Bioquimica Clinica

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ELSEVIER Edición en español de la quinta edición de la obra original en inglés Clinical Biochem istry This edition o f Clinical B iochem istry by Allan Gaw, MD PhD FRCPath FFPM PGCertMedEd is published by arrangem ent with Elsevier Ltd. © 2013, Elsevier Ltd. All rights reserved.

Revisión científica

A rturo E dgar Zenteno Galindo Médico Cirujano. Doctor de Tercer Ciclo y Doctor Habilitado por la Universidad de Ciencias y Técnicas de Lille, Francia Profesor Titular del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma, México © 2015 Elsevier España, S.L Travessera de Gracia, 17-21 - 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.] Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo [autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...]. El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-7020-5179-1 ISBN edición en español (versión impresa): 978-84-9022-78G-2 ISBN edición en español (versión electrónica): 978-84-9022-818-0 Depósito legal (versión impresa): B 1593G-2014 Depósito legal (versión electrónica): B 15937-2014

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la inves­ tigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. E l Editor

Prólogo a la quinta edición El tiempo sigue su curso. Presentar la quinta edición de Bioquímica clínica nos recuerda que este no es sino otro hito en una trayectoria que comenzó hace ya 20 años, cuando la editorial Churchill Livingstone nos propuso editar un nuevo libro sobre esta materia. Las diversas ediciones y traducciones de ese libro han dado como resultado la venta de más de 50.000 ejemplares del mismo. Debido a este éxito, cada vez que nos planteamos la realización de una nueva edición nos enfrentamos a un desafío múltiple: conservar lo que está bien, actualizar lo que pueda haber quedado obsoleto, e introducir las novedades más importantes que se hayan ido produciendo. Creemos que el reto ha sido superado y que, aunque

todas y cada una de las páginas de esta edición han sido actualizadas, hemos conservado la esencia que ha hecho que la obra sea apreciada por lectores de todo el mundo. Hemos prestado mucha más atención a algunas secciones del libro que a otras, que apenas se han modificado; en concreto, las dedicadas al infarto de miocardio, las enfermedades digestivas, la osteoporosis, la proteinuria, los oligoelementos y la bioquímica pediátrica son completamente nuevas. Con esta edición despedimos a dos miembros de nuestro equipo de autores original, los profesores Jim Shepherd y Mike Stewart, que han decidido abandonar la nave y disfrutar de su jubilación. Pero las retiradas suelen

provocar nuevas incorporaciones y nos sentimos muy orgullosos de dar la bienvenida al Dr. Rajeev Srivastava, especialista en Bioquímica en Glasgow, que aporta aquí sus conocimientos en nutrición y bioquímica pediátrica. La elaboración de esta edición ha constituido, como siempre, un reto, pero también ha sido una actividad sumamente agradable. Tras 20 años, con renovado interés y vigor, depositamos otra vez todas nuestras esperanzas en este libro de texto. Alian Gaw Michael J. M urphy Rajeev Srivastava Robert A. Cowan Denis St. J. O'Reilly

Prólogo a la primera edición La educación médica es cambiante, por lo que las herramientas educativas que utilizamos deben cambiar al mismo ritmo. Esta obra está pensada y escrita para aquellos que estudian bioquímica clínica por primera vez. Nos hemos concentrado especialmente en los fundamentos de esta disciplina, pero sin descuidar ninguno de los temas propios de un curso universitario sobre bioquímica clínica. El formato no es el de un libro de texto tradicional. La distribución de los temas en unidades pretende ofrecer al alumno una forma práctica y eficaz de asimilar los aspectos más importantes, al tiempo que se proponen problemas y oportunidades para la auto evaluación mediante casos clínicos. Las notas clínicas plantean vías adicionales de reflexión en cada unidad, y los cuadros de resumen al final de cada

unidad permiten al estudiante repasar rápidamente el texto. El libro está dividido en cuatro secciones principales. «Introducción a la bioquímica clínica» marca el terreno en el que nos vamos a mover. En «Bioquímica básica» se estudian las determinaciones que normalmente se llevan a cabo de forma rutinaria en la mayoría de los hospitales. La sección «Endocrinología» aborda el estudio del funcionamiento tiroideo, suprarrenal, hipofisario y gonadal, y «Estudios especiales» trata sobre pruebas solicitadas con menor frecuencia, aunque no por eUo menos importantes. Este libro utiliza ilustraciones y diagramas para expficar muchas de las cuestiones abordadas, por lo que estos deben ser considerados elementos integrados en el texto. Se presupone que el alumno posee unos

conocimientos básicos de anatomía, fisiología y bioquímica, y que aborda la bioquímica clínica desde el punto de vista del usuario de la misma, y no del proveedor. Por ello, no hemos entrado en cuestiones analíticas salvo en algunos casos en que estas tienen importancia de cara a la interpretación de los resultados. Lo que pretendemos es mostrar la bioquímica clínica como una disciplina relacionada íntimamente con la medicina clínica, poniendo especial énfasis en el uso adecuado de las determinaciones bioquímicas y en su interpretación en un entorno clínico.

Glasgow 1995

Alian Gaw Robert A. Cowan Denis St. J. O'Reilly Michael J. Stewart Jam es Shepherd

VI

Agradecimientos Las siguientes personas han colaborado de una u otra manera en la elaboración de las sucesivas ediciones de este libro: aportando ilustraciones, compartiendo sus ideas y conocimientos, y sugiriendo mejoras del manuscrito. Biyan Adamson Bill Bartlett Sally Beard Graham Beastall Iain Boyle Sharon Boyle Kimberley Brown Louise Brown John Card Sam Chakraverty Brain Cook Ellie Dow Frances Dryburgh Andy Duncan

Gordon Fell Roy Fisher Alan Foulis Callum Fraser Moira Gaw Dairena Gaffney Brian Gordon Christina Gray Helen Gray David Halls John Hinnie Fiona Jenkinson Jennie Johnston Witsanu Kumthornthip Kim Lim Grace Lindsay Greig Louden Tom MacDonald Jean McAllister Neil McConnell Derek McLean Ellen Malcolm

Hazel Miller Heather Murray Brian Neilly John Paterson Nigel Rabie Margaret Rudge Naveed Sattar Heather Stevenson Ian Stewart Judith Strachan Mike Wallace Janet Warren Philip Welsby Peter H. Wise Helen Wright Alesha Zeschke Mención especial merece el equipo editorial y de diseño de Elsevier, sin cuyo apoyo y sabios consejos profesionales no hubiera sido posible escribir este libro.

VII

índice de contenidos 1 Introd u cción a la b io q u ím ica clínica i 1 Laboratorio de bioquímica clínica 2

2 Utilización del laboratorio 4

4 Análisis de diagnóstico inmediato 8

3 Interpretación de resultados 6

5 Intervalos de referencia 10

2 B io q u ím ica básica n 6 Equilibrio hidroelectrolítico: conceptos y terminología 12

17 Proteinuria 34

28 Pruebas de función hepática 56

18 Insuficiencia renal aguda 36

29 Ictericia 58

7 Equilibrio del agua y del sodio 14

19 Insuficiencia renal crónica 38

30 Enfermedad hepática 60

8 Hiponatremia: fisiopatología 16

20 Equilibrio ácido-base: conceptos y terminología 40

31 Metabolismo de la glucosa y diabetes mellitus 62

21 Trastornos metabólicos del equilibrio ácido-base 42

32 Diagnóstico y seguimiento de la diabetes mellitus 64

22 Trastornos respiratorios y mixtos del equilibrio ácido-base 44

33 Cetoacidosis diabética 66

9 Hiponatremia: evaluación clínica y tratamiento 18 10 Hipernatremia 20 11 Hiperpotasemia 22 12 Hipopotasemia 24

23 Transporte de oxígeno 46

13 Tratamiento con soluciones intravenosas 26 14 Estudio de la función renal [1] 28 15 Estudio de la función renal {!) 30 16 Análisis de orina 32

24 Trastornos del equilibrio ácido-base: diagnóstico y tratamiento 48 25 Proteínas y enzimas 50 26 Inmunoglobulinas 52

34 Hipoglucemia 68 35 Regulación del calcio e hipocalcemia 70 36 Hipercalcemia 72 37 Fosfato y magnesio 74 38 Enfermedades óseas 76

27 Infarto de miocardio 54

39 Osteoporosis 78

40 Control endocrino 80

45 Hipotiroidismo 90

41 Pruebas funcionales dinámicas 82

46 Hipertiroidismo 92

49 Hiperfunción de la corteza suprarrenal 98

42 Función hipofisaria 84

47 Fisiopatología de la corteza suprarrenal 94

3 E n d ocrin o logía 79

43 Trastornos del crecimiento y acromegafia 86

Estudios especiales

51 Infertilidad 102

48 Insuficiencia de la corteza suprarrenal 96

44 Fisiopatología tiroidea 88 4

50 Función gonadal 100

103

52 Evaluación nutricional 104

63 Coma 126

73 Miopatías 146

53 Soporte nutricional 106

64 Ascitis y líquido pleural 128

74 Bioquímica en los adultos mayores 148

54 Nutrición parenteral 108 55 Reacción metabólica a la lesión 110

65 Líquido cefalorraquídeo y otros líquidos corporales 130

75 Vigilancia fetal y diagnóstico prenatal 150

56 Trastornos digestivos 112

66 Metabolismo de las lipoproteínas 132

76 Gestación 152

57 Hierro 114

67 Trastornos clínicos del metabolismo de los lípidos 134

77 Cribado prenatal 154

59 Determinación de niveles de fármacos 118

68 Hipertensión arterial 136

78 Cribado de enfermedades en el recién nacido 156

69 El cáncer y sus consecuencias 138

79 Bioquímica pediátrica 158

60 Toxicología 120

70 Marcadores tumorales 140

80 Errores innatos del metabolismo 160

61 Intoxicación por metales 122

71 Neoplasia endocrina múltiple 142

81 Algunos trastornos hereditarios 162

62 Alcohol 124

72 Hiperuricemia 144

58 Cinc y cobre 116

5 C o m en tarios a los casos clín icos i63 82 Comentarios a los casos clínicos 164

6 R ecursos en la red 83 Recursos en la red 174 índice alfabético 176

173

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1 Introducción a la bioquímica clínica

1 INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA

1 Laboratorio de bioquímica clínica La bioquímica o química clínica, objeto de estudio de este libro, es la rama de las ciencias de laboratorio clínico en la que se utilizan métodos químicos y bioquí­ micos para el estudio de las enfermeda­ des (fig. 1.13. Aunque teóricamente esta definición abarcaría todos los estudios no morfológicos, en la práctica se suele Umitar a aquellos en los que se analizan sangre u orina, dada la relativa facilidad con que se obtienen estas muestras. Sin embargo, también se analizan otros lí­ quidos biológicos, com o, por ejemplo, el aspirado gástrico y el líquido cefalo­ rraquídeo. Las pruebas de bioquímica clínica constituyen más de una tercera parte del total de estudios de laboratorio que se realizan en un hospital

Utilización de las determ inaciones bioquím icas

de bioquímica intervienen frecuentemen­ te en proyectos de investigación acerca de los fundamentos bioquímicos de las enfermedades y en ensayos clínicos para el desarrollo de nuevos fármacos.

Bioquím ica básica Todos los hospitales disponen de un labo­ ratorio de bioquímica, aunque no todos tienen las mismas capacidades. Todos los lab orato rios de b ioq uím ica realizan las denominadas «determinaciones bá­ sicas», una serie de pruebas que suelen resultar útiles para una gran cantidad de pacientes (tabla 1.1). El médico solicitará habitualmente agrupaciones específicas de pruebas, de las que el laboratorio de bioquímica recibirá peticiones redactadas en un lenguaje enigmático del tipo «U Y E» [urea y electrólitos), «PFH» [pruebas de función hepática) o «gases en sangre».

que se lleven a cabo las determinaciones solicitadas con m enos frecuencia. Las pruebas necesarias para el diagnóstico de ciertas enferm edades raras puede que se realicen solamente en uno o dos laboratorios en todo un país.

M uestras urgentes Todos los laboratorios de bioquímica chnica disponen de una sección para la realización de determinaciones urgentes, y los resultados de algunas de ellas pue­ den ser remitidos más rápidamente que otros. Los laboratorios también dan ser­ vicio ininterrumpido para la realización Tabla 1.1

Gama de pruebas del laboratorio de bioquímica

Determinaciones bioquímicas básicas ■ Sodio, potasio y bicarbonato ■ Ureaycreatinina ■ Calcio y fosfato

Las determinaciones bioquímicas tienen importancia, en mayor o menor medida, en todas las especialidades médicas. Los resultados de las pruebas bioquímicas pueden ser utilizados con fines diagnós­ ticos o para el seguimiento de los tra­ tamientos. También sirven para llevar a cabo el cribado de enfermedades o para establecer el pronóstico una vez realizado el diagnóstico (fig. 1.2], Los laboratorios

D eterm inaciones especiales Los laboratorios de bioquímica cuentan con una serie de secciones especiales [v. tabla 1.1). No todos los laboratorios están equipados para llevar a cabo todas las determ inaciones bioquím icas que existen. Los grandes laboratorios funcio­ nan com o centros de referencia en los

■ Proteínas totales y albúmina ■ Bilirrubina y fosfatasa alcalina ■ Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ■ Tiroxina (TJ libreytirotropina (TSH) ■ - Y - g lu ta m iltra n s p e p tid a s a

(7 -GT)

■ Creatina cinasa (CK) ■ H+, PCO2, PO2 (gasometría) ■ Glucosa ■ Amilasa

Determinaciones especiales ■ Hormonas ■ Proteínas específicas ■ Oligoelementos ■ Vitaminas ■ Fármacos ■ Lípidosylipoproteínas ■ IVletabolitos intermediarios ■ Análisis de ADN

Servicio de urgencias

Bioquímica básica

Determinaciones especiales

Fíg. 1.1 El lugar de la bioquímica clínica en la medicina. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Fíg. 1.2 Para qué sirven las determinaciones bioquímicas.

1 INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA

2 Utilización del laboratorio Cualquier determ inación bioquím ica debe tener por objeto responder a una pregunta formulada por el médico con respecto al paciente. En muchas ocasio­ nes la obtención de respuestas adecuadas implica grandes dificultades.

Toma de m uestras Para llevar a cabo un anáfisis bioquímico es preciso que el laboratorio reciba una muestra adecuada para la prueba solici­ tada, así como la información necesaria para garantizar que la prueba que se lleve a cabo sea la correcta y para que los resultados lleguen al médico solicitante lo más rápidamente posible. El form u­ lario de solicitud debe incluir todos los datos necesarios para que tanto el per­ sonal del laboratorio como los médicos puedan interpretar los resultados. Estos datos pueden ser muy útiles en el futuro para valorar la evolución del paciente o para reevaluar el diagnóstico. La identi­ ficación del paciente debe ser correcta, y el formulario ha de incluir información acerca de la presunta patología. Se deben señalar con claridad las determinaciones solicitadas. El diseño de los formularios de soficitud es muy variado. En Europa, la norma es que sean de color verde. Para las determinaciones bioquímicas se utilizan diversos tipos de muestra, que se muestran en la tabla 2 .1.

obtener rápidamente una muestra que se pueda congelar inmediatamente, la san­ gre se recoge en un tubo que contenga un anticoagulante, como, por ejemplo, heparina. Tras la centrifugación, el so­ brenadante se denomina plasma y cons­ tituye la porción exenta de células de la sangre junto con el anticoagulante.

Muestras de orina

Los contenedores para muestras de orina pueden incluir conservantes para inhibir el crecimiento bacteriano o ácidos para estabilizar ciertos metabolitos. Tienen que ser de tamaño suficiente como para contener una muestra de orina de 24 h. Las muestras aleatorias de orina se re­ cogen en contenedores «universales» de menor tamaño.

Otros tipos de muestras

Para ciertas determinaciones son preci­ sos ciertos líquidos o tejidos corporales. Deben existir protocolos específicos para el manejo y el transporte al laboratorio de este tipo de muestras. El laboratorio pro­ porcionará las instrucciones exactas. Muestras utilizadas en las determinaciones bioquímicas

Tabla 2.1

■ Sangre venosa, suero o plasma ■ Sangre arterial ■ Sangre capilar ■ Gota de sangre en papel de filtro (tarjeta de Guthrie) ■ Orina

Muestras de sangre

■ Heces

Cuando la sangre se recoge en un tubo simple y se deja coagular, tras la cen­ trifugación se obtiene una m uestra de suero (fig. 2.1). Este es el tipo de m ues­ tra recomendado para un gran número de anáfisis bioquímicos. En otros casos, en especial cuando la su stan cia que debe analizarse es inestable y es preciso Tubo simple: sin aniicoagulanle Se forma coágulo

Tubo simple: contiene gel separador

■ Líquido cefalorraquídeo (LCR) ■ Esputo y saliva ■ Tejidos y células ■ Aspirados, por ejemplo: líquido pleural líquido ascítico líquido articular (sinovial) intestinal (duodenal) seudoquistes pancreáticos ■ Cálculos (piedras)

Anticoagüiante Anticoagulante EDTA heparina de litio

Fluoruro/ oxalato

O

r~

y • General

• General

' Análisis de sangre entera ►Análisis de eritrocitos >Lípidos y lipoproteínas

' Glucosa ■Lactato ■Alcohol

Oligoelementos

I

' Cobre ’ Cinc

Jeringa heparinizada

' Muestras de sangre arterial

Fíg. 2.1 Tubos de muestra de sangre para determinadas pruebas bioquímicas. Los tubos codificados nnediante colores corresponden a los tubos sellados al vacío («Vacutainer») utilizados en la actualidad en el hospital y el laboratorio de los autores.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Muestras peligrosas

Todas las muestras procedentes de pa­ cientes con infecciones peligrosas deben ser marcadas con un adhesivo amarillo de «muestra peligrosa». O tra etiqueta idéntica se debe adherir al formulario de solicitud. Para el personal de laboratorio resultan especialmente problemáticos el virus de la hepatitis B y el VIH.

Errores de m uestreo Existe una serie de posibles errores que pueden condicionar el éxito o el íi'acaso del laboratorio a la hora de responder correcta­ mente a los interrogantes de los médicos. Algunos de ellos surgen en el momento en que se obtiene la muestra del paciente. ■ Técnica de extracción sanguínea. Las dificultades en el momento de la extracción de sangre pueden provocar hemólisis, con la consiguiente liberación de potasio y de otros componentes eritrocíticos. ■ Estasis prolongada durante la venopunción. El agua que contiene el plasma se difunde hacia el espacio intersticial, por lo que la muestra de suero o plasma obtenida se concentrará. Las concentraciones de proteínas y de componentes unidos a proteínas, como el calcio o la tiroxina, se encontrarán falsamente elevadas. ■ Muestra insuficiente. Un volumen pequeño de muestra puede impedir al laboratorio medir todos los parámetros soficitados. ■ Errores temporales. La principal fuente de error al determinar cualquier sustancia en una muestra de orina de 24 h es un proceso de recolección incorrectamente ejecutado. ■ Contenedor de la muestra inadecuado. Muchas determinaciones requieren que la sangre sea recogida en un contenedor que incluya algún anticoagulante y/o conservante. Por ejemplo, las muestras de glucosa deben ser recogidas en contenedores especiales con fluoruro, un inhibidor de la glucófisis; en caso contrario, el tiempo requerido para el transporte de la muestra al laboratorio puede afectar a los resultados. Si una muestra se ha recogido en un contenedor equivocado, nunca debe ser transferida a otro. Por ejemplo, la sangre que ha sido expuesta a EDTA Cun anticoagulante utüizado en contenedores para lípidos], aunque solo haya sido durante un periodo de tiempo muy corto, presentará una concentración de

2 Utilización del laboratorio Planteam iento clínico

Respuesta bioquím ica

El motivo principal para realizar una prueba diagnóstica urgente es que el tratamiento inmediato dependa de su resultado.

Análisis de la m uestra Una vez que el formulario y la muestra lle­ gan al laboratorio, son identificados y aso­ ciados uno a otro mediante un número o código de barras exclusivo. Un laboratorio medio recibe miles de formularios y mues­ tras cada día, por lo que es importante que todas queden perfectamente identificadas sin que se produzcan equivocaciones. El flujo de las muestras a través del laborato­ rio se muestra en la figura 2.2. Todos los procedimientos analíticos están sometidos a controles de la caUdad, y la fiabiUdad es la prioridad básica del laboratorio. Una vez que se dispone de los resulta­ dos, estos son recopilados y ordenados, y se procede a emitir un informe. Los infor­ mes acumulativos permiten a los médicos comparar de un vistazo los resultados más recientes con los obtenidos anteriormente, lo que es de gran a30ida para la monitorización de los tratamientos Cv. unidad 6).

D eterm inaciones innecesarias caldo muy reducida, próxima a cero, así como una falsa elevación de la concentración de potasio. Esto es debido a que el EDTA forma complejos con el calcio y se utiliza en forma de sal potásica. Lugar de toma de muestra inadecuado. Las punciones para la obtención de muestras de sangre no deben realizarse «corriente abajo» de un punto en el que se esté llevando a cabo una perfusión intravenosa. No es infrecuente recibir en los laboratorios muestras obtenidas mediante punción en el mismo brazo en el que se está perfundiendo glucosa al 5%. Generalmente los resultados son bioquímicamente inverosímiles, pero siempre es posible que den lugar a algún üpo de toma de decisiones que -d

títí

1/3

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Caso clínico 1 Se obtuvo una muestra de sangre de una m uje r de 55 años para determ inar

puede tener consecuencias desastrosas para el paciente. Almacenamiento incorrecto. Una muestra que permanezca almacenada durante toda una noche antes de ser remitida al laboratorio presentará concentraciones anómalamente elevadas de potasio, de fosfato y de enzimas eritrocíticas, como lactato deshidrogenasa, debido a la difusión de estos compuestos hacia el espacio extracelular.

Análisis en intervalos de tiem po Muchas determinaciones bioquímicas se repiten cada cierto intervalo de tiempo. La duración de este intervalo depende de cuan rápidamente se suponga que se pueden producir cambios significativos, y, por otra parte, no tiene sentido solicitar pruebas repetidamente cuando los cambios numé­ ricos no vayan a condicionar el tratamiento.

la concentración de potasio en suero,

I

El m édico dejó la muestra en su coche y la entregó en el laboratorio a la mañana siguiente, cuando se dirigía al quirófano.

8

Una vez analizada la muestra,

^

Nota clínica

La bioquímica clínica ^ es solamente una de las ramas del laboratorio clínico. Los laboratorios de hematología, microbiología, virología, inmunología y anatomía patológica pueden necesitar sus propias muestras, que también exigen la misma atención a la hora de obtenerlas y de rellenar sus correspondientes formularios.

Cada solicitud de una determinación bioquímica debe considerarse una pregunta acerca del paciente; cada resultado bioquímico, una respuesta.

I Los formularios y las muestras han de ser etiquetados correctamente para garantizar que los resultados puedan llegar rápidamente al médico solicitante. I

IVluchas determinaciones bioquímicas se realizan en suero, el sobrenadante que se obtiene al centrifugar sangre coagulada recogida en un tubo de extracción simple. Otras requieren plasma, el sobrenadante que se obtiene cuando se impide que la sangre se coagule mediante un anticoagulante.

I

Diversos errores de muestreo pueden invalidar los resultados.

el bioquím ico responsable se puso inm ediatam ente en contacto con el médico. ¿Porqué?

Comentario en la página 164.

0

Utilización del laboratorio

debido a que había sido tratada durante un cierto tie m p o con diuréticos tiacídicos.

No se pueden establecer reglas absolutas sobre la conveniencia o la no conveniencia de la reahzadón de pruebas de laboratorio, debido a la enorme variedad de circuns­ tancias clínicas que pueden producirse. Los médicos deben recordar siempre que soli­ citar una determinación equivale a hacer una pregunta al laboratorio. De no ser así, tanto el médico como el laboratorio estarán realizando un trabajo innecesario que no proporcionará beneficio alguno al paciente.

6

1 INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA

3 Interpretación de resultados Llegar a obtener lo que aparentemente son solo una serie de números en unas hojas de papel o en la pantalla de un or­ denador puede resultar arduo y costoso. Comprender bien el significado de esas cifi'as es esencial para el establecimiento de un diagnóstico correcto y para decidir si es precisa una modificación del tratamiento.

Cóm o se expresan los resultados Díoquímicos La mayoría de las determinaciones bio­ químicas son de naturaleza cuantitativa, aunque también se utilizan con frecuen­ cia métodos cualitativos o semicuantitativos, com o la de detección de glucosa en orina, especialmente para pruebas a la cabecera del paciente. Muchas deter­ minaciones consisten en la medida de la cantidad de una sustancia presente en pequeñas cantidades de sangre, plasma, suero, orina u otro líquido o tejido. Los resultados se expresan en forma de con­ centración, generalmente como número de moles por litro Cmol/l) (tabla 3.1). El concepto de concentración se mues­ tra en la figura 3.1. La concentración de cualquier sustancia en un compartimento Tabla 3.1

Unidades de molaridad

Unidad

Abreviatura

Definición

Milimol

mmol

X 10“^ de un mol

Micromol

|xmol

X 10“®

Nanomol

nmol

X I O-"

Picomol

pmol

XIO-'"

Femtomol

fmol

XIQ-'^

corporal es un cociente: la cantidad de sustancia disuelta en un volum en co­ nocido. Los cambios de concentración pueden deberse a dos causas: ■ La cantidad de sustancia puede aumentar o disminuir ■ De la misma manera, el volumen de hquido en que está disuelta la sustancia también puede cambiar Las enzimas no suelen expresarse en moles sino en «unidades» de actividad enzimática. Las determinaciones enzimáticas se llevan a cabo de m anera que la actividad medida es directamente propor­ cional a la cantidad de enzima presente. Algunas determ inaciones horm onales se expresan como «unidades», mediante com paración con preparados estándar de referencia de potencia biológica co­ nocida. Las grandes moléculas, como las proteínas, se expresan en unidades de masa [gramos o miligramos] por litro. Los resultados de los anáhsis de gases sanguíneos CPCO2 o PO2] se expresan en kilopascales CkPa), la unidad con que se miden las presiones parciales.

Variabilidad de los resultados Las medidas bioquímicas varían debido a dos razones. Se denominan «variabilidad analítica» y «variabilidad biológica». La variabilidad analítica depende del rendi­ miento analítico; la biológica es debida a los cambios reales que se producen en los líquidos biológicos de los pacientes a lo largo del tiempo.

Rendimiento analítico del laboratorio

Los resultados bioquímicos pueden ser descritos mediante los siguientes pará­ metros: ■ ■ ■ ■

precisión y exactitud sensibifidad y especificidad control de la cafidad intervalos de referencia.

Precisión y exactitud

La precisión mide la reproducibUidad de un método analítico. La exactitud se refiere a la proximidad existente entre el valor medido y el verdadero. Un buen ejemplo es el de la diana de la figura 3.2. En eUa se observa la dispersión de resultados que obtendría un tirador poco hábil en comparación con uno preciso, cuyos disparos se agruparían estrechamente. Sin embargo, aunque los resultados estén muy agrupados, es posible que no se hallen en el centro de la diana. En este caso, la exactitud sería mala, como si el tirador no viese bien. El objetivo es que todo método bioquímico presente una precisión y una sensibilidad aceptables. La automatización de los sistemas analíticos ha supuesto una mejora de la precisión en la mayoría de los casos.

Sensibilidad y especificidad analíticas

La sensibilidad analítica de un método in­ dica la cantidad más pequeña de sustancia que dicho método es capaz de detectar La especificidad analítica de un método mide la bondad de dicho método para dis­ tinguir entre la sustancia analizada y otras que puedan producir interferencias. Es­ tos términos aplicados a las propiedades analíticas de los métodos de análisis no deben confundirse con la especificidad y la sensibilidad de la propia prueba, que se aphcan a la utihdad de las diversas determinaciones [v. más adelante].

Control de la calidad

El personal de laboratorio m onitoriza constantemente el comportamiento de los métodos analíticos mediante el uso de muestras de control de la calidad, para garantizar que los resultados que se obten­ gan con las muestras de pacientes sean co­ rrectos. Las muestras de control de la calidad intemo son analizadas a intervalos regulares. Los valores esperados son conocidos, y su comparación con los obtenidos permite constatar el buen funcionamiento del mé­ todo. En los controles de la calidad exter­ nos se distribuyen muestras idénticas entre

Fíg. 3.1 Comprensión de las concentraciones. Una concentración depende siempre de dos factores: la cantidad de soluto y la cantidad de disolvente. La concentración de la disolución de azúcar del vaso de precipitados se puede aumentar desde 1 cuchara/vaso

(a) hasta

2 cucharas/vaso reduciendo el volumen de disolvente soluto

(c).

(b)o aumentando la cantidad de

Impreciso

Fig. 3.2 Precisión y exactitud.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Preciso pero inexacto

Preciso y exacto

3 Interpretación de resultados Especificidad y sensibilidad de una prueba

Resultado ^ Falsos de la prueba positivos

La especificidad de una prueba mide la frecuencia de resultados negativos en personas que no padecen una enferme­ dad. La sensibilidad mide la incidencia de resultados positivos en pacientes que sí padecen una enfermedad. Como se ha in­ dicado anteriormente, la utilización de los términos sensibilidad y especificidad en este contexto no debe confundirse con el uso de estos mismos vocablos para definir el comportamiento analítico. La prueba diagnóstica ideal tendría una sensibilidad del 100%, mostrando un resultado positi­ vo en todos aquellos individuos enfermos, y una especificidad del 100%, siendo nega­ tivo el resultado para todos los pacientes que no padecen la enferm edad. En la figura 3.3 se m uestran los efectos que conlleva una modificación del «punto de corte diagnóstico» sobre la especificidad y la sensibilidad de una prueba.

Factores biológicos que afectan a la interpretación de los resultados

Resultado de la prueba

Fig. 3.3 (a) Superposición de resultados bioquímicos en individuos sanos y enfermos, (b) y (c) Efecto del desplazamiento del punto de corte diagnóstico sobre la especificidad y la sensibilidad de una prueba. distintos laboratorios y se comparan los resultados obtenidos por cada uno de ellos.

Intervalos de referencia

T3 fl3

La variabilidad analítica suele ser inferior a la biológica. Los resultados de las determi­ naciones bioquímicas se suelen comparar con un intervalo de referencia escogido arbi­ trariamente y en el que quedan incluidos el 95% de los valores hallados en individuos voluntarios sanos (fig. 3.3]. Esto quiere decir que, por definición, el 5% de los individuos de cualquier población presentarán resulta­ dos ñiera del intervalo de referencia. En la práctica no existen unos límites inamovibles que marquen la diferencia entre la población enferma y la sana; sin embaído, cuanto más alejado de los límites del intervalo de referen­ cia se encuentre un resultado, más probable será que exista una patología asociada. En algunas ocasiones es conveniente establecer unos «límites de acción» a partir de los cuales se deba iniciar una intervención adecuada como respuesta a los resultados bioquími­ cos. Un ejemplo es el colesterol plasmático. Suele existir un cierto grado de superpo­ sición entre una situación de enfermedad y el «valor normal» [v. fig. 3.3]. Un resultado anómalo en un paciente en el que más tarde se demuestra que no padece la en­ fermedad se denomina «falso positivo». Un «resultado normal» en un paciente que pa­ dece la enfermedad es un «falso negativo».

La discríminación entre valores normales y anómalos se ve afectada por diversos factores fisiológicos que deben ser tom a­ dos en cuenta a la hora de interpretar cualquier resultado. Entre ellos se hallan: ■ Sexo. Los intervalos de referencia para algunos parámetros como la creatinina séríca son diferentes para hombres y mujeres. ■ Edad. Los intervalos de referencia pueden ser diferentes para neonatos, niños, adultos y ancianos. ■ Dieta. La muestra puede ser inadecuada si se obtiene cuando el paciente está en a30inas o acaba de comer. ■ Hora. Puede existir variabilidad a lo largo del día y de la noche. ■ Estrés y ansiedad. Pueden afectar a la sustancia que se pretende analizar. ■ Postura del paciente. Los resultados pueden verse afectados por la redistribución de hquido corporal. ■ Efectos del ejercicio. Los ejercicios extenuantes pueden liberar enzimas tisulares. ■ Historia clínica. Las infecciones y/o las lesiones tisulares pueden influir en los resultados bioquímicos, con

independencia del proceso patológico que se esté investigando. ■ Embarazo. Algunos valores de referencia se ven alterados. ■ Ciclo menstrual. Las concentraciones hormonales varían a lo largo del ciclo menstrual. ■ Ingesta de fármacos. Los fármacos pueden inducir efectos específicos sobre la concentración plasmática de algunas sustancias.

Otros factores

Una vez que se dispone de las cifras, es­ tas han de ser interpretadas tomando en consideración una gran cantidad de varia­ bles. El médico siempre puede recurrir al paciente o a la historia clínica, mientras que el bioquímico no suele disponer de más información que la que figura en el formulario de solicitud. Al recibir un informe bioquímico, un m édico se puede h acer las siguientes preguntas: ■ «¿Son acordes los resultados con la historia chnica y la exploración del paciente?» ■ «Si el resultado es inesperado, ¿existe alguna explicación para esa discrepancia?» ■ «¿Puede modificar este resultado mi diagnóstico o la forma en que estoy tratando al paciente?» ■ «¿Qué debo hacer ahora?» Las medidas que se adoptan como res­ puesta a un informe bioquímico dependen del juicio clínico del médico responsable. Existe el dicho de que los médicos siempre deben «tratar al paciente y no al informe bioquímico». El resto de este libro trata sobre los estudios bioquímicos llevados a cabo en pacientes y sobre la interpretación de los resultados obtenidos.

0

Nota clínica

Es importante comprender ^ que un resultado anómalo no siempre implica la presencia de una enfermedad, ni un resultado normal, su ausencia. Conviene proceder con cautela ante la presencia de resultados ligeramente anómalos en individuos aparentemente sanos.

Interpretación de resultados I

Los resultados bioquímicos suelen expresarse en forma de concentración. Las concentraciones varían si se modifica la cantidad de sustancia o el volumen de disolvente.

I

La variabilidad de los resultados se debe a factores tanto analíticos como biológicos.

I Los rangos de referencia que se proporcionan junto con el informe de resultados son solamente orientativos en cuanto a la «normalidad» o «anormalidad» estadística de los resultados. I

Los intervalos de referencia pueden ser diferentes dependiendo de la edad o del sexo del paciente.

I

Las variaciones secuenciales que se observan en los informes acumulativos son tan importantes como los resultados absolutos cuando se analizan dentro del contexto clínico del paciente.

I

Si un resultado no coincide con el que se esperaba para un paciente concreto, el hallazgo debe ser comunicado al personal de laboratorio y la determinación ha de ser repetida.

8

1 INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA

4 Análisis de diagnóstico inmediato Los métodos de medida de algunos com­ puestos biológicos en sangre y orina son ahora tan sencillos y fiables que posibilitan que algunas pruebas puedan ser llevadas a cabo fuera del laboratorio - a la cabecera del paciente, en los controles de planta, en los quirófanos, en una farmacia o incluso en el domicilio del paciente-. El desarrollo de estos sistemas de anáfisis se ha visto favorecido por su comodidad y rapidez, así como por el ánimo de lucro de los fabri­ cantes de reactivos. La experiencia ha de­ mostrado que los individuos con motiva­ ción, como, por ejemplo, los que padecen diabetes, a menudo realizan las pruebas con tanta pericia como los profesionales de laboratorio altamente cualificados. La disponibilidad inmediata de los re­ sultados en el punto de atención permite instaurar el tratamiento adecuado y disi­ par los temores del paciente rápidamente. Sin embargo, es imprescindible que la persona que realiza la prueba sea cons­ ciente de las limitaciones de las pruebas y sepa interpretar los resultados, para evi­ tar intervenciones inadecuadas o generar una ansiedad innecesaria en el paciente.

Más allá del laboratorio En la tabla 4.1 se muestran los parámetros que suele ser posible analizar fuera del laboratorio. La prueba realizada con más frecuencia en estas condiciones es la de la concentración de glucosa; se Ueva a cabo en el domicifio del paciente o en una consulta, mediante la punción de la yema de un de­ do. Los pacientes con diabetes que deben controlar con regularidad su concentración de glucosa en sangre pueden, de esta mane­ ra, hacerlo en su hogar o en el trabajo con cualquiera de los muchos dispositivos de bolsillo que hay comercializados para ello. En la figura 4.1 se m uestra un ana­ lizador p ortátil de sobrem esa. Estos

analizadores se utilizan para el anáfisis de diversas sustancias en sangre y orina, y se encuentran con frecuencia en las consultas médicas. Los componentes de la orina que nor­ malm ente pueden analizarse fuera del laboratorio se enumeran en la tabla 4.2. M uchos de ellos se pueden m edir de forma semicuantitativa mediante la in­ mersión de tiras reactivas en una muestra reciente de orina. Una vez sumergida, se elimina el exceso de orina y el resultado se obtiene com parando el color de la tira con una escala impresa en un lado del tarro contenedor de tiras. El valor de la información que proporcionan estas pruebas a médicos y pacientes es variable. Las pruebas que se suelen realizar fue­ ra del laboratorio se pueden clasificar de la siguiente manera: A. Análisis realizados en un entorno médico o de enfermería. Es obvio que proporcionan una información importante y que permiten al médico tranquilizar al paciente o a sus famifiares, llevar a cabo nuevos estudios o modificar el tratamiento. B. Análisis realizados en el domicilio del paciente o en un entorno no clínico. Pueden proporcionar información útil cuando son fievados a cabo debidamente. C. Determinaciones de alcohol. Se utilizan en algunas ocasiones para evaluar la capacidad de conducción. Las pruebas de alcoholemia deben ser interpretadas cuidadosamente en la práctica clínica. En los servicios de urgencias y accidentados se debe ser muy cauto antes de atribuir al consumo de alcohol el estado de confusión de un paciente con contusiones craneales; estas provocan muchas veces estados de confusión por sí solas.

M etodología

Fig. 4.1 Analizador portátil de sobremesa. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Una característica de m uchos de estos sistemas de anáfisis es que su aparente simplicidad oculta la utilización de recursos tecnológicos altam ente sofis­ ticados. Una de las pruebas de embarazo domiciliarias está ba­ sada en una sencifia apficación de la tecnología de anticuerpos m onoclonales, con objeto de detectar la gonadotropina coriónica humana [HCG] producida por el em brión en desarrollo (fig. 4.2). La prueba es fácfi de

Pruebas en sangre habituales que se realizan fuera del laboratorio

Tabla 4.1 Prueba

Utilizada para el estudio de

Gasometría arterial

Equilibrio ácido-base

Glucosa

Diabetes mellitus

Urea

Enfermedad renal

Creatinina

Enfermedad renal

Bilirrubina

Ictericia neonatal

Fármacos

Cumplimiento del tratamiento 0 toxicidad

Salicilato

Detección de intoxicación

Paracetamol

Detección de intoxicación

Colesterol

Riesgo de enfermedad coronaria

Alcohol

Aptitud para conducir/confusión, coma

Pruebas en orina que se realizan fuera del laboratorio

Tabla 4.2 Prueba

Utilizada para el estudio de

Cuerpos cetónicos

Cetoacidosis diabética

Proteína

Enfermedad renal

Eritrocitos/hemoglobina

Enfermedad renal

Bilirrubina

Enfermedad hepática e ictericia

Urobilinógeno

Ictericia/hemólisis

pH

Acidosis tubular renal

Glucosa

Diabetes mellitus

Nitritos

Infección urinaria

HCG

Prueba de embarazo

realizar; se depositan unas cuantas gotas de orina en una ranura destinada a la muestra, y la lectura de los resultados se puede llevar a cabo transcurridos 5 min. La orina añadida disuelve un anticuerpo monoclonal contra la HCG, que se en­ cuentra unido covalentemente a diminu­ tas esferas azules. En la ranura de lectura del resultado se encuentra firmemente fijado y formando una línea un segundo anticuerpo monoclonal, que es específico frente a otra región de la m olécula de HCG. Si la orina contiene HCG, esta se unirá al primer anticuerpo y formará un complejo azul esfera-anticuerpo-HCG. Si se fuera difundiendo la orina a lo largo de la tira, y en caso de que exista HCG, esta se uniría al segundo anticuerpo y todo el complejo azul quedaría fijado en una línea -resultado positivo-. Hay un ter­ cer anticuerpo que reconoce la región constante del prim er anticuerpo y que se une al exceso de este último; de esta manera disponemos de un mecanismo de control que garantiza que se ha aña­ dido suficiente orina a la tira, ya que la principal fuente de errores en esta prueba es la adición de una cantidad insuficiente de muestra.

4 Análisis de diagnóstico inmediato

Problem as generales Aunque estos sistem as, obviam ente, suponen un ah orro de tiem po y una gran comodidad tanto para los médicos como para los pacientes, hay que tomar en consideración una serie de problemas que pueden plantear, entre los que se encuentran: ■ Coste. Muchas de estas pruebas son mucho más caras que los métodos tradicionales que se utilizan en el laboratorio. Este gasto adicional debe estar justificado, ya sea por la comodidad o por la velocidad de obtención de los resultados. ■ Responsabilidad. La persona que Ueva a cabo la prueba fuera del laboratorio

Se añade una muestra de orina a la tira reactiva.

HCG

Anticuerpo anti-HCG

/

/

J

Segundo anticuerpo

/ /

/~ anti-HCG

^Tercer anticuerpo

La orina empapa la tira absorbente y se desplaza a lo largo de la misma.

La HCG se une al complejo anticuerpo monoclonalesfera azul, que a continuación se desplaza a lo largo de la tira según se difunde la orina.

El complejo HCG-anticuerpo-esfera azul se une a un segundo anticuerpo fijado en la tira a lo largo de una línea recta. De esta manera, se forma una linea azul en la tira.

Vi/

Prueba positiva

El exceso de complejo anticuerpo monoclonalesfera azul presente en la orina se une a un tercer anticuerpo, lo que da lugar a otra línea azul. Esto indica que la determinación ha llegado a su fin.

[el operador] debe asumir una serie de responsabilidades que en condiciones normales recaerían sobre el personal de laboratorio. La determinación debe ser Uevada a cabo de manera adecuada, y la respuesta obtenida debe ser precisa, exacta y significativa. El operador debe, además, registrar el resultado de manera que esté disponible para otras personas Cp. ej., en el cuaderno de notas del paciente) e interpretar los resultados en el contexto clínico concreto.

Problem as analíticos Muchos problemas analíticos no tienen relación alguna con los aspectos tecnoló­ gicos de las pruebas sino con los errores cometidos por el operador. Las pruebas diseñadas para ser realizadas fuera del laboratorio son robustas y fiables, pero no a prueba de personal no capacitado. Muchos operadores no serán técnicos de laboratorio bien preparados sino pacien­ tes, personal de enfermería o médicos. Si se pretende que las pruebas se lleven a cabo correctamente, estas personas debe­ rán recibir una formación adecuada. Esta puede consistir, sencillamente, en la lec­ tura de una guía de instrucciones Cp. ej., en el caso de una prueba de embarazo domiciliaria) o en la asistencia a breves se­ siones de formación Cp. ej., para el manejo de analizadores de gasom etría arterial en diversos servicios hospitalarios). Los errores analíticos que se producen con mayor frecuencia son debidos al incum­ plimiento de alguno de estos requisitos: ■ calibración del instrumento ■ limpieza del instrumento ■ utilización de material de control de la calidad ■ almacenamiento de los reactivos o tiras en condiciones adecuadas.

Problem as de interpretación Incluso aunque los resultados obtenidos sean analíticamente correctos, todavía es preciso resolver algunos problemas para que podamos considerar que un anáfisis de este tipo es exitoso. Se debe plantear cuán apropiada es la prueba en cuesfióa Si la prueba es inapropiada en función de la edad o del sexo de un individuo, o se hace a una hora del día distinta a la especificada, o en el mes equivocado, el resultado puede carecer de significado clínico. De la misma manera, al interpretar el resultado hay que tener en cuenta la naturaleza de la muestra obtenida para la realización del anáfisis. Cuando los resultados parezcan incom­ patibles con la situación clínica, se ha de considerar la posibifidad de interferencias debidas a contaminantes Cp. ej., detergentes en contenedores de orina) o a la presencia de compuestos con reactividad cruzada Cp. ej., hemoglobina y mioglobina). Cualquier técnica bioquímica tiene en consideración todos estos posibles pro­ blemas. Sin embargo, cuando los anáfisis se realizan fuera del laboratorio, la inter­ pretación correcta de los resultados deja de ser responsabüidad del laboratorio y ha de ser asumida por el operador.

Futuro No cabe duda de que en el futuro será posible llevar a cabo a la cabecera del paciente muchas de las pruebas bioquí­ micas que actualmente se realizan en el laboratorio. Sin em bargo, es probable que también se produzcan encendidos debates acerca de los costes y la utilidad clínica de estas pruebas.

Todos estos problemas son fácilmente evitables si se siguen meticulosamente las in strucciones. De cuando en cuando puede ser preciso realizar un manteni­ miento de los equipos, y se deben llevar a cabo sencillos controles de la cafidad. Siempre debe existir la posibifidad de re­ alizar controles de cafidad cruzados con el laboratorio de bioquímica principal.

Caso clínico 2 En una feria benéfica, una asociación local realizaba análisis clínicos para recaudar fondos. Al analizar la sangre de un niño de 11 años se detectó una concentración de glucosa de 14,4 mm ol/l. Sus familiares se preocuparon, y 1 h más tarde su primo, diabético diagnosticado recientemente, confirm ó la hipergiucem ia con su equipo de control dom iciliario y detectó una glucosuria de -i-i-i-.

•

¿Qué significan estos hallazgos?

Comentario en la página 164.

Resultado positivo

Análisis de diagnóstico inmediato Resultado negativo

Dos líneas azules indican un resultado positivo; una sola, uno negativo.

Fíg. 4.2 Funcionamiento de una prueba de embarazo.

IVluchas determinaciones bioquímicas se realizan fuera del laboratorio, para mayor comodidad de médicos y pacientes. Aunque aparentemente son pruebas sencillas, los resultados pueden ser erróneos debido a errores cometidos por el operador. Es importante un buen asesoramiento para que los resultados sean interpretados en un contexto clínico.

9

1o

1 INTRODUCCIÓN A LA BIOQUÍMICA CLÍNICA

5 Intervalos de referencia A continuación, en las tablas 5.1 y 5.2, se presenta una lista de intervalos de referencia para una serie de pruebas seleccionadas que se llevan a cabo en los laboratorios de bioquímica clínica. Los intervalos de referencia son, si es que están definidos, los recomendados por Pathology Harmony, un grupo de trabajo del Reino Unido cuya m isión consiste en estandarizar los intervalos de referencia para pruebas analíticas rea­ lizadas frecuentem ente en dicho país.

Cuando estos datos no están disponibles, cada laboratorio debe utilizar intervalos de referencia basados en valores obteni­ dos a partir de individuos seleccionados adecuadamente entre la población local, lo cual no siempre es posible. En el caso de algunas moléculas, como la glucosa o el colesterol, se muestran también los fac­ tores de conversión para poder comparar datos expresados en diferentes unidades. No se pretende que la Usta sea exhaustiva; se incluye exclusivamente como ayuda

para trabajar con los casos y ejemplos que se exponen en este libro. Observe que para algunas sustancias, como la fosfatasa alcalina, la creatinina o el urato, se des­ glosan los intervalos de referencia según la edad y/o el sexo. Los valores según el sexo correspondientes al urato se mues­ tran en la tabla 5.1. La glucosa, la insulina y los triglicéridos experim entan incre­ mentos de concentración posprandiales, por lo que siempre que sea posible deben ser analizados en aynnas.

Tabla 5.1

Lista de intervalos de referencia ordenados alfabéticamente: general

Tabla 5.2

(Todos los intervalos de referencia de la lista se refieren a determinaciones realizadas en suero de personas adultas, salvo que se indique lo contrario)

(Todos los intervalos de referencia de la lista se refieren a determinaciones realizadas en suero de personas adultas, salvo que se indique lo contrario)

Alanina aminotransferasa (ALT)

3-55 U/I

Cortisol

Albúmina

35-50 g/l

Amilasa

70-300 U/I

Aspartato aminotransferasa (AST)

12-48 U/I

500-1.500 pmol/l (mitad del ciclo)

Bicarbonato

22-29 mmol/l

440-880 pmol/l (fase luteínica)

Bilirrubina (total)

100 nmol/13, se puede plan­ tear la inílisión de bicarbonato sódico. Esto puede estar indicado en la cetoacidosis dia­ bética grave. El bicarbonato sódico siempre debe ser utilizado con precaución. Puede ser preciso el seguimiento del paciente median­ te gasometrías arteriales seriadas. También es conveniente tener en cuenta que, una vez instaurado un tratamiento con bicarbonato sódico, la interpretación de una gasometría arterial puede ser muy compleja.

T[HC03

Alcalosis 3sis I respiratoria itoria I

Alcalosis metabólica

¿Hay compensación? Examine el componente onente^^^^^^^H (Pco2 o [HCO3 ]) que no haya utilizado do H para establecer la causa primaria

- 1

Variación de Pcoa y [HCO¿] en sentidos opuestos

Variación de Pcog y [HCO3] en el mismo sentido

0

Considere un trastorno mixto del equilibrio ácido-base

^

Un aumento de la PCO2 ^ durante un ataque agudo de asma, aunque no exceda los límites del intervalo de referencia, es un hallazgo muy preocupante, ya que suele indicar un grave empeoramiento de la situación del paciente debido a agotamiento.

¿Confirman los resultados bioquímicos el diagnóstico clínico? Repita la prueba 0 reconsidere el diagnóstico

Decida el tratamiento

Nota clínica

Fíg. 24.2 Trastornos del equilibrio ácido-base: diagnóstico y tratamietito.

T3 fl 3 1/3 O J

tí

'O

8

Se trata de una acidosis respiratoria compensada. Paciente que ha sufrido un episodio agudo de asma. Gasometría arteríal: [H1 = 24 nmol/1; PCO^ = 2,5 kPa; [HCO¡] = 20 mmol/1. En este caso estamos ante una alcalosis respiratoria aguda y, por tanto, no compensada. Hombre joven con antecedentes de dispepsia y consumo excesivo de alcohol, con vómitos durante las últimas 24 h. Gasometría arteríal: [H+] = 28 nmol/1; PCO^ = 7,2 kPa; [HCO¡] = 48 mmol/1. Se trata de una alcalosis metabólica parcialmente compensada. Hombre de 50 años con vómitos y diarrea durante las ultimas 2 semanas. En el examen clínico se observan deshidratación y una respiración profunda y ruidosa. Gasometría arteríal: [H+] = 64 nmol/1; PCO^ = 2,8 kPa; [HCO¡] = 8 mmol/L Los resultados ponen de manifiesto una acidosis metabólica parcialmente compensada.

Tratam iento de los trastornos del equilibrio ácido-base Muchos de los trastornos del equilibrio ácido-base son secundarios a otras enfer­ medades. En la mayoría de los casos, el

Caso clínico 18 Una m ujer de 55 años fue ingresada en m uy mal estado y con gran confusión. Presentaba edem a sistémico y estaba en tratam ie n to con furosemida. En el m o m en to del ingreso se o btuvieron los siguientes resultados bioquímicos:

Na^

135 • • •

Cl

2,6

HCOs

- mmolA_______ 59 53

Urea _____

6,8

nmolA

33

PCO2 kPa

9,3

PO2 kPa

12

¿Qué demuestra que esta paciente presenta un trastorno mixto del equilibrio ácido-base? Señale los componentes. Explique la etiología de los valores de la gasometría y electrólitos observados. ¿Cómo debe ser tratada la paciente?

Comentario en la página 166.

Trastornos del equilibrio ácido-base: diagnóstico y tratamiento I Se debe extraer muy bien el aire de las muestras de sangre arterial obtenidas para el análisis de gasometría, y el transporte al laboratorio ha de ser rápido. I Los analizadores de gasometría determinan directamente la [H+] y la PCO2, y calculan la

[HCO¡]. Este bicarbonato calculado es parecido, pero no idéntico, a la concentración de bicarbonato que se obtiene en el análisis de electrólitos en una muestra de suero. I Los trastornos del equilibrio ácido-base se pueden clasificar en acidosis o alcalosis,

compensados o no compensados y total o parcialmente compensados. I El estado clínico del paciente y los resultados de la gasom etría arterial siem pre deberían ser com patibles.

I El tratamiento de los trastornos del equilibrio ácido-base debe ir dirigido hacia la corrección de la enfermedad subyacente.

49

25 Proteínas y enzimas Tabla 25.1

Proteínas específicas que se analizan en suero

Proteína

Función

Motivo para analizarla

ai-antitripsina

Inhibidor de proteasas

Baja en el déficit de a,-antitripsina

p2-microglobulina

Subunidad del antígeno HLA

Elevada en los trastornos tubulares renales en

Ceruloplasmina

Enzima oxidante

Proteína C reactiva (CRP)

Relacionada con la respuesta

Elevada en las enfermedades agudas,

inmunitaria

especialmente en las infecciones

todas las membranas celulares

Ferritina

Baja en el síndrome de Wilson

Fijación de hierro en los tejidos

Proporciona indicios sobre el hierro almacenado en el organismo

Haptoglobina

Se une a la hemoglobina

Reducida en situaciones con hemolisis

Globulina fijadora de tiroxina

Unión con la hormona tiroidea

Estudio de las enfermedades tiroideas

Globulina fijadora de hormonas

Se une a la testosterona y al

Estudio del exceso de andrógenos y/o de la

sexuales

estradiol

resistencia a la insulina

Transferrina

Transporte del hierro

Evaluación del metabolismo férrico y/o de la

(TBG)

respuesta a la alimentación asistida

■ Creatina cinasa: marcador de lesión muscular e infarto agudo de miocardio. ■ y-glutamiltranspeptidasa: marcador sensible, pero no específico, de lesión hepática. ■ Lipasa: indicador de lesión celular en la pancreatitis aguda. Otra enzima con interés en la práctica clínica es la colinesterasa. Normalmente interviene en el proceso de conducción n eurom u scular, pero es capaz de hidrolizar el suxametonio Csuccinilcolina] utilizado com o relajante m uscular en la anestesia general. Los pacientes con una colinesterasa anómala pueden ser incapaces de hidrolizar el fármaco con normalidad y sufrir, en consecuencia, una parálisis prolongada tras una inter­ vención quirúrgica. Este fenóm eno se denomina apnea por escofina. La deter­ m inación de colinesterasa tam bién es útfi para diagnosticar la intoxicación por pesticidas inhibidores de la colinesterasa.

Determinación de isoenzim as

T3 fl 3

Algunas enzimas se encuentran presen­ tes en el plasma en dos o más formas m oleculares. Estas variantes se deno­ m inan isoen zim as y, aunque tienen distinta estructura, ejercen las mismas funciones catalíticas. Diferentes tejidos pueden producir distintas isoenzimas, por lo que su detección específica puede orientar acerca de la localización de un proceso patológico. Las isoenzimas de la fosfatasa alcalina sirven para diferen­ ciar la enfermedad ósea de la hepática, especialm ente en pacientes en que se sospecha la existencia de metástasis de

hueso o hígado. Una isoenzima específi­ ca de la creatina cinasa [CK-MB] es útil para la detección precoz del infarto de miocardio. El músculo cardíaco contiene proporcionalmente más cantidad de esta isoenzima que el músculo esquelético, por lo que los niveles elevados de CKMB son indicadores de la existencia de un infarto de miocardio.

Nota clínica

El único parámetro que indica la presencia de una enfermedad de forma inespecífica, de manera parecida a la proteína C reactiva CCRP], es la velocidad de sedimentación globular CVSG). En cierta forma, refleja la intensidad de la fase de respuesta aguda. La velocidad con que varía la VSG es mucho menor que la de la CRP, por lo que refleja peor el estado del paciente. Además, depende del número y de la morfología de los eritrocitos. Hoy en día, la CRP se puede analizar con relativa facilidad y se prefiere a la VSG en la mayoría de las situaciones clínicas. La VSG puede ser útfl como indicador no específico de enfermedad en el estudio de las paraproteinemias, que no siempre provocan una reacción de fase aguda.

Caso clínico 19 Ocho meses después de un episodio de glom erulonefritis, una m ujer de 38 años fue [Hospitalizada para el estudio de un edem a bilateral y progresivo de las piernas. En el exam en clínico se constató que era norm otensa y que presentaba edem a con form ación de fóvea en ambos tobillos; además, se apreciaron opacidades en ambas bases pulmonares. El rostro estaba pálido e hinchado, y la paciente afirm ó haber padecido recientem ente varias infecciones de carácter leve.

• • •

¿Cuál es su diagnóstico de presunción? ¿Qué análisis bioquímicos solicitaría y en qué orden? ¿Qué resultados confirmarían su diagnóstico?

Comentario en la página 166.

Proteínas y enzimas Un aumento de la concentración total de proteínas en una muestra de suero suele ser debido a un incremento de la fracción de globulinas y puede ser indicativo de la presencia de una paraproteína. Una concentración baja de proteínas totales suele ser debida a una hipoalbuminemia. La albúmina es la sustancia que más contribuye a la presión oncótica del plasma. Una concentración muy baja de albúmina da lugar a edema. El aumento de las actividades de enzimas en suero es indicativo de lesión o aumento de la proliferación celular. Las isoenzimas son formas estructuralmente diferentes de una enzima pero que presentan parecidas propiedades catalíticas. La determinación de las isoenzimas de la fosfatasa alcalina y de la creatina cinasa tiene importancia clínica.

51

52

2 BIOQUIMICA BASICA

26 Inmunoglobulínas Las inmunoglobulinas, o anticuerpos, son proteínas producidas por las células plasmáticas de la médula ósea e intervienen en la respuesta inmunitaria. Las células plasmáticas son linfocitos B transformados tras la exposición a un antigeno ajeno Cu ocasionalmente endógeno).

-ab-

Estructura Todas las inmunoglobulinas tienen la misma estructura básica, consistente en dos cadenas polipeptídicas «ligeras» idénticas y otras dos cadenas «pesadas», también idénticas, unidas todas ellas entre sí mediante enlaces disulfuro (fig. 26.1). Las cadenas ligeras pueden ser de dos tipos: k y X. Las cadenas pesadas pueden ser de cinco tipos: a, 7, 8,8 y |x. Las inmunoglobulinas se nombran según la cadena pesada que contengan y se clasifican en IgA, IgG, IgD, IgE e IgM. Las moléculas se caracterizan por poseer dos regiones fun­ cionales: ■ El extremo Fab, o variable, es la región que reconoce y se une al antigeno. ■ El extremo Fe interactúa con otros componentes del sistema inmunitario, como, por ejemplo, el complemento y las células T colaboradoras. Las distintas clases de inmunoglobulinas poseen estructuras terciarias y funciones diferentes [tabla 26.1). Los principales anticuerpos presentes en plasma son de tipo IgG, IgA e IgM.

Electroforesis de proteínas séricas Algunas anomalías de las proteínas se pueden estudiar median­ te la técnica de electroforesis. En la figura 26.2Ca] se muestra la distribución normal de las mismas. En la electroforesis, las inmunoglobulinas se localizan en la región de las 7 -globulinas. Esta técnica puede revelar un gran exceso o déficit de inmunoglobulinas, así como la presencia de bandas concretas Cparaproteínas) (fig. 26.2, b y c]. La m uestra para realizar la elec­ troforesis ha de ser suero, ya que el fibrinógeno del plasma Cque se consum e durante el proceso de coagulación] se dis­ tribuye dando lugar a una banda que puede confundirse con una paraproteína. Se puede medir cuantitativamente cada clase de proteínas escaneando la tira electroforética (fig. 26.3).

Cuantificación Las inmunoglobulinas pueden ser cuantificadas de diferentes maneras; suele ser preciso hacerlo cuando se observa un in­ cremento de la fracción de «globulinas» [v. unidad 50). Si se detecta alguna anomalía, se pueden utilizar la inmunofij ación y otros métodos cuantitativos para confirmar el tipo concreto de inmunoglobulina implicada o la naturaleza de las cadenas ligeras o pesadas, cuando estas se producen en forma libre.

Aumento de la concentración de inm unoglobulinas La concentración de inmunoglobulinas se puede encontrar aumentada de manera no específica en una gran variedad de enfermedades infecciosas y autoinmunitarias. Este incremento de la síntesis es debido a múltiples clones celulares, cada uno de los cuales produce su propia inmunoglobulina. Se dice, por tanto, que la respuesta es «policlonal» y se manifiesta en la elec­ troforesis en forma de un aumento difuso de masa proteínica en la región de las 7 -globulinas. Esto es debido a que las inmu­ noglobulinas producidas por cada uno de los clones celulares difieren ligeramente entre sí en cuanto a tamaño y carga, por lo que presentan diferentes características de migración en la electroforesis. Por el contrario, todas las células pertenecientes 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Fc-

Fig. 26.1 Estructura de una inmunoglobulina. Fab, fragmento de unión al antigeno; Fe, fragmento constante. Tabla 26.1

Clases de inmunoglobulinas

Inmunoglobulina

Estructura

Localización

IgG

Monómero

LEC

Función Neutralización de toxinas, activación del complemento

IgA

Dímero

LEC 4-secreciones

Antimicrobiana

IgM

Pentámero

Fundamentalmente

Primera que se sintetiza en

IgD

Monómero

IgE

Monómero

vascular

la respuesta inmunitaria

LEC 4-membranas

Receptor de antigeno en la

celulares

superficie celular

LEC

Antialérgica, antiparasitaria

a un mismo clon sintetizan anticuerpos idénticos. Cuando las células se multiplican suficientemente, la producción de esta inmunoglobulina es tan alta como para poder ser observada como una banda bien definida en la electroforesis. La banda puede corresponder a una inmunoglobulina intacta o a un fragmento y se denomina paraproteína.

Paraproteínas

Las paraproteínas se detectan en el mieloma múltiple, en la macroglobulinemia de W aldenstrom y en la enfermedad de cadenas pesadas. Todas ellas son enfermedades malignas. Las paraproteínas pueden pertenecer a cualquiera de las clases de in­ munoglobulina. En el 50% de los casos de mieloma se producen cadenas ligeras monoclonales en exceso, y en el 15% de los casos solamente aparecen estas. Estas cadenas ligeras son suficiente­ mente pequeñas como para poder ser eliminadas en orina, en donde se denominan proteína de Bence-Jones. La electroforesis de proteínas séricas no siempre basta para detectar las cadenas ligeras, y para poner de manifiesto la presencia de paraproteína puede ser necesaria la electroforesis de orina concentrada. El mieloma se caracteriza por lesiones osteolíticas (fig. 26.4), y el dolor óseo es el síntoma de presentación más frecuente. Junto con el incremento de la síntesis de la inmunoglobulina patoló­ gica, hay otras funciones de la médula ósea que resultan afec­ tadas, como la formación de eritrocitos, leucocitos y plaquetas, y la síntesis de inmunoglobulinas normales. Las consecuencias son el desarrollo de anemia y la mayor susceptibilidad frente a las infecciones. Para el tratamiento del mieloma se utilizan fármacos que suprimen el funcionamiento de la médula ósea. La alta concentración de paraproteína puede provocar lesiones renales que, eventualmente, pueden degenerar en insuficiencia renal. Otra característica del mieloma es la hipercalcemia. Ocasionalmente se detectan paraproteínas en personas sin enferm edad alguna. Esto se denom ina paraproteinem ia o

26 Inmunoglobulinas -ve

Caso clínico 20 Un hom bre de 45 años acudió a la consulta aquejado de fuertes dolores de espalda y malestar general. En los 3 últim os meses había perdido 3 kg. En una extensión sanguínea se observaron abundantes células precursoras de eritrocitos y leucocitos. La biopsia de

■Origen

médula ósea presentaba una sobreabundancia de células plasmáticas. En la electroforesis de proteínas séricas no se apreciaba banda m onoclonal alguna, pero el análisis de orina concentrada reveló la presencia de cadenas monoclonales libres.

•

Banda de paraproteína

¿Cuál es el diagnóstico?

Comentario en la página 166.

Banda atenuada

i (c)

I

I

Origen

Fíg. 26.2 Electroforesis de proteínas séricas, (a) Distribución normal; (b) banda de paraproteína, y (c) déficit de ai-antitripsina.

^

7

^ I

gam m apatía m on oclon al benigna de significado desconocido; este diagnóstico solo es definitivo cuando se ha descartado taxativamente la existencia de mieloma an­ te la falta de evolución de la enfermedad, puesta de manifiesto por la estabilidad de la concentración sérica de paraproteína a lo largo del tiempo. Estos pacientes deben ser sometidos a un seguimiento regular

Déficit o ausencia de inm unoglobulinas

-d tí tí

1/3

El déficit o la ausencia de inmunoglobuli­ nas pueden aparecer como consecuencia de infecciones, anom alías genéticas o tratamientos farmacológicos [tabla 2G.1). Cuando la situación es irreversible se puede tratar de reemplazar las inmunoglobulinas ausentes, ya sea mediante la transfusión de plasma con alto contenido en inmunoglobufinas o trasplantando médula ósea con células plasmáticas competentes.

a , J;

Globulinas

Albúmina

Fig. 26.3 Escaneo de una tira electroforética.

0

Nota clínica

El diagnóstico de w mieloma requiere que se den dos de estas tres circunstancias: ■ presencia de una paraproteína en suero u orina ■ infiltración de células plasmáticas en la médula ósea ■ lesiones de órganos relacionadas con el mieloma, incluidas lesiones óseas [v. fig. 26.4].

Fíg. 26.4 Radiografía craneal en que se observan lesiones osteolíticas debidas a un mieloma.

OJ

tí

'O

Tabla 26.2

Causas de hipogammaglobulinemia

Tipo

Causas específicas

Fisiológica

Al nacer las concentraciones de IgA e IgM son bajas

Genética

Agammaglobulinemia de Bruton asociada al cromosoma X

8

Inmunoglobulinas I La electroforesis de proteínas séricas puede confirmar la presencia de una paraproteína en pacientes con una elevación de la fracción de globulinas. I Algunos mielomas solamente producen cadenas ligeras. La mejor manera de detectarlos es la electroforesis de orina.

Inmunodeficiencia combinada grave Adquirida

Mainutrición Cáncer Infecciones (p. ej. VIH, sarampión) Fármacos inmunosupresores (p. ej., azatioprina, ciclosporina)

I La cuantificación de las inmunoglobulinas puede ser útil en casos de inmunodeficiencia y para evaluar la respuesta a las infecciones. I La determinación seriada de la concentración de inmunoglobulinas sirve para controlar el progreso de la enfermedad y el tratamiento.

53

54

2 BIOQUIMICA BASICA

27 Infarto de miocardio Un infarto es un proceso en el que una isquemia [falta de riego sanguíneo] da lugar a necrosis [muerte celular o tisular]. El infarto del músculo cardíaco [infarto de miocardio, o IM] es una de las causas más frecuentes de morbilidad y m o r­ talidad entre los adultos que viven en sociedades industrializadas.

Tabla 27.1

Definición de infarto de miocardio

Criterios del infarto agudo de miocardio El término infarto de miocardio se debe utilizar cuando exista una evidencia de necrosis del miocardio en una situación clínica compatible con isquemia miocárdica. A continuación se enumeran los requisitos necesarios para el diagnóstico de un infarto de miocardio: ■ Detección de un aumento y/o disminución de marcadores cardíacos (preferiblemente troponina), con al menos un valor por encima del percentil 99 del límite de referencia superior y junto con la evidencia de isquemia miocárdica según al menos uno de estos criterios: ■ Síntomas de isquemia. ■ Alteraciones del ECG indicativas de isquemia reciente (nuevos cambios ST-T o nuevo bloqueo de rama izquierda. ■ Desarrollo de ondas Q patológicas* en el ECG.

Patología La p atología subyacente el IM es la ateroesclerosis, un proceso inflamato­ rio que afecta a la pared de las arterias y que da lugar a la formación de placas de ateroma [fig. 27.13. Estas provocan un estrechamiento de la luz arterial, con la consiguiente reducción de la perfusión coronaria, que se manifiesta en forma de dolor precordial [angina de pecho]. Si se rom pe alguna placa inestable, el conte­ nido que liberan da lugar a la formación de un coágulo. Este proceso, denominado trombosis, puede originar una oclusión total de la arteria en cuestión y el infarto de la región del miocardio que riega di­ cha arteria.

■ Evidencia radiológica de nueva pérdida de tejido miocárdico viable o de una nueva anomalía de la movilidad de la pared.

Criterios del infarto de miocardio preexistente Cualquiera de los siguientes criterios confirma el diagnóstico de infarto de miocardio preexistente: ■ Desarrollo de nuevas ondas Q patológicas* con o sin sintomatología. ■ Evidencia radiológica de una región viable del miocardio que se encuentra estrechada o que no se contrae correctamente, en ausencia de causas no isquémicas. ■ Hallazgos anatomopatológicos de un infarto miocárdico cicatrizado o en fase de cicatrización.

*La presencia de ondas Q_significa que la zona de necrosis miocárdica afecta a todo el grosor del músculo cardíaco (generalmente a la pared ventricular).

Coleste rol Plaqueta

\\% >

Célula de músculo liso

D efiniciones El térm ino síndrome coronario agudo [SCA] hace referencia al dolor precordial y a otros síntomas relacionados atribuíbles a un aporte inadecuado de sangre al corazón. C om prende el infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMEST], el infarto de miocardio sin elevación del segm ento ST [IM SEST) y la angina inestable. El segm ento ST es una de las zonas que aparecen en el electrocardiograma [ECG; fig. 27.2]. Pato­ lógicamente, casi siempre está asociado a rotura de una placa ateroesclerótica y a trombosis parcial o total de una arteria coronaria. En algunos casos se puede producir un SCA debido a una excesiva demanda sobre el corazón, por ejemplo tras hemorragias graves, en la anemia, p or taquicardia o en las infecciones graves.

Célula endotelial

Lesión endotelial

III

ill#

Fig. 27.1 Esquemas y corte liistológico (abajo a la dereclia) del desarrollo de un ateroma en las arterias coronarias.

Infarto de miocardio

La definición universal del infarto agudo de miocardio [lAM] ha sido revisada re­ cientemente para adecuarla al desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos. En la tabla 27.1 se resumen las directrices del Experts Consensus Document, redactado por la Joint Task Force of European and American Cardiology Societies for the Redefinition of Myocardial Infarction.

(a)

(b)

(c)

Fig. 27.2 Alteraciones del ECG tras un IM. (a) ECG normal, (b) Dos horas después de la aparición

del dolor torácico. Obsérvese la elevación del segmento ST. (c) El paciente sufrió otro episodio de dolor torácico 24 h después.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

T J Infarto de miocardio Tabla T i l

Posibles usos de la determinación de troponina

■ Diagnóstico del infarto agudo de miocardio (IM) ■ Pronóstico del síndrome coronario agudo ■ Diagnóstico del IM perioperatorio (cuando hay asociadas lesiones del músculo esquelético) ■ Control del tratamiento trombolítico ■ Identificación de pacientes que pueden responder a ciertos procedimientos, como, por ejemplo, heparinas de bajo peso molecular, antagonistas de la glucoproteína plaquetaria llb/llla, angioplastia

Tabla 27.3

Comparación de las troponinas T e 1 Troponina T 37kDa

22,5 kDa

Función como proteína

Estructural

Catalítica

Cinética de liberación

Bifásica

Un solo pico

Duración de la elevación

Hasta 14 días

5-7 días

Métodos disponibles

Uno

Varios

Ontogenia

Puede ser expresada en el

Solo se expresa en el

músculo esquelético in útero

miocardio

los resultados dentro de los inten/alos de referencia

Fíg. 27.3 Enzimas séricas después de un IM sin complicaciones.

D iagnóstico Los datos esenciales para el diagnóstico son los antecedentes, las típicas alteraciones del ECG y la detección en sangre de los marcadores bioquímicos de lesión miocárdica. Los pacientes con IM experimentan generalmente un dolor torácico central, opresivo e intenso. Sin embargo, esto no es siempre así, y algunos pacientes pueden suíHr un IM «silencioso». Las alteraciones tipleas del ECG Cv fig. 27.2} son específicas del IM, pero se encuentran ausentes has­ ta en el 30% de los pacientes. Es en este grupo donde los marcadores bioquímicos cardíacos tienen más utilidad.

M arcadores bioquím icos cardíacos

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

Cuando las células del miocardio mueren, se rompen y liberan su contenido. Este es el fundamento del uso de los marcadores bioquímicos en el diagnóstico del IM. En el pasado se han utilizado con este fin di­ versas «enzimas cardíacas» (fig. 273}; sin embargo, en la actualidad el diagnóstico del IM se lleva a cabo mediante la deter­ minación de las troponinas cardíacas. La troponina es una proteína contráctil com­ pleja compuesta de tres subunidades: C, T e l . Las troponinas T e I son específicas del miocardio [por lo que se usan para el diagnóstico del IM; tablas 272 y 273}, mientras que la C aparece también en el músculo esquelético. La concentración de las troponinas se eleva a las pocas horas de la aparición de los síntomas y permanece elevada durante 1 o 2 sema­ nas. Por tanto, son útiles tanto para el diagnóstico precoz como para el tardío. La sensibilidad diagnóstica de la troponina transcurridas 12 h desde la aparición de los síntomas es del 100%, es decir, si se detecta troponina pasadas 12 h o más de

Troponina 1

Peso molecular

la aparición de un dolor torácico, se puede descartar con seguridad la presencia de un IM. Existen dispositivos para la medida de la troponina a la cabecera del paciente, pero son todavía bastante caros. Un detalle muy importante es que la de­ tección de cualquier cantidad de tioponina en sangre, especialmente con los nuevos métodos ultrasensibles, indica la existencia de un gran riesgo de morbilidad y morta­ lidad debido a motivos cardíacos en los próximos 30-60 días. Por eUo, la utilización de las troponinas ya no se limita al diagnós­ tico del IM, sino que se ha extendido a la estratificación de riesgos y a la modifica­ ción de los tratamientos en el SCA. Tam­ bién cabe mencionar que las troponinas, aunque son consideradas marcadores muy específicos del SCA, también se pueden encontrar elevadas en otras enfermedades

cardiovasculares, como la miocarditis, las embolias pulmonares o el ictus, así como en enfermedades no cardíacas, como la sepsis grave.

0

Notfl clínica

La característica clásica w del IM es un dolor torácico opresivo que se irradia hacia el brazo izquierdo. No todos los pacientes con IM experimentan este dolor. Además de las muchas variedades de dolor anginoso, se sabe que muchos IM son «silenciosos» y pueden ser detectados solamente mediante el ECG o la determinación de marcadores cardíacos. En un estudio cardiológico europeo, se demostró mediante ECG que el 2 % de los hombres de mediana edad habían padecido con anterioridad un IM no detectado.

Caso clínico 21 Un hom bre de 52 años acudió a la unidad de urgencias con dolor torácico intenso de 1 h de duración. Ya había sido atendido anteriorm ente en la sección de dolor torácico, y desde hacía

•

2

años tenía antecedentes de angina de esfuerzo.

¿Qué determinaciones específicas solicitaría usted al laboratorio de urgencias?

Comentario en la página 166.

Infarto de miocardio Recientemente se ha adoptado un nuevo sistema universal para el diagnóstico del infarto de miocardio. I Las enzimas cardíacas que se utilizaban en el pasado eran la creatina cinasa (CK), la aspartato aminotransferasa y la lactato deshidrogenasa. I Las troponinas cardíacas se consideran marcadores muy específicos para el diagnóstico del lAM y para el seguimiento del SCA, pero también pueden estar elevadas en otras enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, como la sepsis grave. I El diagnóstico precoz del IIVl es muy importante para que el tratamiento pueda ser instaurado lo más rápidamente posible. I El hallazgo de grandes elevaciones de la CK sérica no es habitual en el lAIVI, por lo que ante ellas se debe considerar la presencia de otras enfermedades, como la rabdomiólisis (destrucción de músculo esquelético).

55

56

2 BIOQUIMICA BASICA

28 Pruebas de función hepática Introducción El hígado desempeña funciones esenciales en la homeostasis de las proteínas, los hi­ dratos de carbono y los lípidos (fig. 28.1]. Las vías metabólicas de la glucóUsis, el ciclo de Krebs, la síntesis y degradación de ami­ noácidos, y los procesos de fosforilación oxidativa se llevan a cabo en los hepatocitos, células bien dotadas de mitocondrias. El hígado posee un extenso sistema reticuloendotelial en que se sintetizan y se des­ truyen células sanguíneas. Las células he­ páticas metabolLzan, eliminan la toxicidad y excretan compuestos tanto endógenos co­ mo exógenos. Los productos hidrosolubles del metabolismo de nutrientes y toxinas se excretan hacia el árbol biliar, al igual que las sustancias que colaboran en el proceso de la digestión, como los ácidos biliares.

Pruebas de función hepática El térm ino «pruebas de función hepá­ tica» CPFH) no es totalm ente apropia­ do. Las PFH son determ inaciones de componentes sanguíneos que proporcio­ nan información sobre la existencia, la

magnitud y el tipo de una lesión hepática. No sirven para valorar cuantitativamente la capacidad del hígado para llevar a cabo las funciones enumeradas con anteriori­ dad. Generalmente en las PFH se realizan las determinaciones en suero de bilirrubina, aminotransferasas y fosfatasa alcali­ na. La concentración sérica de albúmina también puede ser útil para el estudio de la función hepática. Estas pruebas bioquí­ micas sirven para diferenciar entre: ■ obstrucción del tracto biUar ■ lesiones hepato celulares agudas ■ enfermedad hepática crónica. La concentración de bilirrubina sérica total y la actividad de la fosfatasa alcalina en suero sirven como marcadores de colestasis, es decir, de un flujo defectuoso de bilis; la primera también puede mostrar indicios de lesiones del parénquima he­ pático. Las actividades de las aminotrans­ ferasas en suero son indicativas de la inte­ gridad de los hepatocitos. Hay que señalar que, en los trastornos hepáticos graves, la diferenciación entre los marcadores de colestasis y de lesión parenquimatosa no es tan sencilla, es decir, tienden a estar ele­ vadas las actividades de todas las enzimas

Canalículo

séricas. La concentración de albúmina en suero mide de m anera aproxim ada la capacidad sintética del hígado, aunque el tiempo de protrombina es mejor indica­ dor de la misma [v. más adelante].

Bilirrubina

La biUrrubina es un derivado del grupo hem o, una protoporfirina que contie­ ne hierro y se encuentra principalmente en la hemoglobina [fig. 28.2]. Un adulto pro­ duce normalmente unos 450 inmoles de bili­ rrubina diariamente. Es insoluble en agua y es transportada en el plasma ligada casi en su totalidad a albúmina. Las células hepáticas la captan y la conjugan, dando lugar así a la formación de monoglucurónidos y diglucurónidos mucho más solu­ bles en agua que la forma no conjugada. Esta bilirrubina conjugada se excreta en la bilis. En condiciones normales, la bilis contiene un 25% de la bilirrubina en forma de monoglucurónido y un 75% como diglucurónido, junto con trazas de bilirrubina no conjugada. Los principales constituyentes activos de la bilis son las sales biliares, que intervienen en la diges­ tión de las grasas y en su absorción des­ de el intestino delgado. La concentración sérica de ácidos biliares es un indicador de la función transportadora del hígado más sensible que la bilirrubina total En el íleon terminal y en el colon, la bilirrubina conjugada es transformada por las bacterias en una serie de com ­ puestos que se denominan en conjunto estercohilinógeno, la mayor parte del cual

Hemo

V

M

Vena hepática

Bilirrubina (lipófila)

Circulación enterohepática

Vena hepática

«Proteínas exportadas» (p. ej., albúmina, protrombina) Aminoácidos Glucosa Lípidos Urea

Nutrientes Toxinas

Vena porta Fíg. 28.1 Funciones del hígado.

© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

M: metilo V: vinilo

P: propionato G: glucurónido

Fig. 28.2 Estructura de la bilirrubina y de la bilirrubina conjugada.

28 Pruebas de función hepática es eliminado en las heces. Sin embargo, una parte del m ism o es reabsorbido y vuelve a ser excretado del organismo en la bilis [circulación enterohepática]. En la orina se encuentran pequeñas cantidades de estos tetrapirroles, a los que se da la denominación de urobilinógeno. Cuando se produce un bloqueo del tracto biliar, no se puede excretar correc­ tamente la bilirrubina y la concentración plasmática aumenta. El paciente desarro­ lla ictericia. En la unidad 29 se estudia en profundidad al paciente con ictericia.

incluidos. La actividad plasmática de la 7 -GT se ve incrementada siempre en casos de colestasis y constituye uno de los índi­ ces más sensibles del estado de la función hepática. También se ve afectada por el consumo de alcohol, incluso en ausencia de lesiones hepáticas detectables. El alco­ hol y algunos fármacos como la fenitoína actúan como inductores enzimáticos. En las lesiones hepáticas agudas, las alteracio­ nes de la actividad de la 7 -GT coinciden con las de las aminotransferasas.

Am ínotransferasas (AST y ALT)

La albúm ina es el principal producto proteínico del hígado. Su semivida plas­ mática es larga [alrededor de 20 días), por lo que cuando su síntesis se reduce, aunque sea bruscamente, el descenso de su concentración plasmática se produce lentamente. La hipoalbuminemia es ca­ racterística de la enfermedad hepática avanzada. También puede darse en las lesiones hepáticas agudas graves. La concentración sérica total de glo­ bulinas se utiliza en algunas ocasiones como medida aproximada de la gravedad de una hepatopatía. La a-fetoproteína [AFP) se sintetiza en el hígado fetal. En adultos normales su concentración plasmática es m uy baja C< 3 kU/1). El análisis de la AFP tiene interés en la investigación del carcinoma hepatocelular, en el que las concentracio­ nes séricas se encuentran elevadas en el 80-90% de los casos. La AFP también se utiliza como m arcador de los tum ores de células germinales Cv. unidad 70). Otras proteínas, como la ai-antitripsina y la ceruloplasmina, también se utilizan para el diagnóstico de ciertas enfermeda­ des hepáticas específicas Cv. unidad 30).

La actividad de dos aminotransferasas, la AST y la ALT, se utiliza mucho en la prác­ tica clínica como indicador sensible, aun­ que no específico, de lesión hepatocelular aguda, independientemente de cuál sea su origen. Entre las causas de lesión hepática se encuentran la hepatitis, sea cual sea el agente causal y la acción de sustancias tóxi­ cas, incluida la sobredosis de fármacos. En algunas ocasiones estas lesiones también pueden ser debidas a shock, hipoxia grave o insuficiencia cardíaca aguda Cv unidad 30].

Fosfatasa alcalina (ALP)

T3 fl 3

Los incrementos de la actividad de la ALP en las enfermedades hepáticas son debi­ dos al aumento de la síntesis de la enzima por parte de las células que recubren los canalículos biliares, generalmente como respuesta a una colestasis, que puede ser de naturaleza intrahepática o extrahepática. La colestasis, incluso aunque sea de corta duración, da lugar a un aumento de la actividad enzimática hasta al m e­ nos el doble del punto de corte superior del intervalo de referencia. También se observan altas actividades de fosfatasa alcalina en las enfermedades hepáticas infiltrativas, cuando existen lesiones que ocupan espacio Cp. ej., tumores]. Lo mis­ mo ocurre en la cirrosis hepática. El hígado no es la única fuente de ac­ tividad de la fosfatasa alcalina. También existen im portantes cantidades en los huesos, el intestino delgado, la placenta y los riñones. La actividad de la fosfatasa alcalina que se observa en suero procede casi en su totalidad de los huesos y el hígado, con una pequeña aportación in­ testinal. La fosfatasa alcalina placentaria se detecta en la sangre materna durante el tercer trimestre de la gestación. En algu­ nas ocasiones la causa de un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina puede no estar clara. Las iso enzimas ósea y he­ pática pueden ser separadas por electroforesis. Sin embargo, una actividad elevada de 7 -GT Cv. más adelante) es altamente sugestiva de que el origen de la elevación de la fosfatasa alcalina es hepático.

7 -glutam íltranspeptídasa ('y-GT)

La 7 -GT es una enzima microsómica dis­ tribuida ampliamente por todo el orga­ nismo, el hígado y los túbulos renales

Tiem po de protrombina

El tiempo de protrombina mide las acti­ vidades de un conjunto de factores de la coagulación sintetizados en el hígado y en algunas ocasiones se utiliza como in­ dicador de la capacidad sintética hepática. La protrombina tiene una semivida plas­ mática extraordinariamente corta, por lo que un aumento del tiempo de protrom­ bina puede ser el indicador más precoz de una síntesis hepática defectuosa.

Proteínas plasmáticas

rj

Nota clínica

Las técnicas de diagnóstico ^ por la imagen son, cuando menos, tan importantes como las pruebas bioquímicas en la evaluación de las enfermedades hepáticas. La flecha señala una región en la que el isótopo no se ha captado correctamente, lo que indica la presencia de metástasis en un paciente con cáncer diseminado.

Fíg. 28.3 Gammagrafía hepática.

Caso clínico 22 Una m ujer de 60 años, con antecedentes de carcinoma de m ama y tratada m ediante m astectomía 3 años antes, presenta malestar general y dolores óseos. Los análisis bioquím icos de electrólitos, proteínas totales, albúm ina y calcio fueron normales. Los resultados de las PFH fueron los siguientes:

Bilirrubina fimolA 7 •

A ST ALT Fosfatasa alcalina y-GT --------------------------------H A --------------------------------32 33 38 890

Evalúe estos resultados y sugiera un posible diagnóstico.

Comentario en la página 166.

Pruebas de función hepática I La solicitud de PFH suele incluir las determinaciones de la bilirrubina, una aminotransferasa

y la fosfatasa alcalina. I Las actividades elevadas de las aminotransferasas (ASTy ALT) son indicativas de lesión hepatocelular.

I El aumento de la concentración de bilirrubina y el de la actividad de la fosfatasa alcalina son indicativos de la presencia de colestasis, un bloqueo del flujo biliar. I La determinación seriada de las PFH tiene gran utilidad en el seguimiento del progreso

o de la resolución de una enfermedad hepática. I La determinación de la 7 -glutamiltranspeptidasa puede revelar la existencia de inducción

enzimática hepatocelular debida a la acción de fármacos o del alcohol.

57

58

2 BIOQUIMICA BASICA

29 Ictericia La ictericia es una coloración amarillenta de la piel o de la esclerótica (fig. 29.1], Se debe a la presencia de bilirrubina en plasma, y no suele ser detectable hasta que la concentración de bilirrubina sube por encima de 50 |xmol/l, aproximada­ mente. La concentración normal de bilirrubina en plasma es inferior a 21 |xmol/L La bilirrubina procede del grupo prostético tetrapirrólico de la hemoglobina y los citocromos. Normalmente se solubiliza mediante conjugación con ácido glucurónico y se excreta en la bilis [%• 29.2], Existen tres razones principales por las que la concentración sanguínea de bilirrubina puede estar elevada (fig. 29.3). ■ Hemolisis. El incremento de la degradación de hemoglobina produce bilirrubina, de modo que el mecanismo de conjugación queda saturado. ■ Anomalías en el mecanismo de conjugación del hepatocito. ■ Obstrucción del tracto biliar. El plasma puede contener bilirrubina conjugada y no conju­ gada. La primera es hidrosoluble. La no conjugada no lo es, por lo que se une a la albúmina; desde ahí puede ser transferida a otras proteínas, como las de las membranas celulares. Es neurotóxica, y si su concentración alcanza valores demasiado elevados en un neonato puede causarle lesiones cerebrales irreversibles.

Pruebas bioquím icas

Fig. 29.1 ictericia en la esclerótica del ojo. pruebas bioquímicas. Cuando se excretan grandes cantidades de bihrrubina conjugada, la orina puede adoptar un intenso color anaranjado, especialmente si se deja reposar durante cierto tiempo. La combinación de heces pálidas y orina oscura es típica en la obstrucción extrahepática de las vías biliares. Este trastorno suele ser resuelto mediante cirugía, de ahí la denominación «ictericia quirúrgica».

D iagnóstico diferencial

El color marrón de las heces se debe a los metabolitos de la bilirrubina. Si la bilirrubina no llega al intestino, las heces adquieren una coloración mucho más clara. En el intestino, la bilirrubina es metabolizada por las bacterias, lo que da lugar a la formación de estercobilinógeno. Este es reabsorbido parcialmente y excretado de nuevo por vía urinaria en forma de urobilinógeno, que se puede detectar mediante sencillas Células del retículo endotelial

La ictericia puede ser debida a hemólisis, colestasis o lesiones hepatocelulares. En la figura 29.3 y en la tabla 29.1 se resumen las causas y características de estas dolencias. Además, se conocen trastornos del metabolismo de la bilirrubina de carácter here­ ditario. El más común es la enfermedad de Gilbert, que causa una hiperbilirrubinemia moderada debido a un defecto en la captación de bilirrubina no conjugada por parte del hígado. En los pacientes con enfermedad de Gilbert, la concentración de bilirrubina aumenta en condiciones de ayuno.

Hemólisis

Degradación de hemoglobina

Bilirrubina no conjugada (unida a albúmina)

Hígado Conducto Bilirrubina conjugada

^

'dlladS

El aumento de la producción de bilirrubina debido a la hemólisis da lugar a una hiperbilirrubinemia de naturaleza no conjugada. Esto, unido a una inm adurez hepática, es frecuente en los recién nacidos. Una bilirrubina que aumente rápidamente en un neonato debe ser vigilada cuidadosamente, ya que puede dar lugar a lesiones neurológicas Cquerníctero]. Si se alcanzan concentraciones de 200 |xmol/l, se debe tratar al paciente m e­ diante fototerapia para destruir la molécula a nivel cutáneo y reducir su concentración. En caso de que dicha concentra­ ción supere los 300 |jumol/l, puede ser preciso recurrir a una exanguinotransfusión. Diagnóstico diferencial de la ictericia mediante pruebas de laboratorio

Tabla 29.1

Características

Estercobilinógeno

Hemolítica

Colestásica

Hepatocelular

■

■ Bilirrubina puede

■ ast + a l t TT

Concentración de bilirrubina variable

■ Ausencia de

Riñón

Intestino grueso

Urobilinógeno

Fíg. 29.2 Metabolismo de la bilirrubina. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

estar T tT ■ Bilirrubina en orina ■ Fosfatasa alcalina

bilirrubina en orina ■ Reticulocitosis ■ Hemoglobina ■ Haptoglobina ■ LD H avecest

i 4-

> 3 x del límite superior de referencia

■ Bilirrubina T más tarde ■ Bilirrubina en orina ■ Fosfatasa alcalina T tardía

■ AST.ALT+LDH habitualmente con ligero T

60

2 BIOQUIMICA BASICA

30 Enfermedad hepática Enferm edad hepática aguda

Factor multiplicador sobre el límite superior del inten/aio de referencia

Factor mulliplicador sobre el límite superior 20 x

Las enfermedades hepáticas agudas pue­ den ser debidas a una de estas tres causas: ■ intoxicación ■ infección ■ perfusión inadecuada.

10x

Evaluación Los marcadores bioquímicos de enferme­ dad hepática como la AST o la ALT nos indican si los hepatocitos están dañados. Los niveles elevados de bilirrubina y de fosfatasa alcalina revelan la existencia de colestasis. La progresión o la recu ­ peración se pueden seguir mediante las determinaciones seriadas de las PFH.

Intoxicación

Las sustancias hepatotóxicas mejor cono­ cidas son el paracetamol y el tetracloruro de carbono. En pequeñas cantidades son metabolizadas sin problemas por un híga­ do sano, pero cuando su concentración es alta dan lugar a la formación de metabolitos tóxicos que destruyen los hepatocitos liberando enzimas de forma masiva. La resistencia del hígado ante esta agresión se ve mermada cuando existen problemas previos debidos a alcoholismo, malnutrición u otras enfermedades crónicas. Algunas toxinas vegetales y fúngicas también pueden producir lesiones hepá­ ticas catastróficas y letales en el plazo de 48 h (fig. 30.1). Existe un tercer grupo de toxinas que inducen insuficiencia hepática solamente en individuos susceptibles. Entre ellas se encuentran el valproato sódico, un agente anticonvulsivante que resulta tóxico para ciertos niños, y el halotano, un anestésico.

Infección hepática

Tanto bacterias como virus pueden originar hepatitis infecciosa, una enfermedad que provoca muchas muertes en todo el mun­ do. Las infecciones más frecuentes son las debidas a los virus de la hepatitis A, B y C.

Evolución

Tiempo tras la ingestión (horas)

Fig. 30.1 Resultados de las PFH tras la ingestión de Amanita phalloides (un hongo muy venenoso). Fíg. 30.2 Hallazgos de laboratorio en la insuficiencia hepática.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática aguda es una entidad chnica que requiere atención urgente, dado que las complejas funcio­ nes metabólicas del hígado no pueden ser suplidas p or ningún otro órgano. En los casos más graves, la mayor parte de los parámetros bioquímicos del orga­ nismo sufren alteraciones. Se produce un desequilibrio electrolítico, y tanto la concentración de sodio como la de calcio pueden verse reducidas. También pueden aparecer graves alteraciones del equili­ brio ácido-base e hipoglucemia. La insuficiencia hepática puede provo­ car, a su vez, una insuficiencia renal, de­ bido a la exposición de los glomérulos a toxinas que normalmente se metaboUzan en el hígado. También se puede observar un aumento de la concentración de ión amonio en sangre, dada la incapacidad para transformarlo en urea. En la figu­ ra 30.2 se m uestra el espectro de ano­ malías que aparecen en la insuficiencia hepática. En las lesiones hepatocelulares agudas, la síntesis de albúmina se reduce o se

anula totalmente, lo que conlleva el desa­ rrollo de hipoalbuminemia y, en conse­ cuencia, de edema y/o ascitis. La síntesis insuficiente de factores de la coagulación incrementa la tendencia a padecer hemo­ rragias y, en los casos más graves, puede dar lugar a coagulación intravascular diseminada. La recuperación de las lesiones hepa­ tocelulares puede tardar en producirse varias semanas, durante las cuales es útil hacer un seguimiento de las PFH con fines pronósticos y para detectar posi­ bles recidivas.

Enferm edad hepática crónica Las tres formas de enfermedad hepática crónica son: ■ hígado graso alcohólico ■ hepatitis crónica activa ■ cirrosis biliar primaria.

Caso clínico 24 Una m ujer de 49 años acudió a su médico tras

8

días de anorexia, náuseas y síntomas

gripales. D urante los 2 últim os días había observado que la orina que em itía era de color oscuro. En el examen físico se detectó dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. Las PFH dieron los siguientes resultados:

Las lesiones hepáticas agudas pueden evolucionar de tres maneras diferentes:

Bilirrubina

A ST

ALT

■ curación, como ocurre en la mayoría de los casos ■ progresión hacia insuficiencia hepática aguda ■ progresión hacia lesiones hepáticas crónicas.

fimoJA 63

936

2.700

• •

y-GT Proteínas totales Albúmina Fosfatasa alcalina U A --------- ------------------------------ ^ -----------------312 42 410

Comente estos resultados. ¿Cuál es el diagnóstico diferencial?

Comentario en la página 166.

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30 Enfermedad hepática

Fig. 30.3 Aspecto normal y patológico del hígado, (a) Histología hepática normal, (b) Hígado graso, (c) Hígado cirrótico. Todos estos trastornos pueden p ro­ gresar a cirrosis, una enfermedad que se caracteriza por una fibrosis hepática extensa. La fibrosis es la form ación de tejido cicatricial que desorganiza la es­ tructura del hígado y reduce su volumen efectivo Cfig. 30.3].

Etiología La cirrosis es el estadio final de la enfer­ medad hepática crónica y solamente en raras ocasiones sigue un curso agudo. Las causas más comunes de cirrosis son: ■ ingesta excesiva de alcohol de forma crónica ■ hepatitis vírica Cespecialmente la hepatitis B) ■ enfermedades autoinmunitarias. La cirrosis es irreversible, aunque en los alcohólicos el estadio previo, el hígado graso crónico, sí responde a la privación de alcohol. Por razones desconocidas, so­ lamente el 30% de los alcohólicos llegan a desarrollar una cirrosis.

Características clínicas No se co n o ce n b u en os in d icad ores bioquímicos de cirrosis en la fase tem ­ prana y estable, que puede prolongarse durante años. En las fases terminales se caracteriza por:

T3 fl 3

■ desarrollo de ictericia ■ encefalopatía, posiblemente relacionada con toxinas que no pueden ser efiminadas del plasma ■ ascitis Cv. unidad 64) ■ tendencia hemorrágica ■ insuficiencia hepática terminal. De cualquier manera, el hígado cirróti­ co mantiene una cierta reserva funcional independientemente de su aspecto m a­ croscópico y microscópico. Las mayores com plicaciones de la cirrosis pueden estar relacionadas con la tolerancia a los alim entos, especialm ente a los de naturaleza grasa. Los pacientes con ci­ rrosis tienen una capacidad reducida para metabolizar fármacos. Algunos sufren

prurito intenso, debido a la destrucción de las estructuras bihares y a la consi­ guiente imposibilidad de elim inar los ácidos biliares, que se acum ulan en la piel. En muchas ocasiones, las respuestas inmunitarias de los pacientes cirróticos son débiles, lo que les hace más suscepti­ bles ante las infecciones.

Causas poco com unes de cirrosis Los niños pueden desarrollar cirrosis debido a un déficit de «i-antitripsina o a la enfermedad de Wilson; en los adultos, la hem ocrom atosis también puede de­ sencadenarla. El déficit de «i-antitripsina se puede d e te cta r en n e o n a to s que pueden presentar ictericia durante va­ rias semanas. En algunos casos, el tras­ torno evoluciona hacia cirrosis juvenil. La hemocromatosis es una alteración de la absorción del hierro en la que este se deposita en los hepatocitos y otros teji­ dos, lo que puede conducir a una insufi­ ciencia hepática. Se diagnostica mediante las determ inaciones de hierro sérico, transferrina y ferritina [v. unidad 57). La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabofismo del cobre en el que su excreción es anómala, y la concentración de ceruloplasmina, baja; el cobre se deposita en el hígado y en otros tejidos Cv. unidad 58). También se puede producir cirrosis por ingestión crónica

de alcaloides pirroficidínicos, como los que se encuentran en algunas variedades de té.

Otros trastornos hepáticos El hígado es un lugar en que frecuente­ mente se asientan metástasis proceden­ tes de tumores primarios muy diversos, y la ictericia es la prim era señal de la presencia de cáncer en algunos pacientes. El hematoma primario está relaciona­ do con una serie de trastornos como la cirrosis o la hepatitis, aunque también se conocen algunos agentes carcinógenos, como las afiatoxinas que producen cier­ tos hongos que infectan los alimentos. La a-fetoproteína es un buen marcador de los tu m o res h ep áticos p rim arios Cv unidad 70).

0

Nota clínica

El diagnóstico específico ^ definitivo se obtiene mediante biopsia hepática. Antes de emprender una biopsia con aguja fina es imprescindible comprobar si los parámetros de coagulación del paciente se encuentran dentro de la normalidad.

Enfermedad hepática I Las lesiones hepáticas agudas son producidas por shock, toxinas o infecciones.

I El seguimiento bioquímico de las enfermedades hepáticas se lleva a cabo mediante la determinación seriada de las aminotransferasas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. I En las enfermedades hepáticas agudas suele haber obstrucción intrahepática asociada a

lesiones hepatocelulares. I Los casos más graves de enfermedad hepática aguda pueden progresar a insuficiencia

hepática. I La cirrosis es el punto final tanto de las enfermedades hepáticas agudas como de las crónicas

y también puede ser causada por diversos trastornos metabólicos y autoinmunitarios. I Las pruebas bioquímicas pueden no ser muy útiles para el diagnóstico específico. La biopsia

hepática suele ser más reveladora en este sentido.

61

62

2 BIOQUIMICA BASICA

31 Metabolismo de la glucosa y diabetes mellitus Los hidratos de carbono de la dieta son digeridos en el tubo digestivo, dando como productos monosacáridos simples, que a continuación son absorbidos. El almidón produce directamente glucosa, mientras que la fructosa [procedente de la sacarosa de la dieta] y la galactosa [procedente de la lactosa] también se absorben y son trans­ formadas en glucosa en el hígado. La gluco­ sa es el hidrato de carbono que actúa como moneda de cambio en todo el organismo. En la figura 31.1 se muestran los procesos metabólicos que afectan a la concentración sanguínea de glucosa. Como siempre, esta concentración depende del equilibrio entre la glucosa que entra y la que sale, entre su síntesis y su catabolismo.

Insulina La insulina es la hormona que más afecta a la concentración de glucosa en sangre, y comprender sus efectos es imprescin­ dible para el estudio de la diabetes melfitus. La insulina es una pequeña proteína sintetizada en las células p de los islotes de Langerhans pancreáticos. Ejerce su acción a través de receptores de m em ­ brana, y sus principales tejidos diana son el hepático, el muscular y el adiposo. La insulina regula el metabolismo nu­ tritivo. Activa vías y procesos relaciona­ dos con la captación y el almacenamiento celular de combustibles metabólicos, e in­ hibe las vías implicadas en la degradación de dichos combustibles [fig. 31.2). Hay que recordar que la glucosa no puede penetrar en las células de la mayoría de los tejidos en ausencia de insulina. A los efectos de la insulina se oponen los de otras hormonas, como el glucagón, la adrenalina, los glucocorticoides y la hor­ mona del crecimiento. Estas sustancias se denominan algunas veces hormonas del estrés, lo que explica que algunos pacientes con enfermedades agudas presenten una concentración elevada de glucosa en el momento de su ingreso en el hospital.

Diabetes m ellitus La diabetes mellitus es la enfermedad endocrinológica que aparece con más frecuencia en la práctica clínica. Se pue­ de definir com o un síndrom e que se caracteriza por hiperglucemia debida a la resistencia a insufina y a una carencia absoluta o relativa de insufina. La diabetes mellitus primaria se suele clasificar en tipo 1 y tipo 2. Estas entidades clínicas difieren en su epidemiología, sus caracteristicas clínicas y su fisiopatología. Las diferencias entre la diabetes mellitus de tipo 1 y la de tipo 2 se muestran en la tabla 31.L

La diabetes secundaria puede ser debi­ da a enfermedades pancreáticas, trastor­ nos endocrinológicos como el síndrome de Cushing, tratamientos farmacológicos o, más raram ente, a anomalías de los receptores de insufina.

Diabetes mellitus de tipo 1

La diabetes mellitus de tipo 1 afecta a aproximadamente el 15% de los pacien­ tes diabéticos. Puede aparecer a cualquier edad, pero es habitual que se manifieste en la juventud, siendo su incidencia m á­ xima entre los 9 y los 14 años de edad. La carencia absoluta de insufina se debe a la destrucción de las células p pancreáticas mediante mecanismos autoinmunitarios. Pueden existir factores ambientales que desencadenen la enfermedad, como, por

ejemplo, una infección vírica. La presen­ cia en suero de anticuerpos frente a las células de los islotes predice el futuro desarrollo de diabetes.

Diabetes mellitus de tipo 2

La diabetes de tipo 2 afecta a aproximada­ mente el 85% de los pacientes diabéticos y se puede presentar a cualquier edad. Es más frecuente entre los 40 y los 80 años, pero en la actuafidad se están detectando casos entre adolescentes e incluso entre niños. Esta enfermedad se debe a una resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insufina, por lo que la con­ centración de insufina puede ser normal o incluso elevada. El rasgo clínico al que va asociada con m ás frecuencia es la obesidad.

Hidratos de carbono

Hígado

^^Depósitos^)

^

CO g+H gO 2 2

triglicórid^

Tejidos periféricos

Fíg. 31.1 Homeostasis de la glucosa.

Captación de la glucosa por “ el músculo y el tejido adiposo

Gluconeogenia

GlucogenóNsis

Glucólisis

Síntesis de glucógeno

Lipólisis |p e tle n ^

Cetogenia

Proteólisis

Fíg. 31.2 Efectos de la insulina.

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Síntesis de proteínas

^

\

Captación de iones (especialmente K* y P O ^ )

31 Metabolismo de la glucosa y diabetes mellitus Tabla 31.1

Comparación entre la diabetes mellitus de tipo 1 y la de tipo 2

Características principales

T ip o l

Tipo 2

Epidemiología Frecuencia en el norte de Europa

0,02-0,4%

1-3%

Predominancia

Norte de Europa

Mundial

Caucásicos

IVlás baja en zonas rurales de países en vías de desarrollo

Características clínicas Edad

< 30 años

> 40 años

Peso

Bajo/normal

Alto

Aparición

Rápida

Lenta

Cetosis

Frecuente

Bajo estrés

Insulina endógena

Baja/ausente

Presente pero insuficiente

Asociaciones con HLA

Sí

No

Anticuerpos frente a las células de los islotes

Sí

No

Anomalías de la secreción de insulina y resistencia a la misma

Fisiopatología Etiología

Destrucción autoinmunitaria de las células de los islotes pancreáticos

Asociaciones genéticas

Poligénica

Fuerte

Factores ambientales

Implicación de virus y toxinas

Obesidad, falta de actividad física

Com plicaciones tardías de la diabetes m ellitus La diabetes mellitus no se caracteriza únicamente por la pre­ sencia de hiperglucemia sino también por sus complicaciones de aparición tardía: ■ Microangiopatía: se caracteriza por la existencia de anomalías en las paredes de los pequeños vasos sanguíneos, entre las que destaca el engrosamiento de la membrana basaL Está relacionada con un control deficiente de la glucemia. ■ Retinopatía: puede conducir a la ceguera debido a hemorragias vitreas de los vasos que proliferan en la retina y a alteraciones de la mácula como consecuencia de exudados o edema macular [fig. 31.3). ■ Neuropatía: conduce eventualmente a la insuficiencia renal. En las fases iniciales la actividad renal es superior a la normal, con aumento de la VFG y del tamaño de los glomérulos, y con microalbuminuria [v. unidad 17]. En fases más avanzadas, la proteinuria aumenta y la función renal se deteriora gravemente, con la aparición de uremia. ■ Neuropatía: puede manifestarse en forma de diarrea, hipotensión postural, impotencia, vejiga neurogénica o úlcera neuropáfica del pie, debidas todas ellas a microangiopatías de los vasos sanguíneos que irrigan los nervios y al metabolismo anómalo de la glucosa en las células nerviosas. ■ Macroangiopatía (o ateroesclerosis acelerada): conduce a enfermedad coronaria cardíaca prematura. No se conocen con exactitud los mecanismos subyacentes, aunque es posible que la hiperinsulinemia [de tipo compensatorio] asociada a la resistencia a la insufina y a la diabetes de tipo 2 desempeñe un papel esencial. Ciertamente, la T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

0

^ ^

Nota clínica

Entre los síntomas clínicos ^ de la hiperglucemia se encuentran la poliuria, la polidipsia, el cansancio, la pérdida de peso, el prurito vulvar y la balanitis. Estos síntomas aparecen tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2, pero son más pronunciados en la primera. Es importante recordar que los pacientes con diabetes de tipo 2 pueden estar completamente asintomáticos.

Fíg. 31.3 Retinopatía diabética. dislipidemia que presentan estos pacientes Ctriglicéridos altos, colesterol HDL bajo, presencia de LDL más pequeñas y densas] se considera de alto poder aterógeno. Aproximadamente el 60% de los pacientes diabéticos fallecen como consecuencia de enfermedades vasculares, y el 35%, por enfermedades coronarias. La ceguera es 25 veces más frecuente en individuos diabéticos que en los sanos, y la insuficiencia renal, 17 veces más frecuente. Existe cada día más convencimiento de que un buen control de la glucemia puede retrasar la aparición de estas secuelas.

Metabolismo de la glucosa y diabetes mellitus La glucosa es el hidrato de carbono que el organismo utiliza como moneda de cambio. Todos los demás hidratos de carbono son transformados en glucosa después de su digestión y absorción. La insulina controla la concentración sanguínea de glucosa al promover el almacenamiento de los combustibles metabólicos. La diabetes mellitus se caracteriza por hiperglucemia, déficit absoluto o relativo de insulina y aparición de complicaciones tardías. La diabetes mellitus de tipo 1 se debe a una carencia total de insulina y es más frecuente entre los jóvenes. La diabetes mellitus de tipo 2 afecta al 85% de los pacientes diabéticos y puede aparecer a cualquier edad. Las complicaciones tardías de la diabetes mellitus son consecuencia de microangiopatías y macroangiopatías.

63

64

2 BIOQUIMICA BASICA

32 Diagnóstico y seguimiento de la diabetes mellitus El diagnóstico de la diabetes mellitus es delicado, ya que la enfermedad con­ lleva muchas consecuencias médicas y sociales. Existen una serie de pruebas bioquímicas que se utilizan conjuntamente con el examen clínico tanto para el diagnóstico inicial como para el seguimiento a largo plazo de los pacientes.

Glucem ia

Tabla 32.1

mellitus

Criterios para el diagnóstico de la diabetes

Glucemia en ayunas No diabético

Glucemia alterada en ayunas

Diabetes

< 6

6-5,9

> 7

Prueba de tolerancia oral a la glucosa

En ayunas A las 2 h El diagnóstico y el seguimiento de la diabetes siguen estando centrados Tolerancia alterada a la glucosa 7 >11,1 frecuencia: el análisis de la propia glucosa y el de la hem oglobina glucosilada, una forma modificada de hemoglobina cuya concentración Todas las afras indican concentraciones de glucosa (mmoI/V es proporcional a la concentración de glucosa existente a lo largo de un en plasma de sangre venosa. período de tiempo. Aun así, y como se ha indicado en la sección sobre el metabofismo de la glucosa y la diabetes Cal menos 10 h]. Si el resultado está com­ sigue el protocolo correcto. Hoy en día está m ellitus (v. unidad 31), debe quedar prendido entre 6 y 6,9 mmol/1, se dice que desprestigiada como método para diagnos­ claro que aunque muchas características ticar la diabetes. Pese a todo, y para que los el paciente presenta una «glucemia alterada de la diabetes guardan relación directa en ayunas» [v. más adelante]. La interpre­ datos sean completos, en la tabla 32.1 se con la hiperglucemia y la hipoglucemia, tación de los resultados de la glucemia en recogen los criterios para la prueba de to­ la enfermedad es mucho más compleja a30inas se muestra en la tabla 32.1. lerancia oral a la glucosa, así como los de la desde un punto de vista metabólico. tolerancia alterada a la glucosa.

D iagnóstico de la diabetes m ellitus El diagnóstico formal de la diabetes melUtus requiere como mínimo analizar una muestra de sangre. Es preferíble que es­ ta muestra se obtenga en estado de ayuno, pero si esto no es posible una muestra recogida al azar puede servir también. Si el diagnóstico no queda claro tras el anáfisis de una muestra en aynnas y/o al azar, puede ser preciso llevar a cabo una prueba de sobrecarga de glucosa [prueba de tolerancia oral a la glucosa].

Criterios para el diagnóstico

En la tabla 32.1 se muestran los criterios fi­ jados en la actualidad por la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la diabetes mellitus. Las cifras que se muestran están referidas a concentracio­ nes en plasma venoso; existen también cifi'as ligeramente distintas [no mostradas] para sangre total o capilar. La glucosa se suele determinar en muestras de sangre recogidas en tubos con fluoruro, un inhi­ bidor de la glucólisis. Dada la necesidad que existe en algunas ocasiones de obtener resultados rápidamente, y debido también al cada vez más frecuente autocontrol de los propios pacientes diabéticos, la gluco­ sa se puede medir también fuera del labo­ ratorio mediante dispositivos como el que se muestra en la figura 32.1. Los críteríos para las determinaciones en ayunas y a las 2 h definen cifras de glucemia por encima de las cuales el riesgo de complicaciones diabéticas aumenta considerablemente.

Otras pruebas de glucosa

Hay otras dos determinaciones de glucosa que aún se siguen utilizando, aunque su utilidad para el diagnóstico es cada vez menor La primera es la determinación de glucemia al azar, que se suele realizar por necesidad ante un paciente que presente síntomas de hiperglucemia [osmóticos], com o sed, polaquiuria y poliuria. Si el resultado es > 11,1 mmol/1, es precisa una confirmación con el paciente en ayunas. La otra es la prueba de tolerancia oral a la glucosa (fig. 32.2]. Esta prueba se realizaba habitualmente cuando los resultados de repetidas determinaciones de glucosa no eran su ficien tem en te claro s, com o, por ejemplo, cuando existían discrepan­ cias entre los resultados de una muestra en a30inas y una extraída al azar Como su nombre indica, el paciente ingiere una cierta cantidad de glucosa, y se determina la glucemia antes [en ayunas] del inicio de la prueba y 2 h después. La prueba de tolerancia oral a la glucosa no es fácü de estandarizar, por lo que muchas veces no se

Glucemia en ayunas

Una glucemia en ayunas > 70 mmol/1 es considerada diagnóstica de diabetes, haya o no síntomas de hiperglucemia. El paciente debe permanecer en a3mnas toda la noche

Fíg. 32.1 Analizador portátil de glucemia.

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Tolerancia alterada a la glucosa y glucem ia alterada en ayunas

La glucemia alterada en a30inas [GAA] y la tolerancia alterada a la glucosa [TAG] son categorias intermedias de la glucemia que no indican la presencia de diabetes, pero sí de un riesgo aumentado de padecerla. La TAC solamente se puede diagnosticar mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los riesgos que conUeva la TAG [p. ej., desarrollo de diabetes] son bien conocidos y han sido estudiados a lo largo de mucho tiempo. Por el contrario, la GAA se diagnostica a partir de una úni­ ca muestra en ayunas. Su existencia como categoria diagnóstica proviene de las reco­ mendaciones de la American Diabetes As­ sociation de 1997, en donde se aconseja no utilizar pruebas de tolerancia oral a la glu­ cosa sino solamente muestras en a30inas. Sin embargo, esta recomendación no fue adoptada por la Organización Mundial de la Salud cuando actualizó en 1999 sus criterios diagnósticos del año 1985. Los

32 Diagnóstico y seguimiento de la diabetes mellitus Concentración plasmática de glucosa (mmol/l)

Caso clínico 25 Un hom bre de 52 años acudió a su médico de atención prim aria con objeto de ser som etido a un análisis de sangre para la evaluación de su grado de riesgo cardiovascular. Se le había indicado que acudiese en ayunas. La glucem ia fue de 7,1 mmol/l.

•

¿Qué paso hay que dar a continuación?

Comentario en la página 166.

Ventajas e inconvenientes de la utilización de la hemoglobina glucosilada (HbAiJ para el diagnóstico de la diabetes mellitus

Tabla 32.2 Ventajas

Inconvenientes

No es necesario que el paciente esté

Comparativamente, la HbA,c es poco sensible para el diagnóstico

en ayunas La HbAic está más relacionada con

Fíg. 32.2 Concentración plasmática de glucosa tras una sobrecarga oral de la misma en Individuos sanos y diabéticos.

las complicaciones crónicas de la diabetes que la glucosa en ayunas La estabilidad preanalítica de la HbA,c es mayor que la de la glucosa Es más «natural» utilizar el mismo

criterios para la GAA son arbitrarios, y los riesgos asociados no están tan bien definidos como en el caso de la TAG.

Seguimiento de la diabetes Hem oglobina glucosilada

La hiperglucemia origina la unión no enzim ática de la glucosa con diversas proteínas Cglucación], un proceso prác­ ticamente irreversible bajo condiciones fisiológicas. La concentración de proteí­ na glucosilada es, en consecuencia, un reflejo de la glucemia media durante el tiempo de vida de esa proteína. La hemoglobina glucosilada CHbAiJ re­ fleja, por tanto, la glucemia media durante los 2 meses anteriores a la determinación, que es el tiempo de semivida de la hemo­ globina. La concentración de HbAic se ex­ presa como milimoles de hemoglobina glucosilada por mol de hemoglobina total Cmmol/mol]. Aunque existe desacuerdo en cuanto a cuál deberia ser la concentra­ ción óptima, probablemente esta se halle alrededor de los 50 mmol/mol. La HbAic se utiliza mucho en atención primaria y en las consultas de diabetes para com ­ plementar la información que proporcio­ nan las determinaciones individuales o seriadas de la glucemia. En pacientes con hemoglobinas anómalas estructuralmente Chemoglobinopatías hereditarias] los re­ sultados pueden ser engañosos. -d tí tí

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^ ^

Nota clínica

El registro que realizan en ^ su domicilio los pacientes con diabetes de tipo 1 sometidos a autocontrol puede, a primera vista, indicar que su glucemia está bien controlada. Esto no siempre es cierto. El médico debe asegurarse de que el control no está falseado mediante el interrogatorio al paciente y la utilización de pruebas objetivas como la HbAie-

marcador para el diagnóstico y el seguimiento

de la diabetes La HbAic no está tan relacionada con las enfermedades cardiovasculares como la determinación de la glucosa posprandial (p. ej., 2 h después de la administración de glucosa) La HbAic no es fiable en situaciones en que la formación y la destrucción de eritrocitos es más rápida de lo normal (p. ej., anemia crónica, hemólisis, hemoglobinopatías) La estandarización de la determinación de HbA,c no es tan buena como la de la glucosa

Debates actuales sobre el diagnóstico de la diabetes Cada vez hay más partidarios de utilizar las determ inaciones de hem oglobina glucosilada para el diagnóstico de la diabetes, además de para su seguimiento. Una de las razones esgrimidas es que no es necesario que los pacientes estén en ayunas en el momento de llevar a cabo la determinación, mientras que en cualquie­ ra de las pruebas de glucemia [excepto en la obtenida al azar] sí deben estarlo. Sin embargo, esta propuesta ha dado lugar a una gran polémica; algunas de las criticas están relacionadas con la sensibilidad y la fiabilidad de la HbAu. Hoy en día, m u­ chas organizaciones de diabetes de todo el mundo recomiendan que la HbAu sea al menos considerada como una posible herramienta para el diagnóstico de la dia­ betes. En la tabla 32.2 se muestran algunas de las ventajas y de los inconvenientes del uso de la hemoglobina glucosilada para el diagnóstico de la diabetes.

Otras cuestiones Autocontrol

A la mayoria de los pacientes diabéticos se les explica cómo controlar por sí mis­ mos su diabetes. El análisis de orina en el propio domicilio es la forma más senci­ lla de seguimiento y puede ser aceptable para pacientes con diabetes de tipo 2 leve

[temprana]. Si es preciso un control más riguroso, se puede proporcionar a los pacientes un medidor portátfl de glucosa [v. fig. 32.1]. Funcionan con muestras de sangre entera obtenidas mediante pun­ ción de la yema del dedo [una gota suele ser suficiente]; se suele pedir al paciente que se controle a distintas horas, con objeto de obtener una visión global de su estado de control glucémico.

Glucosuria

La presencia o ausencia de glucosuria no sirve para el cribado ni el diagnóstico de la diabetes. Por razones históricas, muchas revisiones de los servicios de salud laboral y de otros tipos recogen la glucosuria co­ mo una de las determinaciones que deben realizarse con objeto de identificar a dia­ béticos no diagnosticados. Sin embargo, el elevado número de falsos negativos a que da lugar esta prueba hace que su uso con este fin no sea aconsejable.

Cuerpos cetónicos en orina o sangre

El térm ino cuerpos cetónicos engloba a la acetona y a los cetoácidos acetoacetato y p-hidroxibutirato. Aparecen con frecuencia en la diabetes mal controlada [cetoacidosis diabética, o CAD; v unidad 33]. También son detectables en individuos normales como consecuencia del ayuno o de la inanición, así com o en algunos pacien tes alcoh ólicos y d esnu trid os [cetoacidosis alcohólica].

Diagnóstico y seguimiento de la diabetes mellitus I El diagnóstico de la diabetes mellitus se basa en la glucemia. I En la actualidad la determinación de la glucemia en ayunas sigue siendo la prueba

diagnóstica de elección. I La hemoglobina glucosilada se usa mucho para constatar el grado de control de la glucemia.

I Recientemente, se ha propuesto la utilización de la hemoglobina glucosilada como marcador para el diagnóstico de la diabetes, en lugar de la glucosa en ayunas; esta cuestión está generando una considerable polémica.

65

33 Cetoacidosis diabética Características principales de las tres formas de descompensación metabólica en la diabetes

Tabla 33.1

Diagnóstico de la CAD

Características

Establecimiento de un buen acceso venoso

Inicio de la documentación con gráficas de equilibrio hídrico

Insulina

Rehidratación

1,5 I salina al 0,9%/h durante 2 h

0,5 I salina al 0,9%/h durante 4 h

0,25 I salina al 0,9%/h

6 U/h de insulina soluble i.v. mediante bomba de infusión, ajustando la dosis según el control de glucosa

Potasio Si < 3 mmol/l, administre 40 mmol/h en salina i,v. Si 3-5 mmol/l, administre 20 mmol/h Si > 5 mmol/l, no administre potasio

i

Cetoacidosis diabética

Coma iiiperosmoiar no cetósico

Glucosa plasmática

Alta

Muy alta

Variable

Cuerpos cetónicos

Sí

No

Variable

Acidosis

Moderada/grave

No

Grave

Deshidratación

Prominente

Prominente

Variable

Hiperventilación

Sí

No

Sí

Caso clínico 26 Una paciente diabética de 22 años acudió a la unidad de urgencias por presentar vóm itos y dolor abdom inal los

2

días anteriores.

Se encontraba mareada y presentaba una respiración rápida y profunda. Su aliento tenía un olor característico.

• • •

[HM>100 nmol/l Considere NaHCOj i,v, (como NaHCOjal 1,26%)

Acidosis láctica

¿Cuál es el diagnóstico más probable? ¿Qué pruebas a la cabecera de la paciente podría llevar a cabo para confirmar este diagnóstico? ¿Qué pruebas de laboratorio debería solicitar?

Comentario en las páginas 166-167.

Tratamiento Glucosa < 15 mmol/l Inicie infusión de glucosa al 5% Mantenga la insulina

Fíg, 33,2 Régimen terapéutico para la cetoacidosis diabética. NaCI al 0.9% Insulina 7.5-,

El tratam iento es parecido al de la CAD, con las siguientes salvedades. La rehidratación se debe hacer lentamente, para evitar lesiones neurológicas. Cuando la concentración sérica de sodio se encuentra por encima de los 160 mmol/l, algunas veces se ha recom endado la utilización de solución satina diluida C0,45%3. Sin embargo, existen datos recientes que indican que es suficiente administrar solución salina fisiológica CO,9%3. Las dosis de insulina necesarias suelen ser menores que en el caso de la CAD. Además, existe riesgo de tromboembolia, por lo que se aconseja administrar heparina profilácticamente.

6,5

Acidosis láctica

5.5-

Diagnóstico

4,5-

3,5

Fíg, 33,3 Tratamiento real de un caso grave de cetoacidosis diabética.

T3 fl 3

suficiente como para prevenir la cetosis, pero no la hiperglucemia ni la diuresis osmótica. Entre los factores desencadenantes se encuentran las enfermedades graves, la deshidratación, los glucocorticoides, los diuréticos, la nutrición parenteral, la diálisis y las intervenciones quirúrgicas. Se presenta con concentraciones extraordinariamente elevadas de glucemia [por encima de los 35 mmol/l y, generalmente, de los 50 mmol/l] y con deshidrata­ ción extrema, que dan lugar a una disminución de la conciencia.

La acidosis láctica de tipo I afecta a individuos con hipoxia y es debida a una producción excesiva de lactato por parte de los tejidos periféricos. Por el contrario, la acidosis láctica de tipo II cursa sin hipoxia y probablemente se deba a desajustes del metabolismo hepático del lactato. Ambas se caracterizan por una acidosis metabólica extrema C[H^] superior a 100 nmol/l). Hay un gran incremento del intervalo amónico, pese a las bajas concentraciones o a la ausencia total de cuerpos cetónicos, y la concentración de lactato en sangre se encuentra muy elevada.

Tratamiento

Puede ser necesario administrar grandes cantidades de bicarbo­ nato sódico por vía intravenosa para corregir la acidosis. Otra modalidad de tratamiento es la diáfisis frente a una solución con bicarbonato.

1/3 OJ

tí

'O

8

0

Nota clínica

Investigue siempre ^ la presencia de infecciones en los pacientes con CAD, ya que las mismas son con mucha frecuencia el factor desencadenante. Lo más pronto que sea posible, y desde luego antes de la instauración de cualquier tratamiento antibiótico, se deben solicitar cultivos de muestras de sangre, orina, esputo y heridas, si las hubiere.

Cetoacidosis diabética I La cetoacidosis diabética se debe a una serie de desajustes metabólicos provocados por un déficit de insulina. I El tratamiento consiste en la administración de líquidos por vía intravenosa, insulina y potasio. I El bicarbonato sódico solamente debe ser utilizado en los casos más graves de CAD. Es preciso un meticuloso seguimiento clínico y bioquímico para adaptar el tratamiento a las necesidades de cada paciente. I Otras alteraciones graves del metabolismo de los hidratos de carbono, mucho menos frecuentes que la CAD, son el coma hiperosmolar no cetósico y la acidosis láctica.

67

68

2 BIOQUIMICA BASICA

34 Hípoglucemía La hipoglucemia se define como una baja concentración de glucosa en sangre. Por lo general, ni niños ni adultos presentan síntoma alguno si la glucosa no desciende por debajo de 2,2 mmol/1. La evaluación de la hipoglucemia depende mucho de la edad del paciente, de si aparece en ayunas o durante el período posprandial y de si el paciente es diabético o no. Es importante conocer con detalle todos los antecedentes farmacológicos del paciente, que deben incluir tanto los preparados de venta sin receta como los tratamientos de tipo al­ ternativo y los medicamentos prescritos.

Glucosa \

1 >2,5mmoi/l

/

La hipoglucemia suele inducir la supresión de la secreción de insulina, un aumento de la de catecolaminas, y la estimulación del glucagón, el cortisol y la hormona del cre­ cimiento. Los signos y síntomas que se observan más fi^ecuentemente en pacien­ tes con hipoglucemia, como sudoración, agitación, taquicardia, debilidad, nerviosis­ mo y náuseas, se deben a la secreción de catecolaminas. La hipoglucemia reduce el aporte de glucosa al cerebro, por lo que siempre se debe descartar la existencia de síntomas de deterioro cognitivo debidos a la neuroglucopenia. Entre ellos se en­ cuentran la confiasión, la incapacidad para concentrarse y la apatía y, entre los casos más graves, las convulsiones y el coma. Las consecuencias clínicas de la hipoglucemia se resumen en la figura 34.1.

Evaluación El diagnóstico de hipoglucem ia se es­ tablece si se cumplen tres criterios con­ cretos, denominados «tríada de Whipple»: ■ Debe haber síntomas compatibles con hipoglucemia. ■ Debe haber una confirmación de hipoglucemia por parte del laboratorio. ■ Los síntomas deben remitir al administrar glucosa. Como paso previo antes de un estudio más profundo, se puede proporcionar tiras reactivas a los pacientes y pedirles que cuando se produzca un episodio sintom ático tom en en ellas m uestras de sangre mediante punción en la ye­ ma del dedo. Puede ser preciso intentar desencadenar los síntom as, por ejem­ plo mediante un ayxino prolongado. Si durante un episodio sintomático se toma una muestra para anáfisis de glucosa, al mismo tiempo se debe recoger otra para la determinación de insulina. Esta última no tiene por qué ser analizada al mismo

\

> 1 ,0 mmol/l

\

Consecuencias \ \

Respuesta \ reguladora \ i \ negativa ) /(catecolaminas j / y glucagón) /

Anomalías cognitivas

\ Aileraciones j del ECG

\ /

COMA

i

Fíg. 34.1 Consecuencias clínicas de la hipoglucemia. Planteamiento clínico

Efectos clínicos

\ /

Existe hipogiucemia contrastada

E stu d io

Planteam iento clín ico

E stu d io

ciín ico

clín ico

Giucosa

Existe hipoglucemia contrastada

insuiina

Es apropiada la supresión de ia insulina

de laboratorio/

¿? ---- ^

de laboratorio/ Giucosa

O Si Se debe a una concentración eievada de insuiina

¿?

SI Es endógena la iilperInsuilnemia SI

Se ha producido por estimulación ¿? f con sulfoniiureas

No Véase ia figura 34.3

Péptido C

^No Administración de insulina exúgena -"-í». Cribado de sulfoniiureas (orina)_________

'No Probable insulinoma

Puede tratarse de una neoplasia ¿? 1 endocrina múltiple

Pruebas de Imagen

Por ejemplo: calcio, PTH, proiactina

Fig. 34.2 Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en presencia de concentraciones elevadas de insulina.

tiempo que la primera o, incluso, puede que ni siquiera sea necesario analizarla si no se confirma la hipoglucemia, pero es importante recogerla porque la concen­ tración de insulina influye decisivamente en el diagnóstico diferencial de la hipoglucemia (figs. 34.2 y 34.3).

Causas específicas de hipoglucem ia Las causas de hipoglucemia se pueden dividir en dos grupos: aquellas que sue­ len producir hipoglucemia en pacientes en ayunas y otras en las que la disminu­ ción de la concentración de glucosa se produce como respuesta a un estímulo Chipoglucemia reactiva^

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Insuiina

^N o

SI

Véase la figura 34.2 Antecedentes farmacológicos; determine saiiciiatos. paracetamol y aicoiioi

Es explicable por los antecedentes ¿? farmacológicos -^No Enfermedad renal o hepática ¿? '--- ^ avanzada, o sepsis

Urea, electrólitos. PFH ,CRP

’^ N o Déficit 0 ausencia de hormonas

Cortisol, IGF-1

¿?

1---- -V tras estimulación,

^N o Presencia de un análogo ¿? 1 de la insulina 41^ No Considere un defecto congénito dei metabolismo

GH, pruebas tiroideas

iGF-1 e iGF-2 Ácidos orgánicos Aminoácidos Cuerpos cetónicos Ácidos grasos libres Acilcarnitinas

Fig. 34.3 Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en ausencia de concentraciones elevadas de insulina.

Hipoglucem ia en ayunas

Entre las causas de la hipoglucemia en ayunas se encuentran: ■ Insulinoma. Estos tumores de las células P pancreáticas producen insulina y pueden aparecer aisladamente o asociados a otros tumores en el síndrome de neoplasia endocrina miiltiple [NEM; v. unidad 71). Es característico el aumento de peso inducido por la insulina. La locafización del tumor puede ser dificultosa. ■ Cáncer. La hipoglucemia puede aparecer en las fases avanzadas de cualquier tumor. Algunos de eUos,

34 Hipoglucemia como los sarcomas retroperitoneales, generan hipoglucemia mediante la producción de factores de crecimiento parecidos a la insulina. ■ Enfermedades hepáticas y renales. Tanto el hígado como los riñones son órganos en que se lleva a cabo la gluconeogenia. A veces, una insuficiencia hepática o renal avanzada puede dar lugar a hipoglucemia, aunque en estos casos el diagnóstico no suele presentar problemas. ■ Enfermedad de Addison. Dado que los glucocorticoides son antagonistas de la insufina, no es sorprendente que en ciertas ocasiones se observe hipoglucemia en la insuficiencia suprarrenal. ■ Sepsis. Las sepsis graves pueden ir asociadas a hipoglucemia; el mecanismo no se conoce bien.

vaciamiento del estómago tras de una resección gástrica puede dar lugar a la rápida absorción de grandes cantidades de glucosa, con la consiguiente secreción de grandes cantidades de insulina. Para evitar este fenómeno, se debe aumentar la frecuencia de las comidas y reducir la cantidad de alimentos de cada una de ellas.

Pacientes diabéticos La hipoglucemia de un paciente diabético raras veces constituye un reto diagnós­ tico. Entre los factores desencadenantes se encuentran: ■ insuficiente ingesta de hidratos de carbono ■ exceso de insulina o sulfonilureas ■ ejercicios extenuantes ■ consumo excesivo de alcohol.

Hipoglucem ia reactiva

T3 fl 3

■ Inducida por insulina. Como es de esperar, una cantidad inadecuada o excesiva de insulina produce hipoglucemia. En algunas ocasiones es importante diferenciar entre insulina exógena [administrada por el paciente u otra persona] e insulina endógena. Los métodos utilizados para determinar insulina no sirven para distinguir una de otra. Sin embargo, las células de los islotes secretan cantidades equimolares de insulina y del péptido conector Cpéptido C) asociado a ella, por lo que la determinación simultánea de insulina y péptido C sirve para distinguir entre la hipoglucemia debida, por ejemplo, a un insulinoma Cpéptido C alto] de la provocada por insulina exógena Cpéptido C bajo] Cfig. 34.4]. ■ Inducida por fármacos. Los hipoglucemiantes orales, como las sulfonilureas, pueden producir hipoglucemia. Se dispone de pruebas de cribado urinario de sulfonilureas. Otros fármacos que algunas veces provocan hipoglucemia de una manera menos predecible son los saUdlatos, el paracetamol y los p bloqueantes. Estos últimos, además, pueden enmascarar la percepción de la hipoglucemia por parte del paciente, ya que al atenuar los efectos de la adrenalina sobre los receptores p, reducen o anulan la aparición de síntomas como las palpitaciones o los temblores. ■ Alcohol. La hipoglucemia no es rara entre los pacientes alcohólicos. Se debe a la inhibición de la gluconeogenia, a la desnutrición y a los trastornos hepáticos. ■ «Síndrome de vaciamiento rápido». El incremento de la velocidad de

Preproinsulina

Proinsulina

Hipoglucemia neonatal Algunos grupos de neonatos son espe­ cialmente susceptibles a la hipoglucemia: ■ Neonatos de bajo peso para su edad §estacional. Causada por la depleción de los depósitos de glucógeno y anomalías de la gluconeogenia. ■ Hijos de madre diabética. Un feto expuesto a la hiperglucemia de su madre desarrolla hiperplasia de las células de los islotes y, en consecuencia, hiperinsufinemia. Después del parto, el neonato no es capaz de reducir inmediatamente la elevada, y ahora inadecuada, concentración de insulina, lo que origina hipoglucemia. ■ Nesidioblastosis. Incluso aunque la madre no sea diabética, se puede producir una hiperplasia de las células de los islotes; no se conoce el motivo. ■ Uefecxas congénitos del metabolismo. Muchos defectos congénitos van asociados a hipoglucemia. Ejemplos importantes son los defectos de la oxidación de los ácidos grasos, las enfermedades de almacenamiento del glucógeno y la galactosemia.

rj

^ ^

Péptido C e insulina

Nota clínica

La administración de ^ glucosa al 50% en forma de bolo intravenoso es un sistema muy efectivo para revertir los signos y síntomas de la hipoglucemia. Esta solución es parecida a un jarabe y puede provocar tromboflebitis. Además, hay que tener cuidado para evitar extravasaciones.

Fíg. 34.4 Insulina y péptido C.

Caso clínico 27 Una m ujer de 25 años con diabetes m ellitus d ependien te de insulina declaró padecer episodios repetidos de anomalías del sueño, sudoración nocturna y pesadillas.

•

¿Cuál es la causa más probable de esta sintomatología y cómo podría confirmarse el diagnóstico?

Comentario en la página 167.

Hipoglucemia I La hipoglucemia no es un diagnóstico sino un signo bioquímico asociado a diversos grupos

de enfermedades. I Independientemente de la causa subyacente, el tratamiento consiste siempre

en la administración de glucosa. I El exceso de insulina o alcohol, o una dieta hipocalórica son las causas más frecuentes de hipoglucemia en los pacientes diabéticos. I El insulinoma se caracteriza por hipoglucemia en presencia de una concentración inadecuadamente elevada de insulina. I La hipoglucemia neonatal puede provocar lesiones cerebrales.

69

70

2 BIOQUIMICA BASICA

35 Regulación del calcio e hípocalcemia H om eostasis del calcio La cantidad de calcio presente en el LEC es muy pequeña en comparación con la almacenada en los huesos. El calcio óseo no se encuentra en un estado estático, ni siquiera en individuos adultos; todos los días se resorbe algo de tejido óseo, y el cal­ cio es devuelto al LEC. Para que se man­ tenga el equilibrio cálcico es preciso, por tanto, que se forme una cantidad igual de hueso nuevo. En la figura 35.1 se muestra cuánto calcio se intercambia diariamente entre un compartimento y otro. La homeostasis de calcio está sometida a control hormonal Cfig. 35.2]. La horm o­ na paratiroidea CPTH], un pohpéptido de 84 aminoácidos, es secretada por las glándulas paratiroides como respuesta a

8 mmol * r i n T ^ ^Ommol 8 mmol 5 mmol /C a en " LEC

20 mmol

30.000 mmol

5 mmol

Fig. 35.1 Equilibrio cálcico normal. El calcio es intercambiado diariamente, en las cantidades que se muestran, entre el líquido extracelular, el intestino, los huesos y los riñones.

Glándulas paratiroides PTH < ^°C I 0° = > P TH ; i

1

^ /© 4

Bajo Ca iónico en p la sm ^

«

■■ ■■ ■■ ■■

■■

La PTH promueve: 1 Reabsorción ósea 2 Reabsorción tubular renal 3 Síntesis de 1,25-DHCC 4 Absorción de calcio en el intestino

Fíg. 35.2 Acciones de la PTH para restaurar una concentración de calcio anormalmente baja.

una baja concentración sérica de calcio iónico. La PTH induce la resorción ósea y promueve la reabsorción del calcio en los túbulos renales, evitando que se excrete en orina. El 1,25-dihidroxicolecalciferol C1,25-DHCC) favorece la absorción intes­ tinal de calcio. Esta hormona esteroidea se forma a partir de la vitamina D [colecalciferol], mediante su hidroxilación en el hígado [carbono en 25] y en el riñón [carbono en 1]. La hidroxilación en el riñón depende de la PTH, por lo que esta hormona también regula indirectamente la absorción de calcio.

Calcio sérico La c o n c e n tra c ió n s é ric a de ca lcio de una persona sana es de alrededor de 2,4 mmol/1. Aproximadamente la mitad de la misma se encuentra unida a proteí­ nas, especialmente a albúmina. El grado de unión depende del pH y es menor en situaciones de acidosis porque las cadenas laterales de los aminoácidos de la albú­ mina presentan más densidad de carga positiva. Por el contrario, cuando existe alcalosis el grado de unión es mayor Es de­ cir, la proporción de calcio iónico aumenta en la acidosis y disminuye en la alcalosis. La fracción biológicamente activa del calcio total en plasma es la que se encuen­ tra en forma iónica, y su concentración debe mantenerse dentro de unos límites estrictos para que funcionen adecuada­ mente el sistema nervioso, la permeabi­ lidad de las membranas, la contracción muscular y la secreción glandular El calcio iónico es el que reconocen las glándulas paratiroides y es su concentración la que intenta mantener constante la PTH. En los laboratorios clínicos norm al­ mente se determina la concentración total de calcio en suero [esto es, el ligado a pro­ teínas más el que se encuentra en forma iónica]. Esto puede dar lugar a problemas a la hora de interpretar los resultados, ya que las variaciones de la concentración sé­ rica de albúmina provocan cambios en la concentración total de calcio. Si la concen­ tración de albúmina se reduce, el calcio total también, debido a la disminución de la fracción unida [fig. 35.3]. Recuerde que los mecanismos homeostáticos para la regulación del calcio plasmático están regidos por la fracción iónica del mismo, no por el calcio total. Los pacientes con una albúmina baja presentan una concen­ tración de calcio total en suero por deba­ jo de los valores de referencia, pero su concentración de calcio iónico es normal. Estos pacientes no deben considerarse hipocalcémicos.

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Para evitar este problema y garantizar que los pacientes con una concentración de albúmina baja no sean considerados erróneam ente hipocalcémicos, los bio­ químicos clínicos recurren al concepto de «calcio corregido». La mayoría de los laboratorios analizan simultáneamente el calcio y la albúmina y, si la concentración de albúmina no es normal, calculan cuál sería el valor del calcio total en caso de que la albúmina hubiese sido normal El cálcu­ lo se lleva a cabo de la siguiente manera: Calcio corregido [mmol / 1] = Calcio total medido + 0,02[47 - albúmina]

Hipocalcemia Etiología

Entre las causas de hipocalcemia se en­ cuentran: ■ Déficit de vitamina D. Puede ser debido a malabsorción o a la combinación de una dieta inadecuada con una insuficiente exposición a la luz solar Puede provocar trastornos óseos, concretamente osteomalacia en adultos y raquitismo en niños [v. unidad 38]. ■ Hipoparatiroidismo. ■ D ^ c it de magnesio. Es una causa frecuente en pacientes hospitalizados. ■ Enfermedad renal. Un riñón enfermo es incapaz de sintetizar correctamente 1,25-DHCC [v. unidad 14]. El aumento de la secreción de PTH como respuesta a la hipocalcemia puede conducir a una enfermedad ósea si no se trata adecuadamente. ■ Síndrome del hueso hambriento. Tras una paratiroidectomía, y debido a la rápida remineralización ósea [consecuencia, a su vez, de la supresión brusca de la PTH], pueden desencadenarse hipocalcemia e hipofosfatemia graves, potencialmente letales, especialmente en pacientes con hiperparatiroidismo primario de larga evolución y con enfermedad ósea avanzada. ■ Seudohipoparatiroidismo. Hay secreción de PTH, pero los receptores tisulares de la misma no responden adecuadamente. ■ Causas menos frecuentes. Cáncer, rabdomiólisis aguda, pancreatitis aguda, intoxicación por etilenglicol, o trasplante de médula ósea.

Características clínicas

Entre los hallazgos característicos en la hipocalcemia se encuentran: síntomas neurológicos, como hormigueo, tetania

35 Regulación del calcio e hipocalcemia Normal

Ca Ca

Retroalimentación normal a las glándulas paratiroides

Albúmina baja

ca Ca

Determinación del calcio total (ligado Ca ¿a e iónico) en el laboratorio 1 .2 mmoW Ca

.

1

J ____ I (Albúmlng

Retroalimentación normal a las glándulas ^---paratiroides

Ca corregido

Determine Ca y albúmina en suero

,2. mmol/l

> 2,1

Ca corre­ gido < 2,1 0.8 mmol/l

- j- z

T

¿Existe enfermedad renal?

1 ,2 mmol/i

Sin síntomas de hipocalcemia Hipocalcemia

¿Presenta realmente hipocalcennia el paciente?

Ca ca

P e ro c o ^ h é r

Determine urea y creatinina

--- f---

Ca

Las glándulas cá Ca Ca Ca paratiroides son (SEíiííTiíla) 1 mmol/l incapaces ca de mantener el Ca^^ dentro ^........ , 1 mmol/l 'ca=+. de la nomialidad

Sin enfermedadi renal primaria

“

K

Evidencia | de enfermedad I renal |

f --------

Determine Mg + fosfato Fosfato bajo ^ déficit de vitamina D Fosfato alto ^ hiipoparatiroidismo

Síntomas de hipocalcemia

Fíg. 35.3 Unión del calcio a la albúmina.

¿Es adecuada la concentración de PTH para el Ca sérico?

o alteraciones mentales; signos cardio­ vasculares, como anomalías del ECG, y cataratas. En la figura 35.4 se muestra una posi­ ble estrategia para la detección y el diag­ nóstico diferencial de la hipocalcemia.

Determine la PTH PTH baja o indetectable

~

Tratamiento

f -------

¿Por qué está baja sin deber estarlo la PTH?

El tratamiento ha de ir dirigido al factor desencadenante de la hipocalcemia, si es que esto es posible. En los trastornos leves se suele recom endar la adminis­ tración de calcio por vía oral. También se p u ed e p r e s c rib ir 1 ,2 5 -D H C C o 1-a-hidroxicolecalciferol, un metabolito sintético de la vitamina D.

Post- 1 operatoriol

Déficit de Mg

l

PTH alta

¿Porqué la elevada PTH no normaliza el calcio?

1 Déficit de k SeudoIdiopátical | vitamina D| hipoparatiroidismo

Otras causas raras

Fíg. 35.4 Evaluación de la hipocalcemia.

Caso clínico 28 Una mujer de 70 años acudió a su nnédico de atención primaria aquejada de dolores óseos

0

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

Nota clínica

El signo de Trousseau es ^ el indicador más fiable de la presencia de tetania latente. Para detectarlo, se infla el brazalete de un esfigmomanómetro por encima de la presión sistólica y se observa la mano durante al menos 2 min. La prueba es positiva si se produce un espasmo carpiano característico, que desaparece unos 5 s después de desinflar el brazalete.

generalizados. Los resultados bioquímicos de una muestra de suero obtenida en la consulta fueron:

Coído Fosfato --------- mmolA--------1,8

•

1,1

Albúmina 39

Ca [corregido) mmol/í

1,96

¿Qué otros estudios deberían ser llevados a cabo?

Comentario en la página 167.

Regulación del calcio e hipocalcemia Debería utilizarse siempre el denominado «calcio corregido», para evitar las interpretaciones erróneas, cuando se analiza la concentración total de calcio en pacientes con concentraciones anómalas de albúmina. Cuando un paciente con hipocalcemia presenta concentraciones bajas o indetectables de PTH padece hipoparatiroidismo. Si, ante una hipocalcemia, la concentración de PTH está elevada, como debe estarlo, lo más probable es que la hipocalcemia se deba a un déficit de vitamina D.

8

Fíg. 35.5 Signo de Trousseau.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica suelen presentar hipocalcemia debido a la incapacidad de las células renales para sintetizar 1,25-dihidroxicolecalciferol. Como consecuencia de ello, los pacientes pueden desarrollar hiperparatiroidismo secundario y enfermedades óseas.

71

72

2 BIOQUIMICA BASICA

36 Hípercalcemía Hoy en día no es frecuente atender a pacientes con enfermeda­ des óseas avanzadas o grandes cálculos renales debidos a hiperparatiroidismo no tratado. Los médicos de cabecera que estén familiarizados con los signos y síntomas más característicos de la hípercalcemía pueden detectar este trastorno antes de que se desarrollen anomalías óseas o problemas renales importantes. La utilización rutinaria de analizadores multicanal en los laboratorios de bioquímica clínica permite la detección de hipercalcemias ocultas antes, incluso, de que los síntomas empiecen a aparecen Una elevada concentración sérica de calcio puede ser un hallazgo inesperado en cualquier paciente, ya sea ambulatorio o esté ingre­ sado, porque los síntomas de la hípercalcemía son inespecíficos. Cualquier hallazgo de este tipo debe ser estudiado en detalle.

¿Existe realmente hipercalcemia?

T

Determine ias concentraciones séricas de calcio y albúmina

Ca corregido < 2,8

¡Peligro de m uerte! S e requiere intervenir inm ediatam ente

Características clínicas Entre los síntomas de la hipercalcemia se encuentran: ■ síntomas neurológicos y psiquiátricos, como letargía, confusión, irritabiUdad y depresión ■ problemas digestivos como anorexia, dolor abdominal, náuseas y vómitos, y estreñimiento ■ anomalías renales, como sed y poliuria, y formación de cálculos ■ arritmias cardíacas.

D iagnóstico Las causas más habituales de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia maligna, de origen tumoral. En la figura 3G.1 se m uestra un esquema diagnóstico. El hiperparatiroidismo primario suele ser debido a un adenoma solitario secretor de PTH que no está sujeto al control por retroalimentación que debería ejercer el calcio plasmático. La hipercalcemia maligna es la causa más frecuente de hipercalce­ mia en pacientes hospitalaríos. Algunos tumores secretan una proteína denominada proteína relacionada con la PTH CPTHrP) que ejerce acciones similares a las de la PTH. Otras causas menos frecuentes de hipercalcemia son: ■ Dosificación inadecuada de vitamina D o sus metaholitos, por ejemplo en el tratamiento del hipoparatiroidismo o la enfermedad renal, o también debido a la automedicación. ■ Las enfermedades granulomatosas (como la sarcoidosis o la tuberculosis) y algunos tumores [como los linfomas], que dan lugar a la síntesis de 1,25-dihidroxicolecalciferol. ■ En raras ocasiones, la tirotoxicosis aumenta la velocidad de renovación ósea y produce hipercalcemia. ■ Tratamiento con tiacidas: la hipercalcemia suele ser leve. ■ Inmovilización: especialmente en individuos jóvenes y en pacientes con enfermedad de Paget. ■ Enfermedad renal. Un hiperparatiroidismo secundario de larga evolución puede hacer que la secreción de PTH se haga independiente del sistema de retroalimentación del calcio. Esta entidad se denomina hiperparatiroidismo terciario. ■ Tratamiento con calcio. En las intervenciones quirúrgicas cardíacas, se administran de manera rutinaria soluciones que contienen calcio, lo que puede inducir más tarde una hipercalcemia transitoria. ■ Fase dimética de la insuficiencia renal aguda o recuperación tras una rabdomiólisis grave. ■ Síndrome de leche y alcalinos: la ingestión de cantidades elevadas de calcio junto con bicarbonato, como puede ocurrir en pacientes que se automedican con antiácidos que no requieren prescripción médica, puede originar una hipercalcemia grave, aunque este trastorno es muy poco frecuente. 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

PTH indetectable

PTH claramente detectable o elevada

1

1

¿Porqué ha aumentado tanto ei Ca como para suprimir la PTH?

¿Cuál es el motivo de esta presencia inesperada de la PTH?

Cáncer u otras causas menos frecuentes de hipercalcemia

Hiperparatiroidismo primario (generalmente adenoma)

1

1

Fig. 36.1 Estudio de la hipercalcemia.

Tratam iento Si la concentración corregida de calcio es mayor de 3,5 mmol/1, es preciso instaurar de forma u rg en te un tratamiento; lo fun­ damental es reducir esta concentración a niveles tolerables. En prim er lugar se administra solución salina para restaurar la velocidad de filtración glomerular y promover la diuresis. Aunque se han utilizado esteroides, mitramicina, calcitonina y fosfato administrado por vía intravenosa, se ha comprobado que los compuestos que tienen más eficacia a la hora de reducir la concentiación de calcio son los bisfosfonatos. El pamidronato y otros bisfosfonatos son, en la actualidad, el tratamiento de elección en pacientes con hipercalcemia maligna (fig. 36.2). Acttian mediante la inhibición de la resorción ósea. Si es posible, se debe tratar la causa de la hipercalcemia. La extirpación quinlrgica del adenoma paratiroideo suele curar de­ finitivamente a los pacientes con hiperparatiroidismo primario. La hipocalcemia transitoria que se produce inmediatamente después de una intervención quirtirgica exitosa se puede tratar con metaholitos de la vitamina D, hasta que el remanente de las glándulas paratiroides recupere su actividad normal.

Hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar Aunque generalmente es posible realizar un diagnóstico diferen­ cial correcto de la hipercalcemia, hay un trastorno poco frecuente que puede confundimos y hacer que el paciente sea sometido a

36 Hipercalcemia Calcio sérico

(mmol/I)

4

Caso clínico 29 Una m ujer de 48 años acudió a su médico de familia por cansancio y fatiga muscular progresivos de 12 meses de evolución. Las últimas semanas se había sentido especialmente sedienta y había presentado poliuria. El médico no detectó glucosa en la orina de la paciente, por lo que solicitó un análisis de urea y electrólitos, al que añadió un perfil calcico. Los resultados fueron los siguientes:

Intervalo de

referencia

149

3,5

Caldo mmolA 3,3

Fosfato mmol/l

• •

Cl mmol/l

109

0,51

HCOs

Urea

20

7,5

Albúmina 35

Creatinina /nmolA

160

Ca corregido mmolA 3,54

¿Cuáles son los diagnósticos más probables en esta paciente? ¿Qué otros estudios serían aconsejables?

Comentario en la página 167.

Fíg. 36.2 Tratamiento de la hipercalcemia maligna con pamidronato. En el gráfico se muestra la respuesta del calcio sérico de

12

pacientes tratados con una dosis

única del bisfosfonato pamidronato disuelto en solución salina al 0,9% y perfundido durante 6

T3 fl 3

h, después de la rehidratación inicial.

una intervención quirúrgica innecesaria. En la hipercalcemia hipocalciúrica familiar CHHF], las glándulas paratiroides confun­ den una concentración elevada de calcio en plasma con una normal; el paciente presenta, por tanto, unos niveles normales de PTH, pese a estar hipercalcémico. Esta hipercalcemia suele ser asintomática, pero el paciente puede ser diagnosticado de hiperparatiroidismo primario debido a la presencia simultánea de PTH e hiper­ calcemia. En la exploración del cuello de estos pacientes no se detecta adenoma paratiroideo, y con posterioridad puede observarse también hipercalcemia asin­ tomática en otros miembros de la familia del paciente. Los sujetos con este trastorno no requieren ningún tratamiento; de he­ cho, para muchos sería preferible no ser diagnosticados, dada la alta probabilidad que tienen de ser sometidos a una inter­ vención quirúrgica innecesaría. La hipercalcemia de la HHF suele ser leve y asintom ática. Algunas veces es posible distinguir este trastorno del hi­ perparatiroidismo prímarío mediante la determinación de la excreción urinaria de calcio, que es demasiado baja en relación con la alta concentración de calcio en el suero de estos pacientes. Sin embargo, en la práctica, los valores de referencia de la ex­ creción urinaria de suero de los pacientes con uno y otro trastorno se solapan. La po­ sibilidad de la existencia de HHF siempre debe ser considerada al estudiar a pacientes relativamente jóvenes con hipercalcemia asintomática.

j-K

Q

Nota clínica

Si la hipercalcemia ^ no se detecta pronto, la alta concentración de PTH circulante provoca un patrón típico de resorción ósea denominado osteítis fibrosa quística (fig. 3G.3]. Hoy en día, dada la mayor vigilancia de la hipercalcemia y las mejoras en los métodos analíticos, es raro encontrar lesiones óseas de gravedad.

Fíg. 36.3 Típica resorción ósea subperióstica en un paciente con hiperparatiroidismo primario avanzado, (a) La radiografía muestra resorción en las falanges, (b) El mismo dedo 5 meses después de la extirpación quirúrgica del adenoma paratiroideo.

Hipercalcemia I Para valorar el grado de hipercalcemia, es preciso determinar las concentraciones de calcio y de albúmina, y calcular el valor de calcio «corregido». I Las causas más frecuentes de hipercalcemia son la presencia de un adenoma

paratiroideo o de otra enfermedad maligna. En el primer caso, la PTH sérica será detectable o inadecuadamente alta, mientras que, en la hipercalcemia maligna, la alta concentración de calcio inhibe la secreción paratiroidea y no se detecta PTH en suero. I Una concentración de calcio superior a 3,5 mmol/l constituye una amenaza

para la vida del paciente. I Los bisfosfonatos como el pamidronato reducen rápidamente la concentración

sérica de calcio mediante la inhibición de la resorción ósea.

73

74

2 BIOQUIMICA BASICA

37 Fosfato y magnesio Fosfato El fosfato se encuentra en el organismo en cantidad abundante y es un anión importante tanto a nivel intracelular como extracelular. Gran cantidad de fosfato intracelular se encuentra unido de forma covalente a lípidos y proteínas. La fosforilación y la desfosforilación de enzimas son mecanismos importantes en la regulación de las vías metabólicas. La mayor parte del fos­ fato corporal se encuentra en los huesos [fig- 37.1). El fosfato acompaña al calcio tanto en su deposición como en su liberación en el proceso de resorción ósea. Del control de la concentración de fosfato en el LEG se encargan los riñones; la PTH reduce su reabsorción tubular El fosfato que no es reabsorbido en los túbulos renales constituye un importante amortiguador urinario.

Fosfato inorgánico plasm ático A concentraciones fisiológicas de hidrogeniones, el fosfato del LEG se encuentra en forma monohidrogenada y dihidrogena­ da. El conjunto de ambas formas se denomina «fosfato», cuya concentración se mantiene normalmente entre 0,8 y 1,4 mmol/1. En algunas ocasiones se utiliza el término «fosfato inorgánico» para distinguir estas formas del fosfato unido a estructuras or­ gánicas, como el del ATP. Aproximadamente el 20% del fosfato plasmático se encuentra unido a proteínas, aunque, al contrario que en el caso del calcio, esto no tiene demasiada importancia. El calcio y el fosfato plasmáticos suelen presentar una re­ lación recíproca. En particular, si la concentración de fosfato aumenta, la de calcio disminuye.

Hiperfosfatem ia La hiperfosfatemia persistente puede dar lugar a la deposición de calcio en los tejidos blandos. Entre las causas de una concen­ tración excesivamente elevada de fosfato se encuentran: ■ Insuficienáa renal. La excreción de fosfato se encuentra alterada. Es la causa más frecuente de hiperfosfatemia. ■ Hipoparatiroidismo. La baja concentración de PTH circulante reduce la excreción renal de fosfato, con lo que la concentración sérica aumenta. ■ Redistribución. Debida a daño celular Clisis), por ejemplo hemólisis, lisis de células tumorales y rabdomiólisis.

H ipofosfatem ia La hipofosfatemia grave C< 0,3 mmol/l) es poco fi'ecuente y ori­ gina debilidad muscular, que, en casos extremos, puede conducir a una insuficiencia respiratoria. Guando la hipofosfatemia es sintomática, es preciso administrar inmediatamente fosfato por vía intravenosa. La hipofosfatemia leve es mucho más común. Los pacientes alcohólicos son especialmente susceptibles a la misma. Las causas de hipofosfatemia son: ■ Hiperparatiroidismo. La alta concentración de PTH favorece la excreción renal de fosfato, por lo que la concentración plasmática se reduce. ■ Tratamiento de la cetoacidosis diabética. La insulina administrada induce la penetración de glucosa en las células, que puede ir acompañada de la de fosfato, con la consiguiente hipofosfatemia. ■ Alcalosis. Especialmente respiratoria, debido al desplazamiento del fosfato al interior de las células. ■ Síndrome de realimentación. Guando un paciente desnutrido vuelve a ingerir alimentos por primera vez es frecuente que se produzca hipofosfatemia, debido al movimiento del fosfato al interior celular. ■ Hipofosfatemia oncogénica. Se trata de una hipofosfatemia grave que aparece en presencia de ciertos tumores y que es debida a grandes pérdidas renales de fosfato como consecuencia de la expresión excesiva del factor de crecimiento de fibroblastos CFGE] 23. ■ Síndrome del hueso hambriento. Véase la unidad 35. ■ Ingestión de antiácidos no absorbibles, como el hidróxido de aluminio. Impiden la absorción de fosfato. ■ Defectos congénitos de la reabsorción tubular de fosfatos. Provocan la pérdida de fosfato corporal.

M agnesio Aunque se conoce bien la importancia biológica y bioquímica de los iones magnesio [Mg^+], en la práctica chnica muchas veces no se presta la suficiente atención a este catión. Los Ingesta de magnesio

Distribución corporal Huesos

Acidosis. Las alteraciones metabólicas reducen la utilización intracelular del fosfato. Seudohipoparatiroidismo. Resistencia tisular a la acción de la PTH.

15 mmol/día

Distribución corporal Huesos

17.000 mmol

Tejidos blandos 3.000 mmol|

750 mmol

1 Tejidos b la n k s 450 mmol I

Orina 26 mmol/día

Plasma

Orina 1 J

m

1 mmol^

14 mmol/día

Fíg. 37.1 Equilibrio normal del fosfato. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

5-10 mmol/día

30% absorbido

LEC

15 mmol

70% excretado

Fig. 37.2 Equilibrio normal del magnesio.

37 Fosfato y magnesio iones magnesio son el segundo catión más abundante en el medio intracelular, después del potasio. Alrededor de 300 sistemas enzimáticos requieren la parti­ cipación del magnesio para su actividad, y la mayoría de las reacciones bioquímicas intracelulares dependen del mismo, in­ cluidas la glucólisis, el metabolismo oxidativo, y el transporte de potasio y calcio a través de las membranas biológicas. Además de estas funciones intracelu­ lares, las propiedades eléctricas de las m em branas celulares se ven afectadas siempre que se reduce la concentración de magnesio extracelular. Si se quiere es­ tudiar detalladamente la bioquímica del magnesio, es imprescindible considerar las interacciones entre los iones Mg^^, K+ y Ca"+. El magnesio modula tanto la secreción como los efectos de la PTH. Una hipomagnesemia acusada puede conducir a hipoparatiroidism o con hipocalcem ia refractaria, que suele ser corregible apor­ tando magnesio.

H om eostasis del m agnesio El magnesio forma parte de la clorofila, por lo que las verduras constituyen una im portante fuente dietética del mismo, así com o los cereales y las carnes. La ingesta diaria media es de alrededor de 15 m m ol, que es tam bién la cantidad diaria recomendada. Las necesidades de los niños y de las mujeres embarazadas son algo mayores. Aproximadamente el 30% del magnesio contenido en la dieta se absorbe en el intestino delgado y a continuación es distribuido entre todos los tejidos m etab ólicam en te activos (fig. 37.2}.

M agnesio sérico

T3 fl 3

La hipermagnesemia es poco frecuente, pero aparece a veces en la insuficiencia renal. La hipomagnesemia suele ser debi­ da a déficit de magnesio. Los síntomas de la hipomagnesemia son muy parecidos a los de la hipocalcem ia: alteraciones neurom usculares com o tetania, hiperirritabilidad, temblores, convulsiones y debilidad muscular

Caso clínico 30 Una m uje r de 46 años con antecedentes de enteritis por radiación, asociada a diarrea crónica y síndrom e de malabsorción, acudió a la consulta debido a la reciente aparición de un intenso ho rm igueo en manos y pies. La paciente había sufrido un episodio de tetania por hipocalcemia 18 meses antes, pero desde entonces el calcio sérico se había m antenido d entro de la norm alidad m ediante tratam ien to con 0,75 jjig/día de la-hidroxicolecalciferol y la adm inistración de suplem entos de calcio por vía oral.

Calcio Fosfato ------mmolA------1/3 U

Albúmina

39

Calcio corregido mmolA 1,46

Fosfatasa alcalina UA 110

Magnesio mmolA

0,25

La paciente no m ejoró tras aum entar la cantidad de suplem ento cálcico y m antener la misma dosis de la-hidroxicolecalciferol.

• •

¿Cuál cree que debe ser la situación de la PTH en esta paciente? ¿Qué tratamiento sería el adecuado y por qué?

Comentario en la página 167.

Déficit de m agnesio Como la mayoría de los alimentos contie­ nen magnesio, una ingesta de magnesio insuficiente suele ir asociada a una des­ nutrición general. Puede aparecer sintomatología relacionada con el déficit de magnesio en los siguientes casos: ■ ingesta insuficiente junto con malabsorción intestinal, vómitos persistentes, diarrea u otras causas de pérdidas intestinales ■ diuresis osmótica, como la de la diabetes mellitus ■ uso prolongado de diuréticos, especialmente cuando la ingesta haya sido muy baja ■ aspiración nasogástrica prolongada ■ tratamiento con fármacos citotóxicos, como el cisplatino, que altera la reabsorción tubular de magnesio ■ tratamiento con el fármaco inmunosupresor ciclosporina.

Diagnóstico de laboratorio

U na con cen tración sérica de m ag n e­ sio inferior a 0,7 mmol/L comprobada mediante análisis repetidos, indica una im portante depleción intracelular del mismo, así como la existencia de un tras­

torno que se puede corregir mediante el aporte de m agnesio. Sin em bargo, puede existir depleción intracelular de magnesio en presencia de concentracio­ nes séricas normales. Para detectar estas situaciones especiales es preciso recurrir a técnicas más propias de los laboratorios de investigación, como la utilización de espectroscopia por RM para detectar Mg^+ «libre» en el interior de las células o la determinación directa de Mg^^ en leucocitos periféricos o en biopsias mus­ culares.

Tratamiento

El aporte de magnesio suplementario en la dieta tiene el inconveniente de que con frecuencia provoca diarrea. De hecho, las sales de magnesio administradas por vía oral se utilizan habitualmente como laxantes. Se han propuesto diversos sis­ temas de administración por vía oral, in­ tramuscular e intravenosa. La administra­ ción de magnesio por cualquiera de estas vías está contraindicada en pacientes con enfermedades renales. Si en uno de es­ tos casos la administración es im pres­ cindible, se debe realizar bajo un estricto control para evitar los efectos nocivos de la hipermagnesemia.

Fosfato y magnesio La hiperfosfatemia suele ser consecuencia de una insuficiencia renal.

0

Nota clínica

En los casos de ^ preeclampsia grave, el tratamiento de elección para prevenir las convulsiones y reducir la presión arterial es el magnesio por vía intravenosa.

La hipofosfatemia puede ser debida a la acción de concentraciones elevadas de PTH circulante o a una redistribución con el interior celular. El déficit de magnesio se produce por la asociación de un aporte insuficiente en la dieta con un aumento de las pérdidas urinarias o intestinales. El déficit de magnesio puede aparecer también como complicación de una enfermedad o intervención quirúrgica intestinal, debido a la acción de nefrotoxinas o diuréticos sobre el riñón, o en la diabetes. La existencia de una concentración baja de magnesio indica un déficit grave, pero puede existir un déficit leve aun cuando dicha concentración se encuentre dentro de los límites de referencia.

75

38 Enfermedades óseas

hQ

Perfiles bioquímicos en las enfermedades óseas

Tabla 38.1

Enfermedad

Perfil

Metástasis óseas

El calcio puede ser alto, bajo o normal

En la dieta

El fosfato puede ser alto,

En la piel HO"

bajo o normal La PTH suele ser baja

Colecalciferol No regulado

La fosfatasa alcalina puede

| En el hígado

ser alta o normal Osteomalacia/ raquitismo

El calcio tiende a ser bajo o a encontrarse claramente reducido La PTH es alta Si la enfermedad se debe a déficit de vitamina D, el 25-hi­ droxicolecalciferol es bajo

Enfermedad de Paget

El calcio es normal

Osteoporosis

Sin características bioquímicas

Osteodistrofia renal

El calcio es bajo

Osteosis

El calcio es alto

La fosfatasa alcalina es muy alta

25-hidroxicolecalciferol PTH --------- ► I En los riñones

destacables

La PTH es m uy alta

fibrosa quística

El fosfato es normal o bajo

(hiperparatiroidismo

La PTH es alta, o al menos

primario)

claramente detectable y, por tanto, «inadecuada» para una hipercalcemia

H O ’"'

'O H

1,25-dihid roxicolecalciferol

Fíg. 38.3 Fases principales del metabolismo de la vitamina D. a dietas deficientes y a una exposición limitada a la luz solar. La situación de un paciente en lo que respecta a la vitamina D se puede constatar mediante la determina­ ción en suero de 25-hidroxicolecalciferol su metabolito principal. En la figura 38.3 se explica el metabolismo de la vitamina D. En la osteomalacia grave debida a défi­ cit de vitamina D, la concentración sérica de calcio se reduce, con el consiguiente aumento de la secreción de PTH. La acti­ vidad sérica de fosfatasa alcalina también se encontrará elevada. Las alteraciones óseas de la osteomalacia y del raquitismo se observan también en otras enfermedades óseas Cv. más adelante].

Enfermedad de Paget

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

La enfermedad de Paget es frecuente en personas mayores y se caracteriza por un aumento de la actividad osteoclástica, que da lugar a un incremento de la resorción ósea. El hueso resorbido es reparado me­ diante un aumento de la actividad de los osteoblastos, pero da lugar a un hueso con una estructura desorganizada. La presenta­ ción clínica más habitual es el dolor óseo, que puede llegar a ser intenso. La fosfatasa alcalina sérica se encuentra elevada, así co­ mo la excreción urinaria de hidroxiprolina. Estos dos marcadores sirven para realizar el seguimiento de la progresión de la en­ fermedad. Aunque se ha sugerido que la enfermedad de Paget pudiera ser debida a un virus, su etiología sigue sin conocerse con certeza.

Otras enfermedades óseas Algunos ejemplos son: ■ Raquitismo dependiente de vitamina D, de tipos 1 y 2. Estas son osteopatías raras debidas a anomahas genéticas que impiden la formación del metabolito activo de la vitamina D o dan lugar a defectos de sus receptores debido a los cuales la hormona no puede ejercer sus efectos. ■ Calrínosis tumoral. Se caracteriza por una calcificación ectópica alrededor de las articulaciones.

■ Hipofosfatasia. Es una forma de osteomalacia o raquitismo debida al déficit de fosfatasa alcalina. ■ Raquitismo hipofosfatémico. Se cree que es debido a un defecto tubular relacionado con la regulación del fosfato. ■ Osteopetrosis. Trastorno que se caracteriza por una resorción ósea defectuosa. ■ Osteogenia imperfecta. El síndrome de los huesos de cristal es una enfermedad hereditaria que afecta a 1 de cada 20.000 nacidos. El diagnóstico de estos trastornos, así como el de otros aún menos frecuentes, puede requerir la intervención de labora­ torios especializados.

Pruebas bioquímicas en las alteraciones del calcio o en las enfermedades óseas La misión inicial del laboratorio de bio­ química básica en el diagnóstico y trata­ miento de pacientes con alteraciones del calcio o enfermedades óseas consiste en determinar los niveles de calcio, albúmina, fosfato y fosfatasa alcalina en una muestia de suero. Más adelante pueden ser preci­ sas determinaciones de seguimiento, entre las que se encuentran las de: ■ ■ ■ ■ ■ ■

PTH magnesio excreción urinaria de calcio 25-hidroxicolecalciferol excreción urinaria de hidroxiprolina osteocalcina.

Los perfiles bioquím icos típicos de algunas enfermedades óseas frecuentes se muestran en la tabla 38.1.

Caso clínico 31 Un hom bre de 66 años acudió a una clínica especializada en osteopatías aquejado de fuertes dolores en la pierna derecha y la pelvis. En el estudio radiológico se detectaron lesiones compatibles con la enfermedad de Paget en las piernas, la pelvis y el cráneo. Los resultados bioquímicos obtenidos al analizar una muestra de suero fueron irrelevantes, excepto por la actividad de la fosfatasa alcalina, que se encontraba elevada hasta los 2.700 U/I. Se decidió iniciar un tratam iento con un fármaco de la familia de los bisfosfonatos.

•

¿Cómo se debería controlar la respuesta al tratam iento de este paciente?

Comentario en la página 167.

Enfermedades óseas I La fosfatasa alcalina es un marcador de formación ósea. La hidroxiprolina urinaria

lo es de resorción ósea. En laboratorios especializados se dispone de mejores marcadores para el estudio del metabolismo óseo, pero su utilidad es limitada. I La osteomalacia debida a déficit de vitamina D se puede confirmar si se detecta

una concentración baja de 25-hidroxicolecalciferol. En los casos más graves de esta enfermedad, la fosfatasa alcalina estará elevada. El calcio puede estar bajo, lo que originará el correspondiente aumento de la concentración de PTH. I La característica bioquímica más destacada de la enfermedad de Paget es el gran aumento

de la actividad de la fosfatasa alcalina, como consecuencia de la alta actividad metabólica ósea.

77

78

2 BIOQUIMICA BASICA

39 Osteoporosis La osteoporosis es un importante proble­ ma de salud pública, causa de elevada mor­ bilidad y mortalidad en personas mayores. El tejido óseo se renueva continuamen­ te, y existe un equilibrio entre las acciones de los osteoblastos [formación de hueso] y los osteoclastos [resorción ósea]. La osteo­ porosis aparece cuando este equilibrio se rompe a favor de la resorción, sea cual sea la causa desencadenante del fenómeno. Se define como un trastorno esquelético sistémico y progresivo que se caracteriza por una baja densidad mineral ósea [DMO], un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo y una elevada susceptibilidad a padecer fracturas [fig. 39.1]. La Organiza­ ción Mundial de la Salud [OMS] ha pro­ puesto una definición basada en la medida de la DMO: se considera que un paciente tiene osteoporosis si su DMO se aleja más de 2,5 desviaciones estándar por debajo de la masa ósea media de mujeres jóvenes y sanas de raza blanca. Esta medida de la desviación estándar de la masa media se denomina índice T. Un índice T de -2 ,5 [o m enor] se considera osteoporosis, mientras que uno comprendido entre -1 y -2,4 se considera osteopenia.

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo no evita­ bles son la edad y la menopausia. En la figura 39.2 se muestra la masa ósea media a lo largo de la vida. La masa ósea máxima se alcanza entre los 25 y los 30 años. Entre los factores que influyen en eUa se encuen­ tran los de índole genética, la ingesta de calcio y de vitamina D, y el ejercicio físico. Otros factores de riesgo son las íi-acturas previas, los antecedentes familiares de os­ teoporosis y fracturas de cadera, el déficit de hormonas sexuales, el tabaquismo, el alcoholismo, la inmovilidad y un estilo de vida sedentario. La osteoporosis también puede ser debida a enfermedades del sis­ tem a endocrino, com o el síndrome de Cushing, el hiperparatiroidismo primario, el déficit de vitamina D [tradicionalmente asociado a la osteomalacia], el hipogonadismo y el hipertiroidismo, así como a enfer­ medades sistémicas como la artritis reumá­ tica, las hepatopatías y nefropatías crónicas, y las enfermedades tumorales. La causa más frecuente de osteoporosis secundaria es la utilización de corticoesteroides [fig. 39.3].

D iagnóstico Una historia clínica detallada es muy útil para detectar la presencia de factores de riesgo. El examen clínico no suele aportar m uchos datos. La determinación de la

Fíg. 39.1 Hueso en que se aprecian (a) trabéculas normales y (b) pérdida ósea en la osteoporosis. Fase de aumento de la masa ósea

Fase de consolidación

Fase de pérdida ósea

Umbral de fractura

Menopausia

Mujeres l 10

i

20

l

30

i

40

Edad (años)

l

50

í

60

Fíg. 39.2 Cambios de la masa ósea con la edad. densidad ósea mediante absorciometría de rayos X de energía dual [DEXA], o examen de la DMO, es el pilar en el que se asienta el diagnóstico. Las determinaciones bioquí­ micas rutinarias no tienen utilidad alguna en el diagnóstico de la osteoporosis. Los marcadores bioquímicos de renovación ósea tam poco son m uy útiles, pero en alguna ocasión pueden servir para selec­ cionar el tratamiento más adecuado.

Principios del tratam iento El tratamiento tiene por objeto fortalecer el hueso y prevenir las fracturas. La base del m ism o son los bisfosfonatos administrados por vía oral, que inhiben la actividad osteoclástica y, por consiguiente, frenan la pérdida de tejido óseo. Sin em bargo, en la práctica esto no siempre conduce a un aumento de la DMO en la DEXA.

Fíg. 39.3 Fracturas vertebrales múltiples inducidas por esteroides.

Osteoporosis I La osteoporosis es una importante causa de morbilidad y mortalidad en las personas mayores. I Se caracteriza por la disminución de la masa ósea por unidad de volumen. I Aunque a lo largo de la vida se produce una disminución de la masa ósea en ambos sexos,

esta pérdida se produce con especial rapidez en las mujeres después de la menopausia. I Las pérdidas óseas secundarias a la osteoporosis pueden ser aceleradas por factores

como la utilización de corticoesteroides, el tabaquismo y la inmovilización.

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3 Endocrinología

80

3 ENDOCRINOLOCfA

40 Control endocrino Reguladores bioquím icos La homeostasis, la tendencia a mantener la estabilidad, es esencial para la supervivencia. Con este objeto, el organismo dispone de un sistema de mecanismos de control. El control endocrino es el que ejercen los reguladores bioquímicos. Algunos son hor­ monas, es decir, sustancias liberadas a la sangre por glándulas especializadas y que modifican la actividad de células y tejidos distantes. Otros son factores paracrinos, que no son liberados a la circulación, sino que ejercen sus efectos sobre células adya­ centes, como ocurre, por ejemplo, en la regulación del sistema inmunitario. Finalmente, los factores autocrinos actúan sobre las propias células que los sintetizan. En la figura 40.1 se ilustran estos tres tipos de regulación.

Estructura de las horm onas La diversidad de los efectos biológicos de las distintas hormonas queda reflejada en sus diferentes estructuras moleculares. Se pueden dividir en tres grandes grupos: ■ Péptidos o proteínas. A esta categoria pertenecen la mayoría de las hormonas, aunque el tamaño de unas y otras es extraordinariamente variable. Por ejemplo, el factor hipotalámico denominado hormona liberadora de tirotropina está formado por solo tres aminoácidos, mientras que las gonadotropinas hipofisarias son grandes glucoproteínas formadas por múltiples subunidades. ■ Derivados de aminoácidos. Entre ellos se encuentran las hormonas tiroideas y la adrenalina [epinefrina]. ■ Hormonas esteroideas. A este numeroso grupo pertenecen los glucocorticoides y las hormonas sexuales esteroideas, todas ellas derivadas del colesterol.

Evaluación del control endocrino Muchas enfermedades del sistema endo­ crino se producen debido a errores en los mecanismos de control (tabla 40.1]. La evaluación del control endocrino pre­ senta ciertas dificultades: ■ Bajas concentraciones. Las concentraciones de las hormonas en sangre son a veces tan bajas que se encuentran alrededor del límite inferior de detección analítica o incluso por debajo del mismo. En el pasado se recurria a la realización de pruebas en las que lo que se medía era la respuesta biológica a una determinada hormona. La introducción del inmunoanálisis en la década de los sesenta revolucionó la endocrinología, ya que desde entonces ha sido posible medir la concentración

Regulación endocrina

Regulación autocrina

Fíg. 40.1 Regulación bioquímica del funcionamiento celular.

de hormonas que se encuentran presentes a concentraciones muy inferiores a los límites bajos de detección de los métodos de los que se disponía hasta entonces. Sin embargo, pese al perfeccionamiento de los inmunoanálisis con avances como los anticuerpos monoclonales, la determinación de hormonas muy parecidas estructuralmente entre sí sigue planteando problemas a los laboratorios de bioquímica, como también lo hacen las interferencias de los inmunoanálisis [v. más adelante]. Variabilidad. Incluso en los casos en que se puede medir con exactitud la concentración de una hormona, el resultado de una única determinación puede ser difícil de interpretar Esto es debido a que la concentración puede variar sustancialmente por diversos motivos, algunos de los cuales se muestran en la figura 40.2. Por ejemplo, la hormona del crecimiento se libera de forma pulsátil, por lo que el hecho de que en un momento dado sea indetectable no implica absolutamente nada. De la misma manera, el cortisol está sujeto a un ritmo circadiano que hace muy dificil o imposible interpretar el resultado en una muestra si no se especifica el momento de la toma. Fijación hormonal. Las hormonas esteroideas y tiroideas se unen a determinadas glucoproteínas plasmáticas fijadoras de hormonas. La fracción biológicamente activa de la hormona es la que no se encuentra ligada a estas glucoproteínas y se denomina fi'acción «libre». No medir la proteína fijadora puede dar lugar a errores de interpretación. Por ejemplo, para valorar adecuadamente el estado androgénico de un paciente, además de la testosterona, es preciso determinar también la globulina fijadora de hormonas sexuales CSHBG]; a

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Regulación paracrina

partir de estos dos valores se calcula el índice de andrógenos libres.

Tipos de control endocrino Retroalimentación negativa El funcionamiento básico de un ciclo de retroalimentación negativa se muestra en la figura 40.3. Probablemente sea más fácil comprender las caracteristicas de un ciclo de este tipo mediante la descripción de un eje en concreto, por ejemplo el tiroideo. En este caso, la hormona A es la hormona liberadora de tirotiopina CTRH], la hormo­ na B es la tirotropina [TSH] y la hormona C es la hormona tiroidea CT4]. Mediante la secreción de una cantidad definida de TRH, el hipotálamo fija el punto óptimo de contiol como si se tiatase del dial de un ter­ mostato; este punto corresponderá a cierta concentración de T4, que es la deseable. Mediante el sistema de retioalimentación, el hipotálamo detecta cualquier diferencia entre la concentración deseada de T4 y la real, y reajusta la concentración de TRH Cel dial del sistema] en consecuencia. Es­ to increm enta la liberación de la TSH hipofisaria de forma logaritmica; es decir, la concentración de TSH crece exponen­ cialmente con respecto a la de TRH, lo que permite un grado de contiol muy preciso.

Retroalimentación positiva En el sistema endocrino existen muchos sistemas de retioalimentación negativa, pe­ ro también se observa un caso notable de retroalimentación positiva. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, el hipotálamo secreta hormona liberadora de gonadotro­ pinas CGnRH] de forma fiuctuante. Tanto la horm ona folículo estimulante CFSH] como la hormona luteinizante CLH] son liberadas por la hipófisis como respuesta a la GnRH; la FSH promueve la producción de cantidades crecientes de estrógenos por parte de los folículos en desarrollo. En un momento dado del ciclo, la retioalimenta­ ción que ejercen los estrógenos sobre la

40 Control endocrino Estímulo

I

Hipotálamo

l

Hormona A

I

Concentración variable de Inormona en plasma

Fíg. 40.2 Razones por las que una determinación aislada de una hormona en sangre puede carecer de valor clínico.

Hipófisis anterior

I

producción de LH pasa de ser negativa a ser positiva, con lo que la producción masiva de LH desencadena la ovulación. No se co­ nocen bien los motivos de este viraje súbito de retroalimentación negativa a positiva Cal fin y al cabo, el eje hipotálamo-hipófisisovario está sometido normalmente a retroalimentación negativa], pero sí se sabe que, para que se produzca, es necesario que el estradiol alcance una concentración umbral Cque se cree que es de alrededor de 700 pmol/1) y que esta se mantenga durante al menos 48 h. En la unidad 50 se explican los cambios hormonales que se producen durante un ciclo menstrual normal.

Hormona B

I I I

Tercera glándula endocrina

Dificultades de interpretación

-d tí tí

1/3 OJ

tí

'O

Interferencias en el inmunoanálisis. Hasta el 40% de la población puede ser portadora de anticuerpos que produzcan interferencias en el inmunoanálisis al interaccionar con el anaUto que se pretende determinar o con el anticuerpo que se utiliza como reactivo. Estos anticuerpos pueden dar lugar a resultados falsamente elevados o reducidos, con las graves consecuencias que esto puede tiaer consigo. El problema no es fácü de resolver, debido a que la interferencia se debe a una propiedad intrínseca del suero del paciente, por lo que no es detectable mediante los sistemas habituales de control de la calidad. Cuando existan discrepancias entie los cuadros clínico y bioquímico, o ante un resultado totalmente inesperado, siempre se deberá tener en cuenta esta posibilidad. Se sabe con certeza que este problema afecta a ciertas pruebas, como la de la tiroglobulina o la de la prolactina. Respuestas exponenciales. La TSH varía exponencialmente en respuesta a variaciones de la TRH. Este tipo de relación implica que un aumento de la TSH desde 1 hasta 5 mU/1 tiene la misma importancia biológica que un aumento desde 10 hasta 50 mU/1. Además, este tipo de relación es propio de todas las tropinas secretadas por la hipófisis anterior, incluida la hormona del crecimiento, que induce la secreción de factores de crecimiento parecidos a la insulina. Es curioso que la prolactina sérica se comporte de forma similar, como si se tratase de una tropina como la TSH o la ACTH, si bien por el momento no se ha detectado ninguna hormona que se encuentre bajo el contiol de la prolactina. Tabla 40.1

Ejemplos de enfermedades endocrinas

Exceso de secreción Enfermedad de Cushing, en la que un adenoma hipofisario secreta ACTH

Falta de secreción

8

Hipoparatiroidismo primario, en el que la glándula tiroides no es capaz de sintetizar suficiente hormona tiroidea pese a la estimulación continua de la TSH

Falta de respuesta a la hormona Seudohipoparatiroidismo, en el que los pacientes desarrollan hipocalcemia a pesar de la elevada concentración plasmática de PTH, debido a que los órganos diana carecen de receptores que funcionen correctamente

)

Hormona C

Las células diana responden a la hormona C Fig. 40.3 Retroalimentación negativa en un sistema glandular endocrino hipotalámico-hipofisario.

Pruebas funcionales dinám icas Cuando el examen clínico y los estudios bioquímicos en situa­ ción basal no sirvan para confirmar o descartar un trastorno endocrino, puede ser preciso recurrir a pruebas funcionales dinámicas. De hecho, algunas de estas pruebas forman parte del algoritmo diagnóstico rutinario de ciertas enfermedades, como la acromegalia. Se tratan con detalle en la unidad 41.

j-,

0

Nota clínica

La gran influencia del estrés sobre el sistema w endocrino hace muy dificü el diagnóstico de los trastomos hormonales en los pacientes en estado crítico. Pueden presentar hiperglucemia, elevaciones del cortisol sérico o resultados anómalos en las pruebas tiroideas, que podrían ser interpretados erróneamente como diabetes meUitus, síndrome de Cushing o enfermedad tiroidea, respectivamente.

Control endocrino I La endocrinología es el estudio de las hormonas, una clase de reguladores bioquímicos que son secretados a la sangre y actúan en regiones corporales distantes. I Las concentraciones plasmáticas de las hormonas son muy variables. I Muchas veces son necesarias las pruebas dinámicas para poner claramente de manifiesto una anomalía en la secreción o en la regulación hormonal.

81

82

3 ENDOCRINOLOCfA

41 Pruebas funcionales dinámicas Gran parte de la endocrinología clínica está dedicada al estudio de enfermedades debidas a excesos o déficits hormonales. El examen clínico y las pruebas bioquími­ cas en estado basal no son suficientes m u­ chas veces para establecer un diagnóstico en este tipo de enfermedades. Las pruebas funcionales dinámicas (PFD) se basan en la estimulación o supresión de un deter­ minado eje hormonal y en la observación de la correspondiente respuesta horm o­ nal. En general, si se sospecha un déficit, se debe utilizar una prueba de estimula­ ción, mientras que si lo que se sospecha es un exceso es más apropiada una prueba de supresión. Muchas veces el agente estimulante es un análogo exógeno de la horm ona trófica correspondiente; en otras ocasiones, su producción se induce mediante la generación de estrés bioquí­ mico o fisiológico, por ejemplo mediante hipoglucemia o ejercicio. En las páginas siguientes se explican PFD específicas para la evaluación de cada eje hormonal en concreto. En este capítulo se describen los principios en que se basan algunas de ellas y se seña­ lan también aspectos interpretativos. Las abreviaturas que se utilizan para las di­ versas hormonas y pruebas se enumeran en las tablas 41.1 y 41.2, respectivamente.

Prueba de tolerancia a la insulina Esta prueba se lleva a cabo cuando existe una sospecha de insuficiencia hipofisaria. También se denomina prueba de estrés insulínico. En ella se administra una can­ tidad de insulina suficiente como para generar hipoglucemia [glucosa en sangre < 2,2 mmol/l]. La prueba evalúa la capaci­ dad de la hipófisis anterior para responder a este estrés mediante la producción de ACTH y GH. En lugar de determinar di­ rectamente la ACTH, lo que se mide es el cortisol, con lo que se da por supuesto que las glándulas suprarrenales son normales y pueden responder adecuadamente a la ACTH. Una concentración pico de GH superior a 6 |xg/l es considerada una evi­ dencia de que la reserva de la hormona es suficiente. En cuanto al cortisol, no existe consenso sobre qué se puede considerar una respuesta adecuada; sin embargo, no hay duda de que cualquier concentración inferior a 500 nmol/1 es indicativa de la exis­ tencia de un problema hipofisario, aunque muchos endocrinólogos utilizan puntos de corte considerablemente más altos, como 550 nmol/1. En la figura 41.1 se muestra un ejemplo de los resultados de una prueba de tolerancia a la insulina [PTI].

Tabla 41.1

hormonas

Abreviaturas de algunas

Corticotropina

ACTH

Hormona antidiurética

ADH

Hormona del crecimiento

GH

Hormona foliculoestimulante

FSH

Hormona liberadora de corticotropina

CRH

Hormona liberadora de gonadotropina

GnRH

Hormona liberadora de liormona del crecimiento

GHRH

Hormona liberadora de tirotropina

TRH

Hormona luteinizante

LH

Hormona paratiroidea

PTH

Tirotropina

TSH

Tiroxina

T4

Triyodotironina

T3

Prueba de la GnRH

Abreviaturas de algunas pruebas funcionales dinámicas

Tabla 41.2 PTI

bar la posible presencia de un trastorno hipotalámico, en cuyo caso la respues­ ta de la TSH a la TRH es típicam ente tardía [m ayor concentración de TSH a los GO que a los 20 m in]. Con m ucha menos frecuencia puede estar indicada cuando se sospecha hipertiroidismo o hipotiroidismo, o bien enfermedad tiroi­ dea subclínica. Cuando se ha producido una retroalimentación negativa prolonga­ da debida a hipertiroidismo, la respuesta hipofisaria a la TRH es plana [aumento de la TSH < 2 mU/1]; por el contrario, en el hipotiroidismo se observa una res­ puesta exagerada de la TSH [> 25 mU/1).

Prueba de tolerancia a la insulina

PTOG

Prueba de tolerancia oral a la glucosa

PCET

Prueba corta de estimulación con tetracosáctido

PSD

Prueba de supresión con dexametasona

PFCHA

Prueba funcional combinada de la hipófisis anterior

Prueba de la TRH Para llevarla a cabo se administra una carga intravenosa de TRH y se obtienen muestras de sangre a los O, 20 y 60 min (fig. 41.2). En individuos norm ales, la TRH provoca una liberación inmedia­ ta de TSH y pro lactina. Esta prueba se puede utilizar para evaluar las reservas de la hipófisis anterior o para compro-

En individuos adultos normales, la GnRH induce una marcada elevación de la LH y un incremento m enor de la FSH; los aumentos que cabe esperar en adultos son de > 15 U/1 en el caso de la LH y de > 2 U/1 en el de la FSH. En los niños, la respuesta de la FSH es mayor que la de la LH. Esta prueba está indicada cuando exista una sospecha clínica o bioquímica de hipogonadismo, particularmente en ausencia de las elevaciones compensato­ rias de LH y FSH que cabría esperan Pue­ de llevarse a cabo aisladamente o como parte de una prueba funcional combinada de la hipófisis anterior [v. unidad 42]. Esta última consiste simplemente en la reali­ zación simultánea de las tres PFD que he­ mos descrito hasta ahora [PTI, prueba de

Bloquím lca clínica S e rvicio de laboratorio

Nombre:

Sexo: fy/l

CIP: 2702601234

Bioquímica

Médico: M. J. r^lURPHY

Fecha: 27-02-1960 Lab No: C03000033 NBIOC r\/IURr\/l2H

PRUEBA DE TOLERANCIA A LA INSULINA Tiempo GLUCOSA mmol/l 0 min 4,1 30 0,5 60 0,8 90 2,1 120 3,9

Comentarlo del laboratorio:

(1) (2) (3) (4) (5)

CORTISOL nmol/1 295 374 354 261 182

GH mU/l 0,1

TSH mU/l 1,3

T 4 LIBRE pmol/l 4,2

FSH U/I 0,8

LH U/I 0,5

ESTRADIOL pmol/l < 70

0,4 0,2 10,0

3,5

Hipoglucemia adecuada Fecha de toma de muestra Respuesta de cortisol inadecuada 27 febrero Respuesta de GH inadecuada La TSH no compensa la baja T 4 - No es precisa prueba de TRH Resultados del eje gonadal compatibles con hipogonadismo secundario

Fecha de recepción: 27 de febrero 12:30 h

Fecha del informe: 5 de marzo

R E C IB ID O M É D IC O

Fig. 41.1 Resultados de una prueba de tolerancia a la insulina.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

41 Pruebas funcionales dinámicas

Respuesta exagerada en el hipotiroidismo primario

Respuesta Hipotiroidismo normal hipotaíámico

(a) Fig. 4 1 .2

20 Tiempo (minutos)

Tiempo (minutos)

Respuestas hipofisarias a la TRH. (a) Estudio de hipertiroidismo. (b) Estudio

del hipotiroidismo hipofisario o hipotaíámico.

la TRH y prueba de la GnRH). Llevadas a cabo conjuntamente proporcionan una evaluación muy completa de la capacidad de las reservas de la hipófisis anterior

Prueba de tolerancia oral a la glucosa con determ inación de la GH Al igual que la hipoglucemia estimula la secreción de GH, la hiperglucemia la in­ hibe. Este es el fiindamento de la prueba de tolerancia oral a la glucosa [PTOG] con determinación de la GH. En los adultos normales, la supresión de la GH hace que su concentración descienda hasta < 1 |xg/l, pero en los pacientes con acromegalia esto no ocurre; por tanto, la incapacidad de su­ presión de la secreción de GH indica que existe una gran probabilidad de que el pa­ ciente sea acromegáHco. Tras el tratamiento, aquellos pacientes en los que en la prueba de supresión no se logra reducir la concen­ tración de GH por debajo de los 2 |xg/l pre­ sentan una mayor prevalencia de diabetes, enfermedades cardíacas e hipertensión.

Pruebas con tetracosáctido Prueba corta de estimulación con tetracosáctido

-d

tí tí

1/3 OJ

tí

'O

8

La prueba corta de estimulación con te­ tracosáctido CPCET] es una de las PFD más comunes. El procedimiento que de­ be seguirse se describe en la unidad 48. De los tres criterios que se utilizan para definir una respuesta normal Cv. fig. 48.3] el más importante es el del cortisol final, y el de menos relevancia, el del incremen­ to. Al igual que en la PTI, no existe un acuerdo generalizado acerca de cuál debe ser la respuesta correcta del cortisol ante el tetracosáctido; los puntos de corte para la concentración final oscilan entre 500 y 580 nmol/L

Prueba larga de estimulación con tetracosáctido

Cuando la respuesta a una PCET no es concluyente, puede quedar la duda de si

la insuficiencia suprarrenal es primaria o secundaria y, en el segundo caso, de si el origen es hipofisario o hipotaíámico. La insuficiencia suprarrenal secundaria aparece con frecuencia tras tratamientos prolongados con esteroides, que origi­ nan la supresión del eje a nivel central. En estos casos, si se repite la PGET tras la administración de una dosis m ucho mayor de tetracosáctido [1 mg] se puede observar una respuesta normal, lo que confirma el diagnóstico.

Pruebas de supresión con dexam etasona La dexam etasona es un esteroide exógeno que sim ula la retroalim entación negativa que en condiciones norm ales ejercen los glu cocorticoid es en dóge­ n os. Las p ru eb as de su p re sió n con dexam etasona [PSD] son im portantes a la h o ra de e stu d ia r una p re su n ta h ip e ra ctiv id a d del eje h ip o tá la m o hipófisis-suprarrenal.

Prueba de supresión con dexametasona en dosis alta

Si no se produce supresión de la p ro­ ducción de ACTH tras una PSD en dosis baja, esto puede ser debido a tres razones: la producción autónoma de ACTH por parte de la hipófisis [enfermedad de Cu­ shing], la producción ectópica de ACTH [generalmente de naturaleza maligna] o la producción de cortisol por parte de las glándulas suprarrenales [v. unidad 49]. La PSD en dosis alta [8 mg] sirve para diferenciar las dos primeras posibifidades. En la enferm edad de Cushing, la producción de ACTH suele quedar su­ primida tras la administración de dosis altas de dexam etasona, m ientras que en la producción ectópica de la misma debida a enfermedades malignas no suele ocurrir así.

Pruebas de función dinám icas: variación de protocolos Los protocolos de las distintas PFD son diferentes en cada centro. Por ejemplo, en algunos protocolos de PCET se extrae una muestra más a los 60 min, aunque esto rara vez altera la interpretación de los resultados. De la misma manera, exis­ te una modafidad de la prueba larga con tetracosáctido que dura un día completo y que consiste en la administración de 1 mg de tetracosáctido por la mañana, tras lo que se recogen muestras para la determinación de cortisol durante 24 h; otros médicos realizan esta prueba de la manera que se explica en la unidad 48. Las razones por las que existen diferen­ tes protocolos suelen ser más de índole práctica que basadas en la evidencia, pero siempre se debe consultar con el labora­ torio antes de iniciar cualquier PFD.

Prueba de supresión con dexametasona en dosis baja

La PSD en dosis baja se suele realizar de forma ambulatoria y, en su forma más simple, consiste en la administración al paciente de 1 mg de dexametasona por vía oral a las 23:00 y en la determinación de cortisol en sangre obtenida a la maña­ na siguiente entre la 8:00 y las 9:00. Si la concentración de cortisol es < 50 nmol/1, es poco probable que exista sobrepro­ ducción del mismo, por lo que no sería preciso tom ar medida alguna.

j-,

0

Nota clínica

La hipoglucemia inducida ^ por insulina tiene por objeto producir estrés. Si un paciente requiere tratamiento con glucosa para corregir una hipoglucemia grave, la prueba no se debe interrumpir. Es obvio que en esos casos el estrés se ha producido, por lo que aún se puede obtener información clínica importante.

Pruebas funcionales dinámicas Frecuentemente es preciso realizar pruebas defunción dinámicas para el diagnóstico de las enfermedades endocrinas. Estas pruebas consisten en la estimulación o supresión de algún eje hormonal. Muchas de estas pruebas son complejas y requieren prestar mucha atención a los tiempos en que se han de tomar las muestras, si se quiere que los resultados sean significativos.

83

84

3 ENDOCRINOLOCfA

42 Función hipofisaría Hiperprolactinemia

Hipófisis La hipófisis está regulada por el hipotálamo, al cual se encuentra conectada por el tallo hipofisario, que consta de capilares sanguíneos portales y fibras nerviosas. A través de estos capilares llegan hasta la hipófisis anterior diversas hormonas, que actúan sobre la glándula estimulándola o inhibiéndola. La hipófisis posterior está fiarmada por un conjunto de terminacio­ nes nerviosas especializadas procedentes del hipotálamo.

Hormonas de la hipófisis anterior

■ T S H (tirotropina). Actúa de manera específica sobre la glándula tiroidea promoviendo la secreción de hormonas tiroideas. ■ A C T H [corticotropina). Actúa de manera específica sobre la corteza suprarrenal, donde induce la secreción de cortisol. ■ LH (hormona luteinizante] y FS H (hormona foliculoestimulante). Denominadas en conjunto gonadotropinas, actúan de manera coordinada en los ovarios de las mujeres y en los testículos de los hombres estimulando la secreción de hormonas sexuales y los procesos reproductivos. ■ GH (hormona del crecimiento). Actúa de manera directa en muchos tejidos modulando el metaboHsmo. Los combustibles metabólicos [glucosa, ácidos grasos libres] modifican su secreción. ■ Prolactina. Actúa directamente sobre las glándulas mamarias controlando la lactogenia. La ñinción gonadal se altera en presencia de concentraciones elevadas de prolactina circulante. En la figura 42.1 se muestran los fac­ tores hipotalám icos que controlan la secreción de h orm on as p or parte de la hipófisis anterior

l

Hipotálamo

y Hipófisis anterior

(

TRH

1

4

^ (

CRH

^ (

ACTH

■ estrés [en algunos pacientes la venopunción es motivo suficiente como para elevar la concentración plasmática de prolactina] ■ fármacos Cp- ej. estrógenos, fenotiacinas, metoclopramida, a-metildopa] ■ convulsiones [de forma aguda) ■ hipotiroidismo primario [la elevada TRH estimula la secreción de prolactina] ■ otras enfermedades hipofisarias. Si se excluyen todas estas posibles causas, el diagnóstico diferencial queda limitado a estas dos entidades: ■ prolactinoma [un tum or hipofisario secretor de prolactina, generalmente un microadenoma] ■ hipersecreción idiopática, que puede ser debida a una secreción anómala de dopamina, el factor hipotalámico que inhibe la liberación de prolactina. Para diferenciar entre ellas, una vez excluidos el estrés, los fármacos y otras enfermedades, hay que recurrir a deta­ lladas pruebas de imagen de la hipófisis, así como a determinaciones dinámicas de secreción de prolactina. En la hiperprolac­ tinemia idiopática se produce un incre­ mento de la concentración plasmática de prolactina tras la administración de TRH o metoclopramida, el cual no se observa cuando se trata de un tum or hipofisario.

^

H

▼ TSH

La hiperprolactinemia es un trastorno com ún y puede provocar infertilidad en ambos sexos. Las mujeres presentan am enorrea y galactorrea en fases tem ­ pranas de la enfermedad, mientras que en los hombres puede no haber ningún signo de la presencia de un prolactinoma hasta que el tum or es lo suficientemente grande como para interferir en los ner­ vios ópticos. Entre las causas de hiper­ prolactinemia se encuentran:

^

^ ( GHRH ^

GnRH

1

1

(lh ^

(Dopamina^ j

©

1

(fs H ^

C

©

^

(Proiactina^ j

Glándula ^ tiroides J

f Corteza j^suprarrena! J

y

Gónadas

I

í Hígado y \ Ijatros tejidosJ

f Mama y \ [^otros tejidosj

Fíg. 42.1 Factores hipotalámicos que regulan las funciones de la hipófisis anterior. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

En un número muy limitado de casos, la hiperprolactinemia es debida a la pre­ sencia de macroprolactina, un complejo inmunitario.

Hormonas de la hipófisis posterior

Las neuronas hipotalámicas sintetizan ADH y oxitocina, que migran hacia la hi­ pófisis posterior a través de los axones de las fibras nerviosas del taUo hipofisario y son almacenadas, finalmente, en los gránulos de los bulbos terminales de los nervios, muy próximos a las venas sistémicas. La secreción de ADH, también deno­ minada arginina vasopresina [AVP] es estimulada por: ■ un aumento de la osmolalidad plasmática, detectada por los osmorreceptores hipotalámicos ■ una depleción grave del volumen sanguíneo total, detectada por los barorreceptores cardíacos ■ estrés y náuseas. Las funciones de la ADH en la regu­ lación de hquidos y electrólitos se han exphcado ya en la unidad 7. Un tum or hipofisario de la glándula anterior pue­ de afectar también a la parte posterior y provocar una secreción anómala de ADH y la consiguiente diabetes insípida. La oxitocina se secreta como respuesta a la succión del pezón durante la lactan­ cia y durante las contracciones uterinas en el inicio del parto.

Tum ores hipofisarios Diagnóstico

Los tumores hipofisarios pueden ser fun­ cionales Ces decir, secretores de horm o­ nas] o no funcionales. En la figura 42.2 se muestra la incidencia de los diferentes tipos de tum or Entre sus efectos locales se encuentran cefaleas, papiledema y defectos del campo visual. El exceso de hormona puede dar lugar a signos clínicos, especial­ mente en la acromegalia, el síndrome de Cushing y el prolactinoma. La insuficiencia hipofisaría también puede manifestarse en la piel, el pelo y la musculatura. El grado de afectación de las funcio­ nes hipofisarias com o con secu en cia del tu m or ha de ser evaluado median­ te pruebas funcionales dinámicas. Las células más sensibles son las que p ro­ ducen GH y ACTH, por lo que puede bastar con una prueba de tolerancia a la insulina (v. unidad 41]. Sin embargo, una evaluación completa de las reservas de la hipófisis anterior requiere la realización de una prueba funcional combinada de la hipófisis anterior [fig. 42.3]. En ella

42 Función hipofisaria Prolactina 50%

Cortisol (ntnol/l)

—

Glucosa (mmol/l)

FSH/LH 4%

No funcionales 20%

Fíg. 42.2 Incidencia de los diferentes tipos de tumor hipofisario. se mide la concentración de todas las hormonas a los O, 30 y GO min, y la GH, además, a los 90 y 120 min. También es frecuente evaluar la situación basal de la función tiroidea Ctiroxina) y de la gonadal Ctestosterona o estradiol]. La administración de insulina está con­ traindicada si existe alguna enfermedad coronaria o epilepsia. La realización de la prueba debe estar supervisada por un médico, que debe disponer de dextrosa e hidrocortisona por si se produce una hipoglucem ia grave o excesivam ente prolongada que pueda dar lugar a neuroglucopenia, por ejemplo pérdida de conciencia o convulsiones. Debido al riesgo que conlleva, la hi­ poglucemia inducida por insulina está siendo sustituida por la administración de GHRH y CRH para investigar la se­ creción de GH y cortisol.

Tratamiento

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

■ Fármacos. Los agonistas de la dopamina como la bromocriptina y la cabergolina son ampliamente utilizados para el tratamiento de la hiperprolactinemia, especialmente cuando es debida a microprolactinomas. Estos fármacos sirven también para reducir el tamaño de los prolactinomas supraselares grandes antes de su extirpación. ■ Cirugía. La hipofisectomia transesfenoidal es el procedimiento de elección. Los pacientes sometidos a esta intervención suelen ser tratados con esteroides Chabitualmente hidrocortisona] por si son incapaces de iniciar una respuesta de cortisol ante el estrés de la intervención. Por la misma razón, la evaluación postoperatoria de la función hipofisaria ha de hacerse transcurridos unos días. ■ Radioterapia. El impacto de la radiación sobre la función hipofisaria es acumulativo, por lo que los pacientes irradiados deben ser sometidos anualmente a una prueba funcional dinámica de las reservas de la hipófisis anterior.

LH (U/I) —

—

FSH (U/I)

TSH (mU/l) TRH

También se medirían las

10 -

concentraciones basales

de prolactina,

5-

hormonas sexuales

y hormona tiroidea

O

30

Insuficiencia hipofisaria

6

60 90 Tiempo (minutos)

120

La insuficiencia hipofisaria es un tras­ torno relativamente poco frecuente en el que existen anomalías de una o varias funciones hipofisarias y que puede ser debido a causas muy diversas. Entre ellas se encuentran los tumores, los infartos, los traum atism os, las malformaciones congénitas, las infecciones y las enferme­ dades hipotalámicas. La presentación clínica de la insuflciencia hipofisaria depende de la edad del paciente. En la infancia se puede sos­ pechar su existencia ante la presencia de baja estatura o anomalías del desarrollo. Durante la edad reproductiva, las mujeres pueden padecer amenorrea o infertilidad, mientras que los hom bres pueden su­ frir disminución de la libido o ausencia de características sexuales masculinas secundarias. Los pacientes de edad más avanzada pueden p resen tar síntom as relacionados con el déficit de ACTH o de TSH, como hipoglucemia o hipotermia.

0

Fig. 42.3 Respuestas normales en una prueba funcional combinada de la hipófisis anterior.

f-, ^

Nota clínica

Las técnicas de diagnóstico ^ por la imagen, junto con los hallazgos bioquímicos, son muy importantes para el diagnóstico de los tumores hipofisarios.

Caso clínico 32 Un hom bre de 36 años acudió aquejado de alteraciones visuales al conducir, especialmente de noche. Tras el exam en clínico y bioquímico, se llevó a cabo una prueba funcional com binada de la hipófisis anterior (administración por vía i.v. de 0,1 U/kg de insulina, 200 |xg deTRH, 100 |jug deGnRH).

Tiempo Glucosa Cortisol min mmolA nmol/l 0 3,6 320 30 0,9 310 60 ts 380 2,7 90 370 120 3,3 230 • • •

GH ixg4 0,5

0,6

0,5 0,7 0,4

PRL mUA 17.000 16.400 18.000

FSH LH L í/í_ < 0 ,7 < 1 0,8 3,7 1,2 3,7

_

TSH T 4 líbre Testosterona mUA pmolA nmolA 6 < 1 6,1 2,7 4,1

Se utilizó una dosis de insulina inferior a la normal. ¿Por qué? ¿Cuál es el diagnóstico más probable? ¿Qué precauciones deben tomarse antes de la intervención quirúrgica?

Comentario en la página 167.

Función hipofisaria I Se conocen adenomas que secretan cada una de las hormonas de la hipófisis anterior. I Alrededor del 20% de los tumores hipofisarios no secretan hormona alguna.

I Es importante comprobar si un tum or hipofisario interfiere en alguna otra de las conexiones hipotálamo-hipófisis, sea secretor o no. I La hiperprolactinemia es un trastorno frecuente. Una vez descari;ados como posible causa el

estrés, los fármacos u otra enfermedad, se utilizan las pruebas dinámicas y las correspondientes pruebas de imagen para distinguir entre prolactinoma e hipersecreción idiopática. I La insuficiencia hipofisaria es muy infrecuente; la presentación clínica depende de la edad del paciente.

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3 ENDOCRINOLOCfA

43 Trastornos del crecimiento y acromegalia Crecim iento norm al El crecimiento de los niños se puede dividir en tres fases (fig. 43.1}. Durante los prime­ ros 2 años de vida el crecimiento es rápido. La velocidad viene determinada por las condiciones intrauterinas y por la dieta en el período posnataL La siguiente fase dura unos 9 años y en ella se produce un creci­ miento continuo, controlado en gran me­ dida por la hormona del crecimiento CGH]. Si la hipófisis no produce suficiente GH, el crecimiento anual puede verse reducido a la mitad y el niño será de baja estatura. La causa del aumento brusco de la velocidad de crecimiento al alcanzar la pubertad son las hormonas sexuales, cuyo efecto se suma al de la GH. La regulación de la secreción de GH se explica en la figura 43.2. La GH es solam ente una de las m u ­ chas h o rm o n a s que in terv ien en en el crecimiento. Otras son los factores del crecimiento parecidos a la insulina [IGF], la tiroxina, el cortisol, los esteroides se­ xuales y la insulina.

Déficit de horm ona del crecim iento Cualquier niño cuya estatura ajustada a la edad se encuentre por debajo del tercer percentil de la tabla de crecimiento o cuya velocidad de crecimiento sea lenta debe ser estudiado. Si se llega a un diagnóstico de déficit de GH y es preciso instaurar un tratamiento, la probabilidad de que el niño alcance finalmente una estatura normal Velocidad de crecimiento (cm/años)

dependerá de la prontitud con que se instaure dicho tratamiento. El déficit de GH es una causa poco fi-ecuente de anomalías del crecimien­ to. Es importante diferenciar clara­ mente a los niños cuyas anomalías de crecimiento son debidas a una enfer­ medad de aquellos que simplemente pertenecen al subgrupo de población normal con menor estatura. Algunas causas de baja estatura son: ■ progenitores de baja estatura ■ enfermedades hereditarias, como la acondroplasia, la causa más frecuente de enanismo grave ■ nutrición inadecuada ■ enfermedades sistémicas crónicas, como las nefropatías, los trastornos digestivos y las enfermedades respiratorias ■ factores psicológicos, como la falta de afecto ■ trastornos hormonales.

Horm ona del crecim iento

9 11 13 Edad (años)

Fíg. 43.1 Mediana de la velocidad de crecimiento en función de la edad para niñas y niños; se aprecian las tres fases del crecimiento.

parecido a la insulina de tipo 1

Fíg. 43.2 Regulación normal de la secreción de GH.

El déficit de GH puede ser congénito o aparecer más tarde debido a insuficiencia hipofisaria. Se han utilizado diversas pruebas de es­ timulación para la evaluación del déficit de GH. La concentración plasmática de GH aumenta co­ m o consecuencia del ejercicio, hecho que se puede aprovechar para pruebas iniciales de criba­ do. También aum enta durante el sueño, de modo que se puede

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Factor de crecim iento

Hígado

Se dispone de gráficos estanda­ rizados en los que se relacionan la edad y la estatura de la población n orm al Se debe medir a los niños con precisión para com p rob ar si tienen la estatura correspondiente a su edad cronológica. Estas medidas deben repetirse cada 6 o 12 meses para verificar también la velocidad de crecimiento. La estatura de los padres también debe ser medida. La edad ósea es el parámetro que m e­ jor predice la estatura final de un niño con retraso del crecim iento; se determina mediante radiogra­ fías de la mano y la muñeca. En la mayoría de los trastornos del crecim iento, la edad ósea está atrasada y por sí sola tiene poco valor diagnóstico. Sin embargo, al analizarla junto con la altura y la edad cronológica permite pre­ decir la estatura que finalmente alcanzará el niño.

Pruebas de déficit de hormona del crecimiento

7

HIpotálamo

excluir el déficit de GH fácilmente ana­ lizando una m uestra obtenida durante la noche. La falta de respuesta de GH al estrés inducido mediante ejercicio o clonidina, un potente estimulante de la secreción de GH, confirma el diagnóstico. En algunos centros ya no se utiliza la hipoglucemia inducida por insulina como método diagnóstico en niños, debido a sus riesgos, y la prueba ha sido sustituida por la de la estimulación con arginina.

p.

0

Nota clínica

Siempre que se estudie ^ a un niño con aspecto normal pero de baja estatura, se debe considerar la posibilidad de que presente una enfermedad celíaca. Este es un diagnóstico que se pasa por alto con frecuencia. La respuesta de la GH a la estimula­ ción requiere la presencia de esteroides sexuales, por lo que para llevarla a cabo en niños no púberes, o en adultos con hipogonadismo, hay que realizar un tra­ tamiento previo con testosterona o estrógenos para identificar la reserva de GH. Cada vez se utilizan más las determi­ naciones de GH en orina para estudiar una posible carencia de la m ism a en niños. También pueden ser de utilidad las determinaciones al azar de IGE-l en suero. Una concentración dentro de los límites excluye el déficit de GH.

Tratamiento

Se dispone de GH obtenida mediante ingenieria genética para tratar al reducido

43 Trastornos del crecimiento y acromegalia GH sérica (^4g/l)

bioquímica adicional de gran utilidad. En la actualidad se determina de forma ruti­ naria para el diagnóstico y especialmente para el seguimiento del tratamiento de la acromegalia; las concentraciones eleva­ das son sugestivas de enfermedad activa. Otras determinaciones, como la proteína 3 fijadora de IGF [IGFBP-3] todavía no se usan habitualmente en la práctica clínica.

Tratamiento

Tiempo (minutos) ■ Paciente acromegálico • Respuesta normal

Fig. 43.3 Imagen clínica de un paciente con acromegalia. grupo de niños con déficit confirmado de GH.

Crecim iento excesivo El exceso de GH en niños se caracteriza por un crecimiento lineal extraordina­ riamente rápido [gigantismo). Este tras­ torno es muy poco fi'ecuente y suele ser debido a un tum or hipofisario secretor de GH. Otras causas de estatura excesiva en niños, todas ellas poco comunes, son:

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1/3 OJ

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■ Hipertiroidismo. Una consecuencia del hipertiroidismo en niños, o del tratamiento del hipotiroidismo con cantidades excesivas de tiroxina, es un aumento de la velocidad de crecimiento con una edad ósea mayor que la cronológica. ■ Enfermedades hereditarias, como el síndrome de Klinefelter [un cariotipo 47 XXY]. El déficit relativo de testosterona se asocia a un retraso en el cierre epifisario. ■ Hiperplasia suprarrenal congénita. Puede causar un crecimiento somático rápido en niños, pero en general conduce, finalmente, a una estatura subóptima en el adulto debido a un cierre epifisario prematuro originado por un exceso de andrógenos.

'O

Acromegalia

8

El aum ento de la secreción de GH en etapas avanzadas de la vida, después del cierre de las epífisis óseas, provoca acromegalia (fig. 43.3). La causa más fi'ecuente es el adenoma hipofisario. Entre sus características se encuentran: ■ rasgos faciales toscos ■ engrosamiento de tejidos blandos, por ejemplo de los labios

Fíg. 43.4 Respuesta de GH en una prueba de tolerancia a la glucosa en un individuo normal y en un paciente con acromegalia. ■ manos características, en «forma de pala» ■ mandíbula saliente [prognatismo] ■ sudoración ■ intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de acromegalia requiere que se practique una prueba de tolerancia oral a la glucosa con deter­ minación de GH [v. unidad 41]. En los pacientes con acromegalia, la secreción de GH no está suprimida totalmente en presencia de hiperglucemia [fig. 43.4] y, de hecho, en algunos de ellos se observa un incremento paradójico de la GH. El IGF-1 se produce como respuesta a la GH y proporciona una información

■ Cirugía. El tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con acromegalia es la hipofisectomía transesfenoidal. Su éxito depende del tamaño del tumor. ■ Radioterapia. Suele reservarse para pacientes que siguen enfermos pese a la intervención quirúrgica. Puede ser preciso irradiar la hipófisis durante años para conseguir unas concentraciones de GH aceptables. Durante este tiempo es preciso realizar un tratamiento farmacológico. ■ Fármacos. En el pasado se utilizaron mucho los agonistas de la dopamina, como la bromo criptina, pero las respuestas positivas no eran frecuentes. La aparición de análogos sintéticos de la somatostatina de larga duración de acción, como el octreótido, ha revolucionado el tratamiento médico de la acromegalia. Aun así, son fármacos muy caros y con muchos efectos secundarios, por lo que antes de instaurar un tratamiento es conveniente comprobar la respuesta del paciente mediante la determinación de GH tras la administración de octreótido [prueba de supresión con octreótido].

Caso clínico 33 James es un niño de 5 años mucíno más bajo que sus compañeros de clase. Su velocidad de crecim iento ha sido sometida a estudio y se ha observado una clara dism inución de dicha velocidad a lo largo del últim o año. Es un niño activo y físicamente bien proporcionado. Sus padres tienen una estatura media. Su edad ósea corresponde a la de un niño de 3 años.

•

¿Qué pruebas bioquímicas deberían llevarse a cabo para el estudio de este niño?

Comentario en la página 167.

Trastornos del crecimiento y acromegalia I El déficit de GH es una causa poco frecuente de estatura reducida en niños y solamente debe procederse a su estudio cuando hayan sido descartadas otras causas de baja estatura. I El diagnóstico del déficit de GH se hace comprobando la ausencia de secreción de GH ante determinados estímulos. I El gigantismo infantil se debe a un exceso de la secreción de GH, generalmente secundaria a un tum or hipofisario. La acromegalia es la consecuencia de una secreción excesiva de GH en individuos adultos. I La acromegalia se confirma ante la falta de supresión de la GH sérica tras una prueba de tolerancia a la glucosa.

I La concentración sérica de IGF-1 tiene utilidad para el diagnóstico de la acromegalia y para el seguimiento de su tratamiento.

87

44 Fisiopatología tiroidea y algún parámetro que permita estimar la T4 CT4 total o T4 libre].

-d

títí

1/3

O J

tí

'O

8

■ TSH . La determinación de la TSH es un buen ejemplo de cóm o han con­ tribuido los avances tecnológicos al diagnóstico y al seguim iento de las enfermedades. Los primeros métodos para determinar la TSH no permitían la medida de concentraciones bajas de la horm ona -lo s límites de detec­ ción del radioinmunoanálisis se sobre­ ponen significativamente con el límite inferior del intervalo de referencia de individuos san o s-. En la actualidad se dispone de métodos de análisis de TSH muy sensibles capaces de detectar concentraciones mucho menores, por lo que es posible conocer con certeza si cierto grado de secreción de TSH es realmente inferior al normal. Debido a su relación exponencial con la TRH, la TSH es m uy sensible a los desa­ justes del control tiroideo, y muchos laboratorios utilizan este parám etro como única prueba inicial de función tiroidea. Existe, de todas formas, una situación en que la TSH no puede ser utilizada para el diagnóstico de enfermedad tiroidea primaria ni para el seguimiento del tratam iento h or­ m onal sustitutivo, concretam ente la insuficiencia hipofisaria. Por ejemplo, es obvio que tras una hipofisectomía la TSH será indetectable, por lo que el seguimiento del tratamiento hormonal sustitutivo se deberá hacer mediante la estimación de la situación de la T4. ■ T4 total o T 4 libre. La TSH puede tar­ dar semanas en adaptarse a la nueva situación tras la instauración de un tratamiento hormonal sustitutivo con tiroxina, después de uno antitiroideo Cp. ej., carbimazol] o en caso de que se reafice cualquier ajuste de dosis. Du­ rante este tiempo es esencial disponer de alguna estimación de la situación de la T4. Esto es especialmente importante en lo que respecta al control del trata­ miento antitiroideo, ya que los pacien­ tes pueden desarrollar hipotiroidismo con relativa rapidez. ■ T 3 total o T 3 libre. En algunas ocasiones interesa conocer la situación de la T3, además de la de la T4. En el hipertiroidismo la elevación de la T3 suele ser des­ proporcionada en relación con la de la T4. Por ello, la estimación de la T3 per­ mite detectar más precozmente una po­ sible firotoxicosis. En algunos pacientes solamente se eleva la T3, mientras que la T4 permanece dentro del intervalo de referencia [toxicosis T3]. ■ Anticuerpos. La titulación de anticuer­ pos frente a antígenos del tejido tiroi­ deo puede servir para el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad tiroi­ dea de etiología autoinmunitaria. Los

anticuerpos antiperoxidasa tiroidea Canti-TPO) resultan útiles en casos de hipotiroidismo, y los anticuerpos es­ timulantes de los receptores tiroideos, en la tirotoxicosis. Tabla 44.1

Fármacos y glándula tiroides

Diversos fármacos interfieren en las prue­ bas de función tiroidea. En la tabla 44.1 se muestran los efectos de algunos de ellos.

Fármacos que interfieren en las pruebas de función tiroidea

Fármaco

Mecanismo

Efectos principales

Amiodarona

Disminución de la desyodación periférica

T T 4, Í T 3, T transitorio

La amiodarona también puede estimular o inhibir la

de la TSH

liberación de hormonas tiroideas desde la propia

Hipertiroidismo

glándula tiroides

Hipotiroidismo

Disminución de la captación de yodo por parte de la

Litio

glándula tiroides

Bocio Hipotiroidismo

Disminución de la liberación de hormonas tiroideas Anticonvulsivantes (fenitoína,

Desplazamiento de T4 y T3 de sus proteínas transportadoras

T T 4 libre, TTj libre

Liberación de lipoproteína lipasa al plasma, con el consiguiente

t l 4 libre, T T 3 libre

carbamacepina.fenobarbital) Heparina

aumento de la concentración de ácidos grasos libres. Estos desplazan a T4 y T j de sus proteínas transportadoras Ácido acetiisalicílico

0

En altas concentraciones desplaza a T4 de la transtiretina

t l 4 libre

Nota clínica

Los trastornos tiroideos autoinmunitarios son bastante frecuentes. ^ Su presencia debe alertar al médico acerca de la posible presencia de otras enfermedades autoinmunitarias que, por ser menos comunes, pudieran haber sido pasadas por alto. Entre ellas se encuentran: ■ diabetes mellitus dependiente de insulina ■ hipoparatiroidismo autoinmunitario ■ insuficiencia gonadal primaria ■ destrucción autoinmunitaria de la corteza suprarrenal y la consiguiente enfermedad de Addison ■ anemia perniciosa ■ vitÍligo. Una combinación de varias de estas enfermedades se denomina síndrome poliglandular autoinmunitario.

Caso clínico 34 Se detectó un nodulo tiroideo en una m ujer de 49 años sometida a tratam iento íio rm o nal sustitutivo. No se observaron adenopatías y clínicam ente parecía eutiroidea. Una gam magrafía con tecnecio reveló un nodulo «frío», que fue clasificado com o quístico m ediante un estudio ecográfico. Los resultados bioquím icos en una muestra de suero fueron:

T4 nmolA 172

TSH mUA OA

¿Por qué está elevada la T4? ¿Qué otras determinaciones deberían ser llevadas a cabo?

• •

Comentario en la página 167.

Fisiopatología tiroidea I

I

I

La glándula tiroides sintetiza, almacena y secreta las hormonas tiroideas T 4 y T 3, que tienen gran importancia para el desarrollo y el metabolismo. La secreción de las hormonas tiroideas se encuentra bajo el control de la TSH procedente de la hipófisis anterior. La mayor parte de la T4 y de la T 3 circulan en el plasma unidas a proteínas. Solo una pequeña fracción no está unida, pero es precisamente esta fracción «libre» la que tiene importancia biológica.

I El conocimiento de las concentraciones séricas de TSH, hormonas tiroideas y proteínas transportadoras puede ser necesario para la evaluación de la situación tiroidea de un paciente. I

Pese a la presencia de una enfermedad tiroidea importante, como un bocio de gran tamaño o un tum or tiroideo, algunos pacientes presentan concentraciones sanguíneas de hormonas tiroideas normales.

89

90

3 ENDOCRINOLOCfA

45 Hípotíroidísmo El desarrollo del hipotiroidismo suele ser lento. Por ello, su detección clínica no es fácil y el papel del laboratorio de bioquímica cobra especial importancia.

Características clínicas Entre las características clínicas del hipo­ tiroidismo se encuentran: ■ ■ ■ ■ ■ ■

letargía y cansancio intolerancia al frío aumento de peso sequedad, y aspereza de pelo y piel ronquera relajación muscular lenta y reflejos tendinosos ■ muchos otros signos, como anemia, demencia, estreñimiento, bradicardia, rigidez muscular, síndrome del túnel carpiano, infertflidad y galactorrea.

Causas

de este tipo se debería incluir la determi­ nación de la TRH. En la figura 45.1 se muestra una posi­ ble estrategia para la investigación de un presunto hipotiroidismo.

Tratam iento El tratamiento de elección es el hormonal sustitutivo con T4, ya que la hormona se encuentra disponible en form a pura y estable, y a muy buen precio. El segui­ miento del tratamiento se puede llevar a cabo mediante la determinación de la TSH. Una vez bien establecida la dosis adecuada, el tratamiento del paciente se mantendrá toda su vida [fig. 45.2). La figura 45.3 demuestra la necesidad de controlar cuidadosam ente el trata­ m iento. En la gráfica se m uestran los

cambios de concentración de hormona tiroidea durante un proceso en el que una m ujer hipertiroidea desarrofló hi­ potiroidismo tras tratamiento con yodo radiactivo, después de lo cual resultó di­ fícil estabilizarla mediante el tratamiento sustitutivo con tiroxina.

Cribado para la detección de hipotiroidismo neonatal El hipotiroidismo congénito se presenta con una frecuencia de 1 por cada 4.000 niños nacidos vivos [v. unidad 78). Si se diagnostica a edad temprana, se puede administrar un tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea y conseguir que el desarrollo sea normal. Los retrasos en el tratam iento conducen al cretinismo (v. unidad 78]. Las alteraciones de la

Sospecha clínica de hipotiroidismo

Determine TSH, FT 4/T4

TSH ligeramente atta FT 4/T 4 normales o «normales bajas»

TSH ligeramente elevada FT4/T4 normales

TSH normal FT4 /T4 bajas

TSH baja FT 4/T4 bajas

Diagnóstico confirmado

Hipotiroidismo incipiente ¿?

Enfermedad no tiroidea ¿?

Hipotiroidismo central 0 secundario ¿?

Inicie tratamiento sustitutivo con T 4

Determine títulos de autoanticuerpos tiroideos

Más del 90% de los casos de hipotiroidis­ mo se deben a: ■ destrucción autoinmunitaria de la glándula tiroides [enfermedad de Hashimoto) ■ tratamiento del hipertiroidismo con yodo radiactivo o mediante cirugía. Son causas menos frecuentes: ■ hipotiroidismo transitorio debido al tratamiento con fármacos como el carbonato de litio ■ déficit de TSH, que puede ser parte de una insuficiencia hipofisaria global ■ defectos congénitos, como bloqueos de la síntesis de T4 o Tj, o resistencia de los órganos diana a su acción ■ déficit grave de yodo.

Repila los análisis transcurridos 2-3 meses

T 3 baja

Determine cortisol, FSH, LH y prolactina

Repita los análisis tras la recuperación de la enfermedad no tiroidea

Fíg. 45.1 Estrategia para el estudio bioquímico ante la sospecha de hipotiroidismo.

D iagnóstico El hipotiroidismo se debe a un déficit de horm onas tiroideas. El hipotiroidismo prim ario es un trastorno de la propia glándula tiroides y es una de las enfer­ medades tiroideas más comunes. La de­ tección de una concentración elevada de TSH suele bastar para establecer el diag­ nóstico. El hipotiroidismo secundario es mucho menos frecuente y es debido a la falta de secreción de TSH por parte de la hipófisis. Es raro que un defecto hipofisario afecte exclusivamente a la TSH; por el contrario, cualquier enfermedad o lesión hipofisaria puede alterar el eje hipotálamo-hipófisis-glándula tiroides. Existen hallazgos clínicos distintos al hipotiroidismo que pueden hacer acon­ sejable un estudio del funcionamiento hipofisario [v. unidad 42); en un protocolo

F¡g. 45.2 Una paciente antes y después del tratamiento con éxito de un hipotiroidismo primario.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

45 Hipotiroidismo Tratam iento Tratamiento con tiroxina ¿Incjm plimiento?

0

1

2

3

4

Tiempo (años)

Fig. 45.3 Seguimiento bioquímico de una paciente durante el tratamiento de una enfermedad tiroidea. Esta mujer de 55 años fue diagnosticada, en primer lugar, de hipertiroidismo, por lo que fue tratada con yodo radiactivo. Desarrolló un intenso hipotiroidismo, que fue tratado a su vez con tiroxina. Inicialmente las determinaciones de hormonas tiroideas indicaban que los resultados eran buenos, pero últimamente parece que el tratamiento hormonal sustitutivo es insuficiente. Es posible que no esté tomando los comprimidos de tiroxina con regularidad.

propia glándula tiroides Chipotiroidismo neonatal primario] se pueden diagnos­ ticar mediante la detección de TSH ele­ vada en una muestra de sangre obtenida mediante punción en el talón del neo­ nato y depositada en un papel de filtro. La prueba de cribado de la TSH no sirve para detectar anomalías hipofisarias del recién nacido.

Enferm edad no tiroidea -d

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8

En los individuos sanos, la retroalimentación que ejerce la hormona tiroidea so­ bre la hipófisis y, en menor medida, sobre el hipotálam o regula la concentración sérica de TSH. Existen otros factores que también intervienen en esta regulación. Existe un ritm o circadiano de acuerdo con el cual la TSH sérica alcanza su valor m áxim o entre las 2 y las 4 h de la m a­ drugada y el mínimo por la tarde. En las enfermedades sistémicas se pueden pro­ ducir alteraciones de la regulación de la secreción de TSH, T4 y T3, así como de su metabolismo. Se transforman en rT3 inactiva en lugar de en T3 cantidades de T4 superiores a lo norm al Sin embargo, la consiguiente reducción de la actividad

tiroidea no conlleva un aum ento de la concentración sérica de TSH. De hecho, la secreción de TSH se encuentra inhibi­ da Cse supone que debido al aumento de la concentración de esteroides endóge­ nos circulantes, de dopamina y de prostaglandinas]; las concentraciones de T4 y T3 suelen ser bajas. Las concentraciones de las proteínas transportadoras tam bién disminuyen. Las bajas concentraciones de albúmina y de transtiretina Cprealbúmina] son ca­ racterísticas típicas de la respuesta metabólica a las enfermedades y, además, el incremento de la concentración de ácidos grasos libres hace que estos compitan con la T4 y la T3 por los puntos de unión a dichas proteínas. Como consecuencia de estas alteracio­ nes, los pacientes presentan concentra­ ciones bajas de T4, T3 y TSH, por lo que, si se solicita un estudio tiroideo, los re­ sultados pueden dar lugar a un diagnós­ tico equivocado. El cuadro tiroideo de un paciente enfermo podría ser el siguiente: T4 líbre pmoJ/l 6

Ts nmolA

0,6

TSH mUA 0,1

se encuentra elevada en las enfermedades agudas, y la T4 total y libre pueden ser altas o bajas, independientemente de la disminución de la T3. Esta alteración de la regulación del eje hipotálamo-hipófisisglándula tiroides en las enfermedades sistémicas se suele denominar «síndro­ m e del eutiroideo enfermo». Com o el propio término implica, estos pacientes son eutiroideos, por lo que no procede tratarlos con T4 ni con T 3. Diversos es­ tudios han demostrado que en el 90% de los pacientes con enfermedades agudas y TSH < 0,04 o > 20 mU/1, es decir, clara­ mente fuera del intervalo de referencia, no es posible detectar trastorno tiroideo alguno después de su recuperación. En la práctica, los estudios tiroideos se deben llevar a cabo cuando el paciente se haya recuperado totalmente de su enfermedad aguda, salvo que exista una fundada sos­ pecha de que la misma es consecuencia de un hipotiroidismo o un hipertiroidismo.

0

P, ^

Estos fueron los resultados obtenidos en un paciente con pancreatitis aguda. Al desarrollar hipotiroidismo, la T 3 se mantendría dentro del rango de referen­ cia. Si la TBG se encuentra reducida, la T4 y la T3 se reducirían al mismo tiempo. Una T3 baja es casi siempre un indicio de enfermedad no tiroidea. De la misma forma, y por razones que aún no se comprenden totalmente, la TSH

Nota clínica

Los pacientes con ^ hipotiroidismo grave deben ser tratados inicialmente con cantidades muy pequeñas de tiroxina -2 5 |jug Ces decir, 0,025 mg] diarios-. Si se administran dosis mayores, los pacientes pueden desarrollar angina o incluso un infarto de miocardio. La dosis se debe ir aumentando luego lentamente hasta que el paciente llegue a un estado eutiroideo.

Caso clínico 35 En el estudio de una m ujer de 53 años con angina de esfuerzo se detectaron una TSH de 95 mU/l y una T 4 sérica libre de 3,7 pmol/l. Un ECG mostró una cierta evidencia de isquemia, pero sin llegar a ser diagnóstico de infarto de miocardio. Subsiguientes determ inaciones bioquím icas revelaron:

Colesterol mmolA

Creatina cinasa __________U A 450

A ST 70

¿Cómo se deben interpretar estos resultados? Comentario en las páginas / 67- 768.

Hipotiroidismo I El hipotiroidismo es un trastorno común y lo más frecuente es que sea debido a la destrucción

de la glándula tiroides por enfermedad autoinmunitaria, cirugía o tratamiento con yodo radiactivo. I El hipotiroidismo primario queda confirmado por una elevación de la TSH junto a una FT4 baja

en suero. I El hipotiroidismo secundario debido a causas hipofisarias o hipotalámicas se estudia mediante

la prueba deTRH. I El hipotiroidismo se trata mediante la sustitución de la hormona endógena con tiroxina, y el

tratamiento se controla determinando la concentración sérica de TSH. I Los pacientes con enfermedades de origen no tiroideo pueden presentar resultados anómalos

en las pruebas de función tiroidea; este fenómeno se denomina «síndrome de eutiroideo enfermo o de la T 3 baja» o patrón de resultados de enfermedad no tiroidea.

91

92

3 ENDOCRINOLOCfA

46 Hípertíroidismo Cuando los tejidos se encuentran expues­ tos a grandes cantidades de horm onas tiroideas se produce tirotoxicosis. El tér­ mino «hipertiroidismo» hace alusión, en sentido estricto, a una hiperactividad de la glándula tiroides, pero la tirotoxicosis también se puede producir como conse­ cuencia de la ingesta de T4 en cantidades excesivas o, más raramente, debido a un aumento de la estimulación hipofisaria de la glándula tiroides.

Características clínicas Las manifestaciones chnicas del hiper­ tiroidismo pueden ser espectaculares; entre ellas se encuentran: ■ pérdida de peso, pese a un apetito normal ■ sudoración e intolerancia al calor ■ fatiga ■ palpitaciones: taquicardia sinusal o fibrilación auricular ■ agitación y temblores ■ debilidad muscular generalizada; miopatia proximal ■ angina e infarto de miocardio ■ diarrea ■ oligomenorrea e infertilidad ■ bocio ■ retracción palpebral.

rio, es posible que la glándula tiroides y los músculos orbitales posean un antígeno com ún que sea reconocido por los anticuerpos circulantes. El proceso inflamatorio ocular puede provocar un exoftalmos grave. Este problema puede aparecer incluso en pacientes eutiroideos.

D iagnóstico Una concentración nula de TSH unida a un aum ento de la concentración de horm ona tiroidea confirma el diagnós­ tico de hiperparatiroidism o prim ario. En particular, el hallazgo en un paciente sintom ático de una TSH indetectable m ediante los ultrasensibles m étodos m od ern os es altam en te sugestivo de hiperparatiroidismo primario. En algunas ocasiones, la con firm a­ ción bioquím ica de una sospecha de hipertiroidismo puede no resultar tan sencilla. La concentración total de T4 en una muestra de suero no siempre refleja fielmente la situación metabólica, debido a los cambios de las concentraciones de las proteínas transportadoras. Durante el embarazo, la gran cantidad de estrógenos en circulación estimula la síntesis hepá­ tica de proteína fijadora de horm onas

tiroideas [TBG]. La concentración de T4 se encontrará por encima del límite superior del intervalo de referencia, aun­ que la T4 libre será normal (fig. 46.1). El déficit congénito de TBG también puede inducir a erro r al realizar cribados de hormonas tiroideas, incluso aunque no exista sospecha de enfermedad tiroidea Cv. fig. 46.1]. El déficit de TBG es mucho más infrecuente que su incremento. La determinación de T4 libre se utili­ za de forma rutinaria como prueba de primera línea para la detección de tras­ tornos tiroideos. La secreción de TSH es muy sensible a los cambios en la T4 libre, por lo que muchos laboratorios usan ex­ clusivamente la TSH para el cribado de las enfermedades tiroideas. El análisis de la T4 es de gran valor en aquellos casos en que existe algún tipo de alteración de las proteínas transportadoras, por ejemplo durante el embarazo, en mujeres trata­ das con anticonceptivos orales y en pacien­ tes con síndrome nefrótico [tabla 46.1]. Algunos pacientes con evidencia clí­ nica de hipertiroidismo presentan una concentración total de T4 dentro de los límites del intervalo de referencia, pero una T3 elevada. Esta entidad se denomina «toxicosis T,». Su TSH es indetectable.

Causas El hipertiroidismo puede ser debido a: ■ enfermedad de Graves [bocio tóxico difuso) ■ bocio tóxico multinodular ■ adenoma tóxico solitario ■ tiroiditis ■ administración de yodo o de sustancias que contengan yodo, como la amiodarona ■ ingesta excesiva de T4 y T3. La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Es una enfermedad autoinmunitaria en la que se producen anticuerpos frente a los recep­ tores de TSH de las células tiroideas, que tienen la capacidad de estimularlos como si de la propia hormona hipofisaria se tra­ tara. El control sobre la síntesis y secreción de T4 queda así totalmente anulado. La secreción hipofisaria de TSH es inhibida completamente por las altas concentra­ ciones de hormonas tiroideas en sangre. Aunque la retracción palpebral típica de los pacientes con enfermedad de Gra­ ves Cv. fig. 46.3] es debida a los efectos de la alta concentración de horm onas tiroideas, no todos los signos oculares son debidos a esta causa. Por el contra­

TBG alta

#

•

+ ^ 4 Ubre ^

libre

fijada

^U /i

j

j

TBG baja

•

•

+

19 1 ^ 4 libre ^

4 libre

fijada

j

^U/i ^^Pnioi/i

j

Fíg. 46.1 Interpretación de los resultados de las pruebas tiroideas cuando existen alteraciones de la concentración de TBG.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

46 Hipertiroidismo

Fíg. 46.3 Retracción palpebral y exoftalmos en una paciente con enfermedad de Graves.

Fig. 46.2 Estrategia para el estudio bioquímico ante la sospecha de hipertiroidismo.

Tabla 46.1 Paciente

Hormonas tiroideas y proteínas transportadoras en el embarazo TSH mll/l

T4 libre pmol/l

T3 total nmol/l

T 4 total nmol/l

TBG mg/l

(0,4-4)

(9-22)

(0,9-2,6)

(55-144)

(12-30)

3,4

18

2

130

25

Eutiroideo

1,1

14

3,5

175

35

Eutiroideo, embarazo

< 0 ,0 5

30

5

190

36

Hipertiroideo, embarazo

En la figura 46.2 se muestra una posible estrategia para el estudio bioquímico de una sospecha clínica de hipertiroidismo.

Tratam iento Existen tres modafidades de tratamiento de la enfermedad de Graves:

-d

títí

1/3

O J

tí

'O

8

■ Fármacos antitiwideos [como el carbimazol o el propiltiouracilo]. Son los más utilizados en los pacientes más jóvenes. ■ Yodo radiactivo. El tratamiento con se utiliza habitualmente en pacientes mayores. La mayoría necesitarán, finalmente, tratamiento sustitutivo con tiroxina. Por tanto, se deben llevar a cabo «pruebas de fianción tiroidea» con regularidad para detectar el posible desarrollo de hipotiroidismo. ■ Cirugía. Muchos pacientes a los que se practica una tiroidectomía parcial pueden requerir posteriormente tratamiento sustitutivo con tiroxina. En algunas ocasiones puede quedar dañada la glándula paratiroides, por lo que el paciente puede desarrollar hipocalcemia postoperatoria debido al déficit de PTH. Las pruebas de función tiroidea son importantes para el seguimiento de cual­ quiera de los tres tratamientos. Se ha de tener siempre en cuenta que son precisas varias semanas para que los efectos de

Comentario

las hormonas tiroideas sobre sus tejidos diana reflejen fielmente su concentración sérica. En particular, la TSH puede tar­ dar muchas semanas o incluso meses en adquirir su nueva concentración estable.

Enfermedad ocular tiroidea

Los trastornos oculares son uno de los rasgos más prominentes de la enferme­ dad de Graves desde un punto de vista clínico (fig. 46.3). Pueden seguir un curso

paralelo a la enfermedad tiroidea o no; lo habitual es que tarden más tiempo en corregirse. Se pueden producir exacerba­ ciones debidas a la administración de yo­ do radiactivo, y a veces Uega a ser necesa­ rio el tratamiento con esteroides.

0

Nota clínica

Los pacientes de ^ edad avanzada con tirotoxicosis no presentan muchas de las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo. Este fenómeno se denomina «hipertiroidismo apático». En algunos casos el único síntoma puede ser la fibrilación auricular idiopática. En otros la presentación puede consistir solamente en pérdida de peso, lo que puede generar gran ansiedad debido a la sospecha de enfermedad maligna.

Caso clínico 36 Una m ujer de 28 años con tirotoxicosis liabía sido som etida a dos ciclos de carbimazol. La últim a vez que acudió a la consulta, los resultados de los análisis fueron los siguientes:

TSH mUA

< 0,05

• •

T 4 libre pmol/l 66

¿Qué ha ocurrido? ¿Qué otras determinaciones bioquímicas pueden ser de utilidad? Comentario en la página 168.

Hipertiroidismo I

La autoinmunidad es la causa más frecuente de hipertiroidismo.

I Una TSH indetectable y una T 4 elevada en suero confirman el diagnóstico, aunque en algunas situaciones puede ser necesario conocer también las concentraciones de T 3, liormonas libres y proteínas transportadoras. I

El hipertiroidismo se trata mediante fármacos antitiroideos, yodo radiactivo o tiroidectomía parcial. Después de estos tratamientos, la función tiroidea se ha de controlar mediante las determinaciones de TSH y T 4 .

93

28 Pruebas de función hepática es eliminado en las heces. Sin embargo, una parte del m ism o es reabsorbido y vuelve a ser excretado del organismo en la bilis [circulación enterohepática]. En la orina se encuentran pequeñas cantidades de estos tetrapirroles, a los que se da la denominación de urobilinógeno. Cuando se produce un bloqueo del tracto biliar, no se puede excretar correc­ tamente la bilirrubina y la concentración plasmática aumenta. El paciente desarro­ lla ictericia. En la unidad 29 se estudia en profundidad al paciente con ictericia.

incluidos. La actividad plasmática de la 7 -GT se ve incrementada siempre en casos de colestasis y constituye uno de los índi­ ces más sensibles del estado de la función hepática. También se ve afectada por el consumo de alcohol, incluso en ausencia de lesiones hepáticas detectables. El alco­ hol y algunos fármacos como la fenitoína actúan como inductores enzimáticos. En las lesiones hepáticas agudas, las alteracio­ nes de la actividad de la 7 -GT coinciden con las de las aminotransferasas.

Am ínotransferasas (AST y ALT)

La albúm ina es el principal producto proteínico del hígado. Su semivida plas­ mática es larga [alrededor de 20 días), por lo que cuando su síntesis se reduce, aunque sea bruscamente, el descenso de su concentración plasmática se produce lentamente. La hipoalbuminemia es ca­ racterística de la enfermedad hepática avanzada. También puede darse en las lesiones hepáticas agudas graves. La concentración sérica total de glo­ bulinas se utiliza en algunas ocasiones como medida aproximada de la gravedad de una hepatopatía. La a-fetoproteína [AFP) se sintetiza en el hígado fetal. En adultos normales su concentración plasmática es m uy baja C< 3 kU/1). El análisis de la AFP tiene interés en la investigación del carcinoma hepatocelular, en el que las concentracio­ nes séricas se encuentran elevadas en el 80-90% de los casos. La AFP también se utiliza como m arcador de los tum ores de células germinales Cv. unidad 70). Otras proteínas, como la ai-antitripsina y la ceruloplasmina, también se utilizan para el diagnóstico de ciertas enfermeda­ des hepáticas específicas Cv. unidad 30).

La actividad de dos aminotransferasas, la AST y la ALT, se utiliza mucho en la prác­ tica clínica como indicador sensible, aun­ que no específico, de lesión hepatocelular aguda, independientemente de cuál sea su origen. Entre las causas de lesión hepática se encuentran la hepatitis, sea cual sea el agente causal y la acción de sustancias tóxi­ cas, incluida la sobredosis de fármacos. En algunas ocasiones estas lesiones también pueden ser debidas a shock, hipoxia grave o insuficiencia cardíaca aguda Cv unidad 30].

Fosfatasa alcalina (ALP)

T3

fl3

Los incrementos de la actividad de la ALP en las enfermedades hepáticas son debi­ dos al aumento de la síntesis de la enzima por parte de las células que recubren los canalículos biliares, generalmente como respuesta a una colestasis, que puede ser de naturaleza intrahepática o extrahepática. La colestasis, incluso aunque sea de corta duración, da lugar a un aumento de la actividad enzimática hasta al m e­ nos el doble del punto de corte superior del intervalo de referencia. También se observan altas actividades de fosfatasa alcalina en las enfermedades hepáticas infiltrativas, cuando existen lesiones que ocupan espacio Cp. ej., tumores]. Lo mis­ mo ocurre en la cirrosis hepática. El hígado no es la única fuente de ac­ tividad de la fosfatasa alcalina. También existen im portantes cantidades en los huesos, el intestino delgado, la placenta y los riñones. La actividad de la fosfatasa alcalina que se observa en suero procede casi en su totalidad de los huesos y el hígado, con una pequeña aportación in­ testinal. La fosfatasa alcalina placentaria se detecta en la sangre materna durante el tercer trimestre de la gestación. En algu­ nas ocasiones la causa de un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina puede no estar clara. Las iso enzimas ósea y he­ pática pueden ser separadas por electroforesis. Sin embargo, una actividad elevada de 7 -GT Cv . más adelante) es altamente sugestiva de que el origen de la elevación de la fosfatasa alcalina es hepático.

7 -glutam íltranspeptídasa ('y-GT)

La 7 -GT es una enzima microsómica dis­ tribuida ampliamente por todo el orga­ nismo, el hígado y los túbulos renales

Proteínas plasmáticas

Tiem po de protrombina

El tiempo de protrombina mide las acti­ vidades de un conjunto de factores de la coagulación sintetizados en el hígado y en algunas ocasiones se utiliza como in­ dicador de la capacidad sintética hepática. La protrombina tiene una semivida plas­ mática extraordinariamente corta, por lo que un aumento del tiempo de protrom­ bina puede ser el indicador más precoz de una síntesis hepática defectuosa.

rj

Nota clínica

Las técnicas de diagnóstico ^ por la imagen son, cuando menos, tan importantes como las pruebas bioquímicas en la evaluación de las enfermedades hepáticas. La flecha señala una región en la que el isótopo no se ha captado correctamente, lo que indica la presencia de metástasis en un paciente con cáncer diseminado.

Fíg. 28.3 Gammagrafía hepática.

Caso clínico 22 Una m ujer de 60 años, con antecedentes de carcinoma de m ama y tratada m ediante m astectomía 3 años antes, presenta malestar general y dolores óseos. Los análisis bioquím icos de electrólitos, proteínas totales, albúm ina y calcio fueron normales. Los resultados de las PFH fueron los siguientes:

Bilirrubina fimolA 7 •

A ST ALT Fosfatasa alcalina y-GT --------------------------------H A --------------------------------32 33 38 890

Evalúe estos resultados y sugiera un posible diagnóstico.

Comentario en la página 166.

Pruebas de función hepática I

I

La solicitud de PFH suele incluir las determinaciones de la bilirrubina, una aminotransferasa y la fosfatasa alcalina. Las actividades elevadas de las aminotransferasas (ASTy ALT) son indicativas de lesión hepatocelular.

I El aumento de la concentración de bilirrubina y el de la actividad de la fosfatasa alcalina son indicativos de la presencia de colestasis, un bloqueo del flujo biliar. I

I

La determinación seriada de las PFH tiene gran utilidad en el seguimiento del progreso o de la resolución de una enfermedad hepática. La determinación de la 7 -glutamiltranspeptidasa puede revelar la existencia de inducción enzimática hepatocelular debida a la acción de fármacos o del alcohol.

57

47 Fisiopatología de la corteza suprarrenal

Nota clínica

El estrés es el estímulo más importante para la secreción de ACTH y, junto con el ritmo sueño/vigilia, puede alterar los mecanismos de retroalimentación negativa. En consecuencia, el estudio de los trastornos de la secreción de ACTH y/o cortisol se debe llevar a cabo en ausencia de estrés Cp. ej., enfermedades, traumatismos] y cuando esté bien establecido un ciclo sueño/vigilia normal.

Colesterol Pregnenolona |—

ti

r~~!^

—

Progesterona

i

17-hictroxlpregnenolona |— J- Deshidroepiandrosterona |— ► Sulfato de D H E a I

17-hidroxiprogesterona

Androstenodiona

.

Estrona

21 -hidroxilasa

I T

Desoxicorticosterona

Corticosterona

Desoxicortisol

■

c= o

TESTOSTERONA

ESTRADIOL

18-hidroxicorticosíerona

CH.OH

. c=o I I

CORTISOL

ALDOSTERONA

Fig. 47.3 Vías del metabolismo de esteroides.

H ip e^ la sia suprarrenal congénita CHSC)

T3

fl3

La HSC se debe a un defecto enzimático hereditario relacionado con la biosintesis de corticoesteroides. Las glándulas supra­ rrenales no pueden secretar cortisol y, si la biosintesis de aldosterona también se ve afectada, se producen, además, altera­ ciones electrolíticas como hiponatremia e hiperpotasemia graves. Si el trastorno no se diagnostica rápidamente, el niño afectado puede fallecer Debido al déficit de cortisol, no existe retroalim entación negativa sobre la hi­ pófisis, por lo que la secreción de ACTH sigue estimulando la biosintesis de es­ teroides (v. fig. 47.3]. Se secretan grandes cantidades de precursores del cortisol, cuya naturaleza depende de cuál es la en­ zima defectuosa. En el 95% de los casos de HSC, la enzima defectuosa es la 21-hidroxilasa, por lo que secretan grandes cantidades de 17-hidroxiprogesterona. La elevación de su concentración permite establecer el diagnóstico tan solo 2 días después del nacimiento. El aumento de la estimulación de la síntesis de andrógenos suprarrenales puede provocar virilización en niñas pequeñas y una pubertad precoz en los niños. Existe una variante de este trastorno, que es de aparición más tardía y que se manifiesta en form a de irregularidad menstrual e hirsutismo en mujeres jóve­ nes. Probablemente se deba a un defecto parcial de la actividad enzimática.

Relaciones entre corteza y m édula suprarrenales La supervivencia de un organismo mul­ ticelular depende de la existencia de un líquido extracelular que bañe los tejidos y

que fluya constantemente, de manera que se aporten los nutrientes necesarios y se eliminen convenientemente los productos de desecho. La m édula suprarrenal y los dos sistemas horm onales indepen­ dientes de la corteza suprarrenal están coordinados en este sentido. Los efectos inotrópicos de la adrenalina [epinefrina] y de la noradrenalina [norepinefrina] sobre el corazón, así como su efecto vasocons­

trictor sobre las arteriolas, mantienen la presión arterial y facilitan la perfusión tisular El cortisol, además de promover la síntesis de adrenalina y de reforzar sus propiedades vasoconstrictoras, también es necesario para que se produzca una excre­ ción eficiente de agua por parte del riñón. La aldosterona, al facilitar la reabsorción de sodio, contribuye al mantenimiento del volumen extracelular

Caso clínico 37 Un hom bre de 40 años fue som etido a estudio debido a intensos dolores de la m usculatura esquelética. En una muestra de suero se obtuvieron estos inesperados resultados:

130 • •

6,1

Cl . mmolA 90

HCOs

Urea

17

7,6

Creatinina fimolA ISO

Sugiera un posible diagnóstico. ¿Qué otras determinaciones bioquímicas podrían ser útiles para estudiar a este paciente? Comentario en la página 168.

Fisiopatología suprarrenal Las glándulas suprarrenales comprenden tres sistemas hormonales independientes: ■ la zona glomerular, que produce aldosterona ■ la zona fascicular y la reticular, que producen cortisol y andrógenos suprarrenales ■ la zona medular, que produce adrenalina. Los esteroides que presentan una actividad parecida a la del cortisol se denominan glucocorticoides; son potentes reguladores metabólicos e inmunosupresores. Los esteroides con actividad similar a la de la aldosterona se denominan mineralocorticoides; promueven la retención renal de sodio. Las concentraciones de esteroides suprarrenales son muy variables. Por ello, las determinaciones al azar tienen un valor muy limitado y, por el contrario, las pruebas dinámicas son muy utilizadas. La hiperplasia suprarrenal congénita es un defecto enzimático hereditario de la síntesis de corticoesteroides que puede resultar fatal si no se diagnostica rápidamente. El déficit de 21-hidroxilasa es la causa más frecuente de EISC. El hallazgo de una concentración plasmática elevada de 17-hidroxiprogesterona confirma el diagnóstico.

95

96

3 ENDOCRINOLOCfA

48 Insuficiencia de la corteza suprarrenal Insuficiencia suprarrenal La insuficiencia suprarrenal aguda es un trastorno poco frecuente que, de no ser detectado a tiempo, puede resultar fatal. Dada su baja incidencia, puede no ser tenido en cuenta en el diagnós­ tico diferencial. Una vez diagnosticado es fácil de tratar y los pacientes pueden llevar una vida normal. En la figura 48.1 se muestran las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal. En regiones en que la tuberculosis es endémica, la destrucción de la glándula suprarrenal puede ser debida al bacilo tuberculoso; en los países desarrollados, la causa principal de insuficiencia supra­ rrenal primaria en la actualidad son las enfermedades autoinmunitarias. Pueden estar afectadas tanto la producción de cortisol como la de aldosterona. La inca­ pacidad secundaria de producir cortisol es más frecuente. Muchas veces esto es con­ secuencia de la administración terapéuti­ ca de corticoesteroides, que dan lugar a una supresión prolongada y, finalmente, a anomalías del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-corteza suprarrenal. Las causas de insuficiencia suprarrenal se muestran en la figura 48.2.

Características bioquímicas

Además de las observaciones clínicas, hay una serie de resultados bioquímicos que sugieren la presencia de insuficiencia corticosuprarrenal. Entre ellos se encuen­ tran la hiponatremia, la hiperpotasemia y la elevación de la urea sérica, que se presentan con frecuencia en pacientes con enfermedad de Addison. Los pacientes con insuficiencia supra­ rrenal primaria desarrollan hiponatremia por dos razones. La falta de aldosterona conduce a una pérdida renal de sodio patológica, con la consiguiente contrac­ ción del volumen del líquido extracelular; esto provoca, finalmente, hipotensión y

Hipotensión postura!

Vómitos Crisis aguda Náuseas

Deshidratación

Fíg. 48.1 Características de la insuficiencia corticosuprarrenal. uremia prerrenaL Este déficit de aldos­ terona puede generar tal pérdida de so­ dio y retención de potasio que la vida del paciente puede peligrar. La hipovolemia y la hipotensión estimulan la secreción de ADH, con lo que se retiene agua. En ausencia de cortisol, la capacidad excretora de agua de los riñones se encuentra alte­ rada, lo que exacerba la hiponatremia. De todas formas, el volumen total de agua corporal se encuentra reducido, lo que se refleja en el aumento de urea en suero. La falta de retroalimentación negativa del cortisol sobre la hipófisis anterior ha­ ce que se secreten cantidades excesivas de ACTH. Parte de la secuencia de aminoáci­ dos de esta hormona coincide con la de la hormona estimulante de los melanocitos. Cuando la secreción de ACTH es excesi­ va, la piel y las membranas mucosas de los pacientes se pueden oscurecen Tuberculosis

Amiloidosis

Destrucción selectiva de la corteza

Destrucción

ACTH plasmática T t

Destrucción suprarrenal total

Fíg. 48.2 Causas de insuficiencia corticosuprarrenal. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Carcinoma metastásico

Diagnóstico

Si se sospecha que un paciente padece insuficiencia suprarrenal, es importante asegurarse de que recibe un aporte ade­ cuado de sodio durante el tiempo que dure el estudio. Además, los pacientes con insuficiencia suprarrenal no retienen el sodio adecuadamente, por lo que sus requerimientos pueden ser mayores que los de un individuo sano.

Cortisol al azar

La determinación de cortisol al azar puede tener alguna utilidad para la evaluación ini­ cial de una sospecha de insuficiencia supra­ rrenal, pero los resultados deben ser inter­ pretados con precaución y se debe conocer siempre la hora exacta en que se tomó la muestra. La determinación es especialmente útil si da como resultado una concentración de cortisol muy alta o muy baja.

Déficit de ACTH debido a enfermedad Inipotalámica o hipofisarla

ACTH plasmática W

Zona glomerular intacta

Atrofia de las zonas fascicular y reticular

Insuficiencia suprarrenal secundaria

48 Insuficiencia de la corteza suprarrenal Pruebas con tetracosáctido

La confirmación o el descarte definitivo de una insuficiencia suprarrenal requie­ ren una prueba corta de estimulación con tetracosáctido [PCET] (v. más ade­ lante y unidad 41). El tetracosáctido es un polipéptido sintético constituido por la secuencia 1-24 de la molécula de ACTH, que se administra por vía intravenosa en una dosis de 250 |xg. A continuación se determina el cortisol a los O, 30 y, a veces, 60 min. En la figura 48.3 se m ues­ tran los criterios de interpretación de esta prueba. Si con la PCET se obtienen resultados inadecuados o am biguos, puede ser preciso realizar una prueba larga de es­ tim ulación con tetracosáctido CPLET) [v. unidad 41) para d eterm in ar si la insuficiencia suprarrenal es primaria o secundaria a algún otro trastorno hipofisario o hipotalámico. En este caso se administra por vía intramuscular 1 mg de una preparación de tetracosáctido durante 3 días, y el cuarto día se repite la PCET; una respuesta normal descarta prácticamente la posibilidad de que exis­ ta insuficiencia suprarrenal primaria. La determinación directa de ACTH puede hacer innecesaria la realización de una PLET -u n a ACTH inequívocamente ele­ vada junto con una respuesta anómala al tetracosáctido confirma el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria-.

Insuficiencia suprarrenal relativa

La incapacidad para desarrollar una res­ puesta de cortisol adecuada es una ca­ racterística bien con ocid a de los p a­ cientes con enfermedades agudas. Esta

«insuficiencia suprarrenal relativa» es un signo de mal pronóstico; se caracteriza por una concentración elevada de cortisol en términos absolutos acompañada de fal­ ta de respuesta al tetracosáctido. Este es el único contexto en que un incremento de cortisol es tan útil como los otros criterios para considerar una respuesta norm al

0

Déficit aislado de aldosterona Se trata de un trastorno infrecuente que puede ser debido a algún problema supra­ rrenal, como un defecto de la 18-hidroxilasa, o a un déficit primario de renina, como ocurre en los pacientes anéfricos.

Nota clínica

La insuficiencia suprarrenal ^ puede presentarse de forma insidiosa. Un síntoma tipico es la palidez, así como una piel seca, acartonada y pigmentada, especialmente en los pliegues palmares y en los puntos de presión (fig. 48.4]. Los pacientes pueden presentarse con hiperpotasemia o hiponatremia, pero sin síntoma clínico alguno. La enfermedad de Addison debe ser descartada siempre en pacientes con potasio sérico elevado, especialmente si no padecen enfermedad renal. Fíg. 48.4 Pliegues cutáneos pigmentados en un paciente con insuficiencia suprarrenal primaria.

Caso clínico 38 Una m ujer de 31 años fue ingresada en el servicio de cirugía por dolor abdom inal y vóm itos de 2 días de evolución. Su presión arterial era de 110/55 m m Hg, y su frecuencia cardíaca, de

8 8

pulsaciones/min, con un ritm o regular. Se estableció un diagnóstico inicial

de obstrucción intestinal. Las pruebas bioquímicas realizadas en el m o m en to del ingreso dieron com o resultado:

Na^ 128

Cortisol (nmol/l)

6,1

a HCOa mmolA ______ 92 18

Urea 10,8

Creatinina jumolA 180

Se le adm inistraron a lo largo de la noche y por vía intravenosa 1,5 I de solución salina al 0,9%, y a la mañana siguiente los síntomas habían desaparecido. El sodio sérico había

800

aum entado hasta 134 m m ol/l y el potasio había descendido hasta 4,8 m mol/l. Al revisar su

Tetracosáctido (0.25 mg i.v. )

historia clínica, se com probó que la paciente llevaba sin encontrarse bien varios meses, con pérdida de peso y anorexia. Tam bién se observó hiperpigm entación. Se llevó a cabo una prueba corta de estimulación con tetracosáctido y se detectó una

600 Incremento mínimo

tí

'O

Basal minimo

200

O

O

10 20 Tiempo (minutos)

30

Una respuesta es considerada normal si se cumplen estos tres criterios: 1 Muestra basal debe ser > 225 nmol/l 2 Muestra final debe ser > 550 nmol/l

8

intravenosa de 0,25 mg de tetracosáctido.

• •

400

T3 fl3 1/3 O J

concentración de cortisol inferior a 60 nmol/l, tanto antes com o después de la inyección

3 El cortisol ha de incrementarse al menos 2 0 0 nmol/l

Fíg. 48.3 Respuestas a la prueba de estimulación con tetracosáctido. El tetracosáctido se administra por vía i.v. una vez que se han extraído las muestras basales.

Sugiera un posible diagnóstico. ¿Cómo se explican los cambios del sodio y del potasio? Comentario en ¡a página 168.

Insuficiencia de la corteza suprarrenal I La insuficiencia suprarrenal es infrecuente, pero puede ser fatal. I La incapacidad de la corteza suprarrenal para producir cortisol y aldosterona puede ser

debida a enfermedades autoinmunitarias o infiltrativas. I La prueba de estimulación con tetracosáctido sirve para diagnosticar la insuficiencia

corticosuprarrenal primaria. I La prueba de estrés con insulina se usa para el diagnóstico de la insuficiencia hipofisaria,

que puede dar lugar a anomalías secundarias de la corteza suprarrenal. I El tratam ie n to se basa en la aportación de suficiente sodio y en la adm inistración de la horm ona sustitutiva.

97

98

3 ENDOCRINOLOCfA

49 Híperfunción de la corteza suprarrenal La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede dar lugar a la secreción excesiva de cualquiera de sus tres productos funda­ mentales: ■ cortisol ■ andrógenos suprarrenales ■ aldosterona.

Exceso de cortisol La exposición prolongada de los tejidos corporales al cortisol o a otros glucocorticoides da lugar al conjunto de manifes­ taciones clínicas que conocem os como síndrome de Cushing (fig. 49.1), en ho­ menaje al neurocirujano norteamericano Harvey Cushing. La mayoría de las veces se debe a la administración prolongada de tratamientos con esteroides [origen yatrógeno]. Con mucha menor frecuencia la causa son tumores secretores de cortisol o de ACTH [v. más adelante); algunas veces estos son de muy difícil diagnóstico. Al iniciar cualquier estudio de un sín­ drom e de Cushing, el médico se debe plantear dos preguntas: ■ «¿Presenta el paciente realmente síndrome de Cushing?» La sospecha de que un paciente puede padecer síndrome de Cushing surge muchas veces ante la presencia de obesidad o hipertensión, trastornos que afectan a una gran parte de la población. En la mayoría de los casos, los estudios terminarán descartando la existencia de síndrome de Cushing. ■ Una vez establecido el diagnóstico de síndrome de Cushing, hay que

plantearse una segunda pregunta: «¿Cuál es la causa del exceso de cortisol?». Las pruebas utilizadas para el diagnóstico diferencial son diferentes de las que se emplean para confirmar la producción excesiva de cortisol.

Confirmación del diagnóstico

El diagn óstico del sín d ro m e de C u­ shing de origen yatróg en o suele ser obvio -e l paciente está siendo tratado con esferoides-. Estos esteroides pueden ser administrados por vía oral, inhalatoria o tópica. Como estos casos yatrógenos no plantean problemas diagnósticos, no serán tratados aquí. Cuando la corteza suprarrenal secreta cortisol en exceso, la capacidad de fijación de su correspondiente proteína transpor­ tadora plasmática, la globulina fijadora de cortisol, se ve rápidamente saturada. El cortisol libre se filtra libremente hacia la orina. Por ello, una de las pruebas de cribado inicial en los pacientes con presun­ ta hiperfunción corticosuprarrenal es la determinación de «cortisol libre en orina» en una muestra recogida durante 24 h o del cociente cortisoLcreatinina en una muestra obtenida a primera hora de la ma­ ñana. Esta última determinación se puede llevar a cabo con una pequeña alícuota de orina. La detección en repetidas ocasiones de cocientes cortisobcreatinina elevados en muestras de primera orina de la m a­ ñana hacen preciso someter al paciente a pruebas adicionales. Si, por el contrario, se obtienen tres resultados negativos en la prueba, el síndrome de Cushing puede ser excluido en el diagnóstico diferencial

Las concentraciones de cortisol m e­ didas a las 8 :0 0 y a las 2 2 :0 0 revelan norm alm ente un ritm o circadiano, en el que la muestra de la noche tiene m e­ nor concentración que la de la mañana. Esta diferencia no se suele observar en pacientes con síndrome de Cushing. Es muy importante que los pacientes no se encuentren sometidos a estrés al realizar las mediciones de estas pruebas. O tra señal que su giere la p re se n ­ cia de síndrome de Cushing es el fracaso de 1 mg dexametasona a las 23:00 para disminuir la concentración del cortisol sérico matinal [8 :00) o el fallo en la supre­ sión de la secreción urinaria del cortisol [identificado por el cociente cortisohcreatinina en la primera orina de la mañana). La hipoglucemia inducida con insulina tampoco induce una elevación del cortisol sérico en estos pacientes. Como los pa­ cientes con sobreproducción de cortisol presentan resistencia a la insulina, puede ser imposible provocar una hipoglucemia con la dosis habitual de 0,15 unidades de insulina/kg de masa corporal. Puede que sea preciso utilizar dosis más elevadas. En los individuos normales, una disminución de la glucosa por debajo de 2,2 m m ol/1 se acom paña, inm ediatam ente, de un aumento de la concentración de cortisol de más de 200 nmol/1. Una respuesta de es­ te tipo en la PTI indica que no es probable que el paciente produzca cantidades pa­ tológicamente altas de cortisol.

Determinación de la causa

En la figura 49.2 se muestran las posibles causas del síndrome de Cushing. Entre ellas se encuentran: ■ ■ ■ ■

Fíg. 49.1 Algunas características clínicas del síndrome de Cushing. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

adenoma hipofisario ACTH ectópica adenoma suprarrenal carcinoma suprarrenal.

En el plasma de pacientes con tumores suprarrenales es típico que no se detecte ACTH. En aquellos con síndrome de Cu­ shing de origen hipofisario [entidad deno­ minada enfermedad de Cushing, término que induce a confusión) la concentración plasmática de ACTH puede ser normal o estar solo ligeramente elevada. Por el contrario, dicha concentración de ACTH suele ser muy alta en pacientes que pro­ ducen una ACTH ectópica. En los pacientes con síndrome de Cu­ shing de origen hipofisario, el cortisol séri­ co o urinario mostrará supresión parcial tras 2 días de administración de 2 mg de dexametasona 4 veces al día [fig. 49.3). Si esta supresión no se produce, hay que sospechar secreción ectópica de ACTH o la producción autónoma de cortisol por

49 Hiperfunción de la corteza suprarrenal Recoja orina (normalmente de 24 h) 6 dias sucesivos Dias 1 + 2 : sin tratamiento Control Días 3 + 4: dxm 0.5 mg 4 veces al día Dosis baja Días 5 + 6: dxm 2 mg 4 veces al d ía Dosis alta Cortisol urinario (nmol/24 h)

hipofisario Enfermedad de Cushing

suprarrenal

Carcinoma suprarrenal

Síndrome de Cushing yatrógeno: glucocorticoides exógenos

Fíg. 49.2 Causas posibles del síndrome de Cushing. parte de un tum or suprarrenal. La pre­ sencia de hipopotasemia es un signo ine­ quívoco de producción ectópica de ACTH. El tratam iento del síndrom e de Cu­ shing depende de la causa del mismo, por lo que el diagnóstico definitivo es esencial. La TC o la RM pueden ser muy útiles para la detección de tumores hipo­ fisario s en pacientes con enfermedad de Cushing. En algunas ocasiones, cuando la fiaente de ACTH es de dificil localización, se utiliza la tom a selectiva de muestras de sangre venosa para medir la ACTH.

Exceso de andrógenos Los tum ores de la corteza suprarrenal, y m uy especialm ente los carcinom as, pueden producir cantidades excesivas de andrógenos [DHEA, androstenodiona y testosterona], lo que en las mujeres da lugar a hirsutismo y/o virilización (v. unidad 50). Este fenómeno no va necesa­ riamente acompañado de exceso de corti­ sol, por lo que puede no haber signos del síndrome de Cushing. Los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita [v. uni­ dad 47) también pueden presentar signos de producción excesiva de andrógenos.

y su excreción urinaria, anómalamente elevada. Para confirmar el diagnóstico se pueden recoger cuidadosamente m ues­ tras de plasma durante 2 días consecu­ tivos tras 8 h en posición de decúbito, y otra vez con el paciente en situación ambulatoria, y determinar en ellas la al­ dosterona, la renina y la «actividad plas­ mática de renina». El diagnóstico de hiperaldosteronismo se confirma si en un paciente hipopotasémico la concentración sérica de aldos­ terona supera el límite de normalidad o si es persistentemente inapropiada para la concentración sérica de potasio. En el hiperaldosteronismo primario, en el que el exceso de aldosterona proviene de un adenoma suprarrenal, la concentración plasmática de renina será baja. El hiperaldosteronismo secundario es bastante frecuente y suele ir asociado a en­ fermedades renales, cardíacas o hepáticas.

Fig.49.3 Prueba de supresión con dexametasona. El paciente A mostró una disminución > 75% de la excreción de cortisol tras la administración de la dosis baja. Esta es una

respuesta normal. El paciente B mostró algo de supresión de la secreción de cortisol tras la administración de la dosis alta. Este comportamiento es típico en el síndrome de Cushing de origen

hipofisario. Dxm, dexametasona.

0

Nota clínica

El consumo excesivo ^ de alcohol puede provocar un cuadro clínico parecido al síndrome de Cushing, con hipertensión, obesidad abdominal, plétora o acné. En los estudios iniciales se puede detectar hipercortisolismo, que puede no ser suprimido mediante dexametasona. Las características bioquímicas del síndrome de Cushing desaparecen en estos pacientes tras 2 o 3 semanas de abstinencia.

Caso clínico 39 Una m ujer de 31 años presentaba desde hacía 3 meses ganancia de peso, hirsutismo, amenorrea e hipertensión. Su cociente cortisoLcreatinina en orina era alto, y la concentración sérica de cortisol no se correspondía con un ciclo circadiano. Tras ser tratada con 0,5 mg de dexametasona administrada cuatro veces al día no se produjo supresión alguna del cortisol; este ijitim o tam poco aum entó cuando se indujo una hipoglucemia mediante

Exceso de aldosterona -d

títí

1/3 OJ

tí

'O

8

El hiperaldosteronismo prim ario [sín­ drome de Conn] es poco frecuente. En la mayoría de los casos la enfermedad es debida a un adenoma corticosuprarrenal solitario. Los pacientes pueden presentar polidipsia y poliuria, síntomas neuromusculares como debilidad, parestesia o tetanía, e hipertensión. Con la excepción de la hipertensión, todos los demás síntomas son atribuibles a la depleción de potasio. Entre los estudios preliminares se debe incluir la determinación de electrólitos en suero y orina a lo largo de varios días, y se ha de comprobar si el aporte de sodio es correcto. En caso de existencia de la enfermedad, el potasio sérico será bajo.

la administración de insulina.

•

¿Qué pruebas se deben llevar a cabo a partir de aquí? Comentario en la página 168.

Hiperfunción de la corteza suprarrenal I El síndrome de Cushing puede presentar dificultades diagnósticas. I Confirman un hipercortisolismo un cociente cortisoirreatinina elevado en una muestra de orina recogida a primera hora de la mañana, la ausencia de ritmo circadiano de cortisol sérico, la no elevación del cortisol durante una prueba de tolerancia a la insulina y la no supresión de cortisol sérico tras la administración de una dosis baja de dexametasona. I Una vez establecido el diagnóstico de síndrome de Cushing, la causa se puede averiguar mediante la prueba de supresión con dexametasona en dosis alta y la determinación de ACTH. I Puede haber evidencia clínica y bioquímica de un aumento de andrógenos suprarrenales. I El exceso primario de aldosterona es infrecuente y suele ser debido a un adenoma (síndrome de Conn).

99

100

3 ENDOCRINOLOCfA

50 Función gonadal H orm onas sexuales esteroideas La testosteron a es el andrógeno más importante, y en el hombre se sintetiza en los testículos. El estradiol es secretado por los ovarios y su concentración plas­ mática experimenta grandes variaciones a lo largo del ciclo menstrual femenino. Los esteroides con actividad parecida al estra­ diol se denominan estrógenos. El ovario sintetiza también progesterona, que es se­ cretada cuando se forma el cuerpo lúteo, después de la ovulación. El plasma de una mujer sana también contiene una peque­ ña cantidad de testosterona, la mitad de la cual proviene del ovario, y la otra mitad, de la transformación periférica de androstenodiona y de sulfato de deshidroepiandrosterona [DHEA], dos productos de la corteza suprarrenal. En el plasma de los hombres también se detecta una baja concentración de estradiol. La mayor parte de la testosterona y del estradiol que circulan en sangre lo hacen unidos a proteínas plasmáticas, especial­ mente a la globulina fijadora de horm o­ nas sexuales CSHBG). La concentración plasmática de SHBG en mujeres es dos veces mayor que la de los hombres. Los aumentos de la SHBG incrementan los efectos estrogénicos en am bos sexos, mientras que sus disminuciones aumen­ tan los androgénicos. Algunos laboratorios clínicos expresan los resultados de los análisis de testos­ terona y SHBG en mujeres en forma de cociente [denominado índice de andrógenos libres), que da una visión más real de la situación androgénica que la concen­ tración de testosterona sin más. En los hom bres, testosterona libre calculada [mediante ecuaciones] es un indicador más fiable que la testosterona total medi­ da; en este caso el índice de andrógenos libres carece de utifidad.

Eje hipotálam ohipófisis-gónadas La secreción episódica de la horm ona liberadora de gonadotropinas [GnRH] por parte del hipotálamo induce la sín­ tesis y liberación de las gonadotropinas horm ona luteinizante [LH] y horm ona foficuloestimulante [FSH) en la hipófi­ sis anterior Pese a sus nombres, las dos gonadotropinas actúan coordinadamente sobre los ovarios femeninos y sobre los testículos mascufinos, promoviendo la secreción de horm onas sexuales y los procesos reproductivos.

Función gonadal masculina Los testículos secretan testosterona y producen espermatozoides. Antes de la pubertad las concentraciones de gonado­ tropinas y de testosterona son muy bajas. La LH interviene en el desarrollo de las células de Leydig y en la secreción de tes­ tosterona por parte de las mismas, mien­ tras que el funcionamiento de las célu­ las de Sertoli está regulado por la FSH [fig. 50.1}. La testosterona promueve el desarrollo de las caracteristicas sexuales secundarias, como el crecimiento capilar, la voz ronca y la musculatura típica.

Trastornos de las hormonas sexuales masculinas

El hipogonadismo puede dar lugar a una producción deficiente de espermatozoi­ des y a una disminución de la secreción de testosterona. Puede ser debido a de­ fectos testiculares [trastornos primarios o hipogonadismo hipergonadótropo] o a problemas hipotalámicos o hipofisarios [trastornos secundarios o hipogonadismo hipogonadótropo). En este último caso puede estar reducida la concentración de las dos gonadotropinas o solamente la de la LH. También puede existir un fallo general del funcionamiento hipofisario. Entre las causas del hipogonadism o primario se encuentran: ■ defectos congénitos, como el síndrome de Klinefelter o la agenesia testicular ■ defectos adquiridos como consecuencia de infecciones testiculares [parotiditis], traumatismos, irradiación o fármacos citotóxicos. El hipogonadismo secundario puede ser debido a: ■ tumores hipofisarios ■ trastornos hipotalámicos, como el síndrome de Kallmann. En algunos pacientes, para establecer la causa de hipogonadism o puede ser necesario llevar a cabo pruebas dinámi­ cas, como la de estimulación con GnRH.

Trastornos de la diferenciación sexual masculina

Los trastornos de la diferenciación sexual masculina son poco comunes. Pueden ser debidos a una secreción insuficiente de testosterona. En el síndrom e de fe­ minización testicular, los receptores de andrógenos son defectuosos, por lo que los tejidos diana no pueden responder a

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Fíg. 50.1 Regulación de la función testicular por las gonadotropinas.

la estimulación de la testosterona, lo que da lugar a un fenotipo femenino.

Función gonadal fem enina Entre las funciones del estradiol se en­ cuentran: ■ desarrollo de las características sexuales femeninas secundarias ■ estimulación del crecimiento folicular ■ desarrollo del endometrio. Antes de la pubertad, las concentracio­ nes son bajas, pero luego suben rápida­ mente y fluctúan cíclicamente a lo largo de toda la vida reproductiva. Después de la menopausia la concentración de es­ tradiol se reduce drásticamente, pese a las altas concentraciones de gonadotropinas circulantes. El control hormonal de un ciclo mens­ trual normal se muestra en la figura 50.2. Al principio del ciclo se libera FSH, que inicia el crecimiento folicular Hacia la mi­ tad del ciclo, un súbito aum ento de la LH desencadena la ovulación. El folículo desintegrado se transforma en el cuerpo lúteo, que secreta progesterona y estradiol; la acción de estas sustancias sobre el en­ dometrio lo prepara para la implantación.

Trastornos de las hormonas sexuales femeninas

Los trastornos más importantes relacio­ nados con las hormonas sexuales feme­ ninas son:

■ Infertilidad, amenorrea y oligomenorrea [v. unidad 51]. ■ Hirsutismo. Se trata de un aumento del pelo corporal con una

102

3 ENDOCRINOLOCfA

51 Infertilidad La infertilidad se define como la incapa­ cidad de una pareja para concebir tras 1 año de relaciones regulares sin utilizar medios anticonceptivos. Antes de proceder al examen físico, se debe realizar una his­ toria clínica exhaustiva, prestando especial atención a cuestiones como embarazos anteriores, prácticas anticonceptivas, en­ fermedades importantes, quimioterapia o radioterapia previa, anomalías congénitas, tabaquismo, utilización de fármacos, enfermedades de transm isión sexual y fi-ecuenda de las relaciones sexuales. En el examen físico se deben descartar tiastomos hipotalámicos, hipofisarios, tiroideos, sín­ drome de Cushing, galactorrea e hirsutismo. En el hombre se debe llevar a cabo un espermiograma para determinar el volu­ men y la densidad del esperma, así como la movilidad y la presencia o ausencia de formas anómalas de los espermatozoides. En el caso de las mujeres, se detectan anomalías endocrinológicas en una terce­ ra parte de las pacientes. Por el contrario, las alteraciones hormonales son una cau­ sa infrecuente de infertilidad masculina. En algunas parejas no se consigue final­ mente establecer una causa.

Estudio endocrinológico de la m u jer infértil La manera de llevar a cabo el estudio de la mujer infértil depende de la fase del ciclo menstrual en que se halle. Si el ciclo menstrual es regular, se debe analizar la progesterona sérica a la mitad de la fase luteínica [día 21]. Si la progesterona es alta C> 30 nmol/1), la paciente ha ovulado, por lo que no son necesarios más estu­ dios endocrinológicos. En estos casos hay que buscar otras causas de infertilidad. Si, por el contrario, la concentración de

f ♦

progesterona es baja C< 10 nm ol/1], la ovulación no se ha producido. En las mujeres con menstruaciones irre­ gulares o ausentes [oligomenorrea o ame­ norrea), así como en las que no ovulan, las determinaciones hormonales pueden ser suficientes para establecer un diagnóstico. En la figura 51.1 se muestra un algoritmo para el estudio de estas pacientes. La deter­ minación de las concentraciones de estra­ diol y gonadotropinas sirve para detectar insuficiencia ovárica primaria y síndrome de ovario poliquístico. También puede ser útil medir la prolactina y los andrógenos. Entre las causas de infertilidad femeni­ na se encuentran: ■ Secreción excesiva de andrógenos por los ovarios, como respuesta a una resistencia a insulina. Suele ser consecuencia de obesidad central. ■ Insuficiencia ovárica primaria. Se caracteriza por unas concentraciones elevada de gonadotropinas y baja de estradiol [patrón posmenopáusico]. El tratamiento hormonal sustitutivo mejora la libido y previene la osteoporosis, pero no restaura la fertilidad. ■ Hiperprolactinemia [v. unidad 42). ■ Síndrome del ovario poliquístico. Se caracteriza por una LH elevada en presencia de una FSH normal. Muchas veces la determinación de estradiol no aporta nada al diagnóstico. Este trastorno produce hirsutismo debido a unas concentraciones alta de testosterona y baja de proteína fijadora de hormonas sexuales. ■ Síndrome de Cushing [v. unidad 49). ■ Hipogonadismo hipogonadótropo. En raras ocasiones las bajas concentraciones de gonadotropinas y estradiol son sugestivas de la presencia de alguna lesión

1

♦ ♦ ♦

1> 30 nmol/11 [< 10 nmol/ll

Ovulando

FSH alta (+LH)

T

Insuficiencia ovárica

No ovulando

Realice prueba de embarazo

Los hombres con gónadas y espermio­ grama normales no requieren ser some­ tidos a estudio endocrinológico. En los que presentan hipogonadismo se deben analizar inicialmente la testosterona y las gonadotropinas [fig- 51.2). Las causas de infertilidad en el hombre son: ■ Insuficiencia testicular primaria. Cuando están dañadas tanto las células intersticiales como los túbulos, la LH y la FSH se encontrarán elevadas, y la testosterona, baja. Si la lesión afecta solo a los túbulos, únicamente se observará un aumento selectivo de la FSH, mientras que los andrógenos podrán ser normales. ■ Enfermedad hipotalámico-hipofisaria. Una concentración reducida de testosterona con concentraciones normales o bajas de gonadotropinas es indicativa de hipogonadismo hipogonadótropo. ■ Hiperprolactinemia. Causa poco frecuente de infertifidad en el hombre [v. unidad 42).

Infertilidad I Los problemas endocrinológicos son una causa frecuente de infertilidad en la mujer, pero no así en el hombre. I Una concentración alta de progesterona

sérica en una muestra obtenida el día 2 1 del ciclo menstrual indica que se ha producido la ovulación, I Tanto en hombres como en mujeres,

una concentración sérica de FSH superior a 25 U/I es indicativa de insuficiencia gonadal primaria. común de infertilidad femenina.

Amenorrea Oligomenorrea

Ovulación ¿? Determine progesterona

Estudio endocrinológico del hom bre infértil

I La hiperprolactinemia es una causa

Antecedentes y examen físico

Menstruación normal

hipotalámica o hipofisaria, como la presencia de un tum or

Antecedentes y examen físico

*

Positivo

Estudio finalizado

1

Recuento anómalo de espermatozoides

Espermiograma normal

Negativo No se requiere estudio endocrinológico

Determine FSH, LH, prolactina

Determine testosterona, gonadotropinas, prolactina

T

1

LH alta FSH baja

Prolactina alia

FSH, L H y prolactina normales

i testosterona T gonadotropinas

■i testosterona i gonadotropinas

~L testosterona T prolactina

Síndrome del ovario poliquístico

Estudie la hiperprolactinemia (v. unidad 41)

Se necesitan más estudios

Insuficiencia testicular primaria

Hipogonadismo hipogonadótropo

Hiperprolactinemia

T

T

Fíg. 51.1 Evaluación diagnóstica de la mujer infértil. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

♦

♦

Fig. 51.2 Evaluación diagnóstica del hombre infértil.

♦

4 Estudios especiales

104

4 ESTUDIOS ESPECIALES

52 Evaluación nutrícíonal La malnutridón es un problema frecuen­ te en todo el mundo y en los países desa­ rrollados se asocia especialmente a po­ breza y alcoholismo. También se observa en sujetos hospitalizados. Varios estudios han mostrado que los pacientes pueden presentar indicios no solo de malnutrición calórico-proteinica, sino también de déficits de vitaminas y minerales, parti­ cularmente tras cirugías importantes o enfermedades crónicas. La m alnutrición, dicho de un modo sencillo, suele significar inanición, pero el término tiene un significado mucho más amplio: com prende la deficiencia de cualquier nutriente en la dieta y tam ­ bién la ingesta de alimentos en exceso. La figura 52.1 muestra la patogenia de la malnutrición. La malnutrición asociada a cirugía o posterior a lesiones graves se produce por las extensas alteraciones metabólicas que acompañan a estos problemas: la «reacción metabólica a la lesión» [v. unidad 55}. La evaluación de un paciente en el que se sospecha malnutrición se basa en: ■ historia clínica ■ examen físico ■ pruebas de laboratorio, análisis bioquímicos incluidos.

Historia clínica Los antecedentes médicos pueden señalar cambios de peso, dificultades en la cica­ trización de las heridas o mayor suscep­ tibilidad a las infecciones. La capacidad de obtener una buena historia dietética es una de las partes más importantes de la evaluación nutrícíonal exhaustiva. La obtención de la historia dietética puede suponer recoger en detalle la ingesta de comida y bebida del paciente a lo largo de un período de 7 días. Sin embargo, es más frecuente que unas pocas preguntas sencillas arrojen mucha información útil sobre la dieta de una persona. Las pre­ guntas adecuadas serán distintas según el problema de fondo. Por ejemplo, en el pa­ ciente emaciado, las preguntas sobre ape­ tito e ingesta alimentaria global pueden apuntar a un trastorno de la conducta alimentaria como anorexia nerviosa, pero en la persona que presenta una erupción cutánea será necesario detallar los grupos de alimentos específicos que ingiere para ayudar a descartar causas dietéticas. En el paciente con riesgo aumentado de cardiopatía coronaria, las preguntas acerca del consumo de grasas saturadas podrian ser las más reveladoras.

i

ingesta o T pérdida de nutrientes

Efectos metabólicos y bioquímicos específicos

i reservas de nutrientes

( (

Signos y síntomas clínicos

Fig. 52.1 Desarrollo de la malnutrición.

Exam en físico Las mediciones antropométricas simples serán las relativas a la talla, al peso, a la circunferencia del brazo y a la anchura de los pliegues cutáneos. El índice de masa corporal CIMC; peso en kilogramos dividido por la altura, ex­ presada en m etros al cuadrado) es un indicador razonable del estado nutricional, excepto en pacientes edematosos. La circunferencia del brazo es un indi­ cador de la masa muscular esquelética, mientras que la anchura de los pliegues cutáneos es proporcional a la cantidad de grasa corporal. Además, la exploración física general puede poner de manifies­ to signos de malnutrición en la piel, las uñas, el cabello, los dientes y las m em ­ branas mucosas.

Análisis bioquím icos Se utilizan varias pruebas bioquímicas p ara c o m p le m e n ta r la h isto ria y el examen al evaluar el estado nutrícíonal general de un paciente. Ninguna es com­ pletamente satisfactoria y nunca deben utilizarse aisladamente. Las pruebas más frecuentes son: ■ Proteínas. La concentración de albúmina sérica es un indicador muy útil pero poco sensible

Tabla 52.1

del estado nutricional proteínico. En esta cifra influyen muchos otros factores distintos de la nutrición, como enfermedades hepáticas y renales, y la hidratación del paciente. La concentración de albúmina sérica desciende rápidamente como parte de la reacción metabólica a la lesión, y esta reducción puede atribuirse erróneamente a malnutrición. Glucemia. Se mantendrá incluso en la inanición prolongada. Durante la inanición y el déficit de hidratos de carbono se produce cetosis. Es frecuente encontrar hiperglucemia como elemento de la reacción metabófica a la lesión. hipidos. Las concentraciones de triglicéridos plasmáticos en ayunas aportan cierta información sobre el metabolismo lipídico, pero también se ven afectadas por distintos procesos metabólicos. Es posible medir la concentración de ácidos grasos esenciales si se sospechan déficits específicos. La grasa fecal se determina cualitativa y cuantitativamente en la evaluación de la malabsorción. No obstante, esta prueba no está disponible en todos los centros y sin duda es muy poco popular entre el personal del laboratorio.

Clasificación de las vitaminas

Vitaminas

Estado deficitario

Pruebas de laboratorio

C (ascorbato)

Escorbuto

Concentraciones plasmáticas o leucocíticas

B, (tiamina)

Beriberi

Concentraciones eritrocíticas

Rara vez hay déficits exclusivos

Concentraciones eritrocíticas

Bg (piridoxina)

Dermatitis/anemia

Concentraciones eritrocíticas

Bi2 (cobalamina)

Anemia perniciosa

B,2 sérica, hemograma completo

Folato

Anemia megaloblástica

Folato sérico, folato en eritrocitos, hemograma completo

Niacina

Pelagra

IVletabolitos de niacina en orina (no disponibles habitualmente)

A (retinol)

Ceguera

Vitamina A sérica

D (colecalciferol)

Osteomalacia/raquitismo

25-hidroxicolecalciferol sérico

E (tocoferol)

Anemia/neuropatía

Vitamina E sérica

K(fitomenadiona)

Defectos de la coagulación

Tiempo de protrombina

Hidrosolubles

(riboflavina)

Liposolubles

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

52 Evaluación nutricional

1,3mg/dia -Be 1,2 mg/día B2 0,9 mg/día Bi A 0,65 mg/día Folato -0,2 mg/día K ....... 0,07 mg/día D 0,01 mg/día 0,0015mg/día B i2

Niacina

14,5mg/día 40 mg/día

2,5 mg/día

Cobre

1,5 mg/día

Flúor..............1 mg/día

Molibdeno 0,3 mg/día Yodo 0,14 mg/día Selenio 0,07 mg/día Cromo........... 0,1 mg/día Vanadio......... 0,002 mg/día

E .......... 9mg/d[a

C

Manganeso

Cinc...............12 mg/día Hierro

Fíg. 52.2 Necesidades diarias medias de vitaminas en un adulto.

10 mg/día

Fíg. 52.3 Necesidades diarias medias de oligoelementos esenciales en un adulto. A diferencia de la valoración del estado global, las determi­ naciones bioquímicas son esenciales para identificar excesos o déficits de componentes específicos de la dieta. Los resultados de análisis de sangre y orina pueden ser útiles. Esos análisis comprenden: ■ Vitaminas. Estos compuestos orgánicos son vitales para el metabolismo normal. Por lo general, se clasifican según su solubilidad; están recogidas en la tabla 52.1, y la figura 52.2 muestra las necesidades diarias medias de un adulto. Existen algunos análisis para medir directamente las concentraciones sanguíneas de vitaminas, pero a menudo se emplean anáfisis funcionales que aprovechan el hecho de que muchas vitaminas son cofactores enzimáticos. Estos últimos análisis pueden ayudar a detectar anomalías importantes. Sin embargo, para identificar déficits leves y el problema cada vez mayor de ingestas excesivas, se necesitan determinaciones cuantitativas. ■ Minerales principales. Estos elementos inorgánicos están presentes en el cuerpo en cantidades superiores a 5 g. Los nutrientes principales del grupo son sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo y magnesio. Todos ellos son fácilmente medibles en la sangre y sus concentraciones reflejan, en parte, la ingesta dietética. ■ Oligoelementos. Elementos inorgánicos presentes en el organismo en cantidades inferiores a 5 g, a menudo formando complejos con proteínas. La figura 52.3 muestra los oligoelementos esenciales.

Evaluación nutricional preoperatoria

-d a 1/3

O J a

La evaluación nutricional no solo es necesaria tras las in­ tervenciones quirúrgicas. Los pacientes tienen que Uegar a la operación en un buen estado nutricional, y la evaluación debe hacerse con el tiempo suficiente como para permitir almacenar reservas antes de la cirugía Cfig. 52.4).

0

Nota clínica

Las mediciones precisas de talla y altura son las ^ características más importantes de la evaluación nutricional global en todas las etapas de la vida, desde el período neonatal hasta la vejez. Con frecuencia, también están mal registradas en la historia clínica del paciente.

Evaluación nutricional

'O

Caso clínico 41 H om bre de

6 8

años con enferm edad de neurona motora,

ingresado por anorexia grave y pérdida de peso. A nte la

8

Fig. 52.4 Selección de pacientes para soporte nutricional preoperatorio.

sospecha de mainutrición, el residente solicita distintas pruebas bioquímicas, incluidos la vitam ina E y el selenio séricos.

•

¿Serán útiles en la asistencia médica de este paciente? Comentario en la página 168.

I La evaluación nutricional es importante en todos los pacientes.

I La malnutrición es frecuente y suele reflejar el déficit de uno o más nutrientes en la dieta. I La historia clínica, el examen físico y las pruebas de laboratorio son

complementarios. I Varios análisis bioquímicos pueden ser útiles en el diagnóstico

de déficits nutricionales y en el seguimiento de los pacientes que reciben soporte nutricional.

105

106

4 ESTUDIOS ESPECIALES

53 Soporte nutriclonal El soporte nutricional abarca desde re­ comendaciones dietéticas sencillas has­ ta la nutrición parenteral total CNPT) crónica. El intervalo es un gran conjunto de problemas clínicos y las formas apro­ piadas de soporte nutricional (fig. 53.1]. A m edida que nos desplacem os a la derecha, creciendo la escala de gravedad de la enferm edad, in crem en tarem os el nivel del soporte y así aum entará la necesidad de pruebas de laboratorio. El laboratorio de bioquímica clínica es muy importante en el diagnóstico de algunos trastornos que precisan intervenciones nutricionales específicas, como diabetes mellitus, hiperlipidemia y anemia ferropénica, pero aún resulta más esencial en el seguimiento de los pacientes que reciben los distintos tipos de soporte nutricional.

¿Qué necesitan los pacientes? La evaluación de las necesidades nutri­ cionales dietéticas de algunos pacientes es una actividad m u y especializada, pero pueden plantearse varias directri­ ces generales. Una mezcla equilibrada de nutrientes debe contener sum inis­ tros adecuados para el crecim iento, la cicatrización y las pérdidas patológicas Cp. ej., fístula sangrante). Si el paciente es capaz de seguir una dieta variada, la consideración detallada de su ingesta dietética específica casi nunca plantea problem as. Sin em bargo, en aquellos casos en los que el equipo clínico tiene que asum ir la responsabilidad de p ro­ porcionar nutrientes equilibrados, hay que ser m ucho más cuidadoso. En los hospitales se utiliza habitualm ente la M alnutrition Universal Screening Tool CMUST] para ayudar a identificar adul­ tos con peso inferior al deseable y en riesgo de malnutrición. La M UST tiene en cuenta el peso, la talla, el IMG y cam ­ bios de peso recientes no planificados y valora el efecto de la enfermedad aguda. Las necesidades nutricionales individua­ les variarán segiin la fase de la lesión/ recuperación. Existen varias ecuaciones predictivas para calcular las necesidades de calorías en adultos Cv. más adelante]. Hay que ten er en cuenta tam bién los factores de actividad y estrés a la hora de calcular las necesidades, los cuales cambiarán segiin el estado clínico.

Energía

Las necesidades calóricas basales pueden calcularse, a grandes rasgos, con la fór­ mula de la tasa metabólica basal [TMB] (fig. 53.2]. La ecuación de Harris-Benedict

Anorexia grave y neoplasias malignas

Cirugía abdominal importante y sepsis

Fíg. 53.1 Conjunto del soporte nutricional.

utiliza la TMB cal­ culada y aplica un Hombres factor de actividad Necesidades de energía = 66,5 + 13, B (peso en kg) p a ra e s tim a r el (kcal/dia) + 5 (talla en cm) gasto en ergético - 6,8 (edad en años) to ta l d iario. No ob stan te, en los pacientes con en­ ferm edades agu ­ das o malnutridos, Mujeres las n e ce sid a d e s calóricas se ajus­ Necesidades de energía = 655 + 9,6 (peso en kg) tan para incorpo­ (kcal/dia) + 1,8 (talla en cm) ra r la pérdida de - 4,7 (edad en anos) peso p revia y el estrés catabólico c o n tin u a d o , así Fíg. 53.2 Cálculo de la tasa metabólica basal (TMB). como el aumento de las n ecesid ades, con la intención de inducir un es­ no es apropiado en pacientes renales o tado anabólico. Las fuentes de energía sometidos a estrés metabólico. principales de la dieta son los hidratos de carbono y las grasas. La glucosa pro­ Vitam inas y oligoelem entos porciona 4 kcal/g, mientras que esta cifra Vitaminas y oligoelementos se agrupan aum enta a 9 kcal/g para las grasas. La bajo la categoría de «micronutrientes» no carga calórica total puede administrarse porque su importancia sea limitada, sino mediante hidratos de carbono, pero es debido a que las cantidades necesarias más fisiológico prescribir una mezcla de son relativamente pequeñas. La cantidad hidratos de carbono y lípidos, que sirve diaria recomendada CCDR] está definida para reducir el volumen de la dieta. Esto para la mayoría de los nutrientes y se uti­ es importante en la nutrición enteral y liza en la elaboración de dietas artificiales. en la parenteral.

cT 9

Nitrógeno

La ingesta de referencia del nutriente CIRN] para las proteínas en el adulto pro­ medio es de 0,75 g/kg de peso corporal/ día. Las necesidades básicas de nitróge­ no se calculan con la cifra de 0,17 g/kg de peso corporal/día y se convierten a proteínas en g/día; 1 g de nitrógeno es igual a G,25 g de proteínas. La excreción urinaria de nitrógeno se determina m i­ diendo la excreción de nitrógeno ureico en la orina de 24 h [fig. 53.3]. Esta sería una estimación más precisa de las necesi­ dades de nitrógeno, pero se reserva para grupos específicos de pacientes, y su uso

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

¿Cóm o debería adm inistrarse? Hay que tener cuidado para prevenir una alimentación excesiva o insuficiente. Los pacientes pueden ser alimentados de las siguientes formas: ■ dieta oral ■ sonda de alimentación enteral en el intestino ■ nutrición parenteral. La dieta oral debe utilizarse siempre que sea posible. La afimentación enteral Cfig. 53.4] supone el uso de sondas de

53 Soporte nutricional

Valoración de paciente en UCI. Su diuresis es de 21 en 24 h y la concentración de urea es de 150 mmol/l

t

▼

Excreción de urea en 24 h = 300 mmol

300 mmol de urea = 600 mmol de N ureico = 0,6 moles de N ureico

í

Cada litro de orina ^ contiene 150 mmol de urea, \ de modo que 2 I contienen 300

Cada molécula de urea tiene 2 átomos de N, así que se multiplica por 2

Fig. 53.4 Paciente con alimentación entera! en una UCi. Obsérvese que también está sometido a ventilación mecánica a través de la traqueostomía y que tiene una vía central.

Seguim iento de los pacientes El seguimiento clínico y el bioquímico siempre deberían ir de la mano en la valoración del soporte nutricional de cualquier tipo. En algunas circunstancias, la contribución del laboratorio consiste, simplemente, en determinar la glucemia, mientras que en otras situaciones, las mediciones y recomendaciones del laboratorio pueden conform ar la pauta en pacientes que reciben nutrición parenteral.

Caso clínico 42 A continuación se incluyen las pérdidas de N extraurinarias. Pérdida total d e N = 12,5g

Se añaden ~ 2 g por las pérdidas extraurinarias

Una paciente con anem ia perniciosa es tratada con vitam ina B,2 parenteral. Com o últim am e nte se siente cansada y «hecha polvo», su médico rem ite una muestra al laboratorio de bioquím ica clínica solicitando la concentración sérica de B12.

•

¿Es esta la forma más apropiada de seguir a la paciente? Comentario en la página 168.

1 g de N equivale a 6,25 g de proteína 12,5 g de N total = ~ 78 g de proteínas

Fíg. 53.3 La determinación de urea urinaria en 24 h puede utilizarse para valorar el balance nitrogenado.

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

pequeño calibre nasogástricas, nasoduodenales y de gastrostomía. Es posible administrar continuamente dietas definidas de composición homogénea. De esta manera, la alimentación parenteral esquiva los problemas de lesiones orales, disfagia Cp. ej., tras un accidente cerebrovascular] y anorexia. Incluso los pacientes sometidos a cirugía gástrica pueden recibir alimen­ tación enteral en el postoperatorio si en la misma operación se realiza una yeyunostomía distal a la lesión. No obstante, la alimentación enteral también conlleva problemas mecánicos, como obstrucciones y erosiones esofágicas. Las alteraciones gastrointestinales, por ejemplo vómitos y diarrea, y los proble­ mas metabólicos pueden minimizarse introduciendo gradual­ mente las tomas, y casi nunca contraindican la alimentación enteral. Los problemas asociados a la nutrición parenteral son incluso más graves y se describen en la unidad 54. Hay que destacar, sin embargo, que es posible lograr una alimentación correcta por vía oral o enteral en la inmensa mayoría de los pacientes.

0

Nota clínica

Con mucho, la vía más eficaz de aportar ^ nutrientes al paciente es el intestino. Con el uso de sondas nasogástricas y la realización programada de gastrostomías o estomas en el intestino delgado, solo una pequeña minoría de los pacientes precisarán nutrición parenteral.

Soporte nutricional I El soporte nutricional es necesario en un gran conjunto de trastornos. I Utiliza distintas estrategias, desde recomendaciones dietéticas sencillas hasta la nutrición parenteral total. I La vía de primera elección en el soporte nutricional es la oral, la segunda sería la enteral, a la que seguiría la parenteral. Es necesaria una supervisión cuidadosa, clínica y de laboratorio, de grado variable, en todas las formas de soporte nutricional. I La mayor parte del trabajo de laboratorio se centrará en los pacientes que reciban nutrición parenteral.

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108

4 ESTUDIOS ESPECIALES

54 Nutrición parenteral El suministro de nutrientes a las células del organismo es un proceso fisiológico muy complejo en el que participan múlti­ ples funciones endocrinas, exocrinas y metabólicas. La nutrición parenteral total CNPT] evita por completo el tubo digesti­ vo suministrando nutrientes procesados directamente a la sangre venosa. Es más fisiológico afimentar a los pacientes por vía enteral, y la nutrición parenteral solo debe plantearse cuando otras posibilida­ des se hayan considerado inapropiadas. La institución de NPT nunca es urgente, y siempre debe haber tiempo para con­ sultar y realizar determinaciones basales. La m ejor práctica es una estrategia de equipo Cfig. 54.13, seguida en la mayoria de los hospitales.

Indicaciones de la nutrición parenteral Hay que considerar la nutrición parente­ ral en los pacientes incapaces de com er o absorber los alimentos adecuadamente del tubo digestivo. Las circunstancias en que aparece esto son, entre otras:

comercializados estándar y soluciones envasadas. Estos han facilitado m ucho la N PT pero, al igual que sucede en cualquier otro cam po de la medicina, algunos pacientes precisan regímenes más individualizados.

Com plicaciones La nutrición parenteral total es el tipo más extrem o de soporte nutricional y puede provocar dificultades notables. Para prevenir su aparición, son necesarios cuidados de enferm ería meticulosos y constantes, y seguimiento bioquímico. La posibilidad de sepsis en la vía es un problema continuo en estos pacientes. Los líquidos de perfusión que contienen los nutrientes son también, por supuesto, excelentes caldos de cultivo para bacterias y hongos, y el riesgo de infección aumenta aún más con la presencia de un cuerpo

■ enfermedad inflamatoria intestinal Cp. ej., enfermedad de Crohn] ■ síndrome del intestino corto Cp. ej., infarto mesentérico].

Vía de adm inistración La nutrición parenteral se administra de las siguientes formas: ■ Por venas periféricas. Esta vía puede usarse con éxito durante períodos cortos, 1-2 semanas. ■ Por vías venosas centrales. Se emplean cuando se prevé alimentación intravenosa a largo plazo. Los accesos a venas centrales pueden durar años si se cuidan adecuadamente. Aunque la mayoría de los individuos a los que se les administra NPT son pa­ cientes hospitalizados, muchas personas que requieren NPT a largo plazo han lo­ grado administrársela sin problemas en su domidUo. Estos pacientes tienen catéteres centrales permanentes por los que se in­ troducen líquidos de nutrición preenvasados, habitualmente durante la noche.

Fíg. 54.1 Estrategia de equipo para la NPT.

Com ponentes de la NPT La N PT debería p rop orcio n ar, com o su nom bre indica, una nutrición artifi­ cial completa. Un volumen de líquido adecuado contiene fuentes de calorías, aminoácidos, vitaminas y oligoelementos (fig. 54.2]. La fuente de calorías es una m ezcla de glucosa y lípidos. M uchos pacientes con NPT reciben regímenes

Fíg. 54.2 Material para la NPT.

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extraño, la vía. Ceñirse escrupulosamente a la técnica aséptica en la inserción de la vía y su mantenimiento servirá para evitar muchos de estos problemas. La colocación incorrecta del catéter y la perfusión extravascular de soluciones de nutrientes pueden ser muy graves. Las vías centrales tienen que insertarse con control radiográfico. La posibihdad de embolia, trombótica o gaseosa, debería evitarse fácilmente siempre y cuando se reconozca su posibilidad. La co m p lica ció n m e ta b ó lica m ás frecuente es la hiperglucem ia. En un ambiente de hormonas del estrés aumen­ tadas, especialmente en caso de infeccio­ nes, pueden existir una resistencia nota­ ble a la insulina y, en consecuencia, un aumento de la concentración de glucosa. Es m ejor evitar el uso de insulina para corregir estos efectos metabóficos. Hay que ajustar la composición del régimen

54 Nutrición parenteral a medida que se alcanza la estabihdad metabólica. Es posible minimizar estas complica­ ciones con la evaluación adecuada de los pacientes y el seguimiento clínico y bioquímico.

Decisión de emplear NPT

I

Evaluación bioquímica basal

S e ^ im ie n to de los pacientes con NPT

Régimen estándar

T

Por ejemplo, primeras 48 ii —

Nitrógeno: 9g Hidratos de carbono: 800 kcai Grasas: 1 .0 0 0 kcal A continuación, por día — Nitrógeno: 14 g Hidratos de carbono: 1.200 kcal Grasas: 1.000 kcal N a:150m m o l K :8 0m m o i M g:7,5m m oi P 0 4 : 1 5 mmoi Zn:1 00 nm o l Vitaminas y oiigoeiementos

Urea y electrólitos a diario hasta que esté estable; después 2-3 veces/semana. En caso de dificultades, comprobar los elec­ trólitos en orina y otros líquidos Tabla de balan­ ce hidrico. Registrar diure­ sis y pérdidas por fístulas

Peso, grosor de los pliegues cutáneos, circunferencia del brazo. Urea urinaria (o N total) 2 veces/semana

Glucemia capilar cada 6 h. En la planta

Zn sérico (más Cu y Se si N PT a largo plazo)

Concentración en suero y orina 1-2 veces/semana

Folato + cada 1-2 semanas. Con catabolismo elevado: C -h

Además de la evaluación basal de los pa­ cientes que reciben NPT, también deberia existir un protocolo estricto de seguimien­ to clínico y bioquímico meticuloso en estos pacientes Cfig. 54.3). Esto resulta especial­ mente importante si la NPT se mantendrá a medio o largo plazo. Las pruebas des­ critas en la unidad 52 son particularmente importantes a este respecto. Hay que p re sta r aten ción especial a los m icronutrientes en los pacientes con NPT a largo plazo, ya que cualquier desequilibrio en estos compuestos puede dar lugar a un estado deficitario de un nutriente individual Estas situaciones son cada vez menos frecuentes, excepto en aquellos pacientes que solo obtienen los nutrientes de dietas artificiales. C om o las alteraciones bioquím icas pueden preceder al desarrollo de las m a­ nifestaciones clínicas propias de un dé­ ficit nutricional, hay que instituir un seguimiento de laboratorio minucioso. A pesar de todo, la determinación de oiigoeiementos y vitaminas se ve afectada a menudo por la reacción de fase aguda, y hay que ser cuidadoso en su interpre­ tación.

Caso clínico 43 Un hom bre de 54 años fue ingresado por trom bosis de la arteria mesentérica superior. Presentó isquemia y necrosis

Fíg. 54.3 Nutrición intravenosa y su seguimiento.

intestinal macroscópicas. Com o resultado, se quedó con tan solo 15 cm de intestino

intravenoso si aparecen alteraciones metabólicas. Se han descrito muchas otras anom alías bioquímicas asociadas a la NPT. Estas son:

T3 fl 3

1/3 OJ

tí

'O

8

■ ■ ■ ■ ■ ■

hipopotasemia hipomagnesemia hipofosfatemia hipercalcemia trastornos del equilibrio ácido-base hiperlipidemia.

Una forma aguda de trastorno metabólico es el síndrome de realimentación. Los pacientes que tienen más riesgo de padecerlo son los que han estado malnutridos durante un período de tiempo significativo antes de instaurar la NPT, especialmente aquellos con alcoholismo crónico. En el estado de desnutrición, los procesos metabólicos y celulares se ralen­ tizan. En cuanto se aporta la nutrición, hay una activación de estos procesos y

mayor utilización de minerales y micronutrientes. Esto puede hacer que existan concentraciones plasmáticas peligrosa­ m ente bajas de algunos minerales, ohgoelementos y vitaminas, especialmente fosfato inorgánico, magnesio y vitamina Bi. El síndrome de realimentación puede prevenirse prescribiendo la NPT a la mi­ tad Co incluso la cuarta parte] de las ne­ cesidades totales calculadas en los prime­ ros días y aumentándola gradualmente

delgado viable.

•

¿Qué tipo de alimentación sería apropiada en este paciente? • ¿Qué evaluación debería hacerse antes de iniciar el tratamiento? Comentario en las páginas 168-169.

Nutrición parenteral I La NPT nunca es un tratamiento urgente

y debe ser planeada con cuidado.

0

Nota clínica

Los pacientes suelen w recibir emulsiones de lípidos como parte de su régimen intravenoso. La lipemia visible en una muestra de sangre indica, por lo general, que el paciente es incapaz de retirar los lípidos del plasma.

I La estrategia de equipos multidisciplinares es la más eficaz para la NPT I Los problemas principales se deben a sepsis

y a complicaciones mecánicas y metabólicas. I El uso de preparados comerciales ha reducido mucho la incidencia de estados deficitarios. I Los pacientes que están recibiendo NPT requieren un seguimiento clínico y bioquímico meticuloso.

109

55 Reacción metabólica a la lesión Proteína C reactiva (mg/i) 250

Producción Lesión

200

2«

150 1*

100

3*

50

O Días de postoperatorio

Días después de la lesión

Fíg. 55.3 Concentraciones de CRP en un paciente que desarrolló un absceso oculto tras cirugía abdominal.

Fíg. 55.2 Fases de la reacción metabólica a la lesión. Cambios bioquímicos en la reacción metabólica a la lesión

— Respuesta normal de la CRP a la colecistectomía 1 CRP anómalamente elevada en paciente febril a los 4 días de la cirugía 2 El estado del paciente empeoró, se reabrió la herida y el absceso fue drenado a los 5 días 3 Concentración de CRP en descenso; el paciente se 8 recuperó sin prob emas

Tabla 55.3

Cambios metabólicos

Consecuencias

Aumento de la

Provoca un aumento de

glucogenólisis

la glucosa sanguínea circulante para ser utilizada como sustrato energético

Aumento de la

Provoca un aumento de

gluconeogenia

la glucosa sanguínea circulante para ser utilizada

la proteasa impedirán la diseminación de la necrosis tisular cuando las células dañadas del lugar de la lesión liberan enzimas lisosómicas. Aún no se ha es­ tablecido la función precisa de otras proteínas participantes en esta reacción, como ceruloplasmina y la proteína amiloide A sérica.

como sustrato energético Aumento de la lipólisis

Provoca un aumento de los ácidos grasos libres, usados para obtener energía, y de glicerol, que puede convertirse en glucosa

Aumento de la

Provoca un aumento de

proteólisis

los aminoácidos, que pueden ser catabolizados para obtener energía o empleados en la síntesis de tejidos y en la cicatrización de heridas

Reacción de las proteínas de fase aguda

Tabla 55.4

Tipos de proteínas

Aumentadas

Inhibidores de la

cíi-antitripsina

proteasa

aj-macroglobulina

Proteínas de la

Fibrinógeno

coagulación

Protrombina

Reducidas

Factor VIII Plasminógeno Proteínas

C ls

del complemento

C2,B

Properdina

C3, C4, C5 C56 C1 INH Otras

Haptoglobina Ceruloplasmina Proteína C reactiva

Albúmina

Proteína amiloide

HDL

Usos clínicos En la práctica, el uso principal de la reac­ ción de fase aguda es vigilar la evolución del proceso inflamatorio en el paciente. Esto se lleva a cabo de dos formas: ■ Midiendo la CRP sérica. Las concentraciones de CRP cambian con mucha rapidez y pueden emplearse para vigüar los cambios diariamente Cfig. 55.3]. ■ Vigilando la velocidad de sedimentación globular (VSGJ. Este parámetro refleja la concentración de inmunoglobulinas y flbrinógeno. La VSG cambia lentamente y se utiliza para vigilar el proceso inflamatorio a lo largo de semanas, en vez de días. En neonatos y pacientes inmunocomprom etidos, puede ser difícil diagnos­ ticar infecciones bacterianas en sus pri­ meras etapas. Esto incluye a pacientes con sida. La ausencia de diagnóstico puede tener consecuencias fatales. En la práctica, una concentración sérica de CRP > 100 mg/1 Cío normal es < 3 mg/l] se considera a m enudo indicaüva de infección.

Inanición y reacción m etabólica a la lesión Las reacciones metabólicas a la lesión y la inanición son ciertamente distintas. Tras una lesión, el organismo está en guerra, se movilizan las defensas, la actividad metabólica aumenta, y los recursos son desplazados al lugar de acción. En la ina­ nición, el organismo pasa a un estado de hambruna, los recursos se racionan y la actividad metabólica se limita al mínimo para sobrevivir. Con frecuencia, la hipoalbuminemia se considera erróneamente un indicador del estado nutricional. En la inanición no asociada a inflamación, la albúmina sérica está tipicamente dentro del intervalo de referencia o aumentada. En la práctica clínica, una concentración baja de albúmina sérica casi siempre está causada por la reacción inflamatoria, que da lugar a una m ayor redistribución de la albúmina del compartimento líquido intravascular al intersticial.

Caso clínico 44 Un hom bre de 28 años fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos tras un accidente de tráfico grave en el que sufrió m últiples lesiones. Tras la reanimación inicial y cirugía de las lesiones, se consideró estable pero en coma.

•

¿Cuál es la función de las determinaciones bioquímicas en el tratam iento de este paciente? Comentario en la página 169.

A sérica LDL

Reacción metabólica a la lesión

0

Nota clínica

El tratamiento antibiótico ^ dirigido a una infección, indicada quizá por un aumento de la concentración de CRP, solo debe iniciarse tras haber tomado las muestras adecuadas para los estudios bacteriológicos.

I La reacción metabólica a la lesión es una respuesta fisiológica protectora. I La fase de reflujo puede progresar hacia la recuperación o el SIRS. I La fase de flujo supone cambios en el metabolismo para asegurar el suministro de energía a los tejidos vitales. I La fase de flujo persiste hasta que la reacción inflamatoria asegura la cicatrización de los tejidos y/o la erradicación de la infección. I Las determinaciones de proteína C reactiva (CRP) y albúmina son útiles en el seguimiento diario de los cambios en la reacción inflamatoria.

111

112

4 ESTUDIOS ESPECIALES

56 Trastornos digestivos Fisiología de la digestión y la absorción Al cocinar la comida, se eliminan las bac­ terias y otros patógenos, se neutralizan algunas toxinas Cp- ej., las de ciertas ha­ bas) y se desnaturalizan los alimentos. La masticación degrada estos, aumentando así la superficie y facilitando, por tanto, la digestión enzimática. Los nutrientes prin­ cipales [hidratos de carbono, proteínas y grasas] se degradan mediante enzimas a compuestos de bajo peso molecular. El estómago, el intestino delgado y el pán­ creas secretan las enzimas digestivas. El transporte de los productos de la digestión a las células epiteliales del intes­ tino y de aquí a la sangre portal se deno­ mina absorción. La absorción de algunos nutrientes es pasiva, mientras que otros requieren transporte activo.

M alabsorción La insuficiencia de la digestión recibe el nombre de maldigestión. El término «malabsorción» describe la alteración de los m ecanism os de absorción, pero en la práctica abarca ambos trastornos. La malabsorción es un problema que puede aparecer en cualquier m om ento de la vida por distintas causas [fig. 56.1]. Los efectos chnicos de la m alabsor­ ción derivan de la incapacidad de ab­ sorber los nutrientes. Las consecuencias

fundamentales de la malabsorción gene­ ralizada se deben a la ingesta inadecuada de calorías, que da lugar a pérdida de peso en los adultos y a retraso del creci­ miento en los niños. Ante la sospecha de malabsorción, es esencial obtener una historia dietética detallada para establecer las pautas y los hábitos de alimentación. Siempre que la ingesta dietética sea adecuada, la presen­ cia de malabsorción suele estar indicada por diarrea y cambios en el aspecto y la consistencia de las heces. La figura 56.2 m u estra cóm o la es­ tructura de la m ucosa norm al permite m axim izar la capacidad de absorción. Aunque las enzimas de la superficie m u­ cosa son importantes en la digestión, la fuente principal de enzimas digestivas es el páncreas exocrino. Al igual que sucede con muchos otros órganos, la capacidad de reserva del intestino delgado y del pán­ creas exocrino supera el 50%. Así pues, los trastornos de estos órganos suelen estar bastante avanzados antes de que sea posible detectar la malabsorción median­ te pruebas funcionales o se manifieste chnicamente. Como resultado, ha dis­ minuido la importancia de las pruebas funcionales de malabsorción y estas han sido abandonadas en gran medida. La endoscopia y la biopsia son las he­ rramientas de referencia, y con mucho las más importantes, en el estudio de los

Causas

Consecuencias

Escasa preparación de los alimentos Dentición deficiente

Lesiones en piel y mucosas (déficit de vitaminas y oligoelementos)___________

i secreción de HCI (J. absorción de ti ierro) i- factor intrínseco (^absorción de B )

Debilidad muscular (reducción de la masa muscular y déticit de Ca^^ y fVlg^+)_______

Déficit de sales biliares (■labsorción de grasas) Déficit de enzimas pancreáticas ( i digestión de todos los alimentos)___________ Superficie de absorción insuficiente • alteraciones anatómicas • enfermedades de la mucosa

trastornos digestivos. Permiten el examen macroscópico y microscópico del intes­ tino. Las pruebas radiológicas son impor­ tantes cuando se detectan alteraciones anatómicas del intestino y de la motilidad. En el caso de malabsorción de grasas, las heces contendrán grasa. Esto se puede detectar mediante el examen microscópi­ co de las heces. Actualmente casi nunca se realizan análisis cuantitativos de grasa en heces. Cuando ciertas moléculas peque­ ñas como monosacáridos o disacáridos no se absorben, ejercen un efecto osmóti­ co en el intestino grueso y dan lugar a un gran volumen de heces líquidas. El abuso de laxantes es un diagnóstico im portante que en ocasiones se pasa por alto. En caso de sospecha, puede rea­ lizarse una búsqueda de uso abusivo de laxantes.

Trastornos digestivos Gastroesofágicos

La mucosa gástrica secreta pepsinógeno, que el ácido clorhídrico convierte en pep­ sina [forma activa de la enzima), y factor intrínseco, esencial para la absorción de vitamina B12 en el íleo terminal. Es posi­ ble determinar cualitativamente el ácido gástrico, pero la medición cuantitativa

Tetania (déficit de Ca^^ ■ V e llo sid a d e s de la m u co sa

Pérdida de peso

Á

La superficie aumenta

a - 10m^

Dolor óseo (osteomalacia/raquitismo) Anemia (déficit de fiierro,

Infestaciones parasitarias Neuropatía periférica (déficit de vitaminas)

MIcrovellosIdades La superficie aumenta a - 2 0 0 m^

i:

Edema (portiipoalbuminemia) Anomalías de la linfa (malabsorción de grasa)

Fíg. 56.1 Causas y consecuencias de la malabsorción. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Desarrollo insuficiente (neonatos) Retraso del crecimiento Diarrea

Fíg. 56.2 Efectos de la estructura de la mucosa sobre la superficie de absorción del intestino delgado.

56 Trastornos digestivos de la secreción de ácido gástrico ha sido abandonada en la práctica clínica. La dispepsia es un problema frecuente. El reflujo gastroesofágico, enfermedad por úlcera péptica, y las neoplasias gás­ tricas se diagnostican por endoscopia y biopsia. La enferm edad p or úlcera péptica suele deberse a la infección por Helicobacter pylori. La secreción excesiva de ácido secundaria a tumores secreto­ res de gastrina es muy infrecuente.

Tabla 56.1

Pruebas de laboratorio empleadas en el estudio de los trastornos digestivos

Trastorno

Pruebas

Úlcera péptica

Concentración sérica de anticuerpos anti-/-/. pylori Prueba de urea en el aliento La biopsia endoscópica con comprobación posterior de la actividad de ureasa, cultivo y examen histológico es la prueba más fiable

Anemia perniciosa

Concentración sérica de anticuerpos anticélulas parietales Ya no se usa la prueba de Schilling clásica Enfermedad celíaca

comprobara la vez si existe un déficit de IgA, ya que esto puede causar falsos negativos

Sobrecrecimiento bacteriano

Intestino delgado

T3 fl 3

La absorción de los nutrientes, que tiene lugar en las microvellosidades de la su­ perficie mucosa de los enterocitos, es la función principal del intestino delgado Cv fig. 5G.2}. Las enferm edades de la m u cosa se diagnostican por biopsia. La causa más frecuente de atrofia de las vellosidades es la enfermedad celíaca. La presencia de autoanücuerpos (tabla 56.1) puede indicar un diagnóstico probable de enfermedad celíaca, pero se confirma mediante biopsia.

Enferm edad inflam atoria intestinal La enfermedad inflamatoria intestinal CEU) comprende la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La prim era puede afectar a cualquier parte del tubo diges­ tivo, de la boca al ano, y se caracteriza por un proceso inflamatorio que afecta a to-

Anticuerpos IgA antiendomisio; anticuerpos antitransglutaminasa tisular. Hay que La biopsia duodenal es la prueba definitiva, pero es invasiva

Páncreas

El páncreas es la fuente principal de enzi­ mas digestivas. El déficit de estas enzimas causa maldigestión grave y, por tanto, malabsorción. Las determinaciones cuan­ titativas de enzimas pancreáticas en las secreciones intestinales ya no se realizan en la práctica clínica habitual. Ante la sos­ pecha de déficits enzimáticos, un intento terapéutico con enzimas orales junto con los alimentos confirmará el diagnóstico habitualmente. En ocasiones se mide la elastasa o quimotripsina en heces para confirmar la función pancreática residual. Por lo general, los pacientes adultos tienen antecedentes de pancreatitis aguda grave o crónica recidivante que preceden a la insuficiencia pancreática. En los niños, la fibrosis quística es una causa importante de insuficiencia pancreática crónica. Habitualmente se sospecha en lactantes por las manifestaciones clínicas, ya que estos presentan crónicamente he­ ces malolientes y refractarias, infecciones respiratorias recidivantes y retraso del crecimiento. El diagnóstico se confirma por el aumento de la concentración de cloro en el sudor. Generalmente se pro­ cede a la confirmación genética, pero la enfermedad está causada por un gran número de mutaciones en el gen CFTR.

Concentración sérica de anticuerpos antifactor intrínseco

en el intestino delgado Enfermedad inflamatoria intestinal

Prueba del hidrógeno en aliento: también se utiliza junto a una dosis oral de lactosa o fructosa para diagnosticar malabsorción de estos azúcares Concentración de calprotectina fecal. Los pacientes también presentarán un aumento de la CRP sérica y los leucocitos Los pacientes con calprotectina fecal elevada precisarán someterse a una endoscopia y una biopsia para llegar a un diagnóstico concreto

Insuficiencia pancreática exocrina

Concentración fecal de elastasa 1 (El) pancreática humana. La quimotripsina fecal es menos fiable, ya que se degrada en parte en el intestino

das las capas del intestino. La colitis ulce­ rosa se limita a la mucosa superficial del intestino grueso. La presentación clínica de ambas enfermedades [típicamente, aumento de la frecuencia de deposiciones con sangre y/o moco en las heces] será in­ dicativa, por lo general, de trastornos infiamatorios del intestino. Habitualmente se diagnostican mediante la combinación de endoscopia, biopsia y radiología. La etiología de estas enfermedades es des­ conocida y con frecuencia resulta difícü estab lecer el diagnóstico histológico definitivo. En todas las enfermedades infiamatorias intestinales, la concentración de calprotectina fecal estará aumentada cuando los trastornos estén activos. La E li no debe confundirse con el sín­ drome del colon irritable CSCI).

Neoplasias m alignas El intestino delgado contiene una gran cantidad de tejido linfoide. Los tumores de tejido linfoide asociado a m ucosas CMALT) pueden causar m alabsorción. Su presentación es variable y se diagnos­ tican por biopsia. El cáncer de colon es una causa im ­ portante de morbilidad y mortalidad. En los estadios iniciales es asintomático, y por eso se introdujeron las pruebas de detección sistemática nacionales para los mayores de 50 años. La sangre oculta en heces tiene una sensibilidad elevada pero

escasa especificidad, y resulta útil como prueba de cribado poblacional, para se­ leccionar pacientes con vistas a realizar en ellos una colonoscopia y una biopsia, con el fin de detectar cáncer de colon.

Q

^ ^

Nota clínica

Muchos pacientes ^ con malabsorción se dan cuenta de que ciertos alimentos de su dieta [habitualmente los grasos) les provocan diarrea. Evitan esos alimentos y reducen su ingesta de grasas. Como resultado, la excreción fecal de grasa puede ser normal por su escasa ingesta dietética de grasas.

Trastornos digestivos I Ante la sospecha de malabsorción, es esencial obtener una historia dietética detallada para establecer las pautas y los hábitos de alimentación. I La endoscopia y la biopsia son las herramientas más importantes y con frecuencia permiten establecer un diagnóstico específico. I Las pruebas de laboratorio usadas en el estudio de los trastornos digestivos pertenecen a dos grupos: pruebas de malabsorción y pruebas de función pancreática.

Caso clínico 45 Una m ujer de 69 años de edad, que se había recuperado nnuy bien tras la escisión local de un tu m o r de m am a

8

años antes, presentaba pérdida de peso, dolor óseo

y debilidad. Estos síntomas se habían desarrollado a lo largo de varios meses. Los familiares manifestaron su preocupación por si no se estaba cuidando o com iendo bien. No había datos clínicos de recidiva del cáncer de mama. Las pruebas de función hepática solo m ostraron un aum ento de la fosfatasa alcalina (430 U/I).

•

¿Qué otros análisis bioquímicos ayudarían a llegar al diagnóstico? Comentario en la página 169.

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4 ESTUDIOS ESPECIALES

57 Hierro El hierro es un elemento esencial en las per­ sonas, al ser el ión central del hemo, com­ ponente no proteínico de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos (fig. 57.13. El déficit de hierro [ferropenia] causa el fracaso de la síntesis del hemo y, como la hemoglobina es necesaria para transportar oxígeno a los tejidos, da lugar a anemia e hipoxia tisular. Sin embargo, el hierro libre es muy tóxico para las células y debe estar ligado a proteínas en todo momento.

aspecto de los eritrocitos [carencia), y realizar una biopsia hepática [exceso).

Ferropenia

-M

Fisiología del hierro Las concentraciones de hierro se controlan regulando la ingesta de hierro, puesto que no existen m ecanism os que controlen su excreción. La ingesta dietética de hie­ rro es de unos 0,35 mmol [20 mg] al día, y en el organismo hay 50-70 mmol [3-4 g] de hierro, distribuidos como muestra la figura 57.2. El hierro de los depósitos tisulares está unido a las proteínas de almace­ namiento de hierro, ferritina [soluble] y hemosiderina [insoluble). El 1% del hie­ rro corporal en el plasma se asocia a su glucoproteína de unión, la transferrina, que contiene dos iones Ee^^ en cada molécula. Las concentraciones séricas de hierro varian según la edad y el sexo. Las normales en adultos son 10-40 |xmol/L Hay un ritmo circadiano notable en las concentraciones séricas de hierro, que pueden variar un 50% a lo largo de 24 h. Aunque por lo general se acepta que las concentraciones de hie­ rro alcanzan el máximo por la mañana y el mínimo por la tarde, la predictibilidad de esta variación es objeto de debate.

Pruebas de laboratorio en los trastornos del hierro Determinación del hierro sérico: su valor como prueba de rutina es limitada, resulta más útil en el diagnóstico de sobrecarga de hierro e intoxicación aguda por hierro. Transferrina: puede medirse directamente, o bien indirectamente, como capacidad total de fijación de hierro (CTFH). Normalmente, la saturación de la transferrina está en tomo al 30%. Cuando desciende al 15%, la ferropenia es probable y pueden anticiparse efectos clínicos en cierto grado. Un porcentaje de saturación más elevado indica sobrecarga de hierro. La transferrina y, por tanto, también el hierro sérico total están reducidos en la reacción de fase aguda. La malnutridón calórico-proteínica disminuye la síntesis de transferrina y secundariamente su concentración sérica.

M V P

Metilo Vinilo Propionato

Fíg. 57.1 Estructura del hemo. ■ Ferritina sérica: es el mejor indicador de los depósitos de hierro del organismo. La concentración normal es superior a 12 |xg/l. La reacción de fase aguda puede provocar un aumento de la ferritina sérica, lo que dificulta o imposibilita el diagnóstico de ferropenia leve en esas circunstancias. ■ Protoporfirina de cinc (ZPPJ: muestra un incremento notable en la ferropenia, y en ocasiones se utiliza como prueba de cribado en niños; se expresa como |jumol de ZPP/mol de hemo y habitualmente es < 60. Las concentraciones también aumentan en la exposición crónica al plomo, aunque en niños el aumento de ZPP es un fenómeno tardío, de modo que resulta menos fiable que la medición de la concentración de plomo. Para el estudio completo del estado del hierro, puede ser necesario determinar la concentración de hemoglobina y el

La anemia ferropénica es el más frecuente de todos los déficits de nutriente único y altera notablemente la calidad de vida. Las causas principales son pérdida de sangre crónica y escasa ingesta dietética de hierro biodisponible. La captación de hierro puede verse reducida por distintos componentes de la dieta, como el ácido Atico, y también aparece en situaciones de malabsorción, por ejemplo en la enfer­ medad celíaca. En la anemia ferropénica es im portante diagnosticar el trastorno subyacente, especialmente neoplasias m a­ lignas, presencia de parásitos intestinales y cualquier otra enfermedad intestinal que pueda causar pérdida de sangre crónica. Es posible que las mujeres gestantes, in­ cluso estando bien nutridas, desarrollen ferropenia debido a las mayores necesi­ dades de hierro del feto en crecimiento. La anemia ferropénica se desarrolla en tres fases: L Agotamiento de los depósitos de hierro: confirmado por concentraciones de ferritina sérica inferiores a 12 |xg/l. 2. Eritropoyesis deficiente con hemoglobina normal pero protoporfirina de cinc aumentada. La concentración de hierro desciende, aumenta la síntesis de transferrina, y disminuye el porcentaje de saturación. 3. Anemia ferropénica, con reducción de hierro y hemoglobina, y presencia de anemia m icrocítica hipocrómica [fig. 57.3). En la m éd u la ósea se observa escaso hierro teñido.

Ingesta de hierro

- 2 0 mg/dia ~ 0,35 mmol/dfa

D istribución

D e sca m ació n

Pérdida de iiierro

Período m enstrual E x c re ció n urinaria

Fig. 57.2 Equilibrio del hierro.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

57 Hierro ■Oo, 00* ^ • - 0 - ^ 0 o Cfc _ 0 ^ » “ o' ííO ,,0 o“_ Í® ° ■ - o'o o I- c oo Oo Q “ X , *1 , qO o o o. .oJÍi . : o, 2 “8 4 ?°Jo °S o o „0 • — ' °o n"O pá Or. n . ^ °n^ "°r.O

Fíg. 57.3 Frotis sanguíneo con ferropenia.

Tratamiento

Para tratar la ferropenia se emplean sales de hierro o quelatos de glicina por vía oral o inyecciones intram usculares de gluconato férrico sódico. Es posible que transcurran hasta 6 meses hasta que se consiga rellenar los depósitos corporales. Con el tratamiento oral, el cumplimiento puede ser irregular, debido a náuseas, diarrea y otras alteraciones intestinales. Estas se reducen si las sales de hierro se toman junto con alimentos.

Sobrecarga de hierro La sob recarga de h ierro puede estar causada por transfusiones sanguíneas crónicas, nutrición parenteral total ina­ propiada y siempre que exista una he­ matopoyesis ineficaz, com o sucede en la insuficiencia renal. Otras causas im ­ portantes de sobrecarga de hierro son la hemocromatosis y la intoxicación por hierro. Como no existe un mecanismo importante para excretar hierro, excepto por descamación celular y pérdida insen­ sible de sangre, la sobrecarga de hierro también es posible cuando se prescribe como tratamiento. En la sobrecarga de hierro, la concentración de ferritina sérica puede aumentar hasta 500-5.000 |xg/ml.

Tiempo Iras la ingesta (horas)

Fig. 57.4 Efecto de la deferoxamina sobre la excreción de hierro en las intoxicaciones. radicales libres, fibrosis e insuficiencia de los órganos. La mutación más frecuen­ te CC282Y) en el gen H F E provoca que tenga lugar una menor producción de un pequeño péptido, hepcidina, el principal regulador de la absorción y distribución del hierro. La hepcidina tiene como diana la ferroportina, que es una proteína trans­ membrana presente en las células intes­ tinales que se une al hierro absorbido. La hepcidina se une a la ferroportina e induce su intemalización y degradación, retenien­ do así el hierro dentro de las células; pos­ teriormente, ese hierro se pierde con la descamación celular Una producción baja de hepcidina conduce a la absorción de hierro excesiva y no regulada. La sobrecar­ ga de hierro en africanos está relacionada con una mutación similar pero distinta. La presentación clínica es muy variable, dependiendo de la ingesta dietética de hierro, de si hay abuso de alcohol o de si existen hepatotoxinas. Las mujeres están menos afectadas que los hombres, gra­ cias a la pérdida fisiológica de hierro inhe­ rente a la menstruación y las gestaciones. Las caracteristicas clínicas consisten en cansancio crónico y, en casos extremos, pigm entación cutánea, diabetes mellitus, miocardiopatía, cirrosis hepática y hepato carcinoma. El hierro sérico está aumentado, y la saturación de la trans-

IHemocromatosis

-d tí tí

1/3 OJ

tí 'O *d

Se trata de una enfermedad hereditaria relativamente infrecuente caracterizada por un aumento de la absorción de hie­ rro C2-3 veces la normal] que provoca el depósito de hierro en distintos órganos. El contenido total de hierro del organis­ mo puede ser 10 veces mayor al normal. El hierro en exceso causa generación de

Q

8

Nota clínica

Una anemia hipocrómica ^ y microcítica, y la ausencia de hierro teñido en la biopsia de médula ósea son los mejores índices diagnósticos de ferropenia establecida.

ferrina es casi to ta l La determ inación de la saturación de la transferrina es la prueba con mayor sensibilidad y especi­ ficidad para la hemocromatosis, pero la ferritina sérica también está aumentada, por encima de 500 |xg/L La m ejor m a­ nera de confirm ar la hem ocrom atosis hereditaria es mediante el genotipo, cuya sensibilidad es del 99%. La biopsia hepá­ tica también se utiliza para confirmar la sobrecarga de hierro. El tratamiento ha­ bitual de la sobrecarga crónica de hierro consiste en realizar sangrías periódicas, retirando 500 mi de sangre, que suman aproximadamente 250 mg de hierro. En el tratamiento crónico, la concentración de ferritina debe mantenerse por debajo de 100 |xg/l.

Intoxicación por liierro

En los niños, la intoxicación por hierro es frecuente y en ocasiones mortal. Los síntomas consisten en náuseas y vómitos, dolor abdominal y hematemesis. En ca­ sos graves puede aparecer hipotensión y coma. El hierro sérico está aumentado y la saturación de la transferrina es > 70%. El tratamiento consiste en quelar el hie­ rro en el estómago y plasma con defero­ xamina. El hierro quelado se excreta en la orina en forma de un complejo de color naranja oscuro [fig- 57.4].

Hierro

Caso clínico 46

I La ferropenia está causada habitualmente

Una mujer de 42 años presentaba progresivamente mayor cansancio, mareo y disnea. Tenía el cabello y las uñas quebradizos. Refería palpitaciones al hacer ejercicio y que sus períodos eran especialmente abundantes. Las pruebas bioquímicas arrojaron los siguientes resultados:

Hierro sérico Saturación de transferrina Ferritina •

4 /xmoJA 10% < 5 ¡xgA

¿Cuál es el diagnóstico y qué otras pruebas deberían haberse realizado antes? Comentario en la página 169.

por la combinación de pérdida de sangre y escasa ingesta dietética.

I Puede diagnosticarse con el hallazgo de anemia microcítica hipocrómica. I La ferritina sérica es la determinación bioquímica individual más fiable en la ferropenia.

I Las transfusiones de sangre repetidas pueden provocar sobrecarga de hierro.

I La sobrecarga de hierro se diagnostica por el aumento en la concentración sérica de hierro, el porcentaje de saturación de la transferrina y la ferritina sérica.

I La intoxicación accidental por hierro en los niños es una urgencia médica importante.

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4 ESTUDIOS ESPECIALES

58 Cinc y cobre Cinc

Distribución en el organismo

C in c dietético 150nmol/día

30 mmol

El cinc es un elemento esencial presen­ te en más de 200 metaloproteínas con múltiples funciones, como la anhidrasa carbónica, la alcohol deshidrogenasa, la fosfatasa alcalina y los receptores de hormonas esteroideas. 30% absorbido

Fisiología del cinc

El déficit de cinc es un problema de salud importante en los países más pobres del mundo. Las necesidades diarias, que varían con la edad, con el sexo y durante la gesta­ ción, son aproximadamente de 150 |xmol/ día CIO mg] Cfig. 58.1). El cinc está presente en todos los alimentos ricos en proteínas y se absorbe cerca del 30%. Los fitatos son indigeribles por las personas, se unen al calcio, al hierro y al cinc, y reducen su ab­ sorción. En el hígado, el cinc se incorpora a las metaloenzimas, mientras que en la sangre la mayor parte del cinc se encuentra en los eritrocitos. En el plasma, el 90% del cinc está unido a la albúmina, y el 10%, a la a 2-macroglobulina. Las reservas de cinc del organismo son pequeñas y se localizan fundamentalmente en músculo y hueso. El cinc se excreta por la orina, la bilis, el jugo pancreático y la leche materna.

Déficit de cinc

En los niños, la velocidad de crecimiento durante la recuperación de las hambrunas se ha relacionado claramente con el aporte dietético de cinc bio disponible. El déficit de cinc es un hecho bien conocido en los pacientes con nutrición intravenosa, y causa una erupción característica Cfig. 58.2} y pérdi­ da del cabello. La dehiscencia de las heridas y el retraso en la cicatrización son otras com­ plicaciones. La acrodermatitis enteropática, un trastorno hereditario infi-ecuente del metabolismo del cinc, se manifiesta en la lactancia por una erupción cutánea. Sin tratamiento, el pronóstico es malo, pero la administración oral de dnc logra la remisión completa. El cadmio desplaza al cinc de las metaloproteínas, y el déficit de cinc puede deberse a la intoxicación crónica por cadmio.

Intoxicación por cinc

La intoxicación por cinc es muy poco fre­ cuente. Por lo general se debe a la exposi­ ción a vapores de cinc en concentraciones elevadas. Es diflcü llegar a la intoxicación con la dieta. No obstante, en caso de intoxicación por sales de cinc, los síntomas son fiebre, vómitos, calambres estomacales y diarrea.

Valoración de laboratorio

La concentración plasmática de cinc dis­ minuye en la reacción metabólica a la in­ flamación, de modo que cuando la CRP

Músculo

60%

Hueso

30%

Orina < 10 [.imol/día

Excreción biliar

140 nmol/día

Otros tejidos

Plasma

10°/r|

11-23 .utnol/l |

Fig. 58.1 Equilibrio del cinc.

Fig. 58.2 Lesiones cutáneas en el déficit de cinc. es > 20 mg/1 no es un indicador fiable del estado del cinc El hallazgo repetido de cinc plasmático < 5 |xmol/l es indicativo de dé­ ficit de cinc y obliga a realizar un estudio. La mejor forma de demostrar un défi­ cit leve de cinc es con la respuesta clínica positiva a los suplementos. El cinc por vía oral o intravenosa revierte los signos y síntomas del déficit de cinc en semanas.

Cobre El cobre es un oUgoelemento esencial que forma parte de múltiples metaloenzimas intracelulares, como la citocromo oxidasa, la superóxido dismutasa, la tirosinasa, la dopamina hidroxilasa y la lisiloxidasa.

Fisiología del cobre

En el estómago y el intestino delgado se absorbe cerca del 50% del cobre dietético diario Cfig. 58.33,25 (ji.mol Cl,5 mg) de me­ dia. Hay indicios de que no todas las dietas modernas contienen suficiente cobre, es­ pecialmente cuando se consumen grandes cantidades de hidratos de carbono refina­ dos. La absorción de cobre está facilitada por las enzimas transportadoras de catio­ nes en las células de la mucosa. Una inges­ ta elevada de cinc bloquea la absorción de cobre al inducir la metalotionina en estas

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células. El cobre tiene una afinidad elevada por la metalotionina y se pierde cuando las células de la mucosa se descaman en las heces. El cobre absorbido se transporta al hígado unido a la albúmina; allí se in­ corpora a la ceruloplasmina, que contiene seis átomos de cobre por molécula, y se exporta a la circulación Cfig. 58.4]. El cobre está presente en todos los tejidos metabólicamente activos. Las con­ centraciones más altas se encuentran en hígado y riñón, y hay cantidades impor­ tantes en los músculos esquelético y car­ díaco, y en el hueso. El hígado contiene el 10% del total de cobre en el organismo, 1.200 |xmol C80 mg). El cobre en exceso se excreta con la bilis al intestino.

Déficit de cobre

Niños y adultos pueden desarrollar sintomatología por déficit de cobre. Los lactan­ tes prematuros son los más susceptibles, porque los depósitos de cobre hepáticos se asientan en el tercer trimestre de la ges­ tación. En los adultos, el déficit suele apa­ recer tras resecciones intestinales, cirugía de derivación o ingesta de suplementos de cinc oral inapropiados. El déficit se manifiesta habitualmente por anemia o leucopenia refractaria. Las alteraciones neurológicas, como la espasticidad o la neuropatia, son complicaciones tardías.

Intoxicación por cobre

La intoxicación por cobre es infrecuente y la mayoría de los casos se deben a la administración de soluciones de sulfato de cobre. El sulfato de cobre oral puede producir perforación gástrica. Las con­ centraciones séricas de cobre están muy elevadas. El tratam iento consiste en la quelación del cobre con penicüamina.

58 Cinc y cobre Valoración de laboratorio

Son necesarias varias pruebas para diag­ nosticar los trastornos del metabolismo del cobre:

■ Cobre sérico. El 90% está unido a la ceruloplasmina. La concentración de cobre total puede modificarse por variaciones en el propio cobre o en la concentración de ceruloplasmina. ■ Ceruloplasmina sérica. Está muy aumentada en la reacción de fase aguda, en la que puede llegar hasta 30-45 |xmol/l. ■ Cobre urinario. La excreción normal es < 1 |xmol/dia. ■ Prueba de absorción de ‘^^Cu oral. Es una potente herramienta en el estudio de los pacientes con cobre plasmático bajo Cv. fig. 58.4}. Determinaciones bioquímicas en pacientes con enfermedad de Wilson

Tabla 58.1 Prueba

Adultos normales

Enfermedad de Wilson

Cobre sérico (imol/l

10-22

< 10

Ceruloplasmina g/l

0,15-0,6

coma

Crónico

Amnesia, psicosis

Abstinencia

Convulsiones, delirium trémens

Cardiovascular

Crónico

Miocardiopatía

Músculo esquelético

Crónico

Miopatía

Mucosa gástrica

Agudo

Irritación, gastritis

Crónico

Úlceras

Hígado

Crónico

Hígado graso

Riñones

Agudo

Diuresis

Sangre

Crónico

Anemia, trombocitopenia

Genital masculino

Crónico

Impotencia

cirrosis, menor tolerancia a

los xenobióticos

1 pinta de cerveza

= 500 mmol ~ 2 unidades

30 mi de whisky = 250 mmol ~ 1 unidad

1 copa de jerez

1 copa de vino

= 325 mmol ~ 1 unidad

= 200 mmol ~ 1 unidad

Los efectos del exceso de etanol pertenecen a uno de estos dos grupos: ■ efectos relacionados directamente con la alcoholemia de ese momento, por ejemplo coma ■ efectos causados por las consecuencias metabólicas de concentraciones de etanol elevadas y continuas. Resulta difícil determinar la contribución relativa del etanol en casos de coma, especialmente cuando están presentes otras drogas o se ha producido un traumatismo craneal. Las deter­ minaciones de etanol en sangre son la mejor guía. Cuando no estén disponibles, la medición de la osmolalidad plasmática y el cálculo del intervalo osmolar pueden ayudar. La recuperación de una intoxicación aguda por alcohol suele ser rápida en ausencia de insuficiencia renal o hepática y se acelera maximizando el flujo sanguíneo hepático y la oxigena­ ción. La tasa de eliminación del etanol está relacionada con la dosis; para una concentración de 100 mmol/1, está en tom o a 10-15 mmol/h. La figura 62.4 muestra las concentraciones de etanol en un grupo de alcohólicos crónicos ingresados en coma por intoxicación alcohófica aguda. El alcohol inhibe la gluconeogenia, y algunos pacientes pueden desarrollar hipoglucemia a las 6-36 h de la ingesta de alcohol, especialmente si están malnutridos o en ayunas. Un pequeño núm ero de estos pacientes malnutridos desarrolla cetoacidosis alcohólica.

Fíg. 62.1 Contenido de alcohol de bebidas frecuentes.

^AA/

Excreción con la respiración (6 l/min) = 1,44 mmol/h

P450 oxigenasa

1/

Alcohol en el aire alveolar 0,008 mmol/1

Acetaldehído Metabolismo hepático 2 0 0 mmol/h

Excreción renal 0 ,8 mmol/h

Peroxisoma

Fíg. 62.2 Metabolismo del etanol. © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Fíg. 62.3 Metabolismo y excreción del alcohol.

62 Alcohol Al co hole mia (mmol/l)

A lcoholism o Muchos de los efectos del alcoholismo se deben a la to­ xicidad del acetaldehído y/o el fracaso de uno o más de los múltiples mecanismos homeostáticos y sintéticos del hígado. Uno de los primeros signos de alcoholismo es la hepatomegalia. Esta se debe a la acumulación de triglicéridos secundaria al aumento de su síntesis a partir de los hidra­ tos de carbono y la menor síntesis de proteínas. La ingesta elevada y continua de etanol puede provocar las siguientes consecuencias: ■ alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus ■ hipertrigliceridemia ■ cirrosis hepática, con hipoalbuminemia secundaria ■ hipertensión portal y, como resultado, varices esofágicas ■ alteraciones de la coagulación ■ miocardiopatía ■ neuropatía periférica.

Diagnóstico de alcoholism o

El alcoholismo puede ser muy difícil de detectar y habitualmente se deduce de la anam nesis del paciente. Para ser más objetivo, hay una búsqueda continua de marcadores de abuso de etanol. Aún no hay un m arcador altamente sensible y específico, pero varios componentes de la sangre están alterados y pueden ser indicativos de ingesta crónica de alcohol. Los más usados son: ■ Aumento de 7-GT. Esta enzima se encuentra elevada en el 80% de los alcohólicos. No es un indicador específico, ya que aumenta en todos los tipos de hepatopatía, y está inducida por fármacos tales como la fenitoína y el fenobarbital. ■ Aumento de los triglicéridos séricos. ■ Hiperuricemia. Hay otros marcadores potencialmen­ te útiles, especialmente isoformas de la transferrina deficientes en hidratos de carbono unidos a la proteína. Esta trans­ ferrina deficiente en hidratos de carbo­ no está presente en más del 90% de los

T3 fl3

1/3 OJ

tí

'O

En un jo ven de 15 años cuya epilepsia se había descontrolado recientem ente se encontró una cifra de

7

-GT aumentada,

de 82 U/l. Por su conducta problemática, los padres sospechaban que estaba bebiendo.

•

8

¿Cómo podría descartarse o confirmarse el abuso de alcohol? • La fosfatase alcalina sérica era de 520 U/l. ¿Respalda esta cifra el diagnóstico de hepatopatía alcohólica? Comentario en la página 169.

Fig. 62.4 Concentraciones de alcohol en pacientes ingresados en coma.

pacientes alcohólicos. Su determinación aún no está disponible ampliamente. Una vez establecido el diagnóstico de alcoholismo, estos marcadores son útiles para vigilar la conducta, ya que una sola «borrachera» provocará su alteración. La 7 -GT se utiliza regularmente con este fin. El alcoholismo expone a la persona a un m ayor riesgo de sufrir daños por otras sustancias. Los alcohóhcos tienen tasas más altas de enfermedades ligadas al tabaquismo y son más susceptibles a la intoxicación por compuestos hepatotóxicos. También presentan tasas distintas de m etabolización de fárm acos, y hay que tener cuidado cuando se les trate con fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P450. Las tasas de ingresos hospitalarios por enfermedades relacionadas con el alcohol son elevadas y, como el diagnóstico no siempre se sospecha, esto siempre hay que tenerlo en cuenta en la exploración inicial Cfig. G2.5].

0 ^

Caso clínico 51

Tiempo tras el ingreso (horas)

Pacientes con problemas relacionados con drogas/fármacos (%) 8O1

Fíg. 62.5 Ingresos por problemas relacionados con drogas/fármacos en un hospital del Reino Unido.

Nota clínica

Metanol y etilengficol ^ Canticongelante] son metabolizados por la alcohol deshidrogenasa a ácido fórmico y oxálico, que son tóxicos. Con el fin de evitar esta conversión, se administra una perfusión de etanol para lograr una concentración de 20 mmol/l hasta que se excreten los alcoholes, el metanol y el etilengficol, sin modificar. Los alcohólicos que beben etanol, además de metanol, en reafidad se autoprotegen de los efectos, mucho peores, de la intoxicación por metanol.

Alcohol El abuso de etanol es un problema clínico frecuente. El aumento de la osmolalidad sérica y un mayor desajuste osmolar resultan útiles en el diagnóstico de intoxicación aguda por etanol. Puede ser difícil detectar el alcoholismo. La -y-GT sérica tiene una utilidad limitada en el diagnóstico de abuso de etanol, pero es adecuada para vigilar la abstinencia. Los efectos del alcoholismo no se limitan al hígado.

125

126

4 ESTUDIOS ESPECIALES

63 Coma El paciente en coma presenta varios pro­ blemas al médico, algunos relacionados con el diagnóstico inicial y otros después de este, durante el tratamiento. Es posible definir la profundidad del coma con el examen clínico usando una escala como la mostrada en la figura 63.1. Esto permite a los profesionales clínicos establecer la gravedad del com a y vigi­ lar los cambios. Es esencial obtener un diagnóstico correcto. Con este fm, la información más útil suele provenir de la historia clínica, pero a menudo la que existe no es fiable. La apertura de las vías respiratorias, la presión arterial, la temperatura, el reflejo pupilar y la glucemia tienen que ser com­ probados repetidamente, y hay que bus­ car indicios de traum atismos o marcas de agujas en el m om ento del ingreso. Una historia clínica y un examen físico exhaustivos establecerán el diagnóstico correcto en más del 90% de los casos. Otras pruebas bioquímicas son útiles en el diagnóstico o la vigilancia continua de los pacientes en coma.

D iagnóstico diferencial del com a La figura 63.2 m uestra una regla mnemotécnica con los cuatro grandes grupos etiológicos para el diagnóstico del pacien­ te inconsciente. No obstante, hay muchas posibles causas en cada una de las cate­ gorías. Las prioridades absolutas en el tratamiento de un paciente inconsciente

A pertura de lo s o jo s (O) 4 Espontánea 3 Al hablarle 2 Al dolor 1 Ninguna Mejor re sp u esta verbal (V) 5 Orientado 4 Conversación confusa 3 Palabras inapropiadas 2 Sonidos guturales 1 Ninguna Mejor re sp u esta m otora (M)

6 Obedece

5 Localiza 4 Retirada 3 Flexión anómala 2 Respuesta de extensión 1 Ninguna_______________ Pun tuació n de com a = O + M + V 3 Mínimo 15 Máximo

Fíg.63.1 Escala de coma de Glasgow.

son asegurar que las vías respiratorias estén despejadas y que la respiración y la circulación sean adecuadas.

j

/ / \ \

Accidente cerebrovascular Cuando se sospecha un coma de origen cerebrovascular, el análisis del LCR puede mostrar la presencia de sangre y ayudará a diferenciar entre hemorragia subaracnoidea e infarto cerebral (v. unidad 65]. Siempre que estén disponibles, son de elección las pruebas de imagen con TC oR M .

ipoglucemia Hiperglucemia Trastornos endocrinas, por ejemplo, hipotiroidisino insuficiencia hipotisana insufidercia supran-eral Hiponatrsmia ipernatremia

Causas infecciosas

La meningitis Cbacteriana o vírica] y la encefalitis (vírica) pueden provocar co­ ma. La meningitis meningocócica tiene una elevada mortalidad, especialmente en niños. El diagnóstico es muy im por­ tante y hay que tom ar muestras de LCR antes de iniciar el tratamiento antibiótico (fig. 63.3). Los hallazgos habituales son: ■ Meningitis bacterianas: las proteínas del LCR están aumentadas, y la glucosa, reducida o ausente. Hay leucocitosis, que puede observarse como líquido turbio en casos graves. ■ Meningitis víricas: la glucosa es normal o solo ligeramente menor y las proteínas pueden ser normales.

Causas metabólicas

El encéfalo es sensible de forma aguda al fracaso de la homeostasis metabólica, y un gran número de trastornos pueden provocar desorientación y después coma. Muchas de estas causas se corrigen rápi­ damente con el tratamiento y, por tanto, su diagnóstico precoz es im perativo. La figura 63.2 m uestra las causas más frecuentes. Siempre hay que considerar los comas hipoglucém icos e hiperglucémicos. El diagnóstico se hace determ inando la glucemia, prueba que debe realizarse al ingreso. La glucosa puede administrarse con seguridad a cualquier diabético en com a fuera del hospital, pero no debe inyectarse insulina hasta confirm ar la hiperglucemia. Más del 99% de los epi­ sodios de hipoglucemia atendidos en el servicio de urgencias se producen en pacientes con diabetes mellitus conocida.

Fármacos, drogas y venenos

Una gran variedad de estos compuestos pueden provocar coma si se ingieren en la dosis suficiente para eUo. En muy po­ cos casos hay signos clínicos específicos. Las excepciones son las pupflas puntiformes de la intoxicación por opiáceos, en la

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Accidente cerebrovascular Infección Lesión ocupante de espacio \ (p. ej.. lumorl

Exceso de alcotiol

Fíg. 63.2 Diagnóstico diferencial del paciente en coma. que un agonista específico, la naloxona, es eficaz para restablecer la conciencia y el estrabismo divergente [fig- 63.4) aso­ ciado a la sobredosis de antidepresivos tricíclicos. En la mayoría de los casos de coma inducido por fármacos, drogas o venenos, el tratamiento conservador es todo lo que se necesita para mantener las funciones vitales hasta que la sustancia se elimina por metabolismo y excreción. La mejor muestra para el análisis diagnós­ tico es la orina. En caso de sospecha de fármacos como la fenitoína o la teofilina, deben medirse las concentraciones plas­ máticas al ingreso y posteriormente has­ ta que desciendan a niveles terapéuticos Cv. unidad 59).

Alcohol

El alcohol es una causa frecuente de com a en personas de todas las edades. La profundidad y la duración del coma se relacionan con la cantidad de alcohol ingerido, y esta es muy variable según el paciente. El com a alcohólico puede asociarse con traum atism os craneales, hipoterm ia y presencia de otros com ­ puestos cuyos efectos pueden resultar aditivos. En la mayoría de los casos, el co­ ma causado por alcohol se resolverá con relativa rapidez, excepto cuando exista insuficiencia hepática. Si la alcoholemia supera los 80 mmol/1 [cerca de 5 veces el límite legal para conducir), puede ser

63 Coma Primero: descarte aumento de la presión intracraneal (PIC)

T

Compruebe si está aumentada la PIC en el fondo de ojo Nota. Realizar una punción lumbar en pacientes con aumento de la PIC puede ser mortal

Punción lumbar

T

Segundo: obtenga LCR antes de iniciar los antibióticos

J

Examen microscópico y microbiológico

(análisis más importante del LCR)

T

Análisis bioquímico (habitualmente, solo para respaldar los hallazgos microbiológicos)

Resultados jj Véase la unidad 65 Fíg. 63.3 Estudio del líquido cefalorraquídeo. necesaria la hemodiálisis. La detección de alcohol en el aliento no es suficiente para el diagnóstico, y hay que realizar un exa­ men clínico completo en todos los casos de coma alcohólico. En presencia de acidosis, también debe sospecharse intoxicación por metanol o etilenglicol.

Intoxicación por m onóxido de carbono

Las intoxicaciones por monóxido de carbono son responsables de un gran número de fallecimientos en el Reino Unido todos los años. Puede producirse el coma con una concentración de carboxihemoglobina por encima del 30% de la hemoglobina. La intoxicación por monóxido de carbono se produce a veces de forma insidiosa debido a estufas defectuosas o mala ventilación, y en ocasiones está precedida de cefalea y confusión. El trata­ miento con oxígeno restablece la oxihemoglobina. Esta es una forma peligrosa de intoxicación que requiere un seguimiento cuidadoso.

Fig. 63.4 Estrabismo divergente.

Muerte cerebral

El diagnóstico de m uerte cerebral se establece con los crite­ rios resumidos en la tabla 63.1, entre los que se encuentra la gasometría arterial. Cuando se hayan empleado fármacos sedantes medibles Cp. ej., en la UCI), debe existir la confirma­ ción bioquímica de que estos fármacos ya no están presentes.

Nota clínica

0

El coma asociado a un accidente cerebrovascular ^ tiene un inicio brusco y provoca [en la mayoría de los casos] signos unilaterales. El coma debido a causas metabólicas o tóxicas habitualmente afecta por igual a todas las partes del cuerpo y se desarrolla a lo largo de un periodo de tiempo.

Tabla 63.1

Criterios para confirmar la muerte cerebral

AUSENCIA DE TODOS LOS REFLEJOS DEL TRONCO DEL ENCÉFALO ■ Pupilas fijas y arreactivas a la luz ■ Reflejos corneales ausentes ■ Reflejos oculovestibulares ausentes: no hay movimiento ocular tras la inyección de 20 mi de agua helada en los conductos auditivos externos, primero en uno y luego en el otro ■ No hay reacción motora a la estimulación adecuada en la distribución de los pares craneales ■ Ausencia de reflejo nauseoso y de respuesta refleja aúna sonda de succión en la tráquea ■ No aparecen movimientos respiratorios cuando se desconecta al paciente del respirador el tiem po suficiente como para permitir que la presión de dióxido de carbono ascienda por encima del umbral que estimula la respiración (la PCO2 debe llegar a 6,7 kPa) El diagnóstico de muerte cerebral debe ser establecido por dos médicos con experiencia, uno de los cuales debe ser un adjunto, y el otro, un adjunto o residente

-d

títí

Coma hepático

La insuficiencia hepática, aguda o crónica, puede provocar coma. Se cree que este es debido a la incapacidad del hígado de purificar la sangre de neurotoxinas como el amoníaco.

Caso clínico 52 Un hom bre de 20 años, diabético insulinodependiente, fue encontrado inconsciente al lado de su bicicleta. A p roxim adam ente 1

h antes había abandonado una fiesta en la que estuvo ingiriendo

bebidas alcohólicas. Lo llevaron al servicio de urgencias.

•

¿Qué pruebas e intervenciones serían apropiadas en este caso? Comentario en la página 169.

de último año de la especialidad. Las pruebas suelen repetirse tras un intervalo de 6-24 h, según las circunstancias clínicas, antes de confirmar definitivamente la muerte cerebral.

Coma La prioridad absoluta es asegurar que las vías respiratorias estén despejadas y que la circulación y la respiración sean satisfactorias. Siempre hay que buscar signos neurológicos focales como indicios de accidente cerebrovascular. La hipoglucemia en el paciente con diabetes conocida es la causa metabólica más frecuente de coma. En un alto porcentaje de pacientes en coma de cualquier causa se encuentra alcohol como factor de complicación.

127

128

4 ESTUDIOS ESPECIALES

64 Ascitis y líquido pleural Ascitis Diagnóstico

La ascitis es la presencia de líquido en el espacio peritoneal. Por lo general se detecta en el examen clínico (fig. G4.1). Los análisis de laboratorio del líquido ascítico pueden dar respuesta a cuestiones clínicas importantes, ya que su com po­ sición varía según la causa subyacente.

¿Trasudado o exudado?

Clásicamente, la ascitis se clasifica de acuerdo con la concentración de proteí­ nas del líquido. Los trasudados tienen m enos proteínas que los exudados. La mayoría de los puntos de corte están en­ tre 20 y 30 g/1. Las causas inflamatorias de ascitis, como neoplasias malignas o infecciones, suelen asociarse con exuda­ dos, mientras que los trasudados reflejan habitualmente un descenso de la presión oncótica o un aumento de la presión hidrostática del plasma. No obstante, la concentración de proteínas totales no es siempre un indicador fiable, y la compa­ ración entre la albúmina sérica y la ascítica puede ser mejor para el diagnóstico.

Gradiente entre albúmina sérica y ascítica

El gradiente entre albúmina sérica y ascítica CGASA) se define como la concentración de albúmina en suero menos la concentración de albúmina en el líquido ascítico. El GASA se correlaciona directamente con la presión portal Los pacientes con GASA elevado [de­ finido como > 11 g/1] tienen hipertensión portal, mientras que aquellos con GASA bajo C< 11 g/l] no la presentan [tabla 64.1], En ocasiones, ciertas causas de as­ citis que norm alm ente se asocian con gradiente bajo se producen en pacientes con hipertensión portal, en cuyo caso el gradiente será alto. En estas situaciones.

otros análisis pueden ayudar al diagnós­ tico diferencial. Por ejemplo, las altera­ ciones del pH, del lactato, de la glucosa y de la lactato deshidrogenasa [LDH] apuntarían a un proceso inflamatorio; el aum ento de linfocitos en el líquido ascítico es sugestivo de tuberculosis, linfomas o infección fúngica del peritoneo; y se encuentran células malignas en casi todos los pacientes con carcinomatosis peritoneal [el peritoneo está afectado directamente por el tumor].

d eterm in ación ; esta cifra se obtiene fácilmente realizando un hem ogram a completo con fórmula diferencial en la muestra de líquido ascítico. Se ha reco­ mendado que los pacientes con aumento de neutrófilos en el líquido [> 0,5 x 10^1] deben ser tratados como si tuvieran PBE.

¿PBE o infección secundaria?

La peritonitis secundaria suele ser más grave que la PBE, probablemente por la m ayor carga bacteriana. Esta gravedad queda reflejada en la bioquímica del lí­ quido ascítico [tabla 64.2]. Las bacterias y los neutrófilos consumen glucosa, cuyo metabolismo anaerobio da lugar a la pro­ ducción de lactato, que se correlaciona in­ versamente con el pH. La lisis de los neu­ trófilos activados conduce a la liberación de LDH y otras proteínas celulares, con el consiguiente aumento de la concentración de proteínas totales en el líquido ascítico.

Peritonitis

Los pacientes con cirrosis y ascitis son susceptibles de desarrollar peritonitis, habitualmente sin un foco claro de in­ fección [la denominada peritonitis bac­ teriana espontánea o PBE]. Con menos frecuencia, las responsables son fuentes identificables de infección, por ejemplo visceras perforadas o abscesos intraabdominales [infección secundaria]. Las prue­ bas de laboratorio pueden ayudar de tres formas. En primer lugar, se utilizan para predecir quién va a desarrollar una PBE. En segundo lugar, permitirán detectar rápidamente una infección. Por último, pueden ayudar a diferenciar la PBE de infecciones secundarias.

Ascitis maligna

El hallazgo de células malignas en el líqui­ do ascítico es indicativo de cáncer, aunque no todos los pacientes con ascitis maligna tendrán una citología positiva. Casi todos los pacientes con carcinomatosis perito­ neal mostrarán resultados positivos en la citología, a diferencia de aquellos que desarrollan ascitis relacionada con neo­ plasias malignas por tumores primarios o secundarios del hígado. La determinación de marcadores tumorales en el líquido ascítico casi nunca arroja información adi­ cional mejor de la que puede obtenerse con las determinaciones séricas de esos mismos marcadores tumorales.

Predicción

Una concentración baja de proteínas en el líquido ascítico predispone a la PBE; la capacidad de los macrófagos de fagocitar bacterias desaparece con una concentra­ ción de proteínas totales inferior a 10 g/1. Además, el aumento de la bifirrubina o un descenso de las plaquetas identifican a personas cuyo riesgo es especialmente alto.

Líquido pleural

Detección precoz

Diagnóstico

En la detección precoz de la peritonitis, se ha encontrado que el recuento de neutrófilos en el líquido ascítico es la mejor Tabla 64.1

El líquido pleural es el líquido presente en la cavidad pleural, entre la pleura visceral

Gradiente entre albúmina sérica y ascítica

Alto (> 11 g/1)

Bajo (< 11 g/1)

Hepatopatía crónica (cirrosis)

Carcinomatosis peritoneal

Enfermedad venooclusiva

Disminución de la presión oncótica del plasma (p. ej., síndrome nefrótico)

Metástasis Inepáticas masivas

Peritonitis secundaria

insuficiencia cardíaca congestiva

Peritonitis tuberculosa

Peritonitis bacteriana espontánea

Diferencias entre peritonitis bacteriana espontánea e infección secundaria

Tabla 64.2

Fíg. 64.1 Aumento del volumen abdominal en la ascitis. (Reproducido con autorización de Hayes PC, Simpson KJ, Gastroenterology and Liver Disease. Churcinili Livingstone, Edinburgln, 1995.)

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Parámetro del líquido ascítico

Peritonitis bacteriana espontánea

Secundaria

Glucosa (mmol/l)

> 2,8

< 2,8

Lactato deshidrogenasa

< límite superior del intervalo de

> límite superior del

referencia

intervalo de referencia

< 10

> 10

Proteínas totales (g/1)

64 Ascitis y líquido pleural Criterios de Light modificados para la identificación de exudados

Tabla 64.3

El líquido pleural se clasifica como exudado si está presente cualquiera de los siguientes criterios:

sificación de los derrames pleurales que los criterios de Light modificados; por este motivo no siempre es necesaria una muestra de sangre.

■ El cociente entre proteínas totales del líquido pleural y del plasma es superior a 0,5 ■ La lactato deshidrogenasa (LDH) del líquido pleural es mayor que dos tercios del límite superior del intervalo de referencia en suero ■ El cociente entre la LDH del líquido pleural y la del suero es superior a 0,6

y la parietal Chabitualmente, m enos de 10 mi]. Los derrames pleurales se detec­ tan por lo general en el examen clínico Cp. ej., matidez a la percusión) o en la radiografía de tórax. Al igual que en la as­ citis, su composición varía según la causa.

¿Trasudado o exudado?

T3

fl3

Los clínicos solicitan habitualmente aná­ lisis del líquido pleural porque desean conocer la causa del derrame. En algunos casos se sospecha una causa específica, pero es m ucho m ás frecuente que la etiología se plantee en términos más ge­ nerales, preguntándose si el derrame es un trasudado o un exudado. La hipótesis subyacente es que el líquido formado por «exudación» de la pleura inflamada o infil­ trada por tum ores probablemente sea rico en proteínas, mientras que el líquido debido a «trasudación» de una pleura nor­ mal debido a un desequilibrio entre las fuerzas hidrostáticas y oncóticas proba­ blemente tenga una concentración baja de proteínas; en general, los exudados reflejan alteraciones locales con más pro­ babilidad y precisan estudios posteriores. Los criterios establecidos por Light et al. en 1972, modificados después, siguen aplicándose extensamente para clasificar el líquido pleural como exudado o trasu­ dado. Están resumidos en la tabla 64.3. La aplicación de los criterios de Light en la práctica clínica de rutina en oca­ siones provoca que los trasudados se clasifiquen incorrectam ente como exu­ dados. Por este motivo se han propuesto otros m arcadores, com o colesterol del líquido pleural. Sin embargo, no existe una prueba única, ni com binaciones de varias, que resulte claramente mejor que los criterios de Light modificados. Además, el análisis de las proteínas del hquido pleural y de la LDH únicamente producen, por lo general, la misma cla­

¿Se trata de un empíema?

La infección del espacio pleural suele producirse en relación con neumonías bacterianas y se manifiesta inicialmente por derrame pleural exudativo. Si no se resuelve, puede pasar a ser purulento [entonces se conoce como empíema]. El empíema es resistente a los antibióticos y con frecuencia solo responde al drena­ je quirúrgico. De modo que, cuando el líquido pleural es claramente purulento o turbio, está sin duda indicado insertar un tubo de tórax. Si no hay certeza sobre el desarroflo de un empíema, el anáfisis bioquímico puede ser útil, exactamente del mismo modo en que ayuda a distin­ guir entre PBE e infección secundaria: las bacterias y los neutrófilos del hquido pleural consumen glucosa, y el metabo­ lismo anaerobio aumenta conform e lo hace la carga bacteriana. Esto da lugar a la producción de lactato, que se corre­ laciona inversamente con el pH. Un pH inferior a 7,2 en el hquido pleural es un factor predictivo muy útil de empíema.

Otras causas

■ Derrames pleurales malignos. Al igual que sucede en la ascitis, el hallazgo de células malignas en el hquido pleural es indicativo de cáncer, aunque solo el 70% de los pacientes con derrames malignos tendrán una citología positiva. También aquí la determinación de marcadores tumorales en el líquido pleural no está indicada casi nunca. Esto refleja.

en parte, la utilidad de otros tipos de estudios en el diagnóstico de neoplasias malignas, como las pruebas de imagen. ■ ¿Se trata de quilo? El quilo es el líquido presente en los vasos linfáticos intestinales durante la absorción de alimentos en el período posprandial. El quilotórax se define como hquido hnfático [quilo o linfa] en el espacio pleural; habitualmente se debe a extravasación o rotura del conducto torácico o una de sus ramas principales. No hay un marcador exclusivo del quilo, aunque los quilomicrones son relativamente específicos, excepto en el período posprandial. Los triglicéridos son más fáciles de medir que los quflomicrones y se usan ampliamente en vez de aquellos.

Glucosa en el líquido pleural

Por m otivos que no están totalm ente dilucidados, los derrames pleurales de pacientes con artrítis reumatoide tienen característicam en te co n cen tracion es muy bajas de glucosa; las explicaciones habituales [consumo de glucosa por las células infiamatorías y otras, o alteración de la permeabilidad pleural a la glucosa] no son muy convincentes, ya que las con­ centraciones son bastante normales en otras enfermedades del tejido conjuntivo, com o el lupus eritem atoso sistémico. La concentración de glucosa es baja en ocasiones en otras enfermedades, como el empíema, las neoplasias malignas y la tuberculosis, pero tiene la variabili­ dad suficiente com o para carecer de utilidad diagnóstica en estos casos.

Ascitis y líquido pleural I El gradiente entre la albúmina sérica y la ascítica se correlaciona directamente con la presión portal; un gradiente elevado es indicativo de hipertensión portal. I El recuento de neutrófilos en el líquido ascítico es la mejor prueba individual para la detección precoz de peritonitis. I Una citología positiva (incluido el hallazgo de células malignas en el líquido ascítico) es indicativa de neoplasias malignas, pero los resultados negativos no las descartan. I Los criterios de Light modificados se usan extensamente para clasificar el líquido pleural en trasudado o exudado. I El pH bajo en el líquido pleural puede ayudar a predecir la presencia de empiema.

129

130

4 ESTUDIOS ESPECIALES

65 Líquido cefalorraquídeo y otros líquidos corporales Líquido cefalorraquídeo El líquido cefalorraquídeo (LCR) está producido por los plexos coroideos, m e­ diante ultrafiltración y secreción, y rellena y circula por los ventrículos y la médula espinal. Comparado con el plasma, tiene menos proteínas, y la concentración de componentes unidos a proteínas como la bilirrubina está reducida de un modo similar. Su composición electrolítica es parecida a la del plasma, con algunas diferencias [más cloro, m enos potasio y calcio]. Las infecciones o la presencia de sangre en el LCR alteran su composi­ ción. Esto constituye la base del análisis bioquímico del LCR en el diagnóstico de hem orragia subaracnoidea CHSA) y meningitis.

Punción lumbar

La punción lum bar [PL] es la técnica realizada para obtener una m uestra de LCR. Nunca debe realizarse en presencia de signos de aumento de la presión in­ tracraneal, com o hipertensión arterial, bradicardia y edema de papila. En caso de sospecha de infección Cp. ej., meningitis), el examen microbiológico es prioritario en el LCR recogido. Si se sos­ pecha una HSA, podría ser útil obtener LCR en varias m uestras ahcuotas dife­ rentes. Todas estarán teñidas de sangre por igual en la HSA, pero el color rojo disminuirá progresivamente si la sangre del LCR se debe a la lesión de un vaso sanguíneo durante la PL [la denominada «punción traumática»}.

rotura de un aneurisma [dilatación] en una o más de las arterias situadas en ese espacio. El paciente refiere caracterís­ ticamente una cefalea grave de comienzo brusco C«en trueno»], a menudo asociada con vómitos y disminución del nivel de conciencia. Las pruebas diagnósticas principales son las de imagen mediante TC o RM. No obstante, ante la sospecha clínica fundada, un resultado negativo en las pruebas de imagen no descarta una HSA. En esos casos debe realizarse una PL, a menos que existan signos claros de aumento de la presión intracraneal.

Xantocromía

Con este término se hace referencia, sim­ plemente, al color amarillo del LCR. Se debe a la presencia de bilirrubina pro­ cedente de eritrocitos que han sufrido una hsis in vivo. La hsis in vitro de los eritrocitos, por ejemplo en casos de PL

M eningitis

Meningitis significa inflamación de las meninges, capas que recubren el sistema nervioso central [SNC]. La meningitis bacteriana es aguda y constituye una urgencia médica. La bioquímica del LCR suele reflejar la naturaleza del organismo infeccioso (tabla G5.1], pero es caracte­ rística más que diagnóstica. El análisis microbiológico debe ser prioritario. Es importante tomar una muestra de sangre

Oxihemoglobina

350

375

400

425

Hemorragia subaracnoidea

450

475

500

525

550

575 583

Longitud de onda (nm)

La hem orragia en el espacio subaracnoideo se debe con más frecuencia a la

Tabla 65.1

traumática, solo produce oxihemoglobina, no bihrrubina. Es posible detectarla por inspección visual, pero esta es poco fiable, y siempre que sea posible hay que usar la espectrofotometría de escaneo. Esto supone medir la absorbancia de la muestra de LCR en distintas longitudes de onda; los p igm en tos san guíneos tienen unos m áxim os de absorbancia característicos (fig. 65.1].

Fíg. 65.1 Espectro de absorbancia del LCR en la hemorragia subaracnoidea.

Parámetros del LCR normales y en algunos trastornos frecuentes Normal

Hemorragia subaracnoidea

Meningitis bacteriana aguda

Meningitis vírica

Meningitis tuberculosa

Esclerosis múltiple

Presión

SO-ISOmmHjO

Aumentada

Normal/aumentada

Normal

Normal/aumentada

Normal

Color

Transparente

Teñido de sangre;

Turbio

Transparente

Transparente/turbio

Transparente

Eritrocitos

0-4/mm^

Aumentados

Normales

Normales

Normales

Normales

Leucocitos

0-4/mm^

Normales/ligeramente

1.000-5.000 polimorfos

10-2.000 linfocitos

50-5.000 linfocitos

0-50 linfocitos

Glucosa

> 60% de la concentración

Normal

Reducida

Normal

Reducida

Normal

xantocromático

elevados

en sangre

Proteínas

< 0,45 g/i

Aumentadas

Aumentadas

Normal/aumentadas

Aumentadas

Normal/aumentadas

Microbiología

Estéril

Estéril

Organismos en la tinción

Estéril/virus detertados

Tinción de ZiehI-Neelsen/

Estéril

de Gram y/o cultivo

auramina o cultivo positivo para tuberculosis

Bandas oligoclonales

Negativas

Negativas

Pueden ser positivas

Pueden ser positivas

Pueden ser positivas

Habitualmente son positivas

Tomado de Haslett C et al., Davidson's Principies and Practice o f Medicine. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.

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m

Bandas oligoclonales

Fíg. 65.2 Bandas oligoclonales en el LCR.

para comparar cuando se interpreten las concentraciones relativas de glucosa, por ejemplo en el LCR.

Trastornos m etabólícos hereditarios

El análisis del LCR puede ser útil en el diagnóstico de varios trastornos metabólicos hereditarios. Por ejemplo, es posible observar un lactato elevado en el LCR en errores innatos del metabolis­ mo que afecten a la cadena respiratoria, incluso cuando el lactato plasmático sea normal o solo ligeramente alto. Esto po­ dría reflejar la especificidad tisular de las proteínas de la cadena de transporte de los electrones o bien la elevada demanda energética Cy producción de lactato] del encéfalo. Las concentraciones de piruvato en el LCR también son altas en estas situaciones. Del mismo modo, el análisis de los aminoácidos del LCR puede ser útil para diagnosticar varios trastornos hereditarios del metabolismo de los ami­ noácidos; en ocasiones se plantean en niños con crisis epilépticas inexplicables, pero son muy infrecuentes.

Otros trastornos

T3

fl3

El análisis del LCR resulta a veces útil en la evaluación de distintos trastornos no agudos pero, al igual que sucede en la meningitis, los hallazgos casi nunca son diagnósticos. Es posible observar concen­ traciones de proteínas muy elevadas en el LCR en casos en los que esté interrumpi­ da la circulación de LCR, como tumores medulares; los mecanismos consisten en un aumento de la permeabilidad capilar Ca las proteínas plasmáticas] y reabsor­ ción del líquido del LCR debido a estasis. La mejor manera de poner de manifiesto el aumento de la permeabilidad capilar es mediante electroforesis del LCR; las proteínas plasmáticas de alto peso m o­ lecular, que norm alm ente no están en el LCR, se identifican fácilmente. Este patrón inespecífico se encuentra en m u­ chos trastornos infecciosos/inflamatorios del SNC. La electroforesis del LCR también pue­ de m ostrar la presencia de bandas oligo­ clonales Cfig. 65.2]. Si no se observan tam ­ bién en el suero, reflejan síntesis local [es decir, en el SNC] de inmunoglobulinas.

65 Líquido cefalorraquídeo y otros líquidos corporales El 90% de los pacientes con esclerosis m últiple [EM ] p resen tan estas bandas, pero no son específicas de la enfermedad. Por tanto, su au sencia en casos de sospecha de EM es más útil para el diagnóstico que su presencia.

Demencia

En el m om ento actual, ningún m arca­ dor bioquímico cumple los criterios que permitirían distinguir con fiabihdad la enfermedad de Alzheimer de otras de­ mencias Cp. ej., vascular], aunque hay varios candidatos. Los m ás p ro m ete­ dores son el cociente entre una forma fosforilada de la proteína tau Cv. más adelante] y de la fracción del péptido 42 de la proteína p-amiloide. Investigaciones recientes aseguran que han identificado un «fenotipo AlzheimeP) basándose en las concentraciones plasmáticas de proteínas implicadas en la comunicación intercelu­ lar. Aunque resultan alentadores, estos hallazgos tienen que ser replicados en estudios de mayor tamaño.

Identificación de líquidos corporales Líquido cefalorraquídeo

No es infrecuente que los clínicos soli­ citen al laboratorio la identificación de líquidos recogidos de pacientes con otorrea o rinorrea. En ocasiones la petición llega después de una cirugía nasal o auditiva, en las que es importante saber si el líquido es LCR o no. El hallazgo de una pro teína semejante a tau en la muestra identifica que proviene de LCR.

Orina

Con frecuencia, existe la sospecha de que la orina está contaminando líquidos de drenajes. La contaminación es habitual­ mente fácil de detectar midiendo la urea y/o la creatinina en suero, en orina y en la

muestra de líquido en estudio; las concen­ traciones urinarias de urea y creatinina son mucho mayores que las séricas.

Quilo

El quüo es el líquido presente en los vasos linfáticos intestinales durante la absorción de afimentos en el período posprandial. Tiene un aspecto lechoso debido a las grasas. Los linfáticos intestinales desem­ bocan en el conducto torácico y de aquí en el sistema venoso. En ocasiones se sos­ pecha la presencia de quilo en la cavidad torácica o la abdominal [denominado quilotórax y ascitis quilosa, respectivamente], debida, por ejemplo, a la extravasación del conducto torácico. Aunque no hay un marcador exclusivo del quilo, la determi­ nación de triglicéridos puede ser útil. Si las concentraciones del líquido sospechoso son significativamente mayores que las séricas en a30inas, son indicativas de quilo.

Otros líquidos

Habitualmente no se realizan identifica­ ciones de laboratorio de otros líquidos corporales. En algunos casos, como en la ascitis y el líquido pleural, no hay marca­ dores exclusivos, y la determinación del origen casi nunca es problemática. Otros líquidos, como la bilis, son identificables por inspección visual. En ocasiones puede ser útil distinguir el líquido amniótico de la orina materna o del líquido vaginal [en caso de sospecha de rotura prematura de las membranas fetales]. Aunque la fibronectina fetal es relativamente específica del líquido amniótico, no está disponible generalmente, y el diagnóstico de parto suele establecerse por otros datos.

0

^ ^

Nota clínica

El efecto secundario más ^ frecuente tras la extracción de LCR por punción lumbar es la cefalea, que se produce hasta en el 30% de los adultos y en el 40% de los niños.

Líquido cefalorraquídeo y otros líquidos corporales I El análisis del LCR puede ser útil en varios trastornos, pero el análisis bioquímico por sí solo casi nunca resulta diagnóstico. I Cuando se recoge LCR por sospecha de infección (p. ej., meningitis), el examen

microbiológico tiene prioridad respecto al análisis bioquímico. I La xantocromía puede deberse a la presencia de bilirrubina en el LCR secundaria a lisis de

eritrocitos. I La electroforesis del LCR pone de manifiesto en ocasiones la presencia de bandas

oligoclonales, encontradas habitualmente en pacientes con esclerosis múltiple. I El análisis bioquímico de otros líquidos corporales puede resultar útil para identificarlos.

131

132

4 ESTUDIOS ESPECIALES

66 Metabolismo de las lipoproteínas El sistema de las lipoproteínas evolucionó para resolver el problema de transportar lípidos por el organismo en el medio am­ biente acuoso del plasma. Una lipoproteina es una estructura esférica compleja con un núcleo hidrófobo envuelto por una cubierta hidrófila (fig. 6G.1]. El núcleo contiene triglicéridos y ésteres de colesterol, mientras que la superficie está com­ puesta por fosfolipidos, colesterol libre y proteínas, las apolipoproteínas [tabla 66.1]. El colesterol es un componente esencial de todas las membranas celulares y el pre­ cursor de la biosíntesis de hormonas esteroideas y ácidos biliares. Los triglicéridos son esenciales en el almacenamiento y el transporte de energía por el organismo.

Nomenclatura Existen varias clases distintas de lipo­ proteínas, con estructuras y funciones estrechamente relacionadas. Excepto la mayor de todas, el quilomicrón, el resto se denominan según su densidad, ya que habitualmente se aíslan por ultracentrifugación. La tabla 66.2 muestra las cuatro lipoproteínas principales y sus funciones.

Apolipoproteína Colesterol libre /

El m etabolism o de las lipoproteínas (fig. 66.2) se puede considerar como dos ciclos, uno exógeno y otro endógeno, centrados en el hígado. Estos ciclos están interconectados. En el metabolismo de las lipoproteínas intervienen dos sistem as enzim áticos esenciales: ■ Lipoproteína lipasa [LPL]: libera ácidos grasos libres y glicerol de los quilomicrones y VLDL a los tejidos. ■ Lecitina: la colesterol aciltransferasa CLCAT] forma ésteres de colesterol a partir de colesterol libre y ácidos grasos.

Ciclo exógeno de los lípidos

Los lípidos de la dieta se absorben en el intestino delgado y se incorporan a quilo­ micrones que son secretados a los vasos linfáticos y llegan al torrente sanguíneo a través del conducto torácico. En la circula­ ción, los triglicéridos son extraídos gradual­ mente de estas lipoproteínas por la acción de la lipoproteína lipasa. Esta enzima se encuentra en los capilares de varios teji­ dos, predominantemente tejido adiposo y músculo esquelético. A medida que pierde triglicéridos, el quilomicrón se hace más pequeño y deshinchado, con pliegues de material sobrante en la superficie. Estos remanentes son retirados por el hígado.

] Fosfolípido T riglicérido Éster de colesterol

Fíg. 66.1 Estructura de las lipoproteínas. Tabla 66.1

Propiedades de algunas apolipoproteínas humanas

Apolipoproteína

Peso molecular

Lugar de síntesis

Función

28.000

Intestino, hígado

Activa la LCAT

A-ll

17.000

Intestino, hígado

—

Bioo

549.000

Hígado

Transporte de triglicéridos y colesterol

B48

264.000

Intestino

Transporte de triglicéridos

A-l

Se une al receptor de LDL

C-l

6.500

Hígado

Activa la LCAT

C-ll

8.850

Hígado

Activa la LPL

C-l II

8.800

E

34.000

Hígado

¿Inhibe la LPL?

Hígado, intestino, macrófagos

Se une al receptor de LDL y probablemente también a otro receptor hepático específico

LCAT, lerítina colesterol aciltransferasa; LPL, lipoproteína lipasa.

Tabla 66.2

M etabolism o

j

Las cuatro lipoproteínas principales y sus funciones

Lipoproteína

Apolipoproteínas principales

Función

Quilomicrones (QIVl)

B48,A-I,C-ILE

Lipoproteínas más grandes. Sintetizadas por el intestino tras las comidas. No están presentes en el plasma normal en ayunas. Transportadores principales de los triglicéridos de la dieta

Lipoproteínas de muy

B,00, c-ll, E

Sintetizadas en el hígado. Transportadores principales

Bioo

Generadas a partir de VLDL en la circulación. Transportadores

A-l, A-ll

Lipoproteínas más pequeñas. Función protectora. Retiran

baja densidad (VLDL) Lipoproteínas de baja

de los triglicéridos de producción endógena

densidad (LDL) Lipoproteínas de alta

principales del colesterol

densidad (HDL)

el colesterol de los tejidos extra hepáticos y lo llevan al hígado para ser excretado

El colesterol puede usarse para form ar componentes de las membranas celulares o ácidos bihares por parte del hígado, o bien excretarse a la bilis. El hígado es la única vía por la que el colesterol se elimina del organismo en cantidades significativas.

Ciclo endógeno de los lípidos

El hígado sintetiza partículas de VLDL que se someten al mismo tipo de pérdida de lí­ pidos que los quilomicrones, por la acción de la lipoproteína lipasa. Esto da lugar a la formación de lipoproteínas de densidad in­ termedia CIDL], que se convierten en lipo­ proteínas de baja densidad CLDL] cuando pierden más lípidos. Las LDL pueden ser retiradas de la circulación por el receptor de LDL de alta afinidad o bien por otras vías de limpieza que, según pensamos, son importantes en caso de concentraciones elevadas de LDL y constituyen la forma

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principal de incorporación de colesterol a las placas ateromatosas. Las partículas de HDL provienen del intestino y del hígado. Actúan como lan­ zaderas de ésteres de colesterol, retirando el esterol de los tejidos periféricos y devol­ viéndolo al hígado. Las HDL son captadas por el hígado ya sea directamente o de forma indirecta, al ser transferidas a otras lipoproteínas circulantes, que después vuel­ ven al hígado. Se cree que este proceso es antiaterógeno, y se ha demostrado que una concentración elevada de colesterol HDL confiere un menor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria a la persona.

Apolipoproteínas Las apolipoproteínas son el componen­ te proteico de las lipoproteínas [v. ta­ bla 66.1]. Son importantes en:

134

4 ESTUDIOS ESPECIALES

67 Trastornos clínicos del metabolismo de los lípldos Los trastornos de las lipoproteínas son algunas de las enfermedades metabólicas más frecuentes observadas en la práctica clínica. Pueden presentarse con sus dis­ tintas consecuencias, entre las que están las siguientes: ■ ■ ■ ■

enfermedad cardíaca coronaria CECC] pancreatitis aguda desarrollo insuficiente y debilidad cataratas.

Tabla 67.1

Algunas causas genéticas de dislipidemia

Enfermedad

Defecto genético

Fredrickson

Riesgo

Hipercolesterolemia familiar

Menor número de receptores de

lia 0 Ilb

ECC

LDL funcionales Hipertrigliceridemia familiar

IV o V

Posiblemente, defecto de un solo gen

Hiperlipidemia familiar combinada Déficit de lipoproteína lipasa

Posiblemente, defecto de un

Concentraciones reducidas de LPL funcional

Déficit de apo C-ll

Ha, Ilb, IV o V

ECC

'

Pancreatitis

'

Pancreatitis

solo gen

Incapacidad de sintetizar apo C-ll (cofactor de la lipoproteína lipasa)

Clasificación Actualmente no existe una clasificación exhaustiva y satisfactoria de los trastor­ nos de las lipoproteínas. Se han inten­ tado clasificaciones genéticas, pero cada vez son más complejas al descubrirse m utaciones diferentes [tabla G7.1}. La hipercolesterolemia fam iliar CHF), que puede m anifestarse p or xantelasm as (fig. 67.1], xantom as tendinosos, hiper­ colesterolemia grave y ECC prematura, puede deberse a una de más de 500 m u­ taciones distintas en el gen del receptor de LDL. Las m utaciones del gen de la apolipoproteína Capo] B provocan un síndrome idéntico. La hiperquilomicronemia familiar, que se presenta con dolor abdominal de repetición y pancreatitis, se debe a m utaciones genéticas en los genes de la lipoproteína lipasa o apo C-II. Los xantom as eruptivos Cfig. 67.2] son característicos de la hipertrigliceridemia. Hasta que la terapia génica o los tra­ tamientos sustitutivos específicos estén más disponibles, no es probable que las clasificaciones genéticas, aunque clarifi­ cadoras en el aspecto biológico, resulten muy útiles en la práctica clínica. En esta, los trastornos de las lipoproteínas se sim­ plifican en: ■ Primarios: el trastorno no se debe a una enfermedad subyacente identificable. ■ Secundarios: el trastorno es una manifestación de otra enfermedad.

Primarios

La clasificación de la Organización Mun­ dial de la Salud y la de Fredrickson son las más aceptadas para las hiperlipidemias prim arias [fig- 67.3]. Se basan en los hallazgos del análisis del plasma, en vez de en la genética. Como resultado, pacientes que comparten el mismo defec­ to genético pueden pertenecer a grupos distintos o cambiar de grupo si la enfer­ medad avanza o reciben tratamiento Cv. tabla 67.1]. La ventaja principal de esta clasificación es su gran aceptación y que

Abetalipoproteinemia

Incapacidad de sintetizar apo B

Normal

Déficit de vitaminas liposolubles,

Analfalipoproteinemia

Incapacidad de sintetizar apo A

Normal

Alteraciones neurológicas

alteraciones neurológicas

(enfermedad de Tangier)

Depósitos de ésteres de colesterol en lugares anómalos

Fíg. 67.1 Los xantelasmas en personas más jóvenes (edad < 40 años) suelen ser indicativos de hipercolesterolemia. En los ancianos no tienen el mismo significado.

aporta cierta orientación para el trata­ miento. Los seis tipos de hiperlipoproteinemia definidos en la clasificación de Fredrick­ son no tienen la misma frecuencia. Los tipos I y V son extraordinarios, m ien­ tras que los tipos lia, Ilb y IV son muy frecuen tes. La h ip erlipop rotein em ia de tipo in , tam bién conocida por disbetalipoproteinemia familiar, tiene una frecuencia intermedia; aparece en 1/5.000 habitantes, aproximadamente.

Secundarios

La hiperlipidem ia secundaria es una característica bien conocida de varias en­ fermedades [tabla 6 72] que se clasifican en dos grandes grupos: ■ Enfermedades clínicamente aparentes como insuficiencia renal, síndrome nefrótico y cirrosis hepática.

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Trastornos ocultos que pueden manifestarse por hiperlipidemia. Entre estos se encuentran el hipotiroidismo, la diabetes mellitus y el alcoholismo.

Perfiles aterógenos La asociación causal de ciertas formas de hiperlipidemia y ECC es, sin duda, el estímulo principal para la determina­ ción de lípidos y lipoproteínas plasmáti­ cos en la práctica clínica. El trastorno de los lípidos ligado con más frecuencia a la aterogenia y un m ayor riesgo de ECC es el aumento de la concentración plasmática de colesterol LDL, pero cada vez se acepta más que las personas con colesterol HDL plasm ático bajo e hi­ pertrigliceridemia también tienen más riesgo.

67 Trastornos clínicos del metabolismo de los lípidos

- -

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-

: *,

Lipoproteina?

N

T Quilomicrone;

T ldl

T ldl

T idi

T vldl

T vldl

Fig. 67.2 Xantomas eruptivos en un paciente con liipertrigliceridemia.

T vldl Quilomicrones

Colesterol total

N

N0 T

T

T

t

No T

No T

Triglicéridos

N

TT

N

T

T

T

TT

Colesterol LDL

N

N0 i

T

T

No J.

N

N

Colesterol HDL

N

No i

No i

N0 ¿

No i

No i

No J.

Fig. 67.3 Clasificación de Fredricicson (OMS) de las disllpidemias. Está basada en el aspecto de una muestra de plasma tomada en ayunas tras permanecer en posición vertical durante

12

ha

4 °C, y en el análisis del contenido de colesterol y thglicéridos.

Causas frecuentes de hiperlipidemia secundaria

Tabla 67.2

Enfermedad

Anomalía lipídica dominante habitual

Diabetes mellitus

Aum ento de triglicéridos

Exceso de alcohol

Aumento de triglicéridos

Insuficiencia renal crónica

Aumento de triglicéridos

Fármacos, por ejemplo,

Aumento de triglicéridos

diuréticos tiacídicos Hipotiroidismo

Aum ento de colesterol

Síndrome nefrótico

Aum ento de colesterol

Fig. 67.4 Arco senil.

Fig. 67.5 Xantomas tendinosos. Son patognomónicos de la hipercolesterolemia familiar, y a menudo se observan en primer lugar en el tendón de Aquiles, como en este paciente.

0

^ ^

T3 fl3

1/3 OJ

Nota clínica

Los signos físicos de las ^ hiperlipidemias no son específicos de ninguna enfermedad en concreto y en ocasiones aparecen en pacientes normolipidémicos; un ejemplo es el arco senil (fig. 67.4). No obstante, su presencia es muy indicativa de aumento de lípidos. Los xantomas tendinosos [fig. 67.5] se asocian particularmente con la hipercolesterolemia familiar.

Caso clínico 54 En un hom bre de 53 años se encontraron los siguientes resultados en una muestra de sangre en ayunas:

Colesterol total

Triglicéridos

Glucosa

------------------------------- mmolA ------------------SA 6,8 9,8

y-GT UA

138

No era fumador, su presión arterial era de 145/95 m m H g y presentaba obesidad con distribución central de la grasa.

• •

¿Qué otros datos y pruebas serían útiles en el tratam iento de este hombre? ¿Qué opciones terapéuticas consideraría en este caso? Comentario en ¡a página 170.

tí

'O

Trastornos clínicos del metabolismo de los lípidos 8

I La clasificación de Eredrickson sigue utilizándose a menudo actualmente para clasificar las hiperlipoproteinemias según el fenotipo. I Aún no se conocen las características genéticas y ambientales de muchas causas de hiperlipidemia primaria. I Las causas secundarias de hiperlipidemia son frecuentes y comprenden el hipotiroidismo, la diabetes mellitus, la hepatopatía y el alcoholismo.

135

136

4 ESTUDIOS ESPECIALES

68 Hipertensión arterial La hipertensión arterial es un problema clínico frecuente. Se define como aumen­ to crónico de la presión arterial sistémica. La definición de hipertensión ha cam ­ biado con los años, a medida que se han desarrollado tratamientos más eficaces. La tabla 68.1 muestra la clasificación de la hipertensión de la OMS. Es importante que las decisiones clínicas no se basen en un único registro de presión arterial. Al­ gunos pacientes tienen hipertensión «de bata blanca», en la que los registros obte­ nidos por médicos y otros profesionales sanitarios son engañosamente elevados. La medición ambulatoria de la presión arterial a lo largo de todo un día aporta la información más detallada (fig. 68.1}. Si la hipertensión no se trata, los pa­ cientes están en riesgo de sufrir varias complicaciones: ■ accidente cerebrovascular ■ hipertrofia del ventrículo izquierdo, que conduce finalmente a insuficiencia cardíaca ■ enfermedad renal crónica ■ retinopatía. En ocasiones, los pacientes presentan hipertensión grave asociada a una for­ ma grave de retinopatía conocida como edema de papila, junto con insuficiencia renal progresiva. Este cuadro se conoce com o hipertensión m aligna y precisa tratamiento urgente.

Causas de hipertensión La hipertensión está relacionada con factores genéticos y ambientales. Con fre­ cuencia m uestra agregación familiar, más de la esperable simplemente por el entorno compartido; otras asociaciones son obesidad, diabetes y consumo exce­ sivo de alcohol En muchos pacientes, la causa es desconocida, y en ellos se deno­ mina hipertensión «primaria» o «esencial». La hipertensión calificada como secundaria se debe a causas claramente identificables Cv. más adelante], algunas de las cuales pue­ den diagnosticarse o vigilarse con análisis bioquímicos. Sin embargo, otros üpos de pruebas son, como mínimo, igual de im­ portantes en el estudio de la hipertensión. Tabla 68.1

de la OMS

P o r e je m p l o , la s pruebas de im agen de las arterias renales o las gam m agrafías renales pueden apor­ tar información diag­ nóstica esencial

Sistólica Oiastólica

■ Enfermedad parenquimatosa Descenso 0900 2200 0800 nocturno normal renal. Está indicada por el hallazgo de Fig. 68.1 Medición ambulatoria de la presión arterial durante 24 h. una disminución Feocromocitoma. Es una causa de la velocidad de filtración glomerular relativamente infrecuente de estimada CVFGe] y/o proteinuria. hipertensión secundaria. Debe ■ Estenosis de la arteria renal. Debe sospecharse si la hipertensión sospecharse en caso de hipertensión es paroxística o se acompaña de refractaria, especialmente si aumenta la síntomas episódicos Ccomo cefalea creatinina durante el tratamiento con o palpitaciones]. Las catecolaminas inhibidores de la enzima conversora urinarias suelen estar aumentadas, de angiotensina CIEGA] o antagonistas aunque no siempre, y además los de los receptores de angiotensina resultados falsos positivos son CARA]. La mejor forma de frecuentes. Las metaadrenalinas diagnosticarla es con angiografla por Cmetabolitos de catecolaminas] RM. Puede asociarse a un aumento urinarias, o especialmente las notable de la concentración de plasmáticas, son más sensibles y renina. específicas para el diagnóstico. La ■ Hiperaldosteronismo primario. Se gammagrafla con isótopo MIGB es describe con más detalle en la muy específica y ayuda a localizar el unidad 49. Hay que sospecharlo en tum or La figura 68.2 muestra las vías presencia de hipopotasemia bioquímicas implicadas en la génesis Ca menudo asociada con alcalosis], de catecolaminas. especialmente si no responde a los Síndrome de Cnshing. Descrito en detalle en la unidad 49. No suele plantear problemas diagnósticos, ya que los signos y síntomas del síndrome de Cushing y su asociación con la

suplementos de potasio. El cociente entre aldosterona y renina está típicamente elevado, aunque son necesarias pruebas de imagen CTC o RM] para establecer el diagnóstico.

Clasificación de la hipertensión

Metaadrenalina

I

HMMA ácido 4-hidroxi-3metoximandélico

DHMA ácido dihidroximandélico

V

J

V

1 Normetaadrenalina

"I J

Categoría

PA(mmHg)

Presión arterial óptima