Conceptos De Genetica (10ed)

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Conceptos de genética

ERRNVPHGLFRVRUJ

Conceptos de genética Décima edición W illia m S. Klug The College o f N ew Jersey

Michael R. Cummings Illinois Institute o f Technology

C harlotte A. Spencer University o f Alberta

Michael A. Palladino Monmouth University

ERRNVPHGLFRVRUJ Traducción

Vuelapluma, S.L.

Revisión técnica Lluís F. Pascual C a la fo r r a Departam ento de Genética Facultad de Biología Universidad de Valencia

PEARSON

D atos de catalogación bibliográfica

Genética, Décima edición Klug William S., Cummings, Michael R., Spencer, Charlotte A., Palladino, Michael A. PEARSON EDUCACIÓN, S.A., Madrid, 2013 ISBN: 978-84-9035-384-4 Materia: Genética, 577 Formato: 2 15 x 270 mm

Páginas: 992

Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a C ED R O (Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 9 1 702 19 70 / 93 272 04 47). Todos los derechos reservados. © PEARSON ED U C A C IÓ N , S.A., 2013 C / Ribera del Loira, 28 28042 Madrid (España) www.pearson.es Authorized translation from the English language edition, entitled CONCEPTS OF GENETICS, I Oth Edition by WILLIAM KLUG; MICHAEL CUMMINGS; CHARLOTTE SPENCER; MICHAEL PALLADINO, published by Pearson Education, Inc, publishing as Benjamin Cummings, Copyright © 2012 All rights reserved. No part o f this book may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, recording or by any information storage retrieval system, without permission from Pearson Education, Inc. SPANISH language edition published by PEARSON EDUCACION S.A., Copyright ©2013. ISBN: 978-84-9035-384-4 Depósito Legal: M-10066-2013 Equipo editorial: Editor: Miguel Martin-Romo Técnico editorial: María Vázquez Diseñadora Senior: Elena Jaramillo Diseñador Técnico: Pablo Hoces de la Guardia Equipo de producción: Directora: Marta lllescas Coordinadora: Tini Cardoso Diseño de cubierta: Copibook, S.L. Composición: Copibook, S.L. Impreso por: IM PRESO EN ESPAÑA - PR IN TED IN SPAIN

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Acerca de los autores William S. Klug es profesor de Biología en The College of New Jersey (anteriormente Trenton State College), en Ewing, New Jersey, donde ha sido director del Departamen­ to de Biología durante 17 años. Obtuvo su licenciatura en Biología en el Wabash College de Crawfordsville, Indiana, y su doctorado en la Northwestern University, de Evanston, Illinois. Antes de llegar a The College of New Jersey, estuvo en el Wabash College como profesor adjunto, donde prime­ ro enseño genética, así como biología general y microscopía. Sus intereses investigadores han estado relacionados con los estudios ultraestructurales y de genética molecular del de­ sarrollo, utilizando como sistema modelo la oogénesis en Drosophila. Ha impartido cursos de genética, así como semi­ narios avanzados en genética humana y molecular para estu­ diantes de biología durante más de cuatro décadas. En 2001 recibió el primer premio anual de formación de The College of New Jersey, concedido al miembro del claustro que «más motiva a los estudiantes para conseguir las notas más altas». También recibió en 2004 el premio al profesor más destaca­ do de Sigma Pi International, y en el mismo año fue nomi­ nado como Educador del Año, un galardón otorgado por el Research and Development Council de New Jersey Michael R. Cummings es profesor investigador en el Depar­ tamento de Ciencias Biológicas, Químicas y Físicas en el Illi­ nois Institute of Technology, Chicago, Illinois. Durante más de 25 años, ha sido miembro del Departamento de Ciencias Biológicas y del Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Illinois, en Chicago. También ha trabajado en las facultades de la Northwestern University y de la Flo­ rida State University. Se licenció en el St. Marys College en Winona, Minnesota, y obtuvo su máster y doctorado en la Northwestern University de Evanston, Illinois. Además de este texto y de los volúmenes que los acompañan, también ha escrito libros de texto introductorios sobre genética hu­ mana y biología general. Sus intereses investigadores se cen­ tran en la organización molecular y la cartografía física de las regiones heterocromáticas de los cromosomas acrocéntricos humanos. Ha impartido cursos universitarios sobre genética mendeliana y molecular, genética humana y biolo­ gía general, y ha recibido numerosos galardones por la exce­ lencia pedagógica, otorgados por personal de la universidad, las organizaciones estudiantiles y estudiantes graduados.

Charlotte A. Spencer es profesora asociada retirada del De­ partamento de Oncología de la University of Alberta en Ed­ monton, Alberta, Canadá. Ha sido también miembro del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Alber­ ta. Obtuvo su licenciatura en Microbiología en la University of British Columbia y su doctorado en Genética en la Uni­ versity of Alberta, seguido de una formación postdoctoral en el Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, Washington. Sus intereses en investigación se centran en la regulación de la transcripción mediante la ARN polimerasa II en las células cancerosas; en las células infectadas por vi­ rus de ADN y en las células que atraviesan la fase mitótica del ciclo celular. Ha impartido cursos de bioquímica, gené­ tica, biología molecular y oncología, tanto a nivel universi­ tario como para postgraduados. Además, ha escrito ensayos para la serie Prentice Hall Exploring Biology, dirigidos a es­ tudiantes universitarios. Michael A. Palladino es el Decano de la Escuela de Cien­ cias y profesor asociado del Departamento de Biología de la Monmouth University en West Long Branch, New Jer­ sey Se licenció en Biología en el Trenton State College (aho­ ra conocido como The College of New Jersey) y se doctoró en Anatomía y Biología celular en la University of Virgi­ nia. Dirige un activo laboratorio para estudiantes univer­ sitarios investigadores, donde se estudian los mecanismos moleculares implicados en la inmunidad innata de los órga­ nos reproductivos masculinos de los mamíferos y los genes implicados en la homeostasis del oxígeno y en los trastor­ nos isquémicos de los testículos. Ha impartido una amplia gama de cursos universitarios y actualmente enseña genéti­ ca, biotecnología, endocrinología y prácticas de laboratorio en biología celular y molecular. Ha recibido diversos ga­ lardones por su investigaciones y su capacidad pedagógi­ ca, incluyendo el New Investigator Award de la American Society of Andrology, el Distinguished Teacher Award de 2005 de la Monmouth University y el Caring Heart Award de 2005 de la New Jersey Association for Biomedical Re­ search. Es coautor del libro de texto universitario Introduc­ tion to Biotechnology, es editor de la serie de publicaciones Special Topics in Biology de Benjamin Cummings y autor del primer libro de la serie, Understanding the Human Ge­ nome Project.

Resumen del contenido PRIM ERA PARTE

CAPITULOS ESPECIALES SO BRE G EN ÉTICA M ODERNA

Genes, cromosomas y herencia 1

In tro d u c c ió n a la G e n é tic a

2

M ito s is y m e io sis

3

G e n é tic a m e n d e lia n a

4

A m p lia c io n e s de la g e n é tica m e n d e lia n a

77

C a p ít u lo e s p e c ia l 3

E p ig e n é tic a

5

C a r t o g ra fía c ro m o s ó m ic a en e u c a rio ta s

114

C a p ít u lo e s p e c ia l 4

C é lu la s m a d re

6

A n á lis is g en é tico y m a p a s en b a c te ria s y b a c te rió fa g o s

7

1

20

G e n é tic a fo re n se

C a p ít u lo e s p e c ia l 2

G e n ó m ic a y m e d icin a

45

p e rs o n a liz a d a

154

se xu a le s

H e re n c ia e x tra n u c le a r

214

241

20

583

T e c n o lo g ía del A D N re c o m b in a n te

601

21

G e n ó m ic a , b io in fo rm á tic a y p ro te ó m ic a

22

A p lic a c io n e s y é tic a de la in g e n ie ría g e n é tica y la b io te c n o lo g ía

SEGUNDA PARTE ADN: estructura, replicación y variación

634

688

QUINTA PARTE Genetica de organismos y poblaciones

10

E s tr u c tu r a y a n á lis is del A D N

11

R e p lic a c ió n y re c o m b in a c ió n del A D N

12

O rg a n iz a c ió n del A D N en lo s cro m o s o m a s

260 295

23

G e n é tic a c u a n tita tiv a y ca ra c te re s

24

G e n é tic a del c o m p o rta m ie n to

T ER C ER A PARTE

25

G e n é tic a de p o b la cio n e s y g e n é tica e v o lu tiv a

Expresión génica, regulación y desarrollo

26

G e n é tic a de la co n s e rv a c ió n

13

El có d ig o g e n é tico y la tra n s c rip c ió n

14

T ra d u c c ió n y p ro te ín a s

15

M u ta c ió n g é n ic a , re p a ra c ió n del A D N y tra n s p o s ic ió n

17

556 570

Genómica

188

M u ta c io n e s c ro m o s ó m ic a s : v a ria c ió n en el n ú m e ro y o rd e n a c ió n de lo s cro m o s o m a s

16

544

CUARTA PARTE

D e te rm in a c ió n del sexo y cro m o s o m a s

8 9

C a p ít u lo e s p e c ia l 1

m u ltifa c to ria le s

323

L e c tu ra s se le c c io n a d a s

A p é n d ic e B

R e sp u e s ta s a p ro b le m a s s e le c cio n a d o s

G lo s a rio

892

p ro c a rio ta s

C ré d ito s

918

443

R e g u lació n de la e xp re sió n g é n ic a en los 468

G e n é tic a del d e s a rro llo

19

C á n c e r y reg u la ció n del cic lo c e lu la r

808

A p é n d ic e A

410

18

757

346

378

R e g u la c ió n de la exp re sió n g é n ic a en

e u c a rio ta s

734

497 521

ín d ice a n a lític o

925

840

828

776

C o m p ren sió n de los co n cep to s El enfoq ue co n cep tu al del libro en fatiza las ¡deas fu n d am en tales de la genética, a yu d an d o a los estu d ian te s a en ten der y reco rd ar los co n cep to s fu n d am en tales.

A n á lisis genético y m a p a s en b a c te ria s y b acterió fag o s C O N C E P T O S

D E L

C A P I T U L O

►►Los genomas bacterianos tienen muy a menudo un único cromosoma circular.

En la página inicial de cad a

►

cap ítu lo se enum eran los

Conceptos fundamentales, para ayud ar a los estudiantes a centrarse en las p rincipales ideas de cad a

donante a la receptora, permitiendo la recombinación genética.

►►Las bacterias han desarrollado numerosos modos de intercambiar y recombinar la información genética entre células individuales, incluyendo la conjugación, la transformación y la transducción.

►►Los bacteriófagos son virus que utilizan bacterias como huéspedes. El ADN vírico se inyecta en la célula huésped, donde se replica y dirige la reproducción del bacteriófago y la lisis de la bacteria.

►►La capacidad para realizar la conjugación y transferir el cromosoma bacteriano de una célula a otra está gobernada por la presencia de información genética en el ADN de un factor de «fertilidad» o factor F.

►►Durante la infección por bacteriófagos, la replicación del ADN del fago puede verse seguida por recombinación, que puede servir como base para la cartografía intergénica e intragénica.

►►El factor F puede existir de manera autónoma en el citoplasma bacteriano como un plásmido, o se puede integrar en el cromosoma bacteriano, en donde facilita la transferencia del cromosoma de la célula

►►En raras ocasiones, después de la infección, el ADN del bacteriófago se integra en el cromosoma del huésped, convirtiéndose en un profago y replicándose a partir de ahí junto con el ADN bacteriano.

cap ítu lo .

Los co nceptos ► fun d am en tales se revisan con m ás detalle en la sección Puntos de resumen situ ad a al fin al de ca d a uno de los cap ítu los

3u n to s de resum en 1. 2.

3.

del libro. 4.

La recombinación genética en bacterias se puede realizar de tres modos: conjugación, transformación y transducción. La conjugación puede ser iniciada por una bacteria que albergue en su citoplasma un plásmido denominado factor F, lo que la con­ vierte en una célula donante. Después de la conjugación, la célu­ la receptora recibe una copia del factor F y pasa al estado F+. Cuando el factor F se integra en el cromosoma desde el citoplas­ ma, la célula continúa siendo una donante y se denomina célula Hfr. Tras el cruce, el cromosoma donante se mueve unidirec­ cionalm ente hacia el receptor, iniciándose la recombinación y proporcionando las bases para la cartografía de tiempos del cro­ mosoma bacteriano. Los plásmidos, como el factor F, son moléculas de ADN que se replican de manera autónom a y que se encuentran en el

*— '

5.

6.

Para ver actividades, animaciones y cuestiones de repaso, consulte el área de estudio en www.masteringgenetics.com

citoplasma bacteriano. En ocasiones contienen genes distintivos que proporcionan resistencia a los antibióticos, junto con los ge­ nes necesarios para la transferencia del plásmido durante la con­ jugación. La transformación en las bacterias, que no requiere contacto entre las células, implica la intervención del ADN exógeno que entra en una bacteria receptora y se recombina con el cromosoma del huésped. Es posible realizar una cartografía de ligamiento de genes alineados de forma muy próxima durante el análisis de la transformación. Los bacteriófagos (virus que infectan bacterias) presentan un ci­ clo biológico bien deñnido, durante el cual se reproducen dentro de la célula huésped y se pueden estudiar utilizando el ensayo de calvas.

C o n ten id o nuevo y a ctu a liza d o E s t a e d ició n h a sid o a c t u a liz a d a en p ro fu n d id a d p a ra in c lu ir lo s ú ltim o s d e sc u b rim ie n to s que lo s e s tu d ia n te s n e ce sita n co n o ce r. ¡NUEVO! Los Capítulos especiales sobre genética moderna son cu atro originales m in icap ítu lo s (situ a d o s entre las Partes 3 y 4 ), incluyendo Epigenética, G en ó m ica y m ed icina p erso n alizad a, C élu las m adre y C ie n cia forense. ^

C A P ÍT U L O S E S P E C IA L E S S O B R E G E N É T IC A M O D E R N A Genética forense

ü

G enerado res se ha visto más profundai

tas limitado con el que relacionar las pruebas con personas o sospechosos específicos. Entre esas herramientas se in­ cluían algunos métodos fiables, como el análisis del grupo

:L U _

iá

In cluso m u e stra s b io ló g icas d e g ra d a d a s p o r la a cció n del fuego o el p a so del tiem p o e stá n p ro p o rcio n an d o h u e lla s g e n é tic a s que ayu d an a l siste m a ju d ic ia l a d e te rm in a r la id e n tid ad , la ino ce n cia o la cu lpab ilid ad de un a p e rso n a .

otros métodos no fiables, como la microscopía capilar y la comparación de marcas de mordedura. Desde que se utilizara por primeravez en el campo fo­ rense la huella genética en 1986 (Recuadro 1), la genética forense se ha convertido en un método de gran importan­ cia para que la policía identifique los orígenes de materia­ les biológicos. La huella genética puede ahora obtenerse a partir de la saliva dejada en las colillas de los cigarri­ llos o los sellos de correos, a partir de pelos de masco­ tas encontrados en la escena de un crimen o a partir de manchas de sangre del tamaño de una cabeza de alfiler. Incluso muestras biológicas degradadas por la acción del genéticas que ayudan al sistema judicial a determinar la identidad, la inocencia o la culpabilidad de una persona. Los investigadores ahora analizan grandes bases de datos de perfiles de ADN almacenados, con el fin de encontrar correspondencia con los perfiles obtenidos a partir de las pruebas encontradas en la escena de un crimen. La huella genética ha permitido demostrar la inocencia de centena­ res de personas que habían sido condenadas por crímenes de enorme gravedad e incluso sentenciadas a muerte. Los forenses han utilizado los perfiles genéticos para identifiAsia en 2004 y los ataques terroristas del 11 de septiembre de 2001 en Nueva York. También han empleado el análisis

¡NUEVO! Tratamiento actualizado de los cam po s avanzados a lo largo de tod o el texto, incluyendo: • El papel de la co hesina y la shugoshina durante la m itosis

• Rem odelación de la cro m atin a.

y la m eiosis. • El papel de T E R R A durante la replicación del AD N

• D esarro llo de C . elegans. • Selección clo nal y el cáncer.

telom érico. • Los ribo som as e u cariótico s y la trad u cció n .

• Tecnologías de secuenciación de A D N de nueva generación. • B iología de sistem as.

• El efecto m u tacio n al de la radiación de origen n atu ral y a rtific ia l.

• Estud ios de asociació n del genom a com pleto (G W A S ). • G en om as sintético s.

• R eparació n de d esad ap tacion es del A D N y cáncer. • R ib o co n m u tad o res y regulación génica.

• M ecanism o s m oleculares que subyacen al co m p ortam iento.

Para ver una lista completa de todos los temas que se han actualizado, consulte en Prefacio en las páginas XXXI-XXXIV

R eso lu ció n de p ro b le m a s El én fasis que el libro pone en la reso lución de p ro blem as

A H O R A R E S U E L V A E ST O

an im a a los estu d ian te s a ap lica r los co n o cim ien to s

8.3 ¿Cuál es el efecto de un raro entrecruzamiento doble (a) dentro de un segmento de cromosoma que sea heterocigótico para una inversión pericéntrica y (b) dentro de un segmen­ to que sea heterocigótico para una inversión paracéntrica?

a d q u irid o s y a refin a r su s técn icas an a líticas. ¡AMPLIADO! Los problem as de las secciones Ahora resuelva ^ esto han sido am p liad o s p ara in clu ir el enunciad o com pleto del

este problema requiere entender cómo efectúan la sinapsis los homólogos en presencia de una inversión heterocigótica, así como ser conscientes de la distinción entre inversiones pericén­ tricasy paracéntricas. La clave para resolverlo consiste en dibujar la tétraday seguir la disposición de las cromátidas que sufren un doble entrecruzamiento.

■S U G E R E N C I A :

problem a y están integrados en el propio ca p ítu lo p ara ayud ar a los estudiantes a ve rificar sus co n o cim ie n to s, m ientras siguen aprendiendo el m aterial p ro porcion ad o en el cap ítu lo .

▲ Los ejercicios incluyen una sugerencia p ara g u iar a los

IDEAS Y SO LU C IO N ES Como estudiante, se le pedirá que demuestre su conocimiento de la genética de la transmisión resolviendo diversos problemas. El éxito en esta tarea requiere no solo la comprensión de la teoría, sino tam­ bién su aplicación a situacionesgenéticas másprácticas. La mayoría de losestudiantes encuentran que la resolución de problemasdegené­ tica constituye un desafío, pero también un ejercicio muy estimulan­ te. Esta sección está diseñadaparaproporcionar ideas básicassobre el proceso de razonamiento requerido para la resolución de problemas. Los problemas de genética son en muchos aspectos similares a los problemas de álgebra que se enuncian de forma textual. El enfoque que hay que tomar es idéntico: (1) analizar el proble­ ma cuidadosamente; (2) traducir las palabras en símbolos, de­ finiendo cada símbolo de manera precisa; y (3) elegir y aplicar una técnica específica para resolver el problema. Los primeros ites. El te medida r

estud iantes, y en el Ap éndice B se p ro porcion a una breve respuesta.

Determinar los genotipos a partir de la información pro­ problema: En Drosophila, un alelo muíante recesivo, black (nenormal del tipo silvestre esgris. Si una hembra blackse cruza con un macho gris, cuyo padre era black, ¿quéproporciónfenotípica

segregación. Además, hay que utilizar la información sobre

Las secciones Ideas y soluciones refuerzan las h ab ilidad es de resolución

Debido a que la hembra es black, tiene que ser homoi ótica para el alelo mulante (bb). El macho es gris; por co ue su padre era black (bb), el macho recibió uno de los cr

de problem as de los estudiantes

¡rocigótico (Bb). A partir de aquí, resolver el problema es muy simple: te tipo, siga siempre este procedimiento: (a) Determi: (b) Determi por inspección. A partir de los genotipos d mine los fenotipos. Lealos fenotipos de F, (d) Repita el proceso para obtener inform

O

m o strand o soluciones paso a paso y la argum entación que subyace a la

□

ra negro Macho gris homocigótica locigouca heterocigótico | | 1/2 de heterocigóticos

L ►,Q o o

resolución de problem as seleccio nado s.

Fi 1/2 de homocigótic negros, bb, machc y hembras

Problemas y preguntas para la discusiión Los Problemas y preguntas I para la discusión situados al final de cada capítulo incluyen varios niveles de dificu ltad , y la m ayoría de ellos se pueden asignar a los estudiantes en M asteringGenetics. Las cuestiones «¿C óm o lo sabem os?» piden a los estudiantes que identifiquen y examinen las bases experimentales que subyacen a diversos conceptos im portantes. Se han añadido nuevos problem as a esta décima edición

En este capítulo, nos hemos centrado primero en la informa­ ción que demostraba que el ADN es el material genético y luego hemos explicado la estructura del ADN, tal como fue propuesta por Watson y Crick. Hemos concluido el capítulo describiendo varias técnicas desarrolladas para estudiar el ADN. Durante el proceso, nos hemos topado con numerosas oportunidades para tomar en consideración los métodos y razonamientos que per­ mitieron adquirir buena parte de esta información. A partir de las explicaciones dadas en el capítulo, ¿qué respuestas propon­ dría a las siguientes preguntas fundamentales? (a) ¿Cómo fueron capaces los científicos de determinar que el ADN, y no alguna otra molécula, actúa como material genético en las bacterias y bacteriófagos? (b) ¿Cómo sabemos que el ADN también actúa como material genético en organismos eucarióticos como los seres humanos? (c) ¿Cómo se determinó que la estructura del ADN es una do­ ble hélice en la que las dos cadenas se mantienen juntas gracias a enlaces de hidrógeno formados entre bases nitrogenadas com­ plementarias? (d) ¿Cómo sabemos que G se empareja con C y que A se em­ pareja con T a medida que se forman los pares de bases comple­ mentarias? (e) ¿Cómo sabemos que existen secuencias de ADN repetitivas en los organismos eucarióticos? 2. Las funciones adscritas al material genético son la replicación, expresión, almacenamiento y mutación. ¿Qué significa cada

Taylc Cuar

El di: el AI tico? ¿Qué ADN

P ro b le m a s e x tra p ic a n te s Avance de noticias: 1 de marzo del 2030. Se ha descubierto una criatura extraña durante la exploración del espacio exterior. Re­ cientemente, se ha podido aislar y analizar su m aterial genético. Este m aterial es sim ilar al A DN e n algunos aspectos, e n lo que respecta a su com posición química. Contiene en abundancia el azúcar de 4 carbonos eritrosa y un equivalente m olar de los gru ­ pos fosfato. Adem ás, contiene seis bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), tim ina (T), citosina (C), hipoxantina (H ) y xantina (X). Estas bases están presentes en las siguientes propor­ ciones relativas: A= T = H y C = G = X Los estudios de difracción de rayos X han perm itido establecer que la molécula es regular y tiene un diám etro constante de unos 30 Á. E n conjunto, estos datos sugieren u n m odelo para la es­ tructura de esta molécula. (a) Proponga u n modelo general de esta molécula. Descríbalo brevemente. (b) ¿Qué propiedades de em parejam iento de bases deben exis­ tir para H y para X e n el modelo? (c) D ado el diám etro constante de 30 Á, ¿cree que o bien (i) tanto H como X son am bas purinas o ambas pirim idinas, o bien (ii) una es una purina y la otra es u na pirimidina?

Los Problemas extrapicantes desafían a los estudiantes a resolver problem as com plejos,

A

m uchos de los cuales están basados en d atos extraídos de artícu lo s de investigación genética.

¡N U E V O ! P ractiq u e la reso lu ción • • ™ de p ro b le m a s con M a ste rin g G e n e tics E ste libro e stá a h o ra d ispo nib le en M a ste rin g G e n e tics, un potente siste m a en línea de ap rend izaje y evaluación que ha d e m o strad o su eficacia a la h o ra de a y u d a r a los estu d ian te s a a d q u irir h ab ilid ad es de reso lución de p ro b le m as.

Pedigree Analysis Pedigree2 fromPart A is shown below Recall lhal this pedigreeshows the inheritance o

For this pedigree, use the following genotypes dd = homozygous for the recessive, wild-typeall

Los tutoriales en profundidad, que se centran en co nceptos genéticos

te location. Labels ca

fun d am en tales, refuerzan las h ab ilidad es de resolución de problem as con sugerencias y realimentación específicas de los errores que los estudiantes vayan com etiendo. Los tem as de los tu to riales incluyen el análisis de genealogías, el ligam iento al sexo, las interacciones génicas, la rep licación del AD N y m uchos otros.

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Las cuestiones seleccionadas con valores aleatorios pro porcionan a u to m áticam en te a los estudiantes individuales diferentes valores p ara un cuestión d ad a , garan tizan d o a s í que estos lleven a cab o su tra b ajo . E stas cuestiones se id entifican m ediante un icono en la biblio teca de elem entos de M asteringG enetics.

A p ren d izaje activo y co o p erativo E s t a edición incluye m ás o p o rtu n id a d es p a ra que los p ro feso re s y estu d ian te s se involucren en un ap rend izaje activo y co o p erativo . ¡NUEVO ! Se han añ ad ido Casos de estudio al fin a l de cad a cap ítu lo , que perm iten a

CASO DE ESTU D IO | Probar o no probar

T

homas descubrid

la parce potenc

¡rse a una prueba genética. Thon

;u hermano, que mostraba una progresiva demencia, una creciente rigidez muscular y convulsiones cada vez más fre­ cuentes. A su hermano, de 49 años, le diagnosticaron la enfer­ medad de Huntington (HD), una condición que se hereda de tomas alrededor de los 45 años, llevando a la muerte poco des­ pués de cumplir los sesenta. Aunque la noticia era deprimente para Thomas, al menos ayudaba a explicar el suicidio de su padre. Thomas, a sus 38 años de edad, se pregunta ahora cuál es su probabilidad de ser portador del gen de la enfermedad

1. ¿Qué papel lede jugar un consejero genéticc real? 2. ¿Cómo pueden ayudar la preparación y el análisis de una genealogía familiar a explicar el dilema al que se enfrentan Thomas y su familia? el papel que debe jugar en esos casos el sector de los segu­ ros de enfermedad? 4. Si Thomas da positivo como portador de la enfermedad de Huntington, y usted fuera uno de sus hijos, ¿querría some-

los estudiantes le e ry responder preguntas acerca de un breve escenario relacionad o con uno de los tem as del ca p ítu lo . Los caso s de estudio enlazan el trata m ien to de los co n ocim ien to s de genética norm al con cuestiones sociales de la vida co tid ian a .

E X P L O R A C I O N Las secciones Exploración de la Genómica ► ayudan a los estudiantes a a p lica r la genética a técn icas m odernas com o la genóm ica, la b io in fo rm ática y la p ro teóm ica. Estos recuad ro s ilustran el m odo en el que los estudios genóm icos influyen en cad a aspecto de la g enética. Los ejercicios plantean cuestiones que invitan a pensar y dirigen a los estudiantes a recursos en línea relacio n ad o s, lo que les perm ite in crem en tar sus co nocim iento s de g enóm ica.

N E T IC A ,

T E C N O L O G IA

Y

Online Mendelian Inheritance in Man

í^6) Área de estudio. Exploración de la Genómica án de

(OMIM) es un catálogo de genes humanos y enfermedades genéti­ cas humanas que se heredan de forma s enfermedades genéticas debid; graves. ía (la pérdida de un cromosoma o la presencia de un cromosoma superfluo, respectivamente), no están incluidas. La base de datos OMIM es una versión actualizada diariamente del libro Mendeitado por el Dr. Hopkins lajoh rientffici in OMIM :de información nplementan los

do los domii algo explorando la base de datos OMIM. 1. Para comenzar la búsqueda, acced al sitio web de OMIM en: wwv

S O C IE D A D

Proyectos genóm icos personales y la carrera por conseguir

Los ensayos de Genética, tecnología y sociedad reflejan hallazgos recientes en genética y el im pacto que esos hallazgos tienen sobre la socied ad . Incluyen una sección den o m in ad a Su turno, en la que se dirige a los estudiantes a recursos relacion ad os con breves artícu lo s y sitios w eb, p ara ayudarles a investigar m ás en p ro fund idad y a m antener una discusión sobre el tem a.

cuestiones: P 8 a. ¿Cuál es el gen mutante en los individuos que sufren anemia falciforme? b. ¿Cuáles son los síntomas principales de esta enfermedad? c. ¿Cuál fue la primera descripción científica de la anemia falciforme que se publicó? d. Describa otras dos características de esta enfermedad que haya podido aprender en la base de datos OMIM y diga en qué parte de la base de datos ha encontrado la información. > II. Otra

enferi

Contenido Prefacio

1.8

XXXI

El Premio Nobel y la genética

PRIM ERA PARTE

Genética y sociedad

G EN ES, CROM OSOM AS Y HERENCIA

In tro d u c c ió n a la Genética

1

I 1.1

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Recursos Internet para aprender acerca de la genómica, la bioinformática y la proteómica 18

Puntos de resum en

19 19

3

M ito sis y meiosis

4

2.1

6

El descubrimiento de la doble hélice inició la era de la genética molecular

7

La estructura del ADN y del ARN Las proteínas y la función biológica

7 8

El impacto de la biotecnología está 10 10

¿A quién pertenecen los organismos transgénicos?

11

12

La genómica, la proteómica y la bioinformática son campos nuevos y en expansión

26

13

Los estudios genéticos dependen de la utilización 14

La serie actual de organismos modelo en genética Organismos modelo y enfermedades humanas

15

26

27

Anafase

29

Telofase

30

29

Regulación del ciclo celular y puntos de control

9

Vegetales, animales y suministro de alimentos

23

La mitosis reparte los cromosomas entre las

Prometafase y metafase

recombinante dio comienzo a la era de la

de organismos modelo

2.3

21

En los organismos diploides, los cromosomas forman parejas homologas

Pro fase

El desarrollo de la tecnología del ADN

Biotecnología en genética y medicina

2.2

La interfase y el ciclo celular

Conexión entre genotipo y fenotipo: la anemia falciforme 8

creciendo

La estructura de la célula está íntimamente ligada con la función genética

células hijas

7

Expresión génica: del ADN al fenotipo

clonación

20

I

4

La investigación de la naturaleza química de los genes: ¿ADN o proteínas? 6

1.7

■

4

La teoría cromosómica de la herencia Variación genética

1.6

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Las implicaciones científicas y éticas de la genética moderna 17

La genética progresó de Mendel al AD N en menos de un siglo

1.5

■

3

Charles Darwin y la evolución

1.4

16

La genética tiene una historia rica e 1600-1850: los albores de la moderna biología

1.3

15

16

Problem as y preguntas p ara la d iscusión

interesante

1.2

Vivimos en la era de la genética

14

30

X IV

2.4

C O N TEN ID O

La meiosis reduce el número de cromosomas de diploide a haploide en las células germinales y en las esporas

31 31

Metafase, anafase y telofase I

34

La segunda división meiótica

35

33

3.7

El desarrollo de los gametos varía durante la 35

3.8

37

Las leyes de probabilidad nos ayudan a explicar los fenómenos genéticos 60

azar en los datos genéticos

Interpretación de los valores de probabilidad

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A PubMed: exploración y acceso a literatura biomédica El tiem po lo es tod o

3.9

Análisis de genealogías ■

41

Problem as y preguntas p ara la discusión

Genética m endeliana

abordar el estudio de los patrones de herencia

A m p lia cio ne s de la genética m endeliana 77

46

El cruce monohíbrido revela cómo se transmite un carácter de generación en generación 47 Los tres primeros principios de Mendel

48

50

El cruce dihíbrído de Mendel genera una 51

Cuarto postulado de Mendel: la transmisión independiente 52 El cruce prueba: dos caracteres

4.2

78

Los genetistas utilizan una gran variedad de símbolos para los alelos

50

proporción F 2 distintiva

Los alelos modifican los fenotipos de maneras diversas

50

El cruce prueba: un carácter

4.1

49

Planteamiento analítico de Mendel

72

45

Mendel utilizó un modelo experimental para

Terminología genética actual

69

70

Ideas y soluciones

Cuadro de Punnett

Pro b ar o no p ro b ar

70

Puntos de resum en

-4 "

66

67

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Online Mendelian Inheritance in Man 69

CASO D E ESTUD IO

43

64

66

Convenios relativos a las genealogías

41

63

Las genealogías humanas revelan patrones de herencia de caracteres

40

42

Problem as y preguntas p ara la discusión

3.4

62

estructura física de los cromosomas mitóticos y meióticos 39

Ideas y soluciones

3.3

61

El análisis de ji-cuadrado evalúa la influencia del Cálculos de ji-cuadrado y la hipótesis nula

Puntos de resum en

3.2

59

La microscopía electrónica ha revelado la

CASO D E ESTUD IO

3.1

58

La transmisión independiente da lugar a una

El teorema binomial

La meiosis es esencial para la reproducción sexual en todos los organismos diploídes

■

3.6

gran variación genética

espermatogénesis y la oogénesis

2.7

57

Factores, genes y cromosomas homólogos

La primera división meiótica: la profase I

2.6

El trabajo de Mendel fue redescubierto a principios del siglo X X 57 La teoría cromosómica de la herencia

Panorama de la meiosis

2.5

3.5

53

4.3

Con dominancia incompleta o parcial, ningún alelo es dominante

4.4

79

80

En la codominancia es muy evidente la influencia de ambos alelos en los heterocigotos

4.5

81

En una población puede haber genes con alelos

Los cruces trihíbridos demuestran que los

múltiples

principios de Mendel son aplicables a la herencia de caracteres múltiples 53

El grupo sanguíneo ABO

81

Los antígenos A y B

82

El método de la diagrama ramificado o esquema ramificado 55

El fenotipo Bombay

82

81

El locus white de Drosophila

83

C O N TE N ID O

XV

Impronta genómica (paterna) y silenciamiento génico 102 ■

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Mejora del destino genético de los perros de raza 104

CASO D E ESTUD IO Puntos de resum en Ideas y soluciones

Pero no está sordo

105

105 106

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

108

C a rto g ra fía cro m o só m ica en eucariotas 114 4.6

Los alelos letales son genes esenciales

4.7

Las combinaciones de dos pares de genes

5.1

84

implicados en dos modos de herencia modifican la proporción 9:3:3:1 86 4.8

Epistasia

Morgan y el entrecruzamiento 91

Entrecruzamientos sencillos

92

5.3

El análisis de complementación permite mismo fentipo son alelos de un mismo gen

4.11

95

5.4

96

98

99

Penetración y expresividad

5.5

Fondo genético: efectos de posición

100

102

101

Los genes de Drosophila han sido ampliamente 132

El análisis de la puntuación lod y de la hibridación celular somática fueron mapas de cromosomas humanos

5.7

101

131

históricamente importantes para confeccionar

Efectos de la temperatura: una introducción a las mutaciones condicionales 100 Inicio de la expresión genética

A medida que aumenta la distancia entre dos

cartografiados 5.6

99

127

Interferencia y el coeficiente de coincidencia

El fondo genético y el entorno pueden alterar la expresión fenotípica

125

genes, las estimaciones cartográficas se hacen más imprecisas 130

97

el sexo del individuo influye en el fenotipo

Anticipación genética

123

Un problema de cartografía en el maíz

En la herencia limitada e influenciada por el sexo,

Efectos de la nutrición

122

Mapa de tres puntos en Drosophila Determinación del orden de los genes

Ligamiento al X en la especie humana

4.13

La determinación de la secuencia génica en la

Entrecruzamientos múltiples

94

Ligamiento al X en Drosophila

4.12

93

El ligamiento al X describe genes del cromosoma X

120

121

confección de un mapa se basa en el análisis de los entrecruzamientos múltiples 122

La expresión de un solo gen puede tener efectos múltiples

118

Sturtevant y la cartografía genética

determinar si dos mutaciones que dan lugar al 4.10

116

El entrecruzamiento como base para determinar la distancia entre genes en la construcción de mapas cromosómicos 118

86

Otras proporciones dihíbridas modificadas

4.9

5.2

87

Fenotipos nuevos

115

La proporción de ligamiento

A menudo los fenotipos están afectados por más de un gen

Los genes ligados en el mismo cromosoma segregan j untos

132

Ahora es posible la cartografía cromosómica utilizando marcadores de AD N y bases de datos anotadas 135

XVI

5.8 5.9 5.10

C O N TEN ID O

El entrecruzam¡ento implica un intercambio físico entre cromátidas 136

6 .7

El experimento de Lederberg-Zinder

Entre cromátidas hermanas también se producen intercambios 137 En organismos haploides se puede realizar el análisis del ligamiento y la confección de mapas 138 Mapa de gen a centrómero Ligamiento y cartografía

■

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Mapas cromosómicos humanos en Internet

Ideas y soluciones

174

Mapas en bacteriófagos

176

El locus r//del fago T 4 145

Análisis de la recombinación

146

147

■

149

Puntos de resum en Ideas y soluciones

Análisis genético y mapas en bacterias y bacteriófagos 1 54 6.1

Las bacterias mutan espontáneamente y crecen a

6.2

En las bacterias se produce recombinación genética

Recombinación en cruces F + X F- : revisión El estado F' y los merocigotos

6.3

162

164

165

6.4

El factor F es un ejemplo de plásmido

6.5

La transformación es un segundo proceso

165

que da lugar a recombinación genética en las bacterias 166 El proceso de transformación Transformación y genes ligados

6.6

166 168

Los bacteriófagos son virus bacterianos Fago T4 : estructura y ciclo biológico El análisis de calvas Lisogenia

170

170

168

7.1

168

184

Los ciclos biológicos dependen de la Chlamydomonas

Las proteínas Rec son esenciales para la recombínación bacteriana

183

diferenciación sexual

159

182

D e term inación del sexo y crom osom as sexuales 188

157

Bacterias Hfr y mapas de cromosomas

T r a ta r o no tra ta r 182

Problem as y preguntas p ara la d iscusión

155

Conjugación en bacterias: el descubrimiento de las cepas F+ y F " 157

179

179

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D De los genes del cólera a las vacunas comestibles 181

C A S O D E E S T U D IO

r^ i

177

178

Prueba de deleciones del locus rll El mapa del gen rll

un ritmo exponencial

176

Complementación mediante mutaciones rll

146

Problem as y preguntas p ara la discusión

174

175

En el fago T 4 se produce recombinación intragénica

R elación con el autism o

172

174

Mutaciones de bacteriófagos

144

170 172

Los bacteriófagos sufren recombinación intergénica

6 .9

¿Encontró Mendel ligamiento?

Puntos de resum en

6.8

141

141

5.11

CASO D E ESTU D IO

Naturaleza de la transducción Transducción y mapas

139

Análisis de tétradas ordenadas y desordenadas

La transducción es una transferencia de A D N bacteriano a través de un virus

189

189

C O N TEN ID O Zea mays

190

8.2

Caenorhabditis elegans

7.2

192

Trisomía

primera vez con la determinación del sexo a principios del siglo XX 193 7.3

El síndrome 47,XXX Condición 47,XYY

Autopoliploidía

197

224

En la estructura y ordenación de los cromosomas se producen variaciones

8.5

224

Una deleción es la pérdida de una región de un

Corpúsculos de Barr

200

cromosoma

La hipótesis de Lyon

201

Síndrome del maullido de gato en los seres humanos 203

8.6

225

repetido

la dotación de autosomas determina el sexo en

Redundancia y amplificación génica: genes del ARN ribosómico 227

Drosophila

204

Mosaicos en Drosophila

206

8.7

207

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Una cuestión de género: selección del sexo en humanos

CASO D E ESTUD IO Puntos de resum en Ideas y soluciones

¡U n p roblem a de perros!

Las inversiones reordenan la secuencia lineal de los genes 229

Ventajas evolutivas de las inversiones

210

8.8

210

231

Las translocaciones alteran la localización de segmentos cromosómicos en el genoma

8.9

En la especie humana los lugares frágiles son susceptibles de roturas cromosómicas Síndrome del X-frágil (Síndrome de Martin-Bell) La relación entre los lugares frágiles y el cáncer

■

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Atlas de genética y citogenética en oncología y hematología 236

C A S O D E E S T U D IO Puntos de resum en

8.1

Variación en el número de cromosomas: terminología y origen 215

232

Translocaciones en la especie humana: el síndrome de Down familiar 233

211

M u tacion e s crom osóm icas: variación en el núm ero y ordenación de los crom osom as 214

228

Consecuencias de las inversiones en la formación de los gametos 230

209

211

Problem as y preguntas p ara la discusión

228

El papel de las duplicaciones génicas en la evolución

La variación de la temperatura regula la determinación del sexo en reptiles

227

La mutación B a ren Drosophila

207

226

Una duplicación es un segmento de cromosoma

La proporción de cromosomas X respecto de

Compensación de dosis en Drosophila

■

221 222

Endopoliploidía

8.4

La compensación de dosis evita una expresión

El mecanismo de la inactivación

7.7

Alopoliploidía

199

excesiva de los genes ligados al X en los mamíferos 200

7.6

220

La poliploidía, en la que se encuentran más de dos dotaciones haploides de cromosomas, es predominante en las plantas 220

196

La proporción de varones y mujeres en la especie humana no es 1,0

7.5

8.3

195

El cromosoma Y y el desarrollo masculino

7.4

Aneuploidía humana

194

196

Diferenciación sexual en humanos

217

El origen del cromosoma 21 adicional en el síndrome de Down 218

194

Los síndromes de Klinefelter y Turner

216

217

Síndrome de Down: trisomía del 21

El cromosoma Y determina la masculinidad en los humanos

La monosomía y la trisomía dan lugar a diversos efectos fenotípicos 216 Monosomía

Los cromosomas X e Y fueron relacionados por

XVII

Ideas

y soluciones

H isto rias de peces

236

237 237

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

238

234 234 235

XVIII

C O N TEN ID O Enrollamiento en Limnaea

; S IS ® ® W B

253

Desarrollo embrionario en Drosophila ■

254

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D ADN mitocondrial y el misterio de los Romanov 255

CASO D E ESTUD IO Puntos de resum en Ideas y soluciones

Una diferencia entre gemelos

256

256 2 57

Problem as y preguntas p ara la d iscusión

2 57

SEGUNDA PARTE ADN: Estructura, replicación y Variación

p4 4 ) E structura y análisis del ADN 260

j9

www.med

Herencia extranuclear

9.1

241

10.1 10.2 10.3

Transformación: los estudios iniciales

Cloroplastos: mutaciones en Chlamydomonas

243

El experimento de Hershey-Chase Experimentos de transfección

10.4

El conocimiento del A D N mitocondrial y

266

267

Pruebas indirectas y directas apoyan el concepto

cloroplástico nos ayuda a explicar la herencia de los orgánulos 246

de que el A D N es el material genético en eucariotas 269

El ADN de los orgánulos y la teoría endosimbiótica

Prueba indirecta: distribución del ADN

246

Prueba indirecta: mutagénesis

Organización molecular y productos génicos del ADN de cloroplastos 247 Organización molecular de los productos génicos del ADN mitocondrial 248

Las mutaciones en el AD N mitocondrial dan lugar a enfermedades en la especie humana Mitocondrias, salud humana y envejecimiento

9.4

262

Transformación: el experimento de Avery, MacLeod y McCarty 264

242

Mutaciones mitocondriales: primeros estudios sobre Neurospora y sobre la levadura 244

9.3

262

Las pruebas a favor del AD N como material genético se obtuvieron inicialmente mediante el estudio de bacterias y bacteriófagos 262

242

Cloroplastos: la variegación en el dondiego de noche

9.2

H asta 1944 las observaciones favorecían a las proteínas como material genético

La herencia de orgánulos implica al AD N de cloroplastos y mitocondrias

El material genético debe exhibir cuatro características 261

250 251

En el efecto materno, el genotipo de la

Prueba directas: estudios de ADN recombinante

10.5 10.6

270

El ARN sirve de material genético en algunos virus 270 El conocimiento de la química de los ácidos nucleicos es esencial para entender la estructura del AD N 271 Los nucleótidos: las piezas que forman los ácidos nucleicos 271

madre tiene gran influencia en el desarrollo temprano 252

Nucleósidos difosfato y trifosfato

La pigmentación en Ephestia

Polinucleótidos

252

269

269

273

273

C O N TE N ID O

10.7

La estructura del A D N es la clave para entender

Síntesis de ADN continua y discontinua

su función

La síntesis en las cadenas adelantada y retrasada es simultánea 306

274

Estudios de la composición de bases Análisis de difracción de rayos X El modelo de Watson y Crick

275

276

11.4

10.8

Existen formas alternativas de AD N

10.9

La estructura del ARN es químicamente parecida

280

a la del A D N , pero de cadena sencilla

282

durante la investigación del AD N y el ARN

11.5

283

283

Hibridación molecular

Replicación mediante la cromatina

CASO D E ESTUD IO la viruela

Las múltiples ADN polimerasas eucarióticas

286 287

11.7

287

288

Puntos de resum en

310

Los extremos de los cromosomas lineales son Estructura de los telómeros Replicación en el telómero

Algunos d ato s acerca del virus de

11.8

311

311 312

La recombinación del A D N , como la replicación del A D N , está dirigida por diversas enzimas 314

291

Ideas y soluciones

309 309

problemáticos durante la replicación

E X P L O R A C IÓ N D E LA G E N Ó M IC A Introducción a la bioinformática: BLAST 289

291

La conversión génica, una consecuencia de la recombinación del ADN 316

291

Problem as y preguntas p ara la discusión

292

■

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Telómeros: ¿la clave de la inmortalidad? 317

CASO D E ESTUD IO

r #

Puntos de resum en

Replicación y re co m b ina ció n del ADN 295

Ideas

y soluciones

Problem as

C ab o s sueltos

318

318 319

y preguntas

p ara la d iscusión

31 9

GEI AD N se reproduce por replicación sem ¡conservativa

296

El experimento de Meselson-Stahl

297

Replicación sem ¡conservativa en eucariotas

O rganización del A D N en los crom osom as 323

298

Orígenes, horquillas y unidades de replicación

299

En la síntesis de AD N en bacterias participan cinco polimerasas y otras enzimas ADN polimerasa I

301

301

ADN polimerasas II, III, IV y V

11.3

La replicación de AD N en eucariotas es similar a la replicación en procariotas, aunque más compleja 308 Iniciación en múltiples orígenes de replicación

Electroforesis de ácidos nucleicos

11.2

308

Desnaturalización y renaturalización de los ácidos nucleicos 285

Cinética de reasociación y ADN repetitivo

11.1

11.6

307

La replicación está controlada por una variedad de genes

283

Hibridación in situ fluorescente (FISH )

■

Un modelo coherente que resume la replicación del AD N

10.10 Muchas técnicas analíticas han sido útiles

Comportamiento de sedimentación

305

La detección y corrección de errores tienen lugar durante la replicación del ADN 307

275

Absorción de luz ultravioleta (UV)

XIX

Durante la replicación del AD N se deben resolver Desespiralización de la hélice de ADN

Los cromosomas víricos y bacterianos son moléculas de AD N relativamente sencillas

302

muchas cuestiones complejas

12.1 12.2

304

El superenrollamiento facilita la compactación del AD N de los cromosomas víricos y bacterianos 326

304

Iniciación de la síntesis de ADN utilizando un cebador de ARN 305

324

12.3

Los cromosomas especializados muestran variaciones en la organización del A D N

327

XX

C O N TEN ID O

T ER C ER A PARTE Expresión génica, regulación y desarrollo

M

El có digo genético y la tra n scrip ció n 346

13.1

El código genético utiliza bases ribonucleotídicas como «letras»

Cromosomas politénicos

13.2

327 329

La naturaleza de tripletes del código

La estructura de la cromatina y los nucleosomas

Heterocromatina

12.5

12.6

330

334

Mezcla de copolímeros

13.4

338

338

Secuencias moderadamente repetitivas: VNTR y S T R 339

13.5

Secuencias transpuestas repetitivas: SINE y LINE Genes multicopia moderadamente repetitivos

339 340

La inmensa mayoría del genoma eucariótico no codifica genes funcionales

340

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Base de datos de variantes genómicas: variaciones estructurales del genoma humano 340

CASO D E ESTUD IO aprendizaje

El arte com o inspiración p ara el

341

Puntos de resum en Ideas y soluciones

351

351

La técnica de unión al triplete Copolímeros repetidos

336

Secuencias de ADN telomérico

■

Códigos de los homopolímeros

335

Los genomas eucarióticos muestran una

Secuencias de ADN centromérico

350

Síntesis de polipéptidos en un sistema exento de células 350

El bandeo cromosómico diferencia regiones a lo

ADN satélite

349

Los trabajos de Nirenberg, Matthaei y otros condujeron al desciframiento del código

organización compleja de secuencias caracterizada por el AD N repetitivo 336

12.7

13.3

333

largo del cromosoma mitótico

349

La naturaleza degenerada y sin comas del código

330

Remodelación de la cromatina

348

348

La naturaleza no solapante del código

El A D N se organiza en cromatina en los eucariotas

Los estudios iniciales establecieron los patrones básicos de funcionamiento del código

Cromosomas en escobilla o plumosos

12.4

347

352

353

El diccionario del código revela varios patrones interesantes entre los 64 codones

355

Degeneración y la hipótesis del tambaleo

355

La naturaleza ordenada del código

356

Iniciación, terminación y supresión

356

El código genético se ha confirmado en estudios del fago MS2

357

13.6

El código genético es casi universal

13.7

Diferentes puntos de iniciación crean genes solapados 358

13.8

La transcripción sintetiza ARN sobre un molde de AD N

13.9

357

359

Estudios con bacterias y fagos proporcionaron pruebas de la existencia del ARN m

359

13.10 La ARN polimerasa dirige la síntesis de ARN

342

Problem as y preguntas p ara la discusión

360

Los promotores, la unión al molde y la subunidad (T

342 343

Iniciación, elongación y terminación de la síntesis de ARN 362

362

C O N TE N ID O

13.11 La transcripción en eucariotas difiere de

14.3

la transcripción procariótica de varias maneras

364

Descubrimientos recientes sobre la función de la ARN polimerasa 365 El ARN nuclear heterogéneo y su procesamiento: caperuzas y colas 366

14.4

14.5

366

Mecanismos de corte: el espliceosoma

fu n cio n a

14.7

polipéptido

Un fárm aco que a veces

14.9

3 74

Problem as y preguntas p ara la discusión

393 395

La secuencia nucleotídica de un gen y la secuencia aminoacídica de la proteína correspondiente muestran colinealídad

373

Ideas y soluciones

393

Las hemoglobinas humanas

14.8

392

Los estudios de la hemoglobina humana establecieron que un gen codifica un Anemia falciforme

373

Puntos de resum en

390

Genes y enzimas: análisis de rutas bioquímicas

371

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Silenciamiento de genes basado en ácidos nucleicos: atacando al mensajero 372

C A S O D E ESTUD IO

Los estudios en Neurospora condujeron a la El análisis de mutantes de Neurospora de Beadle y Tatum 390

368

13.14 La transcripción se ha visualizado mediante

■

390

hipótesis de un gen —una enzima

13.13 La edición del ARN puede modificar el transcrito final 370

microscopía electrónica

La primera idea de que las proteínas son

Fenilcetonuria

14.6

Los mecanismos de corte y empalme: ARN autocatalíticos 368

La traducción es más compleja en los eucariotas 388

importantes para la herencia provino del estudio de los errores congénitos del metabolismo 389

13.12 Las regiones codificantes de los genes eucarióticos están interrumpidas por secuencias intercaladas

Estudios de alta resolución han revelado muchos detalles acerca de los ribosomas procarióticos funcionales 386

363

Iniciación de la transcripción en eucariotas

XXI

395

La variación en la estructura proteica proporciona las bases de la diversidad biológica 396

3 74

14.10 Las modificaciones postraduccíonales alteran el producto proteico final

r4 4 T ra d ucción y proteínas 14.1

378

Estructura del ribosoma La estructura del ARNt Carga del ARNt

14.11 Las proteínas operan adoptando papeles muy diversos

dominios funcionales

379

El barajado de exones

379

382

383

Iniciación

■

Elongación Terminación

385

Polirribosomas

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A

Puntos de resum en

384 386

404

Herramientas de traducción y Swiss-Prot para el estudio de secuencias proteicas 404

CASO D E ESTUD IO

383

402

403

El origen de los dominios proteicos

380

La traducción del ARN m puede dividirse en tres pasos

401

14.12 Las proteínas están constituidas por uno o más

La traducción del ARN m depende de los ribosomas y de los ARN transferentes

14.2

400

Plegamiento de las proteínas y errores en el plegamiento 400

Ideas

y soluciones

Lost in translation

406

406 406

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

407

XXII

C O N TEN ID O

A5

Reparación por escisión de nucleótidos y enfermedades de la especie humana 428

M u ta c ió n génica, reparación del A D N y tra nsp o sició n 410

15.1

Los genetistas utilizan las mutaciones para identificar genes y estudiar la función génica 432

411

Prueba de fluctuación: ¿son las mutaciones aleatorias o adaptativas? 412

Inducción de mutaciones con radiación, compuestos químicos e inserción de transposones 432

Clasificación basada en la localización de la mutación 413

Rastreo y selección de mutaciones

Clasificación basada en el tipo de cambio molecular Clasificación basada en los efectos fenotípicos

414

15.8

432

Los elementos transponibles se mueven dentro del genoma y pueden crear mutaciones

414

El sistema Ac-Ds en maíz

errores de replicación y de la modificación de bases 416

Los elementos copia y P en Drosophila

Errores de replicación del ADN y deslizamientos

Transposones, mutaciones y evolución

Daño oxidativo Transposones

416 ■

417

418

Las mutaciones inducidas se producen por

Puntos de resum en

daños del A D N causados por agentes químicos y

Ideas

radiaciones

Problem as

419

Análogos de bases

434 436

436

E X P L O R A C IÓ N D E LA G E N Ó M IC A Alineación de secuencias para identificar una mutación 437

CASO D E ESTUD IO

418

433

434

Elementos transponibles en la especie humana

416

Despumación y desanimación

433

Secuencias de inserción y transposones bacterianos

Las mutaciones espontáneas surgen de

Cambios tautoméricos

15.3

El test de Ames se usa para valorar la mutagenicidad de los compuestos químicos 431

411

Mutaciones espontáneas e inducidas

15.2

15.6

15.7

Las mutaciones se clasifican de diversas maneras

Reparación de roturas de la doble cadena en eucariotas 429

y soluciones

439

En an ism o genético

439 440

y preguntas

p ara la discusión

440

419

Agentes alquilantes, intercalantes y de formación de aductos 420 Luz ultravioleta

420

Radiación ionizante

15.4

421

Regulación de la expresión génica en p ro ca rio ta s 443

Las mutaciones de un único gen provocan una amplia gama de enfermedades en los seres humanos

422

Mutaciones de un único par de bases y /3-talasemia

423

15.5

16.1 16.2

Los organismos utilizan sistemas de reparación del A D N para contrarrestar las mutaciones

Los procariotas regulan la expresión génica en respuesta a las condiciones ambientales

Mutaciones provocadas por repeticiones de ADN expandibles 423

regulado por un sistema inducible Genes estructurales

425

445

445

El descubrimiento de las mutaciones de regulación

Detección de errores y reparación de emparejamientos erróneos 425

El modelo del operón: control negativo

Reparación postreplicativa y el sistema de reparación SOS 426

Aislamiento del represor

Reparación por fotorreactivación: reversión del daño por UV 426 Reparación por escisión de bases y de nucleótidos

444

El metabolismo de la lactosa en E. coli está

427

447

La prueba genética del modelo del operón

16.3

449

450

La proteína actívadora de catabolitos (CA P) ejerce un control positivo sobre el operón lac 450

446

C O N TE N ID O

16.4

16.5

El análisis de la estructura cristalina de los

regula en sitios específicos de actuación

El operón triptófano ( trp) en E. coli es un sistema

Elementos promotores

genético reprimible

Intensificadores y silenciadores

454

17.5

La atenuación es un proceso decisivo de la

475 477

La iniciación de la transcripción eucariótica está

456

Las proteínas TRAP y A T dirigen la atenuación en B. subtilis 456

El gen humano de la metalotioneina HA: múltiples factores de transcripción y elementos de actuación en cis 478

Los riboconmutadores utilizan ARN sensor

Dominios funcionales de los factores de transcripción eucarióticos 479

17.6

CASO D E ESTUD IO

Interacciones de los factores generales de transcripción con los activadores y represores 481

461

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Sentido de colectividad: redes sociales en el mundo de las bacterias 462

Puntos de resum en Ideas y soluciones

Formación del complejo de iniciación de la transcripción de la ARN polimerasa II 480

Intoxicaciones alim en tarias y

expresión génica b acterian a

17.7

Regulación génica en un organismo modelo: transcripción de los genes G A L de la levadura 482

463 463

17.8

Problem as y preguntas p ara la discusión

Los activadores y represores interactúan con factores generales de transcripción en el promotor 480

El operón ara está controlado por una proteína reguladora que ejerce tanto el control positivo como el negativo 460

■

475

regulada por factores de transcripción que se unen a sitios de actuación en cis 478

de metabolitos para regular la expresión génica 459 16.8

en cis

454

regulación del operón trp en E. coli

16.7

La iniciación de la transcripción eucariótica se

complejos represores ha confirmado el modelo del operón 452

Pruebas del operón trp

16.6

17.4

La regulación génica postranscripcional se produce en todos los pasos, desde el procesamiento del ARN a la modificación de

464

M

proteínas

483

Corte y empalme alternativo del ARNm

La determinación del sexo en Drosophila: un modelo de regulación del corte y empalme alternativo 485 Control de la estabilidad del ARNm

La regulación génica en los eucariotas puede ocurrir en cualquiera de los pasos que llevan del AD N a los productos proteicos

17.2

469

487

Regulación traduccional y postraduccional

17.9

487

El silenciamiento del ARN controla la expresión génica de varias formas

488

Las reordenaciones programadas del ADN regulan la expresión de un pequeño número de

Mecanismos moleculares del silenciamiento génico inducido por ARN 488

genes

Silenciamiento génico inducido por ARN en biotecnología y medicina 489

470

El sistema inmune y la diversidad de los anticuerpos Reordenaciones génicas en el gen k de la cadena ligera

17.3

483

Corte y empalme alternativo y enfermedades humanas 485

Regulación de la expresión génica en los eucariotas 468

17.1

XXIII

470 471

La expresión génica en los organismos

■

E X P L O R A C IÓ N D E LA C E N Ó M I C A Expresión génica específica del tejido 491

eucarióticos está influenciada por modificaciones de la cromatina 473

CASO D E ESTUD IO

Territorios cromosómicos y fábricas de transcripción

Puntos de resum en

473

m u scu lar

U na m isteriosa d istro fia

492 492

Modificaciones de las histonas y remodelación de la cromatina nucleosómica 473

Ideas y soluciones

Metilación del ADN

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

474

493 494

X X IV

C O N TEN ID O

18

Rutas de señalización en el desarrollo Ruta de señalización Notch

Generalidades del desarrollo de C. elegans

Genética del desarrollo 18.1

497 18.8

Puntos de resum en Ideas y soluciones

499

Generalidades del desarrollo de Drosophila

segmentos en Drosophila

518

Cáncer y regulación del ciclo celular 521

502

503

Genes de la regla par

19.1

503

Genes de polaridad de los segmentos

504

¿Qué es el cáncer?

Genes Hox en Drosophila

507

19.2

Las plantas han evolucionado sistemas de

Las células cancerosas contienen defectos genéticos que afectan a la estabilidad genómica, a la reparación del AD N y a las modificaciones

desarrollo que son paralelos a los de los animales 508

de la cromatina

509

Divergencia evolutiva de los genes homeóticos

523

El cáncer es un proceso con múltiples pasos que requiere múltiples mutaciones 524

505

Genes homeóticos en Arabidopsis

523

La hipótesis de la célula madre cancerosa

504

Genes Hox y trastornos genéticos humanos

522

522

Origen clonal de las células cancerosas

Los genes selectores homeóticos especifican partes del cuerpo adulto

El cáncer es una enfermedad genética a nivel de las células somáticas

503

Genes de segmentación en ratones y seres humanos

18.7

5 17

r4 9

499

500

Los genes cigóticos programan la formación de Genes gap

18.6

517

El análisis genético del desarrollo embrionario

Análisis genético de la embriogénesis

18.5

U no y otro pie 517

Problem as y preguntas p ara la d iscusión

de Drosophila revela cómo se especifica el eje corporal del animal 499

18.4

514

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D La guerra de las células madre 515

CASO D E ESTUD IO

La conservación evolutiva de los mecanismos del desarrollo se puede estudiar utilizando organismos modelo 499

18.3

■

513

Para un desarrollo normal se necesita la muerte celular programada

Los estados diferenciados se desarrollan a

Análisis de los mecanismos de desarrollo

512

Análisis genético de la formación de la vulva

partir de programas coordinados de expresión génica 498 18.2

511

511

Las interacciones entre células durante el desarrollo están modeladas en C. elegans

525

Inestabilidad genómica y reparación del ADN defectuoso 525

510

Modificaciones de la cromatina y epigenética del cáncer 526

511 19.3

Las células cancerosas contienen defectos genéticos que afectan a la regulación del ciclo celular 527 Ciclo celular y transducción de señal

527

Control del ciclo celular y puntos de control Control de la apoptosis

19.4

528

529

Los protooncogenes y los genes supresores de tumores están alterados en las células cancerosas 529 Los protooncogenes ras

531

El gen supresor de tumores p53

531

El gen supresor de tumores RB1

533

C O N TEN ID O

19.6

K >1 MI|( | | IM 1

2

3

4

5

¡| t*,a MU 5i 6

» |t

7

« II

13^

t i 19.5

89

*1

14

ll9 Hi 11

12

•» * • • •

1516

19

10

17

20

l |

i i « tt 22

535

Los virus contribuyen al cáncer tanto en los seres humanos como en los animales

19.8

538

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A El proyecto Cancer Genome Anatomy Project (CGAP)

CASO D E ESTUD IO

x

Puntos de resum en

C reía que era seguro

Ideas y soluciones

otros tejidos

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

CAPÍTULO ESPECIAL SOBRE GENÉTICA MODERNA I

Genética forense

545

548

Perfil del ADN mitocondrial

549

Epigenética

Perfiles de polimorfismo de un solo nucleótido

Interpretación de perfiles de AD N La falacia del fiscal

Mediación

553

Epigenética e impronta

553

554

Lecturas y recursos seleccionados

Epigenética y cáncer

G enóm ica y m edicina personalizada 556

575

Epigenética y comportamiento

582

583

557

557

Reducción de las reacciones adversas a los fármacos

563

582

CAPÍt | l O ESPECIAL SOBRE GENÉTICA MODERNA IV

Medicina personalizada y farmacogenómica

enfermedades

579

581

Lecturas y recursos seleccionados

Células m adre

Medicina personalizada y diagnóstico de

573

577

Proyectos sobre el epigenoma CAPÍTULO ESPECIAL SOBRE GENÉTICA MODERNA II

572

574

La epigenética y el entorno

555

Optimización de terapias farmacológicas

569

572

Interferencia del ARN

Cuestiones técnicas y éticas en relación con los perfiles de AD N

568

570

Modificación de las histonas

553

Bases de datos de perfiles de ADN

566

Alteraciones epigenéticas del genoma

550

552

La unicidad de los perfiles de ADN

541

CAPÍt | l O ESPECIAL SOBRE GENÉTICA MODERNA III

545

Perfiles de ADN mediante regiones STR autosómicas 546 Perfil STR del cromosoma Y

Análisis del genoma personal

Lecturas y recursos seleccionados

Métodos de obtención de perfiles de AD N Huella genética basada en VNTR

540

Desafíos técnicos, sociales y éticos

544

539

539

540

Las células cancerosas se metastatizan e invaden 534

536

Agentes ambientales contribuyen a los cánceres humanos

■

18

21

La predisposición a algunos cánceres puede ser hereditaria

19.7

XXV

560

¿Qué son las células madre?

584

Fuentes y tipos de células madre

584

Estimulación de las CM E para que se diferencien Células madre de adulto (CM A)

586

586

XXVI

C O N TEN ID O

Células madre del líquido amniótico Células madre cancerosas

587

Células ¡PSC para el tratamiento de la anemia falciforme 595

587

Pruebas para determinar la pluripotencialidad

587

Técnicas de reprogramación nuclear para producir células madre pluripotentes

589

Células madre pluripotentes inducidas

Clonación terapéutica

596

Problemas de las células madre y desafíos que habrá que resolver 597 Normativa legal sobre las células madre

589

Células madre pluripotentes inducidas por ARN Aplicaciones potenciales de las células madre

592

592

597

Cuestiones éticas relativas a las células madre Lecturas y recursos seleccionados

CUARTA PARTE

Cartografía de restricción

20.5

600

617

Hibridación de ácidos nucleicos

Genómica

599

618

La secuenciación del AD N es la manera definitiva de caracterizar la estructura del AD N a nivel molecular 621 Las tecnologías de secuenciación han progresado rápidamente 624

T ecnología del A D N re co m b ina n te 601

Tecnologías de secuenciación de nueva generación Secuenciación del ADN y genómica ■

20.1

La tecnología del AD N recombinante comenzó con dos herramientas fundamentales: las enzimas de restricción y los vectores de clonación del AD N

602

Las enzimas de restricción cortan el ADN en secuencias de reconocimiento específicas 602 Los vectores de ADN aceptan y replican las moléculas de ADN que queramos clonar 603 Los vectores plasm id icos bacterianos

604

Otros tipos de vectores de clonación

607

Vectores T i para células vegetales

Genotecas genómicas

Puntos de resum en Ideas y soluciones

potente técnica para copiar el AD N Limitaciones de la PCR

615

630

G enóm ica, b io in fo rm á tic a y p ro te ó m ica 634

609

Aplicaciones de la PCR

615

613

Técnicas moleculares para el análisis del 617

630

609

La reacción en cadena de la polimerasa es una

ADN

629

629

Problem as y preguntas p ara la discusión

608

Es posible recuperar genes específicos de una genoteca mediante rastreo 611

20.4

¿D ebem os p reocuparnos por la

tecnolog ía del A D N recom binante?

609

Genotecas de ADN complementario (ADNc)

20.3

CASO D E ESTUD IO

Las genotecas de A D N son colecciones de secuencias clonadas

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Manipulación del ADN recombinante: cartografía de restricción y diseño de cebadores PCR 627

607

Células huésped para vectores de clonación

20.2

624

626

21.1

La secuenciación por fragmentos escogidos al azar es un método ampliamente utilizado para la secuenciación y ensamblado de genomas completos

636

Secuenciación de alto rendimiento y su impacto en la genómica 638 La técnica clon a clon

638

Borradores de secuencias y comprobación de errores 640

C O N TE N ID O

21.2

El análisis de secuencias de A D N se basa en

21.8

El análisis del transcriptoma revela los perfiles de los genes expresados en células y tejidos 668

21.9

La proteómica identifica y analiza la composición

aplicaciones bioinformáticas y bases de datos genómicas

641

Anotación para identificar secuencias génicas

641

proteica de las células

Las características distintivas de una secuencia génica pueden reconocerse durante la anotación 643

21.3

La genómica funcional trata de identificar las

Tecnologías proteómicas: electroforesis en gel bidimensional para la separación de proteínas

Predicción de la función a partir del análisis estructural de los motivos y dominios proteicos 647 Los investigadores están utilizando técnicas genómicas como la ¡nmunoprecipitación de cromatina, para investigar aspectos de la función y regulación genómicas 647

Identificación del colágeno en fósiles de Tyrannosaurus rex y Mammut americanum 677

21.10 La biología de sistemas es un enfoque integrado para el estudio de las interacciones de todos los componentes de las células de un organismo

680

El Proyecto Genoma Humano reveló muchos

CASO D E ESTUD IO

aspectos importantes de la organización del genoma en la especie humana 648

estela de D arw in H

649

Principales características del genoma humano

21.5

649

Genómica de la edad de piedra

652

654

10 años después del proyecto HGP: ¿cuáles son los pasos siguientes? 655

Biop ro specciones siguiendo la

682

E X P L O R A C IÓ N D E L A G E N Ó M IC A Cóntigos, secuenciación por fragmentos escogidos al azar y genómica comparativa 683

Puntos de resum en

La revolución «ómica» ha dado lugar a una nueva era en las investigaciones biológicas

673

Tecnologías proteómicas: espectrometría de masas para identificación de proteínas 675

Predicción de las funciones de los genes y proteínas mediante el análisis de secuencias 646

Orígenes del proyecto

672

Reconciliación entre el número de genes y el número de proteínas expresadas por una célula o un tejido 673

funciones potenciales de los genes y de otros elementos de un genoma 645

21.4

XXVII

Ideas y soluciones

684 685

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

686

Proyectos de genomas personalizados y genómica personal 655 El Proyecto Microbioma Humano

657

A plicaciones y ética de la ingeniería genética y la b io te cn o lo g ía 688

Ningún genoma sin secuenciar y el proyecto Genome 10K 657

21.6

La genómica comparativa analiza y compara genomas de diferentes organismos 658 Los genomas procarióticos y eucarióticos muestran características estructurales comunes, junto con importantes diferencias 658

22.1

El genoma del perro

El genoma del erizo de mar

690

Huéspedes animales transgénicos y productos farmacéuticos 691

661

El genoma del macaco rhesus

662

Técnicas de ADN recombinante para la producción de vacunas y plantas transgénicas con vacunas comestibles 692

662

El genoma del neandertal y los seres humanos modernos 663 La genómica comparativa es útil para estudiar la evolución y la función de las familias multigénicas 664

21.7

Producción de insulina mediante bacterias

660

El genoma del chimpancé

Los organismos genéticamente modificados sintetizan una amplia gama de productos biológicos y farmacéuticos 689

La genómica comparativa proporciona información novedosa acerca de los genomas de organismos modelo y del genoma humano 660

22.2

La ingeniería genética de las plantas ha v la agricultura

694

La metagenómica aplica las técnicas genómicas a

Plantas transgénicas con resistencia a las plagas y a los herbicidas 696

muestras tomadas del ambiente

Mejora nutricional de las plantas de cultivo

666

697

XXVIII

22.3

C O N TEN ID O

Los animales transgénicos con características

Pruebas genéticas y dilemas éticos

genéticamente mejoradas pueden llegar a

Pruebas genéticas directas al consumidor y regulación de las empresas proveedoras de servicios de pruebas genéticas 726

cumplir un importante papel en el campo de la biotecnología 698 Obtención de un animal transgénico: fundamentos Ejemplos de animales transgénicos

22.4

nacimiento de la biología sintética

22.5

Problemas éticos relacionados con la terapia génica

698

699

Genomas sintéticos, trasplante de genomas y 701

■

Patentes de ADN y de genes

727

Patentes y biología sintética

729

CASO D E ESTUD IO

La ingeniería genética y la genómica están

Puntos de resum en

transformando el diagnóstico médico

Ideas y soluciones

704

727

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Proyectos genómicos personales y la carrera por conseguir un genoma por 1.000 dólares 728

Un genoma sintético y un trasplante genómico permiten crear una cepa bacteriana 702

Pruebas genéticas basadas en análisis de enzimas de restricción 705

725

T e ra p ia génica pionera

730

Problem as y preguntas p ara la discusión

Ensayos genéticos mediante oligonucleótidos específicos del alelo 706

729

729

731

QUINTA PARTE

Pruebas genéticas utilizando chips de ADN y rastreo genómico 709

Genética de organismos y poblaciones

Análisis genético mediante chips de expresión génica 712 Aplicación de chips de ADN para el análisis genotípico y expresión génica de los patógenos 714

22.6

Genética c u a n tita tiv a y caracteres m u ltifa cto ria le s 734

Los estudios de asociación de genoma completo permiten identificar variaciones genómicas que contribuyen a las enfermedades 715

22.7

La genómica permite nuevos tratamientos médicos mejor dirigidos, incluyendo la medicina personalizada y la terapia génica

Farmacogenómica y diseño racional de fármacos Terapia génica

22.8

23.1

718

720

23.2

735

Los caracteres cuantitativos se pueden explicar en términos mendelianos

Alelos aditivos: las bases de la variación continua

724

Preocupaciones sobre los organismos y alimentos genéticamente modificados 724

736

La hipótesis de los genes múltiples para la herencia cuantitativa 736

La ingeniería genética, la genómica y la biotecnología plantean cuestiones de carácter ético, social y legal

No todos los caracteres poligénicos presentan variación continua

718

Cálculo del número de poligenes

23.3

El estudio de los caracteres poligénicos depende del análisis estadístico 738 La media

739

Varianza

739

Desviación típica

739

Error típico de la media Covarianza

740

740

Análisis de un carácter cuantitativo

23.4

737

737

740

Los valores de heredabilidad estiman la contribución genética a la variabilidad fenotípica 741 La heredabilidad en sentido amplio

743

La heredabilidad en sentido estricto

743

Selección artificial

744

C O N TE N ID O

23.5

Los estudios sobre gemelos permiten estimar la

CASO D E ESTUD IO

heredabilidad en la especie humana

estudio de trasto rn o s h um anos

745

Los estudios sobre gemelos tienen algunas limitaciones

23.6

Los loci de los caracteres cuantitativos son útiles en el estudio de los fenotipos multifactoriales

■

746

Puntos de resum en Ideas y soluciones

M odelos de prim ate p ara el 772

772 772

Problem as y preguntas p a ra la d iscusión

747

X XIX

773

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D La revolución verde de nuevo: investigación genética con arroz 750

CASO D E ESTUD IO Puntos de resum en Ideas y soluciones

Una sorpresa genética

Genética de poblaciones y genética evolutiva 776

751

752 752

Problem as y preguntas p ara la discusión

753

25.1

La variación genética está presente en la mayoría de poblaciones y especies

777

Detección de la variación genética mediante selección artificial 777

Genética del c o m p o rta m ie n to

Variaciones en la secuencia nucleotídica

757 25.2

24.1

El enfoque de análisis por comportamiento puede establecer cepas genéticas con diferencias en el comportamiento

24.2

759

25.3

La ley de Hardy-Weinberg puede aplicarse a poblaciones humanas 782

Cartografía de los genes relacionados con la ansiedad en los ratones 759

Cálculo de la frecuencia alélica

Selección de la geotaxia en Drosophila

Comprobación del equilibrio de Hardy-Weinberg

760

Drosophila puede aprender y recordar

782

Cálculo de las frecuencias alélicas para caracteres ligados al X 785

764

Cálculo de la frecuencia de los heterocigotos

25.4

786

La selección natural es una de las fuerzas

Disección de los mecanismos y rutas neuronales del aprendizaje 764

principales de modificación de la frecuencia alélica 786

El comportamiento humano tiene componentes

Detección de la selección natural dentro de la poblaciones 787

genéticos

766

Eficacia biológica y selección

Genes aislados y comportamiento: enfermedad de Huntington 766

767

Caracteres conductuales complejos: esquizofrenia

768

La esquizofrenia y el autismo son trastornos relacionados del desarrollo neuronal 770 E X P L O R A C IÓ N D E LA G E N Ó M IC A HomoloGene: búsqueda de genes del comportamiento 771

787

Existen varios tipos de selección

Un modelo de ratón transgénico para la enfermedad de Huntington 767 Mecanismos de la enfermedad de Huntington

784

Cálculo de las frecuencias para múltiples alelos en poblaciones de Hardy-Weinberg 784

El enfoque del análisis por gen analiza los alelos

Los genes implicados en la transmisión de los impulsos nerviosos 763

■

La ley de Hardy-Weinberg describe las frecuencias alélicas y las frecuencias genotípicas de las poblaciones 780

mutantes para estudiar los mecanismos que subyacen al comportamiento 762

24.3

778

Explicación del alto nivel de variación genética en las poblaciones 779

25.5

acervo génico 25.6

790

La migración y el flujo genético pueden alterar las frecuencias alélicas

25.7

788

La mutación crea nuevos alelos dentro de un

791

La deriva genética provoca cambios aleatorios en las frecuencias alélicas en las poblaciones pequeñas 791 Efectos fundador en poblaciones humanas

791

XXX

C O N TEN ID O

¿

6

Genética de la conservación 26.1

La diversidad genética es el objetivo de la genética de la conservación Pérdida de diversidad genética

810 811

Identificación de la diversidad genética

26.2

808

812

El tamaño poblacional tiene un impacto importante sobre la supervivencia de las especies 813

26.3

Los efectos genéticos son más pronunciados en poblaciones pequeñas y aisladas

25.8

El emparejamiento no aleatorio cambia la

Deriva genética

frecuencia fenotípica pero no la frecuencia alélica 793 Endogamia

25.9

Endogamia

26.4

El flujo genético reducido, la selección y la

La tasa de macroevolución y especiación

26.5 796

Conservación ex situ y bancos de genes Conservación in situ

■

Análisis de la divergencia genética entre los neandertales y los seres humanos modernos 799 800

C A S O D E E S T U D IO Puntos de resum en Ideas y soluciones

Un resultado inesperado 804

802

La otra ca ra de la Revolución

8 24

Puntos de resum en Ideas y soluciones

825 825

Problem as y preguntas p ara la discusión

8 04

Problem as y preguntas p ara la discusión

803

822

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Acervos génicos y especies amenazadas: la grave situación del puma de Florida 823

C A S O D E E S T U D IO Verde

Apéndice A 805

820

821

822

Acrecentamiento de la población

Los relojes moleculares miden la velocidad del cambio evolutivo 798

G E N É T I C A , T E C N O L O G Í A Y S O C IE D A D Siguiendo nuestras huellas genéticas fuera de África

819

Cría en cautividad: el hurón de pies negros

Construcción de árboles filogenéticos a partir de secuencias de aminoácidos 798

■

La conservación de la diversidad genética

Conservación ex-situ: cría en cautividad

797

Proyecto Genoma Neandertal

818

es esencial para la supervivencia de las especies 819

796

25.10 La filogenia puede utilizarse para analizar la historia evolutiva

817

La erosión genética amenaza la supervivencia de las especies

deriva genética pueden conducir a la especiación 794 Cambios que conducen a la especiación

815

Reducción del flujo génico

793

814

815

Apéndice B

Lecturas seleccionadas Respuestas

Glosario

892

Créditos

918

Indice analítico

925

840

826

828

Prefacio Es esencial que los autores de libros de texto echen la vis­ ta atrás y examinen su trabajo con nuevos ojos a medida que se planifica cada nueva edición de su obra. Al hacer­ lo, deben plantearse dos cuestiones primordiales: (1) cómo ha crecido y evolucionado el cuerpo principal de informa­ ción de su campo -en este caso, la Genética- desde la última edición; y (2) qué innovaciones pedagógicas pueden desa­ rrollarse e incorporarse al texto que mejoren de forma in­ cuestionable el proceso de aprendizaje de los estudiantes. La preparación de la décima edición de Conceptos de Genética, actualmente en su tercera década proporcionando apoyo a los estudiantes de esta disciplina, nos ha dado la oportu­ nidad para efectuar otra revisión. Y en esta nueva edición, además de las actualizaciones normales que habitualmente se requieren, nos hemos centrado en dos cosas: (1) la nece­ sidad de incrementar las oportunidades de que profesores y estudiantes se involucren en técnicas de aprendizaje acti­ vo y cooperativo, dentro o fuera del aula; y (2) la necesidad de proporcionar una cobertura exhaustiva de temas emer­ gentes importantes que todavía no merecen su propio ca­ pítulo tradicional. Con respecto al primer punto y tal y como se detalla más adelante, hemos añadido una nueva característica pedagó­ gica denominada Caso de estudio, que aparece al final de cada capítulo. Además, hemos convertido las secciones de Genética, tecnología y sociedad que aparecen al final de muchos capítulos en secciones de aprendizaje activo, aña­ diendo una parte llamada Su turno. Estas características se añaden a nuestros distintivos apartados de Exploración de la Genómica, pudiendo servir todas ellas conjuntamente como base para la interacción entre pequeños grupos de es­ tudiantes fuera o dentro del aula. Con respecto al segundo punto, el relativo al tratamiento de los temas emergentes, hemos desarrollado un enfoque original dentro de los libros de Genética, que ofrece a los lectores un conjunto de cuatro capítulos abreviados, altamente especializados, que hemos denominado Capítulos especiales sobre Genética moder­ na. Como se describe más adelante, estos capítulos espe­ ciales proporcionan una cobertura exhaustiva original de cuatro temas importantes: Ciencia forense, Genómica y me­ dicina personalizada, Epigenética y Células madre. Claramente, el campo de la genética ha crecido enorme­ mente desde que se publicó este libro por primera vez, tanto en lo que respecta a aquello que sabemos, como en lo que se refiere a lo que deseamos que aprendan los nuevos estudian­ tes. Al producir esta edición, buscábamos no solo continuar familiarizando a los estudiantes con los descubrimientos

más importantes de los últimos 150 años, sino también ayu­ darles a relacionar esta información con los mecanismos ge­ néticos subyacentes que explican los procesos celulares, la diversidad biológica y la evolución. Además, también he­ mos puesto el énfasis en las conexiones que vinculan la ge­ nética de la transmisión, la genética molecular, la genómica y la proteómica, y la genética evolutiva poblacional. Al entrar en la segunda década de este milenio, los des­ cubrimientos en genética continúan siendo numerosos y profundos. Para los estudiantes de genética, la excitación de formar parte de esta tarea debe estar equilibrada por un fuerte sentido de la responsabilidad y una atención cuida­ dosa a los muchos problemas científicos, sociales y éticos que ya se han planteado, así como a otros que indudable­ mente se plantearán en el futuro. Los responsables políti­ cos, los legisladores y un público cada vez más informado demandarán cada vez más conocimientos detallados de ge­ nética, con el fin de abordar los problemas planteados. Por ello, nunca ha sido tan grande la necesidad de un libro de texto sobre genética que explique claramente los principios de esta disciplina.

Objetivos En la décima edición de Conceptos de Genética, como en to­ das las ediciones anteriores, tenemos cinco objetivos prin­ cipales. Específicamente, hemos intentado: • Recalcar los conceptos básicos de la genética. • Escribir clara y directamente para los estudiantes, con el fin de proporcionar explicaciones comprensibles de temas analíticos complejos. • Mantener un énfasis constante en la resolución de problemas y proporcionar múltiples técnicas para acometerla. • Propagar la rica historia de la genética, que tan bella­ mente ilustra el modo en que se adquiere la informa­ ción durante la investigación científica. • Crear figuras a todo color atractivas, agradables y pe­ dagógicamente útiles, complementadas por fotogra­ fías igualmente útiles, para apoyar el desarrollo de los conceptos. El conjunto de estos objetivos sirve de piedra angular del libro Conceptos de Genética. Estos conceptos pedagógicos permiten que el libro sea utilizado en cursos con muchas propuestas y formatos de lectura distintos. Aunque los ca­ pítulos se presentan en un orden coherente que representa un posible enfoque para un curso de genética, los capítulos

XX XII

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se han escrito no obstante para ser lo más independientes posible entre sí, permitiendo a los profesores utilizarlos en distintos órdenes. Creemos que los variados enfoques inte­ grados en estos objetivos proporcionan conjuntamente a los estudiantes un apoyo óptimo para el estudio de la genética. Escribir un libro de texto que alcance estos objetivos y tener la oportunidad de mejorarlo continuamente con cada nueva edición, ha sido un agradable trabajo para nosotros. La creación de cada una de las diez ediciones es un reflejo no solo de nuestra pasión por la enseñanza de la genética, sino también de la realimentación constructiva y el apoyo proporcionados por los profesores, los revisores y nuestros estudiantes durante las pasadas tres décadas.

Novedades de esta edición • Capítulos especiales sobre genética moderna. A medi­ da que toman cuerpo y evolucionan los nuevos campos de investigación en la genética, encuentran gradualmen­ te su curso para introducirse en los libros de texto, bien como secciones cortas en un capítulo (cuando son muy específicos), o bien siendo brevemente mencionados en muchos capítulos (cuando son más generales). Algunos de estos temas pueden tener un gran interés, teniendo una base genética; otros representan aplicaciones impor­ tantes de los conocimientos genéticos; otros son secun­ darios con respecto a la cobertura que es posible dentro de un libro de carácter introductorio. En todos los casos, los temas son difíciles de encontrar por parte de los estu­ diantes y profesores entre todo el resto del material, y en ocasiones apenas se cubren. Esto nos provoca una gran frustración a nosotros como autores. En esta edición hay una nueva característica que espe­ ramos que permita vencer estas limitaciones -la creación de una serie de capítulos cortos más especializados, que hemos denominado Capítulos especiales sobre genéti­ ca moderna. Hemos hecho espacio para ellos dentro del texto, proporcionando una cobertura abreviada y cohe­ rente, que se centra en el contenido fundamental y elimi­ nando otras características que aparecen en los capítulos tradicionales. En resumen, nuestro objetivo es proporcio­ nar una cobertura concisa tanto para el desarrollo de una conferencia sobre cada tema, como para apoyo de los es­ tudiantes que hayan podido asistir a una conferencia so­ bre cualquiera de estos temas especiales. Y en caso de que los temas no se cubran dentro de un curso, estamos con­ vencidos de que tienen el suficientes interés general como para que los estudiantes deseen leerlos por su cuenta. Para esta edición hemos seleccionado cuatro temas im­ portantes que constituyen valiosas adiciones originales al texto, proporcionando una cobertura en profundidad y actualizada que de otro modo no podría conseguirse:

1. 2. 3. 4.

Ciencia forense Genómica y medicina personalizada Epigenética Células madre

Las interesantes figuras que acompañan a cada capítu­ lo especial están disponibles en PowerPoint para facilitar su uso en presentaciones dentro del aula. Los capítulos especiales están escritos para ser autocontenidos, así que también pueden asignarse como proyecto a los alum­ nos, sin necesidad de una clase o conferencia dedicada al tema. Creemos que estos capítulos especiales presen­ tan materias que son importantes para comprender la ge­ nética moderna y que merecen un tratamiento específico mediante capítulos cortos e independientes. Aunque he­ mos insertado los capítulos especiales después del Capí­ tulo 19, pueden utilizarse en cualquier momento durante el curso o la lectura del libro, cuando el profesor lo consi­ dere apropiado. Esperamos que todos los usuarios de este texto encuentren que estos capítulos añadidos constitu­ yen un complemento enormemente práctico de su cur­ so de genética. • Caso de estudio. Como se indica más adelante, cada ca­ pítulo incluye ahora un Caso de estudio, en el que se plan­ tean varias preguntas para la discusión. Esta característica forma parte de nuestro esfuerzo por proporcionar amplias oportunidades para el aprendizaje activo y cooperativo.

Tem as actualizados Aunque hemos actualizado cada capítulo del texto para pre­ sentar los hallazgos más actuales en el campo de la genética, a continuación enumeramos algunos de los temas más im­ portantes y específicos a los que se ha prestado atención. Capítulo 1. Introducción a la Genética • Nueva sección histórica sobre los primeros tiempos de la genética. • Sección añadida sobre Charles Darwin y la evolución. • Se ha simplificado la explicación sobre los conceptos genéticos. Capítulo 2. Mitosis y meiosis • Renovada la cobertura y añadida una figura relativa al papel de la cohesina y la shugoshina durante la mi­ tosis y la meiosis. Capítulo 3. Genética mendeliana • Nuevo tratamiento de las bases moleculares de la en­ fermedad de Tay-Sachs. Capítulo 4. Ampliaciones de la genética mendeliana • Figura revisada que muestra las bases bioquímicas de los grupos sanguíneos ABO. • Nuevo tratamiento de las bases moleculares de la

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dominancia y la recesividad, ilustradas mediante el gen agouti en los ratones. Capítulo 5. Cartografía cromosómica en eucariotas • Tratamiento simplificado de la cartografía haploide. Capítulo 6. Análisis genético y mapas en bacterias y bacteriófagos • Revisión de la exposición y terminología relativas a la transducción. • Rehechas las figuras relativas a la conjugación. Capítulo 7. Determinación del sexo y cromosomas sexuales • Tratamiento actualizado de la determinación del sexo en los mamíferos. • Tratamiento actualizado del cromosoma Y humano. • Tratamiento actualizado del mecanismo de inactiva­ ción del cromosoma X. • Nueva información relativa a las determinación del sexo en gallinas, incluida en forma de dos nuevos pro­ blemas extrapicantes. Capítulo 8. Mutaciones cromosómicas: variación en el número y ordenación de los cromosomas • Tratamiento adicional de la Región crítica del síndro­ me de Down (DSCR). • Presentación del diagnóstico prenatal no invasivo (NIPGD). • Nuevo tratamiento del gen TERT (telomerasa transcriptasa inversa) y su relación con el síndrome del maullido de gato. • Nueva exposición sobre las variaciones en el número de copias (CNV) en el nivel molecular. Capítulo 9. Herencia extranuclear • Nueva sección sobre mitocondrias, salud humana y envejecimiento. Capítulo 10. Estructura y análisis del ADN • Ampliado el tratamiento clásico del análisis de la es­ tructura del ADN. Capítulo 11. Replicación y recombinación del ADN • Actualizado el tratamiento de la telomerasa. • Actualizado el tratamiento de la replicación del ADN eucariótico, así como el de los factores de ensamblaje de la cromatina (CAF). Capítulo 12. Organización del ADN en los cromosomas • Introducción al papel de la remodelación de la cromatina en las modificaciones epigenéticas. • Nueva sección sobre secuencias de ADN teloméricas y TERRA (ARN telomérico que contiene repeticiones). • Nuevas fotografías de cromosomas politénicos y nucleosomas.

XXXIII

Capítulo 13. El código genético y la transcripción • Nueva figura y tratamiento actualizado que muestra la acción de la ARN polimerasa durante la transcrip­ ción procariótica. • Tratamiento actualizado de la transcripción en euca­ riotas Capítulo 14. Traducción y proteínas • Nuevo tratamiento del papel dinámico del ribosoma eucariótico durante la traducción. • Una introducción a los aminoácidos selenocisteína (See) y pirrolisina (Pyl), que se encuentran en ar­ queas, bacterias y eucariotas. Capítulo 15. Mutación génica, reparación del ADN y transposición • Nueva sección -Las mutaciones de un único gen pro­ vocan una amplia gama de enfermedades en los seres humanos- que describe los tipos de trastornos huma­ nos provocados por las diversas clases de mutaciones de un único gen descritas en el capítulo. • Se presenta la beta-talasemia como ejemplo de trastor­ no humano prevalente que puede ser provocado por muchos tipos distintos de mutación en un solo gen. • Nuevo material que describe el vínculo entre la repa­ ración defectuosa de los emparejamientos erróneos y cánceres como las leucemias, linfomas y tumores del ovario, la próstata y el endometrio. • Nueva sección sobre elementos transponibles, inclu­ yendo una nueva subsección sobre trasposones, m u­ taciones y evolución. Capítulo 16. Regulación de la expresión génica en procariotas • Nueva figura y exposición revisada sobre la atenua­ ción en el operón triptófano. • Nuevo tratamiento, incluyendo una nueva figura de los riboconmutadores, como moléculas ARN sensoras de metabolitos. Capítulo 17. Regulación de la expresión génica en los eucariotas • Actualizaciones sobre la remodelación de la cromati­ na, la regulación postranscripcional, la regulación de la estabilidad del ARNm, el control traduccional y el silenciamiento del ARN. • Nueva sección -Las reordenaciones programadas del ADN regulan la expresión de un pequeño número de genes- donde se presentan las reordenaciones de los genes de la inmunoglobulina. • Material nuevo y actualizado sobre los promotores básicos, los promotores centrados y dispersos, y los elementos promotores.

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Capítulo 18. Genética del desarrollo • Combinadas las secciones sobre la conservación evo­ lutiva de los mecanismos del desarrollo y los organis­ mos modelo. • Consolidadas las secciones sobre la determinación y diferenciación en Drosophila. • Nueva sección sobre la muerte celular programada. Capítulo 19. Cáncer y regulación del ciclo celular • Nueva información sobre modificaciones de la cro­ matina y la epigenética del cáncer. • Expansión de la sección sobre metástasis y clarifica­ ción del proceso de invasión. • Nueva subsección sobre la hipótesis de las células ma­ dre cancerosas. Capítulo 20. Tecnología del ADN recombinante • Profunda revisión y reorganización del material dedi­ cado a técnicas de ADN recombinante. • Eliminado el énfasis en las células huésped y añadi­ do un resumen básico sobre los diferentes vectores y sus aplicaciones. • Mayor énfasis en las genotecas génicas. • Modificado el énfasis sobre las técnicas de marcado radioactivo, para reflejar el uso actual, más extendido, de métodos de marcado y detección no radioactivos (por ejemplo, marcado de sondas, secuenciación). • Adición de las técnicas RT-PCR y de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR), incluyendo nueva figura. • Nuevo material sobre FISH y el cariotipado espec­ tral. • Revisión a fondo del material sobre tecnologías de se­ cuenciación del ADN, para incluir la secuenciación automatizada basada en electroforesis capilar y las tecnologías de secuenciación de nueva generación, incluyendo una nueva figura. • Revisión a fondo del material relativo a PDQ y cues­ tiones nuevas adicionales. Capítulo 21. Genómica, bioinformática y proteómica • Nueva sección sobre «10 años después del Proyecto Genoma Humano», incluyendo una nueva sección sobre el Proyecto Microbioma Humano. • Contenido actualizado sobre el genoma humano, in­ cluyendo nueva información acerca de las variaciones en el número de copias (CNV). • Contenido ampliado sobre la genómica de la «Edad de Piedra» y nuevos datos sobre el genoma de los neandertales. • Contenido ampliado sobre genómica comparativa, para incluir comparaciones de los genomas de orga­ nismos modelo y del genoma humano. • Nueva sección sobre genomas personales, incluyendo

una figura nueva sobre los costes de secuenciación de genomas, el progreso de los esfuerzos de secuencia­ ción y la secuenciación de genomas diploides indivi­ duales. • Nueva sección sobre el proyecto Genome 10K. • Contenido actualizado sobre biología de sistemas, incluyendo una nueva figura en la que se compa­ ran las redes de interacción génica de enfermedades humanas. Capítulo 2 2 . Aplicaciones y ética de la ingeniería genética y la biotecnología • Explicaciones actualizadas sobre genomas sintéticos, pruebas genéticas directas al consumidor (DTC) y pa­ tentes de información genética. Capítulo 2 4 . Genética del comportamiento • Reorganizado para enfatizar las técnicas de análi­ sis por comportamiento y por gen para el estudio del comportamiento. • Mayor énfasis sobre el sistema nervioso al analizar la genética del comportamiento. • Tratamiento revisado y actualizado de la genética del comportamiento humano. • Explicación del vínculo entre el autismo y la esqui­ zofrenia. • Nuevo tratamiento de las técnicas genómicas en el campo de la genética del comportamiento. Capítulo 2 5 . Genética de poblaciones y genética evolutiva • Nuevo tratamiento integrado de la genética de pobla­ ciones y la evolución, que ahora están combinadas en un único capítulo. • Nuevo tratamiento de la vinculación entre los factores que afectan a la frecuencia alélica y la evolución. • Nueva sección sobre la filogenia y su aplicación al es­ tudio de la evolución. • Añadido material sobre genómica comparativa de neandertales y seres humanos modernos. Capítulo 2 6 . Genética de la conservación • Tratamiento actualizado sobre las especies amena­ zadas. Esta lista refleja el rápido crecimiento en la información disponible dentro del campo de la genética.

Énfasis en los conceptos El título de este libro de texto -Conceptos de Genética- se eligió a propósito, con el objetivo de reflejar nuestra técnica pedagógica básica, en lo que se refiere a la enseñanza de la genética. Sin embargo, la palabra «concepto» no es tan fácil

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de definir como se podría pensar. Por decirlo de la mane­ ra más simple, consideramos que un concepto es una uni­ dad cognitiva de significado -una representación abstracta que abarca un conjunto relacionado de hallazgos e ideas con base científica. Por tanto, un concepto proporciona una imagen mental de carácter amplio que, por ejemplo, puede reflejar en nuestra mente una visión simplificada de lo que constituye un cromosoma, una visión dinámica de los pro­ cesos detallados de replicación, transcripción y traducción de la información genética, o simplemente una percepción abstracta de los modos de herencia. Pensamos que crear esas imágenes mentales es la mejor forma de enseñar disciplinas científicas, en este caso la ge­ nética. Los detalles que podrían memorizarse, pero que lue­ go se olvidan con rapidez, se integran, en su lugar, dentro de un marco conceptual del que resulta fácil acordarse. El contenido de dicho marco conceptual puede ser ampliado a medida que se adquiere nueva información, y puede poner­ se en relación con otros conceptos, proporcionando un me­ canismo útil para integrar y comprender mejor una serie de procesos e ideas relacionados. De ese modo, se puede desa­ rrollar y transmitir un amplio conjunto de conceptos que termine por abarcar y representar toda una disciplina -y ese era nuestro objetivo con este libro de genética. Para ayudar a los estudiantes a identificar aspectos con­ ceptuales de un tema importante, cada capítulo comien­ za con una sección denominada Conceptos del capítulo que identifica las ideas más importantes que se van a presentar. Cada capítulo termina con una nueva sección denominada Puntos de resumen, que enumera entre cinco y diez puntos clave que se han cubierto. Y en la sección ¿Cómo lo sabe­ mos?, que se incluye al principio de los problemas de cada capítulo, se pide a los estudiantes que conecten los concep­ tos con los hallazgos experimentales. En conjunto, todo esto ayuda a asegurar que el estudiante reconozca y comprenda las principales cuestiones conceptuales, a medida que se en­ frenta al extenso vocabulario y a los muchos e importantes detalles de la genética. Figuras cuidadosamente diseñadas también complementan este enfoque pedagógico a lo lar­ go de todo el libro.

Aspectos fundam entales de esta edición • Organización. Hemos continuado prestando atención a la organización del material, disponiendo los capítulos dentro de una serie de secciones principales, con el fin de reflejar las cambiantes tendencias en el campo de la gené­ tica. En esta edición se han hecho unos cuantos cambios importantes de carácter organizativo. En primer lugar, el capítulo dedicado a la Tecnología del ADN recombinante, previamente integrado con los temas de análisis y estruc­ tura del ADN de la Parte II, se han pasado a la Parte IV

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(Capítulo 20), donde ahora precede directamente al tra­ tamiento de los temas de genómica y biotecnología, para los cuales sirve de fase experimental. También hemos in­ tegrado más cuidadosamente todo el tratamiento de la genómica en los dos capítulos que siguen a esta intro­ ducción en la Parte IV. El segundo cambio principal que hemos hecho está diseñado para facilitar el tratamiento, por parte de los profesores, de la genética poblacional y evolutiva. Anteriormente, estos temas se presentaban en capítulos separados. En la edición revisada hemos inte­ grado en un único capítulo (Capítulo 25) el tratamien­ to de ambos temas, mejorando así la vinculación entre los dos. • Organismos modelo. Hemos continuado haciendo én­ fasis en el uso de organismos modelo por parte de los ge­ netistas, estando el tratamiento de este tema distribuido entre muchos capítulos, especialmente en el Capítulo 1 —Introducción a la Genética— y en el Capítulo 18 —Ge­ nética del desarrollo. Claramente, el uso de organismos modelo en estudios genéticos proporciona la base para todas las investigaciones genéticas actuales. • Pedagogía. Como ya hemos dicho, uno de los principa­ les objetivos pedagógicos de esta edición es proporcio­ nar en cada capítulo información que pequeños grupos de estudiantes pueden utilizar en el aula o como asigna­ ciones de proyectos para realizar por su cuenta. Las in­ vestigaciones pedagógicas continúan indicando la gran utilidad y efectividad de estas experiencias de aprendizaje activo y cooperativo. Con este fin, los capítulos incluyen tres secciones que aumentan enormemente la utilidad de esta edición. — Caso de estudio. Esta nueva sección al final de cada capítulo, realiza una corta introducción de algún tema cotidiano relacionado con la genética, seguida de una serie de preguntas para la discusión. El uso del Caso de estudio debería motivar a los estudiantes para po­ ner en relación la información genética recién adqui­ rida con cuestiones que puedan encontrarse fuera del curso. — Genética, tecnología y sociedad. Esta sección propor­ ciona una sinopsis de un tema relacionado con alguna investigación actual del campo de la genética que ten­ ga un impacto directo sobre nuestra sociedad. Ahora incluye una nueva subsección denominada Su turno, en la que se indican a los estudiantes recursos relacio­ nados, en forma de artículos y sitios web, para permi­ tirles profundizar en sus investigaciones y explorar el tema principal de cada una de estas secciones. — Exploración de la Genómica. Esta sección amplía las exposiciones sobre temas seleccionados del capí­ tulo, explorando nuevos hallazgos resultantes de los

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estudios genómicos. A los estudiantes se les propor­ cionan indicaciones sobre sitios web en los que pue­ den encontrar las «herramientas» que científicos de todo el mundo utilizan para obtener información ge­ nómica actualizada. Independientemente de si los profesores utilizan estas sec­ ciones para el aprendizaje activo en el aula o para la asig­ nación de proyectos a los estudiantes para que los realicen fuera del aula, lo que está claro es que estas secciones esti­ mularán el uso de técnicas pedagógicas actualizadas, para facilitar el aprendizaje de los estudiantes. Las actividades ayudan a que los estudiantes se involucren, y el contenido de cada sección garantiza que lleguen a disponer de conoci­ mientos suficientes acerca de temas avanzados de genética.

Énfasis en la resolución de problem as Como autores y profesores, hemos sido siempre conscientes de la importancia de enseñar a los estudiantes a resolver los problemas de manera efectiva. Los estudiantes necesitan ser guiados y poner en práctica sus conocimientos, para poder desarrollar un pensamiento analítico adecuado. Con este fin, presentamos en cada capítulos distintas secciones para optimizar las oportunidades de que el estudiante aprenda a resolver problemas y a aplicar un pensamiento analítico. • Ahora resuelva esto. Incluidas varias veces dentro del texto, estas secciones plantean un problema similar a los que se encuentran al final del capítulo y que está estrechamente relacionado con las explicaciones que en ese momento se estén proporcionando en el tex­ to. En cada caso, se proporciona una sugerencia pe­ dagógica, para dar pistas y ayudar en la resolución del problema. Esta sugerencia vincula estrechamente las explicaciones del texto con el problema planteado. • Ideas y soluciones. Como ayuda para que el estudian­ te aprenda a resolver problemas, la sección Problemas y preguntas para la discusión, va precedida por una de las secciones más populares y con mejor acogida de este texto. Ideas y soluciones plantea problemas o cuestiones y proporciona soluciones detalladas o in­ formaciones de carácter analítico, a medida que se de­ sarrolla la respuesta. Las cuestiones y sus soluciones están diseñadas para poner el énfasis en la resolución de problemas, el análisis cuantitativo, el pensamiento analítico y el razonamiento experimental. En conjun­ to, estas habilidades constituyen la piedra angular del proceso científico de investigación y descubrimiento. • Problemas y preguntas para la discusión. Cada capí­ tulo termina con una amplia colección de Problemas y preguntas para la discusión. Se incluyen diversos nive­ les de dificultad, estando situados los problemas más

avanzados (Problemas extrapicantes) al final de cada sección. A menudo, los Problemas extrapicantes es­ tán extraídos de la literatura actual sobre investiga­ ción genética, citándose siempre las correspondientes fuentes. En el Apéndice B se proporcionan breves respuestas a todos los problemas pares. El Student Handbook and Solutions Manual responde a todos los problemas y está disponible para los estudiantes siem­ pre que el profesorado lo considere apropiado. Como comprobará el lector familiarizado con las versiones anteriores, se han incluido en el texto unos 50 nue­ vos problemas. • ¿Cómo lo sabemos? Situada al principio de la sección Problemas y preguntas para la discusión, esta pregun­ ta pide al estudiante que identifique y examine las ba­ ses experimentales que subyacen a diversos conceptos y conclusiones importantes que se han presentado en el capítulo. Responder a estas cuestiones ayudará al estudiante a comprender mejor, en lugar de memorizar, el objetivo final de cada uno de los campos de investigación. Esta subsección es una ampliación del enfoque pedagógico sobre biología que fue descri­ to de un modo formal por primera vez por John A. Moore en su libro de 1999 Science as a Way of Knowing-The Foundation of Modern Biology.

Agradecim ientos C o la b o ra d o re s

Comenzamos con un especial reconocimiento de aquellos que han hecho contribuciones directas a este texto. Agrade­ cemos particularmente a Sarah Ward de la Colorado State University por confeccionar el Capítulo 26 sobre Genética de la conservación, hace varias ediciones. Damos las gra­ cias a Joan Redd de Walla Walla University y a Jutta Heller de la Universidad de Washington -Tacoma por su trabajo en programa multimedia. También damos las gracias a Da­ vid Kass de la Eastern Michigan University, Chaoyang Zeng de la Universidad de Wisconsin en Milwaukee, y a Virgi­ nia McDonough de Hope College, por sus útiles sugerencias tanto sobre temas del texto como sobre el programa multi­ media. Además, Amanda Norvell, Janet Morrison y Kathe­ rine Uyhazi proporcionaron comentarios que permitieron revisar ediciones anteriores. Amanda y Janet son colabo­ radoras del The College of New Jersey, mientras que Ka­ therine se ha trasladado a la Yale University. Tamara Mans, que actualmente imparte clases en North Hennepin Com­ munity College, también nos ayudó durante anteriores revisiones. Como en las ediciones anteriores, Elliott Golds­ tein de Arizona State University estuvo siempre disponible para consultarle sobre los hallazgos más recientes en gené­ tica molecular. También queremos dar las gracias a Harry

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Nickla de la Creighton University. En su papel de autor del Student Handbook and Solutions Manual y del Instructors Resource Manual with Tests, ha revisado y editado los pro­ blemas del final de cada capítulo y ha escrito también mu­ chos de los nuevos problemas. También ha proporcionado las breves respuestas a los problemas seleccionados inclui­ dos en el Apéndice B. Estamos muy agradecidos a todos estos colaboradores no solo por compartir sus conocimientos sobre genética, sino por su dedicación a este proyecto, así como por la agra­ dable relación que nos permitieron mantener con ellos. C o rre c to re s de p ru eb as

Leer el manuscrito de un libro de texto de más de 800 pá­ ginas merece más agradecimientos que los que las palabras pueden expresar. Nuestro máximo aprecio a Darrell Killian de The College of New Jersey, que realizó la corrección con toda precisión, y para Michael Rossa y Debra Gates que corrigieron todo el manuscrito. Afrontaron esa tarea con paciencia y diligencia, contribuyendo enormemente a la ca­ lidad del texto. R eviso res

El conjunto del texto depende de las importantes mejoras proporcionadas por muchos revisores. Mientras que acepta­ mos toda la responsabilidad por cualquier error en el libro, reconocemos agradecidamente la ayuda proporcionada por aquellas personas que revisaron el contenido y la pedagogía de esta edición y de la anterior: Robert A. Angus, Universidad de Alabama, Birmingham Bruce Bejcek, Western Michigan University Peta Bonham-Smith, Universidad de Saskatchewan Michael A. Buratovich, Spring Arbor University Aaron Cassill, Universidad de Texas, San Antonio Alan H. Christensen, George Mason University Bert Ely, Universidad de South Carolina Elliott S. Goldstein, Arizona State University Edward M. Golenberg, Wayne State University Ashley Hagler, Universidad de North Carolina, Charlotte Jocelyn Krebs, Universidad de Alaska, Fairbanks Paul F. Lurquin, Washington State University Virginia McDonough, Hope College Kim McKim, Rutgers University Clint Magill, Texas A&M University Harry Nickla, Creighton University Mohamed Noor, Duke University Margaret Olney, Universidad de Saint Martin

XXXVII

John C. Osterman, Universidad de Nebraska-Lincoln Gloria Regisford, Prairie View A&M University Rodney Scott, Wheaton College Barkur Shastry, Oakland University Linda Sigismondi, Universidad de Río Grande Tara Turley Stoulig, Southeastern Louisiana University Kenneth Wilson, Universidad de Saskatchewan Fang-sheng Wu, Virginia Commonwealth University Chaoyang Zeng, Universidad de Wisconsin, Milwaukee Gracias especiales a Mike Guidry de la LightCone Interative y a Karen Hughes de la Universidad de Tennessee por sus originales contribuciones al programa multimedia. Como los anteriores reconocimientos dejan claro, un texto como este es una empresa colectiva. Todas las perso­ nas anteriores merecen compartir cualquier éxito que tenga este libro. Deseamos que sepan que nuestra gratitud se igua­ la a la evidente extrema dedicación de su esfuerzo. Muchísi­ mas gracias a todos ellos. Ed ito ria l y pro du cción

En Pearson, manifestamos nuestro aprecio y alta estima por el consejo editorial y las sugerencias de Gary Carlson y, más recientemente, de Michael Gillespie, cuyas ideas y esfuerzos han ayudado a perfeccionar las características de esta edi­ ción del texto. Dusty Friedman, nuestro Editor de Proyec­ tos, ha trabajado sin descanso para mantener las fechas del proyecto y los requeridos estándares de calidad. Además, nuestro equipo editorial -Deborah Gale, Directora Ejecuti­ va de Desarrollo, Laura Tommasi, Productora Senior Mul­ timedia y Tania Mlawer, Directora de Contenido Editorial para Mastering Genetics- han proporcionado valiosas suge­ rencias para la edición actual. Han trabajado de forma muy creativa para garantizar que la pedagogía y el diseño del li­ bro y del paquete multimedia fueran lo más avanzados po­ sible, dentro de una disciplina que está en rápida evolución. Sudhir Nayak de The College of New Jersey ha realizado un excelente trabajo para el programa MasteringGenetics, y agradecemos especialmente sus aportaciones sobre el tema de la genómica. Camille Herrera supervisó todos los detalles de producción con una gran meticulosidad y perseverancia. Las tareas de edición del manuscrito fueron realizadas por Betty Pessagno, a quien estamos enormemente agradecidos. Lauren Harp ha gestionado de forma profesional y entu­ siasta el marketing del texto. Finalmente, la belleza y la co­ herencia de las ilustraciones son obra de Imagineering, de Toronto. Sin el trabajo y la dedicación de las personas men­ cionadas, este texto nunca habría llegado a ver la luz.

Los organismos modelo más recientes en el campo de la Genética incluyen al nematodo Caenorhabditis elegans, a la planta Arabidopsis thaliana y al pez cebra Danio rerio.

In tro d u c ció n a la G e n é tic a CONCEPTOS

DEL

CAPÍTULO

►► La genética de la tran sm isión a b arca el proceso

de A D N específicas, ha revolu cion ad o la g enética,

general por el que una serie de caracteres co n tro lad o s p o r d eterm inados factores (genes) se tran sm iten de

sentando las bases p ara nuevos cam po s —y para

generación en generación a través de los gam etos. Sus principio s fun d am en tales fueron p lantead os por

que co m b in an la genética con las tecnologías de la

prim era vez por G regor M endel a m ediados del siglo XIX. Los tra b a jo s posteriores efectuados por otros investigadores dem ostraron que los genes se encuentran en los crom osom as y que las cepas m utantes se pueden u tilizar p ara ca rto g ra fia r genes en los crom osom as. ►► El descubrim iento de que el A D N co d ific a la inform ació n g enética, la resolución de la estru ctu ra del A D N y la determ inación del m ecanism o de la expresión génica constituyen el fund am ento de la genética m o lecular. ►► La tecnolog ía del A D N reco m b in an te, que perm ite a los cie n tífico s p rep arar grandes can tid ad es de secuencias

em presas tales co m o el Proyecto G en o m a H u m a n o — in fo rm ació n . ►► La biotecnolog ía incluye el uso de organism os genéticam ente m o d ificad o s y de sus pro ducto s en una am p lia variedad de activid ad es, en los cam po s de la ag ricu ltu ra , la m ed icina y la in d u stria. ►►Algunos de los org anism os modelo em pleados en las investigaciones genéticas desde p rin cipio s del siglo xx se están utilizand o hoy día en co n ju n ción con la tecnología del A D N recom binante y con la g enó m ica, p ara estud iar enferm edades h u m anas. ►► La tecnolog ía genética se está d esarrollan d o más rápid am ente que las norm ativas, las leyes y las convenciones que regulan su uso.

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CO N CEPTO S D E G EN ÉTIC A

D

espués de una serie de meses de acalorado debate en 1998, el parlamento islandés aprobó una ley otorgando a deCODE Genetics, una compañía de biotecnología con sede en Islandia, una licencia para crear y manejar una base de datos con información detallada extraída de los historiales médicos de los 270.000 residentes en Islandia. Los registros en esta base de datos islandesa, llamada Health Sector Database (HSD) están codificados para garantizar el anonimato. La nueva ley también permitía a deCODE Genetics cruzar la información médica de la base de datos HSD con una completa base de datos genealógica procedente de los archivos nacionales. Además, deCODE Genetics estaba autorizada a correlacionar información de estas dos bases de datos con los resultados de los perfiles de ácido desoxirribonucleico (ADN) obtenidos de donantes islandeses. Esta combinación de información médica, genealógica y genética constituye un potente recurso, disponible exclusivamente para deCODE Genetics, que puede vender dicha información a investigadores y empresas por un periodo de 12 años, a partir de 2000.

Este escenario es un ejemplo típico de la cada vez más compleja interacción entre genética y sociedad de la que es­ tamos siendo testigos en esta primera parte del siglo xxi. El desarrollo y uso de estas bases de datos en Islandia ha dado lugar a la puesta en marcha de proyectos similares en otros países. El mayor de ellos es el «UK Biobank», iniciado en Gran Bretaña en 2003. En ese proyecto, una enorme base de datos con información genética de 500.000 habitantes del Reino Unido está siendo compilada a partir de un gru­ po inicial de 1,2 millones de residentes. La base de datos se utilizará para buscar genes de susceptibilidad que con­ trolan caracteres complejos. Otros proyectos similares han sido anunciados desde entonces en Estonia, Lituania, Sue­ cia, Singapur y el Reino de Tonga, mientras que en Estados Unidos, otros proyectos a menor escala, que implican a de­ cenas de miles de individuos, se están desarrollando en la Clínica Marshfield, en Marshfield, Wisconsin; en la Uni­ versidad Northwestern de Chicago, Illinois, y en la Univer­ sidad Howard en Washington, D.C. deCODE Genetics seleccionó Islandia para este proyec­ to sin precedentes porque el pueblo islandés tiene un nivel de uniformidad genética, que raramente se ve o es accesible a la investigación científica. Este alto grado de parentesco genético proviene de la repoblación de Islandia hace unos 1000 años por una pequeña población de origen principal­ mente escandinavo y celta. Las subsiguientes reducciones periódicas de la población debido a las enfermedades y a los desastres naturales redujeron todavía más la diversidad genética existente en ese país y, hasta hace pocas décadas, son pocos los inmigrantes llegados para introducir nuevos

genes en la población. Además, como el sistema de salud pública islandés es de carácter estatal, existen registros mé­ dicos de todos los residentes desde principios del siglo xx. La información genealógica esta disponible en los Archivos Nacionales y en los registros parroquiales para casi todos los residentes y para más de 500.000 de los 750.000 indivi­ duos estimados que han vivido alguna vez en Islandia. Por todas estas razones, los datos islandeses constituyen un ac­ tivo enormemente valioso para los genetistas que intentan identificar genes que controlen enfermedades complejas. El proyecto ya puede alardear de haber tenido cierto número de éxitos. Los científicos de deCODE Genetics han identi­ ficado genes asociados con más de una docena de enferme­ dades comunes, incluyendo el asma, los infartos cardíacos, la apoplejía y la osteoporosis. La otra cara de la moneda de estos éxitos son los pro­ blemas relativos a la privacidad, el consentimiento y la co­ mercialización —temas que están en el corazón de muchas controversias que surgen de la aplicación de la tecnología genética. Tanto los científicos como los no científicos es­ tán debatiendo el destino y el control de la información genética, y el papel de la ley, del individuo y de la socie­ dad en las decisiones acerca de cómo y cuándo utilizar la tecnología genética. Por ejemplo, ¿cómo se debe usar el conocimiento de la secuencia nucleotídica completa del genoma humano? ¿Debería estar disponible para todo el mundo, independientemente de su capacidad económica, tecnologías genéticas tales como el diagnóstico prenatal o la terapia génica? Más que en cualquier otro m omen­ to de la historia de la ciencia encarar las cuestiones éticas que rodean a esta tecnología emergente es tan importan­ te como la propia información obtenida a partir de dicha tecnología. Este capítulo introductorio proporciona una panorá­ mica de la genética en la que repasaremos algunos de los hitos principales a lo largo de su historia y proporciona­ remos descripciones preliminares de sus principios funda­ mentales y de los desarrollos más recientes. Todos los temas analizados en este capítulo se estudiarán con mucho ma­ yor detalle en otras partes del libro. Los capítulos posterio­ res también analizarán las controversias a las que hemos aludido y expondrán muchos otros problemas que son ac­ tualmente fuentes de debate. Nunca ha habido un momen­ to tan excitante para sumergirse en el estudio de la ciencia de los caracteres hereditarios, pero nunca ha sido tampoco más notoria la necesidad de prudencia y conocimiento de las consecuencias sociales. Este texto le capacitará para lo­ grar una comprensión profunda de la genética actual y de sus principios subyacentes. A lo largo del camino, disfrute de su estudio, pero tómese muy en serio su responsabilidad como genetista principiante.

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

p K D

L a g e n é tica ti e in te re sa n te

u n a h isto ria ric a

Ignoramos cuándo los seres humanos reconocieron por primera vez la existencia de la herencia, pero las evidencias arqueológicas, (por ejemplo, el arte primitivo, los huesos y crá­ neos conservados y las semillas desecadas) documentan el éxi­ to en la domesticación de animales y en el cultivo de las plantas hace ya miles de años mediante selección artificial de variantes genéticas dentro de determinadas poblaciones. Entre los años 8000 y 1000 a. C., se domesticaron caballos, camellos, vacas y varias razas de perros (derivadas de la familia del lobo), a lo cual le siguió pronto la cría selectiva. El cultivo de muchas plantas, incluyendo el maíz, el trigo, el arroz y la palmera dati­ lera, comenzó alrededor del año 5000 a. C. En algunas cuevas del valle de Tehuacan en México se han encontrado restos de maíz que se remontan a este periodo. Dichas evidencias docu­ mentan los exitosos intentos de nuestros antepasados para ma­ nipular la composición genética de las especies. Aunque fueron pocas, si es que hubo alguna, las ideas significativas que se plantearon para explicar la herencia en los tiempos prehistóricos, durante la Edad Dorada de la cultura griega, una serie de filósofos escribieron acerca de este tema con relación a los seres humanos. Esto resulta evidente en los escritos de la Escuela Hipocrática de Me­ dicina (500-400 a. C.) y del filósofo y naturalista Aristóte­ les (384-322 a. C.). El tratado hipocrático Sobre la Semilla planteaba que una serie de «humores» activos en diver­ sas partes del cuerpo masculino servían como portadores de los caracteres hereditarios. Extraídos de diversas par­ tes del cuerpo masculino por el semen y traspasados a la descendencia, estos humores podían ser saludables o en­ fermizos, siendo la condición enfermiza la responsable de la aparición de recién nacidos con deformidades o enfer­ medades congénitas. También se creía que estos humores podían ser alterados en los individuos antes de pasarlos a su descendencia, lo que explicaría cómo podían los recién nacidos «heredar» caracteres que sus padres habían «adqui­ rido» por su interacción con el entorno. Aristóteles, que estudió con Platón durante unos vein­ te años, amplió el pensamiento hipocrático y propuso que la potencia generativa del semen masculino residía en un «ca­ lor vital» contenido dentro de él, que tenía la capacidad de producir descendientes de la misma forma, (es decir, estruc­ tura básica y capacidades) del padre. Aristóteles creía que este calor cocinaba y conformaba el flujo menstrual produ­ cido por la mujer, que era la «sustancia física» que daba lu­ gar a un descendiente. El embrión se desarrollaba no porque ya contuviera las partes en miniatura del cuerpo humano

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(como algunos hipocráticos habían pensado), sino debido a la potencia conformadora del calor vital. Aunque las ideas de Aristóteles e Hipócrates suenan primitivas e infantiles hoy día, hay que recordar que antes del siglo xix, ni el esperma ni los óvulos habían sido observados en los mamíferos.

1600-1850: los albores de la m oderna biología Durante los siguientes 1900 años (desde 300 a. C. hasta 1600), nuestra comprensión de la genética no fue ampliada por nin­ guna idea nueva o significativa. Sin embargo, entre 1600 y 1850, varios pasos importantes permitieron avanzar en la comprensión de las bases biológicas de la vida, preparando el escenario para el trabajo revolucionario y los principios pre­ sentados por Gregor Mendel y Charles Darwin. En el siglo xvii, el anatomista inglés William Harvey (1578-1657) escri­ bió un tratado sobre la reproducción y el desarrollo basado en los trabajos de Aristóteles. A él se le atribuye la primera formulación de la epigénesis, que afirma que los organismos se derivan de sustancias presentes en el óvulo que se diferen­ cian en estructuras adultas durante el desarrollo embrionario. La epigénesis sostiene que estructuras tales como los órganos corporales no se encuentran presentes inicialmente en las pri­ meras etapas del embrión, sino que en su lugar se forman de novo (de nuevo). Esta teoría entraba directamente en conflicto con la de la preformación, propuesta por primera vez en el siglo xvn, que afirmaba que las células sexuales contenían un adulto completo en miniatura, perfecto en cada detalle denomina­ do homúnculo (Figura 1.1). Aunque esta teoría fue poste­ riormente desechada, otros descubrimientos significativos en el campo de la química y de la biología que se llevaron a cabo durante ese mismo periodo afectaron al futuro pensamiento científico. Alrededor de 1830, Matthias Schleiden y Theodor Schwann propusieron la teoría celular, que afirma que todos los organismos están compuestos de unidades básicas deno­ minadas células, que se derivan de estructuras similares pre­ existentes. La idea de la generación espontánea, la creación de organismos vivos a partir de componentes no vivos, fue demostrada falsa por Louis Pasteur posteriormente en ese si­ glo, y se aceptó que los organismos vivos derivaban de orga­ nismos pre-existentes y que estaban compuestos de células. Otra noción de gran influencia prevalente en el siglo xix era el carácter fijo de las especies. De acuerdo con esta doc­ trina, los grupos de animales y plantas habrían permanecido sin cambios de forma desde el momento de su aparición sobre la Tierra. Esta doctrina fue abrazada, de manera particular, por aquellos que creían en una creación especial, incluyendo al médico y taxonomista de plantas sueco Carolus Linnaeus (1707-1778), a quien se recuerda especialmente por desarro­ llar el sistema binomial de clasificación de las especies.

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CO N CEPTO S D E G EN ÉTIC A

que porte estas variaciones heredadas queda reproductiva­ mente aislada, puede producirse el nacimiento de una nue­ va especie. Sin embargo, Darwin carecía de una comprensión de las bases genéticas de la variación de la herencia, carencia esta que dejó expuesta su teoría a críticas razonables. Sin embar­ go, como veremos a continuación, el trabajo de Gregor Men­ del en la década de 1850, y su redescubrimiento a principios del siglo xx, proporcionaría pronto las bases para interpretar la propuesta de Darwin. Gradualmente, quedó claro que la variación heredada depende de la información genética que reside en una serie de genes contenidos en los cromosomas.

i—1 K I

L a g e n é tic a p ro g re só de M endel a l A D N en m e n o s de un sig lo

FIG U R A 1.1 Dibujo del «homúnculo», un espermatozoide que contiene un adulto en miniatura, perfecto en sus proporciones y completamente formado. (Hartsoeker, N. Essay de dioptrique Paris, 1694, p. 230. National Library o f Medicine).

Charles D arw in y la evolución Con este historial, vamos a explicar brevemente el traba­ jo de Charles Darwin, que publicó la formulación de la teoría de la evolución en 1859, en el libro El origen de las especies. Las observaciones geológicas, geográficas y bioló­ gicas de Darwin le convencieron de que las especies exis­ tentes surgieron por descendencia y modificación de otras especies ancestrales. Muy influido por su viaje en el buque HMS Beagle (1831-1836), el pensamiento de Darwin cul­ minó en la formulación de su teoría de la selección natural que proporcionaba una explicación de las causas del cam­ bio evolutivo. Formulada y propuesta independientemente por Alfred Russel Wallace, la selección natural se basaba en la observación de que las poblaciones tienden a estar com­ puestas por más descendientes de los que el entorno puede alimentar, lo que conduce a una lucha por la supervivencia entre esos descendientes. Aquellos organismos con carac­ teres hereditarios que les permitan adaptarse a su entorno son más capaces de sobrevivir y de reproducirse que los que están dotados de caracteres menos adaptados. A lo largo de un gran periodo de tiempo, una serie de pequeñas pero ven­ tajosas variaciones se irán acumulando. Si una población

El verdadero punto de partida para nuestra comprensión de la genética es el jardín de un monasterio en la Europa Central a mediados del siglo xix, en el que Gregor Men­ del, un monje agustino, realizó durante una década una se­ rie de experimentos utilizando plantas de guisante. Mendel aplicó técnicas de análisis cuantitativo de datos a sus resul­ tados y demostró que los caracteres pasan de padres a hi­ jos de una manera predecible. De su trabajo concluyó que cada carácter de la planta está controlado por una pareja de genes y que durante la formación de los gametos (la forma­ ción de los óvulos y los espermatozoides), los miembros de cada pareja de genes se separan el uno del otro. Su trabajo se publicó en 1866, pero fue en gran parte ignorado hasta que fue parcialmente reproducido y citado en artículos por Cari Correns y otros alrededor de 1900. Habiendo sido confir­ mados por otros, los hallazgos de Mendel se reconocieron como la explicación para la transmisión de caracteres en las plantas de guisante y en todos los demás organismos supe­ riores. Su trabajo constituye el fundamento de la genética, que se define como la rama de la biología que trata del estu­ dio de la herencia y de la variación. Explicaremos en detalle la genética mendeliana en el Capítulo 3.

La teo ría crom osóm ica de la herencia Mendel hizo sus experimentos antes de que se conocieran la estructura y el papel de los cromosomas. Unos veinte años después de publicado su trabajo, los avances en microsco­ pía permitieron a los investigadores identificar a los cro­ mosomas y establecer que, en la mayoría de los organismos eucariotas, los miembros de cada especie tienen un número característico de cromosomas, número diploide (2n), en la mayoría de sus células. Por ejemplo, los humanos tienen un número diploide de 46 (Figura 1.2). En las células diploides,

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

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46 XY

0 8 13

85 H5 4

1 2

lU iu u m m 6

7

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9

M AArtrt 13

14

XX X X

10

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XX «« «A

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17

«A X A 21

22

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- quetas escutelares, se A ojos blancos, w - ojos color rubí, rb - alas sin venas transversas, cv - quetas chamuscadas, sn - ojos romboidales, Iz - ojos color bermellón, v

- cuerpo oscuro, s X Y - alas festoneadas, sd

FIG U R A 1.2 Imagen coloreada de la dotación cromosómica de un varón de la especie humana. Dispuestos de esta manera, la dotación se denomina cariotipo.

los cromosomas se presentan en parejas, denominadas cro­ mosomas homólogos. Los miembros de cada pareja son idénticos en tamaño y situación del centrómero, que es una estructura a la que se enganchan las fibras del huso duran­ te la división celular. Además, los investigadores de las últimas décadas del siglo xix describieron el comportamiento de los cromoso­ mas durante las dos formas de división celular, la mitosis y la meiosis. En la mitosis, los cromosomas se copian y se dis­ tribuyen de tal manera que cada una de las dos células hijas resultantes recibe una dotación diploide de cromosomas. La meiosis está asociada con la formación de los gametos. Las células producidas por meiosis reciben un solo cromosoma por cada pareja de cromosomas, en cuyo caso el número de cromosomas resultante se denomina número haploide (n ). Esta reducción en el número de cromosomas es esencial si los descendientes que surgen de la unión de dos gametos tienen que mantener, a lo largo de las generaciones, el nú­ mero constante de cromosomas característico de sus padres y de otros miembros de su especie. A principios del siglo xx, Walter Sutton y Theodore Boveri advirtieron, independientemente, que los genes (tal como había hipotetizado Mendel) y los cromosomas (tal como se observa al microscopio) tienen diversas propie­ dades en común y que el comportamiento de los cromoso­ mas en la meiosis es idéntico al supuesto comportamiento de los genes durante la formación de los gametos, descri­ to por Mendel. Por ejemplo, los genes y los cromosomas se

- ojos en Barra, B

|-j- ojos color clavel, car j j - tamaño pequeño, If

FIG U R A 1.3 Cromosoma I (cromosoma X, lo que quiere decir que es uno de los cromosomas que determinan el sexo) de D. melanogaster, mostrando la localización de diversos genes. Los cromosomas pueden contener centenares de genes.

encuentran formando parejas y los miembros de un par de genes y de un par de cromosomas se separan durante la for­ mación de los gametos. Basándose en estos paralelismos, Sutton y Boveri propusieron, independientemente, que los genes son transportados por los cromosomas (Figura 1.3). Esta propuesta es la base de la teoría cromosómica de la he­ rencia, que afirma que los caracteres hereditarios están con­ trolados por genes que residen en los cromosomas, que son fielmente transmitidos a través de los gametos, mantenien­ do la continuidad genética de generación en generación. Los genetistas encontraron muchos ejemplos distin­ tos de caracteres heredables entre 1910 y aproximadamen­ te 1940, lo que les permitió comprobar la teoría una y otra vez. Los patrones de herencia variaban en ocasiones con respecto a los ejemplos simples descritos por Mendel, pero siempre pudo aplicarse la teoría cromosómica de la heren­ cia. Esta teoría continúa explicando hoy en día cómo pasan de generación en generación los caracteres en diversos or­ ganismos, incluyendo los seres humanos.

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CO N CEPTO S D E G EN ÉTIC A

FIG U R A 1.4 El color rojo normal del ojo en D. melanogaster (abajo) y el muíante de ojos blancos (arriba).

Variación genética Aproximadamente al mismo tiempo que se propuso la teo­ ría cromosómica de la herencia, los científicos comenzaron el estudio de la herencia de caracteres en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Se descubrió una mosca con ojos blancos (Figura 1.4) en una botella que tenía moscas norma­ les (de tipo silvestre) con ojos rojos. Esta variación se había producido por mutación, en uno de los genes que controla el color del ojo. Las mutaciones se definen como cambios que son heredables, y son la fuente de toda la variación genética. El gen variante del color de ojos descubierto en Drosophi­ la es un alelo del gen que controla el color del ojo. Los alelos se definen como formas alternativas de un gen. Los distin­ tos alelos pueden producir diferencias en los rasgos obser­ vables, o fenotipo, de un organismo. El conjunto de alelos que tiene un organismo para un carácter dado se denomina genotipo. Utilizando genes mutantes como marcadores, los genetistas fueron capaces de cartografiar la localización de distintos genes en los cromosomas (Figura 1.3).

investigadores centraron su atención en identificar cuál es el componente químico de los cromosomas que transporta la información genética. Hacia la década de 1920, los cien­ tíficos identificaron el ADN y las proteínas como los prin­ cipales componentes químicos de los cromosomas. De los dos, las proteínas son los componentes más abundantes de las células. Hay un gran número de proteínas distintas y, debido a su distribución universal en el núcleo y en el cito­ plasma, muchos investigadores creyeron que las proteínas podrían ser las portadoras de la información genética. En 1944, Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty, tres investigadores del Instituto Rockefeller de Nueva York, aportaron pruebas experimentales de que el ADN es el portador de la información genética en las bac­ terias. Esta evidencia, aunque clara, no convenció a m u­ chos científicos influyentes. Pruebas adicionales del papel del ADN como portador de la información genética fue­ ron aportadas por otros investigadores que trabajaban con virus que infectan y matan a la bacteria Escherichia coli (Fi­ gura 1.5). Los virus que atacan a las bacterias se denominan bacteriófagos, o fagos para abreviar, y como todos los virus constan de una cubierta proteínica que rodea a un núcleo de ADN. Estos experimentos demostraron que durante la in­ fección, la cubierta proteínica del virus se queda fuera de la célula bacteriana, mientras que el ADN entra en la célula y dirige la síntesis y construcción de más fagos. Esta eviden­ cia de que el ADN transporta información genética, junto con otras investigaciones realizadas a lo largo de los años siguientes, proporcionaron una prueba sólida de que es el ADN, y no las proteínas, el material genético, sentando las bases del trabajo que posteriormente permitiría establecer la estructura del ADN.

La investigación de la naturaleza quím ica de los genes: ¿ADN o proteínas? El trabajo con la Drosophila de ojos blancos demostró que el carácter mutante podía atribuirse a un único cromoso­ ma, confirmando la idea de que los genes se encuentran en los cromosomas. Una vez establecida esta relación, los

FIG U R A 1.5 Micrografía electrónica de un fago-T infectando una célula de la bacteria E. coli.

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

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Una vez que se aceptó que el ADN transporta la informa­ ción genética, los esfuerzos se centraron en descifrar la es­ tructura de la molécula del ADN, y el mecanismo mediante el cual la información almacenada en esa molécula se ex­ presa para dar lugar a un carácter observable, denominado fenotipo. En los años posteriores a que esto se consiguiera, los investigadores aprendieron a aislar y a hacer copias de regiones específicas de las moléculas de ADN, abriendo la puerta a la era de la tecnología del ADN recombinante.

tal manera que los peldaños de la escalera en la doble hélice es­ tán siempre compuestos por parejas de bases A = T o G = C. Junto con Maurice Wilkins, Watson y Crick fueron galardo­ nados con el Premio Nobel en 1962 por su trabajo sobre la es­ tructura del ADN. En el libro The Double Helix, escrito por James Watson se proporciona un relato en primera persona de la carrera por el descubrimiento de la estructura del ADN. Hablaremos de la estructura del ADN en el Capítulo 10. El ARN, otro ácido nucleico, es químicamente similar al ADN, pero contiene un azúcar diferente (ribosa en lugar de desoxirribosa) en sus nucleótidos. Además, contiene la base nitrogenada uracilo en lugar de la timina. Por último, en con­ traste con la estructura en doble hélice del ADN, el ARN es generalmente de cadena sencilla. Una característica impor­ tante es que una cadena de ARN puede formar estructuras complementarias con cadenas tanto de ADN como de ARN.

La estructura del ADN y del ARN

Expresión génica: del ADN al fenotipo

El ADN es una macromolécula larga, de tipo escalera, que se retuerce para formar una doble hélice (Figura 1.6). Cada ca­ dena de la hélice es un polímero lineal formado por subunidades denominadas nucleótidos. En el ADN hay cuatro nucleótidos distintos. Cada nucleótido del ADN contiene una de las cuatro bases nitrogenadas, que se abrevian mediante las letras A (adenina), G (guanina), T (timina) o C (citosina). Estas cuatro bases, en diversas secuencias de combina­ ciones, son las que terminan por especificar las secuencias de aminoácidos de las proteínas. Uno de los grandes descu­ brimientos del siglo xx fue llevado a cabo en 1953 por James Watson y Francis Crick, que establecieron que las dos cade­ nas del ADN son exactamente complementarias entre sí, de

Como hemos dicho anteriormente, la complementariedad en­ tre nucleótidos es la base para la expresión génica, el conjun­ to de sucesos que hace que un gen dé lugar a un fenotipo. Este proceso comienza en el núcleo con la transcripción durante la cual se utiliza la secuencia de nucleótidos en una de las cadenas del ADN para construir una secuencia de ARN complemen­ taria (parte superior de la Figura 1.7). Una vez que se ha gene­ rado una molécula de ARN, esta se mueve hacia el citoplasma. Para la síntesis de las proteínas, el ARN —llamado ARN men­ sajero o ARNm para abreviar, se une a un ribosoma. La sín­ tesis de las proteínas bajo la dirección del ARNm se denomina traducción (parte central de la Figura 1.7). Las proteínas, como producto final de los genes, son polímeros formados por monómeros de aminoácidos. Hay 20 aminoácidos diferentes que se encuentran comúnmente en las proteínas. ¿De qué manera la información contenida en el ARNm dirige la inserción de aminoácidos específicos en las cade­ nas de proteínas, durante la síntesis de estas? La información codificada en el ARNm y denominada código genético consiste en una serie lineal de tripletes de nucleótidos. Cada triplete, denominado codón, es complementario a la infor­ mación almacenada en el ADN y especifica la inserción de un aminoácido concreto en una proteína. El ensamblaje de las proteínas se realiza con la ayuda de moléculas adaptadoras denominadas ARN de transferencia (ARNt). Dentro del ribosoma, los ARNt reconocen la información codificada en los codones del ARNm y transportan los ami­ noácidos apropiados para la construcción de la proteína durante la traducción. Como muestran las explicaciones precedentes, el ADN fa­ brica ARN, que en la mayoría de las ocasiones fabrica proteínas. Esta secuencia de sucesos, conocida como el dogma central de la genética, tiene lugar con una gran especificidad. Utilizando un alfabeto de sólo cuatro letras (A, T, C y G), los genes dirigen

El d e scu b rim ie n to de la do b le hélice inició la e r a de la g e n é tica m o le c u la r

Pareja de bases complementarias (timina-adenina) FIG U R A 1.6 Estructura del AD N , que ilustra la disposición de la doble hélice (a la izquierda) y los componentes químicos que forman cada cadena (a la derecha). Las líneas punteadas entre las bases representan enlaces químicos débiles, denominados enlaces hidrogenados, que mantienen juntas las dos cadenas de la hélice del ADN.

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CO N CEPTO S D E G EN ÉTIC A

FIG U R A 1.7 La expresión génica consiste en la transcripción del ADN en ARNm (arriba) y la traducción (centro) del ARNm (con la ayuda de un ribosoma) en una proteína (abajo).

la síntesis de proteínas altamente específicas, que en conjunto sirven de base para todas las funciones biológicas.

Las proteínas y la función biológica Como hemos mencionado, las proteínas son los productos finales de la expresión génica. Estas moléculas son responsa­ bles de conferir las propiedades de los seres vivos. La diver­ sidad de proteínas y de las funciones biológicas que pueden llevar a cabo —la diversidad de la propia vida— surge del hecho de que las proteínas se fabrican a partir de combi­ naciones de 20 aminoácidos diferentes. Pensemos en que una cadena proteínica que contenga 100 aminoácidos pue­ de tener en cada posición cualquiera de los 20 aminoácidos existentes. Entonces, el número de secuencias proteínicas distintas compuestas por 100 aminoácidos será igual a: 20100

Puesto que 2010 es más de 5 X gine lo grande que es el número

1012, es decir, 5 billones ¡ima­ 2 0 100!

El enorme número de

posibles secuencias de aminoácidos en las proteínas conduce a una increíble variación en sus posibles configuraciones tridimen­ sionales. Obviamente, las proteínas son moléculas que tienen el potencial de proporcionar una enorme diversidad estructural y que sirven de sostén principal de los sistemas biológicos. La clase más numerosa de proteínas son las enzimas. Estas moléculas sirven como catalizadores biológicos, que esencial­ mente permiten que las reacciones bioquímicas se produzcan al ritmo necesario para mantener la vida. Disminuyendo la energía de activación de las reacciones, las enzimas permiten al metabolismo celular funcionar a la temperatura corporal, cuando normalmente esas reacciones requerirían una pre­ sión o un calor intensos para poder producirse. Hay otras proteínas distintas de las enzimas que también son componentes esenciales de las células y de los organismos. Entre estas se encuentran la hemoglobina, el pigmento de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno; la insulina, hormo­ na pancreática; el colágeno, molécula del tejido conjuntivo; la queratina, molécula estructural del pelo; las histonas, proteí­ nas de la estructura de los cromosomas en los organismos eu­ cariotas (es decir, organismos cuyas células tienen núcleos), la actina y la miosina, proteínas contráctiles del músculo y las inmunoglobulinas, moléculas de anticuerpos del sistema in­ mune. La forma y el comportamiento químico de cada proteí­ na están determinados por su secuencia lineal de aminoácidos, que a su vez está dictada por la información almacenada en el ADN de un gen, que se transfiere al ARN, el cual dirige a su vez la síntesis la proteína. Volvamos a repetir la idea funda­ mental: el ADN fabrica ARN, que luegofabrica las proteínas.

Conexión entre genotipo y fenotipo: la anem ia falcíform e Una vez que se ha sintetizado una proteína, su comporta­ miento bioquímico o estructural en una célula desempe­ ña un papel en la producción de un fenotipo. Cuando una mutación altera un gen, puede modificar o incluso elimi­ nar la función usual codificada en la proteína y provocar la aparición de un fenotipo alterado. Para seguir la cadena de sucesos que llevan desde la síntesis de una proteína de­ terminada a la presencia de un cierto fenotipo, examinare­ mos la anemia falciforme, un trastorno genético humano. La anemia falciforme está ocasionada por una forma mu­ íante de la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno desde los pulmones a las células del cuerpo. La hemoglobina es una molécula compuesta formada por dos polipéptidos dis­ tintos, la a-globina y la /?-globina, cada una de ellas codificada por un gen distinto. Cada molécula funcional de hemoglobi­ na contiene dos cadenas de a-globina y dos de /?-globina. En la anemia falciforme, una mutación en el gen que codifica la ^-globina da lugar a la sustitución de uno de los 146 aminoáci­ dos de la proteína. La Figura 1.8 muestra parte de la secuencia

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

del ADN, los codones correspondientes del ARNm y la se­ cuencia de aminoácidos de las formas normal y mutante de la /?-globina. Observe que la mutación en la anemia falciforme implica el cambio de un nucleótido del ADN, haciendo que el codón 6 del ARNm pase de GAG a GUG, que a su vez cam­ bia en la /?-globina el aminoácido número 6, que pasa de ácido glutámico a valina. Los otros 145 aminoácidos de la proteína no se ven afectados por esta mutación. Los individuos con dos copias mutantes del gen de la jS-globina presentarán anemia falciforme. Sus proteínas jS-globina mutantes hacen que las moléculas de hemoglobina de los glóbulos rojos polimericen cuando la concentración de oxígeno en la sangre es baja, formándose largas cadenas de hemoglobina que distorsionan la forma de los glóbulos rojos (Figura 1.9). Las células deformadas son frágiles y se rompen

/3-GLOBINA NORM AL ADN.................... ..............TGA

GGA

CTC

C T C ................

ARNm................. .............ACU

CCU

GAG

GAG................

Aminoácido.... ..........-[ Thr |— Pro |—| Glu |— | Glu |-............ 4

5

6

7

/3-GLOBINA M UTANTE ADN.................... ..............TGA

GGA

CAC

C T C ................

ARNm................. .............ACU

CCU

GUG

GAG................

Aminoácido.... ..........-[ Thr |— Pro |— | Val |— | Glu |-............ 4 5 6 7 FIG U R A 1.8 El cambio en un solo nucleótido en el ADN que codifica a la /?-globina (C TC —* CA C) da lugar a un codón alterado en el ARNm (G AG —» G U G) y a la inserción de un aminoácido diferente (glu —»val), produciendo la versión alterada de la proteína /?-globina, que da lugar a la anemia falciforme.

FIG U R A 1.9 Glóbulos rojos normales (redondeados) y falciformes. Los glóbulos falciformes se acumulan, bloqueando los capilares y los pequeños vasos sanguíneos.

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fácilmente, por lo que el número de glóbulos rojos en circu­ lación se reduce, provocando anemia. Además, cuando los glóbulos rojos son falciformes, bloquean el flujo de sangre en los capilares y en los pequeños vasos sanguíneos, ocasionan­ do un dolor agudo y graves daños al corazón, al cerebro, a los músculos y a los riñones. Todos los síntomas de esta enfer­ medad están ocasionados por el cambio de un solo nucleóti­ do en un gen, que provoca el cambio de un aminoácido de la molécula de /?-globina, lo que demuestra la íntima relación entre el genotipo y el fenotipo.

El d e sa rro llo de la te cn o lo g ía del A D N re co m b in a n te dio co m ie n zo a la e r a de la clo n ació n La era del ADN recombinante comenzó a principios de la dé­ cada de 1970, cuando los investigadores descubrieron que las bacterias se protegen de la infección de los virus sintetizando enzimas que cortan el ADN vírico en puntos específicos. Al ser cortado por estos enzimas, el ADN vírico no puede dirigir la sín­ tesis de más partículas del fago. Los científicos se dieron cuen­ ta rápidamente de que tales enzimas, denominadas enzimas de restricción, podrían utilizarse para cortar el ADN de cualquier organismo en secuencias nucleotídicas específicas, dando lugar a una serie de fragmentos de manera reproducible. Esta fue la base para el desarrollo de la clonación de ADN, que es una forma de producir un gran número de copias de secuencias de ADN. Muy poco después de que los investigadores descubrie­ ran que las enzimas de restricción generaban fragmentos de ADN específicos, se desarrollaron métodos para inser­ tar dichos fragmentos en moléculas de ADN portadoras, denominadas vectores, para fabricar molécula de ADN recombinante y transferirlas a células bacterianas. A me­ dida que las células bacterianas se reproducen, se gene­ ran miles de copias, o clones, de la combinación formada por el vector y los fragmentos de ADN (Figura 1.10). Es­ tas copias clonadas se pueden recuperar de las bacterias, aislándose así grandes cantidades del fragmento de ADN clonado. Una vez que estuvieron disponibles grandes can­ tidades de fragmentos de ADN específicos gracias a la clonación, se utilizaron de muchos modos distintos: para aislar genes, para estudiar su organización y expresión y para examinar su secuencia nucleotídica y su evolución. A medida que las técnicas se fueron perfeccionando, fue posible clonar fragmentos de ADN cada vez mayores, preparando el camino para establecer colecciones de clo­ nes que representaran el genoma de un organismo, que es el contenido haploide completo de ADN específico de di­ cho organismo. Las colecciones de clones que contienen un

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CO N CEPTO S DE G EN ÉTIC A

Fragmento de ADN Vector

Molécula de ADN recombinante !

La bacteria se reproduce

J

Introducción en una bacteria

Clones producidos

i

0 FIG U R A 1.10 En la clonación, un vector y un fragmento de AD N , producido al cortar con una enzima de restricción, se unen para producir una molécula de ADN recombinante. El ADN recombinante se transfiere a una bacteria, en donde se clona produciendo muchas copias por replicación de la molécula recombinante y por división de la bacteria.

genoma completo se denominan bibliotecas genómicas. En la actualidad se dispone de bibliotecas genómicas de cien­ tos de organismos. La tecnología del ADN recombinante no solo ha ace­ lerado enormemente el ritmo de la investigación, sino que también ha dado lugar al nacimiento de la industria biotecnológica, que ha crecido en los últimos 30 años hasta con­ vertirse en una parte importante de la economía de EE.UU.

El im p a cto de la b io tecn o lo g ía e s t á crecien d o Sin llamar demasiado la atención en Estados Unidos, la bio­ tecnología ha revolucionado muchos aspectos de la vida co­ tidiana. La especie humana ha utilizado microorganismos,

plantas y animales durante miles de años, pero el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante y las técnicas asocia­ das nos permiten modificar genéticamente los organismos de nuevas maneras y utilizarlos, a ellos o a sus productos, para mejorar nuestra vida. La biotecnología es el uso de estos organismos modificados o de sus productos. Sus resultados se ponen hoy día de manifiesto en los supermercados; en las consultas de los médicos; en las farmacias, grandes almace­ nes, hospitales y clínicas; en las granjas e invernaderos; en los campos de la criminología y del apoyo a niños por orden judi­ cial e incluso en la industria química. En el Capítulo 22, habla­ remos en detalle acerca de las aplicaciones de la biotecnología, pero por ahora, examinemos el impacto que la biotecnolo­ gía tiene en un pequeño conjunto de ejemplos extraídos de la vida cotidiana.

Vegetales, anim ales y sum inistro de alim entos La modificación genética de plantas cultivadas es una de las áreas de la biotecnología en más rápida expansión. Los es­ fuerzos se han centrado en caracteres tales como la resisten­ cia a los herbicidas, a los insectos y a los virus; el incremento en el contenido de aceite y el retraso de la maduración (Ta­ bla 1.1). Actualmente, en Estados Unidos se han aprobado para uso comercial más de una docena de plantas cultiva­ das modificadas genéticamente, habiendo otras 85 que es­ tán siendo actualmente experimentadas sobre el terreno. El maíz y la soja resistentes a los herbicidas se cultivaron por primera vez a mediados de la década de 1990, y ahora, cer­ ca del 40 por ciento de la cosecha de maíz y del 95 por ciento de la de soja en Estados Unidos están genéticamente modi­ ficadas. Además, más del 60 por ciento de la cosecha de ca­ ñóla y el 85 por ciento de la de algodón se cultivan a partir de cepas genéticamente modificadas. Se estima que más del 75 por ciento de los alimentos procesados en Estados Uni­ dos contienen ingredientes de plantas cultivadas genética­ mente modificadas. Algunos caracteres genéticamente modificados en plantas cultivadas Resistencia a herbicidas Maíz, Soja, Arroz, Algodón, Remolacha, Cañóla Resistencia a insectos Maíz, Algodón, Patata Resistencia a virus Patata, Calabaza amarilla, Papaya Mejora nutricional Arroz dorado Contenido en aceite modificado Soja, Cañóla Maduración retardada Tomate

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

Esta transformación agrícola se ha convertido ahora en una fuente de controversia. A los críticos les preocupa que el uso de plantas cultivadas resistentes a los herbicidas con­ duzca a una dependencia del control químico de las malas hierbas y pueda finalmente dar lugar a la aparición de malas hierbas resistentes a los herbicidas. También les preocupa que los caracteres de las plantas genéticamente modificadas puedan transferirse a plantas silvestres de una manera que dé lugar a cambios irreversibles en el ecosistema. La biotecnología también se está utilizando para me­ jorar el valor nutritivo de las plantas cultivadas. Más de la tercera parte de la población mundial utiliza el arroz como dieta de primera necesidad, pero la mayoría de las varieda­ des de arroz contienen poca o ninguna vitamina A. La de­ ficiencia en vitamina A provoca más de 500.000 casos de ceguera infantil cada año. Una cepa genéticamente modifi­ cada, denominada arroz dorado, tiene niveles elevados de dos compuestos que el organismo transforma en vitamina A. De ese modo, el arroz dorado haría disminuir la prevalencia de esta enfermedad. Otras plantas, como el trigo, el maíz, las alubias y la mandioca, también están siendo mo­ dificadas para mejorar su valor nutricional, incrementando su contenido en vitaminas y minerales. La ganadería lanar y vacuna ha sido clonada comercial­ mente durante más de 30 años, principalmente por un mé­ todo denominado escisión del embrión. En 1996 se clonó a la oveja Dolly (Figura 1.11) mediante transferencia nu­ clear, un método en el que se transfiere el núcleo de una cé­ lula adulta a un óvulo del que se ha eliminado el núcleo. Esta transferencia nuclear hace posible la producción de un gran número de descendientes con una serie de caracteres desea­ dos. La clonación mediante transferencia del núcleo tiene muchas aplicaciones en la agricultura, el deporte y la medi­ cina. Algunos caracteres deseables, como la elevada produc­ ción de leche en las vacas o la velocidad de los caballos de carreras, no aparecen hasta el estado adulto; en lugar de em­ parejar dos adultos y esperar a ver si sus descendientes he­ redan las características deseadas, ahora se pueden producir mediante clonación animales que se sepa que están dotados de estas características, utilizando un adulto que tenga el ca­ rácter deseado. En aplicaciones médicas, los investigadores han transferido genes humanos a animales —los denomina­ dos animales transgénicos— que, cuando son adultos, pro­ ducen proteínas humanas en su leche. Mediante la selección y clonación de dichos animales, las compañías biofarmacéuticas pueden producir un rebaño con una tasa alta y uni­ forme de producción de proteínas. Las proteínas humanas procedentes de animales transgénicos se están probando en la actualidad como tratamiento farmacéutico para enferme­ dades tales como el enfisema. Si se tiene éxito, estas proteí­ nas estarán pronto disponibles comercialmente.

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FIG U R A 1.11 Dolly, una oveja Finn Dorset clonada a partir del material genético de una célula mamaria adulta. Junto a ella, Bonnie, su primer corderito.

¿A quién pertenecen los organism os transgénicos? Una vez obtenidos, ¿se pueden patentar los animales y vege­ tales transgénicos? La respuesta es sí. La Corte Suprema de Estados Unidos decidió en 1980 que se pueden patentar los organismos vivos y los genes individuales y en 1988 se paten­ tó por primera vez una cepa de ratones modificada median­ te tecnología de ADN recombinante para ser susceptible al cáncer (Figura 1.12). Desde entonces, se han patentado do­ cenas de plantas y animales. La ética de patentar organismos vivos es un tema controvertido. Los que apoyan patentarlos

FIG U R A 1.12 El primer organismo genéticamente modificado que se patentó, la cepa one de ratones, diseñada para ser susceptible a muchos tipos de cánceres. Estos ratones se crearon para estudiar el desarrollo del cáncer y para el diseño de nuevos fármacos anticancerígenos.

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CO N CEPTO S DE G EN ÉTIC A

argumentan que sin la posibilidad de patentar los productos de investigación para recuperar sus costes, las compañías de biotecnología no invertirían en investigación y desarrollo a gran escala. También argumentan que las patentes represen­ tan un incentivo para desarrollar nuevos productos, ya que las compañías obtendrían los beneficios derivados de asu­ mir riesgos para poner nuevos productos en el mercado. Los críticos contestan que las patentes de organismos tales como las plantas cultivadas concentrarán la propiedad de la pro­ ducción de alimentos en las manos de un pequeño número de empresas biotecnológicas, haciendo que los agricultores sean económicamente dependientes de las semillas y pesti­ cidas producidos por estas compañías y reduciendo la di­ versidad genética de las plantas cultivadas, a medida que los agricultores descarten las variedades locales, que podrían al­ bergar genes importantes para la resistencia a las plagas y a

las enfermedades. Para resolver este y otros temas suscitados por la biotecnología y sus aplicaciones, necesitaremos una combinación de concienciación pública, educación, política social inteligente y una legislación cuidadosamente escrita.

Biotecnología en genética y medicina La biotecnología, en forma de pruebas genéticas y terapia génica, ya es una parte importante de la medicina y será una de las fuerzas fundamentales que decidirá la naturaleza de la práctica médica en el siglo xxi. Más de 10 millones de niños y adultos en Estados Unidos sufren algún tipo de dolencia genética y cada pareja que espera un hijo tiene aproxima­ damente un riesgo del 3 por ciento de tenerlo con alguna forma de anomalía genética. Ahora conocemos las bases moleculares de cientos de dolencias genéticas (Figura 1.13). • Prueba de ADN actualmente disponible

A d re n o le u co d istro fia (A L D ) *

Enfermedad mortal del sistema nervioso A z o o s p e rm ia •

D istro fia m u s c u la r *

Ausencia de esperma en el semen

Deterioro progresivo de los músculos

I ¡

H e m o filia A *

Deficiencia en la coagulación

E n fe rm e d a d d e G a u c h e r •

Deficiencia enzimática crónica que se encuentra frecuentemente entre los judíos Ashkenazi S ín d ro m e d e E h le rs-D an lo s •

S ín d ro m e d e m ala a b so rció n d e g lu co sa -g a la cto sa •

Enfermedad del tejido conjuntivo

Trastorno digestivo potencialmente letal

R e tin o sis p ig m e n ta ria •

Degeneración progresiva de la retina

E sclero sis la te ra l a m io tró fic a ( A L S )*

Enfermedad nerviosa degenerativa de aparición tardía y carácter letal

E n fe rm e d a d d e H u n tin g to n •

Enfermedad degenerativa del sistema nervioso, de aparición tardía y carácter letal

D eficie n c ia in m u n e A D A •

Primer trastorno hereditario tratado con terapia génica

Po lip o sis a d e n o m a to sa f a m ilia r (FA P ) •

Pólipos intestinales que degeneran en cáncer de colon

H ip e rco le ste ro le m ia f a m ilia r •

Colesterol extremadamente elevadc

H e m o cro m ato sis *

D istro fia m io tó n ica •

Absorción anormalmente elevada de hierro de la dieta

A m il o i d o s i s * --------------------

Destrucción de nervios del cerebro y de la espina dorsal, dando lugar a la pérdida del control muscular

Forma de distrofia muscular en adultos

A ta x ia e sp in o c e re b e la r •

Acumulación en los tejidos de una proteína fibrilar insoluble

F ib ro sis q u ís t ic a *

Mucosidad en los pulmones que interfiere con la respiración

N eu ro fib ro m a to sis (N F 1 ) *

Tumores benignos del tejido nervioso debajo de la piel

S ín d ro m e d e W e r n e r *

Envejecimiento prematuro

C áncer d e m am a*

El 5% de todos los casos

M e la n o m a *

E n fe rm e d a d p o liq u ística del riñ ó n •

Tumores que se originan en la piel

Quistes que dan lugar a riñones dilatados y fallos renales

N eo p lasia en d o c rin a m ú ltip le , T ip o 2 •

Tumores en glándulas endocrinas y otros tejidos

E n fe rm e d a d d e T ay-Sachs •

Trastorno hereditario mortal que implica el metabolismo de los lípidos y se presenta a menudo en judíos Ashkenazi

A n e m ia f a lc ifo rm e •

E n fe rm e d a d d e A lz h e im e r •

Trastorno degenerativo del cerebro marcado por senilidad prematura

Anemia hereditaria crónica, en la que los glóbulos rojos adquieren forma de hoz, obstruyendo arteriolas y capilares l 1

R e tin o b la sto m a •

Tumor juvenil en los ojos

F e n ilce to n u ria (PK U ) •

Error congénito del metabolismo; si no se trata, provoca retraso mental

FIGURA 1.13 Esquema de la dotación cromosómica en el ser humano, mostrando la localización de algunos genes cuyas formas mutantes dan lugar a enfermedades hereditarias. Las situaciones que se pueden diagnosticar utilizando análisis de ADN se indican con un punto rojo.

C A PÍT U LO 1 • INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

Se han clonado los genes de la anemia falciforme, la fibrosis quística, la hemofilia, la distrofia muscular, la fenilcetonuria y muchos otros trastornos metabólicos y esos genes se uti­ lizan para la detección prenatal de fetos afectados. Además, ahora hay disponibles pruebas para informar a los padres de su estatus de «portadores» para un gran número de tras­ tornos genéticos. La combinación de las pruebas genéticas y el consejo genético da a las parejas información objetiva en la que pueden basar sus decisiones acerca del embarazo. En la actualidad, se dispone de pruebas genéticas para cientos de enfermedades hereditarias, y este número irá creciendo a medida que se identifiquen, se aíslen y clonen más genes. El uso de las pruebas genéticas y de otras tecnologías, in­ cluida la terapia génica, plantea problemas éticos que aún no han sido resueltos. En lugar de comprobar un gen cada vez para descubrir si alguien tiene una mutación que pueda provocar una en­ fermedad en sus hijos, se está utilizando ahora una nue­ va tecnología para explorar el genoma completo con el fin de determinar el riesgo personal de desarrollar una dolen­ cia genética o de tener un hijo afectado. Esta tecnología uti­ liza unos dispositivos denominados microseries de ADN o chips de ADN (Figura 1.14). Cada chip puede contener miles de genes. De hecho, están disponibles comercialmen­ te chips que contienen todos los genes humanos y se los está utilizando para comprobar la expresión génica en las células

FIGURA 1.14 Una parte de un chip de ADN. Estos chips contienen miles de campos (los círculos) a los que se asocian las moléculas de ADN. Montado en uno de estos chips, se puede comprobar el ADN de un individuo para detectar copias mutantes de genes.

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cancerosas como paso para desarrollar terapias adaptadas a formas específicas de malignidad. A medida que la tecno­ logía se vaya desarrollando será posible utilizar estos chips para identificar riesgos de factores genéticos y medioam­ bientales que puedan disparar la enfermedad. En la terapia génica, los clínicos transfieren genes norma­ les a individuos afectados por enfermedades genéticas. Aun­ que muchos intentos de terapia génica parecieron tener éxito inicialmente, los fallos terapéuticos y la muerte de pacientes han retardado el desarrollo de esta tecnología. Se espera que los nuevos métodos de transferencia génica reduzcan los ries­ gos y recientemente la terapia génica ha tenido varios éxitos. —

L a g e n ó m ica , la p ro te ó m ica y la b io in fo rm á tic a so n ca m p o s n uevo s y en ex p a n sió n Una vez que se dispuso de bibliotecas genómicas, los cientí­ ficos comenzaron a considerar formas de leer las secuencias de nucleótidos del genoma de un organismo. Laboratorios de todo el mundo iniciaron proyectos para secuenciar y analizar los genomas de diferentes organismos, incluyen­ do aquellos que provocan enfermedades en el ser huma­ no. Hasta la fecha se han secuenciado los genomas de más de 1.000 organismos y actualmente hay en marcha más de 5.000 proyectos adicionales de secuenciación de genomas. El Proyecto Genoma Humano comenzó en 1990 como un esfuerzo internacional, con patrocinio gubernamental, para secuenciar el genoma humano y los genomas de cinco de los organismos modelo utilizados en la investigación genética (ha­ blaremos de la importancia de los organismos modelo en la si­ guiente sección). Poco después, se iniciaron otros proyectos genómicos patrocinados por la industria. El primer genoma de un organismo de vida libre, una bacteria, se secuenció y publi­ có en 1995 por científicos de una compañía de biotecnología. En 2001, el consorcio público del Proyecto Genoma Hu­ mano y un proyecto genómico privado patrocinado por Cele­ ra Corporation, publicaron el primer borrador de la secuencia del genoma humano, que cubría cerca del 96 por ciento de la parte del genoma que contiene genes. En 2003, se comple­ tó y publicó la parte restante de la secuencia codificadora de genes. Los cinco organismos modelo cuyos genomas fueron también secuenciados por el Proyecto Genoma Humano son Escherichia coli (bacteria), Saccharomyces cerevisiae (levadu­ ra), Caenorhabditis elegans (nematodo), Drosophila melano­ gaster (mosca de la fruta) y Mus musculus (ratón). A medida que se multiplicaron los proyectos genómicos y fueron obteniéndose más secuencias genómicas, surgie­ ron nuevas disciplinas biológicas. Una de ellas, denominada

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CO N CEPTO S DE G EN ÉTIC A

genómica (el estudio de los genomas), se dedica a secuenciar genomas y estudia la estructura, función y evolución de los genes y genomas. Un segundo campo, la proteómica, es un derivado de la genómica. La proteómica identifica el conjunto de proteínas presentes en una célula bajo un con­ junto dado de condiciones y estudia adicionalmente la mo­ dificación post-traducción de estas proteínas, su posición dentro de las células y las interacciones entre proteínas que tienen lugar en la célula. Para almacenar, extraer y analizar la masiva cantidad de datos generada por la genómica y la proteómica, se desarrolló un subcampo especializado de la tecnología de la información, denominado bioinformática, para desarrollar hardware y software para el procesamiento, almacenamiento y extracción de datos de nucleótidos y pro­ teínas. Si tenemos en cuenta que el genoma humano contie­ ne más de 3.000 millones de nucleótidos, que representan unos 20.000 genes que codifican decenas de miles de proteí­ nas, podremos entender perfectamente la necesidad de uti­ lizar bases de datos para almacenar esta información. Estos nuevos campos están cambiando drásticamente la biología, que está dejando de ser una ciencia basada en el la­ boratorio para transformarse en otra que combina los expe­ rimentos de laboratorio con la tecnología de la información. Los genetistas y otros biólogos utilizan ahora la información de bases de datos que contienen secuencias de ácidos nu­ cleicos, secuencias proteínicas y redes de interacción de ge­ nes, para responder a preguntas experimentales en cuestión de minutos, en lugar de en meses o años. La sección «Explo­ ración de la genómica», situada al final de este capítulo y de muchos otros del libro, le proporcionará la oportunidad de explorar esas bases de datos por sí mismo, mientras comple­ ta un ejercicio genético interactivo.

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Lo s e stu d io s g e n é tico s dependen de la u tilizació n de o rg a n ism o s m od elo

Después del redescubrimiento del trabajo de Mendel en 1900, la investigación genética en un gran número de or­ ganismos confirmó que los principios de la herencia que él describió eran de aplicación universal para animales y plantas. Aunque se continuó trabajando en la genética de muchos organismos distintos, los genetistas centraron gra­ dualmente su atención en un pequeño número de ellos, como la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y el ratón (Mus musculus) (Figura 1.15). Esta tendencia se de­ sarrolló por dos razones principales. En primer lugar, es­ taba claro que los mecanismos genéticos eran los mismos en la mayoría de los organismos, y en segundo lugar, estas

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