Voyage au coeur de la relation dose-réponse du médicament: Une approche quantitative et intégrée du développement du médicament en vue d’une utilisation optimale 9782759819997

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament Une approche quantitative et intégrée du développement du médicament en vue d’une utilisation optimale GÉRARD FLESCH, PATRICK BRUNEL, GUY MENO-TETANG Préface du professeur William J. Jusko

Imprimé en France

ISBN : 978-2-7598-1628-6

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. La loi du 11 mars 1957 n’autorisant, aux termes des alinéas 2 et 3 de l’article 41, d’une part, que les « copies ou reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective », et d’autre part, que les analyses et les courtes citations dans un but d’exemple et d’illustration, « toute représentation intégrale, ou partielle, faite sans le consentement de l’auteur ou de ses ayants droit ou ayants cause est illicite » (alinéa 1er de l’article 40). Cette représentation ou reproduction, par quelque procédé que ce soit, constituerait donc une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

© EDP Sciences 2016

Les auteurs

Gérard Flesch est titulaire d’un doctorat ès sciences pluri­ disciplinaires effectué dans le laboratoire du professeur Michel Rohmer enseignant à l’université Louis Pasteur à Strasbourg. Après avoir été en charge de laboratoires de pharmacocinétique à CibaGeigy en 1987, il a occupé un poste de pharmacologue clinicien en neurosciences. Depuis 2002, il est membre du groupe de modélisation et simulation à Novartis. Il enseigne également la modélisation dans plusieurs universités et grandes écoles. Ses principaux domaines d’activités sont la modélisation PK/PD des courbes de dose-réponse et d’utilité du dépôt pulmonaire de composés inhalés et d’inhibiteurs de facteur de croissance impliqué dans des pathologies rétiniennes. Il s’intéresse également à d’autres aspects de la pharmacométrie tels que les méta-analyses basées sur des données de la littérature et la prédiction de la disposition des molécules basées sur des descripteurs chimiques. Patrick Brunel a étudié la médecine à l’université René Descartes à Paris où il obtiendra son doctorat. Il s’est ensuite spécialisé en cardiologie et maladies vasculaires avant d’étudier la pharmacologie clinique en obtenant un master en sciences. Il a travaillé au Centre de recherche sur l’hypertension artérielle du professeur Michel Safar à l’hôpital Broussais, à Paris, sur la compliance aortique durant son internat des hôpitaux. Il rejoindra en 1987 les laboratoires Ciba-Geigy à Bâle dans le département du professeur Joël Ménard comme pharmacologue clinicien. Il assumera ensuite des responsabilités diverses en tant qu’expert clinique cardiovasculaire au sein du Développement de Novartis à Bâle, puis à Tokyo et à Paris. Il exerce actuellement la fonction de directeur e­ xécutif Les auteurs

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en charge des produits cardiovasculaires aux Affaires médicales. Il est également chargé des cours de pharmacocinétique et de pharmaco­dynamie au sein de l’Association des médecins des industries des produits de santé. Ses principaux domaines de recherche sont l’effet des médicaments sur la pression aortique et la rigidité artérielle chez l’hypertendu ainsi que la pharmacologie du système rénine-angiotensine-aldostérone. Guy Meno-Tetang a étudié la pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) et la pharmacologie, à l’université de l’État de New York à Buffalo, dans le laboratoire du professeur ­William J. Jusko. Il est titulaire d’un doctorat en sciences pharmaceutiques et a commencé sa carrière professionnelle en 1996 à Wyeth Pharmaceuticals à Pearl River, New York. De 1999 à 2005, il a été membre du groupe de modélisation à Novartis, Bâle. De 2005 à 2007, il a travaillé chez Merck-Serono à Genève en tant que pharmacologue clinicien. De 2007 à mars 2015, il a occupé la fonction de directeur dans le groupe de modélisation en immuno-inflammation chez Glaxo-Smith-Kline à Londres. Il travaille depuis le 1er avril 2015 pour la compagnie UCB Pharmaceuticals à Slough au Royaume Uni. Guy Meno-Tetang est également directeur du module de PK/PD à la faculté de médecine de l’Université de Berne en Suisse. Son domaine de spécialisation est le développement de modèles PK/PD physiologiques en immunologie et inflammation.

Le contenu de ce livre n’engage que ses auteurs.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Dédicace

Ce livre est dédié à nos épouses, Arlette, Véronique et Évelyne, en témoignage de la patience infinie dont elles ont fait preuve durant la rédaction de cet ouvrage et pour leur soutien indéfectible qui nous a permis de mener ce projet à son terme.

Dédicace

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Préface

T

he field of quantitative pharmacology has blossomed over the past 25 years with many advancements in understanding the to understand basic mechanisms and physicochemical and physiological processes that govern the disposition (pharmacokinetics) and the connections actions (pharmacodynamics, clinical pharmacology) of drugs in between the dose the body. The authors have performed most admirably in assessing of drug the vast literature that has grown and providing the key principles, administered relationships, and examples needed to understand the connections and the resultant between the dose of drug administered and the resultant responses.

responses…

This book appears to approach every important and relevant pharmacological concept and clearly explain how drugs work from the molecular to the whole body level. An array of excellent examples of drug properties and behaviors are portrayed in the great many tables and figures with selections of the properties of many classical small molecule compounds as well as newer therapeutic modalities such as monoclonal antibodies. The key equations and models utilized in pharmacokinetics and pharmacodynamics are provided with standard symbols and terminology; they are explained lucidly with graphical depictions and sometimes Berkeley Madonna codes for further simulations. The various sources of variability in drug responses such as pharmacogenetics, age, and disease are considered. Ample references are cited ranging from the classical literature to very recent publications.

Pharmacists, physicians, and biomedical scientists from various fields will find this book of great value in understanding the full range of factors controlling drug properties and responses and the quantitative relaPréface

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tionships that provide the mathematical language of the sciences of pharmaceutics and clinical pharmacology. This treatise should serve nicely as both a highly instructive academic text as well as a concise reference for many topics. William J. Jusko, PhD SUNY Distinguished Professor of Pharmaceutical Sciences University at Buffalo, New York

L

e domaine de la pharmacologie quantitative s’est développé au cours du dernier quart de siècle avec de nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes de base et des processus physico-chimiques et physiologiques qui gouvernent la disposition (pharmacocinétique) comprendre et les effets (pharmacodynamie, pharmacologie clinique) des médiles liens entre caments dans le corps. Les auteurs ont très admirablement réussi à la dose du évaluer la littérature énorme qui s’est amassée et à déterminer les principes-clés, les rapports et les exemples nécessaires pour comprendre médicament les liens entre la dose du médicament administré au patient et les administrée réponses qui en résultent.

au patient et Ce livre aborde tous les concepts pharmacologiques importants les réponses qui et pertinents et explique clairement comment fonctionnent les en résultent… médicaments au niveau moléculaire et dans l’organisme entier. Une série d’excellents exemples de propriétés de médicaments et de leurs effets est présentée sous forme de tableaux ou de figures, avec une sélection de propriétés de nombreuses petites molécules classiques mais également de composés thérapeutiques plus récents comme les anticorps monoclonaux. Les équations et les modèles principaux utilisés en pharmacocinétique et en pharmacodynamie sont exposés accompagnés des symboles et de la terminologie standard ; ils sont expliqués clairement, avec des représentations graphiques et parfois des codes Berkeley Madonna pour des simulations ultérieures. Les différentes sources de la variabilité de la réponse aux médicaments, telles que la pharmacogénétique, l’âge et la maladie sont prises en compte. De multiples références, de la littérature classique jusqu’aux publications les plus récentes sont citées.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Pharmaciens, médecins et spécialistes en biomédecine trouveront ce livre très utile pour comprendre l’ensemble des facteurs qui déterminent les propriétés des médicaments et les réponses consécutives à leur administration avec leur relation quantitative définie par le langage mathématique des sciences pharmaceutiques et de pharmacologie clinique.

William J. Jusko, PhD SUNY Distinguished Professor of Pharmaceutical Sciences University at Buffalo, New York

Préface

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Remerciements

N

ous tenons tout particulièrement à remercier le professeur William J. Jusko, « Distinguished » professeur de sciences pharmaceutiques à l’université de l’État de New York à Buffalo, docteur honoris causa de l’université de Paris-René Descartes, qui nous a fait l’immense honneur d’accepter de préfacer cet ouvrage. Responsable du Centre d’excellence de pharmacocinétique et de pharmacodynamie au sein de l’École de pharmacie et des sciences pharmaceutiques, ses multiples travaux et publications scientifiques en ont fait une référence internationale dans ce domaine de recherche. Nos remerciements les plus sincères vont également aux personnes qui nous ont fait le grand honneur de nous conseiller ou d’accepter de relire notre manuscrit : Le professeur Joël Ménard, ancien directeur général de la Santé, professeur émérite de Santé publique à la faculté de médecine de Paris-René Descartes, qui nous a fait le très grand honneur de nous conseiller scientifiquement quant à sa structure et son contenu, en souvenir des moments passés à débattre avec la passion qui le caractérise des problèmes liés à la dose-­ réponse du médicament. Le professeur Jean-Louis Imbs, ancien président du Comité national de pharmacovigilance, professeur émérite de pharmacologie publique à la faculté de médecine de Strasbourg, qui, grâce à ses nombreux commentaires et suggestions a permis d’en améliorer la qualité et la pertinence. Le professeur Bertrand Diquet, professeur du service de pharmacologie ­clinique, toxicologie et du Centre de pharmacovigilance du CHU d’Angers Remerciements

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qui nous a fait part de ses nombreux commentaires et suggestions lors de discussions aussi animées que passionnantes. Le docteur Thierry Lavé, chef de projets en DMPK, toxicologie et modélisation (Hoffmamn-La Roche, Bâle, Suisse), pour toutes ses remarques pertinentes. Qu’ils soient tous assurés de notre sincère gratitude. Nous tenons également à remercier Boris Flesch, qui, inlassablement et toujours avec enthousiasme et en gardant le sourire, nous a immensément aidés par sa créativité débordante et sa maîtrise des outils informatiques pour les illustrations de ce livre. Enfin nos remerciements vont à Aliénor Vellay Berges et à Carole Flesch qui ont aussi contribué de manière diverse à l’enrichissement de cet ouvrage.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Sommaire

■■ Les auteurs.........................................................................................................................................................................................................................................3 ■■ Dédicace.................................................................................................................................................................................................................................................5 ■■ Préface.........................................................................................................................................................................................................................................................7 ■■ Remerciements...................................................................................................................................................................................................................11

1. Introduction................................................................................................................................................................................................................................. 17 2. Notice du médicament............................................................................................................................................................................ 21 ■■ Posologie ........................................................................................................................................................................................................................................21 ■■ Contre-indications.......................................................................................................................................................................................................22 ■■ Effets secondaires..........................................................................................................................................................................................................23

3. De la chimie au médicament................................................................................................................................................ 25 ■■ De l’origine de l’univers au médicament....................................................................................................................25 ■■ Principes de chimie....................................................................................................................................................................................................27 ■■ Différents types de molécules...........................................................................................................................................................37

4. Développement du médicament.............................................................................................................................. 41 ■■ Définition du médicament........................................................................................................................................................................41 ■■ Phases de développement des médicaments...............................................................................................42 ■■ Approche multidisciplinaire durant les différentes phases

du  ­développement du médicament.................................................................................................................................47

■■ Autorisation de mise sur le marché (AMM)...........................................................................................................49 ■■ Génériques...................................................................................................................................................................................................................................51

5. Pharmacologie.................................................................................................................................................................................................................. 55 ■■ Principes de pharmacologie..................................................................................................................................................................55 ■■ Théorie de l’interaction récepteur-médicament.......................................................................................56 ■■ Agonistes et antagonistes..........................................................................................................................................................................63

6. Pharmacocinétique........................................................................................................................................................................................... 71 ■■ Méthodes analytiques.........................................................................................................................................................................................71 ■■ Notions de physiologie utiles à la pharmacocinétique..............................................................73 ■■ Voies d’administration du médicament et formulations........................................................94

Sommaire

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7. Introduction aux biomarqueurs............................................................................................................................ 101 ■■ Classification mécanistique des biomarqueurs......................................................................................101 ■■ Utilisation des biomarqueurs dans le développement

des médicaments......................................................................................................................................................................................................102

■■ Modèles animaux des maladies................................................................................................................................................104 ■■ Évaluation clinique des médicaments........................................................................................................................105 ■■ Localisation des biomarqueurs..................................................................................................................................................106 ■■ Techniques de mesure des biomarqueurs........................................................................................................106 ■■ Propriétés d’un bon biomarqueur.......................................................................................................................................107 ■■ Applicabilité des biomarqueurs aux essais de phase III.......................................................108

8. Analyse ­quantitative de la pharmaco­cinétique et de la pharmacodynamie : la relation PK/PD........................................................................... 113 ■■ Introduction à la problématique.............................................................................................................................................113 ■■ Principes de la modélisation ­mathématique : introduction à ­l’analyse

compartimentale des données pharmacocinétiques..............................................................114

■■ Rappels de mathématiques utiles pour la modélisation PK/PD........................114 ■■ Différent types de modèles................................................................................................................................................................116 ■■ Exemple d’un modèle pharmacocinétique utilisant une approche

­compartimentale.......................................................................................................................................................................................................116

■■ Analyse PK/PD..................................................................................................................................................................................................................120 ■■ Exemple de la relation dose-réponse d’un antihypertenseur................................133 ■■ Influence du niveau de base sur la réponse au médicament :

l’exemple de la pression artérielle........................................................................................................................................137

■■ Calcul des paramètres pharmacocinétiques................................................................................................139

9. Molécules biologiques thérapeutiques....................................................................................... 153 ■■ Anticorps......................................................................................................................................................................................................................................154 ■■ Pharmacodynamie des anticorps monoclonaux................................................................................166 ■■ Prédiction de la première dose chez l’homme pour un anticorps

­monoclonal. Introduction du MABEL (Minimal ­Anticipated ­Biological Effect Level)............................................................................................................................................................................................................................168 ■■ Exemple de modélisation de la c­ oncentration de l’anticorps monoclonal ranibizumab dans l’œil et dans la circulation systémique.............170 ■■ Biosimilaires..........................................................................................................................................................................................................................172

10. Évaluation et prédiction de la pharmacocinétique et de la  pharmaco­dynamie chez l’homme......................................................................................................................................177 ■■ Prédiction et évaluation de l’absorption et de la disposition

des médicaments ....................................................................................................................................................................................................177

■■ Structure chimique et disposition du médicament : exemple

de ­l’aspirine............................................................................................................................................................................................................................183

■■ Relation entre structure chimique et disposition du médicament :

exemple de l’oxcarbazépine..............................................................................................................................................................184

■■ Extrapolation de la pharmacocinétique de l’animal à l’homme .....................186 ■■ Extrapolation de la pharmacodynamie de l’animal à l’homme..........................190 ■■ Principe d’utilité clinique.........................................................................................................................................................................191

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

11. Modélisation de la progression de la maladie................................................. 195 12. Considérations pratiques dans la réalisation d’une étude clinique............................................................................................................................................................................................................................................................ 197 ■■ Critères d’inclusion dans une étude clinique .............................................................................................197 ■■ Teneur de la forme galénique........................................................................................................................................................198 ■■ Doses administrées...............................................................................................................................................................................................198 ■■ Méthodes analytiques....................................................................................................................................................................................199 ■■ Choix des temps d’échantillonnage................................................................................................................................200 ■■ Analyse de futilité.....................................................................................................................................................................................................207

13. Outils utilisés en modélisation ........................................................................................................................ 211 14. Facteurs influençant l’évaluation quantitative de l’effet............ 213 ■■ Interactions pharmacocinétiques.........................................................................................................................................213 ■■ Interactions pharmacodynamiques.................................................................................................................................217 ■■ Phénomènes de tolérance aux médicaments .........................................................................................220

15. Sources additionnelles de variabilité dans la réponse aux médicaments........................................................................................................................................................................................................... 223 ■■ Introduction..........................................................................................................................................................................................................................223 ■■ Observance thérapeutique ...............................................................................................................................................................223 ■■ Origine ethnique........................................................................................................................................................................................................228 ■■ Différences hommes-femmes .....................................................................................................................................................230 ■■ Polymorphisme génétique..................................................................................................................................................................232 ■■ Polythérapie..........................................................................................................................................................................................................................235 ■■ Insuffisance rénale..................................................................................................................................................................................................236 ■■ Insuffisance hépatique..................................................................................................................................................................................238 ■■ Évaluation quantitative de la variabilité : cinétique de population...........241

16. Populations ­particulières.................................................................................................................................................... 249 ■■ Pédiatrie.........................................................................................................................................................................................................................................249 ■■ Population pédiatrique................................................................................................................................................................................249 ■■ Évolution des paramètres ­physiologiques chez l’enfant affectant

la pharmacocinétique des médicaments.............................................................................................................250

■■ Calcul des doses en pédiatrie.........................................................................................................................................................254 ■■ Cas particulier des anticorps monoclonaux...................................................................................................256 ■■ Sujet âgé.......................................................................................................................................................................................................................................258

17. Caractérisation d’une chaîne ­causale ­complète, de la dose réponse et de la courbe d’utilité.......................................................................................... 263 ■■ Bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose – exemple

de chaîne causale......................................................................................................................................................................................................263

■■ Exemple de l’index d’utilité clinique (Clinical Utility Index) ......................................268

18. Éthique dans le cadre des essais cliniques........................................................... 271

Sommaire

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19. Conclusions et ­recommandations générales................................................... 273 ■■ Pour ceux qui sont impliqués dans la recherche et le développement

du médicament.............................................................................................................................................................................................................273

■■ Pour les prescripteurs et les professions de santé............................................................................275 ■■ Pour les patients..........................................................................................................................................................................................................277

20. Challenge du ­développement du médicament à l’aide d’un exemple................................................................................................................................................................................................................................ 281 ■■ Données disponibles...................................................................................................................................................................................... 281 ■■ Objectifs pour ce médicament....................................................................................................................................................282 ■■ Voici les études que vous pouvez réaliser..........................................................................................................282

21. Réponses aux ­questions....................................................................................................................................................... 287 22. Annexes....................................................................................................................................................................................................................................... 291 ■■ Annexe 1 Exemple de notice d’information pour le patient......................................291 ■■ Annexe 2 Tableau périodique des éléments.................................................................................................295 ■■ Annexe 3 Principe des trois P..........................................................................................................................................................296

23. Liste des abréviations ................................................................................................................................................................. 299 24. Glossaire.................................................................................................................................................................................................................................. 305 25. Index....................................................................................................................................................................................................................................................... 309

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

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Introduction

I

l y a plusieurs millénaires, en Égypte et en Inde, la médecine était étroitement liée à la religion et à la philosophie. La maladie était souvent considérée comme provenant d’un châtiment divin. En ces temps-là, les effets de nombreuses substances étaient déjà connus, comme les propriétés désinfectantes du sulfate de cuivre. C’est Hippocrate (450-377 avant J.-C.), médecin grec, qui a été le premier à définir une frontière entre la médecine et la religion. Ses observations sur les effets des plantes et extraits de plantes, ont permis le développement d’un profond intérêt pour les plantes médicinales. Elles seront abondamment utilisées au cours des siècles suivants, notamment par les Romains. Claude Galien (251-131 avant J.-C.), médecin romain, a tenté de classifier des centaines de ces plantes médicinales, puis ce fut durant plusieurs siècles l’obscurantisme. Plus tard, Theophrastus Aureolus Bombatus von Höhenheim (1493-1541), médecin suisse, plus connu sous le nom de Paracelse, est resté célèbre pour la citation suivante : « Toute substance médicamenteuse est un poison et toute substance aucune n’est inoffensive. C’est simplement la dose qui fait qu’une substance médicamenteuse est est toxique ». Il est sans nul doute le premier à avoir pressenti les relations un poison et aucune dose - (concentrations ?) - effets (attendus et secondaires) de substances n’est inoffensive… à activité pharmacologique. Jusqu’au xvie siècle des composés d’origine animale, du règne végétal (extraits de teinture végétale, racines, feuilles) et du règne minéral (les sels de mercure utilisés en grande quantité bien que tristement célèbres pour leurs effets secondaires) étaient utilisés souvent pour chasser la maladie et les mauvais esprits. Au xviiie siècle, les utilisateurs d’extrait de belladone avaient noté que la durée et l’intensité de la dilatation de la pupille, appelée mydriase, étaient liées aux quantités d’extrait utilisées. La première révolution aura lieu au xixe siècle, grâce aux progrès de la chimie. C’est ainsi que de nombreux composés organiques furent extraits de végétaux tels que la morphine, la quinine, Introduction

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l’atropine, la digitaline, la scopolamine ou encore l’éphédrine. François Magendie (1783-1855) étudia les effets pharmacologiques de la strychnine sur la moelle épinière, démontrant ainsi une causalité entre une substance chimique et un tissu vivant. Claude Bernard (1813-1878) qui est devenu célèbre grâce à ses expériences sur le curare définit les bases de la méthode expérimentale. Paul ­Ehrlich, un pharmacologue allemand (1854-1915), a démontré que, pour agir, une substance chimique devait se fixer sur un récepteur. Ce postulat lui a valu un prix Nobel de médecine en 1908. Plus tard, au xixe siècle, Pasteur fit des découvertes remarquables sur les vaccins comme le vaccin antirabique. Le développement de l’industrie chimique allemande a permis la production de quantités importantes d’aspirine. Mais c’est au xxe siècle qu’ont été découvertes les grandes classes de médicaments tels que les antihistaminiques, les antibiotiques, les anticancéreux, les antihypertenseurs, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les neuroleptiques. Ainsi, au cours des siècles, de nombreux médicaments ont été découverts, souvent par hasard, par des scientifiques, des médecins, au demeurant par des esprits bien préparés à ces découvertes (Bohuon, 2009) (figure 1).

Recherche de remèdes

Les dévouvertes ont reposé sur le hasard

Chimie médicinale moderne Conception rationnelle des médicaments

Technique des hybridomes

Découvertes des grandes classes de médicaments: anti-cancéreux, antihypertenseurs, antiinflammatoires

Mise au point de la technique d’obtention des anticorps monoclonaux

Utilisation d’herbes, de plantes (jusquiame noire) de sels, d’extraits d’animaux

Première révolution: morphine, digitaline ont été extraits de plantes (digitale)

Dérivés naturels: saule pour l’aspirine, champignon pour la pénicilline

Il y a plusieurs millénaires

XVIIIèmeXIXème siècles

1900 à 1950

1950 à nos jours

1975 à nos jours

Figure 1 • Évolution de l’utilisation de la pharmacopée au fil des siècles. Les médicaments ont sans nul doute contribué à l’allongement de l’espérance de vie et à une amélioration certaine de la qualité de vie en permettant notamment de lutter contre la douleur. Au début du xxe siècle, des progrès

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

considérables ont pu être réalisés grâce à la chimie. La cyclosporine aura permis les transplantations d’organes et les anticancéreux un prolongement significatif de la vie de nombreux patients. Mais l’histoire du médicament est inévitablement parsemée de drames, comme celui de la thalidomide, initialement prescrite dans les années soixante pour son action hypnotique et responsable de plus de 15 000 cas de phocomélie. Les composés à activité pharmacologique ont été caractérisés chimiquement, extraits des milieux biologiques et même parfois synthétisés quand cette synthèse n’était pas trop complexe. Dans les années cinquante, l’évolution des concentrations des principes actifs dans les milieux biologiques a pu être mesurée. La séquence des événements entre l’administration du principe actif, son effet pharmacologique et la réponse clinique a progressivement été caractérisée. Ce niveau de connaissance des classes de médicaments est très variable. L’apport des biomarqueurs a également été fondamental pour une meilleure connaissance du médicament. La recherche de principes actifs a évolué, grâce à une meilleure connaissance des cibles (structure aux rayons X) ou bien aux méthodes de criblage à haut débit qui, grâce à des robots, permettent de tester des millions de molécules. La genèse d’un médicament nécessite une approche pluridisciplinaire. La pharmacognosie étudie les sources naturelles de médicaments. La chimie thérapeutique a pour objet l’étude des substances chimiques entrant dans la composition des médicaments. La pharmacodynamie a pour but d’étudier les effets des médicaments sur les organismes vivants. La pharmacocinétique étudie l’évolution des concentrations dans les organismes vivants. Quant à la toxicologie, elle s’intéresse aux effets nocifs des médicaments. Enfin, la galénique est la mise en forme des principes actifs. Durant plusieurs décennies, des cibles pharmacologiques ont été identifiées et reliées à une réponse clinique. Par exemple, une statine inhibe une enzyme, la HMG-CoA réductase, ce qui aura pour conséquence d’inhiber une étape clé dans la biosynthèse des unités isopréniques. Cela diminuera la quantité de cholestérol synthétisée dans le foie (réponse pharmacologique), ce qui diminuera à son tour le risque d’accident vasculaire (réponse clinique). La même approche a été utilisée pour des dizaines de classes ­thérapeutiques. Longtemps, seules des petites molécules organiques ont été synthétisées et développées, jusqu’à l’apparition des anticorps monoclonaux qui ont pour cible des protéines impliquées dans des processus Introduction

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biologiques. Les résultats cliniques des anti-IgE (protéines impliquées dans les mécanismes d’allergie) ont permis de soigner des sujets asthmatiques résistants aux bêta-agonistes, ainsi qu’aux anti-inflammatoires stéroïdiens. Il est généralement difficile de découvrir un nouveau médicament. Une fois les molécules les plus prometteuses choisies, la variabilité des systèmes biologiques reste un obstacle majeur même si le développement du médicament est bien codifié. La bonne utilisation des principes de chimie, de biologie, de physiopathologie et de modélisation mathématique permettront d’anticiper les problèmes futurs. À la fin du cycle de développement du médicament, on devra recommander une dose avec éventuellement une adaptation pour certaines populations. Depuis de nombreuses années, la mise sur le marché de nouveaux médicaments tend à diminuer, alors que les coûts du développement ne cessent d’augmenter. Moins de 10 % des nouveaux composés en phase de développement clinique obtiendront une autorisation de mise sur le marché (AMM). C’est pourquoi une des recommandations de l’Agence américaine du médicament (FDA) est d’utiliser des modèles mathématiques dans le développement du médicament (Lalonde RL, 2007). Cette approche consiste à intégrer toutes les données précliniques et cliniques pour les utiliser à des fins décisionnelles. Le choix de la dose reste un des éléments les plus importants et les plus complexes du développement du médicament. L’échec de nombreuses études cliniques est dû à une mauvaise sélection de dose, de population de patients ou bien encore à une mauvaise caractérisation de la relation entre la dose, l’exposition systémique et la réponse au médicament. Les biomarqueurs qui représentent une caractéristique mesurée objectivement et évaluée comme indicateur de l’action des médicaments permettent d’obtenir rapidement les preuves que la thérapeutique sera plus tard efficace et apportera un bénéfice clinique. Le biomarqueur peut devenir un critère de substitution à la réponse clinique s’il existe une corrélation parfaite avec la réponse clinique et s’il permet de prédire cette réponse. Références : • Bohuon C, Monneret C, Tubiana M. Fabuleux hasards – Histoire de la découverte de médicaments. EDP Sciences, 2009. • Lalonde RL, Kowalski KG, Hutmacher MM, Ewy W, Nichols DJ, Milligan PA, Corrigan BW, Lockwood PA, Marshall SA, Benincosa LJ, Tensfeldt TG, Parivar K, Amantea M, Glue P, Koide H, Miller R. 2007. Model-based Drug Development. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 82: 21-32.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

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Notice du médicament

D

e nos jours, grâce à une approche scientifique multidisciplinaire et intégrée, l’industriel va mettre à la disposition des prescripteurs et des patients un nouveau médicament dérivé de la chimie ou du génie génétique, fruit d’années de recherche et de développement. Le médicament représente ainsi le produit fini qui va être prescrit au patient par le médecin traitant et dispensé par l’intermédiaire du pharmacien d’officine dans la règle générale. Le médecin expliquera les modalités du traitement au patient et répondra à ses questions. Le libellé des informations destinées aux patients permet un bon usage du médicament en conformité avec le bon usage résumé des caractéristiques du produit (RCP). Le RCP est approuvé par du médicament les Autorités de santé au moment de l’obtention de l'autorisation de en conformité mise sur le marché (AMM). Le RCP contient la dénomination du médiavec le résumé cament, sa composition qualitative et quantitative, sa forme pharmaceutique, les données cliniques et la notice pour le patient. La notice des caractéristiques d’information doit mentionner la dénomination commune interna- du produit… tionale (DCI) du médicament, l’indication du traitement, la posologie, les contre-­indications, les effets indésirables habituels, les interactions médicamenteuses connues et enfin les mesures à prendre en cas de surdosage. Selon les recommandations des Autorités de santé cette notice devra être testée auprès d’un panel représentatif pour s’assurer de sa lisibilité. Un exemple de notice est donné dans l’Annexe 1.

1. Posologie La posologie est l’étude des modalités d’administration et de la prise du médicament. En d’autres termes, la posologie s’identifie à la définition de la dose journalière et du rythme de prise du médicament en vue d’obtenir Notice du médicament

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un effet thérapeutique. Elle dépend de la forme galénique et de l’indication pour laquelle il va être administré. On parle ainsi de posologie par prise ou par 24 heures en indiquant le nombre de prises avec l’espacement minimum entre ces prises. Il s’agit d’une information essentielle pour que l’effet du principe actif soit bénéfique. Pour chaque médicament, il existe une dose usuelle efficace pour une grande majorité des patients et une dose maximale qu’il ne faudra pas dépasser sous peine de voir augmenter la fréquence des effets indésirables au détriment d’une augmentation modérée d’efficacité. Toutes ces informations sont indiquées par le laboratoire pharmaceutique dans la notice d’information. Les explications sur la posologie seront données par le médecin et/ou le pharmacien. Il est utile de préciser le moment de la prise par rapport au repas (interaction alimentaire) ou si certaines substances peuvent interférer avec ce dernier (jus de pamplemousse, etc.).

modifier la dose en fonction Le prescripteur sera parfois amené à modifier la dose en fonction de l’âge (nouveau-né, enfant, sujet âgé, etc.), de l’état de santé du de l’âge… patient (insuffisance rénale, hépatique, autres pathologies associées, etc.), des traitements en cours, du poids du patient et parfois de sa taille ou encore à cause de l’apparition de tolérance à l’égard de la substance active ou l’apparition d’effets indésirables. Le patient ne devra en aucun cas modifier de lui-même la posologie du médicament sans en parler à son médecin afin de ne pas en perdre le bénéfice.

2. Contre-indications Les contre-indications d’utilisation sont obligatoirement indiquées sur la notice afin de prévenir les risques liés à une utilisation inappropriée de ce médicament. Une contre-indication peut remettre en question la prescription d’un médicament ou l’indication d’un examen quand elle est absolue. Une contre-indication absolue doit être respectée alors qu’une contre-­ indication relative pourra être ponctuellement négligée si le rapport bénéfice/risque pour un patient donné reste positif. Une telle décision devra cependant être prise par l’équipe médicale au cas par cas. On peut parler de contre-indication absolue en cas d’hypersensibilité allergique connue (réaction idiosyncrasique), d’interaction médicamenteuse majeure, de pathologie incompatible avec la prise du médicament (insuffisance rénale ou hépatique sévère, etc.) ou encore de grossesse (pour la grande majorité des médicaments ou par exemple l’exposition aux rayons X).

22

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Pour ce qui est des interactions médicamenteuses, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a mis à la disposition des prescripteurs sur son site un thésaurus qui doit être considéré comme un guide de pharmacologie et de thérapeutique d’aide à la prescription. Différents niveaux d’interaction sont décrits et il est rappelé que, pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, potentiellement grave, susceptible de provoquer ou de majorer des effets indésirables ou d’entraîner une moindre efficacité des traitements. Quatre niveaux sont ainsi définis allant de la contre-indication qui ne doit pas être transgressée, en passant par l’association déconseillée, la précaution ­d’emploi et la prise en compte simple.

3. Effets secondaires Contrairement à l’effet d’un médicament qui représente le bénéfice théra­ peutique attendu, les effets secondaires représentent des réactions non voulues. Les risques encourus sont en principe connus, pouvant aller d’un effet indésirable lié à la classe de ce médicament (toux avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, céphalées avec les dérives nitrés, impuissance avec les bêtabloqueurs, etc.) ou bien d’un effet indésirable nouveau. Il faut toujours s’interroger sur les interactions médicamenteuses éventuelles lorsque le patient est déjà traité. Il existe différents moyens pour identifier des effets secondaires. Chaque effet identifié durant le développement du médicament sera listé dans la notice et on va s’intéresser tout au long du développement à l’effet pharmacologique ou thérapeutique d’un médicament mais aussi à la survenue d’effets indésirables tels que des symptômes cliniques ou des anomalies biologiques, liés ou non à ce médica- symptômes cliniques ment. Seront considérés comme des événements indésirables ceux ou anomalies pour lesquels une suspicion de lien de causalité avec le médicabiologiques… ment administré pourra être démontrée. Il est alors important que l’investigateur en discute au plus vite avec le promoteur afin de prendre les décisions qui s’imposent. Les déclarations réglementaires aux Autorités de santé devront survenir dans des délais très courts pour les effets sérieux, de l’ordre de moins de 24 heures. Les effets indésirables observés peuvent intéresser de préférence certains organes tels que le système nerveux central (dépression, somnolence, troubles de l’humeur,  etc.), le système cardiovasculaire (hypotension, Notice du médicament

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tachycardie, bradycardie, etc.), le système digestif (diarrhée, constipation, ­vomissements, etc.), ou la peau (éruption, démangeaisons, rougeurs, etc.), etc., ou plusieurs d’entre eux à la fois. Les symptômes cliniques ou bien les anomalies biologiques sont considérés comme des effets secondaires s’ils sont différents de ceux liés à la pathologie. L’allergie, la dépendance à certaines substances, la déshydratation, la prise d’autres traitements sont des facteurs favorisant la survenue d’effets secondaires. En cas d’apparition d’effets indésirables, différentes attitudes sont possibles. Pour un effet secondaire mineur, il conviendra de réduire si possible la posologie ou d’espacer les prises. Si ces effets sont plus importants, il faudra arrêter le médicament et avertir le médecin traitant ou le pharmacien. La réaction est alors enregistrée sur le dossier médical du patient afin de penser à ne plus lui prescrire dans le futur car le plus souvent une nouvelle prise entraînerait un effet secondaire plus intense. Dans le cadre de l’évaluation du bénéfice/risque, il est possible pour le patient de déclarer l’effet indésirable auprès des services de pharmacovigilance qui en informeront l’ANSM qui pourra décider de modifier la notice du médicament ou dans les cas graves procéder au retrait du marché du médicament.

24

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

3

De la chimie au médicament

A

fin de bien comprendre les interactions entre le médicament et le (les) récepteur(s), sa stabilité chimique/métabolique et sa disposition dans l’organisme, la chimie est abordée de manière détaillée dans ce chapitre. Ultérieurement, les prédictions de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) seront décrites.

1. De l’origine de l’univers au médicament Il est généralement admis que notre univers a été formé il y a environ 14 milliards d’années lorsqu’il y régnait une température excessivement élevée (environ 1032 degrés Kelvin). Un million d’années plus tard, l’hydrogène et l’hélium ont été formés, puis les autres éléments chimiques, les étoiles et les galaxies.

la chimie permet de comprendre les interactions entre le médicament et les récepteurs, d’anticiper ses voies métaboliques et sa disposition…

La plus simple des molécules est l’hydrogène (H2). Le numéro atomique de l'atome d’hydrogène est un (1) parce qu’il ne contient qu’un seul proton dans son noyau et qu’un seul électron gravite autour. L’atome d’hydrogène est tellement réactif qu’il va se combiner à un autre atome d’hydrogène pour former la molécule d’hydrogène. La liaison chimique reliant les deux atomes d ­ ’hydrogène est appelée liaison covalente. La longueur de cette liaison dépend de deux facteurs : la répulsion électrostatique des deux noyaux des atomes d’hydrogène chargés positivement et la stabilisation chimique résultant de la formation d’une orbitale moléculaire. Il faut fournir une énergie de 104 kcal/mol pour rompre une liaison hydrogène-hydrogène. La mole étant définie par le nombre d’Avogadro (6,02 × 1023 atomes).

De la chimie au médicament

25

Même si l’électron a une masse très faible au repos (9 × 10–28 g), il se ­comporte comme une onde. À cause du principe d’Heisenberg, sa position exacte ne peut être déterminée et ne peut être décrite qu’en utilisant une probabilité de présence dans un certain espace. L’élément chimique suivant que nous allons considérer est l’hélium, dont le numéro atomique est deux. Il a deux protons dans son noyau et deux électrons qui gravitent autour. L’hélium est chimiquement très stable, il ne réagit pas avec lui-même ni avec aucun autre élément chimique. Mais quelle est la raison de cette stabilité chimique ? Le nombre maximum d’électrons est atteint sur l’orbitale sphérique appelée 1s. Le carbone est un élément comportant six protons et six électrons. Deux de ses électrons remplissent l’orbitale 1s et, par conséquent, ils ne jouent aucun rôle dans la réactivité chimique. Les quatre électrons restants peuvent former une orbitale sphérique 2s et trois orbitales 2p perpendiculaires entre elles. Les électrons se réarrangent lors d’un processus appelé hybridation durant lequel quatre orbitales appelées sp3 sont formées (figure 2). C’est pourquoi le carbone peut fixer un maximum de quatre atomes (par exemple dans le méthane CH4). Le carbone peut également se fixer à lui-même. Les liaisons carbone-carbone peuvent être simples, doubles ou même triples.

Energie   Hybrida3on  sp3  

2p  

2s  

Orbitales   Figure 2 • Hybridation des orbitales sp3 du carbone. Un atome est neutre et sa charge totale est zéro. Son nombre de protons est égal à son nombre d’électrons. Par conséquent, son numéro atomique correspond au nombre de protons mais également au nombre d’électrons.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

La masse atomique correspond à la masse moyenne de tous les isotopes qui correspondent aux différents types de noyaux atomiques d’un même élément, différant par leur nombre de neutrons mais ayant le même nombre de protons et d’électrons.

Tableau périodique des éléments (Table de Mendeleïev) Lorsque les éléments chimiques sont classés en fonction de leurs numéros atomiques croissants, il y a une répétition de leurs propriétés physiques et chimiques. Les lignes horizontales correspondent aux périodes alors que les colonnes correspondent à des groupes d’éléments ayant certaines pro­priétés chimiques et physiques (Annexe 2). Le dernier groupe ­correspond aux gaz rares inertes, chimiquement peu réactifs, car les gaz rares inertes leurs couches électroniques externes s et p sont complètement sont peu réactifs… saturées. Dans le groupe  7, les éléments chimiques sont variés, ­certains sont des métaux ou bien non métalliques, certains sont solides, gazeux ou bien encore sous forme liquide. Leurs couches électroniques s et p n’étant pas saturées, ils sont beaucoup plus réactifs.

2. Principes de chimie ■■

 appels de chimie utiles pour la découverte R d‘un médicament

Les objectifs de ce chapitre sont les suivants : définir étape par étape les principes de chimie qui permettent de ­comprendre l’architecture des molécules organiques et par conséquent celle de nombreux médicaments explorer les forces fondamentales qui assurent une cohésion aux molécules organiques et qui leur permettent de se combiner et de se reconnaître l’affinité mutuelle des molécules organiques joue un rôle central le but est de prédire dans leurs activités biologiques.

•• ••

••

Au fil du temps, les structures chimiques des médicaments sont devenues de plus en plus complexes avec un poids moléculaire de plus en plus important. Les chimistes ont cherché à optimiser les structures chimiques afin d’obtenir une plus grande affinité pour les récepteurs et en les rendant de plus en plus hydrophobes donc plus difficiles à développer. De la chimie au médicament

la destinée des médicaments dans les organismes vivants à partir de leur structure chimique…

27

■■

Groupes fonctionnels

Les groupes fonctionnels sont des groupes d’atomes qui présentent des propriétés physiques et chimiques uniques (tableau 1). Certains groupes fonctionnels de quelques petites molécules médicamenteuses sont représentés dans la figure 3. Tableau 1 • Exemples de groupes fonctionnels Groupes fonctionnels

Formules

Alcool

R-OH

Amide

R-CO-NH2

Amine

R-NH2

Carboxyle

R-COOH

Ester

R-OCOH

Ether

R-O-R’

Phosphate

R-OPO3H

Sulfoxyde

R-SO-R’

Figure 3 • Groupes fonctionnels de quelques petites molécules médicamenteuses. Le chimiste va rajouter à certaines positions clés de la molécule des groupes fonctionnels qui vont permettre d’optimiser les interactions médicament­récepteur. Ces groupes fonctionnels vont impacter la polarité de la molécule et la manière dont elle va être transformée, puis éliminée par les organismes vivants. ­L’impact du pH local tissulaire sur les groupes fonctionnels et par conséquent sur la polarité/solubilité de la molécule sera abordé ultérieurement dans ce chapitre.

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Les groupes fonctionnels influencés par le pH local sont les amines, les acides carboxyliques ainsi que les phosphates (figure 3). Les esters quant à eux masquent des groupes acides et alcool, ce qui les rend neutres avant hydrolyse. Il en de même des amides qui sont produits par la réaction d’un acide et d’une amine. Le diclofénac est un zwitterion du fait de la présence d’un acide et d’une amine dont la protonation varie en sens inverse en fonction du pH local. ■■

Ions

Certains composés sont des particules appelées ions. Un ion est un plus l’atome est atome ou un groupe d’atomes chargé positivement ou bien négati- électronégatif vement, alors que l’atome est neutre. Les ions positifs et négatifs sont plus il sera capable formés lors de transferts d’électrons entre atomes. Les métaux ont tende polariser les dance à perdre des électrons de leur couche périphérique. Quand le sodium perd un électron, les protons (N = 11) sont en excès par rapport liaisons… aux électrons, l’ion est alors chargé positivement, c’est un cation (Na+) qui est appelé ion sodium. Quant aux non-métaux, ils tendent à gagner des électrons. Par exemple, le chlore faisant suite au gain d’un électron (N = 18), ces derniers seront en excès par rapport aux protons (N = 17) donnant Cl–. Les ions négatifs sont appelés anions. En partant du haut du tableau périodique des éléments (Annexe 2), à chaque niveau d’énergie, correspondant à une ligne différente de la classification périodique des éléments, les ions deviennent plus volumineux. Certains atomes attirent les électrons libres en commun avec un autre élément parce qu’ils sont plus électronégatifs. Les électrons en commun sur une orbitale sont plus ou moins fortement attirés. Dans le cas de l’acide chlorhydrique, le chlore est bien plus électronégatif que l’hydrogène, cette distorsion correspond à un dipôle (Ηδ+ − Clδ−). Plus l’atome est électronégatif, plus il sera capable de polariser les liaisons. Pour estimer les différences d’électronégativité des éléments, l’échelle de Pauling est utilisée. Le fluor, en haut à droite du tableau périodique, est l'élément le plus électronégatif avec une valeur de 4,0. En présence d’une électronégativité similaire, il résulte une liaison non polaire. ■■

Éléments de stéréochimie

Biot (1815-1817) a découvert que les solutions de nombreux composés naturels dévient le plan de la lumière polarisée. Pasteur a montré que cette activité optique est causée par un arrangement asymétrique des atomes De la chimie au médicament

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dans une molécule. Van’t Hoff et Le Bel ont décrits en 1874 comment les atomes d’une molécule sont arrangés dans l’espace. La stéréochimie est la discipline étudiant l’arrangement dans l’espace des atomes d’une molécule. Les isomères sont des composés ayant la même structure chimique, mais des arrangements différents des atomes dans l'espace.

H HO

CH3

CH3 CH2CH3 H3CCH2

H

OH

Figure 4 • Énantiomères du 2 butanol (à gauche (S)-2-butanol, à droite (R)-2-butanol).

Les stéréo-isomères ont des atomes connectés de la même manière, mais un arrangement tridimensionnel différent (topologie différente) et ayant en général une activité pharmacologique différente. Les énantiomères sont images l’un de l’autre par rapport à un miroir et non superposables (figure 4).

Un carbone tétravalent avec quatre substituants différents est chiral. On parle d’activité optique quand une substance dévie le plan de la lumière polarisée (loi de Biot). Les composés dextrogyres dévient la lumière polarisée vers la droite (+) ou (d) ; quant aux lévogyres, ils dévient la lumière vers la gauche (–) ou|  (l). LaUse  règle de Cahn, Ingold, Prelog permet de déterminer la |  Presenta3on  Title  |  Presenter   Name  |  Date   |  Subject   Business   Only   configuration absolue des carbones. L’atome le plus léger est placé à l’arrière du plan. L’importance de la chiralité est considérable en biologie. La fixation sur un récepteur est plus favorable pour un énantiomère par rapport à l’autre.

Figure 5 • Structure chimique des deux énantiomères (S et R) de la thalidomide. La thalidomide, médicament mis sur le marché en 1957, est devenue tristement célèbre à cause des malformations fœtales causées par l’énantiomère S (figure 5). La thalidomide possède un carbone asymétrique. Par conséquent,

30

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

elle existe sous deux formes d’énantiomères R et S, images l’un de l’autre par rapport à un miroir. Maintenant que se passerait-il si un seul énantiomère était administré (le R par exemple) ? Les deux formes étant interconvertibles (l’énantiomère R se transformant en énantiomère S), le résultat serait le même. Les diastéréoisomères sont des stéréoisomères qui ne sont pas images l'un de l'autre et ne sont pas superposables. ■■

 uelques propriétés physicochimiques Q des médicaments

Le pH est défini comme étant le logarithme négatif des concentrations de proton (H+) : pH = -log H+ Comme l’échelle est basée sur des logarithmes négatifs, les valeurs basses de pH représentent des concentrations élevées de protons. Les électrolytes forts sont complètement dissociés dans l’eau. La dissociation d’un acide fort dans l’eau s’écrit : H3 0+ + Cl-

HCl + H2 0

En exprimant [H3O+] par [H+], la constante de dissociation de l’acide (Ka) peut s’écrire de la manière suivante : ka =

H+ Cl-

[HCl]

À l’équilibre la concentration en proton est égale à la concentration en acide. C’est pourquoi une solution 1 M de HCl (M : solution molaire) a un pH de 0, le pH d’une solution 1 mM (mM : solution milli molaire) est de 3. Pour les électrolytes faibles, il n’en est pas de même. Considérons l’acide acétique qui est un acide faible en solution dans l’eau : CH3COOH + H2O ka=

H3 0+ + CH3COO -

H+ CH3COO -

[CH3COOH]

La constante d’ionisation de l’acide acétique (Ka = 1,7 × 10–5M) étant faible, la majeure partie de l’acide acétique est présente sous forme non ionisée dans l’eau. De la chimie au médicament

31

Comme les valeurs de Ka sont souvent élevées, le pKa est utilisé : pK a = -logK a L’équation de Henderson-Hasselbach décrit la dissociation d’un acide faible en présence de la base conjuguée : Ka =

H+ A -

[HA]

Cette équation réarrangée peut être : H+ =

K a [HA ] A-

En transformant les deux parties de l’équation en log, on obtient : log H+ = logK a + log

[HA] A-

En changeant de signe, on obtient : -log H+ = -logK a - log

[HA] [A-]

On obtient l’équation de Henderson-Hasselbach (Éq. (1)) :

pH = pK a + log

[A-] [HA]

(1)

Cette équation (réarrangée) est très utile pour déterminer le rapport de la fraction ionisée [A-], par rapport à la fraction non ionisée [AH], en fonction du pKa de la substance chimique et du pH dans lequel se trouve la substance (tableau 2). Tableau 2 • pH de quelques milieux biologiques. Milieux biologiques Sang Colon Duodénum (à jeun) Duodénum (après prise de nourriture) Salive Estomac (à jeun) Estomac (après prise de nourriture) Urine

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pH 7,4 5-8 4,4 - 6,6 5,2 - 6,2 6,4 1,4 - 2,1 3-7 5,5 - 7,0

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Exemple : Calcul du pourcentage de molécules ionisée (base) et neutre (non ionisée) d’un acide ayant une fonction acide carboxylique (pKa de 4,5) présente dans le duodénum à un pH de 6,5 : A-

[HA] A-

[HA]

=10pH - pK a =10 6.5 - 4.5

À ce pH la proportion de molécules ionisées par rapport aux molécules non ionisées est de 100/1. Nous verrons plus tard dans cet ouvrage comment utiliser ces valeurs, en particulier comment prédire si la molécule est sous une forme favorable (non ionisée) pour le passage à travers les membranes le profil d’ionisation cellulaires. d’une base est Il est intéressant de noter que le profil d’ionisation d’une base est exactement opposé à celui d’un acide… exactement opposé à celui d’un acide (figure 6).

R-COOH

R-NH2

R-NH3+

R-COO-

Figure 6 • Profil d’ionisation d’une base et d’un acide. De la chimie au médicament

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■■

Lipophilie

La lipophilie est la plus importante propriété physicochimique du médicament en relation avec l’absorption, la distribution, la puissance et l’élimination. La lipophilie est mesurée par le coefficient de partage P qui est le rapport de concentration d’un soluté dans une phase organique (C′), par exemple l’octanol et une phase aqueuse (C) comme le montre la figure 7. Substance lipophile (hydrophobe) :

••

C′ > C

p=

C >>11 C

log P > 0

p=

C > 100. De même, pour l’efficacité d’un médicament, on regarde le rapport DE50E2/DE50E1 > 100 ; DE50E2 et DE50E1 représentent les doses produisant 50 % de la réponse pharmacologique maximale pour R1 et R2. La variabilité de la réponse pharmacodynamique peut être liée à de nombreux facteurs mais aussi à la sensibilité individuelle du récepteur qui peut être d’origine génétique et il existe aussi des variations liées à l’effet de tolérance et de dépendance aux médicaments. Pharmacologie

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Exemple du salbutamol dans la bronchodilatation Le salbutamol est un agoniste des récepteurs β2-adrénergiques. C’est un bronchodilatateur utilisé dans les traitements de l’asthme et les broncho-pneumopathies chroniques obstructives.

le salbutamol Le salbutamol est un mélange racémique (figure 23) dont la structure est un mélange chimique est similaire à celle de l’adrénaline (figure 24). Comme l’adrénaline, le salbutamol comporte deux groupes hydroxyles sur le cycle racémique… aromatique et on parle de catéchol. La chaîne latérale comporte un groupe hydroxyle, une amine ainsi qu’un volumineux groupe tertio-butyle qui le différencie de l’adrénaline et augmente sa spécificité. HO H H HO

HO HO HO HO

OH H H OH HH NN

HH NN HO HO HO HO

HO

H

HO

H N

HO R(–)-salbutamol S(+)-salbutamol Figure 23 • Structure chimique des deux énantiomères du Figure 24 • Structure chimique salbutamol. de l’adrénaline.

Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, s’expliquent par la stimulation, via des récepteurs, de l’adénylcyclase, enzyme intracellulaire qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3′,5′-monophosphate (AMP) cyclique. Une augmentation du taux d’AMP cyclique est associée au relâchement des fibres lisses des bronches et à l’inhibition de la libération par les cellules, particulièrement les mastocytes, des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate.

Exemple de l’atorvastatine dans l’hypercholestérolémie Une manière de diminuer les concentrations de cholestérol sanguin est de bloquer sa synthèse. Plus de trente enzymes sont impliquées dans la biosynthèse du cholestérol et l’inhibition d’une enzyme (HMG-CoA réductase, figure 25) permet en particulier d’inhiber la synthèse de cholestérol. Ainsi les statines (par exemple l’atorvastatine), qui agissent sur cette enzyme, permettent d’inhiber efficacement la synthèse de cholestérol.

66

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Atorvasta0ne


β-hydroxy-β-méthylglutaryl-coenzyme A

Acide mévalonique

HMG-CoA reductase

2 NADPH + H+

2 NADP+ Coenzyme A

Figure 25 • Inhibition de l’HMG-CoA réductase.

Exemple de l’inhibition de l’aldostérone synthase Afin de démontrer l’effet pharmacologique du LCI699, inhibiteur d’aldostérone synthase, des études in vitro évaluant l’inhibition enzymatique et in vivo pour mesurer les effets cardiaques et rénaux ont été menées chez l’animal et l’homme (Ménard, 2014). La figure 26 montre la représentation de Lineweaver-Burk de l’inhibition des enzymes recombinantes humaines de l’aldostérone synthase (CYP11B2) et de la 11-β-hydroxylase (CYP11B1) par le LCI696. L’intersection des lignes indique l’inhibition compétitive des deux enzymes par LCI696 ainsi que leurs sélectivités relatives à la concentration de 1 nmol/L. Le modèle in vivo (rat et singe dont la production d’aldostérone a été stimulée) est prédictif de la relation dose-exposition systémique-effet chez le volontaire sain. Toutefois la sélectivité de LCI699 a été surestimée pour l’homme. Chez le rat transgénique surexprimant la rénine et l’angiotensine (rat dTG), le LCI699 bloque de manière dose-dépendante la production ­d’aldostérone, prolongeant ainsi la survie de ces animaux.

Pharmacologie

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Figure 26 • Représentation de Lineweaver-Burk de l’inhibition in vitro de l’aldostérone synthase (à gauche) et de la 11β-hydroxylase (à droite). L’intersection des lignes indique une inhibition compétitive des deux enzymes à une concentration de LCI699 de 1 nmol/L. (d’après Ménard, 2014). Chez l’homme, l’hyperaldostéronisme primaire est lié, soit à un adénome unilatéral de la surrénale (adénome de Conn) dont le traitement est chirurgical, soit à une hyperplasie des deux surrénales avec ou sans micronodules et dont le traitement est médical. Dans ce dernier cas, l’inhibition de la production de l’aldostérone par un inhibiteur de l’aldostérone synthase est attrayante pour diminuer cette production d’aldostérone car elle présente moins d’effets indésirables.

68

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Ce qu’il faut retenir : •• Il existe quatre types de récepteurs (types 1 à 4) qui sont en général membranaires mais peuvent également se situer dans le cytoplasme et le noyau de la cellule.

•• L'effecteur d’un récepteur peut être un canal, un système enzymatique ou encore par transcription d’un gène.

•• Le couplage des ligands peut être direct ou se produire au moyen d’une protéine G ou via l’ADN cellulaire.

•• Les médiateurs libérés lors de l'interaction des ligands ou médicaments

et de leurs récepteurs sont multiples allant de la réponse rapide à plus lente selon leur type ou faisant intervenir aussi des hormones.

•• Les médicaments sont typiquement des agonistes simulant l’effet du ligand endogène naturel mais certains ont aussi des propriétés antagonistes venant bloquer l’effet d’une substance endogène au niveau du même récepteur.

Auto-évaluation Question 1. La molécule A se fixe sur le récepteur R avec un kd de 10 nM. En supposant un équilibre de fixation et en supposant que A est en excès par rapport au récepteur R, l’occupation du récepteur peut être estimée. Choisissez la (ou les) affirmation(s) la(les) plus appropriée(s) : 1. 90 % d’occupation du récepteur sont atteints à une concentration de A de 90 nM. 2. La moitié de l’effet maximal de A est observé à une concentration de 10 nM. 3. 10 % du récepteur sont occupés à une concentration de 5 nM de A. 4. 80 % du récepteur sont occupés à une concentration de 80 nM de A. 5. 30 % du récepteur sont occupés à une concentration de 2 nM de A. Références : • Ladbury JE, Klebe G, Freire E. Adding calorimetric data to decision making in lead discovery: a hot tip. Nat Rev/Drug Discov 2010; 9(1): 23-27. • Ménard J, Rigel DF, Watson C, Jeng AY, Fu F, Beil M, Liu J, Chen W, Hu CW, Leung-Chu J, LaSala D, Liang G, Rebello S, Zhang Y , Dole WP. Aldosterone synthase inhibition: cardio renal protection in animal disease models and translation of hormonal effects to human subjects. J Trans Med 2014 ; 12 : 340-349. Pharmacologie

69

6

Pharmacocinétique

A

près avoir décrit la façon dont le médicament se fixe sur un absorption, récepteur spécifique, il convient de comprendre son deve- distribution, nir dans l’organisme en fonction de la dose administrée et métabolisme, de la voie ­d’administration utilisée. On étudiera son absorption, sa élimination… distribution dans l’organisme, son métabolisme et enfin son élimination (ADME). Toutes ces disciplines sont regroupées dans l’étude de la pharmacocinétique du médicament et l’importance de certains organes dans ces processus et les conséquences en cas d’insuffisance hépatique ou rénale seront abordées dans les chapitres suivants.

1. Méthodes analytiques Méthodes analytiques utilisées pour détecter les petites molécules dans les milieux biologiques ■■

Afin d’évaluer l’évolution des concentrations du médicament au cours du temps dans les organismes vivants, une méthode analytique doit être développée et validée. La chromatographie liquide couplée ou non à la spectrométrie de masse occupe dans la détection des petites molécules une place de choix parmi ces méthodes. Elle a quatre fonctions principales : la quantification, la qualification, la sensibilité et la spécificité. Une droite d’étalonnage permet de mesurer la concentration des échantillons à analyser en faisant le rapport de la surface du composé/surface du standard sur un chromatogramme. Le standard interne choisi devra présenter un temps de rétention proche et une structure chimique similaire à la substance dosée. Lors de la détection, le signal est proportionnel à la Pharmacocinétique

71

surface du pic. Cependant, la perte de matériel au cours de l’analyse n’est pas négligeable et le standard interne permet de faire un rapport (surface du composé/surface du standard interne) et de calculer la linéarité. ■■

Caractéristiques recherchées d’une méthode analytique

Les caractéristiques recherchées d’une méthode analytique sont les suivantes :

•• Sélectivité (spécificité)

la sélectivité définit dans quelle mesure la méthode peut être utilisée pour déterminer des analytes particuliers dans des mélanges ou des matrices sans interférences. Certaines autorités réglementaires utilisent le terme de spécificité pour faire référence à la sélectivité.

•• Étalonnage

l’étalonnage fait référence à la capacité d’un système de détection à produire une corrélation acceptable, bien définie, entre la réponse instrumentale et la concentration de l’analyte dans l’échantillon.

•• Répétabilité

la répétabilité fait référence à la concordance entre des résultats d’essais indépendants obtenus avec la même méthode sur un produit identique dans le même laboratoire, par le même analyste, en utilisant le même équipement dans un court intervalle de temps.

•• Reproductibilité

la reproductibilité fait référence à la concordance des résultats obtenus avec la même méthode sur un produit identique mais dans des conditions différentes.

•• Limite de quantification (LOQ)

la limite de quantification est définie comme la concentration testée la plus faible pour laquelle une identification non équivoque de l’analyte peut être prouvée et pour laquelle on obtient une récupération moyenne acceptable avec un écart type relatif acceptable. ■■

Exemple de méthode analytique

Le développement de méthodes analytiques permettant la détection de bisphosphonates dans les milieux biologiques (urine et plasma) est complexe en raison de la forte solubilité dans l’eau de ces composés et de l’absence

72

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

fréquente de chromophores permettant une détection  UV (ultraviolet). La procédure utilisée pour l’isolement du pamidronate du plasma et de l’urine (Flesch, 1991) est basée sur une coprécipitation du pamidronate par comparaison à un autre bisphosphonate à l’aide du phosphate de calcium. Après centrifugation, le précipité est dissous dans l’acide chlorhydrique. Après une seconde étape de coprécipitation, les bisphosphonates Figure 27 • Exemple de chromatogramme : à gauche plasma sont dissous dans l’EDTA, puis dérisans substance, à droite échantillon biologique avec le ­standard vatisés avec de la fluorescamine interne et substance médicamenteuse. permettant une détection par fluorescence, puis séparés par chromatographie liquide. La limite de quantification du pamidronate est de 0,8 mmol/L dans le plasma et de 0,7 mmol/L dans l’urine. Un exemple de chromatogramme est montré sur la figure 27. Le chromatogramme de gauche représente un échantillon ne contenant pas de substance. Cette méthode a permis de déterminer le pamidronate dans les milieux biologiques de patients auxquels ont été administrés des doses thérapeutiques (Flesch, 1991).

2. Notions de physiologie utiles à la pharmacocinétique

■■

Transporteurs

Le mouvement des médicaments peut être divisé en processus trans- le passage cellulaires et paracellulaires. Le passage transcellulaire est la voie la plus transcellulaire est commune de mouvement du médicament. Le processus par lequel les la voie la plus médicaments traversent les membranes est la diffusion. Comme elle ne nécessite aucune énergie, elle est aussi appelée diffusion passive. commune de La force motrice de la diffusion passive dépend de la perméabilité, de mouvement la surface disponible et du gradient de concentration. Les trois facteurs du médicament… influençant la perméabilité sont la taille des médicaments, la lipophilie et le degré d’ionisation. Plus le poids moléculaire du médicament est élevé, plus Pharmacocinétique

73

il aura du mal à franchir les membranes. En règle générale, plus le médicament est lipophile, plus il pénètrera rapidement les membranes c­ ellulaires. La relation entre la lipophilie et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique a été décrite. Les molécules hydrophiles ne pourront franchir cette barrière et plus un médicament est ionisé plus il aura des difficultés à traverser les membranes cellulaires. Certains médicaments sont les substrats de transporteurs. Ce mécanisme nécessite de l’énergie et peut avoir lieu en sens inverse des gradients de concentration. Le mouvement peut se faire de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule, on parle alors d’influx ou bien de l’intérieur de la cellule vers l’extérieur et on parle d’efflux. Ces transporteurs jouent également un rôle clé dans l’élimination de certains xénobiotiques. Les transporteurs sont des protéines présentes dans les membranes des cellules de tous les organismes vivants. Ces protéines contrôlent l’entrée des métabolites, des ions essentiels à la cellule ainsi que l’efflux de toxines, de médicaments et de xénobiotiques. Les transports transmembranaires sont soit facilités (ne nécessitant pas d’énergie), soit actifs (nécessitant de l’énergie). La plupart des protéines ABC sont des transporteurs actifs qui nécessitent de l’ATP pour pomper les substrats à l’extérieur de la cellule. Dans la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette), les P-glycoprotéines (P-gp) codées par le gène ABCB1, également appelé MDR1 ont été les plus étudiées.

Rôle des transporteurs dans la pharmacocinétique Les transporteurs jouent un rôle important dans la pharmacocinétique et ils sont localisés dans l’intestin, les reins et le foie. Ils sont impliqués dans les processus d’absorption et d’élimination de xénobiotiques, incluant les ­médicaments. Les transporteurs assurent leurs fonctions physiologiques avec les enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments. De plus, les transporteurs participent à la distribution des médicaments et ils constituent également une barrière de protection pour de nombreux organes et de nombreuses cellules. La P-glycoprotéine située au niveau de la barrière hématoencéphalique protège le système nerveux central de l’entrée des xénobiotiques.

Résistance aux médicaments Les transporteurs membranaires jouent un rôle important dans la résistance à certains médicaments anticancéreux et antiviraux. La réduction de l’expression de transporteurs dans les membranes cellulaires, par exemple des analogues de nucléotides, a pour conséquence la diminution de la

74

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

c­ oncentration cellulaire du médicament. L’augmentation de l’expression de la P-glycoprotéine dans les cellules tumorales exposées à des substances anticancéreuses rend la cellule résistante.

Transporteurs membranaires et réponses aux médicaments Grâce au contrôle des mécanismes d’entrée et de sortie de carcinogènes, les transporteurs jouent un rôle clé dans les concentrations cellulaires des toxines et des médicaments. C’est pourquoi ils jouent un rôle dans la toxicité cellulaire. L’entrée efficace de la pravastatine grâce aux transporteurs organiques anioniques maximise l’effet inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Cinétique du transport Le flux d’un substrat à travers une membrane biologique suit un processus qui est potentiellement saturable. La relation entre le flux V et la concentration de substrat C dans un processus impliquant un phénomène de transport est donnée par l’équation (4), plus connue sous le nom d’équation de Michaelis-Menten : V C V = max (4) Km + C Dans cette équation Vmax représente la vitesse maximale de transport proportionnel à la densité de transporteur sur la membrane, Km est la constante de Michaelis qui est la concentration en substrat correspondant à la moitié de Vmax. Quand les concentrations en substrats sont faibles par rapport à Km, la vitesse de transport est proportionnelle à la concentration en substrat. Quand la concentration est plus élevée que le Km, le flux tend vers la valeur maximale de transport (Vmax). Des phénomènes d’inhibition compétitive, non compétitive et acompétitive peuvent avoir lieu au niveau du transporteur.

Transport asymétrique Comme l’illustre la figure 28, différents transporteurs sont nécessaires pour un flux transépithélial et transendothélial au niveau des barrières épithéliales et endothéliales. L’expression des transporteurs est régulée par la réponse aux traitements et par les conditions physiopathologiques. Les récepteurs nucléaires de type II forment des hétérodimères avec les PXR (Pregnane X Receptor), récepteurs de l’acide trétinoïque et jouent un rôle de régulation dans les enzymes ­métaboliques et également au niveau des transporteurs. Ces récepteurs incluent les récepteurs activés par le phénobarbital, le ritonavir, la carbamazépine. Pharmacocinétique

75

Figure 28 • Différents types de transporteurs. ABC (ATP) : ATP Binding Cassette (transporteurs à « ATP Binding Cassette ») ; SLC : Solute Carrier (transport de soluté).

Super familles de transporteurs Les deux principales familles impliquées dans les transporteurs de médicaments sont les transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) et SLC (Solute Carrier). Les SLC transportent des substances ioniques ou non ioniques endogènes et des xénobiotiques. Les transporteurs ABC peuvent être divisés en sept familles en fonction de leur homologie (similitude des séquences en acides-aminés). Il a été montré que les principaux transporteurs ABC sont MRP2 et BCRP et qu’ils jouent un rôle important dans la disposition de nombreux médicaments. La distribution tissulaire, les fonctions physiologiques et les substrats de quelques transporteurs sont résumés dans le tableau 4. Tableau 4 • Distribution tissulaire, les fonctions physiologiques et les substrats de quelques transporteurs appartenant à la famille ABC. Transporteurs

76

Tissus

Fonctions

Substrats

MDR1

Foie, rein, intestin

Détoxification

Vincristine, diltiazem, ritonavir

MRP1

Ubiquitaire

Sécrétion au niveau des leucocytes

Méthotrexate, saquinavir

MRP2

Foie, rein, intestin

Excrétion de bilirubine (bile)

Statines

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

L’impact de l’expression des transporteurs sur la réponse n’a commencé à être étudié que depuis une dizaine d’année. Les études des mutations sur OATP1B1 ont révélé des taux élevés de statines (pravastatine) chez des patients traités pour des hypercholestérolémies.

Transporteurs impliqués dans la pharmacocinétique Les transporteurs hépatiques et rénaux jouent un rôle important dans l’élimination des médicaments du sang par le foie et le rein. La captation hépatique des anions organiques et cations se fait par l’intermédiaire des transporteurs de type SLC localisés dans la membrane basolatérale des hépatocytes, les OATPCs. Les transporteurs ABC tels que les MRP2 et MDR1 dans les canaux bilaires des hépatocytes sont responsables de l’excrétion de médicaments et de leurs métabolites.

Transporteurs impliqués dans la pharmacodynamie Les transporteurs appartenant à la famille SLC6 localisés dans le cerveau sont impliqués dans la captation des neurotransmetteurs dans l’espace présynaptique des neurones incluant les transporteurs de la norépinéphrine, de la dopamine, de la sérotonine. ■■

Physiologie hépatique et métabolisme des médicaments

Le foie et le rein jouent un rôle prépondérant dans les processus de métabolisme et d’élimination des médicaments car l’implication des transporteurs est essentielle dans les processus d’influx et d’efflux des substances dans ces organes. Le métabolisme fait référence à une transformation par réaction enzymatique du médicament en un ou plusieurs métabolites le plus souvent ­inactifs au plan pharmacologique. Différents organes sont équipés pour réaliser cette transformation (rein, intestin, poumon, peau), néanmoins c’est le foie qui joue le rôle principal au niveau de ses microsomes (réticulum endoplasmique). De la même façon pour l’élimination, certains organes tels que le poumon, la peau ou encore les glandes salivaires peuvent être impliqués mais leur rôle est négligeable par rapport aux voies rénale et (réticulum endoplasmique). Le foie est constitué de cellules épithéliales nommées hépatocytes (60 % des cellules) qui forment une monocouche autour de chaque capillaire et qui sont responsables de la formation de la bile et des Pharmacocinétique

77

différentes ­transformations m ­ étaboliques et de cellules du système réticulo-endothélial ou cellules de K­ upffer (40 % des cellules) qui ont un rôle de macrophages et sont situées dans la lumière des capillaires. Le lobule hépatique représente ainsi l’unité fonctionnelle du foie. C’est une glande amphicrine où les fonctions endocrine et exocrine sont exercées par un seul type cellulaire : les hépatocytes. Le foie reçoit directement par la veine porte les composés chimiques provenant de l’absorption intestinale ; il est capable de les stocker, de les transformer, de les détoxifier ou de les réutiliser pour les renvoyer, via les veines sushépatiques, au cœur et dans la circulation générale où ils alimenteront tout l’organisme. En particulier, le foie est capable de maintenir la glycémie constante grâce au stockage sous forme de glycogène (glycogénogenèse) et au relargage de glucose (glycogénolyse) ; il dégrade aussi les acides gras en corps cétoniques, contribue à la synthèse de lipoprotéines et à la synthèse et dégradation du cholestérol ; il participe à la synthèse de l’albumine, des α et β lipoprotéines, des enzymes sériques et des facteurs de la coagulation. Le foie est aussi le siège de l’uréogenèse, de la dégradation des peptides et acides aminés d’origine intestinale et des bases pyrimidiques. Enfin il contient des stocks importants de minéraux et vitamines telle que la vitamine B12. Toutes ces fonctions constituent la fonction endocrine du foie puisqu’il secrète dans le sang la plupart de ces substances.

stocker, transformer, détoxifier, réutiliser…

Le foie contrôle lors de leur premier passage toutes les molécules absorbées au niveau de l'intestin. Cependant les molécules très lipophiles échappent pour une grande partie à l’effet de premier passage en passant par la circulation lymphatique. Pour assurer cette fonction, la totalité du sang issu du tractus digestif chez l’homme est drainée par la veine porte qui assure environ 75 % du débit sanguin hépatique (1,2 L/min) alors que le sang artériel oxygéné arrive au foie par l’artère hépatique (0,3 L/min). Sa fonction exocrine est caractérisée par l’élaboration et la sécrétion de la bile dans les voies biliaires qui représente le processus de défense de l’organisme contre l’intoxication par les déchets et les médicaments. La bile résulte à la fois de processus de sécrétion et d’excrétion. Les produits de sécrétion sont divers tels que les phospholipides, les immunoglobulines A, les acides et les pigments biliaires ou encore les produits d’excrétion comme le cholestérol et les métabolites des molécules étrangères à l’organisme (xénobiotiques), etc. Formée par les hépatocytes, elle ira dans les canalicules borgnes

78

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

qui convergent pour former des ductules biliaires pour être ensuite stockée dans la vésicule biliaire avant d’être excrétée dans le tube digestif par le canal cholédoque. Son principal rôle est de favoriser l’absorption des graisses grâce aux sels biliaires. Il s’agit d’un rôle d’émulsifiant pour les lipides, favorisant ainsi leur attaque par les lipases pancréatiques. Son pH est basique entre 7,6 et 8,6. Le principal pigment biliaire est la bilirubine qui provient de la dégradation de l’hémoglobine par les cellules de Kupffer. Alors que le fer et la globine sont recyclés, l’hème est transformé en bilirubine. Parvenue dans le sang, la bilirubine qui est très lipophile doit être transportée par l’albumine avec une grande affinité (risque d’interaction médicamenteuse). La fraction circulante sera captée par l’hépatocyte pour être glucurono-conjugée. Parvenue dans l’intestin, la bilirubine sera partiellement transformée par la flore intestinale en différents urobilinogènes qui peuvent alors être réabsorbés et réexcrétés par le foie et/ou le rein et seront éliminés dans les fèces. Les sels biliaires sont des molécules à structure stéroïdienne synthétisées par les hépatocytes à partir du cholestérol. Parvenus dans l’intestin après avoir été excrétés sous forme conjuguée, les acides biliaires sont transformés par la flore bactérienne (déshydroxylation) pour former les acides biliaires secondaires, l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique. Parvenus en zone iléale, les acides biliaires conjugués sont déconjugués par les enzymes bactériennes. Après déconjugaison, l’acide désoxycholique est réabsorbé par l’intestin et il se retrouve dans le foie où il sera immédiatement réexcrété vers la bile et on parle de cycle entérohépatique. Le principal mécanisme régulateur de la synthèse hépatique des sels biliaires est leur c­ oncentration dans le sang portal via un mécanisme de « feed-back négatif » : plus la concentration portale en sels biliaires est faible, plus la synthèse hépatique de sels biliaires est élevée. ■■

Métabolisme hépatique du médicament

Les étapes successives du passage du médicament du plasma dans la bile sont complexes. En règle générale, le médicament traverse l’hépatocyte en étant capté au pôle vasculaire de la cellule hépatique (diffusion non ionique ou, pour certains produits, diffusion facilitée et transport actif ). Le médicament peut être aussi métabolisé ou conjugué. Le terme de métabolisme fait référence à la biotransformation, par réaction enzymatique, d’un médicament Pharmacocinétique

79

en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan p ­ harmacologique. Le principal site de biotransformation dans le foie se situe au niveau des enzymes des P450   microsomes compte tenu du très imporFamille   tant flux sanguin irriguant le foie, organe Sous-­‐famille   épurateur par excellence. Les hépatoGène   Figure 29 • Principe de classification des cytochromes : cytes contiennent un grand nombre famille = 40 % d’homologie d’acides aminés ; sous-­famille = 55 % d’enzymes impliqués dans la transformad’homologie d’acides aminés. tion des médicaments en particulier pour assurer les réactions d’oxydo-réduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons N-C et O-C. L’élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant lui-même de nombreuses isoformes (figure 29 et tableau 5). CYP

3

4

A

Schématiquement, on distingue deux phases de métabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes, les réactions dites de phase I et de phase II. Tableau 5 • Les principaux cytochromes et quelques-uns de leurs substrats. CYP1A2

Substrats

Inhibiteurs

Inducteurs

CYP2D6

CYP2C9*

CYP3A4

CYP2C19

clozapine

captopril

ibuprofène

atorvastatine

diazépam

estradiol

imipramine

losartan

cyclosporine

chloramphénicol

naproxène

métoprolol

naproxène

kétoconazole

imipramine

acétaminophène fluoxétine

diclofénac

tacrolimus

oméprazole

théophilline

codéine

warfarine

terfénadine

phénytoïne

ciprofloxacine

cimétidine

isoniazide

érythromycine

felbamate

cimétidine

fluoxétine

lovastatine

cimétidine

indométhacine

fluoroquinolones méthadone

ritonavir

jus de pamplemousse

topiramate

oméprazole

dexaméthasone

prednisone

carbamazépine

prednisone

cigarette

rifampicine

rifampicine

phénytoïne

rifampicine

phénobarbital millepertuis

Réactions de phase I d’oxydo-réduction L’oxydation, la réduction et l’hydrolyse sont des biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de phase I » qui conduit à des dérivés

80

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH). Les réactions d’oxydation localisées principalement dans les microsomes hépatiques consomment du NADPH, de l’oxygène moléculaire et passent par les cytochromes P450 (CYP450) et la réductase NADPH-dépendante du CYP450. Elles sont par conséquent plus dépendantes des situations ­d’hypoxie que les réactions de conjugaison de phase II décrites plus loin. Les réactions de réduction sont moins fréquentes et peuvent aussi intervenir au niveau intestinal. L’hydrolyse enfin est une voie métabolique banale qui intervient dans le foie et dans les différents tissus et même dans le plasma et est assurée par des enzymes de type estérases qui sont le plus souvent non spécifiques. Le tamoxifène par exemple est essentiellement métabolisé par des réactions de phase I, déméthylation, oxydation. Ses différentes voies de biotransformations sont représentées dans la figure 30.

N,N’-didesméthyltamoxifène di-déméthylation

alcool de tamoxifène

N-desméthyltamoxifène

désamination oxydative

déméthylation

tamoxifène hydroxylation

N-oxydation

4-OH-tamoxifène

N-oxide de tamoxifène

Figure 30 • Voies de biotranformation du tamoxifène.

Réactions de phase II de conjugaison Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués, ce qui correspond à la réaction de phase II. Les m ­ édicaments sont conjugués soit par l'acide glucuronique (­glucuronoconjugaison), la Pharmacocinétique

81

­ lycine (glycoconjugaison), soit par le sulfate (sulfoconjugaison catalysée g par des sulfotransférases) ou bien encore l'acétate (acétylation catalysée par des N-acétyl transférases) et le glutathion. La glucuro-conjugaison avec l’acide glucuronique est la plus fréquente des conjugaisons. Elle est catalysée par le système enzymatique de la glucuronyl transférase et concerne les molécules possédant un groupement hydroxyle, carboxyle ou amine. Les glucuroconjugués sont très hydrosolubles, ce qui explique la facilité avec laquelle ils sont éliminés dans l’urine et la bile. Dans quelques cas, les esters sont instables et après hydrolyse dans l’urine ou le plasma ils redonnent la molécule mère. Le médicament peut aussi revenir dans le plasma par un processus inverse de captation. Il peut enfin être transporté d’un pôle à l’autre de la cellule dans certains cas grâce à des protéines de transport. Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles. La difficulté réside dans le fait que la plupart du temps tous les métabolites ne sont pas toujours identifiés à cause des problèmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractériser et définir leur structure. De plus, les différents cytochromes ont, en fonction de leur structure protéique, une affinité différente pour les divers substrats et certains substrats modifient aussi l’activité des enzymes responsables des biotransformations, soit en l’augmentant (inducteur), soit en la diminuant (inhibiteur). Enfin certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique et on distinguera alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides. Ce facteur intervient dans la variabilité interindividuelle de la réponse à un médicament. Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont, après administration orale, une faible biodisponibilité due à l’effet de premier passage hépatique. Au pôle biliaire, le médicament est rejeté dans le canalicule par des mécanismes actifs dont on décrit quatre types : le mécanisme de transport des sels biliaires et des stéroïdes en général le mécanisme de transport des acides forts (anions), d’un pK inférieur à 5 qui intéressent de nombreuses substances dont les glucurono- et les sulfoconjugés

•• •• 82

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

•• le mécanisme de transport des bases fortes (cations) intéressant par ••

exemple les ammoniums quaternaires enfin le mécanisme de transport des glucosides neutres tels que l’ouabaïne pour lesquels des phénomènes de compétition sont possibles.

Élimination des médicaments Outre ses capacités métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire sous forme intacte ou bien souvent après avoir été métabolisés ou conjugués. La clairance hépatique se décompose en clairance métabolique et clairance biliaire : elle représente la quantité de sang qui traverse le foie et qui va être totalement débarrassée du médicament par unité de temps. On la calcule à partir du débit sanguin dans l’organe et le coefficient d’extraction de l’organe par la relation : CLH = QH · EH, où CLH = la clairance hépatique, QH = le débit sanguin du foie et EH = le coefficient d’extraction hépatique (0  3,5

2,8-3,5

 contrôle)

 6

Encéphalopathie (grade)

Aucune

1 ou 2

3 ou 4

Ascite

Absente

Légère

Modérée

Les points sont additionnés et le score définit la sévérité selon la règle suivante : 5-6 points = groupe A (moyen), 7-9 = groupe B (modéré), 10-15 points = groupe C (sévère).

■■

Fonction métabolique

Les cytochromes ont un rôle prépondérant et on observe des variations des cytochromes impliqués et des enzymes en fonction du degré d’atteinte hépatique. À un stade précoce, seul un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2C19 peut être modifié alors que la clairance de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP1A2, CYP2D6 et CYP2E1 ne le sera pas (figure  128). En revanche, en cas d’insuffisance hépatique avancée, les clairances par les cytochromes CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 seront toutes affectées.

Figure 128 • Évolution des enzymes hépatiques en fonction de la sévérité de la maladie (d’après Verbeek, 2008). Sources additionnelles de variabilité dans la réponse aux médicaments

239

Dans les stades intermédiaires, l’élimination hépatique des médicaments sera plus ou moins affectée en fonction des isoformes du cytochrome P450 impliqués. Le cytochrome CYP3A et en particulier son isoforme 3A4, qui est le plus abondant, jouent un rôle majeur dans la biotransformation des médicaments. Les réactions de conjugaison sont moins affectées par l’insuffisance hépatique en comparaison des réactions dépendantes du cytochrome P450. Pour l’élimination, il existe également une baisse de formation des sels biliaires et de leur sécrétion et donc de la clairance biliaire. ■■

 justement des doses des médicaments chez A les patients ayant une insuffisance hépatique

Les médicaments avec un coefficient d’extraction hépatique élevé peuvent avoir des concentrations plasmatiques très élevées et leur dose devra être réduite en conséquence. Pour les médicaments qui présentent un coefficient d’extraction bas et une fixation protéique élevée (> 90 %), des ajustements de doses seront peutêtre nécessaires car la fraction libre peut considérablement varier en cas d’insuffisance hépatique. Si le coefficient d’extraction est bas et le taux de fixation protéique bas ( 10 ans/adulte (mg)

PO 20 30 40-50 30-40 0,75-1,5

Populations ­particulières

IV 15 20 30-40 20-30 0,5-1

Dose de maintenance (mg/kg/24 h) PO 5 8-10 10-12 8-10 0,125-0,5

IV 3-4 6-8 7,5-9 6-8 0,1-0,4

253

•• différence de fixation aux récepteurs. Dans le cas des β-adrénergiques,

••

la réponse est diminuée chez l’enfant en raison d’une diminution de production d’AMPc. La posologie de β2-agonistes est donc proportionnellement plus élevée chez l’enfant : par exemple une dose inhalée de 0,1 à 0,2 mg/kg de terbutaline est recommandée chez l’enfant contre 5 à 10 mg soit 0,07 à 0,14 mg/kg chez l’adulte phénomènes de maturation et de croissance. Les phénomènes de maturation et de croissance impliquent également certains effets indésirables particuliers à l’enfant comme le montre le tableau 40. Le tableau 41 montre les différents scénarios qui peuvent être rencontrés dans la ­comparaison de l’efficacité des médicaments entre l’adulte et l’enfant.

Tableau 40 • Effets indésirables particuliers à l’enfant. Médicaments

Effets indésirables

Corticostéroïdes

Retard de croissance

Fluoroquinolones et rétinoïdes

Épaississement des os longs et l’ossification des cartilages de conjugaison

Tétracyclines

Dyschromie ou hypoplasie dentaire

Tableau 41 • Comparaison de l’efficacité d’un médicament hypothétique entre l’adulte et l’enfant Paramètre ED50

Comparaison

Conclusions

Adulte = Enfant Effet identique chez l’adulte et l’enfant Adulte > Enfant Médicament plus puissant chez l’enfant Adulte < Enfant Médicament plus puissant chez l’adulte

Emax

Adulte = Enfant Effet identique chez l’adulte et l’enfant Adulte > Enfant Médicament plus efficace chez l’adulte Adulte < Enfant Médicament plus efficace chez l’enfant

4. Calcul des doses en pédiatrie La sélection des doses en pédiatrie peut se faire sur la base de la pharmacocinétique lorsque les critères suivants sont remplis : la maladie à traiter est la même chez l’adulte et l’enfant la pathophysiologie est la même dans les deux populations l’efficacité du médicament chez l’enfant est probable.

•• •• •• •• Les méthodes allométriques sont souvent utilisées pour calculer les doses à administrer en pédiatrie à partir de dose chez l’adulte. C’est ainsi que pour déterminer la clairance du médicament chez l’enfant, on utilisera l’équation (41). La dose sera alors calculée en fonction de l’aire sous la courbe des concen-

254

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

trations plasmatiques recherchée (AUCefficace) en utilisant l’équation  (42). Cette relation n’est valable que lorsque les différences entre les populations adulte et pédiatrique sont dues à la pharmacocinétique et surtout lorsque celle-ci est linéaire (c’est-à-dire les concentrations augmentent en proportion de la dose). Dans le cas contraire, on aura recours aux méthodes dites physiologiques telles que la PBPK. Ces méthodes prennent en compte l’évolution des paramètres physiologiques en fonction de l’âge. De même, si les différences entre les deux populations sont dues à d’autres facteurs que la pharmacocinétique par exemple le nombre de récepteur ou l’affinité aux récepteurs, ceux-ci devront être pris en compte.

Clairance enfant = Clairance adulte



Poids 70

0,75



Dose = CL × AUC

(41) (42)

La figure 135 montre l’algorithme développé par Xu et al. (2013). Cet algorithme montre les différentes études qui devront être conduites au cours du développement du médicament afin d’aider à la recommandation de doses pédiatriques.

Figure 135 • Optimisation de la dose pédiatrique pour les anticorps monoclonaux (d’après Xu, 2013). Populations ­particulières

255

5. Cas particulier des anticorps monoclonaux Plusieurs covariables ont été reconnues comme paramètres qui prédisent la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux à partir des données de l’adulte. Elles sont listées ci-dessous : la taille corporelle (poids ou surface corporelle), est un facteur prépondérant les concentrations de l’antigène cible comme dans le cas des taux d’IgE pour la pharmacocinétique de l’omalizumab la sévérité de la maladie (protéine C-réactive pour golimumab) comédications (méthotrexate et adalimumab) la présence d’anticorps anti-médicament (immunogenicité) concentration d’albumine.

•• •• •• •• •• ••

Après correction par le poids corporel, l’âge n’influence pas la PK des anticorps monoclonaux. Néanmoins, très peu d’informations sont disponibles sur la PK de ces molécules chez les enfants de moins de 2 ans. Tableau 42 • Exemples d’anticorps disponibles pour les indications pédiatriques. Noms génériques

Routes

Indications pédiatriques

Posologies de l’adulte

Posologies de l’enfant

Palivizumab

IM

Virus respiratoire syncytial

mg/kg

mg/kg

Etanercept

SC

Arthrite juvénile idiopathique

Dose fixe

Dose fixe et mg/kg

Basiliximab

IV

Transplantation rénale

Dose fixe

Dose fixe (en 3 prises)

Daclizumab

IV

Transplantation rénale

mg/kg

mg/kg

Omalizumab

SC

Asthme

Dose fixe (en 3 prises)

Dose fixe (en 3 prises)

Infliximab

IV

Maladie de Crohn & colite ulcéreuse

mg/kg

mg/kg

Adalimumab

SC

Arthrite juvénile idiopathique

Dose fixe

Dose fixe en 3 prises) (États-Unis) Dose fixe basée sur la surface corporelle (EU)

Abatacept

IV

Arthrite juvénile idiopathique

Dose fixe (en 3 prises)

Dose fixe et mg/kg

Rilonacept

SC

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Dose fixe

Dose fixe et mg/kg

Canakinumab SC

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Dose fixe

Dose fixe et mg/kg

Tocilizumab

IV

Arthrite juvénile idiopathique systémique

mg/kg

mg/kg

Eculizumab

IV

aHUS

Dose fixe

Dose fixe (en 3 prises)

256

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Deux méthodes sont généralement utilisées pour prédire la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux chez l’enfant à partir des données de l’adulte : les méthodes allométriques et les méthodes dites physiologiques (PBPK). Les méthodes allométriques marchent bien pour décrire l’effet du poids corporel sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux parce que le catabolisme des IgG est identique chez l’enfant et chez l’adulte. Néanmoins, lorsque la pharmacocinétique de l’anticorps est non linéaire, on utilisera plutôt la méthode PBPK. Le tableau 42 présente des exemples d’anticorps monoclonaux qui ont été approuvés pour l’utilisation en pédiatrie.

Position des Autorités de santé Pour les nouveaux médicaments, les firmes pharmaceutiques sont obligées (depuis juillet 2008) de procéder à des travaux de recherche pédiatrique pour chaque médicament élaboré pour les adultes et présentant une utilisation possible chez les enfants. Il existe un règlement faciliter européen qui vise à faciliter le développement et l’accès aux médi- le développement caments pour la population pédiatrique. L’Agence Européenne du et l’accès aux Médicament (EMA) comprend un comité pédiatrique qui évalue les médicaments nouveaux dossiers soumis par les laboratoires pharmaceutiques. pour la population Les plans d’investigations pédiatriques (PIP) doivent être soumis au Comité pédiatrique avant toute demande d’AMM pour un nouveau pédiatrique… médicament, ainsi que pour les demandes d ­ ’autorisation de nouvelles formulations, voies d’administration ou indications. Il est possible d’obtenir une dérogation pour le PIP si une des conditions suivantes est remplie : le médicament n’est probablement pas efficace chez l’enfant le médicament est mal toléré pour une partie ou la totalité de la population pédiatrique la maladie n’existe pas chez les enfants le médicament ne présente pas de bénéfices thérapeutiques importants par rapport aux traitements existants.

•• •• •• ••

Les laboratoires pharmaceutiques qui conduisent des essais sur la population infantile voient la durée du certificat complémentaire de protection augmentée de six mois. Pour les médicaments tombés dans le domaine public qui ne sont plus protégés par un brevet ou un certificat complémentaire de protection, les laboratoires peuvent demander une AMM en vue d’un usage pédiatrique (PUMA, Pediatric Use Marketing Authorisation) et une nouvelle autorisation de commercialisation est accordée avec une protection des données de dix ans. Populations ­particulières

257

6. Sujet âgé Plusieurs paramètres sont responsables des phénomènes iatrogènes observés chez la personne âgée : vieillissement usuel et personnes fragiles des modifications pharmacocinétiques des modifications pharmacodynamiques des particularités dues aux individus.

•• •• •• ••

■■

Absorption des médicaments chez la personne âgée

Chez la personne âgée, on observe une baisse des paramètres physiologiques suivants : sécrétion acide gastrique, vitesse de la vidange gastrique, motilité gastro-intestinale, débit sanguin splanchnique. En conséquence, l’absorption des médicaments est ralentie. ■■

Distribution des médicaments chez la personne âgée

Chez la personne âgée, on observe une réduction de la surface corporelle, une diminution de la quantité d’eau corporelle. La vascularisation tissulaire est diminuée ainsi que le taux d’albumine sanguine dû à une dénutrition. En revanche, la masse graisseuse est relativement augmentée. Ces modifications anatomiques et physiologiques provoqueront : une augmentation du volume de distribution des molécules lipophiles une diminution du volume de distribution des molécules hydrophiles une augmentation de la fraction libre. Ceci aura un impact pour les médicaments très liés aux protéines sanguines et ayant un index thérapeutique étroit.

•• •• ••

■■

Métabolisme des médicaments chez la personne âgée

Le métabolisme des médicaments est également ralenti chez la personne âgée à cause de la baisse de la masse hépatique, de la diminution du flux sanguin hépatique (de 0,3 % à 1,5 % par an après 25 ans) et de la réduction du taux d’enzymes de la famille des cytochromes P450. La baisse de ces paramètres aboutit à une réduction de la clairance hépatique et souvent à une augmentation de biodisponibilité des produits à fort effet de premier passage hépatique.

258

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

■■

 limination des médicaments É chez la personne âgée

Chez la personne âgée, on observe souvent une diminution du flux sanguin rénal, une diminution de la filtration glomérulaire et une diminution de la fonction tubulaire. Ceci entraîne un ralentissement de l’élimination des molécules à clairance rénale entraînant une augmentation de leur temps de demivie plasmatique. La figure 136 montre que la clairance de la créatinine (mesure de la fonction rénale) diminue de manière constante Figure 136 • Évolution de la fonction rénale avec l’âge (d’après Lindeman, 1985). avec l’âge. ■■

Pharmacodynamie chez la personne âgée

Chez la personne âgée, il a aussi été décrit une diminution de la sensibilité des barorécepteurs, ce qui entraîne un risque ­d’hypotension orthostatique dans le cas d’un traitement antihypertenseur. La figure  137 montre que les sujets âgés répondent mieux aux benzodiazépines que les jeunes adultes et les adolescents. Ceci est dû à une augmentation de la sensibilité du système nerveux central aux effets des benzodiazépines. (Kruse, 1990). D’autres exemples de différences pharmacodynamiques entre le jeune adulte et la personne âgée sont présentés dans le tableau 43.

Populations ­particulières

Figure 137 • Augmentation des effets dépresseurs centraux des benzodiazépines en fonction de l'âge (altérations de la barrière hémato-­encéphalique dues à l’âge). DSST (Digit-Symbol Substitution Test) : test neuropsychologique de l’attention (d’après Greenblatt, 2004.)

259

Tableau 43 • Comparaison des réponses pharmacodynamiques chez l’adulte et le sujet âgé (d’après Mangoni, 2004). Médicaments

Effets pharmacodynamiques

Changements chez la personne âgée par rapport au jeune adulte

Adénosine

Réponse cardiaque

Pas de changement

Diazépam

Sédation

Augmentée

Diltiazem

Antihypertenseur

Augmenté

Diphénydramine Balancement de la posture

Pas de changement

Énalapril

Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Pas de changement

Furosémide

Diurétique

Diminué

Héparine

Anticoagulant

Pas de changement

Isoprotérénol

Effet chronotropique

Diminué

Morphine

Effet analgésique

Augmenté

Phényléphrine

Réponses a1-adrénergiques

Pas de changement

Propranolol

Antagonisme des effets chronotropiques de l’isoprotérénol

Diminué

Scopolamine

Fonctions cognitives

Diminuées

Témazepam

Balancement de la posture

Augmenté

Vérapamil

Effet antihypertenseur aigu

Augmenté

Warfarine

Anticoagulant

Augmenté

Ce qu’il faut retenir en pédiatrie : •• Il existe des différences pharmacologiques et pharmacodynamiques entre l’adulte et l’enfant.

•• On ne doit pas extrapoler les résultats des essais cliniques de l’adulte à l’enfant.

•• Il est important d’évaluer les médicaments à chaque étape de l’enfance.

•• Les posologies pédiatriques s’expriment le plus souvent par kilogramme de poids corporel ou par m2 de surface corporelle.

•• Afin d’éviter des erreurs posologiques, il est primordial d’utiliser en priorité les médicaments ayant une autorisation de mise sur le marché de formes pédiatriques.

260

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Ce qu’il faut retenir des personnes âgées : •• L’absorption, le métabolisme, la distribution et l’excrétion des médicaments sont ralentis chez la personne âgée.

•• Des ajustements de doses doivent être considérés pour la personne âgée dus aux altérations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Références : • Duggan C, Watkins III JB, Walker WA. Nutrition in Pediatrics, 4th ed. May 2008. McGraw-Hill Medical. • Greenblatt DJ, Harmatz JS, von Moltke LL, Wright CE, Shader RI. Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrate. Clin Pharmacol Ther 2004; 76(5): 467-479. • Jain S, Vaidyanathan B, Digoxin in management of heart failure in children: Should it be continued or relegated to the history books? Ann. Pediatr. Cardiol 2009; 2(2): 149-152. • Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 349(12): 1157-1167. • Kolski GB, Levy J, Anolik R. The use of theophylline clearance in pediatric status asthmaticus. I. Interpatient and intrapatient theophylline clearance variability. Am J Dis Child 1987; 141(3): 282-287. • Kruse WH. Problems and pitfalls in the use of benzodiazepines in the elderly. Drug Saf 1990; 5(5): 328-344. • Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc 1985; 33(4): 278-285. • Mangoni AA, Jackson SH. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2004; 57(1): 6-14. • Xu Z, Davis HM, Zhou H. Rational development and utilization of antibody-based therapeutic proteins in pediatrics. Pharmacol Ther 2013; 137(2): 225-247.

Populations ­particulières

261

17

Caractérisation d’une chaîne ­causale ­complète, de la dose-réponse et de la courbe d’utilité

D

ans l’exemple choisi, le but est de représenter à l’aide d’équations mathématiques la dégradation osseuse, puis l’effet des bisphosphonates sur le taux de fractures, afin d’optimiser la posologie du bisphoshonate administré.

1. Bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose – exemple de chaîne causale

L’ostéoporose se caractérise par une perte progressive de masse osseuse, qui se traduit par une diminution de la densité osseuse et/ou une altération de la microarchitecture osseuse. Elle est due à un déséquilibre entre l’activité catabolique et anabolique. Chez la femme, la baisse du taux d’hormones sexuelles à la ménopause est un facteur déterminant. De nombreuses approches thérapeutiques sont possibles (par exemple l’administration de calcium et de vitamine D). Parmi celles-ci l’administration de bisphosphonates a montré son efficacité. Les bisphosphonates sont des dérivés de synthèse de type P-C-P (liaison phosphore-carbone-phosphore) non présents naturellement dans l’organisme. Ce sont des analogues du pyrophosphate, acide pyrophosphorique où l’oxygène est remplacé par un carbone. De nombreux bisphosphonates sont actuellement utilisés en thérapeutique (par ordre alphabétique : clodronate, étidronate, ibandronate, pamidronate, risédronate, tiludronate, zolédronate). Leurs concentrations sériques/plasmatiques sont analysées en utilisant des méthodes HPLC ou des méthodes immuno-analytiques. Les concentrations d’ibandronate utilisées pour le développement du modèle PK/PD ont été mesurées par la méthode ELISA. Caractérisation d’une chaîne ­causale c­ omplète, de la dose-réponse et de la courbe d’utilité

263

■■

Données

Des données (concentrations sériques d’ibandronate et de biomarqueurs) provenant de 179 femmes souffrant d’ostéoporose ont été utilisées pour développer le modèle. Ces données provenaient toutes d’études cliniques (Phases I, II et III) effectuées au cours du développement de ce médicament. Elles ont servi à la construction du modèle PK/PD. L’utilisation rétrospective de ces données a permis de développer le modèle, avec pour objectif ­d’optimiser les doses et la fréquence d’administration du médicament (approche prospective). ■■

Biomarqueurs

Des peptides issus de la dégradation du collagène (CTx et NTx), qui sont des marqueurs de la dégradation osseuse, ont été analysés avec un ELISA standard (Crosslaps®). Leurs concentrations dans le sang ou leur excrétion urinaire sont un reflet direct de la perte osseuse à court terme (avec des variations de l’ordre de quelques jours). La TMO (teneur minérale de l’os) est un biomarqueur dont la variation est beaucoup plus lente (sur plusieurs mois). Elle est mesurée par densitométrie. La méthode de référence pour apprécier la qualité de l’os est aujourd’hui l’absorptiométrie biphotonique à rayons X. Elle consiste à émettre des rayons X en direction de l’os, que celui-ci absorbe en partie. On mesure alors ce qui reste du rayonnement après sa traversée de l’os, ce qui renseigne sur sa densité. Cette évaluation indirecte de la densité osseuse est faite sur la colonne vertébrale et/ou le col du fémur, qui sont les zones habituelles de fracture chez les femmes ostéoporotiques. ■■

Modèle

Modéliser est la démarche qui va consister à substituer le processus physiologique réel, dans le cas présent le processus de remodelage osseux, par un système issu du domaine mathématique, qui va représenter des analogies avec le système biologique de telle sorte que l’étude du modèle apporte des informations sur le processus biologique réel. La modélisation mathématique va aider à résoudre en fin de compte des problèmes biologiques. Un schéma du modèle liant la dose de bisphosphonate aux biomarqueurs mesurés, puis à l’incidence en termes de fractures est illustrée dans la figure 138.

264

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Temps

Figure 138 • Relation entre la posologie d’un bisphosphonate, ses biomarqueurs et sa réponse clinique. Dans l’exemple choisi, le but est de représenter à l’aide d’équations mathématiques, la dégradation osseuse, puis l’effet d'un bisphosphonate sur le taux de fractures. Un premier modèle considérant la pharmacocinétique et l’effet du bisphosphonate a permis de décrire les données PK et PD après administration orale de manière satisfaisante. Toutefois en raison des durées très longues pour réaliser les ajustements de modèles aux données (plus de cinq jours de calcul pour un « run »), un modèle plus simple et donc plus rapide a été envisagé. En raison d’une échelle de temps très différente entre la pharmacocinétique de l’ibandronate (heures) et l’effet sur la dégradation osseuse (quelques semaines, voire quelques mois), les auteurs ont décidé de faire abstraction de la partie pharmacocinétique du modèle, en reliant directement les variations du biomarqueur à la dose. C’est pour cette raison qu’un modèle K-PD a été utilisé. L’avantage de ce modèle est qu’il comporte moins de paramètres qu’un modèle PK/PD plus complexe. Ce modèle est représenté dans la figure 139. Dose  du   bisphosphonate   EKD50 (DODR qui produit 50% d’inhibition de KS) Compartiment effet DODR (Vitesse virtuelle dépendante de la dose)

Mesures effectuées dans ce compartiment

CTX   KS Vitesse de production

KD Vitesse d’élimination

KDE (Vitesse d’équilibre)

Figure 139 • Modèle K-PD. Caractérisation d’une chaîne ­causale c­ omplète, de la dose-réponse et de la courbe d’utilité 139  

|  Presenta3on  Title  |  Presenter  Name  |  Date  |  Subject  |  Business  Use  Only  

265

La réduction de la vitesse de formation (ou de « production ») du télopeptide CTx est modélisée en utilisant un modèle Emax sigmoïdal, dans lequel la variable indépendante est une vitesse virtuelle dépendante de la dose (en anglais : Dose-Driving Rate : DODR). Celle-ci est définie comme le produit de la vitesse d’équilibre (KDE) du compartiment dans lequel le médicament est administré et de la quantité de médicament dans ce même compartiment. L’EKD50 représente le DODR qui produit 50 % d’inhibition de la vitesse de formation KS. Le développement du modèle ainsi que les simulations ont été effectués avec le programme NONMEM (Non Linear Mixed Effect Model). Un résumé des paramètres dérivés du modèle est fourni dans le tableau 44. Tableau 44 • Paramètres provenant du modèle K-PD pour la réponse sur le télopeptide CTx après administration orale et parentérale de l’ibandronate. Paramètres

Unités

Estimation

Variabilité

Erreur relative

Inter-sujet (CV %) standard KS

µg.mmol. CR–1jour-1

255

26

7

KD

jour–1

1,06

34

7

EKD50

µg/jour

17,2

83

8

KDE50

jour

0,112

30

13

%

33

Erreur résiduelle

–1

Les prédictions (de la population et individuelle) pour un sujet en utilisant le modèle K-PD sont décrites (figure 140). Cette figure indique une bonne concordance entre les données réelles et prédites. Tous les paramètres sont listés dans la publication de Pillai et al. (Pillai, 2004). Le modèle doit maintenant être validé. Des simulations de concentrations de télopeptides ont été effectuées et ont montré la bonne concordance entre les valeurs prédites et les concentrations mesurées dans l’étude clinique, dans laquelle 1 mg d’ibandronate a été administré tous les trois mois (figure 138).

266

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Figure 140 Prédictions (population et individuelle) Figure 141 • Validation du modèle K-PD après adminisde la concentration d’ibandronate au cours du tration intraveineuse d’ibandronate. Simulations des temps en utilisant le modèle K-PD. concentrations de CTx dans l’urine comparées à des données réelles d’une étude clinique. Le modèle mathématique étant caractérisé, les simulations permettent ­d’associer explicitement à toute entrée du modèle des observations expérimentales. Même si la mise à l’épreuve de la qualité du modèle est toujours poursuivie, ce dernier est prêt à être utilisé pour de nouvelles entrées (différentes posologies par exemple), permettant d’optimiser les doses et la fréquence d’administration du médicament. Cette approche peut éventuellement être utilisée pour d’autres types de pathologies osseuses dans la mesure où certains des paramètres du modèle peuvent être prédits dans cette indication. ■■

Évaluation du rapport bénéfice-risque

Dans les chapitres précédents de cet ouvrage, de nombreux aspects de la relation PK/PD ont été abordés basés sur des réponses cliniques ou bien des biomarqueurs. L’acceptabilité des approches reliant l'exposition systémique du médicament à sa réponse et le besoin d’optimiser le développement de nouveaux médicaments ont conduit à l’utilisation de la modélisation et de la simulation à des fins décisionnelles, comme dans la sélection des doses, ou bien dans la comparaison de designs d’études cliniques de phase II ou III. Ces efforts se concentrent souvent sur des données d’efficacité. Toutefois le succès d’un médicament dépend également grandement de son profil de sécurité. L’évaluation quantitative du rapport bénéfice-risque n’est modélisée que trop rarement. De plus, cette approche permet de comparer l’index thérapeutique de plusieurs médicaments ou bien les profils de sécurité des molécules candidates par rapport à la compétition (Ouellet, 2010). Caractérisation d’une chaîne ­causale c­ omplète, de la dose-réponse et de la courbe d’utilité

267

La figure 142 représente la relation entre la dose et la réponse du médicament, ainsi que son index d’utilité. Sur cette courbe, l’écart maximal entre l’efficacité et la toxicité se situe à un niveau de dose de 30 mg. S’il y a plusieurs marqueurs d’efEfficacité
 ficacité et de toxicité pour la même molécule, des facteurs de pondération seront utilisés. Ceux-ci seront déterminés par les Toxicité
 responsables du projet. Même si ces rapports bénéfice/risque ou d’utilité varient U(lité
 considérablement d’un domaine thérapeutique à un autre (en oncologie l’intérêt majeur est porté sur la survie du malade, plutôt que sur la toxicité du composé), ces évaluations sont importantes essentielleFigure 142 • Relation entre la dose (en unité de masse) ment lorsque des décisions sont à prendre et la réponse du médicament et l’index d’utilité (d’après au cours des différentes phases du déveOuellet, 2010). loppement. Les exemples de courbe d’utilité publiés dans la littérature sont peu nombreux. Même dans certains exemples publiés, la méthodologie utilisée n’est pas décrite de manière détaillée. La courbe d’utilité clinique peut également combiner le profil type de la cible à sa valeur économique. Le coût du développement, la taille de la population à traiter, les parts de marché, la date de la mise sur le marché peuvent être inclus dans l’évaluation.

2. Exemple de l’index d’utilité clinique (Clinical Utility Index)

La dose d’un agent cytotoxique utilisé pour le traitement des tumeurs solides a été décrite dans la publication de Dai et al. (Dai, 2007). L’efficacité a été basée sur la mesure d’une réponse partielle ou complète ou bien sur la stabilisation de la pathologie. Quant à la toxicité elle a été évaluée par rapport à trois niveaux de sévérité. Même l’incertitude a été quantifiée dans l’évaluation de la probabilité bénéfice/risque. Les doses les plus favorables ont été 60-100 mg/m2. L’index d’utilité clinique est parfois appelé index de désirabilité (Renard, 2009).

268

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Références : • Dai G, Roy A, Zhou X. Determination of optimal dose and dosing schedule for Phase II with a clinical utility index: application to an anti-tumor agent (abstract PI-23). Clin Pharmacol Therap 2007; 81: S121-S128. • Ouellet D. Benefit-risk assessment: the use of clinical utility index. Expert Opinion Drug Safety 2010; 9(2): 289-300. • Pillai G, Gieschke R, Goggin T, Jacqmin, Schimmer RC, Steimer JL. A semi mechanistic and mechanistic population PK/PD model for biomarker response to ibandronate, a new bisphosphonate for the treatment of osteoporosis. Br J Clin Pharmacol 2004; 58(6): 618-631. • Renard D, Wu K, Wada R, Flesch G. Using desirability indices for decision making in drug development. Population Approach Group Europe (PAGE) Jun 23, 2009; St Petersburg, Russia.

Caractérisation d’une chaîne ­causale c­ omplète, de la dose-réponse et de la courbe d’utilité

269

18

Éthique dans le cadre des essais cliniques

C

omme l’écrivait Rabelais au début du xvie siècle dans son œuvre Gargantua, ce dernier, pour la bonne éducation de son fils Pantagruel, recommandait une solide pratique sportive et de grandes études en toutes matières pour en faire « un corps sain dans un esprit cadre sain », ajoutant la religion parce que « science sans conscience n’est que règlementaire ruine de l’âme ». Ainsi la phrase de Rabelais conserve toute son actuastrict associé lité et pourrait s’appliquer au développement de nouveaux médicaà une éthique ments si celui-ci n’était pas réalisé dans un cadre réglementaire bien rigoureuse… défini par les Autorités de tutelle associé à une éthique rigoureuse. Depuis Helsinki en 1964, les principes éthiques comprennent le respect du consentement des participants, la compétence et la formation adéquate des investigateurs, la confidentialité des données collectées, l’intégrité et la protection des personnes participant à la recherche clinique. Lors du développement d’un médicament, les activités impliquant des patients seront décrites dans un plan de développement clinique répondant à un cadre réglementaire bien défini et tenant compte des considérations éthiques nécessaires à la protection des personnes. Au fur et à mesure, les résultats seront analysés et présentés régulièrement à des comités garantir internes de pilotage afin de garantir l’objectivité des décisions quant l’objectivité au bénéfice/risque pour les patients et d’assurer l’intégrité des dondes décisions… nées collectées. À chaque phase correspond un lien avec l’éthique : est-il justifié d’administrer un produit actif à un volontaire sain ne présentant pas la pathologie en question et ne pouvant a priori pas en bénéficier? Parfois la première Éthique dans le cadre des essais cliniques

271

administration à l’homme se fait chez des patients (cancer par exemple) où il ne saurait être envisageable d’administrer un placebo. Lors de la phase II, la caractérisation de la dose-réponse grâce à la modélisation mathématique est essentielle pour déterminer de façon plus précise la dose à utiliser en phase III et de minimiser le nombre de patients à exposer dans de nouveaux essais cliniques. En intégrant les données générées avant les essais thérapeutiques de façon multidisciplinaire, on fera des recommandations de dose(s) pour la phase III. L’aide apportée par la modélisation dépend de la qualité des données utilisées et s’inscrit toujours dans le respect de l’éthique. L’émergence des biomarqueurs compagnons durant le développement servant à évaluer l’effet pharmacologique a aussi permis, lorsqu’ils sont validés et acceptés par les Autorités, de minimiser le nombre et l’exposition des patients. Enfin, durant le développement, tout doit être mis en œuvre pour collecter des données de grande qualité et maintenir la confidentialité et l’anonymat pour les patients. Tout en sachant que le risque lié à la prise d’un nouveau médicament est de moins en moins accepté. On assiste aussi depuis quelques années à un changement dans les essais cliniques qui consistaient auparavant en essais ciblés chez le sujet caucasien pour inclure des groupes plus variés, incluant des femmes, des sujets âgés, des sujets de race et d’ethnicité différentes avec des mesures de protection de plus en plus exigeantes (protocole, médicaments en urgence à la demande, monitoring, télémédecine, etc.). Avant la mise sur le marché, les données à long terme ou encore l’exposition d’un très grand nombre de patients ne sont pas disponibles et ce sont des études en situation réelle de prescription qui prendront le relai. Références : • Rabelais. Pantagruel, 1532. • Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale (http://www.wma.net).

272

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

19

Conclusions et ­recommandations générales

I

l est très difficile de planifier la découverte d’un nouveau médicament, tous les chercheurs le savent. Une fois les molécules les plus prometteuses choisies, les différentes phases du développement du médicament sont bien définies bien que souvent semées d’embuches. La variabilité des systèmes biologiques, en particulier la variabilité génétique, phénotypique et environnementale des organismes auxquels les médicaments seront administrés, reste un obstacle majeur pour ceux qui doivent développer les médicaments. Toutefois, la bonne utilisation des principes de chimie, de biologie, de physiopathologie et de modélisation mathématique permettront d’anticiper les problèmes futurs. À la fin du cycle de développement du médicament, une dose devra être recommandée avec éventuellement une adaptation à certaines populations. C’est ainsi qu’une bonne connaissance du médicament permettra une utilisation plus rationnelle et surtout la réduction de nombreuses complications majeures. L’annexe 3 résume les concepts les plus importants allant du médicament, au prescripteur et au patient. Différents éléments sont à considérer afin d’optimiser le bénéfice pour le patient et nous allons maintenant les passer en revue.

1. Pour ceux qui sont impliqués dans la recherche et le développement du médicament

Grâce à sa structure chimique et aux propriétés physicochimiques qui lui sont liées, il est possible de prédire le devenir du médicament dans le corps humain, mais également son affinité pour les récepteurs ciblés. Le chimiste va optimiser la structure chimique du composé durant les phases de recherche afin d’augmenter cette affinité. Il faudra ensuite affiner la structure et la développer en effectuant une analyse détaillée. Conclusions et ­recommandations générales

273

■■

Analyse chimique pour une petite molécule

•• Taille (poids moléculaire) : est-ce que la molécule est petite (poids molé•• •• ••

culaire inférieur à 500 g/mol ?) ou grande (poids supérieur à 500 g/mol) ? Polarité : est-ce que le médicament est très soluble dans l’eau ? Cette propriété lui permettra d’être éliminé majoritairement par les reins. Tandis qu’une molécule peu soluble dans l’eau va être métabolisée et les composés formés seront éliminés de l’organisme par voies rénale et/ou biliaire. En fonction de la labilité de certains électrons, la structure chimique de certains métabolites (potentiellement toxiques ou très réactifs, voire efficaces) pourra être prédite. Même si des enzymes sont impliquées dans les dégradations métaboliques, les mêmes principes chimiques sont valides. L’analogie chimique avec d’autres composés pourra être une source intéressante d’informations (effets secondaires typiques de la classe de composés, identification de composés chimiques potentiellement dangereux). ■■

Analyse chimique pour un anticorps monoclonal

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des anticorps monoclonaux dépendent de leur composition en acides aminés. Ces molécules doivent leur longue demi-vie à leur capacité à se fixer au récepteur FcRn qui les protège de la dégradation acide à l’intérieur des endosomes. Par conséquent, leur composition en acides aminés conditionnera l’affinité à ce récepteur. De même, l’affinité de l’anticorps pour sa cible aura un impact sur sa distribution tissulaire et son élimination. Il a été montré que la fixation d’un anticorps à une cible membranaire accélère sa dégradation, ce qui conduit à une pharmacocinétique non linéaire. L’affinité dépendra donc de la séquence en acides aminés du site de liaison à la cible (CDR). Les anticorps monoclonaux administrés à l’homme peuvent générer une réponse ­immunologique. Celle-ci conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l’anticorps et contribue à la variabilité interindividuelle dans la réponse pharmacologique. Afin de réduire les incidences d’immunogénicité, on aura recours à des anticorps humanisés (contenant des acides aminés murin et humain) ou humains (contenant des acides aminés uniquement humains). ■■

Expérimentations in vitro/in vivo et modélisation

•• Les expériences in vitro (CaCo , microsomes, hépatocytes) permettent de 2

prédire l'absorption et la disposition des molécules chez l’homme avec plus ou moins de précision.

274

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

•• L’utilisation d’enzymes ou de récepteurs isolés ou même de systèmes •• ••

••

cellulaires tels que des cultures de lymphocytes permet de déterminer des paramètres précieux tels que l’IC50, le ki ou le kd. L’allométrie est un outil pour la prédiction de la pharmacocinétique et pharmacodynamie chez l'homme à partir de données animales. Le développement des modèles physiologiques (utilisant des données animales ou bien une approche purement empirique (in silico – combinant les propriétés physicochimiques et la composition chimiques des tissus animaux) permet de prédire l’évolution des concentrations au cours du temps du médicament dans différents organes chez l’homme. L'utilisation de modèles mathématiques (PK/PD) pour caractériser les relations doses-concentrations-effets (pharmacologique et clinique) permet d'anticiper l’évolution de l'effet au cours du temps chez l'homme.

2. Pour les prescripteurs et les professions de santé

Avant la commercialisation d’un nouveau médicament, l’industriel a fait le maximum pour augmenter le bénéfice et minimiser le risque par rapport aux médicaments existants ou en proposant un nouveau traitement dans le cadre d’une pathologie donnée. Au niveau des acteurs de santé, les instructions seront claires. Le médecin pourra éventuellement et dans le cadre de l’AMM individualiser la prescription en fonction de l’état du patient (comorbidités associées, médicaments associés pouvant être à l’origine d’interactions, etc.). Il lui faudra aussi donner des conseils adaptés incluant l’explication du traitement mais également les règles hygiéno-diététiques éventuelles à associer (activité physique, régime, consommation d’alcool inducteur enzymatique, jus de pamplemousse, etc.). Enfin, le suivi permettra l’adaptation éventuelle de ce traitement dans le temps (augmentation de la dose journalière, combinaison des traitements, changement de traitement pour effets indésirables, etc.). Il devra en particulier prendre en compte lors de sa prescription les éléments suivants. ■■

Efficacité du médicament

•• L’index thérapeutique : si celui-ci est faible, il augmente le risque de ne

pas observer d’effets bénéfiques parce qu’une augmentation de la dose conduirait à des effets secondaires.

Conclusions et r­ ecommandationsgénérales

275

•• La proportion de patients pouvant bénéficier d’un effet thérapeutique ••

(variabilité de la réponse liée au problème des répondeurs/non-répondeurs, interactions, non-adhérence, etc.) ; de la même façon pour les effets secondaires indésirables ; Une possible tachyphylaxie qui traduit un effet de tolérance au traitement ou encore d’échappement, bien connue pour certaines classes médicamenteuses. ■■

Métabolisation et élimination du médicament

•• La connaissance de la voie principale d’élimination du médicament (uri-

••

••

naire, biliaire ou autre) permet d’anticiper une accumulation systémique en cas d’insuffisance rénale sévère si le médicament est éliminé uniquement par le rein ; dans le cas où l’élimination serait rénale et biliaire à la fois, ce risque serait moindre. Les enzymes impliquées dans le métabolisme du médicament : il existe soit une voie unique de métabolisme, soit le médicament est métabolisé par différents enzymes. En règle générale, le risque d’observer des effets secondaires est plus important quand la voie métabolique est unique et si le médicament est victime d’une interaction avec un autre, conduisant à l’augmentation de ses concentrations (il en est de même pour l’élimination du médicament inchangé). Si l’index thérapeutique est faible et que le médicament est uniquement métabolisé par le CYP3A4, il faudra éviter l’ingestion de jus de pamplemousse (inhibiteur de ce cytochrome) ainsi que d’inducteur tel le millepertuis qui va augmenter sa clairance métabolique. ■■

Interactions et effets indésirables

Ces principes s’appliquent également à la prise concomitante de médicaments. La connaissance des effets secondaires les plus fréquents pour la classe thérapeutique en question. À quel moment ces effets secondaires apparaissent-t-ils ? Quelle est la durée de ces effets secondaires ? S’estompent-ils au cours du temps ? Quelle est la relation entre la (ou les) dose(s) du médicament et ses effets ? Si plusieurs médicaments de la même classe thérapeutique sont disponibles, quel est le niveau d’efficacité attendu ? Heure de prise du médicament : des données de chrono-pharmacocinétique et/ou de chrono-pharmacodynamie sont-elles disponibles ?

•• •• •• •• •• •• 276

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

•• Est-ce que la prise de nourriture a un impact sur la pharmacocinétique du •• •• •• •• ••

médicament ? Est-ce que la nourriture augmente ou diminue la biodisponibilité ? Quels sont les impacts potentiels sur l’effet du médicament au cours du temps ? Est-ce que la courbe d’utilité est différente dans certaines ethnies/races ? Impact de la cigarette sur la clairance métabolique de médicament métabolisés par le CYP1A2. Impact de l’âge et du poids et des possibles différences homme/femme sur la PK/PD du médicament prescrit.

3. Pour les patients Quelles sont les informations sur le médicament utiles pour maximiser les effets favorables et diminuer les risques d’observer des effets secondaires plus ou moins sévères ? ■■

Modalités de prise du médicament

•• Sensibiliser les patients à l’impact de l’observance thérapeutique (com-

••

pliance) surtout si aucun signe clinique n’est visible en cas de prise ou de non-prise de la dose quotidienne. Cela s’applique surtout aux médicaments ayant une courte demi-vie, nécessitant deux à trois prises quotidiennes. Montrer l’importance de l’heure de la prise du médicament (chrono-pharmacocinétique et/ou de chrono-pharmacodynamie). ■■

Influence des facteurs alimentaires et environnementaux

•• Impact des prescriptions associées (PK : inhibition, induction ; PD : addi•• ••

tivité ou synergie/antagonisme). Montrer l’importance des facteurs environnementaux sur la relation concentration-réponse du médicament  (e.g. cigarette, inducteur de CYP1A2). Montrer l’impact de la nourriture sur la biodisponibilité et éventuellement sur l’effet du médicament au cours du temps.

La prise de tisanes ou de plantes n’est jamais anodine (effet du millepertuis en tant qu’inducteur de CYP3A4 – chez le sujet épileptique augmentation du nombre de crises d’épilepsie). Conclusions et r­ ecommandationsgénérales

277

Le tableau 45 résume la relation existant entre les différents modes ­d’administration d’un médicament, la biophase, sa pharmacocinétique et les implications en termes de rapidité et de durée d’action. En effet, la cinétique et l’effet pharmacologique vont être différents selon la voie d’administration adoptée. Si l’on souhaite un effet systémique rapide, par exemple dans les cas d’urgence on administrera le produit en IV, ce qui aura aussi l’avantage d’éviter l’effet de premier passage hépatique et de produire des concentrations élevées immédiatement après administration du médicament. Si l’on désire avoir un effet plus spécifique au niveau d’un organe, on choisira d’administrer le produit de façon à exposer cet organe en premier lieu, par exemple en utilisant les aérosols pour une affection pulmonaire ou une crème pour une affection cutanée ou encore un stent délivrant directement un médicament dans la l’artère coronaire. Ces méthodes d’administration peuvent aussi être combinées à des prises orales ou modifiées dans le temps selon le caractère aigu et chronique de l’affection. De plus, on peut vouloir rechercher un effet in situ local au niveau de l’organe cible et le coupler à un effet systémique. Les exemples donnés dans ce tableau permettent aussi d’illustrer comment la réponse à l’administration d’un médicament est déterminée par la formulation galénique et la voie d’administration et comment les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent être variables.

278

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Tableau 45 • Relation entre les différents modes d’administration d’un médicament, la biophase, sa pharmacocinétique et les implications en termes de rapidité et de durée d’action

Conclusions et r­ ecommandationsgénérales

279

20

Challenge du ­développement du médicament à l’aide d’un exemple

C

e chapitre propose un exercice qui ressemble aux problèmes décisionnels auxquels sont régulièrement confrontées les équipes en charge du développement d’une nouvelle molécule dans les laboratoires pharmaceutiques. Il faudra en fonction des données préliminaires de phase I qui vous sont données et du profil attendu de ce nouveau médicament, optimiser les ressources dont vous disposez en choisissant au mieux les études complémentaires que vous allez mener de façon à répondre aux questions qui se posent à vous avant de décider d’aller plus loin dans le développement de ce médicament. À cet effet, une liste d’études vous est proposée et les auteurs vous donneront une solution mais il est bien entendu qu’il n’existe en il n’existe pas de solution unique… général pas de solution unique.

1. Données disponibles Une étude clinique de sécurité et de tolérabilité a été effectuée avec des doses uniques d’un médicament X (10, 25, 50, 100 et 200 mg). La pharmacocinétique du médicament non métabolisé est linéaire et proportionnelle à la dose. La concentration maximale (Cmax) a été atteinte une heure après administration orale du médicament et le composé éliminé en suivant une décroissance mono-exponentielle avec un temps de demi-vie d’élimination de 8 heures. L’effet désiré peut être mesuré chez le volontaire sain. Aucun effet n’a été observé à la dose de 10 mg. Une réponse clinique a été observée aux autres doses. L'effet maximal a été atteint aux doses de 100 et 200 mg. À 200 mg, l’effet maximal est encore mesurable 24 heures après administration orale du médicament. Dans les études de toxicologie, l’exposition s­ ystémique du Challenge du ­développement du médicament à l’aide d’un exemple

281

médicament non métabolisé après doses répétées après 14 jours d’administration diminue.

2. Objectifs pour ce médicament Administration journalière à une dose inférieure à 200 mg, pas d’interactions avec des substrats du CYP2D6, pas d’adaptation de dose chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Quelles sont les informations additionnelles nécessaires pour démarrer les phases de développement clinique dans de grandes populations de patients ? Vous avez 100 points à votre disposition.

3. Voici les études que vous pouvez réaliser Les propositions des auteurs de cet ouvrage sont listées à la fin de l’ouvrage. [10 points] La caractérisation de la physicochimie du composé (solubilité en fonction du pH, le coefficient de partition) [15 points] Des études in vitro d’interactions avec des substrats du CYP2D6 [15 points] Profils métaboliques dans les hépatocytes dans plusieurs espèces incluant l’homme [30 points] Étude clinique d’interactions médicamenteuses avec des substrats de CYP2D6 (avec des doses uniques du médicament X) [35 points] Une étude pharmacocinétique à doses répétées chez l’homme [5 points] Connaître l’âge du responsable du projet [45 points] Étude PK/PD à doses répétées chez l’homme [10 points] Fixation protéique dans plusieurs espèces [30 points] Étude ADME [30 points] Biodisponibilité absolue [50 points] Étude clinique dans l’insuffisant rénal Réponse : Il n’y a pas de réponse unique au problème posé. L’objectif étant simplement de collecter le maximum d’informations durant la phase explo-

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ratoire du développement. Les propositions des auteurs de cet ouvrage sont listées à la fin de ce chapitre. [10 points] La caractérisation de la physicochimie du composé (solubilité en fonction du pH, coefficient de partition, etc.). Ceci donnerait des informations sur la solubilité, la perméabilité. Toutefois, comme indiqué, des données de pharmacocinétique chez le volontaire sain sont déjà disponibles. C’est pourquoi les données générées sont d’une utilité limitée. [15 points] Des études in vitro d’interactions avec des substrats du CYP2D6 Des informations utiles sur les substrats du CYP2D6 pourraient être générées dans ces expériences. Comme indiqué dans l’énoncé du problème, l’objectif est qu’il n’y ait aucune interaction entre les substrats du CYP2D6 et le médicament X. Cette interaction est bidirectionnelle. Effet de X sur les substrats du CYP2D6 et vice versa. La caractérisation du profil métabolique même in vitro pourrait être utile. [15 points] Profils métaboliques dans les hépatocytes dans plusieurs espèces incluant l’homme Ces données permettent de différencier le métabolisme du médicament X dans les espèces utilisées dans les études de toxicologie, ainsi que les métabolites produits. [30 points] Étude clinique d’interactions médicamenteuses avec des substrats de CYP2D6 (avec des doses uniques du médicament X) Même si cette information est très utile, ces données sont générées dans des études cliniques d’interactions médicamenteuses chères. Dans la phase de développement préclinique, il a été montré que la pharmacocinétique est non linéaire (induction). Une étude d’interaction à dose unique fournirait des données probablement erronées. [35 points] Une étude pharmacocinétique à doses répétées chez l’homme Cette étude donnerait des informations sur la pharmacocinétique après doses répétées chez l’homme. Ces informations pourraient être générées dans l’étude PK/PD en clinique.

Challenge du ­développement du médicament à l’aide d’un exemple

283

[5 points] Connaître l’âge du responsable du projet [45 points] Étude PK/PD à doses répétées chez l’homme L’objectif est de développer un médicament pour administration journalière. L’effet maximal est encore observable quand les concentrations sont faibles (Cmax à une heure, t½ de 8 heures, trois temps de demi-vie, 24 heures) les concentrations plasmatiques vont représenter 12,5 % du Cmax (50 % après un temps de demi-vie, 25 % après deux temps de demi-vie, enfin 12,5 % après trois temps de demi-vie). Ceci implique une hystérèse (inverse des aiguilles d’une montre). Il est également possible qu’un métabolite pharmacologiquement actif soit produit. Une possible induction pourra également être détectée dans cette étude à doses répétées. Un substrat du CYP2D6 pourrait être administré au début et après des doses répétées du médicament X afin de déterminer les rapports métabolites par rapport à la substance mère. Les rapports des concentrations plasmatiques d’un ou de plusieurs métabolites par rapport à la substance mère pourront être mesurés à un temps donné ce qui permettra de quantifier le degré d’interaction. Les urines pourraient également être collectées. [10 points] Fixation protéique dans plusieurs espèces La fraction libre dans le plasma permettrait d’estimer la quantité de médicament non métabolisé qui pourrait être éliminée par filtration dans les urines. En comparant la clairance urinaire du médicament inchangé à la clairance rénale de la créatinine on pourra déterminer la contribution de la filtration, de la sécrétion et de la réabsorption dans la clairance rénale. L’impact de la diminution de la capacité de filtrations rénale sur la cinétique du médicament pourra également être déterminé. Il se pourrait que la quantité de médicament éliminée dans les urines ne représente qu’une petite fraction de la dose, mais toutefois une diminution de la fonction rénale pourra être suivie d’une accumulation importante du médicament au niveau systémique. [30 points] Étude ADME Cette étude va permettre de mettre en évidence les quantités du médicament inchangé X et de ses métabolites dans la circulation systémique et de caractériser leurs voies d’élimination. Les métabolites formés seront testés afin de déterminer leur activité pharmacologique et de comparer les

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Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

profils métaboliques entre l’homme et les différentes espèces animales. De plus comme une auto-induction du métabolisme a été observée dans des études précliniques, cette étude d’ADME nous paraît être importante pour confirmer tout impact chez l'homme. [30 points] Biodisponibilité absolue Il ne nous reste plus beaucoup d’argent pour réaliser cette étude. Le développement d’une formulation IV est souvent coûteux. Même si la pharmacocinétique après administration IV permet de caractériser la disposition du médicament, nous décidons de ne pas générer ces données. [50 points] Étude clinique dans l’insuffisant rénal Même si cette étude est importante, elle est coûteuse et difficile à réaliser. L'impact de l'insuffisance rénale pourra être évalué dans une analyse de cinétique de population. Considérant les ressources allouées au projet, voici une proposition qui permet d’obtenir un maximum d’informations utiles pour les prises de décision à ce stade du développement. [15 points] Des études in vitro d’interactions avec des substrats du CYP2D6 [45 points] Étude PK/PD à doses répétées chez l’homme [10 points] Fixation protéique dans plusieurs espèces animales [30 points] Étude ADME De plus, dans ce genre de situation, l’expérience du chef de projet est déterminante !

Challenge du ­développement du médicament à l’aide d’un exemple

285

21 ■■

Réponses aux ­questions

Pour le chapitre 3

Question 1 : du pKa du composé et du pH de la solution. Question 2 : c’est le pH auquel 50 % de la molécule sont ionisés et 50 % non ionisés. Question 3 : Les chaînes latérales du propranolol, tertatolol, cartéolol, pindolol et labétalol sont identiques. C’est pourquoi les différences de polarité proviendront de la présence des substituants sur les cycles aromatiques. Parmi ces cinq molécules, le propranolol ne comporte aucun substituant polaire sur le cycle aromatique. C’est pourquoi il est le plus lipophile. La présence de groupes polaires (C-OH, C-Cl and CO-NH2), sur l’isoprotérénol, le dichloroisoprotérénol et le bétaxolol rend ces composés plus solubles dans l’eau par rapport au propranolol. Question 4

baclofène

Réponses aux ­questions

diclofénac

luméfantrine

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Réponse : le baclofène est un mélange racémique ainsi que la luméfantrine. Le diclofénac quant à lui ne contient pas de carbone asymétrique (un carbone avec quatre substituants différents). Question 5

baclofène ■■

diclofénac

luméfantrine

Pour le chapitre 5

Question 1 : choix 1. Une valeur de kH de 10 nM correspond à 50 % de fixation de la molécule sur le récepteur. Par conséquent 90 % d’occupation du récepteur sont atteints à une concentration de A de 90 nM. ■■

Pour le chapitre 7

Question 1 : propositions 1 et 4. Question 2 : 1. Identification de cibles potentielles des substances. 2. Évaluation de la toxicité de la substance chez les animaux. 3. Évaluation des propriétés pharmacologiques de la substance en développement. Question 3 : 1, 2, 3, 4 Question 4 : Créatinine phosphokinase, myoglobine, créatine kinase MB. ■■

Pour le chapitre 8

Question 1 : choix 1 et 2. Question 2 : récepteurs, enzymes, protéines de transport. Question 3 : choix 1 et 2.

288

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Question 4 : choix 2. Question 5 : choix 4. Question 6 : le débit sanguin, la fixation du médicament sur les protéines plasmatiques, l’activité enzymatique dans les organes d’élimination. Question 7 : cytochrome P 450. Question 8 : l’induction, l’inhibition, l’âge, la pathologie, les différences hommes-femmes, la génétique. Question 9 : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire, la réabsorption tubulaire. Question 10 : la première étape dans l’élimination par le rein du médicament est la filtration glomérulaire (fraction libre non fixée aux protéines plasmatiques). La seconde étape majeure dans l’élimination rénale est la sécrétion tubulaire (active, saturable). Question 11 : bas. Question 12 : choix 4. Question 13 : le débit sanguin, la fixation du médicament sur les protéines plasmatiques, l’activité enzymatique dans les organes d’élimination. Question 14 : choix 3 et 4. Question 15 : choix 3 et 4. Question 16 : 1, 2, 3 et 4 Question 17 : choix 1 et 2. ■■

Pour le chapitre 9

Question 1 : choix 2, 3, 4. Question 2 : murin > chimérique > humanisé > humain. Question 3 : choix 1, 4, 5.

Réponses aux ­questions

289

■■

Pour le chapitre 10

Question 1 : choix 1 et 2. Question 2 : la taille des organes, les débits sanguins des organes, la ou les voies d’élimination de la substance, les concentrations de la substance dans le sang et les organes. Question 3 : Emax, EC50, Keo. ■■

Pour le chapitre 12

Question 1 : portion 1 = minimum effet, portion 2, concentration produisant 50 % de l’effet maximum, portion = effet maximum. Question 2 : 2, en raison du ralentissement du processus d’élimination. Question 3 : le profil de gauche, car le profil complet permet de caractériser les phases d’absorption et d’élimination, grâce aux concentrations mesurées sur tout l’intervalle de temps. ■■

Pour le chapitre 15

Question 1 : 1, 2 et 3. 1. le « non-linear mixed effect modeling » est utilisé pour effectuer ces analyses 2. est adapté lorsque quelques concentrations ont été analysées dans un grand nombre de patients 3. permet l’identification de covariables (âge, poids...) qui influencent les paramètres pharmacocinétiques .

290

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

22

Annexes

Annexe 1 : Exemple de notice d’information pour le patient Dénomination du médicament

DOLIPRANE 500 mg, gélule Paracétamol Encadré Veuillez lire attentivement cette notice avant de PRENDRE ce médicament. Elle contient des informations importantes pour votre traitement. • Ce médicament peut être utilisé en automédication c’est-à-dire utilisé sans consultation ni prescription d’un médecin. • Si les symptômes persistent, s’ils s’aggravent ou si de nouveaux symptômes apparaissent, demandez l’avis de votre pharmacien ou de votre médecin. • Cette notice est faite pour vous aider à bien utiliser ce médicament. Gardez là, vous pourriez avoir besoin de la relire. NE LAISSEZ PAS CE MEDICAMENT A LA PORTEE DES ENFANTS Sommaire notice Dans cette notice : 1. QU’EST-CE QUE DOLIPRANE 500 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DOLIPRANE 500 mg, gélule ? 3. COMMENT PRENDRE DOLIPRANE 500 mg, gélule ? 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? 5. COMMENT CONSERVER DOLIPRANE 500 mg, gélule ? 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU’EST-CE QUE DOLIPRANE 500 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Classe pharmacothérapeutique AUTRES ANALGESIQUES et ANTIPYRETIQUES-ANILIDES Indications thérapeutiques Ce médicament contient du paracétamol. Il est indiqué en cas de douleur et/ou fièvre telles que maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires, courbatures, règles douloureuses. Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’enfant à partir de 27 kg (environ à partir de 8 ans);lire attentivement rubrique « Posologie » Pour les enfants pesant moins de 27 kg, il existe d’autres présentations de paracétamol : demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DOLIPRANE 500 mg, gélule ? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Sans objet. Contre-indications Ne prenez jamais DOLIPRANE 500 mg, gélule dans les cas suivants : – allergie connue au paracétamol ou aux autres constituants, – maladie grave du foie. EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. Précautions d’emploi ; mises en garde spéciales Faites attention avec DOLIPRANE 500 mg, gélule : Mises en garde En cas de surdosage ou de prise par erreur d’une dose trop élevée, consultez immédiatement votre médecin.

Ce médicament contient du paracétamol. D’autres médicaments en contiennent. Ne les associez pas, afin de ne pas dépasser la dose quotidienne recommandée (voir rubrique « Posologie »). La prise de comprimé ou de gélule est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans car il peut avaler de travers et s’étouffer. Précautions d’emploi

Annexes • Si la douleur persiste plus de 5 jours ou la fièvre plus de 3 jours, ou en cas d’efficacité insuffisante ou de survenue de tout autre signe, ne pas continuer le traitement sans l’avis de votre médecin. • Avant de débuter un traitement par ce médicament, vérifier que vous ne prenez pas d’autres médicaments contenant du paracétamol. • Prévenez votre médecin en cas de maladie du foie ou des reins, ou d’abus d’alcool. • Prévenez votre médecin si vous prenez d’autres médicaments contenant du paracétamol. • En cas de problèmes de nutrition (malnutrition) ou de déshydratation, DOLIPRANE 500 mg, gélule doit être utilisé avec précaution.

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Mises en garde En cas de surdosage ou de prise par erreur d’une dose trop élevée, consultez immédiatement votre médecin.

Ce médicament contient du paracétamol. D’autres médicaments en contiennent. Ne les associez pas, afin de ne pas dépasser la dose quotidienne recommandée (voir rubrique « Posologie »). La prise de comprimé ou de gélule est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans car il peut avaler de travers et s’étouffer. Précautions d’emploi • Si la douleur persiste plus de 5 jours ou la fièvre plus de 3 jours, ou en cas d’efficacité insuffisante ou de survenue de tout autre signe, ne pas continuer le traitement sans l’avis de votre médecin. • Avant de débuter un traitement par ce médicament, vérifier que vous ne prenez pas d’autres médicaments contenant du paracétamol. • Prévenez votre médecin en cas de maladie du foie ou des reins, ou d’abus d’alcool. • Prévenez votre médecin si vous prenez d’autres médicaments contenant du paracétamol. • En cas de problèmes de nutrition (malnutrition) ou de déshydratation, DOLIPRANE 500 mg, gélule doit être utilisé avec précaution. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. Interactions avec d’autres médicaments Prise ou utilisation d’autres médicaments : Signalez que vous ou votre enfant prenez ce médicament si votre médecin vous prescrit un dosage du taux d’acide urique dans le sang. Si vous ou votre enfant prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons Sans objet. Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives Sans objet. Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement Grossesse et allaitement Le paracétamol, dans les conditions normales d’utilisation, peut être utilisé pendant la grossesse ainsi qu’au cours de l’allaitement. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Sportifs Sans objet. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Sans objet. Liste des excipients à effet notoire Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE DOLIPRANE 500 mg, gélule ? Instructions pour un bon usage Sans objet. Posologie, Mode et/ou voie(s) d’administration, Fréquence d’administration et Durée du traitement Posologie Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’enfant à partir de 27 kg (environ à partir de 8 ans). La posologie du paracétamol dépend du poids de l’enfant; les âges sont mentionnés à titre d’information. Si vous ne connaissez pas le poids de l’enfant, il faut le peser afin de lui donner la dose la mieux adaptée. Le paracétamol existe sous de nombreux dosages, permettant d’adapter le traitement au poids de chaque enfant. La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d’environ 60 mg/kg par jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures. Pour les enfants ayant un poids de 27 à 40 kg (environ 8 à 13 ans), la posologie est de 1 gélule par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures, sans dépasser 4 gélules par jour. Pour les enfants ayant un poids de 41 à 50 kg (environ 12 à 15 ans), la posologie est de 1 gélule par prise, à renouveler si besoin au bout de 4 heures, sans dépasser 6 gélules par jour. Pour les adultes et les enfants dont le poids est supérieur à 50 kg (à partir d’environ 15 ans); La posologie usuelle est de 1 ou 2 gélules à 500 mg par prise (selon l’intensité de la douleur), à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum. Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol par jour, soit 6 gélules par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, et sur conseil de votre médecin, la dose totale peut être augmentée jusqu’à 4 g par jour, soit 8 gélules par jour. Cependant : ·les dosages supérieurs à 3 g de paracétamol par jour nécessitent un avis médical, ·NE JAMAIS PRENDRE PLUS DE 4 GRAMMES DE PARACETAMOL PAR JOUR (en tenant compte de tous les médicaments contenant du paracétamol dans leur formule). Toujours respecter un intervalle de 4 heures au moins entre les prises. En cas de maladie grave des reins (insuffisance rénale sévère), les prises doivent être espacées de 8 heures minimum, et la dose totale par jour ne doit pas dépasser 6 gélules (3 g). La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg (sans dépasser 3 g) par jour dans les situations suivantes : – adultes de moins de 50 kg – atteinte grave du foie – alcoolisme chronique – malnutrition chronique – déshydratation Si vous avez l’impression que l’effet de ce médicament est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. EN CAS DE DOUTE, DEMANDEZ CONSEIL A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN. Mode et voie d’administration Voie orale. Les gélules sont à avaler tels quels avec une boisson (par exemple : eau, lait, jus de fruit). La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 6 ans car il peut avaler de travers et s’étouffer. Utiliser une autre forme. Fréquence d’administration Les prises systématiques permettent d’éviter les oscillations de douleur ou de fièvre. Chez l’enfant, elles doivent être régulièrement espacées, y compris la nuit, de préférence de 6 heures, et d’au moins 4 heures. Chez l’adulte, elles doivent être espacées de 4 heures minimum. En cas de maladie grave des reins (insuffisance rénale sévère), les prises seront espacées de 8 heures minimum.

292

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

– alcoolisme chronique – malnutrition chronique – déshydratation Si vous avez l’impression que l’effet de ce médicament est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. EN CAS DE DOUTE, DEMANDEZ CONSEIL A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN. Mode et voie d’administration Voie orale. Les gélules sont à avaler tels quels avec une boisson (par exemple : eau, lait, jus de fruit). La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l’enfant de moins de 6 ans car il peut avaler de travers et s’étouffer. Utiliser une autre forme. Fréquence d’administration Les prises systématiques permettent d’éviter les oscillations de douleur ou de fièvre. Chez l’enfant, elles doivent être régulièrement espacées, y compris la nuit, de préférence de 6 heures, et d’au moins 4 heures. Chez l’adulte, elles doivent être espacées de 4 heures minimum. En cas de maladie grave des reins (insuffisance rénale sévère), les prises seront espacées de 8 heures minimum.

DUREE DU TRAITEMENT

La durée du traitement est limitée : • à 5 jours en cas de douleurs • à 3 jours en cas de fièvre Si les douleurs persistent plus de 5 jours ou la fièvre plus de 3 jours ou si elles s’aggravent, ne pas continuer le traitement sans l’avis de votre médecin (voir rubrique « Précautions d’emploi »). Symptômes et instructions en cas de surdosage Si vous avez pris plus de DOLIPRANE 500 mg, gélule que vous n’auriez dû : En cas de surdosage ou d’intoxication accidentelle, prévenir en urgence un médecin. Instructions en cas d’omission d’une ou de plusieurs doses Si vous oubliez DE PRENDRE DOLIPRANE 500 mg, gélule : Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre. Risque de syndrome de sevrage Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Description des effets indésirables Comme tous les médicaments, DOLIPRANE 500 mg, gélule est susceptible d’avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet. • Dans certains cas rares, il est possible que survienne une éruption ou une rougeur cutanée ou une réaction allergique pouvant se manifester par un brusque gonflement du visage et du cou ou par un malaise brutal avec chute de la pression artérielle. Il faut immédiatement arrêter le traitement, avertir votre médecin et ne plus jamais reprendre de médicaments contenant du paracétamol. • Exceptionnellement, des modifications biologiques nécessitant un contrôle du bilan sanguin ont pu être observées : taux anormalement bas de certains globules blancs ou de certaines cellules du sang comme les plaquettes pouvant se traduire par des saignements de nez ou des gencives. Dans ce cas, consultez un médecin. NE PAS HESITER A DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER DOLIPRANE 500 mg, gélule ? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Date de péremption Ne pas utiliser DOLIPRANE 500 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. Conditions de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Liste complète des substances actives et des excipients Que contient DOLIPRANE 500 mg, gélule ? La substance active est : Paracétamol .................................................................................................................................... 500 mg pour une gélule. Les autres composants sont : Amidon de riz, distéarate de glycérol, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer rouge (E104), bleu patenté V (E131). Forme pharmaceutique et contenu Qu’est ce que DOLIPRANE 500 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur ? Gélule. Boîte de 6, 8, 12, 16, 40 ou 100.

Annexes

293

Nom et adresse du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l’autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent Titulaire SANOFI-AVENTIS FRANCE 1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Exploitant SANOFI-AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Fabricant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE ZI NORD-EST RUE EDOUARD BRANLY 14104 LISIEUX CEDEX ou AVENTIS PHARMA SPECIALITES AVENUE DU GENERAL DE GAULLLE 69230 SAINT GENIS LAVAL ou SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 56 ROUTE DE CHOISY AU BAC 60205 COMPIEGNE Noms du médicament dans les Etats membres de l’Espace Economique Européen Sans objet. Date d’approbation de la notice La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}. AMM sous circonstances exceptionnelles Sans objet. Informations Internet Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France). Informations réservées aux professionnels de santé Sans objet. Autres CONSEILS / EDUCATION SANITAIRE QUE FAIRE EN CAS DE FIEVRE : La température normale du corps est variable d’une personne à l’autre et comprise entre 36°C et 37°C. Une élévation de température au-delà de 38°C peut être considérée comme une fièvre. Ce médicament est destiné à l’adulte et à l’enfant à partir de 27 kg (à partir d’environ 8 ans). Si les troubles que la fièvre entraîne sont trop gênants, vous pouvez prendre ce médicament qui contient du paracétamol en respectant les posologies indiquées. Pour éviter tout risque de déshydratation, pensez à boire fréquemment. Avec ce médicament, la fièvre doit baisser rapidement. Néanmoins : – si d’autres signes inhabituels apparaissent, – si la fièvre persiste plus de 3 jours ou si elle s’aggrave, – si les maux de tête deviennent violents, ou en cas de vomissements. CONSULTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN. QUE FAIRE EN CAS DE DOULEUR : L’intensité de la perception de la douleur et la capacité à lui résister varient d’une personne à l’autre. • S’il n’y a pas d’amélioration au bout de 5 jours de traitement, • Si la douleur est violente, inattendue et survient de façon brutale (notamment une douleur forte dans la poitrine) et/ou au contraire revient régulièrement, • Si elle s’accompagne d’autres signes comme un état de malaise général, de la fièvre, un gonflement inhabituel de la zone douloureuse, une diminution de la force dans un membre, ·Si elle vous réveille la nuit, CONSULTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN.

294

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Annexe 2 Tableau périodique des éléments

Annexes

295

296

Expérimentations in vitro / in vivo et modélisation Expérimentation in-vitro (CaCO2, microsomes, hépatocytes, enzymes isolés, récepteurs isolés, préparations cellulaires): •  Prédiction du transport et du métabolisme chez l’humain •  Détermination de kd, ki, IC50 Prédictions de la PK/PD chez l’humain •  Méthodes allométriques et physiologiques basées sur des données animales (prédictions de CL, Vss, t1/2) •  Développement de biomarqueurs de l’effet du produit •  Caractérisation de la relation PK/PD utilisant des modèles mathématiques (prédictions de dose et durée de l’effet)

Analyse chimique (anticorps monoclonaux) Isotype •  IgG1, IgG2, IgG4: temps de demi-vie (t1/2)> 14 jours •  IgG3: temps de demi-vie (t1/2) = 3 jours Structure •  Immunogénicité: Murin> Chimérique > Humanisé > Humain Mécanisme d’élimination •  Les anticorps monoclonaux dirigés contres des cibles membranaires auront une PK non linéaire Evaluations Toxicologiques précliniques •  Nécessité d’une espèce animale qui exprime la même cible que l’homme

Analyse chimique (petites molécules) Taille •  Poids moléculaire < ou > 500 g/mole?: A un impact sur le mode d’administration de la molécule, son ADME Polarité •  Médicament hydrophile: Elimination rénale prédominante •  Médicament hydrophobe: Métabolisme et/ou élimination biliaire Stabilité chimique – métabolique •  Anticipation de métabolites potentiellement toxiques Comparaisons avec d’autres composés de structures chimiques analogues •  Permet d’utiliser les informations chimiques, métaboliques sur ces composés

LE PRODUIT Annexe 3 Principe des trois P

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

Annexes

297

•  •  •  •  • 

Impact de le chrono-pharmacocinétique et/ou de chrono-pharmacodynamie ? Impact de le prise de nourriture sur la tolérance/biodisponibilité du médicament ? Différences interethniques sur la courbe d’utilité Impact de la cigarette sur la clairance métabolique de médicament métabolisés par le CYP1A2 Impact de l’âge, du poids et des possibles différences homme/femmes sur la PK/PD du médicament prescrit

Interactions et effets indésirables •  A quel moment les effets secondaires apparaissent-ils ? •  Relation dose effet (attendus – inattendus) ?

Métabolisme prépondérant •  Impact de l’insuffisance hépatique •  Interactions médicamenteuses •  Problème d’induction et d’inhibition enzymatique

Métabolisation et élimination du médicament Elimination rénale: impact de l’insuffisance rénale

Index thérapeutique Index thérapeutique étroit •  Risque d’observer plus d’effets secondaires •  Variabilité inter-patient élevée •  Problèmes d’adhérence au traitement

LE PRESCRIPTEUR

Voies d’administration Formulation du produit •  Administration orale plus pratique •  Administration parentérale: nécessite des visites fréquentes dans un centre médicalisé Fréquence de prise du médicament: une prise quotidienne permettra une meilleure observance thérapeutique

298

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

LE PATIENT

Influence des facteurs alimentaires et environnementaux •  Impact des prescriptions associées (PK/inhibition, induction; PD/additivité ou synergie/antagonisme) •  Importance des facteurs environnementaux sur la relation concentration-réponse du médicament (cigarette, inducteur de CYP1A2) •  Impact de la nourriture sur la biodisponibilité et éventuellement sur l’effet du médicament au cours du temps et sur la tolérabilité •  Influence de la prise de tisanes, plantes, n’est jamais anodine (effet du millepertuis en tant qu’inducteur de CYP3A4 – chez le sujet épileptique augmentation du nombre de crises d’épilepsie)

Observance thérapeutique •  Respect de la fréquence de prise du médicament •  Impacte de la chrono-pharmacocinétique et/ou de chrono-pharmacodynamie a cause des au rythmes circadiens •  Respect de la dose. La relation entre la dose est l’effet est non linéaire; le fait de doubler la dose ne va pas doubler le niveau de l’effet •  L’effet maximal d’un médicament est observé à une dose donnée. Prendre des doses plus grandes n’apporte aucun avantage supplémentaire Importance de la population •  Pour une même maladie, les doses pédiatriques, ou jeune adultes et personnes âgées sont souvent très différentes •  Un enfant n’est pas un adulte en miniature en ce qui concerne la réponse aux médicaments •  Les médicaments ne peuvent êtres administrés aux enfants que s’il existe une posologie appropriée recommandée par le laboratoire pharmaceutique

Modalités de prise du médicament

23

Liste des abréviations

ABC

Transporteurs à « ATP Binding Cassette »

ACAT

Advanced Compartmental Absorption and Transit model

ACR20

American College of Rhumatology ; la réponse ACR 20 correspond à une amélioration de 20 % du nombre d’articulations enflammées

ADAS-cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale (évaluation des fonctions cognitives) ADCC

Antibody Dependent Cell Cytotoxicity (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps)

ADME

Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

Ae

Quantité de médicament excrétée dans les urines

AINS

Anti-inflammatoire non stéroïdien

AGA

Alpha-1-glycoprotéine acide

AMM

Autorisation de mise sur le marché

AMP

Adénosine monophosphate

ANF

Atrial Natriuretic Factor (facteur atrial natriurétique)

ANSM

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

ARN

Acide ribo nucléique

ASMR

Amélioration du service médical rendu

ATP

Adénosine triphosphate

AUC

Area Under the Curve (surface sous la courbe d’une concentration en fonction du temps)

AVK

Anti-vitamines K

BCRP

Breast Cancer Resistance Protein (transporteurs membranaires exprimés dans les cellules du cancer du sein)

Liste des abréviations

299

300

BHE

Barrière hémato encéphalique

BID

Bénéfice individuel direct

CDAI

Crohn Disease Activity Index (Indice d’activité de la maladie de Crohn)

CDC

Complement Dependent Cytotoxicity (Cytotoxicité Dépendante du Complément)

CDR

Régions déterminant la complémentarité de l’anticorps avec l’épitope de l’antigène

CHMP

Committee for Medicinal Products for Human use (Comité des médicaments à usage humain de l'agence européenne du médicament))

CHU

Centre hospitalo-universitaire

CI

Confidence Interval (intervalle de confiance)

CK-MB

Creatine Kinase MB (fraction MB de la créatine kinase originaire du muscle cardiaque)

CL

Clairance

CLcr

Clairance de la créatinine

CLH

Clairance hépatique

CLint

Clairance intrinsèque

CLr

Clairance rénale

Cm

Concentration du métabolite

Cmax

Concentration maximale

CNS

Central Nervous System (système nerveux central)

COX

Cyclo-oxygénase

Cp

Concentration plasmatique

Cp,ss

Concentration plasmatique à l’état stationnaire

Cp,u

Concentration plasmatique libre

CV (%)

Coefficient of variation in % (écart type relatif à la moyenne)

CYP450

Cytochrome P450

DCI

Dénomination commune internationale

DFG

Débit de filtration glomérulaire

DMLA

Dégénérescence maculaire liée à l’âge

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

DODR

Dose-driving rate (vitesse virtuelle dépendante de la dose)

DOPA

Dihydroxyphénylalanine

E0

Valeur d’un biomarqueur à la ligne de base avant administration du médicament

EC50

Concentration du médicament produisant 50 % de la réponse (maximale stimulation)

EH

Coefficient d’extraction hépatique

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (dosage d’immunoadsorption par enzyme liée)

EMA

European Medicine Agency (Agence Européenne du Médicament)

Emax

Effet maximal du médicament (stimulation)

F

Biodisponibilité

fa

Fraction absorbée

FceR

Récepteur de la partie Fc des IgE sur les mastocytes et basophiles

FcgR

Récepteur de la partie Fc des IgG sur les macrophages, les lymphocytes B et les cellules dendritiques

FcRn

Natal Fc Receptor (récepteur néonatal des anticorps)

FDA

Food and Drug Administration (autorité de santé des États Unis d'Amérique)

FG

Filtration glomérulaire

fu

Fraction libre du médicament dans le plasma

fuT

Fraction libre du médicament dans les tissus

GABA

Acide gaba-aminobutyrique

GM-CSF

Granulo-Monocyte Colony Stimulating Factor (facteur de croissance des monocytes et macrophages)

GFR

Glomerular Filtration Rate (vitesse de filtration glomérulaire)

HAS

Haute autorité de santé

HDL

High Density Lipoprotein (lipoprotéine de haute densité)

HPLC

High Performance Liquid Chromatography (méthode de chromatographie liquide haute performance)

HPV

Human Papillovirus (papilloma virus humain)

HRP

Horseradish peroxidase (peroxydase de raifort)

IC50

Concentration produisant 50 % de l’inhibition maximale

Liste des abréviations

301

302

ICH

International Conference on Harmonization (Conférence internationale sur l’harmonisation)

IL

Interleukine

Imax

Effet maximal du médicament (inhibition)

IND

Investigational New Drug

INF

Interféron

INNTI

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

INTI

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

IP

Administration intra péritonéale

ITC

Isothermal Titration Calorimetry (titration calorimétrique isotherme)

IV

Voie d’administration intraveineuse

IVIVE

Extrapolations in vitro in vivo

k0

Constante de vitesse d’ordre zéro

k1

Constante de vitesse d’association

k10

Constante de vitesse de transfert du médicament dans l’organisme

k12

Constante de vitesse de transfert du médicament du compartiment 1 vers le compartiment 2

k2

Constante de vitesse de dissociation

k21

Constante de transfert du médicament du compartiment 2 vers le compartiment 1

ka

Constante de vitesse d’absorption de premier ordre

ka

Constante de vitesse d’association

kb

Constante de fixation

kd

Constante de dissociation à l’équilibre

keo

Constante d’équilibre ou d’élimination du médicament du compartiment effet

ki

Constante d’inhibition

kin

Constante de vitesse d’ordre zéro de formation d’une réponse physiologique

km

Constante de Michaelis

kout

Constante de vitesse de premier ordre de dissipation d’une réponse physiologique

LEEM

Les Entreprises du médicament

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

LOQ

Limit of Quantification (plus petite concentration quantifiable avec précision)

LR

Complexe ligand-récepteur

MABEL

Minimum Anticipated Biologic Effect Level (dose minimum qui produit un effet biologique)

MDH

Malate déshydrogénase

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease

MDRI

Multiple Drug Resistance Receptor

MRT

Mean Residence Time (temps de résidence moyen)

MW

Molecular Weight (poids moléculaire) en g/mol

NGI

New Generation Impactor (impacteur de première génération)

NOAEL

No Observed Adverse Effect Level (la dose sans effet toxique observable)

PAH

Acide para-amino hippurique

PAMPA

Parallel Artificial Membrane Permeability Assay

PBPK

Physiologically Based Pharmacokinetics (modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie)

PGR

Plans de gestion de risque

PIP

Plan d’investigation pédiatrique

PK/PD

Corrélations pharmacocinétique/pharmacodynamie

pKa

Constante d’ionisation

PMDA

Pharmaceuticals and Medical Device Agency (Japon)

po

Administration per os (voie orale)

PoC

Proof of concept (preuve du concept)

PUMA

Pediatric-Use Marketing Autorisation (autorisation de mise sur le marché en vue d’un usage pédiatrique)

PXR

Pregnane X Receptor (récepteur de l’acide trétinoïque)

QT

Intervalle Q-T d’un tracé d’électrocardiogramme

R

Récepteur

R0

Concentration du récepteur libre avant administration du médicament

SHR

Spontaneous Hypertensive Rat (modèle de rat spontanément hypertendu)

RCP

Résumé des caractéristiques du produit

Rmax

Réponse maximale au médicament

Liste des abréviations

303

304

SAE

Serious Adverse Experience (effet indésirable grave)

SAEM

Algorithme de modélisation pour l’analyse pharmacocinétique dite de population

SC

Voie d’administration sous-cutanée

SD

Standard Deviation (écart standard à la moyenne)

SEM

Standard Error of the Mean (erreur type)

SI

Standard Interne

SLC

Solute Carrier (transport de soluté)

SMR

Service médical rendu

Ss

Steady-state (état stationnaire)

t1/2

Temps de demi-vie du médicament

TC

Tube Collecteur

TCD

Tube contourné distal

TCP

Tube contourné proximal

TMO

Teneur minérale de l’os

TNF

Tumor Necrosis Factor (facteur de nécrose tumorale)

Trmax

Temps de la réponse maximale

VEGF

Vascular Endothelium Growth Factor (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire)

VEMS

Volume expiratoire maximum seconde

VIH

Virus de l’immunodéficience humaine

Vm

Vitesse maximale de la réaction

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri

24

Hf kbu ecn sxeufnYH Glossaire EHB CNB C DueEFNGTNM N S U U E N C K S O E W I RF B N S R IJKM IEOOE

Biodisponibilité absolue : fraction du médicament qui atteint la circulation systémique après administration extravasculaire (orale par exemple), comparativement à une administration intraveineuse. 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Biodisponibilité relative : fraction du médicament qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle elle l’atteint par rapport à une autre forme pharmaceutique du même médicament. Biomarqueur : un biomarqueur est une caractéristique biologique mesurable liée à un processus normal ou pathologique. Biophase : organe dans lequel le médicament produit son effet. Clairance : paramètre pharmacocinétique (exprimé en volume par unité de temps, par exemple : litre/heure) indiquant la capacité d’épuration de l’organisme d’une substance donnée. Clairance rénale : l’élimination rénale a lieu par filtration glomérulaire des substances non liées aux protéines plasmatiques et/ou par sécrétion tubulaire active. Compartiment : espace imaginaire dans lequel le médicament se comporte de la même manière. Compartiment central : comprend le plasma et l’ensemble des organes très bien irrigués. Les concentrations du médicament dans ces organes varient au cours du temps parallèlement à celles dans le plasma. Compartiment périphérique : comprend l’ensemble des organes dans lesquels le médicament se distribue plus lentement que dans le plasma.

Glossaire

305

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH (Css) : concentration moyenne E H B C N B CConcentration D u e E au F plateau N G T/ steady-state NM obtenue lors de l’administration répétée du médiNS UUENCK S O après E Watteinte I RF duBplateau NSR cament. IJK M IEOOE Courbe concentration-réponse : graphique qui décrit la réponse au médicament en fonction de sa concentration au niveau du site actif (plasma ou organe). 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Courbe dose-réponse : graphique qui décrit la réponse au médicament en fonction de la dose du médicament. Courbe d’utilité : soustraction de la courbe dose/réponse pour un effet bénéfique de la courbe dose-réponse pour un effet indésirable. CYP450 : Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines, protéines ayant de l’hème comme cofacteur, qui interviennent dans les réactions d’oxydoréduction d’un grand nombre de xénobiotiques. Demi-vie d’élimination : temps nécessaire pour diminuer de moitié les concentrations de médicament dans l'organisme, quelle que soit leurs valeurs. DMLA : la dégénérescence maculaire liée à l’âge désigne l’altération des cellules constitutives d’une partie de la rétine, située au fond de l’œil, la macula. Effet de premier passage hépatique : les substances métabolisées par le foie subissent un métabolisme dit de « premier passage » lorsqu’elles sont administrées par voie orale et arrivent par la veine porte dans le foie. ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorben Assay) : technique immuno-enzymatique permettant de révéler la présence d’anticorps ou d’antigènes selon le substrat choisi. Génotype : c'est l'ensemble ou une partie donnée de la composition génétique d'un individu. Homéostase : c’est la capacité d'un organisme vivant à maintenir, à un niveau constant, certaines caractéristiques telles que la température, la concentration des substances (hormones, neurotransmeteurs), la composition des liquides interstitiel et intracellulaire, etc.

306

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH Hystérèse : propriété présentée par un dontNlesB propriétés E système HB C C Dàuuneins-E F N tant donné dépendent de toute son évolution et pas N S U antérieure UENC K Sseulement O E W I RF des paramètres décrivant le système à cet instant. IJKM IEOOE

GTNM BNSR

Induction enzymatique : certaines substances provoquent l’augmentation de la synthèse d’enzymes impliquées dans leur métabolisme. Toute substance chimique (par exemple : médicament) essentiellement métabolisée par une enzyme induite voit sa clairance augmenter. 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Inhibition enzymatique : certaines substances peuvent bloquer l’activité de certaines enzymes. Libération prolongée : forme pharmaceutique qui libère lentement le principe actif. L’étape limitante est la libération du principe actif. MABEL : concentration minimale qui produit un effet pharmacologique. Modèle animal de maladie : animal dont la physiologie a été modifiée par mutation génique ou par administration d’une substance afin de mimer les phénomènes pathologiques chez l’homme. Modèle à effet indirect : dans ce type de modèle PK/PD, la vitesse de changement d’un biomarqueur au cours du temps n’est pas directement liée à la concentration du médicament mais à un processus décalé dans le temps qui résulte de l’action du médicament. Modèle Emax : c’est un modèle PK/PD dans lequel l’effet à l’instant « t » est associé à la concentration du médicament au même instant : E(t) = Emax.C(t)/ (EC50 + C(t)). On l’appelle modèle aussi « direct ». Modèle Emax sigmoïdal : c’est un modèle direct qui inclut un paramètre supplémentaire pour rendre compte de la sigmoïdicité de la relation concentration-effet, lorsqu’elle est mise en évidence dans les données disponibles. Le modèle est le suivant :

E=

Emax × C n n × Cn EC50

Ce modèle permet de prendre en compte les phénomènes de coopérativité au niveau des interactions ligand-récepteur.

Glossaire

307

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH l’effet de la dose du médicament sur la proE H B C N B CModèle D uK-PD : e Edans F leNmodèle G TK-PD, NM gression pathologie NS UUENCK S OdeElaW I RF est B décrit N Spar R une fonction exponentielle. En l’absence deMconcentration IJK I E O O E plasmatique, ce modèle reste utilisable, avec des limitations. Modèle mathématique  : représentation mathématique simplifiée du devenir d’un médicament dans l’organisme. Quel que soit son niveau de complexité, un bon modèle doit être aussi fidèle que possible à l’objet ou au système modélisé, compte tenu de l’objectif à atteindre.

11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

P-glycoprotéine : protéine fréquente au niveau de l’intestin et de la barrière hémato-encéphalique chez le sujet sain et dans les cellules cancéreuses. Elle est un transporteur d’efflux. Pharmacocinétique  : décrit la relation entre la dose administrée et la concentration du médicament atteinte dans les milieux biologiques. Pharmacodynamie : étude des relations entre la dose ou la concentration circulante d’un principe actif et les effets qui en résultent. Phénotype : Le phénotype est l'expression du génotype par rapport au métabolisme des médicaments, il s’agit de la traduction fonctionnelle du génotype modulée par le milieu in vivo suite à l’administration d’une substance. PMDA : Pharmaceuticals and Medical Device Agency (Japon). Schéma d’étude adaptatif : Schéma d'étude qui permet par exemple d'adapter les doses, la fréquence d'administration, la taille des échantillons en fonction des résultats obtenus au cours de l'étude sans en modifier la puissance. Télopeptides (CTx et NTx) : les télopeptides sont de petites protéines libérées lors de la dégradation du collagène osseux. Ce sont de bons marqueurs de la résorption osseuse. Volume (apparent) de distribution : rapport entre la quantité d’un médicament présente dans l’organisme (par exemple en mg) et sa concentration plasmatique (par exemple en mg/litre), dont la dimension est exprimée en litre. Xénobiotique : substance étrangère à l’organisme (vient du grec xenos = étranger). Zwitterion : espèce chimique possédant des charges électriques de signes opposés.

308

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri

25

Hf kbu ecn sxeufnYH Index EHB CNB C DueEFNGTNM N S U U E N C K S O E W I RF B N S R IJKM IEOOE A anticorps absorption du médicament 203 chimériques 155, 156 administration humanisés 156, 274 extravasculaire du médicament 144, 200, 250 libre 158, 159, 171 11 | Presentation Title | Presenter | Date | Subject intramusculaire duName médicament 251 | Business Use Only lié 159 intravitréale du médicament 171 monoclonaux 8, 19, 37, 153, 154, 155, 156, 157, 162, percutanée du médicament 251 163, 164, 166, 168, 170, 171, 172, 200, 255, 256, 257, 274 per os (voie orale) du médicament 146, 181, 303 murin 155, 156, 171 unique extravasculaire 52, 146, 202, 284 partiellement lié 159 unique intraveineuse antigène cinétique à un compartiment 201, 202 libre 157, 160, 161, 171, 200 cinétique à deux compartiments 201 total 157 affinité 27, 34, 56, 60, 62, 63, 64, 65, 79, 82, 90, 155, 156, autorisation de mise sur le marché 20, 49, 260, 299, 163, 191, 220, 255, 273, 274

303

Agence Européenne du Médicament 45, 49, 257,

en vue d’un usage pédiatrique 303 autorité de santé 21, 23, 42, 43, 45, 47, 51, 109, 257, 301

301

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 23, 299 agoniste 20, 57, 59, 60, 63, 64, 65, 66, 69, 95, 125, 153, 168, 204, 217, 218, 254

algorithme de modélisation 304 amélioration du service médical rendu 299 analyse de futilité 207 PK/PD 120, 122, 126, 127, 161, 162, 201, 207 antagonisme compétitif 65 non compétitif 65 antagoniste 57, 60, 63, 65, 69, 122, 204, 217, 218, 219,

B barrière hémato encéphalique 300 biodisponibilité 52, 82, 133, 140, 145, 146, 162, 163, 180, 181, 182, 214, 216, 238, 258, 277, 282, 285, 301, 305

absolue 133, 145, 146, 181, 182, 282, 285, 305 relative 145, 305 biomarqueur 19, 20, 46, 47, 48, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 126, 128, 131, 147, 177, 264, 265, 267, 272, 301, 305, 307

220, 227

biophase 48, 99, 139, 140, 150, 190, 205, 206, 278, 279, 305 biosimilaire 172, 173, 174 bronchodilatation 66

Index

309

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH E H B C CN B C D u e E F N G T Nconstante M

de) 184 dissociation à l’équilibre (de) 302 N S U Cahn-Ingold-Prelog U E N C K S(règle OE W I RF B N S R calcul des doses en pédiatrie 254

IJKM IEOOE

cellules Caco-2 178 Centre hospitalo-universitaire 300 choix des temps d’échantillonnage 200, 205, 208 chromatographie liquide haute performance 301 cible du médicament 56, 63, 102, 121, 122, 205 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only cinétique deux compartiments (à) 201 population (de) 170, 211, 212, 241, 247 transport (du) 75 clairance 83, 84, 87, 88, 89, 92, 97, 116, 119, 133, 136, 140, 141, 142, 143, 149, 150, 164, 165, 178, 179, 180, 186, 187, 188, 200, 213, 230, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 252, 254, 258, 259, 276, 277, 284, 300, 305, 307

biliaire 83, 240, 247 hépatique 83, 141, 187, 240, 258, 300 intrinsèque 83, 141, 164, 187, 300 métabolique 83, 178, 213, 276, 277 muco-ciliaire 97 rénale 92, 142, 143, 259, 284, 300, 305 classification de Child-Pugh 239 coefficient d’extraction hépatique 83, 240, 241, 246, 301 Comité des médicaments à usage humain 300 compartiment 48, 86, 87, 116, 118, 119, 120, 127, 128, 136, 146, 147, 149, 188, 201, 202, 205, 206, 244, 266, 302, 305

périphérique 116, 118, 119, 136, 149, 305 complexe ligand-récepteur 303 compliance 3, 224, 225, 277 composantes d’un modèle PK/PD 121 concentration maximale 52, 126, 147, 199, 203, 205, 281, 300 médicament produisant 50 % de la réponse (du) métabolite (du) 300 plasmatique 308 à l’état stationnaire 300 libre 300 plateau (au) 306 récepteur libre avant administration du médicament (du) 303 conférence internationale sur l’harmonisation

310

302

d’ordre zéro 302 d’ordre zéro de formation d’une réponse physiologique 302 contre-indications 21, 22, 52 corrélations pharmacocinétique/pharmacodynamie 49, 303 courbe concentration-réponse 217, 218 dose-réponse sigmoïdale 125 d’utilité 263, 268, 277, 306 critères d’inclusion dans une étude clinique 197 cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps 299

dépendante du complément 300

D débit de filtration glomérulaire 87, 88, 89, 142, 186, 237, 252, 300

301

302

fixation (de) 59 inhibition (d’) 62, 302 ionisation (d’) 31, 303 transfert du médicament du compartiment 2 vers le compartiment 1 (de) 302 vitesse (de) d’absorption de premier ordre 302 d’association 59, 302 de dissociation 59, 302 de premier ordre de dissipation d’une réponse physiologique 302 de transfert du médicament dans l’organisme

décharge de cytokines 166 déclaration d’Helsinki 272 déconvolution 181, 182, 183 dégénérescence maculaire liée à l’âge 170 dépôt pulmonaire 3, 96 dialyse 93, 94, 179, 238 diastéréoisomères 31 différences hommes-femmes 230 diffusion passive 73, 92, 188, 189

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH 107,B 158, 159, E H B ELISA CN C 160,D161,u171,e263,E264,F301,N306G T N M

dipôle 29, 36, 38 distribution 34, 37, 45, 49, 71, 74, 76, 96, 97, 98, 115, 116,

123, 124, 125, 126, 133, 134, 136, 147, 190, 205, 217, N S UE254, U266, E290, N 301, C 307 K S O E W I RF B N S R

118, 119, 132, 133, 136, 140, 141, 142, 143, 146, 148, 163, 169, 172, 179, 180, 184, 186, 188, 190, 200, 201, 202, 205, 211, 212, 213, 214, 230, 233, 234, 238, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 251, 258, 261, 274, 299, 308

max

JKM IEOOE enthalpie 59,I 60 entreprises du médicament 302 entropie 59, 60 équation de Henderson-Hasselbach 32 équilibre 31, 35, 45, 59, 61, 62, 69, 85, 116, 119, 122, 123,

dosage immunoadsorption par enzyme liée (d’) 301 11 | Presentation Name | Date | Subject | Business Use Only immunologique des anticorps monoclonaux dans Title | Presenter 126, 127, 128, 141, 142, 150, 179, 180, 184, 237, 266, 302 le sang 157 erreur type 304 dose minimum qui ne produit pas un effet bioestimation d’un paramètre 212 logique 303 état stationnaire 142, 143, 180, 245, 300, 304 dose-réponse d’un antihypertenseur 133 études précliniques 52, 103, 165, 285 dose sans effet toxique observable 303 évaluation clinique des médicaments 14, 105 évolution des paramètres physiologiques chez l’enfant 250 E extrapolation EC50 64, 123, 124, 125, 126, 133, 134, 136, 190, 290, 301, 307 in vitro in vivo 211 écart standard à la moyenne 304 pharmacocinétique de l’animal à l’homme (de la) écart type relatif à la moyenne 300 14, 186 effet pharmacodynamie de l’animal à l’homme (de la) additif 218 14, 190 de premier passage hépatique 82, 144, 258, 278, 306 indésirable 21, 22, 23, 24, 45, 55, 68, 131, 132, 168, 191,

F

192, 219, 231, 234, 254, 275, 276, 304, 306

grave 219, 304 maximal 59, 64, 65, 69, 123, 124, 126, 133, 136, 150, 196, 199, 205, 281, 284, 301, 302

du médicament (inhibition) 302 du médicament (stimulation) 301 pharmacologique dû à une transduction de signal 206 dû à un métabolite actif 206 présentant une hystérèse 205 synchrone avec la pharmacocinétique 205 secondaire 17, 23, 24, 46, 52, 94, 153, 183, 216, 235, 274, 275, 276, 277

synergique 218 efficacité d’un médicament 65, 102, 124, 254 élimination 34, 45, 49, 71, 74, 77, 83, 85, 87, 88, 91, 92, 93, 98, 99, 115, 116, 118, 122, 141, 143, 145, 146, 148, 149, 154, 163, 164, 201, 203, 213, 214, 217, 234, 236, 237, 238, 240, 246, 252, 259, 274, 276, 281, 284, 289, 290, 299, 302, 305, 306

rénale des médicaments chez l’insuffisant rénal chronique dialysé 238 Index

facteur atrial natriurétique 299 coagulation (de) 154 croissance cellulaire (de) 154 de croissance de l’endothélium vasculaire 170, 304 des monocytes et macrophages 154, 161, 301 de nécrose tumorale 304 ethnique 223, 228, 229 influençant l’évaluation quantitative de l’effet 213 filtration glomérulaire 37, 86, 87, 88, 89, 98, 142, 186, 187, 214, 236, 237, 240, 252, 253, 259, 289, 300, 301, 305

fixation protéique 83, 141, 179, 214, 240, 246, 282, 284, 285

fonction biliaire 250 cognitive 260, 299 Food and Drug Administration 49, 301 force fondamentale 27 formulation des médicaments 97

311

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH 98 F N G T N pharmacocinétiques 215 E H B formule C N deBCockcroft C DetuGault eE M

pharmacodynamique 217, 219, 236 N S U fraction U E N C K S O E W I RF B N S R absorbée 145, 180, 214, 301 IJKM IEOOE libre du médicament dans le plasma 301

G générique 51, 52, 53, 146, 158, 172, 173, 174, 256 génotype 102, 232, 233, 306, 308 groupe fonctionnel 28, 29, 34, 35, 38, 40, 183, 184 hydrophobe 60

11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

International Conference on Harmonization (Conférence internationale sur l’harmonisation) 302

intervalle de confiance 52, 300 Q-T 303 ion 29, 57, 74, 122 isoenzyme 2D6 234 isomères 30, 31

J H

jus de pamplemousse 22, 80, 213, 214, 216, 275, 276

Haute autorité de santé 301 homéostase 306 hormone 56, 58, 69, 106, 122, 153, 230, 263 hystérèse 127, 128, 147, 148, 205, 206, 284

K Kinetica 212

L

I impacteur de première génération 303 index d’utilité clinique 268 thérapeutique 213, 216, 237, 240, 246, 258, 267, 275, 276 indice d’activité de la maladie de Crohn 300 induction enzymatique 203, 307 influence de la nourriture 216 inhalateur 96 inhibition enzymatique 307 insuffisance hépatique 71, 238, 239, 240, 241, 246, 247 rénale 90, 236 interaction ayant une importance clinique 214 de bisphosphonates avec le calcium 216 des antibiotiques 220 entre anticoagulants oraux et AINS 219 entre les hypertenseurs et les anti-inflammatoires non stéroïdiens 219 médicamenteuses d’origine pharmacodynamique

liaison au récepteur 58 électrostatique 35 hydrogène 25, 35, 36, 38 van der Waals 36 libération prolongée 95, 307 ligand 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 69, 157, 160, 161, 220, 303, 307

limite de quantification 72, 73 Lineweaver-Burk 67, 68 lipophilie 34, 73, 74, 251 lipoprotéine de haute densité 102, 301 logiciel Berkeley Madonna 135 logP 180 LUMO 179

M MABEL 168, 169, 303, 307 Matlab 212 MDR1 74, 76, 77 mécanismes des interactions médicamenteuses

218

215

pharmacocinétique 213, 214, 235

médicament générique 51, 52

312

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH E H B optimisation C N B deCla dose D pédiatrique u e E F255N G T N M

mesure des biomarqueurs 106 métabolisme 45, 49, 71, 74, 77, 79, 80, 82, 97, 98, 141, 146,

N S Uoutil U utilisé E N enCmodélisation K S O E211W I RF B N S R

149, 162, 187, 188, 199, 203, 209, 211, 213, 214, 215, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 237, 246, 247, 252, 258, 261, 276, 283, 285, 299, 306, 307, 308

IJKM IEOOE

P

paramètre 52, 58, 59, 61, 62, 65, 87, 88, 89, 114, 116, 119, hépatique 79, 149 120, 123, 124, 133, 134, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 146, 150, méthode 164, 179, 180, 186, 187, 189, 190, 192, 193, 197, 198, 200, 201, allométrique 186, 187, 190, 192, 193, 254, 257 202, 205, 207, 209, 210, 211, 212, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only 250, 254, 255, 256, 258, 265, 266, 267, 275, 290, 305, 307 analytique 71, 72, 98, 101, 107, 110, 157, 158, 159, 161, pédiatrie 249, 253, 254, 257, 260 199, 200 perméabilité 73, 74, 140, 178, 189, 283 de déplacement 60, 62 peroxydase de raifort 301 d’estimation 243 semi-physiologique pour prédire la clairance des P-glycoprotéine 74, 75, 308 pH 28, 29, 31, 32, 33, 40, 79, 92, 144, 149, 163, 184, 214, 216, médicaments chez l’homme 187 250, 282, 283, 287 milieux biologiques 19, 32, 71, 72, 73, 101, 106, 308 pharmacocinétique 3, 4, 8, 11, 14, 19, 25, 45, 46, 48, 49, millepertuis 80, 213, 216, 276, 277 52, 55, 71, 73, 74, 77, 97, 98, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, MLXTRAN 212 120, 122, 126, 127, 128, 133, 136, 139, 140, 141, 146, 147, 150, modèle 158, 162, 164, 165, 166, 171, 172, 174, 177, 178, 179, 180, 181, animal de maladie 14, 104, 307 186, 188, 190, 192, 193, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 230, 234, 235, effet indirect (à) 307 236, 237, 238, 241, 242, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 254, 255, Emax 124, 266 256, 257, 258, 261, 265, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, erreur (d’) 242 283, 285, 290, 303, 304, 305 expérimental du diabète 104 pharmacodynamie 4, 8, 11, 14, 19, 25, 45, 48, 49, 55, K-PD 265, 266, 267, 308 77, 113, 126, 127, 128, 134, 166, 171, 177, 178, 181, 190, 197, 198, 204, 205, 206, 212, 213, 249, 259, 274, 275, 276, mathématique 20, 43, 45, 48, 101, 114, 127, 138, 147, 200, 201, 207, 211, 212, 267, 308

pharmacocinétique basé sur la physiologie 303 rat spontanément hypertendu (de) 303 structure (de) 170, 241, 242, 243, 244 modélisation de la progression de la maladie 48 molécule biologique thérapeutique 153 monolix 212 motilité intestinale 250

N nébuliseurs 96 non-adhérence au traitement 225 NONMEM 211, 243, 245, 266 notion de puissance 64

O observance thérapeutique 94, 223, 226, 227, 277 Index

277, 303, 308

pharmacogénétique 8, 232 phases de développement des médicaments 42 phénomènes de maturation et de croissance 254 phénotype 102, 232, 233, 308 pH gastrique 216, 250 Phoenix Winnonlin 212 physicochimie 38, 146, 180, 282, 283 physiologie hépatique 77 rénale 85 PK/PD 3, 4, 48, 49, 99, 101, 113, 114, 120, 121, 122, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 147, 150, 157, 161, 162, 168, 171, 174, 179, 180, 197, 198, 201, 204, 205, 207, 212, 263, 264, 265, 267, 269, 277, 282, 284, 285, 303, 307

placebo 46, 129, 151, 167, 194, 195, 196, 208, 219, 227, 272 plan gestion de risque (de) 303 investigation pédiatrique (d’) 303

313

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH 143, 182, E H B plateau C N45,B123, C D203,u237,e 306E F N G T Nréaction M

anaphylactique 166 avec préN S Uplus U petite E Nconcentration C K S Oquantifiable E W I RF B N S phase R I d’oxydo-réduction (de) 80 cision 303

IJKM IEOOE

poids moléculaire 27, 37, 73, 83, 87, 90, 155, 179, 251, 274, 303

polymorphisme acétylation ( de l’) 234 génétique 82, 83, 98, 229, 232, 235, 246 11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only polythérapie 235, 236 posologie 21, 22, 24, 45, 52, 162, 241, 243, 245, 254, 260, 263, 265, 267

poursuite du traitement 225 prédiction absorption in vitro (de l’) 178 clairance/volume de distribution et d’autres paramètres PK/PD in silico (de la) 179 pharmacocinétique et pharmacodynamie chez l’homme (de la) 177 pression artérielle 47, 87, 102, 108, 109, 134, 135, 137, 138, 226, 227, 228

preuve du concept 49, 128, 303 principe d’utilité clinique 14, 191 processus non linéaire 114, 115 ordre un (d’) 115 ordre zéro (d’) 114, 115 profil dissolution in vitro (de) 145 ionisation du sartan (d’) 183 propriété pharmacocinétique des anticorps monoclonaux 162 puissance de l’essai 225

Q quantité de médicament excrétée dans les urines 299

R rappels de pharmacologie 217 rapport bénéfice-risque 267 réabsorption tubulaire 86, 88, 91, 92, 252, 253, 289 active 91 passive 91, 92

314

site d’injection (du) 166 réalisation d’une étude clinique 197 récepteur 18, 25, 27, 28, 30, 35, 36, 37, 38, 43, 44, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 71, 75, 94, 108, 115, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 133, 134, 147, 148, 150, 153, 155, 163, 164, 165, 166, 174, 178, 180, 191, 199, 205, 217, 219, 220, 229, 230, 232, 253, 254, 255, 273, 274, 275, 288, 301, 303, 308

acide trétinoïque (de l’) 75, 303 libre 62 lié 62 néonatal des anticorps 155, 163, 301 partie Fc des IgE sur les mastocytes et basophile (de la) 301 partie Fc des IgG sur les macrophages (de la) 301 régions déterminant la complémentarité de l’anticorps avec l’épitope de l’antigène 156 relation concentration-effet 148, 209, 307 répétabilité 72 réponse maximale au médicament 147 reproductibilité 72, 107 résumé des caractéristiques du produit 21, 303 réversibilité 62

S SAEM 212, 304 saturabilité 62 schéma d’étude adaptatif 46, 308 sécrétion tubulaire 88, 90, 91, 252, 253, 289, 305 sélection d’un modèle et validation 244, 245 sélectivité 64, 65, 67, 72 service médical rendu 299, 304 simulation 3, 43, 138, 170, 211, 212, 226, 267 sites liaison non spécifique (de) 61 liaison spécifique (de) 61 totaux de liaison 61 sources additionnelles de variabilité dans la réponse aux médicaments 223 standard interne 71, 72, 73, 304 surface sous la courbe d’une concentration en fonction du temps 299

Voyage au cœur de la relation dose-réponse du médicament

ABZKCkjdnesrifri Hf kbuecn sxeufnYH E H B type CNB C DueEFNGTNM

système rénine-angiotensine 4, 109, 133, 228

interaction médicamenteuse NS UU ENC K S O E(d’)W215I RF B N S R réponse pharmacodynamique I J K M I E O (de) O E122

T tableau périodique des éléments 27, 29, 295 télopeptide 266, 308 temps de vidange gastrique 250 teneur forme galénique (de la) 198

épilepsie (de l’) 235 VIH (du) 236 transformation de Scatchard 61 transport asymétrique 75 soluté (de) 76, 304 transporteur 57, 73, 74, 75, 76, 77, 90, 98, 115, 140, 178, 188, 216, 232, 236, 299, 308

« ATP Binding Cassette » à 76 membranaire exprimé dans les cellules cancé-

collecteur 86, 304 contourné distal 304 proximal 304

Index

variabilité cinétique 164

11 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

minérale de l’os 264 théorie de l’occupation des récepteurs 59 thermodynamique 59, 60 titration calorimétrique isotherme 59, 302 TOEN 179 tolérabilité 44, 46, 52, 102, 130, 132, 166, 191, 197 traitement

reuses du sein 299 tube

V

inter-individuelle 82, 242, 243, 274 intra-individuelle 243 variables du modèle 119 virus de l’immunodéficience humaine 122, 304 vitesse filtration glomérulaire (de) 301 maximale de la réaction 304 perméabilité (de) 178 Vmax 75, 116, 164 volume distribution (de) 116, 119, 133, 136, 140, 141, 142, 148, 169, 172, 179, 180, 184, 186, 230, 238, 240, 241, 242, 247, 258

expiratoire maximum seconde 304

X xénobiotique 74, 76, 78, 98, 232, 233, 306, 308

Z zwitterion 29

315