Barevný atlas farmakologie - Překlad 4. anglického, zcela přepracovaného a rozšířeného vydání 9788024739083, 8024739089

Citation preview

Ostravská univerzita

B 80 352 Heinz Lúllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein

Barevný atlas

farmakologie Překlad 4. anglického, zcela přepracovaného a rozšířeného vydání

VII

Obsah Seznam zkratek..................................... XIII

Obecná farmakologie Dějiny farmakologie................................... 2

Dějiny farmakologie..................................... 2

1 Prostup membránami...............................26 Transportéry léčiv..................................... 28

Myšlenka ................................................. 2 Podnět ..................................................... 2 O začátcích............................................... 3

Možné způsoby distribuce léčiva .......... 30 Vazba léčiv na plazmatické proteiny .... 32

Osamostatnění oboru............................... 3

Eliminace léčiv.......................................... 34

Konsolidace - všeobecné uznání ........... 3 Status quo................................................. 3

Játra jako eliminační orgán ....................... 34

Původ léčiv ................................................. 4

Metabolismus léčiv působením enzymového systému cytochromu P450 38 Enterohepatální cirkulace ......................... 40

Droga a účinná látka..................................... 4

Biotransformace léčiv................................. 36

Cíle izolace účinných látek........................... 4

Konjugační reakce....................................... 40

Rostliny jako zdroj účinných léků............ 6

Ledviny jako eliminační orgán ................. 42

Presystémová eliminace............................. 44 Vývoj léčiv................................................... 8

Vývoj léků..................................................... 8 Analogické látky a nadměrné množství názvů........................................................... 10 Z

Aplikace léčiv ........................................... 12

Perorální aplikační formy......................... 12 Inhalační aplikace léčiva........................... 14

Dermatologika........................................... 16 Dermatologika pro ochranu kůže .... 16 Dermatologika jako vehikula ............ 16

Od podání léčiva k jeho distribuci v organismu............................................... 18 Cílová místa účinku v buňce................ 20

Možná cílová místa působení farmak ... 20 Distribuce v organismu ........................... 22

Vnější bariéry organismu........................... 22 Bariéry mezi krví a tkáněmi ..................... 24

Farmakokinetika ....................................... 46

Koncentrace léčiva v organismu v závislosti na čase - exponenciální funkce............................................................46 Časový průběh koncentrace léčiva v plazmě ........................................................48 Průběh koncentrací látky při pravidelném opakovaném podávání............................... 50 Časový průběh koncentrace léčiva při nepravidelném podávání ........................... 50 Kumulace: Dávka, interval mezi dávkami a cílené dosažení požadované hladiny ..........................................................52

Změny charakteru eliminace v průběhu podávání léčiva ......................................... 52 Kvantitativní zákonitosti účinků léčiv . 54 Vztah mezi dávkou a účinkem ................. 54 Vztah mezi koncentrací a účinkem .... 56 Křivky vztahu mezi koncentrací a účinkem..................................................... 56

Vlil

Obsah

Obsah

Interakce léčiva s receptorem ................. 58

Nežádoucí účinky léčiv............................. 72

Křivky vztahu mezi koncentrací a vazbou ..................................................... 58

Nežádoucí účinky léčiv, vedlejší účinky . 72 Příčiny nechtěných a nežádoucích účinků..................................................... 72

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron ............................................. 126 Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron............................................... 126

Typy vazeb ................................................... 60 Kovalentní vazba................................... 60

Alergie na léčiva......................................... 74

Nekovalentní vazba................................. 60

Kožní reakce................................................. 76

Léčiva působící na hladké svaly ........ 128

Agonisté a antagonisté ............................... 62

Poškození plodu, resp. novorozence léčivem v průběhu těhotenství a kojení . 78

Léčiva ovlivňující hladkou svalovinu orgánů....................................................... 128

Modely molekulárních mechanismů působení agonistů a antagonistů............ 62

................................... 80

Léčiva ovlivňující srdce ....................... 130

Farmakogenetika....................................... 80

Léčiva ovlivňující srdce........................... 130 Srdeční glykozidy ................................... 132

Účinky nezávislé na léčivu....................... 82

Antiarytmika........................................... 134

Placebo ....................................................... 82

Léčiva ovlivňující cíleně sinoatriální a atrioventrikulární uzel....................... 134 Nespecifické ovlivnění tvorby a vedení vzruchu................................... 134

85

Léčiva snižující koncentraci lipidů v plazmě......................................... 154

Diuretika - přehled................................. 158

Zpětná resorpce NaCl v ledvinách .... 160 Akvaporiny (AQP) ................................. 160

Osmotická diuretika.......................... 160

Farmakogenetika

Enantioselektivita účinku léčiv.............. 64 Typy receptorů........................................... 66

Speciální farmakologie

Antihyperlipidemika ........................... 154

Diuretika................................................. 158

Jiné formy antagonismu............................. 62

Mechanismus působení receptorů spřažených s G-proteinem......................... 68 Časový průběh plazmatických koncentrací a účinek léčiva ........................................... 70

IX

Elektrofyziologické účinky antiarytmik typu blokátorů Na+-kanálu..................... 136

Sulfonamidová diuretika ....................... 162 Diuretika šetřící kalium................... 164

Vazopresin (adiuretin, ADH) a jeho deriváty................................................ 164 Poruchy hospodařeni vodou a elektrolyty ........................................... 166

Poruchy hospodaření vodou a elektrolyty ............................................. 166 Poruchy homeostázy Na* ................ 166

Léčiva ovlivňující sympatikus ............... 86

Inhibice žlázové sekrece..................... 108

Sympatický nervový systém....................... 86

Relaxace hladkých svalů..................... 108

Struktura sympatického nervového systému..........................................................88

Zrychlení srdeční činnosti................ 110

Adrenergní synapse..................................... 88 Subtypy adrenergních receptorů a účinky katecholaminů............................. 90 Účinky na hladké svalstvo ......................... 90 Ovlivnění srdce ......................................... 90

Metabolické účinky................................... 92 Desenzibilizace receptorů ......................... 92

Vztahy mezi strukturou a účinkem sympatomimetik....................................... 94

Útlum některých oblasti centrálního nervstva........................... 110

Biogenní aminy ..................................... 112 Dopamin................................................... 112 Histamin................................................... 114 Serotonin ................................................. 116 Látky zvyšující účinky serotoninu ..116

Inhibitory účinku serotoninu .......... 116

Nepřímá sympatomimetika....................... 96

Substance P............................................... 118

a-sympatomimetika a a-sympatolytika . 98

Aminokyseliny......................................... 118

a-sympatolytika ................................... 98

Léčiva ovlivňující parasympatikus ... 102

Parasympatický nervový systém.......... 102

Cholinergní synapse............................... 104 Parasympatomimetika ............................ 106 Parasympatolytika................................... 108

Léčiva používaná k léčení anémií........ 138

Gastrointestinální trakt ....................... 168

Erytropoéza......................................... 138

Vitamin B12 ......................................... 138 Kyselina listová ................................... 138 A némie z nedostatku železa ................. 140

Terapie žaludečních a dvanáctníkových vředů..................................................... 168 Terapie hyperacidity...................... 168

Projímadla (laxancia) ............................. 168 Antitrombotika ..................................... 142 Profylaxe a terapie trombóz ................ 142

Vitamin K a jeho antagonisté................ 144

Perorální antikoagulancia ..................... 144

Možnosti interakcí s hydroxykumariny............................. 144

Obstipancia ............................................. 172 Léčiva ovlivňující motorický systém . 174

Léčiva ovlivňující motorické funkce ... 174

Centrální myorelaxancia a toxiny ... 174 Periferní myorelaxancia.................... 176

Depolarizující myorelaxancia...... 176

Nová perorální antikoagulancia.............. 144 I leparin..................................................... 146

Nedepolarizující myorelaxancia .... 178

Vazodilatancia ....................................... 120

Hirudin a jeho deriváty ......................... 146

Ovlivnění kontraktilního systému .. 178

Vazodilatancia - přehled ....................... 120

Fibrinolytika............................................. 148

Organické nitráty..................................... 122

Inhibitory agregace trombocytů.......... 150

Léčiva potlačující bolest.................. 180

Antagonisté kalcia (blokátory kalciových kanálů)................................... 124

Prcsystémové účinky kyseliny ncetylsalicylové (ASA) ........................... 150

Vznik a dráha pocitu bolesti ................ 180

Náhražky plazmy................................... 152

Analgetika-antipyretika a nesteroidní antiflogistika (NSA) ................................. 184

Náhražky plazmy..................................... 152

Analgetika-antipyretika................ 184

a-sympatomimetika............................... 98

P-sympatolytika ...................................... 100

Antianemika........................................... 138

Poruchy homeostázy K+................ 166

Deriváty dihydropyridinu ................ 124 Verapamil a jiní kationticky amfifilní antagonisté vápníku ........................... 124

Eikosanoidy ............................................. 182

X

Obsah

Obsah

Dlouhodobě účinné inzulínové analogy................................................... 240

Léčiva používaná proti maligním tumorům ....................................................280

Léčení inzulindependentního diabetes mellitus (diabetů typu I)........................... 242

Léčiva používaná proti maligním tumorům..................................................... 280

Nežádoucí účinky inzulínu.............. 242

Terapie diabetů typu II............................. 244

Interference se signálními mechanismy buněčné proliferace................................... 284

Léčiva působící na CNS ......................... 200

Perorální antidiabetika............................. 246

Speciální antineoplastické látky............ 286

Celková anestezie a celková anestetika . 200

Léčiva zabezpečující homeostázu kalcia............................................................248

Mechanismy rezistence na cytostatika............................................. 286

Nesteroidní antiflogistika (NSA).......... 184

Inhibitory cyklooxygenázy (COX) .... 186

Lokální anestetika..................................... 188 Opioidy = opiáty..................................... 194 Speciální opioidy................................. 198

Inhalační celková anestetika ................... 202

XI

Antidota ................................................... 294 Antidota k léčení otrav............................. 294

Omamné a zneužívané látky.............. 298

Psychotomimetika, omamné jedy (psychedelika, halucinogeny) .................298 Účinky nikotinu......................................... 300 Lokalizace nikotinových receptorů .... 300

Účinky nikotinu......................................... 300

Injekční celková anestetika................... 204 Benzodiazepiny..................................... 206

Antibakteriální látky ............................. 250

Imunomodulátory ................................. 288

Prostředky pro odvyknutí kouření .... 300 Následky kouření tabáku ......................... 302

Antagonista benzodiazepinů........... 206

Farmaka proti bakteriálním infekcím . 250

Inhibice imunitních reakcí....................... 288

Alkoholismus............................................. 304

Farmakokinetika benzodiazepinů.......208

Inhibitory syntézy buněčné stěny........ 252

Farmakoterapie depresí ........................... 210

Látky vytvářející póry v membráně ... 256

Mánie ..........................................................214

Inhibitory syntézy kyseliny tetrahydrolistové....................................... 256

Farmakoterapie manických stavů ... 214

Farmakoterapie schizofrenie............... 216 Neuroleptika ......................................... 216 Hormony................................................220 Hormony hypotalamu a hypofýzy .... 220

Terapie podáváním hormonů štítné žlázy..............................................................222

Hypertyreóza a tyreostatika (antityreoidální látky)............................... 224

Inhibitory funkce DNA ........................... 258

Inhibitory kalcineurinu, sirolimus .... 290 Inhibitory migrace leukocytů ................. 292

Terapie vybraných onemocnění

Inhibitory proteosyntézy ......................... 260

Terapie vybraných onemocnění ...........308

Látky proti infekcím vyvolaným mykobakteriemi......................................... 264

Hypertenze................................................. 308

Antituberkulózní látky......................... 264 Léčiva proti lepře ................................. 264

Anlimykotika ........................................... 266

Léčiva používaná při mykózách .............266

Terapie glukokortikoidy........................... 226

307

Emeze a antiemetika................................. 328 Poruchy spánku a hypnotika...................330

Angina pectoris......................................... 310

Lokální farmakoterapie glaukomu .... 332

Angina pectoris, antianginóza.............. 312

Osteoporóza............................................... 334

Akutní koronární syndrom - infarkt myokardu................................................... 314

Dna a její léčba........................................... 336

Chronická srdeční insuficience............ 316

Atopie a antialergické léčení ...................340

Septický šok............................................... 318

Bronchiální astma..................................... 342

Antiparkinsonika....................................... 320

Revmatická artritida

Obezita - následky a přístup k léčbě .. 338

............................... 344

Substituční terapie ............................... 226

Virostatika................................................. 268

Antiepileptika ........................................... 322

Farmakodynamická terapie glukokortikoidy..................................... 226

Farmakoterapie virových infekcí.......... 268

Migréna a její léčba................................... 326

Chronická zánětlivá střevní onemocnění............................................... 346

Literatura pro další studium

349

Rejstřík

351

Androgeny, anabolika, antiandrogeny . 230

Inhibitory............................................... 230 Zrání vajíčka a ovulace, tvorba estrogenů a gestagenů............................... 232 Přípravky s estrogeny........................... 232 Přípravky s gestageny ......................... 232

Perorální kontraceptiva ........................... 234

Léčiva používaná při léčbě infekce HIV ..............................................................272 Inhibitory reverzní transkriptázy nukleosidové inhibitory....................... 272

Nenukleosidové inhibitory ................. 272 Inhibitory HlV-proteázy..................... 272 Rezervní léčiva ..................................... 272

Antiestrogeny a antigestageny.............. 236

Inhibitory aromatázy ............................... 238

Antiparazitární látky ............................. 274

Diabetes mellitus....................................... 240 Inzulínové přípravky ........................... 240

Látky používané proti endoparazitům a ektoparazitům......................................... 274

Různé aplikační formy.........................240 Různé sekvence aminokyselin.......... 240

Antimalarika ............................................. 276 Terapie dalších tropických chorob .... 278

XIII

Seznam zkratek ACE

ACh ADH ATP AUC

AVP BMI CAH cAMP cGMP CNS COMT CRH DAG DHF DHT DNA DRC

EDRF EEG ECO EKG ER FSH GABA GDP GnRH

GRH GRIH

GTP hCG liER l.m.

angiotenzin konvertuj ící enzym (angiotensin-converting enzyme) acetylcholin adiuretin (= AVP) adenozintrifosfát plocha pod křivkou (area under the curve) vazopresin (= ADH) body mass index karboanhydráza cyklický adenozinmonofosfát cyklický guanozinmonofosfát centrální nervový systém katechol-O-metyltransferáza corticotropin-releasing hormon diacylglycerol dihydrofolát dihydrotestosteron kyselina deoxyribonukleová křivka vztahu mezi dávkou a účinkem (dose-response curve) endothelium-derived relaxing factor elektroencefalogram extracelulární objem elektrokardiogram endoplazmatické retikulum hormon stimulující folikuly kyselina y-aminomáselná guanozindifosfát gonadorelin (gonadotropin-releasing hormone) somatorelin (growth hormone-releasing hormone) somatostatin (growth hormone release-inhibiting hormone) guanozintrifosfát lidský (humánní) choriový gonadotropin hladké endoplazmatické retikulum intramuskulárně

intravenózně interferon insulin-like growth factor 1 interleukin inozitoltrifosfát IP3 ISA vnitřní sympatomimetická aktivita ISDN izosorbiddinitrát izosorbidmononitrát ISMN luteinizační hormon LH MAK minimální alveolární koncentrace major histocompatibility MHC complex mRNA messenger RNA NFAT jaderný faktor aktivovaných T-buněk NMDA N-metyl-d-aspartát NSTEMI non-STEMl (infarkt myokardu bez elevace ST) New York Heart Association NYHA kyselina paraaminobenzoová PABA PAMBA kyselina paraaminometylbenzoová PDE fosfodiesteráza destičkový (platelet) faktor 3 PF3 fosfolipid(y) PL fosfolipáza C PLC PPAR-a peroxizomový, proliferátorem aktivovaný receptor a hormon inhibující uvolňování PRIH prolaktinu (= dopamin) renin-angiotenzinogenRAAS -angiotenzinový systém REM rapid eye movements kyselina ribonukleová RNA rekombinantní tkáňový aktivátor rt-PA plazminu ryanodinový receptor RyR subkutánně s.c. ŠERM selektivní modulátory estrogenového receptoru srdeční glykozid(y) SG

i.v. IFN IGF-1 IL

XIV SJS TEN SSRNI

SSRI STEMI THL

Seznam zkratek

Stevensův-Johnsonův syndrom toxická epidermální nekrolýza selektivní inhibitor zpětného příjmu noradrenalinu a serotoninu selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu infarkt myokardu s elevací ST kyselina tetrahydrolistová

Obecná farmakologie TIVA TMPT TNF-a t-PA TRH

VMAT

totální intravenózní anestezie thiopurinmetyltransferáza tumor necrosis factor a tkáňový aktivátor plazminu protirelin (thyreotropin-releasing hormone) vezikulární transportér monoaminů

Dějiny farmakologie

4

Původ léčiv

Vývoj léčiv

2

8

Aplikace léčiv

12

Cílová místa účinku v buňce Distribuce v organismu

Eliminace léčiv

20

22

34

Farmakokinetika

46

Kvantitativní zákonitosti účinků léčiv Interakce léčiva s receptorem

Nežádoucí účinky léčiv Farmakogenetika

72

80

Účinky nezávislé na léčivu

82

58

54

2

Dějiny farmakologie

□ Dějiny farmakologie

Dějiny farmakologie

3

Podnět

O začátcích

Konsolidace - všeobecné uznání

Theophrastus von Hohenheim, zvaný Pa­ racelsus (1493-1541) vyslovil pochybnosti o léčitelství převzatém z antických dob a po­ žadoval, aby byla známa účinná látka v pře­ depisovaném léku (tím se bránil proti nesmy­ slným směsicím různých látek, používaným ve středověkém lékařství). Sám předepisoval chemicky definované látky tak úspěšné, že ze závisti ho obvinili z travičtví. Proti tomuto obvinění se bránil větou, která se ve farma­ kologii stala axiomem: „Jestliže chcete správ­ ně pojmenovat každý jed, co potom není je­ dem? Všecky věci jsou jedovaté a nic není bez jedu, a jen dávka rozhoduje, že některá věc je­ dem není. “

Johann Jakob Wepfer (1620-1695) byl prv­ ní, kdo cíleně využil pokus na zvířeti pro přezkoumání pravdivosti výpovědi o farmakologickém anebo toxikologickém účinku. „Přemýšlel jsem o mnohém. Nakonec jsem se rozhodl vyjasnit tu otázku pokusy. “

Oswald Schmiedeberg (1838-1921) napo­ mohl spolu se svými žáky (12 z nich se stalo profesory farmakologie) farmakologii získat vysoké uznání. Základní přístupy, jako např. vztah mezi strukturou a účinkem, receptory pro léčiva, i otázky selektivní toxicity otevře­ li svými pracemi T. Frazer (1840-1920) ve Skotsku, J. Langley (1852-1925) v Anglii, a P. Ehrlich (1854-1915) v Německu. Alexander J. Clarke (1885-1941) v Anglii jako první for­ muloval receptorovou teorii začátkem dvacá­ tých let 20. století použitím zákona o účinku aktivních mas pro interakce mezi látkou a receptorem. Spolu s internistou Bernhardem Naunynem (1839-1925) založil první pravi­ delně a dodnes vycházející farmakologický časopis. „Otec americké farmakologie“ John J. Abel (1857-1938) byl mezi prvními Ameri­ čany, kteří se vyučili ve Schmiedebergově la­ boratoři a byl zakladatelem časopisu Journal ofPharmacology and Experimental Therapeu­ tics (který vychází od roku 1909 dodnes).

Od nepaměti se lidstvo snaží pomáhat léči­ vými prostředky v nemoci lidem i zvířatům. Vědomosti o léčivých schopnostech určitých rostlin anebo nerostných látek byly zazname­ nány již ve starověkých herbářích. Víra v lé­ čebnou sílu rostlin a určitých látek spočíva­ la výhradně na předávaném vědění; to bylo čistě empirické a neprocházelo kritickým pře­ zkoumáním.

Myšlenka

Claudius Galén (129-200) se jako první po­ kusil vytvářet teoretický podklad pro terapii léčivy. Kromě zkušenosti měla se stejnou zá­ važností umožnit účelné používání léčiv i te­ orie, která interpretuje to, co se na základě zkušeností a pozorováním zjistilo. „Empirici říkají, že vše se dá najít na základě zkuše­ nosti. My si však myslíme, že se to najde zčásti díky zkušenosti, zčásti dík teorii. Ani zkuše­ nost sama, ani teorie sama totiž není schop­ na odhalit vše. “

Osamostatnění oboru

Rudolf Buchheim (1820-1879) založil první univerzitní ústav pro farmakologii roku 1847 v I lorpatu (Tartu) a přivodil tak i osamostat­ nění farmakologie. Kromě popisu účinků se ■■nažil o jejich výklad na základě chemických vlastností daných látek. „Nauka o léčivech je věda teoretická, tj. vysvětlující, a má za úkol poskytnout nám o léčivech poznatky, které mo­ hou napomoci správnosti našeho úsudku o po­ užitelnosti léčiv u lůžka nemocného."

Status quo Po roce 1920 rychle vznikala nová farmakologická pracoviště ve farmaceutickém prů­ myslu, mimo již existující univerzitní ústa­ vy. Po roce 1960 byla na četných univerzitách a v průmyslu dodatečně zřízena oddělení kli­ nické farmakologie.

4

Původ léčiv

□ Droga a účinná látka Až do konce 19. století se k terapii chorob jako léčiva používaly produkty živé nebo ne­ živé přírody - nejčastěji sušené nebo i čers­ tvé rostliny nebo části rostlin. V těch mohou být obsaženy látky s léčivým (terapeutickým) účinkem, ale i látky s jedovatým působením (s toxickým účinkem). Aby se léčivých vlastností rostlinných pro­ duktů dalo využívat celoročně a nejen v době jejich sklizně, již v časném starověku se rost­ linám dodávalo trvanlivosti sušením anebo nakládáním do rostlinných olejů nebo alko­ holu. Při sušení rostliny nebo rostlinného či živočišného produktu vzniká droga. V hovo rové řeči se označení „droga“ používá nejčas­ těji pro omamné látky a pro látky s vysokým potenciálem vyvolání závislosti a zneužívání, použito ve vědeckém slova smyslu však toto slovo nepodává pražádnou informaci o cha­ rakteru účinku. Drogy jsou stejně tak sušené listy máty peprné nebo sušené lipové kvéty jako sušené květy a listy samičí rostliny indic­ kého konopí (marihuana) anebo její prysky­ řice (hašiš), anebo jako vyschlá mléčná šťáva máku setého (Papaver somniferum), získaná po předchozím naříznutí nezralých makovic (surové opium). Nakládáním rostlin nebo jejich částí do alkoholu (etanolu) vznikají tinktury. Přitom se farmakologicky účinné složky z rostliny do alkoholu extrahují. Tinktury neobsahují kompletní spektrum látek, obsažených v rost­ lině nebo droze; obsahují pouze ty látky, kte­ ré jsou v alkoholu rozpustné. Tak např. látky obsažené v opiové tinktuře jsou alkaloidy (tj. bazické látky rostlinného původu): morfin, kodein, noskapin = narkotin, papaverin, narcein a četné další. Zvolit pro léčbu určitého onemocnění pří­ rodní produkt nebo jeho extrakt proto větši­ nou znamená podat celou řadu látek, půso­ bících možná i velmi rozdílně. Přitom může dávka jednotlivé látky v použitém množství přírodního produktu silně kolísat v závislosti na jeho původu (stanoviště rostliny), na způ­ sobu získání (doba sklizně) a skladování (dél­

Droga a účinná látka

ka a podmínky skladování). Z těchto důvodů může silně kolísat i vzájemný poměr jednot­ livých látek. Od doby, kdy F. W. Sertůrner (1783-1841) připravil čistý morfin, začaly se ve farmaceu­ tických laboratořích izolovat z přírodních pro­ duktů účinné látky v chemicky čisté formě.

□ Cíle izolace účinných látek Cílem izolace účinných látek je: 1. Identifikovat účinnou látku nebo účinné látky. 2. Analyzovat biologický účinek (farmakodynamika) jednotlivých látek a analyzovat je­ jich osud v organismu (farmakokinetika). 3. Zajistit pro terapii přesnou a neměnnou dávku použitím izolované účinné látky pří­ rodního původu. 4. Umožnit chemickou syntézu; ta nabízí nezávislost na omezeném přírodním výsky­ tu a dává předpoklady pro zjišťování vztahů mezi účinkem a chemickou strukturou. Vy­ ústěním takových snah může být syntéza po­ změněných derivátů původní látky, látek vy­ bavených již příznivějšími farmakologickými vlastnostmi. Změnou chemické struktury přirozených lá­ tek již často vznikla silněji účinná farmaka. Příkladem může být fentanyl, který půso­ bí jako morfin, vyžaduje však lOnásobně až 20násobné nižší dávkování než morfin. Deri­ váty fentanylu, např. karfentanyl, jsou dokon­ ce 5000násobně účinnější než morfin (kar­ fentanyl se používá ve veterinární medicíně k omámení velkých zvířat).

(— A. Od máku k morfinu

5

6

Tuzemské rostlinyjako zdroj účinných léků

Původ léčiv

□ Rostliny jako zdroj účinných léků Již v prehistorických dobách se člověk pokou­ šel mírnit onemocnění a poranění použitím částí rostlin anebo rostlinných přípravků. Z antických kulturních okruhů se nám do­ chovaly předpisy tohoto druhu. Ve středově­ ku se v herbářích doporučovaly četné rostliny jako léčiva. V moderní medicíně požadujeme pro každé léčivo objektivní průkaz účinnos­ ti; po stovkách rostlinných druhů, kterým se kdysi přisuzoval léčebný účinek, dnes zůsta­ ly jen málokteré jako průkazně účinné léky. Zde bychom se chtěli zmínit alespoň o čty­ řech rostlinách domácího původu, které se používaly již v dobách dávno před vědeckou érou, přičemž látky v nich obsažené se do­ dnes používají jako důležitá léčiva.

(1) K řadě tuzemských rostlin, používaných již od středověku proti „vodnatelnosti“, pa­ tří např. některé druhy náprstníku (Digita­ lis sp.), konvalinka (Convallaria majalis), čemeřice (Helleborus niger) a brslen (Evonymus europaeus). Koncem 18. století zavedl skotský lékař Withering listy náprstníku ve formě čaje do terapie „srdeční vodnatelnosti“ (edémy z městnání) za klinických podmínek a po­ psal jejich úspěšné používání. Všechny účin­ né látky v těchto rostlinách jsou steroidy, na jejichž 3. uhlík je připojena jedna nebo více molekul cukru (viz str. 132). Digoxin, kte­ rý se ze všech dostupných srdečních glykozidů v lékařství osvědčil nejvíce, se dodnes získává z rostliny Digitalis purpurea resp. Di­ gitalis lanata, protože syntéza je příliš obtíž­ ná a náročná.

(2) Rulík * (Atropa belladonna), lilkovitá rostlina rostoucí ve střední Evropě, obsahu­ je ve všech částech rostliny alkaloidy atropin a v menším množství skopolamin. Úči­ nek drogy byl znám již ve starověku, mj. se *) V pojmenování se odráží vědomí o jedova­ tosti rostliny: Atropos byla sudička, která pře­ střihla nit života.

extrakty používaly také jako kosmetický pro­ středek (oční kapky k rozšíření zornic, pro zvýšení atraktivity krásných žen). V 19. sto­ letí se podařilo alkaloidy izolovat, zjistit je­ jich chemickou strukturu a poznat specifický mechanismus jejich účinku. Atropin je dnes hlavní prototyp látky ve skupině kompetitivních antagonistů acetylcholinu na cholinergním muskarinovém receptoru (viz str. 108).

(3) Vrba obecná (košíkářská) n. stříbrná (Salix alba, S. viminalis) obsahuje ve stromo­ vé kůře deriváty kyseliny salicylové. Příprav­ ky z vrbové kůry se používaly již ve starově­ ku. V 19. století se podařilo izolovat kyselinu salicylovou jako účinné agens tohoto lidové­ ho léku. Samotná kyselina se dnes ještě po­ užívá jako externum (k zevnímu užití jako keratolytikum); perorálně proti bolesti, ho­ rečce a zánětlivým reakcím se však již nepo­ dává. Acetylace kyseliny salicylové (zavedená kolem r. 1900) za vzniku kyseliny acetylsalicylové (ASA, Aspirin’) perorální snášen­ livost zlepšila. (4) Ocún (Colchicum autumnale) patří do skupiny liliovitých a kvete pozdě v létě a na podzim na loukách, listy a tobolky se obje­ ví příští jaro. Všechny části rostliny obsahu­ jí alkaloid kolchicin. Tato látka tlumí polymerizaci tubulinu a tím vznik mikrotubulů, odpovědných za intracelulární přesuny. Tak ztrácejí makrofágy a neutrofily účinkem kolchicinu schopnost intracelulárně transpor­ tovat buněčné organely. Na tomto působení spočívá příznivý účinek při akutním záchva­ tu dny (viz str. 336). Kolchicin mimo to za­ stavuje mitózy v metafáze (kolchicin je vřeténkovýjed).

r— A. Rostliny jako zdroje léků

7

8

Vývoj nového léku

Vývoj léčiv

□ Vývoj léků Na začátku vývoje léků stojí syntéza nových chemických sloučenin. Látky složitější che­ mické struktury se dají získat z rostlin (např. srdeční glykozidy), ze zvířecích tkání (např. heparin), z kultur mikroorganismů (např. pe­ nicilín G), nebo z lidských buněk (např. urokináza), anebo genovou technologií (např. humánní inzulín). Čím více je známo o vzta­ zích mezi strukturou a účinkem, tím cíleněji je možné vyhledávat nové účinné látky. O účincích nových látek informuje preklinické zkoušení. K počáteční orientaci se mohou použít biochemicko-farmakologická sledování (např. pokusy sledující vazbu látky na receptor, str. 58), anebo pokusy na tká­ ňových kulturách, na izolovaných buňkách a orgánech. Protože však takové modely ni­ kdy nedokážou imitovat komplexní biologic­ ké dění v živém organismu, musí se potenci­ ální léčiva podávat zvířatům. Teprve pokusy na zvířatech ukážou, jestli požadovaný úči­ nek skutečně nastane a zda se neobjeví účin­ ky jedovaté. Toxikologická sledování se používají ke zjištění (1) jedovatosti, toxicity, při akutním a chronickém použití (akutní a chronická to­ xicita), (2) poškození genetického materiálu (mutagenita), (3) schopnosti vyvolat tumory (onkogenita nebo karcinogenita), anebo (4) vyvolat malformace (teratogenita). Na zvířa­ tech se musí zjistit, jak se použité sloučeniny v organismu chovají, pokud jde o vstup do organismu, rozdělení (distribuci) a eliminaci (farmakokinetika). Již při preklinických sledováních se jen malý podíl studovaných látek ukáže jako po­ tenciálně možný pro použití u člověka. Postu­ pyfarmaceutické technologie se připraví apli­ kační formy příslušných látek. Klinické zkoušení zahajuje fáze I, při níž se u zdravých sledovaných osob přezkouší, zda účinky pozorované v pokusech na zví­ řatech se dostaví i u člověka. Je třeba určit vztah mezi dávkou a účinkem. Ve fázi II se u vybrané skupiny pacientů poprvé vyzkou­ ší potenciální léčivo použité při té chorobě,

proti které je míněno. Jestliže se ukáže příz­ nivý účinek a přijatelný rozsah nežádoucích účinků, následuje fáze III, kdy se u většího počtu pacientů srovnává terapeutická úspěš­ nost nového léčiva s dosavadní standardní terapií. Protože jde o určitou formu experi­ mentů na lidech, jsou tyto klinické zkoušky podrobeny schvalovacím řízením ustavených etických komisí podle mezinárodních kode­ xů (Helsinská deklarace, deklarace z Tokia, Benátek). Nakonec zůstává z asi 10 000 nově syntetizovaných látekjedna účinná látka jako budoucí léčivo. Rozhodnutí o schválení jako léčiva (tj. o jeho registraci) probíhá ve formě schva­ lovacího řízení na základě žádostí výrobce na úrovni státního úřadu (pozn. překl.: v CR je to Státní ústav pro kontrolu léků). Žadatel musí na základě svých pokusných výsledků doložit, že kritéria účinnosti a neškodnosti jsou splněna a že aplikační formy (tablety, to­ bolky atd.) odpovídají stanoveným normám kvality. Po schválení a registraci se nové léči­ vo s obchodním názvem smí uvést na trh jako lék (obchodní názvy viz str. 10), a tak je k dispozici lékařům pro předepisování a lé­ kárníkům k prodeji pacientům. V průběhu všeobecného používání se dále sleduje, zda se léčivo osvědčuje (fáze IV klinického sle­ dování). Aktivity související se sledováním, zaměřeným na zjišťování rizik při podávání farmak a na ochranu před těmito riziky se souhrnně označují jako farmakovigilance. Patří sem i hlášení na podezření z nežádou­ cích účinků (NÚ) (pozn. překl.: u nás na for­ mulářích Státního ústavu pro kontrolu léků). Teprve zvážení prospěchu a rizika na základě dlouhodobé zkušenosti posléze umožní určit terapeutickou hodnotu nového léčiva. Jestliže nový lék nemá zřetelné přednosti před léky již známými, je třeba ještě uvážit vztah mezi náklady a prospěchem.

zdraví dobrovolníci: ovlivnění tělesných funkcí,

určení dávky, farmakokinetika

preklinické zkoušení:

ovlivnění tělesných

funkcí, mechanismus účinku,

toxicita

tkáňové

homogenáty

9

10

Analogické látky a nadměrné množství názvů

Vývoj léčiv

Analogické látky a nadměrné množství názvů Předchozí text pojednával o cestách při povo­ lení k užití nového léku v praxi, tj. o cestách od výzkumu až po registrační řízení i o jeho dalším sledování. Nové léčivo (látka) dosta­ ne mezinárodní internacionální nechráněný název (INN) a dále název, který pro vyrobe­ ný lék zvolila inovující farmaceutická firma. Patentová ochrana zaručuje, že po určité ča­ sové údobí je prodej nové látky možný pouze pro vlastníka patentu. Po vypršení patentové ochrany může tutéž látku pod nechráněným názvem (jako tzv. „generikum“), anebo pod dalším obchodním názvem, uvést na trh jiný výrobce („následnický přípravek“). Přijdouli na trh následnické přípravky pro biofarmaceutika (např. epoetin nebo somatotropin), říká se jim biosimilars. Na tyto přípravky se kladou obzvlášť vysoké požadavky z hledis­ ka bioekvivalence a nežádoucích účinků. Pro­ tože patentová ochrana se obvykle požaduje již ve fázi vývoje látky, má původní výrobce pro chráněný prodej často k dispozici již jen několik málo let. Hodnota nového léčiva je závislá na tom, zda jde o zcela novou účinnou látku, anebo zda se vynořil pouze analogický přípravek, jehož chemická struktura je oproti již zná­ mým látkám jen mírně pozměněna. Je ovšem mnohem obtížnější vyvinout látku s naprosto novým mechanismem účinku a tím i s nový­ mi možnostmi terapeutického uplatnění. Pří­ klady pro takové zásadní inovace jsou v po­ sledních létech např. inhibitory kinázy (např. imatinib, str. 286), inhibitory adsorpce HIV a HlV-integrázy (str. 272) a mimetické ana­ logy inkretinů (str. 246). Nesrovnatelně častější jako „nová léčiva“ jsou však analogické sloučeniny, které napo­ dobují, imitují chemické složení úspěšného farmaka. Obsahují v molekule nutné účin­ né skupiny, a od modelové původní látky se odlišují biologicky nevýznamnými změnami struktury. Analogické látky (anglicky nazý­ vané „me too“ - přípravky, „já taky“) tedy ne­ přinášejí nic nového, pokud jde o mechanis­

mus účinku. Vzorový příklad pro přemíru analogických látek jsou P-sympatomimetika: asi 20 jednotlivých látek se stejnými účinky se liší jen substituenty na fenoxylové sku­ pině. To způsobuje nepatrné rozdíly farmakokinetiky a afinit k jednotlivým typům p-receptorů (příklady chemických vzorců viz v tabulce v oddíle A). Pro terapii by byl dostačující zlomek počtu těchto látek. „Mo­ del formulary WHO“ uvádí z této záplavy jediné p-sympatolytikum, uvedené v tabulce A hvězdičkou. Tento fenomén „analogických látek“ najdeme u celé řady skupin léčiv (např. u benzodiazepinů, antiflogistik, cefalosporinů). Bez většiny analogických substancí by­ chom se snadno obešli. Po vypršení patentové ochrany konkuru­ jící farmaceutické firmy okamžitě uvedou na trh úspěšná (komerčně přínosná) léčiva jako následnické přípravky. Protože s tímto po­ stupem nejsou spojeny žádné výdaje za vý­ zkum, mohou se tyto následnické přípravky nabízet levněji, buď jako generika (nechrá­ něný název a jméno firmy), anebo pod nově vymyšleným názvem. Tak existuje pro běžné účinné látky často 10-20 obchodních názvů. Extrémní příklad uvádíme v tabulce B pro analgetikum ibuprofen. Přemíra analogických přípravků a zby­ tečná přemíra názvů pro jednu a tutéž látku působí, že trh s léčivy je v některých zemích (např. v Německu) značně nepřehledný. Je třeba požadovat vypracování kritického pře­ hledu o skutečně potřebných léčivech pro optimální farmakoterapii; měl by pro prak­ tickou medicínu veliký význam. Farmaceutický průmysl znesnadňu­ je předepisujícímu lékaři průhlednost farmakoterapie ještě další prodejní strategií, a to kombinací skutečně potřebného léčiva s bezvýznamnou anebo výrazně poddávkovanou látkou jinou. Tak se přikrášlí analgeti­ kum trochou kofeinu (v množství odpovída­ jícím jednomu šálku kávy) anebo vitaminu C (v množství odpovídajícím jednomu rajčeti); vynalezne se nový prodejní název lékové spe­ ciality a zvýší se cena.

substituované fenoxylové jádro

11

izopropylamin

CHj

O—CH,—CH—CH,—NH—CH I I OH CH! CH3

izopropanol

-nh- 95 %

do systémového oběhu:

sumatriptan

- 85%

budesonid

> 80 %

verapamil

~ 80 %

furosemid

50-70 %

~ 50 %

nifedipin

3. Při parenterálnim přívodu léčiva se presystémové eliminaci ovšem vyhneme. Po­ hyb farmaka po i.v., s.c. a i.m. injekci se děje cestou vena cava do pravého srdce, pak do plic, do levé srdeční komory a po­ tom do velkého oběhu a věnčitých cév. Protože plíce jsou bohaté na lipidy a mají velký povrch, zadržují značný podíl lipofilních léčiv a pak jej při poklesu hladiny látky v krvi opět pozvolna vydávají. Při rychlém zvýšení koncentrace látky v krvi, působí plíce jako pufr a chrání srdce před příliš vysokými koncentracemi látky po rychlé i.v. injekci. Vysoká presystémová eliminace může být za určitých terapeutických situací žádoucí. Dů­ ležitý příklad je použití glukokortikoidů při léčení astmatu. Protože se značná část inhalovaného léčiva spolkne, je zátěž organismu glukokortikoidy s kompletní presystémovou eliminací velmi nepatrná (str. 342). Příklad žádoucí presystémové aktivace je použití klopidogrelu k inhibici agregace trombocytů.

45

atenolol

40-50 %

~ 40%

diklofenak propranolol

20-50%

O systémová biologická dostupnost

(podíl perorální dávky)

střevní stená: biotransformace,

zpětná resorpce do střevního lumen efluxními pumpami

46

Koncentrace léčiva v organismu v závislosti na čase

Farmakokinetika

□ Koncentrace léčiva v organismu v závislosti na čase - exponenciální funkce Resorpce i eliminace léčiv probíhá exponen­ ciálně. Pokud jde o resorpci, je to dáno přede­ vším skutečností, že množství látky, které se za časovou jednotku přesune mezi dvě­ ma prostory (kompartmenty), závisí na kon­ centračním spádu (gradientu) mezi těmito kompartmenty (Fickův zákon). Při resorpci představuje střevní obsah kompartment s po­ čátečně vysokou koncentrací, zatímco krev je kompartment s nízkou koncentrací. Při eliminaci ledvinami je eliminace sil­ ně závislá na glomerulární filtraci, tedy na množství látky, obsažené v primární moči. Při snižující se koncentraci látky v krvi se odpovídajícím způsobem snižuje množství profiltrované glomeruly za jednotku času. Výslednou exponenciální závislost ilustru­ je (A). Exponenciální závislost znamená, že časový odstup, za který se dosažená koncen­ trace vždy sníží na polovinu, je konstantní. Tento časový odstup se nazývá poločas (t//2) a podle vzorce t1/2 = In 2/k je v pevném vzta­ hu k rychlostní konstantě k, která spolu s vý­ chozí koncentrací c0 plně popisuje daný ex­ ponenciální vztah. Exponenciální vztah průběhu eliminace umožňuje uvést objem plazmy, který by se za časovou jednotku úplně očistil od sledo­ vané látky, pokud by se zbytek látky opět ho­ mogenně nerozdělil v celém prostoru (tato podmínka ve skutečnosti ovšem není splně­ na). Objem plazmy, který byl formálně za jednotku času úplně očištěn od sledované látky, se označuje jako clearance. Podle toho, zda pokles účinné látky v krvi nastává vylou­ čením ledvinami nebo metabolickou přemě­ nou v játrech, mluvíme o renální nebo jaterní clearanci. V těch případech, kdy jedna část léčiva se z krve vyloučí nezměněně ledvina­ mi, jiná část po chemické přeměně, sčítá se renální a jaterní clearance na celkovou clea­ ranci (C/(or). Ta představuje výkon veškerých pochodů, které se na eliminaci podílejí a její

vztah k poločasu (t|/2) a ke zdánlivému dis­ tribučnímu objemu V (str. 30) charakteri­ zuje rovnice:

I— A. Exponenciální vylučování léčiva koncentrace (c) léčiva v plazmě [množství/objem]

t„1/2 = In 2 x Vapp /Cl, tot Poločas je tím kratší, čím menší je distri­ buční objem nebo čím větší je hodnota cel­ kové clearance. Pokud se látka nezměněně vylučuje ledvi­ nami, dá se z kumulativního vylučování močí stanovit eliminační poločas; konečné, celko­ vě vyloučené množství odpovídá množství resorbovanému. Při eliminaci játry je časový průběh kon­ centrace farmaka v krvi většinou exponen­ ciální, protože metabolizující enzymy pra­ cují v koncentračním rozsahu své aktivační křivky, a proto s poklesem koncentrace látky (substrátu) klesá také množství látky metabolizované za jednotku času. Nejznámější výjimku představuje elimi­ nace etanolu, která alespoň při koncentracích v krvi > 0,2 %o neklesá exponenciálně, nýbrž lineárně. To souvisí s nízkou aktivitou enzy­ mu alkoholdehydrogenázy, který již při kon­ centraci 0,08 %o je z poloviny nasycen, takže koncentrace vyšší než 0,2 %o již metabolis­ mus alkoholu neurychlí a eliminace probíhá konstantní rychlostí.

čas (t)

47

48

Časový průběh koncentrace léčiva v plazmě

Farmakokinetika

Časový průběh koncentrace léčiva v plazmě (A). Léčiva, která do organismu vstoupí, se z něho různými cestami opět eliminují. Or­ ganismus je tedy otevřený systém, ve kterém aktuální koncentrace léčiva závisí na přísunu (resorpci, invazi) a odsunu (eliminaci). Při přívodu léčiva per os se látka resorbuje ze ža­ ludku a ze střeva. Rychlost resorpce záleží na mnoha faktorech, mj. na rychlosti rozpouš­ tění léčiva (při podání pevné lékové formy), na rychlosti, jíž se obsah trávicího ústrojí po­ sunuje aborálně, na schopnosti léčiva prostu­ povat membránami, na rozdílu koncentrací ve střevě a v krvi a na prokrvení střevní sliznice. Přísun ze střeva (resorpce) zvýší kon­ centraci látky v krvi. Krevní cestou látka do­ stihne jednotlivé orgány (distribuce) a má-li přiměřené vlastnosti, může do orgánů pře­ stoupit, přičemž podstatně větší podíl léči­ va zpočátku vstoupí do dobře prokrvených tkání (např. do mozku) než do orgánů méně prokrvených. Přestup do tkání ovšem způso­ bí pokles koncentrace látky v krvi. Přívod ze střeva se snižuje, jak se snižuje koncentrač­ ní rozdíl mezi střevem a krví. Hladina v krvi dosahuje maxima, když se množství za časo­ vou jednotku eliminované rovná množství za časovou jednotku resorbovanému. Odsun lé­ čiva do jaterní tkáně a do ledvin představu­ je jeho vstup do eliminačních orgánů. Na charakteristických fázích časového průběhu koncentrace látky v plazmě se tedy účastní tři dílčí pochody, resorpce, distribuce a elimi­ nace, přičemž se tyto jednotlivé pochody ča­ sově překrývají. Probíhá-li resorpce ze střeva pomaleji než distribuce, určují průběh hladi­ ny v krvi resorpce a eliminace. Průběh hladi­ ny v krvi se matematicky dá popsat tzv. Batemanovou funkcí (k, = rychlostní konstanta resorpce, k? = rychlostní konstanta elimina­ ce). Jestliže (po rychlém intravenózním po­ dání) probíhá distribuce podstatně rychleji než eliminace, projeví se to počátečním rych­ lým a pak silně zpomaleným poklesem plazmatické hladiny, přičemž rychlá komponenta poklesu se označuje jako a-fáze (distribuční

fáze) a pomalá komponenta jako 0-fáze (eliminační fáze).

(B). Rychlost resorpce závisí na aplikační ces­ tě. Čím rychleji je resorpce (resp. invaze) do­ končena, tím kratší je čas (t ) do dosažení maxima koncentrace látky v plazmě (c ), tím vyšší je craax a tím dříve začíná koncent­ race v plazmě opět klesat. Plocha pod křivkou hladiny v plazmě (AUC - area under the curve) je při stejné dávce a kompletní biologické dostupnosti ne­ závislá na aplikační cestě: zákon o korespon­ dujících plochách. Tento zákon se používá ke stanovení biologické dostupnosti (F). Po přívodu stejné dávky látky platí: p AUC pOperorálníaplikaci AUC po intravenózni aplikaci

Biologická dostupnost odpovídá podílu množství látky, které se po perorálním po­ dání dostane do velkého oběhu. Také pro srovnání různých léčivých pří­ pravků, obsahujících tutéž účinnou látku v témže množství, se používá tato závislost: Identické hodnoty AUC a identický časový průběh koncentrací v krvi znamenají biolo­ gickou ekvivalenci.

resorpce

distribuce

eliminace

přesun ze žaludku

rozdělení do tělních

odstranění z organismu

a střev do krve

tkání

biotransformací

49

50

Farmakokinetika

□ Průběh koncentrací látky při pravidelném opakovaném podávání (A) Jestliže se určitá dávka léčiva opakovaně po­ dává v pravidelných časových intervalech po delší dobu, závisí průběh a výška hladiny lát­ ky v plazmě na poměru mezi eliminačním poločase látky a časovým odstupem (inter­ valem) mezi jednotlivými dávkami. Jestli­ že množství látky, dodané jednou dávkou, je vyloučeno dříve než se podá dávka další, opakují se při opakovaném podávání v pra­ videlných intervalech vždy znova tytéž výky­ vy plazmatické hladiny. Jestliže se však další dávka podá dříve, než byla dávka předcho­ zí kompletně vyloučena, musí se tato další dávka přičíst ke zbytku dávky předchozí, kte­ rá dosud vyloučena nebyla - účinná látka se kumuluje. Čím kratší je aplikační interval ve srovnání s eliminačním poločasem, tím vět­ ší je zbytkové množství látky, k němuž se na konci aplikačního intervalu nová dávka při­ čte; tím silněji se látka v organismu kumulu­ je. Při stabilním aplikačním intervalu se však léčivo nekumuluje neohraničeně, tj. stále sil­ něji; nastane kumulační rovnováha, rovno­ vážný (vyrovnaný) stav (c? „steady statě“). Ten je dán závislostí eliminačních pochodů na koncentraci látky. Čím výše koncentrace vystoupila, tím vět­ ší množství látky se vyloučí za jednotku času. Po větším počtu dávek vystoupila koncentra­ ce na hodnotu, při které se množství vylouče­ né za jednotku času rovná množství, za tutéž jednotku času dodanému: Je dosaženo kumulačního rovnovážného stavu. Na této úrovni koncentrací pak při opakování pravidelného přívodu probíhá další kolísání hladiny v plaz­ mě. Výše rovnovážné kumulační hladiny (c) je závislá na podávané dávce (D), na aplikač­ ním intervalu (r) a na clearanci (CZ):

D C“~ rxCl

Rychlost, jakou se kumulační rovnováhy do­ sáhne, je závislá na rychlosti eliminace látky

Průběh koncentrací látky při opakovaném podáváni

(doba do dosažení 90 % c = 3,3 x eliminační poločas t|/2).

□ Časový průběh koncentrace léčiva při nepravidelném podávání (B) V praxi bývá obtížné dosáhnout, aby plaz­ matické hladiny kolem požadované účin­ né hladiny kolísaly s naprostou pravidel­ ností. Jestliže se například vynechají dvě po sobě následující dávky („?“ v B) klesne hla­ dina v plazmě na subterapeutické koncent­ race, a je zapotřebí podávat léčivo pravidel­ ně zas po delší dobu, než se požadovaných plazmatických hladin opět dosáhne. Schop­ nost a ochota pacienta dodržovat směrnice předepsané lékařem se označuje jako „com­ pliance“, kompliance pacienta („spolupráce pacienta“). Obtíže s nepravidelným přívodem látky se ostatně mohou objevit také, jestliže se celková denní dávka rozdělí na tři dávky jednotlivé a jestliže pacient užívá první dávku ráno při snídani, druhou v poledne při obě­ dě a třetí večer při večeři. Za těchto okolností v době nočního klidu vznikne mezi dávkami interval dvojnásobně delší, než jsou interva­ ly ve dne. Koncentrace v krvi může v časných ranních hodinách klesnout hluboko pod po­ žadované hodnoty - a možná hluboko pod hodnoty naléhavě nutné.

|— A. Časový průběh koncentrací léčiva v krvi při pravidelném opakovaném podávání

51

52

□ Kumulace: Dávka, interval mezi dávkami a cílené dosažení požadované hladiny (A) U četných onemocněni může být farmakoterapie úspěšná jen tehdy, jestliže se koncent­ race léčiva po delší dobu udržuje na stabilní úrovni. Toho se snažíme dosáhnout pravidel­ ným podáváním látky a takovou volbou dá­ vek a intervalů, aby koncentrace látky ani ne­ klesla pod koncentraci terapeuticky účinnou, ani nepřekročila hranice, kdy by již vyvolala příznaky intoxikace. Udržování stálé plazmatické hladiny po delší dobu je naproti tomu nežádoucí, jestliže je s ní spojeno snižování účinnosti (vývoj tolerance, návyku), anebo jestliže přítomnost látky je nutná pouze v ur­ čitou denní dobu. Dlouhodobé konstantní hladiny v plaz­ mě se dá dosáhnout konstantní intravenózní infuzí; výši hladiny v plazmě pak určuje rychlost infuze. Tento postup se běžně užívá při intenzivní péči, jinak však nepřichází pří­ liš v úvahu. Při perorálním podávání je mož­ né rozdělit celkovou denní dávku na více dá­ vek jednotlivých, např. na 4,3 anebo 2 dávky. Jestliže se denní dávka rozdělí na více jednot­ livých dávek, jsou výkyvy střední plazmatické hladiny nižší. V praxi se však ukazuje, že pokyn užívat léčivo ve dne častěji se velmi často nedodr­ žuje (nedostatečná spolehlivost pacienta, ne­ dostatečná pacientova kompliance). Rozsah kolísání plazmatické hladiny v průběhu apli­ kačního intervalu se dá snížit také volbou lé­ kové formy (str. 12), podáváním přípravků s řízeným uvolňováním. Rychlost, jakou se při pravidelném užívá­ ní dosáhne kumulační rovnováhy, je úměrná rychlosti eliminace. Jako jednoduché pravi­ dlo pro zapamatování platí: Kumulační rov­ nováhy je dosaženo přibližně za tři eliminační poločasy. Při podávání látek s pomalou eliminací a tedy s možností výrazné kumulace - trvá při podávání udržovací dávky dlouho, než se ustaví plazmatické hladina optimální pro te­

53

Kumulace

Farmakokinetika

rapeutický účinek (např. fenprokumon, digi­ toxin, metadon). Zvýšením počáteční dávky (útočným dávkováním) se v takových přípa­ dech rychleji dosáhne požadované rovnováž­ né koncentrace, která se pak udržuje nižšími dávkami (udržovacími dávkami). Při podá­ vání látek, které se pomalu eliminují, dosta­ čuje pro udržování pravidelné účinné hladiny aplikace jednou denně.

|— A. Kumulace: dávka, dávkovači interval a kolísáni koncentrací v plazmě

□ Změny charakteru eliminace v průběhu podávání léčiva (B) Četná léčiva se při pravidelném podávání mohou kumulovat a pak vyvolat nežádou­ cí účinky; především u všech takových léčiv je třeba uvážit, že podmínky biotransformace a renální exkrece nemusí zůstat v průběhu terapie konstantní. Eliminace se může urych­ lit buď enzymovou indukcí (str. 34,38), nebo změnou pH moči (str. 42). Následkem toho se sníží rovnovážná kumulační hladina na hod­ noty, které odpovídají nové, rychlejší elimi­ naci. Účinek léčiva se sníží a může i vymi­ zet. A naopak při zpomalení eliminace (např. při zhoršující se insuficienci ledvin) se může střední plazmatické hladina zvýšit a může do­ sáhnout toxických koncentrací.

B. Změna rychlosti eliminace v průběhu podávání léčiva

--- 1 6

1

1

1

12

18

24

1 6

1 12

1--- 1 18

24

1

1

1

1

1

I

I

6

12

18

24

6

12

18

h

54

Vztah mezi dávkou a účinkem

Kvantitativní zákonitosti účinků léčiv

□ Vztah mezi dávkou a účinkem Účinek látky je závislý na podaném množ­ ství, na dávce. Jestliže zvolená dávka nesta­ čí, aby překročila kritickou prahovou kon­ centraci látky (podprahová dávka), účinek se nedostaví. V závislosti na charakteru sledovaného účinku se u sledovaného jedince dá při zvy­ šování dávky zjistit zesilování účinku, a dá se stanovit vztah mezi dávkou a účinkem. Tak je možné odstupňovaně zaznamenat úči­ nek snižující horečku anebo účinek snižující krevní tlak, jestliže měříme míru poklesu tep­ loty nebo míru poklesu krevního tlaku. Vztah mezi dávkou a účinkem však může být interindividuálně rozdílný. Pro dosažení téhož účinku tedy bude u různých lidí nutné rozdíl­ né dávkování. To je obzvlášť zřetelné u reakcí, které se řídí zákonem „vše nebo nic“. Pro ilustraci lze uvést tzv. Straubův feno­ mén (A). Bílé myši reagují na podání morfinu podrážděním, které se projeví abnormál­ ním držením ocásku a končetin. Závislost na dávce je vidět na skupinách (např. po 10 zvířatech), kterým se podaly rozdílné dávky morfinu. Při nízkém dávkování reagují jen nejvnímavější zvířata, při zvyšujících se dáv­ kách se objevuje Straubův fenomén u stále většího podílu zvířat, při velmi vysokých dáv­ kách jsou postižena všechna zvířata skupiny (B). Dá se zjistit zákonitá závislost mezi po­ dílem zvířat s pozitivní reakcí a podanou dáv­ kou. Při dávce 2 mg/kg reaguje 1 zvíře z 10, při dávce 10 mg/kg je to již 5 zvířat z 10. Jak jsme již uvedli, vztah mezi dávkou a četností účinku vychází z rozdílné vníma­ vosti jedinců, která má zpravidla normální rozdělení četnosti, tj. má semilogaritmické rozložení (C). Jestliže se četnost pozitivní reakce nanáší kumulativně (tj. jako celkový počet zvířat, která reagovala při určité dávce a při dávkách nižších - osa y) v aritmetickém měřítku, proti logaritmu podané dávky (osa x), pak vznikne sigmoidální křivka (C, vle­ vo), jejíž střed udává dávku, při níž reagova­ lo 50 % zvířat ve skupině. Dávkové rozmezí, v němž se projevuje vztah mezi dávkou a čet­

ností reakce, je dán rozsahem rozdílných in­ dividuálních vnímavostí vůči léčivu. Podobného tvaru, ale odlišného významu, je křivka znázorňující vztah mezi dávkou a intenzitou účinku. Tu je možné určit u je­ diného individua a ukazuje vztah intenzity účinku na dávce nebo na koncentraci látky. Určování vztahu mezi dávkou a účinkem při odstupňované reakci tedy u skupiny lidí ztěžují interindividuální rozdíly reaktivity. Aby se vyloučil vliv biologické variability, musí se měření provádět na reprezentativních vzorcích a výsledky se vyjadřují průměrnými hodnotami. Doporučované terapeutické dáv­ kování pak bude přiměřené pro většinu paci­ entů, budou však existovat výjimky. Variabilita vnímavosti na léčivo může být založena i na farmakokinetických rozdílech (stejná dávka - různé hodnoty plazmatické koncentrace), anebo na rozdílech farmakodynamických (stejné hodnoty plazmatické koncentrace - různé účinky). Pro zvýšení bezpečnosti terapie se přede­ vším klinická farmakologie snažila najít dů­ vody individuálních rozdílů reaktivity růz­ ných pacientů vůči určitému léčivu. Těmito otázkami se zabývá farmakogenetika. Často je důvodem rozdílů rozdílné vybavení enzy­ my nebo rozdílná enzymová aktivita. Mimo­ to lze zjistit i etnické rozdíly. Pečliví terapeuti se snaží před použitím určitých léčiv stanovit metabolický status pacientů.

A. Abnormální držení těla u myši po podání morfinu

r— B. Četnost účinku v závislosti na dávce

55

56

Vztah mezi koncentrací a účinkem

Kvantitativní zákonitosti účinků léčiv

□ Vztah mezi koncentrací a účinkem (A) Pro terapeutický nebo toxický (tedy farmakodynamický) účinek je zpravidla rozhodu­ jící působení léčiva na jediný orgán nebo na několik málo orgánů - např. pro prokrvení je to vliv na průsvit cév. V experimentu se často vyjímá rozhodující orgán ze souvislosti s ostatními orgány, aby se na izolovaném or­ gánu dal účinek přesněji sledovat; tak např. látky vyvolávající vazodilataci se zkoušejí na izolovaných preparátech cév z rozdílných ob­ lastí - v. portae, v. saphena, a. mesenterica, a. coronaria nebo a. basilaris. V mnoha případech je možné za dostateč­ ného přívodu kyslíku, ve vhodném živném roztoku a při potřebné teplotě udržovat orgá­ ny nebo jejich části po řadu hodin schopné ži­ vota a plně schopné funkce. Reakce takového preparátu na fyziologické a farmakologické podněty se zaznamenávají registračními sys­ témy, co nejvíce přiměřenými danému orgá­ nu - např. zúžení cévy se registruje změnami vzdálenosti dvou zasunutých ramének nebo háčků, které cévu roztahují. Pokusy na izolovaných orgánech mají tyto výhody: 1. znalost koncentrace léčiva na povrchu tkáně; 2. lepší přehlednost a jednodušší zhodnoce­ ní účinku; 3. vyloučení protiregulačních reakcí, kte­ ré by při pokusech na intaktním organis­ mu mohly bezprostřední účinek částeč­ ně kompenzovat; tak například zrychlení srdeční frekvence po podání noradrenalinu se u intaktního organismu nemusí pro­ jevit, protože současně vyvolaný vzestup krevního tlaku spustí protiregulační me­ chanismus, který vyvolá pokles srdeční frekvence; 4. možnost sledovat účinek léčiva až do do­ sažení maximálního účinku; tak napří­ klad by u intaktního organismu nebylo možné sledovat negativně chronotropní účinky až do úplné srdeční zástavy.

Nevýhody práce s izolovanými orgány jsou: 1. nevyhnutelné poškození tkáně při prepa­ raci; 2. ztráta fyziologických regulačních mecha­ nismů v izolované tkáni; 3. nefyziologické umělé prostředí, ve kterém se orgán sleduje. Nevýhody mají menší význam, jestliže se na takových izolovaných systémech pouze srov­ nává intenzita účinku různých látek. Ve srovnání s „izolovaným orgánem“ představuje použití izolovaných buněk dal­ ší zjednodušení systému. Některé účinky lá­ tek se na kulturách buněk dají kvantitativně sledovat obzvlášť dobře. Ještě výraznější „re­ dukci“ pak představuje použití struktur již pouze subcelulárních, např. izolovaných bu­ něčných membrán, izolovaného endoplazmatického retikula nebo lyzozomů. S postu­ pující redukcí se ovšem extrapolace výsledků na intaktní organismus stává stále svízelnější a nejistější.

□ Křivky vztahu mezi koncentrací a účinkem (B) Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále stejně velkých stupních se přírůstek účinku stále zmenšuje a nakonec se asympto­ ticky blíží nule tím více, čím více se přiblíží maximálně účinné koncentraci. Tu koncent­ raci, při které je právě již dosaženo maximál­ ního účinku, není možné přesně určit; zato je velmi dobře možné stanovit koncentraci, při které je dosaženo poloviny maximálně mož­ ného efektu (EC50; EC - effective concentra­ tion). EC50 je střed sigmoidální křivky při semilogaritmickém znázornění vztahu mezi koncentrací (osa x, logaritmicky) a účinkem (osa y, v aritmetickém měřítku). Kromě hod­ noty EC50 jsou k plné charakteristice křivky mezi koncentrací a účinkem ještě nutné úda­ je o výši maximálně možného účinku (E ) a o sklonu, strmosti křivky (tj. o rozsahu kon­ centrací, v němž sledovaný déj probíhá).

57

58

□ Křivky vztahu mezi koncentrací a vazbou Aby mohly molekuly léčiva vyvolat účinek, musí se navázat na buňky efektorového orgá­ nu. Cílová místa této vazby jsou často speci­ fické struktury, receptory. Sledováním vazby léčiv lze charakterizovat jejich afinitu (schop­ nost vázat se) na vazebná místa, určit kinetiku interakce látky s receptorem, a analyzovat vlastnosti vazebného místa samotného. Při studiu afinity a počtu vazebných míst se často používají suspenze membrán a roz­ dílných tkání. Takto uspořádané pokusy vy­ cházejí z předpokladu, že si vazebná místa zachovají charakteristické vlastnosti i po ho­ mogenizaci. Za předpokladu, že by vazebná místa byla volně dostupná v médiu, v němž jsou suspendovány fragmenty buněčných mem­ brán, koncentrace látky v „místě působení“ by se rovnala koncentraci v médiu. Léčivo, které se má zkoumat, se radioaktivně označí (což umožňuje kvantitativní měření nízkých koncentrací), a přidá se do suspenze mem­ brán. Po navázání na cílová místa se fragmen­ ty membrán od média oddělí (např. filtrací) a změří se množství léčiva (ligandu) navá­ zaného na membránu. Vazba (B) se zvyšuje úměrné koncentraci (c) sledované látky po­ tud, pokud je úbytek volných vazebných míst nepatrný (c = 1 a B = 10 % maximálně mož­ né vazby; c = 2 a B = 20 %). Při zvyšujícím se nasycení vazebných míst ubývá počet va­ zebných míst, schopných reagovat, další vaz­ ba již neprobíhá přímo úměrně se zvyšová­ ním koncentrace (aby se vazba zvýšila z 10 na 20 %, je v uvedeném příkladu nutno zvýšit koncentraci o 1; aby se zvýšila ze 70 na 80 %, je třeba koncentraci zvýšit o 201). Zákon o působení mas popisuje hyper­ bolickou závislost mezi vazbou (B) a koncen­ trací (c) ligandu. Tento vztah je charakterizo­ ván afinitou látky (1/KJ a maximální vazbou (Bmox), tj. celkovým počtem vazebných míst na hmotnostní jednotku tkáňového homogenátu.

59

Křivky vztahu mezi koncentrací a vazbou

Interakce léčiva sreceptorem

B=B

—c+

,

kde Kd je rovnovážná disociační konstan­ ta a odpovídá té koncentraci ligandu, při kte­ ré je obsazeno 50 % vazebných míst. Hodnoty uvedené na obrázku A a použi­ té při konstrukci grafu B o závislosti vazby na koncentraci, platí při Ko = 10. Rozdílnost afinit různých ligandů k vazebnému místu se dá elegantně demonstrovat vazebnými po­ kusy. Tyto pokusy se sice provádějí poměr­ ně jednoduše, je však obtížné jednoznačně přiřadit charakterizovaná vazebná místa ur­ čitému farmakologickému účinku a identifi­ kovat farmakologická vazebná místa v těch případech, kdy se účastní více než jedna ho­ mogenní populace vazebných míst. Proto lze o vazbě na receptor hovořit až tehdy, jestliže se ukázalo, že • vazba je nasytitelná (nasytitelnosť); • látky, náležející do jiných skupin léčiv, se nevážou (.specifita); • vazebná afinita specifických látek koreluje s jejich farmakologickou účinností. Vazebné pokusy poskytují informace o afi­ nitě ligandů, neříkají však nic o tom, zda je sledovaný ligand agonista nebo antagonista (str. 62)! Radioaktivní léčiva se dají využít pro označení a další biochemické sledování a dal­ ší biochemickou analýzu vazebných míst, tj. receptorových proteinů.

A. Měřeni vazby (B) a její závislosti na koncentraci (c)

přísada

radioaktivně značeného léčiva v různých

orgány

homogenizace

koncentracích

suspenze

míchání a inkubace

membrán stanovení

radioaktivity navázané na

centrifugace

membrány

8=10%

c=2

c=5

B = 20%

B = 30 %

c=10

c=20

c = 40

8 = 50%

B = 70%

B = 80 %

B. Křivky vztahu mezi koncentrací a vazbou

Typy vazeb

Interakce léčiva s receptorem

□ Typy vazeb Aby léčivo mohlo ovlivnit určitou tělesnou funkci, musí vstoupit do kontaktu s někte­ rou strukturou tělu vlastní.

Kovalentní vazba Dva atomy vytvářejí kovalentní vazbu, jestliže oba z nich odevzdají alespoň jeden elektron do společného elektronového obalu. Společný elektronový pár se ve strukturním vzorci zná­ zorňuje spojovací čárkou. Kovalentní vazba je „pevná“, není reverzibilní anebo je reverzibilní jen velmi obtížně. Kovalentně se váže jen málo léčiv. Pokud se tak stane, přetrvává vazba a tím případně účinek také po ukonče­ ní přívodu farmaka ještě velmi dlouho, tak­ že je terapie špatně řiditelná. Jako příklad se dají uvést alkylující cytostatika (str. 282) nebo organofosfáty (str. 296). Při konjugačních re­ akcích, které probíhají při transformaci léčiv, vznikají také kovalentní vazby (např. s kyseli­ nou glukuronovou, str. 40).

Nekovalentní vazba Nevytváří se společný elektronový obal. Vaz­ ba je reverzibilní a je typická pro farmaka. Molekula léčiva se obvykle k receptoru při­ chytí větším počtem kontaktních míst, takže se interakce může účastnit více typů vazeb, které uvádíme níže. Elektrostatická vazba (A). Pozitivní a nega­ tivní náboje se vzájemně přitahují. Interakce iont-iont: Iont je částice s ná­ bojem buď pozitivním (kationt), nebo nega­ tivním (aniont); tzn. že příslušnému atomu v jeho elektronovém obalu elektron chy­ bí, nebo přebývá. Přitažlivá síla mezi opač­ ně nabitými ionty má daleký dosah a je při nabitých molekulách léčiv první silou, která přitahuje molekulu látky k vazebnému místu. Iontová vazba je relativně velmi pevná. Interakce dipól-iont: Jestliže je pravděpo­ dobnost setrvám vazebných elektronů rozlo­ žena nad oběma atomovými jádry nerovno­ měrně, pak jeden atom má parciální náboj negativní (6 ), druhý atom parciální náboj

pozitivní (6+). Molekula tak má negativní a pozitivní pól, je polární, je to dipól. Parci­ ální náboj může vstoupit do elektrostatické interakce s iontem opačného náboje. Interakce dipól-dipól: Jde o elektrostatic­ kou interakci mezi dvěma opačně nabitý­ mi parciálními náboji. Jestliže atom vodíku s pozitivním parciálním nábojem přemostí dva atomy s negativními parciálními nábo­ ji, vytvořil se vodíkový můstek, vznikla vo­ díková vazba.

Vazba van der Waalsovými silami (B) se vytváří mezi nepolárními složkami molekul, které se k sobě přiblížily do těsné blízkosti. Spontánní dočasná deformace elektronových obalů (krátkodobě vytvořené, velmi slabé di­ póly (56) indukují v sousední molekule vznik opačného dipólu. Vazba van der Waalsovými silami proto představuje formu elektrostatic­ ké vazby velmi nepatrné síly (v nepřímé zá­ vislosti na sedmé mocnině vzdálenosti).

komplex

' Á = léčivo

dipól

Hydrofobní interakce (C). Přitažlivé síly mezi dipolárními molekulami vody jsou tak silné, že apolární, tj. nenabité částice mezi né prakticky nemohou vstoupit, případně se k nim připojit. Vzájemně k sobě se tísní­ cí molekuly vody vytlačují apolární částice ze svého dosahu. Apolární částice se proto v or­ ganismu mnohem pravděpodobněji budou vyskytovat v nevodném, apolárním prostře­ dí, např. mezi řetězci mastných kyselin v ni­ tru buněčných membrán nebo v apolárních oblastech receptoru.

61

r— A. Elektrostatické síly

r- C. Hydrofobní interakce

fo s fo lip id o v á m e m b rá n a

60

|_________ dipól

vazba vodíkovým můstkem

62

Agonisté a antagonisté

Interakce léčiva s receptorem

□ Agonisté a antagonisté Agonista (A) má afinitu (schopnost vázat se) k receptoru a ovlivní receptorový pro­ tein tak, že vyvolá změnu buněčné funkce: Má „vnitřní aktivitu“. Biologický účinek agonisty, tj. změna buněčné funkce, závisí na vý­ konnosti mechanismů vřazených za receptor a přenášejících signál (str. 68). Maximálního účinku agonisty může být dosaženo již při obsazení pouhého zlomku veškerých receptorů (B, agonista A). Jiný agonista (agonista B) se stejnou afinitou k receptoru, ale s niž­ ší schopností receptor aktivovat a tím spustit transdukci signálu (tj. agonista s nižší vnitř­ ní aktivitou), i při obsazení veškerých receptorů dokáže vyvolat jen nižší maximální úči­ nek: Má nižší „efficacy", efektivitu. Agonista B je parciální agonista. „Potency", účinnost ago­ nisty se dá vyjádřit koncentrací (EC^), při níž je dosaženo poloviny jeho maximálně mož­ ného účinku. Antagonisté (A) oslabují účinek agonistů; působí tedy „anti-agonisticky“. Kompetitivní antagonisté mají k receptorům afinitu, jejich vazba na receptor však nevyvolá změ­ nu buněčné funkce (nemají vnitřní aktivitu). Při současné přítomnosti agonisty a kompetitivního antagonisty rozhoduje poměr afi­ nit a poměr koncentrací obou konkurentů o tom, který z nich ve vazbě na receptory na­ kolik převládne. Tak může zvýšení koncent­ race agonisty vyvolat plný účinek přesto, že antagonista je přítomen (C): Křivka vztahu mezi koncentrací a účinkem agonisty je za přítomnosti antagonisty posunuta „doprava“, k vyšším koncentracím agonisty.

□ Modely molekulárních mechanismů působení agonistů a antagonistů (A) Agonista indukuje aktivní konformaci re­ ceptoru. Agonista se naváže na inaktivní re­ ceptor a změní tím jeho klidovou konformaci na konformaci aktivní. Antagonista se navá­ že na inaktivní receptor a jeho konformaci nezmění.

Agonista stabilizuje spontánně vznika­ jící aktivní konformaci. Receptor může do aktivní konformace spontánně „vklouznout“. Statistická pravděpodobnost, že se receptor vyskytuje v aktivním stavu, je však větši­ nou tak nepatrná, že se na buňkách důsled­ ky spontánní aktivace receptorů neprojeví. Agonista se dokáže navázat pouze na aktivní konformaci, čímž zvyšuje množství recepto­ rů v této konformaci. „Antagonista“ má na­ proti tomu afinitu k receptoru pouze v jeho konformaci inaktivní. Jestliže sledovaný sys­ tém nemá hodnotitelnou spontánní aktivitu, pak přísada antagonisty nevyvolá měřitelný účinek. Pokud však systém měl spontánní aktivitu vysokou, vyvolá antagonista účinek protichůdný účinku agonisty: Působí jako in­ verzní agonista. „Skutečný“ antagonista bez vnitřní aktivity („neutrální antagonista“) je takový, který má afinitu k receptoru jak v inaktivním, tak v aktivním stavu, a do bazální aktivity buňky sám nijak nezasahuje. Podle tohoto modelu se parciální agonista vyzna­ čuje nepříliš vysokou selektivitou vůči aktivní receptorové konformaci, váže se však do urči té míry také na konformaci inaktivní.

_ A. Molekulární mechanismy interakce mezi léčivem a receptorem agonista

agonista

antagonista

receptor

agonista

antagonista

antagonista

indukuje aktivní

obsazuje

selektivně obsazuje

agonista selektivně obsazuje

konformaci

receptor, ale

inaktivní konformaci

aktivní konformaci

receptorového

nevyvolá

receptoru

receptoru

proteinu

účinek

B. Účinnost („potency") a efektivita („efficacy") agonistů

□ Jiné formy antagonismu Alosterický antagonismus. Antagonista se na receptoru váže na jiné vazebné místo, než na které se váže agonista, a indukuje snížení afinity agonisty. Při alosterickém synergismu se afinita agonisty zvyšuje. Funkční antagonismus. Dva agonisté ovlivňují opačným způsobem stejnou funk­ ci (např. adrenalin vyvolá bronchodilataci, histamin bronchokonstrikci).

63

i— C. Kompetitivní antagonismus účinek agonisty

64

Interakce léčiva s receptorem

□ Enantioselektivita účinku léčiv Četná léčiva jsou

racemáty

(např.

P-sympatolytika, nesteroidní antiflogistika), mj. i anticholinergikum benzetimid (A). Racemát je směs dvou zrcadlové konfigurova­ ných molekul, které se nemohou překrývat (jako se nemůže překrýt pravá a levá ruka). Takové chirální (rukám podobné) sloučeni­ ny se nazývají enantiomery. Chiralita mole­ kul je většinou způsobena přítomností atomu uhlíku, na němž jsou navázány čtyři různé substituenty (asymetrický uhlík). Enantio­ meric je zvláštní forma stereoizomerie. Nechirální (nezrcadlové) stereoizomery se nazý­ vají diastereomery (např. chinidin/chinin). Vzdálenosti mezi atomy jsou u enantiomerů stejné (u diastereomerů nikoli). Proto mají enantiomery četné fyzikálněchemické vlastnosti stejné (např. rozpustnost, bod tání) a při jejich chemické syntéze vznikají obvykle obé formy stejným dílem. V přírodě naproti tomu vzniká činností enzymů jen je­ den z enantiomerů. V roztoku otáčejí enantiomery rovi­ nu polarizovaného světla opačným smě­ rem: „Pravotočivé“ resp. „levotočivé“ formy, označované prefixy d- anebo (+), resp. 1- ane­ bo (-). Směr otáčení polarizovaného světla však neinformuje o prostorovém uspořádání enantiomerů! Absolutní konfigurace se pod­ le určitých pravidel označuje prefixy S a R. U některých sloučenin je možné použít ozna­ čení D-forma a L-forma, podle struktury Da L-glycerolaldehydu. Pro vyvolání biologického účinku musí léčiva navázat kontakt s cílovými struktura­

mi v organismu. Pokud takovou reakci vyvo­ lá přednostně jeden z enantiomerů, mluvíme o enantioselektivitě. Enantioselektivita afinity. Jestliže jsou na receptoru tři vazebná místa pro tři substituen­ ty na asymetrickém uhlíku (na obr. B sym­ bolizováno kuželem, koulí, trojúhelníkem a krychlí), většinou se k němu optimálně hodí pouze jeden z obou enantiomerů. Ten

Enantioselektivita působení léčiv

pak má vyšší afinitu. Tak např. dexetimid má téměř 10 OOOnásobně vyšší afinitu k muskarinovým receptorům (str. 104) než levetimid; S(-)-propranolol má stonásobně vyšší afinitu k p-receptorům než R(+)-forma. Enantioselektivita vnitřní aktivity. Způsob navázání kontaktu molekuly a receptoru také určuje, zda látka vyvolá efekt, tj. zda bude či nebude mít vnitřní aktivitu, čili zda bude působit jako agonista nebo antagonista. Tak např. v racemátu dobutaminu má (-)-enantiomer na adrenergní a-receptory účinek agonistický, naproti tomu (+)-forma má účinek antagonistický.

Inverzní enantioselektivita ve vztahu k růz­ ným receptorům. Tentýž enantiomer, kte­ rý pro jeden receptor může mít konfigura­ ci nevýhodnou, může pro interakci s jiným typem receptoru mít konfiguraci optimál­ ní. Tak (+)-dobutamin má vůči adrenergním p-receptorům desetinásobně vyšší afinitu než jeho (-)-enantiomer, ačkoli agonisté jsou oba. Naproti tomu agonistický účinek na adrener­ gním a-receptoru má pouze (-)-forma (viz výše). Tak jako při interakci s receptory, platí enantioselektivita léčiv i při interakci s en­ zymy a transportními proteiny. Enantiome­ ry se mohou vyznačovat rozdílnými afinitami a rozdílnými rychlostmi reakce. Závěr: Enantiomery racemátu se mohou podstatně lišit svými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi a předsta­ vovat tedy dvě rozdílná léčiva.

[— A. Příklad páru enantiomerů s rozdílnými afinitami ke stereoselektivnímu receptoru

RACEMÁT

benzetimid

ENANTIOMER dexetimid

poměrné množství 1 :1

i— B. Příčiny rozdílných farmakologických vlastnosti enantiomerů

ENANTIOMER levetimid

65

66

Interakce léčiva s receptorem

□ Typy receptorů Receptory jsou makromolekuly, jejichž fy­ ziologickým úkolem je vázat biologicky účin­ né látky a převádět tuto vazbu na efekt, tj. na změnu buněčné funkce. Existují receptory různého složení, a také způsoby, jimiž se je­ jich obsazení proměňuje v účinek (transdukce signálu), mohou být rozdílné. Receptory spřažené s G-proteinem (A) sestávají z řetězce aminokyselin, který něko­ likrát opakovaně prostupuje buněčnou mem­ bránou ve formě a-šroubovice. V oblastech mimo membránu jsou na tuto molekulu na různých místech navázány zbytky cukrů (glykosylace). Sedm transmembránových domén je uspořádáno pravděpodobně do kruhu, v jehož středu je prohlubeň s vazebnými mís­ ty pro transmiter. Navázání molekuly transmiteru nebo navázání podobně uspořádané, rovněž agonisticky působící molekuly farmaka vyvolá konformační změnu receptorové bílkoviny. To jí umožní interakci s G-pro­ teinem (tj. proteinem vázajícím GDP nebo GTP). G-proteiny leží na vnitřní stěně buněč­ né membrány a sestávají ze tří podjednotek: z a, p a y-podjednotky. Existují různé G-proteiny; liší se hlavně svými a-podjednotkami. Kontaktem s receptorem se G protein aktivu­ je, takže sám může ovlivnit další protein (en­ zym, iontový kanál). Prostřednictvím recep­ torů spřažených s G-proteiny působí značná část účinných látek. Příklad iontového kanálu řízeného ligandem (B) je cholinergní nikotinový re­ ceptor nervosvalové ploténky. Receptorový komplex se skládá z pěti proteinových pod­ jednotek, z nichž každá obsahuje čtyři transmembránové domény. Navážou-li se součas­ ně dvě molekuly acetylcholinu (ACh) na obě a-podjednotky, otevře se iontový kanál, do buňky vstoupí Na' a z buňky vystoupí K+, membrána se depolarizuje a vznikne akč­ ní potenciál (str. 176). Neuronální choli­ nergní N-receptory sestávají zřejmě jen z a a P-podjednotek. - Také určitý podíl recep­ torů pro kyselinu y-aminomáselnou (GABA) patří do této rodiny receptorů. Receptory

Typy receptorů

typu GABAa jsou složkou chloridového ka­ nálu (a mimoto ještě mají i vazebné místo pro benzodiazepiny, str. 206). Glutamát i glycin působí prostřednictvím iontového kanálu ří­ zeného ligandem. Protein inzulínového receptorů je enzym řízený ligandem (C), jde tedy o katalyzující receptor. Vazba inzulínu na extracelulární vazebné místo vyvolá v intracelulární části molekuly receptorů tyrozinkinázovou akti­ vitu. Fosforylace proteinu pak vyvolá změny buněčné funkce. - Také receptory pro růsto­ vý hormon patří do skupiny katalyzujících receptorů. Receptory regulující syntézu proteinů (D) mají důležitou úlohu pro účinky steroidních hormonů a hormonů štítné žlázy. Příslušné receptorové proteiny pro některé hormony (např. pro glukokortikoidy, mineralokortikoidy, androgeny, gestageny) jsou lo­ kalizovány intracelulárně v cytosolu, pro jiné již v buněčném jádře (např. pro estrogeny, pro hormon štítné žlázy). Navázání hormonu na receptor obnaží receptorovou doménu, za kli­ dové situace skrytou, a umožní tím její vazbu na určité sekvence DNA odpovědné za kon­ trolu transkripce určitých genů. Komplex li­ gand + receptor tak působi jako faktor regu­ lující transkripci. Obvykle se tak transkripce iniciuje resp. zvýší, méně často se blokuje. Komplex hormon + receptor ve spárované formě interaguje s DNA. Tyto páry (dimery) mohou sestávat ze dvou identických komple­ xů hormon + receptor (homodimerní forma, např. u hormonů kůry nadledvin a hormonů pohlavních). V heterodimerní formě se vy­ skytuje např. komplex hormonu štítné žlázy + receptorů, kdy vzniká pár s jedním komple­ xem kyseliny retinoinové + receptorů.

[— B. Iontový kanál řízený ligandem Na+ k+

cholinergní nikotinový receptor

podjednotka se čtyřmi transmembránovými doménami

Na+ K'

C. Enzym řízený ligandem

67

68

Receptory spřažené s G-proteinem

Interakce léčiva s receptorem

□ Mechanismus působení receptorů spřažených s G-proteinem Ve všech systémech, v nichž je receptor spřažen s G-proteinem, probíhá přenos signálu v zásadě stejným způsobem (A). Navázání agonisty na receptor vyvolá změnu receptorového proteinu. Tato změna se přenese na G-protein: a-podjednotka uvolní GDP a při­ jme GTP, uvolní se od obou ostatních podjednotek, připojí se k určitému efektorovému proteinu a změní jeho funkční stav. Také podjednotky Pay jsou v zásadě schopné inter­ akce s efektorovými proteiny, a-podjednotka má schopnost pomalu hydrolyzovat navázané GTP na GDP. Komplex Ga-GDP nemá afini­ tu k efektorovému proteinu a spojí se zase s p a y-podjednotkami (A). G-proteiny se mohou pohybovat po vnitř­ ní ploše membrány, nejsou individuálně při­ řazeny k jedné určité receptorové molekule. Existuje však určitá specifická závislost mezi typem receptorů a typem G-proteinu (B). Také rozdílné a-podjednotky různých G-proteinů se liší afinitami k různým efektorovým proteinům a způsobem ovlivnění efektorového proteinu. G-GTP G-proteinu stimuluje adenylátcyklázu, zatímco G-GTP G.-proteinu ji inhibuje. Do skupiny receptorů spřaže­ ných s G-proteinem patří cholinergní muskarinové receptory, receptory pro noradrenalin, adrenalin, dopamin, histamin, morfin, prostaglandiny, leukotrieny a pro řadu dalších transmiterů a hormonů. Mezi efektorové proteiny receptorů spřa­ žených s G-proteinem patří např. adenylátcykláza (ATP -> intracelulární messenger cAMP), fosfolipáza C (fosfatidylinozitol -» intracelulární messenger inozitoltrisfosfát = IP a diacylglycerol = DAG) a proteiny ně­ kterých kanálů (B). Četné buněčné funkce jsou řiditelné kon­ centrací cAMP, protože cAMP zvyšuje akti­ vitu proteinkinázy A, která katalyzuje přenos fosfátových skupin na funkční proteiny. Při zvýšení koncentrace cAMP se mj. snižuje to­ nus hladké svaloviny, zvyšuje se síla kontrak­

ce srdečního svalu a zvyšuje se i glykogenolýza a lipolýza (str. 92). Fosforylace proteinů vápníkového kanálu zvyšuje pravděpodob­ nost, že se tyto kanály při depolarizaci mem­ brány otevřou. Upozorňujeme, že cAMP se inaktivuje fosfodiesterázou; inhibitory tohoto enzymu udržují vysokou intracelulární kon­ centraci cAMP, a mají proto některé účinky podobné účinkům adrenalinu. Také receptorový protein může fosforylací ztrácet schopnost aktivovat G-protein. To je jeden z mechanismů, které mohou přispí­ vat k poklesu buněčné reaktivity při dlouho­ dobé stimulaci receptorů agonistou. Aktivace fbsfolipázy C vede k rozštěpení membránového fosfolipidu fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfátu na inozitoltrisfosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). IP3 podporuje vy­ plavení Ca21 z depot, což může vyvolat např. kontrakci buňky hladkého svalu, glykogenolýzu nebo exocytózu. Diacylglycerol stimu­ luje proteinkinázu C, která fosforyluje určité enzymy obsahující serin nebo treonin. Některé G-proteiny mohou ovlivnit pro­ teiny kanálů, aby se otevřely. Tak se mohou aktivovat např. K -kanály * (účinkem acetylcholinu na sinusový uzel, str. 104; účinek opioidu na transmisi nervového impulzu, str. 194).

B. G-proteiny, buněčné messengery a účinky

facilitace

otevření iontového

ATP

kanálu

cAMP

prostup

proteinkináza A

iontů membránou

fosforylace účinek na:

funkčních proteinů

např. relaxace hladkých svalů,

např.

glykogenolýza,

akční potenciál, homeo-

lipolýza, aktivace Ca2*-kanálu (srdce)

stázu nitrobuněčných

membránový potenciál,

iontů

69

70

In terakce léčiva s receptorem

□ Časový průběh plazmatických koncentrací a účinek léčiva Po aplikaci léčiva jeho plazmatická koncent­ race stoupá, dosahuje maxima a potom v dů­ sledku distribuce a eliminace opět postupně klesá na výchozí hodnotu (str. 52). Plazmatic­ ká koncentrace, dosažená v určitém okamži­ ku, je závislá na podané dávce. U četných lé­ čiv existuje v rozsahu terapeutických dávek lineární vztah mezi koncentrací v plazmě a podanou dávkou: Kinetika s lineární závis­ lostí na dávce (A); (povšimněte si rozdílných stupnic na ose y). Tento vztah ovšem neplatí u takových látek, jejichž eliminační pochody jsou již v rozsahu terapeutických plazmatic­ kých koncentrací aktivovány natolik, že dal­ ší zvýšení koncentrace již úměrné zrychlení eliminace nevyvolá. Za takových okolností se při vyšších dávkách za jednotku času elimi­ nuje relativně menší podíl účinné látky. Vzorový příklad takové situace je elimina­ ce etanolu (str. 46). Alkoholdehydrogenáza, enzym degradující alkohol, je plně nasycen již při nízkých koncentracích alkoholu, a pro­ to při stoupajících koncentracích etanolu se metabolizuje jen stále stejné množství alko­ holu za časovou jednotku. Degradace etanolu proto probíhá lineárně v čase; naproti tomu eliminaci většiny jiných látek je úměrná ak­ tuální koncentraci látky. Časový průběh účinku a časový průběh koncentrace v plazmě nejsou identické, proto­ že vztahy mezi koncentrací a účinkem mo­ hou být komplikované (např. při prahovém fenoménu) a obvykle mívají charakter hy­ perbolické funkce (B). Po podání nižší dávky (v příkladu dávka 1) se plazmatická hladina pohybuje v koncentračním rozsahu (0-0,9), kdy závislost účinku na koncentraci je ještě přibližně lineární. Odpovídající časové prů­ běhy jednak plazmatické koncentrace, jednak účinku (srovnej levé části obrázků A a C) jsou si velmi podobné. Pokud se však podá vysoká dávka (100), pohybuje se plazmatická kon­ centrace po dlouhou dobu v takovém kon­ centračním rozmezí (mezi 90 a 20), kdy změ­ na koncentrace nevyvolává žádnou změnu

Končen trace v plazmě a účinek léčiva

intenzity účinku. Po vysokých dávkách (100) se na křivce v průběhu účinku v čase vytvoří plato, které se snižuje teprve, když plazma­ tická hladina poklesla natolik (pod 20 - viz také obr. B), že se snížení plazmatické hladiny projeví snížením intenzity účinku. Závislost časového průběhu účinku na dávce se prakticky využívá tehdy, je-li třeba zvýšením dávky prodloužit účinek léčiva. To se děje např. při aplikaci penicilinu G (str. 252), pokud se podává v osmihodinových intervalech, ačkoli eliminační poločas je 30 minut. Takový postup je pochopitelně možný jenom tehdy, jestliže vysoké dávkování nevy­ volává toxické reakce. Z uvedeného plyne, že tímto způsobem je možné dosáhnout téměř konstantního účin­ ku, ačkoli plazmatická hladina v průběhu dávkovacího intervalu silně kolísá. Hyperbolický vztah mezi koncentra­ cí v plazmě a účinkem vysvětluje proč není možné - v protikladu k časovému průběhu koncentrace v plazmě - časový průběh účin­ ku popsat exponenciální závislostí. Poločas se může udávat pouze pro invazi (resorpci) a eliminaci, tedy pro změny plazmatické kon­ centrace, ale nikoli pro nástup účinku nebo pro jeho pokles.

— A. Kinetika s lineární závislostí na dávce (pozor na rozdílné stupnice osy y!)

— B. Vztah mezi koncentrací a účinkem

účinek

— C. Závislost časového průběhu účinku léčiva na dávce

71

72

Nežádoucí účinky léčiv: příčiny

Nežádoucí účinky léčiv

□ Nežádoucí účinky léčiv, vedlejší účinky Požadovaný účinek léčiva má změnit funkce organismu takovým způsobem, aby se zmírni­ ly potíže vyvolané onemocněním. Léčivo však může mimoto vyvolat i nežádoucí účinky, které mohou samy působit obtíže, vyvolat onemoc­ nění, anebo dokonce způsobit smrt.

Příčiny nechtěných a nežádoucích účinků Předávkování (A). Léčivo bylo podáno ve vyšší dávce, než jaká je potřebná pro dosažení poža­ dovaného účinku; to nepříznivě ovlivňuje dal­ ší tělesné funkce. (Pozn. překl.: V ČR se jako „nežádoucí účinek léčiva“ [„adverse drug ef­ fect“ podle WHO] označuje škodlivá nebo ne­ chtěná reakce, která vznikla po podání obvyklé dávky léčiva v indikaci profylaktické, diagnos­ tické nebo terapeutické.) Např. morfin (str. 194) ve správné dávce ovlivněním dráhy bolesti v CNS vynikajícím způsobem tlumí bolest. V nadměrných dáv­ kách tlumí dechové centrum, hrozí zástava de­ chu. Závislost obou účinků na dávce se dá gra­ ficky znázornit křivkami závislosti účinku na dávce (dose-response curve - DRC). Odstup mezi oběma křivkami znázorňuje rozestup te­ rapeutických a toxických dávek. Tento „bezpeč­ nostní odstup“, rozdíl obou dávek, se nazývá te­ rapeutická šíře; vzájemný poměr toxické dávky k dávce terapeutické je terapeutický index. Upozorňujeme, že kromě podaného množ­ ství léčiva je důležitá i rychlost jeho aplikace; Čím rychleji se zvýší hladina léčiva v krvi, tím vyšší je maximální koncentrace (str. 49). U lá­ tek typu morfinu není počáteční vysoká kon­ centrace po intravenózním podání terapeuticky nutná, naopak vyvolává nežádoucí účinky (stav obluzení str. 196; paralýza dechového centra). „Teprve dávka dělá jed“ (Paracelsus). To platí pro všechny účinné látky, mj. i pro jedy otravující životní prostředí. Žádná látka jako taková není jed! Pro posouzení rizika toxicity je třeba znát 1. V jaké dávce látka působila, 2. Jaká dávka může vyvolat poškození. Zvýšená vnímavost (B). Při zvýšené vnímavos­

ti určitých tělesných funkcí se nežádoucí účin­ ky objeví již po normální dávce látky. Zvýšenou vnímavost dechového centra vůči morfinu na­ jdeme u pacientů s chronickým plicním one­ mocněním, u novorozenců nebo při součas­ ném působení jiného farmaka s depresivním účinkem na dýchání. Křivka závislosti účin­ ku na dávce se posunuje doleva, již nižší dávka morfinu dostačuje pro vyvolání paralýzy dechu. Zvýšenou reaktivitu mohou vyvolat také gene­ ticky podmíněné metabolické anomálie (farmakogenetika, str. 80). Uvedené změny zvýšené vnímavosti je tře­ ba odlišit od alergie, která je dána reakcí imu­ nitního systému (str. 74). Nedostatečná specificita (selektivita účinku) (C). I při „správné“ dávce a normální vnímavos­ ti se mohou vyvinout nežádoucí účinky, jestliže léčivo nepůsobí dostatečně specificky (selektiv­ ně) jenom na tu tkáň nebo orgán, které zamýš­ líme terapeuticky ovlivnit. Tak např. parasympatolytikum atropin se sice váže jen na cholinergní receptory muskarinového typu, ty se však vysky­ tují v mnoha různých orgánech. Antihistaminikum, resp. neuroleptikum prometazin dokonce dovede ovlivnit receptory různých typů. Proto není jeho působení ani orgánově, ani receptorově specifické. Následkům nedostatečné spe­ cificity je často možné se vyhnout, jestliže léčivo nevyžaduje transport krevní cestou, aby dosáh­ lo cílového orgánu, a jestliže se dá aplikovat lo­ kálně (např. podání parasympatolytika v očních kapkách anebo v inhalačnim roztoku). Nežádoucí účinky, které vznikají jako ná­ sledek známého mechanismu účinku, se v souvislosti s podáním léčiva poznávají snáze. Obtížnější je to naproti tomu s takovými nežá­ doucími účinky, které nevycházejí ze známých terapeutických účinků. Pro to existují drastické příklady: Malformace plodu po hypnotiku (thalidomidu), plicní hypertenze po anorektikách, fibrózy po antimigrenózních látkách. Při každém použití léčiva je třeba počítat s možností vzniku nežádoucích účinků. Při kaž­ dém předepisování léčiva je proto nutné zvážit poměr možného rizika a pravděpodobného prospěchu.

r- A. Nechtěný účinek léčiva: předávkování

í— B. Nežádoucí účinek léčiva: zvýšená citlivost

[— C. Nežádoucí účinek léčiva: chybějící selektivita

oo

cholinergní M-receptor

cholinergní M-receptor

receptorová

specificita;

oo°o°

adrenergní a1 -receptor

ale chybějící orgánová

specificita

dopamínový receptor

5-HT-receptor

receptorova specifita chybí

73

74

Alergie na léčiva

Nežádoucí účinky léčiv

□ Alergie na léčiva Fyziologickým úkolem imunitního systému je inaktivovat a odstraňovat vysokomolekulární cizorodé částice, které pronikly do orga­ nismu. Imunitní reakce však mohou probíhat i zbytečně anebo příliš silně a organismus po­ škozovat, např. při alergických reakcích na­ mířených proti léčivům (ať již proti účinné látce anebo proti látkám pomocným). Jen málo léčiv (např. cizorodé proteiny) má do­ statečně velikou molekulu, aby sama stimu­ lovala imunitní reakci, tj. aby působila jako antigen resp. imunogen. Většinou se léčivo (jako tzv. hapten) musí nejdříve navázat na tělu vlastní protein, aby mohlo jako antigen působit. Tak např. jeden z metabolitů penici­ linu G (peniciloylová skupina) se snadno kovalentně váže na proteiny. Při prvním kontaktu s léčivem se imu­ nitní systém senzibilizuje. V lymfatické tká­ ni se pomnožují B-lymfocyty (tvorba protilá­ tek) a T-lymfocyty, specifické vůči antigenu, a některé z nich přetrvávají jako tzv. paměťo­ vé buňky. Tyto reakce většinou zůstávají kli­ nicky němé. Při druhém kontaktu jsou již protilátky vytvořeny a paměťové buňky se rychle roz­ množují; vyvíjí se zjevná imunitní reakce: alergická reakce. Ta může být velmi prudká i po nízké dávce antigenu. Rozlišují se čtyři typy reakcí:

Reakce 1. typu, anafylaktická reakce. Spe­ cifické, proti léčivu namířené protilátky typu IgE se svým fragmentem F. navážou na receptory na povrchu mastocytů (žírných buněk). Navázání léčiva na protilátku pak představu­ je stimulus pro uvolnění histaminu a jiných mediátorů. V nejtěžších případech se vyvi­ ne život ohrožující anafylaktický šok s hlu­ bokým poklesem krevního tlaku, s bronchospazmem (s astmatickým záchvatem), s edémem laryngu, s kopřivkou, podráždě­ ním střevní svaloviny a spontánním odcho­ dem stolice (str. 114).

Reakce 2. typu, cytotoxická reakce. Komple­ xy léčivo-protilátka (IgG) vznikají na povrchu krevních buněk - ať již proto, že se na ně pri­ márně přichytí molekuly léčiva nebo komple­ xy, které se vytvořily v krvi. Na komplexech proběhne aktivace faktorů komplementu. To jsou různé proteiny, které v inaktivní formě kolují v krvi a které se na příslušný podnět kaskádovitě aktivují. „Aktivovaný komplement“ (za normálních okolností namířený proti původcům infekce) může porušit bu­ něčnou membránu a tak vyvolat smrt buň­ ky, podpořit fagocytózu, přivolat granulocyty (chemotaxe) a stimulovat zánětlivé reakce. Aktivace komplementu na krevních buňkách vede k jejich zániku. To může vyvolat hemolytickou anémii, granulocytopenii a trombocytopenii.

Reakce imunitního systému při prvním podání léčiva tvorba protilátek (imunoglobulinů)

např. IgE, IgG a dalších zmnožení lymfocytů specifických vůči danému

antigenu distribuce v organismu

Reakce 3. typu, vaskulitida vyvolaná imunokomplexy (sérová nemoc, Arthusova re­ akce). Komplexy léčivo-protilátka se uloží na cévní stěnu, aktivuje se komplement a rozvíjí se zánět. Přivolané neutrofily při pokusu fagocytovat vytvořené komplexy uvolňují lyzozomální enzymy, které poškozují cévní stěnu (zánět, vaskulitida). Možné příznaky jsou ho­ rečka, exantém, zduření lymfatických uzlin, artritida, nefritida a neuritida. okamžitá anafylaktická reakce

Reakce 4. typu, kontaktní dermatitida. Lé­ čivo aplikované na kůži se váže na povrch T-lymfocytů, specificky proti němu zaměře­ ných. Tyto lymfocyty uvolňují signální mole­ kuly (lymfokiny), ty aktivují makrofágy a vy­ volávají zánétlivou reakci. Pozornost si zaslouží, že prakticky nee­ xistuje skupina léčiv, která by vůbec nemohla vyvolat alergickou reakci. Existují však sku­ piny léčiv, které alergické reakce vyvolávají často.

cytotoxická reakce

75

76

Kožní reakce

Nežádoucí účinky léčiv

□ Kožní reakce (A) Četné léky vyvolávají po systémové distri­ buci kožní reakce, které mají imunologický podklad; také jiné než imunologické mecha­ nismy však mohou být příčinou poškození kůže. Nežádoucí ovlivnění kůže se pohybuje v rozsahu od bezvýznamného až po letální. Kožní reakce představují častou formu nežá­ doucího účinku léčiv. Téměř polovina z nich se připisuje antibiotikům a sulfonamidům, třetina nesteroidním antiflogistikům a ná­ sledují další léčiva. Uvádíme tyto klinické obrazy: • Toxický erytém s makropapulárním exantémem podobným jako při spal­ ničkách nebo spále (B vlevo). Urtikarie (kopřivka) se svědícími puchýřky v rám­ ci bezprostřední reakce, až anafylaktický šok. • Fixní lékový exantém obvykle s malým počtem několika dobře ohraničených pal­ čivých ložisek. Vyskytují se v intertriginózních kožních oblastech (kolem geni­ tálií, na sliznicích). Je charakteristické, že při opakované expozici se opět projeví na stejných místech. • Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) s apoptózou keratinocytů a velkými puchýři, s odlučováním epidermis od der­ mis. Jestliže je postiženo více než 30 % tě­ lesného povrchu, označuje se tento stav jako TEN, anebo také Lyellův syndrom. Průběh je dramatický, nezřídka letální. Patogeneticky se uvažuje o těchto mechanis­ mech uvedených reakcí: Po podání penicili­ nu je možné otevření [J-laktamového kruhu, vznikne peniciloylová skupina, a ta se jako hapten naváže na protein. To může vyvolat anafylaktickou reakci zprostředkovanou IgE a projevující se na kůži jako urtikarie. • Biotransformací působením cytochromoxidáz mohou vznikat reaktivní metabolity. Soudí se, že takové metabolické pocho­ dy mohou probíhat také v keratinocytech. Tak se může u sulfonamidů aminoskupina v para-poloze převést na hydroxyla-

•

•

minovou skupinu, která pak figuruje jako hapten a může na kůži vyvolat reakci 4. typu. Na tomto základě vznikají makulopapulózní fixní lékové exantémy a alergic­ ké kontaktní dermatitidy. Pemfigoidní projevy s tvorbou puchý­ řů. Rozvoj kožních projevů není tak ne­ bezpečný jako při SJS nebo TEN, puchýře jsou lokalizovány v nitru epidermis. Toto onemocnění se rozvíjí na základě autoprotilátek proti adhezním proteinům (desmogelinu) desmozomů, jimiž jsou keratinocyty mezi sebou spojeny. Induktorem velmi vzácného pemfigu, podmíně­ ného léčivy, je D-penicilamin (str. 294). Fotosenzibilizační reakce se rozvíje­ jí působením světla, zejména jeho UVA podílu. Při fototoxických reakcích při­ jímají molekuly farmaka světelnou ener­ gii a mění se na reaktivní sloučeniny, kte­ ré v místě svého vzniku poškozují kožní buňky. Také látky obsažené v některých rostlinách mohou vyvolávat fototoxické reakce. Četné druhy rostlin různých skupin obsahují látky, které při působení světla na kůži vyvolávají poškození bu­ něk. V této souvislosti je třeba jmenovat různé druhy bolševníku (např. Heracleum sphondylium, bolševník obecný) a třezalku (Hypericum perforatum). Ta, jak je obecně známo, se používá jako fytoterapeutikum. Při fotoalergických reakcích se metabolické produkty vážou jako hapteny kovalentně na proteiny a vyvolávají alergické reakce typu 4. Charakter a loka­ lizaci reakce lze těžko předvídat.

peniciloylová skupina

0 j

/^\_CH!_Lnh

např. penicilín

—► Stevensův-Johnsonův syndrom, TEN puchýře na hranici epidermis/dermis

apoptóza keratinocytů

makulopapulózní lékový exantém

fixní lékový exantém

imunitní reakce zprostředkovaná buňkami . ,, __________________________ napr. sulfonamid

— B. Dva příklady

lékový exantém

toxická epidermální nekrolýza (TEN)

77

78

Poškození plodu, resp. dítěte léčivem v průběhu těhotenství a kojení

Nežádoucí účinky léčiv

□ Poškození plodu, resp. novorozence léčivem v průběhu těhotenství a kojení Léky, které užívá těhotná žena, mohou pro­ stupovat placentou do plodu a vyvolat u něho nežádoucí účinky. Některé látky mohou pře­ stupovat do mateřského mléka a ohrozit ko­ jence.

Těhotenství (A). Především malformace končetin, vyvolané hypnotikem thalidomi dem (Contergan) upozornily na možnost te ratogenního účinku léčiv. Nežádoucí účinky lé­ čiv na plod se dají rozdělit do dvou skupin. 1. Účinky, které vyplývají z farmakologických účinků typických pro danou látku. Jde na­ příklad o maskulinizaci ženských plodů působením androgenních hormonů; o kr­ vácení do mozku působením perorálních antikoagulancií; o bradykardii vyvolanou P-sympatolytiky. 2. Účinky, které vznikají specifickým půso­ bením na vyvíjející se organismus a kte­ ré nelze předpovědět na základě ostatních farmakologických účinků. Při posuzování rizika aplikace léčiva v těho­ tenství je třeba uvážit tyto okolnosti: (a) Stadium těhotenství v době, kdy žena léči­ vo užila. Možné důsledky působení léči­ va závisí na stavu vývoje plodu, jak uvádí část (A) obrázku. Proto také ohrožení ur­ čitým léčivem se specifickým působením je časově omezeno; např. tetracykliny pů­ sobí na zuby a kosti teprve od 3. měsíce těhotenství, kdy začíná probíhat mineralizace. (b) Prostup placentou. Většina farmak může z mateřské krve placentou přestoupit do krve plodu. Difuzní bariéru tvoří syncitiotrofoblast, který vzniká splynutím bu­ něk cytotrofoblastu. Možnost průniku lá­ tek touto bariérou je vyšší, než by výraz „placentám! bariéra“ naznačoval. Hematoencefalická bariéra představuje pod­ statně větší překážku difúze než barié­ ra placentární. To znamená, že všechna

centrálně působící farmaka, která těhotná žena užívá, snadno proniknou do organis­ mu plodu. To platí např. pro antiepileptika, anxiolytika, hypnotika, antidepresiva a neuroleptika. (c) Teratogenita příslušného léčiva. Pro zná­ má a často používaná léčiva jsou k dispo­ zici statisticky podložené odhady rizika. Četná léčiva nemají prokazatelnou schop­

nost vyvolat malformace. Pro nově zavá­ děná farmaka však většinou ještě nebývá statisticky zajištěný odhad rizika možný. A jestliže se například o některém léku dá říci, že zvyšuje nebezpečí vzniku malfor­ mace faktorem 5 (tj. pětinásobně), měl by lékař ujasnit sobě (a pravděpodobně i bu­ doucí matce), co to znamená: U zdravých žen se vyskytne asi 1 malformace na 1000 porodů, tj. 999 dětí se narodí bez malformací. Faktor 5 v daném případě zname­ ná, že 995 dětí se navzdory riziku narodí zdravé. Teratogenní účinek je prokázán např. u deri­ vátů vitaminu A-kyseliny (acitretinu, izotretinoinu [vnitřní užití při kožních onemocně­ ních]). Zvláštní formu poškození dítěte může vyvolat dietylstilbestrol (látka s estrogenními účinky), jestliže jej užívá těhotná žena. U dcer se ve věku asi 20 let často objeví karcinom děložního hrdla a pochvy. (V USA bylo použí­ vání této látky v těhotenství roku 1971 za­ kázáno.) Při hodnocení prospěchu a rizika je třeba také uvážit výhody, které dítěti přináší přimě­ řená terapie matky. Tak není například mož­ né neléčit matku antiepileptikem; neléčená epilepsie matky ohrožuje totiž dítě alespoň tolik, jako případné podání antiepileptika. Kojení (B). Některá léčiva se mohou z ma­ teřského organismu vylučovat mlékem a pře­ jít tak do organismu kojence. Při posuzování stupně ohrožení je třeba uvážit hlediska uve­ dená v (B). Při pochybnostech je nutno za­ bránit ohrožení dítěte prostě odstavením.

I— A. Těhotenství: poškození plodu léčivy

[— B. Kojeni: matka uziva léčivo

79

80

Farmakogenetika

Farmakogenetika

□ Farmakogenetika Farmakogenetika se zabývá geneticky pod­ míněnou variabilitou účinků léčiv. Odchylky sekvence ve srovnání s „normálním genem“ mají frekvenci alespoň 1 % a označují se jako polymorfismy. Vzácné varianty se vyskytu­ jí u méně než u 1 % populace. Polymorfismy mohou buď ovlivnit farmakokinetiku léčiv (A), anebo se vyskytují přímo v cílových ge­ nech, které zprostředkují terapeutický účinek farmaka (B). Genetické varianty farmakokinetiky. Polymorfismy se mohou vyskytnout ve všech genech účastnících se resorpce, dis­ tribuce, metabolismu a vylučování farmaka. Lidé, kteří na základě genetického defektu ur­ čité léčivo pomaleji dekomponují, se označu­ jí jako „pomalí metabolizátoři“ narozdíl od „normálních metabolizátoruJestliže násled­ kem zpomalené dekompozice vystoupí kon­ centrace léčiva v plazmě příliš vysoko, mo­ hou se ve vyšší míře objevit toxické účinky, jak ukazuje příklad s imunosupresivem azathioprinem a merkaptopurinem. Obě léčiva se mj. působením enzymu thiopurinmetyltransferázy (TPMT) mění na inaktivní metylthiopuriny. Asi 10 % všech pacientů jsou nosiči genetického polymorfismu, který způ­ sobuje sníženou aktivitu TPMT, u méně než 1 % není prokazatelná žádná enzymová akti­ vita. Následkem snížené dekompozice purinů se zvýší plazmatická hladina účinné látky, a tím se zvýší i nebezpečí toxického poškoze­ ní kostní dřeně. Aby se zabránilo vzniku ne­ žádoucích toxických účinků, je možné stano­ vit enzymovou aktivitu TPMT v erytrocytech dříve, než se zahájí terapie merkaptopurinem. Za upozornění stojí, že test na TPMT-poIymorfismus je první prakticky na klinice pro­ váděný farmakogenetický test. U pacientů s kompletní deficiencí TPMT se dávka azathioprinu má snížit o 90 %. Podobně jako TPMT-polymorfismus by se mohly projevovat i varianty metabolismu jiných léčiv: Defekt N-acetyltransferázy 2 snižuje N-acetylaci různých farmak, např. izoniazi-

du, hydralazinu, sulfonamidů, klonazepamu a nitrazepamu. „Pomalé acetylátory“ (50-60 % populace) postihnou po podání izoniazidu toxické účinky a neuropatie častěji než „rych­ lé acetylátory“. V soustavě cytochromu P450 např. genetický defekt izoenzymu CYP2D6 (označovaný podle původně publikovaného popisu „debrizochin-sparteinový polymorfismus“) se vyskytuje u asi 8 % Evropanů a způ­ sobuje zpomalení eliminace celé řady léčiv: metoprololu, flekainidu, nortriptylinu, desipraminu, amitriptylinu. Genetické varianty farmakodynamiky. Ge­ netické polymorfismy se mohou vyskytnout i v genech, které přímo nebo nepřímo zpro­ středkují účinky léčiv a které tedy zasahují do farmakodynamiky (B). V těchto přípa­ dech se plazmatická hladina léčiva nemění, mění se však biologický účinek. Jako příklad zde uvádíme genetické varianty adrenergních 0-receptorú. Tak u hypertoniků, kteří na 389. aminokyselinové pozici adrenergního 0,-receptoru mají arginin, vyvolá metoprolol hlubší pokles krevního tlaku, než u pacientů, kteří na této pozici mají glycin. Protože však 0,-sympatolytika mají relativně velkou tera­ peutickou šíři a protože se jejich dávkování zpravidla řídí dosahovaným účinkem (pokles krevního tlaku, zpomalení tepu), není stano­ vení genotypu pacientů před zahájením tera­ pie 0-sympatolytiky účelná. Dá se očekávat, že se v budoucnu podaří v cílových molekulách účinku léčiv identifi­ kovat četné genetické polymorfismy. Genetic­ ké vyšetření před zahájením farmakoterapie je obzvlášť účelné tehdy, jestliže se podle pevného dávkovacího schématu používají farmaka s nepatrnou terapeutickou šíří ane­ bo s dlouhým poločasem.

81

82

Účinky nezávislé na léčivu

□ Placebo Placebo (A) je léková forma, která neobsa­ huje účinnou látku, je to zdánlivý lék. Podá­ ní placeba může vyvolat jak žádoucí reakce (zmírnění obtíží), tak i reakce nežádoucí. To je způsobeno změnou duševního stavu paci­ enta, jako následek lékařova „léčení“. Vědomě i nevědomě může lékař dát pa­ cientovi znát, nakolik ho zajímají paciento­ vy starosti, nakolik je si jist svou diagnózou a hodnotou svých léčebných opatření. U lé­ kaře vyzařujícího lidské teplo, kompetenci a důvěru se pacient bude cítit v dobrých ru­ kou, ztratí své obavy a s optimismem bude očekávat uzdravení. Tělesný stav určuje i du­ ševní rozpoložení a naopak psychická situace může ovlivňovat i tělesný stav pacienta. Stačí si vzpomenout na těžce zraněné ve válce, kte­ ří v průběhu boje o přežití téměř nevnímali své zranění a kteří začali pociťovat kruté bo­ lesti až v bezpečí polní nemocnice. Klinické zkoušení. V individuálním případě je někdy nemožné rozhodnout, zda za úspěch terapie je odpovědná účinná látka sama, ane­ bo celková terapeutická situace. Je třeba podle pravidel statistiky srovnat účinek sledované­ ho léčiva (verum) a placeba: Studie kontrolo­ vaná placebem. Při těžkých onemocněních se srovnávaná skupina nedá léčit placebem, ný­ brž se jí musí poskytnout dosud nejlepší zná­ má terapie. U skupiny, která dostává nové, zkoušené léčivo musí být výsledky lepší než v kontrolní skupině, aby se nové léčivo po­ važovalo za úspěšné. Výhledově plánovaná je prospektivní studie (retrospektivní studie: Rozhodnutí analyzovat situaci vznikne až po ukončení terapie). Pacienty je třeba rozdělit náhodně („randomizovaně“) na dvě skupi­ ny: Na skupinu verum a skupinu placebovou. Při dvojitě slepé studii ani pacient, ani ošetřu­ jící lékař nevědí, který pacient užívá verum a který placebo. Konečně je možné ve dru­ hém cyklu léčby vyměnit verum za placebo a naopak; to je zkřížené (cross-over) zkoušení léčiva. To umožňuje porovnání účinku léčiva

Placebo

nejen mezi dvěma různými skupinami paci­ entů, nýbrž i uvnitř jedné skupiny.

Homeopatie (B) je alternativní léčebná me­ toda, kterou vypracoval Samuel Hahnemann kolem roku 1800. Jeho představa byla: „Dro­ ga“ (zde ve smyslu léku), která v normálním (školně-medicínském, alopatickém) dávko­ vání vyvolává určitou mozaiku příznaků, může ve velmi nízkých dávkách vyléčit paci­ enta, jehož příznaky odpovídají právě tomu­ to „profilu příznaků“ (pravidlo podobnosti, simile-princip, „similia similibus curenturj. Tělo disponuje vlastními samoléčebnými si­ lami, které se dají aktivovat extrémně nízký­ mi dávkami látek, a tím zahájit samoléčebný proces. Homeopat nemusí u svého pacienta diagnosticky určit příčinu nemoci, ale musí najít drogu, jejíž „příznakový profil“ nejlé­ pe odpovídá příznakům choroby - diagnó­ za léčiva. K tomu je nutné intenzivní dota­ zování pacienta o detailním charakteru jeho obtíží. Příslušná droga se pak ritualizovaným protřepáváním po stupních desetinásobné­ ho resp. stonásobného opakovaného ředění „potencuje". Přímé ovlivnění tělesných funkcí se u homeopatických léčiv prokázat nedá. Sugestivita přesvědčeného homeopata „léčebným úspě­ chům“ nesporně přispívá, skrývá však v sobě i riziko, že alopaticky léčitelná onemocnění se potřebného záchranného postupu nedočkají, anebo že jim nebude poskytnut včas. Odstra­ šujícím příkladem je léčba karcinomu prsu silně zředěným výtažkem z jmelí.

r- A. Terapeutické účinky dané silou lékařovy sugesce

- B. Homeopatie: zásady a postupy

„similia similibus curentur"

homeopat

pacient

droga

normální, alopatická dávka „profil příznaků"

ředění

„zvrat účinku" velmi nízká homeopatická dávka

-► odstranění příznaků nemoci, odpovídajících

příslušnému „profilu" „potencování"

zvýšení účinnosti

profil příznaku

postupným ředěním

nemoci

profil'' příznaků

„diagnóza léčiva" homeopatický lék

(„simile")

základní \ tinktura

např.

„potencovám"

7K Ti 000 000 000

83

Speciální farmakologie Léčiva ovlivňující sympatikus

86

Léčiva ovlivňující parasympatikus

Biogenní aminy

102

112

Vazodilatancia

120

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron Léčiva působící na hladké svaly Léčiva ovlivňující srdce

Antianemika

130

138

Antitrombotika

142

Náhražky plazmy

152

Antihyperlipidemika Diuretika

128

154

158

Poruchy hospodaření vodou a elektrolyty

Gastrointestinální trakt

168

Léčiva ovlivňující motorický systém

Hormony

200

220

Antibakteriální látky Antimykotika

Virostatika

174

180

Léčiva potlačující bolest Léčiva působící na CNS

250

266

268

Antiparazitární látky

274

Léčiva používaná proti maligním tumorům Imunomodulátory

Antidota

166

288

294

Omamné a zneužívané látky

298

280

126

86

Sympatický nervový systém

Léčiva ovlivňující sympatikus

□ Sympatický nervový systém V průběhu evoluce se vyvíjely stále složitěj­ ší živé organismy. To si vynutilo vytvoření výkonného regulačního systému, který vzá­ jemně vyvažuje funkce jednotlivých orgánů a přizpůsobuje jejich činnost rychle se mění­ cím podmínkám zevního prostředí. Tento re­ gulační systém sestává z centrálního nervo­ vého systému (z mozku a míchy) a ze dvou oddělených systémů pro komunikaci s peri­ ferními orgány, tj. ze somatického a vegetativ­ ního nervového systému. Somatický nervový systém (nervy povrchové a hluboké citlivosti, nervy smyslových orgánů a motorické nervy) zaznamenává stav zevního prostředí a regulu­ je tělesné pohyby přiměřené situaci (senzo­ rická percepce: Ohrožení -> reakce útěk nebo útok). Vegetativní nervový systém společně s endokrinním systémem kontroluje vnitřní prostředí. Přizpůsobuje funkce vnitřních or­ gánů okamžitým potřebám organismu. Za­ tímco nervová regulace umožňuje přizpůso­ bení velmi rychlé, endokrinní systém mění funkční stav pomaleji a dlouhodobě. Aktivita vegetativního nervového sytému v podstatě nepodléhá kontrole vůlí, funguje samostatně (proto se také označuje jako autonomní ner­ vový systém). Jeho centrální složky jsou lo­ kalizovány v hypotalamu, v mozkovém kme­ ni a v míše. Vegetativní nervový systém má sympatickou a parasympatickou (str. 102) složku. V obou složkách jsou dráhy eferentní (vedoucí z CNS k periferii) i aferentní (z pe­ riferie k centru). V orgánech inervovaných jak sympaticky, tak i parasympaticky, vyvo­ lává aktivace sympatiku a parasympatiku vět­ šinou opačné reakce. Při onemocněních (poruchách funkce orgánů) se často zkouší použitím farmak, ovlivňujících funkce vegetativního nervo­ vého systému, působit na orgánové funkce „regulačně“ takovým způsobem, aby se tyto funkce vrátily k normě. Biologický účinek látek, inhibičně nebo stimulačně ovlivňujících sympatikus resp. parasympatikus, se dá snadno odvodit, jestliže si uvědomíme, jaký účel má aktivace sympa­

tiku resp. parasympatiku (následky aktiva­ ce sympatiku, A). Zjednodušeně lze aktivaci sympatického nervového systému považovat za reakci organismu na nutnost rychle vyvo­ lat stav maximální pohotovosti a výkonnos­ ti, jak je tomu např. při boji nebo útěku. To obojí vyžaduje náročnou činnost kosterního svalstva. Svaly musí mít k dispozici dostatek kyslíku a živin, proto stoupá prokrvení kos­ terního svalstva, zrychluje se srdeční frekven­ ce a zvyšuje síla srdečních stahů, takže srdce čerpá do oběhu více krve. Zužují se cévy ve splanchnické oblasti a více krve tak proudí do kosterních svalů. Protože trávení ve stře­ vě za těchto okolností není nezbytná funkce a jenom ruší, zpomaluje se transport střev­ ního obsahu útlumem peristaltiky a zúžením sfinkterů. Aby se přesto zvýšil přívod živin k srdci a kosternímu svalstvu, musí játra vy­ dávat do krve glukózu a tuková tkáň volné mastné kyseliny. Bronchy se rozšiřují, takže se může zvýšit dechový objem a tím dodávka kyslíku do krve. Také potní žlázy inervuje sympatikus (vlhké ruce při rozčilení), představují však výjimku, protože transmiterem je zde acetylcholin (viz také str. 110). Životní podmínky „moderních lidí“ jsou velmi odlišné od životních podmínek pra­ člověka. Biologické funkce se však nezmě­ nily - často vzniká stav maximální připra­ venosti při „stresu“, ovšem bez průvodního zvýšení svalové činnosti, vyžadujícího spo­ třebu energie. Mnohostranné biologické působení sympatického nervového systému se do ni­ tra buněk převádí prostřednictvím rozdíl­ ných receptorů na buněčných membránách. O těchto receptorech bude na následujících stránkách pojednáno podrobně; na obráz­ ku A jsou stručně uvedeny (a|: a2, [ý, P2) pro usnadnění přehledu v dalším textu.

CNS: aktivita t pozornost t

sliny: málo, vazké

bronchy: dilatace

kůže: pocení t (cholinergní!)

srdce: frekvence t sila stahu t krevní tlak t

tuková tkáň: lipolýza t uvolňováni mastných kyselin t

ledviny: renin t

krevní cévy: konstrikce

dilatace

játra: glykogenolýza vyplavení glukózy t

močový měchýř: tonus sfinkterů t

tonus

detruzoru l trávicí ústrojí: peristaltika 1 tonus sfinkterů t prokrvení 1 kosterní sval: glykogenolýza t

87

88

Léčiva ovlivňujícísympatikus

□ Struktura sympatického nervového systému Eferentní sympatické neurony vycháze­ jí z páteřní míchy k paravertebrálním gangliím (uloženým párově souběžně s páteří). Tato ganglia představují shluky kontaktních míst (synapsí) mezi pregangliovými neuro­ ny (prvními neurony) vycházejícími z mí­ chy, a nervovými buňkami - gangliovými buňkami, které vysílají axony dále do perife­ rie (postgangliový neuron, druhý neuron). Tam - v další, postgangliové synapsi - vstu­ pují do kontaktu s buňkami cílového orgánu. Mimoto existují i pregangliové neurony, kte­ ré mají svá periferní ganglia až v cílovém or­ gánu, anebo které přímo inervují buňky dře­ ně nadledvin. Transmitery sympatiku. Zatímco transmiterem (chemickým přenašečem) v synapsích mezi 1. a 2. neuronem je acetylcholin (zása­ dy cholinergní transmise, str. 104), transmiterem na synapsích 2. neuronu sympatiku je noradrenalin (B). Postgangliový sympatický neuron neinervuje pouze jedinou buňku cí­ lového orgánu; naopak se bohatě rozvětvuje a každé vlákno při průchodu tkáněmi vytváří kontakty s několika buňkami. Na postgangliovém axonu jsou v oblasti synapsí ztluštěniny (varikozity), které připomínají navléknu­ té korálky a představují kontakty s cílovými buňkami. Proto se při podráždění axonu ak­ tivuje větší počet buněk, ačkoli účinek uvol­ něného noradrenalinu je omezen jen na mís­ to jeho ovlivnění v dané synapsi. Podráždění 1. neuronu inervujícího dřeň nadledvin vy­ volá uvolnění acetylcholinu. Ten zase vyplaví adrenalin, který se dále distribuuje do orga­ nismu krevní cestou jako hormon (A).

□ Adrenergní synapse Noradrenalin je uskladněn ve varikozitách, a to v malých vezikulách ohraničených mem­ bránou (jde o granula o velikosti 0,05-0,2 pm (B). Noradrenalin vzniká postupnou enzy­ movou syntézou z aminokyseliny tyrozinu, která se působením tyrozinhydroxylázy pře­

Struktura sympatického nervového systému

měňuje na L-dopu (viz antiparkinsonika str. 320). L-dopa se dekarboxyluje na dopamin, který za účasti vezikulárního transportéru monoaminů (VMAT) vstupuje do zásobních vezikul. Teprve ve vezikulách se dopamin pů­ sobením dopamin-p-hydroxylázy přemění na noradrenalin. V nadledvině se největší podíl noradrenalinu enzymaticky metyluje v cytosolu na adrenalin. Při elektrickém podráždě­ ní sympatického nervu se obsah části vezi­ kul vyplaví do synaptické štěrbiny. Uvolněný noradrenalin aktivuje adrenergní receptory („adrenoceptory“), lokalizované postsynapticky na membráně cílové buňky nebo také presynapticky na membráně varikozi­ ty. Aktivace presynaptických a2-receptorů vyvolá zpětnovazebnou inhibici výdeje no­ radrenalinu („feedback“ inhibice). Účinek uvolněného noradrenalinu do několika mi­ nut odezní. Asi 90 % noradrenalinu se spe­ cifickým transportním mechanismem (noradrenalinový transportér - NAT) opět vrátí do cytoplazmy varikozity a pak vezikulárním transportérem (VMAT) do zásobního vezikula (zpětný neuronální příjem, „reuptake“). Noradrenalinový transportér se dá inhibovat tricyklickými antidepresivy, selektivními inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu (SNRI - selective norepinephrine-reuptake inhibitors) nebo kokainem. Mimoto noradre­ nalin přestupuje ze synaptické štěrbiny pů­ sobením transportéru do efektorových bu­ něk (extraneurální transportér monoaminů, EMT - a „uptake II“). Část zpětně přijaté­ ho noradrenalinu se inaktivuje na normetanefrin enzymem katechol-O-metyltransferázou (COMT - catechol O-methyltransferase) v cytosolu efektorových buněk a na kyselinu dihydroxymandlovou enzymem monoaminoxidázou (MAO) v mitochondriích nervo­ vých i efektorových buněk. Mimo sympatický nervový systém se nor­ adrenalin, adrenalin a jejich receptory vysky­ tují i v neuronech CNS, např. v locus caeruleus.

— B. Druhý neuron, sympatický nerv - noradrenalin

/

varikozita sympatického nervu

noradrenalin

MAO chromafinní buňka nadledvin 1.syntéza

2. uvolnění, účinek

3. transport, destrukce

89

90

Subtypy adrenergních receptorů a účinky katecholaminů

Léčiva ovlivňující sympatikus

□ Subtypy adrenergních receptorů a účinky katecholaminů Biologické účinky adrenalinu a noradrenalinu zprostředkuje devět (dodnes) známých rozdíl­ ných adrenergních receptorů (a1A.aD>a2A B c, 0,, 02, 03). Terapeutický význam však dosud má jen dělení na a., a2,0! a 02-receptory. Látky pů­ sobící agonisticky na adrenergní receptory se dají použít v různých indikacích.

□ Účinky na hladké svalstvo Protichůdné účinky na hladký sval při stimula­ ci adrenergních a a 0-receptorů hladkého svalu jsou dány rozdílným intracelulárním přenosem signálu (A). Stimulace a,-receptorů působením na G -proteiny aktivuje fosfolipázu C, a tím vyvolá produkci intracelulárního přenašeče (messengeru) inozitoltrisfosfátu (IP3) a zvýší intracelulární uvolňování vápníkových iontů. Za spoluúčasti proteinu kalmodulinu aktivují ionty Ca2" kinázu lehkého řetězce myozinu, a tím pak - po fosforylaci kontrakčního proteinu myozi­ nu - vyvolá zvýšeni tonu hladkého svalu (-> vazokonstrikce). Adrenergní a,-receptory mohou rovněž vyvolat kontrakci buněk hladkého sval­ stva tím, že prostřednictvím 0y-podjednotek G proteinů aktivují fosfolipázu C (PLC). cAMP inhibuje aktivaci myozinkinázy. 0,-receptoryprostřednictvím stimulačních G-proteinů (Gs) zvyšují tvorbu cAMP. Následná inhibice kinázy lehkého řetězce myozinu vyvolá relaxaci buněk hladké svaloviny (-> vazodilatace). Vazokonstrikce a vazodilatace. Vazokonstrikce lokálně použitými a-sympatomimetiky se využívá při přísadě adrenalinu k lokálním ane­ stetikům (přísadou nafazolinu, oxymetazolinu, xylometazolinu) nebo ve formě nosních kapek vyvolávajících dekongesci edematózní sliznice. Systémově podaný adrenalin je důležitý při léčbě anafylaktického šoku a při srdeční zásta­ vě. Antagonisté na 0,-receptorech se používají při terapii esenciální hypertenze a benigní hypertrofie prostaty. Bronchodilatace vyvolaná aktivací 02-receptorů působením 0-sympatomimetika (např. fenoterolem, salbutamolem, terbutalinem) předsta­

vuje důležité terapeutické opatření při bronchiálním astmatu a při chronické obstrukční bronchitidé. V těchto indikacích se 02-agonisté obvykle podávají inhalačně; k tomu se hodí pře­ devším takové látky, které mají nepatrnou perorální biologickou dostupnost, což zabraňuje nežádoucím celkovým účinkům. Vhodné jsou např. fenoterol, salbutamol a terbutalin. Tokolýza (relaxace uteru). Inhibiční působení 02-sympatomimetika (např. fenoterolu) na po­ rodní kontrakce uteru se dá využít k potlačení předčasných porodních bolestí (hrozící před­ časný porod). Vazodilatace vyvolaná aktivací 02receptorů vyvolá u matky s hrozícím poklesem krevního tlaku tachykardii, které přispívá i urči­ tá 0 -složka stimulujícího agonistického účinku těchto látek Dlouhodobě setrvávající stimulace 0,-receptorů působením tokolytik snižuje účin­ nost těchto léčiv a nutí zvyšovat jejich dávkování (viz desenzibilizace receptorů, str. 92).

□ Ovlivnění srdce Katecholaminy zvyšují resp. zesilují aktivací 0-receptorů prostřednictvím cAMP všechny srdeční funkce: tepovou frekvenci (pozitivně chronotropní účinek), sílu kontrakce (pozitiv­ ně inotropní účinek), rychlost kontrakce a re­ laxace, vedení vzruchu (dromotropní účinek) a excitabilitu (batmotropní účinek). V tkáni pacemakeru se aktivují kanály řízené cAMP („pacemakerové kanály“), zrychluje se diastolická depolarizace a dříve se dosáhne prahové hodnoty pro vyvolání akčního potenciálu (B). cAMP aktivuje proteinkinázu A, která fosforyluje různé transportní proteiny pro Ca2*. Tímto mechanismem se urychluje kontrakce srdeční­ ho svalu, protože větší množství Ca2* vstupu­ je do buněk z extracelulárního prostoru váp­ níkovými kanály typu L a uvolňování Ca2* ze sarkoplazmatického retikula (ryanodinovými receptory - RyR) je zvýšeno. Rychlé ochabnu­ tí buněk srdečního svalu je způsobeno fosfo­ rylaci troponinu a fosfolambanu (aktivace CaATPázy). Při akutní srdeční nedostatečnosti se mohou v naléhavé situaci krátkodobě použít 0-sympatomimetika, při chronické insuficienci indikována nejsou.

r- B. Účinky katecholaminů na srdce Ca2’-kanál

pacemakerové kanály

cAMPt L*. protein-___

h

U-Z

kinazaA

Ca2*-ATPáza fosfolamban

pozitivně chronotropní

pozitivně inotropní

91

92

Subtypy adrenergních receptorů a účinky katecholaminu

Léčiva ovlivňujícísympatikus

□ Metabolické účinky Po aktivaci 02-receptorů prostřednictvím cAMP, i ovlivněním c^-receptorů, a pak pro­ střednictvím Gq/11-signálních proteinů zvy­ šuje v játrech a kosterních svalech dekom­ pozice glykogenu (glykogenolýza) - v játrech na glukózu, v kosterním svalstvu na kyselinu mléčnou, které přecházejí do krve. V tuko­ vé tkáni se štěpí triacylglyceroly (triglyceridy) a uvolňují do krve volné mastné kyseli­ ny (lipolýza, zprostředkovaná adrenergními P2 a P j-receptory).

čiva mívá úspěch jen krátkodobý, dokud stá­ le výraznější tachykardie (vyvolaná aktivací srdečních 0,-receptorů) nezabrání dalšímu zvyšování dávky.

|— A. Metabolické účinky katecholaminů

□ Desenzibilizace receptorů Po dlouhodobější stimulaci receptorů agonistou se aktivují buněčné pochody, které způ sobí oslabení receptorového signálu („desenzibilizaci“). V průběhu několika sekund po aktivaci receptorů se aktivují některé kinázy (např. proteinkináza A, či receptorová kináza spřažená s G-proteinem - GRK), které fosforylují intracelulární receptorové domé­ ny a tím odpojí receptor od G-proteinu. Tyto fosforylované receptory pak „pozná“ adaptorový protein arestin, který potom aktivuje intracelulární signální pochody a v průběhu několika minut zahájí endocytózu receptorů. Receptory, přesunuté endocytózou z buněč­ ného povrchu do nitra buňky, pak vstoupí do endozomů. Odtud se receptory mohou buď transportovat dále do lyzozomů a dekomponovat, anebo se vrátit do buněčné membrá­ ny („recyklace“), kde jsou pak opět k dispozi­ ci pro ovlivnění příslušným signálem. Velmi dlouhodobá, hodiny trvající aktivace recep­ torů sníží i syntézu nových receptorových proteinů tím, že ovlivní transkripci, stabili­ tu RNA a translaci. Lze shrnout, že tyto pochody chrání buňku před nadměrnou stimulací, ale záro­ veň i snižují účinek agonisty použitého jako léčivo; při setrvalém anebo opakovaném působení agonisty se jeho účinnost snižu­ je (tachyfylaxe). Při dlouhodobé infuzi 0,sympatomimetika, podávaného k inhibici předčasných kontrakcí dělohy, se tokolytický účinek plynule oslabuje. Zvýšení dávky lé­

dodávka energie

B. Desenzitizace receptorů

buněčné jádro

snížení aktivace receptorového systému

93

94

Léčiva ovlivňujícísympatikus

□ Vztahy mezi strukturou a účinkem sympatomimetik Cílené ovlivnění jediného subtypu receptorů adrenalinem není možné, protože adrenalin má stejně vysokou afinitu ke všem adrenergním a i P-receptorům. Nehodí se také pro perorální podání, protože se špatně resorbuje a protože se eliminuje presystémové. Katecholamin noradrenalin („katechol“ je běžné označení o-hydroxyfenolu) se od adre­ nalinu liší vysokou afinitou k a-receptorům a velmi nízkou afinitou k P2-receptorům. U syntetické látky izoprenalinu je tomu na­ opak (A): noradrenalin -> a, p adrenalin -> a, p , p2 izoprenalin -> Pp P2 Znalost souvislostí mezi chemickou strukturou a účinkem (vztah mezi struktu­ rou a účinkem) umožňuje syntézu sympato­ mimetik s obzvlášť vysokou afinitou k jediné­ mu subtypu adrenergních receptorů. Adrenergní receptory patří do skupiny („rodiny“) receptorů spřažených s G-proteinem se sedmi transmembránovými helixy (A) lokalizovanými v buněčné membráně. Ana­ logicky jako u rodopsinu vytvářejí tyto transmembránové domény kruh, v jehož středu je prohlubeň pro vazbu ligandu. Tak se adrenalin může „dát receptorem specificky poznat“ a ak­ tivovat jej na základě několika různých reakčních míst (katecholových OH-skupin, a-OHskupiny, aminoskupiny, aromatického jádra). Při chybění jednotlivých z těchto interakčních skupin se aktivita látky k receptoru snižuje, ně­ které látky však mohou „být poznány“ trans­ portními molekulami adrenergního nervové­ ho systému, mohou se transportovat a působit pak jako „nepřímá sympatomimetika“ (např. amfetamin, str. 96). Společný základ chemické struktury všech přímých sympatomimetik (tj. agonistů na adrenergních receptorech) je fenyletylaminová struktura. Hydroxyskupina postranního řetězce je důležitá pro afinitu k receptorům jak a, tak i p. Substituce na dusíku snižu­ je afinitu k a-receptorům a zvyšuje afinitu

Vztah mezi strukturou a účinkem sympatomimetik

k p-receptorům, přičemž při substituci jednou izopropylovou skupinou je dosaženo optima afinity k p-receptorům (izoprenalin = izopropylnoradrenalin). Další zvětšování tohoto substituentu zvyšuje přednostní účinnost na P2-receptory (např. fenoterol, salbutamol). Obě hydroxyskupiny na aromatickém jádře jsou pro afinitu nutné; vysoká afinita k a-receptorům je vázána na 3,4-pozici, afinitu k p-receptorům mají i deriváty s hydroxyskupinami na pozi­ cích 3,5 (orciprenalin, fenotetrol, terbutalin). Hydroxyskupiny v molekule katecholo­ vých aminů silně snižují její lipofilii. Polarita těchto látek je silná, protože dusík molekuly je při fyziologickém pH převážně kvarternizován. Ztráta jedné nebo všech hydroxyskupin na jádře zlepší penetraci membránami (bari­ éra střevo-krev: resorbovatelnost p.o.; barié­ ra hematoencefalická: účinnost na CNS), ale současně sníží afinitu k receptorům. Chybění jedné nebo obou hydroxysku­ pin na jádře je spojeno se zvýšením nepří­ mého sympatomimetického účinku; tím se rozumí schopnost látky vyplavovat noradre­ nalin z jeho dep, ale při tom nevyvolávat vlastní agonistický účinek látky samotné na adrenergním receptoru (str. 96). Změna pozice hydroxyskupin na jádře (orciprenalin, fenoterol, terbutalin), nebo jejich substituce (salbutamol), chrání před dekompozicí působením COMT. Zavedení menší alkylové skupiny na uhlík sousedící s dusíkem postranního řetězce zabráni de­ kompozici účinkem MAO (efedrin, metamfetamin). Substituce na dusiku skupinou větší než metylovou (např. etylovou u etilefrinu) dekompozici působením MAO ztěžuje. Požadavky na chemickou strukturu látek s vysokou afinitou a látek umožňujících perorálni podáván; se nekryjí, a proto jsou při volbě léčiva nutné kompromisy. Jestliže je tře­ ba využít vysokou afinitu adrenalinu, je třeba vzdát se možnosti resorpce ze střeva (adre­ nalin, izoprenalin); jestliže naproti tomu je nutná přijatelná biologická dostupnost i po perorálním podání, je nutné smířit se s nižší afinitou k receptorům (např. u etilefrinu).

95

i— A. Interakce adrenalinu s adrenergním P2-receptorem

adrenalin

r— B. Vztah mezi strukturou a účinkem adrenalinu

katechol-O-metyltransferáza

— C. Přímá sympatomimetika------ ----------------------------------------selektivita přímých sympatomimetik pro určité receptorové subtypy

fenoterol

fenylefrin

salbutamol

klonidin

terbutalin

brimonidin

salmeterol formoterol

nafazolin oxymetazolin xylometazolin

96

Nepřímá sympatomimetika

Léčiva ovlivňujícísympatikus

□ Nepřímá sympatomimetika Zvýšení koncentrace noradrenalinu v synaptickém prostoru se dá dosáhnout: • zvýšením uvolňování noradrenalinu do synapse (A), • inhibicí zpětného příjmu noradrenalinu do nervového zakončení (A), • inhibicí destrukce noradrenalinu monoaminoxidázou (MAO) nebo katechol-Ometyltransferázou (COMT) (B). Látky příbuzné noradrenalinu, kterým však chybí katecholové nebo hydroxylové OHskupiny, ztrácejí afinitu k adrenergním receptorům, ale transportní systémy buněč­ né membrány (NAT) a vezikul (VMAT) je přesto dále „poznávají“ jako substráty. Tyto látky se označují jako nepřímá sympatomi­ metika (nS) v užším slova smyslu, protože způsobí uvolnění noradrenalinu neexocytotickým mechanismem, a tak „nepřímo“ vyvo­ lají postsynaptickou aktivaci adrenergních receptorů (A). Presynaptický noradrenalinový transportér přenáší tato nepřímá sympatominetika do axoplazmy. V cytosolu axoplazmy se zvyšuje koncentrace noradrenalinu, proto­ že nepřímá sympatomimetika soutěží s adre­ nalinem o příjem do skladištních vezikul a o destrukci působením MAO. Zdá se, že pro ovlivnění transportéru a pro neexocytotické uvolnění noradrenalinu je předpokladem fosforylace na aminovém konci molekuly NAT. Účinnost nepřímých sympatomimetik může rychle vymizet (tachyfylaxe).

Efedrin je jak přímo, tak i nepřímo působící sympatomimetikum, které se používá už je­ nom v „prostředcích proti nachlazení“ (C). Nepřímá sympatomimetika jako např. amfetamin dokážou překonat hematoencefalickou bariéru a vyvolat pocit tělesné pohody, zvýšit aktivitu, zlepšit náladu (vyvolat eufo­ rii) a zmírnit pocity hladu a tělesného vyčer­ pání. Zhoršení nálady a pocit hlubokého vy­ čerpání po odeznění účinku jsou odpovědné za nutkavou touhu po nové dávce látky (vy­ soký potenciál vzniku závislosti). Odpověd­ nost za vyvolání chorobné touhy po opaková­

ní účinku amfetaminu se přičítá zvýšenému uvolňování dopaminu v CNS. Aby se zabrá­ nilo zneužívání těchto látek, vztahují se na ně opatření o omamných jedech. Obzvlášť výrazné jsou psychostimulační účinky „designer-drogy“ extasy, která ob­ sahuje metylendioxyamfetamin (MDMA). Tato látka inhibuje nejen zpětný příjem no radrenalinu a dopaminu, nýbrž i zpětný pří­ jem serotoninu. Při předávkování se vyskytly případy úmrtí s extrémní hypertermií, s kře­ čemi a se selháním oběhu a ledvin.

Inhibitory noradrenalinového transporté­ ru, které neproniknou do axoplazmy a pouze blokují zpětný příjem noradrenalinu, se po­ užívají jako antidepresiva - desipramin, reboxetin. Podobné účinky jako amfetamin má metylfenidát, který blokuje zpětný příjem no­ radrenalinu a serotoninu. Používá se u dětí při syndromu ADHD, hyperaktivity s defici­ tem pozornosti; toto použití se však posuzu­ je kriticky. Alternativně jsou k terapii tohoto syndromu k dispozici modafinil a atomoxetin (přímý inhibitor NAT). Kokain, vůbec první lokální anestetikum, se ještě dlouho používal v očním lékařství. In­ hibuje transportér noradrenalinu, dopaminu a serotoninu. Lokálně anestetický účinek vy­ volaný blokádou Na’-kanálu nastupuje až při použití vysokých koncentrací. Pro výrazné nebezpečí vzniku závislosti se dnes již v lé­ kařství používá málokdy, má však značný vý­ znam jako zneužívaná omamná látka. Inhibitory monoaminoxidázy blokují MAO obsaženou v mitochondriích; MAO udržuje nízkou koncentraci noradrenalinu v axoplazmě. Inhibice MAO v CNS ovlivní uskladňo­ vání nejen noradrenalinu, nýbrž i dopaminu a serotoninu. To se projeví celkovým zvýšením aktivity a dynamogenie. Moklobemid je reverzibilní inhibitor MAOA; používá se jako antidepresivum. Selegilin, inhibitor MAOB, se podá­ vá jako antiparkinsonikum. Stejně se používá také entakapon, inhibitor COMT (str. 320).

noradrenalín f účinky

dopamin f aktivita t

ve vysokých

mogeniet, krevní

dynamogeniet

dávkách

tlakt, tachykardie

nebezpečí závislosti

psychózy

substráty

efedrin

„nepřímá

tyramin

mimetika" (zvyšují

amfetamin

výdej)

metylendioxyamfe amin (MDMA, „extáze")

inhibitory

atomoxetin

(inhibují

desipramin

zpětný příjem)

serotonin f

chuť k jídlu 1, dyna-

eboxetin metylfenidát

roka in

97

98

Léčiva ovlivňujícísympatikus

□ a-sympatomimetika a a-sympatolytika Adrenalin a noradrenalin vyvolávají při lo­ kální aplikaci vazokonstrikci a prodlužují tím účinek společně injikovaných lokálních an­ estetik. Zde převažuje vazokonstrikce zpro­ středkovaná a-receptory nad vazodilatací, kterou může vyvolat aktivace p-receptorů. V dalším textu uvádíme léčiva, která aktivují pouze a-receptory, nikoli P-receptory.

a-sympatomimetika Klonidin je a2-agonista, který na základě své vysoké lipofilie (dichlorované fenylové já­ dro!) prostupuje hematoencefalickou barié­ rou (A). V mozkovém kmeni klonidin mo­ duluje signály vycházející z baroreceptorů a. carotis a z oblouku aorty tak, že při vzestupu arteriálního krevního tlaku se zvýšeně akti­ vuje parasympatikus a snižuje se tonus sympatiku. Mimoto se aktivací periferních presynaptických a2-receptorů snižuje uvolňování noradrenalinu ze sympatických nervů v srd­ ci a cévách. Tak může klonidin účinně snížit krevní tlak a tepovou frekvenci. Kromě hlav­ ního použití jako antihypertenzivum (přede­ vším při hypertenzní krizi) se klonidin může uplatnit také v terapii osob závislých na opiá­ tech k zmírnění vegetativních abstinenčních příznaků. Mimoto má klonidin ještě výrazné analgetické a sedativní účinky, které se dají využít při pooperačních bolestech. Sedativ­ ní účinek však snižuje použitelnost kionidinu při terapii hypertenze, kde se vhodněji dá použít a2-agonista moxonidin se slabším sedativním účinkem. Deriváty klonidinu (apraklonidin, brimonidin) snižují zvýšený nitrooční tlak při glaukomu (viz str. 332). a-sympatomimetika, která méně snad­ no pronikají do CNS, se dají použít lokálně jako vazokonstrikční látky při zduření nos­ ní sliznice (choroby z nachlazení) nebo při hyperémii spojivek (alergie, záněty) (B). Jde např. o fenylefrin (a,), xylometazolin (ap 2) a oxymetazolin (a2 2). Jako následek tkáňové hypoxie nosní sliznice se po odeznění vazokonstrikčního účinku může vyvinout hyperé-

a-sympatomimetika, a-sympatolytika

mie, takže pacient si pak aplikuje nosní kapky opakovaně znova. Chronické používání po­ tom může ireverzibilně poškodit nosní sliznici. Použití nosních kapek, odstraňujících zduření sliznice, je proto nutné omezit na 7 až maximálně 14 dnů.

|— A. Baroreceptorový reflex a a2-sympatomimetika

a-sympatolytika (C) Aktivace adrenergních a-receptorů noradrenalinem se dá inhibovat a-sympatolytiky; to se dá terapeuticky využít při vysokém krev­ ním tlaku a při benigní hyperplazii prosta­ ty. První použitelná sympatolytika blokovala účinek noradrenalinu nejen na postsynaptické a-receptory, nýbrž i na presynaptické a2-receptory (nespecifická a-sympatolytika, např. fenoxybenzamin, fentolamin). Prazosin a délepůsobící a-antagonisté doxazosin a terazosin se používají při hyper­ tenzi jako prostředky druhé volby (nesnižují mortalitu, viz str. 308). U pacientů s benigní hyperplazii prostaty mohou zmírnit přízna­ ky, snížit nucení k mikci i polakisurii, proto­ že inhibicí a-receptorů ve sfinkteru močo­ vého měchýře a v prostatě usnadňují mikci. Alfuzosin a tamsulosin, který má vyšší afi­ nitu k a1A-receptorům v prostatě, se mohou použít pouze při hyperplazii prostaty. Jejich hypotenzivní účinky jsou údajně slabší než účinky doxazosinu a terazosinu. Blokáda a-receptorů sice zmírní příznaky onemoc­ nění, neovlivní však další zvětšování prosta­ ty. Ke zpomalení progrese hypertrofie prosta­ ty je vhodné použít inhibitory 5-a-reduktázy (např. finasterid, viz str. 230).

— B. a, ;-sympatomimetika--------

r— C. a,-sympatolytika

99

100

jl-sympatolytika

Léčiva ovlivňující sympatikus

□ P-sympatolytika P-sympatolytika („betablokátory“) blo­ kují účinky noradrenalinu a adrenali­ nu na P-receptory a nemají afinitu vůči a-receptorům. p-sympatolytikům je společ­ ná základní chemická struktura postranní­ ho řetězce p-sympatomimetik (viz str. 94) a aromatického substituentu (A). V roce 1965 byl jako první betablokátor uveden do tera­ pie propranolol; od té doby je v prodeji již asi 25 chemicky rozdílných p-sympatolytik (analogních preparátů). Podle afinity k receptorům se P-sympatolytika dají rozdělit na neselektivní antagonisty (blokují P1 i P2receptory, např. propranolol) a selektivní P-blokátory (např. metoprolol, bisoprolol, nebivolol, atenolol). Poměr selektivity p, : P2 u většiny „pi-selektivních“ antagonistů je zhruba 30(-60). To znamená, že tyto látky inhibují P-účinky již v koncentracích ane­ bo dávkách 30(-60)násobně nižších (zele­ ná křivka v B) než účinky p2 (červená křiv­ ka). Jak názorně ukazuje obrázek B, musí být při terapeutické plazmatické koncentraci P-antagonisty blokováno 50-90 % p -receptorů, aby se např. snížila tepová frekvence u pacienta s ischemickou srdeční chorobou. Při 30násobné selektivitě se ale při stejných plazmatických hladinách obsadí již 3-25 % P— receptorů, a to může vyvolat nežádoucí účin­ ky (viz níže). Většinu terapeutických účin­ ků P-sympatolytik se dá dosáhnout blokádou P-receptorů. Některá p-sympatolytika mají však i další účinky. Karvedilol inhibuje také a-receptory, nebivolol údajně působí i pro­ střednictvím uvolňování NO. Dříve se přisu­ zoval zvláštní význam antagonistům s vnitřní (intrinzickou) sympatomimetickou aktivitou (ISA), tj. blokátorům, vyznačujícím se i urči­ tým P-sympatomimetickým účinkem. Dnes se ISA - alespoň v souvislosti s terapií srdeč­ ní insuficience - považuje za negativní vlast­ nost P-sympatolytika. Terapeutické užití (C). Blokádou P-receptorů chrání p-sympatolytika srdce před sympatickou aktivací zvyšující spotřebu kys­

líku, a zvýšení srdečního výkonu je mož­ né jen omezeně („srdce v úsporném provo­ zu“). Toho se využívá při ischemické srdeční chorobě, aby se zabránilo srdečnímu zatížení, které by mohlo vyvolat záchvat angíny pecto­ ris. p-sympatolytika se používají také ke sní­ žení tepové frekvence při tachyarytmiích a chrání insuficientní srdce před příliš sil­ ným aktivačním vlivem sympatiku. Ke sní­ žení krevního tlaku při esenciální hyperten­ zi přispívají rozdílné účinky P-sympatolytik. Kromě snížení tepové frekvence a snížení síly srdeční kontrakce je to i redukce cent­ rálního tonu sympatiku a snížení uvolňová­ ní reninu z ledvin, které je rovněž pod vlivem P-receptorů. Mimoto se P-sympatolytika terapeuticky užívají při glaukomu (např. timolol, snižu­ jící produkci komorové vody), k profylaxi migrény a při výrazné hypertyreóze (kdy je myokard senzibilizován vůči noradrenalinu a adrenalinu). Většinu těchto farmakologických účinků zprostředkovávají P-receptory. Při terapii esenciálního tremoru naproti tomu významnou roli pravděpodobně hra­ je P2-blokáda. Nežádoucí účinky (C). V popředí nežá­ doucích účinků stojí blokáda receptorů P2. U pacientů s bronchiálním astmatem nebo s chronickou obstrukční plicní nemocí může blokáda P—receptorů vyvolat bronchokonstrikci s těžkou život ohrožující dus­ ností (kontraindikace!). U diabetiků mohou P-sympatolytika zakrýt varovné příznaky hypoglykémie (tachykardii, třes) a zpoma­ lit vyplavení glukózy z jater, vyvolané adre­ nalinem. Mimoto způsobí blokáda cévních p-receptorů vazokonstrikci se studenými končetinami a s chronickými poruchami prokrvení rukou a nohou. Nežádoucí účinky vy­ volané inhibicí p-receptorů jsou bradykardie, hypotenze a AV blokáda. Mimoto mohou P-sympatolytika vyvolat bolesti hlavy, depre­ sivní rozlady a poruchy potence.

l— C. Indikace a nežádoucí účinky p-sympatolytik terapeutické užití

nežádoucí účinky

migréna (profylaxe)

deprese

bolesti hlavy

glaukom

hypertyreóza

P2

konstrikce bronchú

0T

AV blok

chronické bradykardie

srdeční selhání

ICHS tachyarytmie

esenciální hypertenze

třes

síla kontrakce! frekvence 4

hypotenze *1

renin 4 aktivita.L , '1 sympatiku *

P2

hypoglykémie

impotence

101

102

Parasympatický nervový systém

Léčiva ovlivňujícíparasympatikus

□ Parasympatický nervový systém Parasympatický nervový systém reguluje po­ chody, spojené s příjmem energie (příjem po­ travy, trávení, resorpce) a s jejím uložením. Protože tyto děje probíhají za tělesného kli­ du, dostačuje nižší dechový objem (bronchy jsou zúženy) a snížená srdeční činnost. Zvý­ šená tvorba slin a střevního sekretu jsou nut­ né pro trávení potravy, zrychluje se peristaltika a transport střevního obsahu, klesá tonus sfinkterů. Vyprázdnění močového měchýře (mikci) usnadňuje zvýšení tonu jeho stěny a snížení tonu svěrače. Stimulace parasympatických nervových vláken v oku (viz níže) vyvolá zúžení zornic a způsobí větší zakřive­ ní čočky, blízké předměty vidí člověk ostřeji (akomodace nablízko).

Anatomie parasympatického nervového systému. Těla pregangliových parasympatických neuronů jsou lokalizována v mozko­ vém kmeni a v sakrální míše. Parasympatická nervová vlákna vycházející z mozkového kmene, probíhají: • se lil. hlavovým nervem (n. oculomotorius) ke ganglion ciliare (parasympatická inervace oka), • se VII. hlavovým nervem (n. facialis) ke ganglion pterygopalatinum a ke ganglion submandibulare (inervace slzných a stin­ ných žláz),

s IX. hlavovým nervem (n. glossopharyngicus) ke ganglion oticum (inervace parotidy), • s X. hlavovým nervem (n. vagus) k břiš­ ním a hrudním orgánům (ganglia jsou až v cílových orgánech). Zhruba 75 % všech parasympatických vláken je zavzato do n. vagus. Neurony sakrálního parasympatiku inervují tlusté střevo, rektum, močový měchýř, distální část ureterů a zevní pohlavní orgány. •

Acetykholin jako transmiter. Acetylcholin (ACh) je transmiter na postgangliových para­ sympatických synapsích a současně i na gangliových synapsích (sympatiku i parasympa­ tiku) a na nervosvalové ploténce (str. 174). V různých synapsích se však setkává s roz­ dílnými cholinergními receptory. U muskarinových cholinergních receptorů se dá roz­ lišit pět podtypů (Mj-Mj); ty jsou však dosud stěží ovlivnitelné selektivně.

lokalizace receptorů

agonista

antagonista

typ receptorů

buňky např. hladkého svalu nebo žlázy, inervované postgangliovým vláknem parasympatiku

acetylcholin muška rin

atropin

muskarinový cholinergní receptor, receptor sdružený s G-proteinem

buňka 2. neuronu v sympatic­ kých a parasympatických gangliích

acetylcholin nikotin

trimetafan

nervosvalová ploténka kosterního svalu

acetylcholin nikotin

tubokurarin

■ gangliovýtyp nikotinový cholinergní .receptor, iontový kanál řízený ligandem , svalový typ

I— A. Následky aktivace parasympatiku

103

104

Cholinergní synapse

Léčiva ovlivňující parasympatikus

□ Cholinergní synapse V oblasti postgangliových synapsí parasympatických nervů je transmiterem acetylcholin. Je ve vysoké koncentraci uložen ve vezikulách, hustě zastoupených v axoplazntě nervových zakončení parasympatiku. Acetylcholin vzniká z cholinu a acetylkoenzymu A (aktivního acetátu) působením enzy­ mu cholinacetyltransferázy. Vysoce polární cholin přestupuje do axoplazmy aktivním transportem. Mechanismus uvolňování acetylcholinu dosud není do podrobná znám. Vezikuly jsou prostřednictvím proteinu synapsinu zakotveny v síťovité struktuře bu­ něčného skeletu; to umožňuje shlukování vezikul v blízkosti presynaptické membrány, zabraňuje však jejich splývání s membránou. Při stimulaci axonu se zvyšuje koncentrace Ca2+ v axoplazmě, stimulují se proteinkinázy a synapsin se fosforyluje. Tato fosforylace způsobí, že se vezikuly uvolní ze svého za­ kotvení a mohou splynout s presynaptickou membránou. Přitom se jejich obsah vylije do synaptické štěrbiny. Acetylcholin rychle difunduje synaptickou štěrbinou (molekula acetylcholinu je dlouhá asi 0,5 nm, synaptická štěrbina může být široká až 20-30 nm). Postsynaptická membrána - tedy membrána buňky cílového orgánu - reaguje prostřednic­ tvím svých receptorů. Tyto receptory se dají aktivovat také alkaloidem muskarinem - jde o muskarinové (M-) cholinergní receptory. Naproti tomu na receptorech gangliových sy­ napsí a nervosvalové ploténky (str. 174) imi­ tuje účinek acetylcholinu nikotin - jde o ni­ kotinové (N-) receptory. Acetylcholin uvolněný do synaptické štěrbiny se velmi rychle štěpí přímo na místě specifickou acetylcholinesterázou, uloženou v bazální membráně svalových vláken a mi­ moto méně specifickou sérovou cholinesterázou (butyrylcholinesterázou), přítomnou v séru a intersticiální tekutině. Tak se kom­ pletně inaktivuje.

Cholinergní M-receptory je možné na zá­ kladě jejich molekulové stavby, transdukce

signálu a afinity k různým ligandům rozdělit na pět různých subtypů. Zde uvedeme subtypy M , M2 a M3. M-receptory se vyskytu­ jí na nervových buňkách, např. v gangliích, kde jejich aktivace umožňuje transmisi exci­ tace z 1. na 2. neuron. M-receptory přenáše­ jí efekty acetylcholinu v srdci: Otevření kaliových kanálů vede ke zpomalení diastolické depolarizace a zpomalí tepovou frekvenci. M-receptory mají význam pro tonus hladké svaloviny např. střeva a bronchů. Jejich ak­ tivace vyvolá stimulaci fosfolipázy C, depo larizaci membrány a zvýšení tonu hladkého svalu. M-receptory se vyskytují i na buňkách žláz, jejichž funkci zvyšují opět stimulací fos­ folipázy C. V mozkové tkáni se podařilo zjistit rozdílné subtypy muskarinových receptorů, které se tam účastní četných funkcí: kortikální excitability, paměťových funkcí, pocho­ dů učení, přenosů bolestivých podnětů, či kon­ troly aktivity mozkového kmene. Aktivace M—receptorů v cévním endotelu může uvolnit oxid dusnatý (NO) a tak nepří­ mo vyvolat vazodilataci (str. 122).

r- A. Acetylcholin: uvolňování, účinky, degradace

105

106

Léčiva ovlivňujícíparasympatikus

□ Parasympatomimetika Acetylcholin (ACh) sám není terapeuticky využitelný, protože se působením acetylcho­ linesterázy velmi rychle rozkládá; jeho účinek se však dá napodobit jinými látkami, přímý­ mi nebo nepřímými parasympatomimetiky. Přímá parasympatomimetika. Ester kyseli­ ny karbamové a cholinu karbachol stimulu­ je muskarinové receptory (je přímým parasympatomimetikem), acetylcholinesterázou se však neštěpí. Účinky karbacholu se pro­ to dají využít lokálně ve formě očních kapek (při glaukomu) i celkově (při atonii střev nebo močového měchýře). Také alkaloidy pilokarpin (z Pilocarpus jaborandi) a arekolin (z Areca catechu, bete­ lového oříšku) působí jako přímá parasym­ patomimetika; protože jde o terciální aminy, dobře pronikají membránami a mají i cent­ rální účinky. Centrální účinky látek muskarinového typu vyvolávají mírnou stimulaci a pocit osvěžení, což zřejmě představuje úči­ nek, pro který je v Jižní Asii značně rozšířeno žvýkání betelových oříšků. Terapeutické vy­ užití z těchto látek má pouze pilokarpin, a to ještě téměř výlučně při lokálním podání v oč­ ním lékařství při glaukomu (str. 332). Nepřímá parasympatomimetika inhibují enzym acetylcholinesterázu (AChE) vá­ zaný na buňky a zvyšují koncentraci ACh v cholinergních synapsích v oblasti receptorů. Účinek těchto látek se projeví na všech cholinergních synapsích. Tyto inhibitory jsou v podstatě buď estery kyseliny karbamové (karbamáty, např. fyzostigmin, neostigmin), nebo estery kyseliny fosforečné (organofosfáty, např. paraoxon = E 600, vzniká z nitrostigminu = parathionu = E 605). Látky obou skupin reagují s AChE jako ACh - estery vytvoří s enzymem komplex a pak se rozštěpí. Reakcí, limitující rychlost hydrolýzy ACh, je deacetylace enzymu; ten­ to děj trvá pouhé milisekundy, a tak umož­ ňuje vysoký obrat a vysokou aktivitu AChE. Dekarbaminace enzymu, nutná při hydrolý-

Parasympatomimetika

ze karbamátu, vyžaduje hodiny. Po tu dobu je enzym blokován. Odštěpení fosfátového zbytku defosforylací enzymu je prakticky ne­ možná, blokáda enzymu je v tomto případě prakticky ireverzibilní.

Použití. Kvartérní karbamát neostigmin se jako nepřímé parasympatomimetikum již ne­ používá. Celkově se podává, aby se nahradil relativní nedostatek acetylcholinu na nervosvalové ploténce při myasthenia gravis, ane­ bo aby se zkrátil myorelaxační účinek nedepolarizujících myorelaxancií (str. 178); jde o ukončení kurarizace před ukončením cel­ kové anestezie. Stejně se dá použít i pyridostigmin. Terciární karbamát fyzostigmin se dá použít jako antidotum při otravách látka­ mi typu atropinu, protože postihuje i AChE v centrálním nervovém systému. Karbamáty a organofosfáty se používají také jako insekti­ cidy. Vyznačují se sice vysokou akutní toxici­ tou i pro člověka, ale ve srovnání s DDT také rychlým chemickým rozpadem po použití. V časných stadiích Alzheimerovy choro­ by může podávání centrálně působících in­ hibitorů acetylcholinesterázy u některých pa­ cientů přechodně zlepšit kognitivní funkce a zpomalit zhoršování stavu. Vhodnými lé­ čivy jsou rivastigmin, donepezil a galantamin, které je třeba podávat ve zvolna se zvy­ šujících dávkách. Periferní nežádoucí účinky (dané inhibicí acetylcholinesterázy) terapii limitují. Donepezil a galantamin nejsou es­ tery kyseliny karbamové a mají na moleku­ lární úrovni jiný mechanismus inhibičního účinku. Galantaminu se dále připisuje alosterické zvýšení účinku acetylcholinu na ni­ kotinové receptory.

107

108

Léčiva ovlivňujícíparasympatikus

Parasympatolytika

□ Parasympatolytika

2. Relaxace hladkých svalů

Podráždění parasympatiku vede k uvolnění acetylcholinu nejen do synapsí mezi 1. a 2. neuronem v parasympatických gangliích, ný­ brž i na zakončení postsynaptického neuronu v cílových orgánech. Účinky shrnuje obrázek (modré šipky). Při použití parasympatomimetik se některé z těchto účinků terapeutic­ ky využívají (str. 106). Látky, působící antagonisticky na muskarinovém cholinergním receptoru, se nazýva­ jí parasympatolytika nebo antagonisté na muskarinových receptorech (vzorový pří­ klad: alkaloid atropin - účinek na obrázku je označen červeně). Terapeutické využití těchto látek ztěžu­ je jejich nedostatečná orgánová selektivita. Existují tyto možnosti, jak dosáhnout cíle­ ného účinku: • lokální podání, • vybrat léčivo s vhodnou membránovou prostupností podle potřeby, • podat léčivo selektivně působící na určitý subtyp receptorů. Parasympatolytika se dají terapeuticky pou­ žít k těmto účelům:

Při chronické obstrukční plicní nemoci je inhalační přívod parasympatolytika zpravidla účinný. Ipratropium působí poměrně krátce, obvykle je zapotřebí podat 4 aerosolové dáv­ ky denně. Nově zavedenou látku, tiotropium, stačí podávat pouze jednou denně. Tiotropi­ um je při chronické obstrukční bronchitidě účinné, při bronchiálním astmatu však indi­ kováno není. Pro spazmolytický účinek při žlučové nebo renální kolice se používá N-butylskopolamin (str. 128). Protože obsahuje kvartérní dusík, neprostupuje do CNS, a musí se podávat parenterálně. N-butylskopolamin zřejmě působí obzvlášť dobře spazmolyticky proto, že kromě M-cholinergní inhibice inhibuje i přenos v gangliích a navíc má i přímý relaxační účinek na hladký sval. Snížení tonu m. sphincter pupillae a rozší­ ření zornice lokálním podáním tropikamidu (mydriatikum) se používá při vyšetření oční­ ho pozadí. Pro diagnostické účely je vhodné dosáhnout pouze krátkodobé mydriázy. Ve srovnání s lokálně podaným atropinem (ně­ kolik dní trvající mydriáza) odeznívá účinek uvedených dvou látek rychle. Antagonisté muskarinových receptorů, pokud mají určitou selektivitu vůči M^receptorům, mohou být prospěšné při nutka­ vé inkontinenci (při spazmu detruzoru mo­ čového měchýře) a při zesíleném nutkavém močení. Zvýšený tonus močového měchýře, zprostředkovaný acetylcholinem, snižuje tolteridin, darifenacin a solifenacin. Na základě preference vůči M3-receptorům jsou nežá­ doucí cholinergní účinky těchto látek údajně mírnější než u neselektivních antagonistů. Od nutkavé inkontinence je třeba odlišit zátěžovou inkontinenci, která se při insuficienci sfinkteru měchýře projeví za situací zvyšujících intraabdominální tlak (při kašli, při kýchnutí). Zde může působením na sak­ rální míchu zvýšit tonus sfinkteru duloxetin. To je inhibitor zpětného příjmu noradrenalinu a serotoninu, který se používá také jako antidepresivum (str. 212).

1. Inhibice žlázové sekrece Inhibice bronchiálnt sekrece. Premedikace atropinem před inhalační anestezií sníží možnou hypersekreci bronchiálního hlenu, který se v průběhu celkové anestezie nedá odkašlávat. Atropin má zhruba stejnou afinitu ke všem typům muskarinových receptorů, tak­ že mu chybí orgánová specificita. Přednostní afinitu k M -receptorůtn má pirenzepin. Po­ užíval se ke snížení sekrece kyseliny chloro­ vodíkové žaludeční sliznicí. Tato terapie se však neosvědčila, protože potřebné dávková­ ní pirenzepinu ještě vyvolává příliš silné ne­ žádoucí účinky atropinového typu a proto­ že existují výhodnější farmakoterapeutické způsoby, jak produkci HC1 regulovaně snížit (H2-antihistaminika, inhibitory protonové pumpy) (str. 168).

r- A. Účinky stimulace, resp. blokády parasympatiku

109

110

Parasympatolytika

Léčiva ovlivňujícíparasympatikus

3. Zrychlení srdeční činnosti Ipratropium se používá při bradykardii ke zrychlení tepové frekvence anebo kfacilitaci převodu vzruchu při AV bloku. Jakožto kvartérní amoniový derivát neproniká ipratropi­ um do mozku, takže nebezpečí poruch CNS je sníženo. Nebezpečí vzniku periferních ne­ žádoucích účinků však sníženo není. Proto se dává přednost pacemakeru. Podání atropinu může předejít reflexní sr­ deční zástavě, která by se mohla vyskytnout jako následek podráždění vagu např. při in­ dukci do celkové anestezie, při výplachu ža­ ludku, či při endoskopických výkonech.

4. Útlum některých oblastí centrálního nervstva K profylaxi kinetózy („mořské nemoci“) se používá skopolamin (většinou transkutánně ve formě náplasti). Skopolamin (pK = 7,2) proniká hematoencefalickou bariérou rych­ leji než atropin (pKa = 9), protože větší podíl látky je při fyziologickém pH v nenabité for­ mě, která dobře prostupuje membránami. Při stavech excitace (agitovanosti) vyvo­ lá skopolamin sedací. Na rozdíl od atropinu má zklidňující účinek, který se dá s výhodou využít i při premedikaci před celkovou an­ estezií. Potlačení příznaků při Parkinsonově cho­ robě, které souvisejí s relativní převahou ACh v corpus striatum, se používá např. benzatropin (str. 320). Anticholinergika používaná jako antiparkinsonika dobře pronikají hema­ toencefalickou bariérou. Při stejné centrální účinnosti jsou jejich periferní účinky méně vyznačeny než po atropinu.

Kontraindikace parasympatolytik. Glaukom s úzkým úhlem - při relaxaci m. sphin­ cter pupillae je znesnadněn odtok komorové vody a nitrooční tlak stoupá. Poruchy mikce při hypertrofii prostaty, protože oslabení Io­ nizujícího vlivu parasympatiku na svalstvo měchýře zhoršuje poruchu vyprazdňování.

Otrava atropinem. Otrava atropinem, která jen vzácně je životu nebezpečná, se projevuje těmito periferními a centrálními účinky: Periferní účinky: Tachykardie, sucho v ús­ tech; zvýšení tělesné teploty (hypertermie) jako následek snížení sekrece potu. Ačkoli potní žlázy inervuje sympatikus, transmise je cholinergní. Inhibice pocení připravuje or­ ganismus o možnost regulovat výdej metabolického tepla odpařováním potu. Kompen­ začně vzniká kožní vazodilatace (zčervenání kůže), což umožňuje zvýšit výdej tepla zvýše­ ným prokrvením kůže. Jako následek snížené peristaltiky vzniká obstipace. Centrální účinky: Motorický neklid, který se může vystupňovat až k záchvatům zuřivos­ ti, stavy zmatenosti a halucinace. Starší lidé jsou zvýšeně vnímaví zejména vůči centrálnímu toxickému působení těch­ to látek. Je třeba uvážit, že veliké množství léčiv může mít nežádoucí účinky atropinového charakteru: tricyklická antidepresiva, antihistaminika, antiarytmika, antiparkin­ sonika. Terapie těžké intoxikace atropinem vy­ žaduje kromě všeobecných symptomatických opatření (výplachu žaludku, ochlazování stu­ denými koupelemi) podání nepřímého parasympatomimetika fýzostigminu (str. 106), který na rozdíl od neostigminu proniká do CNS. Intoxikace „atropinem“ se mohou vyskyt­ nout např. po požití bobulí rulíku (u dětí). Podobné příznaky se mohou vyvinout např. při sebevražedném předávkování tricyklickými antidepresivy.

111

112

Dopamin

Biogenní aminy

□ Dopamin Dopamin je biogenní amin. Biogenní ami­ ny jsou látky, které v organismu vznikají dekarboxylací aminokyselin. Kromě dopaminu a z něho vznikajícího (nor)adrenalinu sem patří četné jiné signální látky jako např. histamin, serotonin a kyselina y-aminomáselná. Účinky dopaminu a možnost jejich ovlivně­

ní farmaky (A). Dopamin působí jako transmiter v CNS, dopaminové receptory se však vyskytují i na periferii. Dopamin uvolněný z neuronu se může setkat s rozdílnými typy dopaminových receptorů; všechny jsou spřaženy s G-proteiny. Je možné rozlišit skupi­ nu receptorů skupiny D,, se subtypy D( a D5; a skupinu receptorů D2, se subtypy D2, D3 a D4. Rozdílné subtypy aktivují rozdílné ces­ ty transdukce signálu; tak skupina D(-recep­ torů stimuluje a skupina D2-receptorů inhibuje syntézu cAMP. Uvolněný dopamin se může po zpětném příjmu (specifickým dopaminovým transpor­ térem - DAT) a uskladnění do vezikul (ne­ specifickým vezikulárním transportérem monoaminů - VMAT) znovu použít, anebo se může účinkem enzymů COMT a MAO metabolizovat tak jako jiné tělu vlastní katecholaminy (str. 88). Látky ovlivňující dopaminergní transmisi spadají indikačně do různých skupin: Antiparkinsonika. Při Parkinsonově cho­ robě degenerují dopaminergní neurony, je­ jichž axony vedou ze substantia nigra do cor­ pus striatum. Pro kompenzaci nedostatku dopaminu je možné použít prekurzoru do­ paminu, L-dopy, anebo agonistů na D2-receptorech (blíže na str. 320). Inhibitory sekrece proláklinu. Dopamin uvolněný z neurosekrečních nervových bu­ něk hypotalamu inhibuje sekreci prolákli­ nu v předním laloku hypofýzy (PLH) (viz str. 220). Prolaktin stimuluje sekreci mléka v období laktace; mimoto inhibuje sekreci gonadorelinu. Agonisté na D2-receptoru snižují sekreci proláklinu a mohou se použít k ukon­

čení laktace a k léčbě ženské sterility, vyvola­ né hyperprolaktinémií. D2-agonisté se liší délkou svého účinku, a proto i dávkovacími intervaly. Např. bromokriptin se podává p.o. 3krát denně, chinagolid Ikrát denně, kabergolin l-2krát týdně. Antiemetika. Stimulace dopaminových receptorů v area postrema může vyvolat zvra­ cení. Area postrema je situována na spodině 4. mozkové komory a její kapiláry nevytvá­ řejí hematoencefalickou bariéru. Antagonisté na D2-receptorech, jako např. metoklopramid a domperidon (str. 328), se používají jako an­ tiemetika. Kromě tohoto účinku na area po­ strema stimulují i vyprazdňování žaludku a tenkého střeva. Neuroleptika. Různá léčiva, která vstu­ pují do CNS a mají terapeutický účinek při schizofrenii, se vyznačují antagonistickými účinky na D2-receptorech (např. fenothiazinová neuroleptika a deriváty butyrofenonu, str. 216).

Dopamin jako léčivo (B). Jestliže se dopa­ min infunduje, aktivací D^receptorů rozší­ ří ledvinné a mezenteriální arterie. Tím sníží srdeční dotížení (after-load) a zvýší překr­ vení ledvin. Z toho plyne použití dopaminu při kardiogenním šoku a při hrozícím selhá­ ní ledvin. Dopamin ve vyšších koncentracích stimuluje adrenergní p^receptory a v ješ­ tě vyšších koncentracích i a^receptory. Ze­ jména vazokonstrikce, vyvolaná a-receptory, může být terapeuticky nežádoucí (na obrázku zdůrazněno červenou výstražnou značkou). Apomorfin je dopaminový agonista s pest­ rou paletou použití: Parenterálně podán jako emetikum při otravách a jako rezervní pro­ středek při akinetických formách epilepsie není bez nebezpečí (pokles krevního tlaku, deprese dechu), perorálně byl přechodně k dispozici při erektilní dysfunkci.

dopamin

oocuJoo° .... —m

receptorové

subtypy

D,

05

antagonisté

agonisté

antiparkinsonika

L-DOPA dopaminoví (prekurzor) D2-agonisté

inhibitory hormonální sekrece

neuroleptika D2-antagonisté

PLH

(^D2-agonisté

t

prolaktin

proti schizofrenii

113

114

Biogenní aminy

□ Histamin Účinky histaminu a možnost jejich ovlivně­

ní farmaky. V centrálním nervovém systému působí histamin jako neurotransmiter, mj. podporuje udržování stavu bdělosti. V žalu­ deční sliznici působí jako mediátor/modulátor. Vyplavuje se z „enterochromaffin-like“ buněk (z ECL-buněk) a stimuluje sousední parietální buňky k sekreci žaludeční kyseliny chlorovodíkové (str. 168). Histamin usklad­ něný v mastocytech v krvi a ve tkáních působí jako mediátor významný také při alergických reakcích zprostředkovaných IgE (str. 74). Histamin zvyšuje tonus hladkého svalstva bronchů, což může vyvolat záchvat bronchiálního astmatu. Ve střevě stimuluje peristaltiku, a tak může např. při alergiích na potravi­ ny vyvolat průjem. Zvyšuje permeabilitu cév: V oblasti venul vznikají mezi endotelovými buňkami štěrbiny, jimiž plazmatická tekuti­ na vystupuje do tkáně (např. tvorba puchý­ řů). Vzniká vazodilatace, protože histamin jednak uvolňuje z endotelu vazodilatačné pů­ sobící oxid dusnatý (str. 122), jednak přímo působí na cévní svalovinu. Ovlivněním sen­ zitivních nervových zakončení v kůži může histamin vyvolat svědění.

Receptory. Histaminové receptoryjsou spřaženy s G-proteinem. Receptorové subtypy H1 i H2 jsou cílové struktury pro antagonistic­ ky působící léčiva. H3-receptor je lokalizován na nervových buňkách a jeho aktivace může inhibovat uvolňování různých signálních lá­ tek, mj. také histaminu samotného. Byl obje­ ven ještě další subtyp, H4, který se vyskytuje na určitých zánětlivých místech. Metabolismus. Buňky skladující histamin jej vytvářejí z aminokyseliny histidinu dekarboxylací. Uvolněný histamin se metabolizuje, systém zpětného příjmu na rozdíl od situa­ ce u noradrenalinu, dopaminu nebo serotoninu neexistuje.

Histamin

Antagonisté. Účinek histaminu naH . a H2receptory se dá blokovat selektivními antagonisty. H^antihistaminika. Starší látky této sku­ piny („prvnígenerace“) jsou dost nespecific­ ké a blokují také jiné receptory, např. cholinergní muskarinové receptory. Tyto látky se používají jako antialergika (např. bamipin, klemastin, dimetinden); jako antiemetika (meklozin, dimenhydrinát, str. 328); jako (v Německu volně prodejná) sedativa a hypnotika (str. 330). Prometazin tvoří přechod k psychofarmakům typu fenothiazinových neuroleptik (str. 216). Nežádoucími účinky jsou únava (sní­ žená schopnost řídit motorové vozidlo) a účinky podobné atropinovým (např. sucho v ústech, zácpa). Novější látky („H,-antihistaminika druhé generace'“) nepronikají do CNS, a proto nepůsobí sedativně. Má se za to, že je P-glykoprotein v endotelu hematoencefalické bariéry transportuje zpátky do krve. Mimoto již nemají průvodní účinky podobné atropi­ novým. Do této skupiny patří cetirizin (racemát) a jeho aktivní enantiomer levocetirizin, stejně jako loratidin a jeho účinný hlavní metabolit desloratidin. Fexofenadin je účin­ ný metabolit terfenadinu; terfenadin sám při příliš pomalé biotransformaci (působením CYP3A4) může kumulací dosáhnout příliš vysokých koncentrací v krvi a potom vyvolat srdeční arytmie (prodloužení intervalu QT). Dále jmenujeme ebastin a mizolastin. H2-antihistaminika inhibují tvorbu žalu­ deční kyseliny a mohou se použít při terapii peptického vředu (str. 168). První zástupce této skupiny, cimetidin, může způsobovat in­ terakce, protože v játrech inhibuje cytochromoxidázy. „Následnické látky“, např. ranitidin potíže tohoto typu v podstatě nepůsobí.

ch2- ch- NH2 COOH

N H

ch2-ch2-nh2

■0 H

h' histamin

prostřednictvim přímo NO I ♦

mastocyt

dilatace

permeabilita t mhibice,

uvolňování: „stabilizace"

mastocytů,

např. kromoglykanem

cévy

Antagonisté H-receptorů

Hpantihistaminika

1. generace /OH,

CH-O-CH;—CH2—N

difenhydramin

CNS

cholinergní M-receptor

sedace

antagonista

T ,

Cl

„Stabilizátory žírných buněk“. Kromoglykan a nedokromil blíže neznámým mecha­ nismem tlumí uvolňování histaminu a jiných mediátorů z mastocytů při alergických reak­ cí. Podávají se lokálně (str. 340).

histidin

2. generace

0^

H—C —N

”

N-CH2—CH2—O—dna— COOH

cetirizin

115

116

Biogenní aminy

Serotonin

□ Serotonin

Látky zvyšující účinky serotoninu

Výskyt a funkce. Serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) se syntetizuje z L-tryptofanu. Jakož­ to neurotransmiter v CNS je serotonin zapojen do četných funkcí centrálního nervstva. Mimo­ to působí jako mediator na periferii. Ve střevě se uvolňuje (1) jako neurotransmiter z neuro­ nů plexus myentericus a (2) jako lokální hor­ mon z enterochromafinních buněk (EC-buněk) střevního epitelu. Zvyšuje propulzivní pohyby střeva. EC-buňky mohou nepřímo ovlivnit cen­ trální a oběhové funkce. Po stimulaci perorálně požitými toxickými látkami ve střevě (např. cytostatiky při chemoterapii tumorů) mohou indukovat zvracení, a to uvolněním serotoninu a jeho aktivačním působením na aferentní vagová vlákna. Mimoto mají pro trombocyty význam dodavatelů serotoninu, protože krevní destičky samy serotonin vytvořit nedovedou. Serotonin trombocytů se účastní tvorby trombu a krevního srážení. Hladkou svalovinu krev­ ních cév může serotonin ovlivnit protichůdně, a to dvěma cestami. Jednak zvyšuje výdej vazodilatačních mediátorů (NO, prostacyklinu) z intaktních endotelových buněk, ale mimoto působí přímým ovlivněním hladké svaloviny cév vazokonstrikčně.

„Triptany“ proti záchvatům migrény. Suma­ triptan byl první lék proti migréně při léčbě migrenózních záchvatů, který působí jako agonista na 5-HTlt)-receptory a také 5-HT1B-receptory (str. 326). Vyvolává konstrikci kraniálních cév, což může být dáno inhibicí uvolňování neuropeptidů, indukujících „neurogenní zánět“, anebo přímým působením na cévy. Může se objevit pocit tísně na hrudi, případně svědčící o konstrikci koronárních cév. Sumatriptan se osvědčil jako velice prospěšné léčivo a na trhu se objevily četné další triptany.

Serotoninové receptory. Organismus disponuje pozoruhodným množstvím rozdílných podtypů serotoninových receptorů. Farmakoterapeuticky důležité jsou receptory 5-HT,, 5-HT2 (vždy s dalšími podtypy), 5-HT, a 5-HT4. Většina receptorových typů je spřažena s G-proteinem. Subtyp 5-HT, je neselektivní kationtový kanál (ligandem řízený iontový kanál, viz str. 66).

Inaktivace. Podobně jako biogenní aminy noradrenalin a dopamin se serotonin, uvolněný z nervových buněk, inaktivuje hlavně neuronálním zpětným příjmem. Ten provádí speci­ fický plazmalemální serotoninový transportér (SERT). Příjem do specifických vezikul obsta­ rává nespecifický vezikulární transportér monoaminů (VMAT). Alternativně se serotonin může dekomponovat intracelulární monoaminoxidázou.

Antidepresiva. Mnoho zástupců této skupiny látek působí inhibičně na zpětný příjem 5-HT do nervových zakončení (srovnej str. 212). Fluoxetin je vedoucí látka podskupiny selektivních inhibitorů zpětného příjmu serotoninu (SSRI, str. 213).

Různé. Sibutramin, inhibitor zpětného neuronálního příjmu serotoninu a noradrenalinu, je v prodeji jako léčivo proti obezitě (str. 338). Duloxetin, který rovněž inhibuje zpětný neuronální příjem noradrenalinu a serotoni­ nu, byl zaveden jako prostředek proti zátěžo­ vé inkontinenci moči u žen, později také jako antidepresivum. LSD a jiná psychedelika (psychotomimetika), např. meskalin a psilocybin, mohou vyvolat změny vědomí, halucinace a úzkostné předsta­ vy, možná zprostředkované 5-HT-receptory.

Inhibitory účinku serotoninu „Setrony“ proti zvracení indukovanému cytostatiky. Ondansetron má velice výrazný ochranný účinek proti zvracení po podání cy­ tostatik. Působí jako antagonista na 5-HT,-receptorech, lokalizovaných jednak ve střevní sliznici na aferentních vláknech vagu, jednak v mozku mj. v area postrema. Obě tato mís­ ta mají schopnost detekovat cytotoxické látky a tím iniciovat emezi. Následnické substance jsou např. tropisetron a granisetron.

A. Účinky serotoninu a jejich ovlivnitelnost farmaky-

117

118

Biogenní aminy

□ Substance P Substance P patří mezi tachykininy; je to peptid sestávající z 11 aminokyselin, který se skla­ duje ve vezikulách nervových zakončení. Uvol­ něná substance P se váže na speciální receptory, které se označují jako neurokininové (NK-)receptory. Jsou známy tři podtypy NK-receptorů, všechny jsou spraženy s G-proteiny. Substance P se v organismu vyskytuje na různých místech (A): 1. ve střevní stěně jsou peptidergní neurony; uvolněná substance P zvyšuje tonus střevní svaloviny a stimuluje sekreci střevní sliznice, 2. ve viscerálním senzitivním systému. Pep­ tidergní neurony vedou ze střevní sliznice k nucleus tractus solitarii, odkud se infor­ mace dále rozvádí do různých mozkových oblastí - do corpus striatum, do hypotalamu, do centra pro zvracení, 3. v nociceptivních neuronech senzoric­ kých ganglií. Při podráždění se substance P uvolňuje (1) ze zakončení v zadních rozích míšních jako transmiter s excitačním pů­ sobením na napojené neurony (přední po­ stranní provazce = přenos bolesti); (2) na nociceptivních zakončeních v periferii, kde její uvolnění vyvolává lokální vazodilataci až i neurogenní zánět. Ovlivnit NK-receptory farmakologicky se do­ sud podařilo jen v omezeném rozsahu. Aprepitant cíleně blokuje NKj-receptor, jehož akti­ vace substancí P v centru pro zvracení vyvolá emezi. Antagonistické působení aprepitantu je obzvlášť účinné při zvracení vyvolaném cy­ tostatiky (str. 328). Přenos jiných typů impul­ zů závislých na substanci P, jako např. aktiva­ ci spinotalamické dráhy, aprepitant neinhibuje: Nemá analgetický účinek. Stručně se zmíníme o zvláštní skupině somatosenzitivních peptidergních nervových zakončeních. Periferní zakončení obsahují re­ ceptory, na které se váže kapsaicin a také endokanabinoid anandamid a které reagují na tepel­ ný impulz. Jeho aktivace depolarizuje nervové zakončení a vyvolá tím akční potenciál, kte­ rý pak postupuje směrem do CNS. Také ostře

Substance P a aminokyseliny

chutnající koření jako např. paprika svůj účinek vyvolávají právě tímto mechanismem.

□ Aminokyseliny V CNS ovlivňují neuro-neuronální přenos im­ pulzů dvě aminokyseliny: (1) kyselina glutamová (glutamát) vyvolává excitaci postsynaptické membrány a (2) kyselina y-aminomáselná (GABA) přenos impulzů inhibuje. Glutamát ovlivňuje různé typy receptorů (B), tři z těchto typů jsou iontové kanály. Označují se jako receptory NMDA (A-mety1-D-aspartát), kainátové receptory (kyselina kainová, monocyklický analog kyseliny glutamové) a AMPA-receptory (kyselina a-amino3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazol-propionová). Vazba glutamátu na tyto receptory vyvolá jen velice krátkodobý účinek (v milisekundách). Glutamát ihned po uvolnění vstupuje do presynaptických neuronů a především do těsně přilehlých astrocytů, které glutamát přeměňují na glutamin, a tím jej inaktivují. Čtvrtý glutamátový receptor („metabotropní“) je sdružen s G-proteinem; jeho aktivace glutamátem zvy­ šuje intracelulární koncentraci inozitoltrisfosfátu a má dlouhodobě setrvávající účinek. Kyselina y-aminomáselná (GABA) inhi­ buje nervový přenos impulzů (C). Rozlišujeme dva typy GABA-receptorů - GABAA-receptor s chloridovým iontovým kanálem (vstup Cl a hyperpolarizace membrány) a GABAfi-receptor, sdružený s G-proteinem a vyvolávající inhibici tvorby cAMP. To má za následek zvýše­ ný výstup K+ a snížený vstup Ca2t membránou (a hyperpolarizaci). Uvolněná GABA se ze synaptické štěrbiny rychle odstraní zpětným pří­ jmem do neuronu. Funkci GABA v míše zčásti nahrazuje aminokyselina glycin. Porucha to­ hoto systému je podkladem křečí vyvolaných tetanotoxinem anebo strychninem. GABAA-receptor je farmakoterapeuticky důležitý, protože jej specificky ovlivňují benzodiazepiny, které alosterickou vazbou na tento receptor zesilují účinek GABA. Baklofen stimuluje GABA^ receptor a pou­ žívá se jako myorelaxancium (str. 174).

r- A. Neurokinin: substance P

119

120

Vazodilatancia - přehled

Vazoďilatancia

□ Vazodilatancia - přehled

Možnosti terapeutického užiti. Vazodila­ tancia arteriální oblasti se podávají ke sníže­ ní krevního tlaku při hypertenzi (str. 310), ke snížení srdeční práce při angíně pectoris (str. 312), ke snížení vypuzovacího odporu (dotížení) při srdeční insuficienci (str. 316). Vazodila­ tancia venózníoblasti se podávají ke snížení na­ bídky krve srdci (snížení žilního návratu), při angíně pectoris (str. 312), nebo při srdeční in­ suficienci (str. 316). Praktické terapeutické užití uvádíme u jednotlivých skupin léčiv.

adrenalinem. Antagonisté na receptorech pro endotelin (ET) mohou zrušit vazokonstrikční účinek endotelinu; bosentan blokuje ETA a ETB -receptory, sitaxentan blokuje selektivně receptory ETA. Substituce vazodilatačních mediátorů: Ana­ loga prostacyklinu z cévního endotelu, např. iloprost, a analoga prostaglandinu Ep např. alprostadil, stimulují příslušné receptory; or­ ganické nitráty (str. 122) substituují NO z en­ dotelu. Přímé ovlivnění buněk hladké svaloviny cév: Na úrovni iontových kanálů působí blokátory kalciových kanálů (str. 124) a látky otevírají­ cí kaliové kanály (diazoxid, minoxidil), které brání depolarizaci membrány a excitaci bu­ něk cévního svalstva. Inhibitory fosfodiesterázy (inhibitory PDE) brání dekompozici intracelulámího cGMP, který snižuje cévní tonus. Existuje větší počet izoenzymů PDE, s rozliš­ nou lokalizací a funkcí. Cilostazol je inhibitor PDE-3, který údajně prodlužuje trasu, kterou pacient s periferní arteriální ischemickou cho­ robou dokáže projít.

Protiregulace při prudkém snížení krevního tlaku po vazodilatanciích (B). Aktivací sympatiku dosáhne organismus zvýšením srdeční frekvence („reflexní tachykardií“) resp. zvýše­ ním minutového výdeje zvýšení krevního tla­ ku. Pacient pociťuje „bušení srdce“. Aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAA) vyústí do zvýšení objemu krve (zvýše­ ní hmotnosti - případně i edémy), a tím se rov­ něž zvýší minutový srdeční výdej. Protiregulační mechanismy je možné farmakologicky tlumit (P-sympatolytiky, inhibi­ tory ACE, antagonisty angiotenzinu II, diure­ tiky).

V dalších odstavcích uvádíme speciální as­ pekty. Erektilni dysfunkce. Sildenafil, vardenafil a tardalafil jsou inhibitory fosfodiesterázy PDE-5 a používají se k povzbuzení erekce. Při sexuálním vzrušení se v corpora cavernosa pe­ nisu uvolňuje z nervových zakončení NO, kte­ rý v hladké svalovině cév vyvolá tvorbu cGMP. cGMP se v corpora cavernosa dekomponuje působením izoenzymů PDE-5, který je pro tuto tkáň důležitý, a tato dekompozice ruší erektilni účinek. Inhibitory PDE-5 „konzer­ vují“ cGMP. Sildenafil se terapeuticky použí­ vá také při plicní hypertenzi.

Mechanismus účinku. Tonus hladkého sval­ stva cév se dá snížit různými způsoby. Ochrana před vazokonstrikčními media­ tory a transmitery. Inhibitory reninu, inhibi­ tory ACE a antagonisté angiotenzinu II chrá­ ní před účinkem angiotenzinu II (str. 126), a-sympatolytika (str. 98) interferují s (nor)

Plicní hypertenze. Jde o zúžení plicních cév, většinou nejasného původu. Onemocnění čas­ to progreduje, bývá spojeno s přetížením pra­ vého srdce a běžné vazodilatační látky nebývají úspěšné. Zřetelné klinické zlepšení může vyvo­ lat antagonista na endotelinových receptorech, sildenafil, nebo inhalace iloprostu.

Cévní průsvit reguluje rozdělení krve v obě­ hovém řečišti. Šíře (celkový průsvit) venózního řečiště určuje nabídku krve srdci, tj. určuje tepový a minutový výdej. Průsvit arterií urču­ je periferní odpor. Minutový výdej a periferní odpor jsou rozhodující faktory pro výši arteriálního krevního tlaku (str. 308). Obrázek (A) ukazuje terapeuticky důleži­ tá vazodilatancia. Některá z farmak ovlivňují venózní a arteriální cévní oblast s rozdílně sil­ nou účinností (šíře pásu na obrázku).

A. Vazodilatancia prokrvení mozku

není specificky ovlivnitelné

arteriální řečiště

azodilatac

venózní řečiště nitráty

Ca-antagonisté

inhibitory ACE, antagonisté angjotenzinu II, inhibitpiý rjsninu

Z

dihydralaziny

antagonisté endotelinových receptorů

dj-sympatolytika

nitroprusid sodný

— B. Protiregulace při snížení krevního tlaku vyvolaném vazodilatancii

sympatikus

f

vazokonstrikce

j J3-sympatolytika

krevní

vazodilatace vazo-

tepová frekvence f

motorické

krevní

tlak minutový

centrum

tlak

objem krve

J

diuretika

angiotenzinogen

aldosteron

angiotenzin I inhibitory reninu

inhibitory ACE

angiotenzin II

vazokonstrikce

antagonisté receptorů

angiotenzinu II

systém renin-angiotenzin-aldosteron

121

122

Organické nitráty

Vazodilatancia

□ Organické nitráty Různé estery kyseliny dusičné (HNO3) s vícenasycenými alkoholy vyvolávají relaxaci hladké svaloviny cév např. glyceroltrinitrát (nitroglycerin) a izosorbiddinitrát. Účinek je výraznější ve venóznim řečišti než v arteriálním. Terapeuticky se využívá následků, které tyto oběhové účinky mají pro srdce. Snížení venózní nabídky, tj. žilního návratu, a snížení periferního odporu, sníží srdeční práci (sní­ žením předtížení a dotížení, str. 310). Tím se zlepší kyslíková bilance. To zabrání spastické­ mu zúžení větších koronárních arterií. Indikace. Organické nitrity se používají pře­ devším při terapii angíny pectoris (str. 310), méně často při těžkých formách chronické nebo akutní srdeční insuficience. Při pravi­ delném přívodu vyšších dávek s konstantní hladinou nitrátů v krvi se účinnost postup­ ně oslabuje - vzniká návyk (zvýšení toleran­ ce). Vzniku „nitrátové tolerance“ se dá zabrá­ nit, jestliže se dodržuje každodenní „interval bez nitrátů“, např. v noci. Jako nežádoucí účinek se na začátku te­ rapie často objevují bolesti hlavy, asi vyvola­ né vazodilataci cév v oblasti hlavy. I na tento účinek se vyvíjí návyk, a to i při dodržová­ ní každodenní „nitrátové pauzy“. Po vyšších dávkách hrozí pokles krevního tlaku a reflex­ ní tachykardie, která sama může vyvolat zá­ chvat angíny pectoris (kolaps).

Mechanismus účinku. Snížení tonu hlad­ kého svalstva cév je způsobeno aktivací guanylátcyklázy s následným zvýšením intracelulárního množství cGMP. Guanylátcyklázu aktivuje uvolněný oxid dusnatý. Fyziologicky se NO může jako mediátor uvolnit z endotelu a vyvolat relaxaci přilehlých buněk cév­ ního svalstva (endothelium derived relaxing factor - EDRF). Organické nitráty tak použí­ vají fyziologický mechanismus, a to vysvětlu­ je jejich vysokou účinnost. V buňkách cévní svaloviny se za spotřeby sulfhydrylových sku­ pin (SH) z organických nitrátů enzymaticky

123

uvolňuje NO, zřejmě působením mitochondriální aldehyddehydrogenázy. „Nitrátová to­ lerance“ by mohla souviset s ochuzením buň­ ky o donátory SH-skupin. dotížení l potřeba O2 l

předtížení l

Glyceroltrinitrát (GTN; nitroglycerin) se vyznačuje vysokou schopností prostupovat membránami a velmi malou stabilitou. Je to léčivo první volby při terapii záchvatů angí­ ny pectoris. V této indikaci se podává na sliznici ústní dutiny (ve formě spreje anebo to­ bolky, která se rozkousne); účinek se dostaví do 1-2 minut! Protože se glyceroltrinitrát presystémově eliminuje téměř kompletně, je pro perorální užití nevhodný. Také transdermální aplikace („nitrátová náplast“) umož­ ní obejít játra. Izosorbiddinitrát (ISDN) dobře proniká membránami, je stabilnější než GTN a zčásti se metabolizuje na slaběji, ale mnohem déle působící 5-izosorbidmononitrát. Také ISDN se může podávat sublingválně, nejpoužíva­ nější přívodní cestou je však podání perorál­ ní, aby se dosáhlo dlouhodobějšího účinku. Izosorbidmononitrát (ISMN) se pro vyš­ ší polaritu a pomalejší resorpci nehodí k subligvální aplikaci. Po perorálním podání se resorbuje a presystémově se neeliminuje. Molsidomin je sám neúčinný. Po perorál­ ním podání se v organismu pomalu metaboli­ zuje na účinnou formu linsidomin. Účinnost na venózní a arteriální oblast není tak roz­ dílná jako u látek uvedených výše. Zato však nebývá třeba tolik počítat s „nitrátovou tole­ rancí“. Zdá se, že rozdíly v charakteru účinků ukazují na rozdílný mechanismus uvolňování NO. To platí i pro nitroprusid sodný. Nitroprusid sodný obsahuje NO-skupinu, není to však ester. Stejně silně rozšiřuje cévy venózního i arteriálního řečiště. Na jed­ notkách intenzivní péče se infunduje k vy­ volání kontrolované hypotenze. Kyanidové skupiny, uvolněné z nitroprusidu sodného, je možné inaktivovat thiosulfátem sodným (str. 296).

nabídka O2 t

krevní tlak l

žilní návrat

prevence spazmu

periferní

k srdci l

koronárních tepen

odpor i

venózní řečiště

^nitrátová

arteriální řečiště

tolerance'

Aplikace:

Aplikace:

např. sublingválně,

např. sublingválně, per-

transdermálně

orálně, transdermálně

O-NO;

o-no2

vazodilatace

02N-0_

.nitráty"

H2C-O-NO2

glyceroltrinitrát

(nitroglycerin)

O-NO; izosorbiddinitrát

30 min inaktivace

5-izosorbidmononitrát, účinný metabolit ti/ -240min

124

Vazodilatancia

□ Antagonisté kalcia (blokátory kalciových kanálů) Při elektrickém podráždění buněčné mem­ brány srdečního nebo hladkého svalu se akti­ vují různé přesuny iontů, mj. influx Ca2+. Jako „antagonisty vápníku“ (blokátory vápníkové­ ho kanálu) se označují léčiva, která inhibují influx iontů Ca2* a která přitom neovlivňují anebo jen slabě ovlivňují přesuny jiných ion­ tů, např. influx Na’ nebo výstup K *. Tyto lát­ ky se také označují jako blokátory vstupu kalcia nebo jako blokátory Ca-kanálů. Terapeuticky používané antagonisty kalcia je možné z hle­ diska jejich účinku na srdce a cévy rozdělit do dvou skupin.

1. Deriváty dihydropyridinu Dihydropyridiny, např. nifedipin, jsou nena­ bité, hydrofobní substance. Vyvolávají relaxa­ ci hladkého svalstva cév v arteriálním řečišti. Při terapeutickém dávkování prakticky neo­ vlivňují srdeční funkce. Terapeuticky působí tyto látky jako vazoselektivní antagonisté váp­ níku. Protože vyvolávají vazodilataci odporo­ vých cév, snižují krevní tlak. Snižují dotížení srdce (str. 310) a tím i jeho spotřebu kyslíku. Zabraňují spazmům koronárních arterií. Indikace. Nifedipin se v přípravcích s po­ malým uvolňováním může použít při an­ gíně pectoris a při esenciální hypertenzi. Již jenom v tísňových situacích by se při hyper­ tenzi měly užít přípravky nifedipinu s rych­ lým uvolňováním, protože vyvolají výraznou reflexní tachykardii. Nežádoucí účinky jsou tachykardie (ná­ sledkem snížení krevního tlaku, mj. hrozí i zvýšené riziko srdečního infarktu), bolesti hlavy a pretibiální edémy. Analogní, „následnické“ látky mají v pod­ statě stejné účinky, ale liší se kinetikou (poma­ leji se eliminují), proto působí rovnoměrněji. Nitrendipin, isradipin a felodipin se pou­ žívají k léčení hypertenze. Nikardipin a nisoldipin se používají také při terapii angí­ ny pectoris. Nimodipin má údajně příznivé účinky při subarachnoidálnim krvácení jako

Antagonisté kalcia (blokátory kalciových kanálů)

profylaktikum vazospazmů. Amlodipin má na dihydropyridinovém jádře postranní ře­ tězec s protonovatelným dusíkem, a proto se může vyskytovat i v protonované formě. To ovlivňuje jeho farmakokinetické vlastnosti; amlodipin se vyznačuje velice dlouhým eliminačním poločasem (t1/2 je asi 40 h).

2. Verapamil a jiní kationticky amfifilní antagonisté vápníku Verapamil obsahuje v molekule dusíkový atom, za fyziologického pH pozitivně nabitý, a představuje pak kationticky amfifilní mole­ kulu. U pacienta působí inhibičně nejen na hladkou svalovinu arterií, nýbrž i na svalovinu srdeční. V srdci je influx Ca2* důležitý pro depolarizaci sinoatriálního uzlu (vznik elektric­ kého impulzu), v AV uzlu (převod vzruchu ze síní na komory) a ve svalovině myokardu pro elektromechanické spřažení. Verapamil pro­ to působí negativně chronotropně, negativně dromotropně a negativně inotropně. Indikace. Verapamil se používá jako antiarytmikum při supraventrikulárních tachyarytmiích. Protože inhibuje AV přenos, při flutteru nebo fibrilaci síní snižuje frekvenci komor. Verapamil se používá také k profyla­ xi záchvatů angíny pectoris (str. 312) a jako antihypertenzivum (str. 308).

Nežádoucí účinky. Protože verapamil působí tlumivě na SA uzel, reflexní tachykardie jeho hypotenzivní účinek neprovází; tepová frek­ vence se téměř nezmění, anebo se dokonce vy­ vine bradykardie. Může nastat AV blok nebo insuficience myokardu. Pacienti si často stěžu­ jí na zácpu, protože verapamil inhibuje i čin­ nost střevní svaloviny. Na rozdíl od dihydropyridinů se verapamil nesmí kombinovat s p-sympatolytiky, protože by hrozil AV blok. Galopamil (= metoxyverapamil) je struk­ turou i biologickými účinky verapamilu vel­ mi blízký. Diltiazem je benzothiazepinový derivát, je kationticky amfifilní a vyznačuje se podob­ nými účinky jako verapamil.

Na+ o-ch3

selektivní

inhibice

h3c

H

influxu kalcia

nifedipin

verapamil

(dihydropyridinový derivát)

(kationticky amfifilní)

125

126

Inhibitory ACE

Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron

□ Inhibitory systému reninangiotenzin-aldosteron Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAsystém) reguluje jednak krevní tlak, jednak so­ díkovou a vodní homeostázu (A). Renin se vytváří ve specializovaných buň­ kách hladkých svalů ve vas afferens ledvinných glomerulů (v juxtaglomerulárním apa­ rátu). Stimulem pro vyplavení reninu jsou pokles perfuzního tlaku v ledvinách a sym­ patickým nervstvem vyvolaná aktivace adrenergních [5, -receptorů v juxtaglomerulárních buňkách. Z reninu vyplaveného do krve se ihned odštěpí dekapeptid angiotenzin I půso­ bením angiotenzinogenu, vytvářeného v já­ trech. Enzym ACE (angiotensin converting enzyme) vytváří z angiotenzinu I biologicky účinný angiotenzin II. ACE jednak koluje v plazmě, jednak je vázán na povrch endotelových buněk. Jde o nespecifickou peptidázu, která od moleku­ ly rozdílných peptidů odštěpuje C-terminální dipeptidy (dipeptidylkarboxypeptidáza). ACE tak přispívá k inaktivaci kininů, např. bradykininu. Angiotenzin II aktivuje dva rozdílné receptory sdružené s G-proteiny, receptory AT, a AT2. Nejdůležitější účinky angiotenzinu II na srdce a oběh zprostředkovávají receptory AT, (A). Angiotenzin II zvyšuje krevní tlak něko­ lika mechanismy: (1) vazokonstrikcí, arteriální i venózni, (2) stimulací sekrece aldostero­ nu, takže se zvýší zpětná resorpce NaCl a vody v ledvinách a zvýší se objem obíhající tekuti­ ny, (3) centrálním zvýšením tonu sympatiku, zvýšením uvolňování a účinku noradrenalinu v periferii. Chronické zvýšení koncentrace an­ giotenzinu II může v srdci a tepnách vyvolat hypertrofii svalových buněk a zmnožení va­ ziva (fibrózu).

Inhibitory ACE, např. kaptopril a enalaprilát, obsazují aktivní centrum enzymu, a tím kompetitivně zabraňují rozštěpení angiotenzi­ nu I. Jsou indikovány při hypertenzi a chronic­ ké srdeční insuficienci. Pokles zvýšeného krev­ ního tlaku je dán především zábranou tvorby

angiotenzinu II. Účinku může přispívat i sní­ žení destrukce kininů, které mj. působí vazodilatačně. Při srdeční insuficienci se po podání inhi­ bitoru ACE zvýší srdeční výkon, protože ná­ sledkem poklesu periferního odporu se dotížení srdce (after-load) sníží. Městnání krve před srdcem ustupuje a sekrece aldosteronu i tonus venózního kapacitního řečiště se sníží. Nežádoucí účinky. Při ztrátách vody a solí např. následkem předchozího podání diure­ tika, při srdeční insuficienci, nebo při stenóze renálních arterií se aktivuje RAA-systém a inhibitory ACE pak při začátku terapie mo­ hou vyvolat velice silný pokles krevního tlaku. Častým nežádoucím účinkem je suchý dráždi-

vý kašel (> 10 %). Za příčinu se považuje sní­ žená destrukce kininů v bronchiální sliznici. Kombinace inhibitorů ACE s diuretiky šetří­ cími kalium může vyvolat hyperkalémii. Vět­ šinou se inhibitory ACE osvědčují jako léčiva dobře snášená a účinná. Jako „následnické“ látky enalaprilu lze jmenovat např. lisinopril, ramipril, chinapril, fosinopril a benazepril.

A. Systém renin-angiotenzin-aldosteron a jeho inhibitory krevní. tlak +

ledvina

Ch3

inhibitor reninu

ch3

ch3

CH

CH2

OH

ch2

H2N\ ^CH CH CH XCH2 \

H

I

h2

ch2

N.

^ch3

CH3

/NH2

ch2

II

II

o

O

ch2

CH I CH CH3 XCH3

aliskiren

inhibitory ACE

O II c-ch-ch2-sh

O II HO—C

CH3

NH2

kaptopril

o

O II HO-C

II c-CH-NH-CH-CH2—CH2 ' I ch3 C=O

angiotenzmogen

I.-' ,.o-ch2-ch3

enalaprilát

enalapril

antagonisté na AT,-receptorů

angiotenzin I

bradykinin

losartan

ch2oh

| ACE

Antagonisté působící na AT,-receptorech pro angiotenzin II („sartany“). Obsaze­ ní AT,-receptorů molekulou antagonisty po­ tlačuje i účinek angiotenzinu II; první látka této skupiny byl losartan. Také v této skupině (označené sartany) se brzy objevily „násled­ nické“ látky, např. kandesartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan a valsartan. Hlavní i nežádoucí účinky v podstatě odpoví­ dají účinkům inhibitorů ACE, sartany však ne­ vyvolávají kašel, protože nenarušují destruk­ ci kininů. Inhibitor reninu. Od roku 2007 je k dispozi­ ci přímý inhibitor reninu (aliskiren), který se dá použít k léčbě hypertenze. Po perorálním podání se resorbuje jen nepatrně (biologická dostupnost 3 %) a vylučuje se velmi pomalu (poločas 40 hodin). Jeho účinky jsou tytéž jako účinky antagonistů na AT, -receptorech.

127

N=N H3C

degradace antagonisté aldosteronu, např. spironolakton, eplerenon

angiotenzin II

ATi receptor

vazokonstrikce

aktivace sympatiku

aldosteron

TKt

t

hypertrofie a fibróza kardiovaskulárního

systému

Na+, H2O

retence minuty

měsíce

128

Léčiva působící na hladké svaly

□ Léčiva ovlivňující hladkou svalovinu orgánů Bronchodilatancia. Zúžení bronchů zvyšuje odpor v dýchacích cestách, např. při bronchiálním astmatu nebo při „spastické bronchitidě“. Jako bronchodilatancia se používají některé lát­ ky, jejichž vlastnosti detailně popisujeme jinde: p2-sympatomimetika (str. 94; inhalačně,perorálně nebo parenterálně), metylxantin teojylin (str. 340, parenterálně nebo perorálně) a parasympatolytika (ipratropium, tiotropium) (str. 108).

Spazmolytika. Při bolestivých spazmech (ko­ likách) žlučových cest nebo ureterů se pou­ žívá N-butylskopolamin (str. 108). Protože se špatně resorbuje (má v molekule kvartérní dusík! - resorbuje se z méně než 10 %), musí se podávat parenterálně. Terapeutický účinek mívá většinou slabý, a proto se často kombinu­ je se silně účinným analgetikem, např. s opioidem petidinem. Upozorňujeme, že při někte­ rých spazmech střevní svaloviny jsou účinné také organické nitráty (např. při žlučové koli­ ce) nebo nifedipin (např. při spazmech jícnu, při achalazii). Látky tlumící spazmy dělohy (tokolytika). /}sympatomimetika, např. fenoterol, jsou vhodná k přerušení děložních kontrakcí při hrozícím potratu nebo při nebezpečných komplikacích v průběhu porodu, které vyžadují císařský řez. Podávají se parenterálně, případně perorálně. Jako nežádoucí účinek se může projevit tachy­ kardie (reflektorická po vazodilataci vyvolané aktivací P2-receptorů, mimoto vyvolaná i pří­ mou stimulací kardiálních ^-receptorů). Nově je k dispozici také atosiban, strukturně pozmě­ něný derivát oxytocinu, který působí antago­ nisticky na oxytocinovém receptoru. Podává se parenterálně, nemá kardiovaskulární nežá­ doucí účinky p,-sympatomimetik, často však vyvolává nevolnost a zvracení.

Látky vyvolávající děložní kontrakce. K vyvo­ lání nebo zintenzivnění děložních kontrakcí se používá k provokaci porodu, v průběhu poro­ du i po něm hormon zadního laloku hypoíý-

Léčiva ovlivňující hladké svalstvo

zy oxytocin (str. 220); aplikuje se parenterálně, případně i nazálně nebo bukálně. Dlouhodobě působící analog oxytocinu je karbetocin, použí­ vaný k tonizaci uteru po císařském řezu. Urči­ tými prostaglandiny (str. 182, PGF2a: dinoprost, PGE2: dinoproston, sulproston) se dají kdyko­ li vyvolat rytmické kontrakce dělohy a dilatace děložního hrdla. Většinou se používají k přeru­ šení těhotenství; podávají se lokálně nebo pa­ renterálně. Námelové alkaloidy jsou obsaženy v náme­ lu (Secale cornutum), což je sklerocium cizopasné houby (Claviceps purpurea), která žije na obilných zrnech. V dřívějších dobách vy­ volávalo používání mouky z kontaminované­ ho obilí hromadné otravy (ergotismus), proje­ vující se poruchami prokrvení a odumíráním (gangrénou) končetin i poruchami CNS (např. halucinacemi).

Námelové alkaloidy obsahují v moleku­ le strukturu kyseliny lysergové (viz vzorec). Nativní námelové alkaloidy na terapeutickém významu velice výrazně ztratily. Ergometrin s přednostním stimulačním působením na sva­ lovinu uteru se již k zesílení stahů uteru nepo­ užívá, protože příliš snadno vyvolá tetanickou kontrakci dělohy s akutním ohrožením plodu. Metylací ergometrinu vzniká metylergometrin, stimulující uterus; může se použít po poro­ du ke zvýšení nedostatečné involuce dělohy. Námel obsahuje kromě ergometrinu ještě ergotamin a řadu alkaloidů skupiny ergotoxinu. Jediné použití nativního námelového al­ kaloidu má již jen ergotamin, a to krátkodobě při záchvatech migrén rezistentních na jinou terapii (str. 326).

Některé polosyntetické deriváty kyseliny ly­ sergové se vyznačují specifickými receptorovými afinitami, které se terapeuticky dají využít, např. jako dopaminový agonista bromokriptin (str. 112). Zvláštní význam má jednoduchý dietylamid kyseliny lysergové (LSD), který v dávce pouhých 0,02-0,4 mg per os vyvolává „mode­ lovou psychózu“ (str. 298).

i— A. Léčiva používaná k ovlivněni funkce hladkých svalů

129

130

Léčiva ovlivňující srdce

□ Léčiva ovlivňující srdce Možnosti ovlivnění srdečních funkci (A). Výkon srdečního svalu závisí na řadě fakto­ rů. Se zvyšující se tepovou frekvencí vzrůstá síla kontrakce, míra diastolické náplně regu­ luje amplitudu kontrakce (Starlingův zákon). Sympatikus a jeho transmiter noradrenalin i hormon adrenalin zvyšují kontrakční vý­ konnost srdečního svalu (ale také spotřebu kyslíku) a zvyšují tepovou frekvenci a excitabilitu (str. 90). Parasympatikus tepovou frekvenci snižuje, protože acetylcholin pů­ sobí tlumivě na pacemaker (str. 104). Z výčtu účinků vegetativního nervového systému je zřejmé, že všechna sympatomimetika, parasympatomimetika a parasympatolytika mohou příslušným způsobem ovliv­ nit funkci srdečního svalu. Tyto možnosti se terapeuticky využívají - p-sympatolytika se používají k potlačení příliš silné sympatické stimulace (str. 100), ipratropium se podává při sinusové bradykardii (str. 108) atd. Nežá­ doucí aktivaci sympatického nervového sys­ tému může centrálně vyvolat strach, bolest i jiný stresující psychický zážitek. V takovém případě je možné chránit srdce před škodli­ vými vlivy psychofarmaky, např. benzodiazepiny (je to důležité při infarktu). Mimoto je srdeční práce silně závislá na oběhové situaci. Tělesný klid nebo práce vy­ žadují přiměřené přizpůsobení srdeční čin­ nosti; dalším rozhodujícím faktorem je výš­ ka středního krevního tlaku. Trvale zvýšený periferní odpor přivodí srdeční insuficienci. Proto jsou všechna hypotenziva důležitá pro terapeutické ovlivnění srdečního svalu. Vazodilatancia (např. nitráty) snižují žilní ná­ vrat a/nebo periferní odpor, a příznivě tak ovlivňují angínu pectoris nebo srdeční insu­ ficienci. Buňky srdečného svalu lze ovlivnit i pří­ mo. Tak srdeční glykozidy se vážou na Na4/ K+-ATPázu (str. 132), antagonisté kalcia na Ca2* -kanály (str. 124) a antiarytmika typu lokálních anestetik na Na+-kanály buněčné membrány (str. 136).

Léčiva ovlivňující srdce

Inhibičně působí na sinusový uzel ivabradin. Rychlost diastolické depolarizace - a tím i tepovou frekvenci - reguluje speciální pacemakerový proud (If). Příslušným nespecific­ kým kationtovým kanálem vstoupí ionty Na *. Kanál se aktivuje při negativním membráno­ vém potenciálu a cAMP zvyšuje jeho pohoto­ vost otevřít se (HCN-kanál - hyperpolarisation activated, cyclic nucleotide-gated). Pochody při kontrakci a relaxaci (B). Sig­ nál vyvolávající kontrakci je postupující akč­ ní potenciál (AP), který vznikl v sinoatriálním uzlu. Depolarizace buněčné membrány vyvolá rychlý vzestup koncentrace Ca2* v cytosolu, a tím kontrakci (elektromechanické spřažení). Výše dosažené koncentrace Ca2* určuje míru zkrácení resp. sílu kontrakce. Zdroji Ca2* jsou (1) extracelulární Ca2*, kte­ rý proniká do buňky otevřenými Ca2* -kanály; (2) Ca2* uskladněný v sarkoplazmatickém retikulu (SR) a (3) Ca2* navázaný na vazebná místa buněčné membrány na její vnitřní stra­ ně. Buněčná membrána kardiomyocytů vysí­ lá do nitra buněk četné hadicovité vchlípeniny (transverzální tubuly). Signálem zahajujícím relaxaci je návrat membránového potenciálu do klidového sta­ vu. V průběhu repolarizace klesnou koncen­ trace Ca2* pod prahovou hodnotu, nutnou pro aktivaci myofilament (3.10'7 mol/1): va­ zebná místa na buněčné membráně zno­ vu získají schopnost vázat Ca; Ca2* se aktivně pumpuje zpátky do SR, a Ca2*-ATPázy trans­ portují za spotřeby energie opět z buňky ven Ca2*, který tam vnikl při systole. Mimoto se ven z buňky transportuje Ca2* také výměnou za Na * (výměnný transport - antiport - Na /Ca * 2*).

131

I— A. Možnosti ovlivnění srdeční činnosti---------------------------------------------------------------------------------------------------léčiva s přímým účinkem

léčiva s nepřímým

působením

psychotropní

látky ganglioplegika

látky ovlivňující para­ sympatikus látky ovlivňující sympatikus adrenalin látky ovlivňující předtížení a dotíženi

P-sympatomimetika inhibitory fosfodiesterázy

srdeční glykozidy

síla

frekvence parasympatomimetika katamfifilní ivnabradin Ca2*-antagonisté, lokální anestetika

132

Léčiva ovlivňující srdce

□ Srdeční glykozidy Z různých rostlin se dají získat sloučeniny cu­ kerné složky a steroidu (tzn. glykozidy, struk­ turní vzorec viz A; str. 6), které zvyšují sílu kontrakce srdeční svaloviny. Kardiotonické gly­ kozidy (srdeční glykozidy, digitalisové glykozi­ dy, kardiosteroidy, nebo jen „digitalis“). Jestliže se jen o něco málo převýší terapeutická dávka, vhodná pro zvýšení síly srdečního stahu, vzni­ kají projevy intoxikace - arytmie a kontraktura (B). Nepatrná terapeutická šíře je dána mecha­ nismem účinku. Srdeční glykozidy (SG) se vážou na extracelulámí doménu molekul *-Na /K ATPáz srdeční­ ho svalu, a tím na určitou dobu aktivitu moleku­ ly enzymu zablokují. Mají však vysokou afinitu pouze ke zcela určité konformaci, kterou mole­ kula enzymu zaujímá v aktivní fázi transportního cyklu. V „klidovém“ stavu * Na7K -ATPáza není pro srdeční glykozidy vazebným partnerem. Za normálních okolností dostačuje aktivita jen určitého podílu Na7K'-ATPáz udržet transmembránový koncentrační gradient K * a Na *, tj. klidový negativní membránový potenciál, a nor­ mální elektrickou excitabilitu buněčné membrá­ ny. Jestliže nízká terapeutická koncentrace SG obsadí a inhibuje pouze menší podíl molekul *-ATPáz, Na7K může se snížená aktivita snad­ no kompenzovat zbývajícími molekulami enzy­ mu, aktivovanými mírným zvýšením intracelulámí koncentrace Na *. Na ATPázy jsou napojeny Na *-kanály, které po vazbě SG na enzym ztrácejí svou specificitu pro Na+ a přemění se na neselektivní, „promis­ kuitní“ kanály: Při systole Ca2+ snadno těmito kanály vstoupí do buňky dík velmi vysokému koncentračnímu gradientu (téměř 4 řády!). Tak se zvýší influx Ca2* a zvýší se síla kontrakce. Je však třeba uvést, že mechanismus účinku SG je stále ještě předmětem diskusí. Často se pozitivně inotropní účinek srdeč­ ních glykozidů vysvětluje takto: Inhibice Na+/ *-ATPázy zpočátku vyvolá mírný vzestup inK tracelulární koncentrace Na * v blízkosti buněč­ né membrány. Tím se sníží transmembránový koncentrační gradient Na *, který je hnací silou výměnného transportu Na7Ca2*, takže z buňky

Srdeční glykozidy

srdečního svalu vystupuje méně Ca2*. Bezpro­ střední následek je pak zvýšení síly kontrakce. Vyplavení edémů (snížení hmotnosti) a po­ kles tepové frekvence jsou jednoduchá, ale roz­ hodující kritéria pro posouzení optimálního dávkování. Jestliže je blokován příliš velký podíl ATPázy, naruší se homeostáza K * a Na *, mem­ bránový potenciál klesne a vznikají arytmie. Za­ plavení buňky Ca2* zabraňuje relaxaci v průběhu diastoly a vzniká kontraktura. Vazbou na *-Na /K ATPázu jsou dány iúčinky SG na CNS (C). Stimulace vagu zpomaluje tepo­ vou frekvenci i atrioventrikulámí převod. U pa­ cienta se srdeční insuficiencí přispívá ke snížení tepové frekvence i zlepšení oběhové situace. Sti­ mulace area postrema vyvolává nevolnost a zvra­ cení. Dají se zjistit poruchy barevného vidění. Indikace SG jsou: • chronická insuficience srdečního svalu, • fibrilace aflutter síní. Následkem inhibice AV převodu se snižuje frekvence komor, a tak se srdeční činnost zlep­ ší (D). Příznaky intoxikace jsou: • srdečníarytmie - někdy ohrožující život, např. sinusová bradykardie, AV blok, ventrikulární extrasystoly, fibrilace komor (EKG!), • poruchy CNS - charakteristické jsou žluté vi­ dění, únava, zmatenost, halucinace, • gastrointestinal™ obtíže - nechutenství, ne­ volnost, zvracení, průjem, • renální poruchy - ztráta solí a vody; od té je třeba odlišit vyplavení edémové tekutiny při terapeutickém dávkováni - edémy vznikly při srdeční insuficienci následkem městnání před srdcem, zvýšení diurézy je účinek, oče­ kávaný při terapeutickém dávkování.

Farmakoterapie intoxikace. Přívod K *. který mj. sníží vazbu SG, ale může porušit AV vedení. Podání antiarytmika, např. fenytoinu nebo lidokainu (str. 134). Rozhodující význam má injekce protilátek, Fab-fragmentů, které vážou a tím inaktivují digitoxin a digoxin. Fragmenty mají opro­ ti kompletním protilátkám výhodu, že rychleji pronikají do tkání, mohou se vyloučit ledvina­ mi a mají nižší antigenitu.

133

A. Srdeční glykozidy--------------------------------------------------------------------enterální

eliminace

resorpce

ty,: 2-3 dny

lepší řiditelnost

-80%

prodloužena při poruše činnosti ledvin

100%

tw: 5-7 dni

pomalé

nezávislá na

odeznívání

činnosti ledvin

intoxikace

— B. Terapeutické a toxické účinky srdečních glykozidů (SG)

|— C. Účinky srdečních glykozidů na CNS

— D. Účinky srdečních glykozidů při fibrilaci síní

134

Léčiva ovlivňující srdce

□ Antiarytmika Elektrický impulz vedoucí ke kontrakci (pře­ váděný akční potenciál, viz str. 136) vzniká v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu a postupuje síněmi, atrioventrikulárním (AV) uzlem a pak dalšími oddíly pře­ vodního systému do komor (A). Nepravidel­ nosti srdečního rytmu mohou přečerpávací funkci srdce nebezpečně ohrozit.

1. Léčiva ovlivňující cíleně sinoatriální a atrioventrikulární uzel Při některých formách arytmií je možné po­ užít léčiva, která selektivně funkci sinoatriál­ ního a atrioventrikulárního uzlu se značnou selektivitou stimulují (zelená šipka) nebo inhibují (červená šipka).

Sinusová bradykardie. Příliš nízká frekven­ ce vzruchů vycházejících ze sínoaurikulárního uzlu (< 60 tepů/min) se dá zvýšit parasympatolytiky. Kvartérní ipratropium má proti atropinu výhodu, že neprostupuje do CNS (str. 108). Také sympatomimetika působí po­ zitivně chronotropně; mají však nevýhodu, že celkově zvyšují excitabilitu myokardu, takže některé svalové buňky síní i komor mohou začít vytvářet dodatečné ektopické impulzy (sklon k extrasystoliím). Při srdeční zástavě je možný pokus o obnovení srdeční akce intrabronchiální instilací nebo intrakardiální injekcí adrenalinu, vždy v kombinaci se sr­ deční masáží. Sinusová tachykardie (s klidovou frekvencí >100 tepů/min). P-sympatolytika snižují vliv sympatiku a zpomalují tepovou frekvenci. Pacemakerové buňky mají speciální Na+-K+-kanál (HCN-kanál, str. 130), který se dá speci­ ficky blokovat ivabradinem. Ten se podává při angíně pectoris provázené příliš vysokou tachykardií, jestliže jsou P-sympatolytika kontraindikována.

Flutter nebo fibrilace síní. Příliš vysoká ná­ sledná tepová frekvence komor se dá snížit verapamilem (pozor na negativně inotrop-

Antiarytmika

ní účinek) nebo srdečními glykozidy. Snižují schopnost AV uzlu převádět vzruch, takže do komor se převede méně impulzů. Nezávisle na příčině fibrilace síní se může v síni vytvořit trombus, protože krev stagnuje v ouškách. Od tohoto trombu se může uvolnit embolus, kte­ rý pak postihuje přednostně mozkové arterie - mozková mrtvice. Proto je bezpodmínečně nutné zahájit při fibrilaci síni antikoagulační terapii. Podá se ihned působící přípravek heparinu a pak se přejde na antagonisty vi­ taminu K, např. na fenprokumon. V této léč­ bě je třeba pokračovat, dokud se objevují epi­ zody fibrilace síní.

i— A. Vznik a vedení vzruchu v srdci

2. Nespecifické ovlivnění tvorby a vedení vzruchu Při některých arytmiích se k terapii resp. profylaxi používají antiarytmika blokující Na+-kanál onoho typu, jaký blokují lokální anestetika. Tyto látky blokují Na+-kanál, od­ povědný za rychlou depolarizaci nervových a svalových buněk. Ztěžují vyvolání akčního potenciálu a zpomalují vedení vzruchu. Toto působení je při četných arytmiích příznivé, samo však může mít i arytmogenní účinek. Antiarytmika blokující Na+-kanál však bohu­ žel nejsou dostatečně specifická ve dvou smě­ rech: (1) postihují i jiné iontové kanály, např. K+- a Ca2+-kanály myokardu (nadměrné pro­ dloužení intervalu QT), a (2) jejich účinek se neomezuje jen na srdeční sval, ale postihuje i nervovou tkáň včetně mozkových buněk. Nežádoucí účinky na srdce jsou arytmogenní působení a snížení tepové frekvence, AV pře­ vodu i síly stahu. Centrální nežádoucí účinky se projevují závratěmi, pocitem tuposti, zmateností, motorickými poruchami aj. Některá antiarytmika se v organismu rychle štěpí (viz šipky v B); tyto látky nejsou použitelné pro perorální podání, musí se po­ dávat intravenózně (např. lidokain).

B. Antiarytmika blokující Na*-kanál

135

136

Léčiva ovlivňující srdce

□ Elektrofyziologické účinky antiarytmiktypu blokátorů Na+-kanálu Akční potenciál a iontové proudy. Transmembránový elektrický potenciál buněk sr­ dečního svalu se dá měřit intracelulárními mikroelektrodami. Při elektrickém podráž­ dění se membránový potenciál charakte­ ristickým způsobem mění - vzniká akční potenciál (AP), vyvolaný iontovými přesu­ ny probíhajícími v několika fázích. Během rychlé depolarizace (fáze 0) vstupuje krátko­ době Na * do buňky. Nato se depolarizace po určitou dobu udržuje influxem iontů Ca2* (a také Na *) (fáze 2, plato akčního potenciá­ lu). Výstup K * způsobí návrat membránové­ ho potenciálu (fáze 3, repolarizace) na výcho­ zí klidové hodnoty (fáze 4). Rychlost, jakou depolarizace probíhá, určuje, jak rychle se AP šíří syncytiem srdečného svalu. Ionty prostupují membránou proteinový­ mi iontovými kanály - Na *, Ca1*, K *-kanály. Obr. (A) schematicky uvádí, jak se v průbě­ hu akčního potenciálu fázovitě mění funkční stav Na -kanálů. * Antiarytmika blokující Na -kanál * snižují pravděpodobnost, že se Na -kanál * otevře při depolarizaci membrány (stabilizace mem­ brány). To může mít tyto následky (A, dole): (1) Klesá rychlost depolarizace a rychlost ší­ ření impulzu v myokardu. Šíření „falešného“, aberantního impulzu je ztíženo. (2) Depola­ rizace vůbec nenastane. Potlačí se tvorba pa­ tologických vzruchů, např. v okrajové oblas­ ti infarktu. (3) Prodlužuje se doba potřebná k tomu, aby mohla nastat nová depolarizace, tj. prodlužuje se refrakternífáze. Prodlouže­ né trvání akčního potenciálu (viz níže) k pro­ dloužení refrakterní fáze přispívá. To zabra­ ňuje předčasné excitaci a riziku fibrilace.

Antiarytmika typu blokátorů Na*-kanálu

lujeme blíže na str. 188. Nepatrná strukturál­ ní specificita se odráží v nepatrné specificitě jejich účinků: Mohou porušit funkci nejen proteinů Na -kanálů, * nýbrž i Ca2* -kanálů aK -kanálů. * Proto kationticky amfifilní an­ tiarytmika neovlivňují jen depolarizační, ný­ brž i repolarizační fázi. Podle povahy látky se může trvání akčního potenciálu prodlužovat (třída IA), zkracovat (třída IB) nebo nemě­ nit (třída IC). Antiarytmika této skupiny jsou: Třída IA: chinidin, ajmalin, disopyramid; třída IB: lidokain, mexiletin, tokainid; třída IC: flekainid, propafenon.

4

o

250

Antiarytmika blokující K *-kanál. Do třídy III se řadí amiodaron a |3-sympatolytikum sotalol; tyto látky nepatrně ovlivňují rychlost depolarizace a výrazně prodlužují AP. Upozorňujeme, že jako třída II se označuji f-sympatolytika a do třídy IVse řadí blokátory Ca-kanálů verapamil a diltiazem.

Terapeutické užiti. Pro nepatrnou terape­ utickou šíři se antiarytmika použijí pouze, pokud jsou poruchy rytmu tak výrazné, že trpí přečerpávací funkce srdce, anebo pokud hrozí jiné komplikace. Všechna antiaryt­ mika mají schopnost působit i arytmogenně. Některá antiarytmika, např. amiodaron, jsou vyhrazena pro speciální účely. Tato lát­ ka, obsahující v molekule jód, má neobvyk­ lé vlastnosti - eliminační poločas je 50-70 dní, podle stavu ionizace se váže na apolární a polární lipidy, ukládá se ve tkáních (zákal rohovky, plicní fibróza) a interferuje s funk­ cí štítné žlázy.

čas [ms]

buňka srdečního svalu

zavřené,

zavřené,

otevřené

otevření nemožné

otevření je možné

(aktivované)

(inaktivované)

(klidové,

aktivovatelné) stavy Na*-kanálů v průběhu akčního potenciálu

inhibice otevření Na*-kanálu

r

antiarytmika

blokující Na’-kanál

neexcitabi ni

Mechanismus účinku. Antiarytmika bloku­ jící Na -kanál * jsou podobně jako většina lo­ kálních anestetik kationticky amfifilní mo­ lekuly (str. 188; kromě fenytoinu, str. 322). Možné molekulární mechanismyjejich inhibičního účinku na funkci Na -kanálů * vysvět­

rychlost depolarizace

potlačení vzniku AP

prodloužení refrakterní fáze, tj. trvání neexcitability

137

138

Léčiva používaná k léčení anémií

Antianemika

□ Léčiva používaná k léčení anémií Pojem „anémie“ znamená snížené množství červených krvinek v krvi resp. snížení množství krevního barviva hemoglobinu v krvinkách.

Erytropoéza (A) Krvinky se vyvíjejí z kmenových buněk po ně­ kolikanásobném dělení. Pak se syntetizuje he­ moglobin a nakonec se z červené krvinky vy­ pudí jádro. Erytropoézu stimuluje hormon erytropoetin, který se vyplaví z ledvin, jestliže klesne parciální tlak O2 ve tkáních. Nefrogenní anémie se může zlepšit parenterálním přívodem rekombinantního erytropoetinu (epoetin) nebo hyperglykozylovaného erytropoetinu (darbepoetin, s delším poločasem než epoetin). Také u zdravého člověka erytropoetin zvy­ šuje tvorbu erytrocytů a tím i kapacitu krve přenášet kyslík. Tento účinek odpovídá účin­ ku tréninku sportovců ve větších nadmořských výškách a používá se jako dopingová metoda. Erytropoetin se biologicky inaktivuje od­ štěpením cukrů, a to po intravenózním podá­ ní s poločasem 5 hodin, po subkutánní injekci s tL/2 20 hodin. Při dostatečné tvorbě erytropoetinu může mít porucha erytropoézy v zásadě dvě příči­ ny: (1) Je utlumeno množení buněk, proto­ že syntéza DNA je nedostatečná. Tak je tomu při nedostatku vitaminu Bl2 nebo kyseliny lis­ tové (makrocytární hyperchromní anémie); (2) je porušena syntéza hemoglobinu. Tak je tomu při nedostatku železa (mikrocytární hypochromní anémie).

Vitamin B12 (B) Vitamin B12 (kyanokobalamin) je produkt mi­ kroorganismů. Tvoří se v tlustém střevě, nemů­ že se z něho však resorbovat. Bohatý zdroj vita­ minu B12 představují játra, maso, ryby, mléčné výrobky a vejce. Minimální potřeba je asi 1 pg denně. Resorpce vitaminu B12 ze střeva vyža­ duje přítomnost tzv. „vnitřního faktoru“ (in­ trinsic factor), který vytvářejí parietální buňky žaludeční sliznice. Ve formě komplexu s tímto glykoproteinem se pak vitamin B|2 v ileu vy­

chytává endocytózou. Navázán na transportní protein transkobalamin se potom vitamin B12 dostává do jater, kde se skladuje, anebo do bu­ něk jiných tkání. Nejčastější příčinou nedostatku vitaminu B je porucha resorpce při atrofické gastritidě s nedostatkem „vnitřníhofaktoru“. Kromě megaloblastické anémie se vyvinou i poruchy nervo­ vých funkcí jako následek degenerace myelinových pochev (pemiciózní anémie). Terapii představuje parenterální přívod kyanokobalaminu nebo hydroxykobalaminu (vitamin. B12a, výměna CN-skupiny za OHskupinu).

Kyselina listová (BJ Kyselina listová (KL) je bohatě obsažena v lis­ tové zelenině a v játrech. Minimální potřeba je 50 pg denně. Polyglutaminfolát, přiváděný potravou, se před resorpcí přemění na monoglutaminfolát. Příčiny nedostatku jsou nedo­ statečný přívod, poruchy resorpce a zvýšená spotřeba v těhotenství. V prvních týdnech gra­ vidity může nedostatek kyseliny listové vyvolat těžké poškození embrya. Malformace vycháze­ jí z nervové trubice (až i neuzavřený páteřní ka­ nál). Proto se profylaxe kyselinou listovou má zahájit ihned po koncepci. V pozdějších stadi­ ích embryonálního vývoje již podobný defekt nemusí být přívodem kyseliny listové příznivě ovlivnitelný. Příznaky nedostatku KL jsou megaloblastická anémie a poruchy sliznic. Terapie spočívá v perorálním přívodu ky­ seliny listové. Užívání KL může zamaskovat nedostatek vitaminu B(2. Ten převádí kyselinu metyltetrahydrolistovou zpět na kyselinu tetrahydrolistovou, důležitou pro syntézu DNA (B). Inhibice této reakce následkem nedostatku vitaminu BI2 se dá kompenzovat zvýšeným přívodem KL. Pak se anémie jako následek nedostatku vitami­ nu B12 neprojeví, ale nerušeně se vyvíjí poško­ zení nervů, jehož příčina se pro chybějící anémii však dá zjistit obtížně. Nekritické podávání multivitaminových přípravků s obsahem KL tedy může být škodlivé.

A. Erytropoéza v kostní dřeni

139

140

Anémie z nedostatku železa

Antianemika

□ Anémie z nedostatku železa Železo přijímané potravou se vyskytuje v růz­ ných formách. Jako trojmocné Fe3*, které se střevní sliznicí resorbovat nemůže; jako dvojmocné Fe2*, které je v zásadě resorbovatelné; a konečně jako železo vázané v hernu. Ten­ to komplex železa (hemoglobin, myoglobin) se po perorálním příjmu resorbuje obzvlášť dobře a zřejmě v historii lidstva představuje fyziologickou dodávku železa před tím, než do kuchyní pronikla „doba železná“ anorga­ nických sloučenin železa. Železo vázané v hernu má svůj speciál­ ní protein transportující hem v apikálních membránách enterocytů. Po endocytóze těchto komplexů se Fe2+ uvolní speciální hemoxygenázou, a potom opouští buňku bazolaterálně působením transportéru feroportinu. Pro resorpci iontů Fe2* je apikálně k dis­ pozici divalentní transportér kovů, který přenese Fe2* do cytosolu; Fe2’ pak - spolu se železem pocházejícím z hernu - působením feroportinu opět enterocyty opouští. Na po­ vrchu membrány proběhne působením hefestinu oxidace na Fe3* a následná vazba na transferin; tento komplex představuje trans­ portní formu železa v organismu. Enterální resorpce Fe je regulována ne­ gativní zpětnou vazbou - resorbuje se vždy jen tolik železa, kolik je ho opravdu zapotře­ bí. Kontrolujícím faktorem je množství fero­ portinu, které je k dispozici pro export železa z enterocytů. Množství feroportinu j e regulo váno hepcidinem, který zvyšuje anebo snižu­ je počet feroportinových jednotek, které jsou k dispozici: Tím je dán i tzv. slizniční blok (ochrana před perorální otravou železem). Příčinou nedostatku železa je často chro­ nická ztráta krve (např. vřed nebo nádor ža­ ludku nebo střeva). 1 litr krve obsahuje 500 mg železa. Přesto, že se podíl resorbovaného železa v těchto případech podstatně zvýší, nestačí pak resorpce pokrýt ztráty a množství železa v or­ ganismu se sníží. Nedostatek železa vyvolá po­ ruchu syntézy hemoglobinu a vzniká anémie z nedostatku železa (aferická anémie).

Terapie volby (po vyhledání a odstranění příčiny krvácení) je perorální podávání slou­ čenin Fe2*. Doplnění zásob železa si může vy­ žádat několik měsíců. Perorální přívod však má výhodu, že předávkování železem při ne­ porušené sliznici není pro regulovaný příjem (tj. pro „slizniční blokádu“) možné. Nežádoucí účinky. Protože trávicí obtí­ že (bolesti v nadbřišku, průjem, zácpa) jsou časté, je většinou nutné podávat přípravky železa spolu s jídlem, ačkoli se nalačno resorbují lépe. Interakce. Antacida snižují resorpci že­ leza. Kombinace s kyselinou askorbovou (vi­ taminem C) k ochraně Fe2* před oxidací na Fe3* se zdá teoreticky účelná, prakticky však není nutná. Parenterální podání ve formě sloučenin Fe3* přichází v úvahu pouze, jestliže dostateč­ ná substituce není možná. Je nebezpečí pře­ dávkování s ukládáním železa ve tkáních (hemosideróza). Vazebná kapacita transferinu pro železo je omezená a volné Fe3* je toxic­ ké. Proto se používají takové komplexy Fe3*, které buď odevzdávají Fe3* přímo transferinu, anebo které fagocytózou pohltí makrofágy, takže se železo dostane do feritinových zásob. Možné nežádoucí účinky při i.m. injekci jsou dlouhodobá bolestivost v místě injekce a za­ barvení kůže, při i. v. podání pocit horka, po­ kles krevního tlaku a anafylaktický šok Z praktického hlediska je třeba upozornit na hledisko, důležité při perorální terapii že­ lezem při anémii z nedostatku železa. Potřeb­ ná denní dávka Fe2* je 100-200 mg. Železo není možné podávat jako izolovaný iont, vždy je k dispozici ve vázané formě, např. jako sul­ fát, sukcinát, glukonát železnatý. Na celkové molekulové hmotnosti těchto sloučenin žele­ za má Fe2* jen malý podíl. V sulfátu nebo sukcinátu železnatém tvoří Fe2* asi třetinu, v mo­ lekule glukonanu železnatého jen asi osminu celkové hmotnosti soli. Jestliže tedy je třeba podat 100 mg Fe2*, musí pacient užít 300 mg síranu železnatého nebo 800 mg glukonanu železnatého.

j— A. Železo: způsoby přívodu železa a jeho osud v organismu

141

142

Profylaxe a terapie trombóz

Antitrombotika

□ Profylaxe a terapie trombóz Po poranění cévy se aktivuje koagulační systém. Z trombocytů a molekul fibrinu se vytvoří „zátka“, která zraněné místo utěs­ ní a zastaví krvácení (hemostáza). Neúčelné vytvoření sraženiny v cévě - trombóza může ohrozit život. Vznikne-li sraženina na arteriosklerotickém plátu věnčité cévy, hrozí infarkt; trombus v hluboké žíle dolní konče­ tiny se může uvolnit, může se proudem krve zanést do plicních tepen, ucpat je a vyvolat plicní embolii; při fibrilaci síní se v srdečních ouškách mohou tvořit tromby, které se mo­ hou dostat do mozkových arterií a vyvolat mozkovou embolii. K profylaxi trombóz se používají farmaka, která snižují srážlivost krve, např. kumarinové deriváty a heparin, nověji tzv. „gatrany“ a „xabany“, a dále inhibitory agregace (shlukování) trombocytů (např. kyselina acetylsalicylová); trombocyty (krevní destičky) se účastní tvorby trombů zejména v arteriích (str. 150). K terapii trombóz se používají lé­ čiva, která rozpouštějí fibrinovou síť - fibrinolytika (str. 148). Kaskáda pochodů krevního srážení se může uvést do chodu dvěma způsoby (A): (1) Přeměnou faktoru XII na aktivní formu Xlla (vnitřní systém) intravaskulárně v místech zbavených endotelu; (2) přeměnou faktoru VII na Vila (vnější systém) působením tká­ ňového lipoproteinu, nebo tkáňového tromboplastinu (tkáňové trombokinázy). Obě ces­ ty vyúsťují aktivací faktoru X do společného úseku dalších reakcí. Faktory krevního srážení jsou bílko­ vinné molekuly. Jejich „aktivace“ většinou představuje odštěpení fragmentů, proteolýzu, a (s výjimkou fibrinu) přeměnu na proteolytické enzymy (proteázy). Některé aktivova­ né faktory vyžadují pro svou proteolytickou aktivitu přítomnost fosfolipidů (Pl) a iontů Ca2*. Tyto ionty snad umožňují adhezi fakto­ ru k povrchu fosfolipidů, jak znázorňuje obr. (B). Fosfolipidy tvoří složku destičkového faktoru 3 (TF3), který se uvolňuje z agregova­ ných krevních destiček, a tkáňového trombo-

plastinu (A). Postupná aktivace většího počtu na sebe navazujících enzymů vede k tomu, že reakce uvedené výše se lavinovitě zesilují (v C to symbolizuje zvyšující se počet částic) a že se nakonec masivně tvoří fibrinová síť. Látky vytvářející Ca-komplexy (B) za­ braňují enzymové účinnosti faktorů závislých na iontech Ca2*; tyto látky obsahují skupinu COO , která váže ionty Ca2*. Citrát a EDTA (kyselina etylendiaminotetraoctová) vytváře­ jí s Ca2* rozpustné komplexy; oxalát vytváří s Ca2* nerozpustný Ca-oxalát. Navázání Ca v komplexech in vivo se nedá terapeuticky využít, protože by se koncentrace Ca2+ sníži­ la na hodnoty neslučitelné se životem (hypokalcemická tetanie). Tyto sloučeniny se proto používají (např. jako sodné soli) jenom mimo organismus, aby zabránily srážení krve in vi­ tro. Jejich účinek se dá kdykoli zrušit přísa­ dou Ca2* -iontů. Průběh kaskády pochodů krevního sráže­ ní se dá brzdit takto (C): 1. Kumarinové deriváty snižují koncentra­ ci v poloze y karboxylovaných aktivovatelných faktorů II, VII, IX a X v krvi, pro­ tože inhibují jejich syntézu v játrech (str. 144). 2. Komplex složený z heparinu a antitrombinu III ruší proteázové působení aktivo­ vaných faktorů. Na rozdíl od standardního heparinu inhibují nízkomolekulární heparinové fragmenty stejné jako „minimální základní heparinová jednotka“fondaparinux v komplexu s antitrombinem III jen aktivovaný faktor Xa. „Xabany“, např. ri­ varoxaban, inhibují faktor Xa přímo. 3. Hirudin a jeho deriváty blokují aktivní centrum trombinu. „Gatrany“, např. dabigatraban, inhibují trombin přímo. Při terapii trombóz je nutné rozlišovat trom­ bózy arteriální a venózní. Arteriální trom­ by jsou tvořeny trombocyty, agregovanými na porušených místech cévní stěny; venóz­ ní tromby sestávají z fibrinové sítě, vzniklé tam, kde krev proudí velmi pomalu, anebo kde stagnuje.

A. Aktivace krevního sráženi

trombocyty

defekt endotelu

XII O ----------- ► O Xlla

O syntézu lze inhibovat

kumariny OO Xla

XI OO

účinek lze inhibovat heparin-antitrombinovým

>

komplexem

lx oo

IX OO

-------------- Víla O *— O VII

VIII + Ca2* + Pl

Ca2* + Pl (fosfolipidy)

OO

*88

vnímavé také vůči inhibici

OO

------------- nízkomolekulárním heparinem

nebo podáním fondaparinuxu

V + Ca2* + Pl —

protrombin II

8888

Xyyy ------------ ►

8888

lla trombin

hirudin OOOOOOOO

fibrinogen I

gggggggg oooooooo

oooooooo oooooooo la fibrin

143

144

Antagonisté vitaminu K a vitamin K

Antitrombotika

□ Vitamin K a jeho antagonisté Vitamin K podporuje v játrech karboxylaci glutamátových zbytků v prekurzorech faktorů II, VII, IX a X. Karboxylové skupiny jsou nutné pro vazbu na povrch fosfolipidů, zprostředko­ vanou vápníkovými ionty. Existují různé de­ riváty vitaminu K a jsou rozdílného původu. Vitamin K1 (fytomenadion) ze zelených rost­ lin, vitamin K2 je produkt střevních bakterií a vitamin K3 (menadion) se získává syntetic­ ky. Všechny jsou hydrofobní a k resorpci po­ třebují přítomnost žlučových kyselin.

□ Perorální antikoagulancia 4-hydroxykumariny jsou chemickou struk­ turou blízké vitaminu K, vstupují jako „faleš­ ný vitamin K“ do jeho reakcí. Vitamin K se při karboxylační reakci mění na epoxid vitaminu K a musí se regenerovat; této regeneraci hydroxykumariny zabraňují a vyvolávají tak ne­ dostatek aktivního vitaminu K. Kumariny se po perorálním podání dobře resorbují. Trváním účinku se jednotlivé látky značně liší. Syntéza faktorů krevního srážení závisí na poměru koncentrací vitaminu K a kumarinu vjátrech. Dávku, potřebnou pro dosta­ tečnou míru antikoagulačního účinku, je třeba najít individuálně u každého pacienta zvlášť. Dozírání na průběh léčby vyžaduje kontroly hodnoty INR (international normalized ratio), která nahradila dříve používaný Quickův test.

Indikace. Hydroxykumariny se používají k profylaxi tromboembolie za rizikových si­ tuací - např. při fibrilaci síní nebo po náhra­ dě srdečních chlopní. Nejdůležitějším nežádoucím účinkem je krvácení. Krvácení po kumarinech se dá po­ tlačit podáváním vitaminu K.; srážlivost krve se však normalizuje teprve po několika hodi­ nách nebo dnech, kdy se již v játrech obno­ vila syntéza karboxylovaných faktorů srážení natolik, že se i jejich koncentrace v krvi do­ statečně zvýšila. V naléhavých případech se proto chybějící faktory musí nahradit (např. přívodem čerstvé krve nebo koncentrátem protrombinu).

145

Jiné pozoruhodné nežádoucí účinky jsou hemoragické kožní nekrózy na začátku tera­ pie a vypadávání vlasů; při podávání v těho­ tenství mohou hydroxykumariny poškodit chrupavky a kosti plodu a vyvolat poruchy CNS (jako následky krvácení); mimoto je ne­ bezpečí retroplacentárního krvácení.

Možnosti interakcí s hydroxykumariny (B) Vyhledávat dávkování hydroxykumarinu, indi­ viduálně vhodné pro daného pacienta, je puto­ vání úzkou pěšinkou po skalním hřebeni mezi nebezpečím hemoragií (při příliš silném účin­ ku) a nebezpečím trombóz (při účinku příliš slabém). I po úspěšném nalezení vhodných dá­ vek se situace může zvrátit na jednu nebo dru­ hou stranu, jestliže se nepohlédne k rušivým faktorům. Změní-li pacient své potravní návy­ ky a začne konzumovat více zeleniny, získá vita­ min K převahu nad svými antagonist^ Obzvlášť bohaté na ekvivalenty vitaminu K jsou různé druhy kapusty, např. listová kapusta (Brassica crispa), kterou hematologové specializovaní na hemokoagulaci ironicky označují jako „K-vita­ minovou bombu“. Poruší-li antibakteriální te­ rapie střevní mikroflóru produkující vitamin K, nabude převahy hydroxykumarin. Léčiva, zvyšující enzymovou indukcí biotransformaci v játrech (str. 38), mohou eliminaci hydroxykumarinu urychlit, a tak snížit i jeho účinnost. Inhibitory biotransformace v játrech (např. H,-antihistaminikum cimetidin) účinnost hyd­ roxykumarinu naopak zvyšují Kromě farmakokinetických interakcí jsou významné i inter­ akce farmakodynamické. Takje např. u pacienta léčeného hydroxykumariny kontraindikována kyselina acetylsalicylová, protože jednak jako inhibitor agregace trombocytů zpomaluje zá­ stavu krvácení, jednak může poškodit žaludeč­ ní sliznici a vyvolat i eroze.

B. Možnosti interakcí

nebezpečí trombóz

optimální vyvážení

zvýšený příjem potravy bohaté na vitamin K

□ Nová perorální antikoagulancia Slibný přístup k prevenci tromboembolií před­ stavují nově zavedené perorálně účinné pří­ mé inhibitory faktoru Xa, „xabany“, a trombinu, „gatrany“.

zrychlení metabolismu kumarinů v játrech enzymovou indukcí, např. karbamazepinem, rifampicinem

nebezpečí krvácení

poškození střevních bakterií produkujících vitamin K podáním antibiotik

146

Heparin a hirudin

Antitrombotika

□ Heparin (A) Původ a struktura. Heparin se dá získat ze střevní sliznice vepřů; je v ní spolu s histaminem uložen ve vezikulách mastocytů. Mole­ kulu heparinu tvoří řetězce aminocukrů se skupinami COO a SO,. Délka řetězců není konstantní, antikoagulační účinnost však s délkou řetězce souvisí. Ke standardizaci se používá účinnost ve srovnání s referenč­ ním - srovnávacím - přípravkem, vyjádře­ ná v mezinárodních jednotkách. Molekulo­ vá hmotnost nefrakcionovaného standardního heparinu se pohybuje mezi 4000 a 40 000 Da, nejčastěji kolem 15 000 Da. Rozštěpením na­ tivního heparinu se dá připravit nízkomolekulární, frakcionovaný heparin, jehož moleku­ lová hmotnost není tak heterogenní, střední hodnota je asi 5000 Da (např. certoparin, dalteparin, enoxaparin). Syntetický fondaparinux (molekulová hmotnost 1728) má účinek stejný jako esenciální pentasacharid, základ­ ní jednotka heparinu. Četné negativní nábo­ je jsou důležité z mnoha hledisek: (1) Přispí­ vají k tvorbě komplexů s antitrombinem III, která je podkladem antikoagulačního půso­ bení; (2) negativní náboje se účastní připoje­ ní na inaktivátor protamin (polykationtický protein z lososího spermatu) a (3) pro špat­ ný prostup membránami se heparin musí po­ dávat injekčně.

Indikace. Heparin se používá k profyla­ xi a terapii trombóz. K profylaxi stačí níz­ ké dávky injikované subkutánně. Standard­ ní heparin se musí injikovat asi 3krát denně, frakcionovaný heparin a fondaparinux stačí podávat jednou denně. Při stávající trombó­ ze se musí podávat vyšší dávky heparinu intravenózní infuzí.

Polypeptid hirudin ze slin pijavice lékař­ ské (Hirudo medicinalis) brání srážení krve v „hostiteli“ tím, že blokuje aktivní centrum trombinu. Účinek je nezávislý na AT III, a proto se dostaví i u pacientů s jeho nedo­ statkem. Lepirudin a desirudin jsou analogy připravené genovou technologií. Mohou se podávat pacientům s HIT II resp. při akut­ ním koronárním syndromu. K přímé inhibici aktivovaného trombinu se může intravenózně podat argatroban, ane­ bo perorálně dabigatran.

OH

* CH/OSO,

CHjOSOj*

HN—SO *

* OSO,

* HN-SOj

O

mastocyt

pentasacharidová základní stavební jednotka (fondaparinux)

standardní

nízkomolekulární

nefrakcionovaný

frakcionovaný

heparin

heparin

střední m.h.

střední m.h.

asi 15 000 Da

asi 5000 Da ~1x denně s.c.

~3x denně s.c.

urychleni inaktivace

antitrombin III

Heparinoid je k dispozici jako danaparoid. Jde o řetězce, sestavené z částí heparinové moleku­ ly, podložených na obr. A barevně. Účinek je zprostředkován antitrombinem III.

* COO

HN-C-CHj

Nežádoucí účinky. Při krvácení způsobeném heparinem je možné okamžitě ukončit jeho účinek injekcí protaminu. Proti frakcionovanému heparinu nebo fondaparinuxu pro­ tamin působí slaběji anebo vůbec ne. Nebez­ pečným nežádoucím účinkem je heparinem indukovaná trombocytopenie typu II (HIT II). Vyvine se na základě vzniku protilátek, které pak adherují k trombocytům, ty agre­ gují a způsobí cévní uzávěry. Vzniká trom­ bocytopenie, která může vyvolat krvácení. Riziko rozvoje HIT II je po použití nefrakcionovaných heparinů zhruba desetkrát vyš­ ší než po podávání nízkomolekulárního he­ parinu nebo fondaparinuxu.

□ Hirudin a jeho deriváty (B) Mechanismus účinku. Anlitrombin III (AT III) je glykoprotein kolující v oběhu, který má schopnost inaktivovat faktory krevního srážení; AT III obsadí a ireverzibilně bloku­ je jejich aktivní centrum. Heparin inhibuje srážení krve, protože více než lOOOnásobně zrychluje připojení AT III na aktivní faktor srážení. Pro inaktivaci trombinu musí mo­ lekula heparinu vstoupit do kontaktu záro­ veň s tímto faktorem (trombin = faktor Ha) a s AT III. Aby se urychlila inaktivace fakto­ ru Xa, dostačuje naproti tomu navázání kon­ taktu heparinu s AT III. Nově byly vyvinuty i perorální přímé Xa-inhibitory, např. rivaroxaban.

* CHj-OSO,

147

je nutný standardní

stačí nízkomolekulární

heparin

heparin

148

Antitrombotika

□ Fibrinolytika Schopnost štěpit fibrinovou síť krevní sraže­ niny má plazmin. Je to proteáza, která neštěpí jen fibrin, nýbrž i fibrinogen a jiné proteiny. Plazmin vzniká z prekurzoru plazminogenu, přítomného v krevní plazmě. Za fyziologic­ kých podmínek se selektivity plazminového účinku na fibrin dosahuje mj. tím, že aktivace probíhá přednostně na fibrinovém koagulu. Tkáňový aktivátor plazminogenu (tis­ sue plasminogen activator - t-PA) vydávají buňky endotelu při zástavě průtoku do krev­ ního řečiště. Tato proteáza kromě katalytic­ kého centra obsahuje další funkční domény, mj. i pro navázání na fibrin. V kontaktu s fibrinem má t-PA mnohonásobně vyšší schop­ nost přeměnit plazminogen na plazmin než v proudící krvi. Také plazminogen obsahuje doménu pro vazbu na fibrin. Jako fibrinolytika se označují terapeuticky dostupné aktivátory plazminogenu. Použí­ vají se intravenózně při srdečním infarktu, při mozkové mrtvici, trombózách hlubokých žil dolních končetin, plicních emboliích a jiných trombotických cévních uzávěrech. Rekanalizace uzavřené cévy se dosáhne tím snáze, čím dříve po vzniku trombózy se terapie zahájí. S dosažením žádaného účinku je jako ne­ žádoucí účinek spojeno nebezpečí krvácení, protože v intravazálním fibrinovém koagulu, vytvářejícím trombus, se rozpustí i ty oblasti sraženiny, které kryjí defekt cévní stěny. Nad­ to je po podání fibrinolytik nebezpečí štěpení fibrinogenu, kolujícího v krvi, i štěpení dal­ ších faktorů („systémový lytický stav“). Streptokináza je nejdéle dostupným fibrinolytikem. Sama enzymaticky nepůsobí; teprve po navázání molekuly plazminoge­ nu vzniká komplex aktivující plazminogen. Streptokináza je produkt streptokoků. Na základě dříve prodělaných streptokokových infekcí se mohou vyskytovat protilátky proti streptokináze, a vyvolávat reakce nesnášen­ livosti. Anizostreptáza je již připravený komplex plazminogenu se streptokinázou; vyznačuje se prodlouženou dobou účinku.

Fibrinolytika

Urokináza je tělu vlastní aktivátor plaz­ minogenu, který se vyskytuje v různých or­ gánech. Terapeuticky používaná urokináza se získává z kultur lidských ledvinných buněk. Přítomnost cirkulujících protilátek neočeká­ váme. Urokináza je dražší než streptokináza, a také její účinek není závislý na fibrinu. Altepláza je genovou technologií připra­ vený rekombinantní tkáňový aktivátor plaz­ minogenu (rt-PA). Protože ji vytvářejí (eukaryotické) ovariální buňky čínských křečků (CHO-buňky), obsahuje tak jako nativní substance sacharidové zbytky. Terapeuticky používaná dávka je tak vysoká, že účinek alteplázy již není závislý na fibrinu a aktivuje i cirkulující plazminogen. Zdá se, že při čer­ stvém infarktu myokardu jsou výsledky s alteplázou lepší než se streptokinázou. Tenektepláza je varianta alteplázy, po­ změněná šesti bodovými mutacemi tak, že její plazmatický poločas je podstatně delší (poločas tenekteplázy je asi 20 minut, altep­ lázy 3-4 minuty). Tenektepláza se podává in­ travenózně jako bolus, dávkování závisí na tělesné hmotnosti. Retepláza je deleční varianta molekuly t-PA, které chybí domény pro vazbu na fibrin a která nemá ani postranní oligosacharidové řetězce (protože se připravuje v prokaryontu E. coli). Eliminuje se pomaleji než altepláza. Zatímco alteplázu je třeba infundovat, reteplázu je možné podat ve dvou bolusových in­ jekcích s odstupem 30 minut.

aktivátory plazminogenu

cDNA

tenektepláza =

t-PA se šesti mutovanými aminokyselinami

Inhibitory plazminu. Kyselina e-aminokapronová, kyselina tranexamová a p-aminometylbenzoová (PAMBA) jsou inhibitory plazminu, které mohou být výhodné při krvácivých komplikacích. Působí inhibičně, pro­ tože na molekule plazminogenu resp. plazmi­ nu obsazují vazebné místo pro fibrin.

retepláza = neglykozylovaná

varianta t-PA

blokáda vazebného

místa pro fibrin na plazminogenu/ plazminu

E. coli ww

modifikovaná cDNA

149

150

Inhibitory agregace trombocytů

Antitrombotika

□ Inhibitory agregace trombocytů Poškození cévní stěny anebo funkční porucha endotelu (např. při hypertenzi, zvýšenou hla­ dinou LDL v plazmě, neléčeným diabetem, kouřením) může vyvolat agregaci trombocy­ tů. Po interakci s von Willebrandovým fakto­ rem a kolagenem přilnou trombocyty k cév­ ní stěně (adheze) a aktivují se. Tato aktivace vyvolá změnu tvaru trombocytů a sekreci lá­ tek, uložených v intracelulárních granulích (např. ADP a serotoninu). Mimoto se stimu­ luje cyklooxygenáza COX 1, takže se z kyseli­ ny arachidonové vytváří tromboxan A2. Uvol­ něný ADP a tromboxan A2 aktivují receptory spřažené s G-proteinem (P2YI2 resp. TP-receptory), které nakonec vyvolají konformační změnu glykoproteinu GP Ilb/IIIa v membrá­ ně krevních destiček. Tím získá glykoprotein afinitu k fibrinogenu a může vytvořit trom bocytovou síť. Na poškozeném endotelu se vytvoří trombus, který omezuje průtok krve, anebo dokonce cévu uzavře (např. při srdeč­ ním nebo mozkovém infarktu). Tendence destiček k agregaci se dá snížit různými farmaky. Kyselina acetylsalicylová (ASA) potlačí syntézu tromboxanu, zpro­ středkovanou působením COX 1. Dostačují­ cí mohou být nízké denní dávky (75-100 mg i méně). Indikací je např. profylaxe reinfarktu a mozkové mrtvice. Navzdory nízkému dáv­ kování není možné vyloučit nežádoucí účin­ ky jako např. poškození žaludeční sliznice nebo provokace astmatických záchvatů. Jako alternativa použití ASA jsou k dispo­ zici antagonisté na ADP-receptoru tiklopidin a klopidogrel; dají se použít také perorálně. Tiklopidin a klopidogrel inhibují funkci trombocytů ireverzibilně, podobně jako ASA. Obě látky jsou inaktivními prekurzory, kte­ ré se v játrech působením cytochromu P450 přeměňují na aktivní metabolit, a ten se ire­ verzibilně váže na jeden ze subtypů ADP-receptorů (P2Y|2) v trombocytech. Tím se na dobu života trombocytů (7-10 dní) zabrání agregaci trombocytů, vyvolané ADP. Tiklopidin může vyvolat vážné nežádoucí účinky,

mj. neutropenii a trombocytopenii. Analogní „následnická“ látka, klopidogrel, se sná­ ší lépe. Antagonisté na integrinovém glykopro­ teinu Ilb/IIIa. K dispozici jsou pouze lát­ ky, vhodné jen k parenterálnímu podání a za klinických podmínek se používají při perkutánní koronární vazodilataci balónkem a při nestabilní angíně pectoris. Blokují va­ zebný protein fibrinogenu, a tím - nezávisle na vyvolávající příčině - brání vytvoření sítě trombocytů vzájemným pospojováním fibrinogenem. Abciximab je chimérický protilátkový Fab-fragment proti GP II b/II la proteinu. Kompetitivní antagonisté na vazebném mís­ tě pro fibrinogen jsou tirofiban a eptifibatid. Protože abciximab setrvává na GP Ilb/IIIa dlouho, trvá po podání abciximabu 24-48 hodin, než je agregace destiček opět možná. Naproti tomu účinky eptifibatidu a tirofibanu odezní již do několika sekund. Protože anta­ gonisté GP Ilb/IIIa inhibují společný konečný řetězec reakcí aktivující destičky, existuje ne­ bezpečí krvácení v průběhu terapie.

□ Presystémové účinky kyseliny acetylsalicylové (ASA) (B) ASA inhibuje agregaci destiček acetylací a tím blokádou - cyklooxygenázy trombo­ cytů (COX 1) (B). Specifičnost této reakce je dána tím, že ireverzibilní acetylace enzymu proběhne již v oblasti splanchniku, tedy ješ­ tě před průchodem ASA játry. Protože ASA podléhá výrazné presystémové deacetylaci, zůstávají posthepatálně lokalizované cyklo­ oxygenázy (např. v endotelu) prakticky nepo­ stiženy. Omezení acetylace na cyklooxygenázu destiček je zdůrazněno i tím, že normální buňky s jádrem mohou enzym syntetizovat de novo, zatímco bezjaderné trombocyty to nedokážou.

._ B. Inhibice agregace trombocytů kyselinou acetylsalicylovou a klopidogrelem

151

152

Náhražky plazmy

□ Náhražky plazmy Při větší ztrátě krve hrozí oběhové selhání, šok. Ztráta erytrocytů, přenášejících kyslík, představuje menší bezprostřední nebezpečí než snížení objemu obíhající krve. Aby se předešlo nebezpečí vzniku šoku, je třeba naplnit krevní řečiště. Při nepříliš velkých ztrátách krve stačí nahradit plazmu. Plazma v podstatě sestává z vody, solí a plazmatických proteinů. Náhražka plazmy však plazmatické proteiny obsahovat nemusí. Je­ jich vhodnou náhražkou jsou makromole­ kuly (koloidy), které - tak jako plazmatické bílkoviny — (1) neopouštějí rychle krevní řečiš­ tě, (2) které ledviny špatně vylučují glomerulárnífiltrací, a (3) koloidně osmotickým půso­ bením vážou vodu a v ní rozpuštěné soli. První použitelná náhražka plazmy byl dextran, polymer netypicky spojených mole­ kul glukózy vytvářený určitým druhem bak­ terií. Nevýhodou dextranu byly jeho alergizující vlastnosti. Dextran mohl být z organismu po metabolické destrukci větších dextranových molekul opět vyloučen ledvinami. Na rozdíl od dextranu nemohla být z těla elimi­ nována první syntetická náhražka plazmy, polyvinylpyrolidon. Nemetabolizovala se a hromadila se ve fagocytech. Obě uvedené látky se již nepoužívají. K terapii nedostateč­ ného objemu tekutiny se dnes podávají dobře snášené polymery hydroxyetylškrob a síťoví tě pospojované části molekuly želatiny. Hydroxyetylškrob je rozvětvená mole­ kula polysacharidu, jehož glukózové jednot­ ky mají v poloze 2 hydroxyetylskupinu. Jako infuzní roztoky jsou k dispozici přípravky s rozdílnou průměrnou molekulární hmot­ ností: 70 000,130 000 a 200 000 Da. V krvi se jednotlivé molekuly pomalu rozkládají a tím se zmenšují natolik, až se mohou renálně vy­ loučit. Hydroxyetylškrob má při dlouhodo­ bějším používání zajímavý nežádoucí účinek - vyvíjí se těžce zvládnutelné dráždivě svědě­ ní, které může trvat celé měsíce. Polymery želatiny se získávají částečnou destrukcí molekul želatiny a síťovitým po­ spojováním jednotlivých fragmentů za po­

Náhražky plazmy

užití sukcinátových můstků. Tyto polymery mají střední molekulovou hmotnost 35 000 Da a jejich eliminační poločas je asi 4 hodiny. Jako nežádoucí účinek se někdy vyvine anafylaktická reakce. Při použití v praxi je u těchto koloidních roztoků třeba mít na paměti, že jed­ notlivé hotové přípravky obsahují příslušné makromolekuly v rozdílných koncentracích a s rozdílnou přísadou elektrolytů. Jde větši­ nou o izotonický roztok chloridu sodného, ale v přípravcích mohou být přítomny i další ionty (K *, laktát ) anebo glukóza. Volba pří­ pravku se řídí stavem hypovolemického pa­ cienta. Akutní hypovolémie se ovšem dá také zlepšit infuzí plazmatických proteinů, k dis­ pozici je lidský albumin a lidské krevní sé­ rum. Kromě vysoké ceny přípravků je však jejich podání zatíženo dalším rizikem, které je třeba vzít v úvahu, přestože je velice nízké. Jde o přenos virů hepatitidy anebo HIV. Kon­ zervy sušené plazmy jsou přípravky s neo­ mezenou trvanlivostí, určené pro zvláštní případy (substituce bílkovin, stavy s defici­ tem proteinů). Jestliže je ztráta krve natolik rozsáhlá, že zásobování tkání kyslíkem je pro nedostatek erytrocytů nedostatečné a vyvinul se hypovolemický šok, je bezpodmínečně zapotřebí podat krevní transfuzi.

153

154

Antihyperlipidemika

Antihyperlipidemika

□ Léčiva snižující koncentraci lipidů v plazmě

buď vrátí do jater anebo zásobí cholesterolem extrahepatální tkáně. Na částice LDL je navázán apolipopro­ tein B-100, jehož prostřednictvím se částice navážou na receptory, odpovědné za příjem LDL do buněk (i jaterních); jde o endocytózu zprostředkovanou receptory (str. 26). Částice HDL mají schopnost přenášet cholesterol z tkáňových buněk na částice LDL. Tímto způsobem se cholesterol trans­ portuje z tkání do jater. Hyperlipoproteinémie mohou být pod­ míněny geneticky (primární hyperlipopro­ teinémie), anebo vznikají jako následek nadměrné výživy nebo metabolických one­

Triacylglyceroly (= triglyceridy, neutrální tuky) a cholesterol jsou esenciální, nezbyt­ né složky organismu. Triacylglyceroly před­ stavují mj. energetické zásoby, cholesterol je nutný jako stavební jednotka biologických membrán. Oba tyto lipidy jsou ve vodě neroz­ pustné a pro transport ve vodném prostředí lymfy a krve se musí „zabalit“. Proto se malá množství lipidů pokryjí vrstvou fosfolipidů, do nichž se dodatečně ještě vloží proteiny apolipoproteiny (A). Podle množství a vzá­ jemného poměru uložených lipidů a podle povahy apolipoproteinů se rozlišují:

místo vzniku chylomikron VLDL-částice

střevní epitel

LDL-částice

játra krev

HDL-částice

játra

hustota (g/ml)

setrvání v plazmě (h)

> 1,006 0,95-1,006

0,2

1,006-1,063

50

3

1,063-1,210

p— A. Metabolismus lipoproteinů.

LDL

velikost (nm) 500 (nebo více) 100-200

25 5-10 .— B. Metabolismus cholesterolu v jaterní buňce a léčiva snižující koncentraci cholesterolu

Metabolismus lipoproteinů. Buňky střevní­ ho epitelu odevzdávají resorbované lipidy ve formě chylomikronů bohatých na triacylgly­ ceroly převážně do lymfy. Chylomikrony tak obejdou játra a dostanou se do krve, kde pů­ sobením lipoproteinové lipázy lokalizované v endotelu uvolňují mastné kyseliny a ode­ vzdávají je různým tkáním. Zbytky částic se transportují do jater a zásobují je cholestero­ lem z potravy. Játra kryjí většinu své potřeby choleste­ rolu (60 %) syntézou z acetylkoenzymu A de novo. Limitujícím faktorem rychlosti této syntézy je přeměna hydroxymetylglutarylkoenzymu A (HMG-CoA) na kyselinu mevalonovou (str. 157 A) působením enzymu HMG-CoA-reduktázy. Játra potřebují cholesterol pro tvorbu částic VLDL a pro syntézu žlučových kyselin (B). VLDL-částice, bohaté na triacylglyceroly, přestupují do krve a - podobně jako chylomi­ krony - zásobují další tkáně mastnými kyse­ linami. Zbudou po nich částice LDL, které se

mocnění (sekundární hyperlipoproteinémie). Zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu v krvi jde ruku v ruce se zvýšením rizika aterosklerózy, a to zejména tehdy, jestliže je zároveň snížena koncentrace HDL (tj. při zvýšení po­ dílu LDL/HDL).

Terapie. Ke snížení zvýšené hladiny lipidů jsou k dispozici různá farmaka s rozdílnými mechanismy účinku a s rozdílným působe­ ním na LDL (cholesterol) a VLDL (triacyl­ glyceroly). Jsou indikována k léčení primární hyperlipoproteinémie. Při sekundární hyperlipoproteinémii by se především mělo zkusit snížit hladinu lipidů dietou a/nebo léčením základního onemocnění.

cholestyramin střevo: vazba a vylučováni

žlučových kyselin (ŽK)

lipoproteiny

»• játra: syntéza ŽK f

spotřeba cholesterolu t

cholesterol

ezetimib

ch2

I

CH2

I HO - CH

syntéza střevo: cholesterol resorpce J

inhibitory HMG-CoA-reduktázy

F

155

156

Antihyperlipidemika

Antihyperlipidemika

► Léčiva. lontoměniče kolestyramin a kolestipol vážou ve střevním lomenu žlučové ky­ seliny, které se tím vyjmou z enterohepatální cirkulace; to zvýší spotřebu cholesterolu na syntézu žlučových kyselin de novo. Dávko­ vání iontoměničů se pohybuje v rozsahu gra­ mů a jako nežádoucí účinky se mohou obje­ vit trávicí obtíže. Ezetimib inhibuje příjem cholesterolu ze střeva tím, že blokuje transportér sterolů v kartáčovém lemu enterocytů. Při dávková­ ní pouhých 10 mg denně se koncentrace cho­ lesterolu v krvi sníží asi o 20 %. Prospěšnost ezetimibu při arteriosklerotických onemoc­ něních zatím prokázána nebyla. Statiny lovastatin a fluvastatin inhibují HMG-CoA-reduktázu. Část jejich molekuly se totiž chemickým složením podobá fyzio­ logickému substrátu HMG-CoA-reduktázy (A). Lovastatin je k dispozici ve formě laktonu, který se po p.o. podání rychle resorbuje, při prvním průchodu játry se z velké části ex­ trahuje z krve a v játrech se pak štěpí na účin­ ný metabolit. Fluvastatin je k dispozici v již účinné formě a do jaterní buňky jej - jakož­ to kyselinu - aktivně transportuje aniontický transportér (A), specifický pro jaterní buňky (je odpovědný za vychytávání žlučových ky­ selin z krve do jater a také za selektivní na­ hromadění mykotoxinu amanitinu v játrech). Silná extrakce v játrech - běžně označovaná jako presystémová eliminace - se u statinů využívá k tomu, aby se jejich účinek omezil právě na játra. Přes inhibici HMG-CoA-reduktázy se obsah cholesterolu v hepatocytech nesnižuje, protože při poklesu koncentrace cholesterolu se v jaterních buňkách kom­ penzačně vytváří (kromě reduktázy) protein LDL-receptorů. Protože v buňce přítomné statiny inhibují i novotvořenou reduktázu, kryje hepatocyt svou potřebu cholesterolu jedině příjmem LDL z krve (B). Koncentra­ ce LDL tím v krvi klesá. Proto se zkracuje i doba setrvávání LDL v plazmě a snižuje se riziko oxidace LDL na proarterioskleroticky působící oxidované LDL.

Další statiny jsou simvastatin (ve formě laktonového prekurzoru), pravastatin a atorvastatin (účinná molekula s otevřeným kruhem). Při kombinaci některého statinu s inhi­ bitorem resorpce cholesterolu (např. s ezetimibem) se koncentrace LDL dá snížit ješ­ tě silněji. Vzácným, ale nebezpečným nežádou­ cím účinkem statinů je poškození kosterní­ ho svalstva (rabdomyolýza); při kombinaci s fibráty (viz níže) je toto nebezpečí zvýšeno. Ukázalo se, že obzvlášť toxický je cerivastatin. Kromě poškození svalů s myoglobinémií a selhání ledvin se objevily i těžké poruchy ja­ ter. Látka byla stažena z prodeje. Statiny jsou terapeuticky nejdůležitější lé­ čiva, snižující hladinu cholesterolu. Zdá se však, že jejich příznivé ochranné působení na kardiovaskulární systém spočívá ještě na dalších účincích než pouze na snížení kon­ centrace LDL. Kyselina nikotinová v denních dávkách 3 až 6 g snižuje koncentraci mastných kyselin, triglyceridů a cholesterolu v plazmě. Tento úči­ nek je dán inhibici mobilizace tuků a aktivací lipoproteinové lipázy. Nežádoucí účinky jsou velmi výrazné - pravidelně se vyvíjí zčervená­ ní kůže, častý je pokles krevního tlaku a gastrointestinální potíže, vzácné jsou poruchy ja­ terních funkcí (především při dlouhodobém používání). Kompliance pacientů je pochopi­ telně špatná. Současným podáváním inhibi­ torů COX (např. kyseliny acetylsalicylové) se příznaky zprostředkované prostaglandiny (vazodilatace, flush) dají zřetelně zmírnit. Klofibrát a jeho deriváty (bezafibrát, etofibrát, gemfibrozil) snižují koncentraci VLDL (triacylglycerolů) a mimoto také LDL (chole­ sterolu) v krvi. Mohou vyvolat mj. poškození jater a kosterního svalstva (myalgii, myopatii, rabdomyolýzu s myoglobinémií a selháním ledvin). Mechanismus účinku fibrátů není plně objasněn. Vážou se na receptor aktivova­ ný peroxizomovým proliferačním faktorem a (PPAR-a) a ovlivňují tím geny, regulující funkce významné pro metabolismus lipidů.

A. Nahromadění inhibitorů HMG-CoA-reduktázy v játrech a jejich účinek

nízká systémová dostupnost

p- B. Regulační' vliv koncentrace cholesterolu v buňkách na množství HMG-CoA-reduktázy

157

158

Diuretika-přehled

Diuretika

□ Diuretika - přehled Diuretika (saluretika) zvyšuji vylučování moči (diurézu). V užším slova smyslu jde o farmaka, působící přímo na ledviny. Zvy­ šují vylučování moči převážně inhibicí zpět­ né resorpce NaCl a vody. Nejdůležitější indikační oblasti pro užití diuretik jsou: Vyplavení edémů (A): Edémyjsou tkáňo­ vé otoky, vyvolané příliš vysokým obsahem tekutiny, nahromaděné především v extracelulárním (intersticiálním) prostoru. Po podá­ ní diuretika klesá následkem zvýšené renální exkrece Na * a vody plazmatický objem, krev se „zahušťuje“ (vzniká hemokoncentrace). Proto v krvi stoupá i koncentrace bílkovin a tím i koloidně osmotický tlak. Ten přitahuje vodu, a proto v kapilární oblasti proudí více tkáňové tekutiny z intersticiálních prostorů do cévního řečiště. Tak klesá obsah tekuti­ ny ve tkáních, edémy ustupují. Snížení plaz matického a intersticiálního objemu zname­ ná snížení extracelulárního objemu (ECO). V závislosti na povaze onemocnění se pou­ žívají thiazidy, kličková diuretika, antagonisté aldosteronu a osmotická diuretika. Terapie hypertenze: Diuretika jsou léčiva první volby pro snížení krevního tlaku (str. 308). Již v nízkých dávkách snižují (bez pod­ statného snížení ECO) periferní odpor, a tím snižují krevní tlak. Léčení srdeční insufícience: Snížení pe­ riferního odporu, vyvolané diuretikem, sni­ žuje srdci práci v systole (snižuje dotížení, str. 316), zvyšuje se minutový srdeční výdej a tělesná výkonnost. Jako následek zvýšené­ ho vylučování tekutin se snižuje ECO a tím i nabídka krve srdci, žilní návrat (snižuje se předtížení). Ustupují příznaky městnání před srdcem, např. otoky kotníků, zvětšení jater. Používají se většinou thiazidy (event, v kom­ binaci s diuretiky šetřícími kalium) nebo klič­ ková diuretika. Profylaxe šokové ledviny: Při oběhovém selhání (v šoku), např. při masivním krváce­ ní, je nebezpečí, že ledviny zastaví produkci moči (anurie). Podáním diuretik se snažíme

produkci moči udržet. Indikována jsou os­ motická a kličková diuretika. Nežádoucí účinky (A) při masivním užívání diuretik: (1) Snížení objemu plazmy může vyvolat pokles krevního tlaku a kolaps; (2) zvýšením koncentrace erytrocytů a trombocytů se zvyšuje viskozita krve a zvyšuje se nebezpečí intravazální hemokoagulace, trombózy. Jestliže účinkem diuretik se organismus příliš ochudí o NaCl a vodu, resp. jestliže se příliš sníží ECO, může se jako protiregulační mechanismus (B) aktivovat renin-angiotenzin-aldosteronový systém (str. 128); protože se snížil objem krve, hrozí pokles prokrvení ledvin. To vede k vyplavení reninu z ledvin, který působí jako enzym a stimuluje v krvi tvorbu angiotenzinu I. Ten se působením en­ zymu konvertujícího angiotenzin (ACE) pře­ mění na angiotenzin II, který pak mj. vyvolá vyplavení aldosteronu. Tento mineralokortikoid zvyšuje v ledvinách zpětnou resorpci NaCl a vody a antagonizuje tak účinek diu­ retika. Inhibitory ACE a antagonisté angio­ tenzinu II (str. 126) tuto protiregulaci ruší a zesilují účinek diuretik.

r— A. Mechanismus vyplavování edémů působením diuretik

— B. Možné protiregulace při dlouhodobé terapii diuretiky

159

160

Zpětná resorpce natria (NaCI) a vody (H2O) v ledvinách

Diuretika

□ Zpětná resorpce NaCI v ledvinách (A) Nejmenší funkční jednotkou v ledvinách je nefron. V kličkách glomerulu se voda z plazmy protlačuje filtrem stěny glomerulární kapiláry do Bowmanova pouzdra, vzni­ ká primární moč. V proximálním tubulu se izoosmoticky zpětně resorbuje NaCI a voda - zhruba 70 % filtrovaného objemu se již zde z lumenu tubulů odstraní. Distálněji, v tlus­ té části distálního raménka Henleovy kličky, se vstřebává jenom NaCI, voda neprostupu­ je. Rozdílné vlastnosti obou ramének Hen­ leovy kličky spolu s paralelně probíhajícími vasa recta jsou nutnými podmínkami funkce protiproudového koncentračního mecha­ nismu. Ten je příčinou mimořádně vysoké koncentrace NaCI ve dřeni ledvin. Ve spojo­ vacím tubulu a ve sběracím kanálku zvyšuje adiuretin (ADH) permeabilitu pro vodu tím, že vpravuje molekuly akvaporinu do luminální buněčné membrány. Hnací silou prostupu vody je vysoký osmotický tlak v dřeňovém intersticiu. Organismu tak zůstane zacho­ vána voda, a hypertonická moč může opus­ tit ledviny. Ze 150-180 litrů primární moči denně rezultuje působením výkonných resorpčních mechanismů asi 1,5 1 definitivní moči denně. Transport Na * buňkami tubulů probí­ há v zásadě stejně ve všech úsecích nefronu. Intracelulární koncentrace Na je podstatně nižší než jeho koncentrace v primární moči, protože *Na 7K -ATPáza bazolaterálních plazmatických membrán trvale pumpuje ionty * z buňky do intersticia. Transportní me­ Na chanismus, lokalizovaný v buněčné membrá­ ně, umožňuje iontům Na * prostup buněčnou membránou podle koncentračního gradien­ tu, tj. z lumenu tubulu do nitra buňky. Všech­ na diuretika tlumí zpětnou resorpci Na *; toto působení může mít dva mechanismy - buď snižují vstup Na * do buňky, nebo jeho výstup z buňky ven.

□ Akvaporiny (AQP) Povahou struktury buněčných membrán je dáno, že jsou pro vodu neprostupné. Proto v nich jsou zabudovány zvláštní póry, kte­ ré průnik vody umožňují. Tvoří je proteiny, označované jako akvaporiny. Jsou v rostlin­ né i živočišné říši velmi rozšířeny a vyzna­ čují se značnou variabilitou. V lidské ledvi­ ně se vyskytují:

•

typ AQP-1 v proximálním tubulu a v se­ stupném raménku Henleovy kličky, • typ AQP-2 ve spojovacím tubulu a ve sbě­ racím kanálku, jeho prostupnost v luminální membráně reguluje adiuretin, • typy AQP-3 a AQP-4 v bazolaterálních úsecích membrán, kudy může voda pro­ nikat do intersticia (B). Zde je třeba popsat renální účinek aldosteronu. Tento hormon kůry nadledvin stimuluje syntézu * 7ATPáz -Na K i syntézu sodíkových a draslíkových kanálů. Výsledkem je zvýše­ ný zpětný příjem vody a Na *. Antagonista aldosteronu, např. spironolakton nebo eplerenon, má proto diuretický účinek.

□ Osmotická diuretika Cukerné alkoholy manit(ol) a sorbit(ol) v proximálním tubulu brání resorpci vody, protože se nemohou resorbovat, a proto osmoticky vážou odpovídající objem vody. Tělní buňky nemají transportní systémy pro tyto látky, které se nemohou resorbovat ani ze střeva. Proto je nutné infundovat je intravenózně. Výsledkem terapeutické aplikace je velký objem zředěné moči - jako při dekompenzovaném diabetů. K účinnému vyvolá­ ní osmotické diurézy může být zapotřebí i.v. podání 0,5-1 litru 10% roztoku manitolu. To představuje velmi výraznou zátěž srdce a obě­ hu (plicní edém!), která může končit hyperinfuzním syndromem.

glomerulus *-kanál Na transport Na+, Cl-

(thiazidová diuretika)

g)

prox. tubulus

3

dist. tubulus, pars recta

funkčně proti­

směrný vůči K+-kanálu

dist. tubulus pars contorta

(amilorid)

spojovací tubulus

zpětná resorpce

Na*, H2O

sběrací kanálek

a četných dalších

složek primární moči

karboanhyd rázový mechanismus

(acetazolamid)

Na*, K*, 2CI--

Nát, Cl-

močovina

-kotransport (kličková

diuretika) h2o

161

162

Diuretika

Sulfonamidová diuretika

□ Sulfonamidová diuretika Tato léčiva obsahují sulfonamidovou skupinu -SO,NH2. Jsou vhodná pro perorální použití. Do moči se vylučují jednak glomerulární fil­ trací, jednak tubulární sekrecí. V moči dosa­ hují vyšší koncentrace než v krvi. Působí na buňky tubulu z jejich luminální strany. Nejsilněji účinná jsou kličková diuretika, nejčastěji se používají thiazidy. Inhibitory karboanhydrázy se dnes již nepodávají jako diuretika, terapeutický význam si však pone­ chaly vjiných indikacích. Proto se zde zmíní­ me o mechanismu jejich účinku. Jeden z inhibitorů karboanhydrázy je acetazolamid. Působí převážně v proximálním tubulu. Mechanismus jeho účinku se dá shrnout takto: Resorpce Na+ se snižuje, pro­ tože pro antiport Na’/H * je k dispozici méně iontů H *. Výsledkem je zvýšené vylučování Na’ a H2O. Karboanhydráza (CAH) urych­ luje ustavení rovnováhy vratné reakce: (i)

(2)

* + HCO3" = H2CO3 = H2O + CO2 H CAH vytváří v buňkách tubulů ionty H+, kte­ ré se pak mohou vyměnit za Na’ z moči. H' + HCOj v moči se působením karboanhydrá­ zy, lokalizované v luminální membráně, pře­ mění na H2O + CO2, které snadno prostoupí membránou do buňky a vytvoří zde zase H+ + HCO3. Po inhibici enzymu probíhají tyto reakce příliš pomalu a z rychle proudící pri­ mární moči se zpětně resorbuje méně Na’, HCO3 a vody. Ztráty HCO3 vyvolávají acidózu. Diuretická účinnost inhibitorů CAH při dlouhodobějším užívání odeznívá. Kar­ boanhydráza se účastní i tvorby komorové vody v oku. Dnes existují pro látky této sku­ piny ještě tyto indikace - záchvat glaukomu, epilepsie a výšková choroba. Dorzolamid je vhodný pro lokální užití v oftalmologii a používá se při glaukomu ke snížení nitroočního tlaku (str. 332). Kličková diuretika j sou furosem id, piretanid, torasemid a další. Po perorálním po­ dání furosemidu se do jedné hodiny dostaví silná diuréza, setrvá však jen asi čtyři hodi­

ny. Místem působení kličkových diuretik je vzestupné raménko Henleovy kličky, kde tato diuretika inhibují kotransport Na’, K’ a Cl. Výsledkem je společné vylučování těchto elektrolytů společně s vodou. Zvyšuje se také renální sekrece Ca2’ a Mg2’. Zvláštní nežá­ doucí účinky jsou ztráta sluchu (reverzibilní) a zesílení nefrotoxického účinku nefrotoxických farmak. Indikace: Plicní edém (při levostranném srdečním selhání mají kličková diuretika další výhodu, že se bezprostředně po i.v. aplikaci rozšíří kapacitní venózní ře­ čiště a sníží se předtížení), stavy s neúčinností thiazidových diuretik, např. při renální insuficienci s kreatininovou clearancí sníženou pod 30 ml/min a profylaxe šokové ledviny. Thiazidová diuretika (benzothiadiazinová diuretika) jsou např. hydrochlorothiazid, xipamid a indapamid. Dlouhodobě působící thiazidový analog je chlortalidon. Tyto látky ovlivňují distální stočený kaná­ lek. Místem jejich molekulárního působení je kotransport Na’a Ci v luminální mem­ bráně buněk tubulů. Inhibují resorpci NaCl a vody. Renální exkrece Ca2’ se snižuje, elimi­ nace Mg2* vzrůstá. Indikací jsou hypertenze, srdeční insuficience a edémy. Často se kom­ binují s triamterenem nebo amiloridem, tj. s diuretiky šetřícími K * (str. 164). Možné nežádoucí účinky diuretik sulfonamidového typu: (1) Hypokalémie jako následek zvýšené exkrece K’ ve spojovacím segmentu a ve sběracím kanálku, kde se vy­ měňuje zvýšené množství Na’ (resorpce) za K’ (exkrece); (2) hyperglykémie; (3) zvýšení koncentrace kyseliny močové v krvi (hyperurikémie) s rizikem vzniku dnavého záchvatu u predisponovaných pacientů, protože sul­ fonamidová diuretika soutěží s kyselinou mo­ čovou o sekreční systém pro organické kyse­ liny. Mimoto se může vyvinout hypovolémie, hyponatrémie, pokles koncentrace Mg2* a Cl v plazmě. Thiazidy inhibují renální eliminaci Ca2*, kličková diuretika ji zvyšují. Koncentra­ ce lipidů v plazmě se může zvýšit.

163

164

Diuretika šetřící kalium, vazopresin

Diuretika

□ Diuretika šetřící kalium (A) Tyto látky působí ve spojovacím segmentu a v proximální části sběracího kanálku, kde probíhá zpětná resorpce Na * a sekrece K *. Jejich diuretická účinnost je poměrně malá. Na rozdíl od sulfonamidových diuretik (str. 162) exkreci K+ nezvyšují, spíše je nebezpe­ čí hyperkalémie. Jsou vhodné pro perorální podávání. Triamteren a amilorid se vylučují jednak glomerulární filtrací, jednak sekrecí v proximálním tubulu; působí na luminální straně tubulárních buněk. Obě látky inhibují vstup * do buňky, a tím snižují sekreci K Na *. Vět­ šinou se podávají v kombinaci s thiazidovými diuretiky (např. s hydrochlorothiazidem), protože protichůdné účinky na K * se vzá­ jemně ruší, zatímco účinky na exkreci vody a NaCl se vzájemně doplňují. Antagonisté aldosteronu. Mineralokortikoid aldosteron zvyšuje syntézu proteinů sodíkových kanálů a * /K -Na ATPáz epitelových buněk, a tím zvyšuje zpětnou resorpci * (Cl a voda sledují pohyb Na Na *), což záro­ veň zvyšuje sekreci K *. Spironolakton a jeho metabolit kanrenon působí na aldosteronových receptorech jako antagonisté a snižu­ jí účinek aldosteronu. Diuretické působe­ ní spironolaktonu se vyvine až po několika dnech terapie. Nevýhodou spironolaktonu je jeho nedostatečná specifita vůči aldosteronovým receptorům. Váže se i na receptory pro pohlavní hormony, což může vyvolat hormonální poruchy (gynekomastii, amenoreu). Je proto výhodné, že se v poslední době podařilo vyvinout aldosteronového antagonism, který působí specificky na aldosteronové antagonisty - eplerenon. Tato látka nevyvolává nežádoucí hormonální účinky. Je indikována při edémech prová­ zejících jaterní cirhózu a chronickou srdeční insuficienci. V nízkých dávkách mají anta­ gonisté aldosteronu příznivý účinek při sr­ deční insuficienci i tenkrát, jestliže probíhá bez tvorby edémů (prodloužení života bylo prokázáno).

□ Vazopresin (adiuretin, ADH) a jeho deriváty (B) ADH sestává z devíti aminokyselin; secernuje jej zadní lalok hypofýzy a hormon pod­ poruje zpětnou resorpci vody v ledvinách, („antidiuretický hormon“). Tento účinek je dán působením na vazopresinové receptory subtypu V . ADH zvyšuje ve spojovacím seg­ mentu a ve sběracím kanálku permeabilitu pro vodu (ale nikoli pro soli) tímto mechanis­ mem: Proteiny kanálů pro vodu (akvaporiny typu 2) jsou uloženy v epitelových buňkách tubulů ve formě vezikul. Při vazbě ADH na V2-receptory tyto vezikuly splynou s luminál­ ní buněčnou membránou a umožní moleku­ lám vody pohyb podle osmotického gradien­ tu (dřeň ledvin je hyperosmotická). ADH tak sníží objem moči, která v těchto místech nefronů reprezentuje ještě 15 litrů denně, na 1,5 litru denně. Akvaporiny tohoto typu se po internalizaci dají použít znovu. Nikotin zvyšuje a alkohol snižuje uvolňování adiuretinu. Ve vyšších koncentracích než těch, nutných pro antidiuretický účinek, vyvolává ADH kon­ trakci hladké svaloviny, mj. i svaloviny cév („vazopresin“). Tento účinek je zprostředko­ ván V^receptory. Krevní tlak se zvýší; konstrikce koronárních tepen může vyvolat an­ gínu pectoris. Lypresin (8-L-lyzin-vazopresin) působí jako ADH. Jiné deriváty mohou mít jen je­ den z obou účinků. Desmopresin se používá k léčení diabetes insipidus (nedostatek ADH); podává se injekčně anebo na nosní sliznici (šňupání). Felypresin a ornipresin se používají jako vazokonstrikční přísada k roztokům lokál­ ních anestetik (str. 190).

r— B. Antidiuretický hormon a jeho deriváty

165

166

Poruchy hospodařeni vodou a elektrolyty

□ Poruchy hospodaření vodou a elektrolyty Ionty natria a kalia se v organismu vyskytují ve velikém množství Jejich obsah v extracelulárním a intracelulárním prostoru se musí přesně regulovat, aby se umožnil normální průběh nej různějších tělesných funkcí.

Poruchy homeostázy Na * *Na a Cl osmoticky vážou vodu, a tím urču­ jí objem extracelulární tekutiny (ECT). Na extracelulárním objemu (ECO) záleží objem krve a na něm zase krevní tlak. Změna obsahu Na * a Cl v organismu má za primární následek změnu ECO. Koncentrace Na * a Cl resp. osmolarita (počet částic v 1 kg rozpouštědla) ECT se naproti tomu mění při změnách obsahu vody v organismu. ECO je regulován zejména sys­ témem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), přičemž aldosteron zvyšuje zpětnou renální resorpci Na * a Cl a v závislosti na tom i H2O (str. 126). Osmolaritu reguluje antidiuretický hor­ mon (ADH, vazopresin; str. 164), který zvyšuje zpětnou resorpci H2O v ledvinách. Uvolňování ADH ze zadního laloku hypoíyzy je regulová­ no osmolaritou ECT. Uvolňování ADH se však může zvýšit i při silnějším poklesu objemu obí­ hající krve a arteriálního krevního tlaku.

Hyponatrémie (koncentrace Na * v séru 150 mmol/1). (1) Nedostatek H2O. Buďje příliš malý příjem H2O (snížený pocit žízně např. u starých lidí nebo u pacientů s poruchou vědomí), ane­ bo je vylučováníH2O příliš zvýšeno (nedostatek ADH nebo renální rezistence vůči ADH, hypofyzární resp. nefrogenní diabetes insipidus). To se může přihodit při terapii cyklotymie (str. 214) solemi lithia. V těchto případech je ECO snížen; (2) přílišný příjem Na * při nezmenše­ ném ECO (např. při parenterálním podávání benzylpenicilinu ve formě sodné soli.

Poruchy hospodaření vodou a elektrolyty

O

O

o

1-------------- s

n

▲

Na+,C|-

|

Oňjem

> o a o o c

a

\_ 7

।

H2°

oblasti CNS

ůjem

jaterní cirhóza

kreVn'tlak

0

O

o

O

0

W \\ \\ \\ \\

O

O

0

o o o o X X X X X

retence H;0, žízeň X, X °

arteriální

\\

O 0 o o o o 0 o O O O O C o o o o o o C)OOOOOO O O O O O O 3 O O O O O C O O O O O

ADHt

0

sekrece ADH

/o°OOO°OOo\

tlaku tlakU \

1 ADHt

objem krve

nadměrná

x

edém pn sníženém biiireiiein arteriálním krevním

hypovolemie

Hypokalémie (koncentrace K * v séru < 3,5 mmol/1). Buďje perorální přívod příliš nízký, anebo - což je důležitější - se K * z organismu ztrácí např. ledvinami (diuretika, amfotericin B, předávkování srdečních glykozidů) nebo trá­ vicím ústrojím (zvracení vyvolané cytostatiky, nadměrné užívání projímadel). Terapie: Odstranit příčinu, substituce K * (pozor: při parenterálním podání pozor na hyperkalémii).

hormon

srdeční selhání

fN fN r\ o o c O O O o o o c o o o

baroreceptory \ vaskulámiho * x ...... \ reciste

u

zvracení

o

a

/ \ %-------------- 1 / \

osmoreceptory „ anti. , . .. X hypotalamus ajme diureticky

pocení

Poruchy homeostázy K *

a < X X >

XX\X\_XXXX\

°

7 X X 7 000 X X

\ X. X. X X X 7 XXXXXX \XXXX X)

X

X X X X X X

se snížením ECT

se zmfiožehim ECT

o

o

0

XXijXX ooo XXXX

»

»

*

hyponatrémie

hyponatrémie

hyponatrémie

s normální nebo

mírně zmnoženou ECT terapie:

terapie:

terapie:

přívod NaCI

omezit přívod tekutin

omezit přívod tekutin

(V2-antagonista)

(V2-antagonista)

příjem H20 *

Hyperkalémie (koncentrace K * v séru > 5,5 mmol/1). Může být snížena eliminace K * ledvi­ nami (např. diuretiky šetřícími kalium, inhibi­ tory RAAS), anebo z celulárních kompartmentů vystupuje ve zvýšeném množství K * do ECT (otevření iontových kanálu suxametoniem, str. 176, inhibice zpětného příjmu do buněk půso­ bením srdečních glykozidů). Terapie: Odstranit příčinu, jinak kličková diuretika (zvýšení eliminace ledvinami), po­ dání inzulínu a glukózy (zvýšení příjmu K * do buněk), dialýza (B).

osmolarlta

, . system renin-angiotenzm' aldosteron

^diuretika

Více než 95 % kalia v organismu se vyskytu­ je intracelulárně. Buňku může opustit ionto­ vými kanály na základě koncentračního gradi­ entu. *-Na /K ATPáza je zase pumpuje nazpět. Změny hospodaření kaliem je třeba brát vel­ mi vážně, zejména pro nebezpečí poruch sr­ dečních funkcí.

a O'O t. extracelulárnítekůtina °“o“o"o * -VVxmX“

167

|

\

pocit žízně 1

ren^nl eliminace H20 t

npppppý *

nedostatek ADH

hypernatremie

necitlivost vůči ADH (soli Li *) osmotická diuréza

terapie: přívod H,0, desmopresin

hypokalémie

hype kalémie eliminace 1


— C. Sulfasalazin mesalazin

štěpení

(neresorbuje se)

střevní mikroflorou

(resorbuje se)

sulfapyridin

258

Inhibitory funkce DNA

Antibakteriální látky

□ Inhibitory funkce DNA Kyselina deoxyribonukleová (DNA) fungu­ je jako matrice pro syntézu nukleových ky­ selin. Ribonukleové kyseliny (RNA) zahajují pochod syntézy bílkovin a umožňují tak bu­ něčný růst. Syntéza DNA de novo je nutný předpoklad buněčného dělení. Látky, inhibující transkripci genetické informace z ma­ trice DNA, poškozují regulační centrum bu­ něčného metabolismu. Látky, které uvedeme níže, jsou vhodné jako antibakteriální léčiva, protože nepoškozují lidské buňky.

Inhibitory gyrázy. Enzym gyráza (topoizomeráza II) umožňuje uspořádané ulože­ ní bakteriálního chromozomu dlouhého asi 1000 pm v bakteriální buňce o rozměru asi 1 pm. V chromozomu je dvojité vlákno DNA stočeno do dvojnásobné šroubovice. Vlák­ no chromozomu je stočeno do smyčky se závity; jejich „utažením“ - a tím i překříže­ ním vláken - se celý útvar zkracuje. Gyráza, jak ukazuje obrázek, umožní toto překříže­ ní provést, aniž je třeba celou smyčku rota­ cí „rozmotat“. Deriváty kyseliny 4-chinolon-3-karboxylové (vyznačené zeleně ve vzorci ofloxacinu) jsou inhibitory bakteriální gyrázy. Zdá se, že inhibují především opětné spojování přeruše­ ných vláken, a tím působí baktericidně. Tato chemoterapeutika se po perorálním podání dobře resorbují. Starší látka této skupiny, ky­ selina nalidixová, působí jen na gramnegativní bakterie a dosáhne účinné koncentrace pouze v moči; používala se k terapii močo­ vých infekcí. Norfloxacin již má široké spek­ trum; ofloxacin, ciprofloxacin, enofloxacin a další látky nadto dosahují i systémově účin­ ných koncentrací v organismu a používají se také při infekcích vnitřních orgánů. Nežádoucími účinky jsou kromě trávicích obtíží a alergie hlavně poruchy nervového systému (např. zmatenost, halucinace, kře­ če). Protože inhibitory gyrázy mohou u po­ kusných zvířat vyvolat poškození chrupavek v epifyzárních štěrbinách, neměly by se po­ dávat v těhotenství, v období kojení a v době

růstu. Zejména u starších pacientů nebo u pacientů léčených glukokortikoidy se mo­ hou objevit poruchy až ruptury šlach. Dále byly u některých pacientů zjištěny poruchy jater, prodloužení intervalu QT s nebezpečím arytmií, změny glykémie a fototoxicita.

Deriváty nitroimidazolu, např. metronidazol, poškozují DNA tvorbou komplexů ane­ bo zlomem vlákna. Tak je tomu u rostoucích obligátně anaerobních bakterií. U těch se lé­ čivo přeměňuje na reaktivní metabolity (např. na vyobrazený hydroxylamin), které ataku­ jí DNA. Působí baktericidně. Tentýž mecha­ nismus se uplatňuje i při usmrcování protozoí - Trichomonas vaginalis (původce kolpitid a uretritid) a Entamoeba histolytica (původ­ ce amébové dyzenterie a amébových jaterních abscesů). Chemoterapeutikum metronidazol se po perorálním podání dobře resorbuje. Po­ dává se také intravenózně nebo lokálně (vagi­ nálně ve formě tablet). Pro obavy z možných mutagenních, kancerogenních a teratogenních účinků by se v těhotenství a v období ko­ jení neměl podávat vůbec, a mimo tato obdo­ bí ne po dobu delší než 10 dní. O tinidazolu platí v podstatě totéž co o metronidazolu. Rifampicin inhibuje bakteriální enzym, který sestavuje RNA podle matrice DNA (tj. provádí transkripci). Rifampicin inhibicí transkripce působí baktericidně. Kromě mykobakterií (tuberkulózy, lepry) postihuje mnoho dalších grampozitivních i gramnegativních bakterií. Pro nebezpečí vzniku rezis­ tence při častém používání se dnes již vyhra­ zuje jen pro terapii tuberkulózy a lepry (str. 264). Rifampicin je kontraindikován v prvém trimestru těhotenství a v období kojení. Rifabutin se v zásadě blíží rifampicinu, může však být účinný i v případech, rezis­ tentních vůči rifampicinu.

259

260

Inhibitory proteosyntézy

Antibakteriální látky

□ Inhibitory proteosyntézy Proteosyntéza znamená přenos (translaci) genetické informace, předtím převedené na mRNA, do peptidového řetězce. Sestavová­ ní aminokyselin (AK) probíhá na ribozomu. Rozdílné molekuly transferových RNA (tRNA), z nichž každá váže určitou AK, při­ nášejí aminokyseliny k mRNA. Určitá tRNA se hodí k jedné určité kódující jednotce mRNA (kodonu, který sestává ze tří bází). Syntéza proteinů probíhá v těchto stup­ ních (A): 1. První stupeň, iniciace, je sestavení proteosyntetického aparátu z mRNA, z malé a velké složky ribozomu a startovacího komplexu tRNA-AK. Pak již následuje elongace. 2. Ribozom „se zaměří“ na dva kodony mRNA. Jeden (na obrázku vlevo) má na­ vázán komplex tRNA+AK, příslušná AK již je součástí vznikajícího peptidového řetězce. Druhý (vpravo) je připraven pro přijetí dalšího komplexu tRNA+AK. 3. Po navázání tohoto komplexu se naváže jeho („nová“) AK se sousední („předcho­ zí“) AK předchozího (vlevo) komplexu. Vznik tohoto spojení katalyzuje enzym peptidová syntetáza (peptidyltransferáza). Ta představuje ribozym, tj. enzym, jehož funkce je závislá na ribozomální RNA. Přitom se v „levém“ komplexu od­ dělí AK od tRNA. 4. Tato tRNA se uvolní od mRNA. Ribozom se může posunout po mRNA dále a zamě­ řit se na další kodon mRNA. 5. „Pravý“ komplex mRNA+AK na ribozo­ mu se posune (doleva) o jeden komplex tRNA+AK, vpravo se může na další ko­ don připojit další komplex. Jednotlivé dílčí pochody se dají inhibovat antibakteriálními látkami. Kromě synteticky sestrojeného linezolidu jsou všechna antibiotika, znázorněná v tabul­ ce, primárně vytvářena bakteriemi rodu Streptomyces. Jednotlivé skupiny látek v dalším textu probereme systematicky podle zásahů do uve­ dených stupňů postupu proteosyntézy.

Podle terapeutického významu je řazení jednotlivých látek jiné. Z hlediska ambulantní léčby stojí na prvním místě makrolidy a tetracykliny. Pak následují aminoglykozidy, které jsou pro nutnost parenterálního podání re­ zervovány pro nemocniční léčbu, a konečně linezolid (rezervní prostředek) a chloramfenikol (který se již téměř neužívá).

1. Oxazolidinony, např. linezolid, jsou nově objevená farmaka. Inhibují zahájení synté­ zy peptidového řetězce, kdy se na sebe nava­ zují ribozomy, mRNA a „startovní komplex tRNA+AK“. Oxazolidindinony působí bakteriostaticky na grampozitivní bakterie. Protože se po nich vyskytl útlum kostní dřeně, měl by se kontrolovat krevní obraz. Linezolid inhibuje monoaminoxidázy (MAOA a MAO|t). Proto mohou biogenní aminy, endogenní i přivedené potravou, působit silněji a zvýšit krevní tlak.

2a. Tetracykliny inhibují vazbu komplexů tRNA+AK na mRNA. Působí bakteriostaticky a postihují široké spektrum patogenů. Tet­ racykliny (str. 263 A) se z trávicího ústrojí resorbují rozdílnou měrou v závislosti na použité látce - téměř kompletně se resorbuje doxycyklin a minocyklin. Intravenózní podání je nutné jen vzácně. Jako nejčastější nežádoucí účinky se vyskytnou zažívací obtíže (nevolnost, zvra­ cení, průjem aj.), vyvolané (1) přímým dráždě­ ním sliznic a (2) porušením přirozené střevní mikroflóry (jde o antibiotika se širokým spektrem!) s následným osídlením patogenními mi­ kroby, např. houbami rodu Candida. Současné podávání antacid nebo mléka pro snížení trávi­ cích obtíží by však bylo nevhodné. S vícemocnými kationy (např. Ca2*, Mg2*, Al3+, Fe2*' 3*) te­ tracykliny vytvářejí nerozpustné komplexy, tím se inaktivují - neresorbují se, ztratí antibakteri­ ální účinnost a nedráždí již sliznice. Schopnos­ tí tvorby komplexů s Ca2* je dáno ukládání tetracyklinů do rostoucích zubů a kostí. Vzniká ireverzibilní žlutohnědé zabarvení zubů a reverzibilní inhibice růstu kostí. Kvůli těmto nežá­ doucím účinkům se tetracykliny nemají podá­ vat od 3. měsíce těhotenství do 8. roku života.

chloramfenikol chloramfenikol

Streptomyces spp.

261

262

Inhibitory proteosyntézy

Antibakteriální látky

263

|— A. K terapeutickému užití tetracyklinů, makrolidů a aminoglykozidů

Dalšími nežádoucími účinky jsou zvýšená fotosenzitivita kůže a poruchyjaterníchfunkcí, pře­ devším po i.v. podání. Tigecyklin je derivát tetracyklinu s mo­ difikovanou strukturou (tzv. glycylcyklin). Je to rezervní látka pro léčbu těžkých infekcí a údajně působí i proti patogenům rezistent­ ním vůči tetracyklinům.

2b. Aminoglykozidy způsobují, že se na mRNA navážou chybné komplexy tRNA+AK, takže se syntetizují chybné proteinové mole­ kuly. Aminoglykozidy působí baktericidné. Těžiště jejich spektra je v oblasti gramnegativních bakterií. Streptomycin a kanamycin se používají přednostně k terapii tuberkulózy. [Poznámka ke správnému psaní: -mycin je antibiotikum získané z druhů rodu Streptomyces, -micin pak antibiotikum pocházející z druhů rodu Micromonospora.] Aminoglykozidová antibiotika jsou slo­ žena z aminocukrů spojených glykozidickou vazbou (viz gentamicin Cla, který tvoří jednu složku ve směsi gentamicinů). Obsahují čet­ né hydroxylové skupiny a aminoskupiny, které mohou navázat proton. Proto jsou mimořádně silně polární a špatně procházejí membrána­ mi. Ze střeva se neresorbují. Neomycin se po­ dává topicky na kůži nebo sliznice. Aminogly­ kozidy k systémové terapii těžkých infekčních onemocnění se musí podávat injekčně (např. gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin). Do bakteriální buňky pronikají aminoglyko­ zidy využitím bakteriálních transportních sys­ témů. V ledvinách pronikají do buněk proximálních tubulů využitím systému určeného pro zpětné vychytávání bazických oligopeptidů. Mohou poškodit buňky renálních tubulů (nefrotoxicita, většinou ireverzibilní). Ve vnitř­ ním uchu mohou poškodit smyslové buňky vestibulárního aparátu a Cortiho orgánu a po­ škodit tak udržování rovnováhy i sluch (ototoxicita, nékdy i ireverzibilní).

3. Chloramfenikol inhibuje peptidylsyntetázu. Působí bakteriostaticky na široké spek­

trum mikrobů, po perorálním podání se kompletně resorbuje a snadno prostupuje bariérami, např. bariérou hematoencefalickou. Přes tyto výhody se používá jen vzácné (např. při infekcích CNS), protože je nebez­ pečí poškození kostní dřeně. 4. Makrolidy zabraňují posunu mRNA na ribozomu. Působí převážně bakteriostaticky a hlavně na grampozitivní mikroby. Postihuje také intracelulární patogeny, např. chlamydie a mykoplazmata. Makrolidy jsou perorálně účinné. Vedoucí látkou skupiny je erytromy­ cin. Je vhodný mj. jako náhradní antibiotikum při alergii nebo rezistenci na penicilín. Klaritromycin, roxitromycin a azitromycin jsou de­ riváty erytromycinu s podobným účinkem. Eliminují se však pomaleji, což umožňuje niž­ ší dávkování a méně častou aplikaci. Makrolidy pacienti většinou dobře snášejí. Mohou se vyvinout gastrointestinální obtíže, při nichž hraje roli skutečnost, že makrolidy stimulují receptor endogenního messengeru motilinu, který povzbuzuje peristaltiku. Erytromycin a jiné makrolidy mohou inhibovat tvorbu vzruchu v srdci. Je tak nebez­ pečí vzniku arytmií u pacientů s již vyvinu­ tým prodloužením QT-intervalu na EKG, anebo při současném použití jiných léčiv, prodlužujících interval QT. Pro inhibici izoenzymů CYP, např. CYP3A4, je nebezpečí interakcí s jinými lé­ čivy. Při dlouhodobém užívání se může vyvi­ nout poškození jater s cholestázou. Telitromycin je polosyntetický makrolid s pozměněnou strukturou („ketolid“). Jeho odlišné vlastnosti ve vyvolávání rezistence se vysvětlují přítomností další oblasti v moleku­ le s afinitou k ribozomům. Linkosamidy. Klindamycin má podobnou an­ tibakteriální účinnost jako erytromycin. Půso­ bí bakteriostaticky, převážně na grampozitivní aeroby a na anaeroby. Klindamycin se po pe­ rorálním podání dobře resorbuje a dosahuje účinné koncentrace i v kostní tkáni. Používá se při stafylokokové osteomyelitidě.

(makrolid)

inaktivace

chelací s Ca2*, AI3*, aj. \

prodloužení

' intervalu QT ] nebezpečí arytmií

inhibice CYP3A4

Pozor: lélkové interakce cfiplestatická

hefiatóza stimulace mótilinového receptoru: ; průjem

264

□ Látky proti infekcím vyvolaným mykobakteriemi

265

Látky proti infekcím vyvolaným mykobakteriemi

Antibakteriální látky

V průběhu posledních 100 let se v důsledku pečlivých hygienických opatření incidence onemocnění tuberkulózou ve střední Evropě drasticky snížila. Infekci TBC bylo možné di­ agnostikovat ve stále časnějších stadiích a ná­ ležitou dlouhodobou (6-12měsíční) léčbou účinnými chemoterapeutiky ve většině přípa­ dů vyhojit. V celosvětovém měřítku však tu­ berkulóza zůstala jednou z nemocí ohrožují­ cích lidstvo nejvíce. V rozvojových zemích je dlouhodobá kombinovaná terapie těžko pro­ veditelná. Chybí dostatečná (zdravotnická) in­ frastruktura, chybí finanční prostředky a kompliance pacientů je nedostatečná; to všechno zabraňuje provádět úspěšnou terapii, takže na tuberkulózu ročně umírají miliony lidí. Nedo­ statečná terapie má ještě další důsledek - stále více kmenů mykobakterií se stává rezistentní, a to dokonce i proti různým antibiotikům sou­ časně (tzv. extrely drug resistant tuberculosis - XDR-TBC), a to znemožňuje účinné léčení. Pacienti trpící imunodeficiencí jsou mykobakteriální infekcí postiženi obzvlášť těžce.

Rifampicin. O původu, antibakteriálním působení a aplikačních cestách viz str. 258. Nežádoucími účinky tohoto nejlépe snáše­ ného antituberkulotika jsou alergické reak­ ce, mj. s příznaky „chřipky“, znepokojující, ale bezvýznamné červenooranžové zbarvení tělních tekutin a enzymová indukce (možnost selhání perorálních kontraceptiv). O rifabutinu viz str. 258. Pyrazinamid rovněž inhibuje syntézu mykolových kyselin. Po perorálním přívodu může poškodit jaterní funkce a vyvolat hyperurikémii interferencí s vylučováním kyse­ liny močové ledvinami. Streptomycin se jakožto aminoglykozidové antibiotikum (str. 262) musí podávat injekčně; poškozuje vnitřní ucho, zejména trpí udržování rovnováhy; nefrotoxicita je rela­ tivně slabá. Etambutol. Inhibuje syntézu arabinogalaktanu. Etambutol se podává perorálně. Sná­ ší se většinou dobře. Nápadná je reverzibilní, na dávce závislá porucha vidění s barvoslepostí (nerozlišování červené a zelené barvy) a se skotomy (výpadky zorného pole).

Antituberkulózní látky

Léčiva proti lepře

Léčiva volby jsou izoniazid, rifampicin, pyrazinamid a mimoto pak streptomycin a etambutol. Podávají se v prvních měsících terapie v trojkombinaci nebo čtyřkombinaci. Izoniazid působí baktericidně na rostoucí mykobakteria tuberkulózy. V bakteriální buň­ ce se působením katalázy/peroxidázy přemě­ ní na kyselinu izonikotinovou, která se v nitru bakterie hromadí a inhibuje syntézu mykolových kyselin. Za normálních okolností využí­ vá mykobakterium tyto kyseliny jako ochran­ ný obal proti poškození. Mykolové kyseliny se spojí s polysacharidem arabinogalaktanem, který zprostředkuje připojení na murein bu­ něčné stěny. Izoniazid se po perorálním po­ dání rychle resorbuje. V játrech se eliminuje acetylací. Z nežádoucích účinků stojí za po­ všimnutí poškození periferních nervů a CNS - obojímu se dá zabránit přívodem vitaminu B6 (pyridoxinu) - a dále poškozeni jater.

V terapii lepry se často používá rifampicin v kombinaci s jednou ze dvou níže uvede­ ných látek, anebo i s oběma. Dapson je sulfon, srovnatelný se sulfonamidy (str. 256); inhibuje syntézu kyseliny dihydrolistové. Působí baktericidně na vnímavé kmeny M. leprae. Dapson se podává per os. Častým nežádoucím účinkem je tvorba methemoglobinu s urychleným zánikem erytrocytů (hemolýzou). Klofazimin je barvivo, které na původ­ ce lepry působí baktericidně a mimoto má i protizánětlivé účinky. Podává se perorálně, ale nedokonale se resorbuje. Protože je vyso­ ce hydrofobní, ukládá se v tukové tkáni i v ji­ ných tkáních a opouští organismus jen velmi pomalu (s poločasem asi 70 dní). Zejména u pacientů se světlejší kůží je nežádoucí vznik červenohnédého zabarvení.

kombinovaná terapie

snížení dávky i nebezpečí

snížené riziko vzniku rezistence

nežádoucích účinků

streptomycin

izonidazid

aminoglykozidové

O. .NH-NH2 '"C

antibiotikum

murein .NH poruchy CNS,

COO"

OH

periferní neuropatie

nh2

(podat vitamin B6),

n-c=nh

HO

poškozeníjater

kyselina izonikotinová

CHj OH

COO"

pyrazinamid

OH

o

CHjOH

kyselina'

nikotinová

NH2

vestibulární

N

i kochleární

ototoxicita poškození jater

pyrazin-karbonova

rifampicin

etambutol

CHj

H3C

H3C OH H3CCOO OH O H3C JcH,OH OH H3CO ík/k^NH

ch3 i

ch3

ch2

I HO-CH2-CH

CH3

CH=N-N

o ó-fCHj

Mycobacterium tuberculosis

CH; HC-CHj-OH

HN—(CH2)2-NH

n—ch3

poškození zrakového nervu

o

poškozeníjater a enzymová indukce klofazimin

cl kyselina p-aminobenzoová CHj

N-CH I CHj

syntéza dapson

hemolyza

folátu

Mycobacterium leprae

cl zabarvení kůže

266

Léčiva používaná při mykózách

Antimykotika

□ Léčiva používaná při mykózách Infekční onemocnění vyvolaná houbami se omezují většinou na kůži nebo sliznice. Vzác­ ně, při poruše imunity, mohou být postiženy i vnitřní orgány - systémové mykózy. Nejčastějšími původci mykóz jsou dermatofyty, které po nákaze zvenčí postihují kůži, vlasy nebo nehty. Candida albicans: Tato kvasinka se na tě­ lesných površích vyskytuje zcela běžně, může však vyvolat onemocnění sliznic, anebo vzác­ něji dokonce vnitřních orgánů, jestliže jsou přirozené obranné schopnosti organismu oslabeny (např. po poškození střevní mikroflóry antibiotikem se širokým spektrem, nebo při terapii imunosupresivy). Imidazolové deriváty inhibují synté­ zu ergosterolu, který tvoří nezbytnou slož­ ku cytoplazmatické membrány hub. Houby přestanou růst (fungistatický účinek), anebo odumřou (fungicidní účinek). Spektrum po­ stižených hub je velmi široké. Protože se vět­ šina imidazolových derivátů špatně resorbuje a protože je pacienti špatně snášejí, hodí se jen pro lokální použití (klotrimazol, ekonazol, oxikonazol a jiné azoly). Triazolové deriváty flukonazol a itrakonazol jsou vhodné pro perorální podání. Obě látky se eliminují pomalu (poločas v plazmě je asi 30 h). Pro obsah hydroxyskupiny v mo­ lekule je flukonazol tak dobře rozpustný ve vodě, že je k dispozici i jako injekční roztok. Vorikonazol, strukturou velmi blízký flukonazolu, má širší spektrum účinku, který postihuje také houby na flukonazol rezistent­ ní. Podobně to platí i pro posakonazol, struk­ turou blízký itrakonazolu. Rovněž inhibicí syntézy ergosterolu, ale na jiném místě reakčního řetězce, působí alylamin naftifin a morfolin amorolfin; obě látky se používají jako lokální antimykotika. Polyenová antibiotika amfotericin B a nystatin jsou bakteriálního úvodu. Do bu­ něčných membrán hub se zabudují (prav­ děpodobně vedle molekul ergosterolu) tak, že v membráně vzniknou póry a buňka od­

umře. Amfotericin B postihuje většinu pů­ vodců systémových mykóz. Protože se po­ lyenová antibiotika špatně resorbují, musí se infundovat. Pacienti tuto terapii špatně sná­ šejí (zimnice, horečka, poruchy CNS, snížení renálních funkcí, žilní záněty v místě infuze). Lokálně na kůži nebo sliznici se amfotericin B používá k léčbě kandidóz. Perorální podávání při střevní kandidóze se považuje rovněž za lokální použití, protože amfotericin B se resorbuje jen nepatrně. Nystatin se podává jen lokálně (mj. do ústní dutiny a trávicího ústro­ jí), a to rovněž proti kandidózám. Flucytozin se působením cytozinamidázy, specifické pro kvasinkové buňky, v těle kvasinek druhů rodu Candida přeměňuje na 5-fluorouracil. Ten jakožto antimetabolit poškozuje metabolismus DNA a RNA (str. 282). Působí fungicidně. Po perorálním po­ dání se flucytozin rychle resorbuje, pacienti jej dobře snášejí. Při kombinaci flucytozinu s amfotericinem B se mohou dávky amfotericinu B snížit. Kaspofungin je cyklický polypeptid typu echinokandinů, které tlumí syntézu buněčné stěny hub. Blokují enzym 1,3-pglukansyntázu. Kaspofungin se může podat při systémových mykózách vyvolaných hou­ bami rodů Candida a Aspergillus, jestliže není možné použít amfotericin B nebo itrakonazol. Kaspofungin se podává infuzí a může vy­ volat řadu nežádoucích účinků. Stejně působí anidulafungin. Griseofulvin (získávaný z plísně) je vřeténkový jed, který se po perorálním podání ukládá do nově vytvářeného keratinu a v něm inhibuje růst dermatofytů. Musí se podávat po dobu týdnů. Dnes je již prakticky opuš­ těn.

— A. Léčiva používaná při mykózách kaspofungin

buněčná stěna

inhibice syntézy

i

buněčné stěny

buněčná membrána azoly imidazoly lokálně,

např. klotrimazol

|

|

ergosterol

syntéza

triazoly systémové,

r

např. flukonazol — CHj—C-CH2—N

F

dělicí vřeténko

F metabolismus DNA/RNA griseofulvin

plísně

inkorporace do

novotvořené kůže, do roustoucích vlasů, |

nehtů - „impregnační účinek"

|

5-fluorouracil

uracil

cytozin-deamináza

I polyenová antibiotika I

streptomycety

cytozin

|

flucytozin

|

amfotericin B

nystatin

267

268

Farmakoterapie virových infekcí

Virostatika

□ Farmakoterapie virových infekcí Viry v podstatě sestávají z genetického ma­ teriálu (nukleových kyselin) a z proteinové kapsidy, a často ještě mají obal z fosfolipidové dvojvrstvy, do níž jsou vloženy molekuly proteinů (modré čárky v obr. A). Viry nema­ jí vlastní metabolismus, ale nechávají se po­ množit napadenými buňkami. Aby se terape­ uticky cíleně zabránilo množení virů, je třeba v napadených buňkách specificky inhibovat takové metabolické pochody, které jsou nutné speciálně pro množení virových částic. Replikace viru na příkladu viru herpes simplex (A). Herpetické viry obsahují dvojvláknovou DNA. Jejich množení způsobí zá­ nik hostitelské buňky a rozvoj příznaků cho­ roby.

Průběh napadení buňky virem: 1. Virová částice přilne k hostitelské buň­ ce (adsorpce), glykoproteiny obalu viru přitom navážou kontakt se speciálními strukturami buněčné membrány. 2. Obal viru splyne s buněčnou membránou hostitelské buňky a nukleokapsida (nukleová kyselina + kapsida) vstoupí do nit­ ra napadené buňky (penetrace). 3. Kapsida se otevře (uncoating) - u herpetického viru se to děje při póru buněčné­ ho jádra - a virová DNA jím pronikne do buněčného jádra; genetický materiál viru od tohoto okamžiku může řídit metabo­ lické děje v buňce. 4a. Syntéza nukleové kyseliny. Genetický ma­ teriál viru (v daném případě DNA) se zmnoží a vytváří RNA pro proteosyntézu. 4b. Vytvořené proteiny se použijí jako „virové enzymy“ pro množení viru (např. DNApolymeráza a tymidinkináza), jako mate­ riál pro výstavbu kapsidy a případně oba­ lu viru, anebo se inkorporují do buněčné membrány. 5. Jednotlivé složky se sestavují, vzniká nové virové tělísko (zrání).

6. Pak následuje uvolnění dceřinných virů, které se mohou šířit v organismu i mimo něj.

Obranné protivirové mechanismy tělu vlastní (A). Organismus může přerušit mno­ žení viru bud'zásahem cytotoxických T-lymfocytů, které rozpoznají napadené buňky produkující virus (prezentace virem indu­ kovaných proteinů na povrchu buňky) a tyto buňky zničí, anebo použitím protilátek, které mají schopnost extracelulární virové částice obsadit a inaktivovat. Aktivovat specifickou imunitní obranu je cílem vakcinace. Interferony (IFN) jsou glykoproteiny, uvolňované mj. buňkami infikovanými vi­ rem. V sousedních buňkách vyvolá interfe­ ron tvorbu „protivirových proteinů“. Ty inhibují syntézu virových proteinů tím, že buď (přednostně) destruují virovou DNA, anebo potlačují její „přečtení“ (translaci). Interfe­ rony nejsou namířeny proti určitému viru. Jsou však druhově specifické, k terapeutic­ kým účelům tedy musí být lidského půvo­ du. Interferony se získávají např. z leukocytů (IFN-a), fibroblastů (IFN-0) nebo lymfocytů (IFN-y). Interferony se používají k léče­ ní určitých virových onemocnění, dále také při maligních neoplaziích a při autoimunitních onemocněních, tak např. IFN-a k terapii chronické hepatitidy B a C (str. 270) anebo trichocelulární leukémie, IFN-0 k léčení těž­ kých onemocnění vyvolaných herpetickým virem anebo k terapii roztroušené sklerózy. Virostatické antímetabolity jsou falešné stavební kameny DNA (B). Nukleosid (např. tymidin) sestává z báze (např. z tyminu) a z cukru deoxyribózy. V antimetabolitech je jedna z komponent chybná. Nenormální nukleosid se v organismu aktivuje připoje­ ním tří fosfátových skupin, vzniká vlastní in­ hibitor (str. 270). Idoxuridin a příbuzné látky se zabudují do DNA a tím ji poškodí. Je postižena i synté­ za lidské DNA. Proto se tato virostatika hodí jen k lokálnímu použití (např. při keratitidě vyvolané virem herpes simplex). ►

r— A. Množení viru a mechanismy působení protivirových látek

B. Chemická struktura virostatických antimetabolitů

antimetabolity = falešné stavební jednotky DNA správně:

O

např. tymidin:

R:-l falešná báze:

tymin

zabudování do DNA namísto tymidinu

deoxyribóza

guanin NH2 /O-ch2o I

HqC-CH—CH-C

I

HjC'"

'CH2

II

CH3

idoxuridin

-CFj trifluridin

O

valaciklovir, esterický prekurzor

inhibice virové DNA-polymerázy

269

270

Farmakoterapie virových infekcí

Virostatika

Aciklovir (A) se vyznačuje vysokou specificitou, protože se aktivuje jen v infikovaných buň­ kách a inhibuje v nich přednostně syntézu vi­ rové DNA. 1. První fosforylační reakci katalyzuje tymidinkináza, kterou kódují viry herpes sim­ plex a herpes varicella-zoster; teprve dal­ ší dvě fosfátové skupiny připojují kinázy, vlastní napadené buňce. 2. Polarita fosfátových zbytků znemožňuje molekule aciklovirtrifosfátu proniknout membránou, a proto se hromadí v infiko­ vané buňce. 3. Aciklovirtrifosfát je obzvlášť preferovaný substrát virové DNA-polymerázy; inhibu­ je aktivitu tohoto enzymu a po zabudování do virové DNA ukončí další syntézu jejího řetězce, protože neobsahuje 3-hydroxyskupinu deoxyribózy, nutnou pro připoje­ ní dalšího nukleotidu. Při těžkých infekcích virem herpes simplex (např. při encefalitidě nebo při generalizované infekci), a virem varicella-zoster (např. při těžkém pásovém oparu) se aplikuje i.v. infuzí. Aciklovir se může podávat i per os, ale resorpce ze stře­ va je neúplná (15-30 %). Mimoto existují i lokální aplikační formy. Valaciklovir má na hydroxyskupiné acikloviru estericky navázanou aminokyselinu (kyse­ linu valerovou) (str. 269 B). Využívá střevního transportéru dipeptidů, a tím se jeho enterální resorpce oproti acikloviru zhruba zdvojná­ sobí. V organismu se esterázami valerát odště­ pí a vznikne aciklovir. Ganciklovir (strukturu viz na str. 269 B) se používá k terapii těžkých infekcí vyvolaných cytomegaloviry (které se také řadí ke skupině herpetických virů). Tyto viry nevytvářejí tymidinkinázu, fosforylaci zahajuje jiný virový enzym. Ganciklovir pacienti snášejí méně dobře, nezříd­ ka vyvolá leukopenii a trombocytopenii. Apliku­ je se infuzí, anebo se perorálně podává jeho ester s kyselinou valerovou (valganciklovir). Foskarnet (B) je difosfátový analog. Při za­ budování nukleotidu do řetězce DNA se di­ fosfátový zbytek odštěpí. Foskarnet inhibuje DNA-polymerázu tím, že interaguje s jejím va­

[— C. Prostředky proti chronické ----------

zebným místem pro difosfát. Používá se k te­ rapii těžké cytomegalovirové infekce u nemoc­ ných s AIDS a lokální terapii při onemocněních vyvolaných herpes simplex.

hepatitidě / hepatitida B

DNA virus DNA-polymeráza lamivudin podobná entekavir reverzní transknptaze , , NHz

Prostředky proti virům hepatitidy (C). Při chronické infekci virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV) se může použít interferon a. Na­ vázáním polyetylenglykolu (peginterferon a) se uvolňování účinné látky z místa injekce i její renální eliminace zpomaluje, takže se prodlou­ ží trvání účinku. O virostatických antimetabolitech je třeba uvažovat odděleně podle typu původce. Hepatitida B: lamivudin, který se původně používal jen proti HIV, je proti HBV účinný v nižších dávkách. Telbivudin a entekavir jsou rovněž deriváty nukleosidů. Fosfonát adtfovirdipivoxil, který působí i proti HBV rezistent­ ním na lamivudin, je atypický nukleotid. Hepatitida C: molekulární mechanismus účinku ribavirinu, v jehož molekule je pozmě­ něna báze i cukr (D-ribóza) neni jasný. Prostředky proti chřipkovým virům (C). Amantadin specificky ovlivňuje množení chřipkového viru A (RNA-virus, původce „pra­ vé“ virové chřipky). Viry vnikají do buňky endocytózou. Pro uvolnění RNA je důležité, aby v kyselém obsahu endozomu pronikly do nit­ ra viru protony. Amantadin blokuje ve virovém obalu kanálový protein, jímž by protony měly pronikat. Tím znemožní „uncoating“. Používá se k profylaxi, musí se proto užít pokud možno před vypuknutím příznaků. Amantadin působí také jako antiparkinsonikum (str. 190). Inhibitory neuraminidázy zabraňují uvolně­ ní chřipkových virů A a B. Za normálních okol­ ností odštěpuje virová neuraminidáza zbytky kyseliny N-acetylmuramové (sialové) od bu­ něčného povrchu a umožňuje tak uvolnění nově syntetizovaných virových částic z hosti­ telské buňky. Zanamivir se aplikuje inhalačně; oseltamivir je vhodný pro perorální podávání, protože představuje esterifikovaný prekurzor účinné látky. Možné indikační oblasti jsou te­ rapie a profylaxe chřipkové infekce.

271

[- B. Inhibitory DNA-polymerázy:

foskarnet

D. Prostředky proti chřipkovým virům

272

Léčiva používaná při léčbě infekce HIV

Virostatika

□ Léčiva používaná při léčbě infekce HIV Množení viru lidské imunodeficience (HIV), původce AIDS, se dá inhibovat cíleně, protože při replikaci viru probíhá řada metabolických pochodů, specifických právě pro tento virus. Virus především zakotví prostřednictvím urči­ tého glykoproteinu virového obalu na monocytech nebo na pomocných T-lymfocytech. Oba tyto typy buněk souhlasně nabízejí CD4-komplex (str. 288), liší se však důležitým druhým vazebným místem, chemokinovým receptorem (CCR5 resp. CXCR4). Po této vazbě se vy­ sune z virové částice fiizní protein, který zahá­ jí splynutí, fůzi, membrány viru s membránou hostitelské buňky. Virová RNA se pak přepíše na DNA infikované buňky. To umožní enzym reverzní transkriptáza, kterou si virus přinesl s sebou. Dvojvlákno DNA se působením virové integrázy zabuduje do genomu hostitelské buň ky. Pak se může za řízení virovou DNA zahá jit replikace viru - syntéza virových RNA a vi­ rových proteinů (enzymů jako např. reverzní transkriptázy a integrázy, strukturních protei­ nů jako např. proteinu matrice vnitřní plochy obalu viru). Proteiny se netvoří jako jednotli­ vé molekuly, ale jako polyproteiny. Na N-ter minálu mají tyto prekurzory mastnou kyselí nu (myristovou), která jim umožňuje připojení na vnitřní plochu buněčné membrány hosti­ telské buňky. Nové virové částice, „vychlipující se“ z buňky, si pak postižené oblasti buněčné membrány odnášejí jako svůj obal. V průběhu těchto dějů již proteáza, sama obsažená v pů­ vodním polyproteinu, polyprotein rozdělí na jednotlivé funkceschopné proteiny.

I. Inhibitory reverzní transkriptázy a) Nukleosidové inhibitory Jako zástupce této skupiny uvádíme zidovudin, stavudin, zalcitabin, didanozin a lamivudin. Jsou to nukleosidy s nenormálním cukrem v molekule a je třeba je aktivovat fosforylací (srovnej zidovudin na obr. A). Ve for­ mě trifosfátu inhibují reverzní transkriptázu a mohou způsobit předčasné ukončení syntézy vlákna virové DNA. Tyto látky se podávají pe-

rorálně. Do určité míry se liší spektrem nežá­ doucích účinků (např. leukopenie po zidovudinu, periferní neuropatie nebo pankreatitida po jiných látkách skupiny) a mechanismem vývo­ je rezistence. Při terapii AIDS se dnes většinou používají kombinace dvou zástupců této sku­ piny plus buď jednoho nenukleosidového in­ hibitoru (viz níže), anebo až dvou inhibitorů proteázy (viz níže).

b) Nenukleosidové inhibitory Nevirapin a efavirenz jsou aktivní inhibitory reverzní transkriptázy, tj. tyto látky se nemusí fosforylovat. Nežádoucími účinky jsou exantémy a lékové interakce, způsobené ovlivněním izoenzymů cytochromu P450.

II. Inhibitory HlV-proteázy Inhibitory proteázy brání rozštěpení inaktivních prekurzorových proteinů, a tím zabraňu­ jí i zrání viru. Podávají se perorálně. Sakvinavir by se dal označit jako abnor­ mální peptid. Má velice malou biologickou dostupnost. Další inhibitory proteázy - někte­ ré s podstatně lepší biologickou dostupností jsou ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir. Tyto látky inhibují enzymy komplexu CYP, takže je třeba mít na zřeteli možnost lékových interakcí. Při dlouhodobém podávání mohou vyvolat neobvyklé přerozdělení tělesného tuku a metabolické poruchy (hyperlipidémii, inzulí­ novou rezistenci, hyperglykémii).

III. Rezervní léčiva Maravirok blokuje chemokinový receptor CCR5. Může se podávat perorálně, jestliže je prokázáno, že Hl-viry daného pacienta použí­ vají jedině toto vazebné místo (viz výše) a žád­ né jiné. Enfuvirtid je peptid, který se k virovému fúznímu proteinu připojí takovým způsobem, že tomuto proteinu znemožní provést nutnou konformační změnu. Enfuvirtid je rezervní lé­ čivo. Raltegravir inhibuje virovou integrázu a brání tak zabudování virem kódované DNA do genomu hostitelské buňky.

A. Léčiva používaná při léčbě infekce HIV

273

274

Antiparazitární látky

Látky používané proti endoparazitům a ektoparazitům

□ Látky používané proti endoparazitům a ektoparazitům (A) V nepříznivých hygienických podmínkách mohou člověka napadnout mnohobuněční cizopasníci (paraziti). Na kůži a ve vlasech se mohou usídlit ektoparaziti, z hmyzu např. veš nebo blecha, z roztočů zákožka svrabová. Pro­ ti nim se používají insekticidy resp. arachnicidy. Střevo nebo i vnitřní orgány napadají endoparaziti. Patří do skupin dříve shrnovaných pod pojmem „červi“ (hlísti, Helminthes, Ver­ mes). Proti nim se používají antihelmintika upozorňujeme však na filariózu, viz pojedná­ ní o tropických nemocech. Antihelmintika. Jak ukazuje tabulka, při čet­ ných helmintózách vystačíme se dvěma nověj­ šími léčivy, s prazikvantelem a mebendazolem. Člověk obě tyto látky dobře snáší. Insekticidy a arachnicidy. Zatímco blechy sta­ čí odstranit ze šatů a z místností - třeba i použi­ tím insekticidů, při napadení vší (pediculosis) nebo zákožkou svrabovou (scabies) je třeba in­ sekticidy použít u napadeného člověka. Chlorfenotan (DDT) usmrcuje hmyz již kontaktem s malým množstvím látky, např. kontaktem hmyzí nohy s podložkou se za­

schlým sprejem DDT (kontaktní insekticid). Hmyz umírá v křečích poškozením nervového systému. U člověka působí DDT jako nervo­ vý jed teprve po požití velice vysokých dávek. DDT je velice stabilní a v organismu i v život­ ním prostředí se dekomponuje mimořádně pomalu. Tato vysoce lipofilní látka se hromadí v tukové tkáni živých organismů. DDT, zanese­ né do životního prostředí dlouholetým použí­ váním proti škůdcům, by se proto při postupu potravním řetězcem nebezpečně kumuloval. Z těchto důvodů je jeho použití v mnoha ze­ mích (pozn. překl.: i v ČR) zakázáno. Lindan je účinný y-izomer hexachlorcyklohexanu. Působí rovněž neurotoxicky na hmyz (a případně na člověka). Po lokální apli­ kaci se může objevit podráždění sliznic. Lindan kromě vši a blechy postihuje i zákožku svrabo­ vou (původce „svrabu“), žijící v kůži. Lindan se destruuje rychleji než DDT. Alternativu lokální terapie při pedikulóze a scabies jsou pyretroidy (odvozené z látek ob­ sažených v chryzantémách): aletrin Ia bioaletrin. Aby se zpomalil rychlý rozklad pyretroidu v organismu parazita, přidává se do přípravku k zevnímu užití CYP-inhibitor piperonylbotuxid. Proti scabies účinkuje i benzylbenzoát (25% emulze).

Terapie helmintóz

původce tasemnice (Cestoda)

antihelmintikum volby

Taeniae (různé druhy tasemnic)

prazikvantel nebo niklosamiď

motolice (Trematoda) (např. Schistosoma haematobium, původ­ ce bilharziózy)

prazikvantel

hlístice (Nematoda) roup - Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura škrkavka - Ascaris lumbricoides svalovec - Trichinella spiralis" Strongyloides stercoralis Necator americanus, Ancylostoma duodenale

mebendazol nebo pyrantelpamoát mebendazol mebendazol nebo pyrantelpamoát mebendazol a thiabendazol thiabendazol mebendazol nebo pyrantelpamoát mebendazol nebo pyrantelpamoát

') Nikoli při cysticerkóze očí nebo míchy. ") Thiabendazol v intestinální fázi, mebendazol ve fázi tkáňové.

r— A. Látky používané proti ektoparazitům

275

276

Antiparazitární látky

□ Antimalarika Malárii vyvolávají plazmodia, jednobuněč­ né mikroorganismy (protozoa, prvoci). Pů­ vodce malárie přenese na člověka infikovaný komár rodu Anopheles při nasávání krve (A). Vývojová forma plazmodia nazvaná sporozoity pronikne do jaterního parenchymu, kde se přemění na schizonty (primární tkáňové schizonty). Z těch se vytvoří množství merozoitů, které přestoupí do krve. Tento preerytrocytární cyklus zůstává asymptomatický. V krvi merozoity napadnou erytrocyty, kde se opět množí, vznikají erytrocytární schizonty a nová generace merozoitů (eryt­ rocytární cyklus). Ty se uvolní současně ze všech infikovaných erytrocytů, erytrocyty se rozpadají a nárazově se vyvine záchvat horeč­ ky. Infikují se další erytrocyty a cyklus se opa­ kuje. Délka vývojového cyklu původce urču­ je časový odstup mezi záchvaty horečky. Po infekci Plasmodium vivax a P. ovale vznika­ jí v játrech zčásti i hypnozoity, které mohou po měsíce až léta přetrvávat v tomto „spícím“ stavu, než dozrají na schizonty. Různé vývojové formy se dají usmrtit roz­ dílnými antimalariky. Chlorochin a chinin se kumulují v kyselých trávicích vakuolách krevních schizontů a zabraňuji polymerizaci hernu, který vznikl z natráveného hemoglo­ binu. Volný hem je pro parazity toxický. Pyrimetamin inhibuje dihydrofolátreduktázu (str. 256) protozoí. Tento enzym blokuje také cykloguanil, účinná forma chlorguanidu (proguanilu). Sulfonamid sulfadoxin inhibuje syntézu kyseliny dihydrolistové (str. 256). Atovakvon potlačuje syntézu pyrimidinových bází, prav­ děpodobně následkem porušení transportu elektronů v mitochondriích. Deriváty artemezinu (artemeter, artesunát) pocházejí z vý­ chodoasijské rostliny quinghaosu (Artemisia sp.). Zdá se, že poškození schizontů je způ­ sobeno reakcí epoxidové skupiny těchto látek se železem hernu. Významná hlediska pro výběr látek jsou snášenlivost se strany pacienta a rezistence původce onemocnění.

Antimalarika

Snášenlivost. Nejmenší terapeutickou šíři má chinin, historicky první dostupné antimalarikum. Novější látky jsou snášeny o mno­ ho lépe. Vývoj rezistence je nejvýraznější u Pl. falciparum, které vyvolává nejnebezpečněj­ ší formu malárie. Incidence rezistentních kmenů vzrůstá s rozšiřujícím se používá­ ním určitého léčiva. Existují rezistence vůči chlorochinu i vůči kombinaci pyrimetamin/ sulfadoxin. Při rezistenci vůči klasickým antimalarikům je často ještě účinný artemeter, pravděpodobně proto, že má odlišný mecha­ nismus účinku.

Volba léčiva k chemoprofylaxi malárie. Stálé užívání antimalarik po dobu pobytu v oblas­ ti ohrožené malárií poskytuje nejlepší ochra­ nu proti propuknutí zjevného onemocnění, nechrání však před infekcí. Primachin by sice proti primárním tkáňovým schizontům všech druhů plazmodií i proti hypnozoitům působil, k dlouhodobé profylaxi se však ne­ používá, protože není při dlouhodobém po­ dávání dostatečně dobře snášen a protože je nebezpečí vzniku rezistence. K chemoprofy­ laxi se místo primachinu používají prostřed­ ky proti krevním schizontům. V závislosti na výskytu rezistentních kmenů je možno pou­ žít chlorochin a/nebo proguanil, meflochin, tetracyklin, doxycyklin nebo kombinaci atovakvonu a proguanilu. Tyto prostředky proti krevním schizon­ tům nezabrání asymptomatickému napade­ ní jater, brání jen napadení erytrocytů, které vyvolává příznaky záchvatu („supresivní tera­ pie“). Proti eventuálně přítomnému původci v játrech se po ukončení pobytu v malarické oblasti podává po dva týdny primachin. Velmi důležitá pro profylaxi je ochrana před komářím bodnutím - moskytiéry, oděv pokrývající co největší povrch těla atd. K terapii se používají tytéž látky, a dále kombinace artemeteru s lumefantrinem nebo pyrimetaminu se sulfadoxinem.

A. Malárie: Vývojová stadia plazmodií u člověka; možnosti léčení

sporozoity

hepatocyt primární tkáňový schizont

proguanil

Pl. falcip.

pyrimetamin hypnozoit

merozoity

Pl. vivax PI. ovale

chlorochin erytrocyt

krevní

schizont

meflochin

chinin

lumefantrin artemeter atovakvon

proguanil pyrimetamin sulfadoxin

2 dny:

horečka

primachin

Malaria tertiana Pl. vivax, PI. ovale

|

3 dny: Malaria quartana Pl. malariae

nepravidelné záchvaty: Malaria tropica: PI. falciparum nikoli PI. falciparum

chlorochin gametocyty

chinin

horečka

277

278

Antiparazitární látky

□ Terapie dalších tropických chorob V návaznosti na pojednání o malárii se zmí­ níme ještě o dalších tropických nemocech a o možnostech jejich léčení, a to z těchto důvodů: (1) Následkem enormního zvýšení cestovního ruchu jsou i obyvatelé chladněj­ ších zeměpisných pásem vystaveni infekcím způsobujícím tropické choroby; (2) rozšíře­ ní řady tropických chorob dosahuje nepřed­ stavitelných rozměrů, těmito infekcemi trpí stovky milionů lidí. Amébióza. Původcem je prvok Entamoe­ ba histolytica, žije v tlustém střevě (vyvolává průjmy) a ve formě cysty mj. v játrech. V tro­ pech může být postiženo až 50 % obyvatel­ stva, infekce se šíří feko-orální cestou. Účin­ nou terapií je aplikace metronidazolu proti postižení střeva i proti systémovému one­ mocnění; jestliže tato terapie selže, je nut­ né použít kombinaci chlorochinu s emetinem nebo tetracykliny.

Leishmanióza. Původcem je jednobuněčný bičíkovec, kterého na člověka přenášejí muš­ ky rodu Phlebotomies. Bičíkovce fagocytují makrofágy, vjejichž fagolyzozomcch bičíkovci přežívají a rozmnožují se, až makrofág za­ nikne a prvok může napadnout další buňku. Příznaky: Viscerální forma se označuje jako kala azar, mimoto existuje kožní nebo mukokutánní forma nemoci (A). Odhaduje se, že postiženo je asi 12 milionů Udí. Terapie je obtížná a dlouhodobá, podávají se sloučeniny pětimocného antimonu (např. stibioglukonáty). Nežádoucí účinky jsou výrazné. Trypanozomózy. Původci jsou jednobuněční bičíkovci Trypanosoma brucei (spává nemoc) a Trypanosoma cruzi (Chagasova nemoc). T. brucei (C) přenáší moucha tse tse, vy­ skytuje se v západní a východní Africe. Po počátečním stadiu (otoky lymfatických uzlin, pocit nemoci, hematosplenomegalie aj.) ná­ sleduje postižení CNS s pasivitou, extrapyramidovými poruchami a příznaky parkinson-

Další tropické nemoci

ského charakteru, kóma a smrt. Terapie: Po delší dobu podáváme suramin i.v. nebo pentamidin (ten je však méně účinný). Při posti­ žení CNS použijeme sloučeniny arzenu (např. melarsoprol), velmi jedovatá látka. T. cruzi se vyskytuje pouze v Jižní a Střed­ ní Americe, přenášejí ji štěnice sající krev. Tyto trypanozomy se přednostně usidlují v srdečním svalu a poškozují svalová vlákna a převodní systém. Srdeční selhání pak při­ vodí smrt. Terapie je neuspokojivá.

Schistosomiáza (bilharzióza). Původcem je motolice Schistosoma, která žije ve vodních hlemýždích jako v mezihostiteli a prodělává komplikovaný vývoj. Volně plovoucí cerkárie (jedno z vývojových stadií) mohou proniknout i neporušenou lidskou kůží. Dospělé motoli­ ce (D) žijí ve venózním systému. Vyskytuje se v tropických končinách s dostatkem vod. Po­ stiženo je asi 200 milionů lidí. K léčbě se uží­ vá prazikvantel v jednorázové dávce 10-40 mg/ kg. Je mimořádně účinný, vlastní nežádoucí účinky téměř nemá, obtíže však mohou vy­ volat rozpadové produkty parazitů. Filarióza. Původcem je hlístice Wuchereria banerofti ve vývojové fázi mikroformy, kte­ rou přenášejí různé druhy komárů; dospělí paraziti žijí v lymfatickém systému a vyvo­ lávají městnání lymfy. V extrémním případě vzniká elefantiáza (B). K léčbě se užívá dietylkarbamazepin po více týdnů, nežádoucí účinky způsobují převážně rozpadové pro­ dukty parazita.

Onchocerkóza („říční slepota“). Původcem je hlístice Onchocerca volvulus. Přenášejí ji muchničky rodu Simulium. Dorostlí paraziti, dlouzí několik centimetrů, vytvářejí klubíč­ ka a kožní zduřeniny (onchocerkomy), před­ nostně také v oku - následkem je oslepnu­ tí. Postiženo je asi 20 milionů lidí, kteří žijí u břehů rychle tekoucích vod. K léčbě se uží­ vá ivermektin (0,15 mg/kg jednorázově). Ne­ žádoucí účinky jsou zčásti způsobeny pro­ dukty rozpadu parazitů.

279

280

Léčiva používaná proti maligním tumorům

□ Léčiva používaná proti maligním tumorům Tumor (nádor, neoplazma) sestává z buněk, které se množí nezávisle na „stavebním plánu“ organismu. Maligní tumor (rakovina) proniká do okolní zdravé tkáně, rozrušuje ji a nádorové buňky se mohou odplavovat do jiných orgánů, kde mohou vytvořit dceřinné nádory (metastázy). Úplné vyléčení (kurativní terapie) vyža­ duje odstranit všechny maligní buňky. Není-li to možné, můžeme se pokusit růst nádoru za­ brzdit, a tím pacientův život prodloužit (palia­ tivní terapie). Farmakoterapie naráží na obtíž, že maligní buňky jsou tělu vlastní a že zpravi­ dla nevykazují specifické, odlišné metabolic ké vlastnosti.

Cytostatika (A) jsou cytotoxické látky, které zvlášť účinně postihují proliferující a dělící se buňky; přednostně tedy poškodí rychle se dělí­ cí maligní buňky. Takto vyvolaná porucha mitózy nejen zpomaluje růst tumoru, může také zahájit apoptózu (programovanou smrt buň­ ky). Tkáně s nízkou frekvencí mitóz zůstáva­ jí z velkého podílu nepostiženy - to platí pro většinu zdravých tkání. Platí to ale i pro ma­ ligní tumory složené z pomalu se množících diferencovaných buněk. I některé zdravé tkáně se fyziologicky vy­ značují rychlým dělením s vysokou incidencí mitóz. Terapie cytostatiky tyto tkáně zákonitě rovněž poškozuje. Proto se objevují tyto typic­ ké nežádoucí účinky: Vypadávání vlasů jako následek poškození vlasových folikulů, poru­ chy trávicího ústrojí, např. průjmy, které se vy­ víjejí pro nedostatečné nahrazování střevních epitelových buněk, jež žijí jenom několik málo dní, nevolnost a zvracení způsobené dráždě­ ním chemoreceptorů v area postrema (str. 328) a zvýšená náchylnost k infekcím, způso­ bená oslabením imunitního systému (str. 288). Cytostatika mimoto vyvolávají útlum kostní dřeně. Doplňování krevních elementů z kostní dřeně předchází dělení kmenových a dceřinných buněk. Útlum se projeví nejdříve sníže­ ním počtu krátce žijících granulocytů (neutropenie), potom nedostatkem krevních destiček

(trombocytopenie) a konečně i nedostatkem dlouho žijících erytrocytů (anémie). Neplod­ nost může vzniknout útlumem spermatogeneze resp. zrání vajíčka. Většina cytostatik poru­ šuje i metabolismus DNA. Je nebezpečí, že tím mohou změnit genetické vybavení zdravých buněk (mutagenní účinek). To je snad podkla­ dem leukémií, které se objeví i několik let po terapii cytostatiky (karcinogenní účinek). Také jsou obavy z malformací plodu, jestliže se cy­ tostatika musí podávat v průběhu těhotenství (teratogenní účinek). Cytostatika mají různé mechanismy účinku. Poškození mitotického (dělícího) vřetén­ ka (B). Působením mitotického vřeténka se zdvojené chromozomy mohou od sebe odtáh­ nout, než se buňka rozdělí. Tomuto pochodu zabrání tzv. vřeténkovéjedy (mj. také kolchicin, str. 6). Podstatnou stavební jednotku vřetének tvoří mikrotubuly, které sestávají z proteinů a a p-tubulinu. Nepotřebné mikrotubuly se destruují a uvolněné tubulinové podjednotky se znova použijí, „recyklují“. Vinkristin a vinblastin jsou alkaloidy urči­ tého druhu barvínku (Vinca rosea), proto po­ jmenování vinka-alkaloidy. Inhibují polymerizaci tubulinových jednotek na mikrotubuly. Jejich zvláštním nežádoucím účinkem je po­ škození nervového systému (porucha intraaxonálních transportních pochodů, závislých na mikrotubulech). Paklitaxel pochází z kůry tisu (Taxus brevifolia). Zabraňuje destrukci mikrotubulů, jeho působením vznikají atypické mikrotubuly a tak inhibuje opětné využití tubulinů k vy­ budování správně fungujících mikrotubulů. Docetaxel je polosyntetický derivát. Inhibice syntézy DNA a RNA (str. 283, A) Mitóze předchází zdvojení chromozomů (vy­ žadující syntézu DNA) a zvýšená syntéza pro­ teinů (vyžadují syntézu RNA). Stávající „sta­ rá“ DNA (šedě) tvoří matrici pro syntézu nové (modře) DNA a RNA. Syntézu DNA a RNA de novo je možné inhibovat několika způsoby:

Chemoterapie maligních tumorů

í— A. Chemoterapie tumorů: požadované a nežádoucí účinky

r- B. Cytostatika: inhibice mitózy

281

282

Chemoterapie maligních tumorů

Léčiva používaná proti maligním tumorům

1. Poškození matrice (1). Alkylující cytosta­ tika jsou reaktivní sloučeniny, jejichž alkylové zbytky se kovalentně vážou na DNA, např. mechloretamin („dusíkatý yperit“) může po odštěpení chloru přemostit dvojvláknovou molekulu DNA a tak znemožnit správné ode­ čtení genetické informace. Alkylující cytosta­ tika jsou chlorambucil, melfalan, cyklofosfamid, ifosfamid, lomustin, busulfan thiotepa, mitomycin, prokarbazin, dikarbazin, temozolomid. Specifickými nežádoucími účinky jsou ireverzibilní fibróza plic po busulfanu, poškození sliznice močového měchýře metabolitem cyklofosfamidu akroleinem (tomu lze zabránit látkou MESNA = merkapto-etansulfonat-natrium). Sloučeniny platiny cisplatina a karboplatina uvolňují platinu, která se váže na DNA. Cytostatická antibiotika se ukládají do dvojitého vlákna DNA. To může vyvolat zlo­ my vláken (tak působí např. bleomycin). An tracyklinová antibiotika daunorubicin a adriamycin (doxorubicin) mohou jako speciální nežádoucí účinek vyvolat kardiomyopatii. Bleomycin může také vyvolat plicní fibrózu. Pro snížení kardiotoxicity byl vyvinut epirubicin a idarubicin. Interkalačně působí také trabektedin, který však není antibiotikum (získává se z mořského pláštěnce). Inhibitory topoizomerázy mohou vyvo­ lat zlomy vláken DNA. Epipodofylotoxiny etoposid a teniposid interagují s topoizomerázou II, která za normálních okolností štěpí dvojvlákna DNA, přemísťuje je a opět spojuje. Protože uvedená cytostatika brání opětnému spojení, vyvolávají zlomy DNA. „Těkaný“ topotekan a irinotekan jsou deriváty kamptotecinu z plodů čínského stromu Camptotheca acuminata. Inhibují topoizomerázu I, která štěpí jednotlivá vlákna DNA. 2. Inhibice syntézy bází nukleových kyse­ lin (2). Pro tvorbu purinových bází i tymidinu je nutná kyselina tetrahydrolistová (THL). Vzniká z kyseliny listové, mj. působením dihydrofolátreduktázy (str. 256). Analog kyse­ liny listové metotrexát tento enzym inhibu-

je, a tím ochudí buňky o THL. Účinek se dá zrušit přívodem kyseliny folinové (5-formy1-THL; leukovorinu, citrovorum-faktoru). Hydroxymočovina (hydroxykarbamid) inhibuje ribonukleotidreduktázu, která za nor­ málních okolností přeměňuje ribonukleotidy na deoxyribonukleotidy, které se pak použijí jako stavební jednotky DNA.

283

A. Cytostatika: alkylující látky a cytostatická antibiotika (1), inhibitory syntézy tetrahydrofolátu (2), antimetabolity (3)

poškození

DNA

CI-CHj CH2

matrice N - CH3

alkylace, např. mechloretaminem

ci-ch2-ch2 mechloretamin, („dusíkatý yperit")

navázání platiny

CHj

zabudování antibiotika, např. doxoru­ bicin u

3. Zabudování falešných stavebních jedno­ tek (3). Falešné báze (6-merkaptopurin, 5-fluorouracil) nebo nukleosidy s falešnými cukry (např. cytarabin, gemcitabin), s falešnou bází (např. kladribin) anebo s oběma těmito typy změn (např. fludarabin, kapecitabin) působí jako antimetabolity. Inhibují syntézu DNA/ RNA anebo po svém zabudování do vlákna dokonce dají vznik falešným nukleovým ky­ selinám. 6-merkaptopurin vzniká v organismu z neúčinného prekurzoru azathioprinu (vzo­ rec v obr. A3). Urikostatikum alopurinol (str. 336) inhibuje destrukci 6-merkaptopurinu, takže při současném podávání se azathioprin musí aplikovat v nižších dávkách.

zlomy řetězců DNA vyvolané inhibi­ tory topoizome­ rázy, epipodofylo­ toxiny, „těkaný"

Kombinovaná terapie. Aby se zvýšila účin­ nost a zlepšila snášenlivost terapie, používají se cytostatika často kombinovaně podle kom­ plexních terapeutických schémat.

Podpůrná terapie. Chemoterapii zhoub­ ných nádorů lze podpořit průvodnou medikací. Proti emezi navozené cytostatiky se po­ dává (1) jako „základní léčivo“ dexametazon, k němu pak (2) 5-HT3-antagonista, např. on­ dansetron (proti časnému zvracení) a (3) antagonista na NK^receptoru aprepitant (půso­ bí proti pozdnímu zvracení, které nastává po více než 24 hodinách). Útlumu kostní dřeně se dá zabránit faktory stimulujícími kolonie granulocytů resp. faktory stimulujícími kolo­ nie granulocytů a makrofágů (filgrastim, lenograstim resp. molgranostim). Poškození sliznic může zlepšit palifermin, růstový faktor keratinocytů.

DNA

zabudování falešných stavebních jednotek

DNA

purinový antimetabolit

6-merkaptopurin

namísto

adeninu

namísto

uracilu

z azathioprinu

pyrimidinový antimetabolit 5-fluorouracil cytarabin

cytozinu

cytozin

arabinóza

namísto

deoxyribózy

284

Interference se signálními molekulami buněčné proliferace

Léčiva používaná proti maligním tumorům

□ Interference se signálními mechanismy buněčné proliferace (A) Také maligně zvrhlé buňky potřebují dobré zásobení živinami, také ony reagují na fyzio­ logické růstové stimuly a používají normál­ ní intracelulární signální pochody k regulaci buněčného množení. Do těchto pochodů je možné zasáhnout tlumivě na různých úrov­ ních.

Protilátka bevacizumab je namířena pro­ ti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor - VEGF). VEGF podporuje novotvorbu krev­ ních cév (viz str. 286). Jeho vyřazení má neoplazii „vyhladovět“. Růstové faktory jsou proteiny a stimulu­ jí receptory umístěné v buněčné membráně. Stimulované receptory vytvoří dvojice (dimerizace receptorů) a na straně cytosolu vzniká tyrozinkinázová aktivita - odtud pojmenová­ ní „receptorové tyrozinkinázy“.„ Autofosforylací“ určitých tyrozinových zbytků získává receptor schopnost aktivovat další intracelu­ lární signálové molekuly. To uvede do chodu řetězec signálů, který vyústí v mitózu. Do to­ hoto řetězce signálů jsou zařazeny cytoplazmatické kinázy. Podle substrátu, kterému dá­ vají přednost, se dělí na tyrozinkinázy a serin/ treoninkinázy. Vazebné místo pro růstový faktor na receptorových tyrozinkinázách se dá blokovat. Toho se využívá ve skupině „human epider­ mal growth factor receptors“ (HER) subtypu HER1 podáním cetuximabu (indikace: kolorektální karcinom), v subtypu HER2 podá­ ním trastuzumabu (indikace: karcinom prsu, str. 286). Na intracelulární katalytickou do­ ménu HER1 se připojuje inhibitor erlotinib (použití při nemalobuněčném bronchiálním karcinomu). Tyto i další inhibitory kináz jsou (na rozdíl od protilátek) malé molekuly, které se mohou podat perorálně. Sunitinib má ši­ roké inhibiční působení na rozdílné recepto­ rové tyrozinkinázy, mj. také na tyrozinkinázy VEGF-receptoru (indikace např. při karcino­ mu ledvinných buněk).

K blokádě intracelulárních kináz se po­ užívá inhibitor tyrozinkinázy imatinib (str. 286), který inhibuje i určité receptorové tyro­ zinkinázy. Sorafenib blokuje nespecificky kro­ mě serin/treonin-kináz (mezi nimi i raf-1) také cytoplazmatické a receptorové tyrozinki­ názy (sorafenib je např. rezervním prostřed­ kem při karcinomu renálních buněk). Časový průběh pochodů buněčného dě­

lení vyžaduje časově vhodný postup při ak­ tivaci signálních molekul. Fosforylace se dají ukončit fosfatázami a dosud nevyužité sig­ nální molekuly se pak mohou odbourat. Ubikvitin převádí proteiny určené k destrukci na proteazom, v jehož katalytickém kanálu se, dekomponuje a rozpadá. Ubikvitin sám zů­ stává zachován k dalšímu použití. Proteazomový inhibitor bortezomib blokuje proteolýzu. Nahromadění proteinů, které by bylo třeba destruovat, buňku usmrtí (indikace: mnohočetný myelom).

Někdejší hypnotikum thalidomid (zná­ mé konterganovou katastrofou) inhibuje při mnohočetném myelomu buněčnou proliferaci, podporuje apoptózu, inhibuje angiogenezi a aktivuje NK-lymfocyty. Mechanismus těchto účinků není jasný. Alespoň ve vztahu k teratogennímu působení existuje tato před­ stava: Vazba na promotorové oblasti DNA se sekvencí GGGGCG (GC-boxy) a inhibice ex­ prese genů. Strukturou i účinkem blízký thalidomidu je lenalidomid. Ovlivnění hormonálních signálních po­ chodů probíráme jinde (např. GnRH-superagonisté proti karcinomu prostaty, str. 220, antagonisté na estrogenovém receptorů a in­ hibitory aromatázy proti karcinomu prsu, str. 238). Imunologické signální pochody se vyu­ žívají podáváním interferonu a proti trichocelulární leukémii a interleukinu 2 (aldesleu­ kin) proti pokročilému karcinomu renálních buněk.

s

inhibice receptorové kinázy

inhibice intracelulárních kináz

tyrozinkináza bcr-abl imatinib

serin/treonin kináza

sorafenib

285

286

Účinky speciálních antineoplastických látek

Léčiva používaná proti maligním tumorům

□ Speciální antineoplastické látky (A) Jestliže buňky, které se maligně zvrhly, vyka­ zují nějaké speciální metabolické zvláštnosti, jimiž se liší od vlastností normálních buněk, je cílené medikamentózní ovlivnění možné. Imatinib. Podkladem chronické myeloidní leukémie (CML) je defekt hemopoetických kmenových buněk kostní dřeně. Téměř u všech pacientů s CML lze prokázat Phila­ delphia chromozom, který vznikl translokací, vzájemnou výměnou úseků mezi chromo­ zomy 9 a 22. Tím na chromozomu 22 vzni­ kl rekombinantní gen bcr-abl. Ten kóduje mutovanou tyrozinkinázu s neregulovanou (konstitutivně) zvýšenou aktivitou, která sti­ muluje buněčné množení. Imatinib je inhi­ bitor sice i jiných tyrozinkináz, tuto patolo­ gickou tyrozinkinázu však inhibuje obzvlášť výrazně. Po průkazu Philadelphia chromozo­ mu se imatinib může při CML užívat perorálně. Dasatinib a nilotinib jsou rezervní pro­ středky při rezistenci vůči imatinibu. Bevacizumab je inhibitor angiogeneze, který je povoleno používat k léčbě karcino­ mu střeva a prsu i jiných neoplazií. Solidní tumor potřebuje dostatečné zásobení krví. Signální proteiny skupiny „vascular endothe­ lial growth factors“ (VEGF) se mohou tvo­ řit téměř ve všech buňkách. Důležitý stimul pro jejich uvolnění je snížený parciální tlak O2, jak je tomu např. v nitru solidního ma­ ligního tumoru. VEGF stimulují proliferaci přítomných endotelových buněk. Nové buň­ ky vycestují, vytvoří lumen a postarají se tak o připojení nádorové tkáně na stávající krevní zásobení. Rádná angiogeneze je však důležitá také pro reparační pochody při zánětech a při hojení ran. Z toho vyplývají možné nežádoucí účinky - perforace žaludku a střev a krvácení, přistupuje i zvýšení krevního tlaku (nedosta­ tečnou produkcí NO endotelem). Ranibizumab, Fab-fragment bevacizumabu, se lokálně injikuje proti bující hypervaskularizaci při vlhké degeneraci makuly. Trastuzumab uvádíme jako příklad stále se zvyšujícího počtu monoklonálních protilá­

tek, které jsou pro terapii maligních neoplazií k dispozici. Tyto protilátky jsou vždy namí­ řeny proti určitému povrchovému proteinu, který nádorová buňka exprimuje v obzvlášť hojné míře. Trastuzumab se váže na HER2, tj. na receptor pro epidermální růstový faktor. Tento receptor se u určitého podílu karcino­ mů prsu vyskytuje v silně zvýšeném množ­ ství. Po navázání protilátky se buňky stanou „rozpoznatelné“ pro imunitní systém jakožto buňky, určené k eliminaci. Trastuzumab je za určitých podmínek in­ dikován při pokročilé rakovině prsu. Protilát­ ka je kardiotoxická; existují náznaky, že buň­ ky srdečního svalu exprimují HER2.

□ Mechanismy rezistence na cytostatika (B) Po počátečním úspěchu mohou cytostatika účinnost ztrácet, protože se v tumoru obje­ ví rezistentní buňky. Existují různé mecha­ nismy rezistence: • snížený vstup cytostatika do buňky, např. snížení syntézy transportního proteinu, nutného pro průnik metotrexátu mem­ bránou; • zvýšený transport z buňky ven, zvýšená syntéza P-glykoproteinu, který z buňky odtransportuje např. antracykliny, vinka-alkaloidy, epipodofylotoxiny a paklitaxel („multidrug resistance“, zmnožení mdr-1 genu); • snížená bioaktivaceprekurzoru, např. cytarabinu, který působí toxicky až ve formě intracelulárně vytvořeného cytarabintrifosfátu; • změna v cílovém místě účinku, např. zvý­ šená syntéza dihydrofolátreduktázy pro kompenzaci účinku metotrexátu; • oprava vyvolané poruchy, např. zvýšená účinnost reparačních mechanismů DNA po podávání cisplatiny, či inhibice apoptózy, vyvolaná aktivací antiapoptotických buněčných mechanismů. • inhibice apoptózy vyvolané aktivací antiapoptických buněčných mechanismů.

r— A. Cílené účinky antineoplastických látek

chronická myeloidní

karcinom tlustého střeva

karcinom prsu

leukémie v 25 % pňj

nadměrná exprese HER2

mutant tyrozinkinázy s konstitutivně

H humánní E epidermální růstový faktor R receptor

287

288

Inhibice imunitních reakcí

Imunomodulátory

□ Inhibice imunitních reakcí Potlačení imunitních reakcí je účelné při orgá­ nových transplantacích, aby se zamezilo rejekci transplantátu, anebo autoagresivním autoimunitním onemocněním. Imunosuprese však také představuje nebezpečí oslabení obrany proti původcům infekcí i nebezpečí dlouho­ době zvýšeného rizika vzniku malignit. Specifická imunitní reakce začíná navá­ záním antigenu na takové lymfocyty, které jsou nositeli příslušných receptorů, odpoví­ dajících danému antigenu. B-lymfocyty „roz­ poznají“ povrchové struktury antigenu pro­ střednictvím membránových receptorů, které se podobají antilátkám, vytvářeným pozdě­ ji. T-lymfocytům se musí antigenní struk­ tura nejdříve prezentovat („představit“) na povrchu makrofágů nebo jiných buněk pro­ střednictvím MHC (major histocompatibili­ ty complex), aby mohly svým T-buněčným receptorem antigenní strukturu „rozpoznat“. S tímto receptorem sousedí tzv. CD3-komplex a komplex CD4 (u pomocných T buněk) nebo CD8 (u cytotoxických T-lymfbcytů). CD-proteiny se účastní navázání kontaktu s MHC. Mimoto vstupují do kontaktu ještě další membránové proteiny, což aktivaci Tbuněk zesiluje; u buňky prezentující antigen CD80/86, u lymfocytů CD28. Zde je vestavě­ na fyziologická brzda. Aktivovaný lymfocyt uvolní do extracelulárního prostoru „šidítkové molekuly“, podobné CD28. Týto molekuly „překryjí“ CD80/86, a tím ruší i jeho aktivu­ jící kontakt s lymfocyty. Kromě rozpoznání antigenu je pro aktivaci lymfocytů důležitá stimulace prostřednictvím mediátorů typu cytokinů. Interleukin 1 vytvářejí makrofágy, další rozlišné interleukiny, mj. interleukin 2, vytvářejí pomocné T-buňky. Lymfocyty spe­ cificky zaměřené proti danému antigenu se rozmnožují a spouští se imunitní obrana.

1. Zásah do rozpoznávání antigenu. Muromonab CD3 je monoklonální myší protilátka proti CD3, která interferuje s rozpoznáváním antigenu T-lymfocyty (používá se proti odlu­ čování štěpů = rejekci transplantátů).

Glatirameracetát je sestaven ze synte­ tických peptidů rozdílné délky, sestávajících z aminokyselin glutamové, lyzinu, alaninu a tyrozinu, polymerizovaných v náhodném pořadí. Může se kromě 0-interferonu použít při terapii roztroušené sklerózy. Příčinou této choroby jsou T-lymfocytární autoagresivní pochody namířené proti oligodendrocytům, které vytvářejí v CNS myelinové pochvy. Antigenem je zřejmě bazický protein myelinu. Glatiramer se tomuto proteinu podobá; blo­ kuje receptory pro antigen a ruší tak schop­ nost lymfocytů rozpoznat antigen. Abatacept je fuzní protein z lymfocytární „šidítkové“ molekuly CD28 a F -fragmentu protilátky. Imituje fyziologickou brzdu antigenem zprostředkované stimulace T-buněk a používá se při revmatoidní artritidě (str. 344).

2. Inhibice tvorby a účinku cytokinů. Glukokortikoidy modulují expresi četných genů. Tak např. inhibují tvorbu interleukinů 1 a 2, což vysvětluje, proč potlačují imunitní reak­ ce závislé na T-buňkách. Mimoto glukokortikoidy interferují s cytokiny a mediatory na mnoha jiných místech zánětlivé reakce. Glukokortikoidy se používají při transplantacích orgánů, při autoimunitních onemocněních, při alergických reakcích. Systémové podávání je zatíženo rizikem medikamentózně navoze­ ného Cushingova syndromu (str. 226). Cyklosporin A a příbuzné látky inhibují tvorbu cytokinů, zejména interleukinu 2. Na rozdíl od glukokortikoidů však nevyvolávají množství průvodních metabolických účinků. Bližší viz na str. 290. Anakinra je genovou technologií získaná forma tělu vlastního antagonisty receptorů pro interleukin 1. Anakinra se používá při revmatoidní artritidě (str. 344). Daklizumab a basiliximab jsou mono­ klonální protilátky proti receptorů pro inter­ leukin 2. Jsou složeny z myších Fab-fragmentů a jednoho humánního Fc-fragmentu. Použí­ vají se proti rejekčním reakcím po transplan­ taci. ».

289

A. Imunitní reakce a imunosupresiva

antigen

buňka napadená virem, transplantovaná buňka, nádorová buňka

makrofág

glukokortikoidy

inhibice syntézy

cytokinů,

fagocytóza,

syntéza

destrukce,

„cizích“ proteinů,

prezentace

prezentace

např.

IL-1

IL-2

MHC l

receptor T-lymfocytu

muromonab-CD3

monoklonální

protilátky

primem, degradace,

prezentace

pomocný T-lymfocyt

inhibitory

kalcineurinu

B-lymfocyt

interleukiny

IL-2

T-lymfocyt

inhibitory syntézy

cytokinů, např. IL-2

daklizumab basiliximab

proliferace

blokáda

IL-2 receptorů diferenciace na

plazmatické buňky

sirolimus potlačení

účinku IL-2

cytotoxicke T-lymfocyty cytotoxické antiproliferační látky lymfokiny

chemotaxe

azathioprin, metotrexát,

cyklofosfamid,

imunitní reakce: imunitní reakce

přecitlivělost

zprostředkovaná

pozdního typu

protilátkami

mykofenoláteliminace

„cizích" buněk

mofetil

290

Imunomodulátory

3. Vyvolání poruch buněčného metabolis­ mu a inhibice proliferačních dějů. Některá cytostatika při dávkování nižším než použí­ vaném k terapii malignit slouží také k imunosupresi, např. azathioprin, metotrexát a cyklofosfamid. Antiproliferativní účinek není specificky namířen proti určitému typu lymfocytů a postihuje jak B-buňky, tak i T-buňky. Mykofenolát mofetil působí s vyšší specificitou na proliferaci íymfocytů než na jiné buňky. Inhibuje inozinmonofosfátdehydrogenázu, kterou pro syntézu purinů využívají zejména lymfocyty. Podává se při akutních rejekčních reakcích.

□ Inhibitory kalcineurinu, sirolimus (A) Cyklosporin A je produkt hub, je to cyklický peptid sil aminokyselinami, zčásti atypickými. Proto se cyklosporin A po perorálním podání nedestruuje proteázami trávicího ústrojí. Inhi­ buje tvorbu interleukinu 2 pomocnými T-buňkami, protože interferuje s regulací transkrip­ ce tohoto proteinu. Za normálních okolností expresi interleukinu 2 může stimulovat „nuc­ lear factor of activated T cells" NFAT. Nejdří­ ve se však musí jeho prekurzor, fosforylovaný NFAT za katalytického působení fosfatázy, tj. kalcineurinu, defosforylovat; to umožní vstup NFAT z cytosolu do buněčného jádra. Cyklo­ sporin A se v buněčném nitru naváže na pro­ tein cyklofilin. Tento komplex pak inhibuje fosfatázovou aktivitu kalcineurinu, a tím inhibuje i tvorbu interleukinu 2. Úspěchy moderní transplantační medicíny významně souvisejí se zavedením cyklosporinu A do praxe. Ten se dnes používá při určitých autoimunitních onemocněních, při atopické dermatitidě a při jiných chorobách. Z nežádoucích účinků cyklosporinu stojí v popředí nefrotoxicita. Dávku cyklosporinu je třeba zvolit tak, aby jeho hladina v krvi nebyla příliš vysoká (hrozí poškození ledvin) ani příliš nízká (hrozí rejekční reakce). Situaci ztěžuje, že cyklosporin A je terapeuticky obtížně řiditelná látka. Biologická dostupnost po perorálním po­ dání podléhá četným proměnným vlivům. Ve

Inhibitory kalcineurinu a sirolimus

střevě se cyklosporin A účinkem efluxní pumpy P-glykoproteinu transportuje zpět do střevního lumen, anebo se destruuje účinkem izoenzymů CYP3A. Také v játrech izoenzymy CYP3A přispí­ vají k presystémové eliminaci a jsou odpovědné i za eliminaci systémově dostupného cyklospo­ rinu A. Existuje množství možných lékových in­ terakcí s CYP3A a s P-glykoproteinem. Pro udr­ žováni optimální hladiny cyklosporinu je proto třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi. Medikamentózní inhibice rejekce trans­ plantátu vyžaduje trvalou terapii. Dlouhodobá imunosuprese představuje zvýšené riziko vzni­ ku maligních tumorů. Pro dlouhodobou pro­ gnózu je také důležité, že tato terapie ovlivňuje nepříznivě rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Takrolimus je makrolidové antibiotikum vytvářené bakteriemi rodu Streptomyces. Půso­ bí v podstatě jako cyklosporin A, na moleku­ lární úrovni však funguje jako „receptor“ ni­ koli cyklofilin, nýbrž tzv. vazebný FK-protein. Takrolimus se používá k inhibici rejekce trans­ plantátů. Prostupuje epitelem lépe než cyklosporin A a dá se při atopické dermatitidě po­ užít lokálně. Sirolimus (rapamycin) je také makrolid z bakterií rodu Streptomyces. Jeho imunosupresivní účinek však zřejmě není dán inhibici kalcineurinu. Sirolimus se spojuje s vazebným FK-proteinem; molekula proteinu tak získá speciální konformaci a vytvořený komplex in­ hibuje fosfatázu mTOR (mammalian target of rapamycin). Tato fosfatáza tvoří složku signál­ ního systému mezi receptorem pro interleukin 2 a aktivací mitózy u Íymfocytů. Tak sirolimus inhibuje množení Íymfocytů. Používá se také k inhibici rejekce transplantátů. Sirolimus se používá také k potažení stentů, které se vkládají do cév po dilataci sklerotické koronární arterie balónkem. Stent chrám cévu před zúžením a udržuje ji dobře průchodnou. Sirolimus zde má v cévní stěně brzdit proliferační děje, které by cévní lumen zužovaly. Strukturou i účinkem se sirolimu blíží everolimus. Příbuzný temsirolimus se používá proti karcinomu renálních buněk.

\

cyklofilin

/

cyklosporin

nežádoucí účinky při dlouhodobém

podávání: neoplazie, hypertenze, hyperlipidémie, hyperglykémie

291

292

Imunomodulátory

□ Inhibitory migrace leukocytů Natalizumab a efalizumab blokují integriny a představují nový typ účinných látek. Předpokladem pro „zanesení“ imunitní reakce do tkáně je migrace leukocytů z krev­ ního řečiště (A). Leukocyty tedy musí pro­ niknout endotelovou bariérou. Tento pochod vyžaduje několik fází: • Marginace: Buněčné elementy se za normálních okolností vyskytují hlavně v centrálních oblastech krevního prou­ du. Zánětlivá vazodilatace proudění krve zpomaluje, takže leukocyty se do kon­ taktu s buňkami endotelu mohou dostat snadněji. • Adheze: Vznikají spoje mezi leukocyty a endotelovými buňkami. Selektiny (s ur­ čitými sacharidovými zbytky v moleku­ le) vstoupí do kontaktu vždy s protilehlou buňkou. Spojovací můstky jsou nestabil­ ní, spoje se opět otevírají - tak vzniká brzdící „kutálení leukocytů“ po endote­ lu. Stabilní adhezi se zástavou leukocy­ tů zprostředkují leukocytární integriny a endotelové adhezní proteiny (ICAM intercellular adhesion molecule; VCAM - vascular cell adhesion molecule). En­ dotelové buňky zánětlivé tkáně ve zvý­ šené míře vkládají do své membrány ad­ hezní proteiny. Leukocyt se nyní prodírá mezi buněčnými kontakty endotelu, ote­ vírá okolní bazální membrány a pak, na­ vigován chemotaktickými signálními lát­ kami zánětu, vstupuje do tkáně. Natalizumab (B) je humanizovaná protilát­ ka proti a4 podjednotce integrinů. Integriny jsou heterodimerní proteiny, složené z jed­ né a a jedné 0-podjednotky. Existují v růz­ ných izoformách. Vazba na natalizumab inhibuje migraci cytotoxických T-lymfocytů do CNS. To se dá terapeuticky využít při roz­ troušené skleróze. Při tomto autoimunitním onemocnění cytotoxické T-lymfocyty ataku­ jí oligodendrocyty, které fungují v CNS jako zdroje myelinových pochev. Vzácným, ale vy­ soce nebezpečným nežádoucím účinkem je progresivní multifokální leukoencefalopatie.

Inhibitory migrace leukocytů

Jde o odbrzdění JC-viru (J. C., iniciály paci­ enta, u kterého byl virus poprvé izolován). Tento virus je značně rozšířen, za normál­ ních okolností jej však imunitní systém udr­ ží pod kontrolou. Natalizumab je rezervní prostředek a nesmí se podávat spolu s jiný­ mi imunosupresivními léčivy proti roztrou­ šené skleróze (tj. s P-interferonem, s glatirameracetátem, str. 288). Efalizumab (C) se může použít při střed­ ně těžkých a těžkých formách lupénky (psoriázy) plakového typu. Dnes je známo, že toto onemocnění je autoimunitního původu. Efa­ lizumab je namířen proti a-podjednotce (a4 nazývané takéCDlla) integrinů (LFA-1) po­ mocných T-lymfocytů. To zbrzdí jejich mi­ graci z cévního řečiště. Mimoto se blokuje navázání kontaktu s buňkami příslušných kožních oblastí (s buňkami prezentující­ mi antigen, s keratinocyty). Jako nežádoucí účinek se mohou objevit výrazné chřipkovité příznaky a v krevním obraze zvýšení po­ čtu lymfocytů. Protože se u některých paci­ entů léčených touto látkou objevily případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, není efalizumab v zemích EU a v USA běž­ ně k dispozici.

i— B. Natalizumab roztroušená skleróza jizva vytvořená neuroglií

destrukce axonu demyelinizace

myelinová pochva

potlačení

JC-viru

dendrocyt

progresivní leuko­ encefalopatie

endotel

cytotoxický T-lymfocyt

uvolnění lymfokinů

293

294

Antidota při léčbě otrav

Antidota

□ Antidota k léčení otrav Antidota při předávkování léčiv probíráme vždy v příslušných kapitolách, např. podá­ vání fýzostigminu při intoxikaci atropinem, naloxonu při otravě opioidy, flumazenilu při předávkování benzodiazepinů, fragmentů protilátek při intoxikaci srdečními glykozidy, N-acetylcysteinu při předávkování paracetamolu. Chelátotvorné látky (A) se používají jako antidota při otravách těžkými kovy. Mají vy­ tvářet komplexy s ionty těžkých kovů, a tím je zbavit jedovatého působení. Cheláty (z řec­ kého chele = klepeta) jsou komplexy kovové­ ho iontu s látkou, jejíž molekula má pro iont kovu několik vazebných míst. Protože chelá­ totvorné látky mají vysokou afinitu k iontům kovu, „přitahují“ tyto ionty, přítomné v or­ ganismu. Cheláty jsou netoxické, vylučují se převážně ledvinami a kovový iont v nich zů­ stává pevně vázán i v koncentrované a větši­ nou kyselé moči, takže se kovy z organismu eliminují. Na2Ca-EDTA (edetan vápenatodisodný, sůl kyseliny etylendiaminotetraoctové) se po­ užívá k léčení otravy olovem. Toto antidotum neprostupuje buněčnými membránami a musí se podávat parenterálně. Ionty olova pro svou vysokou afinitu vytěsní z vazby ion­ ty Ca2\ Chelát s navázaným olovem se vy­ loučí ledvinami. Z nežádoucích účinků stojí v popředí nefrotoxicita. Na2Ca-pentetát je komplex kyseliny dietylentriaminopentaoctové (DTPA), používá se jako antidotum při otravě olovem a jinými kovy. Dimerkaprol (BAL, British Anti-Lewisite) byl vyvinut během druhé světové války jako antidotum proti lewizitu, zpuchýřující organické sloučenině arzenu (B). Je schopen vázat ionty různých kovů. Je to nestálá teku­ tina, která se ve formě olejového roztoku po­ dává intramuskulárně. Chemickým složením i účinkem je dimerkaprolu blízká kyselina dimerkaptopropansulfonová, jejíž sodná sůl je vhodná k perorálnímu použití. Možnými nežádoucími účinky jsou zimnice, horečka a kožní reakce.

Deferoxamin je produkt bakterie Streptomyces pilosus. Má vysokou vazebnou kapaci­ tu pro železo, neodebírá však centrálně váza­ né železo ani hemoglobinu ani cytochromu. Deferoxamin se po perorálním podání špat­ ně resorbuje, a aby umožnil vyloučení žele­ za z organismu, musí se podávat parenterál­ ně. Jeho perorální aplikace je vhodná pouze ke snížení resorpce železa z trávicího ústrojí. Jako nežádoucí účinek může vyvolat alergic­ ké reakce. Nový deferasirox se může podá­ vat perorálně. Poznámka: Nejúčinnějším způsobem, jak odebrat organismu železo, je „pouštění žilou“. Tato metoda však nepřichází v úvahu u pře­ dávkování železa při současné anémii. D-penicilamin může zvýšit vylučová­ ní iontů mědi (např. při Wilsonově choro­ bě) a iontů olova. Je vhodný pro perorální aplikaci. Má dvě další indikace. Při cystinurii se sklonem ke vzniku cystinových kamenů v močových cestách D-penicilamin inhibuje tvorbu cystinu, protože vytváří s cysteinem snadno rozpustný disulfid. Při chronické polyartritidě se může D-penicilamin použít jako základní léčivo, str. 344. Terapeutický účinek snad souvisí s tím, že D-penicilamin reaguje s aldehydy a tak inhibuje polymerizaci ko­ lagenových molekul a tím i vznik kolageno­ vých vláken. Nežádoucí účinky jsou kožní poruchy (snížená mechanická odolnost se sklonem k tvorbě puchýřů, str. 76), poruchy funkce ledvin, útlum kostní dřeně a poruchy chuťového vnímání. Při otravách je třeba kromě podávání spe­ cifických antidot - pokud existují - mít na zřeteli i symptomatická opatření (kontrolu krevního tlaku a elektrolytů, monitorování srdeční činnosti a dýchání, zábranu resorpce jedovaté látky podáním dostatečného množ­ ství aktivního uhlí). Důležité může být časné vyprázdnění žaludku žaludeční laváží. Pokud by se muselo podat emetikum, představoval by lék první volby ipekakuanhový sirup. Na­ sycený roztok soli p.o. a apomorfin s.c. při­ nášejí četná rizika.

r- A. Tvorba chelátů EDTA s ionty olova

EDTA: kyselina etylendiaminotetraoctová

B. Chelátotvorné látky

dimerkaprol (i.m.)

D-penicilamin

H2C-CH-CH2-OH

I

I

SH SH

ionty arzenu,

P.fi-dimetylcystein

rtuti, zlata

tvorba chelátů

DMPS

F

O

s Cu2+ a Pb2+

ii ■

H2C-CH-CH2—S-O- Na+

I

I

SH SH

II 0

rozpuštění

cystinových kamenů: dimerkaptopropan-

cystein-S-S-cystein

inhibice

polymerizace kolagenu

ISMjař

295

296

Antidote/

Reaktivátory fosforylované acetylcholines­ terázy. Určité organické sloučeniny kyseliny fosforečné se s vysokou afinitou vážou na hyd roxylovou skupinu šeřinu v aktivním centru acetylcholinesterázy a blokují tím destrukci acetylcholinu. To má za následek otravu or­ ganismu vlastním transmiterem acetylcholinem. Tento pochod probíhá nejen u člově­ ka a u teplokrevných zvířat, nýbrž i u nižších druhů živočichů. (Acetylcholin evoluce vy­ nalezla již velice brzy!) Tím je dáno použi­ tí organofosfátů jako insekticidů. Při jejich používání se vždy znovu objevují intoxikace lidí, protože tyto jedy pronikají do organismu neporušenou kůží i vdechováním. Příznaky otravy jsou - v závislosti na její závažnosti nadměrný tonus parasympatiku, blokáda ve­ getativních ganglií, křeče a později inhibice nervosvalového přenosu s periferní obrnou dýchání. Specifickou terapii těchto intoxikací představuje aplikace extrémně vysokých dá vek atropinu a reaktivace acetylcholinesterázy pralidoximem nebo obidoximem (A). Bohužel jsou organofosfáty smutně pro­ slulé tím, že byly zneužity jako biologické zbraně. Za druhé světové války byly jejich zásoby k dispozici na obou válčících stra­ nách, použity však nebyly. Teprve později při menších lokálních ozbrojených střetech v oblasti rozvojových zemí se „oddemonstro vala“ účinnost těchto jedů. Za stávající situ­ ace ve světě existuje obava, že by organofos­ fáty mohly použít teroristické skupiny. Proto je znalost příznaků otravy i její terapie tak důležitá. Chlorid tolonia (toluidinová modř). Jestliže železo v hemoglobinu není dvoj mocné, nýbrž v trojmocné formě, vznikne hnědě zbarvený methemoglobin. Ten nemůže transportovat O2. Za normálních okolností sice methemo­ globin stále vzniká, za účasti glukózo-6-fosfátdehydrogenázy se však redukuje. Látky, které podporují vznik methemoglobinu (B), však mohou vyvolat v organismu smrtící ne­ dostatek kyslíku. Chlorid tolonia je redoxní barvivo, které se podává intravenózně a pře­

Antidota při léčbě otrav

vádí železo methemoglobinu na redukova­ nou formu. Antidota při otravách kyanidy (B). Kyani­ dové ionty (CN ) se do organismu dostávají ve formě kyseliny kyanovodíkové; ta se buď vdechne, nebo vzniká v kyselém žaludečním prostředí z kyanidů, anebo se také v trávicím ústrojí uvolňuje z hořkých mandlí. Již 50 mg HCN může usmrtit. CN se s vysokou afinitou váže na trojmocné železo. V cytochromoxidázách dýchacího řetězec přerušuje přenos kys­ líku. Tím způsobí „vnitřní udušení“, při němž jsou erytrocyty v krvi kyslíkem plně nasyceny (jasně červené zbarvení venózní krve). Malá množství kyanidu může organis­ mus přeměnit na relativně netoxický thiokyanát (SCN , „rodanid“) působením „rodanázy“ (thiosulfát-S-transferázy), obsažené zejména v játrech. Terapeutické možnosti: Intravenózní podání thiosulfátu sodného, který zvýší tvorbu thiokyanátu. Účinek nastupuje poma­ lu, a proto jako první opatření je třeba injikovat dimetylaminofenol (DMAP), který dvojmocné železo hemoglobinu rychle přemění na trojmocné železo methemoglobinu, a methe­ moglobin pak vyváže CN. Velmi dobrým antidotem je v zásadě také hydroxykobalamin (= vitamin B12), který s vysokou afinitou do sebe inkorporuje CN na svůj centrální atom ko­ baltu, takže vznikne kyanokobalamin (rovněž vitamin B|2).

Hexakyanoželeznatan železitý, ferihexakyanoferát (berlínská modř) je antidotum při otravách solemi thalia (jsou obsaženy např. v jedech na krysy). Počátečními příznaky otra­ vy jsou trávicí obtíže, později neurologické příznaky a příznaky poškození mozku, a ztrá­ ta vlasů, lonty thalia, přítomné v organismu, se vylučují do střeva, ale zase se zpětně resorbují. Nerozpustná, koloidní a neresorbovatelná berlínská modř tyto ionty váže. Podává se perorálně, aby bezprostředně po požití thalia zamezila resorpci, anebo aby při stávajícím za­ tížení organismu thaliem ze střeva vychytávala thalium, které se do střeva vylučuje (B).

i— B. Jedy a antidota

SCN-syntetáza Feln-Hb

Na2S2O3

vitamin 8,2a

Fe3+ ___ . -

□MAP

---------------

chlorid tolonia

znemožněné

(toluidinová modř)

buněčné dýchání

V vitamin B,2 exkrece thalia

297

298

Psychotomimetika

Omamné a zneužívané látky

□ Psychotomimetika, omamné jedy (psychedelika, halucinogeny) Psychotomimetika vyvolávají takové psychic­ ké změny, jaké se mohou vyskytnout v prů­ běhu psychózy - bludy, halucinace. Pro­ žitky mohou mít snový charakter, emoční nebo racionální reakce na prožitky připa­ dají pozorovateli zvenčí jako neadekvátní. Jako příklad psychotomimetického působe­ ní uvádíme portréty, které zhotovil umělec pod vlivem dietylamidu kyseliny lysergové (LSD). Při vlnovitém průběhu opojení LSD se obličej portrétované osoby stále více pro­ měňuje na grimasu, modrofialově fluoresku­ je a jako při pohledu „zoom“ objektivem se zvětšuje a zmenšuje, proporce se groteskně mění a pohybují. Ďábelsky zpitvořená tvář působí hrozivě (A). Vyvíjejí se bludy i v oblasti sluchové a či­ chové. Zvuky jsou vnímány jako vznášející se břevna, optické vjemy se „prožívají“ jako vůně (synestezie). Intoxikovaná osoba v opo­ jení vidí sama sebe zvenčí a posuzuje sebe a svůj stav. Naproti tomu se stírá hranice mezi „já“ a okolním světem. Vyvíjí se povznášejí­ cí pocit sjednocení s jinými lidmi a s vesmí­ rem. Pocit času přestává existovat, neexistuje žádné „předtím“ ani „potom“. Intoxikovaný vidí neexistující věci a prožívá zkušenosti, pro které nemá vysvětlení. Proto se u LSI) mluví o účinku rozšiřující vědomí (psychedelikum; řecký delosis = zjevení). Přirozeně se vyskytující omamné jedy jsou psilocin, psilocybin (z houby Psilocybe mexicana), bufotenin (mj. ze sekretu kož­ ních žláz určitého druhu ropuchy), meskalin (z mexického kaktusu peyotl Anhalonium lewinii).

Kanabinoidy. Značně rozšířeným omamným jedem je hašiš, pryskyřice z indického kono­ pí, v níž je obsažena účinná látka A-9-tetrahydrokanabinol (THC). Hašiš představuje často „vstupní stanici ke tvrdším drogám“. Po užití hašiše se vyvíjejí zhruba tytéž pří­ znaky, které již byly v předchozím textu po­

psány u LSD. Pro tetrahydrokanabinol byla popsána dvě specifická vazebná místa: CB receptory v CNS a CB,-receptory v perifer­ ních tkáních. Stojí za zmínku, že v poslední době byly zjištěny i tělu vlastní ligandy, kte­ ré působí na CB-receptorech jako agonisté: anandamid a 2-arachidonylglycerol. Oba tyto endogenní kanabinoidy jsou deriváty kyseliny arachidonové. O jejich fyziologic­ kém významu dosud není nic bližšího zná­ mo; syntéza CB-antagonistů a CB-agonistů však poukazuje na to, že se na tomto zákla­ dě mohou vyvíjet nová léčiva. Např. agonista nabilon (derivát THC) se užívá jako antiemetikum při zvracení vyvolaném cytostatickou léčbou, a antagonista na CB,-receptor u rimonabant (str. 338) se používá jako anorekti­ kům. Na definitivní zhodnocení tato léčiva však teprve čekají. Nebezpečné jsou také další látky, které nepůsobí primárně jako halucinogeny, např. deriváty amfetaminu (např. 3,4-dimetyldioxymetamfetamin = „extáze“ a nověji 1-benzylpiperazin) a kokain. Akutní opojení pro­ vází stav pozměněného poznání skutečnosti, pak následuje fáze vyčerpání. Po déletrvajícím užívání se vyvíjí závislost provázená du­ ševním a tělesným úpadkem. Odvykací léčba je velmi obtížná. Omamné jedy nemají terapeutickou hodnotu, a protože jejich použití má toxické účinky a zanechává trvalé škody, jsou jejich výroba i prodej zakázány.

I— A. Psychotomimetický účinek LSD na malíře portrétů

299

300

Účinky nikotinu

Omamné a zneužívané látky

□ Účinky nikotinu Acetylcholin je transmiter (přenašeč vzru­ chu) v gangliích sympatiku a parasympatiku. Zde působí na typ cholinergních receptorů, které nestimuluje muskarin, nýbrž nikotin, tzv. nikotinové cholinergní receptory (N-receptory; str. 104). Jde o iontové kanály říze­ né ligandem; jejich stavba a charakter funkce je popsán na str. 66. Otevření iontového ka­ nálu vyvolá influx Na+ (a eflux K‘) s násled­ nou polarizací membrány a excitací buňky. N-receptory mají sklon k rychlé desenzitizaci, tj. při dlouhodobějším obsazení agonistou se iontový kanál spontánně uzavře a může se znovu otevřít teprve po uvolnění molekuly agonisty.

□ Lokalizace nikotinových receptorů Vegetativní nervový systém (A, uprostřed). Podobně jako ve vegetativních gangliích se N-receptory vyskytují také na buňkách dře­ ně nadledvin, které uvolňují adrenalin a kle ré inervuje 1. sympatický neuron. Ve všech těchto synapsích je N-receptor umístěn postsynapticky v somatodendritické oblasti cílo­ vé buňky. Nervosvalová ploténka. Zde jsou lokalizo­ vány N-receptory motorického typu. Centrální nervový systém (A, nahoře). N-receptory se v CNS účastní různých funk cí. Jsou v CNS lokalizovány hlavně presynapticky a vyvolanou depolarizací zvyšují uvolňování transmiterů z inervovaných axonů. Spolu s N-receptory ganglií patří k neuronálnímu typu N-receptorů. Od receptorů muskulárního typu se liší složením svých pěti podjednotek.

□ Účinky nikotinu Nikotin se používal ke klasifikaci choliner­ gních receptorů. Jako alkaloid tabáku užívá nikotin denodenně a soustavně značný po­ díl lidstva, aby se „dopoval“ jeho stimulující­ mi centrálními účinky. Nikotin aktivuje „sys­ tém odměny“, což podporuje vznik závislosti. Pravidelný přívod způsobí návyk, což z urči­

tého hlediska (např. aktivací area postrema) je jistě prospěšné. Při návyku vyvolá přeru­ šení přívodu nikotinu přednostně psychic­ ké abstinenční příznaky. Snaha zabránit jim představuje další závažný důvod pro pokra­ čování přívodu nikotinu. Periferní účinky dané stimulací vegetativních ganglií se mo­ hou částečně vnímat jako prospěšné („projí­ mavý účinek“ první ranní cigarety). Aktiva­ ce sympatiku bez odpovídající tělesné zátěže („tichý stres“) však může dlouhodobě přivo­ dit kardiovaskulární poruchy (str. 302).

stimulace zvýšeni reaktivity

potlačení abstinenčních příznaků:

„systému odměny"

zvýšeni stavu bdělosti

dráždivosti, neklidu,

zvýšeni schopnosti

neschopnosti soustředění,

soustředění

dysforie

podráždění

area postrema

uvolnění

uvolnění vazopresinu

transmiterů

nevolnost, zvracení postsynaptické

převážně

receptory

presynaptické

□ Prostředky pro odvyknutí kouření Přívod nikotinu nikotinovými náplastmi, ni­ kotinovou žvýkačkou nebo nosním sprejem má kuřákovi ulehčit, aby si odřekl kouření ci­ garet. Postupným snižováním dávky nikoti­ nu má návyk potlačit. To se může i podařit, výsledky však z dlouhodobého hlediska zkla­ mou - recidivy jsou velmi časté. Bupropion (amfebutamon) je strukturou podobný amfetaminu a inhibuje zpětný neuronální příjem noradrenalinu a dopaminu. Uvádí se, že může kuřákům cigaret pomoci „zlomit návyk“ - snad proto, že má podob­ né centrální účinky jako nikotin. Pro velmi časté recidivy po ukončení medikace a pro nežádoucí účinky je však terapeutická hod­ nota pochybná. Novou možnost pomocné terapie pro od­ vyknutí kouření představuje vareniklin, kte­ rý na určité podtypy nikotinových receptorů (a,pj působí jako parciální agonista. Obsa­ dí nikotinové receptory, nutné pro příznivý „úspěch kouření“, ale má jen sníženou vnitř­ ní aktivitu. Nikotin aplikovaný kouřením pak zůstane v podstatě neúčinný. Nežádoucími účinky jsou emeze, poruchy spánku, bolesti hlavy, obstipace a suicidální myšlenky. Úspě­ chy této léčby jsou velice omezené.

301

receptory

senzibilizace receptorů vnímání tlaku,

teploty a bolesti

presynaptické

receptory vegetativních

gangliocytů a buněk

dřeně nadledvin

noradrenalin

adrenalin

l

acetylcholin

střevní peristaltika t

vazokonstrikce tepová frekvence t

glykogenolýza,

lipolýza,

defekace

krevní tlak T

„tichý stres"

průjem

Následky kouření tabáku

Omamné a zneužívané látky

□ Následky kouření tabáku Sušené a fermentované listy lilkovité rostli­ ny Nicotiana tabacum se označují jako tabák. Tabák se většinou kouří, vzácněji šňupe nebo žvýká. Při hoření tabáku vzniká v prokazatel­ ném množství asi 4000 různých sloučenin, přičemž zatížení kuřáka cizorodými látkami nezávisí jen na kvalitě tabáku nebo na pou­ žití filtru, nýbrž i na rychlosti hoření (teplotě spalování) a na hloubce inhalace. Tabák obsahuje 0,2-5 % nikotinu. Ten je v tabákovém kouři obsažen v malých částeč­ kách dehtu. Množství nikotinu, které přijmou kuřákovy sliznice, závisí na obsahu nikotinu v tabáku, na rozsahu slizniční plochy expo­ nované kouři (inhalace!) a na hodnotě pH slizničního povrchu. Nikotin se v bronších a v plicích rychle resorbuje, pokud je alka­ loid ve formě báze. Jestliže je naproti tomu dusík v molekule v protonované formě, je tato oblast molekuly hydrofilní a resorpci brání. Aby se kuřákovi cigaret umožnilo co možná nejvyšší využití nikotinu, některé firmy ta­ bák alkalizují. Maximální hladina nikotinu v plazmě po vykouření jedné cigarety se po­ hybuje v rozsahu 25-50 ng/ml. Po vykouře­ ní cigarety plazmatická koncentrace nikotinu rychle klesá na základě iniciální distribuce v organismu; terminální eliminace probíhá s poločasem 2 hodiny. Nikotin se metabolizuje oxidací. Zvýšení rizika cévního onemocnění [ischemická choroba srdeční (mj. srdeční in­ farkt), poruchy prokrvení centrálního (mj. mozková mrtvice) nebo periferního („kuřácká noha“) nervového systému] násled­ kem kouření cigaret je možná vyvoláno chro­ nickým působením nikotinu. O nikotinu se hovoří přinejmenším jako o faktoru, který podporuje progresi arteriosklerózy. Vypla­ vením adrenalinu zvyšuje koncentraci glu­ kózy a volných mastných kyselin v plazmě, přičemž však tyto substráty, bohaté na ener­ gii, nemají bezprostřední využití zvýšenou tě­ lesnou aktivitou. Mimoto zvyšuje agregabilitu krevních destiček, snižuje fibrinolytickou

aktivitu krve a zvyšuje sklon ke tvorbě krev­ ních sraženin. Za účinky kouření tabáku však není od­ povědný jenom nikotin, nýbrž i všechny ostatní látky obsažené v tabákovém kouři; některé z nich (např. pro tabákový kouř spe­ cifický nitrosoketon) průkazně mají kancerogenni vlastnosti. Prachové částečky inhalované v tabáko­ vém kouři musí řasinkový epitel bronchů z dýchacího ústrojí odstranit spolu s bronchiálním hlenem. Aktivitu řasinkového epitelu však tabákový kouř inhibuje - mukociliární transport je utlumen. To usnadňuje bakte­ riální infekci a je jednou z příčin chronické bronchitidy vyskytující se při pravidelném kouření tabáku (kuřácký kašel). Chronické poškozování bronchiální sliznice by mohlo představovat důležitou příčinu zvýšeného ri­ zika, že kuřák onemocní bronchiálním kar­ cinomem. Statistické studie přesvědčivě dokazují, jak silně v závislosti na počtu denně vykou­ řených cigaret stoupá riziko smrti na srdeční infarkt nebo bronchiální karcinom. Naproti tomu však statistiky také ukazují, že riziko zemřít na srdeční infarkt anebo jinou kardio­ vaskulární příhodu klesá po ukončení kou­ ření v průběhu 5-10 let téměř až k hodno­ tám rizika u nekuřáků. Podobným způsobem ustupuje i riziko, že by mohl vzniknout bron­ chiální karcinom. Protože největší podíl cigaretového kouře odchází do okolního vzduchu, vdechují ne­ kuřáci v uzavřených místnostech „zředěný“ tabákový kouř. Dnes je již bezpečně zjištěno, že silně zatížení pasivní kuřáci trpí stejnými typickými onemocněními, jaká vyvolává ak­ tivní kouření cigaret; ovšemže - statisticky hodnoceno - v menším rozsahu. Kouření v těhotenství negativně ovlivňuje embryo. Porodní hmotnost je snížena, perinatální úmrtnost je vyšší a postnatální vývoj je zpomalen.

A. Následky kouření tabáku

N nikotln-báze Nicotiana tabacum

nitrosaminy, akrolein, polycyklické uhlovodíky, např. benzpyren, těžké kovy

agregace trombocytů

t

fibrinolytická aktivita t

poškození cévního endotelu

t

adrenalin

doba

t

působení

chronická bronchitida

volné mastné kyseliny f

inhibice mukocillárního transportu

poškození bronchlálního epitelu

ischemická choroba srdeční

měsíce

bronchitida

bronchiální karcinom

z tisíce osob onemocni ročně

z tisíce osob zemře ročně

exkuřáci

302

počet cigaret denně

303

304

Alkoholismus

Omamné a zneužívané látky

□ Alkoholismus Požívání alkoholických nápojů je rozšířeno odedávna. Tak jako pro každou účinnou lát­ ku i pro etanol platí, že dávka dělá jed. Nad­ měrná spotřeba alkoholických nápojů, abúzus alkoholu, je příčinou poškození dané osoby. Alkoholismus je nutno považovat za těžké onemocnění, které hraje kvantitativně roli velmi významnou: v západním světě je např. touto chorobou, kterou si sami přivo­ dili, postiženo asi 10 % lidí. Etanol je mísitelný s vodou a dobře roz­ pustný v lipidech, takže může v organismu snadno překonat všechny bariéry, herna toencefalická bariéra ani placentární barié­ ra nepředstavují překážku. Etanol se v jaterní buňce přeměňuje působením alkoholdehyd rogenázy (ADH) na acetaldehyd a pak na ky selinu octovou (A). Alkoholdehydrogenáza se dá blokovat kompetitivním inhibitorem fomepizolem. Tento účinek se využívá při otravě etylenglykolem (HO-CH2-CH2-OH), protože fomepizol brzdí první metabolickou přeměnu nutnou pro vývoj otravy (A). Etylalkohol se nikdy nepožívá jako che­ micky čistá substance, ale vždycky jako al­ koholický nápoj, který podle svého původu obsahuje nejrůznější chuťové příměsi, a laké vyšší alkoholy a aldehydy. Účinek, který kon­ zumenti požadují, se rozvíjí v mozku - eta­ nol působí povzbudivě, ruší zábrany, zvyšuje schopnost navázat kontakt - pokud se alko­ holický nápoj užívá v umírněných množ­ stvích. Po vyšších dávkách se ztrácí sebe­ kritika, motorika se stává nejistá - chování opilého člověka je všeobecně známé. Ještě vyšší dávky vyvolávají narkózu (pozor: pro­ chladnutí, obrna dýchání!). Pro vysvětlení účinku etanolu na CNS se nedá uvést jedno­ duchý mechanismus. Zdá se, že v popředí sto­ jí inhibiční působení na glutamátový receptor NMDA-subtypu.

Chronický alkoholismus poškozuje přede­ vším dva orgány: 1. V játrech se objeví nejdříve hromadění tuku v hepatocytech, až postupná tuko­

vá degenerace; tento pochod je zpočátku reverzibilní. Při setrvávající expozici ja­ terní buňky odumírají a nahrazuje je novotvořené vazivo sestávající z myofibroblastů - jaterní cirhóza. Prokrvení jater je silně sníženo, játra již nemohou plnit detoxikační funkci (nebezpečí jaterního kómatu), vzniká kolaterální oběh (krvá­ cení z jícnových varixů) a ascites. Alko­ holická cirhóza je těžké, většinou progre­ sivní onemocnění, u něhož je možná jen symptomatická terapie (B). 2. Je poškozena funkceschopnost mozku, jako projev ireverzibilního poškození se může měřitelně snížit počet neuronů. Často vzniká delirium tremens (může je vyvolat případně i odnětí alkoholu), které nemocný může přežít za pomoci intenziv­ ní terapie (mj. klomethiazolem, haloperidolem). Mimoto se objevují alkoholic­ ké halucinace a Wernickeův-Korsakovův syndrom. Tyto stavy jsou beznadějné. Chronická nadměrná konzumace alkoholic­ kých nápojů může kromě mozku a jater po­ škodit i další orgány - periferní nervový sys­ tém trpí vývojem neuropatie, v žaludku se vyvíjí - zejména po tvrdých alkoholických nápojích - gastritida, slinivka břišní reaguje vývojem pankreatitidy, srdeční sval vznikem kardiomyopatie a ledviny nefritidou. Obzvlášť je třeba upozornit, že abúzus alkoholu v průběhu těhotenství vyvolá embryofetální syndrom (malformace, trvalé poruchy intelektu). Tyto nitroděložní otravy jsou poměrně časté - jeden případ na tisíc porodů (C). Chronický alkoholismus je projev pra­ vé závislosti, a proto je také terapie této zá­ vislosti tak obtížná a často neúspěšná. Ne­ existuje žádný farmakologický „patentovaný recept“ (za pokus může stát antagonista na NMDA-receptorech akamprosát a GABAbagonista baklofen), důležitá je především psy­ choterapie, změna prostředí a podpůrné dáv­ kování benzodiazepinů.

305

i— A. Alkoholismus

tuková degenerace jater

buněčná nekróza

hlavní cesty degradace alkoholu v jaterní buňce

cirhóza

Terapie vybraných onemocnění Hypertenze

308

Angina pectoris

310

Angina pectoris, antianginóza

312

Akutní koronární syndrom - infarkt myokardu

314

Chronická srdeční insuficience

316

Septickýšok

318

Antiparkinsonika

320

Antiepileptika

322

Migréna a její léčba

326

Emeze a antiemetika

328

Poruchy spánku a hypnotika

330

Lokální farmakoterapie glaukomu

332

Osteoporóza

334

Dna a její léčba

338

Obezita - následky a přístup k léčbě

338

Atopie a antialergické léčení

340

Bronchiální astma

342

Revmatická artritida

344

Chronická zánětlivá střevní onemocnění

346

308

Hypertenze

Terapie vybraných onemocnění

□ Hypertenze Kardiovaskulární onemocnění jsou v zá­ padním světě nejčastější příčinou úmrtí. V podstatě jsou postiženy tři orgány, v nichž se arterioskleróza manifestuje a v nichž vede k těžkým sekundárním onemocněním (A): Ischemická choroba srdeční vzniká arteriosklerotickým onemocněním srdečních věn­ čitých cév a může při trombotickém uzávěru cév vyvolat srdeční infarkt. V mozku usnad­ ňuje arterioskleróza vývoj cévních trombóz a ruptur, takže se může vyvinout mozková mrtvice. Arterioskleróza v ledvinách může vyvolat selhání ledvin. Protože tato onemoc­ nění mohou očekávanou délku života zřetel­ ně zkrátit, je důležité včas poznat a odstranit rizikové faktory (hypertenzi, diabetes mellitus, hypercholesterolémii, kouření), které vznik arteriosklerózy podporují. O hypertenzi hovoříme, jestliže systolický krevní tlak je vyšší než 140 mm Hg a diastolický krevní tlak vyšší než 90 mm Hg. Pro­ tože kardiovaskulární riziko plynule vzrůstá se zvyšujícím se krevním tlakem v širokém rozsahu hodnot, neexistuje „prahová hod­ nota“, která by hypertenzi jednoznačně de­ finovala. Za přítomnosti dalších rizikových faktorů by se měl krevní tlak udržovat ještě níže (při diabetů pod 130/80 mm Hg). Cíle terapie jsou zabránit organickým poškozením a snížit mortalitu. Protože tyto cílové parame­ try se u jednotlivých pacientů nedají měřit, definuje se jako náhradní parametr snížení krevního tlaku jako bezprostřední terapeu­ tický cíl. Před zahájením farmakoterapie by se měl pacient přimět k tomu, aby snížil tě­ lesnou hmotnost (BMI < 30) a konzumaci al­ koholu (u muže < 20-30 g alkoholu denně, u ženy < 10-20 g denně), aby přestal kouřit a omezil denní příjem kuchyňské soli (na < 6 g NaCl denně). Léčivy první volby při farmakoterapii hypertenze jsou takové látky, u nichž klinic­ ké studie jednoznačně prokázaly, že snižují mortalitu hypertoniků - diuretika, inhibito­ ry ACE, P-sympatolytika a blokátory Ca2*-kanálů. Pro snížení kardiovaskulárního rizika je

především důležité snížit krevní tlak. Výběr zvolených léčiv se řídí průvodními choroba­ mi a možnými kontraindikacemi (B). Z diuretik lze doporučit k terapii hyper­ tenze zejména thiazidy. Aby se zabránilo pří­ lišné ztrátě K’, je často vhodné kombinovat je s triamterenem nebo amiloridem. Inhibitory ACE snižují inhibicí enzymu konvertujícího angiotenzin tvorbu angiotenzinu II, a tím snižují i periferní cévní odpor a krevní tlak. Mimoto inhibitory ACE sni­ žují účinek angiotenzinu II na proteosyntézu v myokardu a v cévní svalovině a sni­ žují tím i hypertrofii srdce. Jako nežádoucí účinky mohou inhibitory ACE vyvolat suchý dráždivý kašel, zhoršení funkce ledvin a hyperkalémii. Jestliže pacient inhibitory ACE nesnáší, mohou být použity inhibitory ATtreceptorů. Ze skupiny p-sympatolytik se používají především „selektivní“ P-sympatolytika, např. metoprolol, p-sympatolytika mohou zejména u pacientů s obstrukční plicní cho­ robou zhoršit plicní funkce jako následek inhibice P2-receptorů. Z blokátorů vápníkových kanálů se k te­ rapii hypertenze v podstatě doporučuje pou­ žití dihydropyridinů s dlouhým poločasem; krátce účinné látky, které vyvolají rychlý po­ kles krevního tlaku, totiž mohou jako protiregulaci vyvolat tachykardii. U méně než 50 % hypertoniků se dá situ­ ace dostatečně zvládnout monoterapií. Jest­ liže monoterapie neměla patřičný úspěch, mělo by se buď změnit použité léčivo, anebo se kombinují dvě různá farmaka v nízkých dávkách. Účinné jsou především takové kom­ binace, u nichž jednotlivé látky vzájemně ruší protiregulace vyvolávané látkou druhou. Tak např. ztráta sodíku a vody, vyvolaná diuretikem, kompenzačně aktivuje renin-angiotenzinový systém a tento účinek se dá zrušit kombinací s inhibitorem ACE anebo s antagonistou na AT-receptorech.

309

A. Rizikové faktory aterosklerózy a následných onemocnění

chronická srdeční insuficience

- infarkt - krvácení

zkráceni ocekavane délky života

— B. Terapie hypertenze

Hypertenze

140/90

>

mm

Hg

zdravá výživa (omezení NaCl)

snížení tělesné hmotnosti, nekouřit, omezit konzumaci alkoholu, sportovat léčiva první volby

diuretika (thiazidy)

inhibitory ACE (antagonisté AT,)

P-sympatolytika

blokátory Ca+-kanálů

obzvlášť vhodné při:

r

srdečním selhání

srdečním selhání

nefropatii stavu po infarktu myokardu

srdečním selhání angíně pectoris stavu po infarktu myokardu arytmiích

angíně pecto^

jestliže to nestačí

kombinovaná léčba: (+ klonidin nebo a,-sympatolytíka nebo vazodilatancia)

cíl terapie: snížení krevního tlaku (