Sepsis

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SEPSIS

Editorial Alfil

Academia Mexicana de Cirugía

Sepsis Raúl Carrillo Esper Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Cirugía. Coordinador del Comité Académico de la Especialidad de Medicina del Enfermo en Estado Crítico, División de Estudios de Posgrado, UNAM. Profesor Titular de Posgrado de Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Presidente del Consejo Consultivo del Colegio Mexicano de Anestesiología, A. C. Presidente de la Asociación Mexicana de Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Jefe de la UTI, Fundación Clínica Médica Sur.

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Sepsis Todos los derechos reservados por: E 2009 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] ISBN 978–607–7504–37–5

Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Irene Paiz, Berenice Flores, Alejandro González, Jesús Pérez, Arturo Ledesma Revisión médica: Dr. Diego Armando Luna Lerma Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado–Carlos Castell Impreso por: Impresiones Editoriales FT, S. A. de C. V. Calle 15 Manz. 42 Lote 17, Col. José López Portillo 09920 México, D. F. Noviembre de 2008 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colección Platino de la

Academia Mexicana de Cirugía

Comité Editorial José Ángel Córdova Villalobos Santiago Echeverría Zuno Jesús Kumate Rodríguez José Antonio Carrasco Rojas Humberto Mateos Gómez Fernando Torres Valadez Alejandro Reyes Fuentes

Colaboradores

Dra. Isabel Acevedo Medina Residente de 2º año de Anestesiología, S. S. D. F. Capítulo 37 Dr. J. Valente Aguilar Zinser Médico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Pediátrica. Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría. Miembro de la Academia Mexicana de Bioética, Facultad de Medicina, Universidad La Salle. Director Médico del Instituto Nacional de Pediatría, 1999--2001. Subdirector de Medicina Crítica, Instituto Nacional de Pediatría, 1997--1999. Director de Medicina Preventiva 2001 a la fecha. Profesor Lic. Nutrición clínica, Universidad Autónoma Metropolitana. Capítulo 41 Dr. Alfredo Altamirano Castillo Médico Adscrito al Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Médico Especialista en Terapia Intensiva Cardiológica. Médico Especialista en Cardiología. Certificado ante el Consejo Mexicano de Cardiología. Capítulo 9 Dr. Cuitláhuac Alvarado Martínez Presidente de la Filial AMMCTI, Michoacán. Capítulo 12 VII

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(Colaboradores)

Dra. Amada Brígida Álvarez Sangabriel Médico Especialista en Terapia Intensiva Cardiológica. Médico Especialista en Cardiología. Certificada ante el Consejo Mexicano de Cardiología. Egresada del Hospital de Especialidades del Centro Medico Nacional “La Raza”, IMSS. Capítulo 9 Dr. Derek C. Angus Investigación Clínica, Investigación y Modelos de Sistemas del Laboratorio de Enfermedades Agudas, Departamento de Medicina Crítica, University of Pittsburgh, Pittsburgh, EUA. Capítulo 1 Dra. Alexandra Arias Mendoza Médico Adscrito al Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Miembro Titular de la Sociedad Mexicana de Cardiología. Miembro Titular de la Sociedad de Internos y Becarios del Instituto Nacional de Cardiología (SIBIC). Secretaria del Capítulo de Terapia Intensiva Cardiológica de la Sociedad Mexicana de Cardiología. Capítulo 9 Dr. José Alí Barraza Celis Médico Adjunto a la Terapia Intensiva y Medicina Interna del HGZ 50 IMSS, San Luis Potosí. Capítulo 20 Dr. Jesús Carlos Briones Garduño Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina. Académico de Número de la Academia Mexicana de Cirugía. Subdirector de Investigación y Enseñanza del Hospital Perinatal del Estado de México “Josefa Ortiz de Domínguez”. Capítulo 10 Dr. Alfredo Cabrera Rayo Médico Adscrito, Hospital Regional “1_ de Octubre”, ISSSTE, México, D. F. Capítulo 28 Dra. María Virginia Caicedo de Lehmann Residente de Anestesia, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Capítulos 2, 31 Dra. Stella Maris Calvo Medicina Crítica, Hospital de Clínicas, Uruguay. Capítulo 8

Colaboradores

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Dr. José Antonio Carrasco Rojas Servicio de Cirugía, Hospital Ángeles del Pedregal, México, D. F. Presidente de la Academia Mexicana de Cirugía. Capítulo 36 Dr. Alejandro Carrasco Ruiz Universidad Westhill. Capítulo 36 Dr. Jorge Raúl Carrillo Córdova Pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE. UNAM. Capítulos 5, 25, 27 Dr. Luis Daniel Carrillo Córdova Pregrado. Facultad de Medicina. Grupo NUCE. UNAM. Capítulos 5, 25, 27 Dr. Raúl Carrillo Esper Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Cirugía. Profesor titular de Posgrado de Medicina del Enfermo en Estado Crítico, UNAM. Jefe UTI, Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 5, 13, 25, 27 Dr. Jesús Fernando Castro Padilla Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 4, 7 Dr. Edgar Celis Rodríguez Profesor de Anestesia y Medicina Crítica, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Capítulos 2, 31 Dr. Marco Antonio Cetina Cámara Presidente de la Filial AMMCTI, Yucatán. Capítulo 24 Dr. José Manuel Conde Mercado Hospital Juárez de México, Director Médico. Profesor Titular del Curso de Posgrado en Medicina Interna. Capítulo 15

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(Colaboradores)

Dr. Miguel A. de la Cal Servicio de Medicina Intensiva y Grandes Quemados. Hospital Universitario de Getafe. Madrid, España. Capítulo 30 Dr. Manuel Antonio Díaz de León Ponce Académico Emérito de la Academia de Mexicana de Cirugía. Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina. Investigador Asociado de la Unidad de Investigación del Hospital Perinatal del Estado de México “Josefa Ortiz de Domínguez”. Capítulo 10 Dra. Anayansi Díaz Ortiz Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva. Médico Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Santo Tomás, Panamá, Panamá. Capítulo 21 Dr. Diogo Bugano Diniz Gomes Escuela de Medicina, Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil. Capítulo 1 Dr. Carmelo Dueñas Castell Profesor Universidad de Cartagena. Jefe UCI Hospital Bocagrande. Capítulo 3 Dra. Sandra Elizondo Argueta Médico Cirujano. Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo Adulto en Estado Critico. Unidad de Terapia Intensiva Hospital “Dr. Rubén Leñero” SSGDF. Capítulos 11, 19, 33 Dr. Ignacio J. Escamilla L. Medicina Crítica, Chile. Capítulo 18 Dr. Jorge Garbino Division of Infectious Diseases. University of Geneva Hospitals. Capítulo 39 Dr. Antonio González Chávez Unidad de Terapia Intensiva del Hospital de Alta Especialidad de Petróleos Mexicanos Sur. Capítulo 19

Colaboradores

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Dr. Jorge Iván González Díaz Investigador Asociado de la Unidad de Investigación del Hospital Perinatal del Estado de México “Josefa Ortiz de Domínguez”. Capítulo 10 Dr. Manuel Guerrero Radiología intervencionista, INCMNSZ, Médica Sur. Capítulo 34 Dr. Alfredo Gutiérrez Hernández Médico Pediatra. Residente de 2º año en la especialidad de Medicina del Enfermo Pediátrico en Estado Crítico. Instituto Nacional de Pediatría. Universidad Nacional Autónoma de México. Capítulo 41 Dra. Jessica Gutiérrez Ruiz Licenciada en Enfermería, Especialista en Medicina Intensiva, ISEMYM Toluca, México. Capítulo 38 Dr. Ricardo Guzmán Gómez Coordinador de Urgencias y Terapia Intensiva, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 28 Dr. Luis Alfonso Hernández Higareda Subdirector Médico, HGZ Nº 194, IMSS. Ex Jefe de Cirugía, HGZ Nº 6, Nº 21, Nº 26 y Nº 89, IMSS. Ex Coeditor de la Revista de la AMAEE. Capítulo 36 Dr. Iván Araya Hormazábal Medicina Crítica, Chile. Capítulo 29 Dr. Steven P. LaRosa Assistant Professor of Medicine, Warren Alpert School of Medicine, Brown University, Providence, Rhode Island. División de Enfermedades Infecciosas, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island, EUA. Capítulo 42 Dra. Carla Lazo Hinrichs Residente de postítulo de Medicina Interna, Hospital “Dr. Sótero del Río”, Santiago, Chile. Capítulo 32

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Dr. Paul Leal Gaxiola Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 6, 7 Dra. Victoria Lima Rigel Pediatría. Especialidad en Neonatología. Academia Mexicana de Pediatría. Jefe de Neonatología, Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”. MCBM. Profesor de pregrado y posgrado de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Capítulo 40, 41 Dra. Sandra L. Lizárraga López Médico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Pediátrica. Adscrita al Departamento de Terapia Intensiva, Instituto Nacional de Pediatría. Prof. Adjunto Curso de Posgrado Medicina del Enfermo Pediátrico en Estado Crítico, UNAM. Capítulo 41 Dr. Francisco Javier Marín Gutiérrez Jefe de Medicina Interna y Terapia Intensiva, HGZ 50, IMSS, San Luis Potosí. Cardiólogo Adjunto de UCI, Hospital General de Irapuato, Guanajuato. Capítulo 20 Dra. María del Carmen Martín Romero Médico Adscrito Hospital Regional “1_ de Octubre!, ISSSTE, México, D. F. Capítulo 28, 30 Dr. Carlos R. Martínez Sánchez Jefe de la Unidad de Cuidados Coronarios del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Profesor de Posgrado y Pregrado del Curso de Cardiología Clínica, UNAM. Investigador en Ciencias Medicas Nivel “C”. Instituto Nacional de Salud. Ex--presidente del Consejo Mexicano de Cardiología (mesa Directiva 2005--2007). Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Fellow del American College of Cardiology. Miembro de la Sociedad Médica del Centro Médico ABC. Coordinador del Capítulo Terapia Intensiva Cardiológica de la Sociedad Mexicana de Cardiología. Miembro Honorario de la Sociedad Mexicana de Cardiología. Capítulo 9 Dra. Martha Patricia Márquez Aguirre Médico Pediatra. Especialidad Terapia Intensiva Pediátrica. Miembro de la Academia Mexicana Pediatría y de la Academia Mexicana de Bioética: Facultad de Medicina Universidad “La Salle”. Jefe del Departamento de Terapia Intensiva,

Colaboradores

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Instituto Nacional de Pediatría, 1988 a 2000. Profesor Titular del Curso de Posgrado Medicina del Enfermo Pediátrico en Estado Crítico, Universidad Nacional Autónoma de México. Instituto Nacional de Pediatría. Secretario Académico de la Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, 2000--2002. Miembro del Consejo Mexicano de Pediatría. Miembro Fundador del Consejo Mexicano de Terapia Intensiva Pediátrica. Miembro de la Asociación Mexicana de Terapia Intensiva Pediátrica. Miembro de la Asociación Mexicana de Terapia Intensiva. Adscrito al Departamento de Terapia Intensiva del Instituto Nacional de Pediatría. Asesor Técnico. Licenciatura Nutrición, Universidad Autónoma Metropolitana. Diplomado en Enseñanza Estratégica de la Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Diplomado en Fisiología Respiratoria, Universidad Nacional Autónoma de México. Diplomado en Bioética. Capítulos 40, 41 Dr. Manuel Méndez Beltrán Anestesiología y Medicina Crítica, Fundación Clínica Médica Sur. Capítulo 23 Dra. Raquel Méndez Reyes Jefa de UCI, Hospital Regional “1_ de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 28 Dr. Nahum Méndez Sánchez Unidad de Hígado, Fundación Clínica Médica Sur, México, D. F. Capítulo 14 Dr. Rodrigo Moreno González Facultad de Medicina Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo. Unidad de Cuidados Intensivos Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chile. Residente de postítulo de Medicina Intensiva del Adulto. Capítulo 32 Dr. Armando Alberto Moreno Santillán Investigador Asociado de la Unidad de Investigación del Hospital Perinatal del Estado de México “Josefa Ortiz de Domínguez”. Capítulo 10 Dr. Óscar Morones Romero Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 4, 7

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Dra. Claudia I. Olvera Guzmán Medicina Crítica, Hospital ABC Santa Fe. Capítulo 16 Dr. Steven M. Opal Professor of Medicine, Warren Alpert School of Medicine, Brown University, Providence, Rhode Island. División de Enfermedades Infecciosas, Memorial Hospital, Pawtucket, Rhode Island, EUA. Capítulo 42 Dra. María Elena Ortega Ardila Fundación Valle de Lili, Cali, Colombia. Capítulo 30 Dr. Andrés Pimentel Álvarez Medicina Intensiva, Culiacán, Sinaloa. Capítulo 17 Dr. Didier Pittet Division of Infection Control. University of Geneva Hospitals, Geneva, Suiza. Capítulo 39 Dra. Evelia Quintero Zepeda Licenciada en Enfermería, Especialista en Medicina Intensiva. Capítulo 38 Dr. Néstor Raimondi Especialista en Terapia Intensiva. Fellow of American Collage of Critical Care Medicine. Tesorero de la Federación Panamericana e Ibérica de Medicina Crítica y Terapia Intensiva, Buenos Aires, Argentina. Capítulo 26 Dr. Francisco Javier Ramírez Rosillo Medicina Interna y Medicina Crítica, Fundación Clínica Médica Sur. Capítulo 13 Dr. Jaime Rivera Flores Académico, Academia Mexicana de Cirugía. Vicepresidente del Colegio Mexicano de Anestesiología, A. C. Miembro del Comité de Trauma, Confederación Latinoamericana de Sociedades de Anestesiología. (CLASA). Ex--presidente. de la Sociedad Mexicana de Anestesiología en Ginecología y Obstetricia (SMAGO). Médico Anestesiólogo, Hospital General Balbuena, S. S. D. F. Capítulo 37

Colaboradores

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Dr. Enrique Rodríguez Medicina Intensiva, Chile. Capítulo 18 Dr. Raúl Rosales García Médico Cirujano. Instructor de Cirugía, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulo 35 Dra. Mónica Tatiana Salazar Leaño Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 7, 11 Dr. Vinko Tomicic Flores Facultad de Medicina Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo. Unidad de Cuidados Intensivos, Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chile. Capítulo 32 Dr. José Rogelio Sánchez García Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 6, 7 Dr. Martín de Jesús Sánchez Zúñiga Médico Cirujano. Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Adscrito de la Unidad de Terapia Intensiva de la Fundación Clínica Médica Sur. Capítulos 4, 7, 11, 19, 33 Dra. Ma. del Rocío Santín Campuzano Medicina Crítica, Michoacán, México. Capítulo 12 Dr. Eliezer Silva Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. Unidad de Cuidados Intensivos, Instituto del Cáncer, Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil. Capítulo 1 Dr. Jorge E. Sinclair Ávila Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Director de la Unidad de Terapia Intensiva de Cirugía. Complejo Hospitalario Metropolitano “Dr. Arnulfo Arias Madrid”. Caja del Seguro Social, Panamá. Universidad de Panamá. Presidente de la Asociación Panameña de Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Capítulo 21

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Dr. Rodrigo Soto Figueroa Unidad de Cuidados Intensivos. Servicio de Respiratorio. Hospital de la Fuerza Aérea de Chile. Clínica Alemana de Santiago. Escuela de Medicina. Clínica Alemana--Universidad del Desarrollo. Capítulo 22 Dr. Jesús Tapia Jurado Cirujano General. Profesor/investigador, Facultad de Medicina, UNAM. Ex-presidente de la Asociación Mexicana de Cirugía General. Secretario de la Academia Mexicana de Cirugía. Capítulo 35 Dr. Sebastián Ugarte Medicina Intensiva, Chile. Capítulo 18 Dr. Genaro Vázquez Elizondo Unidad de Hígado, Fundación Clínica Médica Sur, México, D. F. Capítulo 14 Dr. Gilberto Felipe Vázquez de Anda Profesor Investigador del Centro de Investigación en Ciencias Médicas (CICMED) de la Universidad Autónoma del Estado de México. Capítulo 38 Dr. Asisclo de Jesús Villagómez Ortiz Jefe de Terapia Intensiva Hospital Regional “1_ de Octubre” y HA Clínica Londres. Capítulo 28 Dr. David Villalobos J. Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva. Médico Adscrito a la Unidad de Terapia Intensiva de Cirugía. Complejo Hospitalario “Dr. Arnulfo Arias Madrid”. Caja del Seguro Social, Panamá, Panamá. Capítulo 21 Dr. Daniel Zamora Valdés Unidad de Hígado, Fundación Clínica Médica Sur, México, D. F. Departamento de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D. F. Capítulo 14

Colaboradores XVII Dra. Patricia Zárate Castañón Médico Pediatra. Especialidad en Terapia Intensiva Pediátrica. Jefe del Departamento de Terapia Intensiva, Instituto Nacional de Pediatría. Capítulo 41 Dra. Cecilia Zúñiga Velásquez Licenciada en Enfermería. Especialista en Medicina Intensiva. Capítulo 38

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Contenido

1. 2. 3. 4.

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6.

Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIII José Antonio Carrasco Rojas Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXV Raúl Carrillo Esper Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXVII Jean--Louis Vincent Epidemiología de la sepsis y el choque séptico . . . . . . . . . . . 1 Eliezer Silva, Diogo Bugano Diniz Gomes, Derek C. Angus Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Edgar Celis Rodríguez, María Virginia Caicedo de Lehmann Microcirculación en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Carmelo Dueñas Castell Marcadores de sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Jesús Fernando Castro Padilla, Oscar Morones Romero Aspectos genéticos de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Luis Daniel Carrillo Córdova Alteraciones hemodinámicas y monitoreo en sepsis . . . . . . 89 José Rogelio Sánchez García, Paul Leal Gaxiola

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7. Fisiopatología del choque séptico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Paul Leal Gaxiola, José Rogelio Sánchez García, Jesús Fernando Castro Padilla, Mónica Tatiana Salazar Leaño, Óscar Morones Romero 8. Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis . Stella Maris Calvo 9. Respuesta miocárdica a la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alexandra Arias Mendoza, Alfredo Altamirano Castillo, Amada Brígida Álvarez Sangabriel, Carlos R. Martínez Sánchez 10. Disfunción renal aguda en el síndrome de disfunción orgánica múltiple en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manuel Antonio Díaz de León Ponce, Armando Alberto Moreno Santillán, Jorge Iván González Díaz, Jesús Carlos Briones Garduño 11. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis . . . Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Sandra Elizondo Argueta, Mónica Tatiana Salazar Leaño 12. Intestino y perfusión esplácnica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . Cuitláhuac Alvarado Martínez, Ma. del Rocío Santín Campuzano 13. Manifestaciones neurológicas de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Carrillo Esper, Francisco Javier Ramírez Rosillo 14. Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis . . . . . . . . . Nahum Méndez Sánchez, Daniel Zamora Valdés, Genaro Vázquez Elizondo 15. Polineuropatía del paciente en estado crítico . . . . . . . . . . . . José Manuel Conde Mercado 16. Hipertensión intraabdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Claudia I. Olvera Guzmán 17. Hipertensión pulmonar inducida por sepsis . . . . . . . . . . . . . Andrés Pimentel Álvarez 18. Estrés oxidativo y su manejo en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . Sebastián Ugarte, Ignacio J. Escamilla L, Enrique Rodríguez 19. Enfermedad crónica del paciente grave . . . . . . . . . . . . . . . . Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Sandra Elizondo Argueta, Antonio González Chávez 20. Ecocardiografía en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . . . Francisco Javier Marín Gutiérrez, José Alí Barraza Celis

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Contenido 21. Ventilación mecánica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge E. Sinclair Ávila, David Villalobos J., Anayansi Díaz Ortiz 22. Reanimación del choque séptico de acuerdo con objetivos . Rodrigo Soto Figueroa 23. Líquidos en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manuel Méndez Beltrán 24. Terapia inotrópica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marco Antonio Cetina Cámara 25. La vasopresina en la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Luis Daniel Carrillo Córdova 26. Esteroides en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Néstor Raimondi 27. Estatinas en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Daniel Carrillo Córdova 28. Terapia nutricional en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Asisclo de Jesús Villagómez Ortiz, Ricardo Guzmán Gómez, Raquel Méndez Reyes, Alfredo Cabrera Rayo, Ma. del Carmen Marín Romero 29. Análisis crítico de la proteína C recombinante humana en la sepsis grave. ¿Cuál es su sitial? . . . . . . . . . . . . . . . . . . Iván Araya Hormazábal, Mario Luppi 30. Tratamiento antibiótico en la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miguel A. de la Cal, María Elena Ortega Ardila, María del Carmen Martín Romero 31. Transfusiones en cuidados intensivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . Edgar Celis Rodríguez, María Virginia Caicedo de Lehmann 32. Campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis . . . . Rodrigo Moreno González, Carla Lazo Hinrichs, Vinko Tomicic Flores 33. Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sandra Elizondo Argueta, Martín de Jesús Sánchez Zúñiga 34. Sepsis abdominal. Manejo por radiología intervencionista Manuel Guerrero 35. Manejo quirúrgico y control del disparador de sepsis . . . . Jesús Tapia Jurado, Raúl Rosales García

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(Contenido)

36. Laparoscopia en el tratamiento de la sepsis de origena bdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Antonio Carrasco Rojas, Alejandro Carrasco Ruiz, Alfonso Hernández Higareda 37. Manejo anestésico en el paciente con sepsis . . . . . . . . . . . . . Jaime Rivera Flores, Isabel Acevedo Medina 38. Manejo integral de la sepsis grave por parte del grupo de enfermería . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jessica Gutiérrez Ruiz, Cecilia Zúñiga Velásquez, Evelia Quintero Zepeda, Gilberto Felipe Vázquez de Anda 39. Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos . . . Jorge Garbino Didier Pittet 40. Sepsis neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Victoria Lima Rigel, Martha Patricia Márquez A. 41. Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis grave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Martha P. Márquez Aguirre, Patricia Zárate Castañón, Sandra L. Lizárraga L, Alfredo Gutiérrez Hernández, Victoria Lima R, Valente Aguilar Zinser 42. El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis . . . . Steven M. Opal, Steven P. LaRosa Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Presentación

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

José Antonio Carrasco Rojas Presidente de la Academia Mexicana de Cirugía

La Academia Mexicana de Cirugía, en su Septuagésimo Quinto Aniversario, ha realizado como parte de su conmemoración una colección de libros con problemas actuales, de gran interés para los médicos, con el objetivo de poder participar con nuestra comunidad en beneficio de nuestros pacientes. El libro Sepsis, del Académico Dr. Raúl Carrillo Esper, trata uno de los problemas más trascendentales de los pacientes hospitalizados, con una presencia aproximada de 15 millones de pacientes al año y con una mortalidad aún muy elevada; dependiendo del estudio clínico de la sepsis, en el choque séptico la mortalidad alcanza 40%. La sepsis es la respuesta inflamatoria a un proceso infeccioso de una gran complejidad; en los últimos 40 años se han descubierto múltiples procesos para entender mejor este fenómeno y sus consecuencias tan graves. El Acad. Dr. Carrillo Esper ha reunido en los 42 capítulos que conforman este magnífico libro la experiencia de un grupo de profesionales dedicados al manejo del enfermo grave, entre los que destacan profesores latinoamericanos, americanos y europeos. La obra analiza las condiciones más frecuentes de presencia de sepsis en los pacientes hospitalizados, su fisiopatogenia, métodos de estudio y tratamientos actuales. La frecuencia de las patologías intrahospitalarias es de una gran regularidad en la mayoría de los países, por lo cual el contenido del libro es de un gran atractivo, por su actualidad, reflexiones y por las perspectivas de tratamiento al futuro, que sin duda cambiarán los conceptos que tenemos ahora de la sepsis, del diagnóstico y del tratamiento. La Academia Mexicana de Cirugía se congratula de tener en su Colección Platino un libro como Sepsis, convencidos del gran aporte científico que de él surge. XXIII

XXIV Sepsis

(Presentación)

Introducción Dr. Raúl Carrillo Esper Presidente de la Asociación Mexicana de Medicina Crítica y Terapia Intensiva

La sepsis es una de las principales causas de ingreso y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos, debido a múltiples factores, entre los que destacan el envejecimiento poblacional, el mayor número de procedimientos quirúrgicos e invasivos practicados cotidianamente y todas las afecciones asociadas con inmunodepresión, como la quimioterapia, la radioterapia y las enfermedades y situaciones que intrínsecamente se vinculan con la disfunción del sistema inmunitario. Por este motivo, y a pesar de los grandes avances tecnológicos y terapéuticos, se ha presentado a nivel mundial un incremento de la incidencia y la prevalencia de la sepsis, cuyos alcances son epidémicos. La sepsis se conceptualiza como la respuesta inflamatoria sistémica a la infección, donde, de acuerdo con los polimorfismos genéticos y su impacto en la inmunidad innata, se presentan diferentes patrones de evolución basados en la disfunciones endotelial, de coagulación y microcirculatoria, que son la esencia fisiopatológica de esta grave enfermedad y que se traducen en una pléyade de manifestaciones de acuerdo con su impacto en las funciones orgánicas. A pesar del conocimiento adquirido y la difusión, aún prevalece la falta de información sobre esta enfermedad en los diferentes grupos médicos involucrados en su manejo. Por lo anterior y por mi gran interés en la sepsis, resultado de mi práctica cotidiana, y con base en su elevada prevalencia en nuestro país, me di a la tarea de convocar a un grupo de expertos y líderes de opinión con el objetivo de integrar una obra en la que se analizaran a profundidad y se expusieran de manera didáctica los diferentes tópicos de actualidad en sepsis. Gracias al apoyo entusiasta y desinteresado de todos los colaboradores de este libro fue posible conjuntar un excelente texto, el primero y úniXXV

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(Introducción)

co en su género en México, que además tiene el plus de integrar de manera armoniosa a profesores nacionales y extranjeros, con la finalidad de concientizar y difundir el conocimiento de este terrible flagelo que asuela a los hospitales y a sus unidades de cuidados intensivos. El texto se planeó para analizar en sus diferentes capítulos la epidemiología, la fisiopatología, la genética, los marcadores, los métodos diagnósticos, las disfunciones orgánicas y las alternativas terapéuticas en la sepsis, dentro de las que destaca el impacto de la “Campaña para Incrementar la Supervivencia en Sepsis”. La lectura de esta obra ayudará a unificar criterios y a desarrollar políticas institucionales e intrahospitalarias dirigidas al diagnóstico y el tratamiento temprano y oportuno de la sepsis, que de seguro tendrán un impacto en la supervivencia de los enfermos, considerando que el tiempo es una función orgánica. El prólogo, magistralmente escrito por el profesor y doctor Jean Louis Vincent, ennoblece el texto y le da su justo valor y significado en el concierto de la ciencia médica, el cual se refrenda con la magistral participación y colaboración de profesores extranjeros, grandes amigos de la medicina intensiva mexicana y todos ellos expertos dedicados a la investigación de la sepsis, como los doctores Eliécer Silva, Steven Opal, Carmelo Dueñas, Edgar Celis, Néstor Raymondi, Jorge Sinclair, Miguel de la Cal, Iván Araya, Vinko Tomichic, Stella Maris Calvo, Sebastián Ugarte y Rodrigo Soto, que trabajaron a la par de los médicos intensivistas mexicanos de gran renombre. Este libro pone a México a la vanguardia en sepsis, lo cual representa un honor y también un gran compromiso con todas las instituciones y grupos dedicados al manejo e investigación de la sepsis, por lo que todos los que participamos en su desarrollo nos obligamos a su actualización constante en las ediciones posteriores, para integrar al paso de los años una obra de gran prestigio y presencia a nivel nacional e internacional. Agradezco a todos los autores su entusiasta participación, y en especial a la Academia Mexicana de Cirugía y a los doctores y académicos José Antonio Carrasco Rojas, Alejandro Reyes Fuentes y Humberto Mateos, por sus consejos y la oportunidad brindada para editar esta magna obra dentro de los eventos académicos de los festejos por el septuagésimo quinto aniversario de la Academia Mexicana de Cirugía, que seguramente le dará mayor penetración y presencia a este libro de texto, y ayudará a difundir el conocimiento de esta terrible enfermedad, que será de gran beneficio para los miles de mexicanos que cada año desarrollan sepsis. Si con la lectura de este libro se logra salvar una vida, se habrá cumplido con creces su razón de ser, objetivo final del quehacer médico y científico. La sepsis es un gran reto para todos los que tenemos la responsabilidad de tratar a los enfermos que la padecen. Este libro es una batalla más ganada, pero aún falta ganar la guerra, que estoy seguro que libraremos con perseverancia, estudio y compromiso. El camino en la aventura que implica la sepsis es largo, sinuoso y cansado, pero estoy seguro de que la lectura de esta obra lo hará más llevadero.

Prólogo Jean--Louis Vincent

Se estima que la sepsis afecta a 18 millones de personas cada año en todo el mundo y la mortalidad asociada con ella es de casi 30%, lo cual convierte a la sepsis grave en una de las principales causas de muerte, y aún más, los estudios recientes indican que su incidencia continúa incrementándose. En México y el resto del mundo los datos recientes del estudio EPIC II muestran que 60% de los pacientes hospitalizados en terapia intensiva se encuentran infectados y que 35% de ellos morirán. Además de su alta mortalidad, la sepsis es causa de incremento de la estancia hospitalaria y de aumento del uso de medios de diagnóstico por imagen, pruebas de laboratorio y días de ventilación mecánica. Por lo tanto, queda claro que la sepsis es un problema mayor de salud y de la economía para los hospitales y los médicos. A pesar de la gran cantidad de pacientes que sucumben ante la sepsis cada año y de la vasta cantidad de estudios de investigación que se han conducido en cada uno de los aspectos de la sepsis, actualmente es poco lo que se conoce con certeza y lo que se puede ofrecer a los pacientes en términos de terapia específica. Más que desalentarnos, esta carencia de conocimiento debe impulsarnos para intentar comprender, combatir y finalmente defender a los pacientes contra esta afección devastadora. Este libro, Sepsis, provee a los lectores de una detallada puesta al día sobre todas las facetas de la epidemiología, el diagnóstico, la fisiopatología, el tratamiento y el pronóstico de la sepsis abordados de una manera clínica. Los líderes de opinión y expertos de Centroamérica y Sudamérica contribuyeron con excelentes capítulos, los cuales le permitirán al lector desarrollar una imagen clara de los conocimientos actuales en este campo. Los temas que se discuten incluyen, entre otros, los métodos de clasificación de la XXVII

XXVIII Sepsis

(Prólogo)

enfermedad, la influencia genética, las disfunciones orgánicas, los efectos en la microcirculación, las técnicas de imagen y los últimos detalles en el abordaje y manejo, lo cual convierte al libro Sepsis en una referencia completa e importante para los clínicos. Felicito a los editores por su dedicación en este proyecto y por el producto final obtenido, el cual representa un recurso invaluable para todos los médicos involucrados en el cuidado de los pacientes con sepsis.

A Dios, por su infinita sabiduría y misericordia aun en la enfermedad. A mis padres, por darme la vida. A mi familia, por su amor, compañía, comprensión y tolerancia. A los enfermos que sufren sepsis y a todo el grupo médico que lucha día con día por salvarles la vida. A los colaboradores de esta obra, por su entrega al estudio y difusión de la sepsis. A los doctores Raúl Carrillo Espinoza (q.e.p.d.), Jesús Kumate Rodríguez, José Antonio Carrasco Rojas, Misael Uribe Esquivel, Manuel Díaz de León Ponce, Emilio García Procel, Manuel Ruiz de Chávez, Jorge Elías Dib, Nahum Méndez Sánchez, Edgar Celis, Alejandro Reyes Fuentes, Alberto Lifshitz, Javier Ramírez Acosta y César Cruz Lozano, por su bonhomía, confianza, ejemplo a seguir y consejos para andar en el largo y sinuoso camino de la Medicina. A todos los que me hicieron médico. A mis amigos Jesús Sánchez, Jaime Rivera, Asisclo Villagómez, Enrique Ramírez, Carlos Briones, Gilberto Vázquez, Rogelio Sánchez, Paul Leal, Francisco Ramírez, Fernando Castro y Francisco Javier Marín, por su amistad y lealtad incondicional.

XXX Sepsis

(Dedicatoria)

1 Epidemiología de la sepsis y el choque séptico Eliezer Silva, Diogo Bugano Diniz Gomes, Derek C. Angus

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN La definición de sepsis como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) (o SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome) secundario a un proceso infeccioso pone de relieve la importancia, aunque también los desafíos, del estudio de su epidemiología. Al ser una posible complicación de prácticamente cualquier infección, la sepsis es común, pero sus aspectos varían según las diversas áreas geográficas, instituciones o incluso estaciones del año. Por otra parte, el SRIS es una definición muy amplia, que abarca desde casos de pacientes con síntomas menos numerosos a otros de individuos con insuficiencia orgánica múltiple. Mientras que algunos pacientes quizá sufran la enfermedad sin ser diagnosticados, lo cual es siempre un perjuicio para los estudios epidemiológicos, otros requerirán, en cambio, soporte de vida intensivo, consumiendo por lo tanto una cantidad considerable de recursos, y tendrán altas tasas de mortalidad, derivándose así una alta carga social y económica. Existe un número creciente de estudios epidemiológicos sobre la sepsis que han sido llevados a cabo principalmente en unidades de cuidados intensivos (UCI) y describen las distintas tasas de incidencia o prevalencia. Más que consistir en verdaderas diferencias, estos resultados pueden estar relacionados con los distintos enfoques metodológicos, que comprenden: a. Diseño de estudio: existen pocas cohortes prospectivas que incluyan a todos los pacientes sépticos en una institución durante un periodo de tiempo dado. 1

2

Sepsis

(Capítulo 1)

La mayoría de los estudios son retrospectivos o recaban los datos de únicamente un día al azar y extrapolan los datos sobre la incidencia anual. Estos métodos siguen preferencias sesgadas de información y no necesariamente representan la verdadera epidemiología de la sepsis. b. Definición de caso: mientras que algunos grupos han utilizado definiciones de la sepsis basadas en el consenso, otros han utilizado datos codificados en una base de datos administrativa, con el fin de reflejar los criterios del consenso. Estos datos no fueron recabados para este propósito y, aun cuando los estudios de validación han encontrado una sensibilidad y una especificidad razonables en este método,1 no dejan de tener algunos defectos. c. Variabilidad en el curso del tiempo: algunos pacientes tienen todos los síntomas de la sepsis en el momento de su admisión en el hospital o en la UCI, mientras que otros van a desarrollar nuevos síntomas conforme pasan los días. Estos últimos quedarán excluidos en los estudios de “un solo día”. d. Tipo de institución: la sepsis es más común en los pacientes con comorbilidades que predisponen a la infección y su tratamiento se lleva a cabo por lo común en el ambiente de la UCI. Así, las instituciones de tercero o de cuarto nivel diagnostican por lo común más casos de sepsis. e. Periodo de seguimiento: no obstante la alta mortalidad directamente relacionada con la sepsis, muchos pacientes sépticos mueren días después de haber recibido el alta de la UCI o incluso después de haber abandonado el hospital. Si un estudio no da el seguimiento apropiado a estos pacientes, estos casos no serán tomados en cuenta en el análisis final. f. “Incidencia tratada”: la mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la sepsis se llevaron a cabo en la UCI, de manera que los pacientes sépticos que no habían ingresado a una UCI no se incluyeron en estos análisis. En un artículo reciente, Linde--Zwirble y Angus2 destacaban la importancia de la disponibilidad de camas en la UCI para la “incidencia de sepsis” o la “incidencia tratada de sepsis”, ya que los hospitales con un menor número de camas de UCI tienen una menor probabilidad de tratar y diagnosticar la sepsis.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD DE LA SEPSIS EN TODO EL MUNDO Lo primero que hay que apuntar es que la sepsis es una enfermedad común, con una incidencia anual estimada de 51 a 690 casos/100 000 habitantes.3--5 El síndrome es responsable de cerca de 2% del total de admisiones hospitalarias6 y, no obstante que es una presentación relativamente común en los departamentos de ur-

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

3

gencias (3% de todos los pacientes adultos, según Majuran y col.7), es todavía más común en las salas hospitalarias (3.2 a 10%)6--9 o en las UCI (2.1 a 37.4%).10,11 Al tomar en cuenta los estudios basados en la población y en las UCI, existen aproximadamente 10 casos de sepsis grave por 100 admisiones en la UCI en los EUA,2 pero, dado que los pacientes sépticos tienden a permanecer más tiempo en la UCI, hasta 50% de las camas de la UCI en una institución pueden estar ocupadas a la vez por pacientes con sepsis.1 En el cuadro 1--1 se resumen los estudios epidemiológicos sobre la sepsis más importantes hasta la fecha. Los siguientes estudios se han seleccionado en virtud de ser los más representativos en cada región.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Estados Unidos En fechas recientes, tres estudios han informado de la incidencia de sepsis en Estados Unidos.1,12,13 De manera fundamental, la metodología utilizada por estos informes se basa principalmente en la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, códigos de Modificación Clínica (ICD--9--CM), para los principales diagnósticos de alta de hospital. Las bases de datos están vinculadas con los datos de la población estatal y nacional del Censo de EUA en el mismo año, a fin de generar tasas de incidencia basadas en la población. Con el propósito de identificar los casos con sepsis grave, los autores seleccionaron todos los casos con la ICD--9 con infección bacteriana o fúngica y diagnóstico de disfunción orgánica aguda. Luego, los autores compararon a estos pacientes seleccionados por la ICD--9 con los criterios clínicos estándar para las definiciones de sepsis grave12,13 y sepsis.1 Martin y col.1 calcularon que la incidencia de sepsis en EUA era de 240 casos por cada 100 000 habitantes, Dombrovskiy y col.12 calcularon que esta incidencia era de 134 casos por cada 100 000 habitantes, mientras que Angus y col.13 calcularon que era de 300 casos de sepsis grave por cada 100 000 habitantes. La tasa de mortalidad informada en estos estudios fue también similar, abarcando desde 17.9% para la sepsis1 hasta 28.6%,13 o incluso 37.7%,12 para los casos de sepsis grave.

Europa En 1998 Alberti y col.14 informaron que, de 14 364 pacientes admitidos en UCI europeas (y en algunas UCI canadienses), 2 124 casos fueron de sepsis grave, correspondientes a una tasa de ocurrencia de 14.7% y con una tasa de mortalidad de alrededor de 50%. Cuando los autores compararon los pacientes críticamente enfermos infectados y los no infectados, encontraron una enorme diferencia en

4

Sepsis

(Capítulo 1)

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad Autor

País

Año

Ambiente

Tipo de estudio

Estudio anual, prospectivo, criterios sobre sepsis Estudio anual, prospectivo, criterios sobre sepsis

Incidencia de la sepsis

Incidencia anual estimada

Mortalidad

1 342/ 12 759 (10%)

2 á 0.16/100 admisiones hospitalarias --

34% a los 28 días, 45% a los 5 meses 36% (sepsis); 81.8% choque séptico

Sands, KE6

EUA

1993-1994

Hospitales académicos

Salvo, I10

Italia

1993-1994

UCI

Brun-Buisson, C28

Francia

1994

UCI

Estudio de 8 semanas, prospectivo, criterios sobre sepsis

1 064/ 11 828 (9%)

--

17%

Rangel-Frausto, MS29

EUA

1995

UCI y salas generales

Prospectivo, criterios sobre sepsis

1 226/3 780 (32%)

--

--

Angus, D13

EUA

1995

Hospitales generales

Estudio anual, retrospectivo, códigos ICD--9 relacionados con infección e insuficiencia orgánica en registros de alta hospitalaria

--

300/100 000 habitantes

28.6% (215 000 muertes anuales)

Padkin, A3

Inglaterra, Gales, Irlanda

1997

UCI

Retrospectivo, primer día de admisión en la UCI

27.1%

51/100 000 habitantes

47.3%

Alberti, C14

Europa, Canadá

1997-1998

UCI

53.6%

Noruega

1999

Hospitales generales

2 124/ 14 364 (14.7%) 6 665/ 700 107 (0.1%)

--

Flaatten, H30

Estudio anual, prospectivo, criterios sobre sepsis Retrospectivo, códigos ICD--10 para sepsis en registros de alta hospitalaria

149/100 000 habitantes

Media 13.5%; 27% para sepsis grave

Martin, GS1

EUA

2000

Hospitales generales

Estudio anual, basado en el NHDS,* retrospectivo, códigos ICD--9 para infección e insuficiencia orgánica en registros de alta hospitalaria

--

240/100 000 habitantes

17.9% (43.9/ 100 000 habitantes)

Silva, E24

Brasil

2001

UCI

Prospectivo, criterios sobre sepsis

61.4, 35.6 y 30.0 por 1 000 paciente--días, para SRIS, sepsis, sepsis grave

--

24.3% (SRIS); 34.7% (sepsis); 47.3% (sepsis grave); 52.2% (choque séptico)

Brun-Buisson, C31

Francia

2001

UCI

Estudio de 2 semanas, prospectivo, criterios de ACCP/ SCCM** sobre sepsis

627/3 700 (14.6%)

--

35% al cabo de un mes

Van Gestel, A32

Países Bajos

2001

UCI

Estudio de 1 día, prospectivo, criterios sobre sepsis

134/455 (29.5%)

8643 á 929 casos/año en UCI; 54/100 000 habitantes

Barnato, AE8

EUA

2001

Hospitales generales

Estudio anual, retrospectivo, códi-

282 292 /8 940 278

397/100 000 habitantes

20/1 101 (2.1%)

26.1--24.6%

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

5

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad (continuación)

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Autor

País

Año

Ambiente

Tipo de estudio

Incidencia de la sepsis

gos ICD--9 relacionados con infección e insuficiencia orgánica en registros de alta hospitalaria

(3.15%)

1 177/3 417 (37.4%)

Incidencia anual estimada

Vincent, JL11

Europa

2002

UCI

Prospectivo, criterios sobre sepsis

Dombrovskiy, VY12

EUA

2003

Hospitales generales

Estudio anual basado en la NIS,*** retrospectivo, códigos ICD--9 relacionados con infección e insuficiencia orgánica en registros de alta hospitalaria

--

134.6/ 100 000 habitantes

37.7% (49.7 á 0.13/ 100 000 habitantes)

Engel, C23

Alemania

2003

UCI

Estudio anual, prospectivo, criterios sobre sepsis

12.4% (sepsis); 11.0% (sepsis grave)

76 a 85 /100 000 habitantes

52.5% mortalidad--hospitalaria por sepsis grave

Esteban, A9

España

2003

Hospitales de tercer nivel

Estudio de 4 meses, prospectivo, criterios sobre sepsis

702/15 852 (4.4%)

397/100 000 habitantes

12.8% mortalidad hospitalaria

Finfer, S16

Australia, Nueva Zelanda

2003

UCI

Comienzo de estudio de cohorte

11.8/100 admisiones en UCI

77/100 000 habitantes

37.5% de mortalidad hospitalaria por sepsis grave

Wang, HE4

EUA

2001-2004

Departamento de urgencias

Degoricija, V21

Croacia

2000-2005

UCI

Estudio de 4 semanas, basado en NHAMCS,**** retrospectivo, códigos ICD--9 relacionados con infección e insuficiencia orgánica en registros de alta hospitalaria Prospectivo, criterios sobre sepsis

Peelen, L20

Países Bajos

2003-2005

UCI

Karlsson, S5

Finlandia

2004-2005

Cheng, B17

China

2004-2005

--

--

Mortalidad

690/100 000

10 a 35%

--

314/5 022 (6.3%)

--

17% (sepsis); 33.7% (sepsis grave); 72.1% (choque séptico);

Retrospectivo, registro en DNICE*****

(4 605/ 33 770) 13.6% sepsis grave

--

34.7% mortalidad hospitalaria

UCI

Estudio de 4 meses, prospectivo, criterios sobre sepsis

470/4 500 (10.5%)

69/100 000 habitantes (38/100 000 en UCI; 31/100 000 en las salas)

28.3% mortalidad hospitalaria

UCI

Prospectivo, criterios sobre sepsis

318/3 665 (8.7%) para sepsis grave

--

48.7% mortalidad hospitalaria

6

Sepsis

(Capítulo 1)

Cuadro 1--1. Incidencia de sepsis y mortalidad (continuación) Autor

País

Año

Ambiente

Tipo de estudio

Incidencia de la sepsis

Incidencia anual estimada

Mortalidad

Mortalidad 28 días para sepsis, sepsis grave y choque séptico: 7, 34.4 y 65.3%; 6.6% (SRIS); 4.1% (sepsis); 26% (sepsis grave o choque séptico)

Sales Jr, JAL15

Brasil

2005

UCI

Prospectivo, criterios sobre sepsis

521/3 128 (16.7%)

--

Majuran, M7

Reino Unido

2006

Departamento de urgencias

Estudio de 4 semanas, prospectivo, criterios sobre sepsis

30/1 000

--

* National Hospital Discharge Survey (Estudio Nacional de Altas Hospitalarias) —aproximadamente 1% de todos los registros de alta de EUA. ** ACCP/SCCM, American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Colegio Americano de Médicos del Tórax/Sociedad de Medicina de Cuidado Crítico). *** National Inpatient Sample (Muestreo Nacional de Pacientes Hospitalizados). **** National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (Estudio Nacional sobre Cuidado Médico Hospitalario Ambulatorio). ***** Dutch National Intensive Care Evaluation (Valoración Nacional de los Cuidados Intensivos, Holanda).

términos de mortalidad. Mientras que los pacientes no infectados tenían una tasa de mortalidad hospitalaria de 16.9%, los pacientes infectados alcanzaban 53.6%. Más recientemente, un estudio de cohorte muy grande, multicéntrico y observacional, que comprendió 198 UCI en 24 países europeos, denominado Estudio SOAP,11 ha valorado la ocurrencia de sepsis en las unidades de cuidados intensivos. Este estudio seleccionó a 3 417 pacientes adultos, y de ellos se encontraron 1 177 (37.4%). Los autores han observado también una variación considerable entre países, con una fuerte correlación entre la frecuencia de la sepsis y las tasas de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos en cada uno de esos países. La tasa de mortalidad en UCI entre los pacientes con sepsis fue de sólo 10% en Suiza y de 35% en Italia.

América Latina Son pocos los datos que existen sobre la incidencia de sepsis en América Latina. Únicamente se han publicado estudios que informan de la tasa de ocurrencia de sepsis grave en las UCI. El estudio BASES24 fue el primer estudio epidemiológico llevado a cabo en Brasil y valoró a 1 383 pacientes admitidos de manera consecutiva en cinco UCI grandes en dos regiones diferentes del país. La información sobre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave, choque séptico e

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

7

insuficiencia orgánica se recabó conforme a un régimen diario. Para la cohorte completa, la edad media fue de 65.2 años y la tasa de mortalidad general de 28 días fue de 21.8%. Considerando 1 383 pacientes, las tasas de densidad de incidencia para la sepsis, la sepsis grave y el choque séptico fueron de 61.4, 35.6 y 30 por cada 1 000 pacientes--días, respectivamente. La tasa de mortalidad de pacientes con SRIS, sepsis, sepsis grave y choque séptico aumentó de manera progresiva de 24.3 a 34.7, 47.3 y 52.2%, respectivamente. La principal fuente de infección fue el pulmón/tracto respiratorio. En fechas más recientes, la Sociedad Brasileña de Cuidado Crítico ha coordinado un estudio multicéntrico15 que comprende 75 UCI en diferentes regiones de Brasil. Un total de 3 128 pacientes fueron seleccionados y 521 de ellos fueron diagnosticados como pacientes sépticos (16.7%). La media de APACHE II fue de 20 y la media de SOFA fue de 7. Mientras que la tasa de mortalidad global de 28 días fue de 46.6%, los porcentajes de mortalidad atribuidos a la sepsis, sepsis grave y choque séptico fueron de 16.7, 34.4 y 65.3%, respectivamente.

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Australia y Nueva Zelanda Existe únicamente un estudio epidemiológico sobre la sepsis en estos dos países. Finfer y col.16 valoraron 5 878 episodios consecutivos de admisión en la UCI en 23 UCI multidisciplinarias cerradas de 21 hospitales en Australia y Nueva Zelanda. Un total de 691 pacientes, 11.8 (95%, intervalos de confianza de 10.9 a 12.6) por cada 100 admisiones en UCI fueron diagnosticados con 752 episodios de sepsis grave. La incidencia calculada de sepsis grave en adultos tratados en UCI de Australia y Nueva Zelanda es de 0.77 (0.76 a 0.79) por cada 1 000 personas; 26.5% de pacientes con sepsis grave murieron en una UCI, 32.4% murieron al cabo de 28 días del diagnóstico de sepsis grave y 37.5% murieron en el hospital.

China Recientemente, Cheng y col. han publicado el primer estudio epidemiológico sobre sepsis en China.17 Las UCI quirúrgicas de 10 hospitales universitarios de seis de las provincias más importantes del país fueron valoradas prospectivamente entre el 1 de diciembre de 2004 y el 30 de noviembre de 2005. De 6 548 pacientes adultos admitidos en las UCI durante el periodo del estudio, 3 665 fueron elegibles de conformidad con el protocolo del estudio y 318 (8.7%) desarrollaron sepsis grave. Cuando se compararon con pacientes que no tenían sepsis grave, los primeros tuvieron estancias más prolongadas en la UCI (3 a 14 versus 2 a 6) y tasas más altas de mortalidad de 28 días (44.7 vs. 15.5%).

8

Sepsis

(Capítulo 1)

TENDENCIAS EN INCIDENCIA Y MORTALIDAD Existen al menos tres estudios grandes, retrospectivos, sobre sepsis, fundamentados en las bases de datos de la Salud Nacional Estadounidense (National Health, EUA), tales como el National Hospital Discharge Survey y el National Inpatient Sample.1,12,13 Estos grupos han concluido que se ha registrado un incremento en la incidencia de sepsis de alrededor de 13.7% cada año, pasando de 82.7/100 000 habitantes en 1979 a 240/100 000 habitantes en 2003. Diversos factores pueden haber contribuido a este escenario, entre ellos: a. La población de ancianos, que a menudo viven con comorbilidades crónicas. b. El incremento de la sobrevida en la UCI de pacientes que sufren traumatismo grave o infarto agudo de miocardio, quedando luego predispuestos a infecciones durante su convalecencia. c. La creciente dependencia de procedimientos invasivos para el diagnóstico y tratamiento de una amplia gama de enfermedades. d. El creciente número de enfermedades tratadas con fármacos inmunosupresores. e. El aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos. De entre los factores que se tiene conocimiento de que influyen en la incidencia de la sepsis, las enfermedades crónicas y los procedimientos invasivos se han asociado de manera muy marcada con una predisposición a la infección. Esteban y col. encontraron que la sepsis grave era más común en los pacientes con enfermedad renal crónica (46 vs. 27%, p = 0.004), enfermedad hepática crónica (43 vs. 27%, p = 0.03) y pacientes quirúrgicos (17 vs. 7%, p < 0.001), cuando se compararon con pacientes con otras enfermedades.9 Los ancianos tienen un mayor número de enfermedades crónicas, son más susceptibles de verse expuestos a procedimientos invasivos, tales como la cateterización uretral, y son más susceptibles a padecer infecciones. De hecho, 3/5 de los pacientes con sepsis son mayores de 65 años de edad,8,12 y la incidencia de sepsis en la población mayor de 85 años de edad es de 2 500/100 000, lo cual significa un riesgo relativo de 13.1 (95% IC de 12.6 a 14.6) cuando se compara con la población en general.18 Resulta interesante que algunos estudios han valorado la relación entre etnicidad y sepsis. Dombrovskiy y col.19 encontraron que las personas de raza negra tenían un mayor riesgo de padecer sepsis, en comparación con las de raza blanca, especialmente entre la población adulta (riesgo relativo, 4.35; 95% IC, 3.9 a 4.8). Los negros con sepsis eran también más jóvenes (edad media de 61.6 á 0.25 para las personas de raza negra y 72.8 á 0.11 para las de raza blanca), tenían una pro-

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

9

babilidad más alta de ingresar en la UCI (tasa de probabilidad [OR, odds ratio], 1.14; 95% IC, 1.07 a 1.21) y una estancia más prolongada en la UCI (17.9 á 0.26 días versus 15.2 á 0.12 días, p = 0.0001). Los autores han vinculado esta discrepancia a una mayor incidencia de hipertensión y diabetes entre la población de color y a una menor cobertura de su póliza de seguro en este grupo. Sin embargo, Barnato y col.8 encontraron que el riesgo relativo (RR) para personas de raza negra seguía siendo de 1.44 (IC 95%, 1.42 a 1.46) incluso después de la estandarización para los códigos postales, lo cual sugiere que las desigualdades sociales por sí solas no explican esta diferencia. Algunos grupos han encontrado un mayor riesgo de padecer sepsis en los hombres, como Cheng17 (64.8% de los pacientes eran varones, p < 0.01) y Peelen (57.5% varones),20 pero otros, como Dombrovskiy,12 no lograron encontrar esta asociación. Esta cuestión sigue siendo objeto de debate. Por último, dos grandes estudios encontraron una incidencia creciente de sepsis durante el invierno. Degoricija y col. en un estudio prospectivo de seis años de duración llevado a cabo en Croacia, encontraron que sólo 21.3% de los episodios de sepsis ocurrieron en verano, contra 34.4% en invierno (p = 0.022).21 El doctor Danai y col., utilizando datos del National Center for Health Statistics (EUA), informó que la tasa de incidencia estacional de sepsis grave aumentó en 17.7% en el periodo entre el otoño y el invierno, a 13 y 15.3 casos por 100 000, respectivamente.22 Ambos grupos encontraron también una más alta mortalidad de casos en invierno: 39 vs. 35.9%,22 y una OR de 0.42 (95% IC, 0.2 a 0.9).21 Existe una diferencia en la epidemiología de las enfermedades infecciosas entre las diferentes estaciones del año, de manera que las infecciones respiratorias son más comunes en invierno y las infecciones urinarias y abdominales son más comunes en verano, y esto podría explicar estos hallazgos; pero los autores no pudieron encontrar evidencia suficiente que apoyara esta teoría, por lo que sugieren que las diferencias encontradas podrían estar relacionadas con una menor respuesta inmunitaria durante el invierno. En lo que respecta a la tasa de mortalidad de la sepsis, ha variado de acuerdo con la presencia de disfunción orgánica. Por ejemplo, la mortalidad ha variado de 17.9% para los pacientes sépticos sin disfunción orgánica1 a 33.7% para aquellos con sepsis grave,13 y a 72.1% para los pacientes con choque séptico.17 Desde luego, la mortalidad total depende de la incidencia de sepsis grave y choque séptico, que es de alrededor de 35 a 45% de los pacientes con sepsis.12,19 La mortalidad total por hospital para la sepsis es de cerca de 40%,12,20,23,16 lo que significa aproximadamente 215 000 muertes anuales en los EUA y sitúa a este síndrome en el 10_ lugar entre las causas principales de muerte en ese país.1,13 Martin y col.1 encontraron un descenso en la mortalidad de casos del 27.8 al 17.9% entre 1979 y 2003, pero, conforme el número de pacientes sépticos iba aumentando, la mortalidad se duplicó: de 21.9/100 000 a 43.9/100 000. Dombrovs-

10

Sepsis

(Capítulo 1)

kiy12 obtuvo resultados similares, con un aumento significativo en las tasas de mortalidad de sepsis grave adaptadas a la edad, de 66.8/100 000 en 1993, a 132/100 000 en 2003 (incremento anual de 5.6%). En contraste con las tasas de mortalidad en hospitalización y basadas en la población, la tasa cruda de defunciones de casos para sepsis grave descendió de 45% en 1993 a 37.7% en 2003 (p = 0.001). Diversas variables independientes se han asociado con la mortalidad de la sepsis. Barnato y col.8 encontraron que ciertos factores en el paciente están relacionados con peores resultados: edad mayor de 34 años (RR 1.43; 1.38 a 1.49), mayor de 85 años (RR 59; 57 a 61); sexo masculino, pobreza, procedencia urbana, raza negra (muertes por caso 26.1 vs. 24% para varones de raza blanca, p < 0.0001). Cheng y col.17 describieron que la gravedad de la enfermedad influye en el resultado, con los siguientes predictores de peores resultados: neoplasma maligno (OR: 4.6, 95% IC, 1.8 a 11.5), infecciones fúngicas (OR: 2.2, 95% IC, 1.2 a 4.2); puntuación fisiológica aguda (APS, acute physiologic score) (OR: 1.8, 95% IC, 1.5 a 2.3) y puntuación SOFA cardiovascular (OR: 1.6, 95% IC, 1.3 a 2), y Martin y col.10 encontraron que el número de disfunciones orgánicas estaba fuertemente asociado con la mortalidad (15%, en el caso de ninguna insuficiencia orgánica, a 70% para tres o más insuficiencias orgánicas). Por último, Vincent y col. han señalado que las tasas de mortalidad podrían variar de acuerdo con los distintos tipos de UCI o los diferentes países.11 Si se considera que los pacientes sépticos son de manera progresiva más viejos y tienen varias comorbilidades asociadas, incluidas las inmunosupresoras, las tasas de mortalidad más bajas informadas en los años recientes podrían explicarse por un mejoramiento del cuidado en las UCI.

ESTADOS COMÓRBIDOS Y AGENTES INFECCIOSOS En el cuadro 1--2 se resume la incidencia de las principales comorbilidades en los pacientes sépticos, y en el cuadro 1--3 los agentes infecciosos de mayor prevalencia. Las enfermedades crónicas o inmunosupresoras se encuentran entre las comorbilidades de mayor prevalencia, incluidas las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), malignidades y diabetes. Martin y col.1 advirtieron un incremento en la incidencia de ciertas enfermedades crónicas en los pacientes sépticos de 1979 a 2000, como sigue: EPOC 5.7 a 12.1%; ICC 8.6 a 15.2%; malignidades 17.1 a 14.5%; VIH 0 a 2%; cirrosis 2.4 a 2.3%; diabetes 12.2 a 18.7%; e hipertensión de 7 a 18.6%. Lo mismo pudieron demostrar Danai y col., quienes describieron los cambios siguientes durante el periodo de 1979 a 2003: cáncer 10.6 a 21.7%; ICC 20.7 a 22.2%; EPOC 12.8 a 14.4%; diabetes 21 a 22.3%; VIH 1.6 a 2.3%; hipertensión 19.5 a 21.3%.22

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

11

Cuadro 1--2. Estados comórbidos

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Autor

Ambiente

Angus, D13

Hospitales generales

Padkin, A3

UCI

Martin GS1

EPOC

ICC

Malignidad

Manejo de la enfermedad

Hipertensión

Cirrosis

6.3% 3.2% (complicación)

n/a

4.5%

12.3%

n/a

4.6%

2.2%

Hospitales generales

12.1%

15.2%

14.5%

2%

18.7%

18.6%

2.3%

Van Gestel, A32

UCI

25.6%

8.5%

24.6%

n/a

18%

n/a

1.6%

Barnato, AE8

Hospitales generales

--

15.8%

n/a

20.6%

n/a

6.7%

Danai PA22

Hospitales generales

14.4%

22.2%

21.7%

2.3%

22.3%

21.3%

n/a

Esteban, A9

Hospitales de tercer nivel

18%

n/a

n/a

n/a

20%

35%

n/a

Cheng, B17

UCI

7.2%

30.8%

11.9%

n/a

12.9%

n/a

n/a

Karlsson, S5

UCI

13.6%

n/a

4.6%

n/a

21.5%

34.9%

n/a

Degoricija, V21

UCI

19.8%

15%

15.3%

n/a

44.6%

n/a

n/a

--

16.9%

VIH

--

--

--

--

1.7%

La distribución de otras enfermedades entre pacientes sépticos podría estar influida por la raza. Algunos autores han informado que los pacientes sépticos de raza negra, cuando se compararon con los pacientes de raza blanca, tenían una probabilidad más alta de padecer VIH (OR: 19.6; IC 16.2 a 23.6), diabetes (OR: 1.97, IC 1.75 a 2.20), obesidad (OR: 1.41, IC 1.14 a 1.75) y enfermedad renal crónica (OR: 1.61, IC 1.42 a 1.84), pero menor probabilidad de padecer cáncer (OR: 0.68, IC 0.63 a 0.74), traumatismos (OR: 0.55, IC 0.43 a 0.69) o infecciones del tracto urinario (OR: 0.73, IC 0.68 a 0.78).19

12

Sepsis

(Capítulo 1)

Cuadro 1--3. Agentes infecciosos Autor

Ambiente

Adquirido en la comunidad

Angus, D13

Hospitales generales

--

Flaatten, H30

Hospitales generales

--

Martin, GS1

Hospitales generales

Silva, E24 Van Gestel, A32 Barnato, AE8

UCI UCI

Vincent, JL11

UCI

Engel, C23

UCI

Esteban, A9

Hospitales de tercer nivel Departamento de urgencias UCI

Karlsson, S5

Genitourinario

Abdomen

44%

9.1%

8.6%

--

--

--

Sangre

Gram +

Gram --

Hongos

17.3%

--

--

--

--

38%

58%

4%

52.1%

37.6%

4.6%

65.6% 45%

5.6% 3%

4.9% 38%

2.5% 1.6%

---

---

---

42.6%

32.8%

13.4%

30.6%

15.8%

--

--

25%

67.4%

13.5%

22.3%

20.2%

40%

38%

17%

39.1%

62.9%

6.5%

25.3%

55.7%

54.1%

17.8%

83%

51.9%

6.1%

15.1%

--

29.8%

41.3%

--

100%

29.3%

18.7%

--

--

--

--

--

72.3%

15.6%

53.5%

7.3%

--

32.3%

64.1%

3.5%

UCI

58.3%

43%

5%

32%

--

58.6%

32.8%

3.9%

Cheng, B17

UCI

57.5%

52.8%

7.2%

72.3%

28.3%

45.9%

53.8%

28.3%

Barnato, AE8

UCI

--

41.4%

32.6%

13.4%

31.9%

15.9%

--

--

Sales Jr, JAL15

UCI

--

69%

16%

23.1%

--

--

--

--

Wang, HE4 Degoricija, V21

---

Respiratorio

Hospitales generales

La determinación del agente causante de la infección que da lugar a la sepsis es una tarea que exige un gran esfuerzo, ya que, dada la gravedad de la enfermedad, el tratamiento empírico con antibióticos comienza por lo común antes de que se efectúe el diagnóstico apropiado. Diversos autores han informado de tasas de aislamiento del agente infeccioso entre poblaciones con sepsis que van desde 409 hasta 71.7%.17

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

13

La prevalencia de los agentes infecciosos causantes varía según los diversos países y regiones, las instituciones y a lo largo del tiempo, dificultando así la comparación entre los distintos estudios. No obstante, deben considerarse ciertos puntos de interés, que comprenden lo siguiente:

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

a. La sepsis es principalmente una enfermedad adquirida en la comunidad, no obstante su alta incidencia en hospitales. Las tasas de las infecciones adquiridas en la comunidad varían entre 25%11 y 72.3%.21 En el Reino Unido, Majuran y col. han calculado que entre 30 y 50% de los pacientes sépticos tienen su diagnóstico en el departamento de urgencias.7 b. Los lugares de infección varían dependiendo de si la infección se adquiere en el hospital o en la comunidad. Esteban y col.9 han informado que son los pulmones (56%), los órganos genitourinarios (20%) y el tracto digestivo (13.5%) los sitios de infección más comunes entre los pacientes con sepsis adquirida en la comunidad. Este perfil cambia para las infecciones adquiridas en el hospital (26% pulmonares, 27% gastrointestinales, 24% urinarias--ginecológicas) y para las infecciones adquiridas en las UCI (55% pulmonares, 18% urinarias y 18% por catéter). En conjunto, el principal sitio de infección son los pulmones,4,8,23--26 que tienen una incidencia de 15.6 a 69%. Una excepción la conforman los pacientes ancianos, en los cuales el riesgo de infección del tracto urinario por bacterias gramnegativas es mayor (OR: 2.5; p < 0.001).18 En el pasado, las bacterias gramnegativas eran el agente de mayor prevalencia que se aislaba en pacientes con sepsis. Debido al desarrollo de nuevos antibióticos con acción en contra de bacterias gramnegativas y la creciente población de cepas grampositivas altamente resistentes, el número de infecciones causadas por bacterias grampositivas se ha incrementado, año con año, a partir del decenio de 1970, y hoy día la incidencia de ambos tipos de bacterias es similar.1,17 En fechas recientes han emergido nuevos organismos como causas importantes de sepsis. El número de infecciones fúngicas que dan lugar a sepsis en los EUA se ha incrementado de 5 231 casos anuales en 1979 a 16 042 casos en el año 2000 (un aumento de 207%), y en la actualidad las infecciones fúngicas son responsables de 4.6% de los casos de sepsis en EUA,1 17% en Europa11 y 28.3% en China.17 Las especies Candida se han informado como el principal hongo de todas estas series. La tasa de infecciones polimicrobianas también se ha incrementado: 4.7% en EUA,1 18% en Europa,11 y 43.7% en China.17

14

Sepsis

(Capítulo 1)

COMPLICACIONES Y COSTOS En los países desarrollados, los costos del personal médico corresponden a 45 a 60% del total del presupuesto de la UCI, mientras que los costos de fármacos, pruebas de diagnóstico y otros corresponden sólo a 30% del total. Los pacientes sépticos pueden requerir soporte de alta tecnología, como fármacos vasoactivos, terapia renal de reemplazo, ventilación mecánica y terapia de fármacos específicos, como el drotrecogin--alfa activado. Con todo, el análisis de costos realizado en pacientes sépticos en unidades de cuidados intensivos ha concluido que 36% de los costos de tratamiento están relacionados con el personal (figura 1--1).27 Los costos están calculados sobre una base diaria, razón por la cual el principal determinante de los costos de la UCI es la duración de la estancia (DDE). Asimismo, las disfunciones orgánicas son responsables de DDE más largas en la UCI y de tratamientos más costosos. Por ende, resulta lógico valorar ambos parámetros juntos. En el cuadro 1--4 se resume la incidencia de insuficiencias orgánicas en diferentes estudios sobre pacientes sépticos. En conjunto, 30% de los pacientes sépticos desarrollarán alguna insuficiencia orgánica,2,11,23 pero esta cifra puede llegar a ser de 78%21 cuando sólo se valoran pacientes sépticos críticamente enfermos. Las disfunciones orgánicas más prevalentes son la respiratoria (18 a 91.2% de los pacientes),1,17 cardiovascular (7 a 86.2%),1,5 renal (6.8 a 55.6%)4,27 y hematológica (6 a 38.7%).1,17

A

B Gastos indirectos 6% Material disponible 3% Laboratorio 10%

Soporte no Inmuebles 3% clínico 7% Soporte clínico 7%

Personal 36%

Micobiología 4% Insumos 23%

Personal 54% Equipo 6%

Fármacos 40%

Figura 1--1. Distribución de los costos del tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (UCI) del paciente promedio (A) y del paciente con sepsis (B). Adaptado de Burchardi et al.27

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

15

Cuadro 1--4. Disfunción orgánica y duración de la estancia en la UCI (DDE–media, rango intercuartílico) Autor

Ambiente

> 1 disfunción orgánica

Respiratoria

Cardiovascular

Hospitales generales UCI

16.4%

45.8%

24.4%

22%

20.6%

7

83.8%

57.5%

72.9%

12.7%

11.1%

3.6 (1.5 a 9.3)

Hospitales generales Hospitales generales UCI

19.2%

--

14.9 (media)

Vincent, JL11

UCI

Dombrovskiy, VY12 Engel, C23

Hospitales generales UCI

Wang, HE4

Cuartos de urgencias UCI

54.5%

Peelen, L20

UCI

82.8%

Karlsson, S5

UCI

Cheng, B17

UCI

Angus, D13 Padkin, A3 Flaatten, H30 Martin, GS1 Van Gestel, A32

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Degoricija, V21

10%

--

--

Renal

--

Hematológica

DDE, días

18%

7%

15%

6%

90.9%

80.2%

55.6%

26.2%

74.7%

49.8%

62.6%

51.2%

20.1%

36%

28.4%

--

23.1%

14.3%

--

--

52%

--

42.2%

22.2%

3 (2 a 9)

--

22.8%

--

-84.9%

--

15.5%

--

11.8 á 2.6 (media) 13.3 á 1.1 (media) 3 (1.7 a 3.9)

6.8%

--

--

--

--

6 (1 a 36)

80.4%

88.5%

23.7%

23.3%

--

86.2%

77%

12.7%

36.3%

5.8 (3 a 11.5)

91.2%

41.2%

29.9%

38.7%

7 (3 a 14)

Conforme la edad y el número de comorbilidades en los pacientes con sepsis aumenta, el número de insuficiencias orgánicas también se incrementa. En los EUA, la proporción de pacientes que tuvieron sólo una disfunción orgánica disminuyó de manera constante de 72.4% en 1993 a 58.2% en 2003 (p = 0.001)12 y, en la actualidad, la mayoría de las series realizadas en un ambiente de la UCI tienen más de 50% de los pacientes con más de una disfunción sistémica (cuadro 1--4). En los países desarrollados el costo medio diario en la UCI oscila entre 720 y 1 200 dólares, pero puede llegar a ser de 2 671 dólares para los pacientes con

16

Sepsis

(Capítulo 1)

sepsis grave. La duración media de la estancia en la UCI de un paciente con sepsis es de alrededor de 14 días en la mayoría de los estudios, que arrojaría un costo esperado de 16 800 dólares por paciente. En una revisión reciente acerca de los aspectos económicos de la sepsis, Buchardi27 ha destacado los costos de la UCI por cada paciente séptico en diferentes países. Los costos variaron de 8 100 dólares en Canadá, a 33 000 dólares en los EUA, lo cual significa que alrededor de 14 500 millones de dólares se gastan anualmente en el manejo de la sepsis en las UCI estadounidenses. Los costos son también altos en los países en desarrollo. Sogayar y col.25 han valorado los costos en la UCI de los pacientes con sepsis en 21 UCI mixtas en Brasil, y encontraron una DDE media de 10 días (5 a 13), con un costo diario en la UCI de 934 dólares, lo que arroja un costo total de 9 632 a 10 595 dólares por paciente, divididos en tres grupos: dispositivos de soporte clínico 2 607 dólares (30.5%), insumos 3 389 dólares (36.1%), personal médico 2 138 dólares (20.9%). Los costos diarios medios de los pacientes que no sobrevivieron fueron más altos que los de los pacientes que sí sobrevivieron durante su estancia en la UCI. Cheng y col.17 recabaron datos de 10 UCI en China y encontraron una media de DDE de 7 días (3 a 14), con una media de costo hospitalario de 11 390 a 11 455 dólares por caso (costo medio por caso por día en el hospital, 401 a 502 dólares). Hay algunas estrategias para reducir estos costos. Existen datos extensos que muestran que los pacientes que sobreviven a la sepsis tienen estancias en la UCI más cortas y en consecuencia menores costos que los no sobrevivientes.1,12,13 Majuran y Wang4,7 concluyeron que la mayoría de los pacientes con sepsis muestran signos de sepsis a su ingreso en el departamento de urgencias y que permanecen cerca de cinco horas en el departamento de urgencias antes de ser enviados a una UCI. Puesto que las primeras horas de la sepsis son cruciales, debería hacerse el mayor esfuerzo a fin de mejorar el cuidado en urgencias y optimizar la colaboración entre el DU y la UCI. Otra opción podría consistir en crear unidades de complejidad media, a las que se pudiera remitir a los pacientes desde la UCI, antes de ir a una sala del hospital. En el trabajo original de Angus y col., los pacientes tratados fuera de la UCI tenían DDE más cortas (15.6 vs. 23.3 días) y costos más bajos (12 000 vs. 26 000 dólares).13

CONCLUSIÓN La sepsis es una enfermedad común y mortal, con una alta carga social y económica. La enfermedad se ha vuelto más común, con más complicaciones y agentes infecciosos más resistentes. No obstante, la tasa total de mortalidad entre los pa-

Epidemiología de la sepsis y el choque séptico

17

cientes con sepsis está descendiendo, mientras que los costos del manejo de la sepsis están incrementándose. El conocimiento de la epidemiología de la sepsis permite al clínico detectar a los pacientes con más alto riesgo de padecer sepsis y al individuo séptico con más alto riesgo de padecer complicaciones, lo cual mejora el cuidado del paciente y reduce los costos. La implementación de estrategias basadas en la evidencia podría reducir tanto las tasas de mortalidad como los costos.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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18

Sepsis

(Capítulo 1)

15. Sales Jr JAL, David CM, Hatum R, Souza PSP, Japiassu A et al.: Grupo de Estudo de Sepse do Fundo AMIB, Luiz RR. An epidemiological study of sepsis in intensive care units. Sepsis Brazil Study. Rev Bras Ter Intens 2006;18(1):9--17. 16. Finfer S, Bellomo R, Lipman J, French C, Dobb G et al.: Adult--population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand intensive care units. Intensive Care Med 2004; 30:589--596. 17. Cheng B, Xie G, Yao S, Wu X, Guo Q et al.: Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China. Crit Care Med 2007;35(11):2538-2546. 18. Girard TD, Ely EW: Bacteremia and sepsis in older adults. Clin Geriatr Med 2007;23: 633--647. 19. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HA: Occurrence and outcomes of sepsis: influence of race. Crit Care Med 2007;35(3):763--768. 20. Peelen L, Keizer NF, Peek N, Scheffer GJ, van der Voort PHJ et al.: The influence of volume and intensive care unit organization on hospital mortality in patients admitted with severe sepsis: a retrospective multicentre cohort study. Critical Care 2007;11:R40. 21. Degoricija V, Sharma M, Legac A, Gradier M, Sefer S et al.: Survival analysis of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy. Croat Med J 2006;47:385--397. 22. Danai PA, Sinha S, Moss M, Haber MJ, Martin GS: Seasonal variation in the epidemiology of sepsis. Crit Care Med 2007;35(2):410--415. 23. Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG, Brunkhorst R, Gerlach H et al.: Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 2007;33:606--618. 24. Silva E, Pedro M de A, Sogayar AC, Mohovic T, Silva CL et al.: Brazilian Sepsis Epidemiological Study. Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study). Crit Care 2004; 8(4):R251--260. 25. Sogayar AM, Machado FR, Rea NA, Dornas A, Grion CM et al.: For the Costs Study Group–Latin American Sepsis Institute: a multicentre, prospective study to evaluate costs of septic patients in Brazilian intensive care units. Pharmacoeconomics 2008;26:425--434. 26. Ponce de León RSP, Molinar RF, Domínguez CG, Rangel FMS, Vázquez RVG: Prevalence of infections in intensive care units in Mexico: a multicenter study. Crit Care Med 2000;28:1316--1321. 27. Burchardi H, Schneider H: Economic aspects of severe sepsis: a review of intensive care unit costs, cost of illness and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2004; 22(12):793--813. 28. Brun BC, Doyon F, Carlet J, Dellamonica P, Gouin Fet al.: Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis. JAMA 1995;274(12): 968--974. 29. Rangel FMS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS et al.: The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995;273: 117--123. 30. Flaatten H: Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004;8(4):R180--184. 31. Brun BC, Meshaka P, Pinton P, Rodie TP, Vallet B et al., and the EPISEPSIS study group. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med 2004;30:580--588. 32. Van Gestel A, Bakker J, Veraart CP, van Hout BA: Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units. Crit Care 2004;8(4):R153--162.

2 Sepsis

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Edgar Celis Rodríguez, María Virginia Caicedo de Lehmann

La evolución en el entendimiento de la fisiopatología y los avances farmacológicos e inmunitarios permiten un enfoque dinámico en el tratamiento de los pacientes con sepsis, por lo que las revisiones de esta patología requieran actualización permanente. En este capítulo se incluyen de manera sintetizada algunos conceptos que pueden modificar la práctica diaria. En 1992 Bone y col. lograron estandarizar los conceptos relacionados con la sepsis.1 Infección es el fenómeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria ante la presencia de microorganismos o la invasión de un tejido normalmente estéril por esos organismos. Bacteriemia es la presencia de bacterias viables en la sangre. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) es la respuesta inflamatoria a una variedad de agresiones clínicas graves manifestada por dos o más de las siguientes condiciones: 1. 2. 3. 4.

Temperatura > 38 _C o < 36 _C. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por min o PaCO2 < 32 mmHg. Recuento de leucocitos > 12 000/cu mm, < 4 000/cu mm, o > 10% de bandas.

Sepsis es la respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos o más de las siguientes condiciones, como resultado de la infección:1 1. Temperatura > 38 _C o < 36 _C. 19

20

Sepsis

(Capítulo 2)

2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto. 3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto o PaCO2 < 32 mmHg. 4. Recuento de leucocitos > 12 000/cu mm, < 4 000/cu mm, o > 10% de bandas. Sepsis grave. Es la septicemia asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión. Puede incluir hipoperfusión y alteraciones en la perfusión, pero no se limita a la presencia de acidosis láctica, oliguria, o una alteración aguda del estado mental. Choque séptico es la hipotensión inducida por sepsis a pesar de una adecuada reanimación hídrica, sumado a la presencia de alteraciones en la perfusión que pueden incluir, pero no se limitan a, la presencia de acidosis láctica, oliguria o una alteración aguda del estado mental. Los pacientes que reciben agentes vasopresores o inotrópicos pueden no estar hipotensos en el momento en el que se busca una alteración en la perfusión. Hipotensión inducida por sepsis se define como la tensión arterial sistólica < 90 mmHg o la disminución de > 40 mmHg de la tensión basal en ausencia de otras causas de hipotensión. Síndrome de falla orgánica múltiple (MODS) es la presencia de alteración en la función orgánica en el paciente en estado crítico, por lo que la homeostasis no puede mantenerse sin intervención (figura 2--1).

Bacteremia Otras causas

SIRS

Infección Sepsis

Fungemia

Trauma

Parasitemia Quemaduras

Viremia Otras Pancreatitis

Infección de origen hemático Figura 2--1. Relación entre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis e infección. Modificado de la referencia 1.

Sepsis

21

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de sepsis tiende a aumentar y alcanzar hasta 750 000 casos por año en EUA. Se cree que estas cifras están relacionadas con el aumento de población anciana expuesta a infección, tratamiento antibiótico de amplio espectro con la presencia de gérmenes multirresistentes, pacientes con inmunocompromiso y pacientes sometidos a cirugía mayor.2 La infección se presenta entre 15 y 40% de los pacientes que ingresan a las unidades de cuidados intensivos (UCI) vinculada con una mortalidad variable entre 10 y 80% según el compromiso y la comorbilidad asociada. La prevalencia de infección en cuidados intensivos reportada en el EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care) es de 65% de casos por neumonía, 17% por infección del tracto urinario y 12% por bacteriemia. Los gérmenes identificados con mayor frecuencia son enterobacteria (34%), Staphylococcus aureus (30%) y Pseudomonas aeruginosa (30%).3 La mortalidad asociada con sepsis grave alcanza hasta 30% y asciende hasta 70% cuando se vincula con choque séptico (cuadro 2--1).2 Cada hospital debe tener información actualizada de su propia microbiología, con resistencias y sensibilidades, y la inclusión de antibióticos de última generación.

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¿Por qué se infectan las personas? La sepsis es la culminación de interacciones complejas entre el microorganismo infeccioso y los sistemas de defensa del huésped (sistema inmunitario, inflamatorio y de coagulación).4 El compromiso resultante dependerá de la respuesta del huésped y de las características intrínsecas del microorganismo infeccioso, como virulencia, presencia de superantígenos y otros factores de virulencia, como la resistencia a la opsonización y la fagocitosis, la presencia de adhesinas y la resistencia antibiótica. Cuadro 2--1. Tasa de mortalidad asociada con sepsis en diferentes publicaciones Estudio

Condición

Brun y Buisson, 1995 Abraham,1997 Natanson, 1998 Friedman, 1998 PROWESS Study Group, 2002 Linde y Zwirble, 1999

Sepsis grave Sepsis grave, choque séptico Choque séptico Choque séptico Sepsis grave Sepsis

Tasa de mortalidad 56 a 60% (1 052) 36% (78) y 42% (62) 38% (4 356) 49.7% (10 694) 30 a 50% (1 690 pacientes) 255 000 muertes por año

Fuente: Brun y Buisson et al.: JAMA 1995:274--968; Abraham et al.: JAMA 1997;277:1531; Natanson et al.: Crit Care Med 1998;26:127; Friedman et al.: Crit Care Med 1998;26:2078; Bernard GR: N Engl J Med 2001;344:699--709.

22

Sepsis

(Capítulo 2)

Ante la presencia de un foco infeccioso la invasión puede ser controlada por las barreras naturales del individuo y por su sistema inmunitario, o puede no ser controlada y permitir la invasión. Las barreras naturales tienen el objetivo de evitar la adhesión bacteriana al epitelio. Esta adhesión es facilitada por invasinas presentes en los patógenos, como la hialuronidasa, la colagenasa, la neuraminidasa, la estreptocinasa, la fosfolipasa y la estafilocinasa. La invasión también puede ser controlada por el sistema inmunitario a través de la inmunidad adaptativa descrita por Ehrilich, la cual está mediada por anticuerpos o mediante la inmunidad innata moderada por fagocitos (Metchnikoff). El sistema inmunitario reconoce los patógenos y a través de mecanismos de tolerancia selecciona ante qué tipo de agresión o agresor desencadenará la respuesta inmunitaria. Los mecanismos de tolerancia son mediados por receptores tipo citocinas (sistema innato) o inmunoglobulinas, y receptores T--cell (sistema adaptativo). Estos receptores se activan ante la presencia de moléculas específicas del patógeno (lipopolisacáridos, polipéptidos microbianos, DNA microbiano y ácido lipoteicoico, principalmente). Cuando la invasión de patógenos no es controlada, se libera la denominada cascada de la sepsis. Durante el proceso desencadenado por la sepsis, el inicio del cuadro está marcado por un aumento de los mediadores inflamatorios. Si la situación se perpetúa, surge un cambio de la respuesta hacia un estado antiinflamatorio inmunosupresor.12--14 El sistema inmunitario innato es el encargado de responder rápidamente por medio de los receptores de reconocimiento de patrones (TLRs: Toll--like receptors), que interactúan con moléculas altamente conservadas presentes en los microorganismos. De esta forma el peptidoglicano presente en las bacterias grampositivas es reconocido por el TLR--2, mientras que el TLR--4 reconoce el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas. La unión de los TLRs con epítopes de los microorganismos envía información intracelular y aumenta la transcripción de moléculas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) y la interleucina 1C, así como de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina 10. Las citocinas proinflamatorias estimulan por regulación creciente de los receptores (up--regulation) la adhesión de moléculas en neutrófilos y células endoteliales. Aunque los neutrófilos activados destruyen microorganismos, éstos también lesionan el endotelio por liberación de mediadores que aumentan la permeabilidad vascular, permitiendo el paso de líquido rico en proteínas hacia los pulmones y otros tejidos. Además, las células endoteliales activadas liberan óxido nítrico, un potente vasodilatador que actúa como mediador del choque séptico.5 La amplificación y especificidad de la respuesta inmunitaria por inmunidad adaptativa surge cuando los microorganismos estimulan la respuesta inmunitaria

Sepsis

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mediada por células y por especificidad humoral, lo cual amplifica la respuesta inmunitaria innata. Las células B liberan inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos y facilitan su entrega a través de células presentadoras de antígeno ante las células NK y neutrófilos que pueden eliminar el agente patógeno. La coagulopatía es otro de los aspectos importantes asociados con la sepsis en la alteración del balance anticoagulante--procoagulante, con un aumento característico en los factores procoagulantes y una disminución de los factores anticoagulantes. Los lipopolisacáridos estimulan las células endoteliales por up--regulation del factor tisular, activando la coagulación. El fibrinógeno es entonces convertido en fibrina, predisponiendo la formación de trombos microvasculares y una mayor amplificación de la lesión, lo cual resulta a la postre en el desarrollo de la falla multiorgánica. Los factores anticoagulantes (proteína C, proteína S, antitrombina III e inhibidor de la vía de factor tisular) modulan la coagulación. La trombina se une a la trombomodulina para activar la proteína C al unirse a su receptor endotelial.6 La proteína C activada disminuye la apoptosis, la adhesión de leucocitos y la producción de citocinas. La sepsis disminuye los niveles de proteína C, proteína S, antitrombina III e inhibidor de la vía del factor tisular. Los lipopolisacáridos y el TNF--B disminuyen la síntesis de trombomodulina y el receptor endotelial de proteína C, alterando la activación de ésta y aumentando la síntesis del inhibidor del activador de plasminógeno--1 (PAI--1), lo cual desencadena fibrinólisis. Durante la evolución de la sepsis la respuesta proinflamatoria y procoagulante puede ser amplificada por isquemia secundaria (choque) e hipoxia (lesión pulmonar) a través de la liberación de factor tisular e inhibidor del activador de plasminógeno--1.7

MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIÓN EN LA SEPSIS TARDÍA La inmunosupresión que marca la segunda fase del estado séptico se da a través de diferentes mecanismos (figura 2--2). 1. Cambio a citocinas antiinflamatorias. El subgrupo de células T es modificado durante la sepsis. Las células T (CD4) activadas están programadas para secretar citocinas con dos funciones diferentes y antagonistas. Pueden categorizarse como células T helper tipo 1 (Th1) o células T helper tipo 2 (Th2). Las Th1 generalmente secretan citocinas proinflamatorias, como el TNF--B y la interleucina 1C, y las células Th2 secretan citocinas antiinflamatorias, como la interleucina 4 y la interleucina 10.

24

Sepsis

(Capítulo 2) Pérdida de la homeostasis en sepsis

S Mediadores proinflamatorios S Lesión endotelial S Factor de expresión endotelial n Coagulación S Producción de n Inflamación trombina

p Fibrinólisis

Homeostasis

S Incremento PAI--1 S Incremento TAFIB S Disminución proteína C (inhibidor endógeno PAI--1 de proteína C activada)

Figura 2--2. PAI--1: inhibidor de la activación del plasminógeno--1; TAFIa: inhibidor de la fibrinólisis de la trombina activada (Carvalho, Freeman: J Crit Illness 1994;9:51; Kidokoro et al.: Shock 1996;5:223; Vervloet et al.: Semin Thromb Hemost 1998;24:33).

2.

3.

4.

5.

Los factores que determinan el tipo de respuesta de las células T CD4 (Th1 o Th2) se desconoce, pero puede estar influido por el tipo de patógeno, el tamaño de inoculación y el sitio de infección.8 Anergia. Es un estado caracterizado por la ausencia de respuesta contra el antígeno. Las células T están anérgicas cuando fallan en proliferar o secretar citocinas en respuesta a un antígeno específico. Esta anergia se vincula con la mortalidad.9 La muerte celular apoptósica puede simular anergia inducida por sepsis. Las células apoptósicas inducen anergia o citocinas antiinflamatorias que alteran la respuesta a patógenos, mientras que las células necróticas causan estimulación inmunitaria y aumentan las defensas antimicrobianas.10,11 Un número significativo de linfocitos y células del epitelio gastrointestinal mueren por apoptosis durante la sepsis, pero no se ha documentado pérdida de células T CD8, células natural killer (NK) ni macrófagos, mientras que sí hay una disminución de los niveles de células B, células T CD4 y células dendríticas foliculares. Esta disminución se ve reflejada en una depleción en la producción de anticuerpos, activación de macrófagos y presentación de antígenos, respectivamente.21 Efecto inmunosupresor de las células apoptósicas. La disfunción multiorgánica en sepsis puede ser causada, en parte, por un cambio hacia un fenotipo antiinflamatorio y por apoptosis de células específicas a nivel inmunitario, epitelial y endotelial. Además, la apoptosis de linfocitos circulantes y tisulares contribuye también a la inmunosupresión. La apoptosis es iniciada por citocinas proinflamatorias, células T y células B activadas, así como por niveles circulantes de glucocorticoides, los cuales están aumentados en la sepsis. Los altos niveles de TNF--B y de lipopolisacáridos durante la sepsis pueden también inducir la apoptosis de las células epiteliales del intestino y de los pulmones.15

Sepsis

25

Factores genéticos del huésped Los estudios recientes han determinado la susceptibilidad genética a morir por enfermedades infecciosas.16 Algunas personas tienen una mutación de un solo par de bases (polimorfismo uninucleótido) en genes que controlan la respuesta del huésped a los microbios. Algunas de las alteraciones identificadas incluyen polimorfismo en los receptores del TNF, receptores de interleucina 1, receptores FcH de las inmunoglobulinas y TLRs. El polimorfismo en los genes de las citocinas puede determinar la concentración de citocinas inflamatorias y antiinflamatorias producidas; asimismo, puede influir si las personas presentan una respuesta a la infección de tipo hiperinflamatorio o de tipo hipoinflamatorio.17 El riesgo de muerte en los pacientes con sepsis se ha relacionado con la presencia de polimorfismo genético para TNF--B y TNF--C.18

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Hibernación celular como mecanismo de disfunción orgánica Los estudios de autopsias de pacientes con sepsis muestran hallazgos histológicos que no se correlacionan con la clínica del paciente antes de morir. De esta forma, los pacientes con disfunción miocárdica por sepsis no presentan lesión de miocitos cardiacos. Los mismos hallazgos se repitieron en las zonas renal, hepática y pulmonar.19 Se presume que durante la sepsis se activa un mecanismo de defensa que lleva a un reposo celular. Fink y col.20 estudiaron una teoría molecular que explica este fenómeno de hibernación, donde se mostró que los enterocitos inmunoestimulados tenían un consumo de oxígeno mínimo como resultado de la depleción de nicotinamida adenina dinucleótido secundaria a la activación del ADP--ribosa polimerasa por peroxinitrato u otros oxidantes.

Muerte de pacientes con sepsis La causa de muerte en los pacientes con sepsis no se ha esclarecido, a pesar de los estudios basados en la revisión de autopsias. Estos pacientes mueren algunas veces por choque refractario, pero esto es raro. Las complicaciones vinculadas con la disfunción de diferentes órganos, como el corazón, los riñones, el hígado y los pulmones, comprometen el estado y el pronóstico del paciente; sin embargo, no se han encontrado pruebas de que sean la causa de la muerte per se.

26

Sepsis

(Capítulo 2)

Cuadro 2--2. Escala de SOFA. Pronóstico directamente relacionado con el número de órganos comprometidos y la gravedad del deterioro de la función orgánica Escala de Sofa

PaO2/FiO2 (mmHg)

Plaquetas x 1 000/mm3

Bilirrubinas (mg/dL)

Cardiovascular PAM

Escala de coma de Glasgow

Creatinina (mg/dL)

0 1 2

> 400 $ 400 $ 300

> 150 $ 150 $ 100

< 1,2 1.2--1.9 2.0--5.9

15 13 a 14 10 a 12

5 y o

6a9

3.5 a 4.9 (o < 500 mL/d)

5.0 (o < 200 mL/d)

4

$ 100

$

20

> 12

adrenalina < 01 Dopa >15 y adrenalina > 0.1

Escalas para evaluar el compromiso del paciente con sepsis y la asociación de los valores con el pronóstico SOFA (Sepsis--Related Organ Failure Score). Es la escala avalada por la Sociedad Europea de Cuidado Intensivo (ESICM) en 1994 (cuadro 2--2), para medir de forma secuencial y cuantificada la gravedad de la enfermedad con base en el grado de disfunción orgánica, durante el tiempo de estancia en la UCI. Con ella se evalúan los sistemas pulmonar, de coagulación, hepático, cardiovascular, neurológico y renal. APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). La clasificación Apache II es la versión revisada, simplificada y validada estadísticamente, diseñada por el Dr. W. A. Knauss para clasificar la gravedad de la enfermedad, utilizando los principios fisiológicos básicos para estratificar el pronóstico del riesgo de muerte en los pacientes con enfermedad aguda. Tiene en cuenta tres grupos de variables y el puntaje total corresponde a la suma del puntaje obtenido de las tres variables (A + B + C):23 a. Puntaje de estado agudo (APS). Suma de las 12 variables individuales descritas en el cuadro 2--3. b. Puntaje de edad. c. Puntaje del estado crónico. Si el paciente tiene antecedentes de insuficiencia grave de algún órgano o sistema o es inmunodeprimido (ver Definiciones), se debe asignar el siguiente puntaje (cuadro 2--4):

Sepsis

27

Cuadro 2--3. Puntaje atribuido por edad del paciente Edad

Puntaje

$44 45 a .4 55 a 64 65 a 74 75

0 2 3 4 5

5 puntos: paciente no quirúrgico o con cirugía de urgencia. 2 puntos: cirugía electiva.

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La insuficiencia de órganos o el estado de inmunodepresión debió ser evidente antes de la última hospitalización y conforme a los siguientes criterios: Hígado: cirrosis probada por biopsia, hipertensión portal documentada, episodios previos de hemorragia digestiva atribuidas a la hipertensión portal o episodios previos de insuficiencia, encefalopatía o coma hepáticos. Aparato respiratorio: enfermedad crónica restrictiva, obstructiva o vascular que resulte en una restricción importante al ejercicio, así como hipoxia, hipercarbia, policitemia secundaria, hipertensión pulmonar grave (PAP > 40 mmHg) o dependencia respiratoria crónica documentadas. Riñones: hemodiálisis crónica. Inmunodepresión: terapia inmunodepresora (inmunosupresión, quimioterapia, radioterapia o esteroides en altas dosis de aplicación reciente) o enfermedad lo suficientemente avanzada como para suprimir la respuesta a la infección (leucemia, linfoma y SIDA). Sistema cardiovascular: clase funcional IV de la New York Heart Association.

Tratamiento Las guías del consenso para el manejo de sepsis, publicada en Critical Care de 2004, logran reunir y estratificar los diferentes pasos para el manejo del paciente séptico. En esta revisión se incluye el manejo en la fase temprana (primeras seis horas) y en estadios avanzados que requieren un manejo en la unidad de cuidados intensivos. Posteriormente se publicaron algunas modificaciones al esquema de tratamiento propuesto, donde se integran nuevos medicamentos. Se incluyen en esta revisión las estrategias terapéuticas recientes basadas en los avances farmacológicos y en el mayor entendimiento de la fisiopatología de la sepsis. Terapia temprana dirigida por metas El manejo temprano dirigido por metas, desde su divulgación por Rivers,22 ha demostrado que el tratamiento organizado y esquemático disminuye la mortalidad

28

Sepsis

(Capítulo 2)

Cuadro 2--4. Puntaje asignado para calcular el estado fisiológico agudo Variable

+4

+3

+2

+1

0

+1

+2

+3

+4

Temperatura

> 41

39 a 40.9

--

38.5 a 38.9

36 a 38.4

34 a 35.9

32 a 33.9

30 a 31.9

< 29.9

Tensión arterial media

> 160

130 a 159

110 a 129

--

70 a 109

--

50 a 69

--

< 49

Frecuencia cardiaca

> 180

140 a 179

110 a 139

--

70 a 109

--

55 a 69

40 a 54

< 39

Frecuencia respiratoria

> 50

350 a 499

200 a 349

--

< 200

61 a 70

--

55 a 60

< 55

A--aPO2PaO2

> 500

350 a 499

200 a 349

--

< 200

62 a 70

--

55 a 60

< 55

pH arterial HCO3 sérico

7.7 > 52

7.6 a 7.69 41 a 51.9

--

7.5 a 7.59 32 a 40.9

> 70 7.33 a 7.49

--

7.25 a 7.32 18 a 21.9

7.24 15 a 17.9

< 15

Na sérico

> 180

160 a 179

155 a 179

150 a 154

23 a 31.9

--

120 a 129

111 a 119

< 110

K sérico

> 7

6a 6.9

--

55. a 5.9

130 a 149

3,34

2.5 a 2.9

--

< 2.5

Creatinina sérica

> 3.5

2a 3.4

1.5 a 1.9

--

3.5 a 5.4

--

< 0.6

--

--

Hematócrito

> 60

--

50 a 59.9

46 a 49.9

0.6 a 1.4

--

20 a 29.9

--

< 20

Recuento leucocitario

> 40

--

20 a 39.9

15 a 19.9

30 a 45.9

--

1a 2.9

--

65 mmHg, PVC 8 a 12 mmHg, hematócrito > 30%, ScvO2 > 70%

Identificar SIRS (más de 2 criterios) -- Aumento de FC (> 90/min) -- Aumento de FR (> 20/min), PaCO2 < 32 mm Hg o uso de ventilación mecánica -- Aumento de temperatura (> 38 _C) o disminución (< 36 _C) -- Leucocitosis (> 12 000/mm3) o leucopenia (< 4 000/mm3)

Identificar fuente de infección -- Respiratoria (neumonía, empiema) -- Abdominal (peritonitis, abscesos, colangitis) -- Pielonefritis

Valorar función orgánica o SNC y función renal

Identificar SIRS o Hemograma con diferencial de leucocitos

Identificar fuente de infección -- Cultivos y antibiograma, Gram de sangre, esputo, orina -- Rx de tórax -- Ultrasonografía, TAC

Iniciar terapia con fármacos: -- Antibiótico de amplio espectro -- Proteína C activada si @ fallan t 2 órganos, APACHE II  25 -- Considerar hidrocortisona

Valorar función orgánica o función renal (electrólitos, BUN, creatinina) Función hepática (bilirrubinas, AST, FA) Coagulación (INR, PTT, plaquetas)

Controlar la fuente de sepsis: Abscesos, empiema, gangrena, colecistitis, peritonitis, obstrucción urinaria, necrosis intestinal, fascitis necrosante

Figura 2--3. Flujograma propuesto para el enfoque clínico del paciente con sepsis. VM: ventilación mecánica; SNC: sistema nervioso central; Rx: radiografía simple; TAC: tomografía axial computarizada; MAP: presión arterial media; PVC: presión venosa central; ScvO2: saturación central venosa de oxígeno. IOT: intubación orotraqueal.5

Sepsis

31

elevación en la prevalencia de hongos, bacterias grampositivas, bacilos gramnegativos altamente resistentes, Staphylococcus aureus meticilino resistente, enterococos resistentes a la vancomicina, neumococos resistentes a la penicilina y patrones locales de sensibilidad antibiótica para hacer la selección de los antibióticos. En los pacientes sépticos que demuestran la presencia de microorganismos multirresistentes o no sensibles a la terapia inicial se ha demostrado un escaso pronóstico.30,31

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Proteína C activada Una vez que se iniciaron los pasos anteriores (terapia temprana dirigida por metas, ventilación protectora y antibióticos de amplio espectro) se debe considerar el uso de proteína C activada. Se ha reportado que el uso de proteína C activada (24 Ng/kg/h durante 96 h) disminuye la mortalidad hasta 13% y la gravedad de la disfunción orgánica en los pacientes con sepsis severa (APACHE II = 25 y disfunción de dos o más órganos). La selección del paciente séptico que va a recibir terapia con proteína C activada debe ser estricta, como lo muestra el estudio ADDRESS,33 donde no surtió efecto en los pacientes con bajo riesgo de muerte, o los estudios PROWESS34 y ENHANCE U. S.,35 donde se presentó un alto riesgo de sangrado en los pacientes con trombocitopenia grave u otros factores de riesgo para sangrado. El mecanismo de acción de la proteína C activada aún se desconoce, pero se ha demostrado que aumenta los niveles de proteína C y disminuye los marcadores generadores de trombina (dímero D). Su mecanismo de acción se explica mejor en la figura 2--4. Entre de las contraindicaciones para su uso se incluyen: sangrado interno, accidente cerebrovascular hemorrágico (últimos tres meses), TCE grave, cirugía de cráneo o de columna (últimos dos meses), trauma con alto riesgo de sangrado intenso, catéter epidural, lesión o neoplasia en región craneana e hipersensibilidad a la proteína C activada. Su administración debe hacerse con cuidado en los casos donde el recuento plaquetario es menor de 30 000 sin importar que se reciba transfusión (excepto en trasplante hepático), INR > 3.0, administración de heparina (> 15 U/kg/h), sangrado gastrointestinal en las últimas seis semanas, administración de trombolíticos en los últimos tres días, administración de anticoagulantes orales o de inhibidor GIIb/IIIa, ASA > 650 mg/día en los últimos siete días, malformación arteriovenosa o aneurismas, diátesis hemorrágica o enfermedad hepática. Transfusión en el paciente séptico La presencia de anemia es común en el paciente séptico, quizá debido a los mediadores de la sepsis (TNF--B e interleucina 1C) que disminuyen la expresión del

32

Sepsis

(Capítulo 2)

Endotelio Proteína C activada

Coagulación en cascada Factor tisular Monocito

Interleucina 5

Factor VIIIa

Inactivación

Proteína C activada

Interleucina 1 Bacterial, viral, fúngica, infección parasitaria o endotelial

PAI--1

Factor Va

Inactivación

TNF--B Trombina

Prevención de activación

Inhibidor Proteína C activada

Neutrófilo

Supresión de fibrinólisis

Fibrina

Inhibidor

Puntos de fibrina

Interleucina 6 Factor tisular interleucina 1 TNF--B Proteína C activada

Figura 2--4. Mecanismo de acción propuesto para la modulación de la respuesta inflamatoria, procoagulante y fibrinolítica del huésped mediante proteína C reactiva. Tomado de N England J Med 2001:344(10). La proteína C activada aumenta el efecto antitrombótico al inhibir los factores Va y VIIIa, y limita la generación de trombina, lo cual disminuye la respuesta a nivel inflamatorio, procoagulante y fibrinolítico. Asimismo, aumenta el efecto antiinflamatorio al inhibir la producción de citocinas inflamatorias (TNF--B, IL--1, IL--6) mediante los monocitos y limita el desplazamiento de los monocitos y los neutrófilos en el endotelio lesionado por la unión de selectinas. La proteína C activada aumenta indirectamente la respuesta fibrinolítica al inhibir la PAI--1.

gen y la proteína de la eritropoyetina;35 además, el paciente crítico presenta una disminución de la hemoglobina por múltiples causas, como hemodilución, hemorragia, muestreo de sangre para pruebas de laboratorio, alteración en el metabolismo normal del hierro y menor supervivencia del eritrocito.36 Aunque el tratamiento con eritropoyetina recombinante humana disminuye los requerimientos

Sepsis

33

de transfusión, su uso en estudios aleatorizados controlados no aumentó la sobrevivencia.37 En cuanto al manejo de la anemia, dos estudios usaron diferentes estrategias para determinar el momento en el que se debe transfundir un paciente séptico. Rivers22 usó el hematócrito de 30% como límite inferior de transfusión durante la etapa de reanimación temprana (primeras seis horas), con el fin de asegurar el transporte de oxígeno a los tejidos. En el estudio TRICC38 y el estudio ABC39 propusieron una estrategia más conservadora, en la que determinaron un límite inferior para la hemoglobina de 7 mg/dL, en busca de un rango de 7 a 9 mg/dL. Estos estudios se realizaron en pacientes hospitalizados en la UCI, después del manejo inicial en urgencias bajo el protocolo de Rivers.

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Evaluación y control del origen de la sepsis Mientras se logra la estabilización del paciente, los estudios que se le realizaron para determinar el origen de la sepsis deben ir arrojando resultados. Si se logra identificar el organismo causante (20% de los pacientes sépticos tienen cultivos negativos), el manejo antibiótico debe redirigirse basado en la resistencia y la sensibilidad del antibiograma. En esta búsqueda se incluyen estudios imagenológicos, como se propone en la figura 2--3. Vasopresina. La deficiencia de vasopresina y la regulación descendente de los receptores de vasopresina son comunes en el choque séptico. La vasopresina produce vasodilatación a nivel de las arterias renales, pulmonares, cerebrales y coronarias. Se ha reportado que la infusión IV de bajas dosis de vasopresina (entre 0.03 y 0.04 U por min) aumenta la tensión arterial, el gasto urinario y la depuración de creatinina, permitiendo una disminución en el requerimiento de vasopresores.40,41 Con dosis mayores se debe tener cautela, debido al riesgo de isquemia en los órganos donadores (intestino y piel), que disminuye finalmente el gasto cardiaco y aumenta el riesgo de paro cardiaco. Terapia intensiva con insulina. La hiperglucemia se ha identificado como procoagulante, inductor de apoptosis e inductor de alteración en la función inmunitaria mediada por los neutrófilos, lo cual aumenta el riesgo de infección, el riesgo de lesión renal y el riesgo de muerte. Durante el estado séptico la resistencia a la insulina y la hiperglucemia son características y por esto la propuesta para un manejo estricto de los niveles de glucemia con infusión de insulina busca una disminución de la mortalidad y la morbilidad.42,43 Los niveles óptimos de glucemia en el paciente séptico aún se desconocen, pero un estudio realizado en pacientes críticos no sépticos44 comparó dos grupos: uno manejado con terapia intensiva de insulina (glucemias entre 80 y 120 mg/dL) y otro con terapia convencional (glucemias entre 180 y 200 mg/dL). En este estudio se evidenció una disminución estadísticamente significativa (p < 0.04) de la mortalidad y la

34

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(Capítulo 2)

morbilidad en el grupo manejado con terapia intensiva de insulina, internado en la UCI durante más de cinco días, las cuales eran más notorias en los pacientes con falla multiorgánica y foco séptico identificado. Posteriormente, el mismo grupo reportó una disminución de la morbilidad, que incluía tiempo de soporte ventilatorio, insuficiencia renal, disfunción neuromuscular periférica y bacteriemia, pero no se encontró una disminución significativa en cuanto a la mortalidad.45 Insuficiencia renal y terapia de reemplazo renal en sepsis. La presencia de falla renal aguda se ha vinculado con un aumento de mortalidad y morbilidad en el paciente séptico. Se ha demostrado que la terapia de reemplazo renal continua disminuye la incidencia de biomarcadores adversos, aunque no cambió la sobrevivencia.46 Las dosis bajas de dopamina no disminuyen la necesidad de soporte renal y tampoco aumentan la sobrevivencia, por lo que no se recomienda su administración con este fin.47 Tampoco se ha demostrado un efecto benéfico de la infusión de bicarbonato, por lo que no se recomienda se uso.48 En conclusión, el manejo integral del paciente séptico debe ser estructurado y basarse en el conocimiento y entendimiento de la fisiopatología del síndrome. Durante las primeras seis horas se debe dirigir a una reanimación guiada por metas y posteriormente, en cuidado intensivo, integrar las nuevas estrategias de ventilación, soporte inotrópico, antibióticos de amplio espectro, administración temprana de proteína C activada en los pacientes indicados y medidas generales de mantenimiento mientras se determina simultáneamente el origen de la sepsis, para complementar el tratamiento.

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3 Microcirculación en sepsis Carmelo Dueñas Castell

Las investigaciones clínicas y las nuevas técnicas de imagen han permitido establecer la función que desempeña la microvasculatura durante la sepsis.1--3 Las alteraciones en la septicemia afectan todos los componentes celulares: células endoteliales, células musculares, leucocitos, eritrocitos y células tisulares. Todo esto afecta la capacidad de la microcirculación para ofrecer oxígeno a los tejidos. Si la disfunción microvascular no es corregida, se puede originar una disfunción orgánica múltiple, falla y muerte.1--3

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MICROCIRCULACIÓN La microcirculación está conformada por los vasos sanguíneos menores de 100 micras de diámetro, donde tiene lugar la liberación de oxígeno a los tejidos y constan de arteriolas, capilares y vénulas poscapilares. Están formados por las células endoteliales, las células musculares lisas —especialmente en las arteriolas—, los glóbulos rojos, los leucocitos y los componentes plasmáticos de la sangre.1--3 Los principales determinantes del flujo sanguíneo capilar son la presión de conducción, el tono arteriolar, la hemorreología y la permeabilidad capilar. La microcirculación es un órgano que contiene 1013 células, con un peso aproximado de 1 kg y un área de superficie de 4 000 a 7 000 m2.1--3

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FUNCIONES DE LA MICROCIRCULACIÓN1--8 1. Mediar el tono vasomotor. Las arteriolas son responsables del control de la resistencia vascular de un órgano y del flujo sanguíneo total, y regulan la distribución de oxígeno en el órgano. Para esto se requiere un alto grado de control de la respuesta a la microvasculatura ante condiciones cambiantes (aumento en la demanda o reducción en el aporte).1--3 Las células endoteliales integran un sistema de comunicación célula--célula en la microvasculatura1--3 o responden a cambios en el flujo traduciendo señales de estrés local.1 Así, ante un estímulo vasodilatador el endotelio vascular conducirá este estímulo a las arteriolas que llegan a esos capilares ocasionando una vasodilatación y un incremento del flujo sanguíneo. 2. La principal función de la microcirculación es garantizar un aporte de oxígeno a los tejidos. Para ello, la microvasculatura sana responde a cambios en la demanda metabólica o en el flujo sanguíneo a los órganos. En condiciones patológicas, como la sepsis, incluso ante valores supranormales de oxigenación se puede presentar hipoxia tisular. Hace más de 80 años que Krogh reportó el primer modelo de transporte de oxígeno, demostrando una mayor densidad capilar en los tejidos con un alto consumo de oxígeno.4 3. Regular el trafico de células y nutrientes.1,2,9 El flujo sanguíneo distribuye células y nutrientes a todo el organismo. El endotelio es una membrana que limita o permite el paso de sustancias y células entre el espacio intravascular y el intersticial. La permeabilidad vascular se define por dos vías que determinan el movimiento de líquidos, solutos y células hacia el intersticio. Una es la vía transcelular, un contribuyente menor en la permeabilidad inflamatoria, y la otra es la vía paracelular, caracterizada por la formación de brechas paracelulares en respuesta a mediadores inflamatorios, que se considera el determinante primario de la permeabilidad vascular. La regulación de la brecha paracelular la determina un balance entre las fuerzas contráctiles intracelulares y las fuerzas adhesivas y de estiramiento intercelular. Estas fuerzas son reguladas por activación dinámica del citoesqueleto de actina. El citoesqueleto de la célula endotelial tiene tres elementos: microfilamentos de actina, filamentos intermedios y microtúbulos. La importancia crítica de los microfilamentos de actina en la regulación de la barrera endotelial se conoce bien, aunque la función de los filamentos intermedios y de los microtúbulos aún está por definirse. 4. Mantener el fluido sanguíneo. Esto se logra al cumplir con los tres puntos anteriores y regulando los siguientes, ya que la microcirculación garantiza un adecuado flujo sanguíneo. 5. Regular la coagulación. Función anticoagulante para mantener el flujo mediante los siguientes mecanismos:

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a. Expresión de trombomodulina, encargada de fijar la trombina e incrementar su afinidad por la proteína C. La proteína C activada por la trombomodulina y unida a su cofactor (proteína S) inactiva los factores V y VIII. b. Mediante proteinglicanos, como el heparán sulfato, en la superficie endotelial, que potencia la acción de inhibidores de coagulación, como la antitrombina III (ATIII) y el inhibidor del factor tisular. c. Síntesis y liberación del activador del factor tisular del plasminógeno. d. Inhibición de la agregación plaquetaria mediada por la prostaciclina y el óxido nítrico. e. Expresión de difosfatasa de adenosina, la cual hidroliza el difosfato de adenosina, que es un agonista plaquetario. f. En condiciones fisiológicas no expresa en su superficie moléculas de adhesión. g. Regulación del tono arteriolar y del flujo de la microcirculación a través de la producción de óxido nítrico y prostaciclina. 6. Contribuir al balance local entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. 7. Participar en la generación de nuevos vasos sanguíneos. 8. Intervenir en la muerte celular programada.

REGULACIÓN DE LA MICROCIRCULACIÓN1--3

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Los mecanismos que controlan la microcirculación se clasifican en: 1. Miogénicos: son sensores de estiramiento y estrés. 2. Metabólicos: basados en oxígeno, CO2, lactato y iones hidrógeno. 3. Neurohumorales. Este sistema usa interacciones autocrinas y paracrinas para regular el flujo microcirculatorio y cumplir los requerimientos de oxígeno de los tejidos. Las células endoteliales tienen una función central en este sistema de control al percibir sustancias regulatorias, cambios de flujo y variaciones metabólicas para regular el tono del músculo liso arteriolar y el reclutamiento capilar. Además controlan la coagulación y el sistema inmunitario. En condiciones normales, las células endoteliales son activas, fungen como sensores y responden a alteraciones en el ambiente local, como podrían ser los casos de bacteriemia transitoria, trauma y otras situaciones de estrés diario. La activación endotelial ocurre como una respuesta adaptativa normal. La naturale-

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za y la duración de esta activación dependen no sólo del tipo de estímulo, sino de la dinámica temporal y espacial del sistema. Dicho de otra forma, en cualquier momento las células endoteliales de una vena y una arteria tienen patrones de respuesta diferentes. Así, la activación endotelial no es una respuesta de todo o nada ni necesariamente indica enfermedad. La activación endotelial representa un espectro de respuesta y ocurre en condiciones fisiológicas y patológicas. Cualquier respuesta del endotelio que beneficia al huésped puede ser funcional, fisiológica o adaptativa. Cuando los patógenos invaden un tejido, el endotelio induce inflamación local, recluta leucocitos y promueve la coagulación, la necrosis y la apoptosis del endotelio para reparar el tejido. Vista en conjunto, esta pérdida de endotelio es parte de una respuesta altruista o un mecanismo evolutivo de cooperación donde el beneficio del grupo se impone a los efectos negativos sobre el individuo.1--3 En una elegante revisión del año 2000 Lehr indicó que la disfunción microvascular es el centro de la patogénesis de la sepsis.9 El término de disfunción endotelial se reserva para los casos donde la respuesta representa una afrenta al organismo. Virtualmente, los pacientes con sepsis grave que carecen de soporte morirán.1--3

CAMBIOS OCASIONADOS POR LA ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA ENDOTELIAL EN LA SEPSIS1--3 1. Amplifican la respuesta inflamatoria, el movimiento celular (neutrófilos y macrófagos) y la expresión de receptores de proteasa, activados a su vez por los factores VIIIa y IXa, y trombina. Asimismo, inician, promueven y amplifican el proceso de marginación, adhesión y transmigración de los neutrófilos, que al activarse liberan enzimas proteolíticas y radicales libres de oxígeno que incrementan el daño tisular. El factor de necrosis tumoral (TNF) potencia la acción de los neutrófilos. 2. Originan la síntesis de citocinas, quimocinas y moléculas de adhesión, como P--selectina, E--selectina, molécula de adhesión intracelular y moléculas de adhesión vascular--1. El TNF alfa y la interleucina 6 inducen apoptosis de las células endoteliales. Los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales lesionan el endotelio vascular. La lesión por isquemia y reperfusión libera citocinas, complemento, neutrófilos y moléculas de adhesión, amplifica la respuesta inflamatoria, disminuye los niveles de ATP de las células endoteliales e induce apoptosis 3. Alteran el equilibro procoagulante y anticoagulante: a. Al perder trombomodulina y heparán sulfato.

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b. Al incrementar la síntesis de factor tisular —que impide la activación de proteína C—, el inhibidor del factor tisular y la antitrombina III. c. Al activar la vía extrínseca por la expresión del factor tisular. d. Todo esto incrementa la inflamación y genera un círculo vicioso, inflamación, apoptosis, coagulación, disfunción endotelial y falla orgánica múltiple.

SATURACIÓN DE OXÍGENO PRECAPILAR

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Hace 35 años Duling reportó10 que los niveles de oxígeno disminuyen en el árbol arteriolar y que dos tercios del oxígeno aportado a un tejido son extraídos al pasar la sangre por el lecho capilar;1,2 sin embargo, no está claro por qué se reduce el oxígeno precapilar. Ellsworth11 sugirió que el oxígeno salía de las arteriolas y podía reoxigenar los glóbulos rojos fluyendo a través de los capilares por difusión. Si el oxígeno puede transportarse de las arteriolas a los capilares, sonaría lógico que el intercambio de oxígeno ocurra entre los capilares con diferentes niveles de oxígeno y entre las arteriolas y las vénulas. Además, en estudios cuantitativos de flujo microvascular, Tym y Ellis demostraron heterogeneidad espacial en la perfusión capilar.12,13 Las únicas propiedades reológicas del flujo de los glóbulos rojos a través de los pequeños vasos (efecto Fahreaus y rozamiento plasmático en las bifurcaciones) ocasionan una amplia distribución del hematócrito capilar y del flujo de glóbulos rojos. La heterogeneidad del hematócrito microvascular, la caída precapilar del oxígeno y el intercambio de oxígeno entre los microvasos implica que el flujo sanguíneo por sí mismo no es un buen indicador del adecuado aporte de oxígeno a los tejidos.1--3

LOS GLÓBULOS ROJOS REGULAN EL APORTE DE OXÍGENO Bergfeld14 demostró que los glóbulos rojos expuestos a condiciones hipóxicas liberan ATP, ya que el ATP es un potente vasodilatador, por lo que propusieron que el flujo del glóbulo a través de una región hipóxica podría estimular la vasodilatación local e incrementar el flujo sanguíneo. Existen receptores purinérgicos (P2y1 y P2y2) en el endotelio de las arteriolas sobre los cuales el ATP ocasiona una vasodilatación local mediada por óxido nítrico, prostaglandinas o factor hiperpolarizante derivado del endotelio.1,2 Los estudios en animales y seres humanos han confirmado la liberación de ATP por parte del glóbulo rojo ante la hipoxia

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y su efecto vasodilatador.15 Igualmente, Stamler16 propuso que los glóbulos rojos regulan el aporte de oxígeno a través del transporte de óxido nítrico producido en los pulmones y dirigido a la periferia en forma de componente bioactivo, llamado S--nitrosotiol (SON). El SON es un potente vasodilatador transportado por la hemoglobina y liberado cuando cae la saturación de hemoglobina. Esta teoría ha sido apoyada en varias publicaciones,1--3 pero los resultados in vivo cuestionan el papel fisiológico del SON,1--3 así como la exactitud de sus mediciones en las muestras biológicas. En 2003 Cosby17 reportó que la deoxihemoglobina actúa como reductasa de nitritos y convierte al nitrito en ON, lo cual origina que el glóbulo rojo vasodilate las arteriolas en respuesta a la hipoxia. La posibilidad de que la hemoglobina regule el tono vascular y el aporte de oxígeno es excitante y ha originado que el glóbulo rojo, un simple transportador de oxígeno, se transforme en un “monitor” que regula el aporte de oxígeno a través del lecho microvascular.1--3

SEPSIS Y DISFUNCIÓN MICROVASCULAR1--10 1. Existe disfunción microcirculatoria con capilares poco perfundidos, mientras que otros presentan un flujo anormalmente alto. 2. Las unidades funcionalmente vulnerables se tornan hipóxicas. Así, la presión parcial de oxígeno tisular cae por debajo de la presión de oxígeno venoso, lo cual se conoce como brecha de oxígeno o GAP PO2, constituye una medida de la gravedad del cortocircuito funcional y es mucho más grave en la sepsis que en otros estados de choque. Este GAP PO2 explica por qué el monitoreo hemodinámico basado en aporte y consumo de oxígeno no es capaz de detectar tal alteración microcirculatoria y enmascara tal proceso. 3. Las células endoteliales microcirculatorias no son capaces de realizar su función reguladora debido a alteraciones en las señales de transducción y pérdida de la comunicación electrofisiológica y del control del músculo liso. 4. El sistema del óxido nítrico se ve alterado severamente por la expresión heterogénea de la sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOS), ocasionando cortocircuitos patológicos. Como iNOS no se expresa en forma homogénea, las áreas con poco iNOS tendrán menos vasodilatación inducida por el óxido nítrico, lo cual ocasiona una escasa perfusión. 5. Las células musculares lisas que alinean las arteriolas y regulan la perfusión pierden su sensibilidad adrenérgica y el tono. 6. Los glóbulos rojos se tornan menos deformables y con mayor agregación. Ellos desempeñan un papel fundamental en la regulación de la microcirculación al liberar óxido nítrico en presencia de hipoxia, ocasionando vasodilatación.

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7. Los leucocitos generan especies reactivas de oxígeno que alteran las estructuras microcirculatorias, las interacciones celulares y la función coagulatoria. 8. Existen alteraciones en la coagulación, además de los anteriores problemas, que terminan afectando aún más el flujo microcirculatorio. Estas alteraciones afectan la función de barrera en la microcirculación, incluidas las uniones entre las células y posiblemente el glicocálix, lo cual lleva a edema tisular y una mayor dificultad para la extracción de oxígeno. La disfunción microcirculatoria origina alteraciones respiratorias en las células parenquimatosas y falla orgánica. Desde 1944 se reportó la reducción del número de capilares perfundidos con aumento en la heterogeneidad del flujo en sepsis.1--3 Mediante una videomicroscopia intravital y un análisis espectrofotométrico de longitud de onda dual se ha evaluado el impacto de la pérdida en la densidad capilar sobre la saturación capilar de oxígeno.1--3 La pérdida de capilares (de 20 a 50% de flujo detenido) lleva a una caída significativa en la saturación de oxígeno en los capilares normalmente perfundidos (de 60 a 20% de saturación) y a un aumento en la extracción de oxígeno.1--3 No hubo pruebas de que el sistema regulatorio local de oxígeno fuera efectivo al redistribuir el aporte de oxígeno para vencer la caída en la saturación capilar de oxígeno. Nakajima y otros autores han demostrado que las alteraciones en la hemodinamia y la perfusión de la mucosa al mismo nivel de hipotensión son más pronunciadas en el choque séptico que en el choque hipovolémico.18 Sería sencillo considerar que el incremento en la extracción de oxígeno siguiente a la pérdida de capilares perfundidos en sepsis consistía en que cada capilar perfundido debía soportar un mayor volumen de tejido para compensar la pérdida de aporte de oxígeno de los capilares con el flujo detenido.1--3 Sin embargo, esto no tiene en cuenta la posibilidad de un aumento en el consumo de oxígeno o la potencial contribución del oxígeno de los capilares de flujo rápido. Para evaluar esto, Goldman19 desarrolló un modelo matemático de transporte de oxígeno en un volumen tridimensional de tejido. El modelo predijo que el consumo de oxígeno aumenta entre dos y cuatro veces dependiendo de la gravedad de la sepsis y que la pérdida de capilares perfundidos lleva a una hipoxia tisular significativa, pero no a un consumo de oxígeno; el modelo predijo que el tejido es protegido de niveles de cero de oxígeno por los capilares de flujo alto, que suplen una importante fracción del total del oxígeno ofrecido a los tejidos. Sin embargo, dichos capilares de alto flujo tienen una mayor saturación de oxígeno en el extremo venular que los de flujo normal y existe un cortocircuito de oxígeno a través del lecho capilar, elevándose así los niveles de saturación de oxígeno venular. Si el exceso de oxígeno transportado por estos capilares se distribuye de manera uni-

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forme a todos los capilares perfundidos, entonces la caída en el oxígeno tisular será menor.1--3 Con base en lo anterior se ha propuesto que la pérdida de capilares perfundidos y el deterioro en la regulación del aporte de oxígeno dentro de la microcirculación lleva a una mala distribución del flujo microvascular y a hipoxia tisular temprana en sepsis, y que éste es el primer paso en la progresión a falla orgánica.1--3 El tejido es aún capaz de extraer oxígeno, pero éste no es llevado al sitio donde se necesita. En la sepsis temprana la incapacidad de la microvasculatura para compensar la pérdida de la densidad funcional capilar es el factor crítico que lleva a hipoxia tisular y a disfunción orgánica.

MECANISMOS DE MALA DISTRIBUCIÓN DE APORTE DE OXÍGENO EN SEPSIS1--3 Oclusión de capilares Hay varios mecanismos propuestos para la oclusión temprana de capilares durante la sepsis: 1. Leucocitos rígidos. Se sugiere que la pérdida de capilares no ocurre por la oclusión de las vénulas, sino por la oclusión directa de los capilares por parte de los leucocitos. 2. Glóbulos rojos rígidos. La pérdida en la deformabilidad del glóbulo rojo lleva a una oclusión directa de los capilares. El uso de aminoguanidina (inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico) para mantener los niveles de nitrito y nitrato basales previene la pérdida de la deformabilidad del glóbulo rojo y la pérdida de capilares perfundidos. 3. Denudación de la célula endotelial. Se ha reportado deterioro en la respuesta arteriolar al estímulo vasoactivo, quizá por una excesiva producción de óxido nítrico en las células endoteliales vía iNOS, así como pérdida en las señales de comunicación entre las células endoteliales y a lo largo del endotelio vascular, atribuido a un incremento en la resistencia celular inducido por el lipopolisacárido, y que puede ser mediado por la fosforilación de tiroxina del conexín 43, una molécula de brecha--unión. La incapacidad del árbol arteriolar para integrar apropiadamente su respuesta a las necesidades tisulares puede ser un factor significativo en la mala distribución del aporte de oxígeno a los tejidos en sepsis. Se puede especular que la lesión del eritrocito en septicemia, indicada por una pérdida de la deformabilidad del glóbulo rojo, puede significar que la capacidad del glóbulo rojo para regular el aporte de oxígeno a través de la liberación de ATP está alterada.

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4. Formación del coágulo de plaquetas y fibrina. La coagulación intravascular diseminada (CID) tiene una función importante en la falla orgánica por sepsis. El uso de proteína C activada pone en funcionamiento la vía inflamatoria y la coagulación, y muestra eficacia para reducir la mortalidad. Aunque los estudios PROWESS y ENHANCE apoyan la posibilidad de que los coágulos de plaquetas y fibrina empeoren la perfusión microvascular, se requieren más estudios que determinen los mecanismos de acción de la proteína C en la microcirculación durante las etapas tempranas de la sepsis. Es lógico que la combinación de estos mecanismos contribuye a la pérdida de la densidad capilar funcional en sepsis, ya que la pérdida de los capilares en órganos remotos comienza a ocurrir varias horas después de la lesión inicial, y varias horas después de la activación del leucocito se puede especular que la activación y la lesión del endotelio microvascular en órganos remotos son el primer paso crítico que lleva a la pérdida de capilares.

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CLÍNICA DE LA DISFUNCIÓN MICROVASCULAR EN SEPSIS20,21 El choque se define como el fracaso cardiovascular para mantener la perfusión tisular, que ocasiona disfunción celular e incluso falla orgánica y muerte si no se corrige. La mayoría de los choques ocasionan deterioro de la perfusión tisular por un bajo gasto. En el caso de la sepsis, la alteración de la perfusión tisular se debe a una mala distribución del flujo sanguíneo (a pesar de un gasto cardiaco normal o alto), secundaria a disfunción microcirculatoria, así como a un deterioro en el uso de sustratos por defecto en la utilización celular de oxígeno. En otros casos de choque (hipovolémico y cardiogénico), la corrección de los parámetros hemodinámicos globales casi siempre garantiza una oxigenación tisular adecuada. Esto no es cierto en la sepsis, ya que la hipoperfusión regional puede persistir a pesar de una optimización global de parámetros hemodinámicos y de oxigenación. Los signos clínicos convencionales de hipoperfusión se pueden evaluar fácilmente: 1. 2. 3. 4.

Hipotensión. Oliguria. Alteración del sensorio. Mala perfusión distal; extremidades frías y mal llenado capilar.

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Sepsis

(Capítulo 3)

5. Acidosis metabólica (láctica). A pesar de que todos tienen limitaciones de sensibilidad y especificidad diagnóstica y una reducida utilidad en el monitoreo de intervenciones terapéuticas, deben evaluarse en todo paciente crítico. La hipotensión, a pesar de ser un signo ominoso, es un indicador insensible de hipoperfusión tisular en sepsis y es insuficiente para identificar la necesidad de reanimación. Por otro lado, la corrección de hipotensión con vasopresores no garantiza una mejoría de la perfusión regional.20 A pesar de ello, algunos estudios, como el de Rivers, han documentado la utilidad de la presión arterial, la diuresis, la presión venosa central, la saturación venosa central de oxígeno y los niveles de lactato como metas útiles durante las primeras seis horas de manejo del paciente séptico.20,22

SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MICROCIRCULATORIA Y MITOCONDRIAL La reanimación durante la sepsis consiste en corregir las variables hemodinámicas y de oxigenación. Sin embargo, las alteraciones microcirculatorias regionales persisten y llevan a falla orgánica si no son corregidas. A esto se le ha llamado síndrome de disfunción microcirculatoria y mitocondrial (SDMM).1--3 No se sabe si la causa primaria del déficit de extracción de oxígeno en la sepsis es la presencia de cortocircuitos, fuga capilar, hipoxia microcirculatoria o incapacidad mitocondrial. En todo caso, se ha demostrado que la disfunción mitocondrial se correlaciona con la aparición y la evolución de la sepsis hasta la disfunción orgánica, así como con los desenlaces clínicos. La evolución dependerá de: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

La naturaleza y la gravedad de la sepsis. Las comorbilidades del paciente. Predisposición genética. Terapias previas. Tiempo de tratamiento. Duración de la hipoperfusión.

La disfunción mitocondrial es parte clave en la elevación del lactato, las alteraciones ácido--base y la escasa perfusión tisular —características de la sepsis—, y se puede presentar aun en pacientes con variables hemodinámicas y de oxigenación normales y supranormales.1--3

Microcirculación en sepsis

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MONITOREO DE LA MICROCIRCULACIÓN 1. Medición del CO2 a nivel sublingual, bucal o subcutáneo. 2. Biomarcadores. Las sustancias producidas por el endotelio, como la endotelina--1, la adrenomedulina, el péptido natriurético atrial, la trombomodulina, etc., han sido empleadas para diagnosticar infección, disfunción microvascular y sepsis, o como indicadores pronósticos o factores de predicción de respuesta a diversas terapias.1--3,21--27 El MD--2 es el cofactor crucial del receptor TLR4 en la detección del lipopolisacárido, que es producido por la célula endotelial, y se ha encontrado notoriamente incrementado durante la sepsis, además de que se correlaciona con la gravedad de la sepsis y podría emplearse para diagnóstico y pronóstico de la sepsis.28 3. Técnicas basadas en imágenes. La espectroscopia infrarroja (NIRS) por absorbencia y reflectancia permite medir la saturación microcirculatoria de la hemoglobina.20 La imagen espectral por polarización ortogonal (OPS) ofrece una visualización directa de la microcirculación y del flujo de glóbulos rojos. Por vía sublingual, la OPS provee sensibilidad y especificidad para monitorear la microcirculación de manera más exacta y directa. Baker21 demostró mediante la OPS que la densidad de los capilares perfundidos es reducida en los pacientes sépticos y recientemente se reportó que los sobrevivientes al choque séptico mejoraban la densidad de los capilares perfundidos, mientras que los fallecidos no.1--3,20 La pérdida de capilares perfundidos en órganos remotos al sitio inicial de inflamación ocurre en la sepsis y puede constituir un importante indicador de desenlaces.20,29 4. Combinación de varios de los anteriores. La OPS y la capnografía sublingual se han usado para investigar la relación entre la microcirculación y el estado metabólico durante la reanimación. La combinación de otras de estas técnicas (NIRS, OPS, reflectancia y absorbencia) se ha usado en cirugía cardiovascular con el aprovechamiento de la información complementaria de cada una sobre los diversos compartimientos de la microcirculación. De Baker, Spronk y Sakr han explorado la microcirculación sublingual mediante el uso de OPS en sepsis y han correlacionado los hallazgos con la gravedad de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento, mostrando un flujo sanguíneo obstruido y estancado en los capilares más pequeños y un flujo casi normal en los vasos mayores de la microcirculación.1--3,20,29 5. Por desgracia, la OPS ofrece imágenes desenfocadas y a veces es incapaz de detectar los pequeños vasos en el paciente crítico. Por ello se desarrolló una nueva modalidad de observación microvascular, llamada imagen de campo oscuro (SDF).1--3,20,29,30 La SDF consiste en una luz guía, enmarcada por unos diodos emisores de luz (LED) de 530 nm, una longitud de onda

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Sepsis

(Capítulo 3)

que es absorbida por la hemoglobina y que permite la observación del glóbulo rojo como células oscuras fluyendo por la microcirculación. Esta tecnología evita la reflexión de los tejidos superficiales y proporciona imágenes nítidas de la microcirculación.1--3,20,29,30 Con la mejoría en la calidad de las imágenes de la microcirculación se ha planteado una clasificación de las anomalías microcirculatorias en el choque distributivo. Dicha clasificación reporta cinco tipos de alteración según la perfusión y el flujo de los capilares y las vénulas, que van desde el estancamiento del flujo hasta la hiperdinamia.30 Aunque requiere tecnología no disponible y algunos parámetros necesitan validación, el sistema de reconocimiento del choque séptico propuesto por Sprong31 permite una integración de diversos métodos de monitoreo y facilita el análisis integral del paciente. Es probable que en un futuro cercano los puntajes, como el que se aprecia en el cuadro 3--3, se puedan aplicar en la práctica clínica.

OPCIONES TERAPÉUTICAS 1. Reanimación de volumen.1--3,9 Ante mecanismos regulatorios intactos, la reanimación de volumen provee un volumen efectivo que recluta lechos circulatorios vulnerables. La volemia restaura la función de barrera y promueve el transporte de oxígeno; sin embargo, la hemodilución puede generar una redistribución del aporte de oxígeno lejos de las unidades débiles dentro de los órganos y entre ellos. La función de esta redistribución no está clara en la fisiopatología de la sepsis. Aunque la sangre es mejor transportador de oxígeno que los coloides y los cristaloides, algunos factores, como el tiempo de almacenamiento de la sangre, pueden limitar su beneficio en el aporte de oxígeno a los tejidos. Los transportadores de oxígeno basados en hemoglobina requieren más investigaciones para ser aplicados en la clínica. 2. Inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico y esteroides.1--3,9,32 La reanimación con volumen puede mejorar el patrón hemodinámico, aunque no corrige las alteraciones regulatorias y puede llevar a hipoxia microcirculatoria.1--3 Esta distribución patológica del flujo se relaciona con una expresión heterogénea de la iNOS en diferentes lechos, que genera cortocircuitos. Como consecuencia, las unidades débiles deben ser reclutadas activamente. Los estudios en animales han confirmado la necesidad del uso combinado de reanimación de volumen e inhibidores de la iNOS para un exitoso reclutamiento de la microcirculación vulnerable. Además, la iNOS protege la función de barrera de la microcirculación. Los antiinflamatorios, como los

Microcirculación en sepsis

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Cuadro 3--1. Enfoque integrado de diagnóstico clínico de sepsis grave y choque séptico Parámetro

Puntaje

Hemodinámicas

2 Frecuencia cardiaca > 100 Presión arterial media < 50 (PVC < 2 o PVC > 15) Índice cardiaco < 2.2 L/min/m2

Circulación periférica

2 Piel marmórea o diferencia de la temperatura central y la temperatura periférica > 5 _C Índice de perfusión periférica < 0.3 o mal llenado del capilar

Variables microvasculares

1 Incremento de la brecha de CO2 gástrico Incremento del CO2 sublingual Deterioro de la perfusión sublingual (OPS)

Marcadores sistémicos de oxigenación tisular

1 Lactato > 4 mmol/L Saturación venosa de oxígeno < 60%

Disfunción orgánica

1

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Diuresis < 0.5 cm3/kg/h Deterioro del estado mental

esteroides, son efectivos para inhibir la iNOS y previenen la hipotensión inducida por la endotoxina. La administración tardía de esteroides no tiene el efecto benéfico de inhibir la iNOS, debido quizá a la inhibición del receptor de glucocorticoides evocada por la sepsis. Esto plantea la necesidad del uso precoz de esteroides, que mejoran las funciones autorreguladoras. Los estudios experimentales emplean dosis altas de esteroides, contrarias a las usadas en la práctica clínica, lo cual obliga a evaluar con más profundidad este tipo de terapia, en especial si se tienen en cuenta los resultados de un reciente estudio que cuestiona la utilidad del uso de esteroides en la sepsis.33 3. Vasodilatadores. Incrementan la presión de conducción del flujo a la microcirculación.1--3 La manipulación combinada de volumen y donantes de ON genera mejores resultados que cada uno de ellos por separado.1--3 Mientras el volumen mejora el flujo en los grandes vasos, la administración de nitroglicerina y volumen logra reclutar incluso la microcirculación. Se han em-

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Sepsis

(Capítulo 3)

pleado sustancias como vasodilatadores en la sepsis, como la acetilcolina y la nitroglicerina. Además, la reanimación guiada por presión mejoró la presión arterial sistémica, aunque no corrigió la microcirculación.1--3 Se requieren estudios clínicos que demuestren el beneficio de estos vasodilatadores en desenlaces clínicamente importantes, como mortalidad, estancia hospitalaria, etc. 4. Vasopresores. Dubois34 demostró que la vasopresina corregía la hipotensión arterial sin deterioro de la microcirculación evaluada por OPS. Sin embargo, varios estudios han indicado que la vasopresina mejoró la presión arterial y la diuresis, pero produjo estancamiento y oclusión del flujo microcirculatorio y muerte.1--3 Un reciente estudio clínico no reportó diferencias en la mortalidad de los pacientes sépticos tratados con noradrenalina o vasopresina.35 La falta de evaluación de la microcirculación no garantiza los efectos benéficos de intervenciones terapéuticas que pueden mejorar las variables hemodinámicas. 5. Moduladores de la integridad endotelial. Se han propuesto varias sustancias para mejorar o fortalecer los componentes intercelulares e intracelulares de la barrera endotelial, a través de los microfilamentos de actina, para corregir la alteración en la permeabilidad vascular. Entre estas sustancias se incluyen las estatinas, el ATP, el fosfolípido esfingosina 1--fosfato y la proteína C activada. Mientras estas moléculas promueven la función de barrera endotelial a través de la vía común del citoesqueleto de actina, surgen diferencias significativas en sus mecanismos de acción, que pueden ofrecer una utilidad futura en la terapia específica para la disfunción microvascular inducida por sepsis. 6. Células progenitoras endoteliales. Hasta hace una década se pensaba que la vasculogénesis sólo ocurría durante el desarrollo embrionario. Asahara demostró las propiedades progenitoras de las células endoteliales38 y desde entonces se ha demostrado que hay células sanguíneas capaces de viajar hacia áreas isquémicas y diferenciarse en células endoteliales.39,40 Estas células se denominan células progenitoras endoteliales. Las células endoteliales circulantes pueden ser identificadas por inmunofluorescencia y se ha reportado un incremento en los pacientes con sepsis.41,42 Algunos han señalado que su presencia en la sangre precede al daño endotelial que se origina durante la sepsis. El número de células endoteliales circulante es más alto en los pacientes con choque séptico, sobre todo en los que fallecieron, lo cual apoya la hipótesis de que la magnitud del aumento de células circulantes se asocia con la gravedad de la lesión microvascular y anticipa la disfunción microvascular. Además del número de células endoteliales circulantes, la proporción de ellas en relación con el número de células endoteliales progenitoras se ha vinculado con el diagnóstico, el seguimiento, la respuesta tera-

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Microcirculación en sepsis

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péutica y el pronóstico.41,42 Así, dado que la capacidad de regeneración del endotelio es limitada, se ha reportado que la mayor circulación de CPE se correlaciona con mejores desenlaces clínicos en sepsis.41,42 La mayoría de los estudios de intervención en la septicemia se han realizado con células diferentes a las CPE, o células madres derivadas de médula ósea.41,42 7. Terapia de acción múltiple. La reanimación combinada de líquidos, vasoactivos e inotrópicos es eficaz para reclutar la microcirculación, aunque su efecto no puede ser evaluado por el monitoreo de variables hemodinámicas.1--3 Los pacientes que no responden a la reanimación de la microcirculación tienen un peor pronóstico.1--3 La terapias combinadas mejoran la microcirculación por diversas vías, de modo que, aunque puede parecer contradictorio, los agentes donantes de ON pueden abrir la microcirculación mientras que los antiinflamatorios o inhibidores específicos de la iNOS pueden reducir los cortocircuitos patológicos y redirigir el flujo a unidades débilmente reclutadas.1--3 Por otro lado, los medicamentos con múltiples sitios de acción pueden ser más efectivos en la sepsis. La proteína C activada proveería un manejo integrado al inhibir la expresión de iNOS y proteger contra la hipotensión inducida por endotoxina.1--3,43 Además, la proteína C activada reduce los niveles de TNF a través de su acción en los niveles de factor nuclear kappa--beta, lo cual no se ha visto cuando los inhibidores de iNOS se usan de manera aislada.1,2,43 La proteína C activada reduce la activación de leucocitos y la liberación de especies reactivas de oxígeno tanto como la acción de las vías de la coagulación. Todas estas acciones mejoran la microcirculación en los animales. No obstante, hay varios cuestionamientos acerca del modo de acción de este fármaco: ¿qué efectos tienen la dosis y el tiempo de administración en las variables microcirculatorias?, ¿la respuesta es diferente en cada órgano?, ¿la eficacia del fármaco a nivel microcirculatorio es afectada por el uso de otra medicación? El monitoreo directo y la experiencia permitirán dar respuesta a estas preguntas.1,2,43 8. Otros. En una elegante publicación de un modelo de sepsis en 32 animales se evaluaron diversas terapias, como reanimación con volumen, noradrenalina y administración de levosimendan.44 Aunque ninguna de las terapias influyó mucho en la perfusión microvascular, el levosimendan mejoró en gran medida el gasto y la presión de oxígeno tisular, lo cual indica un mecanismo de acción sobre la microcirculación, independiente de la hemodinamia macrocirculatoria.44 Dos publicaciones recientes llaman la atención sobre la importancia de la microcirculación en el manejo y el pronóstico de la sepsis.45,46 En la primera,45 realizada en 35 pacientes sépticos, se demostró que durante la fase temprana de reanima-

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Sepsis

(Capítulo 3)

ción de sepsis grave y choque séptico parece no haber una correlación entre las alteraciones microcirculatorias sublinguales y la temperatura central.45 Estos hallazgos refuerzan el concepto de la disparidad entre la microcirculación y la hemodinamia sistémica. La segunda publicación,46 que incluyó a 33 pacientes sépticos, evaluó la respuesta a la reanimación basada en metas durante las primeras horas mediante videomicroscopia de campo oscuro de la microcirculación sublingual. Se evaluaron cinco sitios y se determinó el índice de flujo microcirculatorio (IFM); asimismo, se demostró que el aumento del IFM durante la reanimación se vinculó con una reducción de la falla orgánica a las 24 h sin cambios en la hemodinamia global, lo cual apoyó la hipótesis de la gran diferencia entre lo que ocurre en la macrocirculación y la microcirculación, y que el monitoreo y el manejo adecuado de esta última pueden generar mejores desenlaces clínicos.46

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Microcirculación en sepsis

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(Capítulo 3)

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4 Marcadores de sepsis Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Jesús Fernando Castro Padilla, Oscar Morones Romero

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INTRODUCCIÓN En la descripción cada vez más detallada de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de la sepsis se define una gran cantidad de moléculas y sustancias que modulan, amplifican y atenúan la réplica del huésped ante la respuesta inflamatoria. Entre los mecanismos descritos se encuentran las sustancias marcadoras de la respuesta inflamatoria mediada por la infección. Por esta razón, la medición de estas sustancias se convirtió en una de las principales herramientas en el diagnóstico temprano y el tratamiento satisfactorio de la sepsis. Un número considerable de sustancias, escalas pronósticas y hallazgos clínicos son probados con la finalidad de ser establecidos como el estándar de oro para el diagnóstico temprano de la sepsis; sin embargo, muy pocos demuestran ser útiles y presentan valores de sensibilidad y especificidad muy variables y dependientes de la población a la cual se analiza. La sepsis se define como la respuesta sistémica a la infección. Su diagnóstico se basa en los criterios establecidos por consenso en 1992 y reafirmados en 2001 por un panel de expertos; estos criterios se fundamentan sobre todo en las manifestaciones clínicas, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la sospecha y corroboración de la infección. Los avances en el estudio y el tratamiento de la sepsis requieren marcadores cada vez más efectivos y mejores con el objetivo de establecer un grupo más homogéneo de pacientes, los cuales permitan identificar una anormalidad fisiológica particular y, a su vez, sugieran la modalidad del tratamiento. Este capítulo está destinado a la descripción de las caracterís55

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Sepsis

(Capítulo 4)

ticas más sobresalientes de los marcadores que pueden ser útiles en el contexto del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis.1

DEFINICIONES Con la aplicación, en cada vez más terapias intensivas, de la campaña de sobrevida en sepsis, se está logrando establecer un consenso de diagnóstico y tratamiento oportunos para esta afección. Sin embargo, muchos grupos de médicos no tienen claro el momento en el cual debe iniciarse el tratamiento, debido quizá a que las definiciones de sepsis, sepsis grave, choque séptico y disfunción multiorgánica no están precisadas de forma inteligible y a que un porcentaje elevado de las decisiones de tratamiento se basan en el análisis erróneo de escalas pronósticas y resultados de laboratorio.2,3 Hay descritas una cantidad importante de pruebas bioquímicas que permiten realizar un diagnóstico oportuno y un tratamiento dirigido, pero muchas están siendo desechadas debido a que, no obstante ser altamente sensibles y específicas, carecen de practicidad y aplicabilidad en todas las poblaciones con sepsis. Por esta razón, existen pocas pruebas diagnósticas que reúnan los siguientes criterios para ser consideradas como buenos marcadores en sepsis: 1. El marcador debe establecer un diagnóstico e identificar a un paciente con la enfermedad que responda a un tratamiento específico. 2. Debe cuantificar la gravedad de la enfermedad y permitir la identificación de los pacientes más susceptibles de beneficios o resultados adversos. 3. Debe medir la respuesta al tratamiento, al determinar cómo un paciente responde a una intervención terapéutica.4 Por lo tanto, son pocas las mediciones de rutina en un paciente séptico (biometría hemática y pruebas de funcionamiento hepático, entre otras), las cuales pueden considerarse útiles para predecir los tres objetivos principales dentro del algoritmo de abordaje integral del paciente con sepsis. 1. Para el diagnóstico: procalcitonina, complemento, actividad de endotoxinas, entre otros. 2. Para el pronóstico: APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), SOFA (Score Organ Failure Acute), SAPS (Simplification Acute Physiology Score), entre otros. 3. Para el monitoreo del tratamiento: procalcitonina, proteína C reactiva, complemento, entre otros. Los marcadores medidos en la sepsis no reflejan necesariamente todos los mecanismos complejos involucrados en la fisiopatología del síndrome. De hecho, la

Marcadores de sepsis

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existencia de algunos de ellos no discrimina la presencia de infección (condición necesaria para el diagnóstico). Por consiguiente, se busca que un marcador de sepsis reúna las siguientes características:5 1. Que ayude al diagnóstico temprano. 2. Que permita la diferenciación temprana entre inflamación por infección e inflamación por otras causas. 3. Que permita pronosticar la evolución de complicaciones graves, como choque o falla multiorgánica. 4. Que permita la diferenciación entre infecciones virales, bacterianas, inclusive por hongos, así como el monitoreo de la evolución del tratamiento.

MARCADORES UTILIZADOS EN LA SEPSIS La compleja interrelación de todos los mecanismos utilizados en la sepsis origina una serie de respuestas complejas, desencadenadas por toxinas bacterianas, moléculas integrales de la membrana celular, receptores plasmáticos, citocinas y hormonas, entre otros, las cuales pueden ser medidas cualitativa o cuantitativamente. Desafortunadamente, en la práctica clínica son pocos los mecanismos que son útiles en el diagnóstico y el seguimiento de la evolución del tratamiento (cuadro 4--1).

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Procalcitonina La procalcitonina (ProCT) es un propéptido de la calcitonina, con un peso molecular de 13 kilodaltons (kDa), presente en las personas sanas en rangos menores de 0.1 ng/mL. En los pacientes con infección sus niveles se elevan entre 5 000 y 10 000 veces el valor normal. Durante el estudio de los niveles altos de ProCT en neoplasias neuroendocrinas se encontró que la ProCT se eleva también en el suero de los pacientes en condiciones de inflamación sistémica grave, como en lesiones por inhalación, quemaduras graves, pancreatitis, golpe de calor, infarto mesentérico, trauma múltiple, cirugías extensas, choque tóxico y sepsis. La principal fuente de ProCT en la sepsis y en infecciones son las células parenquimatosas no neuroendocrinas en el organismo (pulmón, hígado, riñón, grasa, músculo, estómago), las cuales carecen de la capacidad para sintetizar la hormona madura.6,7 Los valores pueden estar elevados de manera transitoria en pacientes con traumas y quemaduras graves y con cirugía mayor, a diferencia de los pacientes con infecciones graves y sepsis, en los cuales los valores son superiores a 0.5 ng/mL.

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Sepsis

(Capítulo 4)

Cuadro 4--1. Biomarcadores de uso probable en sepsis Marcador

Incremento

Productos microbianos

Endotoxina, antígeno enterobacterial Antígeno de Candida, DNA bacterial

Parámetros fisiológicos

Temperatura, frecuencia cardiaca, índice cardiaco, frecuencia respiratoria

Células hematopoyéticas

Neutrófilos, monocitos

Marcadores de superficie celular

Polimorfonucleares, monocito CD11b, monocito CD63, monocito DC64, selectina E

Receptores solubles

IL--2R. selectina sE, ELAM--1s, TNF--Ris TNF--Rlls, CD14s, ICAM--1s

Citocinas

IL--1, IL--1ra, IL--6, IL--8, IL--10, IL1 TNF, TGF, MIP--1, HMG--1, factor de crecimiento de hepatocitos, leptina, MSH Proteína C reactiva, proteína ligadora de LPS, fibrinógeno, 1 antitripsina

Reactantes de fase aguda Mediadores de la coagulación

Procesos celulares Misceláneos

Productos de la degradación de fibrina, factor de von Willebrand, fibrinopéptido A PAI--1, TPA, F1 + 2, complejos trombina--antitrombina, dímero D, trombomodulina, trombospondina plaquetaria, actividad procoagulante Apoptosis de linfocitos Procalcitonina, óxido nítrico, ceramida, lactato, troponina cardiaca I, neopterina, transferrina deficiente de hierro, proteína de unión de ácidos grasos intestinales, mieloperoxidasa, elastasa, lactoferrina, productos de peroxidación

Disminución

Temperatura, presión arterial, resistencia vascular sistémica, gasto urinario Neutrófilos, monocitos, plaquetas Monocitos, HLA--DR, monocito TNF

Albúmina, prealbúmina Antitrombina III, proteína C activada, actividad del ATP

Apoptosis neutrófilos, síntesis de TNF ACTH GSH de eritrocito

Los niveles mayores de 2 ng/mL indican un alto riesgo de choque séptico, en tanto que los niveles mayores de 10 ng/mL son señal de un alto riesgo de disfunción multiorgánica.8--10 El uso de la determinación de ProCT en los pacientes con infecciones graves y sepsis se convirtió en un tema polémico. Estudios anteriores demostraron que su titulación era un buen marcador de la gravedad en la sepsis y se establecieron niveles plasmáticos superiores a 0.5 ng/mL como indicadores de infección. Por lo tanto, se definió que los niveles mayores de 2 ng/mL indican un alto riesgo de choque séptico y los niveles mayores de 10 ng/mL señalan un alto riesgo de disfunción multiorgánica. Estos valores se determinaron de acuerdo con la tendencia de diferentes ensayos clínicos en pacientes graves y se utilizan como marca-

Marcadores de sepsis

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dores de seguimiento del tratamiento antibiótico efectivo. Sin embargo, existen estudios recientes sobre el uso de la ProCT como marcador en la sepsis cuyos resultados no alientan el uso de la ProCT como un marcador útil. Tang y col. concluyeron que la ProCT no puede diferenciar de manera confiable la sepsis de otras causas no infecciosas de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en pacientes adultos críticamente enfermos. Incluso recomiendan no fomentar el uso de la ProCT en el escenario de cuidados críticos. Becker y col. encontraron que la determinación de la ProCT es de utilidad como marcador en el contexto de inflamación sistémica grave, infección y sepsis; sin embargo, existen contradicciones en cuanto a la utilidad diagnóstica y pronóstica en los estudios revisados. Debido a que las características de los pacientes y los escenarios clínicos varían de manera importante, los resultados son difíciles de interpretar y pueden ser extrapolados con equivocación en su uso clínico.5,9--10

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Interleucinas como marcadores Las citocinas son una familia de proteínas de 7 a 10 kDa que intervienen a todos niveles en la homeostasis del sistema inmunitario. Se clasifican de acuerdo con su principal efecto regulador (aunque algunas comparten acciones en diferentes sistemas): citocinas proinflamatorias y citocinas antiinflamatorias. Las citocinas proinflamatorias más analizadas (IL--1, IL--6, IL--8, IL--12, IL--18, factor de necrosis tumoral [TNF]) son responsables de la disfunción orgánica secundaria a sepsis, en tanto que las citocinas antiinflamatorias (IL--10, IL--4) se encargan de equilibrar la respuesta o dirigirla hacia una respuesta puramente contrainflamatoria y una depresión del sistema inmunitario. Cada una de estas respuestas es gobernada por determinantes genéticos que predisponen a la presencia de una u otra variante de respuesta al síndrome séptico e influyen directamente en la mortalidad de los enfermos (figura 4--1).11--13 Los niveles séricos de interleucinas como IL--1, IL--6 y TNF en etapas tempranas de la sepsis y su correlación con la supervivencia del paciente fueron analizados en diferentes estudios cuyos resultados mostraron niveles detectables de TNF--B en 54% de los pacientes, niveles elevados de IL--1 en 37% de los casos y niveles de IL--6 en alrededor de 80% de los enfermos. Los niveles de citocinas fueron superiores a los de los enfermos críticos sin sepsis y los voluntarios sanos. Sin embargo, el único marcador que demostró estar directamente relacionado con la morbilidad fueron los niveles elevados de IL--6.15--17 El TNF, conocido anteriormente como caquectina, fue la primera citocina implicada en la patogénesis de la sepsis. Los niveles séricos del TNF se encuentran elevados en los pacientes con sepsis, aunque esta elevación depende de la gravedad y del tipo de proceso séptico. En esta discordancia se implican la presencia

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Sepsis

(Capítulo 4) Poliformismo asociado a mayor o menor mortalidad en sepsis

Proteína fijadora de LPS (cromosoma 20) Exon

Receptor CD14 (cromosoma 5)

FNT (cromosoma 6)

PN*

Polimorfismo de un nucleótido

PN*

291 T/A

1306 C/T

n Riesgo de sepsis

308 Ala

260 C/T Incremento en mortalidad

1069 G/A

Incremento en mortalidad y sepsis grave Citocinas

IL--1 B/C (cromosoma 2)

IL--6 (cromosoma 7)

PN

Región promotora 174 G/C

511

3595 n Mortalidad

Mortalidad

IL--10 (cromosoma 1) 1082 G/A

819 C/T*

592 C/T*

Homocigoto G/G Hiperproductos Mortalidad y n DOM

Figura 4--1. Polimorfismos genéticos relacionados con el riesgo de desarrollar sepsis y su mortalidad.

de receptores solubles circulantes y el momento de la determinación plasmática. Esta molécula es la primera citocina que se libera después de la agresión de un agente infeccioso. Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acción de las células fagocíticas. Diversos polimorfismos genéticos fueron identificados en el gen del cromosoma 6 donde se codifica, lo cual explica en parte la producción diferente en cada paciente. La diversidad en su síntesis es la principal causa para que el TNF no se convierta en un marcador determinante en el diagnóstico. Los polimorfismos más importantes relacionados con la sepsis severa y el choque séptico son el polimorfismo 308G/A, cuyas variantes más frecuentes pueden ser el alelo TNF--1 y la segunda coma TNF--2, y el polimorfismo TNF--C--Ncol. Stüber describió la mayor incidencia de homocigotos con sepsis grave en el TNF--C2 (42%) en comparación con el TNF--C1 (10%). Los pacientes que falle-

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Marcadores de sepsis

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cieron tenían una alta incidencia de TNF--C2 y mayores niveles circulantes de TNF--B. Waterer describió resultados similares al estudiar a pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. Encontró que los sujetos con TNF--C2 tienen un riesgo mayor de desarrollar choque séptico y que el genotipo secretor (TNF--C1) se relaciona con una frecuencia mayor de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA).11--12 La IL--6 es el único marcador evaluado en un estudio controlado. La investigación de Panacek y col. con respecto al uso de afelimomab (un anticuerpo antiTNF) demostró una correlación entre la IL--6 y la mortalidad en pacientes con altos niveles séricos de la interleucina. Esta interleucina es producida por varios tipos de células, incluyendo monocitos, macrófagos y células endoteliales. Su producción es estimulada por bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, virus, lipopolisacáridos, así como también por el TNF, la IL--1C, el interferón gamma y el factor de crecimiento derivado de plaquetas.11 La IL--6 es necesaria para iniciar una respuesta inflamatoria efectiva ante la infección, pero sus niveles elevados están relacionados con una disfunción orgánica múltiple, con la gravedad de la infección y con un aumento en la mortalidad. La IL--6 se produce entre dos y cuatro horas después del inicio de la respuesta inflamatoria y tiene la ventaja de ser fácilmente detectable incluso más que las otras citocinas, y permanece elevada por periodos más largos de tiempo. Diversos estudios han comparado el potencial como marcadores de la IL--6 y la IL--8 y, a pesar de ser contradictorios, los resultados destacan en cada una de ellas su valor pronóstico ante la infección clínica y su capacidad para ser detectadas de manera precoz.12,13 Contrario a lo que se creía, los análisis a los polimorfismos genéticos de esta interleucina como marcador demuestran que en los pacientes quirúrgicos sépticos en los cuales no existe asociación entre un genotipo específico y los niveles de IL--6, la mortalidad fue significativamente menor en los sujetos homocigotos al alelo que estimula la síntesis, a diferencia de los sujetos heterocigotos que fallecieron y cuyos niveles de IL--6 eran elevados. En otros estudios se demostró que el genotipo homocigoto GG se relaciona con más frecuencia con la sepsis neonatal en infantes prematuros y que el genotipo heterocigoto GC es un protector.14,15 La IL--10 y la IL--4 son las citocinas antiinflamatorias más potentes. Son sintetizadas por linfocitos TH2 y su principal acción es la inhibición de la síntesis de otras citocinas inflamatorias. El gen que codifica la IL--10 se encuentra en el cromosoma 1. La IL--10 regula a la baja la producción de citocinas proinflamatorias, potenciando la liberación de antagonistas de receptores de IL--1 por leucocitos polimorfonucleares y monocitos activados. También inhibe la activación de células T específicas de antígeno y la proliferación de las mismas. Investigaciones demostraron que los niveles de IL--10 en plasma se encuentran elevados en sepsis, choques hemorrágicos, traumas múltiples, infecciones por micobacterias e

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Sepsis

(Capítulo 4)

infecciones parasitarias. Los niveles altos de IL--10 se correlacionan con la severidad de la enfermedad reflejada en los índices pronósticos y con los niveles elevados de IL--6.16,17 La IL--18, conocida anteriormente como inductor del interferón gamma, tiene una potente acción inmunomoduladora que involucra las células T. Los niveles de la IL--18 se correlacionan con la severidad y, junto con los de la IL--6, se encuentran considerablemente altos en los pacientes con infección por grampositivos en comparación con los de los pacientes con infecciones por gramnegativos.18--20 La IL--8 es una citocina proinflamatoria que estimula la migración de neutrófilos y macrófagos a sitios de inflamación. La IL--8 aumenta en los estadios tempranos de la sepsis y se correlaciona con los niveles altos de IL--6. Existen reportes de niveles muy altos de IL--8 en la sepsis y en la falla orgánica múltiple secundaria a ésta; recientemente se encontraron niveles muy altos en los pacientes que mueren por SIRA.20,21,26

MARCADORES DE ORIGEN ENDOTELIAL Óxido nítrico El óxido nítrico (ON) es un radical libre formado por el óxido nítrico sintetasa, el cual convierte rápidamente la L--arginina en óxido nítrico y en L--citrulina. En su estado gaseoso, el ON es medido por lo regular de manera indirecta por sus metabolitos, como el nitrito y el nitrato. Está relacionado directamente con la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular y endotelial, la hipotensión y el estado de choque vasodilatado. También inhibe la síntesis de endotelina--1 (un vasoconstrictor potente).18--20 La producción de ON aumenta en la sepsis, en el desarrollo del SIRS por otras causas, en las quemaduras y en el golpe de calor. En este último, la producción excesiva de ON es proporcional a la severidad de la enfermedad. En algunos otros estudios clínicos los niveles de ON se utilizan como un predictor de morbilidad posoperatoria.18--20

Endocan Dentro de los marcadores que se pretende que sean de fácil detección y de bajo costo se encuentra el endocan (molécula específica de células endoteliales--1). Es un proteoglicano de dermatán sulfato de 50 kDa, que se expresa en las células endoteliales de los pulmones y los riñones. La IL--1 y el TNF inducen la regula-

Marcadores de sepsis

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ción al alza de ARN mensajero de endocan y la liberación sostenida de la molécula por el endotelio. El endocan se une a los leucocitos vía el antígeno relacionado con la función leucocitaria (LFA--1), con lo cual inhibe la interacción entre este antígeno y la molécula de adhesión intracelular (ICAM--1) y, de manera potencial, las funciones de los leucocitos mediadas por el LFA--1.19--21 En su estudio prospectivo, Scherpereel y col. sugieren que en los pacientes sépticos los niveles de endocan están relacionados con la severidad de la enfermedad y con el pronóstico del paciente. El nivel medio de endocan encontrado fue de 0.72 ng/mL en voluntarios sanos, de 6.11 ng/mL en pacientes con choque séptico, de 1.97 ng/mL en pacientes con sepsis grave y de 1.96 ng/mL en pacientes con sepsis.34

Dimetilarginina asimétrica La dimetilarginina asimétrica (DAA) es un análogo de la L--arginina y un inhibidor endógeno de la síntesis de ON, con propiedades vasoconstrictoras. Está relacionada con la falla orgánica múltiple, sobre todo con la falla hepática.20

Endotelina--1 El nivel sérico de endotelina se eleva en varios procesos patológicos, especialmente en la sepsis y el choque séptico, y se correlaciona con la severidad y la mortalidad de la enfermedad.21

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Moléculas de adhesión La interacción funcional entre los leucocitos y el endotelio es dependiente de la expresión de moléculas de adhesión como la ICAM--1 y la VCAM--1. Otras moléculas de adhesión (la molécula de adhesión--1 soluble asociada al endotelio [MA--1sAE] y la molécula de adhesión--1 soluble intercelular [MA--1SI]) están relacionadas con el daño endotelial. Aunque la liberación de estos mediadores no se relaciona solamente con la sepsis, los niveles son mucho más altos en la sepsis y el choque séptico que en el trauma posoperatorio y después de un infarto agudo del miocardio. Asimismo, se encontraron concentraciones más elevadas en los pacientes no sobrevivientes que en los pacientes que sobreviven, fenómeno que refleja probablemente la intensidad del daño endotelial en cada grupo.29

Marcadores de la activación de la coagulación La activación de la cascada de la coagulación se relaciona con el desarrollo de la falla orgánica múltiple y el mal pronóstico en pacientes sépticos. En la res-

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Sepsis

(Capítulo 4)

puesta sistémica del huésped a la infección participa activamente la coagulación, existe un consumo de factores anticoagulantes, principalmente de proteína C, y se presenta la inhibición de la fibrinólisis. El resultado de la activación es la coagulopatía, la cual genera microtrombosis capilar y disfunción orgánica múltiple. Se han estudiado 13 de los 19 biomarcadores relacionados directamente con la coagulopatía de la sepsis (dímero--D, tiempo de protrombina [TP], tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa], inhibidor del activador del plasminógeno, trombomodulina soluble, proteína C, inhibidor de la trombina activable de fibrinólisis, proteína S, antitrombina, entre otros). La coagulopatía se presenta universalmente en pacientes con sepsis grave. Los principales indicadores son la elevación de los niveles de dímero--D (la cual se presenta hasta en 99% de los pacientes); el TP prolongado (que ocurre hasta en 93% de los pacientes, acompañado de la elevación del complejo trombina--antitrombina); el fragmento de protrombina y la disminución de la proteína S, de la proteína C y de la antitrombina (presente en 70% de los enfermos), y la inhibición de la fibrinólisis, medida por la elevación del inhibidor del activador del plasminógeno (presente en 44% de los pacientes).22--24

Proteína C La proteína C es una glucoproteína dependiente de vitamina K, la cual desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis. Circula en el plasma como cimógeno, se activa por medio de los complejos trombina--trombomodulina endoteliales y plaquetarios y requiere la proteína S como cofactor para su función anticoagulante. La proteína C activada (PCA) tiene propiedades antitrombóticas, profibrinolíticas y antiinflamatorias. Por la función central que tiene en la hemostasia, la proteína C desempeña un papel integral en la respuesta del huésped a la infección. La PCA inactiva factores de la coagulación, aumenta la fibrinólisis y, en altas concentraciones, reduce la liberación de citocinas inflamatorias. Efectos observados in vitro en modelos animales y en humanos, ante la administración de dosis supraterapéuticas, demuestran que la PCA bloquea la liberación de citocinas proinflamatorias debido a que inhibe la activación del factor nuclear--LC (FN--LC), lo cual evita su translocación al núcleo celular impidiendo la trascripción de genes proinflamatorios. Otro de los efectos identificados en la PCA es la regulación a la alza de la proteína de monocitos quimioatrayente--1, la vía receptor 1--proteína C, lo cual genera un cambio en el equilibrio de las redes de citocinas hacia el efecto antiinflamatorio. Debido al aumento en el consumo, la degradación y la disminución de la síntesis, la deficiencia de PCA es una característica de la sepsis severa (esta deficiencia ocurre probablemente antes del diagnóstico de la falla orgánica). Numerosos es-

Marcadores de sepsis

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tudios sugieren que la disminución de PCA circulante en pacientes sépticos está relacionada con un aumento en la morbilidad y la mortalidad.23--25

Dímero--D El dímero--D (DD) es el resultado de la destrucción de los enlaces de la fibrina, indicador de la formación del coágulo y su lisis. Los niveles elevados de DD están relacionados con el aumento en la mortalidad, con la severidad de la sepsis, con el SIRA y con la falla orgánica múltiple. Está demostrado que el DD es un indicador confiable en los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad; la relación entre una escala elevada de APACHE II al ingreso y niveles de DD > 2 000 ng/mL predice el aumento en el riesgo de mortalidad hospitalaria.35--37

MARCADORES HORMONALES

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Péptido natriurético El péptido natriurético desempeña una función importante en la regulación de la homeostasis y el volumen intravascular. Esta hormona promueve la diuresis y la natriuresis, actúa como vasodilatador y ocasiona efectos antimitogénicos sobre los tejidos cardiovasculares. El aumento de los niveles en el plasma está identificado como predictor de disfunción cardiaca y muerte en muchas unidades de cuidados críticos, incluyendo falla cardiaca congestiva, infarto del miocardio y choque séptico. Dos miembros de la familia, el péptido natriurético auricular (PNA) y el péptido natriurético cerebral (PNC), son secretados principalmente por el corazón como respuesta a la dilatación miocárdica inducida por la carga de volumen. Los pacientes con choque séptico presentan disfunción sistólica reversible y depresión miocárdica por sepsis; cuando el marcador es positivo en las etapas tempranas de la sepsis indica una posible progresión con disfunción miocárdica, enmascarada comúnmente por una concomitante elevación del índice cardiaco. Aunque no todos los estudios confirman sus propiedades pronósticas, algunos trabajos sugieren la implicación de estos péptidos en varios aspectos de la actividad del sistema inmunitario en los pacientes críticos.23--25

Péptido natriurético auricular El péptido natriurético auricular es sintetizado en los miocitos de la aurícula y es liberado como respuesta a la distensión auricular ocasionando vasodilatación y natriuresis. Recientemente se describió un receptor específico del péptido natriu-

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rético cuya actividad consiste en mediar la función y reclutar los neutrófilos a nivel miocárdico, lo cual sugiere una acción directa sobre los procesos inflamatorios.41--43

Péptido natriurético cerebral Es liberado principalmente de los cardiomiocitos ventriculares como respuesta a la tensión y dilatación miocárdica. Sus niveles plasmáticos elevados se correlacionan con la reducción de la función sistólica miocárdica. Esta elevación durante los primeros días de estancia en terapia intensiva también está relacionada con un aumento en la mortalidad.41--43

MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN EL SISTEMA INMUNITARIO Marcadores del complemento El sistema de complemento es la parte humoral del sistema innato de inmunidad y desempeña un papel significativo en las defensas del huésped contra microorganismos. La activación de este sistema ocurre de manera temprana ante la infección y cuenta con tres vías de activación (la clásica, la alterna y la de la lectina) cuyo objetivo común es la formación de C3 convertasa y la generación de productos del complemento activados con diversas actividades biológicas, como la opsonización, la endocitosis, la citólisis y la inflamación, las cuales resultan en la eliminación de agentes patógenos. Cada elemento de esta cascada tiene funciones específicas: el C5a está involucrado en la liberación de especies reactivas de oxígeno, de enzimas lisosomales de los polimorfonucleares y de histamina de los basófilos y los mastocitos, así como en la quimiotaxis, en la contracción de músculo liso y en el aumento en la permeabilidad vascular; el C1q puede unirse de manera directa o indirecta a los complejos inmunitarios que contengan antígeno bacteriano, iniciando la activación de la vía clásica, en tanto que la vía de la lectina y la vía alterna se activan directamente por los componentes de la superficie bacteriana; el C3 es el producto final de las tres vías y formará el complejo de ataque a la membrana (C5b--9), llamado también complejo terminal del complemento, el cual, una vez unido a la membrana, facilita la lisis del microorganismo.24--28 Varios estudios clínicos indican que la activación del complemento ocurre de manera temprana durante la sepsis, lo cual se demuestra con la titulación elevada de las concentraciones en el suero del C3a y el C5a. Estos niveles son mucho más

Marcadores de sepsis

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altos en los pacientes no sobrevivientes y en los que presentan falla multiorgánica, caso contrario a los enfermos con niveles menores en la gravedad de la sepsis y a los que sobreviven. La inhibición del receptor C3a aumenta la sobrevida durante la sepsis. Los anticuerpos antiC5 alivian los síntomas del SIRA en la sepsis primaria.

Receptor sensibilizador soluble expresado sobre células mieloides--1 (RSsECM--1) El RSECM--1 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas; su expresión es regulada sobre células fagocíticas ante la presencia de bacterias y hongos. Una forma soluble del RSECM--1 (el RSsECM--1) es liberada de fagocitos activados; en patologías inflamatorias de origen no infeccioso, el RSsECM--1 se expresa débilmente. La medición del nivel del RSsECM--1 en fluidos biológicos, como el plasma y el lavado broncoalveolar de pacientes con procesos inflamatorios a nivel pulmonar, ha mostrado ser de ayuda para identificar procesos infecciosos, en tanto que la titulación del descenso de los niveles de RSsECM--1 está relacionada con resultados clínicos favorables.25--27

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Factor inhibidor de la migración de monocitos (FIMM) Debido a su actividad hormonal, enzimática y de citocina, el factor inhibidor de la migración de monocitos (FIMM) es un mediador pleiotrópico. Está implicado de manera directa en la regulación de la respuesta inflamatoria inmunitaria y es producido en los monocitos, en los macrófagos y en una variedad de células endocrinas. La concentración plasmática del FIMM aumenta en la sepsis grave y, principalmente, en los pacientes con choque séptico. Se sabe también que los niveles del FIMM son mucho más altos en los pacientes no sobrevivientes en comparación con los niveles de los sobrevivientes. En estudios comparativos de pacientes con sepsis, los niveles encontrados de FIMM y de IL--6 fueron mucho mayores en los pacientes que fallecieron, con concentraciones de FIMM > 1 100 pg/mL (sensibilidad de 100% y una especificidad de 64% para predecir el resultado fatal). También se encontró que los niveles sanguíneos altos de FIMM en las seis horas posteriores al posoperatorio de bypass están vinculados con el mal pronóstico.26--28

Grupo 1 de alta morbilidad (G1AM) Es una proteína altamente conservada ligada al DNA, con propiedades proinflamatorias similares a las de las citocinas. El G1AM es considerado un mediador tardío y es liberado entre 8 y 32 h después de la exposición de endotoxinas. El

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(Capítulo 4)

G1AM se mantiene con concentraciones plasmáticas altas, a pesar de que las citocinas como la IL--6, la IL--8 y la IL--10 retornan a valores casi normales.27--28

Moléculas HLA--DR La inmunoparálisis es una de las complicaciones más catastróficas durante el transcurso de la sepsis debido a que el organismo se vuelve incapaz de resolver la infección, aumentando la posibilidad de un pronóstico adverso. Es inducida principalmente por el desequilibrio existente entre las moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias, lo cual se refleja en los niveles altos de IL--10 y de TNF, y en la estimulación continua por lipopolisacáridos (LPS). El antígeno leucocitario humano monocítico tipo DR (HLA--DR) pertenece a la familia del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, el cual se expresa en la superficie de las células presentadoras de antígeno. Éstas presentan fragmentos específicos de péptidos a las células T cooperadoras, activándolas e iniciando una respuesta inmunitaria específica contra el antígeno. Los monocitos expresan HLA--DR de manera constitutiva. Experimentos in vitro muestran que la regulación a la baja de la expresión de HLA--DR resulta en una defectuosa presentación de antígeno, un desequilibrio y un déficit en la producción de citocinas proinflamatorias, y la capacidad reducida en la generación de especies reactivas de oxígeno.29--33 La titulación de la expresión de HLA--DR muestra ser un marcador útil para el monitoreo de la inmunoparálisis en la sepsis y también se describe en pacientes con quemaduras graves, revascularización coronaria, cirugía y pancreatitis. El desarrollo de nuevas y más eficaces formas de determinar el HLA--DR permite establecer valores de corte para la determinación de la inmunoparálisis. Por lo tanto, una determinación de ABC (siglas en inglés de Antigen Bound Per Cell) < 5 000 sugiere que el paciente se encuentra en alto riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas graves.49--53

OTROS MARCADORES Acidosis láctica El lactato es un producto final del metabolismo de la glucólisis anaerobia y se produce por la reducción de piruvato; es la causa más común de acidosis láctica en el paciente grave con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. El hígado y los riñones desempeñan una función importante en la utilización de lactato en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Cuando el flujo sanguíneo hepá-

Marcadores de sepsis

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tico disminuye, el hígado no solamente llega a producir lactato, sino que también la depuración intrahepática y extrahepática es baja. Está claro que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica representa una combinación de acidosis láctica de diferentes orígenes. Los niveles de lactato pueden ser un buen predictor de la mortalidad cuando son > 5 mmol/L; el riesgo aumenta cuando existe una mala depuración de lactato dentro de un periodo de 48 h posteriores.30

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Troponinas Estudios clínicos y experimentales han reportado que el nivel de troponinas cardiacas aumenta en la sepsis y que puede indicar disfunción miocárdica y pronóstico adverso. Las troponinas son proteínas reguladoras que controlan la interacción de la actina y la miosina, mediadas por calcio. Se conocen tres subunidades: I, T y C. La troponina I es 13 veces más abundante en el corazón que la fracción MB de la creatincinasa. Los valores anormales de las troponinas se presentan en varias condiciones no relacionadas con la enfermedad coronaria aguda, como la miocarditis, el embolismo pulmonar, la falla cardiaca aguda, el choque séptico, la exposición a fármacos cardiotóxicos, y en procedimientos terapéuticos como la angioplastia, la ablación electrofisiológica y la cardioversión eléctrica.31 El mecanismo por el cual se genera la liberación de troponinas en la sepsis no es claro. Existe una relación entre la apoptosis inducida por caspasas con la reducción en la reserva contráctil y el desacoplamiento de las sarcómeras a nivel de los cardiomiocitos del ventrículo izquierdo. Entre las caspasas involucradas se encuentran la 8, la 9 y la 3; de esta última se ha identificado a la cadena ligera de miosina esencial del músculo ventricular como su principal objetivo. Otros mecanismos involucrados son la isquemia focal y el efecto directo de endotoxinas, citocinas y radicales de oxígeno. Cuando los niveles de troponinas son altos se les relaciona con un riesgo mayor de depresión miocárdica por sepsis, la cual se vincula a su vez con una incidencia mayor de disfunción cardiocirculatoria y un aumento de la mortalidad.

CONCLUSIONES Hay descritos un gran número de marcadores que intentan ayudar en el diagnóstico oportuno y el tratamiento de la sepsis; sin embargo, son pocas las mediciones rutinarias en el paciente séptico que pueden considerarse útiles para establecer

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(Capítulo 4)

un diagnóstico, monitorear el tratamiento y establecer un pronóstico satisfactorio. Por esta razón se recurre a pruebas y técnicas sofisticadas para determinar biomarcadores específicos. Por lo tanto, los marcadores medidos en la sepsis no reflejan necesariamente todos los mecanismos complejos involucrados en la fisiopatología del síndrome, incluso la presencia de algunos de ellos no es aplicable a 100% de la población.

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Marcadores de sepsis

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5 Aspectos genéticos de la sepsis Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Luis Daniel Carrillo Córdova

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Si no fuera por la variabilidad de los individuos, la medicina podría ser considerada una ciencia y no un arte. Sir William Osler

En 1953, Watson y Crick describieron la estructura molecular del DNA (ácido desoxirribonucleico) y a partir de este momento la biología molecular revolucionó la medicina, pues nos permitió conocer y entender la fisiopatología de un buen número de enfermedades que antes eran un misterio, además de darnos herramientas para conocer el riesgo genético, su diagnóstico y, en algunas casos, tratamiento con la tecnología del DNA recombinante.1,2 En los últimos años, y en relación con el conocimiento del genoma humano, ha existido gran interés por parte de investigadores, genetistas y clínicos sobre la susceptibilidad determinada genéticamente a la predisposición a infección y sepsis, que se ha traducido en la descripción de patrones genéticos específicos que identifican la vulnerabilidad y patrones de presentación, evolución y pronóstico en estas dos entidades. Con base en los conocimientos actuales, es manifiesto que el componente genético determina la presentación clínica, evolución y pronóstico de un buen número de entidades que se atienden habitualmente en la unidad de terapia intensiva, dentro de las cuales la susceptibilidad y los patrones de respuesta a la infección y la sepsis son de los más estudiados en el área de la medicina intensiva. Gracias a los avances en la biología molecular podemos entender a detalle su funcionamiento a nivel genético y su traducción clínica. En los últimos años, y con 73

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los avances en el conocimiento del genoma humano, ha surgido un gran interés en la susceptibilidad genética a las infecciones. Uno de los hallazgos más destacados de nuestro genoma es la elevadísima frecuencia de secuencias de DNA no codificadoras. Sólo entre 1.1 y 1.4% de nuestro genoma humano de 3.2 gigabase se transcribe a ARN mensajero para codificar una proteína. Otro hallazgo trascendente es la elevada variabilidad en el genoma humano. La genética se posiciona como una disciplina que los intensivistas debemos conocer a fondo, pues nos permitirá entender a la variabilidad genética como un factor de riesgo de enfermedades poligénicas como la sepsis, a identificar y seleccionar a enfermos para el diseño de estudios clínicos, a individualizar los tratamientos de acuerdo con el patrón predicho de respuesta (farmacogenómica) y, en un futuro no muy lejano, a emplear la manipulación genética como terapéutica.3--5

CONCEPTOS BÁSICOS DE GENÉTICA Para entender la aplicación de la genética en la sepsis hay que tener en mente los siguientes conceptos y definiciones de genética básica: S Gen. Segmento de DNA involucrado en la síntesis de una cadena polipeptídica (proteína) o una molécula de ARN de función fisiológica. S Epidemiología genética. Estudio de la interacción de los genes con factores ambientales. S Heterocigoto. Dos alelos diferentes en un locus. S Homocigoto. Dos alelos idénticos en un locus. S Unión. Dos alelos en diferentes loci que se unen si son transmitidos juntos. S Alelo. Una de las formas variantes de un gen (DNA) en un locus o de un marcador particular en un cromosoma. S Codón. Grupo de tres nucleótidos que codifican para un aminoácido o para una señal de terminación. S ARN mensajero (ARNm). Templete para la síntesis de proteínas. S Bases púricas. Adenina (A) y guanina (G). S Bases pirimídicas. Citocina (C) y timina (T). S Cebador. Secuencia corta de oligonucleótidos que se unen en forma complementaria específica en una cadena única de ácido nucleico e inician la síntesis de esa cadena en presencia de DNA polimerasa y nucleótidos en una reacción de cadena de polimerasa. S Enzimas de restricción. Proteínas que tienen la propiedad de reconocer sitios específicos de DNA y cortar la molécula del DNA en ese sitio. S Aumentador o enhancer. Secuencia de DNA en la región promotora que intensifica la expresión de un gen. S Eucromatina. DNA poco condensado que es transcripcionalmente activo.

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S Exón. Región de un gen que contiene la información para producir la proteína del gen. S Factor de transcripción. Proteína que se une al promotor y que se requiere para la transcripción. S Fenotipo. Rasgos o características visibles de un individuo. S Genotipo. Constitución genética del individuo. S Haplotipo. Conjunto de alelos polimórficos que ocurren en un cromosoma. S Intrón. Secuencia no codificadora del DNA que separa a dos exones. S Locus. Lugar del cromosoma donde está localizado un gen específico (loci). S Microsatélite. Regiones del DNA que contienen múltiples copias de secuencias repetitivas cortas de entre dos y cinco nucleótidos. S Minisatélite. Secuencias de DNA de 20 a 70 pares de bases repetidas en tándem. S Polimorfismo genético. Existencia de dos o más alelos de un gen presentes en una población con una frecuencia significativa. S Polimorfismo genético. Variación en la secuencia del DNA debida al cambio de una sola base de un solo nucleótido (PSN). S Desequilibrio de unión. Asociación no aleatoria de alelos de diferentes loci en una población. S Promotor. Parte de la molécula de DNA que tiene la información para hacer que el gen se active y se desactive. S Transición. Mutación consistente en el cambio de una base púrica por otra púrica o una pirimídica por otra pirimídica. S Transversión. Mutación consistente en el cambio de una base púrica por una pirimídica o una pirimídica por una púrica. S 5’UTR. Extremo 5’ del transcrito primario que contiene el codón de inicio (del inglés, 5’untranslated region). S 3’UTR. Extremo 3’ del transcrito primario que contiene el codón de parada (del inglés, 3’untranslated region). S Estudios de transfección. Introducción de un gen extraño a la célula. S Herencia mendeliana. Un gen con un gran desplazamiento condiciona una correlación lineal entre fenotipo y genotipo. S Herencia no mendeliana. Un gen sin un gran desplazamiento da origen a una sobreposición significativa de la distribución del genotipo sin correlación entre genotipo y fenotipo. S Herencia poligénica. El fenotipo es determinado por diferentes genes localizados en diferentes loci. S Mutación. Alteración heredable estable en la secuencia de DNA que pasa de la célula madre a su progenie. Los polimorfismos genéticos (PG) son una variación en la secuencia del DNA que ocurre en al menos 1% de la población y son diferentes a las mutaciones, las

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que se asocian con enfermedades hereditarias y son mucho menos frecuentes. Los PG pueden ocurrir en los intrones (secuencias de DNA que no codifican información), los exones (secuencias que codifican información) y las regiones promotoras (regulan el proceso de transcripción). Las variaciones genéticas individuales más frecuentes son las que afectan el cambio de una base por otra de DNA, y se denominan polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms). Los polimorfismos genéticos tienen relevancia cuando son capaces de inducir un cambio en un aminoácido en la lectura final de la información contenida en un gen, cuando interfiere con la transcripción, la estabilidad o traslación del ARNm.6 Los PG son de dos tipos: S Polimorfismos de repetición en tándem. S Polimorfismos de un solo nucleótido. Los polimorfismos de repetición pueden ser de minisatélites o microsatélites. Los minisatélites son loci que corresponden a secuencias de DNA de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas en tándem. El número de repeticiones varía de cromosoma a cromosoma, por lo que cada loci puede presentar alelos distintos y no están distribuidos por todo el genoma, y por lo tanto sólo pueden ser utilizados para el diagnóstico de un número reducido de enfermedades. Los microsatélites corresponden a la repetición en tándem de secuencias entre dos y cinco nucleótidos. Las características principales de los microsatélites son su distribución casi homogénea en todo el genoma y el número elevado de alelos con frecuencias semejantes entre sí. El genoma humano contiene al menos 30 000 microsatélites en la eucromatina.7 El tipo más frecuente de PG es el de un solo nucleótido o SNP diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del DNA entre individuos de una población. Se estima que 1 de cada 200 a 300 bases del DNA humano podría ser un PSN. Estos polimorfismos consisten en la sustitución, deleción o inserción de un nucleótido simple y aproximadamente 1 de cada 300 a 500 bases del DNA humano puede ser un PSN. Los PSN pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras (exones) como en no--codificadoras (intrones y promotores) del genoma. Debido a que sólo de 3 a 5% del DNA humano codifica para la producción de proteínas, la mayoría de los PSN se encuentra fuera de las regiones codificadoras. Cuando el PSN ocurre dentro de la región codificadora del gen, o exón, la probabilidad de que se altere la función biológica de la proteína es mayor, ya que el cambio de base puede traducirse en la sustitución de un aminoácido por otro. Habitualmente los PSN ocurren en regiones del gen que no se traducen en proteína. Sin embargo, estos PSN también pueden tener efectos biológicos. Por ejemplo, un PSN en la región promotora de un gen (parte de un gen que contiene la informa-

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ción necesaria para activarlo o desactivarlo) puede alterar la afinidad por la unión con factores de transcripción, o alterar la actividad enhancer (potente intensificador de la expresión de un gen), con lo cual varían los niveles de transcripción del gen y se producen, como consecuencia, cambios en los niveles de proteína. Los PSN en las regiones 5’UTR y 3’UTR (regiones 5’ y 3’ del ARNm, no traducidas) pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero, al afectar su traducción a proteína. Es menos probable que los PSN presentes en intrones (región no codificadora de un gen) también tengan un significado funcional. Es interesante señalar que los PSN situados en intrones son los más frecuentes, seguidos de los que se producen en regiones promotoras, y los menos frecuentes son los PSN que afectan a la secuencia de aminoácidos, lo que refleja una gran presión selectiva que limita los cambios en las proteínas. También hay una enorme diversidad en la frecuencia de PSN entre genes, lo cual refleja diferentes presiones selectivas en cada gen. El desequilibrio de unión es el fenómeno por el que dos alelos localizados en diferentes loci aparecen juntos con mayor frecuencia de lo esperado por probabilidad. Por otro lado, las transiciones (mutación consistente en el cambio de una base púrica por otra púrica o una pirimídica por otra pirimídica) son más frecuentes que las transversiones (mutación consistente en el cambio de una base púrica por una pirimídica o de una pirimídica por una púrica).7

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RECEPTORES TOLL E INMUNIDAD INNATA La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a una infección. Su patogénesis es compleja e involucra la interacción entre los productos de los microorganismos infectantes, la respuesta inmunitaria del huésped, el endotelio, la coagulación y los polimorfismos genéticos. La respuesta inmunitaria innata, fundamental dentro de los mecanismos de defensa, puede ser innata y adaptativa. La inmunidad innata es primitiva desde el punto de vista filogenético y está presente tanto en el reino vegetal como en el animal. Es mediada por monolitos, macrófagos y células dendríticas. Es de respuesta rápida, actúa sobre el patógeno sin necesidad de selección o maduración celular, no tiene memoria y es pieza fundamental en la génesis de la sepsis y el choque séptico. La inmunidad innata reconoce constituyentes microbianos y, una vez activada, desencadena una respuesta humoral y celular caracterizada por la activación de neutrófilos, células endoteliales, monocitos macrófagos y la síntesis de citocinas proinflamatorias. Los productos microbianos que activan esta respuesta son el lipopolisacárido, DNA, peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, glicolípidos, fragmentos de pared celular y lipoarabinomanan, que en conjunto reciben el nombre de patrones moleculares asociados con patógenos. Los receptores celulares encargados de su reco-

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nocimiento se denominan receptores de reconocimiento de patrones, lo cuales son moléculas altamente especializadas con doble dominio y de los que forman parte los receptores Toll.8, 9 Los receptores Toll son una familia de proteínas transmembrana con un dominio extracelular caracterizado por repeticiones de leucina y un dominio intracelular homólogo al receptor de interleucina 1, cuya función es el reconocimiento de los patrones moleculares asociados con patógenos. Fueron descritos inicialmente en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. En los mamíferos, aun en el hombre, existe un sistema de receptores de reconocimiento que por su semejanza en estructura y función con el sistema Toll de la mosca Drosophila se denominan receptores semejantes a Toll (TLRs: Toll like receptors, por sus siglas en inglés). Tagushi describió en 1996 el primer TLRs en humanos, al que denominó TIL y que corresponde al TLR--1. Medzhitov identificó la segunda molécula en 1997, a la que denominó hToll, que corresponde al TLR--4, y demostró que inducía la activación del factor nuclear kappa beta (FNLC) y la cascada de citocinas proinflamatorias. Se han descrito 10 TLRs en humanos que se caracterizan por un dominio extracelular rico en repeticiones de leucina, un dominio transmembrana y uno intracelular denominado TIR, el cual es semejante al dominio intracelular del receptor de interleucina. Los receptores Toll se expresan en diferentes células, entre las que destacan monocitos, neutrófilos, células B, células asesinas naturales, células dendríticas y endoteliales.10,11 Cada uno de los receptores Toll está especializado en el reconocimiento de diferentes patrones: S S S S S S S

TLR 1,2: Peptidoglicanos de bacterias grampositivas. TLR 3: Virus ARN. TLR 4: Lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas. TLR 5: Flagelina bacteriana. TLR 2,6: Lipopéptidos y peptidoglicanos derivados de micoplasma. TLR 7: Componentes antivirales pequeños. TLR 9: DNA bacteriano.

CD14 es una proteína que se encuentra en la membrana celular sin tener dominio intracelular; se expresa en monocitos, macrófagos y polimorfonucleares. Tiene gran afinidad por el lipopolisacárido de bacterias gramnegativas, aunque también interactúa con otros productos microbianos como el lipoarabinomanan, componentes de pared celular, ramnosa, polímeros de ácido manurónico y peptidoglicanos. Al no tener dominio intracelular, tienen que interactuar con un receptor que lo tenga para poder enviar información transmembrana. De esta manera, CD14 se une a TLR2 y TLR4 para formar los complejos CD14--TLR--2 y CD14--TLR-4, que son la llave para la generación de la respuesta inflamatoria.12,13

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La activación de los receptores Toll estimula un sistema molecular intracelular que se inicia con MyD88 iniciando una serie de eventos en cascada que lleva a la formación del complejo TRAF--6/TAK--1/TAB 1--2, el cual fosforila al inhibidor del factor nuclear LC, lo que permite que el FN LC transloque al núcleo, se una a la región promotora de los genes de respuesta inflamatoria y se inicie de esta manera la inflamación. IRAK fosforilado, además de integrar el sistema de inmunidad innata, activa la apoptosis a través de FADD y caspasa 8, lo que explica la estrecha relación entre la respuesta inflamatoria sistémica, el control de la infección y la muerte celular programada.14,15

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PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A LA INFECCIÓN En 1988 Sorensen postuló la importancia de la predisposición genética para adquirir o morir de un proceso infeccioso. En su estudio se incluyó a 960 familias que tenían niños adoptados en el periodo de 1924 a 1926. Se evaluó la relación entre mortalidad de los padres y la diferencia entre las causas de muerte entre los hijos adoptados y los biológicos. La muerte de los padres biológicos antes de la edad de 50 años resultó en un riesgo relativo de muerte por cualquier causa en los adoptados de 1.71, 1.98 para causas naturales, 1.19 para cáncer, 4.52 para causas cardiovasculares y cerebrovasculares y 5.81 para infecciones. Sorensen y col. concluyeron que la muerte prematura en adultos tiene una fuerte predisposición genética, especialmente la muerte causada por infecciones.16 El paludismo fue la primera enfermedad infecciosa estudiada para evaluar la susceptibilidad y la variabilidad genética a la enfermedad. Son bien conocidos los polimorfismos genéticos que correlacionan con la susceptibilidad no sólo a paludismo, sino también a tuberculosis, hepatitis B y VIH. En poblaciones africanas, la variante A del promotor del factor de necrosis tumoral alfa en la posición --308 se asocia con una mejor sobrevida en casos de malaria cerebral, cuando se compara a enfermos portadores del alelo G, pero la misma variante A se asocia con un pronóstico malo y disminución en la sobrevida en pacientes con choque séptico. Se ha demostrado que la susceptibilidad y el patrón evolutivo de las enfermedades infecciosas dependen de polimorfismos que controlan la eficiencia de la transcripción del factor de necrosis tumoral, interleucina 1B, interleucina 6 y de los genes de los receptores Toll. Con base en técnicas moleculares es posible predecir la susceptibilidad y la respuesta individual a la infección.17,18 Hay avances significativos en el entendimiento de los principios que determinan la interacción huésped--agentes infecciosos. El sistema inmunitario innato reconoce productos bacterianos en los tejidos, de los que destaca la detección del lipopolisacárido a través de la interacción con CD14, lo que induce no sólo la acti-

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vación de la respuesta inflamatoria en contra de la infección, también la expresión de moléculas de adhesión endotelial y activación de las células endoteliales. En ocasiones, y en consideración al polimorfismo genético presente, los enfermos pueden presentar datos de inmunosupresión y parálisis inmunitaria o de una respuesta hiperinflamatoria. Lo anterior puede ser mejor entendido en el comportamiento biológico de la meningitis y la sepsis secundarias a meningococo. La sepsis meningocócica se caracteriza por niveles muy elevados de lipopolisacáridos en sangre y líquido cefalorraquídeo. Hibberd estudió la relación entre las variantes del gen MBL y la susceptibilidad a desarrollar sepsis meningocócica. Aunque 10% de la población general es portadora en nasofaringe de Neisseria meningitidis, sólo unos pocos desarrollan enfermedad fatal, lo que se relaciona con una mayor expresión del gen de manosa unida a lectina, que se presenta en homocigotos a la variante alélica de este gen. De esta manera, los polimorfismos del gen de manosa unida a lectina son los responsables de cerca de un tercio de los casos de enfermedad meningocócica grave. Por otro lado, niños con variantes genéticas que determinan bajos niveles de manosa unida a lectina tienen mayor predisposición a infecciones respiratorias.19,20 Entre los polimorfismos genéticos que se asocian con una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas se tienen los siguientes: S PG 677 Arg--Trip del gen de TLR--2. Mayor riesgo a lepra lepromatosa e infección por Mycobacterium tuberculosis. S PG 753 Arg--Gln del gen de TLR--2. Predisposición a infecciones bacterianas y mayor riesgo a infección por M. tuberculosis. S PG 299 Asp--Gly del gen de TLR--4. Mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias gramnegativas. S PG 399 thr--lle del gen de TLR--4. Elevada frecuencia de choque séptico, mayor riesgo de respuesta hiperinflamatoria. S PG 392 Arg--TER del gen de TLR--5. Asociación con enfermedad de los legionarios. S PG C--159 T del gen de CD14. Mayor susceptibilidad a choque séptico con incremento de la mortalidad. Mayor riesgo a bacteriemias. S PG 52 Arg--Cys (alelo del Exón D) del gen de manosa unido a lectina. Mayor susceptibilidad a un amplio rango de infecciones bacterianas. S PG 54 Gly--Asp (alelo B) del gen de manosa unido a lectina. Elevada prevalencia de cultivos a grampositivos y gramnegativos. S PG 287 TER, 293 TER del gen de IRAK 4. Infecciones recurrentes por grampositivos en niños. Lo anterior explica el porqué de la gran variabilidad de presentación clínica y evolución de las enfermedades infecciosas; hay más de 100 ejemplos de mutacio-

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nes genéticas en la actualidad que explican la susceptibilidad a diferentes enfermedades infecciosas. Determinantes más complejos de susceptibilidad a infección y sepsis se encuentran localizados en genes del cromosoma 6 en el complejo mayor de histocompatibilidad. Polimorfismos en los genes de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) correlacionan con susceptibilidad a infecciones, incluyendo paludismo, tuberculosis, hepatitis B y VIH. Las áreas adyacentes al locus HLA--B son 20 veces más polimórficas que el promedio reportado del polimorfismo humano. Debido a que el papel fundamental del sistema HLA es presentar antígenos al sistema inmunitario, se postula que su variabilidad depende de la diversidad antigénica de los organismos infectantes. Un gran número de genes que codifican para función inmunitaria se encuentran en los genes del sistema HLA e incluyen las proteínas de choque de calor, factor B del complemento, componentes del complemento 2, 4A y 4B y factor de necrosis tumoral alfa y beta.21,22

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PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A SEPSIS Con base en la biología molecular, la investigación en sepsis se ha enfocado en describir el papel de los polimorfismos genéticos de los genes que controlan la función de las células del sistema inmunitario, la coagulación, la inflamación y la inmunidad innata, en particular la identificación de la variación genética de los receptores Toll y de las citocinas proinflamatorias, lo que ha hecho manifiesta la gran heterogeneidad de la respuesta a la infección bacteriana y su relación con el desarrollo y progresión de la sepsis. En este sentido, existen varías vías por las cuales los polimorfismos de un solo nucleótido pueden llevar a la génesis de un producto genético alterado: S Variación en la secuencia en la región 5’ no trasladada, puede inducir alteraciones en la translación del ARN mensajero y mutaciones en la 3’UTR; interfiere con el movimiento del ARNm, su estabilidad y exportación citoplásmica. S Los polimorfismos de los promotores que alteran la unión del DNA a los factores de transcripción tienen el potencial de disminuir o aumentar la expresión genética. S Mutaciones o variaciones que llevan a una terminación temprana en la transcripción pueden condicionar la síntesis de una proteína defectuosa o truncada. S Mutaciones en la región exón--intrón tienen el potencial de alterar el procesamiento del ARNm o la función proteica.

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S Polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimo en los exones pueden alterar la función o actividad proteica. Estudios epidemiológicos genéticos de sepsis han demostrado una estrecha asociación del polimorfismo genético presente con el pronóstico. La sepsis es un claro ejemplo de cómo la información genética modifica la respuesta a un estímulo ambiental, en este caso la infección. El registro danés de adopción ha sido una importante fuente de información sobre epidemiología genética, y ha demostrado que la susceptibilidad al desarrollo de infecciones y sepsis, así como su pronóstico, tienen una clara influencia genética. Por otro lado, estudios en gemelos han demostrado una clara concordancia en gemelos monocigotos vs. los dicigotos en la susceptibilidad al desarrollo de tuberculosis, lepra, poliomielitis y hepatitis B. De lo anterior se deduce que, dado que la infección no es una enfermedad genética, la variación genética en la respuesta inflamatoria conduce a una diferencia significativa en la evolución.23

POLIMORFISMOS GENÉTICOS EN SEPSIS Por qué algunos pacientes se recuperan y presentan una evolución satisfactoria y otros mueren por sepsis grave no controlada y disfunciones orgánicas, a pesar de instituir un mismo manejo adecuado y oportuno, es una situación difícil de entender, pero seguramente en ella los patrones de presentación y evolutivos son determinados por polimorfismos genéticos involucrados en el control de las cascadas proinflamatoria, antiinflamatoria y de coagulación, que establecen los diferentes escenarios presentes en la práctica clínica. Por este motivo, se han estudiado los polimorfismos genéticos de los genes involucrados en la inmunidad innata, la inmunidad adquirida, la coagulación y las citocinas, y su relación con los diferentes patrones evolutivos de sepsis. Los polimorfismos genéticos asociados con sepsis y sus diferentes patrones evolutivos son los siguientes: S Factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B). Tiene un papel central en la respuesta inflamatoria sistémica y niveles elevados correlacionan con la gravedad de la enfermedad. A pesar de la controversia existente, su neutralización con anticuerpos previene la muerte de choque endotóxico y bacteriemia letal. Por otro lado, la infusión del preparado recombinante reproduce las manifestaciones del síndrome séptico como hipotensión, activación de la cascada de coagulación y disfunción orgánica múltiple La variante --308 se asocia con un incremento en la transcripción genética, comparada con la va-

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riante salvaje, y con una mayor síntesis de TNF--B por parte de los macrófagos y niveles séricos elevados. Existe evidencia de que el alelo TNF-B--308A está asociado con una evolución adversa en malaria cerebral, enfermedad meningocócica y enfermedad celiaca. El riesgo relativo de muerte en heterocigotos es de 2.5 comparados con homocigotos para el alelo salvaje. Mira y col. reportaron, en su estudio de asociación, la relación entre este polimorfismo y la incidencia de choque séptico. En otro estudio se encontró un incremento de 3.7 veces el riesgo de muerte y la presencia de este polimorfismo. En el estudio de Menges y col. se demostró que un haplotipo específico de TNF rs 1800629 A, está asociado con el desarrollo de síndrome séptico y evolución fatal en pacientes politraumatizados.24--27 S TLR--4. TLR--4 es fundamental como mediador de inmunidad innata, sobre todo en respuesta a endotoxina y bacterias gramnegativas. Los ratones C3H/HeJ que presentan una mutación del gen de TLR--4 en la posición 712 son hiporrespondedores a endotoxina, lo que también se ha demostrado en los ratones 129/SvJ, que presentan en modelos experimentales de infección pulmonar por Klebsiella pneumoniae una elevada mortalidad.28 Se han identificado dos polimorfismos genéticos del gen de TLR--4 consistentes con la sustitución de ácido aspártico por glicina en la posición 299 y de treonina por isoleucina en la 399. Estos dos polimorfismos condicionan hiporrespuesta a la endotoxina inhalada manifestada como disminución en la síntesis de IL--1 y el polimorfismo 299 se asocia con reducción en la respuesta del FN--LB al lipopolisacárido. La presencia de estos polimorfismos se asocia con una mayor mortalidad en sepsis por gramnegativos. Por otro lado, en un estudio en el que se incluyó a 1 047 pacientes con meningitis meningocócica no se encontró relación del polimorfismo 299 con susceptibilidad a la enfermedad. Con base en la evidencia científica, se ha concluido que los individuos con polimorfismos de TLR--4 299/399 tienen una respuesta aberrante a ciertas bacterias gramnegativas, lo que incrementa su susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad.29--32 S TLR--2. Este receptor Toll media el reconocimiento de componentes estructurales de bacterias grampositivas, como peptidoglicanos, lipoproteínas y ácido lipoteicoico. Los dos principales polimorfismos descritos consisten en la sustitución de arginina por triptófano en la posición 677 y de arginina por glutamina en el 753. Estas modificaciones se presentan en el dominio citosólico del receptor y por lo tanto interfieren con el mecanismo de señalización intracelular. Estos polimorfismos aumentan la susceptibilidad a tuberculosis y lepra, pero no a infecciones y sepsis por Staphylococcus aureus.33 S CD14. El gen que codifica CD14 se encuentra en el cromosoma 5. CD14 es una molécula soluble o de anclaje de membrana que amplifica la respues-

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Sepsis

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ta de TLR2 y TLR4. Niveles séricos elevados de CD14 correlacionan con estado de choque y mayor mortalidad debida a infecciones por grampositivos y negativos. Un polimorfismo genético de la región promotora de CD14, --159 C--T, correlaciona con niveles séricos elevados, susceptibilidad a infecciones por gramnegativos, choque séptico y mortalidad.34,35 S Proteína fijadora de lipopolisacáridos: el gen que codifica la proteína fijadora de lipopolisacáridos se localiza en el cromosoma 20. Se han descrito en el exón de este gen dos polimorfismos, uno en la posición 291, en la que se sustituye un residuo de timina por guanina, y otro en posición 1 306, en la que se cambia un residuo de citocina por timina. Ambos polimorfismos conllevan un cambio en la secuencia de aminoácidos. Al estudiar una cohorte de 204 pacientes con sepsis, el poseer un residuo G en posición 292 incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control, si bien no afecta a la mortalidad.36 S Factor de necrosis tumoral: el factor de necrosis tumoral es la primera citocina que se libera en respuesta a la infección. Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acción de las células fagocíticas. Diversos polimorfismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, lo cual explicaría que la producción de TNF varíe de un paciente a otro. Los dos polimorfismos más estudiados en relación a sepsis son: 1. 308 (G/A) en la región promotora del gen que codifica el TNF--B, en la posición -- 308, es decir, 308 nucleótidos antes de que empiece la región transcriptora existe una mutación descrita. Normalmente, este lugar está ocupado por un residuo de G, pero en 20% está ocupado por A. Dado que existen dos copias en el cromosoma, esta mutación puede ser G/G (80% de los casos), G/A (15%) o A/A (5%). 2. El polimorfismo TNF--C, --Ncol cerca de la región donde se codifica el TNF--B, se encuentra el gen para el TNF--C. El primer intrón de este gen posee un residuo A en posición 1069 (TNFB2) pero puede contener G (TNFB1). Las frecuencias de genotipos son: 10% para G/G, 50% para G/A y 40% para A/A. Diferentes estudios clínicos han demostrado que los polimorfismos del gen codificador de factor de necrosis tumoral se asocian con una mayor susceptibilidad y mortalidad en sepsis.37,38 S Interleucina 1: la interleucina 1 es una citocina proinflamatoria. Los tres genes correspondientes, localizados en el brazo largo del cromosoma 2, se denominan respectivamente IL1A, IL1B e IL1RN. La IL--1B posee 7 alelos según el número de repeticiones en tándem de 46 pares de bases en el intrón 6, la IL--1C posee dos alelos en el exón 5 y el gen del IL--1ra posee un número variable de repeticiones en tándem de 86 pb en el intrón 2 con 5 alelos. El gen IL1B contiene además dos PSN en posición --511 y +3 593 que

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influencian la producción in vitro de IL--1. Un estudio realizado en 93 pacientes con sepsis grave no halló relación entre los polimorfismos de la IL--1C y del IL--1ra y la mortalidad, lo que confirma, por otro lado, la asociación entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNFC Ncol polimorfismo. Se observó también que los pacientes con sepsis tenían una frecuencia significativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control. En otro estudio realizado en 78 pacientes con sepsis grave se observó influencia del polimorfismo genético en el intrón 2 del gen IL--1ra en el pronóstico de la sepsis. El riesgo de fallecer fue significativamente superior para los pacientes homocigóticos para el alelo. En conclusión, la tendencia de los estudios publicados indica que la presencia de los polimorfismos ya mencionados de interleucina 1 se asocia con mayor gravedad y mortalidad en sepsis, lo cual puede variar por la raza y el grupo étnico.39--41 S Interleucina 6: la IL--6 es una citocina proinflamatoria sintetizada por el sistema monocito/macrófago. Induce síntesis de reactantes de fase aguda a nivel hepático. Se eleva durante la sepsis y se correlaciona con el pronóstico. Existe un polimorfismo en la región promotora de este gen (–174 G/C) que se ha relacionado con el pronóstico. Los pacientes homocigotos G/G que desarrollaron sepsis tuvieron porcentajes de sobrevivencia superiores que el resto de los genotipos. Se han descrito varios polimorfismos en la región promotora del gen de la IL--6 que se encuentra en el cromosoma 7. En la posición --174 existe un polimorfismo que consiste en el cambio de una guanina por citocina. El alelo G se asocia con niveles más elevados de IL--6 en adultos sanos.42 S Citocinas antiinflamatorias: la interleucina 10 y el antagonista del receptor de interleucina 1 (ARIL--1) son potentes interleucinas antiinflamatorias que inhiben la inmunidad innata y adaptativa. Niveles elevados de la interleucina 10 se relacionan con un mal pronóstico en sepsis. Existen tres polimorfismos localizados en la región promotora del gen de IL--10 que se presentan en --1082, --819 y --592. Diferentes estudios clínicos han mostrado resultados conflictivos, ya que algunos encuentran mayor gravedad de sepsis y mortalidad, como el genotipo --1082 G/G, que se asocia con incremento en la mortalidad en neumonía adquirida en la comunidad.43,44 El ARIL--1 se une al receptor de IL--1 e inhibe las acciones proinflamatorias de IL--1B e IL--1C. Los polimorfismos descritos son del intrón 2 del gen. Se ha encontrado mayor mortalidad en los enfermos con sepsis homocigotos al alelo 2 del ARIL--1.45 S Inhibidor tisular de plasminógeno: en pacientes con enfermedad meningocócica el genotipo 4G/4G se asocia con niveles elevados del inhibidor e incremento en el riesgo de muerte; a diferencia de esto, el genotipo 4G no co-

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Sepsis

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rrelacionó con mayor susceptibilidad a infección por meningococo. En otro estudio se corroboró el mayor riesgo de sepsis, choque séptico y mortalidad con los portadores del genotipo 4G/5G;46,47 por otro lado, el genotipo 325 IIe/IIe del inhibidor de fibrinólisis activable por trombina se asocia con incremento de mortalidad en pacientes infectados con meningococo.48 La sepsis es un síndrome poligénico, de tal manera que es poco probable que un solo polimorfismo resulte en un fenotipo particular, pero cuando uno o varios polimorfismos actúan en conjunto ante una infección, el fenotipo resultante determinará el patrón clínico de presentación, la evolución y el riesgo de muerte. Con base en los grandes avances terapéuticos en genética, epidemiología genética y farmacogenética, es muy probable que en un futuro se identifique al ingreso del enfermo con sepsis su genotipo y de esta manera se pueda predecir el patrón clínico evolutivo y el pronóstico para adecuar la mejor estrategia terapéutica, incluyendo la génica.

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6 Alteraciones hemodinámicas y monitoreo en sepsis

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José Rogelio Sánchez García, Paul Leal Gaxiola

La sepsis se caracteriza por la presentación de alteraciones hemodinámicas importantes, incluidas la disminución absoluta o relativa del volumen sanguíneo central, las alteraciones ventriculares sistólica y diastólica, y la vasodilatación periférica —la cual es responsable en gran medida de las alteraciones en la distribución del flujo sanguíneo y de la microcirculación—,1 que se acompaña de fuga de plasma al espacio extravascular, lo cual perpetúa la hipovolemia y altera la disponibilidad y extracción de oxígeno, provocando serias modificaciones en el metabolismo celular (cuadro 6--1).2 Este perfil hemodinámico se modifica una vez iniciada la reanimación con líquidos. Después de restaurar un adecuado llenado ventricular, la presencia y la gravedad de la hipotensión dependen de la disfunción de contractilidad ventricular (inducida por sepsis o disminuida en forma basal) y la magnitud de la vasodilatación.3,4 Aun cuando el gasto cardiaco se normaliza en un paciente con choque séptico e incluso es supranormal, las anormalidades provocadas por la hipoperfusión (acidosis láctica, gasto urinario disminuido y estado de conciencia alterado) pueden persistir. Este “choque distributivo” puede relacionarse con la alterada distribución del flujo sanguíneo a nivel orgánico y puede vincularse con un componente citotóxico.5,6 El retorno de sangre al ventrículo izquierdo en el choque séptico se encuentra disminuido por la combinación de fuga capilar, el aumento de la capacitancia venosa y el incremento de las resistencias pulmonares. El volumen latido también

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Cuadro 6--1. Componentes de la etiología múltiple del choque séptico Hipovolémico (pérdida del llenado ventricular) S Fuga capilar S Venodilatación Cardiogénico S Disminución de la contractilidad Obstructivo S Incremento en las resistencias vasculares pulmonares Distributivo (hipoperfusión a pesar del gasto cardiaco normal e incrementado) S Macrovascular S Flujo esplácnico disminuido S Microvascular S Cortocircuitos Citotóxico S Incapacidad celular para utilizar el oxígeno, a pesar de un adecuado aporte

se encuentra comprometido debido a la disfunción contráctil ventricular izquierda y derecha. La taquicardia y la distensibilidad ventricular izquierda sirven al principio para mejorar el gasto cardiaco bajo. Finalmente, la disminución en las resistencias arteriolares permite un volumen latido más alto a cualquier estado de llenado o contractilidad ventricular, pero también el potencial para hipotensión severa a pesar de la restauración de un adecuado llenado ventricular (figura 6--1).

Incremento de resistencias vasculares pulmonares Aumenta la distensibilidad ventricular Disminuye la contractilidad Aumento de capacitancia venosa

Disminuye la resistencia arteriolar

Figura 6--1. Alteraciones hemodinámicas en la sepsis grave y el choque séptico.

Alteraciones hemodinámicas y monitoreo en sepsis Flujo sanguíneo (% del basal)

70 mmHg

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Límite de autorregulación

Nivel de subregulación

Presión arterial (mmHg)

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Figura 6--2. Relación de la presión de perfusión sistémica con el flujo sanguíneo tisular; por debajo de 70 mmHg existe una dependencia lineal del flujo sanguíneo orgánico sobre la presión de perfusión. La intersección entre la zona de autorregulación y la pendiente de subautorregulación es el límite de la autorregulación (que en este caso es de 70 mmHg).

A nivel tisular, el flujo sanguíneo y la presión de perfusión son reguladas por dos mecanismos principales: el primero es extrínseco e involucra una interacción compleja de efectos vasomotores entre sistemas neurohormonales opuestos; el segundo es intrínseco y consiste en la autorregulación orgánica, que depende de cambios en el tono arteriolar aferente en respuesta a la presión de perfusión. En los sujetos sanos con niveles de autorregulación más bajos de los normales el flujo sanguíneo orgánico tendrá una dependencia lineal de la presión de perfusión (figura 6--2). En los pacientes con choque séptico, la autorregulación se encuentra alterada, lo cual resulta en una relación lineal entre el flujo sanguíneo orgánico y la presión de perfusión.7 La prioridad inicial en la reanimación de los pacientes con sepsis consiste en mantener una presión arterial media razonable y un gasto cardiaco suficiente para mantener vivo al paciente mientras se identifica el origen de la infección y se inicia el tratamiento, o bien interrumpir la secuencia de eventos fisiopatológicos, cuyo desenlace es el choque séptico.7 Los objetivos hemodinámicos por alcanzar en el manejo y la reanimación dirigida por metas en la campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis dentro de las primeras seis horas incluyen la presión venosa central entre 8 y 12 mmHg, la presión arterial media superior a 65 mmHg, el gasto urinario igual o mayor a 0.5 mL/kg/h y la saturación venosa de oxígeno superior a 70%, lo cual ha demostrado una reducción de 13.8% con el uso de vasopresores en las primeras seis horas y de 14.5% durante las siguientes 72 h al inicio de la reanimación (figura 6--3).8

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Sepsis

(Capítulo 6)

Oxígeno suplementario á intubación y VMA

Catéter central y lineal arterial

Cristaloides, coloides o ambos

< 8 mmHg

PVC

> 8 a 12 mmHg

Agentes inotrópicos

Uso de agentes vasoactivos > 70%

Sedación, relajación o ambas

< 65 mm Hg  90 mmHg

TAM

< 70%  65 mmHg $ 90 mmHg

Meta cumplida

Transfusión de PG hasta lograr Hto  30%

< 70%

SvcO2

> 70% Figura 6--3. Algoritmo de reanimación dirigida por metas.

El manejo hemodinámico de estos pacientes puede conceptualizarse en tres categorías: reanimación con líquidos, manejo con vasopresores y control con inotrópicos. El uso de cada uno de estos agentes dependerá de las condiciones y los requerimientos del enfermo, y para decidir el momento prudente para su uso se recurre al monitoreo hemodinámico, que es la herramienta más importante; recientemente se describió un algoritmo de toma de decisiones con base en los parámetros hemodinámicos de mínima invasión, que incluyen la variabilidad de la presión del pulso y la variabilidad del volumen sistólico (figura 6--4).8

MONITOREO HEMODINÁMICO Debido a los cambios tan rápidos que ocurren en la presión sanguínea y en todas las variables hemodinámicas durante el choque séptico, se recomienda la canulación arterial para su monitoreo, así como un acceso venoso central. El uso de la

Alteraciones hemodinámicas y monitoreo en sepsis

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¿Está el paciente inestable?

Sin cambios

No

Sí ¿Responde a precarga VPP > 13?

No

Sí

¿Tono vascular disminuido? VPP/VVS < 0.8

Sí

No

No

Sí

Volumen vasopresor

Volumen

Inotrópico

Vasopresores

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Revalore respuestas con puntos finales de reanimación Figura 6--4. Protocolo de reanimación con base en el acoplamiento ventriculoarterial.

presión venosa central para determinar la precarga es controversial, debido a su escaso valor de predicción; en cambio, deberían usarse parámetros dinámicos, como la variabilidad del volumen sistólico o la variabilidad de la presión del pulso, para la toma de decisiones.9 El beneficio del monitoreo hemodinámico central con catéter de la arteria pulmonar no es concluyente. Un análisis retrospectivo llegó a la conclusión de que incrementaba la mortalidad, mientras que los estudios prospectivos y aleatorios con pacientes en choque séptico no lo han podido demostrar.10 Actualmente está bien establecido que el uso de catéter de la arteria pulmonar se asocia muchas veces con medidas poco precisas, como la de la presión de oclusión de la arteria pulmonar, que no siempre refleja el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo.

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Sepsis

(Capítulo 6)

La presión venosa central y la presión de oclusión en pacientes con disfunción ventricular importante (fracción de expulsión menor de 40%) no tienen correlación alguna, lo cual puede explicarse de acuerdo con los cambios en la distensibilidad ventricular. La lista de complicaciones potenciales cuando se usa un catéter de arteria pulmonar para monitorear a los pacientes en la unidad de terapia intensiva es extensa; las infecciones son una de las más importantes, pero sin duda la más relevante y frecuente es la mala interpretación de los datos obtenidos, lo cual lleva a una toma de decisiones inapropiadas.11 Para el monitoreo de la función ventricular se han desarrollado sistemas cada vez menos invasivos, que ofrecen la medición continua de variables hemodinámicas que permiten optimizar la reanimación. El estudio de la función ventricular en la práctica cotidiana se basa en la medición de volúmenes y presiones. Al relacionar los cambios de volumen y los de presión con respecto al tiempo del ciclo cardiaco es posible calcular los índices de contractilidad, los cuales incluyen la fracción de acortamiento, el acortamiento circunferencial, la primera derivada de la presión en relación con el tiempo o dp/dt, y la fracción de eyección. La dificultad para evaluar el desempeño cardiaco se refleja en el número de variables hemodinámicas, las cuales se piensa que pueden determinar en conjunto la función miocárdica.12 Se acepta que la medición de la dp/dt ventricular izquierda es un índice satisfactorio para la determinación de la contractilidad ventricular izquierda. El método más aceptado para la determinación del gasto cardiaco es la termodilución, que requiere la colocación de un catéter en la arteria pulmonar. Es una técnica fácil de aprender y de realizar, aunque representa una variable cuyas modificaciones rápidas pueden pasar inadvertidas, ya que suele realizarse algunas veces durante el día y no permite un registro continuo en el tiempo.13 Otros métodos más recientes, como la impedancia eléctrica, el Doppler transesofágico y el análisis de la curva de presión arterial, han permitido el registro continuo de esta variable y su manejo se ha mejorado, pues la toma de decisiones se hace más rápida y se basa en cambios repentinos en estas variables o en la tendencia (figura 6--5). Otro avance importante en el monitoreo hemodinámico continuo es la medición de la saturación venosa de oxígeno a través de fibra óptica, cuya principal ventaja es que permite hacer modificaciones inmediatas en el tratamiento, con respecto a las tendencias o los cambios abruptos en su medición.14 Los valores normales de la saturación venosa de oxígeno se encuentran en el rango de 70 a 75%. Se ha determinado una correlación curvilínea entre el gasto cardiaco y la saturación venosa de oxígeno, y sólo si el consumo de oxígeno y el contenido arterial de oxígeno no cambian, esta relación resultará acertada, además de que es bien conocido que la saturación venosa de oxígeno no descarta la oxigenación deficiente en los órganos en forma individual.15 Los métodos de imagen también han avanzado y se ha permitido su uso como una alternativa al catéter de la arteria

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P [mmHg]

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Figura 6--5. Área bajo la curva de presión arterial utilizada para el cálculo del gasto cardiaco en forma continua.

pulmonar. El eco bidimensional provee información importante acerca de la función cardiaca y su estructura, incluidos el tamaño de la cavidad ventricular, la fracción de acortamiento y las anormalidades en la movilidad global y segmentaria de las paredes ventriculares.16 El ecocardiograma transesofágico provee información más precisa en cuanto al tamaño ventricular que el monitoreo transesofágico, igual que el volumen telediastólico, que se ha perfilado como un mejor elemento de predicción del desempeño cardiaco que la presión de oclusión pulmonar. El ecocardiograma bidimensional permite la cuantificación de los cortocircuitos, el gasto cardiaco y el estudio concomitante valvular no invasivo.17 El monitoreo de la oxigenación tisular y la función orgánica en la clínica se basa en la medición de variables tradicionales de reanimación, como la pulsooximetría, el llenado capilar, el gasto urinario y los marcadores bioquímicos indirectos. Estos parámetros son poco sensibles y se considera que tienen una escasa capacidad para determinar la disponibilidad de oxígeno tisular, ya que ésta está definida por el balance neto entre el aporte celular de oxígeno y su demanda. Además, el hecho de que puede existir disoxia regional tisular, que puede persistir a pesar de la presencia de un adecuado flujo sistémico sanguíneo, presión y contenido arterial de oxígeno, ha llevado al estudio de índices de oxigenación a nivel tisular. Los métodos para detectar la disoxia tisular y la deuda de oxígeno se pueden subdividir en dos grupos: los que estudian directamente la oxigenación a nivel sistémico y los que miden la oxigenación a nivel orgánico.18 La medición del pH intramucoso gástrico es otra opción para el diagnóstico y el monitoreo de la perfusión esplácnica, y parece que su aplicación más útil es la predicción de complicaciones posquirúrgicas.19 La espectroscopia infrarroja es un método no invasor de medición continua, que aplica los principios de la transmisión de la luz y su absorción para determi-

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(Capítulo 6)

nar la saturación de oxígeno. La espectroscopia infrarroja mide la hemoglobina oxigenada y desoxigenada, así como el estado redox del citocromo aa3 —el citocromo terminal de la cadena respiratoria—, que es responsable de aproximadamente 90% del consumo de oxígeno celular a través de la fosforilación oxidativa. El estado redox del citocromo aa3 es determinado de manera primaria por la disponibilidad de oxígeno, por lo que una disminución en el aporte de oxígeno produce una reducción de la fosforilación oxidativa y una disminución en el nivel de oxidación del citocromo aa3. El monitoreo del estado redox del citocromo aa3 puede ser un indicador de que el metabolismo oxidativo celular se encuentra alterado y de que existe, por lo tanto, disoxia tisular.20 El monitoreo de la tensión tisular de oxígeno se ha convertido en un método práctico desde el desarrollo de los electrodos implantables de Clark. Estos sensores polarográficos permiten medir la presión parcial de oxígeno en los tejidos (ptiO2) y en los líquidos corporales en forma directa y continua. La ptiO2 corresponde a la disponibilidad de oxígeno a nivel celular y provee información acerca del aporte y la utilización del oxígeno en sitios específicos. El monitoreo de la presión parcial de oxígeno a nivel muscular permite tomar decisiones en casos de reanimación de la sepsis y en hemorragia o choque por cualquier otra causa.21

Métodos que utilizan el contorno de la onda del pulso calibrada En el mercado existen hoy en día dos dispositivos que utilizan este método: el LIDCOR plus y el PICCO. El sistema LIDCOR plus utiliza la fuerza de la curva de la presión arterial e identifica los cambios en la fuerza, reflejándolos como cambios en el volumen latido. Para obtener una medida basal confiable, este sistema requiere una calibración independiente con una técnica de dilución de litio; se inyecta una dosis subterapéutica de cloruro de litio en el compartimento venoso y lo detecta un electrodo en el lado arterial, para formar una curva de concentración--tiempo. El gasto cardiaco se calcula, entonces, por medio de la ecuación de Stewart--Hamilton, que utiliza el área bajo la curva. Este método se aplica en los pacientes con fluctuación del gasto cardiaco y en pacientes con estados hiperdinámicos. Las limitaciones de este sistema radican principalmente en los artefactos en el contorno de la curva o en el pulso muy irregular que interfieren con un reporte correcto del gasto cardiaco. El sistema PICCO consiste en un dispositivo que utiliza la termodilución transpulmonar. Es necesario un termistor arterial para detectar los cambios de la temperatura después de la inyección de un volumen determinado de solución salina a través de un catéter venoso central. Se requieren tres disparos de calibración inicial y al menos uno más cada ocho horas. La medición del gasto cardiaco

Alteraciones hemodinámicas y monitoreo en sepsis

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en forma continua se realiza al analizar el componente sistólico de la curva de presión. Las limitaciones del sistema PICCO radican principalmente en el proceso de calibración, los cortocircuitos, las enfermedades valvulares graves —principalmente de la válvula aórtica— y el uso de dispositivos intraaórticos, como el balón de contrapulsación. Hasta el momento no existen estudios prospectivos, aleatorios y controlados que respalden el uso de este sistema como parte de la terapéutica dirigida por metas.

Métodos que no utilizan el contorno de la curva de presión calibrada La reciente introducción de un monitor de gasto cardiaco continuo que no utiliza la calibración del contorno de la curva de presión ha ganado mucho terreno. El monitor VigileoR (Edward) utiliza un transductor específico de presión arterial con una frecuencia de 100 Hz, para analizar la curva de presión. Este dato se suma a los datos corporales del paciente, que se analizan para estimar el volumen latido y el gasto cardiaco. Es posible que el monitoreo a través de un catéter central reporte en forma continua la saturación venosa, la cual, en combinación con las demás variables hemodinámicas, permite vigilar con mayor facilidad la reanimación dirigida por metas en los pacientes con sepsis. Button y col. compararon el monitoreo del gasto cardiaco con los tres sistemas descritos; encontraron que los resultados fueron comparables y que existía una imprecisión en los tres durante los periodos de inestabilidad.

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CONCLUSIONES Existen varios instrumentos con los que se puede llevar a cabo el monitoreo hemodinámico, pero la pregunta que surge en todas las unidades de cuidados intensivos es: ¿cuál es la herramienta más valiosa para realizar el monitoreo? No debe existir duda de que el uso de los instrumentos de monitoreo hemodinámico ofrecerán información adicional que será útil, la cual siempre deberá interpretarse en el entorno clínico del paciente. Es interesante el hecho de que hasta ahora ningún estudio ha determinado que el monitoreo hemodinámico mejore el resultado en el manejo de un paciente, así que se deberá decidir con prudencia su indicación, para evitar que las maniobras costosas resuelvan un problema que pudo haberse manejado de una forma más simple e igual de efectiva. Es necesario que los programas de terapia intensiva resalten la importancia de la fisiopatología de los eventos hemodinámicos de la sepsis, para entonces poder interpretar adecuadamente los resultados de los procedimientos del monitoreo,

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pues a pesar de que se obtengan todas las variables de manera correcta, si no se tiene conocimiento de su efecto sobre el paciente, el problema no podrá resolverse.

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7 Fisiopatología del choque séptico Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Paul Leal Gaxiola, José Rogelio Sánchez García, Jesús Fernando Castro Padilla, Mónica Tatiana Salazar Leaño, Óscar Morones Romero

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INTRODUCCIÓN El desarrollo de la medicina intensiva tuvo un despunte significativo en las décadas pasadas, donde se introdujeron técnicas y procedimientos cada vez más sofisticados, pero también más sencillos de aplicar en la práctica clínica; sin duda, este avance ha estado favorecido por el desarrollo en el campo de la informática y la cibernética, lo cual ha permitido acercarse cada vez más al mundo molecular de los procesos fisiopatológicos de las enfermedades. La sepsis es una afección que no ha quedado alejada de la influencia de dichos avances científicos, tal el caso, que en los últimos años se han descrito un buen número de moléculas y sustancias que participan en diferentes vías metabólicas e inmunitarias (alrededor de 150), que son parte fundamental de la respuesta que el organismo monta ante un proceso infeccioso. Dichos avances en el conocimiento de la biología molecular de la sepsis han permitido la descripción de polimorfismos genéticos asociados con una mayor o una menor mortalidad y el reconocimiento de patrones de respuesta a los diferentes componentes antigénicos de los sistemas microbianos, llamados PAMP (pathogen associated molecular patterns). Es posible que cuando se publiquen estos párrafos los conocimientos sobre la fisiopatología de este síndrome sean mayores y menos complejos de entender, de tal manera que intentaremos establecer una secuencia fácil de comprender y citaremos los avances más importante y recientes en el conocimiento de la fisiopatología del choque séptico.

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FISIOPATOLOGÍA DEL CHOQUE SÉPTICO El choque séptico y la disfunción multiorgánica son el resultado de la interrelación entre el microorganismo infeccioso y el huésped, que es el resultado de la activación no controlada de la respuesta inmunitaria innata, inicialmente protectora, que desencadena una respuesta de inflamación no controlada, mediada por citocinas inflamatorias y antiinflamatorias, y moléculas diversas, que ocasiona daño en diferentes órganos.1,2 El contacto inicial que desencadena esta respuesta anormal está mediado por productos integrales de las superficies bacterianas y moléculas sintetizadas en su aparato nuclear, o bien por la activación de segundos mensajeros, como ácido lipoteicoico, peptidoglicanos (grampositivos), endotoxinas (gramnegativos), toxinas bacterianas y moléculas, que desencadenan en el huésped la activación de vías metabólicas e inmunitarias, como la secreción de interleucinas antiinflamatorias y proinflamatorias, la cascada del complemento, la cascada de la coagulación, etc. No obstante, a pesar de haber sido estudiados y parcialmente definidos, sólo un pequeño número de estos mediadores han sido integrados en patrones específicos de respuesta, los cuales son moderados por el reconocimiento de receptores solubles o patrones de respuesta molecular específica al patógeno (PAMP), y están directamente modulados por la predisposición genética a algún tipo de respuesta. Se han descrito varios polimorfismos genéticos relacionados con la mayor incidencia de sepsis y con patrones vinculados con una mayor respuesta inflamatoria, evolución a disfunción orgánica múltiple y mayor mortalidad (figura 4--1, en la página 60).3 Se denomina polimorfismo genético a las variantes alélicas que existen de forma estable en la población. Un polimorfismo debe tener una frecuencia de presentación de 1%; se conocen dos tipos: 1. Los polimorfismos en tándem VNTR (variable number of tandem repeats). 2. Los polimorfismos que involucran un solo nucleótido SNP (single nucleotide polymorphisms).3,4 La descripción de estos patrones genéticos de susceptibilidad a la sepsis ha permitido reconocer grupos similares que pueden estudiarse de acuerdo con su mecanismo de acción fundamental.

Polimorfismos relacionados con las moléculas de señalización Proteína ligadora de lipopolisacárido El gen que codifica la proteína ligadora de lipopolisacárido (PLLP) se codifica en el cromosoma 20, en el cual se han descrito dos polimorfismos en las posicio-

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nes 291 y 1306. Ambos condicionan cambios en la estructura de los aminoácidos, que involucra la posición 291, lo cual aumenta el riesgo de sepsis grave.5--7 Receptor CD--14 Este gen se codifica en el cromosoma 5 y se ha identificado un polimorfismo situado en la posición 260, que incluye una secuencia de 159 nucleótidos que inicia la trascripción de un residuo diferente del receptor que se une al lipopolisacárido. Este polimorfismo se relaciona directamente con la infección de gramnegativos y la disfunción orgánica rápida y progresiva.5--7 Receptores Toll- like (TLR) Los receptores Toll--like (TLR) son proteínas transmembrana tipo I con un dominio extracelular rico en leucina y un dominio intracelular homólogo al receptor de interleucina 1 (IL--1). En los seres humanos se han descubierto más de 10 moléculas que interactúan con partículas o componentes bacterianos llamados PAMP (pathogen--associated molecular patterns), que comparten muchos patógenos. El más conocido es el TLR4, que es un ligando para la endotoxina; en él se reconocen polimorfismos tipo SNP del gen TLR--4, identificados por cuatro exones en los que se reemplaza el ácido aspártico por glicina en la posición 299. Este cambio de secuencia disminuye la afinidad del lipopolisacárido por el receptor, lo cual se vincula con infecciones graves y sepsis por gramnegativos.8

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Receptores FCH Este receptor se agrupa en tres clases: la primera consiste en el FCHRIa, la segunda implica FCHRIIa con variantes b y c, y la tercera incluye FCHRIIIa y b. El polimorfismo afecta principalmente a los grupos FCHRII y FCHIII, lo cual genera una disminución en la afinidad por inmunoglobulinas G y una disminución en la eficiencia de la fagocitosis mediada por opsonización. Uno de los polimorfismos más importantes es el que involucra al FCHRIIa; este alotipo, conocido como H131, está asociado con una baja afinidad de IgG2. Se ha demostrado que in vitro hay una disminución en la fagocitosis por IgG2 mediada por opsoninas. Numerosos estudios han demostrado que los individuos con FCHRIIa--H131, asociado al Na2 del FCHRIIb, son más susceptibles a infecciones por meningococos, y se ha demostrado que existe una alta frecuencia de FCHRIIa--R131/R131 o FCHRIIIb--Na2/Na2 en pacientes con meningococcemia, infección fulminante por meningococo o choque séptico por meningococo.6--8 Manano unido con lectina La molécula de manano con lectinas (MUL) está involucrada en el reconocimiento mediado por opsonización y se vincula con serinproteasas para la activación

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de la vía del complemento independiente de anticuerpos. Su deficiencia se ha asociado con el incremento a la susceptibilidad de infecciones. Se han descrito tres polimorfismos con cambios en los aminoácidos de las posiciones 52, 54 y 57 (variantes D, C y B de MUL), los cuales resultan en la incapacidad de polimerización de la molécula con incremento en su degradación. Este fenómeno se asocia con un mayor índice de hospitalizaciones por infecciones por meningococo, infecciones en pacientes con lupus eritematoso e incremento en el riesgo de infecciones del tracto respiratorio superior principalmente por neumococo.6--8

Polimorfismos relacionados con moléculas de la respuesta inflamatoria Factor de necrosis tumoral alfa El factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) es la primera citocina que se libera después de la agresión de un agente infeccioso. Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acción de las células fagocíticas. Se han sido identificados diversos polimorfismos en el gen del cromosoma 6, donde se codifica, lo cual explica en parte su distinta producción en cada paciente.9 1. Polimorfismo 308G/A. Se encuentra en la porción promotora, la cual normalmente está ocupada en 80% por un residuo de guanina y en 20% por un residuo de adenina. Las variantes más frecuentes pueden ser G/G en 80%, G/A en 15% y A/A en 5%; la primera se conoce como el alelo TNF--1 y la segunda como TNF--2.9 2. Polimorfismo TNF--C--Ncol. El intrón que se encuentra entre las secuencias que codifican TNF--B y TNF--C posee un residuo A en la posición 1 069, pero que puede cambiar a G, de manera que se codifican dos subtipos de TNF--C: el primero TNF--C2 y el segundo TNF--C1. Los sujetos homocigotos TNF--C1 presentan una mayor producción de este factor, mientras que los homocigotos TNF--C2 tienen una mayor producción de TNF--B.9 Se ha demostrado en pacientes con sepsis grave una mayor incidencia de homocigotos para TNF--C2 (42%) contra 10% de TNF--C1, mientras que en los pacientes que fallecen se ha encontrado una alta incidencia de TNF--C2 y mayores niveles circulantes de TNF--B.9 Este patrón se repite en los pacientes con neumonías graves y desarrollo de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA).10,11 Interleucina 1 Se conocen dos tipos de interleucina 1 (IL--1): IL--1B e IL--1C. Se codifican en tres genes diferentes localizados en el brazo largo del cromosoma 2, que se deno-

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minan IL--1B, IL--1C e IL--1ra, respectivamente. La IL--1B posee 7 alelos según las repeticiones en tándem de 46 pares; la IL--1C posee dos alelos en el exón 5 y el gen de la IL--1ra tiene un número variable de repeticiones en 86 pares de bases con 5 alelos en el intrón 2. El gen IL--1C tiene dos polimorfismos en las posiciones 511 y 3 593, que influyen directamente la producción de IL--1.12--15 El polimorfismo más estudiado es el alelo de la IL--1ra, que se ha encontrado con alta frecuencia en adultos con sepsis severa, pero no se ha relacionado con el incremento en el riesgo de muerte. La mayor incidencia del polimorfismo del gen IL--1ra homocigoto se vincula con un mayor índice de muerte.13 Interleucina 6 El gen de la interleucina 6 (IL--6) se encuentra en el cromosoma 7 y se han identificado múltiples polimorfismos, de los cuales el que se localiza en la posición 174 está relacionado directamente con sepsis grave y desarrollo de disfunción orgánica. En esta posición existe un polimorfismo que consiste en un cambio de guanina por citocina, donde el alelo G es el que más se asocia con niveles altos de IL--6.12,15 Se ha demostrado que en los pacientes quirúrgicos sépticos no existe asociación entre el genotipo GG y los niveles de IL--6; por el contrario, la mortalidad fue menor en los sujetos homocigotos, a diferencia de los sujetos heterocigotos, que fallecieron y tenían niveles elevados de IL--6. Contrario a estos hallazgos, el genotipo GG se vincula con más fuerza con la sepsis neonatal en infantes prematuros y el genotipo GC es protector.14

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Interleucina 10 La principal acción de la interleucina 10 (IL--10) es la inhibición en la síntesis de otras citocinas inflamatorias. El gen que codifica la IL--10 se encuentra en el cromosoma 1 y tiene diversos polimorfismos en su región promotora: 1082 G/A, 819 C/T y 592 C/A. La traducción clínica de estos polimorfismos es discordante y los estudios más recientes han demostrado conclusiones contradictorias, ya que en algunos estudios se ha demostrado que el genotipo hiperproductor de IL--10 GG era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en las unidades de cuidados intensivos; sin embargo, en otros estudios se ha demostrado que el gen hipersecretor de IL--10 G/G se asocia con sepsis grave y disfunción orgánica múltiple.11,12,16

Otros polimorfismos relacionados con la sepsis 1. Proteína de choque tóxico.

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(Capítulo 7)

Cuadro 7--1. Polimorfismos genéticos vinculados con la sepsis Gen

Polimorfismo

Consecuencias del cambio

Características

HSP70--2

+1267 G/A

+1267 G asociada con disminución de HSP70--2 RNAm

ECA

I/D

DD asociado con un incremento sérico y tisular de ECA

PAI--1

4G/5G

PS--B

+1580 T/C

4G asociada con niveles elevados de IAP--1 C asociada con glucosilación entrecruzada--N

+1267 G no asociado con sepsis o mortalidad en adultos +1267 A asociado con choque séptico, pero no con mortalidad en adultos con CAP DD asociado con más enfermedades graves por meningococo en niños DD vinculado con SIRA y mortalidad en adultos con SIRA No hay asociación con la mortalidad en los infantes prematuros 4G asociado con choque séptico por meningococo +1580 C asociado con sepsis y SIRPA, pero no con mortalidad en adultos con NAC

ECA: enzima convertidora de angiotensina; D: inserción--deleción; SIRA: síndrome de insuficiencia respiratoria aguda; IAP--1: inhibidor del activador del plasminógeno; PS--B: proteína surfactante B; NAC: neumonía adquirida en la comunidad.

2. Enzima convertidora de angiotensina (ECA). 3. Activador del inhibidor tipo 1 del plasminógeno. 4. Proteína surfactante B (cuadro 7--1).4--7 La respuesta que el organismo desencadena ante un estímulo infeccioso dependerá entonces en un porcentaje considerable de la susceptibilidad genética que el huésped presente, así como también del tipo de microorganismo infeccioso; aunque la respuesta final (inflamación descontrolada) es mediada por los mismos mecanismos fisiopatológicos, la respuesta inicial y el mecanismo desencadenante varían. Sepsis por gramnegativos Se sabe que la sepsis secundaria a infección por gramnegativos se desencadena en respuesta a la liberación de lipopolisacáridos (LPS) al torrente sanguíneo, donde interactúan con la primera línea de defensas innatas que intentan bloquear la infección: anticuerpos, albúmina, lipoproteínas de alta intensidad (HDL) y BPI (bactericidal permeability increasing protein), expresada por polimorfonucleares (PMN), monocitos y macrófagos (M/M), y eosinófilos.17,18

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El LPS, los inmunocomplejos circulantes, los reactantes de fase aguda y los receptores, como lecitina unida a manano, activan ambas vías del complemento. El objetivo es el ataque a las membranas de los patógenos o las células infectadas a través de la formación de poros por medio del complejo de ataque a la membrana C5b--9. El C5a tiene distintas acciones con trascendencia proinflamatoria, se eleva según la gravedad del cuadro séptico y se relaciona de forma directa con la sobrevivencia y la disfunción orgánica. La producción de C5a se asocia con un efecto procoagulante, alteración de la génesis de citocinas y de la actividad sobre la producción de aniones superóxidos por los neutrófilos, liberación de enzimas granulares por los fagocitos, vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar.17,18 El LPS que continúa circulante se une a la PLLP y forma el complejo LPS-PLLP, que se une a los receptores de la pared celular CD14 en los macrófagos, activando la secuencia de señales intracelulares a través del complejo TLR4, lo cual estimula la vía de señales para la activación de factor nuclear kappa--B (NF-LB) y la subsiguiente transcripción genética. En las células donde no existen receptores CD14 (como en las células endoteliales, las células dendríticas, los fibroblastos y las células del músculo liso) esta cascada se inicia cuando el complejo LPS--PLLP se une a CD14 soluble circulante en el plasma y a otros receptores de la pared celular que reconocen la LPS como el MSR (macrophage scavenger receptor), canales de K+ y receptores CD11/CD18.17,18 A través de la fosforilización y la unión a una proteína TRAF6 (tumor necrosis factor receptor associated factor--6) se activa la cinasa MAP3K (mitogen--activated protein kinase), la cual actúa directamente sobre el complejo IKK (inhibitor KB kinase) que precisa la proteólisis a través del sistema ubiquitina del inhibidor, para liberar los dímeros del NF--LB (RelA p65, c--Rel, RelB, p50 y p52), que translocan el núcleo y permiten la transcripción y síntesis de un ARN mensajero que induce la producción de citocinas y otras moléculas proinflamatorias y algunas antiinflamatorias. Las células pueden también responder a la LPS por una vía distinta, a través de receptores intracelulares llamados proteínas NOD (nucleotide--binding oligomerization domain), que también presentan dominios ricos en leucina, los cuales interactúan con el muramil dipéptido (NOD2) o el muramil tripéptido (NOD1), la unidad menor de peptidoglicano común a grampositivos y a gramnegativos. La expresión de NOD1 y de NOD2 genera una respuesta al LPS.17,18--22 Sepsis por grampositivos La respuesta debida a infección por grampositivos puede desencadenarse a través de dos mecanismos:

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1. Producción de exotoxinas que actúan como superantígenos. 2. Por componentes de la membrana celular que actúan como activadores: peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas y modulina. Estos componentes interactúan en la membrana celular con el TLR2 y son menos activos que el LPS. Los superantígenos son moléculas que se unen a las células presentadoras de antígeno que participan en el MHC--II (major complex histocompatibility class II) y también a las cadenas VC de los receptores de células T, activando la producción masiva de citocinas proinflamatorias. Los superantígenos tienen afinidad con diferentes alelos HLA; por ejemplo, el superantígeno SPEA (streptococcal pyrogenic exotoxin A) muestra una mayor afinidad por el HLA--DQ que por el HLA--DR, lo cual explica la selectividad de presentación del choque tóxico (figura 7--1).17--22 Independientemente del microorganismo desencadenante, la evolución de la respuesta inflamatoria está modulada por una serie de mediadores químicos y celulares que actúan en conjunto y en sucesión; si bien la respuesta aguda inicial se da en el sitio de lesión, la respuesta inflamatoria se puede propagar por todo el organismo a través de la red de interconexión celular y humoral. La respuesta local consiste en el tejido conjuntivo vascularizado —incluidos el plasma, las células circulantes y los vasos sanguíneos— y los componentes celulares y extracelulares del mismo. Esta cascada de activación tiene lugar en el territorio de la microcirculación, donde las células endoteliales estimuladas por la unión LPS-LBP--CD14 o superantígeno expresan moléculas de adhesión, como ICAM, ELAM y VCAM, que atraen a los polimorfonucleares para iniciar el rodamiento, fijarse en la pared e iniciar la diapédesis hacia el foco infeccioso; de manera secundaria, la activación de factores de transcripción hacen que se liberen citocinas proinflamatorias que actúan sobre otras células sanguíneas (linfocitos T y B, células natural killer —NK—) en un fenómeno de autorregulación sobre el propio MM, sobre médula ósea, sobre órganos blanco (sistema nervioso central, hígado, glándulas suprarrenales, sistema adiposo y músculos estriados) y quizá sobre el sistema nervioso periférico. Se produce una mayor cantidad de óxido nítrico (NO) fundamentalmente a partir de la iNO--sintetasa inducible, sobre todo de monocitos y células endoteliales. Hay activación de la coagulación con sobreexpresión de factor tisular (FT), activación de factor VII y formación de complejo, que desencadena la activación de fibrinólisis, antitrombina III [AT--III], factor tisular, trombomodulina y depleción de proteína C, que conducen a un atrapamiento plaquetario, formación de microtrombosis y respuesta celular generalizada con activación de secreción masiva de interleucinas antiinflamatorias y proinflamatorias.17--22 Las citocinas conforman un sistema de modulación de respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria, y tienen sus propios receptores, que están localizados en

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LPS

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TLR4 CD--14

LBP

TIR CD11b/D18 NOD MAP3K IKB NF--KB

A Linfocito CD4

Interleucinas: IL--1 INF--g TNF

Superantígeno

CMH II

Macrófago

B Señal activadora

Molécula inflamatoria

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Membrana celular ILB--cinasa IL--BB p50

p65 NF--kB

Degradación

Citoplasma RNAm

DNA

Gen inflamatorio Núcleo

C Figura 7--1. Mecanismos de respuesta inicial según patrón microbiano. A. Vías de activación de bacterias gramnegativas. B. Vías de activación por superantígeno de bacterias grampositivas. C. Activación del factor nuclear KB.

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las membranas celulares y se unen al dominio extracelular de su receptor para activar las tirosincinasas intracelulares. Una vez que la señal se inicia, la citocina con su componente extracelular del receptor se disocia y forma un complejo soluble que puede ser detectado en el plasma. La respuesta inflamatoria secundaria mediada por citocinas constituye un mecanismo fundamental en la respuesta inmunitaria, donde participan numerosas cascadas moleculares; las más estudiadas son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), la interleucina 1 (IL--1), la interleucina 6 (IL--6), el interferón H (IFN--H), la interleucina 18 (IL--18), las quimiocinas, como la interleucina 8 (IL--8), y la familia de las proteínas quimiotácticas de monocitos MCP (monocyte chemotactic protein), que atraen a los polimorfonucleares y activan a los macrófagos. El TNF fue la primera citocina implicada en la patogénesis de la sepsis. Los niveles séricos de TNF se encuentran elevados en los pacientes con sepsis, aunque dicha elevación depende de la gravedad y del tipo de proceso séptico, así como de la presencia de receptores solubles circulantes y de su relativamente corta vida media, lo cual explica los diversos estudios clínicos con bloqueadores de TNF, que no han mostrado beneficios. En el estudio INTERSEPT3 se empleó un anticuerpo monoclonal diseñado contra el TNF--B recombinante en 564 enfermos con choque séptico y no se encontró ningún beneficio en la sobrevivencia a los 28 días frente al grupo control, aunque se logró prolongar la sobrevivencia en el grupo tratado y alargar el tiempo de aparición de la primera falla orgánica. El estudio North American Sepsis Trial (NORASEPT I) tuvo hallazgos similares en 994 enfermos, de los cuales 478 tenían choque séptico; en él se empleó un anticuerpo monoclonal frente al TNF--B, pero no se encontraron diferencias con respecto a la mortalidad entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo.23--25 Algo similar ocurre en la terapéutica dirigida al receptor p55 en pacientes con sepsis, con choque y sin él, con diferentes dosis frente al placebo, ya que no se ha demostrado un descenso significativo de la mortalidad, aunque en el subgrupo de pacientes más graves los que recibían la dosis más elevada mostraban una tendencia hacia una reducción de la mortalidad al vigésimo octavo día; no obstante, los nuevos estudios multicéntricos no han podido probar esta hipótesis.23--25 La IL--1 es otra citocina proinflamatoria que involucra a una familia de mediadores que comprende dos formas con distinto peso molecular: la IL--1B y la IL--1C, de las cuales la segunda es la más estudiada. Ambas tienen dos tipos de receptores (I y II) que al activarse inducen una señal de transducción que desencadena la activación de factores de transcripción, como el factor nuclear kappa-beta (NF--LC) y la proteína 1 de activación (AP--1). El NF--LC regula la expresión de muchos genes involucrados en respuestas inmunitarias e inflamatorias. No obstante, no es el único factor de transcripción involucrado en la regulación de estos genes. En conjunto con otros factores, como

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el AP--1 y la interleucina 6, participa en la activación y en la perpetuidad de la respuesta inflamatoria para volverla crónica.23--26 El NF--LC actúa a nivel nuclear estimulando la síntesis de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y enzimas que generan mediadores de inflamación, receptores inmunitarios y moléculas de adherencia. La activación de NF--LC lleva a un aumento coordinado en la expresión de muchos genes, cuyos productos son las respuestas inflamatorias e inmunitarias. No obstante, el bloqueo de la activación de NF--LC durante periodos prolongados puede ocasionar efectos deletéreos, pues se ha demostrado que la deficiencia del componente p65 del NF--LC es letal y se vincula con anormalidades del desarrollo. La falta del componente p50 produce deficiencias inmunitarias y una susceptibilidad aumentada a las infecciones. El NF--LC estimula la inflamación por vía del óxido nítrico, de la síntesis de prostaglandinas y de la producción de TNF e IL--1, lo cual amplifica la respuesta inflamatoria. Por otro lado, el NF--LC estimula la respuesta inmunitaria innata a través de la secreción de defensinas, quimiocinas, citocinas y moléculas de adherencia. Finalmente, el NF--LC activa varios genes antiapoptósicos, incluso inhibidores de las caspasas, lo cual constituye un efecto que potencia el crecimiento de placas ateroscleróticas.18,20,26 Otras proteínas que participan en la síntesis de citocinas, como la HMGP 1 (high mobility group protein 1) (proteína cromosómica no histona que existe bajo distintas formas en la unión a la membrana citoplásmica y nuclear), tienen la función principal de estabilizar los nucleosomas, para facilitar la transcripción de genes y modular la actividad de los receptores esteroideos. Se considera un mediador tardío de la sepsis y en altas concentraciones se ha relacionado con una evolución negativa del paciente. Su bloqueo con anticuerpos policlonales ha demostrado que protege de las endotoxemias letales y de la lesión pulmonar aguda. La IL--1 presenta una relación clara con la mortalidad. Su papel como mediador es muy similar al del TNF, ya que actúa de forma coordinada compartiendo órganos diana, mientras que en otras actúa de manera independiente. La familia cuenta con antagonistas de receptores de IL--1 (IL--1ra), que son inhibidores solubles circulantes que se unen a los receptores y se liberan siempre tras la elevación plasmática de IL--1, por lo que constituyen un mecanismo de autocontrol de la respuesta inflamatoria, como en el caso del TNF. No obstante este fundamento teórico, la administración de IL--1ra recombinante humana en bolo seguida de infusión durante 72 h no demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad.18,20,27 La IL--6 es un mediador con actividad ambivalente y se ha demostrado que no es un mediador directo, sino un marcador de inflamación sistémica, que refleja solamente los efectos netos de la producción previa de TNF e IL--1, aunque puede ser proinflamatoria sólo en presencia de otros mediadores. Se ha demostrado que la infusión de IL--6 provoca fiebre, pero no produce los efectos hemodinámicos

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(Capítulo 7)

del TNF o IL--1, aunque sus niveles plasmáticos son los que más se correlacionan con el riesgo de muerte; no obstante, estos niveles descienden rápidamente a pesar de una mala evolución. Aunque se sugiere la posibilidad de que el descenso de la IL--6 se asocie con la resolución de la sepsis, esto no queda claro, porque el descenso tras las primeras 24 a 48 h se encuentra tanto en pacientes que sobreviven como en pacientes que fallecen, aunque se ha demostrado que los niveles permanecen altos en los que sobreviven al choque séptico.18,20,28 La IL--8 es un péptido que, junto con una superfamilia de 10 o más citocinas proinflamatorias, se ha designado como quimiocina. La IL--8 es la interleucina quimiotáctica prototipo que produce la estimulación de la quimiotaxis de leucocitos, el aumento de la liberación de enzimas lisosomales y la sobrerregulación de receptores del complemento. Cuenta con dos receptores de alta afinidad: I y II, de los cuales el II es compartido por otros mediadores; la señal de transducción se efectúa a partir de la movilización del calcio intracelular y la activación de la proteincinasa C. La IL--8 se detecta en el suero de los pacientes con sepsis, aunque sólo en pocos trabajos se ha correlacionado con la mortalidad. Al mismo tiempo que se desencadena la respuesta proinflamatoria se produce un efecto de contrarregulación. Esta respuesta alterna se caracteriza por la producción de antagonistas de los receptores solubles para el TNF y la IL--1, receptores señuelo de la IL--1, inhibidores del complemento y síntesis de citocinas antiinflamatorias, como la IL--10, el factor de crecimiento transformante beta (TGF--C) y la IL--4. La intensidad de esta respuesta antiinflamatoria dependerá del predominio de la vía de diferenciación celular que se establezca entre los linfocitos Th0, sea a linfocitos Th1 (proinflamatorios) o a linfocitos Th2 (antiinflamatorios); esta diferenciación está mediada por diversos factores, como el tipo de patógeno, el tamaño del inóculo y el lugar de la infección, pero entre ellos la presencia de citocinas dominantes puede determinar el proceso (IL--2 para Th1 e IL--4 para Th2). La IL--10 es una citocina antiinflamatoria con actividades de supresión de IFN--H por parte de los linfocitos T cooperadores y las células NK, y de supresión de citocinas proinflamatorias (TNF, IL--1, IL--6 e IL--8) por los monocitos, además de que estimula al mismo tiempo la producción de IL--1ra. Los enfermos con choque séptico presentan niveles elevados de IL--10 independientes de la presencia o ausencia de infección documentada, correlacionados con la presencia de bacteriemia y con la gravedad del choque por escala APACHE II. Aunque la IL--10 y el TGF--C actúan como citocinas antiinflamatorias y ayudan a controlar la sepsis, este efecto puede desencadenar un estado de inmunosupresión y evolucionar de un estado de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) a una respuesta sistémica contrainflamatoria (CARS) y finalmente a inmunosupresión y muerte, los cuales son fenómenos de un amplio espectro de respuesta englobados en el llamado síndrome de CHAOS (figura 7--2).17--22,28

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Dentro de los mecanismos contrarreguladores se desencadena la apoptosis, la cual se produce en los linfocitos B, las células T CD4, las células dendríticas y las células epiteliales gastrointestinales, y facilita la producción de citocinas antiinflamatorias que dificultan o disminuyen la respuesta al patógeno; de manera secundaria hay una disminución en la producción de anticuerpos y en la activación de los macrófagos, así como bloqueo en la presentación de antígenos. La apoptosis generalizada se desencadena por falla del sistema antiapoptósico, que lleva a una pérdida de la estructura de la mitocondria, liberación de citocromo C y estimulación del factor APAF--1 (apoptotic protease--activating factor), o bien por ligandos que se unen a los receptores de la familia TNF, como el TRAIL (TNF--related apoptosis--inducing ligand) y el FAS--L. Ambos mecanismos activan la cascada de las caspasas, que induce la degradación del material genético y de las proteínas celulares estructurales.17--22,28

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Respuesta inflamatoria a los hongos Con la aparición cada vez más frecuente de pacientes con compromiso inmunitario (cáncer, infección por VIH, etc.), ha surgido un creciente número de infecciones por hongos oportunistas. La respuesta inmunitaria dependerá en mayor parte del tipo de hongo infeccioso, así como del sitio infectado. Estos microorganismos han desarrollado mecanismos de evasión en las primeras barreras de defensa. Los más representativos son, sin duda, la capacidad que tienen para infectar a las células mononucleares, para funcionar de manera similar a un parásito y para diseminarse a todo el organismo. Diversos mecanismos están involucrados en la respuesta inmunitaria a los hongos, mediados principalmente por mecanismos celulares dependientes de macrófagos, neutrófilos y monocitos, y de manera secundaria por las citocinas inflamatorias y proinflamatorias, así como componentes de la cascada del complemento. Uno de los primeros efectores celulares que responden ante la infecRespuesta

C. Compromiso cardiaco Choque

H. Homeostasis

A. Apoptosis

Predominio del SIRS

CARS y SIRS Balance

Muerte con mínima inflamación

O. Disfunción orgánica

S. Supresión del sistema inmunitario

SIRS

CARS

Figura 7--2. Síndrome de CHAOS.

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Sepsis

(Capítulo 7)

ción por hongos son las células dendríticas, las cuales se encargan de capturar, procesar y presentar antígeno, y de estimular de manera secundaria la diferenciación de las células CD4, generando un desequilibrio entre el predominio de interleucinas producidas por células Th1 o Th2. Todos ellos constituyen mecanismos muy importantes en la respuesta inicial a algunas infecciones por hongos y a la diseminación de la infección (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans y Candida albicans).29,30 La pared los hongos cuenta con muchos mecanismos de defensa que evaden la repuesta del huésped, principalmente la lisis mediada por el complemento. La respuesta innata del organismo ante los componentes de la membrana de los hongos incluye receptores de betaglucagón, receptores de manosa y receptores TLR (2, 4 y 9). Asimismo, se han reconocido patrones de respuesta a productos microbiológicos determinados, mediados por receptores, como MyD88, que desencadenan la activación de moléculas intracelulares y de segundos mensajeros para facilitar la síntesis de citocinas. Varias citocinas son partícipes de la respuesta inmunitaria a los hongos, entre las cuales se incluyen la IL--1, la IL--6, la IL--8, la IL--10, la IL--12, la IL--15, el TNF--B y el TGF--C. De la producción de ellas dependen la diferenciación y el predominio de la respuesta inmunitaria (Th1 o Th2), así como de los efectos de las células T reguladoras (Treg), las cuales se encargan de atenuar la respuesta Th1 (proinflamatoria) y de inducir tolerancia inmunitaria, un mecanismo ligado directamente con la capacidad invasora de diferentes hongos. Las manifestaciones clínicas que se observan son secundarias a la activación no controlada de la respuesta inmunitaria y evolucionan en un espectro amplio de manifestaciones, de las cuales la más grave es la disfunción orgánica (DOM), caracterizada por la disfunción progresiva de varios sistemas orgánicos interdependientes. Por lo tanto, el síndrome es una agrupación de signos y síntomas con una patogenia común y distinta etiología. La DOM representa un continuo de alteraciones en la función orgánica a partir de los patrones fisiológicos (figura 7--3).

CONCLUSIONES 1. La respuesta inflamatoria es un mecanismo complejo y dinámico, que depende de cada huésped. 2. Existen factores genéticos que modulan la respuesta inflamatoria para hacerla más intensa o bien para atenuarla y hacerla menos agresiva. 3. Se llama polimorfismo genético a la frecuencia de repetición de un alelo en más de 1% en una población estable. 4. Los principales polimorfismos genéticos se encuentran en las moléculas de señalización, los mediadores de la respuesta inmunitaria, como las interleu-

Fisiopatología del choque séptico

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Infección Productos microbianos (endotoxina--LPS/exotoxina--peptidoglicanos) Respuesta inflamatoria celular (plaquetas--neutrófilos--monocitos/macrófagos

Activación plaquetaria

Citocina TNFB, IL--1, IL--6, IL--10

Liberación de factor tisular

Óxido nítrico Formación de radicales libres

Complemento

Disfunción endotelial

Fuga capilar

Trombosis microvascular

Adhesión celular

Hipoxia tisular

Apoptosis

Tono vascular alterado

Daño por radicales libres

Llenado capilar pobre

Acidosis metabólica n lactato

Disfunción orgánica múltiple

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Estado IO mental < 30 alterado taquipnea

Orina < 0.5 mL/kg/h

Hipotensión Taquicardia

Trombocitopenia n dímero-D

MUERTE Figura 7--3. Vías para el desarrollo de disfunción orgánica múltiple.

cinas, y en otras moléculas involucradas en la respuesta orgánica a la infección. 5. El factor NF--LC es uno de los principales factores de señalización con actividad en el DNA, que estimula la transcripción de genes que codifican la síntesis de moléculas inflamatorias.

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Sepsis

(Capítulo 7)

6. La respuesta inmunitaria que se presenta ante una infección por hongos depende del tipo y del sitio de la infección, y está regulada principalmente por mediadores celulares.

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(Capítulo 7)

8 Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis Stella Maris Calvo

INTRODUCCIÓN

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Inicialmente la inflamación se destacó como el proceso dominante en la evolución de la sepsis hacia la disfunción orgánica múltiple (DOM). El paradigma actual de la sepsis es la disfunción de la homeostasis junto con la activación simultánea de la inflamación y la coagulación, unidas a una disminución de la fibrinólisis y de los mecanismos anticoagulantes. El conocimiento de la relación entre inflamación, el endotelio y la coagulación en la sepsis es fundamental para entender el papel de nuevas terapéuticas que reduzcan una mortalidad que no ha cambiado en los últimos años.

NUEVO MODELO DE LA COAGULACIÓN Este modelo es complejo e involucra diferentes superficies celulares aparte del endotelio,1 en el cual los receptores comparten múltiples interacciones con otros sistemas,2 y se superpone a los mecanismos que desencadenan la apoptosis celular. Tiene tres fases sucesivas: S Fase inicial. El factor tisular (FT) se expresa a nivel subendotelial —para activarse requiere la disrupción del endotelio— y, en menor grado, en células circulantes. El complejo FT--factor VII (FVII) (complejo tenasa extrín117

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Sepsis

(Capítulo 8)

seco) activa directamente los factores IX (FIX) y X (FX) sobre una superficie celular formando pequeñas cantidades de trombina (T), que a su vez activan las plaquetas. S Fase de amplificación. El FIX con factor VIII (FVIII) (complejo tenasa intrínseco) amplifica la respuesta sobre la plaqueta al producir FXa y gran cantidad de T, que acelera la activación plaquetaria e integra sistemas de retroalimentación activando los factores XI, IX, VIII y V. La T es el efector más importante que estimula la agregación plaquetaria; asimismo, amplifica la coagulación y la inflamación al activar los neutrófilos y el endotelio,3,4 convirtiéndose así en el nexo entre la lesión tisular, la inflamación y la coagulación. Tiene, además, propiedades antiinflamatorias, anticoagulantes, antitrombolíticas y de estimulación de la proliferación celular.2,4 S Fase de propagación. Por medio de mecanismos de retroalimentación entre la T y las plaquetas, así como por la activación de los factores, se producen grandes cantidades de FXa formando el complejo protrombinasa, que convierte protrombina en T. La T transforma el fibrinógeno en monómeros de fibrina que se polimerizan y forman la matriz fibrosa que refuerza el coágulo y rodea las bacterias, para facilitar su fagocitosis.5 La T activa el FXIII, que estabiliza el coágulo. La coagulación interactúa, a través del FXII, con el sistema de cininas, el complemento y el sistema fibrinolítico.

MECANISMOS ANTITROMBÓTICOS QUE REGULAN LA COAGULACIÓN Inhibidor plasmático del factor tisular (TFPI). Se une al FXa inhibiéndolo y formando un complejo que impide la producción del complejo FVII--FT. Actúa sobre el endotelio, al que se une por proteoglicanos. El TFPI es un cofactor de la heparina y se libera del endotelio al administrar heparina. Antitrombina (AT). Actúa inhibiendo las serinas proteasas, sobre todo FXa y T. Circula libremente en el plasma y cambia su configuración en los glicosaminoglicanos del endotelio acelerando su unión a la T (complejos T--AT). Exhibe propiedades antiinflamatorias por medio de la liberación de prostaciclina3 e inmunomodulatorias directas sobre las células limitando las vías de señalización, como la translocación del factor nuclear LC (FN LC), y atenuando la producción de citocinas y la actividad quimiostásica; asimismo, limita la adherencia de células al endotelio.6 Proteína C (PC). En la superficie endotelial la T se une a la trombomodulina (TM), un cofactor que predomina en el endotelio de la microcirculación7 y que cambia la especificidad de la T y reduce su actividad anticoagulante.2,3 La activa-

Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis

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ción de la PC requiere un receptor endotelial de la PC (EPCR). El complejo PC activada (aPC)--proteína S inactiva a FV y FVIII. La aPC suprime la formación de T7,8 y aumenta la fibrinólisis al neutralizar lo que inhibe al activador del plasminógeno 1 (PAI--1),2 e inhibe el efecto activador de la T sobre el inhibidor de la fibrinólisis activable por T (TAFI); de este modo se reduce su efecto antifibrinolítico.7,9 Tanto la TM como la aPC y el EPCR tienen diferentes funciones reguladoras sobre la coagulación, la fibrinólisis, la inflamación y la apoptosis, integradas para mantener la homeostasis.2,10 La aPC tiene propiedades antiinflamatorias indirectas ya que, al inhibir la generación de T, interfiere sus actividades proinflamatorias (activación plaquetaria, quimiotaxis inducida por las citocinas para monocitos y neutrófilos y up--regulation de las moléculas de adhesión de leucocitos);2,10 las acciones antiinflamatorias directas de la aPC (inhibición directa de la expresión de FT y factor de necrosis tumoral--B [TNF--B]) se realizan a través de la activación del FN LC, la señalación de citocinas, up--regulation de las moléculas de adhesión de superficie leucocitarias y las interacciones entre los leucocitos y el endotelio.2,4,10 También posee características antiapoptósicas independientes2,10 y tiene la capacidad de estabilizar membranas.7 La vía de la PC sobre las células endoteliales se considera un mecanismo autocrino que protege el endotelio durante la inflamación. La fibrinólisis contrabalancea la coagulación y se inicia inmediatamente. El activador tisular del plasminógeno (t--PA) y el activador del plasminógeno tipo urocinasa (u--PA) del endotelio transforman el plasminógeno del coágulo en plasmina que degrada los monómeros de fibrina y genera los productos de degradación del fibrinógeno (PDF), como el dímero D (DD). La fibrinólisis está regulada por dos inhibidores cuya formación es estimulada por la T: PAI--1 y TAFI, también con propiedades antiinflamatorias.2

RELACIÓN ENTRE EL ENDOTELIO, LA INFLAMACIÓN Y LA COAGULACIÓN La inflamación es una respuesta local inespecífica al daño tisular. En la infección se liberan, simultáneamente, mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios cuyo equilibrio activa las defensas y permite limitar y erradicar el germen, así como reparar los tejidos y cicatrizar. En la sepsis se pierde este equilibrio, que genera daño endotelial expresado como activación, disfunción o lesión, según la intensidad y la duración del estímulo.11 Hay un estado procoagulante, proinflamatorio y antifibrinolítico difuso, en el cual múltiples estirpes celulares liberan citocinas proinflamatorias. El endotelio es el órgano clave para mantener la ho-

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Sepsis

(Capítulo 8)

meostasis11 y una fábrica de factores anticoagulantes (TFPI, heparán, TM, activador del factor tisular del plasminógeno y ERCP) y procoagulantes (FT, factor de von Willebrand y PAI--1).5,12 El daño endotelial estimula la coagulación, inhibe la fibrinólisis al consumir sus promotores naturales y exacerba aún más la inflamación perpetuando y amplificando el proceso.4,5 La coagulación estimula la inflamación y viceversa. Los productos bacterianos interactúan con diferentes receptores específicos activando el FN LC en los monocitos y produciendo citocinas proinflamatorias. Las citocinas atraen, a su vez, neutrófilos activados a la zona de inflamación que liberan enzimas proteolíticas y radicales libres de O2, los cuales amplifican el daño tisular y endotelial al estimular su apoptosis.4 Las citocinas estimulan el endotelio, que expresa moléculas de adhesión celular (E--selectina y P--selectina), promotoras de adhesión de neutrófilos, proteasas, prostaglandinas y leucotrienos, y liberan FT del endotelio y de monolitos activados. El FT es un mediador clave entre los procesos inmunitarios y la coagulación, y los activa simultáneamente. En la sepsis se alteran los mecanismos de anticoagulación, con menor expresión de la TM y del ERCP del endotelio, e impiden que la T module la ampliación de la coagulación y la inflamación, y que active la PC a lo que se suma consumo aumentado9 a lo que se suma un mayor consumo, una menor síntesis y pérdidas por hiperpermeabilidad vascular y menos proteína S libre.3 Se pierde la down regulation de FVIII y FV, y en la acción del PAI y el TAFI sobre la fibrinólisis, lo cual perpetúa el mecanismo de la coagulación.9 Hay un déficit adquirido de AT por consumo, menor síntesis y mayor degradación,7,9,13 así como hiperpermeabilidad capilar.3,13 La falta de expresión de heparina endógena hace que la AT y el TFPI actúen menos9 al reducirse la síntesis de glicosaminoglicanos, que desempeñan un papel proinflamatorio al participar en todas las etapas de la migración de leucocitos a través de membranas.7 Al mismo tiempo, se suprime la fibrinólisis con aumento de la actividad de PAI--1 y disminución de la actividad de t--PA y los niveles de plasminógeno. La supresión de la fibrinólisis, unida a la activación de la coagulación, favorece la formación de trombosis microvascular, hipoxia e isquemia tisular en la microcirculación, lo cual podría contribuir a la evolución hacia la DOM y la muerte.13,14 Se discute que sea ésta su causa única y principal.15 Los datos experimentales sugieren que la alteración de la microcirculación en la sepsis refleja más las alteraciones endoteliales y plaquetarias que la formación de microtrombos.7,15 En la sepsis, el desequilibrio en la homeostasis varía de un lecho vascular a otro dependiendo del endotelio que regula la homeostasis, el tono vasomotor, el flujo celular y la sobrevida o apoptosis celular.12 Las citocinas proinflamatorias y los productos bacterianos activan las plaquetas proveyéndoles la superficie ideal para la coagulación. La T activa plaquetas que segregan proteínas proinflamatorias.7

Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis

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La plaquetopenia en la sepsis grave es multifactorial: seudotrombocitopenia secundaria, anticuerpos, mecanismos inmunitarios, hematofagocitosis, secuestro plaquetario en el endotelio activado y consumo en la coagulación intravascular diseminada (CID).5

Clínica La sepsis severa es una de las causas más frecuentes de CID, caracterizada por coexistencia simultánea de trombosis microvascular difusa y sangrado.13 En la sepsis predomina el estado procoagulante con trombosis microvascular local o difusa evidenciada como DOM y, a nivel cutáneo, con necrosis acral. Son raros los sangrados debidos a un gran consumo de los factores (de 2 a 6%)16,17 que se asocian frecuentemente con trombocitopenia, hepatopatías y administración de heparina, o durante los procedimientos invasivos.5

Laboratorio

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Su presencia implica una disfunción hematológica. Plaquetopenia (menor de 150 < 103/mm3) o caída mayor a 50% en 72 h. Aumento de los productos de degradación de la fibrina y de DD. El fibrinógeno puede aumentar al inicio del cuadro, pero en 50% está disminuido.18 Aunque existen discrepancias en las definiciones, menos de 20% de los pacientes presentan CID ostensible.9 Ninguna prueba por sí sola la diagnostica, por lo que se propuso un puntaje acumulativo que incluye el recuento plaquetario, los productos de la degradación de la fibrina, el tiempo de protrombina y el fibrinógeno.13

Tratamiento Sostén hematológico No se recomienda utilizar plasma fresco congelado para corregir discrasias en pacientes sin sangrados o a los que no se les realicen procedimientos invasivos (nivel de evidencia 2D), porque con frecuencia las discrasias leves no se logran corregir con plasma y no se ha demostrado que la corrección de las discrasias severas beneficie a los pacientes que no sangran.19 Se pueden subsanar las plaquetopenias menores a 5 000/mm3, considerar la transfusión de plaquetas entre 5 000 y 30 000/mm3 si hay riesgo significativo de sangrado y llevar las plaquetas a más de 50 000/mm3 en pacientes que requieran cirugía o procedimientos invasivos.19

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Sepsis

(Capítulo 8)

MODULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS En 1 690 pacientes sépticos aleatorizados para recibir aPC recombinante humana (rhaPC) (drotrecogin B) o placebo durante 96 h, hubo una reducción absoluta de 6.1% y relativa de 19.4% en las muertes más significativas de los pacientes más graves (APACHE II mayor que 25 o mayor número de disfunciones).20 Con menor gravedad (APACHE menor que 25 o una disfunción), la mortalidad no difirió, y en los pacientes con cirugía reciente la mortalidad fue mayor en el grupo tratado.21 Las disfunciones respiratoria y hemodinámica se resolvieron más rápido, y la hematológica apareció más tardíamente con rhaPC.22 Su eficacia es mayor cuando el inicio es precoz.23 Los pacientes tratados con aPC tuvieron mayor sangrado sin aumento significativo del sangrado intracraneano.20,21,23 El rhaPC está, pues, contraindicado en los pacientes con riesgo de sangrado o sangrado activo; de requerirse procedimientos invasivos o cirugía durante su infusión, el rhaPC se debe interrumpir. Es un medicamento costoso, aunque su relación costo--beneficio es favorable.24 No se sabe si el beneficio se debe atribuir a las propiedades antiinflamatorias, antiapoptósicas o anticoagulantes, o a las tres de manera simultánea.10 Existe mucha controversia asociada a estos resultados. El estudio PROWESS se concluyó prematuramente, pero se hizo hincapié en el análisis de subgrupos que potencialmente pueden llevar a resultados erróneos, puesto que no hay intención de tratar sesgos en la toma de muestras ni en el error de selección.19 De los pacientes enrolados en el PROWESS, 30% tenían CID manifiesta valorada por el puntaje de CID, predictor importante de mortalidad, y se observa una tendencia a mayor disminución del riesgo relativo de muerte en presencia de CID.14 Los estudios de registros reportan más sangrados y mayor mortalidad en la práctica diaria,25,26 lo cual indica que la población que debía beneficiarse está mal definida; los criterios actuales de gravedad son cuestionables y el tratamiento con rhaPC puede ser deletéreo en algún subgrupo de pacientes considerados en las indicaciones.25 La identificación de los candidatos más aptos para recibir rhaPc es todavía un desafío.10 En un metaanálisis del grupo Cochrane —que incluye cuatro estudios con 4 911 pacientes, de los cuales 4 434 eran adultos—, no hubo evidencia de reducción del riesgo relativo de muerte (RR combinado 0.92% con 95% IC de 0.72 a 1.18); tampoco se relacionó la eficacia del rhaPC con la gravedad de la sepsis. Se concluye que entonces no hay pruebas objetivas para el uso de rhaPC en la sepsis severa y que el rhaPAC se asocia a un riesgo aumentado de sangrado.27 Otro metaanálisis de dos trabajos tampoco encontró beneficios y destacó la terminación precoz del PROWESS.28 Se necesitan ensayos aleatorizados que provean evidencia de su beneficio;27,28 mientras tanto, no se debería promover su uso.27

Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis

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La campaña Sobreviviendo a la sepsis 2008 recomienda considerar su uso en pacientes con más de dos disfunciones y APACHE II mayor de 25 si no hay contraindicaciones (grados 2B y 2C en pacientes dentro de los 30 días de cirugía). El nivel de evidencia es de moderada calidad, porque si bien los dos estudios prospectivos aleatorizados son capaces de ofrecer pruebas directas en relación con la mortalidad, las conclusiones se limitaron por las inconsistencias inadecuadamente resueltas en el análisis de subgrupos.19 Los pacientes con sepsis severa y APACHE II menor que 20, o una única disfunción, no deben recibirla (1A),19 y en pacientes con riesgo de muerte bajo y más de una disfunción se tiene que valorar la relación costo--beneficio de su uso. AT. Algunas evidencias sugieren que dosis suprafisiológicas tendrían un efecto antiinflamatorio y podrían proteger de la DOM y disminuir la mortalidad.9,17 Los ensayos aleatorizados administrando AT vs. placebo en la sepsis grave no encontraron beneficio,17,29,30 y uno tuvo menor mortalidad en el subgrupo de pacientes con choque séptico tratados.31 En un ensayo multicéntrico con 2 314 pacientes con choque séptico, no hubo diferencias aunque en 698 pacientes no tratados con heparina la mortalidad a los 90 días fue menor.16 Esto se explica, en parte, por la inhibición competitiva de la heparina a la unión de AT con los glucosaminoglicanos endoteliales. No se recomienda su uso hasta que no se realicen más estudios (1B).19 TFPI. Un estudio multicéntrico prospectivo aleatorizado y doble ciego con tifacogin (TFPI recombinante) en 1 995 pacientes no demostró beneficio. Los pacientes que no recibían heparina se beneficiaban más,32 lo cual se explica porque el TFPI tiene dominios que ligan la heparina que actúa desplazando el TFPI del endotelio, que es su sitio de acción en la sepsis.6 Otro factor limitante pudo ser que la coagulación ya se hubiera iniciado cuando se administró.8 Las guías internacionales no se expiden con respecto al TFPI.19

Pronóstico En pacientes con choque séptico, la CID es un marcador de mortalidad;13,33 la persistencia o el empeoramiento de la disfunción en el primer día de sepsis severa se asociaron con la aparición de DOM y con una mayor mortalidad.34 La plaquetopenia es una disfunción precoz asociada con la mortalidad,35 independiente de la gravedad al ingreso.36 La intensidad, la duración y la variación absoluta de sus valores y permanencia son de mal pronóstico.36,37 El déficit de AT16 es de valor pronóstico,18,29,33 pues se ha visto que permanece baja en los pacientes fallecidos.33 Casi 90% de los pacientes tienen déficit de PC,18,20,33 aun con crasis normal, y su consumo es previo a otros factores, relacionándose los valores bajos con mayor evolución a DOM, choque séptico o mortalidad.18 Esto está ausente en los pacientes febriles no infectados.9,18

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En sobrevivientes, la PC y ATIII se elevan progresivamente al cuarto día.33 Los DD aumentados se correlacionan con la mortalidad.33 Excepto el FVIII (proteína de fase aguda), los factores de la coagulación disminuyen de forma directamente proporcional a la gravedad de la sepsis.5

Tromboprofilaxis en la sepsis La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) se define como la aparición de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, o ambas. Existen pocos estudios en pacientes críticos,38 en los cuales existe alto riesgo de ETEV, de hasta 30%,39 que contribuye a la mortalidad.38 Los pacientes críticos tienen por lo menos un factor de riesgo para ETEV (estasis, lesión endotelial, activación de la coagulación y atenuación de las respuestas anticoagulantes).5 La profilaxis disminuye en casi 50% el riesgo de ETEV.38 Teóricamente, la heparina podría tener una función protectora en la sepsis por su acción antiinflamatoria, ya que interfiere en la interacción entre leucocitos y proteoglicanos subendoteliales.7 En la actualidad se llevan a cabo ensayos clínicos en fase 4.5

Tratamiento Si no hay contraindicación, se realiza profilaxis con heparina no fraccionada (HNF) o heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (1A).19 Si hay contraindicaciones, se utiliza profilaxis mecánica (medias con compresión graduada o compresión mecánica intermitente) (1A). Con alto riesgo TEV se combinan ambos métodos (2C) utilizando de preferencia HBPM (2C) que ha demostrado mayor poder. En la insuficiencia renal se prefiere HNF para el tratamiento del TEV cuando la depuración de creatinina es menor que 25 mL/min, en tanto haya más datos del uso de HBPM, aunque ellas son seguras para tromboprofilaxis en pacientes con falla renal.40

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Disfunción de la coagulación y tromboprofilaxis en sepsis

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9 Respuesta miocárdica a la sepsis

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Alexandra Arias Mendoza, Alfredo Altamirano Castillo, Amada Brígida Álvarez Sangabriel, Carlos R. Martínez Sánchez

La sepsis se define como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) provocado por una infección grave, altamente sospechada o documentada. El síndrome de sepsis continúa siendo la principal causa de muerte en el ambiente hospitalario y su tasa de mortalidad oscila entre 30 y 70%. Es más frecuente en pacientes inmunodeprimidos (postrasplantados, quimioterapias, terapia de enfermedades de la colágena), de edad avanzada o en quienes se tratan con antibióticos de amplio espectro que predisponen a infecciones oportunistas y organismos más resistentes. El síndrome de sepsis es una respuesta no controlada del cuerpo contra organismos nocivos que se manifiesta con taquicardia, fiebre o hipotermia y taquipnea. El estado de sepsis es grave cuando se acompaña de una disminución de la tensión arterial (TA). Si a pesar de una adecuada reanimación hídrica se observa una disminución de la perfusión tisular, se cataloga como choque séptico o choque circulatorio de origen séptico. El estado de choque séptico se acompaña muchas veces de disfunción orgánica múltiple. La disfunción cardiaca es frecuente en este síndrome, y el pronóstico de mortalidad depende de la recuperación de esta disfunción.1 En 1951 Waisbren describió por primera vez la disfunción cardiovascular secundaria a sepsis. Identificó un estado hiperdinámico con fiebre, oliguria, taquicardia, pulsos amplios e hipotensión; también describió un segundo grupo de pacientes con pulsos disminuidos de amplitud, pálidos, fríos, hipotensos, gravemente enfermos y que necesitaban gran cantidad de volumen para mejorar su es-

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tado hemodinámico, una de las principales medidas terapéuticas que deben tomarse en los pacientes con sepsis.2 En condiciones de adecuada administración de volumen en los pacientes con sepsis que muestran una disminución de las resistencias vasculares sistémicas (RVS), se produce de manera secundaria una elevación del índice cardiaco (IC), lo cual enmascara la disfunción cardiovascular que presentan. A principios del decenio de 1980 se observó que estos pacientes manifestaban una disminución del volumen latido y de la fracción de expulsión pese a tener un buen gasto cardiaco (GC).3 La presencia de disfunción cardiovascular en pacientes con sepsis eleva la mortalidad a 70 u 80%, comparada con 20% de mortalidad en pacientes con sepsis sin disfunción cardiovascular.4 Las sustancias derivadas o producidas por bacterias, leucocitos y en el endotelio vascular se han asociado con la disfunción miocárdica en la sepsis; la causa exacta aún no se ha identificado. Calvin fue el primero en demostrar la disfunción miocárdica en pacientes sépticos adecuadamente tratados con volumen. Se encontró una disminución de la fracción de expulsión y un incremento de la presión al final de la diástole mediante cineangiografía con radionucleótidos.5 Parker identificó dos grupos de pacientes: a. Aquellos que sobrevivieron al choque séptico se caracterizan por tener un aumento del volumen al final de la diástole y una disminución de la fracción de expulsión. b. Quienes no sobrevivieron no registraron aumento del volumen al final de la diástole. Cabe destacar que estos cambios de volumen al final de la diástole y de la fracción de expulsión son reversibles.4

DISFUNCIÓN SISTÓLICA Durante el choque séptico la taquicardia y la reducción de la poscarga incrementan el GC; sólo en casos de hipovolemia el GC está disminuido. Esto se debe al mecanismo de Frank--Starling pero, paradójicamente, hay depresión miocárdica intrínseca. Desde 1984, con los trabajos y las publicaciones iniciales de Parker, se notó que la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI) se caracterizaba por una dilatación de las cavidades del VI, un incremento de los volúmenes intracavitarios, un aumento de la adaptabilidad del mismo ventrículo y una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Esta disfunción sistólica se inicia en las primeras 24 h del choque séptico y es reversible en los sobrevivientes entre 7 y 10 días. Los cambios hemodinámicos de la disfunción

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sistólica no se presentan en forma importante en aquellos pacientes que no sobreviven al choque séptico, por lo que se considera una medida compensadora del VI a la depresión miocárdica durante el choque séptico, con el fin de mantener el GC a través del mecanismo de Frank--Starling. Por tanto, los cambios hemodinámicos de la disfunción sistólica se consideran también un factor pronóstico. El índice del volumen latido (IVL) suele ser normal, el índice del trabajo latido (ITL) está reducido al igual que la FEVI, debido a estos cambios hemodinámicos que sufre el VI; asimismo, la relación de presión en cuña de la arteria pulmonar (PCAP) y el ITL se desvía hacia la derecha y hacia abajo, denotando con ello la disfunción sistólica del VI. Los cambios sufridos en el VI también se observan en el ventrículo derecho; se dilata la cavidad y disminuye la fracción de eyección.1

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DISFUNCIÓN DIASTÓLICA Durante el choque séptico no sólo existe disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, sino también disfunción diastólica con alteraciones en la relajación y la distensibilidad del VI, valoradas mediante ecocardiografía a nivel de la válvula mitral, y esto se debe principalmente al incremento del volumen intracavitario y a la disfunción diastólica del VI; en los sobrevivientes estas anormalidades se recuperan. Las alteraciones diastólicas se presentan por disminución de la onda E e incremento de la onda A, lo que revela a su vez una alteración de la relajación del VI, tanto en el choque séptico como en la sepsis sin choque. Norton mostró que había alteraciones de esta disfunción diastólica, pero no las correlacionó con la mortalidad. Munt6 encontró disfunción diastólica del VI, que se manifiesta como una prolongación del tiempo de desaceleración de la onda E, lo cual es un predictor independiente de mortalidad en sepsis severa.

DEPRESIÓN MIOCÁRDICA Una de las manifestaciones de la disfunción cardiovascular en el choque séptico es la depresión miocárdica, que ha sido objeto de investigación básica y clínica durante más de cinco décadas. Se han propuesto diversos mecanismos responsables de la disminución de la función miocárdica, como la disminución del retorno venoso, la isquemia, la hipoxia, la acidosis, los efectos neurohumorales o los factores endógenos.

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(Capítulo 9)

Adhesión e infiltraciónde monocitos Liberación de citocinas

Prostanoides

Depresión miocárdica por sepsis sistólica--diastólica

Activación de monocitos Alteración de circulación coronaria

Activación del sistema de coagulación

Isquemia regional en enfermedad coronaria

Incremento de óxido nítrico

Figura 9--1. Etiología de la disfunción miocárdica en sepsis.

MECANISMOS DE LA DEPRESIÓN MIOCÁRDICA EN LA SEPSIS La depresión miocárdica que se presenta en el paciente séptico se debe a varios factores; sin embargo, es importante identificar no sólo los factores sino los mecanismos individuales que pueden ocasionar el problema (figura 9--1).

Isquemia global Una de las primeras teorías de la disfunción miocárdica se basaba en la isquemia miocárdica global. Sin embargo, los pacientes con sepsis tienen un flujo coronario alto y una disminución en la diferencia de oxígeno entre la arteria coronaria y el seno coronario. Como en la circulación periférica, estas alteraciones pueden originarse por un cambio en la utilización del oxígeno. Los estudios de sangre obtenida del seno coronario en los pacientes con sepsis han demostrado alteraciones metabólicas complejas, como el incremento de la extracción de lactato, la disminución de la extracción de ácidos grasos libres y la disminución de la captación

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de glucosa.7 Los estudios de resonancia magnética en animales con sepsis muestran la presencia de niveles elevados de fosfatos en el miocardio, hecho que sugiere que la disfunción miocárdica se debe a miocardio hibernando.8 Todas estas modificaciones que ponen de manifiesto alteraciones en el flujo coronario y el metabolismo miocárdico se observan también en la circulación periférica de los pacientes con sepsis, por lo cual no existe evidencia de que la isquemia global sea la causa de la disfunción miocárdica en dichos pacientes. No obstante, debe tenerse presente que en los pacientes con sepsis y enfermedad arterial conocida puede ocurrir isquemia regional o infarto.

Sustancias depresoras del miocardio Las sustancias depresoras del miocardio se han descrito hace algunos años. Parrillo9 identificó, por ejemplo, la presencia de algunas sustancias cardiotóxicas en el suero de pacientes sépticos, no así en los pacientes convalecientes. Entre las principales sustancias se encuentran las interleucinas 1, IL--8 y el complemento 3 activado. Mink10 demostró que el lisozyme c —un agente bacteriolítico obtenido a partir de la destrucción de los neutrófilos y los monocitos— produce efectos cardiodepresores en la sepsis por Escherichia coli. Otras sustancias depresoras pueden ser las citocinas, los prostanoides y el óxido nítrico.

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Citocinas Entre las principales citocinas depresoras del miocardio está el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), un importante mediador precoz de las endotoxinas que producen los cambios hemodinámicos del choque. El factor de necrosis tumoral alfa se deriva de los macrófagos activados, aunque también se libera en los cardiomiocitos en estado de sepsis.11 Existen algunos estudios que han demostrado que la administración de anticuerpos monoclonales contra TNF--B puede mejorar la función ventricular en pacientes con sepsis, pero no han tenido impacto en la supervivencia.12 Otra de las citocinas depresoras del miocardio es la interleucina 1 (IL--1), que es producida por macrófagos, monocitos y neutrófilos en respuesta al TNF--B y desempeña un papel muy importante en la respuesta inmunitaria sistémica. La depresión miocárdica de la IL--1 está mediada por la estimulación de la sintetasa del óxido nítrico.13 La IL--6, otra citocina proinflamatoria, también está involucrada en la patogénesis de la sepsis y se considera actualmente un predictor importante en sepsis, más que el TNF--B, por su elevación prolongada en la circulación de los pacientes con sepsis. Las citocinas podrían explicar y tener un papel importante en la disminución de la contractilidad miocárdica en la etapa

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(Capítulo 9)

temprana del paciente séptico, pero no pueden explicar la disfunción miocárdica prolongada, que debe atribuirse a la liberación de otros factores como los prostanoides o el óxido nítrico.

Prostanoides Son producidos por la enzima ciclooxigenasa, proveniente del ácido araquidónico. En pacientes con sepsis se han documentado niveles elevados de prostanoides, como el tromboxano y la prostaciclina, que producen alteraciones de la autorregulación coronaria, la disfunción endotelial coronaria y la activación leucocitaria intracoronaria. Los estudios en animales y clínicos con inhibidores de la ciclooxigenasa, como la indometacina y el ibuprofeno, han arrojado resultados confusos acerca de los posibles beneficios de este tipo de medicamento en los pacientes con sepsis.14,15

Endotelina 1 La asociación de la endotelina y la disfunción miocárdica en pacientes con sepsis o choque séptico se basa en la observación de que el tezosentán —un antagonista de los receptores de endotelina A y B— mejora el índice cardiaco, el volumen latido y el trabajo del VI en pacientes con choque endotoxémico; sin embargo, altas dosis de tezosentán tienen un efecto cardiotóxico e incrementan la mortalidad. Debido a su implicación con la fisiopatología en las enfermedades cardiacas a través de sus efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos, su biosíntesis y sus alteraciones funcionales en la disfunción miocárdica secundaria a sepsis, la endotelina precisa más investigación para encontrar efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores de endotelina.16

Óxido nítrico En el paciente séptico hay un incremento en la producción de óxido nítrico (ON). Así, las altas dosis de ON producen disfunción miocárdica contráctil porque disminuyen la producción de energía miocárdica. Los inhibidores no específicos del ON han demostrado mejoría del gasto cardiaco y del volumen latido. En pacientes sépticos, la administración de azul de metileno mejora la media de la TA, el volumen latido, el trabajo del VI, y disminuye los requerimientos de fármacos vasopresores e inotrópicos, pero lamentablemente no altera el pronóstico.17

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Moléculas de adhesión En el endotelio coronario y los cardiomiocitos de pacientes con sepsis se han identificado las moléculas de adhesión intracelular 1 y las moléculas de adhesión vascular celular 1. El bloqueo de estas moléculas con anticuerpos previene la disfunción ventricular y disminuye la concentración de neutrófilos miocárdicos.

Biomarcadores en sepsis

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Los biomarcadores de isquemia e insuficiencia cardiaca, como las troponinas y los péptidos natriuréticos, se han evaluado también en pacientes con disfunción miocárdica y sepsis. Los estudios con péptidos natriuréticos han dado resultados poco confiables en pacientes sépticos, por lo que no parecen ser de mucha utilidad en este grupo de pacientes. Por su parte, en los estudios con troponina I o T los niveles elevados de las troponinas se asocian con el grado de disfunción miocárdica en sepsis, valorado por ecocardiografía o catéter de arteria pulmonar (índice cardiaco).18 Las troponinas también se asocian con la duración de la hipotensión y la intensidad de la terapia vasopresora. Los valores incrementados de troponina se correlacionan con el grado de severidad de la sepsis evaluada mediante escalas como el APACHE II y el SAPS II y del pronóstico. Un metaanálisis reciente que incluyó 23 estudios observacionales encontró que los niveles elevados de troponinas se presentan en mayor porcentaje en pacientes gravemente enfermos y se asocian con una mayor frecuencia en el incremento de la mortalidad.19 Por lo anterior, parece razonable monitorear la troponina en todo paciente con sepsis grave y choque séptico, para estratificarlo e identificar de manera oportuna la presencia de disfunción cardiaca.

Ecocardiografía y función cardiaca La ecocardiografía es un método útil para la valoración íntegra del funcionamiento del corazón en cualquier tipo de anomalía que sufra este órgano. Con este método es posible valorar la función sistólica y la diastólica, así como las anomalías estructurales intrínsecas y extrínsecas del corazón.15 Las mediciones de la función sistólica son dependientes de la precarga, tal como la FE; asimismo, el llenado diastólico es complejo y en él pueden intervenir las condiciones de carga, las alteraciones de la relajación activa y de la distensibilidad pasiva ventricular, la contracción auricular, la interacción ventricular y la restricción pericárdica. La función diastólica ventricular izquierda requiere un examen ecocardiográfico detallado que, técnicamente, es demandante y consu-

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Sepsis

(Capítulo 9)

me mucho tiempo. Los resultados, sin embargo, son difíciles de interpretar de manera aislada, por lo que las mediciones de la función global del VI —que sean fáciles de obtener e interpretar— representan un avance importante en el diagnóstico y facilitarán la investigación epidemiológica. Aunque existen muchos parámetros para evaluar tanto la función sistólica como la diastólica, se sabe que pueden coexistir ambas disfunciones en diferente proporción en las enfermedades cardiacas. Por tanto, la evaluación combinada de la función sistólica y la diastólica refleja mejor la función global del corazón, más que la evaluación aislada de cada una de ellas en los pacientes con disfunción ventricular. El índice de Tei evalúa la función global del VI, es fácil de obtener, es reproducible e independiente de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial, es relativamente independiente de la edad y tiene poca variabilidad para distintos observadores e incluso para el mismo observador, se correlaciona con las mediciones invasivas de la función sistólica y diastólica. También es un indicador sensible de la disfunción cardiaca global en pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a moderada y tiene valor pronóstico.20

Factores cardiovasculares pronóstico La depresión miocárdica también se ha analizado en relación con su valor pronóstico. Parker21 valoró a los pacientes con sepsis y disfunción miocárdica en su presentación inicial y en las primeras 24 h para determinar los indicadores pronóstico, y encontró que la FC menor de 106 latidos por minuto es el único parámetro cardiaco en la presentación inicial que se asocia a una evolución favorable. En las primeras 24 h posteriores a la presentación, la resistencia vascular sistémica mayor de 1 529 dinas, la FC menor de 95 latidos por minuto o una reducción de 18 latidos por minuto de la FC y un índice cardiaco mayor de 0.5 L/min/m2 se asocian con supervivencia.22 Los estudios de disfunción cardiovascular en pacientes sépticos sugerían que un índice cardiaco bajo lleva un pobre pronóstico, pero estos estudios se realizaron con mediciones de presión venosa central (PVC). Actualmente sabemos que la PVC no refleja de manera apropiada la precarga del VI; por tanto, el IC no es un predictor confiable de mortalidad en sepsis. Goeneveld y col. encontraron que los pacientes que no sobrevivieron tuvieron menores resistencias que quienes sobrevivieron, de lo cual se concluyó que la presencia de resistencias bajas está ligada al pronóstico del choque séptico. Los estudios en sepsis demuestran que el comportamiento del ventrículo derecho es similar al del izquierdo: exhibe dilatación aguda y una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo derecho. La persistencia de la disfunción sistólica del ventrículo derecho se asocia con un mal pronóstico. Los pacientes con sepsis y choque séptico que fallecen tienen una respuesta atenuada a inotrópicos (reto con dobutamina); en cambio, después de una prueba

Respuesta miocárdica a la sepsis

135

con dobutamina, son predictores de supervivencia: los aumentos en las RVS, en la saturación venosa de oxígeno y en la dilatación ventricular, y disminución de la presión diastólica.22

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Respuesta sistémica al choque cardiogénico La relación entre la sepsis y el deterioro de la función miocárdica ha quedado establecida. Se señalará ahora de qué manera el choque cardiogénico (CHC) influye en el deterioro y la respuesta sistémica de la circulación. El choque cardiogénico es la causa más frecuente de mortalidad después de un infarto del miocardio (IAM), ya que cuando sólo se realiza tratamiento médico su mortalidad es alrededor de 98%.23 El CHC se define como la incapacidad aguda del corazón para mantener los requerimientos energéticos del organismo en condición de reposo. Es secundario a la falla ventricular que ocasiona hipotensión arterial sistémica, hipoperfusión tisular, disfunción celular y que se relaciona con la disfunción multiorgánica.24 El CHC se debe tratar lo más pronto posible para evitar esta respuesta progresiva y disminuir así su mortalidad. En estudios recientes en los que se establece como estrategia de tratamiento la reperfusión mecánica, ya sea con angioplastia (ACTP) o con cirugía de revascularización coronaria (CRVC), se reporta una mortalidad de 50%.25--27 El concepto de reperfusión respecto de la mejoría de la mortalidad sobrepasa el concepto de soporte y tratamiento médico máximo (reperfusión farmacológica, balón de contrapulsación [BCA] y asistencia mecánica ventilatoria [AMV]), puesto que reporta una mortalidad menos alta28 y, aun cuando se incluya la reperfusión farmacológica, la mejor sobrevida se obtiene con la reperfusión mecánica. En este sentido, es importante mencionar que el tratamiento médico máximo que incluya vasoactivos, inotrópicos y AMV, incluso el uso de BCA, no modifica la mortalidad23 mientras no se realice algún procedimiento de reperfusión. Las variables para la sobrevida en el CHC son el tiempo que el paciente permanece en estado de choque y la edad. En las últimas Guías de tratamiento de infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) se menciona que el mejor resultado se logra cuando la duración del estado de choque es menor de 18 h y la edad de 75 años; la recomendación de estas Guías29 es que, en caso de que la duración del choque sea mayor de 24 h y la edad del paciente de 75 años, debe favorecerse el tratamiento conservador debido a que con él no se tendrá impacto en la mejoría de la sobrevida. Como variables de la mortalidad se determinan las siguientes: edad mayor de 65 años, daño miocárdico previo y la presencia de diabetes mellitus, sin establecer ninguna relación con el tiempo de duración del choque. Se estudiaron dos gru-

136

Sepsis

(Capítulo 9) Mortalidad (%) Según el tratamiento realizado

100 80

(n = 77) 97.4%

60

p < 0.001

% 40

(n = 45) 59.2%

20 0

Tratamiento médico (grupo A) n = 79

Tratamiento revascularización (ACTP/CRVC) (grupo B) n = 76

Figura 9--2. La mortalidad en el grupo de tratamiento médico fue significativamente mayor que en el grupo de pacientes en que se realizó revascularización. Tomado de C. Martínez Sánchez et al. Gac Med Méx 2005;141:27.

pos de pacientes consecutivos durante una década; el grupo A lo conforman los pacientes que recibieron sólo tratamiento médico, y el grupo B los que recibieron revascularización mecánica, ya fuera por ACTP y CRVC o por ambas, y se observó una disminución de la mortalidad de 97.4 a 59.2% (figura 9--2). En dicho estudio llamaba la atención que en el grupo A (tratamiento médico) los pacientes fallecían con parámetros de CHC, y que en el grupo B (con revascularización mecánica) morían por menor función ventricular (medida por catéter de flotación), adecuada o con “cierta hiper”, y que la causa de muerte era una complicación extracardiaca (sepsis, neumonía o insuficiencia renal). La mayoría de los pacientes revascularizados mecánicamente mostraban disminución de la presión capilar pulmonar y mejoría en el índice cardiaco; una posible explicación se relacionaba con la respuesta sistémica del CHC, tanto por respuesta inflamatoria sistémica como por franco estado de sepsis, sin que se pudieran diferenciar estas dos últimas condiciones bacteriológicamente, pero sí por las variaciones hemodinámicas de hiperdinamia o por lo menos de variabilidad en el momento de interrumpir las maniobras de asistencia. Esta observación es relevante, porque cuando se analizan los trabajos de Parker respecto del deterioro y la recuperación de la función mecánica en los pacientes que sobreviven al estado séptico el argumento que se esgrime es que son los

Respuesta miocárdica a la sepsis

137

pacientes con reserva miocárdica no cardiópatas los que muestran esta adaptabilidad miocárdica a la sepsis.21 De ahí lo interesante es que debemos aceptar que, independientemente de que la maniobra mecánica de reperfusión fuera exitosa, la condición vascular sistémica mediada por la respuesta inflamatoria sistémica o séptica condicionando “estado vasopléjico” no hay buena respuesta al tratamiento, ya que la reserva miocárdica es suficiente, porque son pacientes que están cursando finalmente su condición de posreperfusión. Así que, independientemente de que la maniobra mecánica de reperfusión sea exitosa, la condición vascular sistémica mediada por la respuesta inflamatoria sistémica o séptica —lo cual condiciona el “estado vasopléjico”— no ofrece una buena respuesta al tratamiento, ya que la reserva miocárdica es suficiente en vista de que son pacientes que están cursando finalmente su condición de posreperfusión. La reserva miocárdica es muy importante para sobrevivir al síndrome séptico. En el cardiópata esto es especialmente importante y, sobre todo, en el paciente con cardiopatía isquémica que desarrolla CHC, ya que ésta se encuentra disminuida, y se ha mencionado cómo el mismo CHC produce una respuesta inflamatoria sistémica con importante repercusión en la resistencia periférica (figuras 9--3 y 9--4). Actualmente, a la falla cardiaca aguda se le conoce como “falla vas-

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Disfución diastólica

Disfunción sistólica

TA > 100 mmHg

TA 85 a 100 mmHg

TA < 85 mmHg

Vasodilatador BNP

Inotrópicos Vasodilatadores

Volumen, inotrópicos Vasoactivos

Respuesta séptica Duración del estado de choque

Activación procesos: -- Neurohumoral -- Inflamatorio

Órganos blanco

Figura 9--3. Falla cardiaca aguda en sepsis.

138

Sepsis

(Capítulo 9)

Lesión miocárdica Activación neurohumoral

Inflamación

Disfunción ventricular

Sistólica

Diastólica

Citocinas

Endotelina "

" ON

Vasodilatación

" D2 VI

Hipoxia

Congestión pulmonar

RVS Figura 9--4. Mecanismos de lesión miocárdica.

cular aguda”, pues esta falla vascular aguda se comporta como la producida por la sepsis (figura 9--5). La reserva miocárdica se considera importante para la sobrevida y, como parte de la valoración hemodinámica con catéter de flotación, los autores de este texto agregan la determinación del poder cardiaco (PC), que mide la función del corazón como bomba mecánica con la capacidad para generar flujo (GC) y presión arterial. El producto del flujo y la presión es consecuencia del trabajo realizado o “poder cardiaco”. La capacidad de la bomba cardiaca se define como el gasto del poder cardiaco (CPOmáx) cuando el corazón se encuentra a máxima estimulación, o sea, cuando se conoce el comportamiento de la bomba en reposo y en esfuerzo. De esto se desprende el concepto importante de reserva cardiaca o miocárdica, que es la capacidad de aumentar el “gasto--poder” después de la “estimulación” miocárdica o, en el caso de los enfermos, después de una maniobra terapéutica urgente o de la administración de inotrópicos, considerando “reposo” (preinotrópico) y “estímulo” (posinotrópico) y a valorar el incremento del PC (figura 9--6),30 y es cuando puede ir del reposo al estado de máxima estimulación (respuesta) y, por tanto, determina al miocardio suficiente o que aún conserva re-

Respuesta miocárdica a la sepsis

Respuesta sistémica

139

Alteración circulatoria Vasomoción

Disfunción ventricular Contractilidad daño miocárdico

#GC " D2 VI

Falla cardiaca aguda “Vascular” S Tono neurohumoral S Grave función endotelial por respuesta séptica

Figura 9--5. Mecanismo de la falla vascular aguda en sepsis.

serva miocárdica (contractiva) (figura 9--7). En esta figura se observa el comportamiento del PC en diferentes entidades, muy disminuido en el CHC, disminuido en la insuficiencia cardiaca descompensada y de qué manera está aumentando en

Poder cardiaco

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IAM

Reserva miocárdica

IAM

IAM

Pico de función

Choque cardiogénico Basal de reposo

Muerte Tiempo Figura 9--6. Se representa el poder cardiaco hidráulico en relación al tiempo: en la situación normal, en el posinfarto agudo del miocardio: sin y con estado de choque cardiogénico. La “reserva cardiaca” es la diferencia entre el nivel basal de reposo y el del pico de función ventricular alcanzado con el ejercicio máximo o con la estimulación inotrópica. Modificado del propuesto por Cotter G et al.

Sepsis

Índice de poder cardiaco (Watts/M3)

140

(Capítulo 9)

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Choque cardio.

Edema pulm.

Crisis HAS

ICC exacer.

Normal Choque séptico

Figura 9--7. Índice de poder cardiaco en diferentes síndromes hemodinámicos agudos. El choque cardiogénico es la condición con mayor disminución de “índice de poder cardiaco”. Modificado de Cotter G et. al.

la fase hiperdinámica del choque séptico, por lo que también es un parámetro pronóstico en esta entidad. El PC en reposo estimado para un adulto normal es de aproximadamente 1 vatio. En situaciones de estrés (urgencias sepsis) o de ejercicio máximo, el corazón es capaz de desarrollar hasta 6 vatios. Para la conducción de estado de CHC, el punto de corte se encontró en 0.53 vatios, con una sensibilidad de 60% (valor predictivo negativo de 71% y positivo de 58%). Para otros investigadores, este punto de corte está en 1 vatio, dato que se debe obtener con estímulo inotrópico; las mujeres y la edad son variables independientes para la disminución del PC.31 La experiencia que se tiene es en el seguimiento consecutivo de 71 enfermos con CHC secundario a cardiopatía isquémica en el Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. El PC inicial fue de 0.7 á 0.2 y, con estímulo inotrópico máximo, 0.96 á 0.41 vatios, y cuando logran incrementar el punto de corte a más de 1 vatio, se asocian a temor de mortalidad, tanto después del estímulo inotrópico como después de la maniobra de repercusión,31 aunque el CHC es la consecuencia de la pérdida de la capacidad contráctil del miocardio relacionada con el daño miocárdico extenso. La reducción del GC y de la TA produce una respuesta neumohumoral, para incrementar las RVS; sin embargo, esto produce un círculo vicioso por aumento de la poscarga, con perpetuación del choque, de ahí que su duración sea tan importante porque, además, se produce una respuesta inflamatoria sistémica (fiebre, leucocitosis y RVS bajas), hay activación de complemento, liberación de

Respuesta miocárdica a la sepsis

141

citocinas (aumento de PCR), producción de óxido nítrico, sintetasa inducible (iNOS), conducción vasodilatada aún inapropiada, lo cual desempeña un papel importante a la mala respuesta vasopresora en el CHC32,33 y también es la conducción séptica. El óxido nítrico sintetizado en bajos niveles por el ON endotelial (eNOS) a nivel del miocardio y las células endoteliales se considera cardioprotector. En el contexto del IAM y de otras entidades como trauma, sepsis o situaciones clínicas que desencadenen la exposición a marcadores inflamatorios (TNF--B, IL--1, CD 40, lipopolisacáridos bacterianos, etc.), se observa un incremento en la expresión del iNOS a niveles patológicos, lo que condiciona el nivel tóxico del ON y de sus derivados (peroxinitritos). Sin embargo, no es claro el mecanismo que hace que estos niveles elevados de ON sean deletéreos; se ha postulado un efecto inhibitorio directo a nivel de la contractilidad miocárdica por desacoplamiento en el metabolismo del calcio o en el metabolismo de la glucosa, como falta de respuesta a la estimulación beta adrenérgica.33,34 Este enfoque puede abrir nuevas alternativas de terapia farmacológica con inhibidores de óxido nítrico sintetasa, como el N (G)--nitro--L--arginina metil--éster, un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico (L--NAME)35 y, como una observación anecdótica, la utilización de azul de metileno.

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Tratamiento de la depresión miocárdica en sepsis El objetivo principal en el tratamiento de la sepsis es el inicio temprano de antibióticos y, en ocasiones, la remoción quirúrgica del foco infeccioso, además de medidas de soporte, lo cual consiste en reanimación con líquidos parenterales, fármacos vasopresores e inotrópicos, transfusión de hemoderivados, ventilación mecánica y, si es necesario, apoyo renal. Los pacientes con sepsis o choque séptico deben tener monitoreo cardiaco y en la actualidad existen varios métodos para conseguir este objetivo: el ecocardiograma, el catéter de arteria pulmonar o las técnicas de termodilución. Ninguno de ellos ha demostrado ser superior, por lo que se recomienda que el médico utilice la técnica con la que esté más familiarizado. Para el tratamiento específico de la disfunción ventricular en los pacientes con sepsis, los fármacos comúnmente utilizados son la noradrenalina como vasopresor y la dobutamina como inotrópico; actualmente no hay evidencia de la superioridad de alguna catecolamina sobre otra (figura 9--8).

Vasopresores En caso de hipotensión persistente pese a la recuperación hídrica adecuada, se iniciarán los vasopresores C--adrenérgicos, como la dopamina, que se utilizará

142

Sepsis

(Capítulo 9)

Aporte de O2 Apoyo mecánico ventilatorio

Acceso venoso central Catéter arterial 8 a 12 mmHg

PVC

< 8 mmHg Cristaloides y/o coloides

> 65 o < 90 mmHg

PAM

< 65 o > 90 mmHg

SVO2 < 70% Transfusión hasta Hto > 30%

Vasoactivos < 70% Inotrópicos

> 70% > 70%

Objetivo alcanzado

Figura 9--8. Diagrama de tratamiento de choque séptico. Modificado de Rivers E. New Engl J Med 2001;345:1368.

hasta lograr una tensión arterial media (TAM) perfusoria de 80 mmHg. El tratamiento de la hipotensión con vasopresores no siempre corrige la acidosis láctica.36 La terapia de elevar la TA a expensas de la caída del índice cardiaco (IC) no parece adecuada a menos que se documente mayor flujo a órganos vitales; por ejemplo: el incremento de la TA diastólica aórtica aumenta la perfusión coronaria. La meta es elevar la TAM entre 60 y 65 mmHg, que es el punto crítico mínimo debajo del cual la autorregulación a órganos vitales se compromete en forma lineal.37 Tanto el volumen de diuresis como el estado mental sirven para monitorear el grado de perfusión orgánica.

Dopamina Las diferentes dosis de dopamina producen distintos efectos farmacológicos. Entre 1 y 3 Ng/k/min estimulan los receptores dopaminérgicos 1 y 2 (DA 1 y DA 2), produciendo vasodilatación renal, mesentérica y de las arterias coronarias. Entre 3 y 10 Ng/k/min aumentan la contractilidad y la FC por el efecto C1. Bastantes estudios demuestran un incremento del IC, los índices de trabajo del ventrículo derecho y del izquierdo a expensas de un aumento en la FC. A más de 10 Ng/k/min tiene un importante efecto B--adrenérgico que produce un aumento de la vasoconstricción arterial, mejorando poco el IC (cuadro 9--1).

Respuesta miocárdica a la sepsis

143

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Cuadro 9--1. Parámetros farmacocinéticos de inotrópicos y vasopresores utilizados en choque séptico Fármaco

Dosis (Ng/kg/ min)

Presentación

Dilución

Vida media

Metabolitos activos

Dopamina

2 a 20

200 Ng en 5 mL

2 a 20 min

No

1+ 2+ 3+

Metabolismo

Dobutamina

2.5 a 15

250 Ng en 5 mL

2a3 min

No

2+

Metabolismo

Norepinefrina

0.02 a 0.1

4 mg en 4 mL

2 min

Metabolismo

5 a 10

100 mg en 20 mL

Sí epinefrina (adrenalina) No

2+

Amrinona

400 mg en 250 mL SG5%1.6 mg/mL 500 mg en 250 mL SG5%2 mg/mL 4 mg en 250 mL NaCl 0.9% 16 Ng/mL 100 mg en 250 mL NaCl 0.9 400 Ng/mL

2+

Metabolismo, 10 a 40% se excreta sin cambios en la orina

Milrinona

0.375 a 0.750

10 mg en 10 mL

No

2+

Principalmente sin cambios en orina

10 mg en 200 mL 100 Ng/mL

2a4h

2h

Potencial arritmogénico

Vía de eliminación

En pacientes sépticos, el efecto hemodinámico de la dopamina es dosisdependiente, y puede producir un aumento en la TAM por aumento del IC y en las resistencias vasculares sistémicas (RVS). El incremento en las RVS aparece con altas dosis de dopamina (entre 10 y 20 Ng/k/min), aunque de menor intensidad que el producido por la noradrenalina (NA) o agentes adrenérgicos puros como la fenilefrina. El aumento del IC de la dopamina se produce, en primer lugar, por el aumento del volumen sistólico, y en menor medida, por el incremento en la FC. Teniendo en mente que a dosis elevadas producirá vasoconstricción generalizada con repercusión esplácnica y que podría coadyuvar a la disfunción renal y gastrointestinal, la dopamina se debe reducir, de ser posible, a dosis dopaminérgicas (entre 2 y 3 Ng/kg/min) para incrementar el flujo sanguíneo a nivel esplácnico y renal, que puede persistir a pesar de la infusión de un potente vasopresor y contrarrestar los efectos indeseables de la NA.38,39 El flujo esplácnico también mejorará con la adición de dobutamina.40 La dosis media de dopamina requerida para mantener la TAM mayor o igual a 60 mmHg en pacientes con choque séptico es de 15 Ng/kg/min. La presión capilar pulmonar (PCP) aumenta con la dopamina por un descenso en la capacitancia

144

Sepsis

(Capítulo 9)

venosa. La dopamina induce un aumento en el IC al incrementar la distribución del flujo sanguíneo pulmonar a áreas pobremente ventiladas, lo que repercute en un aumento del cortocircuito pulmonar. Este efecto puede tener un efecto perjudicial en el intercambio gaseoso con descenso de la PaO2.

Noradrenalina Tiene un potente efecto B--adrenérgico, porque produce una vasoconstricción importante; el efecto C--adrenérgico está presente pero es menos significativo. La noradrenalina produce un aumento en la TA, causado principalmente por aumento en las RVS con poco efecto en la FC o en el IC. La FC no aumenta, ya que el efecto cronotropo C--agonista es contrabalanceado por un incremento en la capacitancia venosa efectuado por los barorreceptores del ventrículo derecho. La PCP puede aumentar por el efecto vasoconstrictor. El rango de dosis requerida para aumentar la TAM a 60 mmHg en el choque séptico es de 0.03 a 1.5 Ng/kg/ min. Su utilización debe considerarse en pacientes con sepsis que responden a la dopamina con excesiva taquicardia o quienes permanecen hipotensos a pesar de las dosis altas de dopamina.

Fenilefrina Es un agonista adrenérgico B puro. La elevación de la TAM se produce por un aumento de las RVS, que es dosisdependiente, lo cual aumenta también el volumen sistólico sin ningún cambio en el GC; el aporte y el consumo de oxígeno también aumentan. Puesto que no existe un efecto miocárdico directo, puede ser el agente preferido para tratar la hipotensión en pacientes con choque séptico que desarrollan taquiarritmias con los C--adrenérgicos. El rango de la dosis típica es de 0.5 a 8 Ng/kg/min.

Adrenalina Tiene propiedades combinadas B y C adrenérgicas. Las diferentes dosis de adrenalina producen diversos efectos farmacológicos. A dosis bajas, de 1 a 2 Ng/min, se estimulan preferencialmente los receptores C2, lo que da lugar a la vasodilatación en el lecho vascular de los músculos esqueléticos. La estimulación C1 aumenta el inotropismo, la FC y el GC, aunque la TAM no asciende a causa de la vasodilatación C2. A dosis de 2 a 10 Ng/min, la activación combinada de los receptores B, C1 y C2 da lugar a modificaciones variables de la RVS y al aumento

Respuesta miocárdica a la sepsis

145

de la FC, el GC y la TA. Las dosis elevadas de adrenalina, entre 10 y 20 Ng/min, provocan notable vasoconstricción, especialmente en la circulación cutánea y renal, y pueden producir hipertensión importante, taquicardia, arritmias cardiacas, ictus e isquemia miocárdica. Aumentan la función y la contractilidad del ventrículo derecho en pacientes con sepsis y fallo ventricular derecho.40 Asimismo, aumentan la demanda de oxígeno miocárdico, que puede tener relevancia clínica a altas dosis en pacientes con enfermedad coronaria. Uno de los efectos deletéreos de la adrenalina es su potencial aumento en la concentración de lactato, lo cual puede estar relacionado con su consecuencia adversa en la perfusión en los lechos vasculares de órganos vitales. Aunque no es el fármaco de primera elección en el tratamiento inicial del choque séptico, puede ser un vasopresor útil en pacientes con sepsis en los que han fallado otros medicamentos para aumentar la presión arterial.

Inotrópicos El choque séptico es una forma de choque distributivo caracterizado por un estado hiperdinámico con TAM baja, RVS bajas y un IC alto. En un paciente séptico reanimado con volumen, el GC usualmente se mantiene; sin embargo, disminuye la contractilidad cardiaca. El tratamiento de la disfunción cardiaca en el choque séptico implica optimizar las presiones de llenado con volumen e iniciar agentes inotrópicos si el índice cardiaco es subóptimo hasta llevarlo a un rango normal.

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Dobutamina Es una catecolamina sintética, con fuerte efecto C1 --inotrópico en el miocardio. El efecto de la dobutamina en la vasculatura periférica y en la presión arterial es variable, aunque normalmente aumenta el IC sin cambios o aumento de la presión sanguínea. El rango de la dosis empleada es de 2 a 28 Ng/k/min, lo que produce un aumento del índice cardiaco de 20 a 66%. Varios estudios han demostrado un aumento de la FC, del índice de trabajo tanto de VD como de VI, así como un incremento en el aporte y consumo de oxígeno en la sepsis.41 Su utilización se debe considerar en el paciente séptico cuando tiene adecuadas presiones de llenado y TA, pero con un IC inapropiadamente bajo. Un efecto indeseable de este agente son las taquiarritmias, así como la taquicardia sinusal, sobre todo en pacientes con presiones de llenado bajas. El incremento del aporte y el consumo de oxígeno con la dobutamina es mayor que con la dopamina.42 El uso de la combinación de NA y dobutamina es superior al uso de la adrenalina o dopamina más NA para mejorar los parámetros hemodinámicos sistémicos y esplácnicos.43

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Sepsis

(Capítulo 9)

Inhibidores de la fosfodiesterasa Existen pocos datos disponibles de la milrinona y la amrinona en pacientes con sepsis. Pueden producir hipotensión por disminución de las RVS; también pueden incrementar el IC y los índices de trabajo tanto del ventrículo izquierdo como del derecho con pocos cambios en la FC.

Inhibidores del óxido nítrico lL--NAME (n[g]--nitro--l--arginina--metil--éster) La hipotensión sostenida sin respuesta a vasopresores se debe a la vasodilatación no revertida causada por los mediadores, o es secundaria al incremento de la adrenomedulina;44 por tal razón se han buscado innovaciones terapéuticas para inhibir la acción de estos mediadores, como los inhibidores de los receptores de la IL 1b, los inhibidores de la síntesis de TNF--B, el inhibidor de la síntesis del óxido nítrico (ON) con la N--nitro--L--arginina metil éster (L--NAME).45,46 El uso del conjugado de polioxietilén hemoglobina puede afectar la sintetasa del ON y del sistema de la endotelina revirtiendo el estado hiperdinámico de la sepsis.44 Azul de metileno El azul de metileno (AM) [bis (dimetiamonio) cloruro de fenazatonio trihidratado] es un potente inhibidor de la forma soluble de la guanilato--ciclasa, que es el segundo mensajero del ON. Puesto que la guanilato--ciclasa es el mensajero del ON, la inhibición de ésta por el AM revierte los efectos hemodinámicos inducidos por azul de metileno, respetando los efectos fisiológicos que son independientes de la guanilato--ciclasa. Otros mecanismos positivos del AM en el paciente con choque séptico son: a. La regulación en la producción de eicosanoides por las células endoteliales b. La inhibición de la superóxido dismutasa. La respuesta hemodinámica que se encontró con el uso de AM —con dosis de impregnación de 2 mg/kg para posteriormente continuar la infusión a dosis de 1 mg/kg/h por 12 horas— se puede resumir de la siguiente manera: incremento de la TAM y del IRVS, con mejoría de la eficiencia cardiaca manifestada por incremento del IVL y menor requerimiento de inotrópicos. A diferencia de los análogos de la L--arginina, que son inhibidores de la sintetasa de ON (figura 9--9), el AM no tiene los efectos deletéreos de éstos, ya que

Respuesta miocárdica a la sepsis

Liberación y activación de sustancias proinflamatorias (interleucinas/citocinas)

147

Circulación extracorpórea Trauma quirúrgico

Sintetasa inducible de óxido nítrico L--NAME Óxido nítrico

Vasopresores S Noradrenalina S Adrenalina

Azul de metileno Guanilato ciclasa

cGMP

Vasodilatación

Figura 9--9. Bloqueo inducido por fármacos en sepsis.

no bloquea ninguna de las isoformas de sintetasa de ON y únicamente revierte los efectos mediados por la guanilato--ciclasa, los hemodinámicos por ejemplo, lo cual hace que el AM sea una alternativa terapéutica útil en el choque séptico cuando aún no se instala la disfunción orgánica múltiple.47

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Otros fármacos en sepsis La administración de esteroides hidrocortisona puede traer consigo un mejoramiento hemodinámico en la sepsis sin correlacionar con una insuficiencia adrenocortical.48 El uso de betabloqueadores como el esmolol intravenoso en infusión mejora la utilización de oxígeno miocárdico y atenúa la disfunción miocárdica, lo cual puede sugerir una importante utilidad de este grupo de fármacos, pero se requiere mayor investigación.

REFERENCIAS 1. Zetina HT, Rentería MA, Bonilla LR: Sepsis, corazón e inotrópicos. Rev Asoc Mex Med Crit Ter Int 2000;14(3):102--110. 2. Waisbren BA: Bacteremia due to gramnegative bacilli other than the Salmonella: a clinical and therapeutic study. Arch Intern Med 1951;88:467. 3. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL et al.: Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984:483.

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Sepsis

(Capítulo 9)

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Respuesta miocárdica a la sepsis

149

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150

Sepsis

(Capítulo 9)

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10 Disfunción renal aguda en el síndrome de disfunción orgánica múltiple en sepsis Manuel Antonio Díaz de León Ponce, Armando Alberto Moreno Santillán, Jorge Iván González Díaz, Jesús Carlos Briones Garduño

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INTRODUCCIÓN La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome que se caracteriza por la disminución abrupta (en horas o días) de la filtración glomerular, que resulta en la incapacidad del riñón para excretar productos nitrogenados y para mantener la homeostasis de líquidos y electrólitos, independientemente de los volúmenes urinarios. Esta alteración en la función renal puede ocurrir con o sin lesión renal evidente o puede ser producto de la exacerbación en un paciente con enfermedad renal previa. La IRA puede presentarse en forma aislada o relacionada con la disfunción de otros órganos. En los pacientes críticos se ha considerado que la falla renal es una consecuencia de la respuesta inflamatoria sistémica propia de estos enfermos y que su pronóstico y evolución dependen de la enfermedad de base. El síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM) se define como una alteración en la homeostasis secundaria al defecto en el funcionamiento de tres o más órganos en un paciente grave. Sin embargo, dependiendo del autor que se trate, el término se denomina de distintas formas y tiene diferentes definiciones. Actualmente el término más aceptado es el de SDOM, aunque no existe un consenso mundial para determinar el nombre. Entre las causas hasta ahora descritas que pueden llevar a este estado están la reanimación de pacientes con traumatismos graves, las intervenciones quirúrgicas, la sepsis abdominal y otras formas de trastornos críticos. 151

152

Sepsis

(Capítulo 10)

El SDOM tiene un gran impacto en el pronóstico del paciente, el uso de recursos y el costo de la atención. Su prevención es difícil debido a su origen multifactorial, pero un mejor entendimiento de la fisiopatología y la patogénesis del SDOM es la clave para disminuir la alta mortalidad. La mortalidad vinculada con el SDOM es alta en la actualidad y los factores desencadenantes mencionados producen disfunción y apoptosis celular; así, el pronóstico depende del número de órganos y sistemas afectados. La mortalidad se incrementa de 20%, cuando existe una sola falla, a 100%, cuando cuatro sistemas están afectados. Con el advenimiento de la tecnología la evolución hacia el SDOM es algo inevitable, ya que constituye un paso invariable en la evolución de los pacientes críticos. Hoy en día la sobrevivencia se ha ido alargando poco a poco con algunas consecuencias, como el origen de un nuevo conjunto de problemas que no sólo resultarán de la enfermedad subyacente, sino de la respuesta del huésped al proceso y de las medidas aplicadas para mantener las funciones de los órganos vitales.

FISIOPATOLOGÍA Existen complejos mecanismos mediante los cuales un sinnúmero de interacciones llevan al SDOM, las cuales ocurren entre las células inflamatorias, los mediadores bioquímicos y las proteínas plasmáticas. Son tres los mecanismos fundamentales que ocasionan este estado: S Activación del sistema inmunitario. S Fenómeno de isquemia y reperfusión (que involucra el cerebro, el corazón, el riñón y el hígado). S Hipoperfusión esplácnica. Una vez establecido el fallo se inicia entonces una respuesta neuroendocrina como respuesta al estrés, con la consecuente liberación de hormonas, como la del crecimiento, de ACTH y de glucocorticoides, además de adrenalina, noradrenalina y endorfinas. Dicha respuesta permite iniciar los mecanismos compensatorios, como pérdida de líquidos, hipotensión e invasión microbiana. Cabe mencionar que la respuesta inflamatoria que se inicia como mecanismo de defensa termina posteriormente en un mecanismo no regulado, que ocasiona daño orgánico. Todo esto lleva a la liberación de mediadores celulares, como endotelinas y leucocitos activados, factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 1 (IL--1), radicales libres, metabolitos del ácido araquidónico y proteasas. Así se culmina con daño endotelial, que origina cambios en la coagulación y el flujo

Disfunción renal aguda en el síndrome de disfunción orgánica...

153

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sanguíneo. Es así como tras esta serie de eventos desencadenados surge la insuficiencia renal, secundaria al SDOM, pues al ser comprometido el flujo sanguíneo aparece como primera manifestación una disminución de la diuresis, aunque esto no se acompaña de alteraciones de las pruebas funcionales renales, como son principalmente la depuración de creatinina endógena, que nunca llega a ser menor de 15 mL/min, y de U/PmOsm, que nunca es menor de 1. El resto de las pruebas dan resultados variables de acuerdo con las soluciones utilizadas durante la reanimación del paciente o con el uso de diuréticos de asa del tipo de la furosemida. Cuando se rompe esta compensación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, entonces la disfunción renal o la llamada insuficiencia renal funcional o prerrenal puede evolucionar a insuficiencia renal aguda verdadera por daño tubular o tubulointersticial, o a formas más graves, como la necrosis cortical renal bilateral en cualquiera de sus cuatro tipos (cambios mínimos, focal, parcelar y total). Esto se explica de la siguiente manera: si la reacción antiinflamatoria, que caracteriza al SDOM es lo suficientemente grave, entonces se manifestará clínicamente con una mayor susceptibilidad a las infecciones o a la anergia. A esta reacción se le conoce como síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria o CARS (compensatory anti--inflammatory response syndrome). La interacción entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios puede verse como una batalla entre fuerzas antagónicas, donde muchas veces hay desequilibrio, que si se perpetúa originará la instauración de una reacción inflamatoria masiva (SIRS) o de una reacción antiinflamatoria excesiva (CARS), a lo cual le puede seguir una gama de secuelas clínicas, que pueden ser recordadas si se usa la mnemotecnia CHAOS (figura 10--1): C: H: A: O: S:

compromiso cardiovascular (generalmente en choque). homeostasis (representa el equilibrio entre el SIRS y el CARS). apoptosis (predominantemente en SIRS). disfunción orgánica (predominantemente en SIRS). Supresión del sistema inmunitario (anergia y susceptibilidad elevada a infecciones; predominantemente en CARS).

CUADRO CLÍNICO La disfunción renal aguda ocurre como una complicación del SDOM en casi todos los casos y evoluciona hacia la IRA, en especial cuando acontece lo ya referido; la lesión más frecuente es la necrosis tubulointersticial, que se presenta entre la tercera y la cuarta disfunción. Las manifestaciones clínicas de la IRA incluyen alteraciones del flujo urinario (anuria, oliguria o la llamada IRA de gasto alto o poliúrica), elevación de la crea-

154

Sepsis

(Capítulo 10)

Lesión inicial Respuesta inflamatoria

Respuesta antiinflamatoria

Mediadores proinflamatorios

Mediadores antiinflamatorios Reacción sistémica

SIRS-CARS

C

H

A

O

S

Compromiso cardiovascular

Homeostasis

Apoptosis

Disfunción orgánica

Supresión del sistema

Figura 10--1. Concepto moderno de la relación entre SIRS y CARS.

tinina sérica, reducción del filtrado glomerular (FG) y decremento del flujo sanguíneo renal (FSR) y del consumo de oxígeno renal, con alteraciones en la depuración de creatinina endógena, U/P osmolar, fracciones de excreción de sodio y potasio, depuraciones de agua libre y osmolar, e índice de falla renal; todas se encuentran alteradas en las primeras 24 h de haberse iniciado la necrosis del tejido renal antes de que se inicie el aumento de los productos azoados y de que se presenten las otras alteraciones de la falla renal, como son la hipernatremia, la hipercalemia y la acidosis metabólica. Cuando la lesión histológica es una necrosis tubulointersticial el cuadro clínico de la IRA se manifiesta con dos fases: una oligúrica, caracterizada por la elevación de urea y de creatinina sérica, y de desórdenes electrolíticos y ácido--base; y otra poliúrica, que se debe a la regeneración tubular, que indica su recuperación. Si la regeneración tubular no es manejada adecuadamente bajo control estricto

Disfunción renal aguda en el síndrome de disfunción orgánica...

155

de la dieta, el balance hidroelectrolítico y ácido--base puede complicar la recuperación y volver a originar la fase oligúrica, con las complicaciones inherentes a ella. Esto se ha evitado en México gracias que se ha subrayado que los tratamientos médicos no son la solución de la IRA, sino la terapia sustitutiva (diálisis en cualquiera de sus formas) en forma temprana; es decir, en cuanto el paciente presenta depuración de creatinina endógena menor de 15 mL/min y U/PmOsm menor de 1, independientemente de los volúmenes urinarios y sin retención azoada ni desequilibrio electrolítico y ácido--base, se inicia la terapéutica sustitutiva. Esta conducta, aunque se opone a la conducta que se maneja en otros países, sí ha disminuido la morbimortalidad del paciente con sepsis. La disfunción hemodinámica se presenta como hipotensión e hipoperfusión tisular mantenidas. Se puede decir que la de mayor valor es la hipoperfusión tisular, ya que una persona con una presión arterial sistólica de 80 mmHg puede estar caminando, lo cual no puede hacer una persona con hipoperfusión. Lo que caracteriza a esta hipotensión es que puede ser corregida con volumen, por lo que se habla de una disfunción de primer orden. Pero si esta hipotensión no puede ser corregida con volumen y se requiere la utilización de inotrópicos, entonces se está en presencia de un choque séptico (SS) o sepsis con choque. El SS tiene en su expresión más florida algunas características que siempre conviene recordar: presión arterial disminuida, hipoperfusión tisular traducida en oliguria, depresión de conciencia, lactato aumentado, resistencias vasculares sistémicas (RVS) bajas y gasto cardiaco normal o aumentado, ya que la fisiopatología de mecanismos conlleva al daño renal.

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DIAGNÓSTICO El SDOM es un reto, ya que demanda conocimientos sólidos, valoración, diagnóstico y evaluación continua. La disfunción orgánica puede objetivarse cuando los valores de las pruebas de laboratorio de una determinada función orgánica superan el límite de la normalidad. El diagnóstico oportuno es sumamente importante, así como señalar la etapa en la que se encuentra la insuficiencia renal. Todo esto es posible una vez que se descartan la obstrucción reversible de las vías urinarias y la oliguria fisiológica. El examen de orina es una de las primeras armas con las que se puede contar; en la necrosis tubular se observan cilindros gruesamente granulares y numerosas células epiteliales. Siempre serán imprescindibles las pruebas de funcionamiento renal. La biopsia renal sólo se debe realizar en el paciente con IRA cuando éste tenga más de 30 días de oliguria o anuria y no responda al tratamiento, o en protocolos de investigación aceptados por los comités de ética e investigación del hospital.

156

Sepsis

(Capítulo 10)

TRATAMIENTO En las últimas décadas, y gracias al desarrollo de tecnología y al conocimiento que actualmente se tiene de esta afección, el tratamiento ha cambiado de manera significativa. En la década de 1970 se describió la hemofiltración arteriovenosa (HFAVC) continua y años después se describió la hemodiafiltración arteriovenosa continua (HDAVC), las cuales en conjunto se denominan técnicas continuas de depuración renal (TCDR); hoy por hoy estos métodos son los de elección en el tratamiento de pacientes con falla orgánica múltiple e inestabilidad hemodinámica. La principal indicación para iniciar la TCDR es la existencia de falla renal y SDOM al mismo tiempo, así como inestabilidad hemodinámica y la necesidad de eliminar los productos nitrogenados y algunos de los mediadores de la inflamación. El procedimiento consiste en colocar catéteres en la arteria y la vena femorales. La técnica inicial a utilizar es la HFAVC, cuando se requiere principalmente ultrafiltración, lo cual podrá ser valorado gracias a las cifras de retención nitrogenada, para decidir si el tratamiento debe ser continuado con la HFAVC o se debe pasar a la HDAVC, o si ésta se debe utilizar desde el inicio del tratamiento. La HFAVC se realiza con filtros capilares de poliacrilonitrilo de 0.5 m2 de superficie y la HDAVC con filtros capilares de polisulfona de 0.6 m2 de superficie. Una vez que se recupera la estabilidad hemodinámica se trata al paciente con hemodiálisis convencional y membranas celulósicas. La ultrafiltración recogida es espontánea con el colector fijado a 40 cm por debajo del filtro. El volumen de reposición se calcula en función del balance hídrico deseado y de la tolerancia clínica del paciente. La composición del líquido de reposición consiste en solución salina taponada con lactato. El flujo del líquido de diálisis se fija en 900 mL/h y en algunos pacientes que precisan mayor difusión se fija en 1 500 mL/h. La composición del líquido de diálisis es una solución hiperosmolar estándar para diálisis peritoneal. La anticoagulación se realiza con heparina sódica en la rama arterial del sistema con un bolo inicial de 2 000 U, seguida de una perfusión de 10 U/kg/h, ajustando la dosis para obtener un tiempo de activación parcial de tromboplastina tisular entre dos y tres veces el valor del control. El tratamiento sustitutivo puede ser abandonado una vez que se recupera la función renal. Se ha observado un aumento en la fase oligúrica en este tipo de pacientes; sin embargo, la recuperación de la función tubular se ha observado muy conservada tras un proceso patológico de esta naturaleza. Como se sabe, es una patología que abarca una serie de complejos mecanismos, por lo que conlleva a una elevada mortalidad global; no obstante, si los pacientes consiguen sobrevivir las primeras cuatro semanas, tendrán menor probabilidad de fallecer.

Disfunción renal aguda en el síndrome de disfunción orgánica...

157

Cuadro 10--1. Pronóstico de Marshall y Vincent 0

1

2

3

4

PaFi

> 250

250 a 151

101 a 150

61 a 100

< 60

Creatinina

1

1a2

2 a 3.5

3.5 a 5

>5

Bilirrubina

24

Cardio

Frecuencia < 120

Frecuencia de 120 a 140

Frecuencia > 140

Inotrópicos

Lactato > 5

Plaquetas

> 120 000

120 000 a 81 000

80 000 a 40 000

40 000 a 20 000

< 20 000

Glasgow

15

13 a 14

10 a 12

6a9

13 cmH2O) o menores (de 6 a 8 cmH2O).41,42 En estudios experimentales con animales recientemente se demostró que la mejor forma de aplicación de PEEP, como técnica de reclutamiento y apertura pulmonar, es mediante técnicas de ventilación con presión controlada y niveles altos de PEEP durante cortos espacios de tiempo. Las técnicas de reclutamiento alveolar son diversas, pero todas se distinguen por el empleo de presión elevada de la vía aérea y asociación de la presión positiva al final de la espiración. El éxito de las maniobras depende de la combinación de PEEP, de la ventilación en el control de presión y del tiempo que se apliquen. No obstante, la respuesta a la técnica de reclutamiento pulmonar dependerá del mecanismo de lesión (SIRA primario o SIRA secundario). Amato y col. basaron su técnica de reclutamiento en el monitoreo de la curva de P--V, en la cual monitoreaban los cambios que surgían por la aplicación de presión positiva continua de 40 cmH2O con PEEP de 2 cmH2O por arriba del punto de inflexión inferior durante 40 seg; su principal hallazgo fue en incremento en el índice de oxigenación con respecto al basal después de aplicar las medidas de reclutamiento. Después de aplicar la maniobra, y para prevenir el desreclutamiento, se mantuvo una PEEP elevada, en promedio de 16 cmH2O. Sin embargo, la mejoría de la oxigenación y el volumen pulmonar con el reclutamiento inicial ha demostrado que esta técnica requiere una aplicación constante para evitar el desreclutamiento y que, independientemente de la presión inspiratoria aplicada, la sobredistensión de los alveolos reclutables es más frecuente y con una mayor incidencia de barotrauma (figura 11--4).43,44 Grasso y col. estudiaron pacientes ventilados con técnica de protección pulmonar y emplearon presión positiva continua de 40 cmH2O durante 40 seg como maniobra de reclutamiento alveolar. Clasificaron como respondedores a los pacientes que tuvieron un incremento en el índice de oxigenación mayor de 50% después de la maniobra. De manera secundaria los hallazgos demostraron que los pacientes que mejor respondían a la maniobra de reclutamiento eran los que tenían mayor o mejor distensibilidad pulmonar, SIRA secundario, menos tiempo de ventilación mecánica y menores cambios hemodinámicos con las maniobras de reclutamiento. Asimismo, se confirmó que la respuesta a las técnicas de reclutamiento no dependía por completo de la maniobra en sí, sino de factores como el tipo de lesión pulmonar, la etapa del SIRA y la estabilidad hemodinámica previa.45

172

1.0

Sepsis

(Capítulo 11)

1.0

Volumen litros

0.8

0.8

0.4

0.4

Volumen litros

Presión cmH2O 20

40

60

Curva presión/volumen Ventilación mecánica

20

40

60

Curva presión/volumen Maniobra de reclutamiento

Figura 11--4. Curva de presión--volumen antes y después del reclutamiento.

Posición en decúbito prono La posición en decúbito prono no es una maniobra de reclutamiento alveolar, sino que permite una distribución homogénea del gradiente gravitacional de inflación alveolar hacia las áreas dependientes del pulmón. Se utiliza para mejorar la oxigenación y la capacidad residual funcional pulmonar en pacientes con SIRA grave. Esta mejoría se logra a través de los cambios en la presión hidrostática pulmonar, del flujo sanguíneo pulmonar, del peso del corazón y de la morfología de la pared torácica. La mejoría en la oxigenación se atribuye al incremento del volumen pulmonar y a la redistribución del flujo sanguíneo pulmonar, así como al reclutamiento de las regiones dorsales del parénquima pulmonar con una distribución más homogénea de la ventilación y la perfusión.46 Durante la ventilación mecánica las variaciones en la presión pleural y el nivel de presión positiva empleada condicionan una distribución preferencial de la ventilación en las regiones dorsales con distribución ventral del aire. En la posición de decúbito prono la distribución del aire es mayor en las áreas dorsales que en las regiones ventrales. La caja torácica tiene mayor distensibilidad en el área ventral; en decúbito prono las regiones espinal y dorsal de la caja torácica disminuyen los movimientos torácicos no dependientes y desplazan la ventilación hacia las regiones ventrales. Esta posición mejora la expansión del diafragma, cambia la capacidad residual funcional, ya que las presiones pleurales son más uniformes, permite la expan-

Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis

173

sión torácica y evita la formación de atelectasias. De igual forma, los efectos de las maniobras de reclutamiento alveolar son mayores y sostenidos más tiempo. A pesar de que la posición en decúbito prono mejora la oxigenación hasta en 65% de los casos, no ha demostrado que mejore la sobrevivencia, por lo que no se recomienda su uso para todos los pacientes con SIRA. En modelos experimentales en animales y estudios post hoc se ha descrito un mínimo aumento de la sobrevivencia, sobre todo en los pacientes más graves o con índices de gravedad medidos por SAPS II (simplified acute physiology score), en comparación con los pacientes con índices de oxigenación mayores o ventilados sin técnicas de protección pulmonar.46--48

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Esteroides en el SIRA Se han descrito diferentes pautas de tratamiento, aunque no todas ellas han demostrado ser efectivas en grupos homogéneos de pacientes y en ocasiones se han reportado efectos adversos mayores que en los pacientes que no reciben tratamiento. Hasta el momento, la mayoría de los estudios concluyen que el beneficio debe ser evaluado contra el riesgo y que la decisión se debe tomar con base en las consideraciones clínicas de cada grupo médico. La justificación teórica de la administración y el posible efecto benéfico de los esteroides es precisamente la capacidad inmunomoduladora que atenúa la respuesta inflamatoria, así como la capacidad de la síntesis de tejido fibroso cicatrizal. De ahí la descripción de diferentes protocolos de administración dirigidos a evitar la progresión de la etapa proliferativa a la fibrótica. El primero de ellos se basa en la administración de altas dosis durante cortos periodos de tiempo (30 mg/kg/4 dosis) y no demostró una significativa disminución en la mortalidad cuando se comparó con el grupo no tratado o con el grupo al que se le administraron dosis bajas; en un metaanálisis posterior se demostraron deficiencias estadísticas, aumento del riesgo de complicaciones infecciosas y una mejoría no significativa en la mortalidad y los parámetros respiratorios.49 Una vez que se comprobó que las altas dosis de esteroides no beneficiaron la evolución del SIRA, se probaron esquemas de tratamiento basados en las llamadas dosis moderadas y de reducción, así como en el hecho teórico de que la administración continua durante un tiempo moderado atenuaría la respuesta inmunitaria y de fibrosis a nivel alveolar. Los primeros esquemas utilizaron metilprednisolona a dosis de 2 mg/kg el primer día; 2 mg/kg/día entre el segundo y el décimo cuarto día; 1 mg/kg entre los días 15 a 21; 0.5 mg/kg los días 22 a 28; 0.25 mg/kg los días 29 a 30; y 0.125 mg/kg los días 31 y 32. Con este protocolo de tratamiento se demostró una disminución significativa de la mortalidad hospitalaria (12 vs. 67%) y un retiro más temprano del ventilador mecánico. La

174

Sepsis

(Capítulo 11)

variación de dosis de este protocolo de tratamiento ha demostrado también una disminución de los días de soporte ventilatorio mecánico, pero no ha logrado una disminución en la mortalidad global. Este fenómeno quedó al descubierto con lo demostrado por el grupo del The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network (ARDSNet), que publicó sus resultados en 2006 y no encontró una diferencia significativa en la mortalidad, aunque sí una disminución de los días de ventilación mecánica en el grupo tratado.50--53 En análisis posteriores del ARDSnet se demostró que el grupo de pacientes que habían recibido tratamiento los primeros 7 a 13 días de diagnosticado el SIRA tenían un mejor pronóstico que los pacientes que recibieron tratamiento 14 días después; esto aún no tiene una explicación. No obstante, después de la descripción de estos hallazgos el estudio del ARDSnet ha sido muy criticado por sus deficiencias metodológicas en el reclutamiento de los pacientes. Lo que sí es evidente es que abrió el camino para estudios para el tratamiento temprano y dejó asentado el riesgo de complicaciones con el uso prolongado de esteroides.50--53 En julio de 2008 se publicó un nuevo metaanálisis de todos los estudios que utilizaron esteroides para el SIRA. Entre sus conclusiones más importantes confirmó la heterogeneidad de los estudios realizados, la diversidad de los criterios de inclusión, los errores metodológicos y la ausencia de beneficios en el uso preventivo, que disminuye los días de soporte ventilatorio, no aumenta el riesgo de infecciones con dosis moderadas y tiene discreta disminución de la mortalidad en grupos específicos de pacientes.54

Ventilación de alta frecuencia En la ventilación de alta frecuencia (VAF) se usa una fuente con flujo pulsátil a alta frecuencia que se introduce a alta presión en las vías respiratorias. En años anteriores la VAF tuvo un repunte en el tratamiento del SIRA en los pacientes adultos, pero la baja disponibilidad de los equipos y los fracasos en la mejoría de la mortalidad restringieron su uso a terapia de rescate. Existen diferentes tipos de técnicas de aplicación de VAF. En la actualidad el manejo de los equipos es menos complicado y el cambio de un ventilador convencional a uno de alta frecuencia no ocasiona un descontrol hemodinámico grave. La mayoría de estas técnicas y protocolos de VAF se agregan a técnicas de reclutamiento, cuya aplicación se recomienda una vez que se conecta por primera vez al equipo y cuando son necesarias. Independientemente de la técnica utilizada, se ha demostrado que existe una diferencia significativa en la mortalidad de los grupos tratados o sólo una mejoría en la oxigenación, por lo que aún se considera como terapia de rescate.50--53,55

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Óxido nítrico

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El óxido nítrico endógeno es sintetizado por la NADPH (nicotinamida adenina dinucleotidofosfatasa), tiene un papel relevante en los mecanismos de activación de las células endoteliales y del músculo liso vascular y es un importante mediador en el mecanismo fisiopatológico de la sepsis. Su uso terapéutico en el SIRA fue descrito por primera vez en 1989 y se fundamenta en la relajación del músculo liso vascular, que mejora la perfusión alveolar y disminuye los cortocircuitos intrapulmonares, mejorando la oxigenación; se han reportado porcentajes de respuesta de hasta 50% en pacientes sépticos y en más de 60% de los pacientes no sépticos. La mejoría en la oxigenación se observa desde los primeros minutos, seguida de la disminución progresiva de las presiones intrapulmonares y la disminución de las concentraciones de oxígeno requeridas; estos resultados se han logrado con dosis de 0.1 partes por millón (ppm) y hay reportes donde se han utilizado hasta 40 ppm; no se recomiendan las dosis más elevadas. No obstante, y a pesar de la mejoría en la oxigenación observada en las primeras cuatro horas de los pacientes tratados, se ha demostrado que después de 24 o 48 h la diferencia no es significativa y, aunque no existe un riesgo elevado de complicaciones cardiopulmonares con el uso de óxido nítrico, la mayoría de los estudios sólo han reportado una mejoría en la oxigenación, una disminución en los días de soporte ventilatorio y una reducción en las presiones intrapulmonares, pero no tiene resultados significativos en la reducción de la mortalidad. Una de las grandes desventajas del tratamiento es su alto costo, por lo que hoy en día sólo se recomienda como terapia adjunta y en ocasiones como tratamiento de rescate.56--58

Surfactante El surfactante está compuesto por lípidos (90%) y por proteínas asociadas (10%). La conformación de la estructura es muy similar en varias especies animales, motivo por el cual en la década de 1990 se utilizaba un compuesto bovino. En la actualidad el uso terapéutico en el SIRA es con surfactante sintético y con un compuesto recombinante creado mediante la ingeniería genética. Sin embargo, la mayoría de los estudios donde se ha probado su uso terapéutico han sido estudios de distinta metodología, con población heterogénea y sin un protocolo preciso de administración del compuesto. Todos ellos mostraron una mejoría en la oxigenación, pero no una relevancia estadística en la disminución de la mortalidad.59,60 Los estudios hechos en la última década con compuestos recombinantes y enriquecidos con diferente compuestos de proteínas asociadas con surfactante, en

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Sepsis

(Capítulo 11)

protocolos de dosis crecientes, han demostrado una mejoría en la oxigenación, una disminución en la concentración de IL--6 en lavado broncoalveolar y una reducción de los días de ventilación mecánica, pero, aunque algunos estudios han mostrado una disminución de la mortalidad a 28 días, cuando se comparan a largo plazo, no existe una significancia estadística. Por ello, en este momento no se recomienda el uso de surfactante de manera rutinaria en los pacientes con SIRA.61--65

Prostaglandinas En los pacientes con SIRA las prostaglandinas mejoran el flujo sanguíneo pulmonar a los alveolos ventilados, lo cual beneficia la oxigenación y disminuye la hipertensión de presión pulmonar. En la actualidad se encuentran en estudio terapéutico la prostaglandina E1 (PGE1), la prostaciclina G1 (PG12) y los inhibidores de tromboxano y de 5--lipooxigenasa. La administración de PGE1 disminuye la presión pulmonar media, las resistencias pulmonares y vasculares sistémicas, y aumenta el índice cardiaco y la disponibilidad de oxígeno, pero incrementa el consumo cardiaco. En estudios iniciales con humanos se demostró una mejoría en la oxigenación y en la hemodinámica pulmonar y sistémica, así como una disminución de la mortalidad a 30 días en un subgrupo específico de pacientes tratados tempranamente. Sin embargo, en estudios subsiguientes no se demostró más que mejoría en la oxigenación.66--69 Los estudios en modelos animales realizados con PGI2 hasta el momento han mostrado una mejoría en la hemodinámica pulmonar, pero no han demostrado una mejoría en la oxigenación ni en la mortalidad del grupo tratado. De manera similar, los estudios con inhibidores de tromboxanos y de leucotrienos, y ARDS Network trial KARMA (ketokonazole and respiratory management in acute lung injury and adult respiratory distress syndrome) no han demostrado diferencias significativas entre ambos grupos. Éstas son razones suficientes para que en este momento no se recomiende el uso rutinario de estos fármacos en el tratamiento del SIRA.70--72

Beta--agonistas Estos fármacos han mostrado que previenen el secuestro de neutrófilos intraalveolares, potencian la apoptosis de leucocitos, evitan la lesión de neumocitos tipo II, estimulan la síntesis de surfactante y evitan el daño epitelial en cierto tipo de infecciones bacterianas. A nivel experimental han demostrado una mejoría de la

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adaptabilidad pulmonar y la mecánica ventilatoria, aunque no se conoce el mecanismo. En la actualidad se encuentran en estudio la terbutalina y el salbutamol. Por el momento no se puede recomendar más que como tratamiento adjunto para el SIRA.73,74

Relajantes neuromusculares Indudablemente, este tema ha causado controversia. En la actualidad el bloqueo neuromuscular es satanizado en la mayoría de las unidades de terapia intensiva, debido a los efectos secundarios que se le atribuyen. Particularmente en los pacientes con SIRA, y según la campaña de sobrevivencia en sepsis, se debe revaluar el uso en condiciones clínicas específicas y monitorear el efecto de manera continua. Se ha demostrado que los relajantes musculares reducen el consumo de oxígeno, mejoran y permiten el acoplamiento del paciente a la ventilación mecánica, mejoran la adaptabilidad pulmonar y disminuyen la presión pico y media, así como el riesgo de barotrauma. No obstante, a la fecha no existen estudios clínicos que soporten su uso habitual en los pacientes con SIRA. Cuando éstos se utilizan en grupos de pacientes específicos se debe seguir un protocolo de monitoreo clínico neurológico continuo y utilizar el monitoreo con tren de cuatro.

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Oxigenación con membrana extracorpórea La oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC) (conocida como ECMO, por sus siglas en inglés) y la asistencia pulmonar extracorpórea (APEC; ECLA por sus siglas en inglés) no han mostrado resultados concluyentes en la mejoría de la hemodinámica pulmonar y la oxigenación, debido principalmente a que los estudios que se han realizado han sido estudios retrospectivos y los estudios prospectivos han carecido de significancia estadística para demostrar una disminución de la mortalidad. Desde 2005 se lleva a cabo el estudio CESAR (Conventional Ventilation or ECMO for Severe Adult Respiratory Failure), del cual aún no se tienen resultados definitivos que recomienden el uso de la OMEC como terapia habitual en los pacientes con SIRA (figura 11--5).75--78

CONCLUSIONES 1. El SIRA que se presenta en el contexto del paciente con sepsis grave y choque séptico es una de las primeras y más graves fallas orgánicas, ya que un buen porcentaje de pacientes requieren ventilación mecánica invasiva.

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Sepsis

(Capítulo 11)

Consenso--Conferencia Americano--Europea de pacientes con criterios de Lesión Pulmonar Aguda o Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo

Estrategias protectoras de soporte ventilatorio

Oxigenación satisfactoria SaO2 > 88% No Considerar pronar al paciente

Sí

Lograr estabilidad por 72 h con: signos de mejoría volumen/minuto requerido, signos de aumento de la distensibilidad

Sí

Oxigenación satisfactoria SaO2 > 88%

Sí

Incapacidad de progresar la ventilación

Considerar óxido nítrico inhalado nebulizaciones con prostaciclina

Progresar la ventilación a modo convencional

Evaluar condiciones precipitantes para infección, lavado broncoalveolar, considerar TAC en busca de colecciones o neumotórax

Oxigenación satisfactoria SaO2 > 88% No Bajo evaluación 2007: considerar intercambiar gas extracorporal Figura 11--5. Algoritmo terapéutico del tratamiento del SIRA.

2. En la actualidad se pueden reconocer dos patrones de presentación diferenciados básicamente por el origen del daño: primario o secundario. 3. El SIRA que se presenta en el paciente con sepsis es de origen secundario y, aunque el origen de la lesión alveolar es indirecto, la respuesta inflamatoria de los componentes de la membrana alveolocapilar es similar y tan intensa como en la lesión directa. 4. Se reconocen patrones de respuesta genética que regulan la respuesta inmunopatológica de la membrana alveolocapilar; estos patrones genéticos involucran polimorfismos que se encargan de estimular la síntesis de moléculas inflamatorias y componentes estructurales de la membrana de la célula endotelial que aumentan la permeabilidad y facilitan la congestión alveolar.

Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis

179

5. En el tratamiento actual de los pacientes con SIRA son pocas las intervenciones terapéuticas que han demostrado una disminución de la mortalidad, las cuales incluyen el control de la sepsis (campaña de supervivencia en sepsis) y las técnicas de protección. 6. Las técnicas de reclutamiento pulmonar han mostrado eficacia para mejorar la oxigenación y la mecánica pulmonar, aunque en la actualidad no existe un consenso que indique cuál es la mejor técnica y se acepta que son más útiles para disminuir el atelectrauma que para mejorar el reclutamiento de unidades alveolares completamente colapsadas. 7. Las técnicas de reclutamiento pulmonar sólo son útiles en las fases iniciales del SIRA, ya que se ha demostrado que no mejoran la oxigenación en etapas tardías y se vinculan con una mayor incidencia de barotrauma y aumento del cortocircuito intrapulmonar. 8. Otras intervenciones terapéuticas han demostrado eficacia para mejorar la oxigenación, disminuir los días de soporte ventilatorio y mejorar la hemodinámica y la mecánica pulmonares; sin embargo, no tienen una repercusión directa sobre la mortalidad y aumentan el riesgo de complicaciones graves.

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Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en sepsis

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Sepsis

(Capítulo 11)

12 Intestino y perfusión esplácnica en sepsis Cuitláhuac Alvarado Martínez, Ma. del Rocío Santín Campuzano

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El oxígeno arterial en la vellosidad intestinal pasa directamente a la vena. La extremidad de la vellosidad intestinal presenta una presión parcial de oxígeno de 30 a 40 mmHg en situación normal, pero en casos de sepsis o de bajo gasto cardiaco su compromiso es muy importante. El intestino presenta una gran cantidad de xantina oxidasa que exacerba la producción de radicales libres de oxígeno, por lo que en estos casos la isquemia y la reperfusión intestinales son muy importantes. El territorio hepatoesplénico sufre gran parte de los efectos inducidos por la sepsis que las citocinas realizan en la extensa microcirculación; una vez que ésta se encuentra en riesgo, los productos, las citocinas y la activación linfocitaria van a corresponder a un órgano fundamental en la producción de los elementos que protegen contra la inflamación generalizada.

CONSIDERACIONES FISIOPATOLÓGICAS ACERCA DE LA PERFUSIÓN ESPLÁCNICA EN SEPSIS O CHOQUE SÉPTICO En ciertas condiciones, como en el caso de la sepsis, se ha observado que el tejido intestinal metabólicamente más activo —la mucosa—tiene una perfusión preferencial.1,2 En la septicemia, el flujo sanguíneo de la mucosa intestinal y los cambios metabólicos intestinales tienen cambios muy heterogéneos,2,7,8 pero la razón de las consecuencias de esta heterogeneidad es poco clara. En estudios previos, el gradiente de la PaCO2 y las concentraciones de lactato en la microdiálisis de 185

186

Sepsis

Sepsis

Producción de ATP

Falla orgánica múltiple

(Capítulo 12)

Alteración en la utilización de oxígeno

Falla de la bomba de Na+ K+ ATPasa

Hipoxia celular

Edema celular

Acidosis láctica

Ruptura de lisoma intracelular

Muerte

Figura 12--1. Secuencia de los eventos celulares en la falla de perfusión tisular.

la mucosa se incrementan relativamente poco durante la reducción del flujo sanguíneo mesentérico;9 sin embargo, ésta es el resultado del flujo sanguíneo preservado de la mucosa, del incremento en la tasa de extracción de oxígeno y del metabolismo alterado, o de una combinación de ellos. Dado lo anterior, se ha establecido la hipótesis que sostiene que una disminución de 30% o menos del flujo sanguíneo puede mantener el metabolismo aerobio. Se han descrito diversas alteraciones histológicas a nivel del tracto gastrointestinal, como edema mucoso y submucoso, atrofia de las vellosidades, necrosis y apoptosis de los enterocitos en modelos experimentales de sepsis o choque séptico.4,5 Esto se asociaría con un aumento de permeabilidad de la mucosa intestinal con pérdida de su función como barrera, lo cual facilitaría procesos como la translocación bacteriana, la absorción de endotoxina luminal y la producción de citocinas proinflamatorias en la pared intestinal. Estos mediadores podrían absorberse por vía translinfática o portal para que luego de ser modulados a nivel hepático (en el caso portal) pasen a la circulación sistémica y actúen como elementos amplificadores o perpetuadores del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y del síndrome de disfunción multiorgánica (SDOM). La falla de perfusión tisular o “choque” es un síndrome fisiológico que refleja el intento del cuerpo por preservar sus funciones vitales, pese a que reciba una lesión física severa, como en el caso de la sepsis. El objetivo corporal es intentar revertir los efectos de la hipoperfusión orgánica; sin embargo, si no se consigue, la disfunción de los órganos será progresiva e irreversible hasta llegar a la muerte. Todas las formas de choque incluyen insuficiencia circulatoria, hipoxia celular y anormalidades metabólicas, pero la función orgánica se comprometerá en mayor o menor grado de acuerdo con la magnitud de la lesión primaria (figura 12--1).

Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

187

Cuando fallan los mecanismos fisiológicos, cualquier lesión o enfermedad que ocasione una disminución significante de la perfusión, como la sepsis, junto con el deterioro de la utilización del oxígeno por la célula, conducirá a un metabolismo anaerobio y a un incremento del ácido láctico por hipoxia celular. Por ello, la base de la terapéutica se debe fundamentar en vencer la acidemia metabólica mediante un buen aporte de O2 al tejido y no en la simple obtención de valores hemodinámicos ideales. Cada paciente y el mismo paciente en cada momento de su evolución durante la enfermedad tiene valores ideales diferentes. ¡No hay que olvidarlo! (figura 12--2).3 Para mantener un volumen circulante efectivo que llegue a los tejidos con una buena presión de perfusión, el organismo emplea sus mecanismos compensatorios fisiológicos a fin de lograr cifras ideales de índice cardiaco, presión sanguínea y flujo al corazón, el cerebro, el riñón, el hígado y el pulmón, a saber:

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a. Aumento de cronotropía (de 100 a 120 x min) y contractilidad cardiaca. b. Constricción arterial generalizada (por descarga simpática). c. Venoconstricción (aumenta el retorno venoso y, por ende, la precarga) selectiva en el lecho renal, visceral y del músculo esquelético. d. Retención de agua y sal en el riñón, secundaria a un efecto hormonal. e. Aumento de glucosa y lípidos séricos. f. Liberación de mediadores de la inflamación. En la hipovolemia, la constricción de los vasos periféricos de capacitación (venas y vénulas) desplaza la sangre residual a la circulación general (centralizar flujos) con el fin de preservar la precarga. La vasoconstricción es más pronunciada en los órganos esplácnicos y luego en la piel, el riñón y el músculo esquelético. Nunca se presenta vasoconstricción en los lechos vasculares cerebral y coronario porque no tienen receptores alfaadrenérgicos. Además, las propiedades arterioconstrictoras de la vasopresina y la angiotensina desvían hacia el corazón y el cerebro la sangre de la piel, del tejido graso, del músculo esquelético, del intestino y de los riñones. El efecto adrenérgico sobre el corazón es benéfico, porque aumentan la frecuencia cardiaca y la contractilidad, mejorando el índice cardiaco para opti-

Sepsis

Disminución de la tensión arterial media o índice cardiaco

Alteración de la perfusión

Aumento del ácido láctico

Alteraciones en la utilización de oxígeno

Célula Metabolismo anaeróbico

Figura 12--2. Mecanismos que producen metabolismo anaerobio.

188

Sepsis

(Capítulo 12)

mizar el suministro de O2 a los tejidos. Se ha planteado que la mucosa intestinal es la región orgánica que primero se compromete durante la falla de perfusión tisular y la última en recuperarse luego de la reanimación. Lo más importante es recuperar la hemodinamia y la perfusión ¡en el menor tiempo posible! Los fluidos más potentes para mejorar el gasto cardiaco son los coloides y el menos potente en la reanimación es el concentrado de eritrocitos, pues lentifica el flujo sanguíneo y agrava el déficit tisular de oxígeno. Sólo entre 8 y 24 h después de ser transfundido el eritrocito recupera el 2--3 DPG para poder entregar adecuadamente el O2 al tejido.

Disfunción energética celular La función circulatoria del organismo permite que lo que se oxigenó en los pulmones pase con el débito cardiaco a los tejidos, los cuales utilizan el oxígeno que necesitan para sobrevivir y devuelven al pulmón cerca de 75% del oxígeno que recibieron. Ésta es la única reserva de oxígeno disponible en el organismo; es decir, si hay una disminución del débito cardiaco y hay disfunción tisular, el aumento de la extracción de oxígeno es el único mecanismo para intentar mantener la viabilidad celular. El tejido sobrevive a una disminución en la oferta de oxígeno a expensas de una extracción mayor, hasta un punto en que el consumo disminuye y ocurre acidosis láctica con una producción muy disminuida de ATP. En presencia de oxígeno se producen cantidades normales de ATP. Cuando disminuye el débito cardiaco hay una redistribución del flujo sanguíneo hacia el cerebro y el corazón. En cuanto a la distribución del débito cardiaco en reposo, una gran parte va al riñón, pero sin un gran consumo de oxígeno. La naturaleza es extremadamente sabia al desviar el flujo intestinal y hepático cuando disminuye el gasto cardiaco, porque no sólo gran parte se necesita en el corazón y el cerebro, sino también en la zona hepatoesplénica, donde el consumo de oxígeno es muy grande, y se requiere 80% del gasto cardiaco para mantener la funcionalidad de la zona y de los órganos esplácnicos; el intestino presenta una rica inervación simpática. En los fenómenos sépticos la circulación intestinal está sumamente comprometida, principalmente en las vellosidades intestinales, que son las primeras en quedar sin flujo en casos de inestabilidad y las últimas en restablecerse con el tratamiento. El intestino es muy importante en la respuesta séptica, en la activación endotelial de la sepsis y en la perpetuación de las citocinas inflamatorias.

Monitoreo de la perfusión esplácnica La isquemia esplácnica tendría un papel protagónico en la inducción de las alteraciones estructurales y funcionales señaladas en la sepsis. Se ha especulado que

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Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

189

ello resultaría de una reducción absoluta del flujo mesentérico, de un cortocircuito de oxígeno (O2) debido a un mecanismo de contracorriente arteriovenosa a nivel de la base de la vellosidad o de un aumento de la demanda de O2 en el contexto de una disminución de la capacidad de extracción de la mucosa. Es difícil obtener datos confiables de la perfusión esplácnica en la sepsis o el choque séptico en humanos, y mucha de la información disponible proviene de los estudios en animales. El flujo mesentérico disminuye el choque endotóxico en los cerdos; sin embargo, hay una considerable variación entre los distintos estudios, dependiendo de la especie usada, el tipo de daño, el método de anestesia y los patrones hemodinámicos resultantes.20 La perfusión mesentérica aumenta significativamente en los modelos de peritonitis en ratas o en la administración de bajas dosis de endotoxina en ratones; empero, el flujo mesentérico disminuye cuando el daño séptico es más agudo o masivo.1--3,6,7 Los estudios clínicos han mostrado que el flujo hepatoesplácnico y el consumo de O2 (VO2), aumentan significativamente en los pacientes sépticos, pese a lo cual puede haber hipoxia de la mucosa. Las mediciones tonométricas simultáneas en el estómago, el intestino delgado y el sigmoides muestran una disminución del pH intramucoso durante la bacteriemia. El pHi declina antes de que la presión arterial o el pH sistémico se deterioren. La perfusión esplácnica puede evaluarse a través de mediciones del flujo sanguíneo y de marcadores de la oxigenación tisular. Los métodos de medición del flujo regional pueden ser directos e indirectos. Entre los primeros se pueden mencionar la flujometría por Doppler y electromagnética, y las técnicas con microesferas. Sin embargo, estas técnicas no se pueden ejecutar en la cama del enfermo. Entre los métodos indirectos se cita el aclaramiento de verde de indocianina (CVI), que consiste en administrar un bolo único del indicador en la vena cava inferior y tomar luego muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso suprahepático. Las muestras son procesadas mediante espectrofotometría y con los resultados se puede obtener la extracción hepática fraccional del indicador. Su principal desventaja es la imposibilidad para separar el flujo sanguíneo intestinal del hepático. Por otra parte, la diferencia entre la saturación venosa suprahepática (ShvO2) y la saturación venosa mixta (SvO2), cuando se encuentra aumentada, puede implicar una mayor extracción esplácnica del transporte de oxígeno (DO2). La disminución selectiva en la ShvO2 parece ser un marcador de deterioro de la oxigenación esplácnica. Otro método indirecto es la tonometría gástrica, que mide la producción de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2 del fluido gástrico se encuentra en equilibrio con la pCO2 del líquido intersticial. La isquemia, o hipoxia, aumenta la producción de CO2 local, para difundirlo al lumen. Con el valor de la

190

Sepsis

(Capítulo 12)

pCO2 gástrica más el bicarbonato arterial se puede calcular el pH intramucoso gástrico (pHi) mediante la ecuación de Henderson--Hasselbach. Una alternativa consiste en calcular el gradiente entre la pCO2 luminal gástrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor de la primera indica isquemia regional. Mediante esta técnica se ha demostrado isquemia esplácnica en diversos modelos de endotoxemia, sepsis bacteriémica y peritonitis. El pHi disminuye en la sepsis, pese a un consumo de oxígeno esplácnico mantenido o aumentado. Dicha isquemia esplácnica se asocia experimentalmente con aumentos en la permeabilidad de la mucosa. La isquemia esplácnica inducida por oclusión parcial de la arteria mesentérica superior no provoca tanto aumento de permeabilidad. Por lo tanto, en la sepsis habría factores adicionales a la isquemia que contribuyen a los cambios de permeabilidad. Los experimentos recientes demuestran que el pHi cae rápidamente después de la inducción de peritonitis fecal, a pesar de que se mantenga el DO2 o incluso aumente el VO2. Ello indica que el metabolismo celular de oxígeno puede estar alterado en la sepsis y mostrar isquemia esplácnica tonométrica, a pesar de que haya una pO2 tisular normal. En el choque hemorrágico también baja el pHi, pero en este caso se asocia con una caída en la tensión tisular de O2. La caída del pHi en la sepsis experimental puede explicarse, al menos en parte, por una reducción del DO2, aunque el intestino sería incapaz de aumentar la extracción de O2 y quizá de utilizar el O2 extraído. Esto puede llevar a una hiperpermeabilidad de la mucosa por mecanismos escasamente entendidos.

Cambios fisiopatológicos de la microcirculación esplácnica durante la respuesta inflamatoria sistémica por sepsis En el choque séptico ocurren también alteraciones graves en la microcirculación, donde el endotelio es el blanco preferencial para diversas citocinas. Ahí, las citocinas inducen acciones procoagulantes y proinflamatorias que resultan en cambios trombóticos, adhesión leucocitaria e hiperpermeabilidad. La activación de enzimas endoteliales produce grandes cantidades de óxido nítrico y prostaciclina, que pueden contribuir a la vasoplejía o parálisis vasomotora. La hiporreactividad vascular durante la sepsis puede tener variaciones regionales, como en la respuesta vasoconstrictora a la noradrenalina después de la exposición a la endotoxina o la interleucina 1 (IL--1). En los conejos, la respuesta a la noradrenalina está deprimida en la aorta y las arterias pulmonares y carótidas, pero está preservada en la circulación renal y mesentérica. El flujo esplácnico está deprimido en el choque séptico no reanimado, pero puede estar preservado o incluso aumentado durante el choque hiperdinámico reanimado con fluidos. En un estudio clínico de sepsis hiperdinámica se encontró

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Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

191

que el flujo esplácnico estaba elevado en comparación con los voluntarios sanos o pacientes con trauma. No obstante, el VO2 esplácnico aumentó en forma desproporcionada por sobre el aumento de DO2, exponiendo a la mucosa al riesgo de isquemia. Más aún, las alteraciones microvasculares de la sepsis disminuyen la perfusión de la mucosa y, por lo tanto, reducen el DO2 a la porción metabólicamente más activa del intestino, constituida por las microvellosidades. La perfusión al intestino puede describirse como dos lechos vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequeña si se compara con la resistencia mesentérica total, los pequeños cambios en la relación de resistencias pueden tener un impacto relevante en el flujo de la mucosa o de la muscularis. La redistribución de flujo tiene una función importante en el aseguramiento del aporte de O2 a la mucosa, debido a las evidentes diferencias intrínsecas en la tasa metabólica entre la mucosa y la muscularis. ¿Qué función tiene el DO2 en el daño a la mucosa durante la sepsis? Una línea de pruebas apunta hacia el DO2 como elemento central. Para apoyar esta noción está la observación de que la capacidad local del intestino para ajustar su extracción en respuesta a cambios del DO2 está disminuida en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de extracción ocurre por un defecto en la distribución de la perfusión dentro de la mucosa, donde coexisten regiones con un DO2 inadecuado junto a otras regiones que reciben un exceso de flujo con respecto a su demanda metabólica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densidad capilar18 o alterar la distribución de la perfusión entre la mucosa y la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las células en las regiones escasamente perfundidas serán susceptibles a daño hipóxico, siempre que el DO2 sistémico o regional se deprima. Vallet observó que una infusión de lipopolisacáridos (LPS) en un modelo experimental causa una disminución aguda del gasto cardiaco (GC) y de la presión arterial media (PAM), y que el DO2 y el VO2 intestinal disminuyen subsecuentemente. Estos cambios se asociaron con una disminución de la tensión de O2 en la mucosa y la muscularis. Durante la reanimación con fluidos, la pO2 tisular dentro de la muscularis retornó a lo basal, pero la pO2 de la mucosa permaneció en niveles hipóxicos, lo cual indica que la perfusión de la mucosa no se recuperó con la misma extensión que la muscularis. El daño de la mucosa entérica en la sepsis podría ser también una manifestación del daño histotóxico no relacionada con el DO2, que afecta en ocasiones la capacidad para utilizar el O2 a nivel celular. Se ha reportado una y otra vez que la sepsis induce alteraciones de la homeostasis gastrointestinal incluso en situaciones con adecuados índices de reanimación.20 Whithworth demostró que el tono vasoactivo entre las pequeñas arterias intestinales está desequilibrado en un modelo de sepsis hiperdinámica en ratas.

192

Sepsis

(Capítulo 12)

Las arteriolas de tercer orden que terminan como arteriola central de la vellosidad tenían una mayor vasoconstricción que las arteriolas de primero y segundo orden, afectando el flujo de la mucosa. Esto se ha demostrado con la técnica de flujometría por láser Doppler. La hipoperfusión tisular local durante la endotoxemia podría resultar, en otras palabras, de una falla del tejido vascular para responder normalmente a estímulos metabólicos vasodilatadores y compensar la relación entre perfusión y demanda. Podría ocurrir una vasoconstricción focal inapropiada como un mecanismo potencial de hipoxia tisular local, incluso en presencia de vasodilatación sistémica.4

Estadios de hipoperfusión a nivel tisular que afectan la microcirculación esplácnica Entre las presentaciones de la falla de perfusión tisular se consideran tres estados: compensado, descompensado y irreversible, cuyos síntomas y signos son diferentes. La tensión arterial baja y el choque no son sinónimos, pues una persona con una presión normalmente baja no está en choque11 y una persona en choque no siempre está hipotensa. No existe un parámetro que pueda definir un estado de choque como irreversible, ya que la evolución y la respuesta a la terapia lo confirmarán. ¡Esto es importante recordarlo! La hipotensión no es parte de la definición de choque, y cuando acompaña al choque es un signo tardío y no temprano, lo cual hace que la terapéutica se detenga o se convierta en subterapéutica y repercuta directamente en la mortalidad del paciente.17 El desajuste de la perfusión en la microcirculación durante la sepsis puede ocurrir independientemente de la presión arterial.11--13 En realidad, la relación precisa entre el flujo sanguíneo global (macrocirculación) y la microcirculación constituye una de las preguntas fisiopatológicas clave en la sepsis, pero aún hay datos sin comprender. Los parámetros prácticos del apoyo cardiovascular en los pacientes con choque séptico defienden el mantenimiento de una presión arterial media mayor de 65 mmHg;10,11 sin embargo, no está claro cómo saber o sobre qué basarse para elevar la presión arterial y poder adecuar así la presión tisular. Trzeciak y col. estudiaron la microcirculación en la sepsis temprana como causa de falla orgánica, la cual se atribuye a un fenómeno mediado por la perfusión en la fase temprana de la sepsis,14 quizá a una gran extensión de la falla orgánica de la sepsis en fase tardía, que puede resultar de disfunción mitocondrial15--18 y en falla bioenergética.16--18 Todos los pacientes tratados con la terapia dirigida por metas tempranas tuvieron datos fisiológicos derivados de un monitoreo invasivo si se admite la correlación entre los índices de microcirculación y todos los rangos de índices hemodi-

Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

A

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B

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Figura 12--3. Ejemplos de densidad capilar alta y baja. La densidad capilar fue calculada con una técnica similar a la de De Backer y col. Sobre la imagen se colocó una rejilla de líneas verticales y horizontales equidistantes. La densidad de los vasos se calculó como el número de vasos pequeños (< 20 um) y se realizó una intersección entre las líneas de la rejilla para dividir la longitud total de las líneas y facilitar el número de pequeños vasos por milímetro. A. Alta densidad capilar. B. Baja densidad capilar. El video en tiempo real de la imagen espectral de polarización ortogonal está disponible en http://www.cooperhealth.org/content/gme_fellowship_shock.htm.

námicos sistémicos. Sin embargo, los estudios previos de imagen espectral por polarización ortogonal en sepsis (figura 12--3)18--20 no reportaron una relación predecible entre la microcirculación y la microcirculación,11 y ningún estudio se enfocó en la atención temprana o en algún protocolo con algún manejo específico para la reanimación.10,18,19 El defecto distributivo del choque séptico siempre se ha definido como una redistribución del volumen y como reflejo de un defecto en la regulación vascular a la entrega de oxígeno normal, o incluso supranormal, a nivel tisular. No obstante, la naturaleza precisa de las alteraciones en la distribución ha sido desconocida durante muchas décadas. En años anteriores las investigaciones utilizaron imágenes espectrales por polarización ortogonal (OPS) y revelaron que las alteraciones de la microcirculación pueden explicar los defectos distributivos observados en la sepsis. La aplicación de esta técnica ayudó a idear de una manera directa la observación de la microcirculación durante la sepsis. Esta técnica se aplica no sólo en la región sublingual, sino en otros órganos, como el tracto gastrointestinal.17--19 Las anormalidades de la microcirculación, y en particular de la heterogeneidad del flujo, no son bien reconocidas como características clave en la patogénesis de la disfunción orgánica durante la sepsis. La combinación de imágenes de OPS con otras técnicas, como capnometría sublingual, ha ayudado a la comprensión de la relación entre las anormalidades en la microcirculación y las variables tisulares metabólicas. La persistencia de dichas anormalidades se vincula con el pronóstico, en contraste con todas las variables hemodinámicas sistémicas.10--19--20

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Sepsis

(Capítulo 12)

USO DE AMINAS PRESORAS EN LA PERFUSIÓN ESPLÁCNICA Dopamina Estimula sobre todo los receptores dopaminérgicos y puede inducir una vasodilatación arteriolar selectiva en el territorio esplácnico si se administra en dosis bajas (entre 1 y 2.5 mg/kg/min). Esto ha llevado a su uso empírico con fines protectores esplácnicos en forma muy amplia y casi rutinaria en muchos contextos clínicos sin una demostración clara de su utilidad, a pesar de que este medicamento tiene capacidad vasoconstrictora, incluso en dosis bajas. Existe muy poco sustento en la literatura para esta práctica clínica e incluso los trabajos más recientes alertan acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de extracción de O2 por la mucosa (cuadro 12--1). La terapia con bajas dosis de dopamina aceleró el desarrollo de isquemia intestinal en un modelo porcino en choque. Esto se relacionó con una menor extracción de O2 en la circulación mesentérica, un efecto quizá explicado por la vasoconstricción precapilar con redistribución de flujo desde la mucosa. Giraud estudió el efecto de la dopamina en un modelo canino y fue capaz de obtener un aumento del flujo sanguíneo en la arteria mesentérica superior y en la muscularis del intestino, con una disminución del flujo sanguíneo a la mucosa acompañado de una disminución del VO2 esplácnico. Un estudio reciente en pacientes sépticos indicó que la dopamina aumenta el VO2 esplácnico y los cortocircuitos arteriovenosos funcionales. Por el contrario, Meier y Hellmann demostraron que en los estudios anteriores la adición de dopamina en dosis de 2.8 a 3.0 mg/kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina aumenta la saturación venosa suprahepática por sobre la saturación venosa mixta de O2, lo cual indica una mejoría selectiva de la perfusión esplácnica. Ellos mismos postularon que el efecto de la dopamina sobre el flujo esplácnico depende del nivel previo de la fracción esplácnica del DO2 global, lo cual explicaría la gran variación individual en la respuesta.

Noradrenalina Es un fuerte vasopresor a través de la estimulación alfaadrenérgica, con un moderado efecto b1 y b2. Este fármaco se ha utilizado ampliamente para el tratamiento del choque séptico con la intención de restaurar la presión arterial. Se indica su administración si la presión de perfusión no puede ser mantenida adecuadamente con la sustitución de volumen. Los efectos de la noradrenalina sobre la hemodi-

Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

195

Cuadro 12--1. Efecto de la dopamina sobre el flujo esplácnico o pH intramucoso Autor

Modelo

Dosis (ug/kg/ min)

Técnica de monitoreo de perfusión

Cambios en el flujo esplácnico

Efectos sobre pHi

Observaciones

Segal

Choque hemorrágico en cerdos

2

Fístula venosa braquial mesentérica

Global del flujo mesentérico

No se midió

Giraud

Perros bajo anestesia general

0.1 a 0.5

Flujo electromag.

Flujo mesentérico pero el flujo de la mucosa

No se mide

Extracción esplácnica de O2 con dopamina en un estudio controlado Flujo de la mucosa estimado por absorción de 125I

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Absorción de yodo 125 Marik

Pacientes sépticos

26

Tonometría

Maynard

Pacientes sépticos

2.5

No cambia Prueba de medición del primer metabolito de la lidocaína después del bolo IV

No cambia

Prospectivo aleatorio

Neviere

Pacientes sépticos

5

Flujometría por láser Doppler Flujometría por láser Doppler Aclaración de verde indocianina

No cambia

Prospectivo aleatorio

No se mide

Se compara con adrenalina Prospectivo controlado

Cheung

Cerdos anestesiados Ruokonen Pacientes en choque séptico

2 a 32

7.6 a 33.8

Indeterminado

Flujo a la mucosa gástrica No se modifica No predecible

Prospectivo aleatorio

No se mide

namia y el transporte de oxígeno global en los pacientes críticos han sido extensamente estudiados, pero sus efectos sobre el flujo sanguíneo y el transporte de oxígeno regional fueron evaluados recientemente.

196

Sepsis

(Capítulo 12)

Cuadro 12--2. Efecto de la noradrenalina sobre el flujo esplácnico o pH intramucoso Autor

Modelo

Dosis (ug/ kg/min)

Marik

Pacientes sépticos

0.18

Reinhart

Pacientes con choque séptico Perros endotóxicos

0.05 a 0.52

Zhang

1

Técnica de monitoreo de perfusión

Cambios en el flujo esplácnico

Efectos sobre el pHi

No determinado Aclaración de verde indocianina Flujometría por láser Doppler

Observaciones

Prospectivo aleatorio

No cambia

No predecible

Prospectivo

No significativo

No se mide

Prospectivo aleatorio

Muchos autores han demostrado un aumento en el débito urinario en pacientes con choque séptico tratados con noradrenalina. Sin embargo, se debe enfatizar que estos pacientes presentan una marcada disminución de la presión arterial. El principal mecanismo de la mejoría de la función renal en dichos estudios es el aumento de la presión de perfusión a un nivel apropiado. Los efectos de la noradrenalina sobre el lecho esplácnico han sido inconsistentes (cuadro 12--2). Marik reportó los efectos benéficos de la noradrenalina sobre la oxigenación esplácnica en los pacientes sépticos, en comparación con la dopamina. En los pacientes tratados con noradrenalina se encontró un aumento del pHi y una disminución de él con la administración de dopamina.

Dobutamina Es una catecolamina semisintética con efecto predominantemente b1 y b2. Se utiliza sobre todo en el choque séptico para optimizar el DO2, luego de que está restablecida la presión de perfusión básica con dopamina o con noradrenalina (cuadro 12--3). Neviere reportó los efectos favorables de bajas dosis de dobutamina en el flujo de la mucosa gástrica e intestinal en un modelo de choque endotóxico reanimado en cerdos, a pesar de que no logró revertir por completo la acidosis intramucosa. Gutiérrez demostró el efecto benéfico de la dobutamina en la acidosis intramucosa gástrica de pacientes sépticos con o sin lactacidemia. La dobutamina en dosis de 5 o 10 mg/kg/min mejoró el pHi independientemente del nivel de lactacidemia. En otro estudio en pacientes sépticos la dobutamina en dosis de 5 mg/kg/min normalizó el pHi y aumentó desproporcionadamente el flujo de la mucosa gástri-

Intestino y perfusión esplácnica en sepsis

197

Cuadro 12--3. Efectos de la dobutamina sobre el flujo esplácnico y el pH intramucoso Autor

Modelo

Dosis (ug/kg/ min)

Neviere

Cerdos endotóxicos

5

Gutiérrez

Pacientes sépticos

5 a 10

Neviere

Pacientes sépticos

Radermacher

Pacientes en choque séptico

5

Técnica de monitoreo de perfusión

Cambios en el flujo esplácnico

Efectos sobre pHi

Observaciones

Tonometría y flujometría por láser Doppler Tonometría

El flujo mucoso se normaliza

Se normaliza

Prospectivo aleatorio

Tonometría y flujometría por láser Doppler Dosis necesaria para incrementar 20% el índice cardiaco

No determinado Disminuye el delta CO2 No selectivo

No medido

Prospectivo no aleatorio Prospectivo aleatorio

Prospectivo no aleatorio

ca, medido por flujometría por láser Doppler, por sobre el aumento del DO2 sistémico. Otros estudios recientes apoyan estos hallazgos. Radermacher observó que en 12 pacientes con choque séptico la dobutamina produjo un aumento paralelo del gasto cardiaco y del DO2 esplácnico sin afectar el VO2.

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(Capítulo 12)

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13 Manifestaciones neurológicas de la sepsis Raúl Carrillo Esper, Francisco Javier Ramírez Rosillo

INTRODUCCIÓN La sepsis es un síndrome clínico complejo que resulta del daño ocasionado al organismo secundario a una infección. Se define como la evidencia de infección más la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, las numerosas confusiones de términos al respecto han motivado múltiples definiciones y parámetros clinicohumorales para monitorear, aceptados como criterios diagnósticos.1

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Criterios diagnóstico de sepsis Infección documentada o sospechada y alguna de las siguientes variables: 1. Variables generales: S Fiebre (temperatura central > 38.3 _C). S Hipotermia (temperatura central < 36 _C). S Frecuencia cardiaca > 90 min o más del doble de su valor de acuerdo con la edad. S Taquipnea. S Estado mental alterado. S Edema significativo o balance hídrico positivo (> 20 mL/kg en 24 h). S Hiperglucemia (glucosa en plasma > 120 mg/dL o 7.7 mmol/L) en ausencia de diabetes. 199

200

Sepsis

(Capítulo 13)

2. Variables inflamatorias: S Leucocitosis (> 12 000 NL--1). S Leucopenia (< 4 000 NL--1). S Leucograma con cuenta total normal y > 10% de formas inmaduras. S Proteína C reactiva plasmática > doble del valor normal. S Procalcitonina en plasma > doble del valor normal. 3. Variables hemodinámicas: S Hipotensión arterial (TAS < 90 mmHg, TAM < 70 o una TAS < 40 mmHg en adultos, o < doble del valor normal según la edad). S SvO2 > 70%. S Índice cardiaco > 3.5 L/min --1M--23. 4. Variables de disfunción orgánica: S Hipoxemia arterial (PaO2/FIO2 < 300). S Oliguria aguda (gasto urinario < 0.5 mL/kg/h o 45 mmol/L por lo menos 2 h). S Incremento de la creatinina > 0.5 mg/dL. S Anormalidades de la coagulación (INR > 1.5 o TPTa > 60 s). S Íleo (ausencia de ruidos intestinales). S Trombocitopenia (conteo de plaquetas < 100 000 NL --1). S Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total en plasma > 4 mg/dL o 70 mmol/L). 5. Variables de perfusión: S Hiperlactacidemia (> 1 mmol/L). S Retardo en el llenado capilar. Las complicaciones neurológicas que se presentan en una unidad de cuidados críticos ocurren como resultado de la sepsis, procedimientos médicos y quirúrgicos, y enfermedades neurológicas de base no reconocidas durante el ingreso del paciente. Esas complicaciones ocurren en un gran porcentaje de casos, como lo revela la literatura actual; sin embargo, la mayoría de las veces pasan inadvertidas, porque los pacientes críticos a menudo están intubados y requieren sedación y relajantes neuromusculares.

Encefalopatía relacionadas con la sepsis La encefalopatía y la polineuropatía del paciente crítico son las principales complicaciones neurológicas descritas, y se relacionan con un incremento en la estancia intrahospitalaria, un aumento de comorbilidades y muerte: 55.3% en los pacientes con complicaciones neurológicas vs. 28.5% sin ellas.2 El reconocimiento de la asociación entre la sepsis y la encefalopatía data de hace 2 500 años, cuando Hipócrates describió a pacientes con fiebre y abscesos

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

201

que ocasionaban debilidad en las extremidades.3 Posteriormente, hacia 200 a.C., Galeno señaló que la inflamación a menudo afectaba la mente causando delirium, y más recientemente4 Bright, en 1827,5 y sir William Osler, en 1892,6 definieron que la sepsis condicionaba alteraciones de las funciones mentales; sin embargo, sólo recientemente se ha convertido en un tema de interés neurológico global.7 La encefalopatía en la sepsis puede manifestarse de forma precoz (conocida como encefalopatía séptica con expresión de falla orgánica) o tardía (conocida como encefalopatía tardía, que está acompañada de falla multiorgánica, hipotensión y otros fenómenos sistémicos). Es precisamente el concepto de encefalopatía séptica el que más interés despierta en la actualidad, pues no puede explicarse como resultado de manifestaciones de falla renal o hepática, hipotensión o hipoxemia, y quizá su mecanismo iniciador sea la agresión de mediadores inflamatorios al cerebro y su respuesta la expresión de esta encefalopatía en el paciente.8 La encefalopatía séptica se reporta hasta en 70% de los pacientes sépticos y es la forma más común de encefalopatía en las unidades de cuidados intensivos (UCI).9 Sin embargo, su diagnóstico se dificulta en el paciente crítico, debido a la gran cantidad de desórdenes hidroelectrolíticos y neuroendocrinos, entre otros. Esto hace que en ocasiones sus manifestaciones se asocien con alguno de estos fenómenos y no con la encefalopatía séptica per se.

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Fisiopatología La fisiopatología de la encefalopatía séptica es muy compleja y poco se conoce de ella actualmente. Al principio se relacionó con la presencia de microorganismos o sus toxinas en la sangre, que condicionaban la formación de microabscesos cerebrales,10 pero esto no se demostró en estudios post mortem.11 Esta definición inicial está incompleta, pues en pocas ocasiones se pueden aislar microorganismos o sus toxinas en pacientes sépticos,11 además de que la encefalopatía ocurre en condiciones no infecciosas, como la pancreatitis. Por lo tanto, los microorganismos infecciosos no tienen una función directa en su génesis mediante la formación de microabscesos en el cerebro,10 como se especuló, ni con la acción de las toxinas, sino que tal vez se desencadene por la acción de los mediadores inflamatorios sobre éste.8,12 Son cuatro las células fundamentales en las que se centra la atención en la encefalopatía séptica: los leucocitos, las células endoteliales, los astrocitos y las neuronas. En cuanto al papel de los leucocitos, se plantea que el cerebro es resistente a la acumulación leucocitaria por varias razones, que incluyen: el cerebro está desprovisto del sistema linfático, se protege de la respuesta inflamatoria celular mediante la barrera hematoencefálica, manifiesta muy bajos valores de complejos

202

Sepsis

(Capítulo 13)

antigénicos mayores de histocompatibilidad y el endotelio cerebral expresa muy bajos niveles de moléculas de adhesión leucocitaria, como VCAM--1 e ICAM--1.8,12--14 El endotelio cerebral, a diferencia de la mayoría del resto de los tejidos, no es fenestrado, sino que presenta uniones intracelulares muy ajustadas que contienen muy pocas vesículas pinocíticas.8,15 Estas células conforman la barrera hematoencefálica y están dañadas en los pacientes con encefalopatía séptica, por lo que permiten el embate directo de las catecolaminas (que generalmente tienen valores supranormales) sobre el endotelio vascular, alterando también el flujo sanguíneo cerebral.16 La encefalopatía séptica se asocia con una ruptura de la barrera hematoencefálica y edema cerebral. Estas características también son comunes en los tumores cerebrales.17 Los astrocitos son importantes para conservar la homeostasis del sistema nervioso central y su daño puede exacerbar la lesión neuronal a través de diversos mecanismos; por ejemplo, en las regiones con alta actividad neuronal existe un flujo de potasio desde la neurona hasta el espacio extracelular, que es transferido por los astrocitos a la célula endotelial y de ahí al lumen vascular, lo cual provoca una vasodilatación con cambio en el flujo sanguíneo cerebral. Además, el daño en los podocitos, que son importantes para conservar las propiedades de la barrera hematoencefálica, provoca una reducción de la actividad sináptica, lo cual incrementa la permeabilidad de la misma.8,18,19 El edema perivascular, la disrupción de los podocitos y el daño neuronal ocurren en modelos porcinos de encefalopatía séptica aguda.12 La neurona, como célula principal del sistema nervioso, desempeña un importante papel en la encefalopatía séptica. Las dos vías que relacionan el cerebro y el sistema inmunitario son los ejes hipotalámico--hipofisario--adrenal y el sistema nervioso autónomo.8,20 Los dos elementos más importantes en la relación entre la respuesta al estrés y el cerebro son la hormona liberadora de corticotropina (CRH)/sistema arginina--vasopresina (AVP) y el sistema locus coeruleus--noradrenalina (LC--NA). Estos dos sistemas están estrechamente interconectados y la activación de uno resulta automáticamente en la activación del otro.21 Se ha demostrado que en esta encefalopatía hay trastornos del sistema reticular activador ascendente con alteraciones en los sistemas locus coeruleus--norepinefrina con un incremento de la actividad de neurotransmisión serotoninérgica y una reducción de la noradrenérgica,22 lo cual se ha reportado en otras encefalopatías, como la urémica y la hepática.23,24 El sistema adrenérgico ha sido implicado en la respuesta inflamatoria en la sepsis y puede desempeñar una función en el control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica; el edema cerebral es multifactorial.17 El estrés oxidativo puede ser también un importante factor en el desarrollo de la encefalopatía y es posible que lo haga a través de la disrupción de la barrera.25

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Manifestaciones neurológicas de la sepsis

203

Además, existen niveles de tirosina, triptófano y fenilalanina elevados en el plasma y en el cerebro, cuyo valor de predicción es importante en los pacientes sépticos, lo cual sugiere su participación en la fisiopatología de la encefalopatía.8,26 En modelos animales se ha demostrado que el incremento de los niveles cerebrales de triptófano, que es un precursor de serotonina, puede producir somnolencia y trastornos del nivel de atención.8,27 El metabolito del triptófano, el ácido quinolínico, que puede ser sintetizado en los macrófagos activados, quizá actúa como un neurotransmisor excitador sobre los receptores de N--metil--D--aspartato (NMDA). Las observaciones de modelos experimentales indican que los receptores de NMDA activan la isoforma neuronal de óxido nítrico sintetasa y otras enzimas dependientes de calcio.28 Se ha demostrado que las altas concentraciones de tirosina y fenilalanina en el cerebro de pacientes sépticos causan incremento de sus productos de degradación, entre los que se encuentran la C--feniletilamina y la octopamina, que actúa como neurotransmisor falso en la inhibición del sistema noradrenérgico.26,29 Los trastornos metabólicos con cambios en los niveles de aminoácidos pueden ocurrir de forma precoz en la sepsis, aun sin trastornos hepáticos de importancia. Estas evidencias indican el posible papel de los aminoácidos en la patogénesis de la encefalopatía séptica.30 Los pacientes que fallecen tienen mayores niveles de aminoácidos aromáticos que los que sobreviven. Esta correlación entre aminoácidos aromáticos y la escala APACHE II es estadísticamente significativa.17 Aunque la encefalopatía séptica ocurre antes de la hipoperfusión cerebral, la hipoxia y la isquemia cerebral, es indudable que éstas pueden contribuir al daño neuronal en la sepsis.12 Sin duda, con el advenimiento de una autorregulación cerebral alterada, las caídas críticas de la presión arterial durante la sepsis se transmiten directamente en el lecho vascular, lo cual provoca una hipoperfusión cerebral; este mecanismo también contribuye en la fisiopatología de la encefalopatía séptica.31 La pérdida de la regulación metabólica sobre la perfusión cerebral y la isquemia local adicional contribuyen al origen de la encefalopatía séptica.32 El incremento de los neurotransmisores tipo GABA por parte de las benzodiazepinas endógenas disminuye la función motora y el nivel de conciencia en la encefalopatía hepática,33 aunque su función en la encefalopatía séptica no está bien definida, igual que la del glutamato.8

Características clínicas El diagnóstico de la encefalopatía hepática requiere la evidencia de una infección extracraneal y de una alteración del estado mental. La infección puede ser evidente en la exploración y en la historia clínica; sin embargo, los hemocultivos son

204

Sepsis

(Capítulo 13)

positivos en menos de 50% de los casos y el foco infeccioso puede ser difícil de localizar. Las manifestaciones clínicas de la encefalopatía asociada con sepsis (EAS) son inespecíficas y abarcan todo el espectro de gravedad.34,35 La presencia de temblor, asterixis y mioclonías frecuentes en otras formas de encefalopatía metabólica es poco común en la EAS. Casi nunca se encuentran signos focales persistentes, salvo que la coagulopatía o la hipotensión provoquen lesiones isquémicas o hemorrágicas, lo cual puede ocurrir en los enfermos con factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Las convulsiones también son infrecuentes, pueden ser focales o generalizadas y su aparición se debe generalmente a comorbilidades previas, a la aparición de lesiones isquémicas o hemorrágicas nuevas (crisis focales), o a alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas (crisis generalizadas). La encefalopatía asociada con sepsis muchas veces coexiste con la enfermedad neuromuscular del enfermo crítico y dificulta el diagnóstico precoz. En muchos casos los pacientes recibieron dosis altas de sedantes, opiáceos y bloqueadores neuromusculares, y presentan diferentes fallas, como deficiencia renal, respiratoria, cardiovascular y hepática, de manera que pueden transcurrir varios días hasta que se sospeche la presencia de encefalopatía o de enfermedad neuromuscular. Eidelman34 encontró que la presencia de encefalopatía vinculada con sepsis es más frecuente en los pacientes con bacteriemia, con puntuaciones mayores de gravedad y con disfunción renal y hepática; la gravedad de la encefalopatía, medida mediante la puntuación de la escala de coma de Glasgow, se asoció con una mayor mortalidad (16% en pacientes con GCS 15, 20% con GCS 13--14, 50% con GCS 9--12 y 63% con GCS 3--8). Wijdicks36 encontró en su serie una relación más clara entre la encefalopatía relacionada con sepsis y falla cardiovascular. En ambas series la mayoría de los pacientes evaluados presentaban encefalopatía asociada con sepsis tardía.

Exámenes complementarios Las pruebas de imagen no son de utilidad en la encefalopatía relacionada con sepsis, salvo para descartar lesiones estructurales del SNC en casos dudosos. La tomografía computarizada de cráneo (TAC) no muestra alteraciones y mediante imagen por resonancia magnética (IRM) se han descrito casos con algunos hallazgos focales difícilmente extrapolables a otros pacientes con encefalopatía vinculada con sepsis.37 La punción lumbar no está indicada si no hay sospecha de meningitis, encefalitis o infecciones parameníngeas. Típicamente el LCR muestra una proteinorraquia discreta con celularidad escasa o ausente. Las alteraciones EEG son también inespecíficas y muestran cambios graduales paralelos a la gravedad de la EAS; desde un trazado normal hasta un patrón

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Manifestaciones neurológicas de la sepsis

205

de supresión o salvas--supresión, pasando por los más habituales: exceso de ondas theta, predominio de ondas delta o aparición de ondas trifásicas.38 Zauner39 estudió potenciales evocados somatosensoriales en 103 pacientes críticos con disfunción multiorgánica y encefalopatía metabólica, y encontró en todos los casos prolongación de las latencias interpico, pero no encontró diferencias entre los pacientes sépticos y sin sepsis, lo cual lo llevó a concluir que los hallazgos neurofisiológicos de la encefalopatía asociada con sepsis son inespecíficos e indistinguibles de los de otras encefalopatías metabólicas. En un estudio más reciente,40 los mismos autores encontraron una alteración de los potenciales evocados sensitivos subcorticales (latencias interpico N13--N20) en 34% y de los corticales (latencias interpico N20--N70) en 84% de todos los pacientes con sepsis. La prolongación de los potenciales evocados sensitivos subcorticales (PES) tuvo una correlación débil (R cuadrado 0.23) con la puntuación de gravedad APACHE--II. Se encontraron asimetrías en 24% de los PES subcorticales y en 6% de los PES corticales, lo cual indica la existencia de focalidad subclínica. Como en otros campos de la investigación de la encefalopatía asociada con la sepsis, los estudios de necropsias existentes son escasos y ofrecen datos parciales, pero encuentran con frecuencia alteraciones que no sólo son esperables después de un periodo más o menos prolongado de enfermedad crítica. Las series más antiguas describen hallazgos compatibles con la invasión directa del SNC por microorganismos y formación de microabscesos diseminados.41 En estos casos se describe con mayor frecuencia la aparición de signos focales y convulsiones que en la actualidad. En estudios más recientes se describen cambios compatibles con la fisiopatología multifactorial de los pacientes que fallecen por choque séptico, donde se encontraron lesiones isquémicas, hemorrágicas, leucoencefalopatía necrosante, microabscesos, mielinólisis y fenómenos de apoptosis diseminados.42,43 Destaca la frecuencia con que se describe la afectación de los centros autonómicos y neuroendocrinos (hipotálamo, amígdala cerebral, locus coeruleus y núcleos bulbares), lo cual podría relacionarse con la disfunción autonómica y cardiovascular del choque séptico.44 En conclusión, la encefalopatía es con frecuencia la primera manifestación de sepsis; además, los pacientes sépticos con encefalopatía tienen una mayor mortalidad, lo cual indica que la encefalopatía pudiera ser una causa de muerte entre los pacientes sépticos.8,5,45,46 La encefalopatía asociada con la sepsis es una condición que se conoce poco y al parecer tiene una influencia negativa en la sobrevivencia. Los aminoácidos y sus productos de degradación, la disrupción de la barrera hematoencefálica y la presencia de neurotransmisores anormales, así como sus efectos sobre el sistema nervioso central, emergen como las posibles causas. Sin embargo, las investigaciones actuales no han definido su fisiopatología exacta.47

206

Sepsis

(Capítulo 13)

Polineuropatía del paciente en estado crítico De manera paralela al progreso médico en las unidades de cuidados intensivos, que ha contribuido a mejorar la sobrevivencia de los pacientes graves, se ha incrementado la frecuencia de las complicaciones neurológicas.48 Bright y Osler fueron los primeros en describir los efectos de la sepsis en el sistema nervioso central en el siglo XIX y los primeros reportes de la neuropatía durante el coma fueron publicados a finales de 1950 y principios de 1960, descritos más extensamente en 1980. Definición Es una polineuropatía de tipo axonal agudo, que ocurre en pacientes con enfermedad crítica y se presenta a menudo con flacidez, tetraparesia y falla al intentar el retiro del ventilador una vez que la sepsis y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica han desaparecido sin explicación cardiológica o pulmonar.48 Si la polineuropatía es menos grave, es más pronunciada de manera distal que proximal y a menudo se acompaña de atrofia muscular. Los reflejos profundos están a menudo disminuidos o ausentes, y hay pérdida de la sensibilidad gruesa y fina, y conservación relativa de nervios craneales. Incidencia y epidemiología En 1984 Bolton y col.49 reportaron cinco pacientes críticos sépticos que habían desarrollado en la UCI una polineuropatía axonal aguda, con lo cual se acuñó el término de polineuropatía del paciente crítico (PPC). La incidencia es variable, dependiendo sobre todo del tipo de pacientes estudiados y del momento de realización del estudio neurofisiológico (ENF). Witt y col.50 realizaron el primer estudio prospectivo con una cohorte de 43 pacientes con sepsis y síndrome de disfunción multiorgánica. Treinta de ellos (70%) fueron diagnosticados con PPC, aunque sólo la mitad presentaban manifestaciones clínicas. Después de los estudios realizados en pacientes críticos con sepsis grave de más de 10 días de duración se confirma que la incidencia de PPC en estos enfermos es de alrededor de 75%.51,52 Por otro lado, en el posoperatorio de cirugía cardiaca, un tercio de los pacientes que requieren ventilación mecánica durante más de tres días desarrollan PPC (cuadro 13--1).53 Fisiopatología La etiología precisa de la PPC aún es desconocida; sin embargo, desde el trabajo de Zochodne y col. con 19 pacientes con PPC se sabe que no se debe a un déficit específico vitamínico o nutricional.54 No obstante, en los últimos años se ha

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

207

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Cuadro 13--1. Estudios prospectivos en enfermedades neuromusculares (EN) y polineuropatía del paciente crítico (PPC) en pacientes en la unidad de cuidados intensivos Referencia

Año de estudio

Incidencia de EN y PPC%

Pacientes afectados (total)

% de pacientes quirúrgicos

Pacientes quirúrgicos y con trauma (total)

Población de pacientes

50

1991

70*

30/43

37

16/43

82

1992

86+

18/21

14

3/21

83

1993

96+

22/23

39

9/23

68 61

1995 1996

58* 100+

29/50 24/24

56 54

28/50 13/24

51

1996

82*

18/22

100

22/22

84 62

1996 1998

47* 84+

18/38 37/44

50 45

19/38 20/44

85 86

2000 2000

33+ 76*

32/98 19/25

NA 64

NM 16/25

65

2000

100*

9/9

NA

NM

53

2000

32*

12/37

100

37/37

52

2001

69*

50/73

60

41/73

58

2001

57*

16/28

NA

NM

Sepsis y falla multiorgánica Falla al retiro de VM > 14 días Estancia en la UCI > 7 días VM > 7 días y < 75 Coma, sepsis y síndrome de disfunción multiorgánica, ausencia de reflejos + parálisis Sepsis y SRIS, y falla multiorgánica VM > 7 días y < 75 UCI estancia > 7 días y VM VM > 3 días Sepsis y choque séptico menores de 80 Sepsis y SRIS, y síndrome de disfunción multiorgánica VM > 3 d después de cirugía a corazón abierto Sepsis y síndrome de disfunción multiorgánica VM > 10 días VM > 4 días

* En estos estudios la PPC fue estudiada por separado. + En estos estudios la PPC fue estudiada como parte de un grupo con anormalidades neuromusculares, anormalidades neurofisiológicas o polineuropatía o miopatía crítica. PPC: polineuropatía del paciente critico; EN: enfermedades neuromusculares; VM: ventilación mecánica; SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

208

Sepsis

Polineuropatía del enfermo grave

(Capítulo 13)

Paciente en la unidad de cuidados intensivos

Debilidad general

Ventilación mecánica prolongada

Sepsis Uso de relajantes neuromusculares no despolarizantes ¿esteroides? Figura 13--1. Interacción entre la sepsis y el uso de agentes bloqueadores neuromusculares en pacientes graves con debilidad muscular generalizada y con ventilación mecánica prolongada en la unidad de cuidados intensivos.

avanzado de forma considerable en el conocimiento de diversos factores asociados con el desarrollo de PPC. Cuando se estudia un grupo heterogéneo de 98 pacientes críticos se comprueba que la presencia de SRIS y la mayor gravedad de los enfermos son los factores independientemente relacionados con la aparición de PPC.55 Sin embargo, al analizar un grupo con sepsis grave se observa que no todos los pacientes presentan esta complicación. Por ello, se ha intentado determinar qué factores están relacionados con su aparición. Witt y col.50 mostraron que la presencia de PPC se vinculaba con la presencia de hiperglucemia e hipoalbuminemia, aunque se ha considerado que estos parámetros serían marcadores de gravedad más que verdaderos agentes etiológicos. No obstante, otros dos estudios posteriores han corroborado la posible asociación entre trastornos metabólicos y el desarrollo de PPC (figura 13--1).48 En una cohorte de 73 pacientes críticos con sepsis grave y ventilación mecánica durante más de 10 días se evaluaron los factores de riesgo asociados con la PPC. Mediante un análisis multivariante, los factores independientes para el desarrollo de PPC fueron la hiperosmolaridad, el empleo de nutrición parenteral,

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

209

el uso de relajantes musculares y el fallo neurológico (definido con menos de 10 puntos de acuerdo con la escala de coma de Glasgow), mientras que el empleo de técnicas de depuración extrarrenal era un factor protector.52 Posteriormente, en un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado por placebo diseñado para evaluar la acción del tratamiento insulínico intensivo, con el objeto de mantener la glucemia entre 80 y 110 mg/dL en paciente críticos quirúrgicos, se demostró una reducción significativa en la aparición de PPC en el grupo de tratamiento frente al grupo de tratamiento convencional (51.9 frente a 28.7%; p < 0.001).56 En un análisis multivariante se hallaron como factores independientes asociados con el desarrollo de PPC el tratamiento convencional con insulina, el tratamiento con fármacos vasopresores durante más de tres días, la bacteriemia y el empleo de terapia de reemplazo renal. Esta disminución en la incidencia de PPC se observó incluso cuando se comparó el grupo de pacientes con glucemia de 80 a 110 mg/dL con los pacientes cuyas cifras se mantuvieron entre 100 y 150 mg/dL; esta reducción estuvo relacionada con las cifras de glucemia y no con la dosis de insulina aportada.57 Por otro lado, en la sangre de los pacientes con PPC se ha encontrado un agente tóxico de bajo peso molecular, no bien identificado, que se cree que participa en el daño neuronal que sufren estos enfermos.58 Un estudio multicéntrico reciente incluyó a 95 pacientes críticos tras al menos siete días de ventilación mecánica, que estaban conscientes para iniciar el retiro de la ventilación mecánica, y en él se encontró que los factores independientes para desarrollar una neuropatía axonal aguda fueron el sexo femenino, el número de días con disfunción de dos o más órganos, la duración previa de la ventilación mecánica y la administración de corticoides.59

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Anatomía patológica En la histología se observan cambios compatibles con daño axonal sin afectación de la mielina ni signos inflamatorios.54,60 No obstante, la biopsia nerviosa no es en absoluto necesaria para el diagnóstico de la PPC. En un estudio con 24 pacientes Latronico y col.61 mostraron que en algunos pacientes con diagnóstico neurofisiológico de PPC la biopsia nerviosa no mostró alteraciones morfológicas. Este hallazgo indica que los trastornos funcionales del nervio pueden preceder a los cambios estructurales. Sin embargo, la miopatía apareció en 23 de los 24 pacientes con diversos cambios histológicos inespecíficos, como se ha manifestado en otros estudios con biopsia muscular en pacientes críticos.59,62 Diagnóstico La PPC se manifiesta clínicamente cuando el paciente mejora y se inicia el retiro de la ventilación mecánica. Los reflejos osteotendinosos suelen estar abolidos,

210

Sepsis

(Capítulo 13)

si bien pueden estar reducidos o incluso normales. Los niveles séricos de creatinfosfocinasa (CPK) son normales o ligeramente elevados y el LCR no presenta alteraciones patológicas. El diagnóstico diferencial se debe establecer con otros procesos que cursan con debilidad muscular y que se presentan en el ingreso en la UCI, pero que pueden pasar inadvertidos por la gravedad inicial del proceso que motiva el ingreso en la unidad y los adquiridos en ella, que cursan igualmente con debilidad generalizada. Patología neuromuscular previa al ingreso en la UCI 1. Patología medular: S Traumatismo. S Compresión medular (neoplasia y hematoma). S Mielopatía isquémica. S Mielitis transversa. S Esclerosis lateral amiotrófica. 2. Patología del sistema nervioso periférico: S Síndrome de Guillain--Barré. S Vasculitis. S Polineuropatía diabética. S Porfiria. S Polineuropatía urémica. S VIH. S Neuropatía nutricional (tiamina y vitamina E). 3. Polineuropatía por fármacos: S Metronidazol, amiodarona, hidralazina, nitrofurantoína, fenitoína, dapsona, cisplatino, vincristina, linezolid e intoxicación por talio. 4. Patología de la unión neuromuscular: S Miastenia gravis. S Intoxicación por organofosforados. S Botulismo. S Parálisis por picadura de garrapata. S Síndrome de Lambert--Eaton. S Toxicidad por aminoglucósidos. S Toxicidad por colistina. S Hipermagnesemia. 5. Patología muscular: S Distrofia muscular. S Polimiositis. S Miopatía mitocondrial.

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

211

Debilidad adquirida en la UCI

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1. Trastornos del sistema nervioso periférico: S Polineuropatía del paciente crítico. S Síndrome de Guillain--Barré. S Neuropatía nutricional. S Polineuropatía por fármacos. S Neuropatía motora por bloqueadores neuromusculares. 2. Trastornos de la unión neuromuscular: S Toxicidad por aminoglucósidos. S Toxicidad por colistina. S Parálisis persistente por bloqueadores neuromusculares. S Hipermagnesemia. 3. Patología muscular: S Miopatía del paciente crítico. S Miopatía de filamento grueso. S Miopatía necrosante. Para el diagnóstico de la PPC es imprescindible un estudio neurofisiológico (ENF) que comprenda un electroencefalograma y un electromiograma (EMG).63 En el ENF se observa degeneración axonal primaria de las fibras motoras y sensitivas con atrofia por denervación de los músculos esqueléticos, aunque algunos autores han encontrado una afectación predominante de las fibras motoras.64 Los datos propios de una degeneración axonal son la conservación de la velocidad de conducción, la latencia distal normal y la caída del potencial de respuesta motora, que puede llegar a desaparecer en los casos graves. Es muy importante para el diagnóstico la búsqueda de denervación en los músculos como expresión de la agudeza del proceso, que se manifiesta por aparición en el EMG de potenciales de fibrilación y ondas positivas (figura 13--2).48 De igual forma, se debe realizar una estimulación repetitiva a 3 y 20 Hz, para explorar la unión neuromuscular y descartar la persistencia de un bloqueo de conducción a dicho nivel, sea por fármacos o por trastornos metabólicos. En la PPC no se detectan bloqueos de conducción. Estos cambios pueden aparecer de forma precoz, ya que se ha comprobado que una reducción patológica del potencial de respuesta motora se detecta entre dos y cinco días posteriores al ingreso en la UCI.65 La propuesta es un algoritmo diagnóstico para la polineuropatía del paciente grave (figura 13--3).48 Tratamiento En la actualidad no existe un tratamiento eficaz para la PPC. Como excepción, un estudio retrospectivo encontró que los pacientes que habían recibido trata-

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Sepsis

(Capítulo 13)

A

B

100N v C

20 ms

Figura 13--2. Electromiografía de un paciente con polineuropatía del paciente con enfermedad crítica. A. Ondas positivas. B. Potenciales de fibrilación. C. Músculo en reposo.

miento para la sepsis con inmunoglobulinas presentaban una incidencia más baja de PPC que los que no lo recibieron.66 Por otro lado, se ha comunicado que el empleo de inmunoglobulinas a dosis similares que en el síndrome de Guillain--Barré no modifica la evolución en los sujetos que ya han desarrollado una PPC.67 El tratamiento actual pasa por la identificación del problema y la instauración de fisioterapia precoz. Por otro lado, la identificación de los factores de riesgo debe llevar a evitar el uso de bloqueadores neuromusculares y a un estrecho control metabólico de los pacientes sépticos, evitando especialmente la hiperglucemia y la hiperosmolaridad. Pronóstico En los casos de polineuropatía leve la recuperación es favorable en unas semanas. En los casos de afectación grave el pronóstico funcional no es bueno, ya que a los dos años persiste una importante limitación de la movilidad y una calidad de vida muy deteriorada. La coexistencia de una neuropatía axonal con lentitud de la velocidad de conducción se asocia con una peor recuperación.68 Una prolongada estancia en la UCI, una mayor duración de la sepsis y la pérdida de peso son los tres parámetros que se asocian con una peor recuperación, según un estudio reciente que siguió la evolución de 19 pacientes con PPC durante dos años.69

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

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Debilidad de extremidades / dificultad para retiro del ventilador

Electromiografía

¿Normal? Sí IRMN TAC cráneo EEG

Sí

No

Sí

¿Lesión espinal?

Neuropatía

No

IRMN

Neurona motora

Sí ¿Axonal?

Desmielinizante

Sí Polineuropatía del enfermo grave

Guillain--Barré Otros

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Figura 13--3. Algoritmo diagnóstico del paciente con debilidad en las extremidades y dificultad en el retiro de la ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos.

En fechas recientes dos estudios confirmaron la persistencia de la afectación neurológica periférica durante años. Herridge y col.70 estudiaron 109 supervivientes de daño pulmonar agudo a los 12 meses del alta de la UCI. Estos pacientes presentaron falla orgánica múltiple (FOM) y a los 12 meses padecían una grave debilidad muscular, lo cual se manifestó en una prueba de caminata de seis minutos. Por su parte, Fletcher y col.71 evaluaron a 22 pacientes que habían permanecido más de 28 días en una UCI. Dicho estudio se realizó en una mediana de 42.5 meses tras el alta y los pacientes habían permanecido en ventilación mecánica 37 días en promedio. Los hallazgos más destacados de este trabajo fueron que 100% de los enfermos continuaban con datos de debilidad importante y que en el estudio neurofisiológico existía información indicativa de neuropatía axonal (PPC) en 21 de los 22 enfermos, con datos infrecuentes de miopatía.

Miopatía del paciente en estado crítico Los primeros casos de miopatía en pacientes críticos fueron descritos en la década de 1970 tras el empleo de altas dosis de corticoides y bloqueadores neuromusculares, acuñándose el término de miopatía tetrapléjica aguda.72 Pero fue hasta la década de 1990 cuando se describieron en pacientes críticos, generalmente con sepsis y FMO, que desarrollaron una miopatía aguda sin una relación con el empleo de estos fármacos.

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Sepsis

(Capítulo 13)

Clasificación Se han realizado diversas clasificaciones histológicas de la miopatía aguda en el paciente crítico. Recientemente Hund propuso la clasificación de miopatía del paciente crítico, miopatía de filamento grueso y miopatía necrosante, basada en los cambios histológicos presentes.73 Fisiopatología Los mecanismos íntimos no son bien conocidos, pero se propusieron muy diversos factores que pueden contribuir al desarrollo de miopatía en el paciente crítico. Por un lado está la repercusión de la sepsis sobre el músculo y por otro lado el papel de los corticosteroides y los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (BNM--ND), que debido al aumento de la permeabilidad vascular que existe en la sepsis pueden acceder fácilmente al músculo y dañarlo. En el músculo existen cuatro sistemas proteolíticos: complejo ubiquitina--proteasoma, proteasas lisosomales, proteasas calciodependientes (calpaína) y proteasas no lisosomales que no dependen de calcio o ATP. Los diversos mediadores proinflamatorios implicados en la sepsis (sobre todo TNF e IL--1) inducen proteólisis. Estas citocinas activan la ubiquitina--proteasoma, que es la principal vía intracelular de degradación proteica. Se ha comprobado que en la sepsis se produce una activación de esta vía, como se ha demostrado en los seres humanos.74 Por el contrario, en cinco pacientes con miopatía del paciente crítico (tres habían recibido esteroides) no se demostró activación de la ubiquitina y la proteólisis fue mediada por la activación de la calpaína y no por activación de las otras vías.75 Recientemente se demostró en un modelo animal de sepsis que la debilidad muscular que presentaban las ratas se asociaba con la presencia de anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina, igual que ocurre en la miastenia gravis.76 Aunque la ausencia de infiltrado inflamatorio es casi constante en la microscopia, también se encontró la presencia de marcadores inmunohistoquímicos de inflamación en tres de cinco pacientes con diagnóstico de miopatía del paciente crítico, lo cual indica que en la patogenia de esta afección puede participar un mecanismo inflamatorio.77 Anatomía patológica En la miopatía del paciente crítico la histología revela atrofia de las fibras musculares del tipo II, miofibrillas sin cambios inflamatorios, fibrosis aislada y necrosis muscular ausente o limitada a las fibras aisladas. Esto ocurre principalmente en los pacientes con sepsis grave y FMO, y la mayoría de las veces estos cambios se asocian con la PPC.61

Manifestaciones neurológicas de la sepsis

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La miopatía de filamento grueso afecta a los pacientes que recibieron altas dosis de esteroides, usualmente en combinación con BNM--ND. En la miopatía necrosante existe mionecrosis extensa y fagocitosis de las fibras musculares, que afectan sobre todo a los pacientes que recibieron corticosteroides y BNM--ND. No obstante, esta miopatía también puede afectar a los pacientes con sepsis grave y FMO.78

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Incidencia La incidencia de miopatía del paciente crítico no es bien conocida, debido a que la miopatía es difícil de detectar, ya que los estudios neurofisiológicos no son sensitivos ni específicos y se requiere un procedimiento invasor, como la biopsia muscular. Varios estudios prospectivos han apuntado que la mayoría de los pacientes con FMO y estancia prolongada en la UCI tienen cambios patológicos en la biopsia muscular. Existen únicamente cinco estudios prospectivos que describen una serie de biopsias en pacientes críticos sin enfermedad muscular previa conocida.61,62,78--80 La incidencia de necrosis muscular varía considerablemente (de 9 a 55%), como la de la atrofia (de 39 a 96%), debido quizá a los diferentes criterios de inclusión entre los distintos estudios. Así, en una serie de 31 pacientes críticos con biopsia muscular, 15 presentaban miopatía necrosante. La mayoría de estos pacientes mostraban criterios clínicos de sepsis, pero no se sabe cuántos de ellos habían recibido corticoides y BNM-ND.78 En otro estudio se vio que dos pacientes sépticos con sepsis grave y FMO desarrollaron miopatía necrosante grave confirmada por histología y no habían recibido corticosteroides ni BNM--ND.81 Lacomis y col. estudiaron a 92 pacientes críticos mediante electromiografía.79 La causa más frecuente de debilidad en la UCI fue la miopatía, diagnosticada en 39 de ellos. Hay que señalar que la mayoría de estos pacientes tenían trasplante de órganos sólidos y que habían recibido elevadas cantidades de esteroides, aunque no se supo cuántos habían desarrollado sepsis. En 14 de estos pacientes (64%) se realizó una biopsia muscular que reveló miopatía con pérdida de miosina (filamento grueso). Manifestaciones clínicas El cuadro clínico de una miopatía es indistinguible de otras causas de enfermedad neuromuscular adquirida en la UCI. Los pacientes críticos con miopatía presentan debilidad simétrica de los miembros y los músculos respiratorios, y los reflejos profundos suelen ser reducidos o estar ausentes.

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Sepsis

(Capítulo 13)

Diagnóstico La CPK sérica está dentro del rango de la normalidad o ligeramente elevada, excepto en los casos de miopatía necrosante, que generalmente tienen una marcada elevación. El diagnóstico se basa en el ENF y en la biopsia muscular. El EMG con aguja registra el patrón de actividad en el músculo en reposo y en actividad. Los dos signos que claramente pueden diferenciar la neuropatía de la miopatía son el análisis del potencial de acción de unidad motora (PAUM) y el reclutamiento de fibras generado por el esfuerzo voluntario. Para ello, los pacientes deben cooperar y realizar una contracción voluntaria. Los PAUM son normalmente bifásicos y tienen una duración de 5 a 15 min. Tras la denervación, como ocurre en la PPC, los PAUM aumentan de amplitud y duración, con reclutamiento aumentado. Estos cambios pueden persistir durante años. Por el contrario, en las miopatías los PAUM están disminuidos en amplitud y duración, y son polifásicos, por lo que existe un reclutamiento precoz.63 Obviamente, dado que para la obtención de PAUM se requiere la cooperación del paciente, puede existir una infraestimación de la frecuencia de la miopatía en pacientes críticos. Por otro lado, el EMG no ayuda al diagnóstico etiológico de la miopatía y no diferencia entre sus diversas causas. La biopsia muscular es el método diagnóstico de elección para la detección de anomalías estructurales, pero es un método invasor y puede no ser reproducido con facilidad. Hoy en día se debería realizar la biopsia muscular en los pacientes con debilidad muscular, especialmente si impide el retiro de la ventilación mecánica, y en los que no tienen un diagnóstico neurofisiológico de PPC ni bloqueo de conducción en el ENF (figura 13--3).48 Tratamiento No existe un tratamiento específico. La mayoría de los autores están de acuerdo en que se debe evitar el empleo de dosis altas de corticoides y de BNM--ND, y que, cuando estos últimos sean necesarios, se deben administrarse en bolos y no en infusión continua.

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14 Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis Nahum Méndez Sánchez, Daniel Zamora Valdés, Genaro Vázquez Elizondo

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ANTECEDENTES La asociación entre colestasis y sepsis fue descrita por Gavin en pacientes con neumonía en 1837.1 Esta entidad representa la manifestación hepática de la sepsis que usualmente tiene origen extrahepático, causada por productos bacterianos y factores del huésped que estimulan a hepatocitos, células de Kupffer y células endoteliales sinusoidales.2--4 Algunos factores pueden dificultar la identificación de colestasis asociada con sepsis (CAS), como la presencia de hemólisis, coagulopatía intravascular diseminada y el empleo de múltiples transfusiones sanguíneas.5 Para su diagnóstico se debe contar con alteraciones bioquímicas compatibles con colestasis, así como ausencia de hemólisis y alteraciones anatómicas de la vía biliar. La presencia de hiperbilirrubinemia conjugada, aunque muy frecuente, no es indispensable para la definición y, por lo tanto, su ausencia no descarta la presencia de CAS.2,6 En ocasiones la colestasis puede anteceder a las manifestaciones de sepsis, lo que dificulta su diagnóstico; sin embargo, la secuencia de aparición de estas alteraciones no descarta su asociación.6,7

EPIDEMIOLOGÍA La CAS puede presentarse en cualquier grupo de edad; se han reportado casos desde pacientes neonatos (una semana de edad) hasta pacientes seniles (77 años 221

222

Sepsis

(Capítulo 14)

de edad), con una media de edad entre los reportes de 22.5 años (desviación estándar 20, rango 51). La mayoría de los reportes actuales muestra una asociación con sepsis por bacterias gramnegativas, como Escherichia coli (37.2% en las series publicadas) Klebsiella spp. (6.1%) y Pseudomonas aeruginosa (5%), así como infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus aureus y Staphylococcus pneumoniae, 6.7 y 2.6%, respectivamente).6 Su incidencia en adultos se ha reportado desde 0.6% de todos los pacientes con criterios de bacteriemia, hasta 62% en pacientes con complicaciones posoperatorias.3 En el cuadro 14--1 se muestra la presencia por grupos de edad, sitios de infección y etiologías, así como las principales alteraciones de laboratorio. La CAS constituye una entidad frecuentemente obviada en el contexto de pacientes con sepsis; dado que este fenómeno representa disfunción hepatocelular en el contexto de falla orgánica múltiple, su aparición confiere una mayor mortalidad en el corto plazo.

FISIOPATOLOGÍA DE LA COLESTASIS ASOCIADA CON SEPSIS La formación normal de bilis requiere del funcionamiento adecuado de los transportadores proteicos localizados en la membrana basolateral del hepatocito que participan en la captación de sustancias circulantes del sinusoide hepático; citoesqueleto intacto para el transporte de sustancias intercelular y a través de vesículas citoplasmáticas y secreción de componentes de la bilis por los transportadores proteicos de la membrana canalicular. La captación de ácidos biliares y bilirrubina conjugada en la membrana basolateral es regulada por el cotransportador de taurocolato dependiente de sodio (NTCP) y por la familia de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP). La membrana basolateral también posee mecanismos de transporte reverso (extrae componentes usuales de la bilis del citoplasma hepatocelular hacia el sinusoide hepático), como la proteína asociada con multirresistencia a fármacos--3 (MRP--3), MRP--4 y los transportadores de solutos orgánicos (OST) que normalmente se expresan en niveles muy bajos en el hígado, pero que se inducen en condiciones de colestasis.8,9 Los mecanismos de transporte canalicular de mayor trascendencia en la CAS son la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) y la MRP--2. BSEP transporta ácidos biliares monovalentes, mientras que MRP--2 transporta ácidos biliares divalentes y conjugados anfipáticos (bilirrubina conjugada y glutatión). Todos estos mecanismos de transporte se regulan en el nivel transcripcional y postranscripcional. Por ejemplo, los ácidos biliares activan al receptor nuclear

Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis

223

Cuadro 14--1. Epidemiología de la colestasis asociada con sepsis

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Serie

#

Edad (rango)

Agente

BT mg/ dL

BD mg/ dL

FA UI/L

ALT UI/L

AST UI/L

Bernstein y col.

9

IVU 4

Hall y col.

11

Hamilton y col.

24

Kibukamusoke y col. Eley y col.

21

2a8 semanas 15 a 65 años 1 a 13 semanas 17 a 65 años

E. coli5 P. aeruginosa1 S. agalactiae1 S. pneumoniae5 E. coli18 A. aeruginosa4

12 a 22

4a7

ND

ND

ND

2a 17

0.4 a 14

300 a 1 260

ND

ND

Neumonía21

ND

3a 27

ND

480 a 1 140

8a 150

13 a 150

5

35 a 54 años

Abdominal4

10 a 23

7a 15

660 a 1 560

16 a 34

24 a 88

7

18 a 72 años

Neumonía3

5a 24

4a 16

180 a 1 560

10 a 30

ND

Millar y col.

9

ND

Apendicitis9

S. pyogenes 2 E. coli 1 Proteus 1 Bacteroides 1 E. coli3 Streptococcus3 P. aeruginosa2 S. aureus2 E. coli8

Vermillion y col.

ND

ND

ND

ND

Rooney y col.

22

1a 37

ND

ND

ND

Miller y col.

30

1a3 semanas 15 a 27 años

1.2 a 2.5 7a 50 2a 20

6.78

128

47.6

ND

Ng y col.

6

E. coli 5

4a 33

3a 21

ND

ND

Borges y col.

13

3a 31

2a 14

28 a 300

50 a 920

Franson y col.

23

E. coli 5 Proteus5 Streptococcus2 Staphylococcus2 E. coli8 Staphylococcus6 Klebsiella3

1 200 a 2 460 ND

2a 24

2a 14

23 a 3 30 0

ND

2a8 semanas 0.1 a 3 años

25 a 77 años

Infección (n)

Neumonía11 IVU 16

IVU9

Neumonía9 IVU6 Peritonitis6 P. blandas4 IVU6

IVU10 Neumonía4

Neumonía8 Abdominal5 IVU4

E. coli14 Proteus3 Klebsiella2 Klebsiella6 S. aureus4 P. aeruginosa2

56 a 1 694

BT: Bilirrubina total; BD: bilirrubina directa; FA: fosfatasa alcalina; ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; ND: no disponible. Adaptado de: Chand N, Sanyal A: Sepsis--induced cholestasis. Hepatology 2007;45:230--41.

farnesoide X (FXR), el cual induce la expresión de BSEP y disminuye la expresión de colesterol 7--B hidroxilasa, lo cual aumenta la secreción biliar de ácidos biliares y disminuye su síntesis.10

224

Sepsis

(Capítulo 14)

La mayoría de las alteraciones in vivo detectadas en la CAS han sido descritas mediante la administración de lipopolisacáridos (LPS) en el hígado perfundido aislado de rata. Una desventaja importante de este modelo es que sólo puede evaluar la interacción hepática con el LPS y no con otros productos bacterianos y mediadores inflamatorios de potencial importancia fisiopatológica. Además, aunque la sepsis secundaria a infección por gramnegativos domina el escenario clínico (como IVU y sepsis abdominal), la sepsis secundaria a infecciones por gérmenes grampositivos fue motivo de los primeros reportes de CAS11,12 y representa un problema clínico frecuente, como neumonías e infecciones de partes blandas, el cual es subvalorado por el modelo experimental in vivo disponible actualmente. El LPS ingresa al hígado por vía portal o sistémica e interactúa inicialmente con las células de Kupffer a través de sus receptores semejantes a Toll (TLR4), con inducción de la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B). En voluntarios sanos se ha demostrado que la administración de LPS induce un aumento en los niveles séricos de TNF--B, de origen principalmente hepático.13 La actividad de OATP ha sido estudiada ampliamente en la CAS. Bolder y col. demostraron, en hígado perfundido aislado de rata, que el LPS induce una disminución en la captación de bromosulftaleína en 40 a 55% y de la eliminación de bilirrubina conjugada en 49%, lo que sugiere una disminución en la actividad basolateral de la OATP.14 Roelofsen y col. estudiaron hepatocitos aislados de las ratas de este modelo y demostraron una reducción significativa en la captación hepática de glutatión (mediada por OATP).15 Kakyo y col. usaron un modelo experimental de sepsis (mediante ligadura y punción del ciego) para evaluar la expresión de la OATP--4, la OATP de mayor expresión en el hígado; con ello demostraron que se encontraba significativamente reducida en condiciones de sepsis.16 Li y col. expusieron que la expresión de OATP--4 no se modifica significativamente en ratones carentes de TLR4 tras la administración de LPS.17 Blaschke y col. indujeron fiebre mediante la administración de TNF--B a voluntarios sanos, con lo cual demostraron que la captación hepática de bromosulftaleína se reducía significativamente.18 Whiting y col. demostraron que la administración de TNF--B a hepatocitos de rata cultivados disminuye la captación de taurocolato y que la inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales anti--TNF--B bloquea los cambios en la actividad de OATP mediados por LPS en ratas.19 Por lo tanto, la reducción en la captación hepática de ácidos biliares y bilirrubina conjugada a través de OATP en la CAS es mediada por la producción de TNF--B por medio de la activación de TLR4 por LPS. Además de la reducción en la captación hepatocelular de componentes de la bilis, los estudios de Roelofsen y col. demostraron una reducción en la secreción biliar de ácidos biliares, bilirrubina conjugada y glutatión.20 Se ha demostrado que la reducción en la captación basolateral de ácidos biliares se debe a la reduc-

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Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis

225

ción en la expresión de NTCP, y la disminución en su secreción canalicular se debe a la reducción en la expresión de BSEP mediada por LPS.21 Al usar el modelo de hígado aislado de rata, Roelofsen y col. demostraron que la eliminación de bilirrubina conjugada y no conjugada mantiene su relación normal, lo que sugiere que no existe alteración en la glucuronización hepática de bilirrubina, sino en la secreción canalicular. En un modelo experimental de sepsis, Andrejko y col. demostraron que la interleucina 6 (IL--6) disminuye la expresión canalicular de NTCP, OATP y MRP--2 a través de la inducción del factor nuclear hepatocitario 1B (HNF--1B) el cual activa al transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT--3).22 Además de estos cambios transcripcionales, la actividad de NTCP y MRP--2 se ve alterada por los cambios en su localización inducidos por el LPS, el cual induce el retiro de estos transportadores de la membrana mucho antes de alterar su transcripción.23 La acción de citocinas proinflamatorias es de gran importancia en la secreción biliar ductal. El incremento en la producción de TNF--B, IL--1, IL--6 e interferón H conduce a cambios en los mecanismos de transporte intracelulares en los colangiocitos.8 Spirli y col. evaluaron el efecto de estas citocinas en la secreción ductular de unidades aisladas de conductos biliares.24 Su estudio demostró que ninguna citocina de forma aislada produjo cambios en la secreción ductal; sin embargo, la combinación de dos o más de cualquiera de estas citocinas condujo a una reducción significativa en la actividad de la adenilil ciclasa (AC) y en la formación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y en el intercambio de cloro dependiente e independiente de AMPc (mediado por el intercambiador de cloro/bicarbonato--2, AE--2). La reducción dependiente de AMPc es secundaria a la producción excesiva de óxido nítrico, inducida por sobreexpresión de la sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOs), lo cual produce un incremento en los radicales libres de NO que inhibe a la AC y reduce los niveles de AMPc.25 La reducción independiente de AMPc no es mediada por una reducción en la expresión de AE--2, sino por cambios postranscripcionales todavía no bien definidos. Los cambios inducidos por NO son paradójicos, ya que la exposición a niveles bajos de NO es hepatoprotectora, mediante su antagonismo con vasoconstrictores, lo cual permite mantener el gasto cardiaco y la presión de perfusión, lo que previene la apoptosis hepatocelular y la trombosis intravascular. La exposición excesiva a NO también produce alteraciones importantes en la uniones intercelulares en la membrana de los hepatocitos, pues reduce la expresión de las proteínas zónula occludens 1, ocluidina, conexina 26 y conexina 32, lo que podría contribuir a cambios en la secreción canalicular.26,27 En conclusión, todos los procesos normales requeridos para la producción de bilis se encuentran alterados en la CAS. En el nivel de la membrana basolateral se reduce la captación de componentes de la bilis por reducción en la actividad y expresión de OATP y NTCP; las uniones intercelulares se ven alteradas por la

226

Sepsis

(Capítulo 14)

producción excesiva de NO secundario a la exposición a LPS; la secreción de componentes de la bilis se reduce por la migración de los transportadores BSEP y MRP--2 en la membrana canalicular y por la reducción de su expresión; por último, la secreción ductal de los colangiocitos se reduce por exposición excesiva a NO.

Manifestaciones clínicas y de laboratorio La CAS puede ocurrir antes, durante o días después de que los síntomas de la infección subyacente sean clínicamente aparentes, y depende de la severidad de la infección.7,28 Los niveles séricos de bilirrubina conjugada suelen encontrarse entre 2 y 10 mg/dL, aunque se han reportado niveles hasta de 50 mg/dL.3 Los niveles de fosfatasa alcalina y gammaglutamil transpeptidasa suelen elevarse de dos a tres veces por arriba del rango superior normal,28,29 mientras que los niveles de transaminasas suelen permanecer normales o elevarse una vez por arriba del rango superior normal.7 La elevación o persistencia de hiperbilirrubinemia indica infección activa y confiere mal pronóstico.30 Si bien no suele emplearse de manera rutinaria para el diagnóstico, en la biopsia hepática se encuentra colestasis intracitoplasmática asociada con hiperplasia de células de Kupffer, con infiltrados portales mononucleares o polimorfonucleares, aunque estos hallazgos no son patognomónicos.2,4,28,31 La CAS tiene una gran variabilidad de presentación clínica. El paciente prototipo es aquel hospitalizado en una unidad de cuidados intensivos con infección y bacteremia por microorganismos gramnegativos de origen usualmente extrahepático.2 Existen ciertos factores asociados con la aparición de CAS, listados en el cuadro 14--2. De acuerdo con las manifestaciones, podemos clasificar la presentación sindromática de la CAS en: Infecciones intraabdominales bacterianas por gramnegativos La causa más frecuente de CAS son las infecciones intraabdominales por E. coli, que incluyen la presencia de pielonefritis, peritonitis, apendicitis, diverticulitis y fiebre enteral por Salmonella typhi. Otra causa intraabdominal la constituyen los abscesos hepáticos de cualquier etiología y la trombosis supurada de la vena porta, causada por diseminación desde un sitio de infección intraabdominal.32 Infecciones extraabdominales La neumonía adquirida en la comunidad es la infección más representativa de este grupo. La tasa hombre--mujer en pacientes que desarrollan colestasis en neumonías causadas por S. pneumoniae es 10 a 1.33

Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis

227

Cuadro 14--2. Factores asociados con la presentación de la colestasis asociada con sepsis Severidad de la sepsis Duración de la sepsis Localización de la sepsis (particularmente intraabdominal) Eficacia del tratamiento de la sepsis Microorganismo involucrado (especialmente bacilos gramnegativos) Adaptado de: Gilroy R y Maillard ME. Cholestasis of sepsis. Best Practice & Research Gastroenterology 2003;17:357--367.

Pacientes en la unidad de cuidados intensivos La CAS en pacientes en la UCI es un problema muy frecuente y de difícil diagnóstico, ya que suelen ser pacientes con inestabilidad hemodinámica, sometidos a tratamiento con fármacos hepatotóxicos, múltiples transfusiones sanguíneas y nutrición parenteral total.33

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Evaluación y diagnóstico diferencial La evaluación de los pacientes infectados con CAS debe considerar tres aspectos fundamentales: diagnósticos diferenciales que pueden explicar la ictericia, condiciones que pueden tener un impacto negativo si se pasan por alto y las alternativas terapéuticas disponibles. En un paciente con diagnóstico establecido de sepsis, la aparición de ictericia debe hacer sospechar de la presencia de CAS. Sin embargo, cuando la ictericia es la manifestación inicial, se requiere de un alto índice de sospecha para su diagnóstico. La figura 14--1 presenta un abordaje sugerido para pacientes con infección demostrada en los que se sospecha la presencia de CAS. El diagnóstico diferencial de la CAS es amplio, y debe ser considerada una condición de exclusión. El cuadro 14--3 presenta las condiciones que deben ser contempladas dentro del diagnóstico diferencial. Dado que el pronóstico se ve afectado por el rápido reconocimiento y tratamiento de la causa de la colestasis, resulta primordial contemplar todos los aspectos que puedan contribuir a la ictericia, especialmente en pacientes críticamente enfermos. Tratamiento (cuadro 14--4) El único tratamiento efectivo para tratar la CAS es la erradicación de la infección.7,28,34 En ausencia de sepsis, la colestasis que acompaña a una infección extrahepática es usualmente leve, se resuelve con el tratamiento de la infección y no tiene significado pronóstico.7

228

Sepsis

(Capítulo 14)

Paciente con sepsis establecida que desarrolla ictericia

Elevación predominante de bilirrubina, FA, GGT y DHL sobre ALT/AST

Evaluar el tipo de ictericia Conjugada

No conjugada

Descartar enfermedad hepatobiliar

Descartar hemólisis

US hepatobiliar CPRE/CRM

Relacionada a otras causas: S Asociada a medicamentos S Asociada a transfusión S Falla renal S Nutrición parenteral total

Ausencia de alteraciones anatómicas e infecciosas primarias de la vía biliar

Colestasis intrahepática Figura 14--1. Abordaje de un paciente con sepsis demostrada que desarrolla ictericia. FA: fosfatasa alcalina; ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; GGT: gammaglutamiltranspeptidasa; DHL: deshidrogenasa láctica; CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CRM: colangiorresonancia magnética.

En el escenario de sepsis, la aparición de colestasis confiere un pobre pronóstico, ya que se asocia con un fenómeno de falla orgánica múltiple. De este modo, es indispensable la rápida identificación, así como la erradicación del foco infeccioso por medio de tratamiento médico o quirúrgico apropiado.

Control del foco infeccioso Los antibióticos constituyen la primera línea de tratamiento y deben emplearse de forma temprana y agresiva, acorde al sitio demostrado o probable de infec-

Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis

229

Cuadro 14--3. Diagnóstico diferencial de la colestasis asociada con sepsis Enfermedad de vía biliar S Colecistitis (colecistolitiasis, coledocolitiasis, lodo biliar, acalculosa) S Colangitis infecciosa S Colangitis esclerosante S Obstrucción de la vía biliar (litiasis, obstrucción de prótesis, tumor ampular o de páncreas, iatrogénica) Enfermedad hepática S Síndrome de Gilbert S Hepatitis viral, alcohólica, tóxica S Absceso hepático S Hepatitis isquémica secundaria a inestabilidad hemodinámica S Choque S Paro cardiorrespiratorio S Falla cardiaca derecha Hemólisis S Secundaria a infección S Secundaria a medicamentos S Secundaria a múltiples hemotransfusiones Medicamentos y toxinas hepatotóxicos S Antibióticos (cuadro 14--5) S Nutrición parenteral total S Acetaminofén Adaptado de: Chand N, Sanyal AJ. Sepsis--induced cholestasis. Hepatology 2007;45:230--241.

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ción, una vez que se han obtenido muestras adecuadas para cultivo.35 Los antibióticos cuya eliminación sea biliar deben ser evitados en lo posible (cuadro 14--5). En caso necesario, además del manejo antimicrobiano, se deberá remover el foco séptico por drenaje quirúrgico o retiro de drenajes y vías intravenosas, percutáneas o intracavitarias.36 Cuadro 14--4. Manejo de la colestasis asociada con sepsis Tratamiento de la infección S Antibióticos S Drenaje de abscesos S Retiro de catéteres, drenajes o vías intravenosas S Corrección de los desequilibrio de líquidos y/o electrólitos Tratamiento específico S Inicio temprano de la alimentación enteral S Administración de ácido ursodeoxicólico S Administración de glicina S Administración de donadores de óxido nítrico (NO) S Administración de N--acetilcisteína S Administración de inmunoglobulinas Adaptado de: Chand N, Sanyal A: Sepsis--induced cholestasis. Hepatology 2007;45:230--241.

230

Sepsis

(Capítulo 14)

Cuadro 14--5. Antibióticos asociados a la aparición de colestasis Colestasis aguda S Eritromicina S Trimetoprim/sulfametoxazol S Amoxicilina/ácido clavulánico S Ketoconazol Hepatitis colestásica S Trimetoprim/sulfametoxazol S Dicloxacilina S Minociclina S Nitrofurantoína S Flucloxacilina Adaptado de: Polson JE: Hepatotoxicity due to antibiotics. Clin Liver Dis 2007;11:549--561.

Terapia con glucocorticoides Aunque empleados con mucha frecuencia en pacientes sépticos, se deben reservar para pacientes con insuficiencia adrenal relativa o aquellos con estado de choque refractario a volumen.37 En el contexto específico de los pacientes con CAS, además del efecto inmunomodulador, se ha observado un efecto anticolestásico por medio de la inducción de transportadores hepatobiliares (MRP--2 y BSEP).23 Nutrición El ayuno prolongado y la alimentación parenteral tienen efectos metabólicos y endocrinos deletéreos, entre los que destacan la estasis intestinal, el sobrecrecimiento bacteriano y contractilidad vesicular disminuida, que puede contribuir a la formación de lodo biliar y estasis de la bilis. Cuando el intestino se encuentre íntegro y funcione adecuadamente se debe preferir la nutrición enteral.28 Tratamiento específico El tratamiento específico con mayor experiencia sobre su empleo en la CAS es el ácido ursodeoxicólico (AUDC).38 El AUDC ha sido empleado con éxito en diferentes síndromes colestásicos, entre ellos la colestasis asociada con nutrición parenteral total y la colestasis inducida por fármacos.34 Aunque aún en experimentación, constituye la terapia específica con más experiencia; actualmente su eficacia es evaluada en estudios en curso.7 Por otra parte, la N--acetilcisteína (NAC) ha demostrado ser útil para corregir los efectos deletéreos mediados por lipopolisacáridos, incluyendo la CAS.39 A pesar de requerirse mayor evidencia para recomendar esta terapia, su empleo puede resultar útil en pacientes seleccionados con CAS.

Disfunción hepatocelular asociada con la sepsis

231

Existen otras estrategias potencialmente útiles, pero ante la falta de evidencia no pueden ser recomendadas para su uso generalizado. Incluyen el empleo de glicina, donadores de óxido nítrico e inmunoglobulinas.40--43

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232

Sepsis

(Capítulo 14)

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15 Polineuropatía del paciente en estado crítico José Manuel Conde Mercado

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INTRODUCCIÓN El desarrollo vertiginoso que ha tenido la medicina crítica (MC) en todo el mundo ha permitido salvar la vida de innumerables pacientes portadores de enfermedades críticas que ponen en alto riesgo la vida, las cuales en otras épocas causaban irremediablemente la muerte. Así como los adelantos en esta disciplina médica han mejorado el pronóstico y evitado muertes, también han dado origen a nuevas (¿realmente lo serán?) enfermedades, de las cuales una de ellas se deriva de una estancia prolongada en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Esta afección, descrita hace apenas unas dos décadas, recibe el nombre de polineuropatía del enfermo en estado crítico (PEEC), y entre muchas de esas nuevas enfermedades ha sido una de las que se han definido más claramente, aunque aún hay muchos aspectos por aprender.

BASES FUNCIONALES La enfermedad que nos ocupa está íntimamente relacionada con la función de la unión neuromuscular (UNM), que representa la sinapsis más estudiada en la actualidad, sobre todo por el conocimiento derivado de los relajantes musculares en las áreas de la anestesiología y de la medicina crítica. Esta unión se forma por el crecimiento de conos procedentes de las neuronas motoras incipientes que se 233

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ponen en contacto con los miotubos y se fusionan con los mioblastos, para empezar a expresar en su superficie receptores fetales de nicotina--acetilcolina (nAChR). En un adulto, los receptores que se diferencian de los presentes en la etapa fetal por la aparición de subunidades épsilon (F) en lugar de la subunidad gama (H) predominan y se congregan en la UNM, y son activados por la acetilcolina (ACh) para formar canales iónicos con diferentes capacidades de conductancia, principalmente de sodio, potasio y calcio. La maduración de la UNM involucra la formación de la terminal motora nerviosa, que “empaca” densamente vesículas sinápticas que contienen ACh. La diferenciación postsináptica se caracteriza por la formación de un aparato postsináptico que ancla el nAChR en la subunidad de la membrana muscular. Gradualmente, conforme madura la UNM, se substituyen los nAChR mediante células de Schwann, que cubren por completo la estructura de la sinapsis.1 Las alteraciones de la muy compleja función de la UNM en la patología del paciente en estado crítico son producidas por diversos mecanismos. La reducción de la actividad neuronal central después de la inactividad prolongada, la deficiente actividad motora primaria —como ocurre en el síndrome de Guillain--Barré—, la disminución en la producción de ACh por fármacos y las canalopatías, como las que ocurren en la miastenia gravis, que afectan la función receptora possináptica muscular, son ejemplos de la patología múltiple que hace presa a la UNM en los pacientes graves. El progreso en los campos de la genética molecular y la electrofisiología celular han cambiado los conceptos y las definiciones de las patologías neuromusculares. Por ser motivo de otro tema, se sugiere la lectura extensa de la referencia citada.1

DEFINICIÓN La importancia del tema simplemente se refleja por el número cada vez mayor de publicaciones que origina. y aunque quizá se conocía desde 1961, por las investigaciones de Mertens y col., la asociación de coma y polineuropatía, su relación con procesos sépticos, así como con paro cardiaco y quemaduras. En 1984 Bolton y col. estudiaron a cinco pacientes en estado crítico, portadores de procesos sépticos que desarrollaron una polineuropatía axonal aguda, la cual marcó el inicio de hallazgos bien definidos que a lo largo de los años han ido adquiriendo el término comúnmente aceptado de PEEC. Un año después, Op de Coul y col. estudiaron a un grupo de 12 pacientes que presentaban un cuadro similar, que hacía referencia a la asociación entre la polineuropatía y otro factor de riesgo bien reconocido para la enfermedad: el uso de un relajante muscular (bromuro de pancuronio) en pacientes asmáticos sometidos a ventilación mecánica prolongada,

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Polineuropatía del paciente en estado crítico

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cuya manifestación pivote fue debilidad muscular grave y prolongada, sin explicación farmacológica. Otro reporte importante fue el de Erbloh y col. en 1989, acerca de la relación entre polineuropatía y coma anoxicoisquémico después de paro cardiaco o estado de choque prolongado. Este capítulo tiene como objetivo principal la revisión de los aspectos trascendentes de una nueva afección dentro de los problemas que el médico intensivista enfrenta en su práctica diaria en las áreas de MC.2 La PEEC se reconoce actualmente como una degeneración axonal primaria de fibras motoras y sensitivas que se acompaña de un gran deterioro de las fibras musculares como resultado de la denervación aguda que sufren los pacientes. En general, la causa de ingreso de los enfermos portadores de este padecimiento es de origen no neurológico y en su estancia en cuidados intensivos desarrollan tardíamente la afección que nos ocupa. La mayoría de las veces ocurre en pacientes que tienen una respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sobre todo relacionada con procesos sépticos sistémicos de diverso origen, que produce debilidad muscular generalizada. Se han identificado factores de riesgo muy claros, como son la presencia de activación de la inflamación sistémica, el uso de diversos fármacos, los trastornos electrolíticos y la inmovilidad. Esta alteración funcional neuromuscular produce la falla para retirar la ventilación mecánica, además de que ha originado una controversia importante acerca de su nomenclatura, pues se habla de polineuropatía y de miopatía como entidades diferentes, aunque todo parece apuntar a que en esencia se trata de la misma enfermedad, pero con dos variantes. La definición de la presencia o predominio de la polineuropatía sobre la miopatía se basa realmente en el examen específico del tejido muscular mediante biopsia. Hoy en día se considera que es la causa más frecuente de debilidad importante dentro de las UCI y, de acuerdo con algunas series, es tres veces más frecuente que entidades como la polirradiculoneuritis inflamatoria idiopática o el síndrome de Guillain--Barré. Se requiere discriminar entre muchos factores que en el entorno de la medicina intensiva pueden originar el síntoma debilidad, entre ellos las alteraciones electrolíticas, los procesos catabólicos, las deficiencias nutricionales y el efecto de los fármacos utilizados en el manejo del estado crítico, como los antibióticos aminoglucósidos, los relajantes musculares, los corticosteroides y con menor frecuencia los fármacos antirretrovirales, las estatinas y los fibratos. Además de la estancia más prolongada en cuidados intensivos, la PEEC origina sobre todo un incremento significativo de la morbilidad y de la mortalidad en los pacientes en estado crítico, así como los costos de atención. La alteración que motivó este reporte ha sido considerada en el contexto de la MC moderna como una catástrofe, que muchas veces no se diagnostica a tiempo, debido a las características de los pacientes críticos. En la literatura, esta afección se ha identificado con diferentes nombres: miopatía cuadripléjica aguda, miopatía del estado crítico, miopatía necrosante aguda, miopatía de filamentos gruesos

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y miopatía esteroidea aguda, aunque la denominación más aceptada es la de PEEC.4

Incidencia Existen variaciones en cuanto a la ocurrencia de esta perturbación en diferentes series, lo cual se debe al tipo de pacientes que son estudiados. En el primer reporte prospectivo de una serie de enfermos estudiados por Witt y col. la incidencia fue de 70%, y muchos otros reportes tienen cifras que oscilan alrededor de este valor, entre ellos el de Bolton y col., donde la cifra en una cohorte prospectiva de 43 pacientes sépticos graves alcanzó una cifra cercana a 70%. También en los pacientes con ventilación mecánica durante 7 a 10 días se ha descrito PEEC (75%) y hasta una tercera parte de los pacientes recién sometidos a cirugía cardiaca mayor presentan la anomalía.

Etiopatogenia Debe reconocerse que la etiología de la PEEC aún no ha sido identificada. Se ha descartado que pueda existir en estos enfermos una deficiencia nutricional o vitamínica específica. Sin embargo, se han identificado varios factores relacionados con la entidad, de los cuales los primeros en reconocerse fueron la presencia de respuesta inflamatoria sistémica asociada con procesos infecciosos y una mayor gravedad de los enfermos medida a través de sistemas de evaluación pronóstica como APACHE III. Un factor importante que contribuye a la aparición de esta afección es la inmovilidad a la que se someten los pacientes, sin que hasta el momento actual se haya podido identificar el papel y los mecanismos que ésta tiene en el origen de la PEEC; es probable que exista una relación de una síntesis proteica disminuida con una degradación incrementada, atrofia muscular, disminución de la captación local de glucosa y la presencia de apoptosis como factores de predisposición importantes o contribuyentes. Esta última puede obedecer a una acción disminuida de la insulina o a un defecto en la señalización por vía de la fosfatidilinositol--3--cinasa, una enzima necesaria para los efectos anabólicos de la insulina.5 En diversos estudios se ha identificado que los enfermos se ven sometidos a balances nitrogenados negativos importantes y se ha propuesto la activación inmunitaria local con expresión de citocinas en el músculo esquelético como factor predisponerte, así como a la presencia de anticuerpos contra el nAChR, que se vincula con la presencia de un menor número de éstos y con una sensibilidad incrementada a los relajantes musculares, identificada en modelos murinos. Otra

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teoría propuesta para la producción de la polineuropatía es un efecto tóxico combinado de los agentes bloqueadores neuromusculares, como el 3 desacetil--vecuronio, asociados con los glucocorticoides sobre los axones motores, aunque las pruebas de esta teoría son inconclusas. En una cohorte de 73 pacientes sépticos y sometidos a ventilación mecánica durante más de 10 días se identificaron factores independientes mediante análisis multivariante: la presencia de hiperglucemia, hipoalbuminemia, hiperosmolaridad, uso de nutrición parenteral y aplicación de medicamentos, como los aminoglucósidos, los relajantes musculares y los esteroides, así como la presencia de fallo neurológico central, generalmente reflejado por una puntuación menor de 10 según la escala de coma de Glasgow. Al parecer, la coexistencia del uso de técnicas de depuración extrarrenal se comporta como un mecanismo protector. Otros autores han agregado también como factores independientes de la polineuropatía el antecedente de crisis asmática, el género femenino, la presencia de dos o más fallas orgánicas —sobre todo cuando éstas duraron varios días—, la necesidad de insulinoterapia para la hiperglucemia, el uso de vasopresores por más de 72 h y la detección de episodios bacteriémicos periódicos. En un análisis univariable de factores que influyeron en la aparición de la polineuropatía durante el ingreso de los pacientes se encontró que la edad avanzada, el sexo femenino, la preexistencia de diabetes mellitus, un valor tendiente a la elevación del SAPS II y la presencia de datos de infección o falla orgánica asociada eran factores importantes para el desarrollo del síndrome, mientras que en un análisis multivariable a dichos factores se les sumó la administración de corticosteroides y el número de días con disfunción en más de dos órganos.9 Otro grupo importante de pacientes donde se ha visto la evolución de esta afección es en los enfermos receptores de órganos para trasplante, debido quizá a la utilización de corticoides y a veces de relajantes musculares. Aunque ha tenido poco avance el conocimiento del impacto del cuidado intensivo prolongado sobre la fuerza muscular, los hallazgos preliminares en el músculo cuadríceps con estimulación magnética del nervio femoral han determinado una pérdida sostenida de la capacidad para generar una tensión apropiada, con una recuperación muy lenta en pacientes con evolución hacia la PEEC.10 Se ha detectado también un factor tóxico de bajo peso molecular, aparentemente relacionado con la producción del daño neuronal, aunque hasta el momento no ha sido aislado ni precisada su estructura química.

Anatomía patológica En muy pocas ocasiones se ha reportado en las series de pacientes portadores de PEEC la realización de biopsias nerviosas, debido tal vez a la dificultad para realizarlas en los pacientes críticos, así como al temor de un daño persistente por la

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misma. Sin embargo, en los escasos reportes existentes se ha identificado la presencia de cambios compatibles con una axonopatía aguda sin afección de la mielina y con muy pocos o nulos cambios inflamatorios. En un estudio de 24 pacientes se encontró un hallazgo muy interesante, ya que los especímenes no mostraron ninguna alteración, lo cual trae al terreno de la controversia la posibilidad de que esta anomalía responda a trastornos más bien funcionales del nervio periférico. En este mismo grupo se identificó en 96% de los casos miopatía con cambios histológicos inespecíficos, necrosis muscular, regeneración y pérdida selectiva de miofilamentos gruesos con preservación de los filamentos finos y de los discos Z. Algunos autores han propuesto que el diagnóstico se defina exclusivamente con los hallazgos anatómicos en especímenes de biopsia muscular, donde el descubrimiento más significativo sería la demostración de una pérdida de miosina. Alternativamente, y para minimizar la morbilidad asociada con la propia biopsia, se propuso la determinación de la relación entre la miosina y la actina por electroforesis en gel en especímenes de biopsia por punción. Gracias a estos hallazgos se clasifican en cuatro tipos los trastornos del músculo en los pacientes con polineuropatía: miopatía necrosante, miopatía caquéctica, rabdomiólisis aguda y miopatía de filamentos gruesos. Estas alteraciones no sólo son importantes para el diagnóstico, sino que pueden ser de valor pronóstico, pues la variante necrótica es la que muestra el peor pronóstico. Es muy posible que en el intento por encuadrar a la entidad como una patología muscular o nerviosa se pierda en realidad una visión de la enfermedad en la que en el mismo paciente coexistan combinaciones de defectos en la neurotransmisión, así como de neuropatía y miopatía.7

Diagnóstico La PEEC continúa siendo una perturbación que se diagnostica fundamentalmente por los hallazgos clínicos y no es sencillo identificarla, sobre todo por la presencia de factores en los pacientes en estado crítico que confunden al médico intensivista, como son la sedación, la intubación traqueal y el estado de confusión o delirio, que dificultan la comunicación con el paciente. Es factible mencionar que en muchas ocasiones el diagnóstico es incidental al momento de iniciar las maniobras para retirar el soporte ventilatorio, que es cuando el paciente muestra cuadriparesia flácida, arreflexia o hiporreflexia marcada.5 Se han identificado dos contextos a la cabecera del paciente; el primero y más común se presenta cuando se intenta retirar el ventilador y el paciente muestra una parálisis o disminución severa de la fuerza muscular, en especial de los músculos respiratorios; el segundo entorno consiste en un paciente que, habiendo recobrado el estado de alerta, se encuentra cuadripléjico. Se ha recomendado una evaluación estandari-

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Enfermo crítico en riesgo de PEEC Falla orgánica múltiple Ventilación prolongada

Interrupción de sedación

Coma persistente o depresión global del sensorio

Despierto en posibilidad de examen

Normal Déficit total

Debilidad simétrica

Examen seriado

Mejoría

Observación

Periférico

Central

Déficit fijo

EMG y/o biopsia

Si es normal

Estudio del SNC

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Figura 15--1. Enfermo crítico en riesgo.

zada a la cabecera del paciente y la utilización de una escala clínica sencilla para determinar la presencia y gravedad de la afección (cuadro 15--1). Se ha propuesto un algoritmo diagnóstico útil para diferenciar los problemas de afección neuromuscular en los pacientes graves (figura 15--1). Es importante mencionar que siempre se deben descartar las condiciones que contribuyan al problema y que pudieran existir desde antes del ingreso en la UCI, pero pasaron inadvertidas por la urgencia del ingreso o la falta de datos clínicos. La mayoría de las veces, y de acuerdo con diversos autores, se definen alteraciones de la médula espinal, como compresiones, mielitis transversa o infarto medular; problemas de los cordones anteriores, como poliomielitis o rabia; radiculopatías, en especial la meningitis por carcinomatosis; polineuropatía aguda, como el síndrome de Guillain--Barré; intoxicaciones por organofosforados; botulismo o porfiria aguda; miastenia gravis; y los síndromes miasteniformes, como el de Ea-

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ton--Lambert. Las lesiones que comprometen la columna vertebral cervical se deben eliminar mediante estudios de tomografía computarizada (especialmente la multicorte) o de resonancia magnética, al igual que con las pruebas pertinentes para descartar las afecciones nosológicas mencionadas. Aunque carece de datos específicos, el médico debe tomar en cuenta los antecedentes de enfermedad crítica y sobre todo de la relacionada con disfunción orgánica y sepsis. Los hallazgos identificados que pueden servir para orientar incluyen deterioro muscular o aumento de su volumen con edema, dolor de grupos musculares durante la palpación, presencia de fasciculaciones, miotonía identificada por una relajación muscular retardada después de una contracción voluntaria y mioquimia manifestada por movimientos ondulantes de fibras musculares. Otra asociación descrita con cierta frecuencia ha sido la presencia de encefalopatía séptica grave, la cual pudiera considerarse junto con la PEEC como un solo componente, donde algunos pacientes manifiestan más el componente central (encefalopatía) y otros el periférico (polineuropatía). Esta afección puede pasar inadvertida y motivar un reingreso de los pacientes ya egresados de la UCI por una debilidad que amerita una nueva intubación. La determinación de los niveles de creatincinasa (CPK) puede mostrar niveles normales o ligeramente elevados, y es inespecífica. Tampoco hay hallazgos relevantes en el análisis del líquido cefalorraquídeo. El estudio que puede colaborar en el diagnóstico es el neurofisiológico, a través de una electromiografía, la cual detecta degeneración axonal primaria con conservación de la velocidad de conducción, reducción en la amplitud de los potenciales de acción de los músculos con cambios mínimos de la latencia distal y caída del potencial de respuesta motora, que inclusive desaparece en casos muy graves. Otros hallazgos que soportan el diagnóstico son los que se refieren a la denervación muscular con aparición de potenciales de fibrilación y de ondas positivas en el electromiograma, aunque este último hallazgo casi siempre es tardío. Es importante mencionar que en los estudios electrofisiológicos no se han demostrado bloqueos de la conducción. Como se sabe, la biopsia muscular es un estudio importante para demostrar los cambios ya comentados, sobre todo porque la electromiografía requiere una cooperación parcial por parte del paciente, lo cual no ocurre con la biopsia. En cuanto a la exploración de los nervios sensitivos, que comúnmente no se afectan en la PEEC, también se requiere la colaboración del paciente. Algunos datos de mayor fineza en el diagnóstico electromiográfico han probado que la lesión ocurre sobre todo en la parte distal del axón. Además de los estudios señalados, en algunos pacientes se requiere una resonancia magnética, sobre todo de la columna, para eliminar lesiones que se confundan por causar debilidad muscular y para apoyar el diagnóstico diferencial.3 Cabe mencionar que la intervención de un médico experto en la interpretación de pruebas electromiográficas es indispensable.

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Cuadro 15--1. Escala para la evaluación del músculo Funciones evaluadas Extremidad superior: flexión de la muñeca, flexión del antebrazo y abducción del hombro Extremidad inferior: dorsiflexión del tobillo, extensión de la rodilla, flexión de la cadera Valor de la escala por cada movimiento: 0. Ninguna contracción o movimiento visible 1. Contracción visible, sin movimiento aparente 2. Movimiento activo, pero no contra la gravedad 3. Movimiento activo contra la gravedad 4. Movimiento activo contra la gravedad y la resistencia 5. Movimiento activo contra la resistencia total Escala máxima: 60 (cuatro extremidades o 15 puntos por extremidad) Escala mínima: 0 puntos (cuadriplejía) Fuente: Adaptado de Kleyweg RP: Neurol 1988;38:1639.

En el diagnóstico diferencial de las enfermedades que pueden adquirirse dentro de las UCI se incluyen las siguientes:

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1. Trastornos del sistema nervioso periférico, sobre todo el síndrome de Guillain--Barré, y neuropatías nutricionales o por fármacos. 2. Patología de la unión neuromuscular: toxicidad por aminoglicósidos, hipermagnesemia y parálisis persistente por bloqueadores neuromusculares. 3. Patología muscular intrínseca: miopatías necrosantes y otras. Algunas afecciones mucho más raras que quizá se requiera tomar en cuenta en el diagnóstico diferencial son las vasculitis, la porfiria aguda y la polineuropatía por citomegalovirus, en el caso de pacientes con VIH/SIDA.6 La neuropatía que se asocia sólo con el uso de miorrelajantes ocurre con los que son competitivos, como el pancuronio o el vecuronio, cuando se usan durante más de 48 h y originan una degeneración axonal primaria muy grave de fibras motoras, cuyo mecanismo es desconocido aún, pero se resuelve satisfactoriamente con una buena recuperación, incluso espontánea. La anterior afección debe diferenciarse de la que aparece con esos mismos agentes en los pacientes con insuficiencia hepática y renal graves, pues origina un cuadro de igual gravedad clínica que el anterior, pero con una recuperación muy prolongada. Otras entidades que hay que tomar en cuenta son la miopatía de filamentos gruesos, que se presenta en pacientes de diferentes edades, generalmente asmáticos, con ventilación mecánica, administración de altas dosis de esteroides y a veces bloqueo neuromuscular por varios días. En estos pacientes, además de los hallazgos referidos, se puede evidenciar una oftalmoplejía de origen desconocido, cuyas alteraciones más importantes se describen a nivel muscular con miopatía primaria grave, donde hay afectación motora grave con potenciales de acción musculares

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Sepsis

(Capítulo 15)

Infección

Traumatismo

Bacterias, hongos

Físico, quirúrgico, térmico

Sepsis

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Agentes bloqueadores musculares Falla orgánica única o múltiple Encefalopatía

Polineuropatía

Esteroides

Neuropatía

Miopatía

Figura 15--2. Efectos de la respuesta inflamatoria sobre el sistema nervioso central y el periférico.

muy disminuidos y en la biopsia se muestra una destrucción masiva de estructuras centrales de las fibras musculares, que en la microscopia electrónica corresponden a los filamentos gruesos. La recuperación es rápida y la prevención debe basarse en el uso muy restringido de bloqueadores musculares en los pacientes asmáticos que ameritan ventilación asistida. La denominada miopatía caquéctica se debe a una atrofia por desuso y al propio catabolismo del paciente, pero difícilmente cursa con alteraciones funcionales severas y mucho menos con los hallazgos descritos (figura 15--2).

Tratamiento En la actualidad no existe un tratamiento eficaz y reconocido de la PEEC. Es importante recalcar que el manejo sistemático de un paciente crítico debe incluir una reanimación adecuada, la corrección de los trastornos metabólicos —evitando las alteraciones severas de los niveles de fosfato y magnesio—, el control del nivel de glucemia y el impedimento a toda costa de la hiperosmolaridad. El manejo apropiado de antibioticoterapia y el abordaje quirúrgico para solucionar los procesos sépticos es fundamental. En relación con el control de los niveles de glucemia es importante recalcar que en un estudio prospectivo de pacientes quirúrgicos, donde se comparó el control muy estrecho de los niveles de glucosa san-

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guínea mediante un régimen intensivo de insulina con el abordaje convencional, se logró disminuir 50% la aparición de debilidad muscular en pacientes críticos, por lo que se ha recomendado como medida profiláctica mantener el nivel de glucosa sanguínea entre 80 y 110 mg/dL, con las debidas precauciones, para evitar hipoglucemias, que son igualmente dañinas. En una serie retrospectiva de pacientes sépticos se evidenció la asociación del uso de inmunoglobulina IV y una incidencia significativamente menor de polineuropatía. Por otro lado, en al menos dos estudios de pacientes con polineuropatía que recibieron este fármaco no se mostró una respuesta positiva. Una recomendación compartida por varios trabajos reportados en la literatura es la instalación de técnicas de fisioterapia neuromuscular una vez realizado el diagnóstico; entre las medidas sugeridas están la realización rutinaria de ejercicios musculares pasivos de las cuatro extremidades en los pacientes sometidos a ventilación mecánica y los ejercicios activos en los que ya estén conscientes. En cuanto al uso de relajantes musculares, se prefiere evitarlos al máximo y en caso de que sean requeridos se deben administrar en forma de “bolos”, previniendo la infusión continua para favorecer los periodos sin relajación muscular. Como medida de sostén respiratorio, se deben crear protocolos del uso de sedantes y analgésicos que permitan el menor tiempo posible de ventilación mecánica.

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Pronóstico La gravedad de la mayoría de las afecciones médicas tiene una relación directa con el pronóstico, y el caso de la PEEC no es la excepción. Los casos leves generalmente se resuelven en semanas. Sin embargo, en los pacientes con afecciones severas, sobre todo cuando se demuestra la presencia de miopatía necrosante, la evolución esperada es mala para la calidad de vida del paciente, que se deteriora por la importante limitación de la movilidad, y para la recuperación de movimientos. Es aquí donde la demostración de las alteraciones electromiográficas de neuropatía axonal aguda con enlentecimiento de la velocidad de conducción marca una recuperación muy escasa. Hay tres factores negativos relacionados con el pronóstico de estos pacientes: 1. Prolongación de la estancia en la UCI. 2. Mayor duración del proceso séptico. 3. Severidad de la pérdida ponderal. Hay un aspecto controversial que se refiere a la repercusión sobre el retiro de la ventilación mecánica, ya que los resultados en diversas investigaciones demuestran casos donde éste se afectó de manera mínima y en otros se prolongó signifi-

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cativamente, aunque en la comparación los grupos sin polineuropatía y los afectados no tuvieron tiempos de ventilación similares. Otra asociación descrita en los casos de PEEC es la mortalidad hospitalaria, que constituye un factor independiente de muerte en las UCI. No obstante, es posible que la propia gravedad del proceso primario que ameritó el cuidado intensivo, y particularmente la mayor intensidad del proceso séptico, sea un factor contribuyente al desenlace de estos pacientes. En un estudio de mortalidad en pacientes sépticos graves se encontró que la tasa de defunciones varió de 56.5% en los pacientes que no mostraban la PEEC a 84% en los que sí la padecían. En otra casuística de 50 pacientes con ventilación prolongada (> 7 días) las diferencias en tasas de los que presentaron PEEC vs. los no complicados fueron de 48 y de 19%, respectivamente. Sin embargo, no ha sido posible determinar en los pocos estudios reportados una relación causa--efecto definitiva. Por otro lado, los estudios de pronóstico a largo plazo demuestran que hasta 28% de los pacientes con seguimiento por más de seis meses tienen discapacidades severas después de la PEEC, manifestadas por pérdidas motoras y sensitivas, atrofia muscular importante e hiperestesia dolorosa.

Prevención En realidad hay pocos aspectos que se recomienden desde el punto de vista de la prevención de la entidad clínica que nos ocupa. Varios autores han sugerido un control muy estrecho de las alteraciones electrolíticas en los pacientes graves, sobre todo en lo relacionado con el potasio, el calcio y el magnesio. Otro aspecto fundamental a cuidar en los pacientes es el control intensivo de los niveles de glucosa de acuerdo con las recomendaciones vigentes en la medicina crítica. El uso adecuado de otros fármacos, que por otro lado son indispensables en el enfermo grave, como antibióticos, esteroides, sedantes mayores y relajantes musculares, deberá hacerse con gran cautela, utilizando cuando sea posible las dosis más bajas durante el menor tiempo posible. En cuanto a los antibióticos, se preferirán los grupos con espectro similar o más amplio que el de los aminoglucósidos, y que carezcan de efectos importantes en la unión neuromuscular. Se ha mencionado que se deben evitar las infusiones continuas de sedantes mayores, como diazepam y midazolam, y de relajantes musculares, como el pancuronio y el vecuronio. Los esteroides, que muchas veces son indispensables en las anomalías que requieren un antiinflamatorio potente para su control, se deben prescribir por el menor tiempo posible.

CONCLUSIONES La polineuropatía del paciente en estado crítico constituye una axonopatía aguda que afecta principalmente las fibras motoras, y en algunas ocasiones las sensiti-

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vas, de pacientes graves portadores de procesos sépticos complicados con disfunciones orgánicas múltiples, que llega a afectar a 75% de los enfermos. En su etiopatogenia intervienen diversos factores, además de los procesos sépticos y de la respuesta inflamatoria sistémica acompañante, entre los que se identifican trastornos metabólicos diversos, sobre todo hiperglucemia e hiperosmolaridad. Los diversos fármacos de uso frecuente tienen una función particular en los cuidados intensivos, como los antibióticos, los corticosteroides y los miorrelajantes. En el diagnóstico se ha recomendado la estrecha vigilancia clínica de las causas de debilidad muscular relacionadas con el estado crítico. El estudio neurofisiológico de la unión neuromuscular es la herramienta mas útil para fundamentarlo. El papel de las biopsias muscular o nerviosa aún no tiene una definición y se requiere mayor experiencia al respecto. La polineuropatía del enfermo en estado crítico no tiene un tratamiento específico actual y las experiencias anecdóticas con el empleo de inmunoglobulinas IV tienen resultados controversiales, por lo que el pronóstico en los casos severos es sombrío.

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16 Hipertensión intraabdominal Claudia I. Olvera Guzmán

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INTRODUCCIÓN En todos los pacientes que ingresan a la unidad de terapia intensiva (UTI) el abdomen suele ocupar un segundo plano, ya que la prioridad es el aspecto cardiopulmonar, a menos que el abdomen sea per se la causa de ingreso a la UTI. Sin embargo, ignorar la presencia de hipertensión intraabdominal (HIA) puede tener consecuencias fatales secundarias a complicaciones hemodinámicas, respiratorias, cardiovasculares, neurológicas y hematológicas cuando se desencadena un síndrome compartimental abdominal (SCA). Existen reportes aislados de HIA desde 1860, aunque sólo recientemente se han estandarizado las definiciones y los conceptos, lo cual favorece su estudio y difusión; de hecho, la medición de la presión intraabdominal (PIA) es una práctica rutinaria en las UTI. Desafortunadamente, si no se mide la PIA no se detecta la HIA, ya que la correlación entre la PIA y el perímetro abdominal o la distensión abdominal es muy baja.1,2 La oportuna detección y el manejo (médico o quirúrgico) de la HIA evitan el desarrollo del SCA. La mortalidad asociada al SCA sin tratamiento es muy elevada, por lo que un monitoreo constante de la PIA es una práctica sencilla e indispensable en pacientes con riesgo de desarrollarlo.

HISTORIA Entre 1863 y 1870 Marey y Bert describieron la presencia de insuficiencia respiratoria secundaria al aumento de la presión en el abdomen y utilizaron por pri247

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mera vez el término hipertensión intraabdominal. Por su parte, en 1876 Wendt encontró que junto con la falla pulmonar existía una disminución de volúmenes urinarios.3 Henricius, en 1890, cuantificó la PIA en centímetros de agua y asoció cifras de 27 a 46 cmH2O con muerte por hipoventilación. Emerson y Coombs atribuyeron la muerte en el SCA al choque hemodinámico y a la insuficiencia respiratoria, respectivamente, en 1911 y 1922.3 Mediante experimentos con perros, Thorington y Schmid determinaron que una PIA de 15 mmHg (primera descripción en milímetros de mercurio) producía oliguria, y que valores de 30 mmHg desencadenaban anuria, la cual mejoraba con paracentesis.3 Las bases para entender actualmente la génesis de la HIA fueron propuestas por Bradley y Bradley en 1947, cuando describieron el abdomen y su contenido como un solo compartimiento relativamente no compresible que sigue las leyes de Pascal para los fluidos.3 En 1984 Kron publicó la primera descripción de cómo medir la PIA por medio de una sonda vesical, y desde entonces se han reportado múltiples formas, técnicas y procedimientos para medir la PIA de manera fidedigna.4 En diciembre de 2004 se fundó la Sociedad Mundial del Síndrome Compartimental Abdominal (WSACS) con el propósito de unificar criterios diagnósticos y terapéuticos de la HIA y del SCA. Las conferencias de consenso surgidas desde la fundación de la WSACS resumen el conocimiento actual de la HIA y sus consecuencias, que a continuación se mencionan.5,6

Definiciones Presión intraabdominal. Es la presión contenida dentro de la cavidad abdominal; varía con la respiración y suele ser mayor en pacientes obesos.5 La PIA normal oscila entre 5 y 7 mmHg en ventilación espontánea, mientras que en la ventilación mecánica y debido al desplazamiento del diafragma hacia abajo, secundario a la presión positiva, cifras de 12 mmHg se consideran normales.5 La PIA debe expresarse en milímetros de mercurio (mmHg) y medirse al final de la espiración en supino a nivel de la línea media axilar.5 Medición de la PIA. La técnica descrita por Kron en 1984 requería la instilación intravesical de 50 a 100 mL de solución para obtener una adecuada medición; el estándar actual para la medición indirecta de la PIA consiste en instilar en la vejiga un máximo de 25 mL de solución fisiológica.4 Un volumen mayor de 25 mL sobreestima la cifra real, principalmente en las vejigas poco distensibles.5,7,8 Cuando se sospecha de HIA, la palpación de la distensión alcanza una sensibilidad de 80.9%, una especificidad de 80.5%, un valor predictivo positivo de 45.2% y negativo de 88.6%, que junto con el perímetro abdominal (que no se correlaciona con la HIA: r2 = 0.12) son métodos inexactos de detección de HIA.1--2,9 Presión de perfusión abdominal (PPA). Análogamente a la presión de perfusión cerebral, la PPA es igual a la tensión arterial media (TAM) menos la presión

Hipertensión intraabdominal

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Cuadro 16--1. Clasificación actual de hipertensión intraabdominal según la Sociedad Mundial de Síndrome Compartimental Abdominal5 Grado

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I II III IV

Nivel de presión (milímetros de mercurio) Entre 12 y15 mmHg Entre 16 y 20 mmHg Entre 21 y 25 mmHg Más de 25 mmHg

intraabdominal: PPA = TAM – PIA.5,10 El gradiente de filtración glomerular es igual a la presión de filtración glomerular (PFG) menos la presión del túbulo proximal: PFG = TAM – (2 x PIA), este último no del todo utilizado en la clínica.11 Hipertensión intraabdominal. De forma equivocada, la clasificación de Burch se sigue utilizando para catalogar los grados de HIA; sin embargo, dicha clasificación carece de fundamentos fisiopatológicos y no está expresada en milímetros de mercurio.12 Desde 1996 el punto de corte que divide la normalidad de lo anormal en la HIA ha disminuido hasta 12 mmHg; se sabe que 50.5% de los pacientes en la UTI tienen HIA mayor de 12 mmHg y 8.2% de los pacientes con HIA pueden presentar SCA. El promedio de la PIA en la UTI es de 9.8 á 4.7 mmHg.13 La WSACS define la HIA como la elevación patológica —sostenida o repetida— de la PIA mayor de 12 mmHg, una PPA igual o menor de 60 mmHg. Los puntos de corte para graduar la HIA han cambiado desde 1996 y, por consenso de la WSACS, se dividen en cuatro etapas (cuadro 16--1).5 La HIA se clasifica en hiperaguda (p. ej., la tos), aguda, subaguda y crónica (p. ej., el embarazo). Sólo la subaguda y la aguda tienen relevancia clínica dentro del contexto del paciente crítico, ya que únicamente estas dos entidades pueden desarrollar SCA. Síndrome compartimental abdominal. El aumento de la PIA tiene un resultado directo en todos los órganos contenidos dentro de la cavidad abdominal y, puesto que se encuentra limitada por el diafragma, el efecto se extiende a la cavidad torácica y posteriormente a la cavidad intracraneana. Tales efectos incluyen el deterioro multiorgánico característico del SCA, que se define como una PIA sostenida mayor de 20 mmHg (con una PPA menor de 60 mmHg o sin ella) asociada a una nueva disfunción o falla orgánica.5--6 El SCA, a diferencia de la HIA, no puede dividirse en grados; es un fenómeno de todo o nada. Se clasifica más bien de acuerdo con su etiología: S SCA primario: antes conocido como SCA quirúrgico agudo, es una entidad secundaria a una lesión o patología en la región abdominopélvica y frecuentemente requiere tratamiento quirúrgico temprano.5--6,14--15 Se incluye aquí el SCA posterior a un procedimiento quirúrgico abdominal, como cirugía de control de daño, laparotomía, etc.5--6

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Sepsis

(Capítulo 16)

Cuadro 16--2. Condiciones predisponentes de hipertensión intraabdominal5 Disminución de la distensibilidad de la pared abdominal Insuficiencia respiratoria aguda, especialmente con elevación de la presión intratorácica Cirugía abdominal con cierre primario de fascia Trauma mayor/quemaduras Posición prona Elevación de los contenidos intraluminales Gastroparesia Íleo Seudoobstrucción colónica Fuga capilar/reanimación hídrica Acidosis, hipotensión, hipotermia, coagulopatía Multitransfusiones (más de 10 hemoderivados en 24 horas) Cirugía de control de daños Reanimación masiva (más de 5 L en 24 horas) Sepsis

S SCA secundario: conocido en el pasado como SCA extraabdominal, médico o subagudo, se define como aquel que es secundario a condiciones que no se originan dentro del abdomen o la pelvis.14--15 Ejemplos frecuentes son la sepsis de cualquier origen, las quemaduras y cualquier situación que requiera reanimación masiva con cristaloides o coloides.5--6 S SCA recurrente: previamente conocido como terciario, crónico o abierto, este síndrome se desarrolla de manera posterior al tratamiento médico o quirúrgico de un SCA primario o secundario (p. ej., la persistencia del SCA tras la cirugía de descompresión o el SCA en un paciente con un cierre temporal).5 Existe la falsa creencia de que no es útil medir la PIA en un abdomen abierto; sin embargo, la posibilidad de un SCA recurrente obliga a continuar las mediciones aun después de la descompresión médica o quirúrgica, y los resultados deben interpretarse como una tendencia en el tiempo más que como cifras aisladas.5--6,16 En el cuadro 16--2 se resumen las condiciones que predisponen la aparición de la HIA; las más importantes son la acidosis, la hipotermia y las coagulopatías.5

EFECTOS SISTÉMICOS Sistema respiratorio Este sistema es uno de los primeros en resultar afectado, ya que la elevación del diafragma tras la HIA aumenta la presión pleural y la intratorácica, disminu-

Hipertensión intraabdominal

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yendo el volumen pulmonar y la capacidad residual funcional. Esto es semejante a un patrón restrictivo que afecta la distensibilidad de la pared torácica y ocasiona una retención severa y aguda de CO2.17--18 La presión intratorácica elevada se manifiesta con un incremento de todas las presiones de la vía aérea (pico, meseta y presión media) y de las resistencias vasculares pulmonares, lo que produce un desequilibrio de la relación ventilación/perfusión, cortos circuitos elevados y, por ende, hipoxemia.17 La elevación diafragmática produce atelectasias por compresión extrínseca y reducción del número de alveolos potencialmente reclutables, aumento del trabajo respiratorio y, en caso de mejoría del cuadro respiratorio, retraso en la progresión de la ventilación mecánica.19 La hipoxemia resultante, cuando se presenta la HIA, mejora con presión positiva siempre y cuando se tome en cuenta que para calcular el PEEP óptimo debe considerarse el porcentaje de transmisión de la PIA al tórax, que oscila entre 30 y 60%, por lo que debe sumarse 50% de la PIA al PEEP preestablecido, de forma tal que se venza la resistencia impuesta por la HIA.17 Se ha demostrado que, tras la cirugía de descompresión, hay un incremento en la oxigenación, una reducción de los cortos circuitos y un aumento de la distensibilidad de la pared torácica, con reducción de las presiones intratorácicas.2,19

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Sistema cardiovascular/hemodinámico La HIA produce en el sistema cardiovascular quizá el efecto con mayor repercusión sistémica: la compresión de la vena cava inferior. Esta compresión provoca una disminución del retorno venoso, así como una caída del volumen latido y el descenso del gasto cardiaco (GC).20 Existe, además, un incremento de las resistencias vasculares sistémicas secundario a la compresión de los vasos esplácnicos y un aumento per se de la presión intratorácica, lo cual obstaculiza la contractilidad y la distensibilidad del ventrículo izquierdo, aumentando la poscarga y contribuyendo al deterioro del GC y la hipoperfusión consecuente en todos los órganos.10,20 Un aspecto que ha de considerarse es que, cuando se presenta la HIA, las presiones de llenado —habitualmente indicativas de volemia como la presión venosa central (PVC) o la presión capilar pulmonar (PCP)— incrementan su valor como resultado del aumento de la presión intratorácica y no necesariamente secundario a una adecuada precarga.20 La estabilidad hemodinámica debe obtenerse en función de la relación entre la PIA, el PEEP y las presiones transmurales de llenado, por lo que el índice de volumen diastólico final del ventrículo derecho (y el global), la variación del volumen latido, la variación en la presión del pulso o el volumen latido pueden ser útiles en la evaluación de la precarga.20 En resumen: la PVC y la PCP se encuentran elevadas (mejorando tras la cirugía de descompresión), y una PPA adecuada debe mantenerse de forma cons-

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Sepsis

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Cuadro 16--3. Opciones de tratamiento médico para disminuir la hipertensión intraabdominal6 Mejorar la distensibilidad de la pared abdominal: Sedación Relajantes musculares Posición supina Evacuar contenido intraluminal: Descompresión nasogástrica Descompresión rectal Agentes procinéticos Evacuar colecciones de líquidos abdominales: Paracentesis Drenaje percutáneo de abscesos y hematomas Corregir balance positivo de fluidos: Diuréticos Coloides Hemodiálisis y ultrafiltración

tante para evitar en todo momento la reanimación excesiva, ya que esta última puede favorecer la aparición de un SCA secundario.2,5--6,10,20

Renal En muchas ocasiones la oliguria es una de las primeras manifestaciones de la HIA. La oliguria es secundaria a falla renal de origen multifactorial en la que la hipoperfusión por disminución de GC, con consecuente reducción de la tasa del filtrado glomerular, desempeña un papel predominante. Contribuye también la compresión directa del parénquima renal (vénulas, arteriolas corticales y parénquima), el cual produce una disminución del flujo arterial y el venoso renal con aumento de la presión intratubular y, por tanto, la fuga de sangre a la corteza renal.21,22 La compresión de los vasos renales aumenta las resistencias vasculares renales produciendo disfunción tubular, azotemia prerrenal y renal y, por compresión local de los ureteros, insuficiencia renal también de tipo posrenal.21 Por otro lado, la vasoconstricción arterial incrementa la hormona antidiurética con la activación del eje renina--angiotensina--aldosterona, aumenta la excreción urinaria de sodio y cloro, así como la estimulación simpática del sistema nervioso.22 Debido al origen multifactorial de la insuficiencia renal, el volumen y los diuréticos no tienen un efecto terapéutico satisfactorio, y hasta el momento la única recomendación para mejorar la insuficiencia renal es la descompresión médica o la quirúrgica.6

Hipertensión intraabdominal

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Hipoperfusión esplácnica Hipoperfusión hepática

Isquemia hepática

Acidosis mucosa intestinal Edema intestinal Hipertensión intraabdominal

Coagulopatía Hipotermia Acidosis

Síndrome compartimental

Toxicidad por radicales libres de O 2

Sangrado intraabdominal

Muerte

Falla orgánica múltiple

Figura 16--1 Hipoperfusión esplácnica y falla orgánica múltiple en hipertensión intraabdominal.

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Esplácnico En este aspecto, la disminución del GC es de nuevo responsable de la hipoperfusión esplácnica manifestada como hipoxia tisular.15 Desafortunadamente, la reanimación hídrica masiva produce un aumento en la presión hidrostática intravascular, lo que favorece la fuga de líquido a través del sistema venoso mesentérico. A su vez, ello obstruye los vasos linfáticos, provoca edema intersticial y elongación de venas mesentéricas, y contribuye así a la hipoxia tisular.15 Esta última baja el pH intramucoso y genera acidosis láctica.15 A nivel hepático, la hipoperfusión regional reduce la depuración de lactato, que agrava la acidosis y genera coagulopatía (figura 16--1).15,21

Neurológico En el sistema nervioso central los efectos de la HIA son secundarios a la presión intratorácica elevada, la cual obstruye el retorno venoso cerebral vía yugular que, consecuentemente, aumenta la presión intracraneana y disminuye la presión de perfusión cerebral.17 Este mismo efecto se observa en la hipertensión intracraneana crónica de la obesidad mórbida.21,23 Existen también resistencias vascula-

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Sepsis

(Capítulo 16)

res cerebrales elevadas y disminución del flujo sanguíneo cerebral (este último por debajo de GC).23 Debe recordarse que hasta 50% de los pacientes politraumatizados con trauma abdominal (y por tanto con altas probabilidades del SCA) tienen trauma craneoencefálico combinado, multiplicándose así los efectos neurológicos de la HIA.21,23 Los efectos de la HIA sobre los diferentes órganos y sistemas son secundarios al aumento de la presión intratorácica: disminución del GC e hipoperfusión, así como la compresión extrínseca local. La causa de muerte es generalmente por choque irreversible, hemorragias masivas, insuficiencia respiratoria severa con hipoventilación y falla orgánica múltiple.

Tratamiento y recomendaciones La figura 16--2 resume la conducta que debe seguirse en la HIA y el SCA.6 El objetivo principal es la detección oportuna de la HIA, así como a la reducción de la PIA y, dependiendo del grado de ésta, el tratamiento médico y quirúrgico, o ambos.6,24 El tratamiento médico (antes considerado inútil) incluye sedación y analgesia con el propósito de disminuir agitación, dolor, tono muscular y trabajo respiratorio, mejorando de este modo la PIA. El uso de bloqueadores neuromusculares tiene el mismo objetivo transitorio.6,24 Aunque el cambio de posición del paciente puede producir variaciones en la medición de la PIA, se desconoce hasta el momento la repercusión clínica de dicha maniobra.6 Cuando la HIA es secundaria a líquido o gas dentro del tubo digestivo, la descompresión vía sonda nasogástrica o colónica, con procinéticos o sin ellos, podría ser útil, aunque no hay evidencia concreta que recomiende su uso con este fin.6,24 Recuérdese que la reanimación hídrica debe ser prudente, ya que si es masiva puede fomentar el SCA secundario.6,14,24 Los diuréticos y la hemofiltración continua venovenosa son benéficos en la HIA (no en el SCA), y no existe una recomendación absoluta al respecto. En cuanto al tratamiento quirúrgico, y dada la morbilidad y la mortalidad de un paciente con abdomen abierto, la descompresión percutánea es eficaz cuando se drena el contenido intraabdominal responsable del SCA primario.6 Aunque un abdomen abierto puede tener múltiples complicaciones (deshidratación, fístulas, infecciones, etc.), la cirugía de descompresión sigue siendo el tratamiento de elección en el SCA (primario, secundario o recurrente). Conviene recordar que debe mantenerse abierto el abdomen para lograr la disminución y, por consiguiente, los efectos sistémicos de la HIA.6,24 La HIA y el SCA se han estudiado sistemáticamente apenas en los últimos años. Una de las principales razones que impiden su detección y manejo oportuno es la incredulidad que sigue existiendo en la comunidad médica debido al desconocimiento de la entidad; sin embargo, se trata de patologías que de no detectarse

Hipertensión intraabdominal

Síndrome compartimental abdominal

Paciente con HIA

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Descontinuar mediciones de PIA Vigilar deterioro clínico

No

Iniciar tratamiento médico para " PIA Evitar reanimación masiva de líquidos

¿PIA  20 con alguna falla orgánica

No

Medición de PIA cada 4 h (si el paciente sigue grave)

PIA < 12 constante

Sí

Sí Existe SCA

¿SCA No primario?

SCA secundario o recurrente

Sí

Sí

Valorar descompresión abdominal

Hipertensión intra--abdominal

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Sí ¿Fallaron las opciones médicas?

Continuar tratamiento médico Mediciones de PIA cada 4 h en pacientes graves Reanimación con cristaloides, coloides y vasoactivos para mantener PPA60

No

¿Puede mantenerse PPA 60?

Sí

No

No

PIA < 12 constante

No

PIA < 12 constante

Sí

Considerar cierre abdominal (guiada por PIA y PPA)

Figura 16--2. Algoritmo de manejo de la hipertensión intraabdominal y el síndrome compartimental abdominal.

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Sepsis

(Capítulo 16)

y tratarse a tiempo tienen una morbilidad y una mortalidad elevadas. Sólo midiendo la PIA es posible detectar sus variaciones, efectos y consecuencias.

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(Capítulo 16)

17 Hipertensión pulmonar inducida por sepsis Andrés Pimentel Álvarez

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INTRODUCCIÓN Las consecuencias vasculares relacionadas con la sepsis tienen su principal manifestación en el lecho capilar, con alteraciones en el aporte y el consumo de oxígeno celular. Pero ello, no excluye que otros sistemas vasculares sean afectados, como el sistema vascular pulmonar. Se ha establecido que la presencia de alteraciones en el lecho vascular pulmonar secundarias a sepsis son un evento muy frecuente de observarse, con un pronóstico muy grave, donde la probabilidad de aparición de hipertensión pulmonar aumenta con un estado séptico prolongado y descontrolado.1,2 Los datos hemodinámicos obtenidos por Sibbadl y col.3 indican que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en infecciones bacterianas graves es independiente del flujo (índice cardiaco) y de la presión de llenado (presión pulmonar en cuña). De igual modo, sugirieron que el sitio de vasoconstricción activa podría residir en las arteriolas musculares pulmonares, distales a las arterias elásticas y proximales a la aurícula izquierda. Figueras y col.4 concluyeron que los cambios observados en la hemodinamia pulmonar eran producidos por factores diferentes a la acidosis o la hipoxia, opuestos a los que se presentan en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que es dependientes de ellos, y que la HAP, que es un fenómeno activo más que pasivo.5

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Sepsis

(Capítulo 17)

FISIOPATOLOGÍA Cuando se considera la fisiopatología de la sepsis grave surgen algunos temas interesantes: 1. Es la respuesta del huésped más que la naturaleza del patógeno la principal determinante del pronóstico del paciente. 2. La sepsis invariablemente activa las vías de coagulación e inflamación. 3. La célula endotelial, más que ser un espectador inocente, es un participante activo que sirve para amplificar la respuesta del huésped. 4. El monocito y la célula endotelial trabajan en forma conjunta para proteger al huésped de los patógenos, pero en dicho proceso pueden infligir daño colateral (como disfunción orgánica), la cual no es sistémica en su distribución, sino focal. 5. No se sabe con certeza cuándo la respuesta del huésped cruza la línea de función (respuesta adaptativa) para pasar a la de disfunción (respuesta maladaptativa).6,7 Normalmente el endotelio pulmonar regula el tono vascular al mantener un equilibrio entre los factores vasoconstrictores y los factores vasodilatadores. El desequilibrio entre dichos factores se ha denominado disfunción endotelial pulmonar.8

ENDOTELIO VASCULAR El cuerpo contiene aproximadamente 1012--13 células endoteliales, con un peso aproximado de 1 kg y cubren una superficie de 4 000 a 7 000 m2.6,7 En condiciones normales el endotelio es un tejido de lento rejuvenecimiento y rara vez se le observa en el ciclo de división celular. El endotelio tiene una función principal en los siguientes procesos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Regulación de la permeabilidad de membrana. Transporte de lípidos. Tono vasomotor. Inflamación. Integridad estructural de la pared vascular. Sistema de coagulación. Conservación de un equilibrio de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios.6,7,9

Hipertensión pulmonar inducida por sepsis

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Estas funciones críticas de la célula endotelial son extremadamente sensibles a la lesión en forma de hipoxia y exposición a citocinas o endotoxinas, lo cual ocasiona que la célula endotelial responda produciendo:

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1. Aumento de la permeabilidad vascular. 2. Disminución de la producción de sustancias vasoactivas protectoras (prostaciclina, óxido nítrico) y, por consiguiente, vasoconstricción. 3. Incremento de la adhesión leucocitaria. 4. Incremento en la proliferación de las células del músculo liso y de la íntima. 5. Promoción de la coagulación.10 A pesar de que estas respuestas quizá existan como mecanismos protectores, si los estímulos son demasiado poderosos la respuesta llega a ser excesiva.11,12 En condiciones normales el endotelio vascular pulmonar mantiene un equilibro entre los vasodilatadores y los vasoconstrictores, con un ligero predominio de los primeros. Pero al presentarse la disfunción endotelial se produce el desequilibrio entre estas sustancias vasoactivas (disminución en la secreción de vasodilatadores o aumento en la producción de vasoconstrictores), dando origen a la vasoconstricción pulmonar. Algunos estudios de angiografía selectiva pulmonar7,8 han demostrado defectos en el llenado vascular pulmonar durante el SIRPA, producidos quizá por microémbolos13 o por compresión vascular. A diferencia de la vasculatura sistémica, donde el tono basal mantiene la presión y la perfusión arterial sistémica, la circulación pulmonar es un sistema de relativa baja presión y baja resistencia. Contrario a sus efectos en la vasculatura sistémica, la endotoxemia no altera la respuesta vasoconstrictora en la circulación pulmonar. Es más, limita la relajación de la arteria pulmonar, originando hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar se desarrolla a pesar de la inducción de la iNOS en los miocitos de la arteria pulmonar y existe un aumento de influencias vasoconstrictoras, incluida la elevación de tromboxano y endotelina. La inhibición no selectiva del ON deteriora la hipertensión pulmonar y disminuye el gasto cardiaco. Por otra parte, en ratas endotóxicas la inhibición selectiva de iNOS (con aminoguanidina) aumenta en forma moderada la hipertensión pulmonar y también la sensibilidad de los vasos pulmonares a la angiotensina II o a la hipoxia (denominada vasoconstricción pulmonar hipóxica, o VPH).14 Fisher y col.15 encontraron que la inhibición no selectiva de NOS mejora la VPH y disminuye el shunt en ovejas sépticas. La inducción de la iNOS protege contra la hipertensión pulmonar séptica, pero lo hace a expensas del deterioro de la VPH y de la relación entre ventilación y perfusión, produciéndose un incremento en el cortocircuito pulmonar. La administración simultánea de ON inhalado disminuye la hipertensión pulmonar producida por la inhibición del NOS en algunos modelos animales de sepsis.

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(Capítulo 17)

Los mecanismos fisiopatológicos que dan origen a la hipertensión arterial pulmonar inducida por sepsis (HAPIS) son muy diversos y poco entendidos. Entre los más importantes están los siguientes: 1. Bloqueo de la microcirculación pulmonar por microémbolos compuestos de plaquetas y leucocitos. 2. Vasoconstricción activa de los vasos pulmonares pequeños bajo la influencia de aminas vasoactivas. 3. Endotoxina que estimula la formación de citocinas, óxido nítrico y el descenso de la prostaciclina. 4. Activación del sistema nervioso central a través del sistema nervioso autónomo. Independientemente de la causa, la HAPIS indica una reducción del área seccional vascular efectiva en los pulmones.16,17 Los estudios histopatológicos de Miyashita y col.18 han demostrado que el daño al endotelio pulmonar se caracteriza por el reclutamiento excesivo de leucocitos a nivel pulmonar, realizado a través de las moléculas de adhesión, entre las que destacan la selectina E, la VLA--4 (CD49d/CD29), la CAM 1 y lactoferrina. De igual forma, estos investigadores demostraron un aumento en la expresión del TNF--B a nivel pulmonar, cuya principal fuente se localizó en el macrófago.

VASOCONSTRICCIÓN PULMONAR HIPÓXICA Cabe destacar que el elemento más importante en la fisiopatología de la HAPIS es la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH), la cual es un reflejo fisiológico pulmonar clave cuyo objetivo es el de preservar el intercambio gaseoso al dirigir el flujo sanguíneo pulmonar de las regiones no ventiladas a las regiones ventiladas del pulmón.19 Sin embargo, este reflejo fisiológico parece estar bloqueado en el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y la lesión pulmonar aguda (SIRA/LPA).20 La falta de respuesta vasoconstrictora al estímulo hipóxico puede ser multifactorial: efecto inhibidor de las citocinas,21 disminución de producción del óxido nítrico22 y acción de los leucotrienos23 y de la endotoxina. Por otra parte, de acuerdo con los estudios de Marshall y col., en los pacientes con SIRA y LPA existe la ausencia del estímulo de la PsO2 para originar la VPH. La PsO2 depende de las presiones venosa mixta (PVO2) y alveolar (PaO2) (PsO2 = PVO20.38 x PaO2062). En la mayoría de los pacientes con SIRA y LPA el PsO2 está más allá de su valor crítico (65 a 85 mmHg, u 8.6 a 11.3 kPa), debido a que el gasto cardiaco (y de ahí el PvO2) y la PaO2 alveolar (debido al FiO2 elevado utilizado) están frecuentemente elevados.

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La VPH fue descrita originalmente en un modelo animal por von Euler y Liljestrand en 1946, y en humanos por Moyley en 1947.19 La hipoxia se considera como la principal causa de hipertensión pulmonar en enfermedades como la apnea obstructiva del sueño, la talasemia y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Se ha demostrado que la hipoxia aguda produce vasodilatación periférica, vasoconstricción pulmonar, incremento del gasto cardiaco y disminución de la presión arterial media. La VPH le permite al cuerpo redistribuir el flujo sanguíneo pulmonar lejos de regiones pulmonares poco ventiladas hacia regiones pulmonares bien ventiladas. Sin embargo, en la neumonía o en la sepsis con lesión pulmonar aguda la VPH está deteriorada y produce que la sangre venosa circule a través de los pulmones sin ser oxigenada, dando origen a la hipoxemia en los humanos. Se ha comprobado que el ON sirve como un mecanismo contrarregulador de la VPH. La VPH está deteriorada en los pacientes con neumonía, sepsis o SIRA. Esta atenuación de la VPH produce un incremento del cortocircuito intrapulmonar y origina hipoxemia sistémica. Se ha indicado que la endotelina 1 (ET--1) tiene una función secundaria en la patogénesis de la VPH. La ET--1 es un péptido derivado del endotelio de 21 aminoácidos con propiedades vasoconstrictoras potentes e inducción de la mitogénesis. Sus efectos son mediados a través de dos isoformas de receptores: ETA y ETB. El receptor ETA, localizado en las células del músculo liso, produce vasoconstricción, mientras que el ETB, localizado en las células del endotelio vascular, produce vasodilatación a través de la liberación de ON y prostaciclina. Además, los receptores ETB están presentes en las células del músculo liso vascular y producen vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de ET--1 están elevados en los sujetos expuestos a altitudes elevadas, son directamente proporcionales a la presión arterial pulmonar y están inversamente relacionados con la PaO2. En modelos animales el bloqueo no selectivo de ETA y el antagonismo específico de ET--1 atenúan la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, mientras que el antagonismo ETB tiene mínimos efectos sobre la presión arterial pulmonar. Sin embargo, el papel del ET--1 en la vasoconstricción pulmonar hipóxica humana no ha sido completamente estudiado. La administración de ET--1 en humanos produce una respuesta hemodinámica bifásica: vasodilatación transitoria (observada mejor a bajas concentraciones de ET--1) seguida de vasoconstricción sostenida. Los datos indican que el bloqueo del receptor ETA en humanos no evita la respuesta vasoconstrictora inducida por hipoxia aguda, confirmando el hallazgo de que la ET no contribuye a la vasoconstricción pulmonar durante hipoxia aguda. Recientemente se demostró que las células de músculo liso vascular pulmonar y las células tipo I del cuerpo carotídeo portan la habilidad de fungir como sensores de cambios en la PaO2. Se ha comprobado que la hipoxia en ambas células inhibe el flujo externo de potasio, produciendo despolarización y entrada de cal-

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cio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Existen pruebas de que en ambas células las cambios en el estado redox de los canales de potasio sensibles al oxígeno pueden controlar el flujo de corriente, de tal forma que el canal se abre cuando se oxida y se cierra cuando se reduce. Se han identificado dos canales de potasio sensibles al oxígeno, Kv2.1 y Kv1.5, en las arterias pulmonares de ratas. En las arterias sistémicas, la hipoxia produce una corriente de entrada a través de los canales de potasio dependientes de ATP y vasodilatación. La hipoxia profunda dilata las arterias pulmonares a través del mismo mecanismo. En la LPA se han descritos diferentes patrones de redistribución de flujo sanguíneo pulmonar bajo la aplicación de PEEP. El uso principal del PEEP es el de redistribuir el flujo sanguíneo pulmonar hacia las zonas pulmonares más lesionadas. En los sujetos sanos y en modelos experimentales de SIRPA el PEEP no cambia la distribución del flujo sanguíneo, mientras que en el SIRA y la LPA humanos se han descrito respuestas variables e impredecibles.

Diagnóstico Para demostrar la presencia de HAPIS se puede utilizar el monitoreo básico e invasivo, comúnmente empleado para vigilancia del paciente en estado crítico, que agrupa desde la exploración física completa hasta el empleo de ecocardiograma (transtorácico o transesofágico) y catéter de flotación pulmonar.

Electrocardiograma En la hipertensión pulmonar (HP) se puede encontrar hipertrofia y dilatación ventricular derechas (87%) y desviación del eje hacia la derecha (79%), respectivamente. Las características de hipertrofia ventricular derecha sugestiva de HP son la onda R alta y la onda S pequeña (relación R/S de 01) en V1, onda S larga y onda R pequeña (relación R/S 1) en V5 o V6, complejo qR en V1 y complejo rSR en V1.

Radiografía de tórax Al igual que el ECG, en todos los pacientes se debe obtener una radiografía de tórax. Las características radiográficas principales de HAP son atenuación de marcas periféricas, alargamiento de las sombras de la arteria pulmonar e hiliar pulmonar y oscurecimiento del espacio retroesternal en la vista lateral, debido al aumento del tamaño de la aurícula derecha. La demostración de un aumento del

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índice torácico hiliar (relación de la línea horizontal medida desde la línea media de la primera división de la arteria pulmonar dividida entre el diámetro transverso torácico máximo) mayor de 38% es altamente sugestivo de HAP, pero esto no se relaciona con el grado de elevación de la HAP.

Catéter arterial Además de corroborar la presencia de hipoxemia y retención de CO2 mediante una gasometría arterial, el catéter arterial facilita el cálculo de parámetros ventilatorios y hemodinámicos, incluidas las resistencias vasculares pulmonares.

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Catéter de flotación pulmonar Como parte del monitoreo hemodinámico del paciente con sepsis se utiliza el catéter de flotación pulmonar y se realiza el cálculo de las resistencias vasculares pulmonares. Por definición, se presenta HAP cuando la presión de la arteria pulmonar media (PAPM) es mayor de 25 mmHg.6 Sin embargo, en la mayoría de los estudios no existe una correlación lineal entre la elevación de la resistencia vascular pulmonar y el incremento de la presión arterial pulmonar. Además, Sibbald y col.3 han señalado una ambigüedad de la fórmula para calcular la RVP y en su lugar han propuesto un método más apropiado de expresar la resistencia al flujo de la sangre pulmonar como “gradiente PAd--PCP” (gradiente de la presión final diastólica de la arteria pulmonar y presión cuña pulmonar), que es la resistencia al flujo de sangre al final de la diástole.3 Dicho gradiente es independiente del flujo (índice cardiaco ) y de la presiones de llenado del ventrículo izquierdo (presión cuña pulmonar) en pacientes con sepsis, y está directamente relacionado con el grado de desaturación arterial de oxígeno y la concentración de iones hidrógeno. La presencia de gradiente PAd--PCP muy alto (> 5 mmHg) se asocia con un pronóstico muy pobre y con una mayor alteración en el intercambio gaseoso, lo cual se traduce como una disfunción pulmonar grave y un mayor aumento de las RVP.

Tratamiento Se han estudiado muchísimos medicamentos y sus rutas de administración para tratar de disminuir o erradicar la HAPIS. Sin embargo, quedan muchas interrogantes; ante la presencia de HAPIS, ¿el pronóstico es modificable con tales terapias?, ¿se logra disminuir el porcentaje de mortalidad? Si es así, ¿cuál es el descenso significativo (5, 10, 15 o 20 mmHg) en la PAOP que logra disminuir dicha

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mortalidad?, ¿se justifican dichas terapias, desde el punto de vista costo--beneficio, al momento de implementarlas?, ¿se cuenta con la suficiente información basada en pruebas para favorecer una determinada terapia con respecto a otra? Como corolario, se han intentado terapias que restablezcan la VPH y restauren la hipoxia al combinar vasodilatadores inhalados para vasodilatar las regiones pulmonares más sanas y vasoconstrictores intravenosos para vasocontraer las regiones pulmonares más afectadas. Al establecerse la hipoxemia aguda, la terapia con oxígeno es la más efectiva para restablecer la línea basal fisiológica; sin embargo, el oxígeno solo es insuficiente para vencer los mecanismos responsables de la hipoxemia y la vasoconstricción pulmonar asociada. Los vasodilatadores son los agentes más utilizados para disminuir la resistencia vascular pulmonar, pero se exige que sus efectos se limiten a la vasculatura pulmonar sin producir efectos en la vasculatura periférica o en la función cardiaca.

Óxido nítrico Se ha demostrado que el efecto más importante de la sepsis sobre el endotelio pulmonar es la reducción de la expresión de la oxidonitricosintetasa, lo cual ocasiona una disminución en la producción local de óxido nítrico (ON). El ON posee diversas funciones vasculares importantes: potente vasodilatador pulmonar, inhibidor selectivo de la proliferación del músculo liso vascular pulmonar y antagonista de la activación y agregación de plaquetas y leucocitos. Junto con el péptido natriurético auricular (PNA) modula la resistencia vascular pulmonar a través del GMP cíclico. El ON tiene una vida media corta y se ha administrado en forma inhalada con el objetivo de reducir la resistencia vascular pulmonar sin afectar la resistencia vascular periférica ni la función cardiaca. El ON también disminuye la producción de citocinas inflamatorias mediante los macrófagos pulmonares y la microcirculación. Se ha utilizado en diferentes concentraciones (1.25 a 80 ppm) y se han obtenido diferentes resultados en relación con su toxicidad, ya que aumenta la producción de óxidos nitrogenados, radicales hidroxil y peroxinitrito, pero incrementa sobre todo la concentración de metahemoglobina sérica. Sin embargo, esta última constituye una complicación rara a las concentraciones utilizadas en la práctica clínica. Otros inconvenientes con el uso de ON son la formación de tolerancia, el costo y las complicaciones de su administración.

Alternativas experimentales Se han realizado excelentes revisiones bibliográficas acerca de las alternativas experimentales, que describen la administración de las siguientes sustancias activas en la hipertensión pulmonar vinculada con sepsis:

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L--arginina, O--nitrosoetanol (ENO), NONOatos, adrenomedulina, levosimendan, 4--aminopiridina, analgesia peridural torácica, inhibidores de la RHO cinasa, inhibidores de la p38 MAPK, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafil, vardenafil y tadalafil), péptido natriurético auricular, bosentan y C--2 agonistas.

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18 Estrés oxidativo y su manejo en sepsis

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Sebastián Ugarte, Ignacio J. Escamilla L, Enrique Rodríguez

El paciente séptico grave representa un reto terapéutico. Uno de los aspectos menos estandarizados en su terapia es el soporte nutricional. El alto gasto energético de estos enfermos se traduce con frecuencia en manifestaciones físicas cuando son dados de alta de la unidad de cuidados intensivos (UCI), secundarias a desnutrición proteicocalórica. No todos los pacientes que ingresan a terapia intensiva requieren apoyo nutricional inmediato. En el caso del paciente séptico, cada día se tiende más a un inicio temprano de la nutrición, lo cual podría tener una aportación en el control inmunitario. La terapia nutricional pasa a formar parte del proceso de reanimación del paciente séptico y puede ser considerada como una medicación más, cuyos variados efectos están aún en investigación. Durante las últimas décadas se ha asistido al desarrollo de nuevas técnicas de nutrición enteral y parenteral. El entusiasmo por esta última ha disminuido, al demostrarse que su uso se asocia con infecciones por catéter. Asimismo, se ha visto que la hiperalimentación que se practicaba hace algunos años a partir de cálculos teóricos del requerimiento calórico aumenta la producción de calor y lleva a una elevada temperatura corporal en los pacientes críticos, asociándose muchas veces con el uso innecesario de antibióticos. Varios factores afectan la eficacia de la terapia nutricional: la ruta de administración, el estado nutricional previo del paciente, la gravedad del cuadro clínico y el nivel de estrés fisiológico. Esto dificulta la determinación del efecto aislado de las diversas terapias nutricionales en el marco del paciente crítico. En el pasado, la terapia nutricional era un coadyuvante para sostener la respuesta al estrés, disminuir el consumo de las reservas calóricas, conservar las reservas proteicas 269

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y evitar la desnutrición. Hoy en día la nutrición forma parte de una estrategia terapéutica más compleja, que favorece el control de la respuesta inmunitaria y adiciona antioxidantes, buscando reducir las complicaciones y apoyar al paciente en su paso por la unidad de cuidados intensivos. La función de los micronutrientes se comprende hoy de mejor manera y están ampliamente disponibles en forma comercial. Tres de los aspectos más importantes en el desarrollo de la última década de la terapia nutricional en el paciente crítico se refieren a la suplementación de glutamina en la nutrición parenteral y al desarrollo del concepto de inmunonutrición, al control estricto de la glucemia y a la amplia disponibilidad de presentaciones comerciales de nutrición parenteral premezclada. En el área de la inmunonutrición la comprensión del efecto sobre el estrés oxidativo es una de las áreas de mayor actualidad, y sobre este aspecto nos detendremos en este capítulo.

EFECTOS DE LA INANICIÓN La inanición se define como la total cesación del consumo de alimentos, por lo que el mantenimiento calórico del enfermo depende por completo de sus reservas endógenas. Las reservas energéticas se encuentran en forma de glucógeno hepático y grasa corporal, pero en situaciones de estrés el organismo obtiene energía más rápidamente a partir de la glucosa.1 Al disminuir este sustrato de rápido uso se recurre a los depósitos de grasa que se movilizan en forma de triglicéridos. Los tejidos graso y muscular entregan la mayor cantidad de energía después de que las reservas hepáticas son consumidas en la fase aguda del estrés metabólico. Estas reservas, usadas en forma prolongada en un sujeto sano, podrían durar hasta dos meses, pero en el paciente crítico su consumo es más rápido.2 Uno de los principales problemas que enfrenta el clínico es el hipermetabolismo o hipercatabolismo de la fase inicial, que lleva a pérdidas de proteína celular somática y a una depleción rápida de las reservas metabólicas. Cuando se habla de hipermetabolismo nos referimos en forma general a un fenómeno catabólico en equilibrio con un fenómeno anabólico, que como resultado neto consume altas cantidades de energía y oxígeno, en relación con un elevado gasto energético celular.2 El desuso del sistema digestivo durante la inanición afecta su funcionamiento posterior, comprometiendo su estructura e integridad. La disminución de la proliferación celular, de la masa mucosa, de la producción de enzimas del borde en cepillo y el cambio de tamaño de las vellosidades favorecen el aumento de la permeabilidad de la pared intestinal, con la consiguiente disminución de la capacidad de defensa del intestino, sobrecrecimiento bacteriano y una menor secreción de inmunoglobulina A. Esto es favorecido también por el frecuente fenómeno de

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Cuadro 18--1. Alteraciones por estrés metabólico Proteínas Aumento de la síntesis de proteínas Aumento del catabolismo proteico Disminución de la absorción muscular de aminoácidos Lípidos Aumento de lipólisis Hipertrigliceridemia Disminución de cetogénesis Carbohidratos Aumento de la absorción de glucosa, hiperglucemia Hiperlactacidemia Gluconeogénesis, oxidación de la glucosa Resistencia aumentada a la insulina

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íleo. La translocación bacteriana con su producción de toxinas permite su circulación por los sistemas porta y linfático, aumentando la respuesta inflamatoria;3 asimismo, hay una disminución de la respuesta celular intestinal mediada por los macrófagos. También se estimula la producción de citocinas proinflamatorias, se reduce la expresión de las moléculas de adhesión, disminuye el tamaño de las placas de Peyer y ocurre una pérdida de linfocitos T y B a nivel de la lámina propia. Estos fenómenos no se corrigen con la nutrición parenteral.4,5 Desde el punto de vista metabólico se produce un aumento de la producción de catecolaminas, glucagón, insulina y hormona de crecimiento, que favorecen la movilización de aminoácidos, lipólisis, cetogénesis y gluconeogénesis (cuadro 18--1).6

EVALUACIÓN NUTRICIONAL Uno de los primeros aspectos que se deben considerar antes de planificar una terapia nutricional es la evaluación del paciente para obtener una aproximación de su nivel de riesgo, de su grado de estrés y de su riesgo de rápido deterioro, que obligarían a terapias más agresivas. Esta tarea tiene una dificultad adicional en el paciente crítico, pues varios parámetros de medición antropométrica y bioquímica están alterados, dada la gravedad del paciente y su respuesta al estrés.1 Un punto de partida para determinar el grado de estrés es la medición del puntaje de acuerdo con la escala APACHE e ISS, o de cualquier otro puntaje de gravedad, que permita identificar a los pacientes con mayor riesgo y elevados requerimientos energéticos. La verdadera incidencia de desnutrición proteicocalórica es difícil de precisar en la UCI. La aplicación de una encuesta de evaluación glo-

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Cuadro 18--2. Parámetros de evaluación nutricional Antropométricos: peso, talla, espesor del pliegue cutáneo, índice de masa corporal, circunferencia muscular del brazo Bioquímicos: índice creatinina/talla, albúmina sérica, nitrógeno urinario en 24 h, recuento de linfocitos, transferrina, prealbúmina, proteína ligadora del retinol Otros: sodio, potasio, fósforo, calcio, zinc, hierro, cromo, manganeso, caroteno, 25--hidroxivitamina D, tocoferol, vitamina B12, folato, capacidad de fijación del hierro

bal subjetiva ayuda a la identificación de los pacientes en riesgo.7 Las mediciones antropométricas habituales, como la determinación del pliegue y el perímetro braquial, son técnicamente difíciles y pueden verse alteradas después de una reanimación agresiva con volumen (con el edema consecuente). Asimismo, el peso tiene un valor relativo; por lo tanto, es difícil tener una medida simple y confiable.1 Las mediciones bioquímicas de albúmina, prealbúmina, transferrina, proteína ligadora del retinol, electrólitos y hemograma se ven alteradas en la enfermedad aguda, especialmente si el paciente presenta una insuficiencia renal asociada.1 Se han desarrollado nuevos métodos para la determinación de la masa magra muscular, como la impedancia bioeléctrica y la dinamometría manual, pero también tienen limitaciones en los pacientes edematosos o deshidratados. Tanto la selección individual del estudio nutricional como el apoyo de un equipo multidisciplinario son fundamentales. En los casos más difíciles una determinación seriada de los parámetros antropométricos y bioquímicos (cuadro 18--2) puede ser útil para definir el riesgo de los pacientes durante su hospitalización en la UCI.

NECESIDADES NUTRICIONALES Una vez realizada la evaluación nutricional el segundo paso consiste en determinar las necesidades calóricas del paciente que, al igual que la evaluación nutricional, son difíciles de obtener en el paciente séptico crítico, dadas sus condiciones fisiológicas cambiantes. Para ello, hay que tener claro el objetivo que buscamos con el soporte nutricional. En general se pretende:8 1. Proporcionar un soporte adecuado según la enfermedad, el estado del paciente y la vía disponible para su administración. 2. Prevenir y tratar la deficiencia de macronutrientes y micronutrientes. 3. Proporcionar las dosis de nutrientes de acuerdo con el metabolismo.

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4. Evitar complicaciones relacionadas con la administración de los alimentos. 5. Mejorar el pronóstico del paciente. La determinación de las necesidades calóricas debe hacerse con base en las calorías no proteicas, es decir, las aportadas por los carbohidratos y los lípidos, si bien se incluyen para la determinación del contenido calórico total. Sin embargo, como el metabolismo de las proteínas resulta menor al de los otros componentes, uno de los objetivo será evitar el consumo de proteínas como fuente de energía. La determinación del gasto energético basal (GEB) puede hacerse mediante la fórmula de Harris--Benedict, en la cual se multiplica por un factor vinculado con el estrés según la condición del paciente: Hombres: GEB = 66 + (13.7 x peso kg + 5 x altura cm) – (6.8 x edad) Mujeres: GEB = 655 + (9.6 x peso kg + 1.7 x altura cm) – (4.7 x edad)

En la mayoría de los pacientes hospitalizados un método más rápido consiste en la determinación de sus requerimientos según el peso corporal ideal. Para la mayoría de ellos 25 calorías totales por kilogramo de peso parecen ser adecuadas. Cualquiera de los métodos tiende a sobreestimar el requerimiento de los pacientes críticos, dada la variabilidad de la respuesta al estrés durante su hospitalización. Otros métodos incluyen la medición directa por calorimetría o usando el catéter de arteria pulmonar a través de la siguiente fórmula: GER = gasto cardiaco x Hb x (SaO2 – SvO2) x 95.18

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Donde: S Hb = hemoglobina. S SaO2 = saturación arterial de oxígeno. S SvO2 = saturación venosa de oxígeno. Una vez determinada la necesidad de calorías, éstas deben ser repartidas en una proporción de 60 a 75% como carbohidratos y de 25 a 30% como lípidos, para suplir las necesidades de ácidos grasos esenciales. Está claro que el objetivo inicial no es aportar la totalidad de las calorías calculadas, en especial cuando el paciente aún está inestable, pues esto favorece la aparición de hiperglucemia, con sus conocidos efectos deletéreos. Por lo tanto, la estrategia de “subalimentación permisiva” es útil en los pacientes sépticos graves, donde el objetivo es aportar sólo entre 70 y 80% de las necesidades calóricas calculadas.9,10 El aporte proteico debe ajustarse a la función renal del paciente y, si es posible, vigilarse con el cálculo del balance de nitrógeno. Un aporte de 1 a 1.5 g/kg de

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proteínas al día es adecuado para la mayoría de los enfermos. A diferencia del aporte calórico, las proteínas pueden ser administradas desde el primer día de acuerdo con lo planeado.

Vía de administración Los recientes metaanálisis han mostrado que no existe una diferencia en la mortalidad al seleccionar la vía enteral o la parenteral, pero con la nutrición enteral disminuye el riesgo de complicaciones infecciosas, aunque sin diferencia en los días de hospitalización.11,12 La nutrición temprana (que se inicia dentro de las 24 a 48 h del ingreso) ha demostrado colaborar en la disminución de la mortalidad, la morbilidad de causa infecciosa y la estancia hospitalaria. Existen dos metaanálisis que revisan esencialmente la misma evidencia disponible en la literatura con conclusiones disímiles. Uno de ellos no encontró diferencias en la mortalidad combinada, pero sí una menor morbilidad con el uso de la vía enteral. Sin embargo, el otro análisis no encontró diferencias significativas. Quizá difieren en los pacientes que se analizan. Algunos estudios incluyen pacientes a los cuales es posible alimentar por vía enteral y que son aleatorizados para recibir nutrición parenteral exclusiva, y otros presentan una incidencia de infecciones inaceptablemente elevada asociada con el uso de catéter.13--16 Considerando lo anterior, se puede decir que las pruebas actuales apoyan el uso de la nutrición enteral como primera opción al momento de tomar la decisión de alimentar a un paciente crítico, aunque dependerá de varios factores que la hacen posible. Desde el punto de vista fisiopatológico, la nutrición enteral disminuye la translocación bacteriana, promueve la secreción de inmunoglobulina A, estimula la proliferación celular de linfocitos y macrófagos, previene el sobrecrecimiento bacteriano y promueve un uso más adecuado de los nutrientes,17,18 por ser más fisiológica, pues respeta el metabolismo hepático, estimula el peristaltismo y participa de la inmunomodulación de la respuesta inflamatoria. Es así que el paciente séptico se debe nutrir en forma temprana y la decisión de la vía de administración será individual, aunque se preferirá la vía enteral cuando sea posible, sin olvidar que “si el tracto digestivo está disponible, debe usarse”. Al discutir sobre la mejor estrategia de alimentación se debe realizar también una seria discusión acerca de la estrategia que tienen las unidades para minimizar las complicaciones asociadas con la vía de nutrición, sea enteral o parenteral, y el inicio precoz de la alimentación en la UCI.

Consideraciones en la práctica Existen algunos aspectos relevantes que deben tenerse en cuenta para cada una de las vías de administración nutricional:

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Nutrición enteral Es necesario responder algunas preguntas al optar por esta vía para evitar complicaciones. La primera es el momento del inicio. Como se sabe, la nutrición puede iniciarse entre las primeras 24 a 48 h tras el ingreso del paciente. La principal limitante será la presencia de íleo y atonía gástrica, que pueden restringir la administración inicial. La capacidad de absorción yeyunal se restablece entre 6 y 8 h después de la estabilización del paciente.9,19,20 La absorción de los hidratos de carbono se encuentra disminuida por la isquemia, la hipoxia local y la acidosis. Los lípidos se absorben lentamente en el intestino, debido a su complejidad y al requerimiento de proteínas transportadoras, por lo que se absorben de preferencia los ácidos grasos de cadena intermedia, limitados por la disminución de lipasas y sales biliares. La absorción de los aminoácidos también se encuentra afectada por la disminución de proteínas transportadoras. Es difícil determinar el monto realmente asimilado por vía enteral en los pacientes sépticos.18 Se sugiere hacer la nutrición enteral por medio de una sonda nasoyeyunal, instalada de preferencia bajo visión endoscópica o con la colaboración del equipo quirúrgico durante la cirugía. Esto disminuye el riesgo de regurgitación, náuseas, aspiración y neumonía vinculadas con la ventilación mecánica,21 lo cual no se evita con la instalación de sondas gástricas. Con su uso se debe considerar la elevación de la cabecera y el uso de procinéticos en caso de que se requiera. Es importante evitar los medicamentos que disminuyen la motilidad intestinal y resulta básica la medición rutinaria del residuo gástrico, pues la obtención de volúmenes mayores de 150 mL obliga a la instalación precoz de una sonda nasoyeyunal para la administración de alimentos.16 El tercer punto es la selección de la fórmula alimentaria. En la fase inicial se debe seleccionar un alimento con concentraciones calóricas no mayores de 1 cal/ mL, de preferencia semielemental y sin fibra. En el caso de la alimentación por sonda nasoyeyunal es necesario el uso de una bomba de infusión continua, con un inicio lento y progresivo, y la evaluación frecuente del paciente. Se debe iniciar con una infusión de entre 5 y 10 mL/h, y aumentarla según la tolerancia cada 12 a 24 h hasta llegar a un máximo de 90 mL/h. Un aporte tan pequeño como 25% de las calorías calculadas consigue reducir la translocación bacteriana.22,23 Se debe realizar un control con aspirado gástrico cada 6 u 8 h, y observar sus características físicas y el volumen, que no debe superar el doble del volumen administrado en ese mismo intervalo de tiempo. Si es mayor, se debe ajustar la infusión. Desde el punto de vista clínico, se recomienda la evaluación periódica del abdomen (al menos tres veces en el día) con auscultación y palpación, así como el mantenimiento de un registro de la presencia y del número de deposiciones.8

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Finalmente, se han descrito complicaciones digestivas hasta en 60% de los pacientes hospitalizados en la UCI, relacionadas con la administración de nutrición enteral. Algunas son menores, pero entre las graves se encuentran la isquemia intestinal (4%), los trastornos de la absorción intestinal, la seudoobstrucción del colon aguda (15%), el estreñimiento (15%), la diarrea (60%), las náuseas, los vómitos y la regurgitación (20%).12 Nutrición parenteral Esta técnica se indica cuando no se puede usar el tracto digestivo; se deben tener en cuenta varios aspectos. El primero es la selección de los pacientes, para lo cual se considera la condición previa del enfermo, su estado nutricional y el riesgo de desnutrición proteicocalórica. Es fundamental confirmar que la vía enteral no esté disponible, pues la nutrición parenteral no debe ser la primera opción. En el paciente séptico puede ser preferible esperar hasta que se pueda utilizar la vía enteral, dada la alta posibilidad de infecciones y complicaciones relacionadas con su uso. Sólo los pacientes en quienes se prevea un ayuno superior a siete días o los que tengan un alto grado de desnutrición proteicocalórica previa son candidatos iniciales para un apoyo parenteral temprano.24 El uso de lípidos en la nutrición es otro punto de controversia en la literatura, debido a la asociación de éstos a inmunosupresión, disfunción del sistema reticuloendotelial, promoción de la producción de prostanoides y leucotrienos, incremento en la formación de radicales libres y efectos adversos sobre la composición de la membrana celular. Las reservas corporales de ácidos grasos esenciales permiten periodos de ayuno de hasta 10 días. La administración de ácidos grasos no es una urgencia en la nutrición parenteral, por lo que se pueden administrar en forma intercalada y ajustada a un adecuado objetivo nutricional.25 Una de las ventajas de la nutrición parenteral es la posibilidad de administrar la totalidad del requerimiento calórico calculado, aunque esto se asocia muchas veces con hiperglucemia, cuyos efectos son disminución de la quimiotaxis de los neutrófilos, disminución de la fagocitosis, glucosilación de inmunoglobulinas, disminución de la capacidad de cicatrización, alteración de la función de la cascada del complemento y aumento de la respuesta inflamatoria. Un mayor aporte calórico en forma de glucosa dificulta el control estricto de la glucemia, por lo que se requiere la adición de insulina, con el riesgo de hipoglucemia durante el ajuste de la terapia.26--28 Para intentar disminuir la incidencia de infecciones asociadas con el uso de catéter se han desarrollado procedimientos estandarizados de inserción de catéteres venosos centrales y técnicas adecuadas para su manejo.29 Existen pruebas de que el número de intentos para lograr insertar un catéter central se relaciona con la incidencia de complicaciones, por lo que hoy en día la inserción del catéter para

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nutrición debe llevarla a cabo el operador más experimentado en las mejores condiciones de asepsia posibles (similares a las de un pabellón quirúrgico). Una vía separada debe ser usada solamente para la nutrición y los productos sanguíneos. Idealmente, se debe localizar el vaso mediante una ecografía, los conectores no deben instalarse sobre la cama del paciente y el catéter central no debe ser cambiado con la técnica de Seldinger. En los inicios de la nutrición parenteral los componentes se entregaban y se administraban por separado, o se preparaba una mezcla individualizada en la farmacia del hospital. Hoy en día se cuenta con diferentes formulaciones comerciales premezcladas, las cuales tienen ventajas logísticas y económicas comparadas con un sistema de preparación en farmacia, que le ahorran tiempo al personal de cuidados intensivos. Sin embargo, tienen la desventaja de que son menos individualizadas, pero aun así estas formulaciones han aumentado la posibilidad de ofrecer a más pacientes críticos una mejor nutrición. La terapia parenteral conlleva riesgos para el paciente y su administración requiere un estricto control por parte de un grupo interdisciplinario que conozca sus objetivos, controle regularmente los parámetros químicos y físicos relacionados con su administración y esté atento al momento adecuado para iniciar el uso de la vía enteral.

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Terapias combinadas Algunos pacientes con alto grado de desnutrición requieren apoyo con una terapia combinada con nutrición enteral junto a nutrición parenteral, lo cual también ocurre en los pacientes que inician la nutrición parenteral y se transfieren a nutrición enteral, en cuyo caso la mezcla busca mantener un aporte adecuado al objetivo de la nutrición. Mientras se administra la nutrición mixta es posible la suplementación de otros nutrientes, antioxidantes y elementos traza en búsqueda de una mayor inmunomodulación, la cual se encuentra limitada con el uso de nutrición enteral única. El objetivo de esta modalidad es recuperar la nutrición del paciente y después buscar la nutrición enteral.7 La tendencia en la mayoría de las UCI hoy en día es no dar demasiado énfasis en la nutrición, pero es probable que el pronóstico en el subgrupo de pacientes de larga estadía esté influido por su estado nutritivo. Existen pruebas de que el déficit acumulado de energía deteriora la sobrevivencia,30 cuyos estudios demuestran que se produce principalmente durante la primera semana de hospitalización en la UCI. Se debe considerar que quizá un paciente con compromiso hemodinámico no es el mejor candidato para la nutrición enteral y el exceso de entusiasmo en esta vía podría generar complicaciones. También se ha demostrado que los médicos sobreestiman con frecuencia la función intestinal de los enfermos.31 Para aportar una nutrición adecuada en la primera fase de la hospitaliza-

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ción en la UCI se puede requerir cierto grado de nutrición parenteral, por lo que una combinación de nutrición enteral y parenteral, de acuerdo con los conocimientos actuales, puede constituir una buena estrategia para disminuir el déficit acumulado de energía que se genera durante la primera semana de un paciente crítico.

ESTRÉS OXIDATIVO E INMUNONUTRICIÓN Existen pruebas experimentales que demuestran los efectos negativos de los ácidos grasos de cadena larga omega 6 sobre la función inmunitaria, así como algunos casos clínicos publicados en la literatura, pero no se cuenta con trabajos prospectivos aleatorizados al respecto. A partir de estas evidencias ha surgido el concepto de inmunonutrición o nutrición inmunoestimulante. Se han ensayado fórmulas enriquecidas en su contenido de arginina, ácidos grasos omega 3, antioxidantes y glutamina. En los pacientes sometidos a cirugía electiva y en la UCI se han desarrollado estudios para investigar la utilidad de este nuevo enfoque. En los pacientes sometidos a cirugía electiva esto ha sido beneficioso, aunque lo mismo no se ha demostrado en los pacientes críticos, y existe preocupación acerca de su seguridad. El estrés oxidativo se define como una condición orgánica de oxidación no controlada de origen endógeno y exógeno que se produce como consecuencia de un desequilibrio en los mecanismos antioxidantes a nivel celular. La oxidación es todo proceso en el que ocurre una pérdida de electrones o captación de oxígeno y una reducción donde se captan electrones o se pierde oxígeno. Todo proceso de oxidación va siempre acompañado de otro de reducción (redox).32 Se ha descrito la participación del estrés oxidativo en la fisiopatología de enfermedades como la hipertensión,33,34 la aterosclerosis,34,35 los accidentes vasculares encefálicos,36,37 el infarto del miocardio38--41 y la sepsis.42 El aumento en la lipoperoxidación observado en los individuos en estado séptico se ha sido atribuido a una mayor participación de las respuestas inflamatorias, como activación de polimorfonucleares, aumento de factores quimiotácticos para el reclutamiento de neutrófilos e incremento en los mensajeros intracelulares para la transducción de señales; por ejemplo, el factor nuclear kappa B que migra al núcleo celular y produce proteínas especificas de la inflamación, la interleucina 6, la interleucina 8 y las moléculas de adhesión que agudizan o perpetúan el proceso inflamatorio.43 Algunas sustancias de naturaleza lipídica son blanco del ataque de las especies reactivas del oxígeno (ERO), generando moléculas cuya acumulación se vincula con daño celular, apoptosis y muerte. Por otra parte, varios estudios han abordado paulatinamente la asociación entre la sepsis y el estrés oxidativo en modelos animales44 y humanos.44

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Inductores y/o catalizadores

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Radical libre

Radiaciones Contaminantes Temperatura Enzimas Metales Microorganismos

O2

O2-- Superóxido OH Hidroxilo OCNOO-- Peroxinitrilo OCI-- Hipocloroso

Figura 18--1. Formación de especies reactivas de oxígeno (ERO).

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Existen elementos inductores y catabolizadores de las ERO, como las temperaturas elevadas, las enzimas, metales y algunos microorganismos que actúan sobre el oxígeno provocando la formación de estas sustancias: anión superóxido, hidroxilo, peroxinitrilo y el radical libre hipocloroso (figura 18--1). Las especies reactivas de oxígeno, que no son neutralizadas por las defensas antioxidantes, reaccionan con lípidos de membranas, proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos durante las reacciones metabólicas, ocasionando el fracaso energético celular.46 En el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) las ERO encontradas con más frecuencia son el oxígeno molecular, el radical--anión superóxido, el radical hidroxilo y su precursor el peróxido de hidrógeno, el radical peroxilo, el hidroperóxido orgánico y los lípidos peroxidados (figura 18--2). Por otra parte, se describen los sistemas antioxidantes endógenos y exógenos que participan en la contraposición y neutralización de los radicales libres. Entre las enzimas más conocidas y descritas en la literatura se destacan la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa (figura 18--3). Existen sistemas Muerte celular Daño al DNA

Envejecimiento Cáncer

ERO

Daño a lípidos

Daño a proteínas

Daño a polisacáridos

Aterosclerosis Neuropatías Daño a funciones metabólicas Problemas inmunitarios Problemas inflamatorios Problemas en articulaciones

Figura 18--2. Efecto en las células de las especies reactivas de oxígeno (ERO).

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Endógenos

Exógenos

Enzimáticos: Superóxido dismutasa Catalasa Glutatión peroxidasa No enzimáticos: Glutatión Ácido úrico Ceruloplasmina Albúmina

Tocoferoles Ácido ascórbico Carotenoides ERO

Flavonoides Polifenoles

Figura 18--3. Sistemas de protección contra el estrés oxidativo (ERO).

no enzimáticos como el glutatión reducido, que a pesar de ser clasificado como cofactor, tiene una actividad enzimática como atrapador de radicales libres o ERO.47,48 Es importante destacar el óxido nítrico (ON) como uno de los principales antioxidantes lipofílicos endógenos, por su capacidad para terminar con la propagación de la lipoperoxidación. El ON es fundamental para la relajación del músculo liso a través del factor de relajación dependiente del endotelio y es sintetizado a partir del aminoácido L--arginina.49 Una de las nuevas estrategias en la terapia nutricional busca intervenir en la inmunodulación, favorecer la cicatrización y reducir el estrés oxidativo, para lo cual se dispone de las siguientes alternativas:

Arginina Es un aminoácido dibásico obtenido en el cuerpo a partir de fuentes dietéticas, es sintetizado en el ciclo de la urea por vía endógena. La arginina es importante en los pacientes críticos, debido a su papel en la inmunomodulación.50 En el campo inmunitario es un estímulo proliferativo y de actividad de las células del sistema inmunitario (linfocitos y macrófagos). Es capaz de estimular la celularidad y la respuesta del timo, y tiene un efecto secretagogo endocrino que estimula la liberación de hormona del crecimiento, prolactina, insulina, IGF (insulin growth factor), glucagón, somatostatina, catecolaminas, aldosterona y vasopresina,51 así como la producción de proteínas y ON. Es el sustrato de la síntesis de ON de actividad bactericida, viricida y tumoricida, siendo un eslabón entre el sistema cardiovascular (perfusión) y el sistema inmunitario.52 De acuerdo con recientes investigaciones, el ON tiene un papel esencial en la regulación de la inflamación y la inmunidad, e interviene en una amplia variedad de procesos, incluidos la citotoxicidad de las células inmunita-

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rias, la regulación del flujo sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal, y las funciones de secreción.53 Existe una hipótesis que indica que la arginina aumenta de manera individual la respuesta inmunodepresora en situaciones de lesión, cirugía, trauma, malnutrición y sepsis. Al principio se utilizó en preparaciones parenterales, pero en los últimos años se ha incorporado a las preparaciones enterales. En humanos sanos y en UCI quirúrgicas el aporte de arginina por vía enteral se acompaña de un incremento en la proliferación de linfocitos y monocitos, y de un aumento en la formación de las células T--helper.54,55 Los estudios clínicos han demostrado una moderada retención de nitrógeno y un aumento de síntesis proteica, en comparación con las dietas isonitrogenadas en pacientes críticos quirúrgicos. Gianotti y col. demostraron que la suplementación con arginina mejora la sobrevivencia en los modelos experimentales de sepsis.56 Recientemente Wieke y col.57 demostraron la inhibición de la proliferación de linfocitos humanos aislados en presencia de dosis altas de arginina. Los estudios recientes realizados específicamente en pacientes sépticos han mostrado un aumento de la mortalidad con el uso de arginina por vía enteral o parenteral, por lo cual no se recomienda su uso en este tipo de pacientes.58--60

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Ácidos grasos omega 3 La idea de atenuar la lipoperoxidación en pacientes sépticos en ventilación mecánica por síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) fue publicada en 1999; la dieta enteral del estudio estaba enriquecida con ácido alfalinolénico eicosopentanoico (EPA), gammalinolénico (GLA) y antioxidantes. Los resultados fueron sorprendentes, pues mejoró la evolución del SDRA, así como la PaO2/FiO2 y el pronóstico de estos pacientes.61 Recientemente Pontes--Arruda y col. publicaron en la revista Critical Care Medicine (2006) un trabajo donde la dieta enteral de control estaba enriquecida con EPA y GLA más antioxidantes vitamínicos; asimismo, se demostró un aumento en la sobrevivencia de los pacientes y una disminución de los días de permanencia en la UCI.62 En estos dos trabajos se muestra la importancia del sustrato lipídico en la dieta y su estrecha relación con la respuesta oxidativa y antioxidante. Dependiendo de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales (PUFA) de la dieta se producen los eicosanoides de diferentes acciones: los PUFA w6 serán precursores de las prostaglandinas, los tromboxanos de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, de máxima actividad inmunosupresora y proinflamatoria. Los de la serie w3 lo serán de prostaglandinas de la serie 3 y los leucotrienos de la serie 5 tendrán menor efecto inflamatorio e inmunosupresor. El GLA es un precursor de la PGE1 con acción antiinflamatoria, antiagregante y vasodilatadora. Los ácidos grasos omega 3 se incorporan a los fosfolípidos en la pared celular, que son sustrato de las ciclooxigenasas, lipooxigenasas y citrocromo P450 oxi-

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dasa, influidos por la producción de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas. Su metabolismo lleva a la formación de EPA (ácido eicosapentaenoico), precursor de varios mediadores. En algunos estudios la administración de ácidos grasos omega 3 reduce la agregación plaquetaria y disminuye la producción de citocinas proinflamatorias.25,63 En un estudio reciente en pacientes con distrés respiratorio el número de días en ventilación mecánica y el índice de oxigenación disminuyeron. La mortalidad de los pacientes sépticos disminuyó con el uso de ácidos grasos omega 3. El estudio de Singer demuestra un efecto destacado con un NNT de 6, lo cual traduce un efecto clínico de real importancia.

Glutamina Desempeña un papel importante en el transporte del nitrógeno, y es la base de la producción del glutatión, que es un potente antioxidante. Durante el estado séptico aumenta su consumo, por lo que se convierte en un aminoácido esencial condicionado. La mayoría de sus efectos positivos se logran mediante su administración endovenosa, ya que su administración enteral sólo cumple un efecto local. Debe considerarse dentro del manejo nutricional de los pacientes sépticos graves.64 Los numerosos estudios experimentales confirman la hipótesis de que los suplementos de glutamina en la nutrición enteral y parenteral se asocian con un incremento del grosor de la mucosa intestinal, la cantidad de DNA de las proteínas y la reducción de la translocación bacteriana después de una radiación. Asimismo, disminuye los efectos adversos de la enterocolitis inducida experimentalmente, preserva la mucosa intestinal durante la nutrición parenteral y aumenta la hiperplasia mucosa después de pequeñas resecciones intestinales en ratas. También se ha informado que los suplementos con glutamina restablecen la inmunoglobulina A de las mucosas, aumentan la inmunidad del tracto respiratorio superior, previenen la sepsis intestinal derivada de la ictericia obstructiva y de la administración de prednisona, y aumentan el aclaramiento bacteriano en la peritonitis.26,27 En 1998 Houdijk y col. estudiaron a 60 pacientes con traumatismo múltiple grave y confirmaron que es eficaz en la prevención de las complicaciones infecciosas.67 Ziegler y col.68 demostraron una mejoría de las infecciones y una reducción de la estancia hospitalaria, así como beneficios en el balance nitrogenado en los pacientes con trasplante de médula ósea que estaban recibiendo nutrición parenteral total (NPT) suplementada con glutamina, en comparación con una fórmula estándar. Las ventajas clínicas de la NPT suplementada con glutamina en este grupo de pacientes también han sido descritas por otros investigadores.69 En un estudio más reciente que incluyó pacientes críticos que no habían podido ser

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nutridos por vía enteral, Griffiths y col. demostraron una reducción de la mortalidad a los seis meses en los pacientes que habían recibido NPT enriquecida con glutamina. En la actualidad existen pocas pruebas comparativas de los efectos clínicos de la suplementación con glutamina por vía enteral frente a la parenteral de las dietas estándar.70 La glutamina no es un constituyente convencional en las soluciones de aminoácidos para uso intravenoso, debido a que la glutamina se hace inestable en soluciones acuosas; sin embargo, este problema se ha solucionado hoy en día con el uso de dipéptidos sintéticos. En estudios con NPT se demostró una mayor sobrevivencia de los pacientes que recibían nutrición suplementada con glutamina;70,71 pero en los pacientes que mantenían nutrición enteral este beneficio fue menos evidente.72 También se ha descrito un efecto sobre la morbilidad, aunque algunos estudios no consiguieron repetir estos alentadores resultados. Es probable que la variabilidad de los efectos se deba a la magnitud de la depleción de glutamina que presentan las diferentes poblaciones de pacientes. Un nivel bajo de glutamina plasmática refleja una depleción de glutamina y se asocia con una mayor mortalidad independientemente del puntaje de APACHE.73 En cuanto a la adición de nutrientes especiales, existen suficientes pruebas para el uso intravenoso de glutamina. Los estudios con suplementos de glutamina en pacientes con nutrición enteral no han sido concluyentes, pues en algunos han mostrado beneficios en la morbilidad y otros no han mostrado ningún beneficio. Queda por definir si la selección de pacientes en dichos estudios fue la adecuada. Se cree que esta estrategia debería centrarse en los pacientes que presenten un grado de déficit de glutamina previo al inicio de la nutrición. Si bien ningún estudio ha demostrado efectos adversos de la suplementación de glutamina, se debe tener en mente el aumento de los costos que implica la incorporación de nutrientes especiales, sobre todo si no hay pruebas concluyentes que lo apoyen.

Otros antioxidantes Para cumplir dicha función existen muchos candidatos disponibles que se encuentran en permanente investigación, como el zinc, el cobre, la vitamina C y la vitamina E. La función de cada uno requiere una mayor investigación y por el momento sus efectos son más notables en su uso parenteral. La administración de selenio con algún otro antioxidante podría tener efecto en la mortalidad y en el riesgo de infecciones.

MEDICIÓN DEL ESTRÉS OXIDATIVO El estrés oxidativo es muy complejo de cuantificar en un paciente séptico, lo cual es aún más evidente debido a los múltiples procesos simultáneos del redox en las

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mitocondrias, en las células y en los tejidos. Existen muchos marcadores que de alguna manera tratan de estudiar esta realidad, pero ninguno ha dado una valoración confiable de este estado.20 Por ello se prefiere una combinación de varios biomarcadores oxidativos y de actividad antioxidante para lograr determinar el estado de redox y estudiar la utilidad de algunas estrategias terapéuticas.

Marcadores oxidativos S Catalasa: enzima citoplasmática marcadora de la descomposición del peróxido de hidrógeno. S Glutatión reducido: metabolito barredor de ERO y cofactor de enzimas antioxidantes. S Glutatión peroxidasa: enzima catalizadora del peróxido de hidrógeno. S Marcadores de la actividad antioxidante. S Dienos conjugados: formados en las primeras etapas de la lipoperoxidación. S Sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico: formadas al final de la lipoperoxidación.

CONCLUSIONES La terapia nutricional ha mantenido un continuo desarrollo en los últimos años hasta llegar a convertirse en una parte fundamental del manejo de los pacientes críticos. El paciente con sepsis grave en un estado máximo de estrés consume grandes cantidades de energía, con graves consecuencias para su metabolismo, lo cual hace considerar la terapia nutricional en la reanimación de los enfermos. La nutrición tiene efectos benéficos y también deletéreos en el paciente séptico, por lo cual la realización y aplicación de protocolos por parte de grupos interdisciplinarios puede ayudar a conseguir mejores resultados en la práctica habitual. La nutrición enteral en forma temprana debe ser la primera opción de manejo y su administración debe ser idealmente por vía nasoyeyunal, con una evaluación permanente del resultado de la terapia, para evitar complicaciones, especialmente la aspiración. La nutrición parenteral debe iniciarse con criterio clínico y conocimiento de sus objetivos, beneficios y limitaciones, y con un control estricto de sus resultados, sin olvidar el momento más adecuado para iniciar la nutrición enteral. Las nuevas estrategias, como la inmunomodulación, la terapia antioxidante, la subalimentación permisiva y el control estricto de la glucemia, abren grandes áreas de trabajo en la investigación relacionada con el uso de terapias nutriciona-

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les especiales. Se desconoce aún su verdadero impacto en el paciente séptico, pero existen algunas evidencias que indican un efecto protector sobre la morbimortalidad y la estadía hospitalaria. Aún se debe ser cauto al intentar definir la función de la terapia nutricional en la inmunomodulación de los pacientes críticos, pues existen varios estudios que vinculan algunas estrategias con un aumento de mortalidad, sobre todo en los pacientes más graves. Se podría concluir que la estrategia de nutrición con inmunomodulación enteral y parenteral de manera precoz constituye una herramienta potencialmente útil para frenar el gran desbalance oxidativo y la inmunoparálisis.

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Sepsis

(Capítulo 18)

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19 Enfermedad crónica del paciente grave Martín de Jesús Sánchez Zúñiga, Sandra Elizondo Argueta, Antonio González Chávez

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INTRODUCCIÓN El avance médico y tecnológico de los últimos años ha tenido un impacto positivo en las unidades de terapia intensiva (UTI) de la mayor parte del mundo. Actualmente el especialista en terapia intensiva cuenta con un buen número de herramientas que le permiten un monitoreo más avanzado y con menor invasión, y la toma de decisiones oportunas para el tratamiento de los pacientes. Sin duda, este avance en el desarrollo tecnológico y el conocimiento científico ha permitido que la expectativa de vida de los pacientes sea mejor cada vez y que sobrevivan a pesar de la grave incapacidad funcional. Algunos de los problemas derivados de este fenómeno son la estancia prolongada de los pacientes en la unidad de terapia intensiva, el alto consumo de recursos y los altos gastos económicos a los que se enfrentan las instituciones y la familia de los afectados. Ante este problema, cada vez más unidades de cuidados críticos consideran dentro de sus planes de tratamiento la posibilidad de que un paciente requiera una estancia prolongada y el uso de recursos de soporte vital; de ahí que se ha iniciado la creación de unidades especiales para tratar a los pacientes portadores de enfermedad crónica del paciente grave (ECUTI). Estos enfermos constituyen entre 7 y 15% de los pacientes que ingresan a las unidades de terapia intensiva y se reportan en ellos tasas de mortalidad de 10 a 30% (cuadro 19--1).1

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(Capítulo 19)

Cuadro 19--1. Mortalidad hospitalaria en la ECUTI Grupo etario

%

Mortalidad hospitalaria

Promedio de días de estancia

0 a 21 años 22 a 49 años 50 a 64 años 65 a 74 años 75 a 84 años > 85 años

6 20 22 25 22 5

10 17 25 31 36 38

53 39 40 40 41 40

Crit Care Crin 1998;14:819--832.

DEFINICIÓN Es complicado establecer una clasificación de los pacientes que se debe considerar que padecen ECUTI, ya que hasta el momento no existen criterios mundialmente aceptados. Uno de los motivos principales de esta dificultad es la carencia de un marcador temprano altamente sensible y específico que indique qué paciente evolucionará de esta manera, lo cual hace que la mayoría de los pacientes clasificados en este rubro sean los que padecen cáncer en etapas avanzadas, disfunción cardiovascular irreversible y enfermedades neurológicas graves, o todos los que requieren o ingresan en la UTI para tratamiento paliativo. Se podría definir que la ECUTI la padecen los pacientes que requieren la terapia de apoyo vital (TAV) durante un tiempo prolongado. No obstante, esta definición se establece con un alto riesgo inherente al concepto de: ¿qué tratamiento es vital y cuánto tiempo hay que ofrecerlo? La TAV se ha definido como cualquier tratamiento encaminado a corregir y controlar todo lo que pone en riesgo la vida, como puede ser una infección, la inestabilidad hemodinámica, la oxigenación tisular disminuida o las alteraciones hematológicas o bioquímicas. Se incluyen en estas acciones la ventilación mecánica, el uso de vasopresores e inotrópicos, los antibióticos, los antiarrítmicos, la terapia de reemplazo renal, el uso de sangre o los productos derivados de ella, etc. (cuadro 19--2).2 Es un hecho que la definición debe separarse del concepto de cuidados paliativos y del término end--of--life, que son conceptos cada vez más utilizados en la UTI. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define los cuidados paliativos como el cuidado integral de los pacientes cuya enfermedad no es susceptible de recibir tratamiento curativo. El control del dolor y otros síntomas, así como el abordaje que integre los aspectos psicológicos, sociales, espirituales y familiares son fundamentales para la paliación y se encaminan a mejorar la calidad de vida de los pacientes y su bienestar, así como la interrelación del equipo médico con los familiares (cuadro 19--3).3

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Cuadro 19--2. Terapia de apoyo vitalmanitol Homeostasis circulatoria Reanimación cardiopulmonar Vasopresores e inotrópicos Antihipertensivos Dispositivos de reemplazo o asistencia ventricular externa Dispositivos de reemplazo o asistencia ventricular implantables Marcapaso Desfibrilador cardiaco implantable Balón de contrapulsación aórtica Transfusión o productos sanguíneos, albúmina Administración de cristaloides intravenosos Monitoreo de presión invasiva Homeostasis respiratoria Ventilación mecánica Oxígeno suplementario Vía aérea artificial (tubo endotraqueal, vía aérea orofaríngea) Oxigenación o eliminación de CO2 con membrana extracorpórea Marcapaso diafragmático Homeostasis renal Hemodiálisis (continua o intermitente) Hemofiltración Diálisis peritoneal Homeostasis neurológica Drenaje de LCR (puede ser paliativo) Monitoreo de PIC Esteroides, manitol, hiperventilación, anticonvulsivos (pueden continuar por motivos paliativos) Homeostasis endocrinológica Esteroides (pueden ser paliativos) Suplementación o supresión hormonal (puede ser paliativa) Tratamiento de infección, inflamación o neoplasia Antibióticos, antifúngicos, antiparásitos, antivirales (pueden ser paliativos) Antiinflamatorios (pueden ser paliativos) Aceleradores inmunitarios Citotóxicos (pueden ser paliativos) Radioterapia (puede ser paliativa) Homeostasis nutricional Nutrición parenteral total Alimentación enteral por medio de sonda gástrica o yeyunal Dextrosa intravenosa Medidas de rutina Flebotomía frecuente para exámenes de laboratorio Medición frecuente de signos vitales Exámenes radiológicos Fisioterapia torácica agresiva y aspiración de secreciones endotraqueales

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Cuadro 19--2. Terapia de apoyo vital (continuación) Colocación de líneas intravenosas y arteriales Desbridamiento de heridas

La mayoría de los pacientes que se clasifican en este rubro han requerido TAV prolongada durante su estancia en la UTI o durante su ingreso, hasta que se identifica la situación y se toman las decisiones en cuanto al final de la vida (end--of-life). La diferencia entre estos grupos de pacientes es la capacidad de respuesta y curación, y aunque desde el punto de vista fisiopatológico comparten mecanismos similares, la evolución y el pronóstico son diferentes (figura 19--1).

FISIOPATOLOGÍA Una de las características clínicas de los pacientes con ECUTI es el profundo grado de incapacidad física, manifestado por debilidad exagerada y representado principalmente por falla respiratoria secundaria a debilidad y fatiga de los músculos respiratorios; de ahí que el principal epifenómeno sea la falla del retiro de la ventilación mecánica. Esta característica es la base que establece el diagnóstico de ECUTI en muchas unidades de terapia intensiva, e inclusive en instituciones como la Health Care Financing Administration se establece un término de 21 días para considerar que el paciente depende de la ventilación mecánica y el requerimiento de traqueotomía alrededor del cuarto día de ventilación mecánica. No obstante, y a pesar de que la falla al momento del retiro de la ventilación mecánica y de su uso durante un tiempo prolongado es el marcador principal y el que más se ha estudiado, éste es sólo un epifenómeno de todo el deterioro sistémico generalizado que los pacientes presentan y que se caracteriza por el uso proCuadro 19--3. Cuidados paliativos en la UTI Están encaminados al manejo del dolor y otros síntomas (delirio, disnea, tos, etc.) Afirman el concepto de vida y definen la muerte como un proceso natural No intentan retardar o acelerar el proceso de muerte Integran el apoyo psicológico y espiritual al proceso de atención Ofrecen un sistema de apoyo para ayudar al paciente a vivir activa y dignamente hasta su muerte Apoyan a la familia en el conocimiento de la enfermedad y del proceso de morir Requieren un grupo multidisciplinario Deberán aplicarse desde el inicio de la enfermedad y en muchas ocasiones, sobre todo en la UTI, están relacionadas con medidas de apoyo vital Se basan en los principios de preservación de la vida (calidad), no maleficencia (primero no hacer daño), máximo beneficio, autonomía de decisión, alivio del sufrimiento y distribución justa y equitativa de los recursos

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D

Ingreso a UTI

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Inicio de tratamiento D D D D D

Ventilación Hemodinámica Nutrición Antibióticos Cirugía

Terapia de apoyo vital por tiempo prolongado

Cuidados curativos

Cuidados paliativos Duelo D D D

Sedación Analgesia Confort

Calidad de vida Calidad de muerte

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Figura 19--1. Esquema conceptual del enfermo crónico de la UTI.

longado de vasopresores, inotrópicos, monitoreo hemodinámico prolongado, disfunción endocrina y la necesidad de cuidados por parte de un equipo especializado en cuidados críticos, de tal manera que se pueden reconocer tres tipos de pacientes que requieren TAV durante un tiempo prolongado. El primer grupo está integrado por los pacientes con fallas agudas reversibles, que requieren tratamiento prolongado por coexistencia de fallas crónicas. El segundo se caracteriza por los pacientes con fallas agudas únicas o múltiples recuperables, pero que requieren tratamiento prolongado. El tercer grupo incluye a los pacientes con daño irreversible de un órgano o un sistema, pero que no requieren soporte vital prolongado. De los tres, los dos primeros grupos pueden ser clasificados como portadores de ECUTI. Este tipo de pacientes se caracteriza por presentar una marcada alteración en la regulación endocrina, que afecta diferentes niveles del eje hipotálamo--hipófisis, principalmente a nivel de la síntesis de hormonas esteroideas, que es un fenómeno directamente relacionado con el aumento de la morbimortalidad. A diferencia de las etapas tempranas de lesión orgánica, donde la hipersecreción hipofisaria sostenida y el bloqueo de la acción periférica de las hormonas efectoras favorece el bloqueo neuroendocrino, en la ECUTI la regulación del eje hipotálamo--hipófisis es caótica, con picos de secreción y supresión independientes de sus mecanismos de contrarregulación y ciclos circadianos normales. En esta fase crónica se ve afectada la secreción de varias hormonas, principalmente de

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la hormona del crecimiento (HC), las hormonas tiroideas (HT) y el eje suprarrenal. Todas ellas están ligadas a funciones del metabolismo, el crecimiento celular y la función neuromuscular, que son indispensables.4,5 En este grupo de pacientes la desregulación en los patrones normales de secreción de HC es originada por una deficiencia en la síntesis de su hormona liberadora y de grelina, y por la alta concentración de antagonistas, como la somatostatina. La disminución de los niveles séricos de HC está directamente relacionada con la disminución en la concentración de factores estimulantes tipo IGF--1 e IGFBP--3, lo cual bloquea la secreción pulsátil de HC. Estas alteraciones se manifiestan clínicamente por la persistencia de síndrome de desgaste, con pérdida de peso, nula ganancia de masa muscular, balances nitrogenados persistentemente negativos a pesar de adecuados protocolos de nutrición, hiperglucemia y en ocasiones resistencia a la insulina.6,7 La función inmunitaria en los pacientes con ECUTI tiene un papel importante en la morbilidad. Uno de los patrones hormonales directamente relacionados con este fenómeno es la regulación anómala de prolactina. Recientemente se descubrieron receptores para esta hormona en células linfoides B y T, demostrados a través de modelos murinos, donde la supresión de prolactina bloquea la proliferación de células linfoides maduras y se genera un bloqueo en la capacidad de respuesta a los macrófagos y a la invasión bacteriana letal.8,9 En este grupo de pacientes se ha documentado una pérdida del patrón normal de secreción pulsátil (exacerbado por el uso prolongado de dopamina) y, aunque no se ha demostrado una relación directa, es posible que esta deficiencia se vincule a una mayor incidencia de infecciones nosocomiales. Este mismo fenómeno está potenciado por el hipercortisolismo secundario, característico de los pacientes con ECUTI.8--10 En la fase aguda de la enfermedad grave se presenta hipercortisolismo secundario al incremento de la secreción de ACTH y de hormona liberadora de corticotropina (HLC); este mecanismo se encarga de mejorar la disponibilidad de sustratos metabólicos, como carbohidratos, lípidos y proteínas, para optimizar el aporte energético. En los pacientes con ECUTI los niveles de ACTH se mantienen bajos y hay un aumento de los niveles séricos de cortisol. Este proceso es potenciado por un aumento en el metabolismo periférico de la pregnenolona, que favorece la actividad de la vía de los glucocorticoides y la deficiencia de la actividad mineralocorticoide y de síntesis de hormonas sexuales. Asimismo, genera una deficiencia suprarrenal relativa, un mecanismo que se manifiesta clínicamente por resistencia a la insulina, pérdida de peso, atrofia muscular por miopatía (falla al retiro de la ventilación mecánica), retardo en la cicatrización y susceptibilidad a infecciones de origen nosocomial.11--13 En la enfermedad crónica grave se presenta un cambio en el patrón fisiológico de secreción hormonal tiroidea, caracterizado por depleción en diferentes grados

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de las concentraciones de TSH, T4 y T3, y manifestado inicialmente por desregulación de la secreción pulsátil de TSH, secundaria a la inhibición de la síntesis de TRH de las células hipotalámicas del núcleo paraventricular (los pacientes con ECUTI presentan hipotiroidismo terciario). Entre las manifestaciones clínicas de esta deficiencia están la disfunción cognitiva y letárgica, el edema periférico, la anasarca, el íleo, la colestasis, la hiponatremia, la hipertrigliceridemia, la pérdida de masa muscular, la miopatía, la neuropatía y la resistencia a la insulina.14,15 Antes se consideraba que la supresión del eje gonadal y la síntesis y secreción de hormonas sexuales eran sólo un mecanismo de defensa, el cual facilitaba el metabolismo de otros componentes hormonales esteroideos, para mejorar la disponibilidad energética. En el grupo de pacientes con ECUTI se ha descrito que este patrón de supresión hormonal permanece manifestado durante un buen tiempo por hipogonadismo hipogonadotrópico, cuyas principales características son una gran depleción de testosterona y altos niveles de estradiol (aromatización periférica de andrógenos suprarrenales), y la pérdida de secreción pulsátil de hormona luteinizante. Estas alteraciones bioquímicas se manifiestan por atrofia testicular, pérdida de anexos y atrofia de caracteres sexuales secundarios, así como reducción de peso y atrofia muscular.16 El mecanismo de disfunción primario de todo el estado fisiopatológico de la ECUTI es la alteración neuroendocrina grave que persiste durante un largo tiempo como generadora de alteraciones metabólicas e inmunitarias que favorecen la aparición de complicaciones, que incitan la necesidad de TAV. Una de las manifestaciones que más incapacidad causa en estos pacientes se debe a la polineuromiopatía que limita la recuperación de la capacidad de ventilación espontánea y prolonga el uso de ventilación mecánica, además de que favorece la estancia prolongada en cama, la atrofia articular, las lesiones por presión y los procesos infecciosos nosocomiales con el riesgo de procesos infecciosos del tracto respiratorio. La miopatía del paciente con ECUTI casi siempre es secundaria a la persistencia del daño muscular que se presenta en las etapas del daño agudo; no obstante, los mecanismos que la perpetúan son diferentes (uso de esteroides, bloqueadores neuromusculares, reposo prolongado, interleucinas, etc.). En las etapas iniciales la miopatía aparece hasta en 40% de los pacientes graves y se manifiesta de tres formas distintas: miopatía del enfermo grave, miopatía de filamentos delgados y mionecrosis aguda. Los pacientes con ECUTI presentan persistencia de miopatía del primer tipo, la cual se caracteriza por la perseverancia de atrofia de fibras musculares, con incapacidad de regeneración, predominio de degeneración grasa y aumento de fibrosis muscular. La neuropatía presenta un patrón axonal que concuerda con patrones de respuesta muscular anormales, potenciales de acción de baja amplitud y prolonga-

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dos, y velocidades de conducción relativamente normales (signo diferencial en la neuropatía desmielinizante), que originan síntomas sensitivos y motores en todos los niveles.

Inflamación crónica Cuando los mecanismos que desencadenan el proceso inflamatorio agudo se perpetúan, se produce inflamación crónica con la participación de procesos celulares distintos a los de la inflamación aguda, que generan una respuesta gradual de baja intensidad y con frecuencia asintomática. Los mecanismos que desencadenan la inflamación crónica pueden darse en tres diferentes contextos: 1. Infecciones persistentes. 2. Exposición prolongada a agentes tóxicos endógenos y exógenos. 3. Autoinmunidad. La actividad celular del proceso inflamatorio crónico está mediada por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas que inducen destrucción tisular y ocasionan finalmente la sustitución del tejido y fibrosis, mientras que en la inflamación aguda hay aclaramiento de leucocitos y su activación continúa durante la transición a la cronicidad. En este contexto, la acumulación de las células mononucleares depende del reclutamiento continuo de monocitos, cuya inmovilización y reproducción en el sitio de acción están mediadas por factores quimiotácticos (C5a, PAF, MCP--1, TGF--b, TNF, lípidos oxidados, factor inhibidor de los macrófagos, etc.). Otro tipo celular participante en la patogenia son linfocitos Th2, que favorecen la producción de interleucinas y de factores de activación y crecimiento de clones celulares (IL--3, IL--12, IL--4 e IL--10), que desequilibran los mecanismos de defensa y producen el aclaramiento del factor desencadenante, favoreciendo la permanencia del estímulo. Finalmente, gracias a estos mecanismos de activación y proliferación celular los grupos celulares de neutrófilos y eosinófilos participan en el daño tisular. La activación continua de genes inflamatorios y el estímulo constante de la respuesta inmunitaria están favorecidos por la activación de moléculas reguladoras que incitan la trascripción de genes mediadores de la activación o inhibición de proteínas tipo cinasa y favorecen la síntesis de interleucinas, interferones o moléculas proinflamatorias. Quizá el más estudiado de estos procesos reguladores es el que involucra la participación del factor nuclear KB (NF--LC).1,2 Muchos estímulos activan el NF--LC, incluso las citocinas, los activadores de proteína cinasa C, los virus y los oxidantes. Se pueden involucrar varias señales

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de traducción, pero todos estos estímulos actúan mediante proteínas cinasas, que fosforilan y degradan el NF--LC. El NF--LC regula la expresión de muchos genes involucrados en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. No obstante, no es el único factor de trascripción involucrado en la regulación de estos genes. En conjunto con otros factores, como el activador de proteína 1 (AP--1) y el factor nuclear de IL--6, participa en la activación y en la perpetuidad de la respuesta inflamatoria crónica.17,18 La activación constante y sostenida del proceso inflamatorio explicaría la mayor parte de los fenómenos de desregulación neuroendocrina y de producción constante de citocinas con lesión directa sobre grupos celulares y moleculares específicos (unión neuromuscular, polineuromiopatía), que potencian el deterioro multisistémico y el síndrome de desgaste observado en los pacientes con ECUTI.

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Factores de riesgo El principal factor de riesgo reconocido hasta este momento como detonante del uso de TAV durante un tiempo prolongado es el uso de ventilación mecánica. En el posoperatorio de cirugía cardiovascular, la inestabilidad hemodinámica y el deterioro cardiovascular hacen que la mayoría de los pacientes requieran más de cuatro días de soporte ventilatorio, lo cual se considera como una variable independiente de riesgo de muerte (The Society of Thoracic Surgeons).19 También se han reconocido otros factores de riesgo que pueden predecir el uso de ventilación mecánica por un tiempo prolongado, como son los pacientes con neumopatía crónica y cirugías prolongadas; en los pacientes con trauma se han descrito indicadores como la inestabilidad hemodinámica de más de 48 h que requiera del uso de catéter de arteria pulmonar, índices o puntajes de gravedad del trauma altos, índices de oxigenación bajos y reanimaciones agresivas.20 No sólo el uso de ventilación mecánica constituye el principal factor de riesgo, aunque generalmente conlleva a la existencia de uno o varios disparadores y conservadores de esta disfunción. Como se sabe, uno de los principales sustratos de la persistencia de la ECUTI es la alteración en los sistemas neuroendocrinos; de ahí la importancia en la detección oportuna de sus fallas y su adecuada corrección. El uso de bloqueadores neuromusculares y esteroides en grandes dosis, la quimioterapia, los antibióticos de amplio espectro, la inmunomodulación, etc., que son tratamientos necesarios en etapas agudas, deben ser reconocidos como otros factores de riesgo potenciales. El reposo prolongado, las úlceras de presión, las heridas contaminadas, la falta de un plan de rehabilitación temprano y la carencia de conocimientos del equipo de la UTI en la prevención de la ECUTI también tienen una función determinante.

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Tratamiento El tratamiento de este grupo de pacientes se debe iniciar desde su ingreso a la UTI. Idealmente, todo el equipo de cuidados críticos debe estar entrenado en la prevención, el tratamiento y el seguimiento de estos pacientes. El equipo de enfermería, que tiene el mayor contacto con los pacientes, debe detectar y solucionar, bajo la supervisión médica de un experto, los problemas habituales a los que se enfrentan los enfermos. El tratamiento integral debe basarse en un protocolo estricto, con la meta conjunta de mejorar la supervivencia y la discapacidad de los pacientes, sin olvidar la participación temprana de la familia y el establecimiento de los criterios de tratamiento paliativo, y tomando en cuenta las decisiones al final de la vida.21

Recomendaciones 1. Se debe establecer un plan de tratamiento y seguimiento que incluya la participación familiar. Debe existir una constante comunicación con el paciente y la familia, y educarlos sobre la enfermedad, los pasos a seguir en el tratamiento y la participación del grupo multidisciplinario, así como responder todas sus preguntas de manera clara y objetiva, y establecer las expectativas y el pronóstico del paciente.22,23 2. El tratamiento debe ser otorgado por un grupo multidisciplinario que incluya médicos entrenados en el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de la ECUTI, como intensivistas, internistas, neumólogos cardiólogos, nutriólogos, endocrinólogos, neurólogos, terapeutas respiratorios, especialistas en rehabilitación, psicólogos y en ocasiones psiquiatras. Todos deben formar parte de un grupo que integre el trabajo del personal de enfermería y de la familia como la parte más importante en la curación.22,23 3. Se debe establecer un plan de nutrición oportuno, aunque se puede continuar el tratamiento iniciado en etapas agudas y adecuarlo a los requerimientos actuales. La vía enteral es la más recomendada. Se recomienda también colocar una sonda de gastrostomía con avance yeyunal si las condiciones neurológicas lo permiten. La tolerancia debe iniciarse con intervalos de tres a cinco días con pruebas de aceptación de líquidos; cuando el paciente lo permita y se logre alcanzar los requerimientos calóricos basales por la vía oral, se debe considerar el retiro de la sonda nasoenteral o de la gastrostomía. El nutriólogo debe tener una participación continua en la decisión del tipo de nutrición y los suplementos necesarios para cada paciente.22,23 4. La mayoría de estos pacientes presentan periodos de ansiedad, delirium, agitación, depresión e inversión del ciclo sueño--vigilia, por lo que el uso

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de agentes psicotrópicos es de gran ayuda. Se debe considerar la valoración psiquiátrica oportuna y la integración familiar al tratamiento. La psicoterapia familiar y el apoyo emocional limitan estos síntomas. No se recomiendan las técnicas de sujeción, pues se vinculan con un mayor estado de agitación y lesiones traumáticas. Si es necesario, se utilizarán protocolos de sedación durante periodos cortos y se establecerán técnicas de retiro progresivo. Sería ideal que la habitación de terapia intensiva permita la entrada de luz natural y que tenga vistas panorámicas (día y noche); en ocasiones se recomienda la música ambiental.22,23 Se debe establecer un plan del control de dolor, otorgado por personal entrenado en el tratamiento del dolor. El dolor es una de las principales causas de ansiedad en la UTI y puede ocasionar taquicardia, hipertensión y mayor deterioro hemodinámico. Los protocolos convencionales de tratamiento suelen ser útiles (figura 19--2).24 Hay que tener un cuidado especial para prevenir la aparición de úlceras por presión. Se recomienda hacer cambios de posición cada 2 o 3 h y el uso de dispositivos como colchones de agua, saleas y camas especiales. El cirujano plástico tiene una función importante en la curación y el desbridamiento de úlceras existentes. También se debe considerar el uso de cicatrizantes como terapia adyuvante.22,23 La integración de la familia al cuidado del paciente es sumamente importante. Dentro del programa de rehabilitación física se debe incluir el entrenamiento de los cuidadores primarios (familia, enfermera permanente, etc.), ya que ella debe ser aplicada cuantas veces sea indispensable durante el día. La rehabilitación física temprana ha demostrado que disminuye el riesgo de atrofia muscular, fibrosis y polineuropatía.22,23 Durante el plan de tratamiento integral se deben considerar los estudios diagnósticos tempranos que ayuden a tomar decisiones terapéuticas. Se debe continuarse el tratamiento farmacológico que cada integrante del equipo recomienda, considerando los riesgos y beneficios de cada una de las terapéuticas (farmacodinamia, farmacocinética, interacciones farmacológicas, etc.). Se recomienda establecer protocolos de retiro progresivo de ventilación mecánica, nutrición, retiro de vasopresores, inotrópicos, ciclaje de antibióticos, suplementos hormonales, uso de anabólicos, etc.; asimismo, utilizar el monitoreo invasivo mínimo indispensable (el monitoreo en general causa ansiedad en los pacientes y los familiares) y el retiro oportuno de sondas y catéteres (cuando las condiciones clínicas del paciente lo permitan), así como el egreso temprano del paciente a unidades de cuidados intermedios o de estancia prolongada.22,23,25 Es indispensable establecer los costos del tratamiento, ya que esto genera preocupación en la familia.22,23

300

¿Está el paciente confortable y libre de dolor?

Descartar y corregir causas reversibles Usar tratamiento no farmacológico Optimizar el medio ambiente Utilizar escala de dolor para valorarlo

Meta para analgesia

Sí Valorar la meta diariamente Titular la dosis para mantener el objetivo Considerar la suspensión diaria Disminuir progresivamente la dosis Monitorear síndrome de abstinencia Hemodinámicamente inestable Fentanilo 25 a 100 Ng IV c/5 a 15 min Hemodinámicamente estable Morfina 2 a 5 mg c/5 a 15 min

Meta para sedación Utilizar escala de sedación para valorar la agitación/ansiedad

¿> 3 días propofol? Excepto pacientes neuroqui-rúrgicos Sí

Utilizar escala de delirio para valoración

Lorazepam: 1 a 4 mg IV c/10 a 20 min hasta la meta, después c/2 a 6 h programadas + PRN Propofol: empieza a 5 Ng/kg/min, titular c/5 min hasta la meta Cambiar a lorazepam Haloperidol: 2 a 10 mg IV c/20 a 30 min después

Figura 19--2. Protocolo de tratamiento del dolor y ansiedad.

IV ¿Más dosis? Sí Considerar infusión continua de opioide o sedativa

¿Lorazepam vía infusión?

Benzodiazepinas u opioides: disminuir la infusión de 10 a 25% por día

(Capítulo 19)

Meta para control de delirio

Agitación aguda Midazolam: 2 a 5 mg IV c/5 a 15 min hasta que el evento agudo sea controlado

Sepsis

No

Enfermedad crónica del paciente grave

301

CONCLUSIONES 1. La ECUTI es una afección cada vez más frecuente en la unidad de terapia intensiva. 2. Existen factores de riesgo conocidos que indican la posibilidad de evolución a esta enfermedad, como cáncer, neumopatía previa, cirugía cardiovascular prolongada, bloqueadores neuromusculares, sepsis, trauma grave y lesión pulmonar aguda, entre otros. 3. La fisiopatología de la ECUTI es gobernada por una profunda alteración en la regulación neuroendocrina y en los mecanismos de inflamación crónica. 4. El fallo al retiro de la ventilación mecánica es un epifenómeno del síndrome de la ECUTI. 5. El tratamiento debe incluir un plan integral multisistémico, con inclusión de los cuidadores primarios y de la familia.

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302

Sepsis

(Capítulo 19)

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20 Ecocardiografía en el paciente con sepsis Francisco Javier Marín Gutiérrez, José Alí Barraza Celis

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INTRODUCCIÓN A pesar del avanzado conocimiento médico en el tratamiento de la sepsis y el choque séptico, la incidencia en la mortalidad continúa aumentando. En los últimos 40 años la mortalidad ajustada para la edad ha aumentado de 0.5 a 7 por cada 100 000 episodios de sepsis y choque séptico.1 La incidencia de sepsis grave en EUA es de 750 000 casos por año,2 con 215 000 muertes cada año. La mayoría de los pacientes mueren con hipotensión refractaria y colapso cardiovascular. El choque séptico se vincula con una importante inestabilidad hemodinámica, incluidas una absoluta o relativa disminución en el volumen sanguíneo central,3 alteraciones sistólicas de la función ventricular izquierda y derecha,4--6 y una severa vasodilatación periférica, responsable en parte de las alteraciones en la distribución del flujo regional.7 El tratamiento de soporte hemodinámico en el choque séptico requiere expansión en el volumen plasmático, cuya corrección es determinante en la reanimación e influye directamente en el pronóstico, en conjunto con el apoyo de aminas vasoactivas, cuya finalidad es corregir la vasodilatación y aumentar la presión de perfusión de acuerdo con el estatus hemodinámico.8,9 Durante muchos años la evaluación de la inestabilidad hemodinámica en el choque séptico se basó en el monitoreo invasor por cateterización cardiaca derecha mediante el catéter de flotación Swan--Ganz. Recientemente, el Task Force del American College of Critical Care Medicine reiteró la necesidad del uso de cateterización derecha para el monitoreo hemodinámico del paciente con choque séptico que requiere expansión de volumen. Las limitaciones de la técnica se ven 303

304

Sepsis

(Capítulo 20)

Figura 20--1. Eje apical de cuatro cámaras que muestra la dilatación del VI.

afectadas por el uso de ventilación mecánica. En los últimos años se ha evaluado en múltiples estudios que su empleo no encuentra un beneficio en la mortalidad10,11 y se asocia con múltiples complicaciones. Algunos centros abandonaron el uso de colocación de catéteres cardiacos derechos desde 1990 y lo remplazaron por la ecocardiografía.12 Ésta es una técnica de imagen diagnóstica no invasiva que provee información importante acerca de una variedad de enfermedades cardiovasculares.13 En las unidades de cuidado crítico la ecocardiografía proporciona información crucial en relación con la anatomía cardiaca, la fracción de expulsión, la función valvular y el estado de volumen.14 Hay una necesidad de involucrar más al intensivista al realizar estudios ecocardiográficos enfocados, lo cual mejora el cuidado del paciente crítico. En el escenario clínico del cuidado del paciente crítico un abordaje que combina el examen clínico y el monitoreo ecocardiográfico en la unidad de cuidados intensivos ha probado una mejoría en el diagnóstico clínico y el manejo. Tal punto en el cuidado de los pacientes en estado crítico usualmente es “enfocado” o “dirigido” hacia una cuestión clínica a resolver. La ejecución de un estudio ecocardiográfico enfocado, que dura menos de seis minutos, junto con el escenario clínico, mejorará el pronóstico en relación con la respuesta dirigida a la meta.15 Anormalidades cardiopulmonares únicas en el paciente en estado crítico, para las cuales es necesaria una evaluación ecocardiográfica, con la finalidad de optimizar los cuidados: S Choque séptico. S Falla circulatoria aguda. S Embolia pulmonar.

Ecocardiografía en el paciente con sepsis

305

Figura 20--2. Dilatación del VD en paciente con choque séptico de origen abdominal.

Interacción cardiopulmonar en pacientes con ventilación mecánica. Inestabilidad hemodinámica en los pacientes recién operados del corazón. Inestabilidad hemodinámica en el paciente posterior a un trauma. Hipoxemia inexplicable. Causas atípicas de disfunción cardiaca específicas del paciente en terapia intensiva: hemorragia subaracnoidea, muerte cerebral, problemas metabólicos, intoxicación y miocarditis. S Edema pulmonar no cardiogénico (daño pulmonar agudo y SDRA).36 S S S S S

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FISIOPATOLOGÍA DE LA DISFUNCIÓN CARDIOVASCULAR Hay dos presentaciones clínicas en el choque séptico: el choque caliente, caracterizado por un gasto cardiaco alto, piel seca, húmeda, pulsos saltones e hipotensión; y el choque frío, donde hay un bajo gasto cardiaco y piel pegajosa con pulsos disminuidos. Clowes y col.13 fueron los primeros en relacionar el choque húmedo frío con la progresión de la enfermedad o la muerte. Esta hipótesis fue demostrada en otros estudios, donde se mostró la correlación entre la sobrevivencia y el alto índice cardiaco (IC).14,15 Basándose en pruebas realizadas a través de cuatro décadas, ahora se sabe que la medición de la presión venosa central (PVC) es una pobre medición de la precarga en pacientes críticamente enfermos, en especial en los pacientes sépticos.16 Además está la suma del monitoreo invasivo rutinario del gasto cardiaco (GC) mediante el catéter de flotación pulmonar (CAP) y de la precarga mediante la medición de la presión capilar pulmonar (PCP). Dichos es-

306

Sepsis

(Capítulo 20)

Figura 20--3. Apical de cuatro cámaras, que muestra dilatación del VD y del VI, así como la función sistólica del VI, que está entre 20 y 30%.

tudios demostraron que después de una adecuada reanimación en los pacientes con choque séptico tendía a persistir el estado hiperdinámico, con gasto cardiaco alto y resistencias vasculares periféricas (RVS) disminuidas.17,18 Los pacientes que no sobreviven a este estado hiperdinámico mueren.19,20

FUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA Diversos estudios han demostrado la función sistólica alterada en los pacientes sépticos. Parker y col.21 comprobaron que los pacientes que sobrevivieron habían disminuido la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) y una dilatación aguda del ventrículo izquierdo con el incremento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (VDFVI). Estos parámetros retornaron a su nivel normal entre 7 y 10 días posteriores en los sobrevivientes. Los que no sobrevivieron sostuvieron una FEVI y un VDFVI normal durante todo el curso de la enfermedad hasta la muerte. En estos pacientes se demostró que utilizando CAP se mantuvo un GC alto y unas RVS bajas. En 1988 Ognibene y col. compararon las curvas de función ventricular izquierda, el índice de trabajo del ventrículo izquierdo (ITLVI) y el diámetro telesistólico del VI (DDFVI) en pacientes sépticos y no sépticos en estado crítico. Sus estudios demostraron el aplanamiento en la curva en los pacientes con choque séptico, con un significativo menor índice de trabajo del ventrículo izquierdo y del DDFVI, en comparación con el grupo de controles de pacientes sin sepsis.

Ecocardiografía en el paciente con sepsis

307

Figura 20--4. Apical de cuatro cámaras del mismo paciente con recuperación del choque séptico a la segunda semana. Función normal de los ventrículos.

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FUNCIÓN VENTRICULAR DERECHA Una baja resistencia vascular periférica en la sepsis ocasiona un decremento en la poscarga del ventrículo izquierdo. Así, la poscarga del ventrículo derecho con frecuencia se encuentra elevada, con la consecuencia de aumento en las resistencias vasculares pulmonares en el contexto de daño pulmonar agudo (DPA).26 En algunos estudios se ha documentado disfunción sistólica del ventrículo derecho en pacientes sépticos sometidos a reanimación con volumen, con decremento en la fracción de expulsión del ventrículo derecho (FEVD) y dilatación del ventrículo derecho.27,28 Kimchi y col.27 reportaron una escasa correlación entre la presión de la aurícula derecha y el volumen diastólico final del ventrículo derecho, lo cual indica una alteración en la relajación del ventrículo derecho, que se traduce en disfunción diastólica del ventrículo derecho. Schneider y col.28,34 la identificaron de la misma manera en un subgrupo de pacientes con falla en el intento por aumentar el índice de volumen diastólico final del ventrículo derecho en respuesta a la carga de volumen, guiándose con la PVC.

FACTORES PRONÓSTICO EN PACIENTES CON CHOQUE SÉPTICO Los estudios iniciales de disfunción cardiovascular en los pacientes con choque séptico indican un bajo o mínimo índice cardiaco (IC), que se correlaciona inva-

308

Sepsis

(Capítulo 20) Inspiración

Espiración

Figura 20--5. Colapso de vena cava inferior. Índice de colapsabilidad.

riablemente con un pronóstico pobre. Ahora se sabe que la medición y la PVC con un mínimo reflejo de la precarga del ventrículo izquierdo en pacientes críticamente enfermos no determina adecuadamente la forma de reanimación. La introducción del CAP demostró una adecuada correlación en la medición de la precarga del ventrículo izquierdo en la reanimación de los pacientes con choque séptico a través de la medición de la presión de cuña pulmonar (PCP), la cual servía para predecir qué pacientes con un IC alto y bajas RVS no iban a sobrevivir. El índice cardiaco no es un valioso factor de predicción de mortalidad en sepsis.17,18,34 El reconocimiento de una vasodilatación periférica significativa (RVS bajas) posterior al estado de reanimación en pacientes con choque séptico liderea la teoría de que la falla vascular periférica es determinante en la mortalidad durante el choque séptico. Baumgartner y col.29 publicaron que los pacientes con un IC extremadamente elevado (IC mayor de 7 L/min/m2) y bajas RVS se comportaban de manera uniforme con un bajo pronóstico. Parker y col. revisaron datos hemodinámicos en pacientes con choque séptico en el inicio y 24 h después para identi-

Ecocardiografía en el paciente con sepsis

309

ficar los factores pronóstico y demostraron la presentación única de una frecuencia cardiaca inferior de 106 latidos/minuto, que indica un pronóstico favorable. A las 24 h se encontró una frecuencia cardiaca menor de 95 latidos/minuto, un índice de RVS mayor de 1 529 dinasCM5/m2, un decremento en la frecuencia cardiaca de más de 18 latidos/minuto y una reducción del índice cardiaco (IC) mayor de 0.5 L/min/m2, los cuales son indicadores de sobrevivencia. En un estudio posterior de los mismos autores se confirmaron los hallazgos encontrados previamente: decremento de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) e incremento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo VTDVI en los pacientes que sobrevivieron al choque séptico. En los enfermos que no sobrevivieron no se observaron estos cambios. Como quiera que sea, la depresión miocárdica siempre ha constituido un factor importante en la mortalidad e implica una muestra en la disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) con dilatación ventricular, que puede representar un proceso adaptativo al estrés, el cual ante la inadaptación evidencia el daño miocárdico.22--25,34

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INCIDENCIA DE DISFUNCIÓN SISTÓLICA DEL VI EN EL TRATAMIENTO VASOACTIVO ESPECÍFICO En una serie de pacientes de la UCI del Hospital Universitario de Ambrosie, de París, se evaluó a 183 pacientes con choque séptico y estado hemodinámico hipocinético a su ingreso al hospital,29--32 el cual se definió con bajo índice cardiaco (menor de 3 L/min/m2), presente en 64 pacientes (35%). Mediante la evaluación de la función sistólica del VI por ecocardiografía, asociada con una marcada hipocinesia del VI (FEVI media: 38 á 17%), Parker y el grupo de París demostraron un aumento de la FEVI durante la recuperación de los pacientes.31 La hipocinesia grave acompañada de choque (FEVI menor de 35%) encontrada en la ecocardiografía siempre se vincula con un bajo gasto cardiaco, que requiere la infusión de agentes inotrópicos (dobutamina, milrinona y levosimendán).3

EVALUACIÓN ECOCARDIOGRÁFICA DE LA VENA CAVA INFERIOR Durante la evaluación ecocardiográfica del paciente con sepsis y choque séptico es imprescindible la evaluación del estado de volemia. Esto se puede hacer con una medición por ecocardiograma bidimensional, donde se mide indirectamente

310

Sepsis

(Capítulo 20)

Cuadro 20--1. Relación del diámetro y colapso inspiratorio de la vena cava inferior y la presión en la aurícula derecha VCI

I. Colapso

PAD

1.5 a 2 cm 2 a 2.5 cm > 2.5 cm

> 50% < 50% VH dilatada, sin cambios

10 a 20 mmHg > 20 mmHg

la presión auricular mediante la evaluación del cambio del calibre durante la inspiración de la vena cava inferior. Este método ha sido observado y discrimina las presiones de la aurícula derecha entre +10 y –10 mmHg. Una vena cava inferior dilatada (diámetro mayor de 20 mm) sin un decremento normal inspiratorio del diámetro de la vena cava inferior (más de 50% durante el suspiro) casi siempre indica una presión elevada de la aurícula derecha. En los pacientes sometidos a ventilación mecánica las mediciones son menos específicas, debido a una elevada incidencia de dilatación de la vena cava inferior.33,34 Una vena cava inferior pequeña y sin cambios excluye la presencia de una presión auricular derecha elevada. La variación en el diámetro de la vena cava inferior durante la inspiración (figura 20--5, cuadro 20--1) se ha considerado recientemente como una guía para la reposición de volumen. Feissel y col. estudiaron a 39 pacientes con choque séptico y ventilación mecánica, en quienes se monitoreó el gasto cardiaco (GC) y los cambios en el diámetro de la vena cava inferior (por ecocardiografía) antes e inmediatamente después de la administración de una carga de volumen (8 mL/kg de almidón a 6% en carga de 20 min). Encontraron que en los pacientes que respondían a la carga de volumen (incremento en el GC de más de 15%) la variación del diámetro de la VCI antes de la carga de volumen fue mayor en los no respondedores. Un cambio de 12% en el diámetro de la VCI antes de la carga de volumen identifica a los pacientes que responderán a la reposición de volumen, con un valor de predicción positivo de 93 y de 92%, respectivamente.35,36 Índice de colapso de la VCI dme  dmi  100 dme

donde dme = diámetro máximo de espiración y dmi = diámetro máximo de inspiración.

CONCLUSIONES Los pacientes con sepsis, disfunción miocárdica secundaria y choque séptico constituyen un reto, debido a la inestabilidad hemodinámica que presentan. Entre

Ecocardiografía en el paciente con sepsis

311

las herramientas para la evaluación se encontraba tradicionalmente la presión venosa central y el catéter de flotación de arteria pulmonar. La ecocardiografía es un método no invasor que puede realizar el médico asignado en la cama de la UCI con una duración menor de 20 min, que ofrece en tiempo real información hemodinámica que predice el curso y la evolución de los pacientes. Esto determina el diámetro del ventrículo derecho, del ventrículo izquierdo y de la función sistólica de VD--VI, así como la medición del diámetro de la vena cava inferior durante la inspiración y la expiración, lo cual refleja su índice de sufrir un colapso y permite diferenciar entre las otras causas de choque, que pudiera ser cardiogénico, distributivo o hipovolémico, además de la evaluación posterior al tratamiento implementado, para determinar objetivamente la respuesta a él.

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Sepsis

(Capítulo 20)

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21 Ventilación mecánica en sepsis

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Jorge E. Sinclair Ávila, David Villalobos J., Anayansi Díaz Ortiz

La sepsis, definida simplemente como una respuesta del huésped a la infección, es responsable de 3 a 5% de las admisiones a cuidados intensivos, con una mortalidad de 30 a 50%.1 De acuerdo con el consenso de ACCP/SCCM, sepsis se define como la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), cuyas características pueden ser la presencia de dos o más de los siguientes signos: temperatura > 38 _C o < 36 _C, frecuencia cardiaca > 90/min, FR > 20/min y cuenta de glóbulos blancos > 12 000 o < 4 000, o > 10% formas inmaduras, atribuible a un proceso infeccioso identificado. Cuando la sepsis se vincula con disfunción orgánica —oliguria, alteración del estado mental, hipoxemia, disfunción renal o anormalidad en la coagulación— se denomina sepsis grave. Choque séptico es la presencia de sepsis grave más hipotensión que no mejora luego de terapia de reanimación con fluidos.2 Así, el SIRS, la sepsis, la sepsis grave y el choque séptico son las distintas manifestaciones que se pueden presentar ante un proceso séptico. En EUA se estima que hay alrededor de 500 000 casos de sepsis al año,1,3 que se asocian con un aumento de la estadía hospitalaria, terapia antibiótica costosa y duración prolongada de la ventilación mecánica. Los pacientes con sepsis tienen un incremento en el riesgo de desarrollar falla respiratoria aguda y la mayoría (cerca de 85%) requieren intubación endotraqueal y ventilación mecánica entre 7 y 14 días.4 Cerca de 50% de los pacientes con sepsis grave desarrollan lesión pulmonar aguda (ALI/ARDS). En la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos del Complejo Hospitalario Metropolitano “Dr. Arnulfo Arias Madrid”, en Panamá, en un estudio retrospec313

314

Sepsis

(Capítulo 21)

tivo de seis meses se analizaron 247 pacientes, de los cuales 205 sobrevivieron (83%) y 42 fallecieron (17%). De los 42 pacientes fallecidos, 40 (95.3%) presentaron síndrome de falla orgánica múltiple (95.3%); 26 pacientes presentaron SIRS (61.9%) y 24 (57.14%) presentaron sepsis, lo cual indica que la mayor causa de muerte en la unidad estuvo ligada con procesos infecciosos. De los sobrevivientes (205), 37 pacientes (18%) presentaron SIRS por sepsis, lo cual marcó una diferencia significativa entre los dos grupos con una p < 0.001, concluyendo que el SIRS y la sepsis fueron factores de gran importancia en la mortalidad. De los pacientes fallecidos, 76.1% requirieron soporte ventilatorio.5 La lesión pulmonar aguda (ALI) se caracteriza por un aumento en la permeabilidad capilar pulmonar y se define por hipoxemia arterial refractaria a oxígeno (PaO2/FiO2 < 300 mmHg) e infiltrado pulmonar difuso bilateral indicativo de edema alveolar. El síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) es la forma más grave de lesión pulmonar definida por una PaO2/FiO2 < 200 mmHg (cuadro 21--1). La lesión pulmonar aguda tiene una incidencia de 86 casos por cada 100 000 personas al año, con una tasa de mortalidad de 39%, mientras que el ARDS tiene una incidencia de 64 casos por cada 100 000 personas al año, con una mortalidad de 40 a 50%.6--8 Diversos factores se han relacionado con el aumento de la mortalidad por ALI/ARDS, entre los cuales se pueden mencionar la edad, las condiciones premórbidas, la etiología de la lesión pulmonar, la gravedad de la enfermedad y la presencia de falla orgánica múltiple;9 sin embargo, son similares a los factores de predicción de mortalidad de la población de cuidados intensivos en general (cuadro 21--1).10

Patofisiología La ALI y el ARDS son la expresión de una intensa respuesta inflamatoria del parénquima pulmonar, por un daño infeccioso o no infeccioso, que puede ser local o sistémico.2 En su desarrollo se involucran leucocitos circulantes, mediadores inflamatorios, como lipopolisacáridos y citocinas, así como el endotelio pulmonar y las células epiteliales. Los macrófagos y los radicales de oxígeno también Cuadro 21--1. Definición de ALI y ARDS (adaptado del American- European Consensus Conference) ALI Tiempo Defecto de oxigenación Apariencia radiográfica Presión hidrostática

Agudo PaO2/FiO2 $ 300 Infiltrados bilaterales PAOP $ 18 mmHg

PAOP: presión de oclusión de la arteria pulmonar.

ARDS Agudo PaO2/FiO2 $ 200 Infiltrados bilaterales PAOP $ 18 mmHg

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participan en la peroxidación de lípidos. El hallazgo patológico clave de ALI/ ARDS es el daño alveolar difuso con incremento de la permeabilidad de la membrana alveolocapilar, que ocurre gradualmente entre días y semanas, y se divide en tres fases: fase exudativa (días 1 a 5), fase fibroproliferativa (días 6 a 10) y fase fibrótica (después del día 10). Las anormalidades patológicas iniciales son el edema intersticial, el edema alveolar proteináceo y la hemorragia. A los pocos días se observan membranas hialinas en el alveolo, que corresponden al depósito de fibrina. El infiltrado celular es mínimo o puede ser dominado por los neutrófilos. Posteriormente (después de la primera semana) se resuelve el edema alveolar, las membranas hialinas son menos prominentes y las células mononucleares reemplazan a los neutrófilos, mientras que los fibroblastos proliferan en el intersticio con depósito de colágeno.11,12 Así, la arquitectura pulmonar desaparece y ocurre una remodelación de la estructura tisular y del sistema vascular, lo cual conlleva a los cambios que caracterizan a la ALI y al ARDS.

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Manejo ventilatorio en el paciente séptico Son varias las causas por las que un paciente con sepsis o choque séptico puede ser sometido a ventilación mecánica, como procedimientos quirúrgicos prolongados u otras causas que lo compliquen. Los pacientes pueden ser tratados con ventilación mecánica convencional y con volúmenes corriente de 8 a 10 mL/kg de peso hasta que su estado hemodinámico se estabiliza, siempre y cuando no presenten signos de ARDS. Sin embargo, no se revisará ahora a este grupo de pacientes, sino a los que durante el proceso séptico desarrollan insuficiencia respiratoria como consecuencia de él. Esta afección se limita la mayoría de las veces a la lesión pulmonar aguda y el ARDS. En los últimos años el manejo ventilatorio de estos pacientes ha sufrido modificaciones importantes, recalcando no sólo el objetivo de oxigenar, sino de evitar las lesiones inducidas por el ventilador ocurridas por altas presiones de inflado y sobredistensión alveolar (barotrauma y volutrauma), reclutamiento y desreclutamiento (atelectrauma), y liberación de mediadores inflamatorios (biotrauma).

Ventilación con volúmenes bajos Con la preocupación de los efectos deletéreos del volutrauma, la reducción de las presiones inspiratorias y el volumen corriente han sido objeto de estudio en animales en el pasado, pero en los últimos años varios estudios aleatorizados han dado respuesta a algunas de las interrogantes al respecto. Uno de ellos fue publicado por el ARDS Network en el año 2000 y concluyó que la ventilación con volúme-

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nes bajos ha probado ser el único método ventilatorio que mejora la sobrevivencia. En este estudio se incluyó a 861 pacientes con ARDS y se logró evidenciar una disminución de la mortalidad y una mejoría de los días sin ventilación mecánica, así como una disminución en las fallas orgánicas.13 Otro estudio relacionó los efectos protectores de este tipo de ventilación con volúmenes corriente de 6 mL/kg en lugar de 12 mL/kg de peso predicho, con disminución de los niveles de interleucina 6 al tercer día de ventilación, lo cual indica un beneficio en el grupo de ventilación protectora comparado con el que se aplicaron 12 mL/kg.14 En el protocolo del estudio de ARDS Network se incluyó el peso corporal predicho calculado para varones como el resultado de 50 + 0.91 (talla de 152.4 cm) y para las mujeres de 45.5 + 0.91 (talla de 152.4 cm). Posteriormente se colocó al paciente en volumen corriente de 6 mL/kg y se redujo de forma escalonada por 1 mL/kg de peso predicho en caso necesario, para mantener una presión meseta no mayor de 30 cmH2O. El volumen corriente mínimo es de 4 mL/kg. Si la presión meseta disminuye por debajo de 25 cmH2O, se incrementa el volumen corriente a razón de 1 mL/kg, hasta que la presión meseta alcanza los 25 cmH2O o el volumen corriente alcanza los 6 mL/kg; se puede incrementar hasta 7 u 8 mL/ kg si la presión meseta permanece debajo de 30 cmH2O y si el paciente continúa con disnea grave. Se permitieron presiones meseta mayores de 30 en los pacientes con ventilación con el mínimo volumen corriente de 4 mL/kg o con pH arterial menor de 7.15. Con este protocolo de ventilación, la tasa de mortalidad disminuye hasta 9%, pero aún no se define si los volúmenes corriente entre estos valores son de valor o carecen de él en estos pacientes. Como parte de las guías para el manejo de la sepsis severa y el choque séptico publicadas a principio de 2008 se recomienda la utilización de volumen corriente de 6 mL/kg de peso predicho, con un nivel de evidencia grado 1B. Se recomienda también medir la presión meseta en estos pacientes con un límite mayor de 30 cmH2O.18

Hipercapnia permisiva Con la intención de mantener en límites bajos la presión meseta y el volumen corriente, se permite la acumulación de CO2, a pesar de las consecuencias fisiológicas que esto acarrea, como vasodilatación, aumento de la presión arterial, taquicardia y aumento del gasto cardiaco. Esta medida es limitada en los pacientes con acidosis metabólica preexistente y se contraindica en los casos de hipertensión endocraneana con grado de evidencia 1C.18

Presión positiva al final de la espiración La presión positiva al final de la espiración (PEEP) es un componente esencial en la ventilación de los pacientes con ARDS para reducir las áreas no ventiladas

Ventilación mecánica en sepsis

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del pulmón y promover el reclutamiento alveolar. Siempre se han utilizado niveles de PEEP de 5 a 12 cmH2O.15 Las observaciones iniciales de que la PEEP mejora la oxigenación llevó a su empleo generalizado, pero aún no se ha llegado a establecer cuál es el nivel de PEEP que alcanza los mayores beneficios con menos efectos adversos. Varios estudios han tratado de resolver esta interrogante. En el estudio realizado por Villar se utilizó en el grupo que se iba a intervenir una PEEP de 2 cmH2O sobre el valor de Pflex, definido éste como el punto de inflexión menor en la curva de presión--volumen, y una ventilación con un volumen corriente de 5 a 8 mL/kg; el grupo control tuvo una PEEP de 5 cmH2O con volúmenes corriente de 9 a 11 mL/kg, lo cual resultó en una mayor PEEP en el grupo de intervención con mejoría de la mortalidad; sin embargo, los volúmenes corriente eran diferentes en ambos grupos.16 En el estudio ALVEOLI17 se aleatorizó a 549 pacientes en dos grupos: en el primero se utilizó una PEEP alta de 12 a 24 y en el segundo se utilizó una PEEP baja de 5 a 24; todos los pacientes tuvieron una ventilación de 6 mL/kg de volumen corriente. A pesar de que los pacientes con una PEEP alta lograron una mejoría en la oxigenación, en comparación con el grupo de PEEP baja, la mortalidad intrahospitalaria, la duración de la ventilación mecánica y las fallas orgánicas no pulmonares fueron similares en ambos grupos. La recomendación actual, según las guías de sepsis grave y choque séptico, consiste en utilizar la PEEP para evitar el colapso alveolar empleando como parámetros para su colocación el punto de inflexión menor en la curva de presión--volumen o la titulación de la mejor adaptabilidad para la PEEP con un grado de evidencia 1C.18

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Posición prona Fue propuesta por Bryan en 1974 y ha probado que mejora la oxigenación mediante mecanismos diversos que incluyen el reclutamiento alveolar y una mejor relación entre ventilación y perfusión, porque redistribuye el área ventilada hacia las bases y mejora la mortalidad a los 10 días.19 Se ha encontrado también mejora en la relación PaO2/FiO2;20 sin embargo, hay un incremento en las complicaciones por desplazamiento del tubo endotraqueal. A pesar de las ventajas expuestas, la ventilación en posición prona no ha demostrado beneficios en la mortalidad a los 28 días. Se sugiere la posición prona en los pacientes con ARDS y niveles de FIO2 y presión meseta elevados con riesgo bajo de complicaciones, y en facilidades que tengan experiencia en esta posición con un grado de evidencia 2C.18

Modo ventilatorio Los modos ventilatorios más utilizados en la ALI y el ARDS son la ventilación ciclada por volumen y la ventilación controlada por presión; sin embargo, no hay

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diferencias relevantes entre ambos modos en lo que se refiere al intercambio gaseoso, hemodinámica o mecánica pulmonar. La recomendación actual para la ventilación mecánica no invasiva en sepsis grave y choque séptico se reserva para los pacientes con insuficiencia respiratoria leve o moderada y hemodinámicamente estables que pueden defender su vía aérea, donde la recuperación del daño séptico es rápido y se mantiene un umbral bajo para la decisión de intubación,18 con un grado de evidencia 2B.

Maniobras de reclutamiento alveolar En 1998 la Conferencia Americana de Consenso en ARDS sugirió el uso periódico de las maniobras de reclutamiento como método de prevención de atelectasias pulmonares durante la ventilación con volúmenes bajos;21 no obstante, se requería una presión de apertura alta, con mejoría sólo en los pacientes captados tempranamente y serias consecuencias hemodinámicas en los pacientes que no respondían a la maniobra. El porcentaje de pulmón para reclutar varía ampliamente en la población, como lo muestra Gattinoni en un estudio donde se utiliza el CAT para evaluar el porcentaje de pulmón reclutable, definido como la proporción de tejido pulmonar que es reabierto luego de utilizar sesiones de inspiraciones sostenidas a presiones de 5, 15 y 45 cmH2O. En promedio, 24% del pulmón no pudo ser reabierto. Los pacientes con un mayor porcentaje de pulmón potencialmente reclutable tenían peor oxigenación, mayores valores de PaCO2 y menor adaptabilidad que los del grupo de menor porcentaje de pulmón reclutable. También se demostró que el efecto de la PEEP en el reclutamiento pulmonar estaba asociado con el porcentaje de pulmón potencialmente reclutable y éste estaba vinculado a su vez con la gravedad de la lesión pulmonar.22 El estudio ALVEOLI evaluó también la eficacia y seguridad de las maniobras de reclutamiento mediante una CPAP de 35 a 40 cmH2O durante 30 seg, aunque fueron descontinuadas cuando se vio que no lograban incrementos significativos en la oxigenación.17

Fracción inspirada de oxígeno (FiO2) Se sabe que la ventilación con oxígeno a 100% produce colapso alveolar en las personas sanas y puede elevar los cortocircuitos, debido al aumento de atelectasias por absorción de oxígeno. Asimismo, puede haber un mayor colapso alveolar al utilizar oxígeno a 100% con bajos niveles de PEEP.

Ventilación oscilatoria de alta frecuencia Se caracteriza por rápidas oscilaciones de un diafragma impulsado por una bomba de pistón, cuyos movimientos resultan en una inspiración y espiración activas.

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Los cambios de presión se hacen menores a medida que se avanza al alveolo distal, lo cual resulta en un volumen corriente pequeño. Un flujo inspiratorio de 30 a 60 L/min y una válvula de resistencia determinan la presión en el circuito. La oxigenación se hace dependiente de la presión media de la vía aérea y de la fracción inspirada de oxígeno. La ventilación se relaciona inversamente con la frecuencia y directamente con la excursión del diafragma en el oscilador. Dado que la expiración se convierte en un proceso activo, se reduce el riesgo de atrapamiento de aire o de hiperinflación dinámica.23 En estudios animales la ventilación oscilatoria de alta frecuencia (VOAF) ha logrado varios de los objetivos de la estrategia de protección pulmonar. Una presión media de la vía aérea constante y alta ayuda al reclutamiento pulmonar y evita el atelectrauma. Pocos estudios clínicos comparan la VOAF con la ventilación convencional. Derdak realizó uno de esos estudios con 148 pacientes y encontró una tendencia insignificante hacia la mejoría de la mortalidad a los 30 días con la VOAF, con respecto a la ventilación convencional.24

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Otras modalidades de ventilación En el intento por buscar soluciones adicionales al manejo ventilatorio del ARDS o de la ALI se han investigado e innovado nuevas tecnologías dirigidas a los controles de los microprocesadores de los ventiladores mecánicos, lo cual se ha convertido en un verdadero reto para los intensivistas y el personal a cargo de la ventilación mecánica de los pacientes. Así, se puede mencionar el control dual, que permite que el médico o el terapeuta respiratorio prefijen un volumen corriente deseado y el ventilador entregue ciclos respiratorios controlados por presión. Esta técnica se conoce como presión soporte con volumen asegurado (VAPS). Asimismo, se menciona el método por control dual, respiración--respiración, disponible como ventilación soportada por volúmenes (VSV) dependientes del flujo y el método de volumen control regulado por presión (PRVC). El gran inconveniente de estos métodos es que, a diferencia de la ventilación por volumen control, el VAPS produce altos volúmenes corriente, lo cual es contraproducente en la terapia de los pacientes con ARDS o ALI. También se está investigando la ventilación soporte adaptativa (ASV) y la ventilación asistida proporcional (PAV), las cuales aún no cuentan con pruebas que indiquen su uso en pacientes con lesión pulmonar grave (cuadro 21--2).

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(Capítulo 21)

Cuadro 21--2. Estrategias de ventilación mecánica para el tratamiento de ARDS. Estudios controlados aleatorizados Estudios

No. de pacientes

Intervención

Tasas de mortalidad

Valor p

53

6 mL/kg ABW; Vt; = 20 cmH2O Pdriving 8mL/kg IBW; Vt; = 30 cmH2O Pplat 6–10 mL/kg IBW; Vt; 25 a 30 cmH2O Pplat 8 mL/kg PBW; Vt; = 30 cmH2O Pplat 6mL/kg PBW; Vt; = 30 cmH2O Pplat HFOV HFOV High--PEEP protocol 5 a 8 mL/kg PBW; Vt; PEEP de Pflex = 2 cmH2O Posición prona 6 h/d para 10 d Posición prona 8 h/d Posición prona 20 h/d

38 vs. 71%]

0.001

50 vs. 47% 47 vs. 38%§

0.72 0.38

50 vs. 46% 31 vs. 40% 37 vs. 52% 43 vs. 33% 28 vs. 25% 34 vs. 56%

0.61 0.007 0.10 0.59 0.48 0.04

63 vs. 59%¶ 32 vs. 32%] 50 vs. 62%

0.65 0.77 0.22

Amato y col.25 Stewart y col.26 Brochard y col.27

120 116

Brower y col.28 ARMA13 Derdak y col.24 Bollen y col.29 ALVEOLI17 Villar y col.16

52 861 148 61 549 103

Gattinoni y col.19 Guerin y col.30 Mancebo y col.31

304 791 136

*ABW = peso corporal actual; Vt = volumen corriente; Pdriving = presión continua; IBW = peso corporal ideal; Pplat = presión meseta; PBW = peso corporal predicho; HFOV = ventilación oscilatoria de alta frecuencia. { Los valores corresponden a las tasas de mortalidad hospitalaria de intervenciones vs. grupo control, si no se especifica otra. ] Tasa de mortalidad a 28 días. § Tasa de mortalidad a 60 días. = Tasa de mortalidad a 30 días. ¶ Tasa de mortalidad a 180 días.

RESUMEN La sepsis es una de las causas más importantes de admisión, morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos. El uso de la ventilación mecánica en conjunto con otras medidas terapéuticas, como el control de la fuente de infección, puede determinar la sobrevivencia en pacientes con lesión pulmonar leve, moderada o grave. La ventilación con volúmenes bajos, el uso de la PEEP para evitar el colapso alveolar (atelectrauma) y la posición prona han demostrado efectividad con evidencias objetivas. Existen muchas otras medidas y modos de ventilación probados o bajo investigación, que requieren más pruebas y estudios que recomienden su empleo en los pacientes con sepsis, sepsis grave, choque séptico, ARDS y ALI.

REFERENCIAS 1. Vincent J, Carlet J, Opal S: The sepsis text. Kluwer Academic Publishers, 2002.

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22 Reanimación del choque séptico de acuerdo con objetivos

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Rodrigo Soto Figueroa

En el manejo actual de la sepsis y el choque séptico se han sentado algunas premisas que contribuyen a mejorar la sobrevivencia, entre las que destacan la toma de cultivos, el inicio precoz de la antibioticoterapia suficiente, el esmero en el diagnóstico, el manejo asistido por imágenes del foco originario, la ventilación mecánica protectora, el uso precoz de drotrecogin alfa en casos graves con riesgo de muerte, el seguimiento de protocolos de profilaxis de tromboembolismo pulmonar y hemorragia digestiva alta, el verdadero lugar del uso de los corticosteroides —en un plano más controversial— y el nivel del control estricto de la glucemia en el manejo de estos pacientes. En el campo de la reanimación circulatoria también han surgido importantes afirmaciones, por lo que este tema busca un posicionamiento definitivo. En el choque séptico coexisten la deshidratación, el desplazamiento de líquido corporal fuera del lecho intravascular, los trastornos de vasorregulación, la depresión miocárdica y el hipermetabolismo. El efecto neto es hipoperfusión e hipoxia tisular, la cual estimula mecanismos de amplificación del daño, como la activación de endotelinas y la liberación de óxido nítrico, que autoperpetúan y profundizan el fenómeno. La corrección de la hipoxia tisular es un objetivo principal en el manejo del choque, con un impacto en los más diversos indicadores, que van desde la mortalidad hasta los costos involucrados en el manejo.

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(Capítulo 22)

MANEJO HEMODINÁMICO DE ACUERDO CON OBJETIVOS Durante años se ha manejado el choque séptico de acuerdo con objetivos. Entre la década de 1950 y el inicio de la de 1970 el objetivo consistía en normalizar la presión arterial mediante transfusiones, medicamentos presores, diversas estrategias de aporte de volumen y corticosteroides. En la segunda mitad de la década de 1970 se postuló que lo esencial era el flujo de oxígeno a los tejidos, y algunos grupos llegaron a negar la normotensión como objetivo válido de la terapia. A principios del decenio de 1980 saltaron a la palestra las experiencias de Shoemaker,1 quien observó que los pacientes con mejor pronóstico tenían un transporte supranormal de O2. Al respecto, Dantzker2 describió un trastorno en la utilización del oxígeno en el paciente séptico, al cual llamó desbalance oferta-consumo, o DO2/VO2 inequality, y señaló que existía cierto paralelismo con los trastornos de intercambio de oxígeno a nivel pulmonar, apuntando a algo parecido a un shunting tisular de oxígeno. En esa misma línea de análisis se presentó el fenómeno de la dependencia patológica del consumo--transporte de oxígeno,2 así como las típicas gráficas de transporte--consumo, que son bimodales en una persona sana, en quien se inscribe un punto de inflexión en el consumo, separando una fase transporte--dependiente y una transporte--independiente, lo cual no se lograba reproducir en los pacientes con choque séptico. Se postuló que tal punto existiría, pero que estaba anormalmente desplazado hacia los transportes más elevados, que muchos pacientes no estaban en condición de generar, aun bajo soporte completo de volumen, hemoglobina y fármacos inotrópicos. Shoemaker demostró en un grupo grande de pacientes quirúrgicos críticos que si se procuraba generar valores supranormales de oxigenación, destacando el transporte de O2 > 650 mL/min/m2, IC de > 4 L/min/m2, la expansión de la volemia a 130%, etc., se lograría reducir hasta 30% la morbimortalidad de su grupo de pacientes; sin embargo, cabe destacar que la mayoría de los pacientes de ese grupo no eran sépticos. Otros grupos intentaron reproducir esta experiencia; así, en el grupo de Hayes hubo un aumento de la mortalidad,3 mientras que en el de Gattinoni no hubo diferencias,4 aunque sí se pudo observar que existía un grupo de pacientes capaces de aumentar sus parámetros de oxigenación —que a la postre resultaban ser los de mejor pronóstico de morbimortalidad— y que la intervención temprana sí mejoraba la mortalidad.5 Por su parte, Yu6 pudo establecer que la generación de valores hiperdinámicos de oxigenación era benéfica si se realizaba dentro de las primeras 24 h en los menores de 75 años de edad y sentó las bases para el debate actual referentes a la oportunidad de la acción y la adecuada selección de casos.

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Hay estudios7 que establecen que la dependencia patológica transporte--consumo está sesgada por un fenómeno de acoplamiento matemático,5 derivado en parte del empleo de la misma cifra de gasto cardiaco para la medición de consumo y transporte, y del hecho de que en una de las intervenciones el uso de inótropos, per se, puede elevar el consumo de oxígeno. Pareciera que el afán por lograr parámetros de salida, o de oferta de oxígeno, a los tejidos fuera una forma burda de aproximación al problema, que genera en algunos casos morbilidad, como ocurre en el caso de un inadecuado uso de inótropos. La contrapartida la plantean Marik y col.,8 que proponen el empleo de parámetros de retorno o indicadores de adecuación de la oxigenación y perfusión tisular, como la lactacidemia y el estado ácido--base, así como la saturación venosa de retorno medida en la vena cava (ScO2) o en la arteria pulmonar (SvO2). En las décadas de 1980 y 1990 el entusiasmo los llevó a la estimación de la perfusión esplácnica a través de la tonometría gástrica;9 más adelante la capnometría sublingual,10 las presiones titulares de O2 y la microdiálisis constituyeron medios más ajustados de monitoreo y titulación de la terapia. El dato de la saturación venosa de retorno, sea central en la vena cava (ScO2) o de sangre mezclada en la arteria pulmonar (SvO2), refleja el nivel de extracción tisular de O2 y, por ende, el grado de satisfacción o buen acoplamiento del consumo periférico con la oferta de O2. La medición de la SvO2 acopla un parámetro de salida de O2 con el nivel metabólico efectivo del paciente para cada momento; son normales una extracción de 20 a 30% y una SvO2 de 70 a 80%. La medición de SvO2 requiere la presencia de un catéter de Swan--Ganz, pues la sangre extraída de su extremo distal permite aproximarse a la suma algebraica de las diferentes saturaciones de retorno, que suelen ser desiguales; por ejemplo, entre las tributarias de la vena cava superior y las venas de retorno del abdomen. Hoy en día existe una tendencia a reducir el uso de catéteres de Swan--Ganz, a favor del uso de catéteres de vena cava superior; asimismo, han surgido técnicas ópticas que permiten la medición continua de la ScO2 mediante un catéter venoso central. La ScO2 no es equivalente a la SvO2, ya que existe una diferencia estimada de 5% entre ellas, por lo que la ScO2 es mayor que la SvO2. La equivalencia indica que la SvO2 de 65% equivale a la ScO2 de 70%. Por su parte, la correlación entre la presión en la vena cava y el patrón hemodinámico es escasa en condiciones como la cardiopatía o la hipertensión pulmonar; sin embargo, se ha podido establecer que en los rangos bajos (PVC baja) el dato conserva su utilidad práctica como indicador de déficit de volemia y se constituye en un accesible y buen instrumento para guiar la reposición inicial de volumen, como en los servicios de urgencia. El 2001 Rivers y col. publicaron una terapia temprana dirigida a objetivos, la Early Goal--Directed Therapy (EGDT), para sepsis grave y choque séptico.11 Ésta se inició en 1997 y se basaba en el servicio de urgencia, donde se incorporan

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novedades para el manejo del choque séptico, consistentes en el manejo a partir de la llegada al servicio de urgencia, con protocolos durante las primeras seis horas, y la incorporación de una ScO2 de 70% como objetivo del manejo inicial. El cumplimiento de una PAM = 65, una PVC de 8 a 12, una diuresis de 0.5 mL/kg y el uso precoz de antibióticos no difirió entre el grupo con terapia (EGDT) y el grupo control. En la tarea de obtención de estos parámetros, los pacientes del grupo EGDT recibieron más volumen, más transfusiones de glóbulos rojos y más infusiones de dobutamina en las primeras seis horas que el grupo control. Luego, en el manejo mediato en la UCI, después de las seis horas, y en el tratamiento no protocolizado y ciego a la aleatorización inicial, días después, se observó que el grupo control requirió mayor aporte tardío de volumen, mayor uso de vasopresores, ventilación mecánica y colocación de catéter de Swan--Ganz; se tuvo una mayor mortalidad —inmediata, a 28 y a 60 días—, mayor estadía en la UCI y peores parámetros de gravedad expresados en la clasificación APACHE II de estado ácido--base, de indicadores inflamatorios medidos como nivel de IL--8 y de oxigenación tisular. Este conjunto de datos permite pensar que los pacientes del grupo control no tuvieron una buena reanimación inicial, debido a que esto se debió haber hecho más tardíamente, y sí peores resultados. La suma total de aporte de volumen en las primeras 72 h resultó igual en ambos grupos (13 358 á 7,729 vs. 13 443 á 6 390), pero en el grupo EGDT este volumen se aportó de manera mucho más agresiva en las primeras seis horas (4 981á2 984 vs. 3 499á2 438) (p < 0.01). Asimismo, el volumen de transfusiones y de empleo de inótropos con el afán de lograr una ScO2 de 70% fue significativamente mayor en el grupo EGDT que en el grupo control. En 2006 Wiederman y col. hicieron el estudio Fluid and Catheter Treatment Trial,12 asociado con la ARDS network, y compararon dos estrategias de aporte de fluidos a pacientes con lesión pulmonar aguda, una de las cuales se llamó liberal o agresiva y la otra conservadora. A diferencia del manejo temprano del grupo de Rivers, la data media de ingreso en este protocolo fue de 43 h de evolución. En su serie de 1 000 pacientes la rama liberal recibió en la primera semana una media de alrededor de 7 L más de volumen que el grupo conservador. En los resultados de mortalidad no hubo diferencia, pero sí en el hecho de que los pacientes de la rama liberal tuvieron peores índices de oxigenación y de lesión pulmonar, así como necesidad de sedación, estadía en el respirador y permanencia en la UCI. Este reporte sería un freno a las estrategias de volemización y fomento a la oxigenación, y constituiría una contrapartida a lo señalado por Rivers, ya que la clave está en el momento en que se adopta una y otra medida. Rivers actuó precozmente en el servicio de urgencia y la serie de ARDS Net lo hizo más tardíamente en la unidad de cuidados intensivos.

Reanimación del choque séptico de acuerdo con objetivos

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OPORTUNIDAD, OBJETIVOS Y ELECCIÓN DEL CASO Las experiencias recogidas en los casos de trauma, enfermedad cerebrovascular oclusiva e infarto del miocardio son buenos ejemplos de la importancia de la precocidad en el manejo para lograr la optimización en los resultados; tal parece que la precocidad es un elemento clave en el enfrentamiento de este desorden que genera hipoxia tisular en los pacientes sépticos; de hecho, la rama control de Rivers recibió la misma carga de volumen que el grupo EGDT, pero sin énfasis en las horas iniciales, lo cual originó información que permite pensar en una subreanimación inicial de estos pacientes en relación con el grupo en estudio. Al parecer, no hay efecto de protocolización en cuanto a que el grupo EGDT tuviera el beneficio del manejo ordenado de los medios, pues la rama control fue sometida a la terapia aceptada como correcta para el manejo en ese periodo inicial,13,14 y el manejo después de las seis horas fue ciego para ambos grupos en la unidad de cuidados intensivos. Además de la estrategia de aporte de volumen, hay otros elementos diferentes: el uso de la ScO2 como parámetro vital, el cual acerca más a las necesidades metabólicas reales de cada caso, sin generar una cifra sobredimensionada de oxigenación de salida que aumente la probabilidad de una iatrogenia; y el empleo agresivo de transfusiones de glóbulos rojos, así como la posterior administración de dobutamina si es que con las medidas iniciales de volemización y tratamiento presor no se logra la meta de ScO2. En cuanto a la elección del caso, se atribuye que la mortalidad se deriva en general de un colapso cardiovascular como causa más frecuente de fallecimiento en el choque séptico, el cual estaría condicionado por la comorbilidad, la edad, el número de sistemas insuficientes, el tipo de infección15 y la calidad de la reanimación inicial, de modo que la aplicación de patrones numéricos estándar para la reanimación de estos pacientes como grupo puede resultar en ayuda para unos y perjuicio para los más añosos y deteriorados, que requieren un manejo personalizado, basado en los principios de precocidad y del manejo metabólicamente guiado, que han impactado en forma favorable en las fatídicas cifras de morbimortalidad y en los costos de esta patología.

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Manuel Méndez Beltrán

La reanimación del paciente con sepsis ha sido motivo de un gran número de estudios y controversias sobre las estrategias de abordaje y manejo. En particular, se ha estudiado con detalle el manejo de líquidos, ya que la reposición y el tipo de líquidos que se deben utilizar son la piedra angular en el manejo del paciente con sepsis, lo cual forma parte del manejo hemodinámico integral. Se ha dado también un debate respecto a la manera más precoz de diagnosticar la sepsis, sobre todo en cómo detectar tempranamente signos de repercusión sistémica, del que la hipoperfusión periférica es uno de los principales mecanismos fisiopatológicos que dañan los órganos. No obstante las discrepancias, existe consenso en que el manejo inicial en forma agresiva —esto es, la definición de objetivos y el tiempo crítico en lograrlo— significa una diferencia en la mortalidad. Así, la información derivada del estudio SOAP (Sepsis Occurrence in Acute Ill Patients) indica que el balance hídrico es el principal determinante de la mortalidad en estos pacientes. Es indudable, pues, que los casos de sepsis grave y choque séptico representan un desafío para el intensivista que los maneja. Algunos aspectos que aún se encuentran a discusión son el manejo inicial de pacientes en riesgo de desarrollar sepsis y también la pronta reanimación de pacientes con sepsis grave o choque séptico que no han recibido manejo de manera particular y quienes podrían incluirse en un protocolo de reanimación temprana. Si bien durante muchos años se consideró adecuado el manejo estándar de los pacientes con sepsis grave o choque séptico, en la actualidad se ha demostrado que el manejo de pacientes para obtener variables fisiológicas en valores supramáximos a través de diversas intervenciones es deletéreo, lo que incrementa la 329

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morbimortalidad. La tendencia actual es enfocar al paciente —en particular a aquel con sepsis grave o con choque séptico— y definir los objetivos específicos sobre las constantes fisiológicas que deben obtenerse en un tiempo dado. A este enfoque se le conoce como reanimación temprana del paciente guiada por objetivos (Rivers y col.). En general, esta estrategia ha reducido 16.5% la mortalidad general. El propósito de este manejo es lograr la relación óptima entre una serie de variables fisiológicas cuantificables que definen el aporte y el consumo de oxígeno. Se busca optimizar el volumen intravascular (precarga) a través de la medición de la presión venosa central (PVC); la presión arterial (poscarga) mediante la vigilancia de la tensión arterial media (TAM), y evitar taquicardia (parámetro directamente proporcional al consumo miocárdico de oxígeno). El balance entre el aporte y el consumo se cuantifica con la medición de la saturación venosa de oxígeno (SVO2). Los valores en los parámetros mencionados están de acuerdo con las recomendaciones de la Society of Critical Care Medicine acerca del apoyo hemodinámico en pacientes con sepsis.

FISIOPATOLOGÍA Es ampliamente conocido que existen anormalidades en el volumen circulante efectivo en los pacientes con sepsis, y durante las primeras horas de sepsis grave se aprecia venodilatación, formación de trasudado al espacio extracelular proveniente del espacio intravascular, disminución de la ingesta oral e incremento de las pérdidas insensibles. Todo ello se combina para ocasionar hipovolemia. Otros factores que contribuyen a esta disminución en el volumen del espacio intravascular son la dilatación arteriolar, la disfunción miocárdica y la obstrucción de la vasculatura periférica por fenómenos trombóticos. Ambos grupos de factores explican la hipoperfusión periférica que, de persistir, explica parcialmente la disfunción orgánica. La valoración del estado real de esta alteración incorpora el empleo de diferentes criterios, como la valoración clínica del paciente mediante la observación de variaciones de la frecuencia cardiaca y de la tensión arterial en relación con los cambios posturales, la presión yugular venosa, el tiempo de llenado capilar y la magnitud del gasto urinario. Por otro lado, se han utilizado diversos implementos de monitoreo invasivo del estado hemodinámico, por ejemplo la medición de la presión venosa central y la variación de la presión de pulso. Además, la tecnología ha aportado otros sistemas de monitoreo que coadyuvan con información del estado hemodinámico del paciente, tales como el catéter de Swan--Ganz y el PICCO (Pulsion Pacific, Munich, Alemania). El denominador común de esta valoración en el paciente con sepsis es la toma de decisiones sobre si requiere reposición de volumen y con qué rapidez debe efectuarse.

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Se sabe con certeza que la terapia de fluidos es parte fundamental del manejo del paciente, pues mantener una adecuada reposición de la pérdida de volumen intravascular redundará en la contrarregulación de un mecanismo fisiopatológico que interviene en el daño a los órganos y que es la hipoperfusión con la consecuente disfunción orgánica.

TERAPIA INICIAL EN LA SEPSIS GRAVE

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Reanimación con líquidos Actualmente la recomendación es iniciar de manera protocolizada la reanimación del paciente con sepsis grave o choque séptico. En primer lugar, debe determinarse qué define a un paciente grave. Como se señaló, la hipoperfusión periférica conlleva el mantenimiento del estado de suma gravedad de un paciente con sepsis; asimismo, explica el desarrollo de la disfunción orgánica posterior. Los indicadores clínicos de tal situación son la hipotensión arterial persistente pese a un proceso inicial de reanimación o el hallazgo de un nivel sérico de lactato mayor o igual a 4 mmol/L. El protocolo de manejo debe iniciarse tan pronto como se reconozca el estado de gravedad, y no debe retrasarse hasta la admisión del paciente a la unidad de terapia intensiva (UTI). Se han descrito diversos esquemas de reanimación con líquidos, ya sea cristaloides o coloides. Entre los estudios de la terapia temprana dirigida por objetivos, el esquema que se sugiere es la utilización de bolos de cristaloides o coloides de 500 mL hasta alcanzar un volumen total de 20 a 40 mL/kg de peso o bien hasta lograr una valor de PVC de 8 a 12 mmHg. Recientemente, el grupo de estudio denominado International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee recomendó, para la reanimación inicial del paciente, utilizar cristaloides a razón de bolos de 1 000 mL en 30 min o coloides de 300 a 500 mL en 30 min. La meta debe alcanzarse en las primeras 6 h; los parámetros que guiarán la reposición de volumen son los siguientes: S S S S

Valor de PVC de 8 a 12 mmHg. Tensión arterial media (TAM)  65 mmHg. Gasto urinario  0.5 mL/kg/h. Saturación de oxígeno venosa central o mixta  70% o  65%, respectivamente.

El protocolo de manejo inicialmente sugerido por Rivers (reanimación temprana guiada por objetivos) demostró disminuir la mortalidad a 28 días en los pacientes

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(Capítulo 23)

que fueron manejados según las metas específicas de constantes fisiológicas en un periodo de 6 h. Por otro lado, si bien no se ha concluido un estudio multicéntrico con criterios más específicos, otros estudios a menor escala ya publicados demuestran la utilidad de este criterio de abordaje de manejo. El empleo de soluciones forma parte inicial y fundamental del manejo del paciente con sepsis grave o choque séptico. Tal vez es necesario un valor de mayor magnitud — de 12 a 15 mmHg en lugar de los 8 a 12 mmHg sugeridos— cuando se trata a un paciente con un trastorno conocido de la distensibilidad ventricular. Debe hacerse la misma consideración en caso de pacientes bajo ventilación mecánica, trastorno conocido de la diástole ventricular o un incremento de la presión intraabdominal. Por otro lado, puede verse un incremento preexistente en la PVC en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Aunque la causa de taquicardia en la sepsis es multifactorial, un decremento en la taquicardia es un indicador útil de respuesta a la reanimación con líquidos. Asimismo, se recomienda no continuar con mayor infusión de líquidos si se identifica algún incremento en la presión de llenado sin mejoría en la TAM y los indicadores de perfusión periférica. El catéter de flotación pulmonar (Swan--Ganz) permite, en teoría, una mejor aproximación al valor de la presión de llenado ventricular izquierda. Además, es posible medir el gasto cardiaco por termodilución y medir la saturación venosa de oxígeno en sangre venosa mezclada. No obstante, en los estudios controlados no se ha identificado superioridad de este dispositivo de monitoreo sobre el catéter venoso central. El tipo de líquido que debe utilizarse sigue siendo objeto de controversia. No existe una evidencia contundente sobre alguna ventaja de emplear soluciones cristaloides o coloides, analizada en términos de modificación de la mortalidad general. El estudio SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) no demostró beneficio alguno entre el uso de solución salina o albúmina en la reanimación del paciente en término de mortalidad a 28 días. En este estudio se comparó la solución de albúmina a 4% en solución salina. Hasta el momento es el único estudio multicéntrico, controlado y aleatorizado del que se dispone. En el análisis de un subgrupo de pacientes con sepsis grave del mismo estudio (SAFE) se encontró una disminución en la mortalidad a 28 días en los pacientes asignados al grupo que recibió albúmina (30.7 vs. 35.3%). Aunque esta observación puede ser sólo una casualidad, el potencial beneficio en la reducción de la mortalidad amerita un mayor estudio en el futuro. En los pacientes con hipoalbuminemia el uso de soluciones con albúmina no ha demostrado mayor beneficio. A partir del banco de datos del estudio SAFE, Finfer y col. estudiaron el probable beneficio del uso de soluciones con albúmina en pacientes con hipoalbuminemia. En este grupo de pacientes no encontró, por cierto, ningún beneficio en particular. De esta manera, con base en la mejor infor-

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mación con que se cuenta hasta el momento, no se encontró ningún respaldo para recomendar el uso de soluciones con albúmina sobre las soluciones cristaloides en el manejo del paciente con sepsis grave o choque séptico. Un caso digno de resaltar es el paciente con daño pulmonar agudo. En un grupo de 40 pacientes con hipoproteinemia y daño pulmonar agudo, Albanese y col. añadieron el uso de albúmina a la terapia con furosemida y descubrieron mejoría en los índices de oxigenación, los balances hídricos menos positivos y una mayor estabilidad hemodinámica. Debido, empero, al reducido número de pacientes y a las características metodológicas del estudio, es dudoso el posible beneficio de los efectos fisiológicos antes mencionados. Para expandir el volumen intravascular también se utilizan ampliamente otros tipos de coloide, la mayoría sintéticos (dextranos, hidroxietil almidones y gelatinas), independientemente de su alto costo y la ausencia de estudios que demuestren su efectividad; incluso se ha llegado a cuestionar su seguridad. Se les ha relacionado en reacciones anafilactoides y prurito prolongado. También pueden conducir a coagulopatía y daño renal. La coagulopatía puede explicarse por la hemodilución y el efecto directo en la función plaquetaria, el complejo del factor VIII y la cascada fibrinolítica. Aunque el hidroxietil almidón tiene, por su bajo peso molecular, un menor potencial de producir coagulopatía, se le asocia a un mayor volumen de infusión y a una menor aclaración plasmática en presencia de daño renal agudo. Además de ello, todos los coloides sintéticos se han vinculado al inicio de daño renal agudo. Debe hacerse hincapié en que, si bien la albúmina no muestra ventaja sobre el uso de cristaloides en el manejo del paciente con sepsis, no es posible extrapolar este hallazgo al uso de coloides sintéticos en tanto no se aclare su verdadero potencial de causar daño en pacientes o se establezca su papel en la reposición del volumen intravascular. El uso de solución salina hipertónica tiene ventajas teóricas en la reexpansión plasmática de pacientes con hipovolemia absoluta y relativa, o ambas, apoyadas en estudios básicos y evidencia clínica. Desde los estudios de Velasco, en 1980, en los que evaluó el efecto de la infusión de solución salina hipertónica a 7.5% en un modelo de choque hemorrágico en perros, fueron evidentes los efectos benéficos. Posteriormente, el estudio se extrapoló a seres humanos en quienes, además del efecto expansor del plasma, se han descrito numerosos efectos fisiológicos en diferentes niveles. Algunos de estos efectos son: mejoría del índice cardiaco, disminución de las resistencias vasculares sistémicas y mejoría del transporte de oxígeno. Asimismo, se ha identificado que mejora la contractilidad cardiaca, disminuye el edema intersticial y endotelial, mejora el flujo sanguíneo en la microcirculación y ejerce una actividad inmunomoduladora. Resultan interesantes los efectos de la solución salina hipertónica a nivel endotelial puesto que, como se conoce ahora, este órgano desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis grave y el choque séptico. Sin embargo, se recomienda tomar con re-

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servas estos hallazgos ya que actualmente no existe evidencia de algún estudio importante de su efecto benéfico en la reanimación y el manejo del paciente séptico. Junto con la reanimación inicial, se ha iniciado toda una serie de tareas que complementan el abordaje inicial del paciente con sepsis, tales como el establecimiento de líneas venosas y arteriales, el inicio de antibioticoterapia (empírica o específica) o la búsqueda de un foco de infección. Una vez que la acometida inicial concluye, desde el punto de vista del manejo de líquidos queda por establecer cuál es la mejor aproximación al volumen que ha de administrarse al paciente en las próximas horas. Con base en la información de un estudio conducido por la ARDS Clinical Trials Network, existen dos esquemas de manejo de líquidos en pacientes con daño pulmonar agudo (DPA): a. Uno restringido de soluciones b. Uno más liberal. De 1 000 pacientes incluidos en el estudio, 71% presentaba neumonía o sepsis como causa del DPA. En general, no hubo diferencia en el desenlace principal, que era la mortalidad a 60 días (25.5% terapia restringida vs. 28.4% terapia liberal). No obstante, sí hubo diferencia en el balance positivo total a las 72 h: 400 mL en el grupo de manejo restringido vs. 5 100 mL en el grupo de manejo liberal. Asimismo, los pacientes con manejo restringido de líquidos tuvieron menos días en ventilación mecánica, presentaron una mejor mecánica pulmonar y una menor estancia en la UTI. Por último, la terapia de restricción en líquidos mostró una tendencia a la disminución de la terapia de reemplazo renal. Lo anteriormente descrito para el manejo de soluciones hipertónicas debe tomarse con cautela, ya que faltan estudios de mayor impacto que formen parte de los lineamientos del manejo del paciente séptico. Un aspecto importante en este grupo de pacientes es la necesidad de transfusión. No es raro que los pacientes con sepsis grave muestren cifras de hemoglobina por debajo del límite inferior normal, comúnmente entre 1 y 3 g/dL de descenso. Esto obedece a múltiples factores, entre los más importantes, la hemodilución y la disminución de la eritropoyesis. Una disminución discreta en la cifra de hemoglobina es bien tolerada por el paciente. Se sabe que al disminuir la viscosidad existe un efecto benéfico al decrecer la poscarga e incrementar el retorno venoso. Por otro lado, existen ganancias teóricas de la transfusión. Se sabe que una cifra mayor de hemoglobina conlleva, al menos aritméticamente, un incremento en el transporte de oxígeno. Los efectos adversos de transfundir son incremento en la viscosidad sanguínea por disminución en la deformabilidad de los eritrocitos, efectos no deseables por hemólisis, riesgo de transmisión de infecciones y, finalmente, la latencia que lleva a los eritrocitos recién transfundidos para repletar sus

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depósitos de 2,3--difosfoglicerato, antes de ser competentes para el transporte de oxígeno. Los lineamientos de la Society of Critical Care Medicine, con base en los trabajos de Rivers y col., sugieren que si durante las primeras horas de reanimación no se consigue mantener, a través de la infusión de soluciones, una saturación venosa central mayor o igual a 70 mmHg o mayor o igual a 65 mmHg venosa mezclada, se opte por transfundir si el hematócrito es menor de 30%, o bien que se inicie la infusión de dobutamina. Luego de la reanimación, no existe un consenso sobre cuál es la mejor cifra de hemoglobina que debe mantenerse en los pacientes. En muchas unidades se opta por transfundir si la hemoglobina desciende por debajo de 7 g/dL, a menos que se maneje un paciente portador de cardiopatía isquémica o un paciente mayor de 65 años.

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(Capítulo 23)

24 Terapia inotrópica en sepsis

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Marco Antonio Cetina Cámara

El estado de choque se puede definir como un daño en la relación normal entre la demanda de oxígeno y su aporte,1 que genera alteraciones dañinas en la perfusión tisular que resultan en una reducción de la disponibilidad de oxígeno y otros nutrientes a los lechos tisulares originando disfunción celular y orgánica. En los estados de choque hipovolémico, cardiogénico y obstructivo el defecto primario es una falla en el gasto cardiaco, que se deriva en hipoperfusión, hipotensión y metabolismo anaeróbico. En cambio, en el choque séptico existe una compleja interacción entre la vasodilatación patológica, la hipovolemia relativa o absoluta, la depresión miocárdica directa y la alteración en la distribución del flujo sanguíneo, lo cual ocurre como consecuencia de la respuesta inflamatoria a la infección.2 El mecanismo de las alteraciones en la hemodinámica microvascular durante la sepsis es particularmente complejo debido a que involucran no sólo cambios sistémicos, como son el incremento del gasto cardiaco y la disminución en las resistencias vasculares sistémicas, sino también cambios en la distribución del flujo sanguíneo regional y alteraciones en los mecanismos reguladores microvasculares locales debido a los efectos de mediadores inflamatorios en las células del músculo liso vascular y endotelial. Esta complejidad es particularmente evidente sin importar los cambios en la microcirculación, donde la disminución de la presión sistémica sola no puede explicar los disturbios microvasculares asociados con la endotoxemia. Varios investigadores han identificado los factores que quizá pueden afectar la respuesta microcirculatoria al choque en la redistribución del flujo sanguíneo. El compromiso de los mecanismos inflamatorios mediados por la activación de 337

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leucocitos y la liberación de citocinas es tal vez más importante en la sepsis que en choque hemorrágico. De alguna manera, los factores hemorreológicos, como son las alteraciones en la morfología de los glóbulos rojos, también pueden contribuir a cambios deletéreos en la perfusión durante la sepsis. En la fase inicial del choque séptico, cuando la administración de líquidos falla para restaurar adecuadamente la presión arterial y la perfusión orgánica, se recomienda iniciar la terapia con agentes vasopresores. La terapia con vasopresores puede también requerirse transitoriamente para el mantenimiento de la perfusión en los casos de hipotensión que pongan en peligro la vida, cuando las presiones del llenado cardiaco adecuadas no se hayan logrado. Los agentes potenciales incluyen dopamina, norepinefrina, fenilefrina, epinefrina, vasopresina y a veces dobutamina. Sin embargo, los efectos microvasculares de estos agentes vasopresores en la circulación, sobre todo la esplácnica, se desconocen, y pueden desempeñar un papel importante cuando se seleccione el agente adecuado para un paciente dado. El vasopresor ideal de la primera línea de agentes en la fase inicial del choque séptico aún continúa en debate. Otra cuestión es si los agentes vasodilatadores pueden tener un lugar en el tratamiento de la disfunción microcirculatoria. Además, mucha más información en la literatura indica que los agentes vasodilatadores son capaces de abrir la microcirculación y restaurarla después del choque séptico.3 En 2003 un grupo de representantes de 11 organizaciones internacionales expertos en enfermedades infecciosas y medicina de cuidados críticos desarrollaron unas guías de manejo para el apoyo inotrópico y vasopresor en el choque séptico, que puedan ser prácticas para el empleo por parte del clínico, bajo el auspicio de la campaña Sobreviviendo a la sepsis, como un esfuerzo por mejorar los resultados de la mortalidad en la sepsis grave. En general, concluyeron que el empleo de vasopresores ayuda a mantener una presión arterial media de > 65 mmHg durante la reanimación adecuada con líquidos y después de ella. La norepinefrina y la dopamina son los vasopresores de elección en el tratamiento del choque séptico. La norepinefrina puede combinarse con dobutamina en caso de que se deba incrementar el gasto cardiaco.4,5 La epinefrina, la fenilefrina y la vasopresina no se recomiendan como agentes de primera línea en el tratamiento del choque séptico. La vasopresina puede considerarse como una terapia de última elección. Las dosis bajas de dopamina no se indican para el propósito de protección renal.6 La dobutamina, como se sabe, se debe seleccionar con la finalidad de incrementar el gasto cardiaco, aunque no a niveles supranormales.5,7 Posteriormente, en 2004 se publicaron en la campaña Sobreviviendo a la sepsis las medidas generales para el manejo de la sepsis grave y el choque séptico, tomando como base los enunciados anteriores. Lo más destacable fue el tiempo de inicio de las medidas de apoyo, que para el manejo del choque séptico debe ser en un lapso no mayor de seis horas posteriores al diagnóstico. Se incorporó

Terapia inotrópica en sepsis

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Detección de pacientes de alto riesgo de choque séptico Suplemento de oxígeno = intubación endotraqueal y ventilación mecánica Catéter venoso central y monitoreo continuo de la presión arterial Sedación, parálisis (si intubado), o ambos < 8 mmHg Cristaloides

PVC

Coloides

8 a 12 mmHg < 65 mmHg PAM > 65 y < 90 mmHg

> 90 mmHg

< 70% SevO2

Agentes vasoactivos > 70%

Transfusión paquete globular, hematócrito > 30% < 70%

> 70% No

Agente inotrópico

Objetivos logrados Sí

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Ingreso a hospital Figura 24--1. Protocolo de tratamiento inicial (Rivers et al., 2001).

también el protocolo para la terapia dirigida por objetivos, como una forma de ordenar y definir las posibles variables hemodinámicas y generales para guiar el inicio, así como el seguimiento del manejo del choque séptico. Estas variables fueron publicadas por Rivers y col. en 2001, y posteriormente adoptadas por la campaña (figura 24--1).8 Las variables hemodinámicas más sobresalientes fueron: PVC entre 8 y 12 mmHg, si hay ventilación mecánica entre 12 y 15 mmHg, PAM entre 65 mmHg y 90 mmHg, y ScvO2 > 70%; si el objetivo no se consigue con líquidos, se debe iniciar la transfusión de paquete globular hasta con un hematócrito > 30%; si esto no se logra, entonces se deben administrar inotrópicos y un gasto urinario garantizado de al menos 0.5 cm3/kg/h. Todas las guías interna-

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cionales de esta campaña fueron revisadas y analizadas nuevamente, se modificaron y se publicaron en enero de 2008. Pero en la práctica clínica diaria, ¿cuáles son los puntos finales de la reanimación adecuada? Los puntos finales fisiológicos que determinan la adecuada reanimación son los que se relacionan con la mejoría de la disponibilidad de oxígeno en los tejidos (DO2). Debido a perturbaciones microvasculares el establecimiento de variables hemodinámicas normales no garantiza una adecuada DO2 tisular. Además, en el estudio de Rivers, 40% del grupo control, en quienes se habían logrado los objetivos (presión arterial media PAM > 65 mmHg, PVC > 8 mmHg y gasto urinario > 0.5 mL/kg/h) tenían evidencia de hipoxia tisular global, la cual se vinculó con peores resultados. Sin embargo, también había datos que indicaban que el desarrollo de valores de DO2 supranormales ocasionaban detrimento en los resultados finales del paciente en estado crítico. La DO2 global sola no debe ser utilizada como la única medida de reanimación adecuada.9 La saturación venosa central de oxígeno (ScvO2) o la saturación de la mezcla venosa de oxígeno (SvO2) indican el balance aporte--demanda de oxígeno. Estas variables dependen del gasto cardiaco, de la demanda de oxígeno, de la concentración de hemoglobina y de la saturación arterial de oxígeno. La ScvO2 es usada con más frecuencia, debido a una disminución en la utilización de los catéteres arteriales pulmonares y la realización de equivalentes no numéricos (los valores de la ScvO2 son aproximadamente 5% mayores que los valores de la SvO2, los cuales tienen una gran relación linear y pueden ser considerados equivalentes).10 El DO2 es el producto del gasto cardiaco y del contenido arterial de oxígeno. El consumo de oxígeno (VO2) normalmente tiende a ser una cuarta parte del contenido arterial de oxígeno y contribuye con la saturación de la mezcla venosa de oxígeno entre 70 y 75%. Al tiempo que ocurre una disminución del gasto cardiaco, puede suceder una dependencia en el aporte y la ScvO2 puede disminuir, lo cual tiene una importancia pronóstica adversa y se debe guiar la terapéutica. Esta variable tiene algunas limitaciones en su uso, en particular la ScvO2, debido a que puede estar elevada en la sepsis a pesar de las evidencias que corroboran la hipoxia tisular, debido a una combinación de insuficiencia en la utilización celular de oxígeno y cortocircuitos microvasculares. Los cambios son inherentes mas no específicos: una falla en la ScvO2 puede igualmente implicar una falla en el DO2 (puede ser por desaturación arterial, hemorragia aguda y falla en el gasto cardiaco) o un incremento en el VO2.9,10

¿CUÁL ES LA PRESIÓN ARTERIAL ADECUADA? Los datos de los estudios en animales indican que en una disminución de la PAM a 60 mmHg la autorregulación se pierde en los lechos vasculares coronarios, re-

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nales y del sistema nervioso central. Esto resulta en un flujo orgánico dependiente de la presión y potencialmente inadecuado. En la práctica, la terapia tiende a ser individualizada.11

¿QUÉ NIVEL DE GASTO CARDIACO SE REQUIERE COMO OBJETIVO TERAPÉUTICO? La campaña Sobreviviendo a la sepsis indica: “En pacientes con bajo gasto cardiaco, a pesar de una adecuada reanimación con líquidos, la dobutamina se puede utilizar para incrementar el gasto cardiaco (evidencia E)”. Esta sugerencia no tiene un buen nivel de evidencia que demuestre el efecto benéfico de incrementar el gasto cardiaco en este contexto. A pesar de ello, se sugiere un índice cardiaco de > 3 L/min/m2.11

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¿HAY INDICACIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE VASOPRESINA? La vasopresina es una hormona peptídica liberada de la parte posterior de la glándula hipófisis en respuesta a un incremento en la osmolaridad plasmática, la hipovolemia y la hipotensión. En condiciones normales, los niveles circulantes son mantenidos en alrededor de 2 pg/mL. En un choque vasodilatador prolongado, como el observado en la sepsis grave, hay una relativa deficiencia de vasopresina. En estos casos la vasopresina exógena tiene marcados efectos vasopresores. El uso de vasopresina no es análogo al uso de esteroides en una relativa insuficiencia suprarrenal, debido a que la vasopresina no se administra como un medicamento de reemplazo, sino como un fármaco a niveles supranormales. La dosis utilizada en estudios clínicos (0.04 unidades/min), en el contexto del choque séptico, casi siempre resulta en niveles plasmáticos > 250 pg/mL.12 Existen tres tipos de receptores para la vasopresina (V1R, V2R y V3R) y vasopresina ligada con el receptor de oxitocina, que puede ejercer alguna de sus acciones por esta vía. La vasopresina es mejor conocida como una hormona antidiurética que tiene una acción antidiurética máxima entre el rango de 5 a 10 pg/mL. Sin embargo, los niveles > 100 pg/mL, como los producidos por infusión de vasopresina, tienen una bien documentada acción natriurética. Los análogos de larga acción de la vasopresina (terlipresina) para indicaciones distintas al choque séptico (hemorragias varicosas o diabetes insípida) no causan hipertensión y han sido utilizados con eficacia como terapia de rescate en el choque resistente a las cate-

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colaminas. En el estudio de Leone y col. las dosis de uno o dos bolos de 1 mg de terlipresina indujeron un incremento significativo en la presión arterial media, resistencia vascular sistémica, resistencia vascular pulmonar y trabajo del latido ventricular derecho e izquierdo. El incremento en la presión arterial media se acompañó de una disminución significativa en la frecuencia y el índice cardiaco, pero el volumen--latido se mantuvo sin cambios, por lo que se concluyó que la terlipresina puede ser adecuada para el manejo del choque séptico en casos de resistencia a las catecolaminas, aunque se sugiere hacer más estudios que apoyen esto.13,14

¿EXISTEN OTROS INOTRÓPICOS PARA EL CHOQUE SÉPTICO? El levosimendán es un medicamento sensibilizador de calcio que tiene una potente actividad inotrópica positiva y vasodilatadora que depende de la dosis. Al igual que los inotrópicos convencionales, el levosimendán no se asocia con un incremento significativo del consumo de oxígeno miocárdico y proarritmogénico, o con la activación neurohormonal. El efecto adverso más común es la vasodilatación. En un estudio de levosimendán vs. dobutamina en pacientes sépticos con depresión miocárdica que inicialmente recibieron 5 Ng/kg/min de dobutamina, se demostró que el levosimendán mejoraba el estado hemodinámico y la perfusión regional. El levosimendán disminuye significativamente la presión arterial pulmonar media, la presión de la aurícula derecha y la presión de oclusión pulmonar, e incrementa el índice de latido, el índice cardiaco, la DO2, el VO2 y el índice de trabajo latido ventricular izquierdo. Los datos de modelos animales de depresión miocárdica séptica revelan que la acción lusitrópica del levosimendán provee la única ventaja de mejorar la función diastólica, que no es una parte del tratamiento cuando se utiliza dobutamina o los inhibidores de la fosfodiesterasa, como la milrinona. Se puede concluir que el levosimendán se indica como una excelente alternativa a la dobutamina en pacientes con depresión miocárdica inducida por la sepsis.15 Es deseable la optimización del aporte de líquidos antes de la administración de vasopresores o inotrópicos. No existen medidas perfectas para guiar la adecuada reanimación con líquidos. En el compromiso hemodinámico es esencial la carga de líquidos con un adecuado asesoramiento dinámico de la respuesta a los mismos. En los estados de persistente disminución de la presión arterial media con datos de una inadecuada perfusión orgánica se deben administrar agentes vasoactivos, aunque aún permanece en discusión qué agente debe ser utilizado. La respuesta a los líquidos debe ser monitoreada repetidamente, debido a que los vaso-

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constrictores no sólo mejoran la PAM, sino que también incrementan el tono arterial y pueden causar venoconstricción, con lo cual disminuyen la capacitancia venosa y la respuesta a la terapia con líquidos.11

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REFERENCIAS 1. Dellinger et al.: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of sepsis severe and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296--327. 2. Pottecher J, Deruddre S: Effects of vasoactive agents on the microcirculation in septic shock. En: Vincent JL (ed.): Year book of intensive care and emergency medicine. Springer, 2007:69--74. 3. Buwalda M, Ince C: Opening the microcirculation: can vasodilators be useful in sepsis? Intensive Care Med 2002;28:1208--1217. 4. Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL: Vasopressor and inotropic support in septic shock: a evidence--based review. Crit Care Med 2004;32(Suppl 11):S455--65. 5. Martin C, Papazian J: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993;103(6):1826--31. 6. Holmes CL, Walley KR: Bad medicine: low--dose dopamine in the UCI. Chest 2003;123 (4):1266--75. 7. Jardin F, Sportiche M: Dobutamine: a hemodynamic evaluation in human septic shock. Crit Care Med 1981;9(4):329--332. 8. Rivers et al.: Early goal--directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345(19):1368--1377. 9. Hollenberg SM, Ahrens TS: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004;32(9):1928--1948. 10. Gattinoni L, Brazzi L: A trial of goal oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995;333(16):1025--1032. 11. Creagh BBC, Ball J: The cardiovascular management of sepsis. En: Vincent JL (ed.): Year book of intensive care and emergency medicine. Springer, 2008:413--422. 12. Holmes CL, Patel BM: Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Chest 2001;120(3):989--1002. 13. Delmas A, Leone M: Clinical review: vasopressin and terlipressin in septic shock patients. Crit Care Med 2005;9(2):212--222. 14. Leone M, Alanese J: Terlipressin in catecholamine--resistant septic shock patients. Shock 2004;22(4):314--319. 15. De Backer D, Taccones FS: Levosimendan in septic shock: another piece in the puzzle, but many pieces are still lacking. Intensive Care Med 2007;33:403--405.

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25 La vasopresina en la sepsis Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Luis Daniel Carrillo Córdova

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La vasopresina (hormona antidiurética o arginina vasopresina) es una hormona polipeptídica producida en el hipotálamo y almacenada en el lóbulo posterior de la hipófisis; recientemente se incorporó al armamento terapéutico de la medicina intensiva. Hace 100 años Oliver y Schaefer describieron los efectos vasopresores del extracto de la hipófisis posterior; 50 años más tarde Vigneaud describió su estructura. Durante muchos años se le denominó hormona antidiurética debido a su efecto a nivel del túbulo renal distal. En años recientes se retomó su efecto vasopresor, el cual es muy estudiado en enfermos graves que cursan con choque vasodilatado de diferente etiología, dentro de la cual destacan por su frecuencia e importancia epidemiológica la sepsis grave y el choque séptico.1

CONCEPTOS DE FISIOLOGÍA La vasopresina (VP) es un nonapéptido que tiene dos puentes disulfuro entre dos cisteínas. Se sintetiza en las neuronas magnocelulares localizadas en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo como una prohormona denominada pre--pro--neurofisina II, la cual está constituida por la VP (9 aminoácidos), la neurofisina II (95 aminoácidos) y una glucoproteína (39 aminoácidos). Posterior a la ruptura de su precursor, la VP migra por el tracto supraóptico e hipofisario y se almacena en gránulos en el axón terminal de las neuronas magnohipofisarias localizadas en el lóbulo posterior de la hipófisis. De 10 a 20% de su reserva 345

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se libera rápidamente al despolarizarse estas neuronas. Cuando su estímulo es sostenido su tasa de liberación disminuye y se vuelve constante hasta que se depletan sus reservas. El ciclo completo de síntesis, almacenamiento y liberación tarda aproximadamente de una a dos horas. La hipotensión y la hipovolemia son los estímulos más potentes para la liberación de vasopresina. La VP tiene efectos en muchos órganos incluyendo el cerebro, en donde actúa como neurotransmisor mediando la termorregulación, la nocicepción, la liberación de la hormona adrenocorticotropa, la liberación de insulina, la memoria y el comportamiento social. A nivel pulmonar, dosis moderadas de VP inducen la vasodilatación y dosis elevadas, la vasoconstricción intensa. La VP ejerce varias acciones en la trombosis y en la hemostasia, entre las cuales destacan la agregación plaquetaria y la liberación del endotelio vascular del factor von Willebrand y del FVIIIa. En el túbulo distal y el colector de la neurona, la VP estimula la absorción de agua, lo cual ocasiona la concentración de la orina. Dosis elevadas estimulan la contracción uterina, el peristaltismo, la glucogenólisis hepática y la vasoconstricción del músculo liso vascular.2--3 Las funciones de la VP son determinadas por su interacción con receptores específicos acoplados al sistema de proteínas G, de los cuales los principales son el V1, el V2 y el VS o V1b. Los receptores V1 están localizados en las células musculares lisas vasculares y estimulan el efecto vasoconstrictor de la VP por medio de una serie de mecanismos que incluyen el influjo de calcio y la activación de fosfolipasas. En la circulación pulmonar, la interacción de la VP con los receptores V1 inducen la síntesis del óxido nítrico con la resultante vasodilatación y la disminución de la resistencia vascular pulmonar. A nivel renal, la estimulación de los receptores V1 disminuye el flujo sanguíneo a la médula interna sin modificar el flujo sanguíneo de la médula externa. Los receptores V2 se localizan en el túbulo contorneado distal y en el túbulo colector y regulan la acción diurética mediante la vía de señalización del AMPc. Estos receptores interactúan con la adenilciclasa y generan como segundo mensajero AMPc, el cual estimula el sistema de proteincinasa y activa el sistema de acuaporina 2. Los receptores V3 se localizan en la hipófisis anterior y estimulan la liberación de corticotropina. La VP se une a los receptores de oxitocina, cuya alta densidad en el endotelio vascular ocasiona vasodilatación. La VP exógena se distribuye rápidamente del plasma al líquido extracelular, se metaboliza en el hígado y en los riñones y se elimina en pequeñas cantidades en la orina. Su vida media plasmática es de 4 a 20 min; por lo tanto, para obtener un efecto hemodinámico sostenido requiere una infusión continua.4--5 La VP se libera en respuesta a una disminución de la presión arterial y a un aumento en la osmolaridad. Sus efectos en órganos blanco son mediados sobre todo por los receptores V1 y V2, los cuales determinan de manera esencial el tono

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vascular y la reabsorción de agua. En condiciones fisiológicas las concentraciones de VP se mantienen por debajo del rango vasoactivo, pero tienen un efecto vasopresor discreto. Los niveles suprafisiológicos estimulan la contracción del músculo liso y producen la vasoconstricción de los capilares y las arteriolas, sobre todo de las A0, las cuales constituyen las ramas de las arterias pequeñas. En la diabetes insípida el empleo de VP conserva hasta 90% del agua filtrada. Las dosis requeridas para el efecto antidiurético (5 a 10 U) son mucho menores que las necesarias para obtener el efecto vasoconstrictor (infusión continua).6 En el modelo murino de deleción del receptor V1 desarrollado por Koshimizu se demostró que la deficiencia de este receptor de VP se relaciona con la hipotensión arterial, un evento secundario a bajo volumen circulante y la alteración en la integración del barorreflejo.7 Dentro de las múltiples funciones de la VP destacan por sus implicaciones en el enfermo en choque séptico las siguientes: S Osmorregulación: la osmolaridad plasmática se mantiene en rangos muy estrechos, entre 285 y 290 mOsm, debido a osmorreceptores localizados en el hipotálamo. El estímulo de estos receptores incrementa su frecuencia de disparo, lo cual es detectado por las neuronas magnocelulares resultando en una mayor síntesis y liberación de VP. Esto, sumado al efecto por estímulo de los receptores V2, ocasiona retención de agua y disminución de la osmolaridad. Los niveles fisiológicos de la VP se calculan dependiendo de la hidratación, el balance de sodio y una osmolaridad de 0 a 20 pg/mL. Sus niveles pueden incrementarse hasta 40 pg/mL durante la deshidratación y la hiperosmolaridad sérica. S Estabilidad hemodinámica: la homeostasis hemodinámica se mantiene por la interacción entre el sistema simpático, el sistema renina--angiotensina--aldosterona y la vasopresina. Si los dos primeros se mantienen intactos la función desempeñada por la VP para el control de la presión arterial es pobre, pero juega un papel esencial cuando éstos presentan una disfunción; en esta situación, los incrementos pequeños en su concentración sérica son fundamentales para mantener el equilibrio. La VP ocasiona vasoconstricción intensa en la piel, el músculo esquelético y los vasos mesentéricos. Cuando los sistemas neurohormonales permanecen intactos, la vasopresina (aun en concentraciones séricas de 300 pg/mL) no modifica la presión arterial, observándose exclusivamente un moderado aumento en el volumen circulante y la bradicardia. Este efecto hemodinámico se debe a la estimulación de los receptores V1, los cuales están localizados en el área postrema y modulan la actividad autonómica. Los receptores que detectan la depleción de volumen intravascular y la hipotensión arterial están localizados en la aurícula izquierda, el arco aórtico y el seno carotídeo, e inician una cas-

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cada neuroendocrina caracterizada por la liberación de norepinefrina (NE) y angiotensina previa a la liberación de vasopresina. S Función cardiaca: se ha demostrado en estudios animales y en humanos que la VP disminuye el gasto cardiaco durante el choque. Su acción sobre los receptores V1 ocasiona vasoconstricción coronaria y altera la función cardiaca diastólica, lo cual provoca disfunción e isquemia miocárdica, eventos que rebasan el efecto inotrópico positivo inducido por el incremento en la entrada de calcio a la célula miocárdica. La exposición prolongada y sostenida a la VP produce un incremento en la síntesis de las proteínas miocárdicas, lo cual origina hipertrofia y remodelamiento. Las dosis muy altas de VP pueden ocasionar paro cardiaco. Además de la hipotensión y la hipovolemia existen otros estímulos que regulan la cinética de la VP. Las catecolaminas ejercen un efecto estimulante por medio de los receptores adrenérgicos B1 centrales; sin embargo, en concentraciones altas reducen su actividad mediante la acción sobre los receptores C y B2. Los glucocorticoides ejercen una retroalimentación negativa en la neurohipófisis y pueden interferir en la liberación de VP. Otros mediadores que participan en su liberación son la acetilcolina por medio de receptores nicotínicos, la histamina, la nicotina, la dopamina, las citocinas, las endotoxinas y la angiotensina II. La hipoxemia y la hipercapnia aumentan los niveles de VP. El péptido natriurético cerebral y los opioides inhiben a la VP mediante óxido nítrico.8

Cinética de la vasopresina en estados de choque En los estados de choque la hipotensión estimula la liberación de VP, de la cual se alcanzan concentraciones séricas elevadas en las fases iniciales, sobre todo cuando la hipotensión se relaciona con paro cardiaco, choque séptico, choque hemorrágico, cuyas concentraciones detectadas llegan a ser de 180 a 190 pg/mL. Estas concentraciones elevadas ocasionan vasoconstricción por activación de los receptores V1, modulación de los canales de potasio sensibles al ATP, modulación en la síntesis del óxido nítrico y potenciación del efecto de la NE y la angiotensina II, un mecanismo de defensa esencial para mantener la presión arterial. Posterior a esta fase inicial de aumento en los niveles séricos, la concentración de VP disminuye rápidamente a niveles más bajos incluso que los fisiológicos, lo cual se relaciona con una hipotensión profunda y resistente al manejo. En el choque séptico estos cambios son más pronunciados y, de acuerdo con lo demostrado por Landry, a diferencia del choque cardiogénico, los niveles de VP en el choque séptico se mantienen más bajos (22.7 pg/mL frente a 3.1 pg/mL). Los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en este proceso son la depleción de

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la reserva de VP, la inhibición de la liberación de VP, un catabolismo mayor y una disfunción del sistema nervioso autónomo.9--10

Choque vasodilatado

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La deficiencia absoluta o relativa de VP es característica de varias entidades, sobre todo de las que evolucionan a una fase de hipotensión refractaria con vasodilatación, lo cual es denominado en términos generales choque vasodilatado y se caracteriza por una mala respuesta a los medicamentos vasoconstrictores. Esta variante de choque está relacionada con la sepsis, con una oxigenación tisular inadecuada, con una hipotensión prolongada y grave (choque hemorrágico, choque hipovolémico, derivación cardiopulmonar) y con otros estados de choque con vasodilatación, entre los cuales destacan la intoxicación con metformina, las enfermedades mitocondriales, la intoxicación por cianuro y la actividad eléctrica sin pulsos, caracterizadas todas por la persistencia de la hipotensión y la hipoperfusión microcirculatoria a pesar de haber revertido y controlado el disparador. La fisiopatogenia del choque vasodilatado es compleja y los mecanismos involucrados son la muerte de las células musculares vasculares, una inadecuada extracción de oxígeno por los tejidos y un incremento en la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras. De manera independiente, los tres mecanismos implicados en el choque vasodilatado son:11 S La activación de canales de potasio sensibles al ATP de las células musculares lisas vasculares. S El incremento en la síntesis del óxido nítrico. S La deficiencia de vasopresina. La activación de los canales de potasio sensibles al ATP hiperpolarizan la membrana plasmática bloqueando así la entrada de calcio a la célula. Otros activadores de estos receptores son el péptido natriurético auricular, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la adenosina. El incremento en la síntesis del óxido nítrico, por estimulación de la sintetasa inducible de óxido nítrico, contribuye de manera significativa a la hipotensión y a la resistencia a vasopresores. Los mecanismos involucrados en la expresión de la sintetasa inducible de óxido nítrico son varias citocinas, como el factor de necrosis tumoral, la IL--6 y el interferón gamma, además de la adenosina. La acción vasodilatadora del óxido nítrico es mediada por la fosfatasa de miosina de cadenas ligeras y la activación de canales de potasio dependientes de calcio. En condiciones fisiológicas la VP tiene poco impacto en el mantenimiento de la presión arterial, pero en condiciones

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como el choque séptico, el choque hemorrágico en fase tardía, la hipotensión refractaria posterior a la derivación cardiopulmonar y el paro cardiaco refractario a las medidas habituales de reanimación, y en las entidades caracterizadas por la pobre respuesta a la NE, la endotelina y la angiotensina II, la VP desempeña una función de gran importancia para mantener el tono vascular y la presión de perfusión. Los mecanismos involucrados en la respuesta son: S S S S S S

Mayor disponibilidad de receptores en respuesta a los bajos niveles séricos. Enervación funcional autonómica. Potenciación del efecto vasoconstrictor de la norepinefrina. Inactivación de los canales de potasio dependientes de ATP. Inhibición en la síntesis de la sintetasa inducible de óxido nítrico. Bloqueo del GMPc inducido por óxido nítrico.

La vasopresina en el choque séptico En la sepsis grave y el choque séptico los niveles séricos de VP son muy bajos, oscilando entre 1.3 y 7.3 pg/mL, y disminuyen conforme el estado de choque se acentúa y se hace refractario. Al igual que lo demostrado en el choque hemorrágico, se presenta un comportamiento bifásico de la VP en el choque séptico. En la fase inicial ocurre un aumento importante de los niveles séricos de VP, los cuales pueden llegar a ser > 500 pg/mL a causa de la liberación de los depósitos en la hipófisis posterior. Conforme el estado de choque evoluciona los niveles disminuyen debido a la depleción de la reserva hipofisaria y a que el ritmo de la síntesis no los mantiene, lo cual fue demostrado por Sharshar en dos cohortes de 44 y 18 pacientes, respectivamente. En su estudio, Sharshar encontró un aumento en la fase inicial de la sepsis grave, el cual correlacionó con el mantenimiento de la presión arterial, para su disminución en los enfermos que desarrollaron choque séptico. Por otro lado, el óxido nítrico y las citocinas inflamatorias estimuladas por el lipopolisacárido inhiben la síntesis de la VP. Esto se demostró en el modelo de sepsis inducida por lipopolisacárido del ratón knockout para sintetasa inducible de óxido nítrico, en el cual se encontró un incremento en la síntesis de la VP en respuesta al estímulo. Los altos niveles de NE inhiben a nivel central las neuronas vasopresinérgicas, lo cual se traduce en niveles bajos de esta hormona. Lin investigó los niveles de NE y VP en enfermos con sepsis, sepsis grave y choque séptico desde su ingreso al servicio de urgencias. En su estudio demostró que los niveles de VP son más elevados en la sepsis grave que en la sepsis y el choque séptico (niveles más bajos). También, los niveles de NE se elevaron desde la fase de sepsis y aumentaron a 3 600 pg/mL en la sepsis grave y en el choque séptico.

La vasopresina en la sepsis

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De estos resultados se puede observar la depleción de la VP y el mantenimiento de la NE, dando como consecuencia una relación de VP/NE de 1/175, 1/175 y 1/1 000 en la sepsis, la sepsis grave y el choque séptico, respectivamente, lo cual explica la deficiencia relativa de VP en relación con la NE en el choque séptico. La determinación de los niveles de VP en la práctica cotidiana es difícil, razón por la cual se ha postulado que la copeptina, molécula que determina la correcta formación estructural de la VP, podría ser un buen marcador en la sepsis de los niveles de VP y, por lo tanto, de pronóstico. Esto fue evaluado por Müller y Selligman en infecciones pulmonares y sepsis secundarias, en las cuales los niveles elevados de copeptina desde el ingreso de los enfermos están relacionados con el mal pronóstico, la sepsis grave, el choque vasodilatado y los niveles séricos bajos de VP.12--16 Las citocinas proinflamatorias liberadas en la sepsis y el choque séptico disminuyen la densidad de los receptores V1 de VP en pulmones, hígado, riñones y corazón. La infusión continua de lipopolisacáridos disminuye la densidad de los receptores V1 hasta en 43%.17--18

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La vasopresina para el manejo del choque séptico El primer estudio clínico del uso de la VP en el choque séptico fue hecho por Landry en 1997. Los enfermos analizados presentaban un choque vasodilatado y tenían bajos niveles séricos de VP. Los pacientes fueron tratados con VP en infusión continua a dosis de 0.04 U/min ocasionando un aumento significativo de la presión arterial y resistencias vasculares sistémicas con disminución del gasto cardiaco, lo cual fue correlacionado con el aumento en los niveles séricos de la VP. Al suspender la infusión o disminuir la dosis a 0.01 U/min se reinstaló la hipotensión con disminución de los niveles séricos de la VP a 30 pg/mL. A partir de este estudio se publicaron 23 más con diferentes metodologías, de los cuales sólo cinco fueron aleatorizados. Independientemente de la metodología, todos los estudios mostraron la misma tendencia, caracterizada por una mejoría en la presión arterial sistémica, un aumento de las resistencias vasculares, una disminución de los requerimientos de NE y un crecimiento de los volúmenes urinarios sin incremento de la creatinina. Es importante mencionar que en ninguno de los estudios se demostró una disminución de la función renal relacionada con el empleo de las dosis de VP, las cuales no rebasaron 0.04 U/min. Incluso, en el estudio de Morales realizado en enfermos con dispositivos de asistencia ventricular se reportó que en 18 de 22 pacientes se presentó una mejoría en la función renal en cuanto se inició la infusión de VP. Este efecto sobre la función renal parecería paradójico, tomando en cuenta el efecto renal de la VP; sin embargo, los resultados obtenidos se deben a la mejoría en el flujo sanguíneo renal y el gradiente osmótico peritubular que se presenta con la infusión de VP. En los estudios en los cuales

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Sepsis

(Capítulo 25)

se analizó el gasto cardiaco se mostró una disminución de éste sin que impactara en la presión arterial. En conjunto, estos trabajos muestran la sobrevida a corto plazo durante la infusión de VP, pero no fueron diseñados para evaluar una sobrevida de 28 días o más.19 De los efectos colaterales reportados destacan la disminución del gasto cardiaco (sobre todo cuando se utilizan dosis elevadas de VP), paro cardiaco, isquemia de las extremidades, necrosis de la piel, isquemia esplácnica, aumento de bilirrubinas secundaria a hipoperfusión hepática y arritmias cardiacas.20--21 A partir de estos estudios se concluyó que la VP tiene un lugar en los pacientes con choque séptico que no respondan al tratamiento convencional y que requieran dosis cada vez más elevadas de NE, razón por la cual se posicionó como un medicamento de rescate invocando su efecto vasopresor o como una sustitución hormonal, tomando en cuenta que, de acuerdo con los estudios realizados, sólo 30% de los enfermos con choque séptico cursan con niveles séricos bajos de VP y, como fue demostrado por Lin, cursan con deficiencia inapropiada en relación con los niveles de NE. La dosis máxima recomendada para obtener efectos terapéuticos con un mínimo de consecuencias adversas es de 0.04 U/min; dosis más altas se relacionan de manera proporcional con más efectos deletéreos. Es recomendable iniciar con dosis de 0.01 U/min y titularla progresivamente de acuerdo con la respuesta hemodinámica, lo cual se logra por regular con 0.03 U/min. Con base en que las recomendaciones para el empleo de VP se fundamentaron en estudios de diferente metodología, con pocos enfermos y sin evaluar el impacto en la mortalidad a mediano plazo (28 días), Russell y col. desarrollaron un estudio aleatorio en el cual se incluyó a a 778 enfermos con choque séptico. En esta investigación los científicos compararon el uso de la VP a dosis bajas (de 0.01 a 0.03 U/min) y de la NE contra el uso exclusivamente de NE (estudio VASST). No se encontraron diferencias significativas en ambos grupos en la mortalidad a 28 y 90 días, respectivamente, y, de manera paradójica, se sugirió que los enfermos con choque séptico menos grave que requerían dosis de NE de 5 a 14 Ng/min presentaron una tendencia positiva a la reducción de la mortalidad, a diferencia de los pacientes más graves, que requerían más de 15 Ng/min, en quienes no se observó ningún aumento en la sobrevida con VP. Las limitantes de este estudio son las diferentes dosis de VP empleadas, el no haber medido los niveles séricos de VP para adecuar el tratamiento y el incluir enfermos con PAM de 72 a 73 mmHg, lo cual evaluó en esencia a la VP como medicamento para reducir la dosis de NE y no como medicamento para los enfermos con choque séptico refractario a las catecolaminas; por otro lado, el tiempo promedio de inclusión de los enfermos fue de 12 h después de haber diagnosticado el choque séptico. Este último punto es de gran importancia, tomando en cuenta el sustento científico de que cuanto más temprano se inicien las medidas terapéuticas, incluyendo la reanimación con volumen y el uso de vasopresores e inotrópicos, mejor será la respuesta

La vasopresina en la sepsis

353

y el tiempo de sobrevida. La conclusión final del estudio fue que la VP a dosis bajas cuando se usa junto con la NE no reduce la mortalidad en el choque séptico.22 En una revisión reciente, Cochrane concluyó que en los estados de choque no hay superioridad de ningún vasopresor sobre otro para el manejo de los enfermos. Con base en estos datos y en las pruebas científicas actuales se puede concluir que la VP y otros vasopresores tienen la misma efectividad en el tratamiento de los enfermos con choque séptico y que lo importante no es el medicamento per se, sino su uso hecho con juicio y de acuerdo con el estado clínico del paciente y el tiempo de inicio, cuanto más temprano mejor, de preferencia en la primera hora de instalado el estado de choque, lo cual concuerda con lo publicado recientemente por Joseph E. Parrillo.23--24

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REFERENCIAS 1. Vincent JL: Vasopressin in hypotensive and shock status. Crit Care Clin 2006;22:187--197. 2. Doris PA: Vasopressin and central integrative processes. Neuroendocrinology 1984;38:75-85. 3. Snyder HM, Noland TD, Breyer MD: cAMP--dependent protein kinase mediates hydrosmotic effect of vasopressin in collecting duct. Am J Physiol 1992;263:147--153. 4. Thibonnier M, Coles P, Thibonnier A: Molecular pharmacology and modeling of vasopressin receptors. Prog Brain Res 2002;139:179--196. 5. Holmes CL, Landry DW, Granton JT: Science review: vasopressin and the cardiovascular system: part I--receptor physiology. Crit Care 2003;7:427--434. 6. Freseinecker BE, Tsai AG, Martini J: Arteriolar vasoconstrictive response: comparing the effects of arginine vasopressin and norepinephrine. Crit Care 2006;10:75--80. 7. Koshimizu T, Nasa Y, Tanoue A: V1a vasopressin receptors maintain normal blood pressure by regulating blood volume and baroreflex sensitivity. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:7807--7812. 8. Delmas A, Leone M, Rosseau A, Albanese J, Martin C: Clinical review: vasopressin and terlipressin in septic shock patients. Crit Care 2005;9:212--222. 9. Landry DW, Levin HR, Gallant EM: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilatation of septic shock. Circulation 1997;95:1122--1125. 10. Sharshar T, Carlier R, Blanchard A: Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock. Crit Care Med 2002;30:497--500. 11. Landry DW, Oliver JA: The pathogenesis of the vasodilatory shock. N Engl J Med 2001; 345:588--595. 12. Carnio EC, Stabile AM, Batalhao ME: Vasopressin release during endotoxaemic shock in mice lacking inducible nitric oxide synthase. Pflugers Arch 2005; 450: 390--394. 13. Lin IY, Ma HP, Lin AC: Low plasma vasopressin/norepinephrine ratio predicts septic shock. Am J Emerg Med 2005;23:718--724. 14. Muller B, Morgenthainer N, Stolz D: Circulating levels of copeptin, a novel biomarker, in lower respiratory tract infections. Eur J Clin Invest 2007;37:145--152. 15. Seligman R, Papassotiriou J, Morgenthaler NG, Meisner M, Texeira P: Copeptin, a novel prognostic biomarker in ventilator--associated pneumonia. Crit Care 2008;12:11--18. 16. Jochberger S, Mayr VD, Luckner G: Serum vasopressin concentrations in critically ill patients. Crit Care Med 2006;34:293--299.

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(Capítulo 25)

17. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M et al.: Circulating vasopressin levels in septic shock. Crit Care Med 2003;31:1752--1758. 18. Roth BL, Spitzer JA: Altered hepatic vasopressin and alpha 1--adrenergic receptors after chronic endotoxic infusion. Am J Physiol 1987;252:699--702. 19. Den Ouden DT, Meinders AE: Vasopressin: physiology and clinical use in patients with vasodilatory shock: a review. Netherlands J Med 2005;63:4--13. 20. Holmes CL, Walley KR: Vasopressin in the ICU. Curr Opin Crit Care 2004;10:442--448. 21. Farand P, Hamel M, Lauzier F, Plante GE, Lesur O: Organ perfusion/permeability--related effects of norepinephrine and vasopressin in sepsis. Can J Anesth 2006;53:934--946. 22. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hebert PC: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:877--887. 23. Mullner M, Urbanek B, Havel C et al.: Vasopressors for shock. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:1--20. 24. Parrillo JE: Septic shock--vasopressin, norepinephrine, and urgency. N Engl J Med 2008; 358:954--955.

26 Esteroides en sepsis Néstor Raimondi

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GLUCOCORTICOIDES Y ESTRÉS El papel principal de la respuesta al estrés es mantener la homeostasis. El eje hipotálamo--pituitario y los sistemas nerviosos adrenérgico y simpático son los principales mediadores de la respuesta. Tanto el estrés psíquico como el físico producen un aumento inmediato de la secreción de ACTH que, en pocos minutos, produce una elevación de los niveles de cortisol plasmático. Los niveles normales de cortisol van de 5 a 15 Ng/dL. En condiciones de estrés, como en el choque séptico temprano, son mayores de 25 Ng/dL. Bollaert describió que eran predictores independientes de mortalidad en el choque séptico los niveles de cortisol mayores de 20 Ng/dL, la falta de respuesta a la estimulación con ACTH (representada por un aumento en los niveles de cortisol menores de 9 Ng/dL), los hemocultivos positivos y los niveles de lactato mayores de 2 mmol/L. Con el estrés disminuyen también los niveles de globulina transportadora de cortisol, lo que favorece su elevación plasmática. En el lugar inflamado los niveles de cortisol son aún más altos debido a la acción de los neutrófilos y su elastasa. En los tejidos, el cortisol es regulado por la transformación a su forma inactiva, que es la cortisona. Las citocinas pueden alterar la función de los receptores corticoideos en diferentes tipos celulares; el factor de necrosis tumoral TNF--B puede inducir corticoideorresistencia. Asimismo, se altera la producción de mineralocorticoides con un decremento en la producción de aldosterona y la elevación de 355

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Sepsis

(Capítulo 26)

renina plasmática. El tratamiento con mineralocorticoides en sepsis es un hecho que todavía suscita controversias. Las citocinas proinflamatorias, la estimulación vagal y la reducción de la retroalimentación negativa de cortisol aumentan la producción de ACTH y provocan la pérdida del ritmo circadiano de los esteroides. Los glucocorticoides poseen también efectos antiinflamatorios; entre los más importantes están: S La inhibición de la producción de citocinas sintetizadas por linfocitos T, como interleucinas (IL) IL--2, IL--3, IL--4, IL--5, interferón delta (IFNE), GM--CSF (granulocyte–macrophage colony--stimulating factor). S El aumento de la producción de citocinas antiinflamatorias al sintetizar antagonistas de los receptores IL--10, TGF (transforming growth factor) IL--1. S La estimulación de la producción por los macrófagos de MIF (migration inhibitory factor) y lipocortina. S La inhibición de la expresión de mediadores de inflamación: PLA soluble, ciclooxigenasa 2 (COX--2) inducible y síntesis de ON sintetasa inducible. S La inhibición de la expresión de los marcadores de la membrana celular de CD14 para la expresión en monocitos/macrófagos. S La inhibición de la expresión de la adhesión molecular (ICAM--1 [intercellular adhesion molecule], ECAM--1 [endothelial cell adhesion molecule], LFA--1 [leucocyte function associated antigen], CD2) en las células endoteliales. S La activación de la apoptosis de eosinófilos y linfocitos T maduros.

GLUCOCORTICOIDES Y SEPSIS En la fase inicial de la sepsis la actividad inflamatoria es muy intensa y secundaria a la respuesta inmunitaria que se produce al reconocer los componentes de la infección. Pero, al mismo tiempo, durante la sepsis las citocinas proinflamatorias (TNF--B, IL--1, IL--6) circulantes estimulan la secreción de CRH y ACTH. Las fibras aferentes vagales detectan la presencia de TNF--B, IL--1 y otros factores en el sitio de la inflamación y activan el eje hipotálamo--pituitaria--adrenal. Existen otros factores que inducen la regulación positiva de la secreción de ACTH: el sistema noradrenérgico, la vasopresina, la serotonina y la angiotensina. Debido al conocimiento de los intensos efectos antiinflamatorios de los corticoides en dosis altas (terapéuticas), se pensó que podían ser de utilidad para mejorar la evolución de la sepsis y el choque séptico. En el decenio de 1970, Shumer

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Esteroides en sepsis

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propuso la utilización de esteroides en dosis altas para el tratamiento del choque séptico. El fundamento era detener el proceso inflamatorio y disminuir así la mortalidad. Posteriormente C. Sprung demostró, en una pequeña serie, que si bien los corticoides no disminuían la mortalidad sí acortaban la duración del choque séptico. A mediados del decenio de 1980, Bone y Hinshaw publicaron en el mismo número de New England Journal of Medicine dos grandes series de pacientes en quienes demostraban que los corticoides en altas dosis no sólo no son benéficos para tratar a los pacientes con sepsis, sino que aumentan la incidencia de complicaciones infecciosas. A mediados del decenio de 1990, un metaanálisis de Cronin confirmó estos datos. Hace algunos años Annane y otros investigadores franceses demostraron una disminución significativa de la mortalidad en los pacientes con choque séptico refractario que no respondieron con elevación del cortisol plasmático a una estimulación con ACTH (3/4 de los casos), usando hidrocortisona en dosis suprafisiológicas (50 mg cada 6 h) y fludrocortisona (50 Ng día). En estos casos el diagnóstico sería de choque séptico con insuficiencia suprarrenal relativa, que se caracteriza por niveles de cortisol elevados en valores absolutos, pero insuficientes para controlar la respuesta inflamatoria. La insuficiencia suprarrenal se ve en el paciente crítico cuando existen alteraciones fisiológicas múltiples y sostenidas, cuando la internación en la UTI es prolongada, cuando hay incremento del requerimiento de vasopresores y en casos que no evidencian un foco infeccioso en actividad y están medicados con ATB adecuados. Esta idea de una insuficiencia suprarrenal transitoria —que suele aparecer en el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM)— representa un factor agravante de la sepsis severa y el choque séptico, y lleva a considerar el uso de los corticoides en forma supletoria. Existen varios factores que interfieren el funcionamiento normal del eje hipotálamo--hipofisario en la sepsis; cuando la función hipofisaria o suprarrenal está alterada crónicamente, el estrés de un proceso agudo como la sepsis puede desencadenar una insuficiencia aguda. Algunos medicamentos (ketokonazol) pueden alterar la función adrenal disminuyendo la producción de cortisol; otros (fenitoína, fenobarbital) aumentan su metabolismo. Por último, 30% de los decesos por choque séptico tienen en la autopsia hemorragia o necrosis suprarrenal. La disfunción del eje hipotálamo--pituitario--suprarrenal durante las enfermedades graves puede deberse a una combinación de diferentes mecanismos, fundamentalmente a una falla suprarrenal combinada con resistencia periférica a los glucocorticoides. Este concepto es diferente del planteado en primer término, ya que los corticoides no se indican en dosis antiinflamatorias sino en dosis fisiológicas supleto-

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Sepsis

(Capítulo 26)

rias. Este planteamiento es similar al clásico uso de dosis fisiológicas elevadas de corticoides en pacientes con insuficiencia suprarrenal conocida o cuando reciben glucocorticoides en forma crónica y se someten a una situación de estrés, como una cirugía mayor o un cuadro crítico como trauma, sepsis, choque, etc. En los pacientes sin insuficiencia suprarrenal relativa el uso de este tratamiento no sólo no mejoró la evolución, sino que presentó una tendencia a empeorarla. ¿Cómo se diagnostica y qué se entiende por insuficiencia suprarrenal relativa? Esta pregunta, en el contexto de un paciente con choque séptico que requiere soporte hemodinámico con infusión de vasoconstrictores, es difícil de responder. Annane propone realizar la prueba de estimulación con ACTH y medir el cortisol plasmático después de 30 y 60 min, considerando positiva la prueba con cualquier aumento mayor o igual a 9 Ng/mL. Otros autores proponen el uso de dosajes de cortisol en sangre. Este planteamiento enfrenta el problema de no haberse determinado claramente hasta el presente cuál es el nivel adecuado de cortisol en pacientes con choque séptico. Recientes publicaciones refieren que podría considerarse insuficiente un valor de cortisol menor de 20 a 25 Ng/mL en los pacientes con choque séptico. En 2007, el grupo multinacional del estudio Corticus propuso utilizar para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal en sepsis severa o choque séptico el cortisol basal menor o igual a 15 Ng/dL o 'máx 9 Ng/dL después de la estimulación con ACTH. En este estudio se determina que con el dosaje de cortisol 60 min después de la estimulación es suficiente para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal relativa. El análisis detallado de la metodología del estudio descrito ha despertado algunas sospechas sobre la posibilidad de aplicar estos resultados a la práctica clínica, y algunos autores aconsejan un uso muy restringido de los glucocorticoides en el choque séptico. De hecho, la opinión actual es no considerar el uso de corticoides como un estándar de tratamiento. Con base en la experiencia acumulada, podría recomendarse el uso de hidrocortisona en dosis fisiológicas (de 200 a 300 mg/día en dos o tres dosis diarias) en las siguientes circunstancias: S Antecedentes de insuficiencia suprarrenal, también en los pacientes hipotiroideos por la frecuencia de insuficiencia suprarrenal asociada. S Pacientes que utilizan o han utilizado recientemente corticoides en forma crónica o que han recibido dosis de corticoides de depósito. S Algunos autores recomiendan que en aquellos pacientes con choque séptico que requieran dosis elevadas de vasoconstrictores (dopamina mayor de 15 a 20 Ng/kg/min o noradrenalina mayor de 0.2 a 0.3 Ng/kg/min) durante un periodo mayor de 24 h se realice una prueba de administración de corticoides. En dichos pacientes se puede comenzar con la administración de hidrocortisona en las dosis referidas. Si en las 24 h siguientes las dosis de los va-

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soconstrictores pueden disminuirse significativamente o suspenderse en su totalidad, debe considerarse el mantenimiento de la misma durante 5 u 11 días. Si además de la necesidad de altas dosis de vasoconstrictores el paciente presenta un dosaje de cortisol con valores menores de 20 a 25 Ng/mL, tendría mayor sustento la prueba del uso de corticoides como ya fue referida. Por otro lado, como se desprende del metaanálisis publicado en 2004 por el grupo de Annane en BMJ, no hay evidencia de que el uso de corticoides en la sepsis severa y el choque séptico —como se describió arriba— aumente la tasa de hemorragias digestivas, sobreinfecciones o hiperglucemia. Este importante estudio confirma que los cursos prolongados de corticoides en dosis bajas, recomendados arriba, reducen tanto la mortalidad a 28 días como la producida en las UTI, y la intrahospitalaria en general. También muestra que mejora la hemodinamia sistémica y reduce la duración del tratamiento vasopresor. El estudio Corticus se realizó entre marzo de 2002 y noviembre de 2005 en 52 centros en forma aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo. Se incluyó en total a 500 pacientes, de los cuales 499 fueron evaluables. No se alcanzó la muestra de 800 pacientes debido a que la Surviving Sepsis Campaign (SSC) recomendó el tratamiento con hidrocortisona en el choque séptico dependiente de fármacos vasoactivos. La población estuvo integrada por pacientes menos graves y más pacientes quirúrgicos que en el trabajo de Annane de 2002. La hidrocortisona se administró en dosis de 50 mg cada 6 h durante cinco días, 50 mg cada 12 h los días 6 a 8, y 50 mg cada 24 h los días 9 a 11 (no se utilizó fludrocortisona). Aproximadamente la mitad de los pacientes no respondieron a la prueba de estimulación con ACTH. No hubo diferencias en la mortalidad a los 28 días ni en el conjunto de todos los pacientes (31% placebo; 33.5% hidrocortisona), ni entre los que respondieron a la prueba de ACTH ni entre los que no respondieron. Los pacientes tratados con hidrocortisona tuvieron una mejor respuesta hemodinámica (reversión más rápida del choque). No se detectaron diferencias en los efectos adversos (infecciones, polineuropatía). De esta serie, se concluye que es la respuesta a la prueba de estimulación con ACTH menor o igual a 9 Ng/dL de cortisol lo que puede predecir peor pronóstico, no así los niveles basales de cortisol menores o iguales a 15 Ng/dL. De esta serie se desprende también un estudio bioquímico que mostró que los resultados de los dosajes de cortisol plasmático realizados en los distintos hospitales participantes tuvieron gran variabilidad cuando se compararon con un laboratorio centralizado (Roche) con un método estandarizado y aprobado. Finalmente, los corticoides en el choque séptico están indicados en: S Pacientes con necesidad de más de 0.3 Ng/kg/min de noradrenalina o más de 20 a 25 Ng/kg/min de dopamina.

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Sepsis

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S Pacientes con insuficiencia suprarrenal previa. S Pacientes tratados previamente con corticosteroides. S Pacientes hipotiroideos.

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27 Estatinas en sepsis Raúl Carrillo Esper, Jorge Raúl Carrillo Córdova, Daniel Carrillo Córdova

La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica a la infección en cuya patogénesis interactúan, con base en polimorfismos genéticos relacionados con el disparador, la inmunidad innata, la disfunción endotelial y un estado proinflamatorio y procoagulable, que conducen a una grave disfunción microcirculatoria. En EUA cada año se diagnostican entre 400 000 y 500 000 nuevos casos de sepsis, con una mortalidad de 35 a 45%, la cual se incrementa a pesar de los avances en su diagnóstico y terapéutica, y posiciona a la sepsis como la décima causa de muerte en la Unión Americana.1,2

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FISIOPATOLOGÍA El síndrome séptico se inicia con el reconocimiento de productos microbianos por parte de receptores especializados que se denominan receptores semejantes a los Toll, que son receptores transmembrana que una vez activados inician una cascada de eventos moleculares citoplásmicos que tienen como objetivo final común la activación del factor nuclear LC, el cual transloca al núcleo para iniciar con la respuesta inflamatoria y la síntesis de citocinas proinflamatorias, reactantes de fase aguda y moléculas de adhesión endotelial, lo cual induce un proceso de desregulación inmunitaria, entre otras cosas. La sepsis afecta todos los órganos corporales. Las células endoteliales recubren la luz de los vasos sanguíneos y están en estrecha relación con el flujo sanguíneo, no sólo para formar una 361

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Sepsis

(Capítulo 27)

barrera limitante, sino para integrarse como un órgano activo que regula el metabolismo interno, controlando a través de diferentes mediadores el tono vascular, la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo microcirculatorio, la coagulación, la fibrinólisis y la inflamación. El flujo microcirculatorio se ve entorpecido por una reducción en la expresión de proteína C activada y trombomodulina, lo cual favorece la trombosis microcirculatoria. Cuando persiste el proceso inflamatorio la disfunción endotelial se perpetúa y se inicia un proceso proapoptósico, que condiciona una mayor disfunción endotelial a través de trifosfato de adenosina extracelular, óxido nítrico (ON), angiotensina II, interleucina 1, isquemia y reperfusión, y factor de crecimiento transformante beta. El ON tiene un papel fundamental, ya que en los enfermos con sepsis no sólo es un importante regulador del tono vascular y del flujo sanguíneo, sino que también es un modulador de la coagulación e inhibidor de la adhesión plaquetaria y de polimorfonucleares. La producción excesiva de ON por la activación de la sintetasa inducible de ON favorece un estado de vasodilatación y proinflamatorio (figura 27--1).3--7

ESTATINAS El colesterol es un compuesto esencial para el funcionamiento corporal y se sintetiza sobre todo en el hígado a partir de la vía del mevalonato, en la que la HMG-CoA es la enzima limitante. Las estatinas son potentes inhibidores competitivos y dependientes de la dosis de 3--hidroxi--3--metilglutaril--coenzima A por su homología estructural. La reducción en la síntesis de colesterol condiciona un mecanismo de retroalimentación negativo que impacta sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Por este motivo se introdujeron en la práctica clínica para el manejo de la enfermedad vascular aterosclerótica y de la cardiopatía isquémica, demostrando en varios estudios que su empleo en estas situaciones disminuye de manera significativa el riesgo cardiovascular. Desde su aprobación para su uso clínico se han introducido varias estatinas en el mercado, entre las que destacan la simvastatina, la atorvastatina, la pravastatina y la lovastatina, las cuales pertenecen a la misma familia, pero difieren en su farmacodinamia, farmacocinética y efectos colaterales. Además de su efecto protector cardiovascular, las estatinas tienen efectos pleiotrópicos, que son independientes de su capacidad para reducir los niveles de LDL--colesterol, entre los que destacan los antiinflamatorios, los vasodilatadores y los antitrombóticos. El farnesilpirofosfato y el geranilgenarilpirofosfato, entre los que destacan las subfamilias farnesilada ras y geranilgeranilada Rho, Rac y Cdc42, son productos metabólicos no esteroideos del mevalonato que modifican la señalización intracelular a través de la isoprenilación de diferentes proteínas de membrana, como la proteína G heterodimérica, las lami-

Estatinas en sepsis

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Infección E E Macrófagos

Polimorfonucleares

Endotelio

E Citocinas

SIRS

E

Quimiocinas

E

Moléculas de adhesión NO

E

Disfunción endotelial

E Respuesta inmunitaria hiperactiva

Respuesta inmunitaria hipoactiva

E

HO--1

Apoptosis

Coagulopatía

Sepsis grave Falla orgánica múltiple

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Figura 27--1. Eventos fisiopatológicos y óxido nítrico en sepsis.

ninas nucleares, las proteínas de unión GTP y el sistema de proteincinasa activador del factor nuclear LC, el cual transloca el interior del núcleo e induce la activación de genes que median la síntesis de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, proteínas de reconocimiento inmunitario y apoptosis. Por su función moduladora sobre la respuesta inmunitaria y la inflamación, el mevalonato es finamente regulado por numerosos mecanismos pretranscripcionales y postranscripcionales, con balance enzimático secuencial por la 3--hidroxi--3--metilglutaril coenzima A sintetasa (HMG--CoA) y la HMG--CoA reductasa. Cuando las estatinas inhiben la HMG--CoA reductasa disminuyen la disponibilidad del farnesilpirofosfato y del geranilgeranilpirofosfato, y reducen entonces la isoprenilación proteica y los mecanismos de señalización intracelular que resultan en la modulación de la inflamación, en la activación endotelial, en la función leucocitaria y en el sistema de coagulación. Por otro lado, la simvastatina y la pravastatina activan el sistema de proteincinasa B (Akt), que resulta en una mejoría de la microcirculación al inducir la sinte-

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tasa constitutiva de óxido nítrico e inhibir la apoptosis de células endoteliales y regular el metabolismo celular.8--10 La inhibición de la HMG--CoA reductasa por parte de las estatinas impide la generación de isoprenoides que se unen a las guanosintrifosfatasas endógenas Rho y Ras, lo cual previene la translocación de estas proteínas de señalización a sus sitios activos. Rho activa al FNLC, que promueve la inflamación y reduce la actividad de la sintetasa de ON endotelial. A través de la inhibición de Rho, las estatinas tienen un efecto antiinflamatorio directo que se manifiesta como una reducción en las proteínas de fase aguda (mieloperoxidasa, proteína C reactiva, citocinas proinflamatorias IL--1 e IL--6) y de células inflamatorias, y en la mejoría del tono vascular a través de la regulación en el metabolismo de ON y un efecto antiinflamatorio a través de la síntesis de citocinas antiinflamatorias (IL--10). Los efectos vasodilatadores adicionales son mediados a través de la expresión de endotelina y de moléculas de adhesión (E--selectina), y a través de otras propiedades vasoprotectoras, incluidos la regulación del sistema de heme--oxigenasa, la inhibición de la producción de especies reactivas de oxígeno inducido por angiotensina--II, la regulación decreciente de receptores de angiotensina--1 y la inhibición de la activación de Rac, molécula que activa la oxidasa de NADPH. Las estatinas aumentan la expresión endotelial de trombomodulina y disminuyen la de factor tisular, lo cual favorece el equilibrio microcirculatorio de la coagulación; también reducen los niveles del factor de von Willebrand y mantienen el balance del sistema fibrinolítico. Las estatinas tienen un efecto sobre los factores V, VII y XII, y reparan el endotelio dañado acelerando la reendotelización y la movilización de células endoteliales progenitoras. Asimismo, inhiben la migración linfocitaria al bloquear la unión de linfocitos a la molécula de adhesión endotelial--1. Las estatinas revierten la hiporreactividad vascular característica de la sepsis y la depresión miocárdica, lo cual contribuye a mejorar el flujo microcirculatorio y la sobrevivencia.11--17 Las estatinas ejercen su acción antiinflamatoria, inmunomoduladora y protectora endotelial a través de los siguientes mecanismos: S Interfieren con el proceso de presentación de los productos bacterianos a nivel receptor. S Atenúan la respuesta inflamatoria sistémica. S Mantienen la estrecha regulación endotelial al inhibir la activación, la apoptosis y la disfunción endotelial. S Mantienen el balance entre la sintetasa inducible y la constitutiva de óxido nítrico, lo cual tiene un impacto en la estabilidad hemodinámica y vasomotora. S Efecto antiapoptósico. S Reducen la expresión de moléculas de adhesión.

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S Modulan la activación de células T. S Disminuyen la actividad del FNLC.

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ESTATINAS Y SEPSIS De acuerdo con la Campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis, las estrategias con las que se cuenta para modular y controlar la respuesta inflamatoria en la sepsis son la proteína C activada y los esteroides a dosis bajas. Con base en los efectos pielotrópicos de las estatinas, éstas se están evaluando para incluirlas en los paquetes de manejo de los enfermos con sepsis. Las pruebas experimentales en animales han mostrado que las estatinas previenen la sepsis y modulan el estado inflamatorio inducido por ella. En un estudio retrospectivo, Liappis demostró una reducción de la mortalidad atribuible a bacteriemia en los enfermos que recibieron estatinas. La premedicación con simvastatina disminuye significativamente la mortalidad en el modelo murino polimicrobiano de sepsis al preservar la función cardiovascular e inhibir la tendencia proinflamatoria. Estos mismos resultados se observaron en estudios clínicos de sepsis, donde se emplearon diferentes estatinas, como la atorvastatina, la simvastatina y la pravastatina. Steiner demostró que el pretratamiento con simvastatina suprime la respuesta inmunitaria y la inflamación mediada por lipopolisacáridos en voluntarios sanos. En un estudio de cohorte observacional, prospectivo y realizado en enfermos con infecciones bacterianas, el pretratamiento con estatinas redujo en gran medida la mortalidad y la gravedad de la sepsis. La sepsis grave se presentó en 19% de los enfermos que no recibieron estatinas y en 2.4% de los que las recibieron. En el estudio observacional publicado por Hackman, que incluyó a un gran número de enfermos, se demostró que las estatinas reducen de manera significativa la incidencia de sepsis (riesgo relativo de 0.81; 95% IC 0.72 a 0.90), gravedad (0.83; 0.70 a 0.97) y mortalidad (0.75; 0.61 a 0.93). El efecto protector se presentó en los grupos con dosis altas y bajas de estatinas, y en varias subpoblaciones, como los enfermos con diabetes o con cardiopatía isquémica.18--23 En los estudios que evalúan el efecto de las estatinas en la neumonía y la bacteriemia secundaria se ha mostrado que las estatinas disminuyen significativamente la mortalidad y la bacteriemia secundaria. En el estudio de Frost y col. se observó una reducción significativa en la mortalidad en enfermos con influenza y neumonía. Horne demostró una reducción en la mortalidad en los enfermos con cardiopatía isquémica bajo tratamiento con estatinas que desarrollaron infección por citomegalovirus con una elevada carga viral. En los enfermos seropositivos para VIH no se demostró que las estatinas redujeran la carga viral. De 11 estudios que evaluaron el efecto de las estatinas en infecciones virales, ocho demostraron

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una disminución en la mortalidad, dos no tuvieron ningún efecto y uno tuvo incremento en la mortalidad. La insuficiencia renal aguda se presenta en cerca de 50% de los pacientes con choque séptico y su mortalidad es elevada.29 En el estudio realizado por Yasuda se demostró que la simvastatina atenúa la lesión tubular inducida por sepsis, mejora la perfusión microvascular renal, incrementa el aporte de oxígeno a los túbulos y disminuye la fuga proteica vascular y los niveles intrarrenales de TNF--B. Todo lo anterior se refleja en la preservación de la función renal y la disminución en la mortalidad.24--29 En los diferentes protocolos publicados en la literatura la dosis y el tipo de estatinas han variado y no se ha establecido una dosis ajustada para los pacientes; sin embargo, con base en las pruebas actuales se recomienda que el tiempo de inicio ocurra entre 24 y 96 h después del diagnóstico del proceso séptico, siendo lo ideal administrarlas al momento del diagnóstico para poder atacar el proceso inflamatorio, la microcirculación y el desarrollo de fallas orgánicas. Se debe tomar en cuenta que el flujo esplácnico es muy variable en el enfermo séptico y que la absorción de los medicamentos es impredecible, por lo que es conveniente realizar estudios. El número necesario a tratar con estatinas en sepsis es muy variable y va de 6 a 588, lo cual indica la heterogeneidad de los estudios publicados. De acuerdo con las evidencias científicas que se tienen hasta el momento, se puede concluir que el empleo de las estatinas en infecciones y sepsis tiene una tendencia positiva a disminuir la gravedad y la mortalidad asociada, pero estas conclusiones se basan sobre todo en los estudios, aunque grandes, retrospectivos y con limitaciones metodológicas, por lo que la decisión terapéutica requiere estudios controlados y prospectivos que demuestren su efecto positivo de manera contundente y poder incluirlas en las guías de manejo. Ahora sólo se cuenta con seis estudios clínicos en fase II y IV que están evaluando el potencial clínico de las estatinas en la infección y en la sepsis —tres en sepsis, dos en infecciones virales y uno en SIDA—, cuyos resultados serán de gran importancia en la medicina intensiva.

REFERENCIAS 1. Balk RA: Severe sepsis and septic shock: definitions, epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin 2000;16:179--192. 2. Angus DC, Linde--Zwirble WT, Lidicker J: Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303--13l0. 3. Glauser MP: Pathophysiologic basis of sepsis: considerations for future strategies of intervention. Crit Care Med 2000;28:4--8. 4. Stefanec T: Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? Chest 2000;117:841--854. 5. Faust SN, Levin M, Harrison OB: Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 2001;345:408--416.

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27. Falagas ME, Makris GC, Matthaiou DK, Rafailidis PI: Statins for infection and sepsis: a systematic review of the clinical evidence. JAC 2008;61:774--785. 28. Schrier RW, Wang W: Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004;351:159--169. 29. Yasuda H, Yuen PS, Hu X, Zhou H, Star RA: Simvastatin improves sepsis--induced mortality and acute kidney injury via renal vascular effects. Kidney International 2006;69: 1535--1542.

28 Terapia nutricional en sepsis Asisclo de Jesús Villagómez Ortiz, Ricardo Guzmán Gómez, Raquel Méndez Reyes, Alfredo Cabrera Rayo, Ma. del Carmen Marín Romero

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INTRODUCCIÓN La sepsis y el choque séptico son, por mucho, la causa número uno de morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos no coronarias, que afectan hasta a 750 000 pacientes cada año, con una mortalidad que varía entre 30 y 70%, a pesar de los avances en el monitoreo y la terapéutica.1--6 Es factible que uno de los factores que contribuyen a ello sea el inicio tardío de tratamiento y la falta de su protocolización, como lo demostraron diversos autores en el caso de la sepsis y del choque séptico a través de los estudios de reanimación temprana de acuerdo con el estudio de Rivers,7 el uso temprano de antimicrobianos en neumonía8 y el uso temprano de proteína C activada9 o de apoyo metabólico nutricional protocolizado y temprano, entre otros.10--12 Desde hace décadas se sabe que la presencia de desnutrición en el paciente hospitalizado y en el paciente en estado crítico se vincula con mayores morbilidad y mortalidad; en el caso del paciente en cuidados intensivos ocurre con un mayor tiempo de estancia hospitalaria y de ventilación mecánica más las complicaciones posoperatorias, entre las que destacan con mayor frecuencia las infecciones.13--16 Existen estudios donde la prevalencia de desnutrición hospitalaria es de hasta 40%,17 que indican que los resultados en la atención de estos enfermos mejoran cuando se inicia un apoyo metabólico y nutricional temprano y apropiado.18--20 De hecho, algunos autores han demostrado una reducción de hasta 56% del riesgo de muerte cuando se inicia de manera temprana (entre 24 y 72 h) la nutrición enteral, en comparación con los enfermos que no la recibieron o fue por vía parenteral.12 369

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ANTECEDENTES En la primera mitad del siglo XX se inició el uso de la alimentación endovenosa mediante el uso de solución dextrosa a 5% en los pacientes a los que se les administraban entre 2 y 3 L al día, y se recomendaba darles al menos 100 g de glucosa para disminuir las pérdidas de nitrógeno. A principios de 1960 en Escandinavia se comenzó a utilizar la alimentación parenteral y al finales de esa década Stanley Dudrick y col. comenzaron a utilizar la denominada hiperalimentación parenteral a base de solución de dextrosa hipertónica, aminoácidos, minerales y vitaminas. Después de esto hubo un auge importante en el uso de la nutrición parenteral total, aunque su uso empezó a disminuir, porque se comenzó a detectar una serie de complicaciones debidas a su excesivo uso.21--25 En el decenio de 1980 se introdujeron las dietas especializadas para diferentes padecimientos y para el enfermo en estado crítico; asimismo, se comenzaron a dar dietas hipercalóricas, hasta que se demostró que éstas podían generar más complicaciones, como esteatosis y sepsis.

Paciente séptico Como se sabe, el paciente séptico cursa con un estado hipercatabólico donde el sustrato de su problema se relaciona con una respuesta inflamatoria mediada principalmente por citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), la interleucina 1 (IL--1), la interleucina 2 (IL--2), la interleucina 6 (IL--6) y la interleucina 8 (IL--8), y por una serie de mediadores que generan una respuesta manifestada por vasodilatación e hipotensión arterial, hipoperfusión tisular, hipoxia y disfunción orgánica, que pueden ocasionar una respuesta inflamatoria sin control, aunada a una respuesta metabólica y hemodinámica.26--28 Al mismo tiempo, existe también la liberación de hormonas que generan resistencia a la insulina e hiperglucemia, como es la presencia de cortisol, glucagón, catecolaminas y hormona de crecimiento, entre otras.29 Debido a los resultados contradictorios, existe polémica acerca del hecho de brindarle al paciente séptico nutrición enteral o parenteral como primer método de apoyo metabólico nutricional; sin embargo, todos los autores están de acuerdo en que debe iniciarse la nutrición temprana, ya que en algunos estudios la nutrición parenteral se asoció con un mayor número de complicaciones y una mayor mortalidad.30,31 El uso del intestino con nutrientes ayuda a mantener la integridad de la barrera intestinal y a disminuir las complicaciones y la estancia hospitalaria,22 aunque se ha visto que con el uso de dieta por vía nasogástrica, sobre todo cuando se infunden grandes volúmenes, aumenta el riesgo de neumonía asociada con ventilación mecánica, quizá por un mecanismo de aspiración por regurgitación gastroesofágica.32

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Cuadro 28--1. Ecuación de Harris--Benedict Hombre: (GEB) = 66.4 + (13.75 x peso en kg) + (5 x altura en cm) – (6.76 x edad en años) Mujer: (GEB) = 655.4 + (9.56 x peso en kg) + (1.85 x altura en cm) – (4.68 x edad en años) Gasto energético global (GEG) = GEB x factor de actividad x factor de agresión Factor de agresión:

Factor de actividad: Reposo en cama: 1.0 Movimiento en la cama: 1.2 Deambulación: 1.3

Cirugía programada: 1.2 Traumatismos: 1.35 Sepsis: 1.6 Quemados 2.1

Por lo anterior, brindarle un adecuado apoyo metabólico nutricional al paciente séptico puede mejorar los resultados, por lo que se debe tener un especial cuidado en la cantidad de calorías que se van a administrar, la vía de administración, el tiempo en que debe iniciarse el apoyo metabólico nutricional, la distribución de calorías en los diferentes nutrientes, el tipo de aminoácidos, si se deben administrar inmunonutrientes, el control apropiado de la glucosa y demás terapias adyuvantes en la sepsis.

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Requerimientos de energía La forma para realizar el cálculo de calorías ha sido motivo de discusión durante mucho tiempo, por lo que existen un sinfín de fórmulas para realizar el cálculo de calorías; sin duda, la mejor forma de evaluarlo es mediante la calorimetría indirecta; sin embargo, se debe ser realistas y saber que en pocos lugares se realiza, por lo que sigue siendo de mucha utilidad el uso de la ecuación de Harris--Benedict,33 más 1.5 a 1.6 de calorías en pacientes con sepsis grave, ya que la ecuación fue diseñada para sujetos sanos y en reposo; existe mucha polémica que señala que existen sobreestimaciones con el uso de dicha fórmula y que no es apropiada para enfermos críticos (cuadro 28--1), por lo que algunos proponen utilizar de manera estandarizada el cálculo de 25 kcal/kg/día de acuerdo con la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN).34

DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES Requerimientos proteicos El estrés metabólico aumenta los requerimientos del aporte proteico y la recomendación estándar de 0.8 g de proteína/kg de peso/día es insuficiente para los pacientes hospitalizados, por lo que se requieren cantidades de 1.3 a 1.5 g de proteína/kg de peso/día.

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Una de las formas de evaluar y monitorear la administración de proteínas es mediante la eliminación de nitrógeno ureico en la orina de 24 h, la cual es la forma más simple y práctica para calcular las necesidades proteicas. Si el nivel de estrés es muy elevado, el aumento en la cantidad de nitrógeno administrado no logra generar un balance nitrogenado positivo, por lo que se deben valorar en forma apropiada los niveles máximos de aporte proteico, para lo cual resultar de mucha importancia la calidad de la fuente proteica administrada y sobre todo el empleo de formulaciones con un alto contenido de aminoácidos de cadena ramificada. La manera de hacer el análisis de la cantidad de nitrógeno administrado y eliminado es la siguiente: Cada gramo de N2 es igual a 6.25 g de proteínas; entonces, el balance nitrogenado se hace mediante la siguiente fórmula: Nitrógeno urinario + pérdidas insensibles de nitrógeno--nitrógeno administrado = balance nitrogenado

En general, el nitrógeno que se pierde de manera insensible es de 3 a 4 g/día. Con el empleo de la nutrición artificial (parenteral o enteral) se pretende mantener el estado nutricional o prevenir la desnutrición. Debido al alto catabolismo proteico y las necesidades calóricas que tienen los enfermos sépticos, el propósito debe ser mantener la masa celular corporal lo mejor posible y disminuir las pérdidas. La cantidad de agua necesaria se relaciona con el balance hídrico; normalmente se requieren entre 30 y 50 mL/kg de peso/día, y en general se suelen aportar entre 2 000 y 3 000 mL de líquidos al día.

Electrólitos Las cantidades recomendadas de electrólitos por día son las siguientes: 1. 2. 3. 4. 5.

Sodio: de 60 a 120 mEq/día. Potasio: de 80 a 120 mEq/día. Calcio: de 10 a 15 mEq/día. Magnesio: de 8 a 20 mEq/día. Fosfato: de 20 a 40 mmol/día.

Calorías mediante hidratos de carbono a. Glucosa. La fuente energética en la sepsis es mixta y la glucosa es el principal sustrato calórico. Los hidratos de carbono constituyen entre 50 y 60% de las calorías no proteicas en el metabolismo del paciente séptico. No obs-

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tante, hay que recordar que la tasa máxima de oxidación de glucosa es de unos 5 mg/kg/min; es decir, de 7.2 g/kg/día. Este aporte máximo está parcialmente suministrado por la glucosa endógena proveniente de la neoglucogénesis y no se inhibe por la infusión exógena de glucosa, por lo que se recomienda que el aporte de glucosa no rebase los 5 g/kg/día o las 20 kcal/ kg/día, tratando de mantener la glucemia debajo de los 150 mg/dL,35 aunque van den Berghe recomendaba en su famoso estudio tener controles estrictos de glucemia entre 80 y 110 mg,36 lo cual en algunos otros estudios ha mostrado un alto número de complicaciones hipoglucémicas, por lo que la recomendación actual es de menos de 150 mg/dL de glucemia. b. Grasas. Las grasas son imprescindibles en el aporte nutricional de la sepsis, pues constituyen un sustrato energético necesario de 30 a 40% de los requerimientos calóricos no proteicos y generan una densidad calórica de 9 kcal/g de grasa. Son una fuente imprescindible para suministrar ácidos grasos esenciales y prevenir su déficit, proporcionan vitaminas liposolubles y ayudan a restringir el aporte de hidratos de carbono. Asimismo, tienen una gran influencia en el sistema inmunitario y en la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexasenoico), y constituyen una fuente de fosfatos, que en los enfermos sépticos son imprescindibles para mantener la P50 de la curva de disociación de la oxihemoglobina por medio del 2--3 DPG. Su aporte no debe se mayor de 2 g/kg/d, sea en la forma de triglicéridos de cadena larga (LCT) (100%) o en la mezcla triglicéridos de cadena corta (MCT)/LCT 50/50%. Se prefiere aportarlos en infusiones prolongadas más que en periodos cortos, para minimizar las complicaciones de las emulsiones lipídicas (hiperlipidemia, alteración de la función inmunitaria e hipoxemia secundaria a defectos en la relación entre ventilación y perfusión). La emulsión intravenosa más común es el IntralipidR a 10 o 20%, que está formado predominantemente por ácidos grasos w--6 (ácido linoleico), precursores de los principales metabolitos del ácido araquidónico (AA) y ácidos grasos w--3 (ácido linolénico), precursores de la serie impar (ácido eicosapentaenoico) o metabólicamente menos activa (como el TxA3, que produce menos agregación plaquetaria que el TxA2, o la PGE3, que ocasiona menos inmunosupresión que la PGE2).

Inmunonutrientes Glutamina Es uno de los sustratos preferenciales que se requieren en la situación crítica como fuente energía para el intestino delgado y como nutriente específico del sis-

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tema inmunitario. Funciona como transportador de nitrógeno y amonio, ayuda a regular la síntesis proteica y es precursora de la gluconeogénesis. Aminoácidos de cadena ramificada (AACR) La leucina, la isoleucina y la valina constituyen los AACR. La principal fuente de nitrógeno para la síntesis de glutamina en el organismo proviene de la oxidación de ellos en el músculo esquelético. Este tipo de tratamiento debe considerarse como una forma de aporte de glutamina. Los AACR mejoran la retención de nitrógeno, disminuyen la ureagénesis y aumentan la síntesis de proteínas con respecto a otro tipo de aminoácidos. La dosis oscila entre 10, 20 y 30 g/d para un adulto (o entre 20 y 30% de las proteínas que se van a aportar). Arginina Forma parte de los sustratos denominados “fármacos--nutrientes”. Esta denominación obedece al hecho de que se trata de sustratos nutrientes que pueden aportarse con este fin, pero que también cuentan con una serie de efectos farmacológicos que pueden constituir la razón principal para ser aportados al organismo en situaciones de estrés. Éste es el único sustrato para la síntesis del óxido nítrico (NO), uno de los efectores biológicos más importantes entre los conocidos, que presenta efectos anabólicos, inmunoestimuladores, acelera la cicatrización de las heridas después de un trauma o agresión quirúrgica, genera efectos positivos sobre el balance nitrogenado después de la lesión y actúa como mediador fisiológico en la liberación de insulina y catecolaminas. Los suplementos de arginina se utilizan a razón de 0.5 a 1.5 g/kg/día, cuyas repercusiones son en la defensa ante las situaciones de estrés y en la supervivencia. Aunque sigue existiendo polémica acerca de los resultados contradictorios en el uso de la inmunonutrición, la mayoría de los expertos recomiendan utilizarla, ya que existen pruebas de que las fórmulas ricas en AACR, arginina, nucleótidos y ácidos omega 3 pueden ser benéficas.37--39 Sin embargo, hay que tener en mente que un subgrupo de enfermos graves puede ser afectado por el uso de la inmunonutrición, donde se encontró una mayor mortalidad (OR 1.77, IC 95%, de 1.00 a 3.12) con respecto al grupo control.40 Micronutrientes Se administran en pequeñas cantidades, son esenciales para la utilización de proteínas, carbohidratos y lípidos, y su utilidad en la sepsis tiene dos objetivos principales: acelerar la cicatrización de las heridas y mejorar la inmunocompetencia. El hierro, el cromo, el cobalto, el yodo, el selenio, el cobre, el manganeso y el zinc son necesarios para mantener saludable al ser humano; la mayoría, a excepción del cromo, se excretan por el tracto gastrointestinal.41

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Tiempo de administración Los diversos estudios han demostrado que el inicio temprano de la nutrición se vincula con mejores resultados, que cuando es tardío. Esto implica la administración de nutrición durante las primeras 48 a 72 h del ingreso del paciente, ya que se ha asociado con una menor tasa de infecciones, menor estancia hospitalaria, disminución de úlceras de estrés y de úlceras de decúbito, reducción de la respuesta proinflamatoria, menos tiempo de ventilación mecánica y menor mortalidad, entre otros.21--26 De hecho, en esta época que se valora el mejor manejo de acuerdo con las pruebas existentes, se considera un factor de calidad el hecho de administrar el mejor tratamiento y de manera protocolizada,42 aunque se debe tener en mente que no todas las personas aceptan el uso de guías o protocolos para el manejo de sus enfermos, ya que consideran que ello constituye apegarse a una receta de cocina, por lo que rechazan tal situación y la consideran un dogma.42,43

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Vía de administración Durante décadas ha sido motivo de polémica el hecho de que la administración del apoyo metabólico nutricional en el paciente en estado crítico sea por vía enteral o parenteral, debido a que existen diferentes metaanálisis con resultados contradictorios,7,25,30,31,34,44--46 aunque al parecer no cabe duda de que la mayor parte de los estudios parecen apoyar el hecho de que si la vía digestiva es útil, ésta debe ser la primera elección a utilizar; en algunos de esos estudios se ha mostrado una disminución del tiempo de ventilación mecánica, de tasa de infecciones y de mortalidad hospitalaria, así como la preservación de la integridad intestinal y la función inmunitaria y de la barrera intestinal. No se descarta que cuando no se alcancen las metas se recurra al apoyo mixto, que implica las vías enteral y parenteral. Es necesario que exista motilidad gastrointestinal y se recomienda iniciarla con residuos gástricos menores de 150 mL; de lo contrario, será necesario iniciarla de manera paulatina. En caso de íleo puede ser útil el uso de fármacos, como la eritromicina, la cisaprida y la metoclopramida. En caso de evacuaciones diarreicas de tipo secretor que no sean generadas por un proceso infeccioso, se pueden emplear medicamentos antiadiarreicos.

Control de glucosa Aunque después del estudio se demostró una disminución importante de la mortalidad mediante el control de la glucemia en cifras estrechas de 80 a 110 mg/dL36 y no existe duda de que aunado al protocolo de apoyo nutricional debe haber un

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control estricto de las cifras de glucosa, la recomendación actual es mantener cifras de glucemia < 150 mg/dL,35 para lo cual puede requerirse la administración de infusión de insulina, siempre y cuando se eviten al máximo las complicaciones por hipoglucemia.

CONCLUSIÓN El uso temprano y protocolizado de un apoyo metabólico nutricional que permita seleccionar y monitorear apropiadamente a los enfermos sépticos con nutrición enteral o parenteral será la mejor herramienta para obtener buenos resultados.

Recomendaciones 1. Iniciar la dieta enteral entre 24 y 48 h posteriores al ingreso del paciente (siempre y cuando no haya contraindicación). 2. Usar de preferencia la vía enteral en lugar de la parenteral. 3. Control de cifras de glucemia. 4. Evitar el síndrome de sobrealimentación. 5. Protocolizar el empleo de la nutrición enteral, parenteral y mixta. 6. Evitar sobrecarga de nutrientes. 7. Monitorear cada semana la prealbúmina, la transferrina, las pruebas de función hepática y el nitrógeno urinario de 24 h. 8. Monitoreo diario de glucosa y electrólitos. 9. Es preferible que se cuente con calorimetría indirecta para monitorear al enfermo.

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29 Análisis crítico de la proteína C recombinante humana en la sepsis grave. ¿Cuál es su sitial? Iván Araya Hormazábal, Mario Luppi

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INTRODUCCIÓN La sepsis grave representa un problema de suma importancia en las unidades de cuidados críticos en todo mundo, con una mortalidad que oscila entre 28 y 50%.1 La sepsis constituye en la actualidad la primera causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos en Europa y EUA. Fuera de estas unidades, la sepsis grave también ha aumentado su prevalencia de 4 a 7 casos por cada 100 000 habitantes al año entre 1980 y 1992, lo que representa un incremento de 83% en la tasa de mortalidad en 12 años.1 La correcta identificación del foco infeccioso, la implementación del tratamiento antibiótico adecuado, el soporte de los órganos afectados y, fundamentalmente, un correcto y precoz manejo hemodinámico son los principales objetivos cuando se enfoca su abordaje. Desde hace muchos años la sepsis grave se ha investigado con el objetivo de conseguir un descenso en la mortalidad y por esta razón se han intentado diferentes protocolos de tratamiento. Hoy en día se han realizan numerosos estudios clínicos con el propósito de bloquear la cascada inflamatoria generada por la sepsis grave. En 2001 se publicó el primer estudio con resultados favorables en el descenso de la mortalidad de la sepsis grave; consistía, fundamentalmente, en la administración de la proteína C activada recombinante humana (APC).1 El objetivo de este capítulo es revisar la evidencia existente respecto del tratamiento con la proteína C recombinante humana en la sepsis grave.

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FISIOPATOLOGÍA La respuesta a una infección se caracteriza inicialmente por un efecto tóxico seguido de una respuesta inflamatoria por parte del huésped,4 que acaba provocando una activación en la cascada de la coagulación. El ingreso de microorganismos es capaz de desencadenar una respuesta defensiva del huésped mediante la pared celular, la producción de toxinas o su DNA.5 Al principio ocurre una activación de monocitos y macrófagos que producen citocinas proinflamatorias; entre las más importantes están el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas 1, 6, 8, etc.5 Estas citocinas favorecen la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el lugar de la infección para contribuir en la respuesta defensiva. Se produce la expresión del factor tisular en los monocitos y en el endotelio vascular, el cual, por un lado, activa la vía extrínseca de la coagulación y, por el otro, favorece la producción del activador tisular del plasminógeno.5,6 Todo esto puede tener consecuencias fatales si la producción de citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, la interleucina 10, etc.) no restablece un equilibrio.6 De esta manera, en el inicio de la sepsis grave el fenómeno inflamatorio y la alteración de la coagulación sobre el endotelio vascular son los factores más determinantes.6 Ello provoca que el endotelio se vuelva permeable e hipercoagulable, lo que contribuye al proceso inflamatorio trombótico y expresa —a través de mediadores procoagulantes y proinflamatorios— una serie de fenómenos que llevan a la hipoperfusión tisular, la necrosis, la disfunción multiorgánica y, finalmente, a la muerte. Se entiende por sepsis grave la presencia de dos o más de los siguientes signos en el contexto de un cuadro infeccioso desencadenante: temperatura mayor a 38 _C o menor a 36 _C; frecuencia cardiaca mayor a 90 latidos por min; frecuencia respiratoria mayor a 20 respiraciones por min o una PaCO2 igual o menor a 32 mmHg, y un recuento de glóbulos blancos mayor a 12 000 o menor a 4 000 o 10% de células inmaduras, con disfunción de órganos caracterizada por acidosis láctica, oliguria, alteración de la conciencia, hipotensión menor a 90 mmHg o una caída de 40 mmHg de la basal.1 La vía de la proteína C está íntimamente ligada a la coagulación (recuérdese que la proteína C es una glucoproteína dependiente de la vitamina K que circula en forma de un cimógeno inactivo por el plasma). Para su activación se requiere la acción de dos receptores: la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C. Una vez producida la unión a ambos receptores, inicia su activación. Sin embargo, para que la proteína C se active y pueda desencadenar su función, necesita estar presente la proteína S; ésta actúa como un cofactor para inactivar los factores de la coagulación V activado y VIII activado. Es importante recalcar que la mayoría de los pacientes con sepsis grave presentan bajos niveles de proteína C en la sangre, y ello muestra una correlación negativa con la mortalidad y la morbilidad.4,5

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Los mecanismos que se han sugerido para explicar este descenso son:

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1. La degradación de la proteína C por la elastasa de los neutrófilos. 2. La síntesis inadecuada de la proteína C en un contexto de un consumo exagerado. 3. La síntesis inadecuada en el contexto de deficiencia parcial de vitamina K. 4. Disfunción hepática. Las reducciones en la proteína C endógena y de su forma activada se han asociado a peores pronósticos en la sepsis.6 Considerando esto, se desarrolló la proteína C activada recombinante humana (APC) para usarla en pacientes que presentan dicha patología. La APC tiene un conjunto de propiedades entre las que destacan la antitrombótica, la antiinflamatoria y la fibrinolítica. La proteína C se convierte en proteína C activada por la acción del complejo formado por trombina y trombomodulina.5 La proteína C activada interviene en la hemostasia mediante sus propiedades antitrombóticas (inactiva los factores V y VIII), impidiendo la formación de trombina. Por un lado, neutraliza al inhibidor circulante del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI--1), lo que da como resultado la conversión del plasminógeno y con ello la destrucción de la fibrina ya formada. La trombina posee múltiples funciones, por ejemplo la acción procoagulante, en la que se aprecia la generación del tapón de fibrina al activar el paso de fibrinógeno a fibrina. Entre sus funciones antiinflamatorias figura la de promover la expresión de la P--selectina, que es una molécula de adhesión para los monocitos, es quimiorreactante para los neutrófilos y además promueve la formación del factor de activación plaquetaria.6 La actividad antiinflamatoria de la proteína C activada puede medirse, en primer lugar, por el descenso de la actividad de la trombina, molécula con múltiples actividades inflamatorias.5--7 En segundo lugar, promueve la inhibición de la translocación de NFLC, el cual se comporta como un reactor inflamatorio, y en tercer lugar, mediante la disminución de una expresión de moléculas de adhesión en el endotelio.6 Uno de los puntos más fascinantes de este medicamento es la inhibición de la función apoptósica.4

Evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento De acuerdo con los resultados de Bernard y col. obtenidos del segundo análisis interno del protocolo PROWESS y que propiciaron su finalización prematura, la APC reduce en pacientes con sepsis grave la mortalidad a los 28 días de manera significativa comparada con placebo (RR = 0.80; IC 95% = 0.69 -- 0.94), con una reducción absoluta del riesgo de mortalidad por cualquier causa de 6.1% (IC 95%

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1.9--10.4), o lo que es lo mismo, hay que tratar a 16 pacientes (IC 95% = 9--52) para salvar una vida.23 Esta significación se mantiene cuando se ajustan los datos según el cuartil de APACHE II al inicio del tratamiento, la edad y el nivel de actividad de la proteína C. La incidencia de hemorragias graves no alcanza a ser estadísticamente significativa, aunque muestra una tendencia desfavorable hacia el grupo experimental (p = 0.06). No se tienen datos de la significación estadística de estas complicaciones cuando se ajustan por el punto de sangrado, aunque los sangrados de origen intratorácico, retroperitoneal, intracraneal, de tejidos blandos o genitourinarios son mucho menos frecuentes en el grupo de control. El estudio de Vincent y col.47 analiza los resultados de los pacientes que reciben la medicación del estudio en relación con la media de la escala SOFA a la semana de tratamiento y al final del protocolo (28 días), sin hallar diferencias significativas entre los grupos experimental y de control, hecho que debe interpretarse así: la media global del nivel de gravedad a la semana y a las cuatro semanas de tratamiento en los pacientes experimentales y de control no es diferente. Cuando se analizan los resultados de los subgrupos de SOFA sí se encuentran diferencias significativas a favor del drotrecogin alfa activado (APC) en el subgrupo de fallas cardiovasculares (p = 0.029) y a favor del placebo en el subgrupo de falla hepática (p = 0.057). Se observa, también, cómo los pacientes en tratamiento con afectación de algún órgano al inicio del protocolo tienen más probabilidades de mejorar las disfunciones cardiovasculares (OR = 1.19, IC 95% = 1.04--1.36, p = --0.009) y respiratorias (OR = 1.41, IC 95% = 1.09--1.82, p = 0.009), pero esta tendencia no se confirma cuando se analizan los mismos datos con la escala APACHE II. Ely y col50 analizaron de nuevo los datos del PROWESS, pero por subgrupos de población, y confirmaron la tendencia de una mejor sobrevida a los 28 días en el grupo experimental, y con mejores resultados cuanto más grave es la sepsis medida por parámetros objetivos (bioquímicos, APACHE II o SOFA). En este análisis por subgrupos, la descripción de los efectos adversos sólo es adecuada para los pacientes categorizados por la presencia o no de cirugía reciente y la presencia o no de coagulación intravascular diseminada evidente, en que no se detectaban diferencias en la incidencia de hemorragias. En el estudio de Opal y col.48 se analizó la mortalidad según el microorganismo causante de la sepsis, y no obstante que se comprobó que la mortalidad es menor en todas las categorías entre los tratados con la proteína C activada, las diferencias no son significativas. Asimismo, describieron mejores resultados para los pacientes del grupo experimental en aquellos casos en que el origen de la sepsis es intraabdominal o urinario, aunque los resultados tampoco son estadísticamente significativos y son válidos sólo para aquellas sepsis originadas por una neumonía. Estos resultados los han llevado a señalar que el drotrecogin alfa (activado) (APC) es igual de eficaz independientemente del organismo que cause la sepsis. De nuevo, los datos de los efectos adversos son incompletos y poco analizados.

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Una vez establecido que la sepsis es una condición altamente letal, se comprende el entusiasmo casi unánime que generó la publicación del estudio Recombinant human activated protein C (APC) worldwide evaluation in severe sepsis (PROWESS), el primer estudio —con poder estadístico adecuado, aleatorizado y controlado en sepsis severa— en mostrar una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad a 28 días (APC 210/850 = 25%, placebo 259/840 = 31%).23 Sin embargo, junto con este entusiasmo hubo voces de alerta. El Anti--infective Drug Advisory Committee of United States y la Food and Drug Administration (FDA), después de examinar datos no publicados del estudio PROWESS, no estuvieron plenamente de acuerdo en cuanto a que su eficacia y seguridad hubiesen quedado consistentemente demostradas. Como el análisis del subgrupo sugirió un mayor efecto en grupos con más alto puntaje APACHE II (mayor de 24), la FDA le concedió una aprobación limitada al uso de la APC en pacientes adultos con sepsis. Se realizó el estudio de pacientes de riesgo más bajo (APACHE II menor de 25 o falla orgánica única).24 La administración de la APC en el Early Severe Sepsis Trial (ADDRESS) había enrolado hasta febrero de 2004 más de 2 600 pacientes de un total proyectado de 11 000, cuando el Data Monitoring Committee sugirió la conclusión del estudio por futilidad. Los pacientes con sepsis severa y falla orgánica única evidenciaron una mortalidad aumentada significativa a 28 días de 21% (67/323) con la APC vs. 14% (44/313) con placebo.21 La FDA también pidió el seguimiento de los pacientes del PROWESS, pues casi todos los sobrevivientes adicionales en el brazo de tratamiento permanecieron en el hospital hasta el día 28, la mitad en cuidados intensivos. La presentación inicial de estos resultados fue alentadora, ya que se reportó una diferencia significativa en la mortalidad entre los dos grupos a los 90 días,25 pero dos años después, al considerar los datos completos, se demuestra que tal diferencia no existe entre los grupos a tres meses.26 Si bien persiste una diferencia en la sobrevida al alta hospitalaria, ésta incluía los traslados a otras instituciones sanitarias, como las casas de reposo. No hubo diferencia significativa en el número de pacientes dados de alta a domicilio o en sobrevida global entre los grupos placebo y tratamiento.26,27 Estos reportes recientes más bien cuestionan la seguridad y la eficacia de la APC, y algunas de estas inquietudes han sido ya discutidas en la literatura.2--22,28 A los dos años de aplicación se introdujeron varios cambios en el protocolo y en la práctica dividió el estudio en dos, puesto que en la primera fase no había diferencias significativas entre los grupos intervencional y placebo. Se modificaron entonces los criterios de inclusión y se introdujo una nueva preparación del fármaco. Esto no fue menor, pues la solución placebo original era suero salino a 0.9%, mientras que aquella que contenía proteína C activada tendía a hacer espuma al agitarse, por lo que el placebo se cambió a albúmina a 0.1% para mejorar el ciego; sin embargo, al no estar disponible en todos los países, el problema persistió hasta el final del estudio.29 Otros reparos incluyen la presencia

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de subgrupos sin poder estadístico suficiente y con datos inconsistentes, así como el uso no validado del APACHE II para determinar el empleo o no del medicamento.30--32 En la segunda fase de PROWESS (posterior a la enmienda), periodo en que se evidenció la diferencia en la mortalidad a 28 días, hubo una reducción no explicada de las órdenes de no reanimar (do not resuscitate/DNR) en el brazo de APC: 74 pacientes (16%) antes de la corrección al protocolo y 32 (9%) después, mientras que la tasa de DNR en el grupo placebo permaneció estable alrededor de 18% en ambas etapas.33 Además, hubo cambios a los sitios de enrolamiento en la corrección, 20 sitios fueron bajados y 45 añadidos. La FDA consideró que el efecto de la proteína C activada era negativo en los sitios eliminados, mientras que en los añadidos más tarde se evidenció un fuerte efecto del medicamento.24 Tal vez la inconsistencia más importante desde el punto de vista conceptual es la relacionada con la edad y las enfermedades crónicas. Una falta de efecto en la mortalidad se ve en los pacientes menores de 50 años de edad, mientras que aquellos entre 80 y 90 años de edad mostraron la mayor diferencia a 28 días. Hay diferencias mayores en el efecto del tratamiento en relación con la presencia de puntos de enfermedad crónica en APACHE II. En PROWESS, 80% de los pacientes (1 345/1 690) no tenían puntos de enfermedad crónica. En este gran subgrupo no se detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad entre los pacientes aleatorizados con placebo o APC. En contraste, el pequeño subgrupo (345/1 690) con puntos de enfermedad crónica en el APACHE II demostró una sustancial diferencia en la mortalidad a 28 días: APC 47/169 (28%) vs. placebo 83/176 (47%), que resulta en una reducción significativa global de 6% en la mortalidad a 28 días. Puesto que la insuficiencia renal crónica y la enfermedad hepática fueron exclusiones en este estudio, debieron ser en su mayoría pacientes con enfermedad cardiaca y respiratoria severa, en falla orgánica múltiple, los que sobrevivieron a 28 días. El estudio clínico PROWESS demuestra una amplia diferencia en el criterio de valoración de la mortalidad a 28 días en un subgrupo de pacientes muy añosos, con enfermedad crónica, lo que puede haber sido el resultado de una tasa forzadamente disminuida de órdenes de no reanimar en la segunda mitad de un estudio inadecuadamente ciego. Con la inevitable alta mortalidad hospitalaria en estos pacientes, no es sorprendente ver ninguna diferencia en el alta a domicilio (pues no sobreviven) con la administración de la APC vs. placebo.25 La significación estadística en PROWESS se pierde con un desplazamiento de tan sólo siete muertes de un grupo al otro.34 Debido a los numerosos puntos débiles en este estudio, la eficacia clínica de la APC debe considerarse aún no probada.22 Algunos autores invocan el diseño y desarrollo de otro estudio aleatorizado y controlado.22,35 El estudio Extended Evaluation of Recombinant Human APC United States Trial (ENHANCE US) aumentó las preocupaciones respecto de la seguridad al reportar una tasa mayor de sangrado significativo que en PROWESS. Las inquietudes

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acerca de la eficacia y la seguridad de la APC se intensificaron con datos provenientes del estudio ADDRESS (Administration of Drotrecogin Alfa [Activated] in Early Stage Severe Sepsis)36 (detenido precozmente por futilidad), los datos del seguimiento de PROWESS y los estudios pediátricos.37 Es difícil hacer recomendaciones racionales y seguras para el uso de la APC basadas en la evidencia disponible. Se han sugerido otros estudios, posiblemente involucrando otros fármacos con propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias. De llevarse a cabo, se deberían diseñar, conducir y analizar en todas las etapas y publicarse con un adecuado grado de independencia. Por lo anterior, y pese a las consideraciones teóricas y al corpus de evidencia experimental previamente comentado, es bastante complicado justificar el uso generalizado de la APC en la sepsis severa, aun con base en las conocidas recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign (SSC), tanto las del año 200438 como en su revisión más reciente (2008).39 En cuanto al resultado de APACHE II, vale la pena recordar que éste no fue creado para indicar una terapia ni para utilizarse en la toma de decisiones en un paciente individual y por tanto es un error conceptual emplearlo de esa manera,40,41 aunque en la reciente actualización de la SSC se matiza este punto.39 Parece más racional definir el uso de la APC después de considerar criterios clínicos y fisiopatológicos. Esto lo expresa muy bien P. F. Laterre (un coautor de PROWESS), quien señala que las indicaciones para este medicamento deberán ser guiadas por el tipo de infección, el outcome esperado asociado y la presencia de comorbilidades que pudieran afectar la historia natural de la enfermedad. Para su estudio, Laterre las divide en indicaciones precoces y tardías.42

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Indicaciones precoces El foco infeccioso se ha controlado y se inicia el cuidado estándar óptimo (incluida la reanimación adecuada contra objetivos de perfusión, los antibióticos apropiados, la ventilación mecánica protectora y el soporte de otros órganos en falla), pero los resultados de esta estrategia son impredecibles o no evaluables en un lapso de 12 a 24 h. Estas situaciones incluyen el púrpura fulminante, el síndrome de choque tóxico y la meningitis con falla orgánica múltiple, es decir, situaciones agudas de extrema gravedad con un claro componente de microtrombosis muy activo. Estos pacientes podrían beneficiarse de la infusión de la APC en un periodo de 3 a 6 h después del inicio del manejo óptimo. La evaluación clínica y los resultados de gravedad determinados al ingreso (APACHE II, por ejemplo) no bastan para predecir el efecto individual en estas situaciones, de modo que retrasar el inicio de esta terapia coadyuvante puede llevar a un daño irreversible de los tejidos y los órganos. También debe considerarse el uso de la APC en un subgrupo de pacientes con neumonía neumocócica severa de la comunidad de ingresados

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a la UCI en falla orgánica múltiple incluyendo hipotensión, oliguria, acidosis, etc. (la mortalidad esperada es de 30% a 28 días) si su condición clínica no mejora o empeora después de 6 a 12 h de manejo apropiado. Esta última recomendación se apoya en el análisis de un subgrupo con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) del estudio PROWESS, con clara indicación de manejo en la UCI debido a su severidad por parámetros inflamatorios, presencia de bacteriemia y alteraciones de la coagulación, en que se demostró una disminución significativa en la mortalidad a 28 días de 32.3 a 20.0%, no atribuible a otros factores sino a la propia administración de la APC, pues todos los pacientes estaban recibiendo antibióticos y un manejo similar en la UCI.43 Es indudable que se trata de pacientes con sepsis severa por disfunciones importantes, en quienes la indicación del fármaco es racional y, por tanto, apropiada.

Indicaciones tardías Pese a la severidad clínica inicial y a la presencia de falla orgánica múltiple, la cirugía o el drenaje del foco infeccioso son rápidamente seguidas por el control o la mejoría de la disfunción orgánica. Estas situaciones incluyen colangitis, pielonefritis obstructiva, sepsis relacionada con catéter y colecciones o abscesos intraabdominales drenados quirúrgica o percutáneamente. Si se ha logrado un control adecuado del foco y aun con ello se mantiene o aumenta la disfunción orgánica en las siguientes 6 a 12 h, entonces puede indicarse el uso de la APC como terapia coadyuvante para la sepsis severa, siempre que se tenga cuidado en los riesgos de sangrado.42 Esta postura sin duda parece ser más apropiada, aunque desde luego cada caso es único. Si se tienen en cuenta también los efectos adversos del fármaco (esencialmente las hemorragias), puede observarse cómo en pacientes con APACHE II menor de 25 el tratamiento con este nuevo medicamento es perjudicial, ya que el riesgo de hemorragia es superior que en el grupo de control.51 Esto confirmaría los resultados de otro estudio que concluye que, después de una regresión analítica, los fármacos antiinflamatorios son más lesivos que benéficos en cuanto al pronóstico cuando el riesgo de muerte es bajo.51 Contrariamente al detalle con que se explicitan las hemorragias en los pacientes con APACHE II menor de 25, faltan datos para realizar un análisis de iguales características en los pacientes con APACHE II mayor de 24. Además de no haber demostrado su eficacia en los pacientes con APACHE II menor de 20, es también por este perfil de seguridad que la FDA limitó el uso de la APC a aquellos pacientes con APACHE II mayor de 24 puntos y exigió al fabricante que presentara datos de los estudios en la fase IV para revisar la seguridad. Los resultados preliminares de estos estudios en la fase IV al parecer confirman que el riesgo de hemorragia intracraneal (que ya era significativamente superior en el grupo ex-

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perimental durante el estudio PROWESS, p = 0.02) sería todavía mayor.51 Aún se desconoce lo que podría pasar si el fármaco no se utiliza de forma controlada en un ensayo clínico; sin embargo, parece lógico pensar que si las condiciones de atención son subóptimas (no tan controladas como en el marco de un ensayo clínico) el riesgo de hemorragia podría aumentar. Un segundo punto que debe tenerse en cuenta es la ausencia de datos referentes al uso de la heparina durante el ensayo clínico. Aunque su uso quedaba registrado, no se cuantificaba la dosis. Los análisis posteriores de los datos revelan que los pacientes en el grupo de control tenían una mortalidad de 39% a los 28 días, que se reducía a 28% cuando se añadían dosis bajas de heparina. De manera parecida, en el grupo experimental, la mortalidad a los 28 días en pacientes tratados con la ACP y dosis bajas de heparina era de 25%, superior a los pacientes que sólo eran tratados con el fármaco nuevo (24%). Estos datos podrían hacer pensar que quizás haría falta administrar heparina a todos los pacientes con sepsis grave, ya que es mucho menos costosa que la ACP y tiene un perfil de seguridad bastante aceptable. Algunos autores23,24 han cuestionado la validez de la escala APACHE II (también aplicable a la escala SOFA) para incluir o no pacientes en un tratamiento, porque esta escala fue pensada como una escala para indicar pronóstico y no para indicar terapias. Mediante la escala pronóstica APACHE II en las primeras 24 h de ingreso del paciente en un servicio de cuidados intensivos, es posible hacer una predicción de la mortalidad hospitalaria tomando como variables independientes la escala APACHE II, la presencia o no de cirugía previa y un coeficiente de ponderación asignado a la categoría diagnóstica del paciente. Es precisamente esta probabilidad la que detalla y describe mejor el nivel de gravedad, ya que diferentes pacientes podrían tener iguales puntuaciones como consecuencia de diferentes patologías y, por tanto, tener diferente pronóstico. Teniendo en cuenta la divergencia entre la capacidad de predicción de muerte para un paciente individual y la probabilidad de muerte entre un grupo de pacientes en igual estado, sería prudente, tal como argumenta Lemeshow,52 dejar la responsabilidad de las decisiones a cada médico basándose en diferentes criterios, uno de los cuales podría ser la gravedad estimada por una escala muy calibrada. Se podría también criticar la utilización de esta escala genérica para todos los pacientes ingresados en los servicios de medicina intensiva frente a otros más específicos de sepsis. Hay que considerar, además, que esta escala requiere cierto entrenamiento, que está sujeta a la variabilidad interindividual e intraindividual53 y que de cierto modo refleja parámetros ajenos al paciente y dependientes de la calidad de la asistencia o de las indicaciones de cada centro para el ingreso a la unidad de cuidados intensivos. Aunque la escala APACHE registra el peor de los resultados durante las primeras 24 h de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (se impiden las fluctuaciones), éste no se produce siempre en el mismo momento y depende de los criterios de actuación de los facultativos y de la disponibilidad de camas en

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Sepsis

(Capítulo 29)

el mismo servicio. Puesto que la puntuación en la escala APACHE II empeora a medida que se deteriora el estado del paciente, también puede suceder que sólo se alcance una puntuación mayor de 24 transcurridas las primeras 24 h, que es el contexto en que se ha ensayado el fármaco. Como han expresado algunos autores,55 aunque aproximadamente 89% de los pacientes empezaron el tratamiento antes de las 24 h del inicio de la sepsis grave,54 nada se sabe del curso clínico de estos pacientes antes de este acontecimiento, es decir, antes de que se considere la posibilidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos y la implementación del tratamiento, cuando los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis todavía eran reversibles. En todo caso, lo relevante es que se está utilizando una escala con una finalidad para la cual no ha sido validada. Las escalas APACHE II, SOFA, SAPS o MPM II son útiles para establecer el pronóstico de la enfermedad, pero también aportan una idea clara del nivel de gravedad de los pacientes (y por ende de la necesidad o no de iniciar tratamientos más o menos agresivos) y permiten ajustar el nivel de complejidad de los ingresados cuando se comparan diferentes estrategias o unidades terapéuticas. No es cierto que estas mismas escalas puedan utilizarse como criterio dicotómico (en este caso mayor o menor de 24 puntos en la escala APACHE II) para iniciar o no un tratamiento. Asimismo, se ha criticado51 que los mecanismos de acción del drotrecogin alfa (activado) no se han aclarado; en el caso de los mecanismos propuestos por los autores (mediador de la cascada inflamatoria), habría que explicar entonces por qué motivos otros fármacos que también intervenían en esta cascada inflamatoria no han sido eficaces o bien por qué los niveles de proteína C no son una indicación de tratamiento. No hace falta decir que este fármaco ha estado rodeado de cierta polémica, y esencialmente eso ha sido consecuencia de la presentación parcial de los datos y de su examen detallado en las diferentes agencias de evaluación de los medicamentos. En primer lugar, desde el punto de vista de las autoridades reguladoras, los criterios de eficacia y seguridad son sin duda primordiales a la hora de registrar un nuevo fármaco, pero no son suficientes. Para adoptar una posición que sea coherente para la globalidad de la sociedad hay que tener, además, otros puntos de vista, y lógicamente el criterio de la eficiencia es muy importante. Los datos del estudio PROWESS revelan que la eficacia del fármaco puede garantizarse tan sólo para los pacientes más graves, con una puntuación en la escala APACHE II mayor de 24. Habría que preguntarse en este momento, como ésta es una patología muy grave, con un evidente mal pronóstico (más de 55% de mortalidad según la misma escala APACHE II) y al mismo tiempo consume un importantísimo volumen de recursos (el coste del fármaco para un paciente de 70 kg es alrededor de 7 000 dólares estadounidenses), a la luz de su eficacia, si no sería mejor dedicar los recursos sanitarios a otras terapias con una efectividad contrastada y que den respuesta a más enfermos o con un mejor pronóstico. Los autores de un estudio postulan53 que esta nueva molécula tiene un perfil de eficiencia parecido a la

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389

de otras terapéuticas comúnmente aceptadas y reconocidas (desfibriladores implantables, rtPA en el infarto agudo del miocardio), y sitúan en unos 160 000 dólares estadounidenses por vida salvada, mientras que otros autores55 sitúan en 28 000 dólares estadounidenses por año de vida ganado. Aunque estas cifras no son exageradamente altas, sí tendrían que ponerse en perspectiva en tanto que los resultados en cuanto a la efectividad son inciertos y, lo más importante todavía, que estos resultados son predicciones desde datos de eficacia a 28 días. Hacer extrapolaciones de años de vida ganados o de vidas salvadas a partir de estos resultados intermedios es aventurado, más si se tienen en cuenta las curvas de sobrevivencia tanto intrahospitalaria como durante los tres primeros años posteriores al episodio de sepsis de estos pacientes. Habría entonces que tener en cuenta lo que ya se ha comentado sobre la diferencia entre mortalidad a 28 días, sobrevivencia y calidad de vida. En segundo lugar —y también desde el punto de vista de las autoridades reguladoras—, se plantea un importante dilema a la hora de decidir si se registra un fármaco con evidencia insuficiente o parcial, pendiente de confirmarla y validarla en estudios en la fase IV, o se espera a la obtención de más resultados de nuevos estudios en la fase III. En Latinoamérica existen algunos reportes, entre los que destaca un estudio mexicano conducido por Carrillo y col.,56 que muestra en 43 pacientes infundidos una disminución del riesgo relativo de muerte en 17%. En Chile, un trabajo dirigido por la Red de Medicina Intensiva57 muestra en 52 pacientes infundidos una disminución de 16% en el riesgo relativo de muerte.

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Discusión La APC fue la primera terapia coadyuvante que mostró mejoría en la sobrevida en pacientes con sepsis severa y alto riesgo de muerte, asociada al mejor cuidado estándar. Sin embargo, la información nueva derivada de los trabajos originales y otros open label la han desplazado de una posición inicialmente sólida a una de más controversia, a pesar del importante corpus de evidencias experimentales que respalda teóricamente su uso en la sepsis severa. Indudablemente, tiene un rol en pacientes selectos, pero la caracterización de los pacientes que potencialmente se beneficiarían de la APC no se ha sistematizado y se apoya sobre todo en el juicio clínico para cada paciente individual. De cumplirse ciertas condiciones, habrá pacientes que sin duda se beneficiarán de su administración, pero su indicación, como se ha visto, no es generalizable a todos los pacientes con sepsis severa. Además, los estudios de costo--efectividad tampoco han sido concluyentes en demostrar un beneficio con el uso de la APC.35 Como dice el destacado intensivista John Marshall, de Toronto, la APC es el fármaco correcto, para el paciente correcto, en el momento correcto.44 Varios estudios actualmente en marcha

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Sepsis

(Capítulo 29)

ayudarán a definir qué pacientes tienen más probabilidad de verse beneficiados con su uso, quizá como sugiere Jean--Louis Vincent con la ayuda de marcadores genéticos y bioquímicos.45 De las publicaciones que se han revisado en este capítulo podemos decir, en primer lugar, que en realidad se trata únicamente de dos ensayos clínicos aleatorizados, uno de los cuales es un estudio en la fase II y sobre población pediátrica. En segundo lugar, la calidad de las publicaciones es variable, pero en general baja, con importantes carencias metodológicas. Huelga decir que, si a las carencias detectadas se añade lo que no dicen algunos artículos respecto a la modificación durante el ensayo tanto del protocolo de estudio como de la preparación del fármaco, se debe concluir que hay motivos suficientes para poner en duda los resultados del ensayo. En tercer lugar, la eficacia del fármaco tan sólo puede garantizarse para aquellos pacientes más graves (pero no tan graves como para tener un riesgo de muerte inminente según el protocolo modificado), con una puntuación en la escala APACHE II mayor de 24. Igualmente, los ensayos clínicos han demostrado que el riesgo de este fármaco no es insignificante (rozando la significación estadística en contra del grupo experimental), y que no se han publicado adecuadamente los datos referentes a los efectos adversos en la población con APACHE mayor de 24, que son quienes más podrían beneficiarse de este tratamiento. Y en último lugar, hace falta valorar con cautela los argumentos que se presentan sobre el coste--efectividad del fármaco. La utilización de la variable de mortalidad a los 28 días tiene relevancia a nivel de las unidades de cuidados intensivos, pero sería difícil justificar una decisión con base poblacional a partir de estos datos. En contra de estos argumentos se podría argüir que los resultados (hasta hoy) parecen favorables al fármaco y que se han superado todos los requisitos legales necesarios para su comercialización y uso masivo, y no utilizar esta tecnología sería negar el mejor tratamiento disponible a los pacientes. Sea como sea, la evidencia científica que apoya a este nuevo fármaco es limitada, de poca calidad y aporta una idea incierta de su eficacia, a la vez que presenta riesgos potenciales graves. Optar por autorizar el uso del fármaco en un subgrupo limitado de pacientes es adoptar una postura defendible pero ambivalente y que abre la puerta a su administración inadecuada. Dada esta realidad, creemos que sería necesario realizar un seguimiento estricto del uso de este fármaco y protocolizar detalladamente los criterios de indicación, para conocer la efectividad real del medicamento.

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3. Fourrier F: Recombinant human activated protein C in the treatment of severe sepsis: an evidence--based review. Crit Care Med 2004;32(11):S534--S540. 4. Cohen J: The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002;420(6917):885--891. 5. Esmon C: The protein C pathway. Chest 2003;124(90030):S26--S32. 6. Nimah M, Brilli RJ: Coagulation dysfunction in sepsis and multiple organs system failure. Crit Care Clin 2003;19:441--458. 7. Landmesser U, Drexler H: Endothelial dysfunction. Curr Opin Cardiol 2005;20:547--551. 8. Ottie: Endothelium in intensive care. Crit Care Clin 2005;21:403--416. 9. Hafey M et al.: Activated protein C in sepsis: emerging insights regarding its mechanism of action and clinical effectiveness. Curr Opin Infect Dis 2004;17:205--211. 10. Bernard GR: Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;31:S85--S93. 11. Hoffmann JN et al.: Microcirculatory alterations in ischemia--reperfusion injury and sepsis: effects of activated protein C and thrombin inhibition. Crit Care 2005;4(9):S33--S37. 12. Shires GT et al.: Recombinant activated protein C induces dose--dependent changes in inflammatory mediators, tissue damage, and apoptosis in vivo rat model of sepsis. Surgical Infections 2007;8(3):377--386. 13. Tsai A G, Johnson P C, Intaglietta M: Oxygen gradients in the microcirculation. Physiol Rev 2003;83:933--963. 14. McCuskey RS, Urbaschek R, Urbaschek B: The microcirculation during endotoxemia. Cardiovasc Res 1996;32(4):752--763. 15. De Backer D et al.: Effects of drotrecogin alfa activated on microcirculatory alterations in patients with severe sepsis. Crit Care Med 2006;34(7):1918--1924. 16. Piper RD et al.: Microcirculatory changes in rat skeletal muscle in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4):931--937. 17. Trzeciak S et al.: Early microcirculatory perfusion derangements in patients with severe sepsis and septic shock: relationship to hemodynamic, oxygen transport, and survival. Ann Emerg Med 2007;49(1):88--98. 18. Sark Y et al.: Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock. Crit Care Med 2004;32(9):1825--1831. 19. De Backer D: A006. En ESICM 18th Annual Congress, 2005;Amsterdam. 20. Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH: The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007;109(8):3161--3172. 21. Mackenzie AF: Activated protein C: do more survive? Intensive Care Med 2005;31:1624-1626. 22. Eichacker PQ et al.: Reassessing recombinant human activated protein C for sepsis: time for a new randomized controlled trial. Crit Care Med 2005;33:2426--2428. 23. Bernard GR et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;31(10):699--709. 24. United States Food and Drug Administration, FDA: Clinical review drotrecogin alfa (activated) [recombinant human activated protein C (rhAPC)] Xigris 125029/0. 2001. 25. Angus DC et al.: The effects of drotrecogin alfa (activated) on long--term survival after severe sepsis (abstract). Chest 2002:122(suppl). 26. Angus DC et al.: The effect of drotrecogin alfa (activated) on long--term survival after severe sepsis. Crit Care Med 2004;32:2199--2206. 27. Laterre PF et al.: Hospital mortality and resource use in subgroups of the recombinant human activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) trial. Crit Care Med 2004;32:2207--2218.

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Sepsis

(Capítulo 29)

28. Eichacker PQ, Natanson C: Recombinant human activated protein C in sepsis: inconsistent trial results, an unclear mechanism of action, and safety concerns resulted in labelling restrictions and the need for phase IV trials. 2003;31:S94--S96. 29. Anti--infective Drug Advisory Committee: Anti-- inactive transcript of Anti-- infective Drug Advisory Committee meeting. 2001. 30. Warren HS et al.: Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1027--1030. 31. Siegel JP: Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1030--1034. 32. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL: Activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1035--1036. 33. United States Food and Drug Administration Anti--Infective Drugs Advisory Committee, Drotrecogin Alfa (activated) [recombinant human activated protein C (rhAPC)] Xigris, 125029/0.2001. 34. Villar JP, Aguirre JA, Kacmarek RM: Why are physicians so skeptical about positive randomized controlled trials in critical care medicine? Intensive Care Med 2005;31:196-204. 35. Costa V, Brophy JM: Drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis: systematic review and new cost--effectiveness analysis. Br Anesthesiol 2007;25(7):5--16. 36. Abraham E et al.: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis. N Engl J Med 2005;353(13):1332--1341. 37. Bernard GR et al.: Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C United States Trial (ENHANCE), a single--arm, phase 3B, multicenter study of drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. Chest 2004;125:2206--2216. 38. Dellinger RP et al.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858--873. 39. Dellinger RP et al.: Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296--327. 40. Knaus W et al.: APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13(10):818--829. 41. De Backer D: Benefit--risk assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of sepsis. Drug Sai 2007;30(ll):995--1010. 42. Laterre PF, Wittebole X: Clinical review: Drotrecogin alfa (activated) as adjunctive therapy for severe sepsis — practical aspects at the bedside and patient identification. Crit Care 2003;7:445--450. 43. Laterre PF et al.: Severe community--acquired pneumonia as a cause of severe sepsis: data from the PROWESS study. Crit Care Med 2005;33(5):952--961. 44. Marshall J: Avances en sepsis. 2005: Reunión Clínica Programa de Medicina Intensiva, 11 de abril de 2005. Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago. 45. Vincent JL: Drotrecogin alpha (activated): The treatment for severe sepsis? Expert Opin Biol Ther 2007;7(ll):1763--1777. 46. O’Connor: Recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 345(3):220--221. 47. Vincent JL, Angus DC, Artigas A et al.: Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS trial. Crit Care Med 2003;31(35):834--840. 48. Opal SM, Garber GE, LaRosa SP et al.: Systemic host responses in severe sepsis analyzed by causative microorganism and treatment effects of drotrecogin alfa (activated). Clin Infect Dis 2003;37(1):50--58.

Análisis crítico de la proteína C recombinante humana en la sepsis...

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49. Kleijn ED, De Groot R, Hack CE et al.: Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purpura fulminans: a randomized, double--blinded, placebo--controlled, dose--finding study. Crit Care Med 2003;31(6):1839--1847. 50. Ely EW, Laterre PF, Angus DC et al.: Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003;31(1): 12--19. 51. Eichacker PQ, Natanson C: Recombinant human activated protein C in sepsis: inconsistent trial results, and unclear mechanism of action, and safety concerns resulted in labelling restrictions and the need for phase IV trials. Crit Care Med 2003;31(1):S94--S96. 52. Lemeshow S, Le Gall JR: Modelling the severity of illness of ICU patients. A systems update. JAMA 1994;272(13):104--155. 53. Chen LM, Martin CM, Morrison TL, Sibbald WJ: Inter observer variability in data collection of the APACHE II score in teaching and community hospitals. Crit Care Med 1999; 27(9):1999--2004. 54. Padkin A, Rowan K, Black N: Using high quality clinical databases to complement the results of randomized controlled trials: the case of recombinant human activated protein C. BMJ 2001;323(7318):923--926. 55. Angus DC, Linde ZWT, Clermont G et al.: Cost--effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;31(11):1--11. 56. Carrillo R, Elizondo S: Proteína C recombinante humana para el tratamiento de la sepsis grave. Med Crít Ter Intens 2007;21(3):125--130. 57. Ugarte S, Araya I: Uso de Xigris en sepsis grave. Experiencia chilena. XXV Congreso Chileno de Medicina Intensiva, octubre de 2007.

394

Sepsis

(Capítulo 29)

30 Tratamiento antibiótico en la sepsis Miguel A. de la Cal, María Elena Ortega Ardila, María del Carmen Martín Romero

En este capítulo se revisan los aspectos vinculados con la elección del tratamiento antibiótico en los enfermos con sepsis grave y choque séptico. Se hace un especial énfasis en los temas insuficientemente resueltos en la investigación clínica, como la monoterapia frente al tratamiento combinado y las infecciones más frecuentes que causan sepsis grave, neumonía, infección abdominal y bacteriemia sin un foco conocido. Se excluyen de una discusión detallada otras causas de sepsis, como las relacionadas con la colocación de catéteres intravasculares y la sepsis en los enfermos neutropénicos, aunque se proporciona bibliografía para orientar a los lectores que estén interesados en investigar más.

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INTRODUCCIÓN La mortalidad de la sepsis varía en las diferentes series estudiadas (cuadro 30--1). En la sepsis grave oscila entre 20 y 30% y en el choque séptico entre 40 y 60%. Los avances más significativos en el tratamiento de la sepsis grave y del choque séptico observados en la última década son el inicio precoz de la reanimación basada en la consecución de unos objetivos —presión arterial, diuresis, saturación venosa de O2, etc. — y la administración precoz de antibióticos apropiados, junto con las medidas necesarias para erradicar el foco infeccioso. La definición de tratamiento antibiótico adecuado implica actividad in vitro frente a los microorganismos que causan o pueden causar la sepsis, penetración adecuada en el tejido infectado y dosis adecuada. Obviamente, se deben tener en 395

396

Sepsis

(Capítulo 30)

Cuadro 30--1. Mortalidad en la sepsis Año

País

No. de UTIs/ hospitales

Pacientes

Tipo de sepsis

Aislamiento microbiológico (%)

Mortalidad (%)

Sepsis, sepsis grave, choque séptico Sepsis grave

71 (hospital) 55 (comunidad) ND

20 (UTI) 27 (hospital)

Sepsis grave Sepsis (trauma) Sepsis

62

35

ND

23

60

27

72

49

45

48 (UTI) 55 (hospital)

59

60

30

27

ND

28 (1979 a 1984) 18 (1995 a 2000) 29 (UTI) 39 (hospital) 31

Estudios prospectivos de cohortes Alberti (2002)57

Europa, Canadá, Israel

28 UTIs

6 011

Finfer (2004)58

Australia, Nueva Zelanda Francia

23 UTIs

691

206 UTIs

546

28 hospitales ND

606 1 177

China

10 UTIs

3 665

Engel (2007)63

Alemania

454 UTIs

3 877

Annane (2003)13 Flaatten (2004)64 Martín (2005)65

Francia

22 hospitales ND

Adrie (2005)66 Sundaranjan (2005)67 Harrison (2006)68 Iñigo (2006)69

Francia

6 UTIs

841

Australia

ND

33 741

172 UTIs

92 672

ND

6 968

Danai (2006)70

EUA

500

1 781 445

Brun--Buisson (2004)59 Osborn (2004)60 Vincent (2006)61 Cheng (2007)62

EUA Europa

Noruega EUA

Inglaterra, Irlanda España

* Mortalidad en 1996. { Mortalidad en 2004.

Sepsis grave (cirugía) Sepsis

Bases de datos 8 251 Choque séptico 2 121 Sepsis grave 500 hos- 10 319 518 Sepsis pitales

Sepsis grave Sepsis grave Sepsis grave Sepsis grave Sepsis (malignidad)

ND 42 ND

37

51

48 (1996)* 46 (2004){ 33

ND

55

Tratamiento antibiótico en la sepsis

397

cuenta las posibles alergias del enfermo y la susceptibilidad a los efectos adversos; por ejemplo, deben evitarse en la medida de los posible los agentes nefrotóxicos en presencia de insuficiencia renal. El mayor impacto potencial del tratamiento antibiótico adecuado y precoz en la sepsis se dará en los enfermos con sepsis o choque séptico con gravedad moderada. En los enfermos que se sitúan en los extremos de las escalas de gravedad —baja o muy alta— el impacto del tratamiento antibiótico sobre su evolución quizá será más difícil de demostrar.1 En el primer caso se dificulta por el elevado tamaño muestral necesario para demostrar relevancia clínica y significación estadística, y en el segundo, porque la mortalidad está básicamente ligada a la comorbilidad previa a la infección o a la gravedad del fracaso orgánico existente antes de poder iniciar el tratamiento.

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MORTALIDAD Y MORBILIDAD ASOCIADA CON EL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO PRECOZ Y ADECUADO La administración precoz de antibióticos apropiados reduce la mortalidad de los enfermos con sepsis. Harbarth y col.2 evaluaron el efecto de la administración apropiada y precoz de antibióticos en 904 enfermos con sepsis grave confirmada microbiológicamente. Los enfermos que recibieron tratamiento apropiado en las primeras 24 h tuvieron una mortalidad de 24%, mientras que en los que no lo recibieron fue de 39%. En conjunto, 21% de los enfermos no recibieron el tratamiento antibiótico apropiado. Hallazgos similares se han observado en otros estudios.3--5 Este efecto se ha confirmado en diferentes tipos de infecciones graves, neumonía comunitaria6 y asociada con ventilación mecánica,7 bacteriemia, meningitis, etc.8,9 Desde un punto de vista retrospectivo, Kumar y col.10 estimaron el efecto en el retraso del tratamiento antibiótico adecuado en tres cohortes multicéntricas, con un total de 2 154 enfermos adultos con choque séptico y una mortalidad global de 44%. Cada hora de retraso en el tiempo de administración de antibióticos desde el comienzo de la hipotensión se asoció con un aumento de 7% de la mortalidad. En este mismo estudio la mediana de administración del tratamiento antibiótico desde el comienzo de la hipotensión fue de seis horas. Las causas más frecuentes en el retraso de la administración del tratamiento antibiótico apropiado son la insuficiente cobertura antibiótica cuando la infección es causada por flora multirresistente4 o la bacteriemia es producida por Candida spp.,11 y las dificultades técnicas y la falta de atención necesaria al hecho de administrar el tratamiento antibiótico en el tiempo más breve posible tras la prescripción.

398

Sepsis

(Capítulo 30)

Tratamiento antibiótico en la sepsis En la práctica clínica la toma de decisiones sobre el tratamiento antibiótico se basa en (figura 30--1): 1. Elección del tratamiento empírico. 2. Modificación del tratamiento según los resultados de los cultivos microbiológicos. 3. Valoración de la respuesta clínica. 4. Estimación de la duración del tratamiento. Queda fuera de este capítulo una exposición detallada de la política de uso de antibióticos destinada al control de la resistencia antibiótica.

Sospecha clínica de sepsis Identificar foco, tomar muestras Seleccionar e iniciar tratamiento antibiótico 48 a 72 h: valorar respuesta clínica, valorar resultados microbiología Respuesta clínica favorable Cultivo negativo

Cultivo positivo

Valorar: Ajustar tratamiento S Causas de cultivo AB negativo (tratamiento AB previo...) S Retirada de antibióticos (otra causa de SIRS)

Respuesta clínica no favorable Cultivo negativo

Cultivo positivo

Valorar: S Causas de cultivo negativo (tratamiento AB previo...) S Otros diagnósticos S Otros factores

S Otros MO: cambiar o ampliar espectro AB S Foco no drenado (absceso, empiema)

Figura 30--1. Elección de tratamiento antibiótico en la sepsis. AB: antibiótico; SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Tratamiento antibiótico en la sepsis

399

Elección del tratamiento empírico En general se basa en la identificación inicial del foco, la valoración de la flora potencialmente patógena más probable y la resistencia antibiótica más probable. Además, la gravedad de la sepsis induce a ampliar la cobertura antibiótica, asumiendo que a un mayor espectro cubierto existe una mayor probabilidad de mejorar el pronóstico. Focos y microorganismos en la sepsis grave La frecuencia de los focos identificados como causa de sepsis grave o choque séptico varía dependiendo de la fuente de información. Cuando se utiliza el análisis retrospectivo de los registros de los enfermos ingresados aumenta el porcentaje de casos sin foco conocido en comparación a cuando se usan los datos procedentes de los ensayos clínicos, donde los criterios de inclusión de los pacientes suelen exigir una identificación del foco y de los microorganismos responsables de la infección.12,13 Salvo algunas excepciones,14 la neumonía es la causa más frecuente de sepsis grave o choque séptico, seguida de las infecciones abdominales (cuadro 30--2). Los microorganismos causantes de sepsis grave son los que en general se relacionan con los focos infecciosos más frecuentes, pulmón, abdomen y tracto urinario (cuadro 30--3). Entre los microorganismos grampositivos Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae son frecuentes patógenos pulmonares, y Enterococcus spp., que aunque es un microorganismo de baja patogenicidad se aísla Cuadro 30--2. Foco de origen de la sepsis grave y del choque séptico (%)

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Pulmón

Abdominal

Tracto urinario

Otros

Más de un foco

Sin foco

17 15 12 23 2 ND 9 14

ND 16 23 ND ND 59 12 39

11 2 26 13 ND ND ND 3

16 11 21

ND 23 ND

ND 1 3

Estudios observacionales Angus (2001)71 Alberti (2002)57 Annane (2003)13 Adrie (2005)66 Harrison (2006)68 Cheng (2007)62 Engel (2007)63 Zahorec (2005)72

44 59 35 44 23 53 62 55

Bernard (2001)73 Annane (2002)12 Sprung (2008)14

54 44 34

9 9 16 11 11 7 12 13 12 -73 7 34 6 39 19 Ensayos clínicos 20 10 16 5 48 7

* 8% corresponde a bacteriemias con o sin otro foco y 7% a infección de tejidos blandos. ND = no disponible. El total de los focos identificados es superior a 100%.

400

Sepsis

(Capítulo 30)

Cuadro 30--3. Microorganismos aislados (%) Grampositivos (%) S. aureus meticilina sensible S. aureus meticilina resistente S. pneumoniae Enterococcus spp. Otros grampositivos Gramnegativos Enterobacteriaceae P. aeruginosa Otros gramnegativos Anaerobios Hongos Candida spp. Otros hongos Desconocido o no obtenido

Annane12

Annane13

Bernard73

Sprung14

Vincent61

16

ND

14

12

ND

7

7

5

14

10 10 11

ND ND 26

12 7 20

2 16 17

4 18 48

27 10 13 4

ND 12 26 ND 4 ND ND 41

27 6 13 4

40 6 22 8

29 14* 14 4

7 2 39

9 3 27

17 1 40

4 1 3

ND = no disponible.

frecuentemente en las infecciones polimicrobianas abdominales, ya que forma parte de la flora indígena intestinal. Entre los bacilos gramnegativos los más frecuentes están las Enterobacteriaceae, con la Escherichia coli a la cabeza, y Pseudomonas spp. Además de la frecuencia relativa de cada tipo de microorganismos, un hecho que ha modificado sensiblemente la elección del tratamiento empírico en los enfermos sépticos ingresados en las unidades de terapia intensiva (UTI) es el aumento de la resistencia a los antibióticos. El National Nosocomial Infection Surveillance comparó los niveles de resistencia de los enfermos infectados en la UTI entre 2003 y la media del periodo de 1998 a 2002, y observó un incremento de la resistencia en casi todos los microorganismos. Así, la resistencia de S. aureus a la meticilina se incrementó en términos absolutos 11%; la de Klebsiella pneumoniae a las cefalosporinas de tercera generación aumentó 47%; la de Pseudomonas aeruginosa a carbapenems fue de 15%; a las cefalosporinas antipseudomónicas fue de 20% y a las quinolonas fue de 10%.15 Esta experiencia se ha observado con variaciones locales en otros países con sistemas de vigilancia de la resistencia.16,17 La misma experiencia individual tiene numerosas UTIs, lo cual hace que la resistencia antibiótica en cada UTI constituya un factor crucial a la hora de elegir el tratamiento antibiótico empírico.

Tratamiento antibiótico en la sepsis

401

Marcadores de infección El uso de los marcadores de infección ha sido propuesto con dos fines:

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1. Confirmar el diagnóstico de infección frente a otros diagnósticos diferenciales, para administrar o no tratamiento antibiótico ante la sospecha de sepsis. 2. Guiar la duración del tratamiento antibiótico con el fin de reducir el uso de antibióticos y, por los tanto, de los costes y del potencial riesgo de inducir resistencia a los antibióticos. Los marcadores clásicos de la infección, la fiebre, la leucocitosis y la elevación de la proteína C reactiva no han sido útiles en ninguno de los dos objetivos. La procalcitonina se ha propuesto como un marcador biológico útil en el diagnóstico diferencial entre sepsis por infección bacteriana y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica sin infección bacteriana. En general, se acepta que carece de utilidad diagnóstica en las infecciones por Candida spp., en las que sólo se eleva ligeramente, y en las infecciones virales, donde no aumenta. Una reciente revisión sistemática18 de los estudios realizados con fines diagnósticos y criterios metodológicos adecuados incluyó 18 estudios con un total de 2 097 enfermos. La sensibilidad global para el diagnóstico de infección de la determinación de los niveles de procalcitonina, según el punto de corte establecido por los autores de cada estudio, fue de 71% (IC 95%: 67 a 76%) y la especificidad de 78% (IC 95%: 73 a 83%) con una tasa de probabilidad global de magnitud moderada [7.79 (IC 95%: 5.86 a 10.35)]. Por tanto, la conclusión práctica es que con los estudios actualmente disponibles la procalcitonina no debe usarse de manera rutinaria en la toma de decisiones para administrar tratamiento antibiótico a los enfermos con sospecha de sepsis. La utilidad de la procalcitonina para guiar la duración del tratamiento antibiótico ha sido evaluada en ensayos clínicos en enfermos no críticos con infección respiratoria.19 Recientemente Nobre y col.20 evaluaron en 68 enfermos con sepsis el impacto de la determinación seriada de la procalcitonina sobre la duración del tratamiento antibiótico. En el grupo tratado la administración de antibióticos se interrumpió tras el descenso de 90% de los valores iniciales de procalcitonina y la aprobación de los médicos encargados del enfermo. En el grupo control se interrumpió el tratamiento antibiótico tomando en cuenta únicamente el criterio médico. Ambas opciones tuvieron la misma eficacia terapéutica. Los enfermos incluidos en el protocolo recibieron antibióticos durante seis días en promedio y los del grupo control nueve días. La diferencia parece poco relevante clínicamente y sin importancia estadística (diferencia de 2.6 días [IC de --0.3 a 5.5]). Es necesario realizar nuevos ensayos clínicos en los enfermos críticos antes de recomendar su uso rutinario para orientar la duración del tratamiento antibiótico.

402

Sepsis

(Capítulo 30)

Los niveles de un nuevo marcador, el s--trem 1 (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells--1), en el lavado broncoalveolar han mostrado una alta capacidad de discriminación del diagnóstico diferencial de la neumonía bacteriana o fúngica asociada con ventilación mecánica:21 para un punto de corte de 5 pg/ mL la sensibilidad fue de 98% (IC 95%: 95 a 100%) y la especificidad de 90% (IC 95%: 84 a 96%). Aunque en menor medida, los niveles séricos de 60 ng/mL también presentan una alta capacidad de discriminación en los enfermos con sepsis grave de cualquier etiología frente a el SIRS no infeccioso:22 sensibilidad de 96% (IC 95%: 92 a 100%) y especificidad de 89% (IC 95%: 82 a 95%). La utilidad en la práctica clínica de este nuevo marcador todavía está pendiente de evaluar en ensayos clínicos que estimen su eficacia para guiar el tratamiento antibiótico en estos enfermos. Monoterapia vs. tratamiento combinado La monoterapia vs. el tratamiento combinado se ha evaluado en los enfermos con sepsis en dos supuestos: 1. Tratamiento de las sepsis de foco abdominal o pulmonar (serán tratados en esos epígrafes). 2. Tratamiento dirigido no empírico en diferentes etiologías, principalmente bacteriemia y neumonía. El tratamiento combinado se ha propuesto con el fin de aumentar el porcentaje de curación clínica y de disminuir la mortalidad. La posible justificación es que en unos casos se ha demostrado la sinergia in vitro de diferentes antibióticos frente a algunos microorganismos, como los betalactámicos y aminoglucósidos frente a P. aeruginosa. En otras ocasiones se asume una mayor eficacia debida a los diferentes mecanismos de acción de los antibióticos estudiados. La eficacia de la adición de aminoglucósidos a los betalactámicos para el tratamiento de la sepsis ha sido evaluada en una revisión sistemática de 64 ensayos clínicos aleatorios y cuasi aleatorios que incluyeron a 7 586 enfermos.23 La mortalidad y el porcentaje de curación fueron similares en ambos grupos, con o sin aminoglucósido: riesgo relativo (RR) de 1.01 (IC 95%: 0.75 a 1.35). El RR para el fracaso orgánico fue de 1.11 (IC 95%: 0.95 a 1.29). La nefrotoxicidad en el grupo tratado sólo con betalactámicos fue menor: RR de 0.30 (IC de 95%: 0.23 a 0.39). Estos hallazgos fueron independientes del microorganismo identificado como causa de la sepsis, incluida la P. aeruginosa.24 Las sobreinfecciones ocurrieron con mayor frecuencia con el tratamiento combinado. En los pocos estudios que investigaron la aparición de microorganismos resistentes no se observó diferencia entre la monoterapia y el tratamiento combinado. En un estudio obser-

Tratamiento antibiótico en la sepsis

403

vacional sólo se advirtió el beneficio de este tratamiento combinado en los enfermos neutropénicos.25 En un estudio observacional retrospectivo de 183 episodios de neumonía asociada con ventilación mecánica el uso de terapia combinada una vez identificado el microorganismo causante de la infección no modificó la mortalidad, la estancia en la UTI ni la recurrencia de la infección.26 Otro grupo de enfermos en los que se ha estudiado el efecto de la terapia combinada frente a la monoterapia ha sido el de la bacteriemia por S. pneumoniae. En un estudio observacional retrospectivo de 844 enfermos con bacteriemia por S. pneumoniae la mortalidad a los 14 días fue similar en ambos grupos.27 Un subanálisis mostró que el tratamiento combinado se asoció con una menor mortalidad en los enfermos con choque. Otro estudio retrospectivo de 108 enfermos con neumonía comunitaria bacteriémica por S. pneumoniae mostró que el tratamiento combinado aumenta sin alcanzar una significación estadística en cuanto a la mortalidad [odds ratio = 1.25 (IC 95%: 0.25 a 6.8)].28 Ambos estudios tienen los sesgos inherentes a los estudios observacionales retrospectivos. Por lo tanto, los estudios disponibles indican que el tratamiento antibiótico combinado no mejora la mortalidad ni ningún otro desenlace de interés en el tratamiento antibiótico dirigido en los enfermos con sepsis. No obstante, los datos referentes a los enfermos con choque requieren estudios de mayor calidad que permitan orientar adecuadamente la práctica clínica.

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Neumonía En la última década han aparecido guías de práctica clínica, desarrolladas con diferente metodología, para el tratamiento de las neumonías graves producidas por microorganismos adquiridos en la comunidad,29--31 en el hospital o en la propia UTI.32--34 Los criterios comunes de todas las guías son: 1. Elección del tratamiento empírico según el tipo de flora infecciosa más probable, que está condicionada por: a. Lugar de adquisición de la flora causante de la neumonía. b. Comorbilidad de los enfermos. c. Resistencia antimicrobiana de la flora. 2. Necesidad de ajustar los tratamientos según el resultado de los cultivos y la respuesta clínica. 3. Duración del tratamiento. Los microorganismos que causan sepsis grave relacionada con neumonía suelen ser bacterias que colonizan la orofaringe de los enfermos.35 En el caso de los suje-

404

Sepsis

(Capítulo 30)

tos inmunocompetentes, previamente sanos, las floras potencialmente patógenas adquiridas en la comunidad más frecuentes son S. pneumoniae, S. aureus y H. influenzae. Estos microorganismos son los responsables de la neumonía con sepsis en los enfermos que ingresan en la UTI con neumonía procedente de la comunidad o en los que desarrollan neumonía precoz (de 5 a 7 días) tras el inicio de la ventilación mecánica.35,36 Rara vez los microorganismos atípicos son causa de sepsis. La neumonía adquirida tras un ingreso mayor de siete días está producida por la flora adquirida en el hospital o en la UTI, que coloniza la mucosa orofaríngea de los sujetos enfermos. Los microorganismos más frecuentes son Enterobacteriaceae y P. aeruginosa, y en ciertas UTI la S. aureus meticilina resistente, Acinetobacter spp. y Stenotrophomonas maltophilia.35 Todos estos microorganismo muestran patrones de resistencia propios de cada hospital o UTI, como las Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido, la P. aeruginosa multirresistente y la Acinetobacter spp. Las recomendaciones de diferentes sociedades científicas para el tratamiento empírico de la neumonía grave se compilan en los cuadros 30--4 a 30--6. En general comparten los mismos criterios, pero llama la atención que la Asociación Torácica Latinoamericana considere organismos diana en el tratamiento de las neumonías nosocomiales a bacterias no patógenas para el pulmón, como Staphylococcus coagulasa negativo o Corynebacterium spp., induciendo al lector a la conducta errónea de tratar todos los microorganismos aislados en las muestras respiratorias sin valorar su patogenicidad en el aparato respiratorio. Conviene resaltar algunos aspectos que permanecen en debate en la elección del tratamiento empírico: la necesidad o falta de ella de cobertura antibiótica de los microorganismos atípicos en la neumonía comunitaria grave y la monoterapia frente a la terapia combinada en la neumonía nosocomial. La necesidad de cobertura de los microorganismos atípicos en el tratamiento empírico de la neumonía comunitaria fue revisada en un estudio retrospectivo37 y en un metaanálisis de ensayos clínicos.38 En ambos casos los enfermos estudiados cubren todo el espectro de la neumonía comunitaria y no el de la que cursa con sepsis grave. Arnold y col.37 analizaron retrospectivamente dos bases de datos de neumonía comunitaria, con un total de 7 215, con una proporción estimada de microorganismos atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila) de 20%, de los cuales 10% requirieron ingresar en la UTI. La mortalidad en el grupo más grave (puntuación de Fine V) fue inferior en los enfermos tratados con cobertura para microorganismos atípicos (15 vs. 20%). El régimen antibiótico prescrito con más frecuencia fue la cefotaxima más macrólido. Robenshtok y col.38 realizaron una revisión sistemática de 25 ensayos clínicos con 5 244 pacientes, que compararon el tratamiento empírico con cobertura frente

Tratamiento antibiótico en la sepsis

405

Cuadro 30--4. Tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad que requiere ingreso en la UTI Microorganismos

Tratamiento recomendado

Observaciones

IDSA/ ATS31 (2007)

S. pneumoniae Staphylococcus aureus Legionella sp. Bacilos gramnegativos H. influenzae

Betalactámico (cefotaxima, ceftriaxona, ampicilina--sulbactam) más azitromicina, o una fluoroquinolona respiratoria Para los enfermos alérgicos a la penicilina una fluoroquinolona respiratoria y aztreonam

ALAT29 (2004)

S. pneumoniae y PRSP H. influenzae M. catarrhalis Enterobacteriaceae Staphylococcus aureus L. pneumophila M. pneumoniae C. pneumoniae Anaerobios S. pneumoniae H. influenzae Legionella spp. S. aureus Patógenos atípicos Virus

Moxifloxacino o gatifloxacino + ceftriaxona o cefotaxima

Si existen factores de riesgo para P. aeruginosa, administrar betalactámico (imipenem o meropenem, cefepima o piperacilina/tazobactam) más ciprofloxacino o levofloxacino, o un betalactámico más un aminoglucósido y azitromicina Si existen factores de riesgo para MRSA, añadir vancomicina o linezolid Si existen factores de riesgo para P. aeruginosa, administrar betalactámico (imipenem o meropenem, cefepima o piperacilina/tazobactam) Si se confirma MRSA, añadir vancomicina, teicoplanina74 o linezolid Si existen factores de riesgo para P. aeruginosa, administrar betalactámico (imipenem o meropenem, cefepima o piperacilina/tazobactam) más ciprofloxacino o levofloxacino IV, o tobramicina o amikacina

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SEPAR30 (2005)

Cefalosporina (cefotaxima, ceftriaxona) más macrólido (azitromicina o claritromicina IV), o levofloxacino IV

IDSA/ATS = Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society; ALAT = Asociación Torácica Latinoamericana; SEPAR = Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica; PRSP = Streptococcus pneumoniae penicilina--resistente; IV: intravenoso.

a microorganismos atípicos, en general monoterapia frente a un betalactámico. No existió diferencia de mortalidad. Por desgracia, la mortalidad de los enfermos incluidos fue de 3.5%, lo cual hace que estos resultados no sean aplicables a los enfermos graves. Por los tanto, aunque no existen estudios apropiados para valorar si el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad debe incluir o no cobertura frente a los microorganismos atípicos, parece adecuado cubrirlos en los enfermos con criterios de gravedad. El tratamiento más usado consiste en una cefalosporina de tercera generación más un macrólido.

406

Sepsis

(Capítulo 30)

Cuadro 30--5. Tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital y vinculada con la ventilación mecánica (intervalo entre el ingreso y la adquisición de neumonía < 4 o 7 días, sin factores de riesgo de flora multirresistente) Microorganismos IDSA/ATS32 (2005) ALAT34 (2005)

SEPAR33 (2004)

S. pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae H. influenzae S. pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae H. influenzae Bacterias saprófitas de la vía aérea superior S. pneumoniae Staphylococcus aureus H. influenzae Anaerobios

Tratamiento recomendado Betalactámico (cefotaxima, ceftriaxona, ampicilina--sulbactam) o una fluoroquinolona respiratoria, o ertapenem Betalactámico (cefotaxima, ceftriaxona, ampicilina--sulbactam) o una fluoroquinolona respiratoria

Cefotaxima, ceftriaxona, amoxicilina--clavulanato

IDSA/ATS = Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society; ALAT = Asociación Torácica Latinoamericana; SEPAR = Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.

La eficacia de la monoterapia (meropenem) vs. la terapia combinada (meropenem más ciprofloxacino) como tratamiento empírico en los enfermos con sospecha de neumonía vinculada con la ventilación mecánica fue evaluada en un ensayo clínico con asignación aleatoria que incluyó a 740 enfermos.39 La mortalidad a los 28 días fue de 17% en el grupo tratado con monoterapia y de 21% en el grupo tratado con terapia combinada. Fueron excluidos del estudio los enfermos portadores de P. aeruginosa o S. aureus meticilina resistente. En 56 enfermos en los que se aislaron bacterias gramnegativas multirresistentes la cobertura adecuada del tratamiento combinado fue de 84% frente a 19% del tratamiento con monoterapia, aunque esta diferencia no influyó sobre ningún desenlace clínico relevante, mortalidad, estancia en la UTI, etc. Este ensayo clínico refuerza las conclusiones de los estudios observacionales: el potencial beneficio del tratamiento combinado se produce porque aumenta el porcentaje de tratamiento empírico apropiado precoz en los enfermos más graves y no por el posible efecto sinérgico de los antibióticos utilizados.26 La duración del tratamiento de la neumonía asociada con la ventilación mecánica se estudió en un ensayo clínico con asignación aleatoria. Cuatrocientos enfermos con neumonía vinculada con la ventilación mecánica fueron asignados a recibir tratamiento durante 8 o 15 días. La mortalidad fue de 19 y de 18%, respectivamente, y la incidencia de recurrencia de la infección por microorganismos resistentes fue inferior en los que recibieron tratamiento durante 8 días (41 vs.

Tratamiento antibiótico en la sepsis

407

Cuadro 30--6. Tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital y vinculada con la ventilación mecánica (intervalo entre el ingreso y la adquisición de neumonía > 7 días, con factores de riesgo de multirresistencia) Microorganismos IDSA/ATS32 (2005)

ALAT34 (2005)

SEPAR33 (2004)

S. pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae (incluyendo BLEE) H. influenza P. aeruginosa Acinetobacter spp. Legionella pneumophila Enterobacteriaceae H. influenzae MRSA P. aeruginosa Acinetobacter spp. S. maltophilia S. pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae H. influenzae MRSA P. aeruginosa Acinetobacter spp. S. maltophilia

Tratamiento recomendado Cefepima o ceftazidima o carbapenem antipseudomónico, o piperacilina/tazobactam Más Quinolona antipseudomónica o aminoglucósido Si se sospecha MRSA, añadir vancomicina o linezolid Si se sospecha L. pneumophila, añadir macrólido Si se sospecha Acinetobacter spp., iniciar tratamiento con carbapenem Cefepima o piperacilina/tazobactam, o carbapenem o fluoroquinolona Más Ciprofloxacino o aminoglucósido Si se sospecha MRSA, añadir vancomicina, teicoplanina o linezolid Cefepima o piperacilina/tazobactam, o carbapenem Más aminoglucósido Si se sospecha MRSA, añadir glicopéptido o linezolid Si se sospecha Acinetobacter spp., iniciar tratamiento con carbapenem

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IDSA/ATS = Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society; ALAT = Asociación Torácica Latinoamericana; SEPAR = Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica; BLEE = cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido.

25%). En el subgrupo (21%) de enfermos con neumonía causada por bacilos gramnegativos no fermentadores —P. aeruginosa y Acinetobacter spp.— hubo mayor recurrencia de infección respiratoria (41 vs. 25%), aunque sin diferencias en ningún otro desenlace de interés (mortalidad, estancia o días de ventilación mecánica). Por tanto, la prolongación del tratamiento hasta los 15 días no parece estar justificada. Otra aproximación para estimar la duración del tratamiento antibiótico es la que se basa en los niveles de los marcadores inflamatorios. La procalcitonina es el marcador mejor evaluado en dos ensayos clínicos con asignación aleatoria (ver epígrafe de marcadores inflamatorios).19,20

Sepsis abdominal La flora causante de las infecciones abdominales en el enfermo inmunocompetente depende del lugar donde se haya adquirido —comunidad u hospital— y de

408

Sepsis

(Capítulo 30)

Cuadro 30--7. Tratamiento de la infección abdominal Microorganismos

Tratamiento recomendado

Adquirida en la comunidad

Enterobacteriaceae (no resistentes) Anaerobios (colon)

Adquirida en el hospital

Enterobacteriaceae (resistentes) P. aeruginosa Anaerobios

Betalactámico (ampicilina--sulbactam; piperacilina/tazobactam) o carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem), o cefotaxima más metronidazol, o quinolona más metronidazol Betalactámico (piperacilina/tazobactam) o carbapenem (imipenem, meropenem), o quinolona más metronidazol, o aminoglucósido (tobramicina, amikacina) más metronidazol Si el enfermo es portador digestivo de MRSA, añadir vancomicina o linezolid

Fuente: Modificada de Infectious Diseases Society of America.44

la localización del foco primario —tracto digestivo superior, incluidos la vía biliar o el colon. El tratamiento empírico depende de esos factores y de la potencial patogenicidad de los microorganismos. Así, los bacilos gramnegativos tienen una patogenicidad más elevada que el Enterococcus spp. y la Candida spp. Por ello, cualquier tratamiento empírico elegido debe cubrir los bacilos gramnegativos aerobios, mientras que existe controversia sobre la cobertura rutinaria o no de los otros microorganismos de baja patogenicidad. La perforación del aparato digestivo superior en un enfermo previamente sano libera flora predominantemente gramnegativa aerobia, sobre todo E. coli. La perforación del colon libera también microorganismos anaerobios, en especial Bacteroides fragilis. En los sujetos previamente hospitalizados o que han recibido tratamiento antibiótico la flora infectante es la hospitalaria, incluidos P. aeruginosa, Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido, S. aureus meticilina resistente, etc. El tratamiento empírico antibiótico recomendado se incluye en el cuadro 30--7. Conviene recordar que el tratamiento antibiótico es complementario del drenaje del foco infeccioso, así como la reparación de la solución de continuidad en el caso de que exista. La duración del tratamiento se basa en la resolución de los signos clínicos de infección, fiebre, leucocitosis y elevación de la proteína C reactiva, entre otros. No existe soporte suficiente para preferir un tratamiento antibiótico frente a otro. En una revisión sistemática de 40 ensayos clínicos con asignación aleatoria o cuasialeatoria que incluyó a 5 094 enfermos, los 16 regímenes de antibióticos comparados mostraron resultados similares en términos de mortalidad (cerca de10%), curación clínica y efectos adversos. Por ello, la elección del tratamiento debe basarse, según los autores, en las preferencias locales, la facilidad para su administración, los costos y la disponibilidad.40

Tratamiento antibiótico en la sepsis

409

Los Enterococcus spp. sin resistencia a la vancomicina son microorganismos de la flora nativa, por lo que su presencia en el aparato digestivo es universal y por ello se aísla la mayoría de las veces en los cultivos de las infecciones intraabdominales, incluidas las de la vía biliar. En presencia de bacteriemias por Enterococcus spp. nadie duda que se requiere tratamiento que cubra ese grupo de microorganismos, pero en las infecciones abdominales no bacteriémicas hay suficiente experiencia acerca de que el tratamiento antibiótico sin cobertura para Enterococcus spp. es suficiente para alcanzar la curación clínica. En general se recomienda una cobertura antibiótica específica en algunos subgrupos de enfermos con riesgos específicos:

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1. Enfermos inmunodeprimidos con peritonitis adquirida en el hospital o con alto riesgo de bacteriemia, como los sometidos a trasplante hepático. 2. Enfermos inmunocompetentes con prótesis endovasculares. 3. Enfermos con sepsis abdominal persistente que no responden al tratamiento habitual y en los que se aísla Enterococcus spp.41,42 Al igual que en el caso anterior, la Candida spp. forma parte de hasta 60% de la flora intestinal de los sujetos normales y se aísla 30% de los cultivos de las peritonitis por perforación intestinal. Asimismo, existen pruebas de que el tratamiento de la infección intraabdominal sin antifúngicos consigue la curación clínica aun en presencia de Candida spp. en el cultivo del contenido peritoneal. La relevancia clínica del hallazgo de Candida spp. ha sido estudiada en 110 enfermos con perforación intestinal comprobada quirúrgicamente.43 Las variables asociadas con un incremento de la mortalidad fueron la presencia de Candida spp. en los cultivos tomados durante el acto quirúrgico y la perforación espontánea ocurrida en el hospital, frente a la ocurrida en la comunidad o la secundaria a una complicación posoperatoria. El escaso número de enfermos incluidos dificulta la obtención de conclusiones. Por ello, parece razonable tratar con antifúngicos, fluconazol o anfotericina B (cuando se sospeche resistencia al fluconazol, como ocurre con la Candida krusei) a los enfermos inmunosuprimidos con perforación de víscera hueca, en las peritonitis en sujetos inmunocompetentes que persisten sin mejoría tras el tratamiento y en los que se aísla Candida spp.44,45 Sepsis de origen no identificado El tratamiento empírico de la sepsis debe prescribirse en ausencia de un foco conocido, con una frecuencia de 3 a 30% (cuadro 30--2). En esos casos la elección debe basarse en criterios epidemiológicos relacionados con el tipo de flora infecciosa más probable: comorbilidad, adquisición comunitaria o nosocomial (incluyendo residencias de enfermos crónicos), y patrones de resistencia habituales en cada centro. También deberá tomarse en cuenta la gravedad de presentación de

410

Sepsis

(Capítulo 30)

Cuadro 30--8. Tratamiento empírico de la sepsis grave sin foco conocido Microorganismos

Tratamiento recomendado

Adulto inmunocompetente Adquirida en la comunidad

S. aureus, E. coli

Cefotaxima

Adquirida en el hospital

Enterobacteriaceae (resistentes), P. aeruginosa

Carbapenem (imipenem, meropenem)

Si se sospecha MRSA S. aureus, Enterobacteriaceae (resistentes), P. aeruginosa Si se sospecha MRSA o tiene catéter intravascular S. aureus

Vancomicina o linezolid Carbapenem (imipenem, meropenem) Vancomicina o linezolid

Neutropenia (< 500 neutrófilos/NL)

Adictos por vía parenteral

SIDA

Esplenectomía

S. aureus, S. pneumoniae, Salmonella spp., P. aeruginosa (si CD4 < 50) S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis

Cloxacilina; si es elevada la prevalencia de MRSA, vancomicina o linezolid Cefepima o piperacilina/tazobactam, o levofloxacino Cefotaxima

Fuente: modificada de Cisneros.75

las sepsis, ya que la presencia de choque implica la necesidad del tratamiento empírico adecuado precozmente, de preferencia en la primera hora.10 La administración de antibióticos previa a la obtención de cultivos es la causa más común de ausencia de crecimiento de los cultivos obtenidos. En algunos casos la presencia de antígenos en los líquidos biológicos, como el antígeno neumocócico en orina, permite establecer la etiología. Cuando no se identifican los microorganismos causantes de la sepsis el tratamiento debe continuar o modificarse según la respuesta clínica, ampliando o reduciendo el espectro de los antimicrobianos administrados. El tratamiento recomendado en diferentes grupos de pacientes figura en el cuadro 30--8. La bacteriemia por S. aureus es un caso especial dentro del conjunto de las bacteriemias, dada la frecuencia con la que puede crear metástasis distantes del foco primario —como osteomielitis—, que pueden condicionar la aparición diferida de nuevos síntomas relacionados con la infección y con la lesión anatómica producida. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de estas complicaciones figuran los signos de endocarditis, la persistencia de fiebre durante más de 96 h después del comienzo del tratamiento adecuado, las lesiones dérmicas compatibles con metástasis cutáneas y la ausencia de un foco identificado.46 Se asume que la duración del tratamiento reduce la incidencia de estas complicaciones y de la reactivación del foco primitivo. Por ello, aunque no existen ensayos clínicos apro-

Tratamiento antibiótico en la sepsis

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piados, se sugiere que la duración del tratamiento de la bacteriemia causada por S. aureus varíe de acuerdo con los grupos de riesgo:47 1. Enfermos con bacteriemia secundaria a catéteres intravasculares sin evidencia de otro foco (endocarditis, tromboflebitis séptica y prótesis endovascular u ortopédica) y hemocultivo negativo a las 72 h del inicio del tratamiento, con duración de 7 a 10 días y retiro del catéter. 2. Enfermos con bacteriemia y lesiones valvulares sin evidencia de endocarditis y con hemocultivo negativo a las 72 h de iniciado el tratamiento, con duración de 14 días. 3. Enfermos con bacteriemia asociada a endocarditis bacteriana o a infección de tejidos (osteomielitis, tromboflebitis...) o con hemocultivo positivo tras 96 h del inicio del tratamiento antibiótico, cuatro a ocho semanas.

Otras infecciones en los enfermos críticos que cursan con sepsis Otras infecciones quedan excluidas de una revisión pormenorizada debido a su menor frecuencia o menor gravedad. El tratamiento de la sepsis asociada con el uso de catéteres intravasculares ha sido revisado en fechas recientes,48,49 así como el de las infecciones graves de la piel y tejidos blandos,50,51 y el de la sepsis en el enfermo neutropénico.52,53

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Farmacocinética y farmacodinámica La discusión de la farmacocinética, de la farmacodinámica y de los efectos adversos de los tratamientos antibióticos está fuera del alcance de esta revisión. Para una descripción detallada de estos temas se pueden consultar las revisiones recientes.54--56

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Sepsis

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Tratamiento antibiótico en la sepsis

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Sepsis

(Capítulo 30)

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(Capítulo 30)

31 Transfusiones en cuidados intensivos

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Edgar Celis Rodríguez, María Virginia Caicedo de Lehmann

La transfusión de productos sanguíneos en el paciente crítico es una práctica común que ha sido evaluada por varias décadas. La validez de la regla 10/30 fue el estándar de cuidado durante décadas desde su publicación en el decenio de 1940,1 cuando Lundy2 propuso que “es inteligente administrar sangre antes de cirugía”, refiriéndose a los pacientes con hemoglobina de 8 a 10 g/dL. Con el inicio de las estrategias de transfusión restrictivas en la década de 1980 se ha buscado determinar las indicaciones específicas para la transfusión, el nivel óptimo de hemoglobina en el paciente crítico y sus posibles riesgos y beneficios. Las publicaciones más recientes han propuesto niveles más bajos de hemoglobina y han estudiado las posibles complicaciones relacionadas con la transfusión liberal de productos sanguíneos, así como su efecto en la mortalidad. En este capítulo se realiza una actualización acerca de las transfusiones en cuidado intensivo tomando en cuenta las más recientes publicaciones.

ANEMIA EN EL PACIENTE CRÍTICO La anemia ocurre de manera frecuente en el enfermo crítico y se determina por la medición de la concentración de hemoglobina o hematócrito,3 que refleja la relación entre la masa de glóbulos rojos circulantes y el volumen plasmático. La anemia se define como una concentración de hemoglobina en la sangre que está por debajo del valor esperado, cuando la edad, el género, el embarazo y algunos 417

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Sepsis

(Capítulo 31)

factores ambientales, como la altitud, se tienen en cuenta.4 Esto resulta en una restricción de la masa eritrocítica, que disminuye la capacidad transportada de oxígeno de la sangre. El valor propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la definición de la anemia incluye una hemoglobina menor de 13 g/dL (Hto < 39%) para varones adultos y menor de 12 g/dL (Hto < 36%) para las mujeres adultas no embarazadas.4 La prevalencia de anemia cuando se ingresa en la unidad de cuidados intensivos (UCI) varía según la definición y la población estudiada, además de que está influida por la gravedad de la enfermedad y las comorbilidades existentes previas al ingreso en la UCI. En el estudio ABC5 se reporta una prevalencia durante el ingreso de 63% con hemoglobina < 12 g/dL y 29% para hemoglobina < 10 g/dL, de los cuales 13% tenían antecedentes recientes de anemia. En el estudio CRIT6 cerca de dos tercios de los pacientes evaluados (4 892 pacientes) presentaron hemoglobina menor de 12 g/dL al ingresar en la UCI. Se debe tener en cuenta que este estudio incluyó a pacientes con un mayor compromiso del estado general (APACHE II reservas de 19.8, DS 7.7). La etiología de la anemia en el enfermo crítico es multifactorial. Algunas de las causas (cuadro 31--1) se pueden modificar, lo cual puede servir como parte de una estrategia preventiva, para disminuir las pérdidas por toma de muestras y guiar la terapia de reemplazo hídrico sin hemodiluciones extremas, entre otras. Durante la estancia en cuidados intensivos la concentración de hemoglobina disminuye hasta 0.66 g/dL por día, durante los primeros tres días y posteriormente continúa disminuyendo a razón de 0.12 g/dL por día. En el estudio realizado por Nguyen y col.7 se reportó que en los pacientes sin sangrado evidente —que no recibían transfusión de glóbulos rojos durante su estancia en la UCI— la concentración de hemoglobina disminuía en un promedio de 0.66 g/dL por día. Los hallazgos reportados en los grandes estudios, como el CRIT y el ABC, concuerdan

Cuadro 31--1. Causas de anemia en el enfermo crítico Anemia crónica preexistente Anemia adquirida Hemodilución Pérdida sanguínea Hemorragia Disminución en la vida media de los eritrocitos Disminución en la producción eritrocítica Alteraciones en el metabolismo del hierro Deficiencias nutricionales Producción inapropiada de eritropoyetina Alteraciones en la maduración de los eritrocitos Fuente: Modificado de Br J Anaesth 2006;97(3):278--291.

Transfusiones en cuidados intensivos

419

Células madre pluripotenciales

IF--H inhibe e induce apoptosis

TNF--B, IL--1, y otras citocinas pueden además inhibir la maduración

Unidad formadora de la explosión eritroide Unidad formadora de colonias eritroides Pro--eritroblastos

Eritropoyetina es un factor esencial de crecimiento

Eritroblastos Reticulocitos Eritrocitos

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Figura 31--1. Esquema de maduración de células de la serie roja, incluidos los sitios que pueden afectar los mediadores inflamatorios interleucina gamma (IL--H), factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) e interleucina--1 (IL--1). (Modificado de Br J Anaesth 2006; 97(3):278--291.)

con este comportamiento de la hemoglobina durante los primeros tres a cuatro días posteriores al ingreso en la UCI. Las características bioquímicas de la anemia en el enfermo crítico incluyen hierro sérico bajo, disminución de la capacidad de unión al hierro, relación baja entre hierro sérico y hierro total, ferritina aumentada, transferrina disminuida, saturación de transferrina baja con concentraciones de receptores para ferritina soluble normales, porcentaje de células rojas hipocrómicas normal o altas, y concentración de eritropoyetina normal o ligeramente aumentada.8--12 Durante los procesos inflamatorios la eritrogénesis normal es inhibida, lo cual contribuye a la anemia del enfermo crítico mediante un mecanismo similar al descrito por Weiss y col.13 en condiciones inflamatorias crónicas. En la figura 31--1 se describen de manera esquemática los estadios de maduración de los glóbulos rojos desde las células madre pluripotenciales y los sitios de acción de potenciales inhibidores durante la enfermedad crítica.3 Otro hallazgo interesante con respecto a las características de los glóbulos rojos en el enfermo crítico, además de su disminución según la concentración, incluye los cambios fisiológicos en los eritrocitos, que limitan su capacidad trans-

Sepsis

(Capítulo 31)

% DO2 110 100

10 20 30 40 50 60

Hto %

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Oxihemoglobina (% de saturación)

420

pH DPG Temp

pH DPG Temp

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 DO2 (mmHg)

Figura 31--2. En la gráfica de la izquierda se muestra que los niveles de hematócrito (Hto) cercanos a 27% mantienen una entrega de oxígeno tisular (DO2) mayor de 100%.19 En la gráfica de la derecha se observa la curva de disociación de la hemoglobina y los factores que modifican la entrega de oxígeno. DPG: 2,3 difosfoglicerato; Temp: temperatura.

portadora de oxígeno y la entrega de éste, debido a una disminución en el 2,3 difosfoglicerato —característico en los estados de acidosis—, con un comportamiento incierto, ya que la acidemia favorece la entrega.14,15 En el lado derecho de la figura 31--2 se muestra la curva de disociación de la hemoglobina y los factores que afectan la entrega. En el lado izquierdo se puede observar la relación entre el hematócrito y la entrega de oxígeno (DO2).

CUÁNDO TRANSFUNDIR AL PACIENTE CRÍTICO Los diferentes estudios que se han llevado a cabo han tratado de determinar cuál es el umbral de la hemoglobina que indique el momento más adecuado para una transfusión en el paciente crítico. Durante los últimos años se ha observado cómo los resultados arrojados por estas investigaciones afectan de manera positiva la práctica diaria. Uno de los cambios más recientes es el publicado por el grupo de la Campaña para Incrementar la Supervivencia en Sepsis en su actualización de enero de 2008,16 donde se recomienda que los pacientes adultos con sepsis severa, en quienes la hipoperfusión tisular ha sido resuelta después del periodo agudo de reanimación y no tienen un antecedente de isquemia miocárdica, hipoxemia severa, hemorragia aguda, enfermedad cardiaca cianosante o acidosis láctica, obtengan una transfusión de glóbulos rojos cuando la concentración de hemoglobina disminuya a menos de 7.0 g/dL con un nivel de hemoglobina de 7.0 a 9.0 g/dL (recomendación grado IB).16,17 Aunque el nivel óptimo de hemoglobina para los

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Transfusiones en cuidados intensivos

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pacientes con sepsis grave aún no se ha evaluado, el estudio TRICC, un estudio aleatorizado y controlado de 838 pacientes críticos, sugiere que una hemoglobina de 7.0 a 9.0 g/dL —cuando se compara con una hemoglobina de 10.0 a 12.0 g/dL— no se asocia con un aumento de la mortalidad en adultos.17 Con base en estos hallazgos, se propone transfundir cuando la hemoglobina es menor de 7.0 g/dL. Las excepciones de la estrategia restrictiva propuesta por el estudio TRICC incluyen enfermedad cardiaca isquémica crónica y síndrome coronario agudo, donde el nivel crítico de hemoglobina debe ser mayor, con el fin de obtener una hemoglobina cercana a 9.0 g/dL. La terapia de transfusión restrictiva debe ser aplicada a cada paciente basada en las características clínicas y el conocimiento fisiológico de las diferentes fases de la entrega de oxígeno a los órganos, como lo propuso Messmer cuando se refería a las consecuencias de la hemodilución normovolémica.18 En la fase sanguínea de la oxigenación, donde la unión del oxígeno a la hemoglobina depende de la afinidad, el transporte y la entrega, se observó que la p50 se alteraba sólo con niveles críticos de hematócrito 10%; mientras que el transporte sistémico de oxígeno (DO2 = Ca=2 x Q) se aumentaba ligeramente cuando el hematócrito era cercano a 30%.18 Este hallazgo fue confirmado por Laks y col. (1972), quienes reportaron que el transporte sistémico de oxígeno aumentaba hasta 106% cuando los niveles de hematócrito bajaban hasta 27.5%, esto en pacientes sometidos a hemodilución normovolémica bajo anestesia (figura 31--2).19 La entrega de oxígeno por parte de la hemoglobina se ve alterada en los procesos inflamatorios. Los cambios fisiológicos se han mostrado en los glóbulos rojos durante la enfermedad crítica, incluidos los cambios en su estructura, que corresponden a una disminución de residuos de ácido siálico y del contenido de glicoporinas en la membrana, lo cual condiciona una forma más esférica y una disminución en la deformación, lo cual altera la reología. Además, hay cambios en la concentración de 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG) intracelular asociado con las alteraciones en el pH sanguíneo.3,20 Así como la acidosis favorece la entrega de oxígeno y una disminución del 2,3 DPG, también altera la entrega; la verdadera posición de la curva de disociación de la hemoglobina en estas circunstancias es incierta. Es posible que estos efectos se cancelen, como lo indicó un p50 normal calculado para la mayoría de los pacientes en el estudio realizado por El Din S Ibrahim y col.21 Se desconoce si estos cambios tienen efectos adversos de importancia clínica en la entrega de oxígeno; sin embargo, no se demostró una relación entre las concentraciones bajas de 2,3 DPG y la mortalidad en la UCI.21

Transfusión en pacientes con ventilación mecánica Un subgrupo de la población estudiada en cuidado intensivo recibe ventilación mecánica. Los diferentes estudios han tratado de evaluar las condiciones en las

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(Capítulo 31)

que los pacientes con ventilación mecánica son transfundidos y cómo afecta esto su desenlace. La corrección de la disminución en el transporte de oxígeno en la anemia mediante una transfusión de glóbulos rojos se propuso para ayudar a las altas demandas de oxígeno durante el proceso de retiro de ventilación mecánica.22 En el estudio publicado por Hébert (2001) se comparó en 730 pacientes sometidos a ventilación mecánica la duración del soporte ventilatorio y el éxito del proceso de extubación. Un grupo recibió una estrategia restrictiva de transfusión y el otro grupo se rigió con una estrategia liberal de transfusión; no se encontraron pruebas de que la transfusión liberal de productos sanguíneos disminuyera la duración de la ventilación mecánica en los pacientes críticos evaluados.22 En el estudio de Levy23 se realizó un análisis retrospectivo en la base de datos del estudio CRI, que incluyó a 4 892 pacientes, y se compararon las razones por las que fueron transfundidos los pacientes sometidos a ventilación mecánica con los no ventilados y el umbral de transfusión en estos dos grupos. Cerca de 60% de los pacientes incluidos en el estudio recibieron ventilación mecánica y presentaban un mayor compromiso general con puntajes de APACHE II significativamente mayores (p < 0.0001). A pesar de tener niveles de hemoglobina similares, los resultados del estudio mostraron que los pacientes con ventilación mecánica recibieron más unidades de glóbulos rojos que los pacientes sin ventilación, con un promedio de Hb de 8.7 g/dL como umbral en los pacientes ventilados, en comparación con 8.2 g/dL en los que no tuvieron ventilación. La mortalidad fue mayor (17.2 vs. 4.5%, p < 0.001), y la estancia hospitalaria y en cuidados intensivos fue más prolongada en el grupo que recibió ventilación mecánica.23

Beneficios y riesgos de la transfusión sanguínea Los eritrocitos son el principal mecanismo transportador del oxígeno a los tejidos periféricos.25 La relación entre la demanda de oxígeno y el consumo es bifásica.24 En estados fisiológicos normales la entrega de oxígeno depende del consumo y mantiene un factor de 2 a 4; sin embargo, si la entrega de oxígeno disminuye de manera importante, el consumo de oxígeno se ve limitado por la entrega, entrando en el llamado “umbral anaeróbico”. Los niveles inferiores a éstos ocasionan isquemia tisular. La transfusión de glóbulos rojos busca aumentar la entrega de oxígeno y mitigar la isquemia tisular; no obstante, la capacidad de los glóbulos rojos transfundidos para aumentar el consumo de oxígeno aún no se ha demostrado.26 La transfusión alogénica de glóbulos rojos se vincula con efectos adversos bien conocidos (cuadro 31--2).25,27 El riesgo de infección incluye una posible transmisión viral, bacteriana, de parásitos o de priones. Los riesgos no infecciosos incluyen reacciones febriles, anafilácticas, alérgicas o hemolíticas a la transfusión. Además, la lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI)

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Cuadro 31--2. Incidencia de efectos adversos relacionados con la transfusión alogénica de glóbulos rojos Efecto adverso Infecciosas Infecciones virales Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C VIH HTLV I/II Contaminación bacteriana Infección parasitaria Enfermedad por priones No infecciosas Reacción febril no hemolítica Reacción de urticaria Reacción anafiláctica Reacción hemolítica TRALI TACO Púrpura posterior a la transfusión

Incidencia por unidad transfundida de GRE

1:2 000 000 1:31 000 a 1:81 000* 1:1 935 000 a 1:3 100 000 1:2 135 000 a 1:4 700 000 1:1 900 000 1:14 000 a 1:28 000 1:4 000 000 Raro 1:500 1:50 a 1:100 1:23 000 1:9 000 1:1 300 a 1:5 000 1:17 000 1:143 000

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* Riesgo atribuible a la ventana de la infección por virus de hepatitis B cuando los marcadores HBsAG son indetectables. HTLV: human T--cell lymphotrophic virus; TRALI: lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión; TACO: sobrecarga circulatoria relacionada con transfusión. Fuente: modificado de CMAJ 2008;178(I):49--57.

y la sobrecarga circulatoria relacionada con la transfusión (TACO) son más comunes que el riesgo de infección, lo cual aumenta las tasas de morbilidad y mortalidad.25,27 Algunos estudios clínicos han mostrado una asociación entre la transfusión sanguínea en el paciente crítico y el aumento del riesgo de infección, así como un mayor tiempo de ventilación mecánica, disfunción multiorgánica y muerte.17,30 El mecanismo exacto mediante el cual la transfusión de glóbulos rojos se relaciona con un aumento en la morbilidad y la mortalidad no es bien conocido. Se cree que la inmunomodulación28,29 y la lesión por almacenamiento de los glóbulos rojos (disminuye su capacidad transportadora y de entrega de oxígeno) son las posibles causas.25 Shorr30 realizó en un estudio un análisis secundario del estudio CRIT6 y concluyó que de los 4 982 pacientes incluidos en el estudio 1 518 pacientes recibieron ventilación mecánica durante más de 48 h, de los cuales 311 (20.5%) presentaron neumonía relacionada con el uso de ventilador; 60% de los pacientes que presentaron neumonía asociada con el uso de ventilador habían recibido una transfusión de glóbulos rojos, en comparación con 51.4% del grupo control (p < 0.0001). La transfusión de glóbulos rojos también se ha vinculado con un aumen-

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to en las tasas de infección nosocomial, como lo mostró el estudio de Taylor y col.,30 que incluyó a 2 085 pacientes críticos, donde se evaluó el tipo de infección nosocomial y la incidencia por paciente. Los resultados mostraron que 14.3% (61/428) de los pacientes transfundidos presentaron infección nosocomial vs. 5.8% (96/1 657) de los no fueron transfundidos.

Cómo afecta la transfusión de glóbulos rojos la mortalidad. Están cambiando los tiempos Durante los últimos años, diversos estudios reportaron interesantes resultados que confirman un aumento en las tasas de mortalidad durante la estancia en la UCI y la estancia hospitalaria en los pacientes transfundidos.5,6 Los resultados del estudio ABC, que incluyó a 3 534 pacientes críticos, mostró una tasa de mortalidad a los 28 días de 22.7% en los pacientes transfundidos y de 17.1% en los que no recibieron transfusión (p < 0.02); por lo tanto, recibir una transfusión aumentaba el riesgo de muerte por un factor de 1.4.5 Los resultados del estudio CRIT fueron similares.6 Los riesgos de la transfusión sanguínea fueron evidentes y ello motivó a generar cambios en la preparación de los productos sanguíneos, haciéndolos más seguros. Los resultados del estudio SOAP (2003), que incluyó a 3 147 pacientes de las unidades de cuidado intensivo de Europa, indican que los pacientes que recibieron una transfusión de glóbulos rojos eran más viejos, tenían mayor incidencia de cirrosis hepática y disfunción hematológica, y presentaban una mayor incidencia de sepsis que los que no recibieron transfusión (33.0 vs. 67.0%). La tasa de mortalidad tanto en la UCI como durante la estancia hospitalaria fue mayor en los pacientes transfundidos (23 vs. 16.3 y 29.9 vs. 22.5%, p < 0.001) que en los pacientes no transfundidos.31 Los pacientes que recibieron  4 unidades de glóbulos rojos presentaron una mayor mortalidad que los que recibieron menos unidades de glóbulos rojos (p < 0.01). Cuando estos resultados se analizaron en grupos poblacionales con características similares en cuanto a su compromiso clínico, la mortalidad hospitalaria y en la UCI fue muy similar en los dos grupos (22.7 vs. 22.1 y 29.2 vs. 29.0%, p = NS), por lo que Vincent31 concluyó que la transfusión de glóbulos rojos no se vincula con una mayor mortalidad y que las mayores tasas de transfusión se relacionan con un peor desenlace. Estos resultados concuerdan con la introducción en la práctica diaria de los glóbulos rojos desleucocitados. La leucorreducción puede aminorar algunos de los efectos negativos de la inmunosupresión generados durante la transfusión sanguínea. La leucorreducción es un proceso donde el componente leucocítico es deliberadamente retirado por centrifugación o filtración.31,32 La leucorreducción también es eficaz para reducir la transmisión de virus. Los resultados del es-

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tudio SOAP muestran que cerca de 76% de los pacientes transfundidos recibieron sangre leucorreducida, lo cual podría explicar la diferencia entre los resultados contrarios del estudio ABC y el SOAP con respecto a la mortalidad. Finalmente, Vincent propone que la transfusión de glóbulos rojos no se debe relacionar con un aumento en la mortalidad a partir de la introducción de sangre con reducción de leucocitos, ya que incluso se puede asociar con un aumento en la sobrevivencia.31 Desde que se practica la transfusión de sangre leucorreducida se están llevando diferentes estudios que determinarán la incidencia de TRALI, ALI y otras complicaciones, lo cual indicaría que los tiempos están cambiando.33

CONCLUSIONES Se puede decir que los pacientes con niveles de hemoglobina menores de 7.0 g/dL (Hto < 27%) ameritan ser transfundidos con glóbulos rojos, para mantener una adecuada relación aporte--consumo y evitar la presencia de hipoperfusión tisular y la aparición de acidosis láctica, las cuales han demostrado que tienen desenlaces fatales. Esta recomendación excluye a los pacientes incapaces de aumentar el gasto cardiaco como respuesta fisiológica a la disminución de los niveles de hemoglobina. Estos pacientes padecen primordialmente afecciones coronarias y alteraciones en la contractilidad ventricular. Es posible que la leucorreducción eritrocitaria sea la respuesta a los problemas producidos por las transfusiones, sobre todo en los pacientes que no toleran valores bajos de hemoglobina y hematócrito.

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32 Campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis Rodrigo Moreno González, Carla Lazo Hinrichs, Vinko Tomicic Flores

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INTRODUCCIÓN La sepsis es una patología común en las unidades de cuidados intensivos (UCI) cuya incidencia y prevalencia han incrementado sustancialmente en los últimos 20 años. Se ha observado que esta tendencia tiene una relación directa con el aumento de la edad poblacional y con el mayor número de patologías crónicas que presenta este grupo de pacientes. La complejidad de esta enfermedad implica tratamientos de alto costo y a pesar de ello la mortalidad ha permanecido relativamente estable en el tiempo, lo cual la sitúa como un problema serio de salud pública. El objetivo de este capítulo es describir algunos antecedentes históricos de la sepsis, su epidemiología y aspectos generales sobre su patogenia. Basados en los principales reportes de la literatura se comentarán las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign (SSC) y su impacto sobre la conducta médica y los principales resultados obtenidos con su aplicación.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS Los orígenes lingüísticos de la palabra sepsis provienen de los manuscritos redactados por Hipócrates hace más de 2 000 años. Él describió dos procesos opuestos: al primero lo denominó pepsis y estaba ejemplificado en la digestión de los ali427

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(Capítulo 32)

mentos y la fermentación de las uvas (proceso dador de vida); el segundo nació a partir de la observación que hizo de la descomposición de los vegetales y la putrefacción de los tejidos, fenómenos que describió con el término sepsis y asoció con enfermedad y muerte.1 En el año 30 d.C. Cornelius Celso describió los cuatro puntos cardinales de la inflamación: rubor, calor, dolor y tumor en De medicina. Ignorados por sus contemporáneos, estos conceptos salieron nuevamente a la luz cuando el manuscrito fue descubierto durante el Renacimiento.2 A pesar de que los signos locales de inflamación son ampliamente aceptados por todos, los términos bacteriemia, septicemia, sepsis, síndrome séptico y choque séptico fueron utilizados como sinónimos en el pasado, generando una gran confusión y obstaculizando la comprensión de los procesos biológicos involucrados en la sepsis. Transcurrieron alrededor de 100 años desde la descripción de la teoría microbiológica de la infección para que se llevara a cabo la más importante conferencia de consenso referente al tema. Ésta fue organizada por la Sociedad Americana de Terapia Intensiva (SCCM: Society of Critical Care Medicine) y la Asociación Americana de Enfermedades del Tórax (ACCP: American College of Chest Physicians), donde un grupo de expertos llegaron a un acuerdo en las definiciones de los términos infección, bacteriemia, sepsis, sepsis grave y choque séptico. Además se incorporaron los conceptos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome) y síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS: Multiple Organ Dysfunction Syndrome).3,4 El impacto de esta conferencia fue tal que sus definiciones son aplicadas hoy en día en las unidades de cuidados intensivos (UCI) del mundo entero.

Epidemiología Los datos obtenidos en EUA muestran que la incidencia de la sepsis y la sepsis grave ha aumentado en los últimos años. Martin y col. reportaron que la incidencia de la sepsis se incrementó de 73.6 casos por cada 100 000 habitantes en 1979 a 175.9 en 1989.5 Angus comunicó en fechas recientes una incidencia de sepsis grave de 2.26 casos por cada 1 000 pacientes dados de alta del hospital durante el periodo de 1995 a 2000, y estimó que entre 2010 y 2020 habrá un incremento sostenido en el número de casos de alrededor de 1.5% por año.6 La prevalencia de la sepsis severa en la UCI varía entre 5 y 19%. En EUA ocurren 750 000 casos nuevos por año con una tasa de 3 casos por cada 1a000 habitantes al año; en Reino Unido e Irlanda del Norte la tasa es menor, pues alcanza 50 casos por cada 100 000 habitantes al año.6,7 La sepsis grave es la primera causa de muerte en las UCIs no cardiológicas en EUA y la mortalidad se ha estimado en 250 000 casos al año, lo cual significa que

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más de 500 pacientes mueren diariamente por esta enfermedad, que se sitúa en el décimo lugar entre las causas de muerte más frecuentes de dicho país.6 En Europa la mortalidad atribuible alcanza 135 000 casos al año.7,8 Los cambios demográficos de la población, el aumento de la prevalencia de patologías crónicas, el uso de tecnología invasiva y el incremento de la resistencia microbiana a las terapias antibióticas son los principales responsables del incremento de la incidencia de sepsis. Cabe destacar que los costos del tratamiento de estos pacientes se estima en 12 700 millones de dólares al año en EUA y en 7 600 millones de euros en Europa.6,7 En un estudio multicéntrico realizado en Chile, que incluyó a 94% de las UCIs existentes en 2004, 32.9% de los ingresos fueron por sepsis grave y la mortalidad a 28 días fue de 27.4%. Se observó también que los que fallecieron eran pacientes mayores (60% tenían entre 60 y 80 años de edad) y presentaban valoraciones APACHE II al ingreso y SOFA en el momento del estudio, significativamente superiores a las de los sobrevivientes (21.1 á 5.6 vs. 17.2 á 6.4 y 10.2 á 4.2 vs. 7.3 á 3.8 puntos). La incidencia estimada de sepsis grave en este estudio fue de 0.7 por cada 1 000 pacientes hospitalizados.9

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Terapias experimentales Varios ensayos clínicos han fracasado en la demostración de beneficios con la modulación farmacológica de la respuesta inflamatoria sistémica. La terapia antiinflamatoria, cuyo objetivo fue inhibir mediadores específicos, fue eficaz en varios estudios preclínicos, pero en su fase clínica no tuvo el éxito esperado (anticuerpos anti--TNF, receptores solubles de TNF, antagonistas de receptores de IL--1, factor de activación plaquetaria, ibuprofeno y antibradicininas). Un metaanálisis de los grandes ensayos experimentales y clínicos realizados acerca del tema demostró que el efecto del tratamiento antiinflamatorio es altamente dependiente del riesgo de muerte. En dicho análisis los autores concluyeron que existe una relación directa entre el riesgo de muerte, estimado por APACHE III modificado y SAPS, y la efectividad del tratamiento con estos agentes. Este hecho podría explicar en parte los resultados contradictorios obtenidos en las distintas fases de los estudios efectuados con este tipo de terapia, lo cual constituye un aspecto fundamental a considerar durante el diseño de ensayos clínicos en el futuro.10 El único ensayo clínico en fase III que ocupó drotrecogin alfa activado (proteína C recombinante humana) ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad (disminución del riesgo absoluto de morir de 6.5%; IC 95%: 2.2 a 10.7) en pacientes con sepsis grave (APACHE II > 25 puntos y al menos una disfunción orgánica durante las primeras 24 h de iniciado el cuadro clínico). Coinci-

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dente con lo descrito en el párrafo anterior, la proteína C recombinante ha mostrado mayores beneficios en los pacientes que presentan un alto riesgo de morir, destacando la sepsis de foco pulmonar en los adultos mayores con APACHE II > 24 puntos.11 Cabe destacar que la gravedad de estos pacientes habitualmente se asocia con alteraciones importantes de la coagulación y plaquetopenia, donde la hemorragia es el evento adverso más importante (3.5%), lo cual podría ser una limitante para su uso en algunos pacientes.

Patogenia El origen infeccioso está presente en cerca de 70% de los procesos inflamatorios sistémicos. Se sabe que el huésped es capaz de montar una respuesta activa e inespecífica frente a la lesión infecciosa y no infecciosa, de tal magnitud que permite gatillar la liberación de mediadores químicos inflamatorios y antiinflamatorios. Según el equilibrio entre ambos fenómenos, se desarrollarán mecanismos de defensa locales controlados y efectivos que puedan conducir al organismo a un nuevo estado de homeostasis o bien desencadenar un SIRS, sepsis, choque séptico y MODS. De acuerdo con lo anterior, Bone identificó tres etapas.12,13 1. Producción local de mediadores inflamatorios como respuesta a la lesión que, por acción autocrina y paracrina, inician una respuesta inflamatoria a nivel local activando los sistemas monocito--macrófago, el endotelio, la cascada de la coagulación y el sistema del complemento. 2. Paso de mediadores a la circulación que actúan de forma endocrina y estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda y los factores de crecimiento, además de la producción y liberación de antagonistas endógenos de la inflamación. 3. Reacción sistémica masiva que determina una activación sostenida y generalizada de la cascada inflamatoria con pérdida de la integridad de la microcirculación y daño de órganos a distancia. Activación del sistema monocito--macrófago La endotoxina es un lipopolisacárido (LPS) que cuenta con una porción relativamente constante, denominada lípido A. Éste activa la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de proteínas, destacando una especial afinidad por una denominada proteína ligadora de lipopolisacáridos

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(LBP). El complejo LPS--LBP entra en contacto con el monocito en la sangre y con el macrófago en los tejidos, produciendo una activación celular a través de mecanismos moleculares complejos. Este proceso determina una liberación por parte de las células inmunocompetentes de TNF--B, que actúa sobre receptores de membrana presentes en casi todas las células de la economía. Acciones del TNF--B: Estimula la síntesis de citocinas y mediadores de la inflamación. Estimula la producción y activación de monocitos. Activa la cascada de coagulación y el sistema del complemento. Induce la activación del endotelio. Produce alteración del tono vascular y de su permeabilidad. Incrementa la producción, la marginación, el pasaje transendotelial y la degranulación de los polimorfonucleares (PMN). S Incrementa la síntesis de proteínas de fase aguda de origen hepático. S Estimula el catabolismo proteico y la gluconeogénesis.

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S S S S S S

La producción de IL--1C en sus diferentes isoformas adquiere una especial importancia como mediadora de la cascada de inflamación. La IL--6 también tiene una función activa en este proceso. La síntesis y liberación de TNF--B e IL--1C en general son autolimitadas; sin embargo, existen otras citocinas que participan activamente en la perpetuación del proceso inflamatorio (IL--8, RANTES, MIP--1B, MIP--1C, MCP--1, GRO--B, etc.). También existen receptores y señales intracelulares que son activadas en presencia de infecciones por gérmenes grampositivos (peptidoglicano y ácido lipoteicoico) y micobacterias (lipoarabinomanan). Otros productos bacterianos capaces de activar este sistema son la enterotoxina B, la toxina del síndrome del choque tóxico--1, la exotoxina seudomónica A y la proteína M del estreptococo C--hemolítico del grupo A.14 Activación del endotelio El endotelio tiene un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y sus complicaciones, ya que además de ser participante activo del proceso inflamatorio es también el órgano blanco de muchos de los mediadores derivados de él. En la sepsis, la célula endotelial cambia desde un fenotipo quiescente (anticoagulante, antiadhesivo, vasodilatador) a uno activado (procoagulante, proadhesivo, vasoconstrictor). Esta respuesta puede generar daño colateral en los tejidos normales y contribuir al aumento de la morbimortalidad en este tipo de pacientes. Las características de la célula endotelial en su estado activado son:

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1. Propiedades procoagulantes: activación de la cascada de la coagulación a través de las vías extrínseca e intrínseca. a. Extrínseca: la activación del sistema monocito--macrófago en presencia de daño endotelial libera factor tisular que, junto con el factor VIII, activa el factor X y culmina en la generación de trombina, fibrina insoluble y posterior amplificación del estado procoagulante por medio de la vía intrínseca de la coagulación. b. Intrínseca: el daño de la superficie endotelial producido por la acción de radicales libres lisosomales de los PMN expone el tejido colágeno subepitelial, activando así al factor XII y transformándolo en una enzima proteolítica. Finalmente se alcanza el proceso común de ambas vías al activar el factor X y la síntesis de trombina. La activación de la vía intrínseca incrementa la producción de citocinas y quimiocinas por parte de las células endoteliales y aumenta la expresión de moléculas de adhesión. Además, ocurre una marcada disminución de la actividad anticoagulante natural (proteína C, antitrombina III y trombomodulina). 2. Propiedades proadhesivas: el endotelio responde expresando en su superficie moléculas de adhesión. Una vez producido el contacto se genera daño endotelial, que estimula la vía intrínseca de la coagulación. Dichas moléculas favorecen el tránsito de leucocitos desde el torrente circulatorio al tejido subyacente, sobre todo en el territorio precapilar y en los capilares de órganos nobles; asimismo, aumenta el reclutamiento de plaquetas en la pared de los vasos. 3. Pérdida de la función de barrera: existe un aumento de la permeabilidad mediado por LPS y se relaciona con la escisión enzimática de proteínas que forman parte de las uniones intercelulares, lo cual ocasiona un daño estructural en la célula endotelial. 4. Apoptosis de las células endoteliales: experimentalmente se ha demostrado que los agentes patógenos, las endotoxinas, las citocinas proinflamatorias y las condiciones de isquemia y reperfusión son capaces de inducir apoptosis. Las células endoteliales en la apoptosis aumentan la respuesta inflamatoria.15 Activación del complemento Este sistema está compuesto por una serie de proteínas cuya polimerización secuencial resulta en liberación de moléculas inflamatorias, opsonización de microorganismos, lisis microbiana y de células del huésped, y activación celular y del sistema de coagulación. El sistema del complemento interactúa con las citocinas a distintos niveles.

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La vía alterna se activa mediante la unión de C3b a una superficie extraña (LPS). Esta unión adquiere actividad enzimática y genera una cascada de componentes que culminan con la formación del complejo de ataque de membranas, liberando factores proinflamatorios, como C3a y C5a. La vía clásica se activa a través de dos mecanismos. El factor C1q es activado al unirse a la región lípido A del LPS o al dominio constante de un anticuerpo anti--LPS. Esto también genera fragmentos anafilatóxicos (C3a y C5a) y la muerte de los microorganismos involucrados.16,17

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DECLARACIÓN DE BARCELONA Los médicos especialistas en medicina intensiva consideran que la sepsis es una de las condiciones críticas más difíciles de tratar, tanto porque el curso que puede adoptar el cuadro varía ampliamente según el paciente como por la frecuencia y la magnitud de las comorbilidades que presentan. Las múltiples formas de manifestarse pueden llegar a involucrar un amplio número de médicos subespecialistas, muchos de los cuales no tienen el entrenamiento o la experiencia suficientes para reconocer las manifestaciones de sepsis, lo cual podría retrasar el diagnóstico y el tratamiento. Por otra parte, considerando el rápido deterioro que pueden presentar los órganos y sistemas, es necesario implementar la terapia al tiempo que se confirma el diagnóstico. La falta de una estrategia estandarizada o un agente único para el tratamiento condicionó un manejo anárquico de esta patología, la cual comprendía reanimación con fluidos, antibióticos y control de la fuente infecciosa. La intervención más importante que mostró beneficios en términos de mortalidad fue el diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado y precoz. Luego de años de frustración comenzaron a aparecer ensayos clínicos que indicaban nuevas estrategias y terapias específicas que podrían mejorar la sobrevivencia de la sepsis severa (cuadro 32--1).18--21 A pesar de los esfuerzos dirigidos a la normalización de la terminología y los criterios diagnósticos de esta afección, muchos médicos no utilizan la definición actual de sepsis; de hecho, sólo 17% de ellos están de acuerdo con su definición, disparidad que también puede contribuir a retrasar el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes. Aunque el retraso en la administración de la terapia antibiótica aumenta la mortalidad entre 10 y 15%, alrededor de 10% de los pacientes con sepsis no reciben terapia antibiótica adecuada y oportuna. El gran desafío radica entonces en las dificultades que existen para hacer un buen diagnóstico y, por ende, iniciar un tratamiento oportuno. Los desafíos incluyen:

434

Sepsis

(Capítulo 32)

Cuadro 32--1. Trabajos que han contribuido a reducir la mortalidad en la sepsis Estudio

N

Grupos

Resultados Mortalidad

PROWESS11

1 690 Placebo: 840 PCA: 850

P

Placebo: 30.8% PCA: 24.7%

0.003

Otro RR de muerte 19%

P 0.003

D. Annane y col.

300 Placebo: 149 Esteroides: 151

No respondedores placebo: 63, esteroides: 53

0.02

--

--

EGDT21

263 Estándar: 133 EGDT: 130

Estándar: 46.5% EGDT: 30.5% (0.009)

0.009

--

--

Convencional: 8.0 Intensiva: 4.6%

< 0.04

Mortalidad UCI día 5 Convencional: 20.2% Intensiva: 10.6%

0.005

VT bajo: 31% VT tradicional: 39.8%

0.007

--

--

Insulinoterapia intensiva19

ARDS Network20

1 327 Convencional: 783 Intensiva: 765

861 VT bajo: 432 VT convencional: 429

1. Falta de conocimiento de la frecuencia y la tasa de mortalidad de la sepsis. 2. La definición actual de sepsis no es universalmente aceptada. 3. Ausencia de una prueba o combinación de pruebas o marcadores para hacer el diagnóstico de sepsis. 4. Necesidad de diagnóstico y tratamiento precoz de pacientes sépticos. 5. Muchos profesionales de la salud pueden estar involucrados en el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis. 6. Falta de una adecuada formación de los profesionales involucrados en el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis.

DECLARACIÓN DE INTENCIONES En vista de la urgente necesidad de adoptar medidas para hacer frente a la creciente carga que significa la sepsis, los miembros de la SSC hicieron un llamado a los profesionales de la salud y sus organizaciones, gobiernos y organismos de salud pública, para apoyar esta iniciativa dirigida a reducir la mortalidad de la

Campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis

435

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sepsis hasta 25% dentro de los siguientes cinco años. Para cumplir este objetivo, se deben llevar a cabo las siguientes acciones: 1. Reconocer que la sepsis es una causa importante de mortalidad y morbilidad, lo cual representa una enorme carga social y económica en todas las comunidades. 2. Reconocer que las tasas actuales de mortalidad de la sepsis son inaceptablemente altas. 3. Iniciar inmediatamente el proceso de elaboración de estrategias de acción globales contra la sepsis. Al individualizar las necesidades de los países se tendrán en cuenta las iniciativas existentes utilizadas y se usarán métodos basados en pruebas sólidas de los beneficios que tendrían dichas estrategias. 4. Comprometerse, sobre una base continua, a implementar un programa educativo para los profesionales sanitarios, promoviendo el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de los pacientes con sepsis. 5. Aumentar el financiamiento para el desarrollo de pruebas diagnósticas precoces, precisas y específicas, además de tratamientos eficaces para la sepsis. 6. Educar y fomentar la conciencia, entre los profesionales de la salud y sus organizaciones, gobiernos, organismos de salud y la población, para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la búsqueda de nuevas opciones de intervención. 7. Asegurar la disponibilidad de asesoramiento para los pacientes que padecen sepsis o que han tenido sepsis en el pasado y sus familias. 8. Comprometerse sobre una base continua a desarrollar estándares de cuidado a nivel mundial y garantizar que el tratamiento de estos pacientes cumpla con estas normas, mediante el desarrollo de protocolos que puedan ser adaptados y utilizados localmente. Este grupo está decidido a proporcionar liderazgo, apoyo y orientación a los gobiernos y organismos pertinentes para el establecimiento de vínculos coherentes a nivel mundial y estrategias nacionales para el diagnóstico y tratamiento de la sepsis.22

Discusión La sepsis es una patología frecuente y con una elevada mortalidad, cuyo tratamiento involucra costos extremadamente elevados, los cuales pueden llegar a comprometer una parte importante del presupuesto destinado a la salud en la ma-

436

Sepsis

(Capítulo 32)

yoría de los países. Por otra parte, hasta hace pocos años ninguna estrategia de tratamiento había demostrado mejorar los resultados en los pacientes con sepsis grave y choque séptico, lo cual probablemente desempeñó un papel importante en el mantenimiento de la mortalidad en rangos inaceptablemente elevados. En general, las recomendaciones entregadas por guías desarrolladas sistemáticamente para asistir a los médicos en la toma de decisiones, respecto del cuidado de pacientes con enfermedades o condiciones específicas, ha permanecido sin cambios desde 1990. Aunque el proceso que conduce al desarrollo de guías de práctica clínica continúa sometiéndose a refinamiento, el primer paso y el más importante, que se refiere a la recolección y categorización de toda la evidencia relevante obtenida a partir de cualquier tipo de investigación, no ha mejorado sustancialmente. Esta afirmación ha motivado la crítica por parte de algunos autores de diferentes guías de consenso, basados en que la metodología utilizada por éstos está dirigida casi exclusivamente a descartar diferentes tipos de sesgos y despejar variables que pueden estar encubiertas o ausentes en cada publicación. Es así que Landucci considera que existe contradicción respecto a las recomendaciones del uso de dobutamina en los pacientes sépticos, descrita en la primera guía de la SSC.23 En relación con las guías actualizadas, también se puede hacer referencia a múltiples críticas realizadas por otros autores con respecto al tratamiento intensificado con insulina, el uso de bloqueadores H2 y la descontaminación del tracto digestivo.24 Aunque con frecuencia se publican recomendaciones basadas en la evidencia, la documentación del impacto de éstas sobre los desenlaces de los pacientes es limitado.25 A pesar de que existen detractores, hay pruebas crecientes de que la implementación de protocolos de educación y retroalimentación modifica el comportamiento clínico y puede mejorar los resultados y reducir los costos del tratamiento de la sepsis severa.26 En un estudio multicéntrico chileno que comparó dos cohortes de pacientes sépticos, la primera recibió tratamiento antes de implementar un algoritmo de manejo y en la segunda el tratamiento se llevó a cabo de acuerdo con un algoritmo con la educación de médicos y enfermeras; se observó que la mortalidad del primer grupo (sin algoritmo) fue mayor y estadísticamente diferente respecto del grupo tratado por personal entrenado y con el uso de un protocolo modificado basado en la SSC: 44.3 vs. 18.3% (p = 0.001).27 Estos datos coinciden con estudios que han demostrado que la implementación de un conjunto de medidas (bundles) basadas en las metas propuestas por la SSC cambian la práctica clínica y mejoran los resultados.28 En resumen, se puede concluir que la implementación de protocolos con metas preestablecidas ha demostrado la optimización del manejo de los pacientes críticos en diferentes áreas, como el retiro de la ventilación mecánica y el uso racional de la sedación, entre otros. Considerando que la sepsis grave y el choque séptico

Campaña para incrementar la sobrevivencia en sepsis

437

son afecciones de mayor complejidad, éstas deberían verse beneficiadas con la implementación de guías destinadas a educar al personal involucrado en su atención y sistematizar los procesos de diagnóstico y tratamiento. Los expertos internacionales están de acuerdo en que los beneficios que puede aportar el uso de recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible y su implementación pueden ser el primer paso en busca de la reducción de la mortalidad en este importante grupo de pacientes críticos. Con todo, el desarrollo de un protocolo de manejo debe ser útil; sin embargo, deben considerarse las variaciones que impone el paciente o el lugar donde se desarrollan estas acciones, así como los potenciales defectos relacionados con su aplicación.

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438

Sepsis

(Capítulo 32)

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33 Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis Sandra Elizondo Argueta, Martín de Jesús Sánchez Zúñiga

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INTRODUCCIÓN La hiperglucemia de estrés es un término médico con el que se hace referencia al incremento de las cifras de glucosa en sangre en ausencia de diabetes, fenómeno observado en los enfermos críticos y relacionado con diversos tipos de enfermedades, como son trauma, cirugía, infarto agudo del miocardio y sepsis, entre otros. Cuando esta respuesta se desencadenada se suceden tres principales fenómenos: resistencia a la insulina en los tejidos periféricos con hiperinsulinemia asociada, aumento de la producción de glucosa en el hígado y uso inadecuado de la glucosa por parte de los tejidos periféricos. Sin embargo, aunque esta hiperglucemia se ha considerado como un mecanismo adaptativo compensatorio, también se observa como un factor de riesgo independiente en la morbimortalidad de los pacientes en las unidades de cuidados intensivos.

DEFINICIÓN La hiperglucemia de estrés siempre se ha descrito como una respuesta endocrina normal del organismo ante un evento de estrés agudo o crónico, caracterizada no sólo por las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, sino también por la presencia de resistencia a la insulina; ésta última se puede conceptualizar como la incapacidad de la insulina para llevar a cabo su efecto, sea por disminución en 439

440

Sepsis

(Capítulo 33)

la cantidad o calidad de receptores en el tejido blanco, o por disminución en la producción de la misma.1--3 Desde 1877 Claude Bernard describió la presencia de hiperglucemia durante un choque hemorrágico e hizo notar la asociación entre el trauma agudo y la elevación de la glucosa; aunque el término lleva en la literatura médica más de 100 años, su estudio se enfatizó hasta hace poco tiempo, ya que antes la hiperglucemia sólo era tratada si excedía niveles plasmáticos mayores de 200 mg/dL y fue hasta el estudio presentado por van den Berghe y col. (en el que demuestran que el control estricto de la glucosa entre 80 y 110 mg/dL con terapia insulínica intensiva disminuye el riesgo de falla orgánica y la mortalidad) cuando se iniciaron varias investigaciones sobre el tema y con mayor profundización en los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan dicha respuesta metabólica del organismo.1--6

Aspectos fisiopatológicos La resistencia a la insulina es el resultado de la incapacidad de esta hormona para llevar a cabo su efecto metabólico, sea por la disminución en la cantidad o calidad de sus receptores periféricos, o por el bloqueo en las vías de señalización y activación en las cuales interviene. Normalmente la glucosa ingresa en la célula a través de una vía de transportadores: GLUT--1, GLUT--2, GLUT--3 y GLUT--4, de los cuales el último es insulinodependiente y se localiza principalmente en el hígado, los adipocitos y las células del músculo esquelético (sobre todo en los sitios con indicios de desarrollo de resistencia a la insulina). La insulina se une a sus receptores de superficie y se produce una autofosforilación y activación de una molécula intrínseca tirosincinasa del receptor de insulina; una vez activada fosforila los sustratos receptores de insulina 1 y 2 (IRS); IRS--1 se relaciona con la activación de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3k), la cual es esencial para la estimulación en la translocación de GLUT--4, además de que media varios de los efectos metabólicos de la insulina. Entre esos efectos se encuentra la activación en la síntesis de glucógeno y lípidos, la inhibición de lipólisis y la apoptosis de adipocitos, la inducción de la síntesis de varias proteínas a través de la estimulación de genes de transcripción específicos y la traslación del mRNA. El mecanismo explícito de esta regulación de la insulina aún no ha sido del todo elucidado, pero existen pruebas de que ocurre mediante la activación de proteínas nucleares, con activación de genes específicos. Otra vía de señalización intracelular activada por la insulina es la de la proteincinasa mitógeno activada (MAPk), que en condiciones normales tiene menor actividad e induce efectos mitogénicos y protrombóticos al relacionarse con la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI--1) y la endotelina, media la migración de células del músculo liso y ejerce efectos sobre la sínte-

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

441

Insulina

Glucosa

GLUT4 IRS

Receptor de insulina

Shc Ras, Raf

PI3k Akt MAPk Efectos metabólicos: p lipólisis p gluconeogénesis Permite la translocación de GLUT4 y utilización de glucosa Activación de eNOS

Efectos no metabólicos: induce síntesis proteica Efectos mitogénicos y protrombóticos

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Figura 33--1. Efectos metabólicos y no metabólicos de la insulina, y vías de activación.

sis de proteínas. Dichos efectos no metabólicos de la insulina se llevan a cabo principalmente por la activación de Ras, Raf y proteincinasas activadas ERK--1 y ERK--2 (extracellular signal--regulated kinase) (figura 33--1).6--8 La sepsis se caracteriza por una excesiva liberación de mediadores inflamatorios y hormonas de estrés, desarrollando así drásticos cambios en el metabolismo energético, sobre todo a nivel de los sustratos con la utilización de carbohidratos y el uso excesivo de proteínas y lípidos. Esta respuesta metabólica es esencialmente catabólica, muy variable dependiendo de la evolución del paciente e incrementada al inicio del proceso, aunque en pacientes con choque séptico prolongado puede estar disminuida. Los mecanismos a través de los cuales se produce hiperglucemia de estrés y resistencia a la insulina durante la sepsis son directamente proporcionales a la gravedad de la enfermedad y a la etapa en la cual se encuentren.9--11 La respuesta inicial se presenta en las primeras 24 a 48 h del daño agudo y resulta en hiperglucemia secundaria por un incremento en la secreción de hormonas de la hipófisis anterior y el bloqueo de receptores periféricos para hormonas anabólicas, sobre todo insulina. Esta fase se caracteriza por niveles elevados de

442

Sepsis

(Capítulo 33)

cortisol y hormona adrenocorticotropina (ACTH), que se relacionan con la hiperglucemia al estimular la gluconeogénesis e iniciar la transcripción de los genes de la enzima fosfoenolpiruvato carboxinasa (PEPCK), utilizando como sustratos el lactato, la alanina y la glicina, que incrementa hasta 200% más la producción de glucosa; este mecanismo sobrepasa el consumo, la depuración y el metabolismo a nivel periférico. Otro efecto es el bloqueo de la entrada de glucosa en la célula mediada por insulina, al inhibir la translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática, a través de la regulación a la baja de varias proteínas de señalización mediadas por la fosforilación de tirosina, desviando este paso a la fosforilación de residuos de serina y activación de la vía de la MAPk; además, el estado de hipercortisolismo desvía el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas para que la energía resultante sea disponible en forma selectiva a órganos vitales; esto se refleja en el incremento de respuesta vasopresora e inotrópica, y niveles elevados en plasma de angiotensina II, catecolaminas y vasopresina. Una consecuencia importante del estado de hipercortisolismo es la supresión de la respuesta inmunitaria que intenta evitar la progresión de la disfunción orgánica. Los pacientes con enfermedad crítica y una estancia prolongada en la unidad de terapia intensiva (UTI) (dependencia o soporte intensivo durante más de 10 días) presentan una respuesta neuroendocrina diferente, caracterizada por disfunción hipotalámica con hipofunción hipofisaria secundaria a disminución en la síntesis y acción de las hormonas liberadoras. Otras respuestas endocrinas agudas incluyen la liberación de glucagón, hipersecreción de prolactina y hormona del crecimiento, que causan hipofunción tiroidea y gonadal.12--16 Durante la fase aguda se activa el sistema nervioso simpático, lo cual lleva al incremento en la producción de hormonas contrarreguladoras, como la epinefrina, la norepinefrina, el glucagón y la hormona del crecimiento. Las catecolaminas incrementan los niveles de AMPc hepático y motivan la transcripción de PEPCK con inducción de la gluconeogénesis. La epinefrina y el glucagón promueven la glucogenólisis en los hepatocitos y en las células del músculo esquelético, además de que inhiben la actividad de los receptores de insulina y bloquean la actividad de la tirosincinasa con falla en la translocación del GLUT--4, desarrollando así hiperglucemia y resistencia a la insulina. La proteólisis resultante de la estimulación por hormonas contrarreguladoras y catecolaminas es fundamental para mantener la gluconeogénesis a través del aporte de alanina, la cual es el principal aminoácido gluconeogénico; el lactato derivado de la glucólisis anaeróbica y del exceso de piruvato se convierten en sustrato alterno para la producción de glucosa a nivel hepático, generando hiperlactacidemia plasmática, con un mayor consumo de oxígeno y acidosis intracelular.16--20 La función de la sepsis en el desarrollo de hiperglucemia se encuentra relacionada con la presencia de citocinas proinflamatorias, las cuales inician su participación al activarse la respuesta inmunitaria mediante el reconocimiento de los

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

443

Bacterias (PAMPs)

Endotelio

Reconocimiento (TLR)

Macrófagos Leucocitos Activadores de la respuesta inflamatoria (factores de transcripción, mediadores, citocinas, especies reactivas de oxígeno Hormonas contrarreguladoras

Resistencia a la insulina e hiperglucemia

Hormonas contrarreguladoras

Estado protrombólico

Disfunción endotelial

Disfunción inmunitaria Disfunción mitocondrial

Estrés del retículo endoplásmico

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Figura 33--2. Sepsis, activación de la respuesta inflamatoria y desarrollo de hiperglucemia y resistencia a la insulina.

PAMPs (Pathogen--associated molecular patterns) por parte de los TLR (Toll like receptors) y desarrolla así la activación del factor nuclear--LC (FN--LC), el cual regula la transcripción de diversas e importantes citocinas proinflamatorias, como son el factor de necrosis tumoral B (TNF--B), IL--1, IL--6, IL--8 e IL--12 (figura 33--2).21--22 La clave para que las citocinas produzcan resistencia a la insulina deriva en la fosforilación de residuos de serina, lo cual induce la disociación de los sustratos de receptores de insulina (IRS), su degradación y conformación como inhibidores de la cinasa receptora de insulina. Además de las citocinas, diversas moléculas se han relacionado con esta fosforilación de residuos de serina, como son AKt, mTOR (mammalian target of rampamycin), inhibidor de la cinasa IkLC, c--jun-NH--terminal cinasa (JNK), ERK, etc., así como metabolitos de ácidos grasos, como diacilglicerol y ceramidas, entre otros (cuadro 33--1).23--25 El TNF--B es la principal citocina implicada en la patogénesis de la sepsis y uno de los principales reguladores de procesos celulares, como son la inmunidad, la diferenciación, la

444

Sepsis

(Capítulo 33)

Cuadro 33--1. Mediadores de la fosforilación de residuos de serina mTOR

JNK

IKk TNF--B Disfunción mitocondrial

Aminoácidos Hiperinsulinemia Nutrición Estrés Hiperlipidemia Inflamación Inflamación Obesidad Inflamación Hiperglucemia Diacilglicerol Inflamación

proliferación, el uso de energía y la apoptosis. En el caso de la hiperglucemia de estrés y la resistencia a la insulina, esta citocina suprime la expresión a nivel celular del receptor de insulina, IRS y GLUT--4, mediante mecanismos de alteración en la traslación y la transcripción. Actúa de manera directa como inhibidor de la tirosincinasa, para evitar la fosforilación de los residuos de tirosina, y permite la fosforilación de residuos de serina, bloqueando finalmente la señal del receptor y la translocación de GLUT--4. Uno de los principales factores de transcripción afectados por TNF--B en el tejido adiposo es el receptor de peroxisoma proliferador--activado gamma (PPARH), no sólo porque puede suprimir su expresión, sino porque también altera su función transcripcional y promueve la fosforilación de residuos de serina en su dominio terminal, aunque este efecto también puede ser producido por JNK y ERK, con la consecuente alteración en la regulación de GLUT--4. Además de todos estos efectos, el TNF--B actúa en forma indirecta en la producción de hiperglucemia al estimular la secreción de hormonas contrarreguladoras que activan la gluconeogénesis.26--33 Los eventos transcripcionales requeridos por el TNF--B para inducir resistencia a la insulina pueden involucrar la actividad transcripcional del FNLC, el cual casi siempre se encuentra inactivo por secuestro en el citoplasma por parte de proteínas inhibitorias; los diversos estímulos, como la unión de TLR--4 a lipopolisacáridos y TLR--2 con productos bacterianos grampositivos (peptidoglucanos), sacáridos, estrés físico y químico, citocinas inflamatorias, etc., activan el complejo FNLC--ILC a través de fosforilación y degradación proteolítica de ILC, permitiendo la translocación de FNLC al núcleo celular y uniéndose a regiones promotoras de genes inflamatorios, iniciando así la transcripción de citocinas inflamatorias y moléculas de adhesión celular, entre otros mediadores de la inflamación, para dar paso a un un círculo vicioso en cuanto a la respuesta inflamatoria (figura 33--3).21--35

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

Glucosa

445

Alteración en la señalización de insulina

TNF--B TNF--B

Efectos metabólicos PI3k

IKk--C

Residuos de serina

MAPk

UPR FNk--C JNK

p ACRP30 n Resistina n Leptina n FFA n PAI--1 n TNF--B

Estrés oxidativo

Expresión de genes proinflamatorios, efectos transcripcionales PPAR, SOCS--3, MAP4K4, PEPCK Núcleo

Retículo endoplásmico

Mitocondria Caramidas DAG

Efectos sistémicos

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Figura 33--3. Efectos intracelulares mediados por el TNF--B.

Otro actor importante en el desarrollo de sepsis, hiperglucemia de estrés y resistencia a la insulina es el tejido adiposo, porque es un tejido insulinodependiente y por su gran actividad endocrina y proinflamatoria; recordemos que el tejido adiposo y la médula ósea provienen de un mismo origen, que explica así la gran capacidad de fagocitosis de los adipocitos, similar a la que presentan los macrófagos, que contribuye con la elevada circulación de citocinas, como son el TNF--B, las interleucinas y la activación de otros elementos participantes del sistema inmunitario (cuadro 33--2). Sin embargo, dicho tejido adiposo también puede ocasionar la desregulación de la respuesta inflamatoria y, como consecuencia, perpetuar el proceso inflamatorio y pasar de un estado de respuesta aguda a una crónica. Estas características del tejido adiposo como tejido endocrino proinflamatorio en parte están dadas por la interacción de diversas adipocinas, como la leptina, que tiene el control de la inmunidad y la homeostasis de energía en este tejido, con efectos paracrinos importantes sobre otros sistemas; recientemente se consideró como una citocina inflamatoria por su estructura similar a la de otras citocinas y la capacidad de activación de vías inflamatorias; además, se le ha atribuido actividad en diversos procesos patológicos por sus efectos negativos en la

446

Sepsis

(Capítulo 33)

Cuadro 33--2. Adipocinas liberadas durante el proceso inflamatorio Citocinas

Funciones

TNF--B IL--6, IL--18 Leptina

Citocina mediadora de la respuesta inmunitaria e inflamatoria Citocinas proinflamatorias Reduce el apetito, incrementa el gasto energético y disminuye la eficiencia metabólica

Resistina

Citocina proinflamatoria con propiedades aterogénicas. Estimula la síntesis y secreción de otras citocinas proinflamatorias a través de NF--LC

PCR Ácido siálico

Principal proteína hepática producida en respuesta a la inflamación Marcador integrado de diversas proteínas de fase aguda. Factor de riesgo cardiovascular y de diabetes tipo 2

C3 Visfatina

Reactante hepático de fase aguda. Factor de riesgo cardiovascular Efectos paradójicos: adipocina que mejora la sensibilidad a la insulina y favorece el depósito de grasa visceral

Apelina

Efectos paradójicos: adipocina que mejora la sensibilidad a la insulina y favorece el depósito de grasa visceral

Vaspina y omentina Ceruloplasmina

Adipocina relacionada con aumento en la sensibilidad a la insulina Principal proteína plasmática transportadora de cobre. Efectos paradójicos: defensa frente al estrés oxidativo y efecto prooxidante

secreción de insulina y por su participación en procesos apoptósicos; en varios estudios se ha correlacionado que los niveles séricos elevados de TNF--B son proporcionales a los de la leptina, no así a los de la adiponectina, la cual se encuentra disminuida en los pacientes con sepsis y contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina y alteración en el perfil de lípidos. La resistina es otra adipocina de importancia, que en fechas recientes se ha considerado más como una citocina proinflamatoria por su estrecha relación con el TNF--B, ya que promueve la secreción de endotelina--1 (ET--1) y pentraxina--3, un marcador dependiente del FNk--C; la resistina incrementa la expresión de moléculas de adhesión y quimiocina quimioatrayente de monocitos, y participa en la disfunción endotelial (figura 33--4).32,33,36--39 Otros mecanismos involucrados en la resistencia a la insulina en el paciente grave son la inactividad muscular por reposo en cama. Seis días de reposo estricto en voluntarios sanos resultaron en hiperglucemia e incremento en las concentraciones de insulina en ayuno y después de la administración de glucosa. La ingestión de 75 g de glucosa muestra un incremento en la generación de superóxidos en más de 140%, en comparación con el estado basal; una dosis equicalórica de grasa resulta en un incremento del estrés oxidativo similar, generando un estado inflamatorio con incremento intracelular de FNk--C y en la expresión de IKk, activación de receptores nucleares —incluyendo PPAR— e incremento en la expresión de metaloproteinasas, factor tisular e inhibidor del activador de plasminógeno--1 (PAI--1).

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

Estado proinflamatorio Adipocitos

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Macrófago

Leptina

nROS

Resistina

nFNkC

TNFB nCAMs

APO IL--6 Angiotensina

Célula endotelial

Disfunción endotelial Hiperglucemia

Resistencia a la insulina

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Figura 33--4. Mecanismos inflamatorios y resistencia a la insulina mediados por el tejido adiposo.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en estos pacientes son secundarias a la proteólisis y la disponibilidad de mayores sustratos gluconeogénicos (aminoácidos), por lo que es frecuente que en los pacientes graves las cargas excesivas de dextrosa no puedan ser oxidadas o almacenadas, y generen hiperglucemia, hiperinsulinemia y estimulación continua del proceso inflamatorio. Se ha demostrado que los pacientes no diabéticos que recibían nutrición parenteral con infusión de glucosa mayor de 4 mg/kg/min tenían un alto riesgo de desarrollar hiperglucemia, hiperinsulinemia y complicaciones, como infección e incremento del cociente respiratorio (figura 33--5).40,41

Efectos deletéreos secundarios a la hiperglucemia La presencia de hiperglucemia en el paciente crítico se vincula con una serie de efectos deletéreos en el organismo y en la morbimortalidad, demostrado en patologías como trauma, infarto agudo del miocardio y pacientes con quemaduras. Al alterar la función de los transportadores de glucosa el estado inflamatorio y la respuesta al estrés agudo permiten el desarrollo de hiperglucemia, pues al no ser regulados por insulina permiten la entrada de glucosa en la célula y ocasionan hiperglucemia intracelular y disfunción de la misma, como se observa en las célu-

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Sepsis

(Capítulo 33)

Resistencia hepática a la insulina

n Ácidos grasos libres n DGA n Ceramidas

n Lipólisis

Resistencia del tejido adiposo a la insulina

n Gluconeogénesis Glicerol, piruvato Aminoácidos

n Glucogenólisis

n Adipocinas

n Hiperglucemia

Fuentes exógenas: dextrosa, nutrición parenteral, catecolaminas, esteroides, etc.

n Glucólisis n Proteólisis n Glucogenólisis Resistencia periférica a la insulina

Figura 33--5. Factores que inducen el desarrollo de hiperglucemia.

las endoteliales y del sistema inmunitario, que son efectos diferentes a los observados en los tejidos insulinodependientes (cuadro 33--3).42--44 Como se sabe, la glucosa per se es un mediador proinflamatorio que genera un ambiente de estrés a nivel mitocondrial y en el retículo endoplásmico (RE), principalmente en los hepatocitos y el tejido insulinodependiente. La disfunción mitocondrial se caracteriza por un incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), falla en la producción energética y defectos en el metabolismo; este último se relaciona con una disminución en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y un incremento secundario de los niveles intracelulares de graso--acil--CoA, diacilglicerol y ceramidas, que a su vez permiten la fosforilación de residuos de serina, la activación de la vías de la MAPk, JNK, PCK e IkLC, y el bloqueo de la fosforilación de residuos de tirosina con un desarrollo de mayor resistencia a la insulina. La presencia de estos ácidos grasos, el exceso de ROS y la activación de vías proinflamatorias producen estrés en el RE, que responde cuando activa diversas vías de síntesis y permite el desarrollo de respuestas adaptativas, como la sobreproducción de proteínas desdobladas (UPR: unfolded proteins response), vía que se relaciona con inhibición en los mecanismos de señalización de insulina y activación de vías proinflamatorias, perpetuando el daño inflamatorio y el estrés oxidativo (figura 33--6).32,36,45,46

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

449

Cuadro 33--3. Efectos deletéreos de la hiperglucemia S S S S S S S S S S S

Alteraciones en los electrólitos Incremento en el grado de estrés oxidativo Efectos procoagulantes Alteraciones en el sistema cardiovascular Alteraciones en el sistema inmunitario (mayor predisposición a sepsis) Incremento en el riesgo de desarrollo de insuficiencia renal aguda Incremento en el riesgo de desarrollo de polineuropatía Resistencia a la insulina Disfunción del hepatocito Disfunción mitocondrial Desarrollo de un estado proinflamatorio

El endotelio regula el tono vascular, la interacción de las paredes de los vasos sanguíneos con las células circulantes y otros componentes sanguíneos. Toda esta actividad es mediada por la producción e interacción de sustancias vasodilatadores y vasoconstrictoras; una de ellas es la actividad del óxido nítrico (ON), que

Inflamación aguda

Glucosa

NPT

Resistencia a la insulina

Citocinas inflamatorias MAPK Núcleo Apoptosis

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UPR RE

IKK

FNKC ROS

Mitocondria Hormonas contrarreguladoras

Activación genes proinflamatorios

Sepsis

Figura 33--6. Hiperglucemia y activación de mecanismos proinflamatorios.

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Sepsis

(Capítulo 33)

también inhibe el crecimiento y la migración de las células musculares, la agregación plaquetaria y la trombosis, así como la adhesión, la inflamación y la oxidación de procesos que dañan la pared vascular. La hiperglucemia y la resistencia a la insulina reducen la producción de óxido nítrico y promueven la vasoconstricción y la hipoxia tisular; además, el incremento de ROS que se une al óxido nítrico forma peroxinitrito, que promueve la agregación plaquetaria y el desarrollo de un estado protrombótico; la hiperglucemia incrementa la sensibilidad a la endotoxina, una mayor expresión del factor tisular y generación secundaria de trombina, mientras que la hiperinsulinemia incrementa los niveles de PAI--1, el principal inhibidor del sistema fibrinolítico endógeno. La hiperglucemia también promueve la formación de productos avanzados de la glucación (AGEs), que inducen la formación de ROS y una exageración en la oxidación, con mayores efectos deletéreos en la función endotelial.47--52

Efectos de la insulina La insulina tiene un efecto en el control de la glucosa plasmática y un potente efecto antiinflamatorio. Se ha demostrado que disminuye los niveles de FNLC y aumenta los de su inhibidor IKC; asimismo, suprime las acciones proinflamatorias de varios factores de transcripción y la presencia de metaloproteinasas, y revierte el efecto protrombótico de la hiperglucemia mediante la supresión del factor tisular y del PAI--1. También incrementa los niveles de óxido nítrico a nivel endotelial, para inducir vasodilatación y disminuir la agregación plaquetaria; el óxido nítrico disminuye a su vez la expresión de moléculas de adhesión celular impidiendo la activación del FNLC; además, contribuye a la disminución en la producción de ROS con mejoría secundaria de la función mitocondrial y del RE. La insulina tiene efectos cardioprotectores y antiapoptósicos al activar la vía de la PI3--k--AkT con una disminución en la activación de la MAPk (cuadro 33--4).53--56

Control estricto de la glucosa La prevención de la hiperglucemia parece ser uno de los mecanismos más importantes mediadores de los efectos benéficos de la terapia intensiva con insulina, además de los efectos que se relacionan con la insulina después del control de la hiperglucemia. En 2001 van den Berghe y col. demostraron que la terapia intensiva con insulina reduce la mortalidad y la morbilidad entre los pacientes que ingresaron a una unidad de cuidados intensivos (estudio Leuven de Terapia Intensiva con Insu-

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

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Cuadro 33--4. Efectos de la insulina

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Antiinflamatorios: S Disminución de citocinas proinflamatorias S Disminución en los niveles de FNLC S Incremento en los niveles de ILC S Supresión de la acción de PAI--1 Mejoría del perfil de coagulación: S Supresión del factor tisular S Supresión de PAI--1 S Supresión de metaloproteinasas Mejoría del estado cardiovascular: S Incremento de la formación de óxido nítrico y su expresión a nivel endotelial S Efectos cardioprotectores Efectos en la célula: S Previene la disfunción mitocondrial S Mejora el perfil lipídico S Efectos antiapoptósicos

lina). Los análisis logísticos de regresión multivariados mostraron que el control de la glucosa, y no las dosis de insulina administrada, explicaba los efectos benéficos de la terapia con insulina en los pacientes críticos. Al parecer, los niveles de glucosa menores de 110 mg/dL son necesarios para prevenir la presencia de comorbilidades, como bacteriemia, anemia e insuficiencia renal aguda. El nivel de hiperglucemia fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de neuropatía. La reducción absoluta en la mortalidad fue de 3 a 4% y el beneficio en la sobrevivencia se vinculó con una reducción de 8% del riesgo absoluto cuando la terapia con insulina continuó durante al menos tres días. Un metaanálisis reciente del tratamiento con insulina en 35 estudios mostró la disminución en la mortalidad a corto plazo en 15% de los pacientes, mucho menor que en los pacientes admitidos en una unidad de cuidados intensivos quirúrgicos.5,57--59 Aunque los efectos benéficos de la terapia intensiva con insulina sobre la mortalidad no se han confirmado mediante otros estudios en pacientes no quirúrgicos, esta terapia está siendo implementada por el interés que representa la hiperglucemia de estrés; sin embargo, uno de los principales obstáculos en cuanto a su aplicación es el riesgo de desarrollar hipoglucemia, efecto por el cual el estudio VISEP (Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis), que incluía el tratamiento con insulina, tuvo que suspenderse. El siguiente estudio multicéntrico para evaluar la terapia intensiva con insulina fue el Glucontrol, que se suspendió después del primer análisis, donde se observó que no se logró el control glucémico y el riesgo de hipoglucemia fue elevado. En él, el riesgo de hipoglucemia se presentó entre 0 y 30% de los casos; las diferencias fueron amplias, en

452

Sepsis

(Capítulo 33)

parte por la imprecisión de las definiciones de hipoglucemia, para poder hacer así comparaciones.60--62 El control estricto de la glucosa constituye una terapia basada en pruebas, que se aplica como uno de los principales cuidados estándar en el manejo del paciente con sepsis, además de que diversos estudios muestran cómo el control estricto de la glucosa, independientemente del protocolo utilizado, lleva al médico a mantener los niveles de glucosa por debajo de 110 mg/dL sin olvidar el riesgo de hipoglucemia. Uno de los estudios que actualmente se están llevando a cabo es el NICE--SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation), que es multicéntrico y tendrá un importante poder estadístico, ya que dilucidará diversas respuestas en cuanto a la terapia intensiva con insulina.63--67 Hoy en día, las guías para incrementar la sobrevivencia en la sepsis recomiendan que después de la estabilización inicial en los pacientes con sepsis grave y desarrollo de hiperglucemia que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos se inicie el tratamiento con insulina intravenosa; para reducir los niveles plasmáticos de glucosa (grado 1B) se sugiere utilizar un protocolo validado para las dosis de insulina ajustada al mantenimiento de la meta de glucosa, que debe ser menor de 150 mg/dL (grado 2C); mientras se administre este tratamiento con insulina el paciente deberá recibir un aporte calórico y contar con un monitoreo horario, o cada dos horas, de la glucosa, hasta lograr la estabilización, y continuar con la vigilancia cada cuatro horas (grado 1C). Se recomienda ser prudentes con los resultados de glucosa capilar, pues se pueden sobreestimar los niveles séricos reales (grado 1B), por lo que es conveniente establecer protocolos de seguimiento que ayuden a evitar complicaciones y a otorgar un tratamiento adecuado.68 Un control constante en las concentraciones séricas de glucosa consiste en el abordaje terapéutico, recomendado en los diferentes protocolos y algoritmos descritos para el tratamiento. Para lograr este objetivo, van den Berghe y col. desarrollaron un algoritmo para mantener la normoglucemia en los pacientes graves, del cual se han realizado modificaciones en diferentes grupos de trabajo (Bélgica, Vancouver, Yale, etc.). Hay variación en la dosis de insulina, las cifras de glucosa deseadas, el método de toma de muestra, la frecuencia de monitoreo y los criterios de suspensión (cuadro 33--5).69,70

CONCLUSIONES La hiperglucemia de estrés y la resistencia a la insulina constituyen los principales hallazgos relacionados con las alteraciones metabólicas presentes durante la sepsis, donde se interrelacionan múltiples mecanismos fisiopatológicos; sin embargo, entre los principales actores de esta condición están los mediadores proin-

Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

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Cuadro 33--5. Esquema de tratamiento de la hiperglucemia en el paciente grave Monitoreo

Concentración de glucosa sérica

Glucosa durante el ingreso g a la UCI

> 11.1 mmol/L 11.1 a 6.1 mmol/L < 6.1 a 7.8 mmol/L Medición de la glucosa cada > 7.8 mmol/L g 1 o 2 h hasta rangos nl 6.1 a 7.8 mmol/L ¿Rangos normales? Medición de la glucosa c/4 h ¿Rangos normales? ¿Normal? Disminuye rápidamente 3.3 a 4.4 mmol/L 2.2 a 3.3 mmol/L < 2.2 mmol/L

Ajuste de la dosis de insulina Iniciar infusión de 2 a 4 UI/h Iniciar infusión de 1 a 2 UI/h Monitorear cada 4 h Incrementar de 1 a 2 UI/h Incrementar 0.5 UI/h Ajustar de 0.1 a 0.5 UI/h Ajustar de 0.1 a 0.5 UI/h No cambiar Disminuir la dosis a la mitad y monitorear Reducir dosis y monitorear cada hora Para infusión, monitorear cada hora y aporte Para infusión, aportar y monitorear cada hora Adm. SG 10%

Para convertir valores de glucosa sérica se requiere multiplicar mmol/L x 18.

flamatorios y las hormonas contrarreguladoras. La hiperglucemia, per se, es proinflamatoria y su contraparte —la insulina— es antiinflamatoria, por lo que las evidencias actuales señalan que el control estricto de la glucosa mediante la terapia intensiva con insulina es uno de los principales mecanismos para disminuir la morbimortalidad de los pacientes sépticos en la unidad de cuidados intensivos.

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Resistencia a la insulina y control estricto de la glucosa en sepsis

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34 Sepsis abdominal. Manejo por radiología intervencionista Manuel Guerrero

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INTRODUCCIÓN La sepsis siempre se ha definido como la presencia de microorganismos patógenos o de sus toxinas en el torrente sanguíneo, y en algunas ocasiones se utiliza como sinónimo de bacteriemia. El síndrome de sepsis constituye la respuesta sistémica a la infección y se manifiesta por taquicardia, fiebre o hipotermia, con indicios de perfusión inadecuada y disfunción de un órgano. Cuando este síndrome se acompaña de hipotensión se refiere como choque séptico.3 En el manejo de la sepsis abdominal se requiere un abordaje multidisciplinario que abarque el área clínica, quirúrgica e incluso intervencionista, para determinar la gravedad del proceso infeccioso y la evolución del paciente. Entre las herramientas para catalogar a los pacientes de acuerdo con el riesgo se mencionan (sin que sea el objetivo de esta revisión) la puntuación del Acute Physiology and Chronic Health Score II (APACHE II), que es la escala más utilizada, y otros como el Simplified Acute Physiology Score (SAPS) y el Sepsis--related Organ Failure Assessment Score, que permiten determinar el diagnóstico, el pronóstico y las intervenciones terapéuticas.17 La sepsis grave sigue siendo una causa mayor de morbimortalidad posterior a cirugía abdominal, principalmente en cirugía visceral mayor.

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(Capítulo 34)

INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA La verdadera incidencia de la sepsis es difícil de determinar con precisión, debido a que no es una enfermedad que se reporte y muchas veces se omite como una causa de muerte en los pacientes con enfermedades graves subyacentes. En EUA se ha encontrado un incremento sustancial en la incidencia mostrada en los registros de alta hospitalaria, la cual en 2006 fue de aproximadamente 751 000 casos, con una mortalidad general de 29%,22 mientras que en 1991 era de 100 000 a 300 000 casos, con una mortalidad de 20 a 50%. Mientras que la mortalidad intrahospitalaria ha disminuido, el número total de muertes continúa en aumento debido al incremento de la incidencia de sepsis.22 Uno de los factores involucrados en la mayor incidencia de sepsis es el incremento del número de pacientes con compromiso del sistema inmunitario que resulta de las mejoras en la tecnología médica. Otros factores incluyen el uso de dispositivos invasivos, como catéteres y un mejor diagnóstico de sepsis.3 En México no se cuenta con datos estadísticos precisos. Un estudio realizado en el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” reveló que la mortalidad observada en los pacientes con apendicitis complicada con sepsis abdominal fue de 17 vs. 3.5% en los pacientes con apendicitis no complicada.5

Etiología Antes del uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro la sepsis secundaria a bacilos gramnegativos era un evento raro. En un estudio de bacteriemia realizado entre 1935 y 1941 en Boston, McGowan y col. no encontraron Klebsiella ni Enterobacter, y sólo algunos casos de Pseudomonas. A lo largo de las siguientes décadas, estos patógenos fueron tomando cada vez mayor importancia.3 En estudios recientes, un importante número de los casos de sepsis son causados por bacilos gramnegativos. Los microorganismos aislados con más frecuencia son Escherichia coli, seguido de Klebsiella y Enterobacter sp.2,5 Quizá el Pseudomonas sp. es el que se aísla con menor frecuencia; sin embargo, la Pseudomonas aeruginosa se ha asociado constantemente con la mortalidad más alta.3

Patogenia Después de la contaminación peritoneal inicial, las bacterias encuentran tres formas de defensas del huésped: la depuración linfática, la fagocitosis y el secuestro por fibrina. La peritonitis o formación de abscesos sólo ocurrirá cuando estén presentes sustancias adyuvantes, como la hemoglobina, el bario o el tejido necrótico.

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Conforme la inflamación peritoneal tiene un desarrollo más amplio, la formación de fibrina atrapa bacterias, limita su desarrollo y, junto con el epiplón, sella las perforaciones. El exudado de líquido hacia la cavidad disminuye las opsoninas, por lo que reduce la actividad de opsonización y fagocitosis. Los depósitos de fibrina atrapan bacterias, lo cual provee un ambiente aislado, que a su vez daña la penetración antimicrobiana y la migración fagocítica. Existe un incremento en el flujo sanguíneo esplácnico y en la permeabilidad capilar, que da como resultado un exudado de 300 a 500 mL de líquido/h, lo cual puede conducir a hipovolemia y choque.5 Existen otros parámetros y características que hacen de la sepsis un evento sistémico, relacionado con la fisiopatogenia. Fiebre y escalofríos La fiebre es el signo más común de la sepsis y corresponde a una respuesta fisiológica a sustancias, como los pirógenos, que son producidos por los monocitos y los macrófagos titulares. Estas sustancias aumentan las síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo y resultan en un incremento del punto de regulación del calor. Los temblores son un mecanismo para elevar la temperatura corporal por medio de contracciones musculares, de tal forma que si un paciente comienza a temblar durante un procedimiento intervencionista, en ausencia de otra causa, como reacciones transfusionales, indica que el paciente se está volviendo séptico. La presencia de rigidez se asocia con procesos infecciosos más graves e implica un incremento en la probabilidad de infecciones bacterianas, al menos en los niños.

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Efectos cardiovasculares La sepsis puede producir cambios hemodinámicos. La taquicardia (> 90 latidos/ min) sirve para incrementar el gasto cardiaco y puede ocurrir en ausencia de hipotensión. En los estadios tempranos del choque séptico la función miocárdica puede estar deprimida y la precarga ventricular está generalmente comprometida a causa de venodilatación; es así que se produce una disminución en la perfusión a otros órganos. Otros La frecuencia respiratoria se incrementa, aunque se desconoce la razón. Las alteraciones en el sistema nervioso central (SNC) consisten principalmente en encefalopatía (letargia, somnolencia, agitación, desorientación y confusión). Todos estos hallazgos pueden atribuirse a la sepsis en ausencia de otras causas. Los hallazgos hematológicos en el paciente séptico son de gran interés para el radiólogo

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intervencionista, aunque el más común es la leucocitosis y los más preocupantes son las coagulopatías asociadas. La trombocitopenia ocurre entre 18 y 50% de los pacientes sépticos y puede estar vinculada con coagulación intravascular diseminada (CID). También pueden estar presentes los tiempos de protrombina elevados, el incremento del dímero D y la disminución del fibrinógeno.19

ESTUDIOS DE IMAGEN Para la evaluación del paciente con sepsis abdominal existen diferentes herramientas diagnósticas, que incluyen: 1. Estudios convencionales de abdomen: a. Placa simple de abdomen (PSA) y de tórax. Su sensibilidad para la sepsis abdominal es menor de 50%. La presencia de aire libre en cavidad puede confirmar la sospecha de perforación de víscera hueca y se localiza en el espacio subdiafragmático derecho, aunque en algunos casos puede visualizarse como un área central de hiperlucencia en las proyecciones habituales, por lo que se recomienda tomar proyecciones en decúbito lateral izquierdo, debido a que las pequeñas cantidades de aire pueden ser fácilmente obviadas en una proyección habitual. El aire libre muchas veces está presente en las perforaciones duodenales y gástricas, pero su frecuencia disminuye en gran medida en las perforaciones del intestino delgado y el colon, y es un hallazgo inusual en las perforaciones apendiculares. b. Estudios contrastados. Están limitados para indicaciones específicas, como seguimiento de la evolución en los pacientes. 2. Ultrasonido: es un método ampliamente utilizado en la investigación de la sospecha de sepsis abdominal. El ultrasonido (US) tiene las ventajas de que es portátil, no es costoso, no requiere radiación y es un procedimiento rápido; sin embargo, la obesidad, las heridas, las colostomías, las asas dilatadas y los pulmones suprayacentes pueden dificultar el procedimiento. Su sensibilidad en la detección de abscesos en el cuadrante superior derecho, el retroperitoneo y la pelvis es mayor de 90%. En general, la sensibilidad reportada para detectar sepsis intraabdominal va de 75 a 82%. Una desventaja importante de este método de estudio es que es depende del operador y la experiencia del examinador afecta la exactitud del reporte del estudio. Aunque permite detectar incrementos en el líquido peritoneal, cuando las cantidades son menores de 100 mL su valor es limitado. La visualización de la cavidad peritoneal no es la ideal mediante este método, sin embargo, el examen realizado desde los flancos o la pared posterior puede ayudar al diagnóstico.6

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3. Tomografía computarizada: es un estudio más costoso, pero superior al US en los pacientes con sospecha de abscesos intraabdominales. La TC secuencial de la parte superior del diafragma a la sínfisis del pubis permite una laparotomía radiológica, que facilita la detección de lesiones fuera del área de sospecha inmediata, con una sensibilidad de 78 a 100%. La TC es superior al US en todos los sitios anatómicos, con la posible excepción de la pelvis. Comparada con el US, tiene más posibilidades de ser satisfactoria, debido a que las heridas, los drenajes, la obesidad y las ostomías no afectan la calidad del estudio; sólo los clips metálicos y las prótesis pueden ocasionar pérdida en la calidad de la imagen. En el caso de abscesos interasa, la TC tiene una sensibilidad baja —menor de 60%—; sin embargo, para optimizar el procedimiento se pueden utilizar agentes de contraste oral. 4. Medicina nuclear: incluye la centelleografía con IgG policlonal radiomarcada, cuya sensibilidad y especificidad se encuentran entre 90 y 95%, y 100%, respectivamente, para la detección de procesos infecciosos agudos en humanos. La sensibilidad de este procedimiento para detectar infecciones subagudas o crónicas baja a 74%. Los estudios con radionúclidos son de mayor utilidad en pacientes con signos no localizados de sepsis, como en los pacientes con fiebre de origen desconocido o en los pacientes con fiebre persistente a pesar del tratamiento antibiótico adecuado y los hallazgos negativos en estudios de TC. 5. Imagen por resonancia magnética: es un método de imagen de reciente incursión en el diagnóstico de abscesos intraabdominales, cuyos hallazgos más frecuentes son hipointensidad en T1 e hiperintensidad en T2, con preferencia por la observación de los abscesos en una secuencia T1 con gadolinio y supresión de grasa, que permite observar un reforzamiento en anillo de la colección. Las desventajas de la imagen por resonancia magnética (IRM) consisten en su alto costo, su disponibilidad y la necesidad de un equipo de soporte para el paciente, que debe estar específicamente diseñado para ser utilizado dentro del resonador; asimismo, la duración de los estudios limita su uso como una herramienta diagnóstica en infecciones peritoneales agudas, en especial en los pacientes que están en estado crítico.

MANEJO INTERVENCIONISTA DE LA SEPSIS ABDOMINAL El primer reporte de aspiración con aguja con tratamiento antibiótico adyuvante lo hizo McFadzeam en 1953; aspiró exitosamente un absceso hepático piógeno sin el apoyo de métodos de imagen y sólo guiado por los signos clínicos, como sensibilidad y distensión focal.21

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El drenaje percutáneo con catéter guiado por imagen (DPC) comenzó a finales de la década de 1970 y en 1981 Gerzof reportó una tasa de éxito de 86%. En los siguientes años, los reportes adicionales demostraron excelentes resultados con tasas de éxito de 60 a 80%. Los criterios de drenaje pronto se extendieron a infecciones más complejas y a más de tres sitios de abscesos. Los estudios retrospectivos han reportado una similitud en los resultados del drenaje percutáneo comparado con el drenaje quirúrgico.7 El objetivo principal del manejo intervencionista en los pacientes con sepsis abdominal consiste en eliminar la necesidad de una laparotomía. El drenaje de colecciones intraabdominales se puede hacer con agujas o catéteres, con las indicaciones que se mencionan a continuación: 1. Caracterización. El principal objetivo es determinar si se trata de pus, bilis, jugos pancreáticos, orina, linfa o sangre. De igual forma, se puede determinar la presencia o ausencia de bacterias en la colección. 2. Reducción de la sepsis. En los pacientes con una colección simple puede ser completamente curativa, en tanto que en los pacientes con colecciones complejas o de origen pancreático se puede reducir el tiempo de evolución. 3. Mejora de la sintomatología. Esto se logra de manera complementaria a la disminución de efecto de masa o presión secundaria a la localización y el tamaño de las colecciones. Existen contraindicaciones para la realización de cualquier procedimiento en el paciente con sepsis, y entre ellas existe una absoluta, que consiste en la ausencia de vías seguras para el drenaje cuando hay otros órganos para los cuales el drenaje implicaría un daño colateral importante. Las contraindicaciones relativas de los procedimientos incluyen: a. Coagulopatías, en las cuales se puede realizar el procedimiento siempre y cuando se cuente con productos hematológicos para su corrección. b. Evitar en lo posible la transgresión del espacio pleural. c. Quistes por equinococos, donde debe evitarse a toda costa la dispersión del contenido del quiste, ya que existe un riesgo muy elevado de choque anafiláctico por equinococosis. d. Colecciones estériles, ya que el drenaje prolongado puede resultar en infección de colecciones, que de otra manera serían asépticas. Antes de ejecutar los procedimientos de intervención en los pacientes sépticos se deben atender algunos lineamientos, con el fin de evitar complicaciones. Los principales son: 1. Ayuno del paciente de 4 a 6 h previas al procedimiento.

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Figura 34--1. Equipo para realizar drenaje. A. Con técnica de Seldinger. B. Con técnica de trócar.

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2. Acceso intravenoso con catéter de 20 G (gauge) o mayor. 3. Estudios de coagulación recientes y suspensión de medicamentos, como acenocumarina o AspirinaR. Los valores considerados seguros son: TP < 15 seg, TTP < 1.5 sobre el control y más de 75 000 plaquetas/mm3. 4. Cuando existe una colección potencialmente infectada se pueden aplicar antibióticos de forma profiláctica. 5. Realización del consentimiento informado. 6. Sedación del paciente cuando sea necesario y monitoreo de los signos vitales en todo procedimiento. Antes de cada procedimiento se deben realizar estudios de imagen, para poder visualizar la anormalidad y decidir el método de imagen a utilizar en el procedimiento y la ruta de acceso más adecuada. Las técnicas para la colocación de catéteres incluyen la técnica de trócar y la de Seldinger (figura 34--1), guiadas por medio de US, TAC o US y fluoroscopia combinados, dependiendo de la localización de la lesión y de su accesibilidad. Las técnicas de trócar y de Seldinger tienen indicaciones precisas, y en términos generales se puede decir que la técnica de trócar es preferible en colecciones superficiales y de fácil acceso, debido a que es una técnica sencilla, rápida y segura (figuras 34--2 a 34--4). En el caso de la técnica de Seldinger se prefiere cuando el acceso no es muy fácil, cuando la colección es pequeña, o bien, por la localización profunda de la colección el acceso puede complicarse con perforación o daño colateral a estructuras vecinas (figura 34--5).

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G Figura 34--2. Paciente masculino de 46 años de edad, con dolor en el hipocondrio derecho. A. TC simple con imágenes hipodensas, redondeadas y bien delimitadas en LHD con densidad líquida, corroboradas en C mediante US. B y C. Punción con técnica de trócar por TC. D y E. Situación del catéter después del procedimiento. F. Trayecto de la aguja montada en el catéter (imagen ecogénica lineal que posteriormente adquiere una forma redondeada en G). Técnica de trócar.

Los catéteres utilizados generalmente son de 7 a 14 Fr, y pueden ser de uno o dos lúmenes. Se considera que los catéteres de un solo lumen funcionan de forma similar y con las mismas características que los de doble lumen. Los factores que impiden que una colección sea resuelta mediante drenaje guiado por imagen incluyen la inaccesibilidad —hay que contemplar las estructuras adyacentes—, la difícil localización y el contenido espeso (sangre organizada o pus espeso).14

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Figura 34--3. A. TC de abdomen simple, con dos colecciones: la primera es retrogástrica y la segunda es subdiafragmática. B. Técnica de trócar con aguja en colección retrogástrica. C. Catéter en la posición adecuada.

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GUÍA POR ULTRASONIDO VS. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA En la mayoría de los casos donde los abscesos o las colecciones se encuentran en un sitio profundo se dificulta el acceso percutáneo y el drenaje se realiza bajo guía tomográfica.14 Las ventajas de la guía por TC incluyen una mejor resolución espacial, lo cual permite mejorar la definición del absceso, de las estructuras adyacentes y de los órganos que se localizan a través de la ruta de acceso, además de que se logra distinguir entre una colección líquida y un asa intestinal llena de líquido. Los cortes deben ser de 5 a 10 mm en la zona de interés y en casos necesarios se puede utilizar contraste oral o IV, dependiendo de la situación, para una mejor caracterización de la lesión. El US es una modalidad en tiempo real que permite la visualización del catéter o de la aguja mientras atraviesan los planos titulares hasta llegar al absceso. La combinación del US con la fluoroscopia es útil al realizar el drenaje mediante la técnica de Seldinger.

ASPIRACIÓN VS. COLOCACIÓN DE CATÉTER DE DRENAJE El catéter generalmente es asegurado en la posición deseada durante algunos días, sobre todo si el material aspirado indica la presencia de pus o material infectado, así como si el paciente muestra datos de sepsis.14 El manejo percutáneo definitivo se contraindica en pacientes con sospecha de que la colección tenga comunicación con el intestino o con los tractos biliares o urinarios, ya que muestran recurrencia en cuanto el catéter es retirado.

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Figura 34--4. A y B. TC simple de abdomen con dos colecciones: una en la fosa iliaca izquierda y la otra en el hipogastrio a nivel de línea media. C y D. Colocación de catéteres con la técnica de trócar.

En los casos especiales donde se precisa sólo la caracterización histológica o citoquímica de las lesiones se puede realizar una punción con una aguja fina de 22 a 20 G. Si durante el procedimiento se observa la punta de aguja en adecuada posición y se aspira sin obtener líquido de la colección, se puede sustituir la aguja fina por una de mayor calibre (18 G). Si aun con este protocolo no se obtiene líquido, se pueden intentar dos opciones: una puede ser la biopsia, dependiendo del contexto clínico, y otra la colocación de un catéter permanentemente, que puede beneficiar al paciente. Como recomendación general en los casos de punción con aguja fina se sugiere realizar extracciones menores de 5 mL, para evitar que la cavidad de la colección se colapse y se requiera, entonces, el drenaje con un catéter. Si se drena la colección durante la punción, se puede observar si la punta de la aguja está en una adecuada localización y entonces, con la técnica de trócar, colocar de forma paralela un catéter, o utilizar una guía de 0.018 pulg para ejecutar la técnica de Seldinger.

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Figura 34--5. A. TC simple de hueco pélvico, con colección única. B y C. Drenaje mediante técnica de Seldinger. D. Reconstrucción tridimensional del catéter montado en guía.

COMPLICACIONES Las complicaciones ocurren en menos de 15% de los casos, con una mortalidad de 1 a 6% a 30 días, y se pueden catalogar en: a. Mayores: hemorragia, choque séptico, fístula entérica, perforación de víscera adyacente —como el intestino—, peritonitis y hemoneumotórax. b. Menores. Dolor local, sangrado, infección y daño en el tejido adyacente al catéter. Los catéteres también pueden movilizarse hacia cavidades de forma parcial o completa. Las razones para la disfunción del catéter incluyen acodamientos, bloqueo o desplazamiento del mismo. Cuidados del catéter: irrigar 10 mL de solución salina cada ocho horas.

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(Capítulo 34)

Retiro del catéter: la mayoría de las veces se retira cuando el drenaje es menor de 20 mL/día y los signos vitales del paciente recuperan la normalidad. La realización de estudios de imagen repetitivos sólo se requiere si la condición general del paciente no mejora, si el drenaje es menor al esperado o si existe una reducción repentina en el gasto del drenaje. Si existe un alto gasto causado por el drenaje (> 50 mL/día) después de cuatro días, es posible la existencia de fístulas hacia el intestino, los conductos pancreáticos o el sistema biliar.12

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(Capítulo 34)

35 Manejo quirúrgico y control del disparador de sepsis Jesús Tapia Jurado, Raúl Rosales García

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DEFINICIONES El ser humano genera respuestas locales y sistémicas ante la presencia de microorganismos que penetran las barreras epiteliales e invaden los tejidos subyacentes; los signos cardinales de la respuesta inflamatoria ante la invasión de dichos microorganismos son fiebre o hipotermia, leucocitosis o leucopenia, taquipnea y taquicardia, que en conjunto manifiestan el llamado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Si en el paciente que desarrolla SRIS se corrobora la presencia de infección, se estará ante la presencia de septicemia, la cual, si se acompaña de afección a órganos distantes al sitio de infección y hay hipotensión o deficiencia circulatoria, equivale a una sepsis grave. Un paciente que presenta sepsis grave sin que haya sido posible corregir la hipotensión a pesar del manejo médico (volumen y fármacos vasoactivos) está en estado de choque séptico. Conforme la gravedad de la sepsis se intensifica las posibilidades de muerte son mayores, con rangos de 36 a 60%.1 En el cuadro 35--1 se mencionan las definiciones que el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine han propuesto para describir el estado de los pacientes sépticos.2

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Cuadro 35--1. Definición de los diversos procesos que involucra la sepsis Sepsis o infección

Sepsis grave

Invasión de microorganismos patógenos o potencialmente patógenos a tejido o fluido estéril, o a una cavidad corporal. No se deja de reconocer que la invasión al colon causada por Clostridium difficile no ocurre en área estéril Sepsis complicada con disfunción orgánica, hipoperfusión, hipotensión, acidosis láctica, oliguria y alteración del estado mental

Choque séptico

Falla circulatoria aguda caracterizada por hipotensión arterial persistente y no explicable más que por una infección grave. La presión sistólica se encuentra por debajo de 90 mmHg o la presión arterial media es < 60, a pesar de la adecuada reanimación con líquidos y en ausencia de otras causas de hipotensión arterial. Se asocia con la presencia de alteraciones de la perfusión que pueden incluir acidosis láctica, oliguria y alteración aguda del estado mental

Síndrome de disfunción orgánica múltiple Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

Presencia de alteraciones en la función orgánica en un paciente grave, donde la homeostasis no se puede mantener sin un tratamiento específico Es la liberación en cascada de múltiples mediadores de la inflamación, que al actuar en forma desorganizada precipitan alteraciones multiorgánicas e inmunitarias que ponen en peligro de muerte al paciente. El síndrome puede ser secundario a infección localizada o generalizada, trauma, quemaduras o inclusive procesos inflamatorios estériles, como sucede en la pancreatitis grave

ETIOLOGÍA El disparador de un proceso séptico puede ser múltiple: a. Obstrucción intrínseca de una cavidad (apendicitis y colecistitis). b. Obstrucción extrínseca de un lumen (oclusión intestinal mecánica por bridas posoperatorias o congénitas). c. Isquemia por oclusión vascular por ateromas o trombos (trombosis mesentérica). d. Isquemia por torsión con compromiso vascular (quiste de ovario torcido). e. Perforación de víscera hueca (perforación de úlcera péptica, divertículo perforado de sigmoides, perforación de íleon terminal por Salmonella). f. Traumatismo cerrado o abierto, con o sin perforación de víscera hueca. g. Translocación bacteriana. h. Estados mórbidos que llevan al paciente a un compromiso inmunitario. i. Presencia de enfermedades concomitantes, como diabetes mellitus, insuficiencia renal, pulmonar o hepática. j. Desnutrición de moderada a severa.

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La sepsis grave puede ser una reacción a cualquier tipo de microorganismo, con inflamación local que también desencadena disfunción de órganos distantes e hipotensión. En algunos casos específicos se conoce la invasión de microorganismos a cavidades estériles procedentes de estructuras naturalmente colonizadas, como el tubo digestivo y la vía aérea, que pueden invadir dichas cavidades por translocación bacteriana. Las bacterias grampositivas y negativas representan casi 70% de los microorganismos aislados; el resto corresponden a hongos y poblaciones mixtas; en pacientes cuyos hemocultivos salen negativos el agente etiológico suele identificarse mediante cultivo o estudio microscópico de material infectado procedente del foco local. En el cuadro 35--2 se puede observar el tipo de flora bacteriana presente dependiendo de que se trate de peritonitis primaria, secundaria o terciaria.3 Es importante mencionar que, en la sepsis, los hongos ocupan la cuarta causa de infección después de: S Bacilos gramnegativos. S Staphylococcus aureus. S Staphylococcus epidermidis. Esto constituye una llamada de atención a que las infecciones por hongos se han incrementado 400% en los últimos 10 años y que de 7 a 10% de los hemocultivos positivos son secundarios a Candida.4

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FISIOPATOLOGÍA Los microorganismos que invaden el cuerpo de algunos pacientes quizá se aprovechan de algunas deficiencias innatas del hospedero (fagocitos, complemento y anticuerpos) o evaden las defensas innatas del organismo al elaborar toxinas u otros factores de virulencia; en estos casos se desencadena una reacción inflamatoria intensa que a veces llega a convertirse en septicemia grave. El cuerpo es extremadamente sensible para identificar y reaccionar ante moléculas microbianas. En el caso de las bacterias gramnegativas se encuentra el lípido A del lipopolisacárido LPS, que es el centro bioactivo de dichas bacterias, lo cual desencadena la liberación de mediadores, donde resalta el factor de necrosis tumoral (TNF--B), que amplifica la señal a otras células provocando la reacción inflamatoria. Los peptidoglicanos bacterianos, las fimbrias, los polisacáridos, etc., desencadenan una respuesta similar a la inducida por LPS, la cual también se vincula con CD14 e interactúa con receptores similares a las citocinas pirógenas.

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(Capítulo 35)

Cuadro 35--2. Microbiología de la peritonitis Tipo de peritonitis Primaria

Secundaria

Terciaria

Gérmenes cultivados con más frecuencia Bacterias gramnegativas S Escherichia coli S Klebsiella Bacterias grampositivas S S. aureus S Enterococcus Bacterias gramnegativas S Escherichia coli S Enterobacter S Klebsiella S Proteus Bacterias grampositivas S Enterococcus S Streptococcus S Staphylococcus Bacterias anaerobias S Bacteroides S Clostridium Hongos Bacterias gramnegativas S Pseudomonas S Enterobacter S Acinetobacter Bacterias grampositivas Enterococcus Staphylococcus coagulasa negativos Hongos Candida

Otras proteínas de reconocimiento para la infección microbiana son el complemento, como la lectina que se liga a la manosa y a la proteína C reactiva. El reconocimiento de las moléculas microbianas desencadena la liberación de citocinas, quimiocinas, prostanoides y leucotrienos, entre otros mediadores, lo cual provoca un incremento del torrente sanguíneo al área infectada, permeabilidad de vasos locales, reclutamiento de neutrófilos y dolor, que se consolidan en la inflamación, que es el mecanismo principal de eliminación de microbios invasores. El TNF--B estimula a los leucocitos y las células del endotelio vascular para liberar otras citocinas y moléculas de superficie celular, con el fin de aumentar la producción de prostaglandinas y leucotrienos. Se sabe que los organismos incapaces de reaccionar o producir el TNF son anormalmente susceptibles de contraer infecciones.

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Las quimiocinas, principalmente la IL--8, atraen neutrófilos al sitio de infección; la IL 1C posee actividades similares al TNF--B, el cual con IL 1C, IL 12 e interferón E actúa de forma sinérgica; en estudios recientes se ha considerado la IL--8 como un indicador de mortalidad.5 La trombosis intravascular forma parte de la reacción inflamatoria, porque contiene a los microorganismos invasores y evita su propagación. La estimulación para la expresión del factor hístico por parte de los monocitos es la IL--6. El factor hístico se une a los factores IX y X de la coagulación, y resultan en la activación de las vías de la coagulación intrínseca y extrínseca, donde hay formación de fibrina. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de citocinas por parte de los monocitos y la adrenalina inhibe la respuesta del TNF--B a la administración de endotoxinas por vía intravenosa y aumenta la IL--10 y la prostaglandina E2; el cortisol, la adrenalina, la IL--10 y la proteína C reactiva disminuyen la capacidad de los neutrófilos para adherirse al endotelio vascular, lo cual contribuye a la leucocitosis, y evitan la adherencia de neutrófilos al endotelio en órganos inflamados. Conforme se intensifica la respuesta orgánica a la infección se torna muy compleja la mezcla de citocinas circulantes y otras moléculas. La disfunción de distintos órganos se ha relacionado con la lesión endotelial, donde los mediadores de origen leucocitario, trombos de plaquetas y fibrina interviene de forma activa en el endotelio vascular. El TNF--B induce la liberación de citocinas y moléculas procoagulantes, oxido nítrico y otros mediadores; la activación de células endoteliales incrementa la permeabilidad vascular, la trombosis microvascular, la coagulación intravascular diseminada y la hipotensión. Con lo anterior se reduce la oxigenación hística por la obstrucción luminal, existe menor capacidad de deformación de eritrocitos y se asocia compresión que ejerce el líquido de edema. La disminución de la resistencia vascular periférica en el choque séptico, a pesar de las catecolaminas vasopresoras, aumenta el gasto cardiaco y disminuye la utilización de oxígeno por la disfunción microcirculatoria; las moléculas que generan hipotensión son el óxido nítrico, la betaendorfina, la bradicinina, el factor activador de plaquetas y la prostaciclina. Los sujetos en choque séptico suelen mostrar una disminución de las respuestas vasoconstrictoras, debido a la regulación desencadenante de los receptores adrenérgicos y a un incremento de concentraciones de óxido nítrico. Se puede decir que la respuesta inflamatoria es sumamente compleja y que los intentos para modularla o detenerla aún no son del todo satisfactorios, además de que en una gran cantidad de casos la respuesta inflamatoria será irreversible y condicionará cifras de mortalidad elevadas; por lo tanto, el principal tratamiento para controlar la respuesta inflamatoria consiste en prevenirla o tomarla en sus etapas iniciales; es decir, controlar el disparador del fenómeno séptico, donde intervendrá principalmente el juicio clínico, la decisión quirúrgica temprana y la vigilancia posoperatoria estrecha.

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Sepsis

(Capítulo 35)

Cuadro 35--3. Patologías que llevan a sepsis y sus signos más característicos Patologías

Signos

Apendicitis Colecistitis Divertículo perforado del sigmoides

Dolor en sitio de McBurney Dolor en sitio de Murphy Dolor en el hipocondrio izquierdo y rigidez abdominal del cuadrante inferior izquierdo del abdomen

Úlcera perforada Pancreatitis grave Oclusión intestinal con compromiso vascular

Dolor transfictivo en el epigastrio y abdomen en madera Dolor en la barra abdominal y distensión abdominal Dolor intermitente tipo retortijón, distensión abdominal y peristalsis de lucha

Hernia inguinal estrangulada Absceso hepático amibiano

Protrusión del área inguinal, dolorosa, no reductible y violácea Hepatomegalia dolorosa, ictericia y fiebre

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los mejores medios para detener al disparador de la sepsis se encuentran en el diagnóstico temprano y en la decisión quirúrgica urgente. Por lo tanto, continúa siendo la habilidad clínica con el juicioso análisis de exámenes de laboratorio y gabinete lo que permita tomar acciones diagnósticas y terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas, para brindar un mejor pronóstico. Para establecer el correcto diagnóstico y las decisiones terapéuticas se deben tomar en cuenta dos grandes capítulos igual de importantes y definitorios. Por un lado, el padecimiento que está originando la sepsis proporciona datos clínicos bien conocidos (cuadro 35--3). No hay que olvidar que, aunque son manifestaciones habituales, no necesariamente son obligadas, sobre todo en los niños y los ancianos, quienes pueden presentar manifestaciones clínicas engañosas. Por otro lado, en el segundo capítulo se debe estar muy pendiente de los datos que indiquen respuesta inflamatoria. Las manifestaciones clínicas suelen diferir de un paciente a otro, ya que en algunos se puede presentar una temperatura normal o estar hipertérmicos o hipotérmicos; la ausencia de fiebre es muy frecuente en los recién nacidos, en los ancianos y en los pacientes alcohólicos o con uremia. En el cuadro 35--4 se incluyen los síntomas y signos de la respuesta inflamatoria por sepsis. La hiperventilación, la confusión, la desorientación y otras manifestaciones de encefalopatía pueden aparecer de manera temprana en la respuesta séptica. La hipotensión y la coagulación vascular diseminada predisponen a la aparición de acrocianosis y necrosis periférica de tejidos periféricos; cuando el agente se disemina en la piel por vía hematógena pueden aparecer celulitis y lesiones hemorrágicas. Las náuseas, el vómito, la diarrea, el íleo, las úlceras, la hemorragia digestiva alta o baja, las bilirrubinas elevadas y las alteraciones hepatocelulares pueden constituir manifestaciones gastrointestinales.

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Cuadro 35--4. Variables que se deben tomar en cuenta en la respuesta inflamatoria por sepsis Síntomas generales y exámenes básicos

Exámenes que confirman la respuesta inflamatoria

Datos hemodinámicos

Signos y laboratorio de disfunción orgánica

Signos y laboratorio de perfusión tisular deficiente

Fiebre > 38.3 _C

Leucocitosis > 12 000 mm3

Hipotensión arterial por:

Hipoxemia arterial

Hipotermia < 36 _C

Leucopenia < 4 000 mm3

Frecuencia cardiaca > 90 min

Cuenta de leucocitos normal pero con > 10% de formas inmaduras Proteína C reactiva sérica elevada

S Presión sistólica < 90 mmHg S Presión arterial media < 70 mmHg

Oliguria aguda < 0.5 mL/kg/ h Aumento de creatinina > 0.5 mg/dL

Aumento de lactato > 1 mmol/L Llenado capilar retrasado

Saturación venosa de oxígeno < 70% Gasto cardiaco > 3.5 L/min

Anormalidades de coagulación INR > 1.5 o TTP > 60 seg

Taquipnea

Alteración del estado mental

Procalcitonina sérica elevada

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Edema importante o balance de líquidos positivo > 2 mL/kg en 24 h Hiperglucemia > 120 mg/dL en ausencia de diabetes

Muchos órganos no pueden ser capaces de extraer oxígeno de la sangre y se inicia un metabolismo anaerobio con la consecuente producción de lactato, lo cual propicia acidosis metabólica. Algunos estudios establecen un sentido pronóstico para los niveles de lactato en sangre con un límite de 2.0 mmol/L; es decir, cuanto mayores sean los niveles de lactato en los pacientes con choque séptico, peor será el pronóstico del paciente, en comparación con los que tuvieron niveles inferiores.6 Otros exámenes que orientan sobre la respuesta inflamatoria del paciente son la proteína C reactiva y las proteínas de fase aguda, como B1--antiquimiotripsina, complemento C3, fibrinógeno, ceruloplasmina, albúmina y transferrina. Últimamente se ha comprobado que la calcitonina ha mostrado una sensibilidad de 89% y una especificidad de 94% para el diagnóstico de sepsis, que se asocia con un pronóstico grave (cuadro 35--5).7,8

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Sepsis

(Capítulo 35)

Cuadro 35--5. Los exámenes de gabinete y su utilidad Tipo de examen Radiografías simples de abdomen Radiográfico con medios de contraste Ultrasonido

Tomografía axial computarizada simple y contrastada

Utilidad Demuestran el gas libre en la cavidad abdominal, burbujas de gas extraluminal (sepsis por anaerobios), elevación de hemidiafragmas y desplazamiento de órganos sólidos o huecos Identifica áreas con fístulas, con estenosis o con obstrucción Informa sobre las colecciones en espacios subfrénicos o en la pelvis, o lesiones sobre vísceras macizas o huecas: hígado, vesícula, vía biliar, páncreas y bazo Tiene una mayor sensibilidad y especificidad para detectar procesos inflamatorios, tumorales, abscesos o colecciones diversas

En la actualidad se puede contar con tomografías con imágenes tridimensionales o estudios de resonancia magnética que hacen más preciso el diagnóstico. Las endoscopias del tracto digestivo alto, medio y bajo también pueden ayudar a tomar decisiones tempranas que beneficien la evolución del paciente. El lavado abdominal diagnóstico tiene valor cuando la presencia de bacterias abundantes o leucocitos en cantidades mayores de 500/mm3, o la concentración de proteínas de más de 1 g/dL en la cavidad es altamente sugestiva de exudado inflamatorio o pus, y es indicativa de cirugía.9 La laparoscopia es uno de los procedimientos implementados en los últimos años en la cirugía y es útil para el diagnóstico y para practicar maniobras terapéuticas; en el caso de la sepsis, permite detectar distintas lesiones que pueden estar produciendo el foco infeccioso, algunas de las cuales no se observan con otros métodos diagnósticos, como el ultrasonido, la tomografía o la resonancia magnética nuclear.10 Por otro lado, es importante señalar que el procedimiento laparoscópico reduce significativamente los factores de riesgo sobre infección de la herida quirúrgica, lo cual es muy importante prevenir en los pacientes sépticos.11,12 Por otro lado, si se permite que el disparador de la sepsis avance, surgirán muchas otras complicaciones, las cuales favorecen: a. Desequilibrio entre la ventilación y la perfusión con permeabilidad aumentada en el alveolo pulmonar, lo cual incrementa el contenido de agua en los pulmones, que a su vez propicia dificultad para la hematosis; los infiltrados pulmonares y la hipoxemia llevan a síndrome apneico agudo, que se presenta en casi 50% de los pacientes sépticos; por otro lado, la elevación de la presión capilar pulmonar > 18 mmHg indica una sobrecarga de volumen e insuficiencia cardiaca. b. La hipotensión producida por septicemia suele estar ocasionada por extravasación capilar difusa de líquido intravascular. Otros factores que reducen

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el volumen intravascular son la deshidratación, el vómito, la diarrea y la poliuria; el gasto cardiaco normal o elevado y la disminución de la resistencia vascular periférica distinguen el choque séptico de otros tipos de choque. En el choque séptico es evidente el incremento de las concentraciones de lactato y piruvato, los cuales están directamente relacionados con la acidosis metabólica en el paciente hemodinámicamente inestable, que ocasiona falla orgánica múltiple y la muerte del paciente.13 c. Las complicaciones renales suelen manifestarse con oliguria, hiperazoemia, proteinuria y cilindros urinarios inespecíficos. La insuficiencia renal se debe en gran parte a la necrosis tubular aguda provocada por la hipotensión o una lesión capilar.14

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Tratamiento Los pacientes con sospecha de sepsis e inicios de manifestación de datos de respuesta inflamatoria deben ser manejados en la unidad de cuidados intensivos. El tratamiento médico debe proporcionar soporte hemodinámico, ventilatorio, renal y metabólico, y erradicar al microorganismo causal mediante antibioticoterapia. La indicación inicial de los antibióticos debe basarse en el conocimiento de los microorganismos patógenos más probables según su localización; es importante proporcionar un tratamiento empírico contra los grampositivos y gramnegativos en lo que se esperan los resultados de los cultivos; asimismo, es necesario hacer ajustes correspondientes en caso de falla renal. En el cuadro 35--6 se mencionan los antibióticos de elección de acuerdo con la decisión de monoterapia o terapia combinada en pacientes con sepsis abdominal de alto riesgo.15 Sin duda, el tratamiento en los pacientes de alto riesgo debe combinarse con antimicóticos, como la anfotericina B, los imidazoles no sistémicos (ketoconazol y miconazol), los imidazoles sistémicos (fluconazol e itraconazol), la equinocandina y la caspofungina.16 En cuanto al soporte hemodinámico respiratorio y metabólico, se debe restablecer un aporte adecuado de oxígeno y de sustratos a los tejidos, con la adecuada administración de soluciones; mantener una presión capilar pulmonar entre 8 y 12 cmH2O y una diuresis superior a 0.5 mL/kg/h, y administrar un diurético en caso necesario. Es primordial dar un tratamiento temprano con objetivos que favorezcan la homeostasis del paciente, los cuales incluyen:17 S Presión venosa central de 8 a 12 mmHg. S Presión arterial media  65 mmHg. S Gasto urinario  0.5 mL/kg/h.

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Cuadro 35--6. Antibióticos en sepsis abdominal Monoterapia antibiótica Meropenem Imipenem/cilastatina Piperacilina/tazobactam

Terapia antibiótica combinada Ciprofloxacino más metronidazol Aminoglucósido (amikacina, gentamicina, netilmicina y tobramicina) más clindamicina o metronidazol Aztreonam más clindamicina Cefalosporina de tercera generación (cefepime y ceftriaxona) más clindamicina o metronidazol

S Saturación venosa central o mezclada  70%. En casos de ventilación mecánica asistida o aumento de la presión intraabdominal se recomienda una PVC de 12 a 15 mmHg. Durante el choque séptico y la inestabilidad hemodinámica producida por el caos metabólico y bioquímico es primordial el tratamiento para mantener el volumen circulante efectivo y tratar de conservar el equilibrio hemodinámico del paciente. Los cristaloides son los líquidos de elección para la reposición de volúmenes y en ocasiones se requieren entre 4 y 8 L (20 a 30 mL/kg/h) para alcanzar una presión en cuña pulmonar de 12 a 15 mmHg. Los estudios recientes indican que el manejo con norepinefrina tiene resultados favorables para el manejo en este rubro, aunque sigue vigente el tratamiento con dosis altas de dopamina y epinefrina. También es necesaria la administración suplementaria de oxígeno para mantener una saturación oximétrica de 90% con el uso de sistema de intubación endotraqueal. Los casos muy graves de sepsis últimamente se han manejando con drotrecogin alfa activado y la mortalidad ha disminuido de 30.5 a 24.7.18 El iniciar el apoyo nutricional enteral o endovenoso es indispensable, ya que forma parte del tratamiento integral del paciente séptico, cuyo estado incluye hipermetabolismo, catabolismo e impedimento del uso de la vía oral.19,20 Tratamiento quirúrgico La decisión quirúrgica debe ser temprana en todo paciente que tenga una patología abdominal infecciosa, para evitar, detener o compensar la respuesta inflamatoria. El retraso en la terapéutica quirúrgica puede llevar al paciente a cuadros de sepsis irreversibles. Lo ideal es que antes de pasar al paciente a quirófano sea manejado en una unidad de terapia intensiva el tiempo suficiente (horas) para lograr mediante un tratamiento agresivo una compensación hemodinámica, ventilatoria y renal, que permitan la tolerancia del acto quirúrgico. Vale la pena recordar:

Manejo quirúrgico y control del disparador de sepsis

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a. El tratamiento quirúrgico de urgencia tiene el principal fin de salvar la vida, aunque el tratamiento definitivo sea posterior. b. No retrasar un acto quirúrgico de urgencias en aras de un diagnóstico preciso. c. Si persisten dudas de que la sepsis es de origen abdominal, hay que recordar que más vale encontrar un abdomen limpio que una peritonitis con respuesta inflamatoria irreversible. d. Más vale una ostomía bien realizada que una anastomosis de dudosa calidad. e. En la actualidad se debe trabajar con base en el manejo bajo control de riesgos. f. No hay que discutir en vano la ejecución de la cirugía; se debe operar cuando existan cuadros bien establecidos o una duda razonable para la intervención quirúrgica. g. Se debe tener presente que el trabajo quirúrgico es una labor en equipo. El control de la fuente infecciosa incluye seis grandes campos de acción que se realizarán de acuerdo con su posibilidad técnica.21,22

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1. Resección segmentaria del órgano afectado. 2. Si el caso lo amerita, se deben realizar resecciones, derivaciones, desfuncionalizaciones, ostomías, fístulas controladas, reoperaciones programadas (second look), lavados continuos de la cavidad abdominal y técnicas de abdomen abierto o semiabierto. 3. Drenaje de abscesos únicos o múltiples. 4. Desbridación de tejidos infectados desvitalizados y necróticos. 5. Remoción de cuerpos extraños colonizados. 6. Exploración quirúrgica programada si procede. En los abscesos bien localizados es preferible hacer un drenaje percutáneo que una intervención quirúrgica, que reduzca la contaminación de la herida y la posible formación de una hernia posterior a la incisión. El ultrasonido tiene una precisión de 75 a 96% para detectar abscesos abdominales y la tomografía axial computarizada de abdomen tiene mejores resultados (de 71 a 100%) para detectar infecciones intraabdominales, ya que el medio de contraste endovenoso diferencia el tejido viable del tejido no viable. En los abscesos únicos bien definidos el drenaje percutáneo tiene un éxito de 92%, mientras que en los múltiples y mal definidos (interasa, pélvico y apendicular) el éxito es de 73.6%, con una mortalidad de 9%.23 Los drenajes percutáneos deben tener un sistema cerrado y se reservan para cavidades con abscesos mal definidos, donde existe tejido necrótico que debe desbridarse. Está en desuso la colocación de drenajes abiertos en peritonitis generalizada. En la fascitis necrosante se recomienda una temprana y agresiva

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desbridación del tejido necrótico infectado, lo cual disminuye la mortalidad de 38 a 4.2%. La presencia de cuerpos extraños colonizados, como catéteres intravasculares o prótesis, obliga a su retiro. La sepsis por catéter puede ser de hasta 21%.24 El objetivo principal de la intervención quirúrgica en un paciente con sepsis consiste en eliminar la causa de contaminación, reducir la inoculación microbiana y prevenir el desarrollo de infección persistente, por lo que se ha establecido que en algunos casos la única prueba diagnóstica definitiva es la laparotomía exploradora cuando la paracentesis o el lavado peritoneal no son concluyentes; actualmente lo ideal es el uso de la laparoscopia como un procedimiento para conocer la causa de la sepsis. Es importante mencionar que se pueden presentar casos que indirectamente pueden provocar sepsis por translocación bacteriana, como en el caso del síndrome compartimental abdominal, donde, con base en la presión intraabdominal, se evalúa si el tratamiento es conservador en la terapia intensiva (< 15 mmHg) o si es necesaria una laparotomía (> 35 mmHg).25 Finalmente, se puede concluir que para controlar el disparador de la sepsis se debe tener presente, antes que nada, la grave respuesta inflamatoria que produce una patología infecciosa; siempre hay que tener en cuenta dicha complicación, con el fin de establecer su prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación, para lo cual se deben cuidar los siguientes cinco pasos: 1. Diagnóstico temprano y correcto. S Historia clínica completa. S Exámenes de laboratorio y gabinete suficientes. 2. Decisión quirúrgica a tiempo. S Conocer la fisiopatología de los procesos patológicos sépticos. S Definir la necesidad de una cirugía y el momento adecuado para hacerla. 3. Tratamiento médico suficiente. S Estabilización del paciente, sobre todo desde el punto de vista hemodinámico, renal y ventilatorio. S. Iniciar el tratamiento antibacteriano adecuado. 4. Tratamiento quirúrgico adecuado. S Realizar un análisis del control de daños. S Realizar, en la medida de lo posible, una cirugía anatómica y fisiológica, con el menor trauma y la menor mutilación. S Retirar el foco infeccioso. S Drenar el absceso establecido. S Retirar los detritus existentes. S Evitar al máximo los cuerpos extraños. S Hacer una adecuada hemostasia.

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S Hacer las suturas convenientes. S Realizar ostomías cuando así se requiera. S Abdomen abierto por síndrome compartimental. S Herida abierta en su caso y esperar el cierre por tercera intención. S Empaquetamiento de la cavidad abdominal si procede. S Sistema VAC de presión negativa si está indicado. 5. Estrecha vigilancia posoperatoria. S Conocer y adelantarse a las complicaciones posoperatorias. S Trabajo en equipo. S Vigilancia en unidades de terapia intensiva. S Trabajar por metas establecidas. S Vigilar la rehabilitación del paciente.

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36 Laparoscopia en el tratamiento de la sepsis de origen abdominal

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José Antonio Carrasco Rojas, Alejandro Carrasco Ruiz

La sepsis es la respuesta de un organismo a la presencia de un agente microbiano o a sus toxinas, que causa cambios en su respuesta inmunitaria e inflamatoria. La sepsis de origen abdominal está condicionada por numerosas patologías —en diferentes áreas anatómicas del sitio de infección—, múltiples microorganismos con diferente virulencia y una variada respuesta inflamatoria.1 La gravedad de la sepsis está condicionada por polimorfismos genéticos a la respuesta inflamatoria y puede ser causada por la inoculación de microbios altamente patógenos o porque las defensas del huésped están suprimidas o defectuosas. La sepsis por la presencia de bacterias puede ser excesiva, aunque los procesos aún no están bien identificados. La peritonitis es la inflamación de la cavidad peritoneal que compromete las superficies del peritoneo parietal y visceral, y puede ser localizada o generalizada. El líquido peritoneal contiene una población celular heterogénea capaz de reaccionar a los antígenos que penetran en la cavidad peritoneal.2 Las células del peritoneo difieren de las plasmáticas, ya que contienen 42% de células CD2 y 2% de CD22, 45% de macrófagos y 2% de células dendríticas y células B. Los macrófagos del peritoneo liberan 80 diferentes productos, como citocinas, factores de crecimiento, eicosanoides, prostanoides, componentes de la cascada de complemento, enzimas y factores de coagulación. Las citocinas secretadas por los polimorfonucleares modulan la actividad de los macrófagos durante las primeras 6 a 12 h posteriores a una intervención quirúrgica y en una laparotomía la inmunidad celular disminuye en gran medida. 485

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Las citocinas derivadas de los macrófagos (IL--1C y TNF--B) incrementan las ciclooxigenasas COX--1 y COX2. En las células hay leucotrienos elevados producidos por las células mesoteliales y en la peritonitis existe una hiperemia que eleva el flujo precapilar, debido a la presencia de prostaglandinas vasodilatadoras; asimismo, se presenta un aumento en la exudación proteínica de albúmina y fibrina por un aumento de la permeabilidad poscapilar. El tubo digestivo contiene alrededor de 400 especies de microorganismos en completa interrelación con el más complejo sistema inmunitario del organismo humano. De acuerdo con su etiología y respuesta, la peritonitis se divide en primaria, secundaria y terciaria.3 La peritonitis primaria, también llamada peritonitis bacteriana espontánea, es la ocasionada por la presencia de bacterias en ausencia de perforación del tubo digestivo o por bacterias de origen ginecológico. La peritonitis secundaria es la infección del peritoneo por parte de bacterias provenientes de una perforación, isquemia o penetración del tubo digestivo. La peritonitis terciaria se define como la persistencia de inflamación intraabdominal y los signos clínicos de irritación peritoneal secundaria a peritonitis con patógenos nosocomiales. Para que cualquiera de las formas de la peritonitis sea confirmada se requiere el aislamiento de las bacterias generadoras de la patología.

NEUMOPERITONEO Y SEPSIS La insuflación de la cavidad abdominal utilizada en el abordaje laparoscópico es una practica establecida y bien aceptada por los cirujanos para realizar procedimientos intraabdominales. Durante el desarrollo de las técnicas de cirugía de invasión mínima de la cavidad abdominal y pélvica se han utilizado distintos medios para crear el espacio entre las paredes parietales y los órganos diana para la maniobrabilidad del cirujano, que incluyen desde medios mecánicos hasta la insuflación con gases (CO2, He y aire). El CO2 es el medio más utilizado y las consecuencias fisiológicas de la exposición a la cavidad peritoneal y el procedimiento quirúrgico aún continúan en estudio. Cuando se presuponen medidas perioperativas —como el adecuado volumen circulatorio preoperatorio— y estabilidad hemodinámica no existen contraindicaciones para llevar a cabo el neumoperitoneo en pacientes con peritonitis en caso de que se indique la cirugía laparoscópica.4

RESPUESTA INFLAMATORIA AL CO2 Existen varios estudios en torno a la respuesta inmunitaria local y sistémica con respecto a la exposición del neumoperitoneo con CO2. Todos son de gran relevan-

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cia en el paciente que cursa con sepsis, en la alteración de la respuesta de las células del sistema inmunitario y en los cambios inducidos en la cavidad peritoneal. Las distintas respuestas celulares y el cambio en las señalizaciones producen distintos efectos que alteran de manera importante la respuesta inflamatoria peritoneal y su conocimiento, y pueden ser de relevancia clínica al intervenir a un paciente que cursa con sepsis o se sospecha que la padece mediante el empleo de CO2. En estudios con ratas, Hanley y col. demostraron los mecanismos protectores de la insuflación con CO2 en comparación con helio y aire, ya que fue más alta en la sobrevivencia en animales con sepsis inducida por lipopolisacáridos que en los controles; también se midieron la IL--10 y el TNF--B, y los sujetos insuflados con CO2 presentaban niveles plasmáticos de IL--10 más elevados que los intervenidos con otros gases; en consecuencia, los valores de TNF--B eran menores, por lo que se indica que el CO2 es un factor protector en infecciones.5 Está ampliamente documentado que la competencia inmunitaria total en general está disminuida en la cirugía abierta, mientras que en los procedimientos laparoscópicos hay una mejor conservación de la inmunidad sistémica, lo contrario a la inmunidad local intraperitoneal, donde existe una supresión a la inmunidad mediada por células y relacionada con la exposición al neumoperitoneo con CO2.6 Existe una tendencia a aceptar que la laparoscopia con insuflación con CO2 preserva la inmunidad sistémica y atenúa la inmunidad peritoneal, especialmente en los macrófagos, que en los casos de sepsis pudieran ser un factor protector y no así en la inmunidad contra la metástasis.

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CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA Es posible que en la historia de la cirugía un desarrollo quirúrgico no haya tenido tanto impacto en la cirugía mundial como la cirugía laparoscópica. No existe un campo de la cirugía que no haya cambiado por la cirugía de invasión mínima; sin embargo, ésta ha tenido serias limitaciones y grandes riesgos por la escasa o nula experiencia en ella, sobre todo en manos no experimentadas. No basta con decir que un procedimiento endoscópico es seguro y fácil de realizar, sino que se requiere demostrar que tiene beneficios reales. Entre los destacados médicos que le dieron los primeros impulsos a la cirugía de invasión mínima en la cavidad abdominal está Raoul Palmer, un eminente ginecólogo que desarrolló la escuela de endoscopia ginecológica moderna e inició la exploración de los órganos genitales internos a través de la vagina, técnica que se denominó culdoscopia; asimismo, desarrolló un monitor para controlar la presión intraabdominal.

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Kurk Hiel Semm, ginecólogo alemán considerado el padre de la cirugía laparoscópica, fue el primero que empleó múltiples trócares y desarrolló varios instrumentos para crear la mayoría de las técnicas ginecológicas, con el tratamiento de padecimientos sépticos ginecológicos localizados. Semm fue el primero en practicar en 1981 una apendicectomía por vía laparoscópica,7 mientras que Erich Mühe, un destacado cirujano alemán, con gran tenacidad y disciplina académica logró realizar la primera colecistectomía por laparoscopia el día 12 de septiembre de 1985; éste fue el inicio de la aplicación de la cirugía de mínima invasión en la patología del tubo digestivo, limitada en un principio a los casos electivos no infectados. Conforme se fue adquiriendo destrezas se empezaron a realizar cirugías de mínima invasión en patologías infecciosas de la vesícula, del apéndice cecal, del intestino delgado, del colon y del estómago.

APENDICITIS AGUDA La apendicectomía es uno de los procedimientos quirúrgicos abdominales más comunes en la práctica médica, con 25% de internamiento hospitalario para laparotomías de urgencia. A lo largo de la vida los hombres tienen un riesgo de presentar apendicitis aguda de 9% y las mujeres de 7%.8 La apendicectomía por laparoscopia se indica en pacientes con sospecha de apendicitis aguda en fases iniciales o complicadas como diagnóstico diferencial, sobre todo en las mujeres en edad fértil, en los pacientes obesos y en los ancianos. La laparoscopia sirve para confirmar el diagnóstico, para evitar la extirpación de un apéndice sano, lo cual se asocia hasta con 30% de complicaciones, y para explorar con seguridad toda la cavidad abdominal.9 En un estudio transversal y observacional García Romero y col. reportaron a dos grupos de pacientes con apendicitis complicada, comparando el grupo uno —sometido a cirugía abierta— con el grupo 2 —sometido a cirugía laparoscópica. En ambos grupos se encontraron estancias hospitalarias similares; las complicaciones ocurrieron en nueve casos en el grupo 1 (23%) y en 10 casos en el grupo 2 (14.7%) (p = 0.408); dos pacientes del grupo 1 requirieron una reintervención quirúrgica, así como cuatro casos (5.8%) del grupo 2. Los autores concluyeron que la apendicectomía por laparoscopia es un procedimiento seguro en apendicitis complicada, que permite revisar toda la cavidad abdominal y hacer una limpieza en ella, con una morbimortalidad similar al procedimiento convencional abierto.10 En una revisión de The Cochrane Database of Systematic Reviews de 54 estudios de apendicectomía abierta comparada con apendicectomía laparoscópica en adultos, Sauerland y col. confirmaron un menor número de infecciones de herida con la apendicectomía laparoscópica, así como una menor estancia hospitalaria,

Laparoscopia en el tratamiento de la sepsis de origen abdominal

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Cuadro 36--1. Evaluación de los parámetros de la viabilidad y de la eficacia para la apendicectomía laparoscópica Etapas de evaluación de la técnica

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Viabilidad Seguridad Más tiempo de la operación Complicaciones posoperatorias Mortalidad Exactitud del diagnóstico

Porcentaje del consenso

Fuerza de la evidencia

73 73 64 82 100

II III III I II

menos dolor y un menor número de laparotomías negativas, aunque los costos son más elevados en comparación con la apendicectomía abierta; sin embargo, dicho procedimiento se recomienda en las mujeres jóvenes y en los pacientes obesos.11 En un consenso realizado por la European Association of Endoscopic Surgery, Eypasch y col. se basaron en el nivel de evidencia y en la experiencia de los participantes para llegar a las siguientes conclusiones: la apendicectomía por laparoscopia no es un procedimiento más seguro que el abierto, pues las complicaciones, el tiempo quirúrgico y la cirugía en niños se basan en la experiencia del cirujano, lo cual se debe incluir en el currículum de los residentes. Esta técnica no se contraindica en apendicitis perforada y en presencia de absceso, y se puede tratar con seguridad en casos con peritonitis generalizada, además de que reduce las infecciones de la herida (cuadro 36--1).12 Soler y col. hicieron una revisión de las complicaciones sépticas intraabdominales posteriores a la apendicectomía laparoscópica y describieron un grupo de pacientes al cual Serour había denominado como postlaparoscopic appendectomy complication (PLAC); en la apendicectomía por laparoscopia los pacientes con flegmón o apendicectomía incidental fueron dados de alta por buena evolución, pero regresaron con un cuadro de dolor en la fosa iliaca derecha, fiebre y leucocitosis sin evidencia de absceso, lo cual se corrigió con antibioticoterapia. Existen varias hipótesis, como el uso de electrocauterio monopolar y el CO2, con datos no concluyentes, debido al escaso número de casos.13

COLECISTITIS AGUDA La colecistectomía es el tratamiento de elección para la litiasis vesicular sintomática. Se estima que en México se realizan 100 000 colecistectomías, de las cuales 50% se llevan a cabo por cirugía endoscópica. Hoy en día todos los enfermos de

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edad avanzada con enfermedad vesicular, procesos agudos severos, cirugías previas de abdomen superior y obesidad mórbida se benefician con el abordaje laparoscópico.14 Los pacientes hemodinámicamente inestables o con coagulopatía no son candidatos a la colecistectomía por laparoscopia. La experiencia del cirujano es fundamental para evitar complicaciones mecánicas o infecciosas. En un interesante trabajo publicado por Schietroma y col. se analizaron la permeabilidad intestinal y la endotoxemia sistémica entre los pacientes con colecistectomía por laparotomía y colecistectomía por laparoscopia. En dicho estudio se analizaron 43 pacientes divididos en dos grupos, a los cuales se les midió la permeabilidad intestinal preoperatoria el primero y el tercer día. Asimismo, se midieron las endotoxinas mediante muestras venosas seriadas.15 La barrera intestinal se encuentra alterada en ciertas condiciones patológicas, como el estado de choque, el trauma o el estrés quirúrgico, que resulta en una translocación bacteriana o de endotoxinas de la luz intestinal a la circulación sistémica, lo cual ocasiona una respuesta inflamatoria sistémica. Por otro lado, Schietroma encontró un aumento de permeabilidad intestinal el primer día. Las complicaciones generales se presentan en un rango de 1 a 8% e incluyen hemorragia, infección de las heridas, lesiones por trócar y aguja de Veress, lesiones de las vías biliares, fuga biliar e insuficiencia de diversos órganos y sistemas.16 La lesión de vías biliares se debe sospechar cuando existe un cuadro de distensión abdominal, colangitis, leucocitosis y elevación de las bilirrubinas séricas. Las lesiones de las vías biliares se representan en los casos donde el proceso inflamatorio altera la anatomía de la zona quirúrgica o la experiencia del cirujano es reducida. J. Sicklick hizo una magnífica revisión de su experiencia en 200 casos de lesiones de las vías biliares, que fueron tratadas quirúrgicamente y presentaron 49% de complicaciones; algunas de ellas fueron problemáticas, pero se resolvieron sin necesidad de cirugía. Existe el apoyo de otras técnicas, como la radiología intervencionista y la endoscopia intervencionista. En las figuras 36--1 y 36--2 aparecen las imágenes de una paciente con una colecistitis xantogranulomatosa que presentó un biloma, el cual fue drenado mediante un drenaje percutáneo; se colocó una férula en el colédoco y se logró resolver la infección y el cierre de la fístula.17 En la actualidad se ha reducido la frecuencia de lesiones de la vía biliar, en virtud de que los grupos quirúrgicos han dominado la técnica.

ÚLCERA PÉPTICA PERFORADA Con el advenimiento de los inhibidores de la bomba de protones, como parte del tratamiento de la enfermedad péptica, y el descubrimiento de la Helicobacter py-

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Figura 36--1. Biloma en un paciente con colecistitis xantogranulomatosa.

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lori como etiología de esta enfermedad, la presencia de úlceras pépticas es cada vez más reducida y sus complicaciones más importantes son la obstrucción, la perforación y el sangrado. La perforación de la úlcera péptica es una condición poco frecuente. La aplicación de un parche de Graham es una técnica convencional que tiene buenos resul-

Figura 36--2. Drenaje percutáneo de biloma.

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tados. Con las técnicas de laparoscopia actuales se puede realizar perfectamente un lavado quirúrgico adecuado de la cavidad abdominal para después aplicar un parche de epiplón en el sitio de la úlcera perforada; posteriormente se administra tratamiento para erradicar la bacteria. Este procedimiento ha reducido el tiempo hospitalario, el reinicio de la vía oral y el número de complicaciones.18,19

DIVERTICULITIS La enfermedad diverticular colónica es una condición habitual en el sigmoides, que se caracteriza por una herniación de la mucosa a través de la pared del colon; esta condición puede carecer de síntomas —denominada diverticulosis— o puede estar vinculada con síntomas —conocida como enfermedad diverticular. Se denomina diverticulitis cuando se relaciona con un proceso inflamatorio de la pared intestinal. La enfermedad diverticular se clasifica con la clasificación de Hinchey (cuadro 36--2). La enfermedad diverticular no requiere una cirugía inmediata y el manejo conservador con antiespasmódicos y antibióticos es la principal terapéutica. Un paciente con más de dos ataques de enfermedad diverticular sintomática puede ser evaluado para una resección de sigmoides, tomando en cuenta su edad y enfermedades concurrentes. En los pacientes con Hinchey I y II la cirugía laparoscópica no es la elección, pero su aplicación puede justificarse, ya que las colecciones localizadas pueden drenarse por esta vía; en Hinchey III y IV no hay hasta el momento una sustentación para su empleo.20 Existe un metaanálisis que compara la sigmoidectomía con o sin ileostomía en Hinchey III y IV con la operación de Hartmann, donde la diferencia de mortalidad es de 9.9 vs. 19.6%. La decisión de efectuar este procedimiento por laparoscopia depende de las condiciones generales del paciente y de la experiencia del cirujano.21

Cuadro 36--2. La clasificación modificada de Hinchey se debe utilizar para describir las etapas clínicas de la enfermedad diverticular perforada Etapa I Etapa IIa Etapa IIb Etapa III Etapa IV

Absceso pericólico Absceso distante favorable al drenaje percutáneo Absceso complejo asociado con fístula o sin ella Peritonitis purulenta generalizada Peritonitis fecal

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ENFERMEDAD DE CROHN La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica que puede afectar cualquier parte del tracto intestinal, aunque afecta el intestino delgado hasta en 35% de los casos. Los retos para tratar la enfermedad de Crohn con cirugía laparoscópica son: 1. Es posible encontrar abscesos durante la laparoscopia. 2. El proceso inflamatorio hace que el intestino y el mesenterio sean más friables, con riesgo de hemorragia y difícil manejo. 3. El proceso inflamatorio crónico puede facilitar las lesiones retroperitoneales. 4. Hay que diagnosticar las lesiones en múltiples sitios. 5. La masa inflamatoria puede incluir varios órganos. En resumen, se debe considerar que la cirugía de mínima invasión tiene un lugar importante en el manejo de los pacientes con sepsis abdominal; sin embargo, los requisitos indispensables implican la selección adecuada del paciente al cual se le va a efectuar el procedimiento y que sea un paciente hemodinámicamente estable, sin olvidar que la experiencia del cirujano es necesaria y que ante las dificultades técnicas es preferible convertir a cirugía abierta. Otro aspecto importante lo representan los cambios hemodinámicos e inmunitarios que se realizan con la insuflación con CO2.

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37 Manejo anestésico en el paciente con sepsis Jaime Rivera Flores, Isabel Acevedo Medina

GENERALIDADES La sepsis es una respuesta sistémica a la infección que causa falla orgánica y muerte en los casos graves. La prevalencia de sepsis grave en EUA es de 2.3 casos por hospital y cada año se presentan 751 000 casos, de los cuales hasta 68% ingresan en una unidad de cuidados intensivos (UCI).

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Definiciones S Infección. Proceso originado por la invasión de microorganismos patógenos o potencialmente patógenos en tejidos, fluidos o cavidades orgánicas normalmente estériles. S Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Requiere la presencia de dos o más de los siguientes signos y síntomas de infección: temperatura > 38.3 _C o < 36.0 _C; frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto; frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto; paCO2 > 32 mmHg o necesidad de ventilación mecánica; estado mental alterado; leucocitosis > 12 000 leucocitos/mL; leucopenia < 4 000 leucocitos/mL; hiperglucemia (7.7 mmol/L de glucosa en plasma); y proteína C--reactiva en plasma > 2SD por arriba de los valores normales.

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Estadios de la sepsis S Sepsis. Síndrome clínico que se caracteriza por la presencia de signos y síntomas de infección descritos previamente. S Sepsis grave. Sepsis con disfunción de órganos vinculada con hipotensión o hipoperfusión. El sistema SOFA incluye los órganos respiratorios, renales, hepáticos, cardiovasculares, hematológicos y neurológicos. S Sepsis grave de alto riesgo. Falla de dos o más órganos, o puntuación APACHE II mayor de 24 puntos en las últimas 24 h. S Choque séptico. Estado de falla circulatoria aguda no explicable por otras causas, con hipotensión arterial persistente (< 90 mmHg de presión arterial sistólica o < 60 mmHg de presión arterial media) o reducción de la presión arterial sistólica de 40 mmHg de la línea base, a pesar de la reposición adecuada de volumen; este estado se acompaña de alteraciones en la perfusión (acidosis metabólica o hiperlactacidemia), de la disfunción de órganos o de la necesidad de administrar fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial. S Falla multiorgánica. Disfunción de dos o más órganos. De acuerdo con la evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA) se incluyen: PaO2/FO < 26.7 kPa, noradrenalina--adrenalina > 0.1 mg/kg/min, creatinina > 330 mmol, plaquetas < 50 000/mL, bilirrubina > 102 mmol/L y escala de coma de Glasgow < 9. La estabilización hemodinámica y las estrategias para proveer oxígeno son componentes cruciales en el tratamiento de la sepsis.1 La sepsis abdominal es una condición común en los pacientes con cirugía de emergencia bajo anestesia general. La hipoperfusión de la mucosa intestinal es un problema clínico importante durante la sepsis que contribuye al desarrollo de falla orgánica. El flujo sanguíneo microcirculatorio en la mucosa gástrica en el choque séptico disminuye 40 á 20% en forma paralela al índice cardiaco, pero permanece sin cambio en la mucosa yeyunal y colónica. Durante la sepsis hipodinámica el flujo sanguíneo en la muscularis disminuye 55 á 20% en el estómago, 64 á 17% en el yeyuno y 70% en el colon. Los líquidos intravenosos incrementan este flujo en la mucosa del estómago, el yeyuno y el colon (22, 24 y 31%, respectivamente). Durante la fase hiperdinámica el flujo sanguíneo microcirculatorio en la muscularis se incrementa sólo en el estómago.2

FISIOPATOLOGÍA La respuesta inflamatoria es un componente central de la sepsis, que lleva a las alteraciones fisiológicas reconocidas como síndrome de respuesta inflamatoria

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sistémica, donde se eliminan los microorganismos invasores sin causar daño. La cascada inflamatoria incluye varios mediadores: factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas (IL--1), proteínas inflamatorias de macrófagos--2 (MIP--2) y moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM--1), los cuales inducen una filtración capilar que resulta en acumulación de líquidos intersticiales, pérdida de proteínas y edema tisular, con signos y síntomas de SIRS, sepsis, sepsis grave y disfunción multiorgánica. La sepsis grave resulta de una sobrerrespuesta sistémica corporal a la infección, que rompe la homeostasis a través de una incontrolada cascada de inflamación y coagulación. Es una enfermedad de la microvasculatura que durante las primeras seis horas se caracteriza por un decremento de la perfusión y de la disponibilidad de oxígeno, disfunción endotelial (apoptosis e incremento de la permeabilidad intracapilar con trasudación de líquidos del espacio vascular dentro de los tejidos, reducción del consumo oral e intensificación de las pérdidas insensibles, que origina hipovolemia), reducción del tono vasomotor, incremento de las interacciones leucocitos--endotelio, disfunción ventricular, dilatación arteriolar y obstrucción vascular. La función microcirculatoria perturbada conlleva a hipoxia tisular global y a daño tisular directo, lo cual ocasiona falla orgánica y muerte.1,3 Las medidas de antibioticoterapia, reanimación y cuidados de soporte no necesariamente previenen la disfunción orgánica en muchos pacientes, y la disfunción microcirculatoria puede persistir a pesar de un adecuado aporte de oxígeno. El choque séptico se caracteriza por vasoconstricción de la vasculatura esplácnica, que desencadena hipoperfusión en los órganos vitales y origina lesión tisular por demarginación de neutrófilos, COX--2, especies de oxígeno e iNOS; también disminuye el trabajo cardiaco relativo a la frecuencia de consumo miocárdico de oxígeno, causando una baja de la eficiencia mecánica. La sepsis induce inicialmente un incremento en la actividad metabólica, que parece ser el combustible para un incremento de la respiración mitocondrial. La disfunción mitocondrial quizá está envuelta de manera intrínseca en la patogénesis de la falla orgánica múltiple. El metabolismo debe reducirse o presentarse la muerte celular secundaria a una disminución progresiva en la disponibilidad de energía.3 La alteración de la mucosa gastrointestinal en la respuesta inflamatoria y metabólica, la lesión severa o el estado crítico desencadenan citocinas inflamatorias y otras sustancias que afectan la función y la integridad de la misma mucosa y de otros tejidos y órganos remotos (cuadro 37--1), con un incremento de la permeabilidad y translocación bacteriana. El diagnóstico se realiza con el cuadro clínico y la determinación de biomarcadores, los cuales son componentes de la respuesta inflamatoria sistémica; varios han sido evaluados de manera aislada: conteo celular (leucocitos, diferencial y plaquetas), citocinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), interleucinas

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(Capítulo 37)

Cuadro 37--1. Efectos orgánicos y sistémicos de la sepsis Alteraciones orgánicas en la sepsis Cardiovascular

Pulmones Riñones Sistema nervioso central Territorio esplácnico

Coagulación Metabolismo

a. b. c. d. a. b. a. b. a. a. b. c. a. b. a. b. c.

Disfunción ventricular (< FE) Taquicardia Gasto cardiaco normal o aumentado Disminución de las RVS; hipotensión Aumento de la permeabilidad capilar SDRA; hipoxemia (> Qs/Qt) Insuficiencia renal FRA; anuria Encefalopatía (agitación, estupor) Hipoxia de la mucosa intestinal Hemorragia digestiva Fracaso hepático Disminución de factores Coagulación intravascular diseminada > consumo de oxígeno > producción de CO2 Acidosis metabólica y respiratoria

(IL--1, IL--6, IL--8 e IL--10), proteína C reactiva (CRP), procalcitonina (PCT) (con mayor especificidad y sensibilidad) y lactato (hiperlactasemia). La sepsis es la principal causa de coagulación intravascular diseminada. Los niveles de antitrombina III, el factor activador VII, la protrombina fragmentos 1 y 2, y los dímeros D reflejan el desarrollo de un estado de hipercoagulabilidad; en cambio, la cuenta de plaquetas disminuye. Deben realizarse dos o más cultivos de sangre y del sitio infectado antes de iniciar la antibioticoterapia. Se deben emplear algunos estudios, como el ultrasonido, para detectar acumulación de pus en el abdomen o en el tórax.4--6

MANEJO INICIAL Y DE SOSTÉN Soporte fisiológico perioperatorio La terapia dirigida por metas tempranas (EGDT)7 reduce la mortalidad cuando se usa en urgencias y antes de la admisión en la UCI. La EGDT implica la identificación de los pacientes de alto riesgo, el monitoreo invasivo y la reanimación protocolizada en seis horas con líquidos, agentes vasoactivos y paquetes globulares. Las metas incluyen:

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S S S S

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Presión venosa central de 8 a 12 mmHg. Presión arterial media  65 mmHg. Gasto urinario > 0.5 mL/kg/h. Saturación venosa de oxígeno central venosa (vena cava superior) o mixta  70%.

Si durante las primeras seis horas de reanimación la saturación venosa de oxígeno central o mixta no logra llegar a 70% ni la PVC a 8 o 12 mmHg con líquidos en los pacientes con Hto < 30%, se indicará la transfusión de paquete globular y la administración de dobutamina en dosis de 20 Ng/kg/min (grado B).7--9 El protocolo de manejo del paciente con sepsis y choque séptico incluye:

Terapia con líquidos

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S Usar cristaloides o coloides (1B). S Llevar la PVC a más de 8 mmHg (> 12 mmHG si el paciente es ventilado mecánicamente) (1C). S Usar líquidos relacionados con una mejoría hemodinámica (1D). S Infundir 1 000 mL de cristaloides o entre 300 y 500 mL de coloides en 30 min; se puede requerir una administración más rápida y de grandes volúmenes cuando hay hipoperfusión tisular inducida por sepsis. S La frecuencia de administración de líquidos debe reducirse si la presión de llenado cardiaco incrementa sin mejoría hemodinámica concurrente (1D).10 Parece que la disminución de la mortalidad está directamente relacionada con la reposición de líquidos agresiva y precoz. El tratamiento debe guiarse mediante parámetros que reflejen la perfusión orgánica y tisular. El choque séptico es un tipo distributivo y la hipoperfusión se debe a la hipotensión y a una mala distribución del gasto cardiaco, el cual está aumentado. El tratamiento hemodinámico debe considerar el estado de la circulación global y regional.10,11 El lactato de Ringer se metaboliza rápidamente y no afecta significativamente las concentraciones de lactato plasmático como marcador pronóstico. Las cantidades administradas dan lugar a hemodilución (anemia dilucional con valores de Hb de 8 a 10 g/dL) y disminución de la presión oncótica plasmática. La anemia que se produce es bien tolerada, aunque los pacientes con enfermedad coronaria previa requerirán la administración de paquetes globulares. Los coloides más empleados son la albúmina, el plasma fresco congelado y el hidroxietilalmidón a 6%, el cual tiene un efecto como expansor plasmático e incrementa el gasto cardiaco, la presión arterial y el índice del trabajo ventricular. Los almidones atenúan la pérdida capilar dependiente de la dosis, por modula-

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(Capítulo 37)

ción de la respuesta inflamatoria; los coloides también la atenúan, pero no se ha visto efecto alguno en la modificación de la respuesta inflamatoria. Las gelatinas también pueden servir para mejorar el volumen en este tipo de pacientes.12--14

Vasopresores S Mantener la PAM = 65 mmHg (1C). S La norepinefrina (1.5 Ng/kg/min) y la dopamina (perfusión de 0.5 a 2 Ng/kg/ min) tienen efectos dopaminérgicos; entre 2 y 5 Ng/kg/min tienen una predominante acción dopaminérgica y empiezan presentarse los efectos betaadrenérgicos; de 5 a 10 Ng/kg/min efectos betaadrenérgicos y comienzan a aparecer efectos alfa (ambos efectos presentes a dosis de 10 a 20 Ng/kg/ min); siempre administrados centralmente (1C). S La epinefrina es el primer agente alternativo en caso de no obtener el efecto deseado (2B). La vasopresina en dosis de 0.03 U/min puede sumarse a la norepinefrina para emplearlas en choque refractario. S No administrar dosis bajas de dopamina para protección renal (1A). S Insertar un catéter arterial para la PAM (1D).10 Cuando la administración de líquidos no consigue restaurar la presión arterial ni la perfusión de los órganos, se deben emplear agentes vasopresores (grado E), los cuales pueden tener un efecto inotrópico positivo; la acción debe titularse para conseguir una presión arterial media suficiente sin deteriorar el volumen sistólico. Si éste se presenta, se debe disminuir la dosis y considerar el uso de dobutamina. Si el ventrículo derecho está afectado por la perfusión del agente vasoactivo, se deben mantener las resistencias vasculares pulmonares en el nivel más bajo posible compatible con la restauración de la hemodinámica sistémica normal. Se debe prestar particular atención a los efectos sobre los lechos renal y gastrointestinal. Todas las catecolaminas pueden producir taquicardia y otras taquiarritmias. Cuando la disfunción miocárdica es significativa, la vasoconstricción excesiva puede disminuir el volumen sistólico del ventrículo izquierdo, el gasto cardiaco y el transporte de oxígeno, para lo cual se requiere el empleo de inotrópicos, con el fin de mantener un índice cardiaco adecuado, presión arterial media, diuresis suficiente y saturación venosa mixta de oxígeno. Los medicamentos cardioactivos y vasoactivos, caracterizados por su habilidad para incrementar los niveles celulares de AMPc (isoproterenol, dopamina, prostaglandina E1, etc.), se usan durante el perioperatorio para incrementar la tensión arterial, mejorar la contractilidad cardiaca y el gasto cardiaco, reducir las funciones de los neutrófilos e inhi-

Manejo anestésico en el paciente con sepsis

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bir la adenilciclasa. Un decremento en la acumulación de AMPc por agonistas B2 puede modular las funciones de los neutrófilos.9,15--16 Criterios de administración de vasopresores en choque séptico: S S S S

Adecuado llenado cardiaco (PVC de 12 a 15 mmHg). ScvO2 de 70%. PAM--70 mmHg. Oliguria.

Criterios de efectividad: S S S S S S

PAM > 60 a 70 mmHg. No decremento del índice cardiaco o ScvO2. Restablecimiento del gasto urinario. Disminución del nivel de lactato en la sangre. Adecuada perfusión tisular. Adecuado nivel de conciencia.

Criterios de modulación de la dosis: S Disminución (de 15 a 20%) del índice cardiaco o ScvO2 (< 70%) (considerar la administración de dobutamina). S PAM á 80 a 90 mmHg.9--10

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Inotrópicos S La administración de dobutamina en pacientes con disfunción miocárdica para presión de llenado cardiaco elevado o bajo índice cardiaco (1C) tiene efectos C1 --adrenérgicos y C2 --adrenérgicos, y débil B1 --adrenérgicos. Incrementa el IC y el GC con aumento de la frecuencia cardiaca, y se administra en conjunto con un vasopresor en dosis de 2 a 28 Ng/kg/min.17 S No incrementar el índice cardiaco a niveles supranormales determinados (1B). Esteroides S Hidrocortisona intravenosa cuando la hipotensión apenas responde a la adecuada reanimación de líquidos y vasopresores (2C). S Las pruebas de estimulación de ACTH no se recomiendan para identificar el subconjunto de adultos con choque séptico que deben recibir hidrocortisona (2B).

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Sepsis

(Capítulo 37)

Cuadro 37--2. Factores de riesgo del manejo y quirúrgicos que pueden desencadenar sepsis Factores de riesgo Cirugía abdominal reciente Nutrición parenteral concomitante Catéter venoso central

Inmunosupresión

Procedimientos quirúrgicos Víscera perforada Ruptura del esófago o del diafragma Quemaduras graves Abscesos Gangrena Cuerpos extraños infectados Tejido infectado o isquémico Cirugía abdominal; lesión gastrointestinal

S La terapia con esteroides debe retirarse cuando no se requieren los vasopresores. S La dosis de hidrocortisona es de 200 a 300 mg/día (1A). S No usar corticosteroides para tratar la sepsis en ausencia de choque, a menos que los pacientes sean endocrinos o con antecedentes de consumo de corticoides (1D).10,18--20 Proteína C humana recombinante activada S Se considera en los adultos con disfunción orgánica inducida por sepsis y con datos clínicos de alto riesgo de muerte (APACHE II  25 o falla orgánica múltiple) si no hay contraindicaciones. (2B, 2C en pacientes posoperados).9,10 Otros puntos que se deben considerar son: Antibioticoterapia Los antibióticos tienen una función primaria en la terapia de sepsis. Los fármacos son inadecuados si se administran solos. Administración inicial empírica. Iniciar en la primera hora en que se diagnostica sepsis grave (grado E). Antibióticos de amplio espectro: cefalosporinas, aminoglucósidos y metronidazol. S Existen grupos de pacientes que pueden incrementar el riesgo de infección (cuadro 37--2), por lo que en algunos casos se da terapia antifúngica.8,9 S S S S S

Control de la fuente de infección S Drenaje del absceso, desbridación del tejido necrótico y retiro del material potencialmente infectado (grado E).9

Manejo anestésico en el paciente con sepsis

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Soporte respiratorio Los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) requieren manejo invasor de la vía aérea y soporte ventilatorio. Se emplean volúmenes de 10 a 15 mL/kg de peso, pues las cantidades mayores pueden desencadenar sobredistensión alveolar y sobrepresión de insuflación, produciendo daño alveolar e inducción de citocinas inflamatorias, las cuales pueden ser atenuadas por el uso de estrategias protectoras pulmonares, como baja presión de la vía aérea y suficiente PEEP (de 4 a 6 cmH2O) para prevenir la pérdida del volumen pulmonar (volumen corriente de 6 mL/kg de peso y presión de 30 cm de H2O).9 Terapia de reemplazo renal La falla renal se presenta en la sepsis grave por hipotensión e hipoperfusión, con oliguria, incremento del BUN y creatinina, por lo que será necesaria la terapia de reemplazo (hemofiltración y hemodiálisis intermitente) (grado B).9 Inhibidores de la colinesterasa Los estudios de experimentación han demostrado fisostigmina y neostigmina a 80 Ng/kg, que actúan en la vía antiinflamatoria colinérgica, descrita como un mecanismo de control de inflamación por vía eferente del nervio vago.21

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Sedación, analgesia y bloqueo neuromuscular Los pacientes con sepsis grave requieren sedación, analgesia y bloqueo neuromuscular. (grado B). El propofol y el midazolam son útiles para la sedación, pero si se combinan con fentanilo o remifentanilo sirven para la analgesia; los bloqueadores neuromusculares se deben retirar rápidamente, debido a que se pueden prolongar sus efectos en el paciente séptico.9

MANEJO ANESTÉSICO El manejo anestésico en el paciente séptico conlleva una reanimación vigorosa. Aunque el manejo quirúrgico puede ser una urgencia, se debe considerar en primera instancia la reanimación, para mejorar sus condiciones en un lapso no mayor de dos horas.

Valoración preoperatoria El estudio preoperatorio incluye la historia clínica completa con evaluaciones especiales, como APACHE, NYHA, ASA y VAD, entre otras, así como exámenes

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de laboratorio —biometría hemática (anemia, leucocitosis o leucopenia, y desequilibrio hidroelectrolítico), química sanguínea (hiperglucemia, incremento de los valores de BUN y creatinina), examen general de orina (aumento de la densidad y disminución del volumen), gases arteriales (acidosis metabólica), coagulación (tiempos de protrombina y tromboplastina e INR, los cuales pueden estar alargados)— y otros estudios específicos o marcadores de sepsis. El interrogatorio y la exploración física deberán basarse en la sintomatología y los datos clínicos de los diversos aparatos y sistemas involucrados. Cardiovascular Alteraciones hemodinámicas que incluyen hipotensión, inadecuada perfusión tisular (confusión, obnubilación y oliguria), hipovolemia relativa (pérdida de líquidos al espacio intravascular aunada a un incremento de dicho espacio), alteraciones del tono vascular sistémico y pulmonar, mala distribución del flujo sanguíneo regional y disfunción miocárdica (biventricular con incremento en la adaptabilidad, dilatación ventricular y alteración del volumen contenido). Se presenta un estado de choque distributivo con un gasto cardiaco elevado, taquicardia y baja resistencia vascular sistémica. El metabolismo miocárdico de oxígeno y la perfusión coronaria generalmente están normales en el choque séptico. Los depresores miocárdicos son mediados por el TNF, la IL--1 y el NO.22 Sistema nervioso central La fiebre es causada por las citocinas (TNF e IL--1) y la hipotermia no está bien esclarecida. Existe un nivel alterado de la conciencia (confusión, delirio y coma) y encefalopatía séptica en 70% de los pacientes sépticos, así como alteraciones neuromusculares (polineuropatía del enfermo crítico, neuropatía motora y varias formas de miopatías).23 Respiratoria Hay un alto riesgo de progresión a lesión pulmonar aguda (ALI) o al síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), con una incidencia de hasta 40%; también se presentan lesión pulmonar aguda, infiltrado bilateral (en telerradiografía de tórax), presión en cuña de la arteria pulmonar en 18 mmHg (o ausencia de pruebas clínicas de hipertensión auricular izquierda) y PaO2/FIO2 con frecuencia de 200 (300 de ALI). El ARDS se presenta con daño alveolar difuso e incremento de la permeabilidad de la barrera alveolocapilar, edema pulmonar, depleción de surfactante, atelectasias y disturbios del recambio de gases. Hay progresión a alveolitis fibrosante con hipoxemia persistente, incremento del espacio muerto e hipertensión pulmonar significativa.23

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Hematológica Cambios en los leucocitos (neutrofilia y neutropenia), las plaquetas (trombocitopenia, principalmente cuando existe CID o daño inmunitario, inhibición de la producción por interacción con bacterias o endotoxinas) y los mecanismos de la coagulación (activación de sistemas de coagulación y fibrinólisis) por la acción del TNF, que estimula las vías extrínsecas de la coagulación. La CID se presenta en cerca de 70% de los pacientes sépticos y en 20% de los que tienen bacteriemia con gramnegativos.23 Endocrina Uno de los sistemas involucrados es el hipotálamo--hipófisis--suprarrenal, con insuficiencia adrenal. Los niveles de glucocorticoides son inadecuados para las demandas del paciente crítico. Los niveles bajos de cortisol (< 9 Ng/dL) indican insuficiencia adrenal. En la tiroides se produce el síndrome del enfermo eutiroideo. Las concentraciones de T3 están casi siempre bajas y las de T3 está alta. La hormona estimulante de la tiroides se encuentra alta y la tiroxina (T4) permanece en niveles normales o poco disminuida. Raros datos de hipotiroidismo.23 Renal

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Insuficiencia renal, que requiere un manejo especial del volumen de líquidos, antibióticos y dosis de fármacos empleados. La fisiopatología es multifactorial y se presentan hipotensión, isquemia, endotoxinas, citocinas, lesión oxidante, vasoconstricción y antibióticos nefrotóxicos. El flujo sanguíneo renal se encuentra disminuido en dos terceras partes, aunque en algunos casos (un tercio) está aumentado.24 Gastrointestinal La hipomotilidad intestinal se observa comúnmente y va de una atonía gástrica a un íleo adinámico generalizado. Existe disfunción hepática, que desencadena la elevación de las transaminasas e ictericia colestásica. La hipoperfusión esplácnica contribuye a isquemia visceral desencadenando pancreatitis, colecistitis, úlcera por estrés y alteración de la barrera de la mucosa intestinal, incrementando su permeabilidad y la translocación bacteriana, que genera el síndrome de disfunción orgánica múltiple (cuadro 37--3).23

Estudios de gabinete Incluyen telerradiografía de tórax, placa simple de abdomen, ultrasonografía, tomografía axial, resonancia magnética (los tres últimos determinan la presencia

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Cuadro 37--3. Indicadores y signos clínicos de hipoperfusión global orgánica Indicadores

Signos clínicos y laboratorio

Presión arterial media Presión arterial sistólica

Isquemia miocárdica (miocardio) Elevación de las cifras de urea y creatinina plasmática

Oliguria

Aumento de la concentración de transaminasas, LDH y bilirrubina

Alteración del sensorio Retraso en el rellenado capilar Hipotermia Lactato arterial Tendencia a la concentración de lactato Saturación de oxígeno en sangre venosa mixta

Disminución de la concentración de albúmina Disminución de los factores de la coagulación Sangrado del tubo digestivo alto (úlceras por estrés) Íleo Síndrome de malabsorción

Tonometría gástrica Medición de la pCO2 de la mucosa gástrica

de pus y el órgano involucrado) y electrocardiograma, para definir si existe alguna falla eléctrica en el corazón. La identificación temprana de marcadores puede reducir la morbilidad y la mortalidad posoperatorias. Entre las herramientas que se pueden emplear para determinar las complicaciones están el índice de comorbilidad de Charlson, el estado físico de la ASA y el sistema logístico de disfunción de órganos (LOD). Los dos primeros se determinan antes de la operación y el LOD durante el posoperatorio.25

MONITOREO El monitoreo es invasor o no invasor, dependiendo del estado del paciente. Los trastornos hemodinámicos de la sepsis, aunados a los causados por la cirugía, obligan a un monitoreo invasivo, lo cual implica un cierto grado de agresión. Cardiovascular. Se utiliza el cardioscopio de manera continua, la pulsooximetría, la PAM, la PVC, presión de oclusión de la arteria pulmonar (PAOP), el índice del volumen final diastólico de ventrículo derecho (RVEDVI), la ecocardiografía transesofágica, las técnicas de termodilución pulmonar y la saturación venosa central de hemoglobina (ScvO2). Respiratorio. Pulsooximetría, capnografía y gases arteriales. Neurológico. Entropía o índice biespectral.

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Metabólico y electrolítico. Gases arteriales, medición del ácido láctico, gradiente (v--a) de CO2, temperatura, electrólitos séricos y tonometría gástrica. Renal. Diuresis y valores de creatinina en sangre. Coagulación. Tromboelastografía, tiempos de coagulación e INR. Neuromuscular. Neuroestimulador (tren de 4/TOF) para valorar la profundidad del bloqueo. La tendencia de la concentración de lactato es un buen indicador. La saturación de oxígeno en la sangre venosa mixta es un indicador del balance entre el transporte y el consumo de oxígeno; su valor depende del gasto cardiaco, el consumo de oxígeno, la concentración de hemoglobina y la saturación de oxígeno arterial. El valor normal en los pacientes críticos es de 70%, pero en la sepsis puede estar elevada debido a una mala distribución del flujo sanguíneo. Entre los métodos más sencillos para valorar la perfusión esplácnica está la tonometría gástrica, en especial la medición de la pCO2 de la mucosa gástrica, que se considera más fiable que el pH intramucoso.11,18

TÉCNICA ANESTÉSICA Se indica una pronta y adecuada antibioticoterapia acompañada de cirugía para remover el foco infeccioso si es factible. En presencia de sepsis grave y choque séptico es necesario el tratamiento de soporte.

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Anestesia general Los pacientes con síndrome de sepsis o choque séptico requieren casi siempre anestesia general para los procedimientos quirúrgicos. En las personas sanas las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias están en equilibrio, pero se ha determinado que la cirugía mayor y los fármacos administrados en la anestesia y la sedación comprometen las funciones inmunitarias y predisponen a los pacientes a infecciones posoperatorias, complicaciones sépticas y disfunción respiratoria. Esta situación se da por una exagerada respuesta inmunitaria proinflamatoria y la supresión de células mediadoras de inmunidad que pueden afectar el curso del periodo posoperatorio, como son en la actividad de las células natural killer (NK) observada después del uso de anestésicos volátiles (halogenados) y opiáceos (morfina a grandes dosis y fentanilo). La adición de agentes anestésicos capaces de atenuar las alteraciones de la función inmunitaria en el perioperatorio puede ejercer un efecto favorable en los pacientes sépticos.26

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Se ha reportado una disminución de leucocitos y linfocitos en ratones con administración repetida de sevoflurano. En otros estudios se ha mostrado una disminución de NK circulantes vinculadas con un incremento de células B, linfocitos CD8--T, interferón (IFN)--g, IFN-B, TNF--B e IL--2 receptor. Hay una amplificación significativa en la respuesta proinflamatoria que predispone al huésped a consecuencias indeseables, como hipotensión, choque y falla multiorgánica. Se considera que la nocicepción y las citocinas proinflamatorias tienen una función mutua sobrerregulatoria, donde la hiperproducción de citocinas proinflamatorias exacerba el dolor y viceversa. El manejo efectivo del dolor puede afectar la respuesta inmunitaria en el posoperatorio. La ventilación mecánica, el incremento de la presión intratorácica y las resistencias vasculares pulmonares incrementan la cantidad de neutrófilos, independientemente de los fármacos o la técnica anestésica empleada, reduciendo el aclaramiento de bacterias en el abdomen. La inhibición de la función de los monocitos depende de la dosis; el propofol reduce en menor proporción al isoflurano y la actividad microbicida de los macrófagos alveolares.26 La mayoría de los fármacos anestésicos son depresores del aparato circulatorio. El enfermo en choque séptico llega al quirófano en malas condiciones generales; puede estar sedado, intubado y con soporte inotrópico, por lo que los vasopresores enmascaran la depresión circulatoria de los anestésicos y pueden producir interacciones. En los pacientes sépticos sin choque, la inducción anestésica puede precipitar una hipotensión severa al interferir con los mecanismos endógenos de mantenimiento de la tensión arterial y el gasto cardiaco. La elección de los agentes debe basarse en variables individuales del paciente, como son labilidad hemodinámica, disfunción de órganos (disfunción hepática y renal) y exclusión o incitación de anormalidades metabólicas, por lo que se puede administrar una anestesia general balanceada o endovenosa total y, en algunos casos seleccionados, una anestesia regional neuroaxial.

FÁRMACOS ANESTÉSICOS Inductores Ketamina Es un derivado de la fenciclidina y produce anestesia disociativa. Es un antagonista del receptor N--metil--D--aspartato y es el anestésico de elección en pacientes con choque séptico, por sus efectos de:

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1. Estimulación cardiovascular en la tensión arterial y la frecuencia cardiaca manteniendo la resistencia vascular sistémica. Su asociación con inotrópicos y vasopresores puede desencadenar un mayor incremento de la frecuencia cardiaca y tensión arterial, isquemia miocárdica por incremento del consumo de oxígeno o precipitación de arritmias (evita una disminución súbita de la poscarga y mantiene relativamente la actividad del sistema nervioso simpático). El efecto ocurre a los dos minutos de la administración y perdura entre 15 y 20 min.27 2. Propiedades antiinflamatorias (supresión de la producción excesiva de citocinas proinflamatorias y atenuación de la activación de neutrófilos). La inmunosupresión posoperatoria por anestésicos puede poner en riesgo la resistencia a la infección y las metástasis tumorales. La ketamina, el tiopental y el halotano reducen significativamente la actividad de las células NK e incrementan la retención tumoral y la metástasis, mientras que el propofol no lo hace.28--30 En dosis subanestésicas reduce las concentraciones de interleucina 6 (IL--6) posterior a la cirugía y reduce la mortalidad y la producción de TNF en animales sépticos. Los efectos antiinflamatorios protectores de la ketamina en sepsis son mediados por la liberación de la acción de adenosina durante el receptor A2A y por la inhibición de la activación de NF--KB. En altas concentraciones ejerce efectos citostáticos no específicos, inhibición de la proliferación celular y bloqueo de la producción de citocinas.31 Tiene efectos hepatoprotectores contra los lipopolisacáridos (LPS) inducidos por lesión hepática, que parecen ser mediados por la modulación diferencial del estrés oxidativo de las proteínas. En el estómago disminuye la lesión gástrica causada por LPS y aumenta la expresión de HO--1.32,33 Este fármaco es metabolizado en el hígado por vía oxidativa a metabolitos inactivos; su vida media es de 2 a 3 h y puede prolongarse en insuficiencia hepática. Tiene un efecto inotrópico negativo compensado por la estimulación simpática e incrementa el flujo sanguíneo coronario con aumento de la demanda de oxígeno miocárdico. Otros efectos incluyen disociación, sialorrea, broncodilatación, náusea, nistagmus e incremento del tono musculosquelético (mejora con benzodiazepinas) y de las presiones intraocular e intracraneana. En los pacientes con actividad hipertiroidea produce hipertensión y taquicardia supraventricular. La dosis habitual es de 0.5 a 0.7 mg/kg para analgesia, de 1 a 2 mg/kg IV para inducción y de 0.7 a 3 mg/kg/h para infusión continua.27 Propofol Agente anestésico intravenoso perteneciente a la familia de los alquilfenoles. La solución lipídica favorece la contaminación y el sobrecrecimiento bacteriano del

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fármaco; se ha comercializado diferentes preparaciones que contienen productos antibacterianos, como el EDTA o los bisulfitos. La vida media posterior a una dosis única varía de 30 a 60 min y la vida media de eliminación se alarga en infusiones prolongadas. La insuficiencia renal o hepática no afecta su perfil farmacocinético; se une en 98% a las proteínas plasmáticas, se metaboliza en el hígado por vía conjugada a metabolitos inactivos y se elimina por vía renal. Produce depresión cardiovascular por sus efectos vasodilatadores y depresores de la contractilidad cardiaca, y su efecto cronotropo negativo, lo cual es más común en los pacientes con hipovolemia y hemodinámicamente inestables por vasodilatación o depresión miocárdica, que es más severa que con el tiopental. En ratas endotoxémicas se redujo la producción de citocinas proinflamatorias (TNF, IL--6 e IL--10) y con ello la mortalidad. Se ha indicado que puede inhibir selectivamente la iNOS y tener una particular utilidad en los pacientes sépticos. Los bacteriostáticos añadidos al propofol también pueden influir. En un estudio comparativo en pacientes posquirúrgicos que recibieron propofol o midazolam por 48 h se observó una elevación de las citocinas proinflamatorias (TNF, IL--1b e IL--6) en los pacientes que habían recibido propofol y un descenso en los que habían recibido midazolam. La producción de IL--8 se redujo en ambos grupos y la de interferón gamma aumentó en los que recibieron propofol. Esto indica que puede inhibir la respuesta inflamatoria y prevenir el desarrollo de acidosis metabólica durante la endotoxemia. Reduce la quimiotaxis de los neutrófilos, pero no su actividad fagocítica ni microbicida, en comparación con el tiopental. No tiene un efecto depresor como el tiopental y el etomidato sobre la proliferación de las células T, aunque sí en las células B en pacientes críticos. Sin embargo, aumenta la población de linfocitos B y T con otros agentes endovenosos e inhalados. Hay una menor elevación de IL--6 con propofol combinado con alfentanilo que con isoflurano. La reactividad cerebrovascular al CO2 es mucho menor con la dexmedetomidina que con el propofol en pacientes con choque séptico sedados.34--35 Ofrece una significativa protección contra las endotoxinas que inducen lesión en las células endoteliales microvasculares pulmonares y en los anticuerpos anti--ACE monoclonales es una prueba sensitiva de monitoreo. La dosis de inducción es de 0.5 a 2 mg/kg de peso y la de infusión es de 1 a 5 mg/kg/h.36--37 Etomidato Es uno de los inductores anestésicos intravenosos que producen menos alteraciones hemodinámicas; tiene una aclaración cinco veces mayor que el tiopental, una vida media de 2 a 5 h, no altera en forma significativa el gasto cardiaco, posee una discreta disminución de las resistencias periféricas y se indica para la intubación en pacientes con inestabilidad hemodinámica. Induce adrenalectomía far-

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macológica reversible; por inhibición reversible de la enzima betahidroxilasa, necesaria para la trasformación de 11--deoxicortisol en cortisol. No se recomienda su administración repetida o en infusión continua. La dosis recomendada para la inducción anestésica durante la intubación es de 0.1 a 0.3 mg/kg. Una inducción con dosis de 0.3 mg/kg bloquea la síntesis de aldosterona y cortisol más de ocho horas. En los pacientes sépticos puede interferir con la determinación posterior del cortisol o con la prueba de estimulación con ACTH.37 Se recomienda su administración cuando el paciente está recibiendo corticosteroides, ya que las recientes pruebas indican que fallece uno de cada cinco pacientes con choque séptico grave a los cuales se les administró etomidato sin suplemento de corticosteroides; se considera de riesgo en pacientes con sepsis sin suplemento de esteroides. La disfunción adrenal demostrada por concentraciones extremadamente altas de adrenocorticotrofina se vincula con un incremento de IL--6. Walls y col. refieren que no existen pruebas para contraindicar el etomidato en pacientes sépticos.39--45

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Tiopental Tiobarbitúrico de acción rápida y duración intermedia, con metabolismo hepático, que prolonga el efecto en los pacientes con insuficiencia hepática. La dosis de inducción es de 3 a 7 mg/kg de peso. La depresión cardiovascular por acción en las resistencias vasculares sistémicas puede potencializar la hipotensión en pacientes en estado de choque. Este fármaco inhibe la activación de NF--C y puede proveer un mecanismo molecular de algunos de los efectos inmunosupresores. Su administración en infusión prolongada produce supresión de la médula ósea con leucopenia o agranulocitosis, lo cual aumenta la frecuencia de infección. El tiopental y el midazolam reducen la actividad fagocitaria de los neutrófilos en dosis superiores a las clínicas.46 Asimismo, suprime la expresión de TNF y el RNAm y sus proteínas. La administración de LPS en combinación con pentobarbital disminuye los valores de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, deshidrogenasa láctica, creatincinasa, nitrógeno urea en suero y amilasa. Tiene un efecto antiinflamatorio, protege a las células de apoptosis y puede ser benéfico para prevenir la disfunción orgánica durante la endotoxemia o la septicemia, por lo que debe ser usado con precaución en los pacientes críticos.47 Ocasiona supresión inmunitaria durante la sedación con tiopental de larga duración, debido a la afectación de la diferenciación de monocitos dentro de las células dendríticas a altas concentraciones de tiopental.48 Benzodiazepinas La disfunción hepática o renal puede lentificar el aclaramiento de las benzodiazepinas y sus metabolitos, así como su eliminación.

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Midazolam Es la benzodiazepina de elección para la sedación continua de pacientes críticos ventilados; al pH ácido (inferior a 4) le confiere hidrosolubilidad y, por lo tanto, facilita su administración intravenosa; al pH fisiológico lo hace liposoluble, con lo cual se logran sus efectos a nivel del sistema nervioso central. Su vida media puede alargarse de forma impredecible en pacientes hipoalbuminémicos y sépticos. Su metabolismo es interferido por otros fármacos que se metabolizan al mismo nivel, como los macrólidos o los azoles. Los fármacos que aumentan su metabolismo son la fenitoína y la rifampicina. La administración rápida puede reducir las resistencias vasculares sistémicas. La dosis de inducción es de 0.2 a 0.4 mg/kg y en infusión de 0.05 a 0.125 mg/kg/h puede tener efectos inhibitorios sobre la producción de esteroides a nivel hipotálamo--hipófisis, pero la importancia de esto aún no se ha establecido. En un estudio realizado en ratas con propofol y midazolam se observó que ambos temprana (a las cuatro horas) y tardíamente (24 h) deprimen la producción de H2O2 por neutrófilos sanguíneos y peritoneales a concentraciones clínicas; este efecto es mayor con el propofol, por lo que el midazolam puede ser preferible en sepsis.49 Opiáceos La sepsis es una condición clínica que resulta en una marcada activación neuroendocrina, que desencadena la acción del eje hipotálamo--hipófisis--adrenal y el sistema nervioso simpático de la respuesta a los opiáceos, con el objetivo de restaurar la homeostasis hemodinámica y metabólica. La activación del receptor opioide a través de la liberación de opiáceos, con farmacoterapia con opiáceos agonistas se usa para sedación o analgesia perioperatoria, afectando la hemodinamia y la respuesta inmunitaria. La hipotensión desencadena la respuesta al estrés y la liberación de catecolaminas para revertir dicha complicación, así como la movilización de energía y efectos sobre las respuestas metabólica e inmunitaria, y los opioides endógenos. La respuesta al estrés se asocia con un incremento de liberación de endorfinas. La activación de opiáceos endógenos se vincula con antinocicepción (analgesia inducida al estrés). Este efecto analgésico es mediado por el l--receptor opioide y el d--receptor opioide. Un metaanálisis indica que el tratamiento con antagonistas opiáceos mejora la presión arterial media en los pacientes con choque. La estimulación del receptor opiáceo inhibe la excitación cardiaca. Los opiáceos favorecen un dominio del tono parasimpático, considerando los efectos depresores a nivel cardiovascular. Los opiáceos pueden ejercer sus efectos directamente sobre las células del sistema inmunitario o indirectamente por afectación de la liberación o efectos de otros moduladores.

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Los péptidos opioides producidos localmente pueden unirse a receptores opiáceos sobre células del sistema inmunitario (macrófagos, linfocitos y mastocitos), donde ejercen efectos inmunomoduladores, incluyendo una acción disminuida y una liberación de moléculas de adhesión, factor de necrosis tumoral (TNF), sustancia P y péptidos relacionados con el de la calcitonina (CPGR). Los opiáceos pueden producir efectos inmunosupresores sobre las células T, incluidos la inhibición de inducción de reacciones de hipersensibilidad retardada y la actividad citotóxica de las células T, la modulación de la expresión de las células antígeno T y la depresión de respuesta a las células mitógenas T. Los opioides endógenos y los administrados farmacológicamente se unen a la proteína G acoplada a receptores para la inhibición de adenilciclasa (AC), con lo que logran reducir los niveles y la actividad de proteína A cinasa (PKA), y la fosforilación de proteínas blanco. La elección del agente opioide debe basarse en su farmacología, los efectos secundarios y las condiciones clínicas del paciente. La rápida acción, la titulación, el bajo costo y la acumulación describen al agente deseable. Los opioides endógenos contribuyen a la inmunosupresión observada después de la cirugía, inhiben la proliferación de las células T y la morfina altera la distribución de las subpoblaciones de linfocitos. Las dosis altas de opioides aumentan las IL--8 y el TNF--B, aunque sin efectos clínicos evidentes. Se cree que las células NK tienen receptores y por ello las betaendorfinas cuentan con acción citolítica. Existen estudios con altas dosis de fentanilo, donde se ha observado una disminución de la actividad de células NK. Para disminuir los efectos secundarios de los opiáceos en el sistema inmunitario se deben agregar analgésicos no opioides que mitiguen los estímulos dolorosos y reduzcan así la dosis de opiáceos.50 Las funciones fisiológicas del sistema opioide endógeno (EOS) quizá incluyen el control inhibitorio de la motilidad, la inhibición de secreción y la modulación de mecanorreceptores sensitivos en el intestino. El EOS puede incrementar la incidencia de reflujo duodenogástrico, vómito y aspiración pulmonar, como resultado de un efecto inhibidor sobre la motilidad intestinal y el vaciamiento gástrico. Además, hay un decremento de secreciones biliares, pancreáticas e intestinales, y un retardo de la motilidad intestinal.51,52 Morfina Opiáceo agonista con poca liposolubilidad, que se metaboliza en el hígado por vía de la glucuronidación. La morfina--3--glucurónido tiene efectos antiálgicos y la morfina--6--glucurónido puede acumularse y provocar efectos prolongados y tóxicos en casos de insuficiencia renal. La morfina produce hipotensión arterial

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por venodilatación y liberación de histamina, y se puede administrar en dosis horarias de 3 a 5 mg IV cada 4 o 6 h, o en infusión continua de 1 a 5 mg/h. Fentanilo Posee mayor liposolubilidad y un efecto rápido entre el primero y el tercer minuto, con corta duración por su rápida redistribución. Su administración prolongada puede acumularse en el tejido graso y modificar su perfil farmacocinético, como un opiáceo de mayor vida media que la morfina. Se metaboliza en el hígado y se acumula en los pacientes con disfunción hepática. No tiene metabolitos activos; la dosis de inicio varía de 3 a 5 Ng/kg de peso y la de infusión de 30 a 100 Ng/h. Alfentanilo Se caracteriza por su rápido efecto y corta vida media. Tiene menor volumen de distribución que el fentanilo y menor acumulación. Por su metabolismo hepático oxidativo muchas veces es alterado en los pacientes sépticos y puede acumularse y aumentar su vida media corta. No se recomienda en pacientes con sepsis. Remifentanilo Es derivado del fentanilo, con el que comparte su potencia. Su estructura química incluye un enlace éster, por lo que es metabolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas. Su efecto máximo ocurre en menos de tres minutos y desaparece al suspender la infusión, aun en insuficiencia hepática y renal. La dosis es de 0.5 a 6 Ng/kg/h como analgésico y de 6 a 12 Ng/kg/h para sedoanalgesia. Sufentanilo Tiene una mayor potencia y duración que el fentanilo, y su efecto puede acumularse en los pacientes con alteraciones hepáticas. Es más liposoluble y posee un menor volumen de distribución, lo cual explica su comienzo de acción algo más rápido. Su comienzo de acción es intermedio entre el alfentanilo y el fentanilo, y su duración de acción depende de la dosis y del tiempo de administración. La dosis inicial varía de 3 a 10 Ng/kg de peso. Mantiene la función ventricular y la perfusión coronaria, reduce el consumo de oxígeno del miocardio 20% y produce una leve caída de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial; la resistencia vascular pulmonar no se altera.53

Alfa 2 agonistas Clonidina y dexmedetomidina Producen disminución del peristaltismo intestinal y sequedad de boca, y no se recomienda su uso en pacientes con necesidad de catecolaminas y con bradicardia

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o bloqueos AV. La clonidina, un antihipertensivo de acción central, puede disminuir la respuesta simpaticoadrenal y cardiovascular a la cirugía. Las concentraciones de ambos fármacos no afectan la quimiotaxis, la fagocitosis o la producción de superóxido por parte de los neutrófilos humanos. Por lo tanto, no modifican la respuesta del huésped al proceso infeccioso inflamatorio.54.55

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Halogenados Los anestésicos volátiles afectan el sistema cardiovascular. El isoflurano se vincula con la acción sobre el EDRF/NO en la vasculatura coronaria, renal, esplácnica, hepática y cutánea. El isoflurano bloquea los canales de calcio del músculo liso vascular y no hay reportes que comparen los efectos de los anestésicos volátiles sobre la regulación de la microcirculación durante la sepsis. Se fundamenta que los efectos vasoactivos del isoflurano en pacientes no sépticos son abolidos durante la sepsis inducida. El enflurano y el halotano ocasionan una vasoconstricción significativa en las arteriolas del músculo esquelético en ratas endotoxémicas. Precondicionan al miocardio contra la depresión funcional e infarto, seguidos de isquemia y reperfusión. Guochang y col.56 indican que los neutrófilos pretratados con isoflurano o sevoflurano a 1 MAC pierden su habilidad para causar disfunción contráctil en el corazón aislado de ratas y los pretratados (0.25 MAC) son parcialmente inhibidos.57 Son empleados con frecuencia en procedimientos quirúrgicos y son reconocidos como potenciadores de los moduladores de inflamación en el corazón, el pulmón, el hígado y el riñón; de acuerdo con la dosis inhiben de manera transitoria la función de las células NK, con una recuperación de una hora posterior a la terminación de la anestesia. Esto se ha observado in vitro y se considera que clínicamente puede ser incierto. El isoflurano reduce la población de CD4 más que el propofol con respecto al aumento del cortisol plasmático.58 Lee y col.59 demostraron que también reducen la inflamación después de una lesión renal por isquemia y reperfusión in vivo. El isoflurano confiere una significativa protección contra la disfunción renal o hepática, y la muerte posterior a peritonitis séptica e inflamación renal atenuada y apoptosis, en comparación con la anestesia con pentobarbital en ratones. Se demostró que el isoflurano reduce varios marcadores de inflamación (MPO, citocinas proinflamatorias: TNF y KC) y mRNA (ICAM--1, TNF e IL--1). Varios estudios demuestran los efectos protectores del isoflurano sobre las alteraciones hemodinámicas mediadas por endotoxinas y choque. Los mecanismos de protección envuelven efectos antiinflamatorios y reducen los mediadores inflamatorios (translocación de factor nuclear B e inducción de citocinas proinflamatorias, entre otros) durante varias horas.60

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Halotano El halotano y el isoflurano inhiben in vivo e in vitro la dependencia de la dosis, la migración, la quimiotaxis y la capacidad fagocítica de los neutrófilos. Desflurano La rápida farmacocinética del desflurano permite un control hemodinámico rápido. Tiene pocos efectos hepatorrenales y es una buena alternativa para el manejo anestésico. Los animales sépticos tienen una menor CAM al desflurano. Los requerimientos deben disminuirse cuando existe un estado alterado del sistema nervioso central. La anestesia general con desflurano o isoflurano no agrava el daño renal previamente establecido.61 Sevoflurano El sevoflurano decrementa la función cardiovascular dosis--dependiente. La recuperación de la función cardiovascular ocurre rápidamente y la CAM de sevoflurano disminuye en sepsis.62 Es metabolizado por el citocromo P450 hepático a hexafluoroisopropanol y fluoruro inorgánico. Esto no se ha demostrado que ocasione problemas en los pacientes con daño renal. No se ha visto incremento de los niveles de creatinina o BUN en suero o de glucosa urinaria y proteínas.63 Isoflurano Tiene un efecto vasodilatador y puede mantener un mejor gasto cardiaco. Bloqueadores neuromusculares (BNM) Se dividen por su mecanismo de acción en despolarizantes (BNMD) y no despolarizantes (BNMND). La sepsis causa alteraciones en la microcirculación muscular y los nervios, resultando en edema y en una inadecuada entrega de oxígeno. Los mediadores liberados durante la sepsis (citocinas y sustancias proteolíticas) pueden tener un efecto directo sobre el músculo (proximales y distales), produciendo una profunda debilidad musculosquelética y dañando también los músculos respiratorios. Se ha reportado que existe resistencia de las acciones de los BNMND y se sabe que el aumento de endotoxinas aumenta la liberación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas.64 Los BNMND contribuyen al desarrollo de miopatías (mecanismo desconocido) en estos pacientes y sólo se deben indicar en casos específicos. El bloqueo prolongado puede ocasionar interacciones, acumulación del fármaco o de sus metabolitos, y potenciación del bloqueo neuro-

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muscular por trastornos metabólicos o electrolíticos, o por defectos de la unidad motora. Se ha indicado que los esteroides aumentan más la toxicidad de los BNM esteroideos que la de las benzolisoquinoleínas mediante un prolongación de su efecto.65 La d--tubocurarina es atenuada in vivo en estudios en animales con sepsis inducida.66 En un estudio en ratas con sepsis temprana o tardía, para evaluar las acciones de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (rocuronio, pancuronio y d--tubocurarina), se encontró que la respuesta al neuroestimulador disminuye de acuerdo con las dosis de los pacientes sin sepsis, con sepsis temprana y con sepsis tardía.67 La sepsis induce hiposensibilidad a los BNMND, al grado de que depende del estado de sepsis y del tipo de BNM. La sepsis tardía atenúa las acciones de los BNM con mayor intensidad que la sepsis temprana y se ha encontrado que es mayor para el pancuronio, después el rocuronio, y para la d--tubocurarina.68 La administración de antibióticos (sobre todo aminoglucósidos) por competencia de receptores prolonga el efecto del BNMND. Succinilcolina Es el único BNMD, que no está indicado en los pacientes con sepsis, debido a las alteraciones fisiológicas que produce (hipercalemia, hipotensión, incremento de la presión intraocular, intragástrica, hipotensión arterial y liberación de histamina).

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Vecuronio BNMND esteroideo de vida media intermedia, cuyo inicio de acción ocurre a los tres minutos y tiene una duración de 30 a 40 min. Se une escasamente a proteínas, tiene alto volumen de distribución y se metaboliza en el hígado a metabolitos activos, que son eliminados por vía renal. La insuficiencia hepática y la renal prolongan sus efectos. No tiene efectos hemodinámicos indeseables y no libera histamina. La dosis recomendada es de 0.06 a 0.1 mg/kg. Un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con disfunción hepática resulta en un decremento de sensibilidad, metabolismo y eliminación del vecuronio. La resistencia al vecuronio puede ser causada por una sobrerregulación de receptores de acetilcolina en la sepsis. La N--monometil--arginina (NMA) ha mejorado el metabolismo del vecuronio en estudios de experimentación en ratas.69 Rocuronio Tiene un perfil farmacocinético semejante al del vecuronio. Es de metabolismo hepático y eliminación hepatobiliar; cerca de 20% puede eliminarse por vía renal sin metabolización y su acción se puede prolongar en situaciones de insuficiencia

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hepática y renal. A dosis de 2xED95 (1.2 mg/kg) se consigue un efecto bloqueador neuromuscular semejante al de la succinilcolina, pero más prolongado; puede emplearse en la inducción (intubación) de secuencia rápida y tiene baja capacidad de liberación directa de histamina, debido a su estructura esteroidea. Su administración en altas dosis tiene un discreto efecto vagolítico, que aumenta la frecuencia cardiaca. Las dosis recomendadas son de 0.6 a 0.8 mg/kg para la inducción, de 0.9 a 1.2 en ISR y de 0.2 a 0.6 mg/kg/h para infusión. Atracurio Benzilisoquinoleína de vida media intermedia con una acción a los tres minutos y una duración de 30 min. Es metabolizado por esterasas plasmáticas y tiene vía de eliminación de Hoffman (pH y temperatura sanguínea). No se modifica en presencia de insuficiencia renal y hepática. Se metaboliza a dos metabolitos (laudanosina y acrilato) inactivos, pero potencialmente tóxicos, que se acumulan en casos de insuficiencia renal. Su administración en forma de bolo puede liberar histamina y producir hipotensión. La dosis recomendada para intubación es de 0.4 a 0.6 mg/kg y de 0.4 a 1 mg/kg/h para infusión. Cisatracurio Es uno de los 10 esteroisómeros del atracurio, con el que comparte las mismas características farmacocinéticas. A dosis semejantes equipotentes presenta un moderado atraso en su pico de acción, con una duración más prolongada que la del atracurio. Su inactividad ocurre sobre todo por degradación tipo Hoffman y su metabolismo por esterasas plasmáticas tiene menos relevancia. Hasta 10%, como máximo, se puede eliminar por el riñón sin metabolizar. Libera menos histamina que el atracurio. Las dosis recomendadas son de 0.10 a 0.15 mg/kg para intubación y de 0.06 a 0.18 mg/kg/h para infusión continua. Pancuronio Es el BNMND de elección en los pacientes que se encuentran en la UCI y en procedimientos largos si no se contraindica y si se requiere pasar a la UCI. Tiene efectos vagolíticos que resultan en taquicardia e incrementan el consumo metabólico de oxígeno miocárdico; los pacientes que no pueden tolerar este efecto requieren otro. Incrementa la tensión arterial y tiene metabolismo hepático; las fallas hepáticas y renales prolongan su efecto.70

ANESTESIA REGIONAL Muchos autores rechazan su empleo en el paciente séptico, debido al riesgo de absceso en el lugar de la punción y a la inestabilidad hemodinámica que acom-

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paña al bloqueo simpático, por lo que después de la operación se debe remover el catéter epidural colocado en el paciente séptico. La atribución de la anestesia regional a la respuesta al estrés ha sido ampliamente investigada, porque produce supresión de la respuesta neuroendocrina y reduce la glucosa, el ACTH, el cortisol y los cambios en la hormona del crecimiento y la epinefrina, aunque la respuesta a las citocinas permanece sin alteraciones. Se considera que disminuye la morbilidad y la mortalidad, pero los resultados son inconsistentes y no están demostrados. Asimismo, proporciona una excelente analgesia, reduce las complicaciones tromboembólicas, mejora la función pulmonar y la perfusión de la mucosa intestinal, retarda la acidosis intestinal durante la hipoxia, incrementa el pH intramucoso en los pacientes con peritonitis y reduce el íleo paralítico.72 En un estudio realizado en ovejas con anestesia epidural torácica se concluyó que, a pesar de sus efectos vasodilatadores (bloqueo simpático), no modifica las variables hemodinámicas y el transporte global de oxígeno más allá de los cambios causados por la misma endotoxemia, aunque sí puede agravar las disfunciones cardiovasculares resultantes de la sepsis y del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; mejora la función renal.73 El bloqueo simpático realza la perfusión intestinal en condiciones fisiológicas. Daudel y col.74 estudiaron ratas y comprobaron que el bloqueo simpático esplácnico con anestesia epidural torácica tiene beneficios sobre la perfusión del estómago. Si el BED torácico continuo se limita a los segmentos torácicos, puede reducir la gravedad de la sepsis inducida por déficit de perfusión en la microcirculación de la mucosa gástrica de ratas sépticas. Desde el punto de vista hemodinámico, el BED es seguro en el tratamiento de la sepsis o del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Se demuestra que el BED torácico con bupivacaína sin epinefrina (restringida a segmentos torácicos) no daña la hemodinámica sistémica y pulmonar resultante de la endotoxemia hiperdinámica vasodilatadora.75 Por otro lado, se ha observado que tiene un menor efecto sobre la función de las células NK y que, al parecer, proporciona un ligero efecto inmunoprotector al bloquear la respuesta neuroendocrina, aunque no la humoral. Puede reducir la leucocitosis y la neutrofilia gracias al bloqueo simpático, por una menor elevación de catecolaminas y cortisol circulantes. Asimismo, proporciona excelente analgesia, reduce las complicaciones tromboembólicas, mejora la función pulmonar y disminuye el íleo paralítico.72

ANESTÉSICOS LOCALES Los anestésicos locales (lidocaína, bupivacaína, ropivacaína y levobupivacaína) tienen efectos antiinflamatorios aun con pequeñas dosis. Inhiben la migración de

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neutrófilos y macrófagos, disminuyen la producción de radicales libres e impiden la producción de leucotrieno B4, ejerciendo un efecto protector sobre la microvasculatura y reduciendo la permeabilidad vascular y la diapédesis de los neutrófilos. Atenúan la lesión isquémica y la reperfusión, y la lesión tisular inducida por citocinas. Se ha demostrado que las infusiones de anestésicos locales brindan un efecto protector en los ratones con peritonitis séptica por atenuación de la respuesta inflamatoria hiperaguda, produciendo un drástico descenso de TNF 24 h después. Atenúan la producción de citocinas proinflamatorias durante la sepsis severa, con un decremento de la apoptosis y un mejoramiento de la función renal. También modulan las cascadas inflamatorias y proveen protección de lesión isquémica por reperfusión en el corazón, los pulmones y el hígado.72 La capsaicina inhibe la producción de mediadores proinflamatorios y de lípidos de peroxidación con efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores en modelos de ratas con sepsis.76

Líquidos transoperatorios En los pacientes con choque se deben administrar cristaloides o coloides de acuerdo con el esquema de reanimación inicial, además de calcular el déficit y los requerimientos estimados de líquidos y las pérdidas sanguíneas, y considerar el tercer espacio (pus y líquido de reacción). En la cirugía de colon se deben administrar entre 8 y 10 mL/kg/h líquidos, ya que una cantidad mayor puede propiciar edema en los pulmones, el corazón, el intestino, la piel, las mucosas, el cerebro y otros. Se ha indicado que el balance positivo de líquidos influye en la disminución de sobrevivencia de pacientes con sepsis o ARDS. Se debe mantener la euvolemia, basados en las cifras tensionales, la PVC y el gasto urinario.

ANALGESIA POSOPERATORIA Las opciones farmacológicas de analgesia en los pacientes críticos incluyen los opioides y los no opioides (antiinflamatorios no esteroideos, o AINEs, y acetaminofén), pero siempre se deben considerar la farmacocinética, la farmacodinamia y los efectos secundarios antes de administrarlos. Los analgésicos no opioides se emplean para el control del dolor y con el propósito de disminuir las dosis de los opioides. Los AINES no se recomiendan en el paciente crítico séptico debido a sus potenciales efectos secundarios en la mucosa gástrica, la función renal y las plaquetas; los más empleados son el ketorolaco, el metamizol y el diclofenaco. El aceta-

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minofén tiene mejores efectos analgésicos si se combina con opioides que solo. El paracetamol quedaría limitado a los pacientes con dolor leve o moderado, excluyendo a los pacientes con alteración de la función hepática, aunque por vía endovenosa no se ha visto que existan mayores complicaciones. Un derivado opioide sintético es el tramadol, el cual ha mostrado ser seguro en este tipo de pacientes. Los productos de la ciclooxigenasa tienen una función importante en la modulación de la sepsis y la subsecuente lesión endotelial. La inhibición no selectiva de la vía de la ciclooxigenasa y quizá la inhibición selectiva de la isoforma inducida de ciclooxigenasa 2 pueden atenuar la disfunción endotelial inducida por sepsis. La sepsis causa inflamación pulmonar con incremento de productos de la COX del metabolismo del ácido araquidónico y la lesión endotelial. La indometacina inhibe las isoformas de la COX.79,80 En los pacientes sometidos a técnicas regionales se considerará la ventaja de continuar la analgesia por este medio.

Los anestésicos ante hipotensión e hipovolemia La mayoría de los fármacos empleados para el manejo anestésico (excepto el etomidato, que proporciona estabilidad cardiaca, y la ketamina, que incrementa la frecuencia cardiaca y la tensión arterial) producen hipotensión arterial relacionada con la misma farmacodinamia del agente, la dosis y la vía de administración, lo cual incrementa los datos de hipotensión arterial.

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Los anestésicos ante fiebre e hipotermia El incremento de la temperatura acelera el metabolismo de los fármacos anestésicos, como el atracurio y el cisatracurio, los cuales tienen un gran porcentaje de eliminación por la vía de Hoffman (temperatura y equilibrio ácido base). Algunos fármacos (atropina, halogenados, succinilcolina y ketamina) pueden desencadenar hipertermia maligna, por lo cual se contraindica su uso. La hipotermia moderada durante la cirugía o durante la sepsis eleva la pérdida sanguínea intraoperatoria, aumenta los eventos cardiacos adversos e incrementa el síndrome de respuesta inflamatoria en los pacientes de cirugía colorrectal. Es indispensable mantener la normotermia. También disminuye el metabolismo y la eliminación de los fármacos, lo cual prolonga su efecto. La anestesia general y la regional originan pérdida de calor y, por ende, hipotermia, por lo que debe mantenerse la temperatura corporal en los pacientes con hipotermia previa.

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Los anestésicos ante equilibrio ácido--base La acidosis y la alcalosis tienen efectos sobre el metabolismo y la eliminación del atracurio y el cisatracurio, pudiendo incrementar o disminuir el metabolismo y la eliminación de estos bloqueadores neuromusculares.

Los anestésicos ante vasopresores La administración de fármacos, como ketamina, los halogenados y el pancuronio, tiene interacciones con los vasopresores y desencadena taquicardia, arritmias cardiacas, incremento mayor de la tensión arterial, edema agudo de pulmón o insuficiencia cardiaca, en caso de un mal manejo de líquidos.

Los anestésicos ante alteraciones de la coagulación La sepsis produce alteraciones de la coagulación, por lo que, ante la inminencia de una cirugía bajo anestesia neuroaxial, ésta puede rechazarse.

Los anestésicos ante aminoglucósidos Se sabe que los aminoglucósidos ocupan los mismos receptores que los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, por lo que la duración del efecto puede prolongarse.81

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67. Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A: Sepsis stage dependently and differentially attenuates the effects of nondepolarizing neuromuscular blockers on the rat diaphragm in vitro. Anesth Analg 2005;100;823--829. 68. Nakayama Y, Narimatsu E, Sumita S et al.: Propofol enhances a d--tubocurarine--induced twitch depression in septic rat diaphragm. Anesth Analg 2000;90:80--84. 69. Blobner M, Kochs E, Fink H, Mayer B, Veihelmann A et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in rats with systemic inflammatory response syndrome treatment with NG--monomethyl--L--arginine. Anesthesiology 1999;91:999--1005. 70. Chamorro JC: Analgesia, sedación y bloqueo neuromuscular en la sepsis. Rev Electrón Med Intens 2005;25:C25. http://remi.uninet.edu/2005/01/REMIC25. 71. Wheeler AP: Recent developments in the diagnosis and management of severe sepsis. Chest 2007;132:1967--1976. 72. Burton D, Nicholson G, Hall G: Endocrine and metabolic response to surgery. Contin Educ Anaesth, Crit Care & Pain 2004;4. 73. Daudel F, Bone HG, Traber DL, Stubbe HD, Lettau M et al.: Effects of thoracic epidural anesthesia on hemodynamics and global oxygen transport in ovine endotoxemia. Shock 2006;26:615--619. 74. Daudel F, Freise H, Westphal M, Stubbe HD, Lauer S et al.: Continuous thoracic epidural anesthesia improves gut mucosal microcirculation in rats with sepsis. Shock 2007;28: 610--614. 75. Daudel F, Ertmer C, Stubbe HD, Lange M, Pulina R et al.: Hemodynamic effects of thoracic epidural analgesia in ovine hyperdynamic endotoxemia. Reg Anesth Pain Med 2007; 32:311--316. 76. Demirbilek S, Ersoy OM, Demirbilek S, Karaman A, Bayraktar N et al.: Small--dose capsaicin reduces systemic inflammatory responses in septic rats. Anesth Analg 2004;99: 1501--1507. 77. Burton D, Nicholson G, Hall G: Endocrine and metabolic response to surgery. Contin Educ Anaesth, Crit Care & Pain 2004;4. 78. Hanly EJ, Mendoza SM, Murata K, Hardacre JM, De Maio A et al.: CO2 pneumoperitoneum modifies the inflammatory response to sepsis. Ann Surg 2003;237:343--350. 79. Vender JS, Szokol JW, Murphy GS, Nitsun M: Sedation, analgesia, and neuromuscular blockade in sepsis: An evidence--based review. Crit Care Med 2004;32(Suppl):S554-S561. 80. Fischer LG, Hollmann MW, Horstman DJ, Rich GF: Cyclooxygenase inhibitors attenuate bradykinin--induced vasoconstriction in septic isolated rat lungs. Anesth Analg 2000;90: 625--631. 81. Gross JB: Infection control for the anesthesiologist: is there more than handwashing? En: Schwartz AJ, Butterworth JF (eds.): ASA. Philadelphia, The American Society of Anesthesiologists, 2007;Vol. XXXV:19106--3621. www.asa--refresher.com.

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Jessica Gutiérrez Ruiz, Cecilia Zúñiga Velásquez, Evelia Quintero Zepeda, Gilberto Felipe Vázquez de Anda

La sepsis grave constituye una de las principales causas de muerte en el mundo y uno de los principales motivos de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI).1,2 La frecuencia de la sepsis grave es de alrededor de 70 casos por cada 100 000 habitantes y la mortalidad fluctúa entre 34 y 54%. Se han identificado factores que modifican la mortalidad, como son la presencia de choque séptico, la edad, el número de disfunciones orgánicas y la escala de gravedad aguda (APACHE II).3 La base fisiopatológica de la sepsis grave se encuentra en la afectación del endotelio vascular; las alteraciones en la microcirculación tienen una relación directa con el desarrollo de falla multiorgánica.4 El endotelio vascular tiene tres funciones importantes: modula la respuesta inflamatoria ante la infección, tiene una respuesta trombótica a la infección y tiene una respuesta fibrinolítica. El binomio trombina--trombomodulina tienen una función importante en la regulación de las mencionadas respuestas. Ante la infección grave se activa la trombina, que estimula el proceso inflamatorio y protrombótico, y la formación de fibrina, que conduce a falla orgánica. Además, la inflamación en el endotelio pierde sus propiedades una vez activada. Se ha descrito que la sepsis a nivel de la microcirculación produce una disminución en la densidad capilar funcional, un incremento en la perfusión y un aumento en la proporción de capilares con perfusión intermitente. Estos defectos tienen como consecuencia defectos en la extracción de oxígeno a nivel tisular.5 La fuga capilar es un evento característico de un endotelio en proceso inflamatorio activo.

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El diagnóstico de sepsis grave esta constituido por varias definiciones que conforman el síndrome. Un paciente puede padecer una infección condicionada por bacterias, virus, hongos y parásitos, e incluso presentar estos gérmenes en la sangre,loa cual se conoce comúnmente como bacteriemia, viremia o fungemia, y no desarrollar enfermedad grave. El término de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) es una respuesta generada por el organismo como consecuencia de una agresión y está directamente relacionada con un proceso inflamatorio. El SRIS se caracteriza por fiebre o hipotermia (temperatura mayor de 38.3 _C o menor de 36 _C), leucocitosis (> 11 000 cel/dL) o leucopenia (< 5 000), taquipnea o alcalosis respiratoria, y taquicardia (> 90/min) de forma sostenida durante al menos 24 h. Entre los principales factores que desencadenan este proceso inflamatorio se encuentran la pancreatitis aguda, el trauma grave y las quemaduras, entre otros. Se denomina sepsis a la condición clínica compuesta por la presencia o fuerte sospecha de infección y dos o mas criterios de SRIS. La sepsis grave es la condición donde, además de la sepsis, se encuentra una disfunción o falla orgánica sea renal, respiratoria, cardiocirculatoria, hepática, del sistema nervioso central (SNC) o hematológica. El choque séptico se denomina cuando se presenta hipotensión relacionada con sepsis, que no responde a la infusión de soluciones cristalinas y requiere apoyo vasopresor.6 Esta fuga capilar tiene consecuencias deletéreas sobre la función orgánica, principalmente en los capilares pulmonares y renales, y en la circulación. Ante la inflamación del endotelio capilar pulmonar la fuga de líquido de los capilares al espacio intersticial y al espacio alveolar produce edema pulmonar y las alteraciones observadas en el intercambio de gases en la membrana alveolocapilar. Además, la presencia de proteínas en el espacio alveolar inactiva el surfactante alveolar y promueve la inestabilidad alveolar y el colapso, con la consecuente pérdida de la función alveolar. Cuanto mayor sea el número de unidades afectadas, mayores serán los signos de insuficiencia respiratoria. De este modo, la presencia de disnea, hipoxemia, baja saturación arterial e infiltrados alveolares marcará la lesión pulmonar aguda. La hipoxemia grave expresada como una relación PaO2/FiO2 menor de 200 es el límite que diferencia a la lesión pulmonar aguda del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda.7 Este mismo fenómeno se presenta en la circulación general, donde la fuga capilar (clínicamente observada como edema periférico) conlleva a las alteraciones clásicas del choque distributivo, caracterizado por taquicardia, hipotensión, presiones bajas de llenado ventricular, gasto cardiaco elevado y datos clínicos de vasodilatación. Las consecuencias a nivel de la oxigenación tisular se pueden seguir a través del lactato arterial y de la saturación venosa central. Para documentar una falla orgánica se requieren parámetros clínicos y de laboratorio. La alteración del estado de conciencia y la presencia de delirium caracterizan la falla del sistema nervioso central, mientras que la taquipnea, la saturación

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arterial menor de 90% con oxígeno suplementario y la caída en la relación PaO2/FiO2 menor de 300 son indicativos de falla respiratoria; por su parte, la oliguria, la anuria, el incremento de los niveles séricos de creatinina durante la falla renal, la ictericia, el incremento de los valores de las enzimas hepáticas a la falla hepática, la taquicardia, la hipotensión, la baja presión venosa central, la caída en la saturación venosa como falla hemodinámica, la disminución en la cuenta plaquetaria y la prolongación en los tiempos de coagulación definen a la falla hematológica. El tratamiento de la sepsis grave se basa en cuatro puntos fundamentales:

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1. 2. 3. 4.

Prevenir y corregir el estado de choque. Erradicar el proceso infeccioso. Modular la respuesta a la sepsis. Brindar soporte multiorgánico.

Se ha establecido que la terapia de la sepsis grave debe iniciarse en cuanto se identifica el síndrome. Se sabe que las primeras seis horas se consideran las horas “doradas” y que en este periodo la terapia se debe enfocar en evitar el estado de choque y en restablecer el estado hemodinámico. La terapia antimicrobiana se debe iniciar a partir de la primera hora después de identificada la sepsis grave. Se deben erradicar o controlar los procesos infecciosos y administrar medicamentos que modulen la respuesta de la sepsis (por ejemplo, la proteína C activada). El soporte orgánico mediante ventilación mecánica y reemplazo renal con hemodiálisis continua o intermitente ha tomado relevancia en estas primeras horas en el tratamiento. A medida que transcurren las horas y se retarda el inicio de esta terapéutica se incrementa la progresión a la disfunción orgánica múltiple y a la muerte; después de 48 h de retraso en la terapéutica el paciente tiene elevadas posibilidades de morir o de requerir cuidados intensivos y de la función orgánica durante un periodo prolongado.8 Las siglas VIP (very important) obligan a recordar el empleo de ventilación y oxigenación, infusión de líquidos y sangre, y perfusión con agentes vasoactivos e inotrópicos. En todo paciente con diagnóstico de sepsis grave se deben considerar las siguientes medidas generales: 1. En principio, los pacientes deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos, con la instalación de una línea arterial para optimizar el monitoreo hemodinámico, mientras que la reanimación debe ser dirigida por objetivos y el tratamiento debe iniciarse tan pronto como se haga el diagnóstico.9 2. El paciente debe ser vigilado de manera continua (horaria) por una y hasta por dos enfermeras intensivistas, en el caso de que padezca sepsis grave. El registro de la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, la saturación

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arterial, la presión arterial media, la presión venosa central, el lactato arterial, el gasto urinario, el gasto cardiaco mediante técnica invasora o de mínima invasión y la medición de la presión intraabdominal son primordiales. 3. La estabilidad hemodinámica debe ser preservada en todo momento. La administración de soluciones cristaloides ha demostrado ser igual de eficiente que la de soluciones coloides para mantener un volumen intravascular adecuado. Los vasopresores, como la dopamina y la norepinefrina, son determinantes para mantener la presión arterial en valores óptimos de perfusión.10 Desde un inicio deben fijarse los objetivos de la reanimación, entre los que se encuentran:11 S S S S S S S

Frecuencia cardiaca < 120 por minuto. Frecuencia respiratoria < 30 por minuto. Saturación arterial > 93%. PAM > 65 mmHg. PVC > 8 mmHg. Saturación venosa > 70%. Lactato arterial < 2 mmol/L.

PREVENCIÓN Y CORRECCIÓN DEL ESTADO DE CHOQUE Se recomienda utilizar soluciones cristaloides o coloides en una relación de 2:1 o 3:1 (cristaloide--coloide). La velocidad de infusión puede ser lo más rápida posible (p. ej., 1 000 mL de solución en 30 min) y la frecuencia y la velocidad de infusión se deben disminuir una vez que se obtengan las presiones adecuadas (PVC y presión arterial). Es común observar que durante la reanimación con líquidos los pacientes llegan a requerir elevadas cantidades de soluciones (hasta 7 u 8 L) y a generar un balance positivo de líquidos. El esfuerzo por mantener unas adecuadas presión venosa central y presión de perfusión tisular, y un idóneo gasto urinario conllevan a un deterioro de la función pulmonar por incremento de la fuga capilar pulmonar hacia el espacio alveolar.8--11 Los vasopresores se inician cuando la reanimación líquida falla para mantener transitoriamente una adecuada presión arterial y una perfusión orgánica en situaciones donde exista hipotensión grave. Tienen como objetivo mantener la presión arterial media igual o mayor de 65 mmHg. Los vasopresores más usados hoy en día en la UCI son la norepinefrina y la dopamina en dosis alfa. No se han demostrado diferencias entre el uso de una u otra, o la combinación de ambas, pero in-

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crementan la presión arterial en relación con la dosis.10 La epinefrina, la fenilefrina y la vasopresina no deben utilizarse al inicio. La epinefrina puede administrarse como primera opción en los casos donde no ha sido posible revertir el choque séptico con dopamina o norepinefrina. Es muy importante subrayar que el uso de dopamina en dosis bajas para “protección renal” no tiene indicación hoy en día. La vasopresina es otro medicamento con propiedades vasopresoras. El estudio VASST demostró beneficios de la vasopresina en estadios tempranos de sepsis en pacientes con bajo riesgo de muerte de acuerdo con la escala APACHE II. Sin embargo, no se demostraron mejorías en los pacientes con puntuaciones de APACHE II mayores de 25.12 El uso de inotrópicos debe considerarse en los pacientes con disfunción miocárdica (presiones cardiacas elevadas y bajo gasto cardiaco).

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Erradicación del foco infeccioso Es determinante que durante el ingreso del paciente con sepsis grave8 se realice la toma de cultivos previa al uso de antibióticos, sin que esto conlleve a un retraso en el inicio de su administración. Se deben obtener dos o más hemocultivos, uno de los cuales deberá ser tomado directamente de una vena periférica. Se debe realizar la toma de cultivos de los accesos periféricos cuando éstos tengan más de 48 h de haberse instalado, y se debe considerar la toma de cultivos en otros sitios, como orina y aspirado de secreción bronquial. Asimismo, se deben realizar estudios de gabinete, como radiografías, ultrasonido y tomografía de acuerdo con la presentación clínica. La terapia antimicrobiana se debe iniciar en cuanto se diagnostique sepsis grave, de preferencia durante la primera hora. Se ha documentado que un retraso en el inicio de los antibióticos incrementa la mortalidad 6% por cada hora que pasa. Se recomienda el uso de antibióticos de amplio espectro; se puede utilizar terapia combinada con una adecuada penetración para la fuente de infección. El esquema de antibióticos se debe revalorar todos los días y prevenir en lo posible toxicidad y resistencia. Se sugiere utilizar terapia combinada que cubra infección por Pseudomonas y terapia empírica combinada en pacientes neutropénicos. La terapia combinada no debe extenderse más de cinco días; hay que iniciar tempranamente el retiro de los antibióticos y ajustarlos de acuerdo con la sensibilidad antimicrobiana. Se recomienda que la terapia con antibióticos tenga una duración de 7 a 10 días. Los antibióticos deben suspenderse tan pronto se determine que la infección no es de origen bacteriano.8 La erradicación del foco infeccioso se debe establecer en cuanto sea posible (dentro de las primeras seis horas); se recomienda drenar los abscesos, desbridar el tejido, etc., y retirar los accesos vasculares con la sola sospecha de que éstos puedan estar infectados.

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Modulación de la respuesta a la sepsis El uso de proteína C activada (rhAPC) se recomienda dentro de las primeras 24 h8,13 en los pacientes con un elevado riesgo de muerte (APACHE II mayor o igual a 25 puntos o ante la presencia de falla orgánica múltiple). No se recomienda utilizarla en pacientes con un solo órgano afectado o en pacientes con APACHE II menor de 25 puntos. El uso de esteroides en sepsis ha causado gran controversia; sin embargo, el último estudio reportado (CORTICUS) demostró que no existe diferencia en la sobrevivencia con el uso de esteroides en comparación con el grupo con placebo.8,14 En este estudio las superinfecciones se vincularon con el uso de esteroides. Se sugiere considerar el uso de hidrocortisona en pacientes con choque séptico que no respondieron a la terapia liquida y vasopresora. Los esteroides se deben retirar cuando el paciente sale del estado de choque. La dosis de hidrocortisona no debe exceder los 300 mg en 24 h.

Medidas de soporte orgánico Se recomienda mantener un nivel de hemoglobina entre 7.0 y 9.0 g/dL, y transfundir cuando los niveles de hemoglobina sean inferiores a 7.0 g/dL.8 En los pacientes con enfermedades cardiovasculares, hipoxemia o hemorragia aguda se recomienda mantener los niveles alrededor de 10g/dL. No se recomienda administrar plasma para corregir anormalidades de laboratorio, a menos que exista una indicación de cirugía o procedimientos. No se debe usar eritropoyetina. La administración de plaquetas se indica cuando las cifras son menores de 5 000/ mm3, aun sin la presencia de sangrado, y los valores entre 500 y 30 000/mm3 ante la presencia de riesgo de sangrado. La transfusión de plaquetas se recomienda cuando las cifras son de 50 000 o cuando el paciente será sometido a cirugía o a procedimientos. El soporte de la función orgánica, principalmente el apoyo mecánico respiratorio y la terapia de remplazo renal, debe dirigirse al restablecimiento temporal de la función y a la protección del órgano soportado; tal es el caso de la ventilación mecánica y la protección del pulmón durante la misma. El SIRA se caracteriza por hipoxemia, la cual está condicionada por alteraciones en la difusión, alteraciones en la ventilación y perfusión, incremento en los cortocircuitos intrapulmonares, baja distensibilidad pulmonar, aumento en los cortocircuitos intrapulmonares, capacidad funcional residual disminuida, atelectasias y edema pulmonar de origen no cardiogénico.7 Esto equivale a un pulmón pequeño con un área de intercambio de gases reducido. Está bien establecida la relación entre la ventilación mecánica y su potencial para lesionar el pulmón. Se ha recomendado una

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ventilación mecánica con altos volúmenes pulmonares al final de la espiración, promovida por una maniobra de reclutamiento o reexpansión pulmonar, y bajas presiones inspiratorias con una presión diferencial baja y el mínimo riesgo hemodinámico. Se ha demostrado en modelos animales y clínicos que una mala estrategia ventilatoria puede dañar el pulmón y promover o empeorar la falla orgánica múltiple y la mortalidad.15 Para cumplir con esta estrategia ventilatoria se han recomendado las siguientes medidas de oxigenación por circulación extracorpórea (ECMO): niveles óptimos de PEEP, ventilación de alta frecuencia, volúmenes corriente bajos y presión meseta baja. En el estudio del ARDS--network (Grupo de estudio para la Insuficiencia Respiratoria Aguda) se demostró que los volúmenes corrientes iguales o mayores de 12 mL/kg son deletéreos para el pulmón y se vinculan con una mayor mortalidad, por lo que no deben ser utilizados.16 El uso de presiones meseta inferiores a los 30 cm H2O permiten proteger al pulmón de los efectos deletéreos de la combinación de altas presiones y la sobredistensión pulmonar al final de la inspiración. Se ha documentado mediante metaanálisis que existe un efecto benéfico de las presiones meseta menores de 30 cmH2O sobre mortalidad.8,17 Asimismo, se documentó que existe un beneficio a elevados niveles de PEEP en algunos pacientes con pulmón reclutable y su efecto deletéreo en pacientes con pulmón no reclutable. Recientemente Stewart y col. hicieron un estudio multicéntrico, donde sometieron a un grupo a bajos volúmenes corriente, maniobra de reclutamiento y altos niveles de PEEP, en comparación con un grupo convencional. Los resultados no mostraron diferencias significativas en la mortalidad, pero sí se observó una mejor oxigenación y un menor requerimiento de terapias de rescate en el grupo de altos niveles de PEEP. En un estudio multicéntrico Brochard y col. sometieron a un grupo a altos niveles de PEEP con limitación de la presión meseta. Los resultados mostraron que los niveles elevados de PEEP no disminuyen la mortalidad. Sin embargo, se observó mejoría en la función pulmonar, una disminución de los días de ventilación mecánica y de la duración de la falla orgánica. Se concluye que los niveles de PEEP adecuados mantienen el pulmón abierto, mejoran el intercambio de gases, disminuyen el requerimiento de técnicas de rescate pulmonar y reducen los días de ventilación mecánica y de falla orgánica múltiple.18,19 Para obtener un adecuado intercambio de gases se ha sugerido una maniobra de reaireación o “reclutamiento” para abrir la mayoría de las unidades alveolares colapsadas. También se ha recomendado que después de la maniobra de reaireación o “reclutamiento” se continúe con un modo de ventilación con baja presión de amplitud, bajo volumen al final de la inspiración y suficiente nivel de PEEP.15 Se ha indicado que esta estrategia ventilatoria puede tener un papel importante en la evolución clínica de la IRA y mejorar la sobrevivencia de los pacientes con este síndrome. En las series de casos publicadas con descripción de maniobras

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de reclutamiento20 se ha documentado una mejoría significativa en la función pulmonar. Sin embargo, los estudios clínicos no han sido concluyentes en lo que respecta al efecto de las maniobras de reclutamiento en la sobrevivencia de los pacientes con SIRA. Los factores como el tipo de lesión pulmonar (primaria o secundaria), la evolución de la lesión pulmonar (temprana vs. tardía) y la técnica de reclutamiento utilizada son determinantes en el resultado de la función pulmonar. Se ha documentado que los niveles óptimos de presión, duración y frecuencia de las maniobras de reclutamiento no han sido identificados y probados en estudios clínicos. Aún falta por definir los límites de seguridad de dichas maniobras (desaturación, hipotensión, barotrauma, arritmias y translocación bacteriana).20 Se puede notar que en ninguno de los estudios clínicos reportados se han realizado las maniobras de reclutamiento de acuerdo con lo recomendado por Lachmann, por lo que falta someter al concepto de apertura pulmonar con otras maniobras de reclutamiento realizadas hasta hoy. La ventilación oscilatoria de alta frecuencia es un modo alternativo de ventilación mecánica que ha sido desarrollado para mejorar la oxigenación y para disminuir la lesión pulmonar inducida por el ventilador. Este modo permite proporcionar bajos volúmenes corriente a elevadas presiones medias en la vía aérea, lo cual mejora el reclutamiento alveolar y la oxigenación, y evita las presiones pico elevadas. Las frecuencias utilizadas durante la VOAF son de entre 3 y 8 Hz (180 a 480 respiraciones por minuto), y permiten ajustar el nivel de presión arterial de bióxido de carbono (PaCO2). En la actualidad se recomienda este modo de ventilación como medida de rescate en los casos donde la ventilación convencional no ha tenido éxito en el mejoramiento del intercambio de gases, lo cual expone al pulmón a una lesión por las elevadas presiones y volúmenes inspiratorios. No obstante, aún no hay pruebas de que exista un claro beneficio en el egreso de los pacientes sobre la ventilación convencional.21 En síntesis, se recomienda aplicar presiones de meseta inferiores de 30 cmH2O, volumen corriente entre 8 y 9 mL/kg y 6 mL/kg de peso en casos de SIRA, así como aplicar óptimos niveles de PEEP (de 8 a 10 cmH2O), utilizar el buen juicio clínico y ejecutar maniobras de reclutamiento alveolar. Se indica ampliamente el retiro de la ventilación mecánica en cuanto sea posible y la prueba de respiración espontánea (SBT). Esta prueba consiste en mantener un bajo nivel de presión soporte con presión continua en la vía aérea de 5 cmH2O o en pieza T. El SBT debe evaluarse todos los días que el paciente cuente con asistencia mecánica ventilatoria. Para el retiro de la ventilación el paciente deberá tener un estado de conciencia adecuado, estar hemodinámicamente estable sin vasopresores y en condiciones que no empeoren su condición, con bajos requerimientos de FiO2 y PEEP.8 Se sugiere mantener la posición de la cama entre los 30 y los 45_, a menos que exista alguna condición clínica que impida hacerlo.

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Los pacientes con sepsis grave deben mantenerse con niveles óptimos de analgesia, por lo que se deben usar protocolos de sedación, sobre todo en los pacientes con ventilación mecánica. Se permite administrar la sedación en bolos o en infusión continua con niveles predeterminados (uso de las escalas de sedación) con interrupción diaria, que permita que el paciente despierte para evaluar su condición o reinstalar la sedación. Se debe limitar el uso de relajantes musculares, de lo contrario se debe utilizar el monitoreo con tren de cuatro, principalmente con la infusión de relajantes.8,22

Control de la glucosa Incluye protocolos para administrar insulina intravenosa o en infusión, con el fin de controlar la hiperglucemia en los pacientes con sepsis grave. El objetivo es mantener el nivel de glucosa menor de 150 mg/dL. Se recomienda administrar calorías y monitorear el nivel de glucosa al menos cada hora o cada dos horas, y cada cuatro horas en los casos estables.8,23--25

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Remplazo renal Se puede recurrir a las siguientes técnicas de remplazo renal continuo: Ultrafiltración lenta continua (SCUF: slow continuous ultrafiltration), hemofiltración continua vena--vena (CVVH: continuous veno--venous hemofiltration), hemodiálisis continua vena--vena (CVVHD: continuous veno--venous hemodialisis), hemodiafiltración continua vena--vena (CVVHDF: continuous veno--venous) y hemodiafiltración (hemodiafiltration). El paciente en la UCI casi siempre presenta una enfermedad aguda con una insuficiencia renal temporal. El propósito de la terapia renal continua es proporcionar el soporte orgánico hasta el restablecimiento de la función renal. Todas las elecciones en la modalidad terapéutica, las dosis y el tiempo son factores que contribuyen a lograr los objetivos, los cuales consisten en incrementar la sobrevivencia y el balance de líquidos, y en la recuperación de la función renal. Una de las principales preguntas ante un enfermo con IRA es en qué momento se debe iniciar la terapia de reemplazo renal. No existe un acuerdo que lo indique, pero hay estudios que soportan y recomiendan el inicio temprano de la terapia. Se ha indicado que la sobrevivencia aumenta en relación con el tiempo de inicio de la terapia de reemplazo renal. La terapia es otro punto de controversia en la comunidad médica. Sin embargo, los estudios recientes han demostrado que no importa el tipo de estrategia ni la dosis utilizada, lo que realmente importa es que incremente la sobrevivencia.26--29 En un estudio reciente30 se documentó que el balance posi-

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tivo se relaciona con una mayor mortalidad en los pacientes con falla renal aguda. En este estudio se señaló que los pacientes con terapia de reemplazo renal temprana tenían un mejor egreso que los pacientes con terapia de reemplazo renal tardía, y que los de peor egreso fueron los pacientes sin terapia de reemplazo renal.

Profilaxis de trombosis venosa profunda En los pacientes que no tienen contraindicaciones se recomienda utilizar bajas dosis de heparina o de heparina de bajo peso molecular, aunque en los pacientes con alto riesgo de trombosis venosa profunda se recomienda el empleo de heparinas de bajo peso molecular. En caso de que no sea posible iniciar la profilaxis con heparina se recomienda utilizar medidas mecánicas, como medias compresivas, o dispositivos de compresión intermitente.

Profilaxis para evitar úlceras por estrés Se indica el uso de bloqueadores H2 o de inhibidores de la bomba de protones. El beneficio debe valorarse de acuerdo con el riesgo incrementado de desarrollar neumonía vinculada con la ventilación mecánica.

Consideraciones para limitar el apoyo Se recomienda discutir los casos y el estado del paciente con los familiares de éste, para ajustar el tratamiento de acuerdo con la expectativa del paciente.

CONCLUSIÓN La enfermera intensivista debe estar atenta a la pronta identificación y el establecimiento del tratamiento en los pacientes con sepsis grave, ya que esta medida puede modificar la evolución del síndrome. Se recomienda prevenir y revertir el estado de choque, controlar y erradicar la fuente de infección, modular la respuesta a la sepsis y proporcionar soporte orgánico con el fin de reducir la mortalidad de los pacientes que sufren este síndrome.

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538

22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.

Sepsis

(Capítulo 38)

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39 Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos Jorge Garbino Didier Pittet

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INTRODUCCIÓN La sepsis1 se ha convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes en estado crítico.2 Varios estudios han reportado, en Europa y en EUA, una tasa de incidencia de sepsis grave que oscila entre 6 y 14% en los pacientes admitidos en las unidades de cuidados intensivos (UCI), la cual conlleva una tasa de mortalidad hospitalaria de entre 27 y 59%.3--6 La mayoría de las infecciones son de origen abdominal y respiratorio; sin embargo, un estudio reciente mostró que 22% de los pacientes sépticos admitidos en la UCI presentaron una infección fúngica invasora.7 Las infecciones fúngicas se han incrementado en las últimas décadas y son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes en estado crítico,8 al igual que en los pacientes con un importante inmunocompromiso. En EUA la candidiasis representa entre 80 y 90% de las infecciones fúngicas invasivas, seguida de la aspergilosis y otros hongos filamentosos (15%), que a su vez han incrementado en las dos últimas décadas.9 Una tendencia similar se ha constatado en los pacientes oncohematológicos.10 Por las razones epidemiológicas expuestas y las que se expresan a continuación, los comentario de este capítulo se centrarán en los pacientes adultos gravemente enfermos y sin inmunocompromiso, que son afectados por una infección invasiva o Candida. Las posibles razones evocadas para explicar este aumento en la frecuencia de las infecciones fúngicas se debe en gran parte al progreso constante en el trata539

540

Sepsis

(Capítulo 39)

miento con quimioterapia, el cual es más agresivo y permite el tratamiento de los pacientes con cáncer en estados más evolucionados; así como a los progresos en las técnicas de trasplante y tratamiento inmunosupresor, que han aumentado en forma considerable la cantidad de pacientes con trasplante, incluso en pacientes de edad más avanzada, a quienes se le trasplantan órganos sólidos y médula ósea. Otros factores coadyuvantes son el incremento de pacientes con condiciones o enfermedades concomitantes, como VIH y diabetes, y el incremento del uso de dispositivos intravasculares para fines diagnósticos o terapéuticos, el aumento de la esperanza de vida que nos pone frente a pacientes de edad más avanzada y con mayor número de enfermedades asociadas. Esto tiene como resultado el aumento del número de pacientes con inmunosupresión terapéutica o inmunocompromiso, o pacientes en estado crítico que presentan un mayor riesgo de desarrollo de infecciones por hongos. La candidiasis invasiva se asocia con una mortalidad elevada (de 20 a 40%).10 Las especies de Candida son la cuarta causa más común de bacteriemia (8%) en EUA, precedidas por los Staphylococcus coagulasa negativos (31%), Staphylococcus aureus (16%) y Enterococcus (9%).11 En Europa, su frecuencia como causa de bacteriemia es menos frecuente y ocupa el octavo lugar (2.8%).12 Las Candida spp. son responsables de 7% de las infecciones nosocomiales13 y la causa principal de infecciones por hongos en las unidades de cuidados intensivos. En las UCIs, la mortalidad por esta infección es aún más elevada y alcanza cifras similares a las del choque séptico (de 40 a 60%).7 En un estudio multicéntrico europeo en el que participaron 57 UCIs, 17.1% de las infecciones se debieron a Candida spp. y ocuparon el quinto lugar de las infecciones, precedidas por las infecciones por enterobacterias (34.4%), Staphylococcus aureus (30.1%), Pseudomonas aeruginosa (28.7%) y Staphylococcus coagulasa negativos (19.1%).4 Alrededor de un tercio de los episodios de candidemia se producen en la UCI. La Candida albicans es la especie predominante y causa hasta dos tercios de todos los casos de candidiasis invasiva. Existe una tendencia a observar un aumento de las especies no albicans de Candida, como Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis y Candida krusei. Algunas de ellas pueden presentar una susceptibilidad reducida a los agentes antifúngicos utilizados con más frecuencia.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO La sepsis fúngica no presenta un cuadro clínico característico, es inespecífico y no se lo puede diferenciar de otras sepsis de origen bacteriano. La etiología fúngica de una sepsis se debe sospechar en el caso de una sepsis de etiología no confirmada, en presencia de factores de riesgos para desarrollar una infección fún-

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

541

gica. Los síntomas clínicos más frecuentes que presentan los pacientes son fiebre, mialgias y en algunos casos lesiones cutáneas, como pápulas pustulosas de color púrpura en el tronco o en las extremidades; pueden verse zonas de foliculitis o rara vez lesiones necróticas, como en las formas no hematógenas. Las formas de infección por Candida se resumen en el cuadro 39--1.

Diagnóstico Entre los pacientes colonizados por especies de Candida no hay elementos clínicos bien establecidos que permitan saber con exactitud a cuál enfermo se le debe prescribir un tratamiento antifúngico y a cuál no. El elemento diagnóstico que confirma la infección es la presencia de Candida en los cultivos de sangre, los cuales tienen una especificidad de 100%, aunque su sensibilidad es de 50%, por lo que en caso de ser negativos no se elimina el diagnóstico de candidiasis invasiva. La utilización de marcadores biológicos y de diferentes puntuaciones elaborados para el diagnóstico presuntivo de candidiasis invasiva ayuda a los clínicos a decidir si inician o no un tratamiento antifúngico en los pacientes con fuerte sospecha de candidiasis invasiva. Al momento actual, estas puntuaciones y los marcadores biológicos están en vías de ser validados para su uso en la práctica clínica. Las diferentes puntuaciones en vías de validación son las siguientes: el índice de colonización, la regla de Cuadro 39--1. Diferentes presentaciones clínicas de las infecciones por Candida14 E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Infecciones hematógenas Candidemia Endoftalmitis Accesos vasculares infectados Tromboflebitis séptica Endocarditis infecciosa Artritis

Infecciones no hematógenas Infecciones superficiales Candidiasis cutánea Candidiasis orofaríngea Vaginitis

Infecciones profundas Osteomielitis Espondilodiscitis Meningitis Pielonefritis Candidiasis pulmonar Candidiasis hepatoesplénica

Candidiasis esofágica Cistitis Peritonitis Traqueítis o bronquitis

542

Sepsis

(Capítulo 39)

predicción y la puntuación de Candida. El índice de colonización se establece entre el número total de sitios corporales cultivados microbiológicamente y el número de sitios corporales colonizados por Candida;15 cuando éste es superior a 0.5 y se vincula con factores de riesgo para el desarrollo de una candidiasis invasiva se recomienda el comienzo del tratamiento antifúngico. La utilidad de este índice está demostrada en estudios clínicos.16 La regla de predicción para desarrollar una candidiasis invasiva utiliza la presencia de tres factores de riesgo, más la hospitalización durante más de 48 h en la UCI y que se presume que continuaron hospitalizados durante más de dos días. Esta regla no utiliza la colonización en su elaboración. El estudio de evaluación de esta regla mostró que sólo la cumplieron 34% de los pacientes hospitalizados, de los cuales 9.9% desarrollaron candidiasis invasiva (riesgo relativo de 4.36, sensibilidad de 0.34 y especificidad de 0.90).17 La llamada puntuación de la Candida se basa en la colonización de Candida de los sitios corporales más la presencia de factores de riesgo, como la nutrición parenteral total y la cirugía, a las cuales se les atribuye un punto a cada una. En caso de que el paciente padezca sepsis se le adicionan dos puntos. Cuando la puntuación llega a un valor = 2.5 se recomienda comenzar el tratamiento antifúngico. La sensibilidad es de 81% y la especificidad es de 74%. Los pacientes con una puntuación > 2.5 tienen 7.75 veces más de riesgo de desarrollar una candidiasis invasiva que los pacientes con una puntuación < 2.5.18 Los precedentes útiles presentados pretenden identificar con precisión el tipo de enfermos que se beneficiarán con un tratamiento preventivo. La profilaxis de la candidiasis invasiva en pacientes no neutropénicos de alto riesgo ha demostrado su eficacia al disminuir la incidencia de candidiasis invasiva en diferentes estudios clínicos, sin impacto en la mortalidad global.16,19,20 El desarrollo reciente de marcadores biológicos los proyectan como útiles los diagnósticos complementarios, muy importantes para el diagnóstico de infecciones fúngicas. Entre ellos están el mannan + antimannan, el C--D--glucan y la PCR. La técnica de mannan + antimannan (anticuerpos antimannann) está disponible en el mercado, está bien estandarizada y presenta una sensibilidad de 80% (que puede variar en pequeños porcentajes de acuerdo con las diferentes especies de Candida) y una especificidad de 95%. Este marcador es positivo en la etapa precoz de la infección. Aún falta realizar una mayor evaluación de los resultados para poder definir el límite entre colonización e infección. Los elementos no favorables de esta técnica consisten en que puede dar falsos positivos, como en los casos de pacientes con una gran colonización. Por otra parte, la rápida eliminación de los antígenos, torna rápidamente negativos los resultados de la técnica.21,22 La utilidad de esta técnica a esta altura de su desarrollo se recomienda para la realización de una exploración en pacientes de riesgo. Se recomienda repetirla dos veces por semana en los enfermos con alto riesgo de desarrollar una

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Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

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infección invasiva por Candida. Otra técnica de marcadores biológicos es la que busca identificar el C--D--glucan, que es un constituyente de la pared de los hongos; se puede encontrar en la pared de las levaduras y en la pared de los hongos filamentosos. No es de utilidad para los hongos tipo zigomicetes ni para los criptococos. Presenta una sensibilidad de 50 a 90% y una especificidad de 70 a 90% según los estudios publicados.23,24 Al igual que la técnica precedente, es necesaria una mayor evaluación de sus resultados, para su aplicación clínica cotidiana. Esta técnica presenta ciertos inconvenientes: debe realizarse en muy buenas condiciones para evitar falsos positivos y su costo es relativamente elevado. En el momento actual hay cuatro diferentes pruebas comercializadas y cada una presenta diferencias en el punto de corte. Esto dificulta su evaluación para poder comparar los resultados de las diferentes pruebas. La utilidad práctica de esta técnica a esta altura de su desarrollo radica en que se puede realizar una exploración cuando se sospecha una infección por Candida o por Aspergillus. Se recomienda realizarla dos veces por semana en los pacientes con un alto riesgo de desarrollar la infección. Una tercera técnica es la PCR, la cual es muy utilizada para identificar otros microorganismos en desarrollo, para la determinación de hongos. Tiene una sensibilidad de 85 a 100% y una especificidad de 65 a 95%, así como un gran valor predictivo negativo. Se dispone de ella en el mercado con el nombre de SeptifastR. Los inconvenientes de esta técnica consisten en que no está completamente estandardizada, su realización es difícil y su costo es elevado; por lo que se requiere una evaluación más completa de sus resultados.25,26 Su administración se recomienda primordialmente en la exploración de los pacientes con sospecha de aspergilosis o candidiasis invasiva. Otro tipo de técnicas complementarias para ayudar en el diagnóstico de las infecciones fúngicas invasivas son las imágenes radiológicas, como la radiografías o la tomografía computarizada de alta resolución. La indicación para su uso es la confirmación de la infección sospechada por las técnicas precedentes. Estos estudios son muy utilizados como técnicas confirmatorias en los casos de aspergilosis invasiva. En la localización pulmonar de la aspergilosis invasiva se presentan imágenes típicas, como son el signo del halo, los nódulos, las cavitaciones o la imagen del aire creciente.27 Las técnicas radiológicas tienen una utilidad relativa en los casos de candidiasis invasiva, porque no aportan imágenes diagnósticas tan características, como ocurre con la aspergilosis invasiva. La ecografía puede aportar elementos diagnósticos muy útiles en los casos de candidiasis invasiva abdominal o candidiasis hepatoesplénica.

Factores de riesgo Una puerta de entrada para la infección fúngica invasiva puede ser la utilización de dispositivos intravasculares, sea con fines de tratamiento o con fines diagnós-

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Sepsis

(Capítulo 39)

ticos. Se ha visto que cuando su empleo se asocia con la nutrición parenteral aumentan las posibilidades de contaminación de los catéteres por las levaduras, con el consiguiente riesgo de infección. En otros pacientes, la presencia de enfermedades subyacentes, como peritonitis, la alteración de la función intestinal u otras patologías concomitantes, pueden ser importantes factores riesgo para una candidiasis.9,16,28--32 Los factores de riesgo significativos para el desarrollo de una candidiasis invasiva identificados con más frecuencia en diferentes estudios clínicos son la colonización, el uso previo de antibióticos; la presencia de neutropenia y los accesos vasculares.

Colonización La presencia de diferentes sitios corporales colonizado por especies de Candida ha sido identificado como uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de una candidiasis invasiva.15,16, 29--36 La colonización puede efectuarse en la cavidad abdominal y diseminarse a otros sitios del organismo previa al desarrollo de la candidemia. El incremento del número de patógenos en las muestras obtenidas de la cavidad peritoneal puede considerarse como un elemento de predicción para el desarrollo de infección.32,35,37,38 Se ha demostrado que con el uso de la tipificación genotípica de especies de Candida una lesión colonizada o una infección superficial pueden ser el origen de una infección invasiva o candidemia con la misma cepa.34,39,40 También se ha demostrado con la misma técnica las infecciones cruzadas entre pacientes.39 Entre 5 y 15% de los pacientes admitidos en la UCI están colonizados al momento de la admisión, aunque aumenta a medida que el paciente prolonga su estadía hospitalaria, debido al incremento de la exposición de factores de riesgo para desarrollar una candidiasis invasiva. Algunos estudios han demostrado que luego de una hospitalización prolongada en terapia intensiva entre 50 y 86% de los pacientes críticos puede llegar a ser colonizados por Candida spp.35,41--43 Sin embargo, sólo entre 5 y 30% desarrollarán candidiasis invasiva.42 No siempre es fácil diferenciar la colonización de la infección por Candida en los pacientes en estado crítico y es por esto que se ha indicado que en caso de sospecha clínica de infección y ante la presencia de más de dos sitios corporales colonizados y de factores de riesgo se puede predecir el desarrollo de una candidiasis invasiva, por lo que se recomienda el inicio del tratamiento antifúngico.16,44--46

Antibióticos Se ha identificado que la recepción de un tratamiento antibiótico previo constituye un factor riesgo para el desarrollo de candidiasis invasiva.31 No sólo el trata-

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

545

miento antibiótico es importante, sino también el número y el tipo de los diferentes antibióticos utilizados.47 Esto concierne a todos los agentes antibióticos, pero tiende a ser más pronunciado con la administración de cefalosporinas y con los antibióticos de actividad antianaerobia.48,49 El riesgo de contraer la infección se incrementa también cuando el espectro antimicrobiano es más amplio y cuanto mayor sea la duración de la exposición a los antibióticos.15,49

Neutropenia La neutropenia constituye uno de los principales factores de riesgo para la candidiasis invasiva, debido a que los neutrófilos son elementos esenciales en el sistema defensivo del paciente contra la infecciones por hongos. La duración de la neutropenia y su gravedad son características muy importantes, puesto que cuanto mayor sean, mayores serán los riesgos de desarrollar una candidiasis invasiva.9,28--30

Acceso vascular El incremento del uso rutinario de dispositivos intravasculares con fines terapéuticos o diagnósticos y que se han hecho imprescindibles para el manejo diario de los pacientes críticos ha demostrado que favorece del desarrollo de candidiasis invasiva. Esto puede variar según los diferente estudios clínicos entre 35 y 80%. De igual forma, se ha probado el incremento significativo del riesgo de candidiasis invasiva cuando se asocia la nutrición parenteral a través de los accesos vasculares.9,28,31,33

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Otros Otros factores de riesgo que favorecen el desarrollo de candidiasis son los procedimientos quirúrgicos mayores, la insuficiencia renal, el tratamiento previo con esteroides, la administración de bloqueadores H2, los pacientes con problemas de efracción de la piel, que pierde su función de barrera, y los pacientes con enfermedad grave de acuerdo con las altas puntuaciones de gravedad, como el APACHE II y el SAPS; asimismo, una prolongada hospitalización en la UCI constituye un factor.12--14,31,33 Existe una relación directa entre los factores de riesgo y su persistencia.31,50--52

Tratamiento En los pacientes con candidiasis invasiva el tratamiento se debe iniciar lo antes posible, con el fin de mejorar el pronóstico. Comenzar un tratamiento temprano

546

Sepsis

(Capítulo 39)

Hemocultivo + para levaduras

No neutropénico

No profilaxis con azoles Fluconazol

Profilaxis con azoles

Neutropénico

Sepsis severa/ choque séptico

Caspofungina

Caspofungina

Caspofungina

Figura 39--1. Detección de una especie de levaduras en hemocultivos y tratamiento empírico hasta la identificación definitiva de especies de Candida.

beneficia a los pacientes sépticos, en quienes cada hora de retraso en el inicio del tratamiento aumenta hasta 5% la tasa de mortalidad.53 Los progresos realizados en el conocimiento de las infecciones fúngicas invasivas y la disponibilidad de nuevos medicamentos permiten administrar un tratamiento con mayor eficacia y mejor tolerancia; la candidiasis invasiva sigue siendo una infección con un elevado porcentaje de mortalidad (de 40 a 60%), que es comparable con la mortalidad por choque séptico.3--5 Un estudio realizado en EUA demostró que cuando un paciente desarrolla una candidemia hay 14.5% de aumento en la mortalidad (95% CI, 12.1% a 16.9%) y a su vez hay un incremento de la hospitalización, que puede ser de 10.1 días en promedio (95% CI, 8.9 a 11.3 días), así como un aumento de los gastos hospitalarios, que ascienden a un promedio de 39 331 dólares (95% CI, 33 604 dólares a 45 602 dólares).17 Se recomienda leer los puntos sobre el tratamiento de manera paralela con el cotejo de los cuadros y las figuras, para completar la información, pues debido a lo extenso de la información se optó por resumirla en los cuadros para facilitar su comprensión. Las recomendaciones básicas para la selección de un antifúngico se encuentran en las figuras 39--1 a 39--3. Las recomendaciones del tipo de antifúngico a utilizar, sus alternativas y dosis se incluyen en los cuadros 39--2 a 39--4, y en el cuadro 39--5 se enumeran los efectos secundarios. La sensibilidad a los diferentes antifúngicos se muestra en los cuadros 39--6 y 39--7. Los antifúngicos utilizados con más frecuencia pertenecen a los grupos de los polienos, los azoles y las equinocandinas.

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

547

Identificación de la especie de y test de suceptibilidad disponibles

C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis

C. krusei C. glabrata

Fluconazol

Caspofungina

Figura 39--2. Tratamiento de la candidiasis invasiva y la candidemia cuando la especie está identificada.

Anfotericina B

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La anfotericina B es un antifúngico que pertenece al grupo de los polienos, su utilización comenzó en la década de 1950 y fue prácticamente el único antifúngico empleado durante 40 años. Posee un amplio espectro y cubre la mayor parte de las levaduras y hongos filamentosos.54,55 La respuesta al tratamiento es eficaz, pero tiene efectos secundarios precoces y tardíos. Los precoces se relacionan con el momento de la percusión, como náuseas, vómitos, fiebre y reacciones alérgicas. Los efectos secundarios tardíos más frecuentes son la nefrotoxicidad, la hipopotasemia y la anemia. La frecuencia de los efectos secundarios oscila entre 50 y 90% de los pacientes tratados.56 Este alto porcentaje de efectos secundarios

Aspergilosis invasiva

Tratamiento primario (i.e upfront) Voriconazol

Infección refractaria (i.e salvage)

Tratamiento combinado (i.e enfermos muy severos)

Voriconazol más anfotericina liposomal o caspofungina

Voriconazol más anfotericina liposomal o caspofungina

Figura 39--3. Opciones de tratamiento para la aspergilosis invasiva.

548

Sepsis

(Capítulo 39)

Cuadro 39--2. Tratamiento empírico para las infecciones invasivas y la candidemia Condiciones del paciente

Primera línea

Alternativa

Cambio para tratamiento oral

Sin exposición previa a azoles

Fluconazol (DiflucanR) 800 mg IV (primera dosis); después 400 mg/día IV, grado AI

De acuerdo con las especies identificadas y la susceptibilidad probada, grado CIII

Exposición previa a azoles

Caspofungina (CancidasR70 mg IV (primera dosis); después 50 mg/día IV, grado BI Caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis); después 50 mg/día IV, grado CIII

Caspofungina (CancidasR) 70 mg IV (primera dosis); después 50 mg/día IV, grado AI o voriconazol (VfendR) 6 mg/kg cada 12 h IV el primer día; después 4 mg/kg 2 veces al día IV, grado AI, o anfotericina B liposomal (AmBisomeR) 3 mg/ kg/j IV, grado AI Anfotericina B liposomal (AmBisomeR) 3 mg/kg/ día IV, grado BII

Paciente no neutropénico

Paciente neutropénico

Paciente con sepsis grave o choque séptico

Caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis); después 50 mg/día IV, grado CIII

Anfotericina B liposomal (AmBisomeE) 3 mg/kg/ día IV, grado CIII o voriconazol (VfendR) 6 mg/kg cada 12 h IV el primer día; después 4 mg/kg dos veces al día IV, grado AI Anfotericina B liposomal (AmBisomeR) 3 g/kg/día IV, grado BII o si no hubo exposición previa a azoles Voriconazol (VfendR) 6 mg/kg cada 12 h IV el primer día; después 4 mg/kg dos veces al día IV, grado CIII

De acuerdo con las especies identificadas y la susceptibilidad probada, grado CIII De acuerdo con las especies identificadas, la susceptibilidad probada y el restablecimiento de la médula ósea, grado CIII Continuar la terapia VI hasta que el paciente esté estable; después ajustar la terapia de acuerdo con las especies identificadas y la susceptibilidad probada

debe llevar a los médicos a ser reticentes en su prescripción. Se recomienda usar ciertas medidas para tratar de disminuir la frecuencia de los efectos secundarios. Las más utilizadas consisten en aportar una sobrecarga hídrica, realizar un aporte suplementario de potasio o administrar antihistamínicos durante el periodo de infusión. Otra medida realizada en ciertas instituciones para disminuir los efectos secundarios es la administración de anfotericina en perfusión continua durante

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

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Cuadro 39--3. Tratamiento para infección invasiva y candidemia microbiológicamente documentada Especie

Prueba de susceptibilidad

Primera línea

C. albicans

Fluconazol S

C. tropicalis

Fluconazol S

C. parapsilosis

Fluconazol S

Fluconazol (DiflucanR) 800 mg IV (primera des dosis); después 400 mg/día IV, grado AI (BI para C. tropicalis y C. parapsilosis)

C. glabrata

Fluconazol S/S--DD /R

C. krusei

Fluconazol R

Caspofungina (CancidasR) 70 mg IV (primera dosis); después 50 mg/ día IV, grado AI, o anfotericina B liposomal (AmBisomeR) 3 mg/kg/día IV, grado BI

Alternativa

Cambio para tratamiento oral

Caspofungina (CancidasR) 70 Fluconazol (DiflucanR) mg IV (primera dosis); des400 mg/día o pués 50 mg/día IV, grado A formulacio(BI para C. tropicalis y C. parapsilosis) o voriconazol genéri nes genéricas, grado A (VfendR) 6 mg/kg cada 12 h (BI para C. IV el primer día; después 4 tropicalis y C. mg/kg dos veces al día IV, parapsilosis) grado AI (BI para C. tropicalis y C. parapsilosis) o anfotericina B liposomal (AmBisomeR) 3 mg/kg/día IV, grado BI Voriconazol Anfotericina B liposomal (VfendR) (AmBisomeR) 3 mg/kg/día 400 mg/día IV, grado BI o voriconazol grado CIII o (VfendR) 6 mg/kg cada 12 h itraconazol IV el primer día; después 4 (SporanoxR) mg/kg dos veces al día IV, 400mg/día, grado BI grado CIII

1 Para C. glabrata, cambiar a tratamiento oral con itraconazol o voriconazol sólo después de tener una resolución de los síntomas y signos clínicos de la infección, y cuando las pruebas de susceptibilidad tengan un resultado MIC $ 0.5 mg/L para el itraconazol o $ 1.0 mg/L para el voriconazol. S: susceptible; S--DD: susceptible--dependiente de la dosis; R: resistente.

24 h. Esta medida logró reducir los efectos secundarios con el mismo nivel de eficacia.57 Otras recomendaciones incluyen la administración de anfotericina en dosis menores más otros antifúngicos o su administración en días alternos.58--60 A pesar de que el costo de la anfotericina B no es elevado, el costo global de este tratamiento puede ser más costoso que un tratamiento con alguno de los nuevos antifúngicos de mayor costo. Esto se debe al costo del tratamiento de los efectos secundarios de la anfotericina.61,62 Las formulaciones lipídicas de la anfotericina B (lípidos complejos —AbelcetR, ALBC—, sulfato cholesteryl —amphocin y amphotec—) y las formas lipo-

550

Sepsis

(Capítulo 39)

Cuadro 39--4. Tratamiento recomendado para la aspergilosis invasiva Condiciones del paciente

Primera línea

Tratamiento primario para la aspergilosis invasiva

Voriconazol (VfendE) 6 mg/kg/12 h IV el día 1, luego 4 mg/kg 2x/d IV. Grado AI

Enfermedad refractaria (terapia de rescate)

Voriconazol (VfendE) si no se usa como terapia primaria 6 mg/kg c/12 h IV el primer día, luego 4 mg/kg 2x/d IV, Grado: BII más anfotericina B liposomal (AmBisomeE) 5 mg/ kg/d IV, Grado: BII o caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis), luego 50 mg/d IV. Grado BII Voriconazol (VfendE) 6 mg/kg c/12 h IV el primer día, luego 4mg/kg 2x/d IV más anfotericina B liposomal (AmBisomeE) 5 mg/ kg/d IV o caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis), luego 50 mg/d IV. Grado CI

Tratamiento combinado (enfermo crítico)

Alternativa

Cambio para tratamiento oral

Anfotericina B liposoVoriconazol (VfendE) mal (AmBisomeE) 400 mg/d. Grado AI o 5 mg/kg/d IV, itraconazol (SporaGrado: BI o CasponoxE) 400 mg/d. fungina (CancidasGrado BII E) 70 mg IV (primera dosis), luego 50 mg/d IV. Grado BII Voriconazol (VfendE) Voriconazol (VfendE) 400 mg/d. Grado AI, si no se usa como o itraconazole (Spoterapia primaria, 6 mg/kg c/12h IV el ranoxE) 400 mg/d. primer día, luego 4 Grado: BII mg/kg 2x/d IV. Grado BII, más caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis), luego 50 mg/d IV. Grado BII Voriconazol (VfendE) 6 mg/kg c/12h IV el primer día, luego 4 mg/kg 2/d IV más caspofungina (CancidasE) 70 mg IV (primera dosis), luego 50 mg/d IV. Grado CI

Continuar terapia combinada hasta que el paciente esté estable, y entonces cambiar a IV o monoterapia (ver arriba). Grado: CIII

sosomales (AmBisomeR) son menos tóxicas y se pueden administrar en dosis más elevadas que la formulación convencional. Tienen el menos la misma eficacia que la anfotericina convencional y menos toxicidad renal, debido a su unión con los lípidos, lo cual se ha demostrado en diferentes estudios clínicos en pacientes neutropénicos y no neutropénicos.63--68 El inconveniente de las formulaciones lipídicas es su elevado costo, muchas veces superior al de la fórmula clásica.56,57 La administración de anfotericina B convencional a través de emulsión lipídica a 20% fue propuesta hace tiempo como una alternativa a las formulaciones lipídicas, pero no se obtuvieron buenos resultados, por lo que se descartó su uso.69

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

551

Cuadro 39--5. Antifúngicos disponibles, vía de administración y principales efectos adversos

FungizoneR (Anfotericina B desoxycholate (AmB)) AmbisomeR (AmB liposomal (ABLp) AbelcetR (AmB Lipid complex; ABLC)

Vía de administración

Principales efectos secundarios

IV

Hipokalemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal, fiebre, accesos de frío durante la perfusión, citponia Complicaciones similares a los del FungizoneR, pero con menor frecuencia. Hay mejor tolerancia y se pueden administrar dosis mayores

IV

AncotilR (flucitosina)

IV/PO

SporanoxR (itraconazol)

IV/PO

DiflucanR (fluconazol) VfendR (voriconazol)

IV/PO IV/PO

NoxafilR (posaconazol) CancidasR (caspofungina) Micafungina Anidulafungina

IV IV

Alteraciones digestivas, depresión hematológica, alteraciones hepáticas. Son dependientes de la dosis Alteraciones digestivas, Insuficiencia cardiaca citólisis hepática, colestasis, l t i reaccioi cutá nes alérgicas y cutáTrastornos visuales neas reversibles Poco frecuentes y de poca intensidad

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Azoles Los imidazoles fueron los primeros compuestos de este grupo para su utilización en la década de 1980. Su mecanismo de acción consiste en disminuir la síntesis de ergosterol, un elemento primordial en la formación de la membrana celular. El primero de ellos fue el miconazol, el cual no dio buenos resultados en los estudios clínicos;14,70 luego vino el ketoconazol, que administrado por vía oral mostró una baja toxicidad y una buena eficacia en los casos de candidiasis mucocutánea.71,72 Sin embargo, éstos no se utilizan actualmente en el tratamiento de las candidiasis invasivas. El itraconazol, otro compuesto de este grupo, posee un amplio espectro con una formulación en comprimidos de biodisponibilidad muy variable, que depende mucho de la acidez gástrica para su absorción73 y obliga a monitorear la concentración plasmática para asegurar su adecuado nivel terapéutico.73 Una segunda formulación oral de este compuesto es la combinación de itraconazol con ciclodextrina, que mejora su absorción y su biodisponibilidad. Existe también una formulación intravenosa de itraconazol que permite obtener niveles plasmáticos adecuados y mantenidos, y mejores resultados clínicos.74

552

Sepsis

(Capítulo 39)

Cuadro 39--6. Sensibilidad de los hongos a los antifúngicos de uso más frecuente*

Candida sp. Albicans Glabrata Parapsilosis Tropicalis Krusei Lusitaniae Aspergillus sp. Fumigatus Flavus Terreus

Anfotericina B desoxycholate

Flucitosina

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Caspofungina

Posaconazol

S S/I S S S/I S/R

S/R S S S I/R S

S SDD/R S S/SDD R S

S SDD/R S S SDD/R S

S S/I S S S S

S S S/I S S S

S S S S S S

S S S

R R R

R R R

S/R S S

S S S

S/R S S

S S S

* Se enlistan los gérmenes más encontrados como responsables de infecciones. S: sensible; SDD: sensibilidad dependiente de la dosis; I: intermedia; R: resistente.

El fluconazol también integra este grupo y posee una muy buena biodisponibilidad en su formulación oral, con buena absorción y tolerancia. Existe también una formulación intravenosa de este compuesto que presenta una buena distribución en los diferentes organismos y, sobretodo, una muy buena penetración en el sistema nervioso central. Su eficacia para el tratamiento de las candidiasis invasivas es equivalente al de la anfotericina B como se ha demostrado en diferentes estudios.50,75--77 Es un medicamento muy bien tolerado y con pocas interacciones medicamentosas, lo cual lo coloca en el fármaco de primera elección en ausencia de contraindicaciones.45,58--60,67,78 Se recomienda su administración con una dosis de carga 800 mg/día seguida de una dosis de mantenimiento de 400 mg/día.59,60,67 Algunas especies de Candida como la C. glabrata pueden presentar en algunos casos una sensibilidad disminuida, por lo que se recomienda administrar dosis más elevadas.59,60,67 Algunos pacientes han sido tratados con dosis de hasta 1 600 mg/día, con buena tolerancia y sin efectos secundarios adicionales.79 En otras formas de candidiasis como la candidiasis hepatoesplénica, el tratamiento con fluconazol también ha mostrado resultados benéficos.80,81 Otras especies de Candida son primariamente resistentes al fluconazol, como la C. krusei, por lo que no se recomienda su administración en estos casos.82 La segunda generación de triazoles recientemente introducidos en el mercado está integrada por el voriconazol y el posaconazol. El voriconazol tiene una estructura derivada del fluconazol. Su espectro es más amplio que el del fluconazol, tiene buena actividad contra las especies de

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

553

Cuadro 39--7. Diferentes hongos patógenos y su sensibilidad a los diferentes antifúngicos Fluconazol

Itraconazol

Flucitosina

Anfotericina B

Caspofungina

Voriconazol

Posaconazol

+++ +++ +++ ++ -+++ +++ +++

+++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++

+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

+++ +++ +++ +++ +++ -++ +++

+++ +++ + +++ +++ +++ +++ --

+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

--

+++

+++

+++

+++

+++

Hystoplasma capsulatum

+++

+++

+++

--

+++

++

Coccidioides immitis

+++

+++

--

--

+++

+++

Blastomyces dermaditidis

++

+++

+++

--

+++

--

Penicillium marneffei

++

+++

+++

--

+++

--

Sporothrix schenckii

++

+++

+++

--

--

--

Phaeohyphomycetes

+

+++

--

--

+++

+++

Zygomycetes Fusarium Scedosporium prolificans

----

----

++ + +

----

-++ --

++ +++ --

C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei C. lusitaneae C. guillermondii Cryptococcus neoformans

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Aspergillus spp.

Candida resistentes al fluconazol83--85 y es el antifúngico de elección para el tratamiento de la aspergilosis invasiva.86 Asimismo, posee buena actividad contra la Blastomyces dermaditidis, la Fusarium spp. la y Penicillium spp.83--85 Existe en formulación oral con una posología de 400 mg/12 h y también en formulación intravenosa, la cual se administra en una dosis de carga de 6mg/kg/12 h por VI el primer día y los días siguientes a razón de 4 mg/kg/12 h por VI. Los efectos secundarios más frecuentes son alteración de la visión y alteraciones en las pruebas hepáticas, aunque éstas son menos frecuentes. Otro compuesto de este grupo es el posaconazol, cuya estructura se deriva del itraconazol y tiene un espectro más amplio que el voriconazol, debido a su actividad contra el grupo de los hongos zygomicetes.83,84 Por el momento existe sólo en presentación oral con una posología de 400 mg/12 h. Su eficacia ha sido

554

Sepsis

(Capítulo 39)

demostrada en diferentes estudios clínicos,87,88 presenta una muy buena tolerancia con un bajo porcentaje de efectos secundarios y origina pocas interacciones medicamentosas. La formulación intravenosa está en fase de desarrollo clínico. Un tercer compuesto de este grupo es el isavucanozol, que se encuentra en fase avanzada de desarrollo clínico y estará disponible en un futuro próximo.

Equinocandinas Las equinocandinas son una nueva clase de medicamentos antifúngicos. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la síntesis de 1,3--C--glucan, elemento fundamental en la constitución de la pared celular, que permite mantener la rigidez de la misma. En su ausencia, la pared celular se debilita, pierde impermeabilidad y hay una pérdida hidroelectrolítica, cuyas consecuencias son la inestabilidad osmótica y la muerte celular. El 1,3--C--glucan no está presente en los tejidos de los mamíferos, lo cual le confiere una actividad antifúngica selectiva para los hongos con pocos efectos deletéreos en el paciente. Posee un amplio espectro con buena actividad contra las diferentes especies de Candida89 y ha demostrado muy buenos resultados clínicos en su estudio comparativo con la anfotericina B.90Se considera una alternativa en el caso de la aspergilosis refractaria.91 Tiene muy buena tolerancia y muy escasos efectos secundarios,92 y se ha demostrada su actividad en presencia biofilms.93 Otra equinocandina es la anidulafungina, que ha demostrado muy buena eficacia en el tratamiento de enfermedades causadas por Candida spp. en dosis de 100 mg/día.95 En un estudio comparativo, presentó una eficacia similar a la del fluconazol.94 Tiene una muy buena tolerancia y menos efectos secundarios que las demás equinocandinas. Un tercer medicamento de este grupo es la micafungina, que ha demostrado eficacia en los estudios clínicos realizados en la indicación de candidiasis invasiva.95 En un estudio clínico se comparó la eficacia y la tolerancia de la micafungina en dosis de 100 y de 150 mg/día por VI con la de la caspofungina. Los resultados del estudio mostraron una eficacia y tolerancia similares.96 La micafungina demostró también una eficacia similar a la de la anfotericina en forma lipídica para el tratamiento de la candidiasis invasiva.97

Terapia de combinación El tratamiento combinado de compuestos antifúngicos se ha utilizado en casos de terapia de última posibilidad en pacientes con infecciones refractarias; es decir, en los casos que no responden al tratamiento o presentan una intolerancia,98

Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

555

y no como una indicación primaria para el tratamiento de la candidiasis invasiva. Un estudio comparativo entre el fluconazol más anfotericina B vs. fluconazol y placebo en pacientes no neutropénicos ha mostrado resultados similares en cuanto a su eficacia.99 Se realizaron varios estudios en los pacientes con enfermedades oncohematológicas con tratamiento combinado para el control de la aspergilosis invasiva.100,101 Hasta ahora no hay pruebas que indiquen que el tratamiento combinado en los pacientes no neutropénicos pueda administrarse como tratamiento de primera elección para el manejo de la candidiasis invasiva.

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Candidiasis invasiva en los pacientes no neutropénicos

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560

Sepsis

(Capítulo 39)

91. Maertens J, Raad I, Petrikos G et al.: Caspofungina Salvage Aspergillosis Study Group. Efficacy and safety of caspofungina for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004 ;39:1563--1571. 92. Kuhn DM, George T, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoum MA: Antifungal susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of anfotericina B lipid formulations and echinocandins. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1773--1780. 93. Sable CA, Nguyen BY, Chodakewitz JA, DiNubile MJ: Safety and tolerability of caspofungina acetate in the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis 2002;4:25--30. 94. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al.: Anidulafungina versus fluconazol for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356:2472--2482. 95. Krause DS, Reinhardt J, Vazquez JA et al.: Anidulafungina Invasive Candidiasis Study Group. Phase 2, randomized, dose--ranging study evaluating the safety and efficacy of anidulafungina in invasive candidiasis and candidemia. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2021--2024. 96. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF et al.: Micafungina versus caspofungina for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883--893. 97. Kuse ER, Chetchotisakd P, Runke M et al.: Micafungina versus liposomal anfotericina B for candidemia and invasive candidiasis:a phase III randomized double--blind trial. Lancet 2007;369:1519--1527. 98. Ostrosky ZL, Kontoyiannis D, Raffalli J et al.: International, open--label, non comparative, clinical trial of micafungina alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:654--661. 99. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW et al.: A randomized and blinded multicenter trial of high--dose fluconazol plus placebo versus fluconazol plus anfotericina B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36: 1221--1228. 100. Rieger CT, Ostermann H, Kolb HJ et al.: A clinical cohort trial of antifungal combination therapy:efficacy and toxicity in haematological cancer patients. Ann Hematol 2008. (Próxima publicación). 101. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE et al.: Efficacy and toxicity of caspofungina in combination with liposomal anfotericina B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003;98:292--299.

40 Sepsis neonatal Victoria Lima Rigel, Martha Patricia Márquez A.

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DEFINICIONES El término síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) fue acuñado por el Colegio Americano de Tórax y la Sociedad de Medicina Crítica (ACCP/ SCCM 1992).1 El SIRS es una respuesta a los mediadores intrínsecos que puede originarse por diferentes condiciones clínicas, como quemaduras, trauma, cirugía e infecciones.2 Esta respuesta se manifiesta clínicamente con dos o más de las siguientes alteraciones: temperatura > 38 _C o < 36 _C, taquicardia > 180x’ o bradicardia 30 000 mm3 de leucocitos o leucopenia < 5 000 mm3 de leucocitos. La sepsis se define como la presencia de SIRS más una infección localizada, en presencia o ausencia de bacterias en sangre. La sepsis grave se vincula con hipoperfusión, hipotensión y disfunción orgánica; la hipoperfusión puede estar relacionada con acidosis láctica, oliguria y alteraciones en el estado de conciencia. El choque séptico se define como hipoperfusión e hipotensión después de una adecuada reposición de líquidos. El síndrome de disfunción orgánica consiste en la falla de dos o más órganos por un periodo de más de 24 h.3

561

562

Sepsis

(Capítulo 40)

CLASIFICACIÓN La sepsis se clasifica en temprana (< 72 h de vida Stoll)4,5 y tardía (> 72 h de vida).6

FACTORES DE RIESGO Perinatales Presencia de patología materna, como diabetes, drogadicción, autoinmunidad, enfermedades de transmisión sexual, infección de las vías urinarias, insuficiencia istmicocervical, ruptura prolongada de membranas y corioamnioítis.7,8

Neonatales Incluyen intubación endotraqueal, catéteres, nutrición parenteral prolongada, ayuno prolongado, malformaciones congénitas mayores, antibióticos de amplio espectro e inmadurez del sistema inmunitario, ya que la inmunoglobulina A secretoria está ausente durante el nacimiento y en los neonatos de término se produce rápidamente, no así en los pretérmino; el paso de inmunoglobulina G a través de la placenta se incrementa en el último trimestre del embarazo y los neonatos menores de 30 semanas de gestación tienen sólo 50% de la inmunoglobulina que se tiene en la edad adulta; la función de las células T es adecuada, pero en los neonatos con peso extremadamente bajo las infecciones por hongos son un problema grave. La función de los neutrófilos es satisfactoria, pero la cantidad de neutrófilos está reducida. La actividad del complemento en los neonatos de término está disminuida 50% respecto de los adultos y en los neonatos pretérmino los niveles son más bajos. Lo más importante para evitar la sepsis es la prevención, mediante el conocimiento de los factores de riesgo, el lavado de manos antes y después de explorar a la paciente, lo cual evita la diseminación de bacterias.

ETIOLOGÍA La sepsis temprana es una infección bacteriana que puede originarse in utero por vía hematógena a través de la placenta o por vía ascendente durante el trabajo de

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Sepsis neonatal

563

parto o el parto mismo, debido a una ruptura prolongada de membranas Las bacterias más comunes son las grampositivas, como la Lysteria monocytogenes o el Streptococcus del grupo B; otras bacterias gramnegativas, como la E. coli, infectan las vías urinarias de la madre y pueden transmitirse por vía hematógena;9 generalmente en 85% de los casos el diagnóstico se hace en las primeras 24 h. La Lysteria monocytogenes se adquiere al ingerir alimentos contaminados, como pollo mal cocido o leche sin pasteurizar; esta bacteria puede crecer a una temperatura de 4 a 8 _C y sólo se muere cuando los alimentos se pasteurizan o cosen bien; la presencia de meconio es altamente sugestiva de listeriosis, como se presentó en la serie Becroft, donde se confirmaron por hemocultivo 8 de 13 casos.10 El Streptococcus del grupo B tiene una frecuencia en EUA de 1.8 casos por cada 1000 nacidos vivos y es una de las causas más comunes de sepsis temprana; esta bacteria coloniza la vagina y el neonato se coloniza entre 40 y 70% de los casos al pasar por el canal del parto, aunque sólo 1% se infectan. Las bacterias gramnegativas, como la E. coli, tienen una incidencia de 3.2 a 6.8 por cada 1000 nacidos vivos de muy bajo peso.4 La sepsis tardía es una infección bacteriana que se adquiere a través de los sitios de invasión, como catéteres, nutrición parenteral prolongada cánula endotraqueal, ventilación mecánica o sitios de punción; la selección de patógenos al utilizar antibióticos de amplio espectro puede originar infecciones por hongos. Las bacterias que producen la sepsis tardía pueden ser grampositivas, como Staphylococcus coagulasa negativo y Staphylococcus aureus, Enterococcus sp., gramnegativos, como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, y hongos como Candida albicans.6 La sepsis tardía también puede adquirirse en la comunidad, cuando el neonato se da de alta a su domicilio; las bacterias que la originan son las que infectan o colonizan a los contactos, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, entre otros.

FISIOPATOLOGÍA Los lisados de las bacterias gramnegativas liberan lipopolisacáridos y las grampositivas ácido lipoteicoico, los cuales forman complejos con las proteínas, que se unen a la superficie de los macrófagos y a los receptores toll--like, que envían la señalización a las células para la liberación de citocinas proinflamatorias: factor tumoral, interleucinas 1,6 y 12, e interferón gamma, que activan la cascada de coagulación; éstas actúan directamente sobre los órganos o a través de mediadores secundarios, como el óxido nítrico, los tromboxanos, los leucotrienos, el

564

Sepsis

(Capítulo 40) LPS--Ácido lipoteicóico +

Bacterias lisadas Macrófagos

LPS--LPS complejo proteico de unión

+ Receptores CD14 CD11/CD18 TLR-2/TLR--4

FNT, IL--1, IL--12, IL6, INF gamma

Activación de la cascada de coagulación Cuagulación diseminada

Prostaglandinas, leucotrienios

Activación del complemento

Diseño endotelial

Falla orgánica múltiple Figura 40--1. Tomado de N. R. Chamberlain: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) to bacterial sepsis with shock.

factor activador de plaquetas, las prostaglandinas y el complemento; también pueden liberar el factor tisular y el depósito de fibrina en las células endoteliales, desencadenando coagulación intravascular diseminada; los coágulos obstruyen los vasos sanguíneos y la perfusión de los órganos se ve afectada, produciendo falla orgánica múltiple. El resultado de la liberación de esta cascada produce un desequilibrio ente los mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios, y coagulación sobre la fibrinólisis (figura 40--1). La trombosis microvascular, la hipoperfusión, la isquemia y la lesión tisular llevan a un choque séptico severo y a una disfunción orgánica múltiple, cuyo descontrol puede originar la muerte.11

Sepsis neonatal

565

CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico es inespecífico, ya que los signos y síntomas pueden confundirse con problemas metabólicos y en los neonatos en estado crítico es imposible efectuar un diagnóstico diferencial antes del aislamiento de la bacteria en sangre. Los signos y síntomas más frecuentes son distermia, taquicardia, dificultad respiratoria, hipoactividad o irritabilidad, hepatomegalia, esplenomegalia, apnea, residuo gástrico con o sin distensión abdominal y cambios de coloración (coloración “terrosa” y marmórea, e ictericia).

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COMPLICACIONES El evento más grave de las sepsis es el choque séptico, donde la detección oportuna de las diferentes fases llevará a un tratamiento acertado y un resultado favorable. En la fase caliente disminuye la perfusión, el llenado capilar es normal, los pulsos son saltones y disminuye la uresis < 1 mL/kg/h. En la fase fría disminuye la perfusión, el llenado capilar es lento (> 2 seg), los pulsos están disminuidos, la piel marmórea y las extremidades frías, y disminuye la uresis < 1 mL/kg/h. En el choque resistente a la dopamina persisten los datos clínicos aun después de administrar líquidos y dopamina en infusión de 10 Ng/kg/min durante una hora. El choque resistente a las catecolaminas persiste aun cuando se haya administrado adrenalina o noradrenalina. El choque refractario este persiste después de administrar agentes inotrópicos, vasopresores, vasodilatadores, calcio, hormonas tiroideas e hidrocortisona, y mantener la homeostasis en glucosa. El éxito del tratamiento para esta complicación es el monitoreo de la temperatura, la saturación de oxígeno preductal y posductal, y del catéter intraarterial, así como de la toma de presión arterial sistémica, electrocardiografía, pH arterial, gasto urinario, glucosa y calcio.12 Cuando el choque no se resuelve se origina falla orgánica múltiple y ocurre la muerte. Otra de las complicaciones son los trastornos en la coagulación, que pueden abarcar desde trombocitopenia grave hasta coagulación intravascular diseminada.

DIAGNÓSTICO La regla de oro para el diagnóstico de sepsis es el hemocultivo positivo, que puede reportarse hasta después de 48 h; sin embargo, en la mayoría de los pacien-

566

Sepsis

(Capítulo 40)

tes se tiene la sospecha clínica, que se apoya mediante los exámenes de laboratorio de biometría hemática —leucocitos > 30 000 o < 5 000 mm3—, relación de bandas de neutrófilos > 0.2, plaquetas < 150 000 mm3 y proteína C reactiva > 0.50 mg/dL o = 14 mg/L; en los neonatos prematuros los valores pueden estar normales debido a la inmadurez inmunológica, pero esta falta de respuesta indica un mal pronóstico.13 Por desgracia, el asilamiento en sangre de las bacterias por hemocultivo en un gran porcentaje es negativo, ya que en la ruptura prolongada de membranas o en la corioamnioítis las madres reciben antibiótico y esto destruye las bacterias imposibilitando su aislamiento; por ello se buscan otras alternativas para la amplificación de fragmentos de bacterias, aunque estén muertas; un ejemplo son algunas pruebas rápidas, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), donde se utilizan oligonucleótidos que amplifican una región muy conservada de las bacterias —del gen 16SrARN—, lo cual comprueba la presencia de bacterias en sangre, incluso muertas; se utilizan oligonucleótidos para la detección de bacterias específicas: Salmonella, E. coli, Enterobacter, Pseudomonas, Klebsiella, etc. Esta prueba que amplifica con oligos específicos se llama PCR en tiempo real y otra de sus características es que determina el número de copias.14--18 Cuando se sospecha sepsis se deben monitorear los focos infecciosos, como infección de las vías urinarias mediante un examen general de orina si ésta indica infección; se solicitan un urocultivo y una radiografía de tórax para descartar neumonía, así la toma de líquido cefalorraquídeo para descartar infección en el sistema nervioso central. Otros focos infecciosos a considerar incluyen la piel, los huesos y el tubo digestivo.

Mortalidad De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, de 130 millones de bebés que nacen cada año, cerca de 4 millones mueren y de éstos 36% se deben a infección.19

Tratamiento El tratamiento de la sepsis está dirigido a mantener un equilibrio metabólico y nutricional adecuado; el soporte ventilatorio tiene la función de logar un estado ácido--básico óptimo y el aporte hidroelectrolítico se proporciona de acuerdo con las condiciones dinámicas de la sepsis. El mantenimiento de la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea, la perfusión normal y la saturación en la vena cava superior > 70%, el llenado capilar < 2 seg, la saturación periférica de oxígeno > 95% y una diferencia < 5% entre la saturación preductal y posductal aseguran la estabilidad hemodinámica.

Sepsis neonatal

567

Cuadro 40--1. Amikacina Semanas de gestación

Edad posnatal (días)

Dosis (mg/kg)

Intervalos (horas)

$ 29*

0a7 8 a 28  29 0a7 8 Cualquier edad posnatal

18 15 15 18 15 15

48 36 24 36 24 24

30 a 34  35

* Asfixia significativa; conducto arterioso; tratamiento con indometacina.

El tratamiento de la sepsis se puede dividir en cuatro grandes rubros: 1. 2. 3. 4.

Estabilización inmediata del paciente. Tratamiento específico para las bacterias u hongos que originan la sepsis. Tratamiento para el choque. Empleo de adyuvantes.

Estabilización inmediata del paciente El tratamiento inmediato del paciente con sepsis consiste en asegurar la vía área permeable, para permitir una oxigenación óptima de los tejidos, en mantener la circulación para lograr una perfusión adecuada (presión arterial y frecuencia cardiaca) y en controlar la temperatura y la función renal.

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Tratamiento específico para las bacterias u hongos que originan la sepsis Para la sepsis temprana el esquema inicial indicado implica el uso de ampicilina de 25 a 50 mg/kg/día dividida en dos dosis cada 12 h, más un aminoglucósido, como la amikacina o la gentamicina, cuya dosis dependerá de las semanas de gestación (NeoFaxR)20 y una vez asilada la bacteria y su sensibilidad se indicará sólo el antibiótico sensible (cuadro 40--1). Para la sepsis tardía el tratamiento depende del ecosistema que predomine en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Para el Staphylococcus coagulas negativo el tratamiento de elección es la vancomicina en dosis de acuerdo con la edad gestacional (NeoFaxR) (cuadro 40--2).20 Para la Klebsiella pneumoniae multirresistente el tratamiento de elección consiste en cefepime en dosis de 30 mg/kg cada 12 h $ 14 días, 50 g/kg cada 12 h > 14 días con dosis para meningitis cada ocho horas; se puede utilizar meropenem en dosis de 20 mg/kg cada 12 h, con dosis para meningitis de 40 mg/kg cada ocho horas. El tratamiento para el Staphylococcus aureus consiste en oxacilina, mientras que para hongos, como Candida albicans puede darse fluconazol, anfotericina B o caspofungina.

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Sepsis

(Capítulo 40)

Cuadro 40--2. Vancomicina Semanas de gestación

Edad posnatal (días)

Intervalo (horas)

$ 29

0 a 14 > 14 0 a 14 > 14 0a7 >7 Cualquier edad

18 12 12 8 12 8 6

30 a 36 37 a 44  45

Las dosis y días de administración del antibiótico se deben ajustar si existe infección en el sistema nervioso central. Tratamiento del choque El objetivo del tratamiento del choque es mantener la presión de perfusión por arriba del punto crítico, para obtener un flujo adecuado para los órganos; los riñones constituyen el segundo órgano que recibe el flujo sanguíneo más alto, por lo que la cuantificación de la uresis y la depuración de creatinina sirven como indicadores de presión de perfusión. El tratamiento inicial está encaminado a mantener el flujo sanguíneo de los órganos vitales, por lo que la reposición de líquidos en los neonatos con hipovolemia es primordial; en los neonatos normovolémicos el uso de cargas aumenta la precarga y, por lo tanto, el gasto cardiaco. Los cristaloides son los más utilizados para la reposición de líquidos, entre los cuales se prefiere la solución salina isotónica para los neonatos en una dosis de 10 mL/kg, que puede repetirse si es necesario; en este punto es importante corregir la hipoglucemia o la hipocalcemia, y si el choque es refractario a la reposición de líquidos, el siguiente paso es el uso de aminas vasoactivas, como la dopamina y la dobutamina. La dopamina es una catecolamina endógena con efecto dopaminérgico (5 Ng/kg/min), C--adrenérgico (de 5 a 10 Ng/kg/min) y B--adrenérgico (de 10 a 20 Ng/kg/min), que actúa sobre la precarga, la contractilidad miocárdica y la poscarga, y causa vasoconstricción al liberar norepinefrina de las vesículas del sistema simpático. Los pacientes mayores de seis meses de edad no tienen desarrollada la función de las vesículas, por lo que los neonatos con choque resistente a la dopamina generalmente responden a la norepinefrina o a altas dosis de epinefrina.12 Cuando se utiliza dopamina se monitorean los electrólitos, como los de fósforo y sodio, que se excretan a través del riñón. La dopamina incrementa el efecto diurético de la aminofilina y la furosemida, tiene efectos sobre las hormonas, como la prolactina y la tirotropina,21 se metaboliza en el hígado por la monoaminooxidasa y se elimina a través del riñón.

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Sepsis neonatal

569

La dobutamina es una amina sintética simpaticomimética cardioselectiva que estimula directamente los adrenorreceptores C del miocardio; su principal actividad es inotrópica, con efecto cronotrópico limitado y con un efecto impredecible sistémico y en las resistencias vasculares pulmonares, por lo que debe utilizarse con precaución en los paciente con conducto arterioso y baja presión diastólica.22,23 En otros estudios se utiliza la dobutamina en los neonatos con conducto arterioso más dopamina cuando la presión arterial está disminuida.24 La dobutamina se excreta en la orina. En los neonatos con presión arterial baja se prefiere iniciar con la corrección de líquidos y posteriormente administrar dopamina; cuando la presión continúa baja a pesar del uso de las aminas en dosis mayores de 15 Ng/kg/min, se habla de resistencia a la dopamina, por lo que se puede utilizar adrenalina o noradrenalina. La adrenalina tiene efectos B--adrenérgico y C--adrenérgico, efectos inotrópicos y vasoconstrictores, con efectos adversos que ocasionan la disminución del flujo renal y mesentérico, arritmia, aumento en el lactato e hipocalemia; la dosis de inicio de 0.1 Ng/kg/min y la dosis máxima de 1 Ng/kg/min a esta dosis, puede producir daño miocárdico irreversible por ruptura del sarcolema y pérdida de la arquitectura de las mitocondrias.25 En los estudios que se han efectuado para comparar la dopamina y la adrenalina no se ha encontrado una diferencia significativa en su efecto adrenérgico ni vasodilatador cerebral, aunque se refiere aumento en los niveles del lactato cuando se utiliza adrenalina, quizá por su acción C2 que incrementa los niveles de glucosa en la sangre.26--28 La adrenalina se excreta a través de la orina. La noradrenalina aumenta la presión arterial sistémica y la disponibilidad del oxígeno a los tejidos sin efectos adversos en el flujo sanguíneo, y actúa en los receptores B y C; asimismo, puede disminuir la mortalidad al corregir la hipotensión, mejorar el flujo urinario y disminuir el lactato; para evitar vasoconstricción excesiva debe optimizarse su dosis;29 la dosis de inicio es de 0.05 Ng/kg/min. La noradrenalina se elimina en los riñones. La semejanza bioquímica de estas moléculas explica sus mecanismos de acción similares (figura 40--2). Los esteroides pueden administrarse en el choque resistente a catecolaminas o en la insuficiencia adrenal secundaria a la inmadurez del eje hipotálamo--hipófisis--adrenal; esta última es transitoria y en la mayoría de los casos la respuesta a estímulos exógenos de la glándula suprarrenal es normal a los 14 días de vida; en los neonatos extremadamente prematuros la respuesta puede presentarse hasta la tercera semana de vida. Uno de los mecanismos de acción de los esteroides es la inducción de los receptores adrenérgicos cardiovasculares y de los componentes del sistema de segundos mensajeros a nivel de los receptores betaadrenérgicos; hay destrucción lisosomal y para revertir este proceso se requiere la síntesis de proteínas, los esteroides aumentan la expresión y densidad de los receptores

570

Sepsis

(Capítulo 40)

Fenilalanina

CH2

CH

NH2

OOOH

Tirosina

HO

CH2

HO

CH2

CH2

HO

CH

NH2

OOOH

HO Dopamina

NH2

OOOH

HO Dopa

CH

CH2

NH2

HO Norepinefrina

HO

CHOH

CH2

NH2

CHOH

CH2

NH

HO Adrenalina

HO

CH3

Figura 40--2. Metabolismo de las catecolaminas.

en pocas horas, lo cual incrementa la síntesis de nuevos receptores proteicos ensamblados a la membrana, que revierte el efecto de desensibilización de los receptores de catecolaminas por la exposición prolongada de los mismos. Estas acciones mejoran la respuesta vascular a las catecolaminas endógenas y exógenas, elevando la presión arterial.30 Los glucocorticoides inhiben la enzima metiltransferasa, que disminuye a su vez la utilización de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas e incrementa los niveles en plasma de las catecolaminas. Las dosis farmacológicas de esteroides activan receptores específicos membranales incrementando el calcio citoplasmático en el miocardio y en la musculatura vascular, mientras que los corticoides inhiben la producción de prostaciclinas y de la enzima oxidonitrico-

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Sepsis neonatal

571

sintetasa, limitando la vasodilatación asociada con la respuesta inflamatoria, mejoran la integridad capilar e incrementan el volumen sanguíneo al disminuir la fuga capilar.31 La insuficiencia adrenal primaria ocurre en los neonatos pretérmino con infección grave o en los prematuros con enfermedad pulmonar crónica y tratamiento con esteroides durante un tiempo prolongado; sin embargo, se puede presentar en los neonatos de extremadamente bajo peso en las primeras semanas de vida sin complicaciones graves.32 La dosis de los esteroides dependen del que se elija; si es dexametasona, se puede iniciar con 0.1 mg/kg, seguido de 0.05 mg/kg intravenoso cada 12 h por 5 dosis adicionales si se continúa con vasopresores  8 Ng/kg/min. En un estudio,33 dos horas después de iniciada la primera dosis de dexametasona, la presión arterial se incrementó a cifras normales y permaneció elevada hasta 24 h después del tratamiento; los inotrópicos disminuyeron paulatinamente a partir de la sexta hora del inicio de la dexametasona y el flujo urinario se incrementó. En el empleo de hidrocortisona se reporta una variación en la dosis: puede utilizarse una dosis de 1 mg/kg/d dos veces al día de 1 a 3 días; en los neonatos con síndrome de fuga capilar o cursos previos de esteroides la dosis es de 3 a 6 mg/ kg/d dos veces al día durante dos o tres días; en los bebés que se siguió este protocolo la presión arterial se incrementó dos horas después de haber administrado la hidrocortisona y continuó estable seis horas después, aunque la dosis de inotrópicos disminuyó significativamente después de 12 a 24 h de administrada la hidrocortisona y el flujo urinario se incrementó.30 La dosis de hidrocortisona de inicio de 2 mg/kg seguida de cuatro dosis de 1 mg/kg cada 12 h incrementa la presión arterial y permite la disminución de los vasopresores, según el estudio de Noori.34 La dosis de hidrocortisona puede extrapolarse a mg/m2 y administrarse de 30 a 30--100 mg/m2 por día, dividido en cuatro dosis.35 En estudios de metaanálisis se puede observar una reducción de hasta 20% de la mortalidad y una respuesta hemodinámica favorable.36 Los efectos adversos ocasionados por la administración de hidrocortisona o dexametasona en neonatos pretérmino con hipotensión resistente se observan en los prematuros de extremadamente bajo peso expuestos a dosis elevadas y prolongadas de esteroides, e incluyen un incremento del riesgo de infección por Candida;37 sin embargo, no se refieren otros efectos, como hiperglucemia, glucosuria o complicaciones gastrointestinales. Adyuvantes Inmunoglobulina G parenteral La sepsis neonatal temprana y la tardía tienen una morbilidad y mortalidad elevadas. El transporte materno de inmunoglobulinas ocurre principalmente en la tri-

572

Sepsis

(Capítulo 40)

gésima segunda semana de gestación y la síntesis endógena ocurre varios meses después del nacimiento. La inmunoglobulina intravenosa se une a los receptores de la superficie de las células para proveer opsonización, activar complemento y quemo luminiscencia de los neutrófilos; en teoría pueden disminuir la morbilidad y la mortalidad por infecciones. Algunos autores la indican en neonatos con sepsis neonatal, neutropenia grave y choque séptico en una dosis única de 750 mg/k.38 En algunos estudios multicéntricos no se ha demostrado una disminución de la morbimortalidad con la administración de inmunoglobulina G.39,40

Factor estimulante de colonias de granulocitos La neutropenia es uno de los factores de riesgo significativos en la muerte por sepsis neonatal. Con cifras de neutrófilos < 500 NL se puede utilizar el factor estimulante de colonias de granulocitos, con dosis de 5 a 10 Ng/kg/d de rhGM--CSF hasta que los neutrófilos se eleven a 1 000/mm3. Estos factores son producto de la biotecnología y uno de ellos, el filgrastim (NeupogenR), se expresa en la E. coli, por lo que no está glucosilado, lo cual lo hace más inestable a las proteasas y a los cambios de temperatura. La presencia de azúcares aumenta la afinidad a los receptores. El lenograstim (GranocyteR) se expresa en ovarios de hámster, tiene una estructura muy similar a la del factor humano, está glucosilado y su afinidad para los receptores es tres veces mayor que los no glucosilados.41 En un metaanálisis de Brenstein y col. la indicación del rhGM--CSF fue la neutropenia, definida con criterios que iban desde < 1 500/NL hasta < 5 000/NL; las dosis del factor variaron de 1.0 a 10.0 Ng/kg/d en un periodo de 3 a 14 días. En este análisis no se encontró una diferencia significativa en la mortalidad en relación con los controles.42

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Sepsis neonatal

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Sepsis

(Capítulo 40)

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41 Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis grave Martha P. Márquez Aguirre, Patricia Zárate Castañón, Sandra L. Lizárraga L, Alfredo Gutiérrez Hernández, Victoria Lima R, Valente Aguilar Zinser

OBJETIVOS S Conocer el impacto que tiene la sepsis y sus diferentes estadios clínicos en la morbimortalidad de los niños con enfermedad crítica. S Establecer los criterios actuales para el tratamiento integral de los pacientes pediátricos con sepsis grave.

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INTRODUCCIÓN A pesar de que varias intervenciones han mostrado efectividad para disminuir la frecuencia de sepsis —esquemas de vacunación, el uso de antibióticos en neonatos con sospecha de sepsis, erradicación de la neumonía, la diarrea y el paludismo, como causas de muerte entre la niñez—, ésta continúa siendo una causa predominante de morbimortalidad en todos los niños del mundo.1,2 Por otro lado, ha aumentado el número de pacientes con enfermedades crónicas vinculadas con alteraciones en el sistema inmunitario que se complican con procesos sépticos, como la falta de madurez, el cáncer, los trasplantes de órganos y las inmunodeficiencias, los cuales son factores que han propiciado procesos infecciosos graves en los pacientes hospitalizados. Para los fines del presente trabajo se utilizarán las definiciones propuestas en los consensos del American College of Chest Physicians (ACCP), la Society of 575

576

Sepsis

(Capítulo 41)

Critical Care Medicine (SCCM) 1992, la Internacional Sepsis Definitions Conference 2003 la Internacional Pediatric Sepsis Consensus Conference 2005.3,5

EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS GRAVE EN NIÑOS A pesar de la extensa investigación que se ha realizado en busca de la etiología y la epidemiología de la sepsis grave, poco se conoce en el grupo pediátrico. En el estudio de Watson,6 realizado en varios centros hospitalarios de la Unión Americana, se reportaron 1 586 253 niños hospitalizados menores de 19 años de edad, de los cuales 9675 pacientes cumplieron con los criterios de sepsis grave, conformando la cifra de 42 364 casos por año a nivel nacional. La incidencia fue mayor entre los lactantes (5.16 casos por cada 1 000) y menor entre los niños de 10 a 14 años (0.20 por cada 1 000). En relación con el género, se reporta que la sepsis grave fue 15% más frecuente en los hombres que en las mujeres. La mortalidad hospitalaria reportada fue de 10.3% y a nivel nacional se reportaron 4 383 muertes por año. Hasta 49% de los casos de sepsis grave se presentaron en niños con enfermedad crónica subyacente y 22.9% correspondieron a recién nacidos de bajo peso al nacer. El foco más frecuente de infección correspondió a los procesos respiratorios, con 37%, y a bacteriemias primarias, con 25%. El promedio de días estancia fue de 31, con unos costos de hasta 1 970 millones de dólares al año. 700

602

578

600

Total de pacientes

500 400

Egresos UTI

302

Sepsis

300 200 100

117

16%

20%

100 0

2006

2007

40 13% 2008

Figura 41--1. La sepsis como causa de ingreso UTIP. INP

Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis

577

Mortalidad UTIP INP Mortalidad 2006

20

Mortalidad 2007

18

2008

16

2007

14 %

12 10 8 6 4 2 0

2006 2008 Ene. Feb. Mar. Abr. May.

Jun

Jul.

Ago. Sep. Oct.

Nov. Dic.

Figura 41--2. Mortalidad en pacientes con sepsis grave y choque séptico.

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En el Departamento de Terapia Intensiva del Instituto Nacional de Pediatría se realizó una revisión entre 2006 y junio de 2008, con una duración de 30 meses. En este periodo se presentaron 1482 egresos de la unidad de cuidados intensivos, de los cuales 266 tuvieron como motivo de ingreso sepsis en alguno de sus estadios evolutivos, lo cual representa 17% de las causas de ingreso en los últimos tres años en la unidad de cuidados intensivos (figura 41--1). En 2006 la mortalidad era de 8%, pero en 2008 disminuyó a 5.7% (figura 41--2).

Detección e identificación del niño con sepsis En 1991 la American College of Chest Physicians (ACCP) y la Society of Critical Care Medicine (SCCM) convocaron a una conferencia de consenso para establecer definiciones que unificaran criterios para el diagnóstico y tratamiento de la sepsis y sus diversas etapas.3 En 2001 se evaluó nuevamente el documento, pero no se encontraron pruebas que apoyaran algún cambio en las definiciones de sepsis; sin embargo, se estableció la importancia del empleo de biomarcadores para el diagnóstico precoz de la sepsis.4 En 2005 apareció la primera publicación pediátrica relacionada con definiciones de sepsis y sus diversas fases evolutivas,5 donde se modificaron los criterios

578

Sepsis

(Capítulo 41)

Cuadro 41--1. Criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica* Temperatura central Frecuencia cardiaca

> 38.5 _C o < 36 _C S Frecuencia cardiaca promedio > 2 desviaciones estándar por arriba de la media para la edad (en ausencia de estímulos externos, medicamentos y dolor) S Elevación de la frecuencia cardiaca sin causa aparente de 30 min a 4 h S O para menores de 1 año de edad: bradicardia definida como una frecuencia cardiaca media < 10% para su edad en ausencia de estímulo vagal externo, betabloqueadores o cardiopatía congénita S Bradicardia sin causa aparente durante 30 min

Frecuencia respiratoria

Frecuencia respiratoria > 2 desviaciones por arriba del promedio para la edad o necesidad de ventilación mecánica para un proceso agudo no relacionado con patología neuromuscular o procedimiento anestésico

Leucocitos

S Cuenta leucocitaria menor o mayor a los rangos referidos para la edad (descartando leucopenia inducida por quimioterapia) S Mas de 10% de bandas

Fuente: B. Goldstein: International Pediatric Sepsis Consensus Conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Ped Crit Care Med 2005;6(1):2--8.

de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), para adaptarlos a la edad pediátrica (cuadros 41--1 y 41--2). También se establecieron variables clínicas definidas de acuerdo con el comportamiento fisiológico de los niños según el grupo de edad al que pertenecen. Se propusieron seis grupos etarios para establecer las variables vitales y de laboratorio: recién nacidos (de 0 días a 1 semana), neonatos Cuadro 41--2. Definiciones de sepsis y sus diversos estadios Infección

Sepsis Sepsis grave

Choque séptico

S Sospecha o evidencia de proceso infeccioso (cultivo de secreción corporal, tinción o reacción en cadena de polimerasa) causada por cualquier patógeno S Presencia de síndrome clínico asociado con una alta probabilidad de infección Evidencia de infección; implica hallazgos detectados en la exploración física o en estudios de laboratorio o gabinete (presencia de leucocitos en líquido corporal estéril, perforación visceral, datos radiológicos compatibles con proceso neumónico, presencia de rash purpúrico o petequial o púrpura fulminante) Presencia de SRIS vinculado con infección Sepsis agregada a uno de los siguientes puntos: S Disfunción cardiovascular S Síndrome de dificultad respiratoria aguda S Dos o más disfunciones orgánicas Sepsis vinculada con disfunción orgánica cardiovascular

Fuente: B. Goldstein: International Pediatric Sepsis Consensus Conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Ped Crit Care Med 2005;6(1):2--8.

Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis

579

(de 1 semana a 1 mes de edad), lactantes (de 1 mes a 1 año de edad), preescolares (de 2 a 5 años de edad), escolares (de 6 a 12 años de edad) y adolescentes (de 13 a 18 años de edad).

Diagnóstico de sepsis y sus diversos estadios evolutivos

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Es de primordial importancia la orientación sindromática inicial para la identificación del proceso infeccioso. Se debe establecer si el paciente cumple con los criterios para integrar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y si hay indicios de que el SRIS corresponde a un proceso infeccioso. Aunque en el artículo original de Bone se menciona que las definiciones propuestas pueden aplicarse a la población pediátrica la taquicardia y la taquipnea son síntomas que se presentan con frecuencia en varios procesos patológicos característicos de los niños. La modificación que se propone para el grupo pediátrico es que en la definición de SRIS deben incluirse los cambios en la temperatura y en la cifra de leucocitos y no exclusivamente la presencia de taquicardia o polipnea. Además, en el documento se dan valores numéricos de las variables fisiológicas adaptadas al patrón fisiológico característico de cada grupo etario. En el documento del consenso pediátrico también se evaluaron los criterios para definir la disfunción orgánica en los niños, ya que los parámetros aplicados a los adultos carecían de validación en el grupo infantil. Con base en la sensibilidad y la especificidad de variables extrapoladas de diversas escalas pediátricas, así como en pruebas de laboratorio de disponibilidad clínica, se integraron datos objetivos para definir cada una de las disfunciones orgánicas (cuadro 41--3). Una vez que se diagnostique el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y se confirme que éste obedece a un proceso infeccioso, se procederá a establecer: Diagnóstico microbiológico El aspecto más importante en la evaluación del paciente con sospecha de sepsis implica la toma de cultivos en diferentes sitios: hemocultivo, líquido cefalorraquídeo, orina, heces, secreciones respiratorias, liquido pleural, lesiones cutáneas y líquido sinovial y peritoneal, tomados de preferencia antes del manejo antibiótico. Se debe tener especial cuidado en la técnica de la toma de estos cultivos, ya que un manejo inadecuado constituye la principal causa de falsos positivos. Nunca se debe retardar el inicio de los antibióticos en espera de la toma de los cultivos. Un hemocultivo en general es insuficiente en la búsqueda del germen y dos o más cultivos son adecuados cuando la bacteriemia se debe a un patógeno no contaminante; tres cultivos son adecuados ante la presencia de bacteriemia persistente y cuatro cultivos cuando se sospecha un germen comúnmente contaminante, como el estafilococo coagulasa negativo.

580

Sepsis

(Capítulo 41)

Cuadro 41--3. Criterios de disfunción orgánica Cardiovascular

Respiratorio

Neurológico

Hematológico

Renal Hepático

A pesar de la administración de cargas de volumen con líquidos isotónicos 0/> 40 mL/kg/h, manifestar: a. Hipotensión arterial: S Tensión arterial por debajo del percentil 5 para la edad S Presión arterial sistólica por debajo de dos desviaciones estándar para la edad b. Necesidad de medicamentos vasoactivos para mantener la presión arterial en rangos fisiológicos: S Dopamina: > 5 Ng/kg/min S Dobutamina S Epinefrina S Norepinefrina Cualquiera de éstas independientemente de la dosis c. Presentar dos de las siguientes manifestaciones: S Acidosis metabólica sin causa evidente, con déficit base > 5 mEq/L S Lactato arterial dos veces > al límite normal S Oliguria < 0.5 mL/kg/h S Llenado capilar > 5 seg S Gradiente de temperatura central/periférica > 3 _C S PaO2 / FiO2 < 300 en ausencia de cardiopatía congénita cianógena o enfermedad pulmonar preexistente S PaCO2 > 65 torr o 20 mmHg por arriba del basal S Requerimiento de FiO2 > 50% para mantener una saturación de oxígeno 0/> 92% S Necesidad de ventilación mecánica S Glasgow < 11 S Cambios agudos del estado de conciencia con disminución de más de 3 puntos en la escala de Glasgow S Plaquetas < 80 000 mm3 o S Disminución de 50% del valor basal de plaquetas en los últimos tres días (para paciente hematooncológico crónico) S INR > 2 S Creatinina sérica  2 veces del límite normal para la edad o incremento al doble de la basal S Bilirrubina total  4 mg/dL (excepto en neonatos) S ALT al doble del límite normal para la edad

Fuente: B. Goldstein: International Pediatric Sepsis Consensus Conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Ped Crit Care Med 2005;6(1):2--8.

La cantidad de sangre recomendada por cultivo varía según los diferentes grupos de edad: neonatos de 1 a 2 mL, lactantes de 2 a 3 mL, escolares de 3 a 5 mL y adolescentes de 10 a 20 mL. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha revolucionado el diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Este recurso tecnológico es útil en el diagnóstico de infecciones cuyas bacterias tienen un crecimiento prolongado.7

Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis

581

Identificación del compromiso sistémico El análisis del compromiso sistémico incluye la medición de marcadores de la respuesta inflamatoria en sangre periférica (mediadores endógenos, reactantes de fase aguda) y la presencia de indicadores de alteraciones orgánicas y metabólicas. La mayoría de los indicadores de respuesta inflamatoria sistémica carecen de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de sepsis, pero pueden tener algún valor pronóstico. La procalcitonina liberada de manera conjunta con las citocinas puede ser de valor para el diagnóstico temprano de la sepsis neonatal. La proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular son sensibles, pero inespecíficas, y aparecen después de las primeras 24 h de iniciada la infección. La PCR puede incrementarse por problemas inflamatorios no asociados con infección, lo cual representa una limitante en el diagnóstico de proceso infeccioso. El recuento total de leucocitos tiene una utilidad limitada, ya que también se eleva ante procesos inflamatorios de etiología no infecciosa. Son más específicas en el diagnóstico de infección las alteraciones morfológicas de los neutrófilos (granulaciones tóxicas y presencia de vacuolas), ya que asociadas tienen un valor de predicción.8

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Tratamiento El tratamiento efectivo de la sepsis grave y del choque séptico requiere la detección temprana, la reanimación efectiva, la terapia antimicrobiana oportuna, el drenaje del foco infeccioso, la vigilancia y la instauración de medidas específicas y de soporte vital en apoyo a las disfunciones orgánicas presentes. En el presente análisis se incluyen recomendaciones para los pacientes pediátricos emitidas por diversos consensos internacionales.9,11

SOPORTE HEMODINÁMICO Reanimación inicial La supervivencia de los niños con sepsis depende del tiempo de evolución y del inicio del tratamiento. En un ensayo clínico controlado y aleatorizado, aplicado en niños con choque por dengue, se evidenció que con la reanimación agresiva con líquidos intravenosos administrados en la primera hora se logró la recupera-

582

Sepsis

(Capítulo 41)

ción de 100% de los pacientes. Más de 95% de estos casos presentaron datos clínicos compatibles con choque antes de que se manifestara la hipotensión arterial.12 Varios estudios han sustentado el impacto que tiene la reanimación agresiva con coloides o cristaloides en el pronóstico del niño con choque séptico. En 1991 Carcillo reportó que la mortalidad en los pacientes pediátricos con choque séptico se redujo drásticamente en los niños que recibían reanimación con volúmenes altos en las primeras horas del tratamiento.13 Con base en las evidencias encontradas en la práctica pediátrica, la obtención de un acceso venoso y la reanimación con administración rápida de fluidos es una recomendación que ha tenido impacto en la supervivencia.14,15 Pollard16 reportó que con la implementación de estrategias dirigidas a reconocer tempranamente la infección —en especial la meningococcemia en este estudio— más la reanimación agresiva con soluciones coloides, el apoyo inotrópico durante la primera hora y el traslado temprano a la unidad de cuidados intensivos logró disminuir la mortalidad de 23 a 2.5%. En 2002 la American College of Critical Care Medicine17 reunió a más de 90 expertos mundiales y publicó un documento donde se emitieron recomendaciones basadas en niveles de evidencia para aplicar en el paciente pediátrico, incluidos los recién nacidos con choque séptico. En este artículo también se refirió la importancia de una reanimación rápida en relación con la supervivencia. Estas guías, al igual que otros reportes, indican que los niños con choque séptico deben recibir cargas rápidas a razón de 20 mL/kg con soluciones isotónicas vía intravenosa hasta alcanzar los 60 mL/kg dentro de los primeros 15 min de reanimación durante el choque séptico.18,19 La respuesta hemodinámica se evalúa a través de marcadores del gasto cardiaco, como son frecuencia cardiaca, gasto urinario, llenado capilar y nivel de conciencia. Los pacientes pediátricos compensan la presión arterial con frecuencia cardiaca y vasoconstricción. Por sí misma, la presión arterial no es un buen indicador para evaluar una reanimación adecuada, ya que puede mantenerse a pesar de presentar datos de hipoperfusión. Sin embargo, cuando hay hipotensión arterial se puede manifestar rápidamente un colapso vascular. La aparición de hepatomegalia y de estertores en los niños que están siendo reanimados son indicadores de sobrecarga de volumen y pueden ser signos útiles para guiar la reanimación.20 Metas Se deben lograr durante las primeras seis horas de aparición del choque. La reanimación implica la recuperación de los datos clínicos de una adecuada presión de perfusión tisular sustentada en los siguientes parámetros:

Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis

S S S S S S S S S

583

TAM > 65 mmHg. PVC de 8 a 12 mmHg. Gasto urinario > 1 mL/kg/h. Saturación venosa central de oxígeno (SvO2) > 70 mmHg. Restauración de los datos clínicos de hipoperfusión tisular. Características de los pulsos centrales y periféricos. Llenado capilar < 2 seg. Temperatura central y periférica. Estado de conciencia.

Cerca de 20% del flujo sanguíneo va al cerebro y otro 20% va al riñón, por lo que la evaluación clínica de ambos órganos es importante como muestra de la recuperación de la perfusión. La calidad de los pulsos periféricos, la temperatura y el llenado capilar son reflejo del tono vascular sistémico y del gasto cardiaco. Un llenado capilar normal asociado con una adecuada temperatura en las extremidades asegura un gasto cardiaco mayor de 2 L/min/m2.

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Procedimiento S La terapia inicial se sustenta en el empleo de líquidos intravenosos como terapia inicial en todo paciente con datos de hipoperfusión tisular. S Empleo de cargas rápidas de volumen con soluciones isotónicas en el paciente con datos de hipoperfusión tisular a razón de 20 mL/k durante los primeros cinco minutos. S Antes y después de cada carga de volumen se deben evaluar los datos clínicos de hipoperfusión tisular y la tensión arterial media, así como vigilar la aparición de estertores alveolares como manifestación de edema pulmonar o hepatomegalia. S En los casos que se indique, se debe colocar un catéter en la arteria pulmonar para medir la presión en cuña (> 18 mmHg). S El bicarbonato de sodio sólo se recomienda en pacientes con pH < 7.1, a pesar de la corrección de volumen y del soporte ventilatorio, siempre y cuando persista inestabilidad hemodinámica. S No se recomienda el uso de bicarbonato de sodio para corregir el pH en situaciones de acidosis láctica (figura 41--3).

APOYO CARDIOVASCULAR Agentes vasopresores A diferencia de los adultos, la muerte de los niños por choque casi siempre se debe a una disminución del gasto cardiaco con resistencias vasculares sistémicas

584

Sepsis

Valoración hemodinámica

(Capítulo 41)

Taquicardia Alteración del estado mental Diuresis < mL/kg/h Pulsos periféricos débiles Llenado capilar > 2”

Choque compensado

Administrar cargas de 20 mL/kg de soluciones cristaloides hasta un total de 60 mL/kg en los primeros 15 min* Se debe hacer una valoración hemodinámica cada 15 min

El paciente debe ser trasladado a una UCI

En caso de no responder a las tres cargas de líquidos cristaloides valorar empleo de coloides

Sin respuesta a volumen

Respuesta favorable a volumen

Figura 41--3. Abordaje inicial del niño con sepsis. *M. J. Stoner: Ann E Med 2007;50(5):601--607. **J. A. Carcillo: Shock and shock syndromes. En: Slonim AD, Pollack MM (eds.): Pediatric critical care medicine. Philadelfia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006:438--471. ***B: Goldstein: Pediatric Crit Care Med 2006;6(1):2--8. ****R. A. Bronicki: Vasoactive agents. En: Slonim AD, Pollack MM: Pediatric critical care medicine. Filadelfia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006:664--669.

normales o altas, por lo que los inotrópicos, los vasodilatadores y el óxido nítrico inhalado tienen un mayor impacto en la reversión del choque en los pacientes pediátricos que en los adultos. El soporte inotrópico se debe instituir dependiendo de con cuál de estas circunstancias se presenta el choque: gasto cardiaco bajo y resistencias vasculares sistémicas elevadas, gasto cardiaco alto y resistencias vasculares bajas, o gasto cardiaco bajo con resistencias vasculares bajas. La dopamina, inovasopresora, es el droga de elección para pacientes con hipotensión refractaria a la reanimación con volumen. Tiene una sensibilidad específica que depende de la edad. Parte de sus efectos ocurren a través de la liberación de norepinefrina de las vesículas sinápticas. Los lactantes menores de seis meses de edad no cuentan con un número adecuado de estas vesículas, lo cual podría explicar el menor efecto de la dopamina en este grupo de edad. Si el paciente no responde a la dopamina, se puede recurrir en segundo lugar a la epinefrina o a la norepinefrina.21 Meta S Mantener la presión arterial media. S Mantener la presión venosa central.

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S Saturación venosa oxígeno > 70%. Procedimiento S El soporte inotrópico debe instituirse en caso de choque refractario a volumen solo o en combinación con inotrópico, vasopresor o vasodilatador. S Asegurar una reanimación adecuada con cargas de volumen. S Corregir la hipoglucemia o hipocalcemia en caso de que se presenten, así como de todos los factores inotrópicos negativos. S Establecer un acceso venoso central. S Colocar un acceso arterial para la vigilancia invasiva de la tensión arterial y de la tensión arterial media. S La primera elección consiste en dopamina ante hipotensión arterial y choque refractario a volumen. S Traslado a la unidad de cuidados intensivos. S Clasificación del choque: -- Choque frío: epinefrina. -- Choque caliente: norepinefrina (figura 41--4). La norepinefrina es un medicamento efectivo para el choque resistente a la dopamina, además de que es vasopresor e inotrópico, aunque predomina más el primer efecto. Junto con la dopamina, tiene un importante papel en el mantenimiento de la adecuada presión de perfusión en los niños con choque. Si no hay respuesta, se considera que es un choque resistente a las catecolaminas y se deberá evaluar si hay o no riesgo de insuficiencia adrenal y si el paciente es candidato a recibir hidrocortisona.

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Agentes inotrópicos Los agentes inotrópicos se emplean para incrementar la contractilidad y el gasto cardiaco. La dobutamina, un agonista betaadrenérgico, tiene acciones en el cronotropismo y el inotropismo. En los niños hay una sensibilidad específica que depende de la edad. Los niños menores de dos años tienen una menor respuesta a la dobutamina. Con dosis mayor de 10 Ng/kg/min la dobutamina puede tener un efecto significativo en la reducción de la poscarga. La epinefrina es el inotrópico de elección para los pacientes que no responden a la administración de dobutamina, con un incremento de la contractilidad durante las situaciones de estrés y choque. Meta Recuperar la perfusión tisular evaluada a través de:

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Sepsis

(Capítulo 41)

Colocar catéter venoso central Objetivo: mantener una PVC > 8 y < 10 cmH2O y una adecuada presión de perfusión (PP)** y una adecuada presión arterial***

PVC 10 e hipotensión*** Iniciar vasopresor 1. Dopamina 10 a 20 Ng/kg/min

PP estrecha**: Iniciar inotrópico 1. Dobutamina 5 a 20 Ng/kg/min 2. Adrenalina 0.01 a 0.1 Ng/kg/min***

Pulsos saltones Llenado capilar inmediato Piel rubicunda

Pulsos débiles o ausentes Llenado capilar > 3” Extremidades frías

Choque caliente: noradrenalina

Choque frío: adrenalina

Si la PVC es < 10 cmH2O: Administrar volumen hasta alcanzar objetivo

Valorar uso de vasodilatador

Choque resistente a la catecolaminas En riesgo de insuficiencia adrenal: hidrocortisona

Sin riesgo de insuficiencia adrenal: no hidrocortisona En caso de choque refractario a catecolaminas persistente

Colocar catéter en la arteria pulmonar para dar tratamiento dirigido con volumen, inotrópicos, vasopresores, vasodilatadores y terapias hormonales para mantener una adecuada presión de perfusión e índice cardiaco > 3.3 y < 6 L/min/m 2 Figura 41--4. Soporte cardiovascular en el niño con sepsis grave. *M. J. Stoner: Ann E Med 2007;50(5):601--607. **J. A. Carcillo: Shock and shock syndromes. En: Slonim AD, Pollack MM (eds.): Pediatric critical care medicine. Philadelfia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006:438--471. ***B: Goldstein: Pediatric Crit Care Med 2006;6(1):2--8. ****R. A. Bronicki: Vasoactive agents. En: Slonim AD, Pollack MM: Pediatric critical care medicine. Filadelfia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006:664--669.

S Llenado capilar < 2 seg. S Pulsos periféricos y centrales de adecuada intensidad. S Adecuada temperatura en las extremidades.

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S S S S S

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Gasto urinario > 1 mL/kg/h. Estado neurológico: nivel de conciencia. Disminución del lactato sérico. Incremento en el déficit de base. Saturación venosa de oxígeno en la vena cava superior o mixta > 70%.

Procedimiento S Iniciar con dopamina. S Si no hay respuesta a dopamina, se debe cambiar a norepinefrina (choque caliente) siempre y cuando esté asegurada la precarga. Para el choque frío se sugiere la epinefrina. S Si se sospecha choque refractario a la administración de aminas, se debe descartar insuficiencia adrenal y evaluar el inicio de hidrocortisona.

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Agentes vasodilatadores El uso de vasodilatadores puede revertir el choque en los pacientes pediátricos con inestabilidad hemodinámica, debido a las resistencias vasculares elevadas a pesar de la reanimación con líquidos e implementación de apoyo inotrópico. Los vasodilatadores de vida media corta, como el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina, son fármacos de primera elección para niños en estado de choque con gasto cardiaco bajo resistente a la epinefrina y resistencias vasculares elevadas. El óxido nítrico inhalado, un vasodilatador pulmonar, ha disminuido la necesidad de emplear oxigenación extracorpórea en los recién nacidos con sepsis e hipertensión pulmonar.22 La pentoxifilina, un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa, puede ser de utilidad si el paciente persiste con alteraciones hemodinámicas caracterizadas por normotensión, gasto cardiaco bajo y resistencias vasculares periféricas elevadas a pesar del empleo de epinefrina y nitrodilatadores, por lo que se puede considerar su empleo;23,24 este fármaco no está comercializado en la Unión Americana. La disponibilidad de un catéter en la arteria pulmonar representa una herramienta para el diagnóstico y la vigilancia del niño en estado crítico y su utilidad se debe evaluar con base en el riesgo--beneficio en el paciente con sepsis grave y choque séptico. Su empleo se indica cuando hay duda diagnóstica en el estado hemodinámico del choque: choque hiperdinámico vs. choque hipodinámico, o ante la falta de respuesta a las maniobras de reanimación adecuadas con recuperación de precarga y empleo de inotrópicos y vasodilatadores. Indicaciones para medir la presión en cuña: S Clasificar el estado hemodinámico en los pacientes que no responden a la terapia de reanimación adecuada.

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(Capítulo 41)

S Niños con cardiopatía y sepsis grave. S Pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

SOPORTE RESPIRATORIO Se recomienda el empleo de ventilación mecánica en todo paciente con sepsis grave relacionada con falla respiratoria aguda. Debido a que los pacientes pediátricos tienen una baja capacidad funcional, los recién nacidos y los lactantes menores con sepsis grave pueden requerir intubación temprana. Cerca de 50% de los pacientes adultos con sepsis grave desarrollan SDRA y la prevalencia entre los niños es similar. La respuesta a la sepsis muchas veces requiere una elevada ventilación minuto, como consecuencia del proceso inflamatorio que disminuye la distensibilidad del sistema respiratorio, aumenta la resistencia de la vía aérea y daña la eficacia de los músculos respiratorios.25 Es indispensable evaluar el tiempo de intubación y de ventilación mecánica con base en parámetros clínicos más que en índices de laboratorio. La ventilación con protección pulmonar se emplea en pediatría de acuerdo con la experiencia obtenida en los adultos. Varios ensayos clínicos han mostrado el beneficio de incrementar la PEEP y disminuir el volumen corriente. La meta de la ventilación mecánica es mantener un nivel razonable de oxigenación tratando de conservar una fracción inspirada de oxígeno menor de 0.6, permitiendo cierto grado de hipercapnia (pH > 7.25). Se puede requerir ventilación de alta frecuencia.26

SOPORTE METABÓLICO NUTRICIONAL EN EL NIÑO SÉPTICO Se debe iniciar una vez que el paciente supera el estado de choque y de hipoperfusión tisular. En general, en los pacientes que han padecido hipoperfusión tisular y que han sido adecuadamente reanimados se debe iniciar el soporte metabólico nutricional mediante nutrición parenteral.27 El niño con sepsis presenta una serie de cambios metabólicos generados por el proceso inflamatorio. Dichos cambios en el metabolismo energético, las proteínas, los hidratos de carbono y los lípidos al principio se presentan como adaptaciones metabólicas benéficas para evitar el catabolismo en un niño con estrés; sin embargo, si se perpetúa el proceso inflamatorio, se presentará un estado de hipermetabolismo inestable que acompañará a la dis-

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función multiorgánica y finalmente conducirá a la muerte por falla nutricional aguda. La indicación de apoyo metabólico nutricional en un niño gravemente enfermo representa un reto, ya que debe proporcionarse la energía requerida para apoyar la respuesta metabólica del niño, frenar el catabolismo y posteriormente reintegrarlo a su proceso fisiológico de crecimiento y desarrollo. Al igual que los parámetros hemodinámicos, los requerimientos energéticos deben ser acordes a los requerimientos propios de la edad y al momento metabólico por el que esté pasando.29,30 Cuando el tracto gastrointestinal restablezca su funcionalidad se recomienda iniciar la estimulación enteral y evolucionar progresivamente a la nutrición enteral. Simultáneamente se administrará nutrición parenteral para asegurar el aporte calórico y los macronutrimentos y micronutrimentos de acuerdo con su estado metabólico. Aún no hay experiencia que sustente la recomendación de usar inmunonutrición suplementada.

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Tratamiento antimicrobiano y control del foco infeccioso S Iniciar lo más pronto posible una vez identificado el foco infeccioso o la probable fuente de infección, y después de la toma de los cultivos pertinentes. S Considerar la edad, el estado de salud previo y el estado inmunitario, así como la epidemiología del centro hospitalario en caso de los pacientes internados. S Brindar terapia empírica apropiada y de amplio espectro que incluya medicamentos activos contra los patógenos sospechados de acuerdo con el cuadro clínico del paciente; evaluar el grado de penetración de los fármacos en el sitio de infección. S La elección del esquema antibiótico debe ser guiada por los patrones de susceptibilidad de los microorganismos de la comunidad o de la institución hospitalaria. S El esquema antimicrobiano debe ser evaluado entre 48 y 72 h después de iniciado. La terapia antimicrobiana se continúa considerando la evolución clínica, los hallazgos microbiológicos y el reporte de la susceptibilidad. Con este análisis se establecerá un esquema antibiótico de menor espectro que busque disminuir el desarrollo de resistencias bacterianas, reducir la toxicidad potencial de los fármacos y optimizar los costos--beneficios. S El uso de terapia antifúngica puede justificarse en un grupo selecto de pacientes con riesgo elevado de candidiasis invasiva. S Para la identificación del foco infeccioso se recomienda recurrir a las técnicas de imagenología: estudios radiológicos, ultrasonido y en caso necesario tomografía axial o resonancia magnética.

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(Capítulo 41)

S Es fundamental considerar en la búsqueda del foco de infección las vías de accesos vasculares o procedimientos invasivos a los que ha sido sometido el paciente. Los accesos vasculares y la sonda urinaria deben ser removidos en caso de que se compruebe que son los focos de infección.

MEDIDAS ESPECÍFICAS A CONSIDERAR EN EL NIÑO CON SEPSIS GRAVE Control de la glucemia La hiperglucemia puede presentarse en los pacientes sépticos como parte de la respuesta metabólica al estrés. Sin embargo, el paciente pediátrico fácilmente puede desarrollar hipoglucemia, por lo que se debe asegurar un aporte de glucosa de 4 a 6 mg/kg/min.31 El tratamiento de la hiperglucemia consiste inicialmente en asegurar la infusión de glucosa vía intravenosa con el adecuado aporte calórico de 4 a 6 mg/kg/ min y en caso necesario evaluar la necesidad de administrar insulina. El nivel de glucemia recomendado oscila entre 120 y 140 mg/dL, dependiendo de la edad del paciente.

Empleo de esteroides Los niños son más propensos a la insuficiencia adrenal que los adultos. El empleo de hidrocortisona se reserva para los pacientes que manifestaron resistencia a las catecolaminas y se sospecha o hay indicios de que padecen insuficiencia suprarrenal. Los pacientes con choque y riesgo de daño adrenal incluyen a los niños con púrpura, que recibieron terapia con esteroides como parte del tratamiento de una enfermedad crónica, así como a los niños con cáncer y enfermedades del sistema inmunitario, entre otros ejemplos. Se carece de una definición estricta de insuficiencia suprarrenal asociada con choque séptico resistente a las catecolaminas.32 Se debe evaluar la función adrenal e interpretar las pruebas. Si no se cuenta con pruebas para evaluar la función adrenal, se puede utilizar la respuesta hemodinámica del paciente a la administración de esteroides para evaluar el tratamiento. S La medición del nivel de cortisol basal con un valor umbral < 18 Ng/dL (496 nmol/L) fundamenta el diagnóstico de insuficiencia adrenal en los pacientes con choque séptico.

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Indicaciones: S En todo paciente con choque séptico que dependa de vasopresores para mantener la presión arterial, a pesar de una adecuada reanimación con volumen, se debe evaluar la posibilidad de insuficiencia adrenal. S En el momento en que se sospeche la disfunción adrenal se debe iniciar el tratamiento con esteroides. S El corticoesteroide de elección es la hidrocortisona. S Las recomendaciones para la dosis varían de 1 mg/kg, para soporte de estrés, a 50 mg/kg, como terapia empírica para choque, seguida por la misma dosis en infusión durante 24 h. S El tratamiento debe administrarse entre cinco y siete días, mientras el paciente esté recibiendo los vasopresores. S El empleo de dosis altas de esteroides (30 mg/kg) aumenta la morbimortalidad.

Uso de inmunoglobulina Existen varios reportes en la literatura donde se ha encontrado que la inmunoglobulina policlonal intravenosa reduce la tasa de mortalidad y puede actuar como adyuvante en casos de sepsis; sin embargo, no hay pruebas suficientes para emitir una recomendación.33 S No se recomienda el empleo de inmunoglobulina endovenosa en sepsis grave ni en choque séptico. S Se sugiere usar inmunoglobulina enriquecida para el tratamiento de sepsis abdominal.

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Terapia de reemplazo renal en sepsis Indicaciones: S S S S

Sobrecarga de volumen. Hipercalemia. Acidosis metabólica. Uremia sintomática.

No hay ensayos clínicos controlados.

Empleo de hemoderivados Paquete eritrocitario Indicaciones:

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(Capítulo 41)

S Hemoglobina < 7g/dL. S En pacientes con sepsis grave y choque séptico se debe mantener el hematócrito durante las primeras seis horas de tratamiento. Si la Hb es < 10 asociada con saturación venosa de oxígeno < 70%, se debe transfundir un paquete globular siempre y cuando se hayan corregido la volemia y la hipotensión arterial. Plasma fresco Indicaciones: S Pacientes con sepsis grave y trastornos de la coagulación más la evidencia de sangrado. S Pacientes con sepsis grave y alteraciones de la coagulación, que serán sometidos a cirugía o procedimientos invasivos. Concentrados plaquetarios Indicaciones:34,35 S Plaquetas < 5 000 mm3. S Plaquetas de 5 000 a 50 000 mm3 más evidencia de sangrado o riesgo inminente del mismo (petequias y paciente oncológico). S Plaquetas > 50 000 mm3 en pacientes que serán sometidos a cirugía o a procedimientos invasivos.

Factor estimulante de colonias de granulocitos Se administra en los niños con sepsis y neutropenia secundaria a quimioterapia, o en alteraciones de los neutrófilos. Se han reportado resultados clínicos satisfactorios en los recién nacidos con sepsis y neutropenia (< 1500 neutrófilos absolutos).36,37

Sedación y analgesia Dentro del tratamiento integral de los niños con ventilación mecánica está la administración de analgesia y sedación apropiadas. No hay estrategias específicas establecidas para su empleo en el grupo pediátrico. La titulación de sedantes y analgésicos puede permitir el logro de metas específicas y disminuir el tiempo de ventilación mecánica y de días de estancia hospitalaria.

Evaluación y tratamiento integral del paciente pediátrico con sepsis

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En los pacientes pediátricos con sepsis se debe evitar en la medida de lo posible el empleo de relajantes musculares.

MEDIDAS DE PROFILAXIS Profilaxis para el antitromboembolismo venoso en niños sépticos La mayor parte de los casos de tromboembolismo pulmonar en pacientes pediátricos se vinculan con la presencia de catéteres endovenosos centrales. El tromboembolismo pulmonar asociado con la presencia de catéter venoso central se presenta en 25% de los pacientes portadores de dichos accesos venosos. No hay estudios relacionados con el empleo de heparina profiláctica en niños para evitar tromboembolia.

Antiúlceras de estrés

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No hay estudios en niños que analicen el efecto de la profilaxis para úlceras de estrés. La tasa de hemorragia del tubo digestivo en los pacientes sometidos a estrés se presenta en porcentajes similares a los de los adultos.38,39 La coagulación intravascular diseminada y la asistencia mecánica ventilatoria son factores de riesgo. En los niños con ventilación mecánica suelen emplearse bloqueadores H2 (ranitidina), aunque su efecto no ha sido establecido.

CONCLUSIONES La sepsis es un proceso de elevada mortalidad. La frecuencia de sepsis y de sus estados evolutivos posteriores, de sepsis grave y de choque séptico puede disminuir si se llevan a cabo las siguientes medidas: S Prevención: continuar con estrategias nacionales e internacionales encaminadas al control de las enfermedades infecciosas: esquemas de inmunización y una adecuada nutrición con suplementación de inmunonutrientes, como vitamina A, zinc y hierro. S Diagnóstico precoz: reconocimiento temprano de la sepsis, la sepsis grave y el choque séptico. El diagnóstico de la sepsis grave es difícil, lo cual repre-

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Sepsis

(Capítulo 41)

senta una gran limitante para iniciar el tratamiento precoz. Es necesario elevar el índice de sospecha y utilizar herramientas que la puedan definir, así como categorizar la gravedad de los pacientes, lo cual constituye la base para la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. S Tratamiento oportuno: establecer y aplicar esquemas de reanimación hemodinámica rápidos y efectivos con infusión de soluciones intravenosas para recuperar la perfusión tisular, así como soporte inotrópico y el adecuado empleo de antibióticos. El retraso en la reanimación con líquidos o en el inicio de antibióticos son pasos fundamentales para la supervivencia. El tratamiento inicial óptimo del estado de choque a través de sistemas organizados para la atención de estos pacientes y su traslado oportuno a unidades de cuidados intensivos pediátricos. Deberá fomentarse la aplicación de las recomendaciones basadas en evidencia hasta ahora emitidas por los grupos de consenso, lo cual debe generar un cambio en la atención y tratamiento de los niños con sepsis y como consecuencia en los resultados obtenidos. Se requiere desarrollar medidas diagnósticas y terapéuticas para disminuir riesgos como trombosis sistema, apoyar la función inmunológica y contar con antibióticos contra organismos resistentes.

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42 El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis Steven M. Opal, Steven P. LaRosa

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RESUMEN Las innovaciones en el diagnóstico de la sepsis grave y el choque séptico se han visto obstaculizadas por la complejidad y heterogeneidad de este síndrome clínico, así como por la falta de un análisis de diagnóstico, único y consolidado, de la sepsis. La sepsis es la acumulación de un conjunto de conclusiones de tipo clínico, y no un estado patológico definido. A pesar de las dificultades que presenta el reconocimiento formal de lo que constituye la sepsis, se entiende de manera generalizada que corresponde a una gran proporción de los decesos ocurridos en las poblaciones de las UCI no coronarias en todo el mundo. La inflamación sistémica y la falla multiorgánica que se deriva como consecuencia de la sepsis continúan representando una alarmante tasa de mortalidad de aproximadamente 30 a 45%. El diagnóstico temprano está asociado con un mejor desenlace y, por consiguiente, son indispensables las mejores herramientas de diagnóstico posibles. La terapéutica actual consiste en la oportuna administración de antibióticos, control de la fuente de infección, reanimación enérgica de líquidos, soporte de los órganos que presentan falla y uso selectivo de corticosteroides en dosis adecuadas al estrés y proteína C activada. Los mediadores microbianos que incluyen la endotoxina y exotoxinas como los superantígenos, así como citocinas y mediadores endógenos proinflamatorios, son esenciales en la fisiopatología de la falla orgánica inducida por la sepsis. Son numerosos los agentes experimentales presentes en el desarrollo clínico con el objetivo de llegar a estos mediadores microbianos y derivados del huésped con inhibidores moleculares y mecanismos de 597

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(Capítulo 42)

eliminación. Las estrategias terapéuticas adicionales tienen como fin restituir los niveles anticoagulantes naturales, mediante el aumento de las defensas del huésped, bloqueando los efectos deletéreos de la activación del complemento, revirtiendo la hipoxia tisular e inhibiendo el exceso de apoptosis linfocítica. La situación actualizada de estas novedosas estrategias de tratamiento será revisada en el presente capítulo.

INTRODUCCIÓN Nuevos y futuros análisis de diagnóstico para la sepsis Los mejores y más rápidos métodos de diagnóstico para reconocer y tratar con prontitud la sepsis en sus comienzos son necesidades médicas críticas y todavía no logradas en medicina y cirugía en las UCI. El momento en que los beneficios netos generales de la respuesta inflamatoria aguda durante una infección microbiana de carácter invasivo se vuelven perjudiciales, y producen más daño que beneficios, es difícil de definir desde el punto de vista clínico. Sin embargo, sabemos que la intervención temprana con reanimación de líquidos y agentes inotrópicos, en caso de ser necesarios, mejora de manera significativa la evolución de los pacientes con sepsis grave y choque séptico,1 al igual que lo hace un adecuado y temprano tratamiento antimicrobiano.2 En el diagnóstico de la sepsis,3 se utiliza toda una constelación de atributos clínicos, fisiopatológicos, inmunológicos y biofísicos, todos los cuales convergen en el paciente vulnerable con infección e inflamación. Puesto que a la fecha no existe una prueba uniformada de diagnóstico que sirva para confirmar la presencia o ausencia de sepsis, un ingente número de técnicas y parámetros de diagnóstico se han propuesto como biomarcadores con el fin de ayudar al clínico en la detección temprana de la sepsis. Una selección de posibles biomarcadores útiles en el diagnóstico de la sepsis se enumera en el cuadro 42--1. En este cuadro se delinean medidas tempranas y conocidas de diagnóstico, tales como los niveles sanguíneos de lactato,4 proteína C reactiva,5 procalcitonina,6 endotoxina,7 perfiles de citocina proinfamatorios y antiinflamatorios,8 parámetros de coagulación,9 factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF),10 grupo box--1 de alta movilidad (HMGB--1),11 junto con otras pruebas de diagnóstico más novedosas que utilizan métodos moleculares.12--15 De las pruebas estandarizadas disponibles hoy día para el diagnóstico de la sepsis, la de la procalcitonina es quizá la mejor estudiada y la de mayor aceptación.5, 6 Consiste en un análisis de sangre rápido que refleja los estados inflamatorios diseminados en el huésped, independientemente del tipo de daño o infección subyacentes. Los niveles de PCT se ven rápidamente regulados hacia arriba

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

599

Cuadro 42--1. Métodos rápidos de diagnóstico para la sepsis Parámetro Lactato4

Proteína C--reactiva5 Procalcitonina6 Endotoxina7 Perfiles de citocina8 Marcadores de la coagulación9 (actividad PC, actividad AT, PT, Plaquetas) MIF10 HMGB--111 TREM--112 Expresión de HLA--DR13 Chips génicos14

Proteómica15

Sistema medido Tasa metabólica, producción de lactato, aclaramiento, hipoperfusión tisular Proteína de fase aguda Inflamación generalizada Permeabilidad intestinal, hipotensión Citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias Coagulopatía inducida por sepsis

Estado Ensayo estandarizado

Ensayo estandarizado Ensayo de mayor preferencia en la actualidad Prueba rápida disponible hoy Herramienta de investigación Totalmente disponible

Activación inmune Herramienta de investigación Mediador tardío de la sepsis Herramienta de investigación Liberado durante la infección Herramienta de investigación Inmunodepresión inducida por Puede ser útil en la sepsis tarsepsis día Medidas del genoma o transExperimental criptoma amplio de la activación génica Patrones de proteína total en Experimental el plasma séptico

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Abreviaturas: MIF = factor de inhibición de la migración de macrófagos; HMGB--1 = grupo box--1 de alta movilidad; HLA--DR = antígeno de la histocompatibilidad humana.

por diversos órdenes de magnitud en la sepsis grave, cuando se comparan con el estado de reposo. Se ha demostrado que la procalcitonina puede distinguir entre la inflamación infecciosa y la no infecciosa, así como entre las infecciones bacterianas y las virales. En los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) e infecciones respiratorias de las vías inferiores, la procalcitonina se ha utilizado con el fin de acortar la duración de la exposición a antibióticos. En la actualidad, se llevan a cabo diversos estudios para verificar si puede utilizarse para acortar la exposición a los antibióticos en los pacientes febriles de la UCI que no presentan infecciones documentadas. Las pruebas de endotoxina han alcanzado ahora un grado mucho más mejorado, y este estudio, que se correlaciona con el nivel de hipoperfusión intestinal y choque,16 puede ser particularmente útil si los tratamientos anti--endotoxina específicos están disponibles en el futuro (véase la siguiente sección en este mismo capítulo). En los EUA se ha autorizado la prueba de actividad de la endotoxina (EAA, endotoxin activity assay) para la valoración del riesgo de sepsis grave, y también en Canadá, para descartar las infecciones gramnegativas. La prueba puede llevarse a cabo en el lapso de una

600

Sepsis

(Capítulo 42)

hora y detectar con ella la actividad de la endotoxina en 85% de los pacientes con sepsis grave.16 Los eventos patológicos tardíos de la sepsis con apoptosis celular, necrosis tisular y desregulación inmunitaria pueden ser detectables mediante perfiles de citocina cuidadosamente analizados,8 la expresión en superficie de marcadores inmunes sobre células mononucleares circulatorias13 y la detección de mediadores tardíos de la sepsis tales como el MIF y HMGB--1.10, 11 La expresión del receptor desencadenante sobre las células mieloides (TREM--1) es un miembro de la superfamilia de la inmunoglobulina y se localiza sobre las superficies de los neutrófilos y sobre determinadas poblaciones de monocitos. Una forma soluble de la TREM es liberada durante la infección, y un valor límite de la TREM--1 soluble de 60 ng/mL tuvo una alta sensibilidad y especificidad en la diferenciación entre la sepsis y el SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) no infeccioso.12 Esta prueba no está todavía disponible.

Métodos futuros de diagnóstico de la sepsis En esta nueva época de genómica humana y biología de sistemas, se tiene completamente previsto que nuevas técnicas moleculares en el diagnóstico y tratamiento tempranos de la sepsis se desarrollen en un futuro próximo. La medicina personalizada (o “medicina de las 4 P” –personalizada, predictiva, participativa y preventiva) se encuentra ya entre nosotros, mientras que las herramientas moleculares y los sistemas computarizados para la integración en red se han ido desarrollando a un paso exponencial.17 Esta revolución en la prestación del cuidado de la salud sin duda representará un impacto en todas las disciplinas médicas, incluida la medicina de cuidado crítico. Los primeros esfuerzos para traer la biología de sistemas al diagnóstico clínico de la sepsis están en proceso, con la genómica y transcriptómica funcionales a la cabeza. La respuesta del huésped a la endotoxina a nivel genético en voluntarios humanos está ahora bien caracterizada.18 El uso inicial de plataformas de información de genómica funcional para un rápido diagnóstico se ha descrito recientemente en pacientes con traumatismo grave en el ambiente de UCI.14 Se han identificado marcadores específicos de la expresión del RNA mensajero que distinguen el inicio de la sepsis de la inflamación estéril en esta población de pacientes. Este trabajo requiere depurarse y probarse en otras poblaciones de pacientes antes de que pueda considerarse de utilidad diagnóstica general, pero ilustra claramente el valor potencial de la genómica funcional en la comprensión de las enfermedades humanas agudas y complejas como es el choque séptico. El promisorio panorama de la biología de sistemas, que interroga complejos procesos multidimensionales como la sepsis, se extiende más allá de los acontecimientos genéticos que tienen lugar en el nivel de transcripción y traslación en el

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

601

interior del núcleo de las células efectoras inmunes. Los avances en proteómica posibilitan que se analicen los perfiles proteínicos de pacientes en las distintas etapas de diversos procesos de enfermedad.19 Puede ser factible utilizar esta tecnología en el futuro para identificar huellas peptídicas específicas o marcas que caracterizan a la sepsis humana. Los primeros esfuerzos por emplear la proteómica funcional en el diagnóstico temprano de la sepsis acaban de publicarse en fechas recientes.15 Estos sistemas de detección peptídica permiten a los investigadores integrar de manera simultánea la expresión diferencial de un gran número de proteínas inflamatorias, ofreciendo una visión más completa de la fisiología humana en el curso de la sepsis. Las innovaciones en nanotecnología y sistemas de información por computadora integrados prometen llevar este nivel de monitorización sofisticada a la cabecera del enfermo en un futuro inmediato y a un costo razonable.

Estrategias de tratamiento futuras para el manejo de la sepsis Existen múltiples objetivos lógicos para la intervención terapéutica de los pacientes sépticos, que dependen de las necesidades individuales del paciente y de la duración de la enfermedad. El tratamiento podría dirigirse a cualquiera de lo siguiente:

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1. 2. 3. 4. 5. 6.

Los agentes microbianos o sus toxinas. Los primeros mediadores del huésped para la sepsis. Los mediadores tardíos de la sepsis. Los parámetros de coagulación. Daño celular o eventos de apoptosis. Aspectos más globales de la fisiopatología de la sepsis a nivel celular o subcelular.

Un resumen de estas opciones de tratamiento futuras y su actual situación clínica se proporciona en los cuadros 42--2, 42--3 y 42--4. En esta sección del presente capítulo, se revisará la situación actual de las nuevas terapéuticas para el manejo de la sepsis grave y el choque séptico.

Los mediadores microbianos y las toxinas bacterianas como objetivo Eritoran – E5564 E5564 es un lípido A antagonista sintético de lipopolisacárido bacteriano (LPS) que de manera muy competente inhibe las acciones del LPS en la superficie de

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Sepsis

(Capítulo 42)

Cuadro 42--2. Agentes experimentales para la sepsis: mediadores antimicrobianos Clase Tratamientos mediadores antimicrobianos

Agente

Objetivo/acciones específicas

Estado clínico actual

E5564

Antagonista del lípido A, bloquea señalización de MD2--TLR--4 LPS

Ensayos de fase III

TAK242

Inhibidores de la señalización intracelular inducida por LPS

Ensayos de fase II

BPI rh

Enlace a LPS

Ensayos de fase III

Lactoferrina rh

Se enlaza a LPS

Ensayos de fase II

rh alkalino

Destoxifica LPS

Preclínico

Columnas de polimixina B fosfatasa

Enlaza a LPS en columna de hemoperfusión

Aprobado en Japón, fase II en Europa

Aféresis HELP

Columnas de eliminación de endotoxina

Fase II

Inhibidores de estatinas CoA HMG

Regula hacia abajo la expresión de TLR4

Fase II

Inhibidores del superantígeno

Elimina las exotoxinas bacterianas

Preclínico

Abreviaturas: rh = recombinante humano; TLR = Receptor toll--like (tipo peaje); BPI = proteína de permeabilidad/aumento bacteriano; HELP = fibrinógeno lipoproteico extracorpóreo inducido por heparina; CoA HMG = coenzima A hidroxil--metil--glutaril.

la célula (receptor MD--2 tipo toll [TLR4]).20 En virtud de su variación en la longitud de los ácidos grasos, el E5564 se liga a la bolsa hidrófoba del MD--2 e inhibe estéricamente al lípido A nativo de patógenos bacterianos gramnegativos ligarse a este complejo de señalamiento. El E5564 previene la dimerización de los dominios intracelulares TLR--4 esenciales para la transducción de señales. Si están disponibles cantidades suficientes de E5564, la señalización del LPS se concluye. Este lípido A antagonista es altamente activo en una diversidad de modelos animales y en varios estudios en fase I sobre la endotoxina, llevados a cabo con voluntarios humanos.21 El E5564 está siendo investigado en la actualidad en un estudio clínico internacional en fase III, sobre sepsis grave. Los resultados de este estudio deben estar disponibles dentro de dos a tres años. TAK--242 El TAK--242 es un pequeño inhibidor molecular de las vías señalizadoras intracelulares del LPS, una vez que el LPS se liga a su receptor celular de superficie, el

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

603

Cuadro 42--3. Agentes experimentales para la sepsis– mediadores derivados del huésped Clase

Mediadores tempranos derivados del huésped

Agente

Inhibidores del complemento Anticuerpo anti--TNF Agonistas de la adenosina A2a Sistemas de hemofiltración de alto volumen

Mediadores tardíos derivados del huésped

Estimulación del nervio vago Bloqueo del receptor nicotínico alfa 7 Inhibidores de HMGB--1 Agentes anti--RAGE SOCS

Objetivo/acciones específicas

Estado clínico actual

Inhibe acciones de C5a

Preclínico

Bloquea esta citocina proinflamatoria Inhibe expresión de la citocina Promueve aclaramiento de múltiples citocinas, quimiocinas Promueve vía colinérgica antiinflamatoria Promueve vía colinérgica antiinflamatoria Limita el daño por HMGB--1 Bloquea señales inflamatorias tardías Bloquea señales del interferón intracelular

Fase I/II Preclínico Fase III

Preclínico Preclínico Preclínico Preclínico Preclínico

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Abreviaturas: TNF = factor de necrosis tumoral; HMGB--1 = grupo box--1 de alta movilidad; RAGE = receptor para productos finales de glucación avanzada; SOCS = supresores de la estimulación de citocina; rh = recombinante humano.

complejo MD--2--TLR--4. La vía dependiente de MyD88 es bloqueada, inhibiendo por consiguiente la generación de citocina que sigue a la estimulación del LPS en un número de sistemas experimentales y en estudios en fase I en humanos.22 Un estudio de fase II de esta molécula se ha concluido en fechas recientes y el fármaco demostró ser seguro con tendencias favorables a la reducción de la tasa de mortalidad.23 En un futuro cercano se prevé llevar a cabo un segundo estudio clínico de fases II/III con TAK--242, como una estrategia terapéutica anti--endotoxina. Lactoferrina (talactoferrina) recombinante humana La lactoferrina es una proteína granular neutrófila y una sustancia extracelular producida por las células epiteliales. Esta proteína quelante del hierro contiene regiones catiónicas e hidrófobas con ligación de endotoxinas y actividad neutralizante.24 La lactoferrina tiene también propiedades antimicrobianas directas, entre las que se incluyen la limitación de la disponibilidad de hierro a las bacterias, mejorando la función fagocítica y causando daño a la membrana externa de

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Sepsis

(Capítulo 42)

Cuadro 42--4. Tratamientos experimentales para la sepsis– coagulación, apoptosis, rescate tisular Clase 4. Inhibidores de la coagulación

Agente

Objetivo/acciones específicas

Inhibidor rh de la vía del factor tisular

Bloquea el complejo factor tisular--factor VII--factor X Bloquea el factor V y VIII Bloquea la trombina, el factor X Activa la proteína C

Proteína C rh activada

5. Apoptosis

Antitrombina humana transgénica Trombomodulina rh soluble Inhibidores de la caspasa

Inhibidores de la conservación tisular

Inhibidores de la poli-adenilato--difosfato-ribosa polimerasa--1

6. Agentes misceláneos

Proteína inhibidor inter-alfa Betaagonistas del receptor de estrógeno

Limita la apoptosis de linfocitos y otros tipos de células Bloquea los rompimientos de hebras del DNA, ahorro de energía Anti--proteasa, anti-elastasa Inhibe la activación del gen inflamatorio, ahorro mitocondrial

Estado actual Fase III

Fase IV Fase II Fase II Preclínico

Preclínico

Estudio clínico de fase II Preclínico

Abreviatura: rh = recombinante humano.

las bacterias gramnegativas. La liberación de TNF inducida por LPS en los macrófagos se ve también obstaculizada por la lactoferrina, y esta proteína ha sido eficaz en varios modelos de sepsis experimentales.25 La talactoferrina, una lactoferrina recombinante producida a partir del Aspergillus niger, ha sido administrada por vía oral a más de 200 pacientes y fue bien tolerada.26 En 2008, se planea llevar a cabo ensayos clínicos de fase II con talactoferrina en casos de sepsis grave. Fosfatasa alcalina humana recombinante La fosfatasa alcalina se ha utilizado durante décadas como un marcador para la colestasis y la obstrucción biliar, si bien el verdadero papel fisiológico de la fosfatasa alcalina nunca se ha definido de manera clara. La fosfatasa alcalina tiene la capacidad de desdoblar grupos de fosfato separándolos de la porción A del lípido de la endotoxina bacteriana, lo cual disminuye considerablemente la toxicidad de las estructuras del lípido A. La administración de fosfatasa alcalina humana recombinante ha demostrado ser eficaz como una estrategia antiendotoxina en

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

605

sepsis experimental.27 Se planea llevar a cabo estudios clínicos con esta enzima recombinante. La cinética y tasa de desfosforilación de la endotoxina bacteriana in vivo podría limitar esta estrategia anti--endotoxina. Columnas de hemofiltración de polimixina B inmovilizada La polimixina B raras veces se usa como antibiótico debido a su perfil de toxicidad; sin embargo, posee una potente capacidad de ligación de LPS a través de su estructura anular de aminoácidos catiónicos que se alterna con aminoácidos hidrofóbicos.28 La polimixina B ha pasado a ser inmovilizada en cartuchos de hemofiltración para uso extracorpóreo como un mecanismo de eliminación de endotoxinas. Este mecanismo está aprobado para su uso en los casos de sepsis grave en Japón y existe una experiencia clínica extensa con esta estrategia de adsorción de endotoxinas en Asia y Europa.29--31 Existe la posibilidad de que columnas inmovilizadas de polimixina B eliminen otros componentes potencialmente dañinos de plasma séptico tales como el HMGB1 (high mobility group box 1), los cannabinoides endógenos y otras moléculas de lípidos bioactivos, con carga negativa. Numerosos ensayos clínicos con estas columnas sugieren un beneficio terapéutico, y una revisión reciente y metaanálisis de columnas de polimixina respaldan su valor clínico.31 En teoría, un ensayo de fase IV, grande, aleatorio, controlado con placebo, sería lo idóneo para confirmar esta eficacia clínica.

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Aféresis de fibrinógeno lipoproteína extracorpórea inducida por heparina (HELP) El sistema de aféresis de fibrinógeno lipoproteína extracorpórea inducida por heparina ha tenido un uso extenso en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia resistente al tratamiento. Este sistema de aféresis elimina el TNF--alfa y también el LPS. Una modificación de este sistema con el uso de un filtro de DEAE--celulosa pudo eliminar la endotoxina de una manera más eficaz.32 Se piensa que los grupos de intercambio de aniones y las propiedades hidrófobas del filtro son los responsables de su capacidad de ligación de LPS. Un estudio piloto se llevó a cabo con el filtro de DEAE en 15 pacientes con sepsis y pudo asociarse con reducciones significativas de los niveles de LPS, de IL--6, CRP y de los niveles de fibrinógeno.33 En el presente, se encuentran en marcha en humanos estudios de fase II de este sistema. Inhibidores de la HMG--CoA reductasa (estatinas) Los inhibidores de la hidroximetilglutaril--coenzima A reductasa (“estatinas”) son agentes reductores del colesterol que poseen potentes propiedades antiinfla-

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Sepsis

(Capítulo 42)

matorias. Extensos estudios observacionales indican que las estatinas disminuyen la tasa de desarrollo de la sepsis en los pacientes cardiovasculares y pacientes con infecciones bacterianas agudas.34 Voluntarios humanos expuestos a estatinas y más tarde puestos a prueba con endotoxina mostraron una disminución de la expresión de TLR4 en los monocitos, conservaron las respuestas de presión sanguínea, mostraron reducción de las citocinas y disminución de la expresión del factor tisular en monocitos.35 Estos agentes estatínicos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de sepsis abdominal, sepsis temprana y choque séptico. Antagonistas de superantígenos Los superantígenos son exotoxinas estafilocócicas o estreptocócicas que inducen una activación profunda del sistema inmune sin la necesidad del procesamiento y la presentación de un antígeno convencional.36 Los superantígenos activan las poblaciones tanto de células T como de monocitos/macrófagos que dan como consecuencia un flujo de grandes cantidades de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como puede apreciarse en los síndromes de choque tóxico. La inhibición de superantígenos puede llevarse a cabo a través de la adsorción, el aclaramiento de anticuerpos o el uso de inhibidores peptídicos específicos de actividad superantigénica.37 Se encuentran en su etapa de desarrollo antagonistas superantigénicos para estados de síndrome de choque tóxico y quizá para un uso más generalizado en otras formas de sepsis bacteriana.

Terapéuticas dirigidas a las redes inflamatorias tempranas mediadas por el huésped Las dirigidas al sistema de complemento La red del complemento consta de una serie de proteínas que reconocen y opsonizan patógenos en las fases más tempranas de la invasión microbiana. El sistema puede desencadenarse a través de tres vías diferentes, todas las cuales convergen en C3 y en C5a y C5b, y finalmente en el complejo de ataque terminal C5b--C9. Durante la sepsis, se liberan grandes cantidades de C5a, lo cual puede ser perjudicial para el huésped pues de ello se deriva una función defectuosa de los neutrófilos y estallido oxidativo, liberación excesiva de las citocinas proinflamatorias, depresión cardiaca, expresión del factor tisular y apoptosis linfocítica.38 Mediante el bloqueo de C5a, se han observado efectos benéficos en numerosos modelos de sepsis en animales, incluso cuando el tratamiento se administra hasta 12 horas después del daño séptico.39 Los primeros ensayos clínicos con tratamientos anti--C5a se espera que se lleven a cabo en un futuro próximo.

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

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Fragmento ovino Fab policlonal anti--TNF--alfa (CytoFab) El factor de necrosis tumoral alfa es la mayor citocina proinflamatoria liberada desde los monocitos en respuesta a moléculas de patrón microbiano como la endotoxina y el ácido lipoteicoico. El TNF puede directamente causar daño tisular y activar la cascada coagulante. El CytoFab es un fragmento ovino Fab policlonal anti--TNF--alfa producido por ovejas inmunizadas con TNF humano. El CytoFab ha sido estudiado en un ensayo aleatorio, de doble ciego, en 81 pacientes sépticos con choque o dos o más disfunciones orgánicas. Los pacientes tratados con CytoFab experimentaron una recuperación más rápida de la función ventilatoria, y mejoraron las tasas de mortalidad de 28 días (26% en el grupo con CytoFab vs. 37% en los pacientes con placebo).40 Otro estudio de fase II en pacientes con sepsis está en curso. Agonistas del receptor de adenosina A2a La adenosina puede ligarse a los receptores de adenosina A2a en la superficie de los neutrófilos y monocitos y disminuir la generación de radicales libres, disminuir la quimiotaxis y adhesión de neutrófilos y limitar la liberación de citocina proinflamatoria.41 Los agonistas del receptor A2a son protectores en modelos de sepsis42 y disminuyen el edema ileal, la hemorragia, la infiltración de células inflamatorias y la producción de TNF en un modelo con ratones de enteritis ileal inducida por la toxina A de C. difficile.43 Se está considerando realizar en el futuro ensayos clínicos con estos agentes.

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Sistemas de hemofiltración de alto volumen La hemofiltración de alto volumen (HVHF, high volume hemofiltration) es una técnica de purificación de la sangre que utiliza membranas de alta porosidad y alto flujo para aclarar eficientemente grandes proteínas inflamatorias, tales como las citocinas proinflamatorias, los péptidos vasoactivos y las quimiocinas.44 Los pacientes reciben infusiones de albúmina con el fin de mantener la presión oncótica con el uso de esta técnica. La eficacia de esta técnica de HVHF en el verdadero choque séptico clínico sigue siendo objeto de controversia. Ronco y col.45 usaron HVHF con hemofiltración continua vena--vena y encontraron un beneficio de supervivencia, en la sepsis grave, sólo cuando las filtraciones fueron > 45 mL/kg/hora. Otros estudios clínicos con HVHF han demostrado resultados inconsistentes. Diversos ensayos clínicos grandes y prospectivos están en curso para mejorar la eficacia de esta estrategia para la sepsis grave.44,46

608

Sepsis

(Capítulo 42)

Terapéuticas dirigidas a los mediadores tardíos de la sepsis del huésped Estimulación del nervio vago Tracey y colegas han descrito un reflejo colinérgico antiinflamatorio por la vía del nervio vago a través de las acciones de la acetilcolina sobre el receptor nicotínico alfa 7 en los monocitos. La estimulación eléctrica del nervio vago disminuye la producción del TNF hepático e impidió el desarrollo del choque. Animales sometidos a una vagotomía mostraron un aumento en la producción del TNF y un tiempo más corto en el desarrollo del choque.47 La implantación de un estimulador del nervio vago en el ambiente de sepsis grave podría controlar la respuesta inflamatoria y coagulopática en los pacientes sépticos. Se encuentran en fase de desarrollo métodos farmacológicos para estimular la vía colinérgica antiinflamatoria. El tratamiento de ratones con nicotina o con un agonista selectivo del receptor nicotínico alfa 7 de la acetilcolina es eficaz en una diversidad de modelos de sepsis en animales.48, 50 El desarrollo clínico de esta modalidad de tratamiento está siendo considerado.50 Inhibición de la proteína box 1 del grupo de alta movilidad (HMGB--1) Box 1 del grupo de alta movilidad o HMGB--1 es una proteína nuclear y citoplásmica que liga el DNA y regula la transcripción. La HMGB--1 es liberada por células necróticas al líquido extracelular en respuesta a un desafío infeccioso. La HMGB--1 es liberada en las fases tardías de la sepsis en altas concentraciones y puede trastornar las barreras endoteliales y epiteliales provocando como consecuencia la muerte.11 Los anticuerpos anti--HMGB--1 procurados a ratones hasta 24 horas después de una exposición a endotoxina o de ligación cecal y peritonitis inducida por perforación, siguen siendo protectores, lo que hace que la HMGB--1 sea un blanco atractivo para la sepsis. La nicotina y otros agonistas selectivos del receptor alfa 7 de la acetilcolina, así como la estimulación del nervio vago, el té verde y la lisofosfatidilcolina, disminuyen la producción de HMGB--1 por monocitos afectados por los LPS.51 Está pendiente emprender la realización de ensayos en humanos con moléculas dirigidas a la HMGB--1. Tratamientos anti--RAGE RAGE es el acrónimo con que se designa al receptor para productos finales de glucación avanzada (receptor for advanced glycation end products) y se expresa de manera ubicua en tipos múltiples de células, tanto en las células efectoras

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

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inmunes como en las células epiteliales y mesenquimatosas del cuerpo humano. El RAGE es de un interés especial en virtud de que es regulado hacia arriba en los estados inflamatorios agudos, mientras que la mayoría de los demás receptores de la citocina son regulados hacia abajo. El RAGE reconoce un amplio conjunto de ligandos endógenos de potencial significación en el choque séptico, tales como el grupo box--1 de alta movilidad (HMGB--1), las integrinas beta 2, las S--100 y otras calgranulinas.52 Los inhibidores del RAGE por receptores señuelo solubles o anticuerpos anti--RAGE tienen efectos benéficos en modelos experimentales de sepsis, clínicamente pertinentes.53 En un futuro inmediato, se tiene programado el inicio de ensayos clínicos con inhibidores del RAGE en pacientes sépticos. Supresores de las señales de citocinas (SOCS) Las SOCS son una familia de ocho proteínas de señalización, endógenas e intracelulares, que regulan las vías de señalización de la citocina, el interferón y el factor de crecimiento. Actúan principalmente sobre las vías JAK--STAT (cinasa de Jano--transductor de señales y activador de la transcripción). La SOCS--3 se expresa predominantemente en las células mieloides y limita la generación de un exceso de citocina, mientras que la SOCS--1 se localiza en las células T y evita el exceso de apoptosis.54 Las moléculas que podrían promover la expresión de las proteínas SOCS podrían proporcionar una ventaja de supervivencia en humanos con sepsis, tal y como lo hace en los modelos animales.

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Tratamiento dirigido a la cascada de coagulación Inhibidor de la vía del factor tisular recombinante (rTFPI, tifacogin) El TFPI es un inhibidor de la serinproteasa de tres dominios Kunitz que funciona como anticoagulante endógeno ligándose al complejo factor VII--factor tisular e inhibiendo la generación de factor Xa. El factor Xa y el complejo factor VIIa-factor tisular pueden señalizar los receptores activados por la proteasa (PAR 1 y 2) sobre la membrana de la célula llevando a la producción de citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y vasodilatación. El TFPI puede inhibir la activación de los PAR por inhibición del factor Xa y el factor VIIa--factor tisular.55 El tifacogin, un inhibidor recombinante del factor tisular humano, fue infructuoso en un estudio grande de fase III de pacientes con sepsis grave. Sin embargo, los análisis de subgrupo revelaron una interacción de fármacos entre el rTFPI y la heparina. En los pacientes que no recibieron heparina, la mortalidad en el grupo

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Sepsis

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con rTFPI fue de 34.6 vs. 42.7% en el grupo con placebo, p = 0.05.56 Un ensayo grande controlado con placebo de rTFPI en pacientes con neumonía grave adquirida en la comunidad quedará terminado en 2008. Proteína C activada humana recombinante (rhAPC) o Xigris La relación riesgo--beneficios y eficacia de la rhAPC en la sepsis sigue siendo objeto de un debate considerable.57 La normativa de manejo 2008 actualizada para la sepsis grave ofrece una débil recomendación del uso de la rhAPC en pacientes adultos no quirúrgicos que están en alto riesgo de padecer sepsis.58 Un ensayo grande, multinacional y controlado con placebo está en curso en pacientes con choque séptico, con el fin de resolver cuestiones relacionadas con la eficacia de este regulador de la coagulación con efectos antiinflamatorios. Antitrombina transgénica humana La antitrombina (AT) es un inhibidor de la serinproteasa y un importante regulador del sistema de coagulación. Los niveles de antitrombina descienden rápidamente en el caso de la sepsis y la sustitución de AT ha sido probada de manera extensa desde hace muchos años. En ensayo clínico más grande de fase III fue el estudio KyberSept publicado en 2001.59 En este ensayo multinacional de 2 314 pacientes, una alta dosis de antitrombina derivada del plasma no mostró ningún beneficio en comparación con el placebo en pacientes gravemente enfermos de sepsis. Se observó un sangrado excesivo en los pacientes que recibieron antitrombina sola o con el uso combinado de heparina. No obstante, en un subgrupo preespecificado de pacientes que recibieron AT pero no recibieron heparina, se observó una modesta mejoría en la supervivencia que alcanzó significación estadística al cabo de 90 días (52 vs. 44.9%; p < 0.05). Una forma recombinante de antitrombina humana expresada en cabras transgénicas se encuentra ahora en su fase II de prueba en coagulación intravascular diseminada inducida por sepsis. Los resultados de este estudio deberán estar disponibles dentro de 12 a 18 meses. Trombomodulina soluble humana recombinante (rSTM, ART--123) La trombomodulina es una proteína endotelial de la superficie de la célula que forma un fuerte complejo con la trombina. Este complejo convierte el cimógeno de la proteína C a proteína C activada. La proteína C activada inhibe la formación de una mayor coagulación por medio de la inhibición de realimentación de los factores de aceleración denominados factor V y factor VIII. La trombomodulina también tiene efectos antiinflamatorios directos, entre los que se incluyen su capacidad de ligarse a la HMGB--1 e interferir con la activación del comple-

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

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mento.60 La ART--123 es una trombomodulina soluble humana recombinante que se comparó favorablemente con la heparina en un ensayo controlado en pacientes con coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés) en Japón.61 La tasa de resolución de la DIC fue más alta y la tasa de mortalidad fue de 6.6% más baja en pacientes sépticos tratados con ART--123. Un ensayo grande de fase II de ART--123 en DIC inducida por sepsis se encuentra en marcha en la actualidad.

Inhibidores de la apoptosis o el daño hipóxico tisular

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Inhibición de la apoptosis Estudios de autopsia han demostrado un exceso de células linfocíticas muertas en el bazo e intestino, así como la presencia de linfopenia apoptótica en humanos que murieron como consecuencia de la sepsis cuando se compararon con pacientes que habían muerto por una enfermedad crítica distinta de la sepsis.62 Este exceso de apoptosis puede verse desencadenado por el TNF--alfa, el ligando FAS y la acción de las mitocondrias por vía de la activación de caspasas intermediarias, lo cual culmina en la activación de la caspasa 3, la molécula efectora final que conduce a la muerte celular a través de la fragmentación celular. Estudios múltiples de sepsis en animales indican que la prevención del exceso de apoptosis tiene una ventaja de supervivencia. Inhibidores de amplio espectro de la caspasa han mostrado también una supervivencia mejorada en modelos de sepsis en animales,63 y la proteína de fusión del receptor Fas mejoró el resultado en el modelo de ligación cecal y perforación de la sepsis.64 Los agentes antirretrovirales, de los que se sabe que previenen la apoptosis en las células CD4, disminuyen la apoptosis linfocítica y mejoran la supervivencia en la sepsis experimental.65 En el futuro se contempla la posibilidad de realizar ensayos clínicos con inhibidores de la caspasa. Tratamiento dirigido a la hipoxia citopática Un estado de respiración celular defectuosa, denominado hipoxia citopática, ha sido implicado en la falla orgánica que se observa en los casos de sepsis grave.66 Este estado de hipoxia citopática se piensa que se debe a la depleción de las reservas celulares de nicotinamida adenin--dinucleótido (NAD). Radicales libres de oxígeno inducidos por sepsis y el óxido nítrico producen peroxinitrito y otros intermediarios reactivos del nitrógeno (RNI). Los RNI provocan rupturas del DNA que activan la poli--ADP--ribosa--polimerasa (PARP) en las células. La PARP provoca la división del NAD (adenin--nicotin--dinucleótido), un cofactor

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Sepsis

(Capítulo 42)

esencial en la glucólisis y el ciclo de Krebs, llevando a la depleción de ATP y a la muerte celular. Los inhibidores de la PARP son eficaces en diversos modelos animales.66,67 Los inhibidores de la PARP--1 tienen todavía que estudiarse en la sepsis humana.

Agentes misceláneos Proteína inhibidora inter--alfa El complejo de proteína inhibidora inter--alfa consta de una familia de proteínas del plasma enlazadas covalentemente a una enzima denominada bikunina. La bikunina actúa como un inhibidor de amplio espectro de la proteasa de un gran número de serinproteasas en el sistema de coagulación, sistema del complemento, sistema fibrinolítico, la elastasa y otras diversas serinproteasas. Los niveles de proteínas inhibidoras inter--alfa disminuyen rápidamente en la sepsis grave, y la terapéutica de reemplazo ha demostrado servir de protección en modelos de sepsis preclínica.68 El inhibidor de la tripsina urinaria, que contiene bikunina, se ha utilizado en Asia, en la clínica para estados inflamatorios sistémicos posteriores a la pancreatitis. Los ensayos clínicos con componentes de inhibidor inter--alfa en la sepsis grave parecen ser promisorios. En un ensayo de fase II de 342 pacientes, la tasa de mortalidad de 28 días se vio significativamente reducida por el inhibidor de la tripsina urinaria (38.3 vs. 25.1; p < 0.01).69 En un futuro próximo se tiene previsto realizar otros ensayos clínicos con esta estrategia de tratamiento. Ligandos del receptor de estrógeno Las mujeres tienen una decidida ventaja con una incidencia significativamente más baja de choque séptico en comparación con los varones, y es probable que los esteroides sexuales contribuyan a esta diferencia.70 El estradiol tiene dos receptores funcionales en la fisiología humana designados como receptores de estrógenos alfa y beta (ER--alfa y ER--beta). Los agonistas ER--beta son de particular interés, ya que muchos de los efectos fisiológicos de este receptor pueden demostrar su utilidad en la sepsis. Éstos comprenden una actividad apoptótica reducida, no afectación de la membrana, actividad endógena de la óxido--nítrico-sintasa, y reducción de la síntesis mediadora inflamatoria. Estudios experimentales con agonistas ER--beta específicos respaldan el potencial de utilidad de este enfoque en el tratamiento del choque séptico.71 Se tiene previsto realizar muy pronto ensayos clínicos con estos agentes en la sepsis.

El futuro del diagnóstico y el tratamiento de la sepsis

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CONCLUSIONES La promesa de la genómica y la biología de sistemas en tratamientos selectivos con el fin de satisfacer las necesidades de cada paciente por separado están volviéndose rápidamente una realidad clínica. Las mejoras en los diagnósticos y los tratamientos adaptados a cada caso en particular, tal y como se subraya en este capítulo, deberán preparar el camino hacia mejores resultados para nuestros pacientes sépticos, en el curso de las próximas décadas.

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Índice alfabético

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A

acidosis, 129, 250, 259, 275, 386, 420, 421, 522 intestinal, 519 intracelular, 442 intramucosa, 196 gástrica, 196 láctica, 20, 68, 69, 89, 142, 186, 188, 253, 380, 420, 425, 472 metabólica, 154, 316, 477, 496, 498, 504 respiratoria, 498 Acinetobacter, 474 spp., 404, 407 acrocianosis, 476 adrenalina, 144, 145, 152 adrenomedulina, 267 afección coronaria, 425 afelimomab, 61 agente nefrotóxico, 397 ahogamiento, 160 alcalosis, 522 respiratoria, 528 alfentanilo, 510, 514

absceso hepático, 226, 229 amibiano, 476 piógeno, 461 intraabdominal, 461 accidente cerebrovascular hemorrágico, 31 vascular encefálico, 278 acenocumarina, 463 acetaminofén, 229, 520 acetilcolina, 50 acidemia, 420 metabólica, 187 ácido araquidónico, 132, 152, 521 aspártico, 101 clavulánico, 230 láctico, 187 lipoteicoico, 100 quinolínico, 203 ursodesoxicólico, 229 617

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Sepsis

alteración ácido--base, 46 bioquímica, 290 de la coagulación, 29, 386 diastólica, 129 electrolítica, 235, 244 en la contractilidad ventricular, 425 en la microcirculación, 193 hematológica, 290 hemodinámica, 89 hepatocelular, 476 hidroelectrolítica, 204 metabólica, 204 microcirculatoria regional, 46 por estrés metabólico, 271 alteraciones en la perfusión, 20 respiratorias, 43 alveolitis fibrosante, 504 amikacina, 405, 408, 480 aminoguanidina, 44 amiodarona, 210 amoxicilina, 230, 406 ampicilina, 405, 406, 408 amrinona, 143, 146 anasarca, 295 anemia, 31, 417, 418, 422, 451, 504 adquirida, 418 crónica, 418 dilucional, 499 en el enfermo crítico, 418 en el paciente crítico, 417 anergia, 24 inducida por sepsis, 24 aneurisma, 31 anfotericina B, 409, 479 angiotensina, 187, 356 anormalidad metabólica, 186 apendicitis, 223, 226, 472, 476 aguda, 488

(Índice alfabético) perforada, 489 apnea obstructiva del sueño, 263 apoptosis, 23, 41 arginina, 281 vasopresina, 345 arreflexia, 238 arritmia cardiaca, 352 Aspergillus fumigatus, 112 aspiración gástrica, 160 AspirinaR, 463 asterixis, 204 atelectrauma, 315, 319, 320 ateroma, 472 aterosclerosis, 278, 279 atonía gástrica, 275, 505 atorvastatina, 362, 365 atracurio, 518, 521, 522 atrofia articular, 295 de caracteres sexuales secundarios, 295 muscular, 206, 236, 294, 295, 299 testicular, 295 atropina, 521 azitromicina, 405 aztreonam, 405, 480 azul de metileno, 146

B bacteriemia, 19, 21, 34, 80, 110, 209, 222, 365, 395, 397, 402, 409, 428, 451, 457, 528 letal, 82 transitoria, 39 Bacteroides, 223, 474 fragilis, 408 balance hídrico, 329 barotrauma, 163, 171, 315 bicarbonato, 34

Índice alfabético biloma, 490 bosentan, 267 botulismo, 210, 239 broncoaspiración, 162 bronquiectasias, 164 bupivacaína, 519

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C calcio, 203, 244 cáncer, 10, 11, 111, 279, 290, 301 Candida, 13, 58 albicans, 112 krusei, 409 spp., 397, 400, 401, 408, 409 capsaicina, 520 carbapenem, 407, 408, 410 cardiopatía, 325 isquémica, 140, 335, 362, 365 cascada de la coagulación, 380 de la sepsis, 22 inflamatoria, 379, 388 cefepima, 405, 407, 410, 480 cefotaxima, 404, 405, 406, 408, 410 ceftazidima, 407 ceftriaxona, 405, 406, 480 celulitis, 476 cetogénesis, 271 Chlamydia pneumoniae, 404 choque, 23, 45, 57, 96 anafiláctico por equinococosis, 462 cardiogénico, 135, 337, 348 circulatorio de origen séptico, 127 endotóxico, 82 hemodinámico, 248 hemorrágico, 61, 190, 333, 338, 348, 349, 350, 440

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hipovolémico, 43, 337, 349 irreversible, 254 obstructivo, 337 refractario, 25, 500 séptico, 1, 6, 20, 21, 22, 28, 33, 43, 47, 52, 56, 58, 60, 61, 63, 65, 69, 77, 80, 83, 86, 90, 91, 99, 100, 108, 110, 127, 129, 155, 160, 185, 205, 303, 313, 350, 428, 457, 471, 496 por meningococo, 101 refractario, 357 tóxico, 57 vasodilatado, 349, 351 cilastatina, 480 ciprofloxacino, 405, 406, 480 cirrosis, 10, 27 hepática, 424 cisaprida, 375 cisatracurio, 518, 521, 522 cisplatino, 210 claritromicina, 405 clavulanato, 406 clindamicina, 480 clonidina, 514, 515 Clostridium, 474 difficile, 472 cloxacilina, 410 coagulación intravascular diseminada, 45, 121, 160, 382, 460, 475, 498 coagulopatía, 250, 253, 333 intravascular diseminada, 221 colangitis, 386, 490 esclerosante, 229 infecciosa, 229 colapso alveolar, 317, 318, 320 cardiovascular, 303 pulmonar, 162 colecistitis, 30, 229, 472, 476, 505

620

Sepsis

aguda, 489 xantogranulomatosa, 490 colecistolitiasis, 229 coledocolitiasis, 229 colestasis, 221, 222, 227, 295 aguda, 230 asociada con sepsis, 223 inducida por fármacos, 230 intracitoplasmática, 226 colesterol, 362 coma, 207, 234 anoxicoisquémico, 235 hepático, 27 complicación cardiovascular, 247 hematológica, 247 hemodinámica, 247 infecciosa, 274, 282, 357 neurológica, 247 respiratoria, 247 séptica, 507 compromiso vascular, 476 congestión alveolar, 169 capilar pulmonar, 163 contaminación bacteriana, 423 contusión pulmonar, 160 cortisona, 355 Corynebacterium spp., 404 crisis asmática, 237 Cryptococcus neoformans, 112 cuadriparesia flácida, 238 cuadriplejía, 241

D d--tubocurarina, 517 daño alveolar, 164, 503 difuso, 315

(Índice alfabético) axonal, 209 celular, 278 endotelial, 63, 119, 120, 152, 165, 167 epitelial, 176 genético, 165 hipóxico, 191 miocárdico, 135, 140 muscular, 295 neuronal, 202, 203, 209, 237 orgánico, 152 pulmonar agudo, 213, 305, 307, 333 renal, 155, 333 séptico, 189 tisular, 40, 119, 120, 296 dapsona, 210 debilidad muscular, 213, 235 defensa antimicrobiana, 24 deficiencia cardiovascular, 204 de vasopresina, 349 hepática, 204 nutricional, 235, 236, 418 parcial de vitamina K, 381 renal, 204 respiratoria, 204 vitamínica, 236 déficit de extracción de oxígeno, 46 degradación proteica, 214 delirio, 292 delirium, 201, 298, 528 depresión cardiovascular, 510 circulatoria, 508 miocárdica, 128, 129, 130, 131, 141, 323, 337, 342 por sepsis, 65, 69 depuración linfática, 458 desbalance oxidativo, 285 desequilibrio hidroelectrolítico, 504

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético desflurano, 516 deshidratado, 272 desnutrición, 472 proteicocalórica, 276 destrucción tisular, 296 deterioro cardiovascular, 297 hemodinámico, 299 multiorgánico, 249 dexmedetomidina, 510, 514 diabetes, 10, 11, 199, 365, 439 insípida, 341, 347 mellitus, 135, 237, 472 diarrea, 276 diazepam, 244 diclofenaco, 520 dicloxacilina, 230 dilatación arteriolar, 330 disfunción adrenal, 511 cardiaca, 127, 133, 145, 305 global, 134 cardiocirculatoria, 69 cardiovascular, 14, 128, 129, 134, 307 irreversible, 290 secundaria a sepsis, 127 celular, 45, 135, 337 cognitiva, 295 de la coagulación, 117 del sistema nervioso autónomo, 349 diastólica, 129, 307 endocrina, 293 endotelial, 40, 41, 361, 362, 364 pulmonar, 260 gastrointestinal, 143 hematológica, 14, 121, 122, 424 hemodinámica, 122, 155 hepática, 161, 204, 381, 505, 515 hepatocelular, 221, 222

621

hipotalámica, 442 microcirculatoria, 42, 43, 45, 338 microvascular, 37, 47, 50 miocárdica, 69, 128, 131, 132, 133, 147, 310, 330, 500, 504 contráctil, 132 secundaria a sepsis, 132 mitocondrial, 46, 449 multiorgánica, 56, 58, 100, 205, 380, 423, 497 neuromuscular, 29 periférica, 34 orgánica, 9, 14, 20, 29, 44, 46, 49, 103, 112, 155, 159, 240, 260, 313, 330, 331, 337, 370, 442 aguda, 3 durante la sepsis, 193 múltiple, 37, 61, 64, 82, 100, 103, 113, 117, 127, 147, 163, 245 pulmonar, 265 renal, 14, 143, 153, 204, 313, 515 aguda, 151, 153 respiratoria, 14, 122, 507 sistémica, 15 sistólica, 129, 307 tisular, 188 ventricular, 133, 141 disoxia regional tisular, 95 tisular, 95, 96 displasia broncopulmonar, 168 distensibilidad ventricular izquierda, 90 distrofia muscular, 210 diverticulitis, 226, 492 divertículo perforado del sigmoides, 472, 476 diverticulosis, 492

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Sepsis

dobutamina, 29, 134, 135, 141, 143, 145, 196, 309, 326, 327, 335, 341, 342, 436, 499, 500, 501 dopamina, 34, 141, 142, 143, 144, 145, 194, 196, 294, 338, 348, 358, 359, 480, 500, 530 drotrecogin, 14, 122, 323, 382, 388, 429, 480

E edema, 164 alveolar, 314 proteináceo, 315 cerebral, 202 endotelial, 333 intersticial, 163, 164, 167, 253, 315, 333 intraalveolar, 167 periférico, 295 perivascular, 202 pulmonar, 162 no cardiogénico, 305 por reperfusión, 160 tisular, 497 embolia grasa, 160 pulmonar, 124, 304 embolismo pulmonar, 69 empiema, 30 encefalitis, 204 encefalopatía, 27, 200, 201, 202, 203, 459, 498 asociada con sepsis, 204 hepática, 202, 203 metabólica, 204, 205 séptica, 201, 202, 203, 240, 504 tardía, 201 urémica, 202

(Índice alfabético) endarteritis obliterante, 164 endocarditis, 410, 411 bacteriana, 411 endotoxemia, 109, 337 hiperdinámica vasodilatadora, 519 enfermedad arterial, 131 cardiaca, 134, 384 cianosante, 420 isquémica crónica, 421 cardiovascular, 304 celiaca, 83 cerebrovascular oclusiva, 327 crítica, 233 crónica, 8, 10, 384 del paciente grave, 289 restrictiva, 27 de Crohn, 493 de la colágena, 127 de los legionarios, 80 de vía biliar, 229 diverticular, 492 colónica, 492 hepática, 31, 229, 384 crónica, 8 infecciosa, 9, 25, 81, 338 inmunosupresora, 10 meningocócica, 83 mitocondrial, 349 muscular, 215 neoplásica, 157 neurológica, 290 neuromuscular, 204 del enfermo crítico, 204 obstructiva, 27 péptica, 490 poligénica, 74 por priones, 423 pulmonar obstructiva crónica, 10, 259

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético renal crónica, 8, 11 respiratoria, 384 tromboembólica venosa, 124 vascular, 27 aterosclerótica, 362 cerebral, 160 vesicular, 490 enfermo crítico, 417, 439 neutropénico, 395, 411 enfisema intersticial, 169 enflurano, 515 Enterobacter, 458, 474 sp., 458 Enterococcus, 474 spp., 399, 400, 408, 409 enterocolitis, 282 epinefrina, 338, 480, 500, 519, 531 equinococosis, 462 eritromicina, 230, 375 ertapenem, 406, 408 Escherichia coli, 131, 222, 223, 226, 400, 458, 474 esclerosis lateral amiotrófica, 210 estado de choque, 348 estasis intestinal, 230 esteatosis, 370 estreñimiento, 276 estrés celular, 165 oxidativo, 202, 269, 270, 278, 283, 446 quirúrgico, 490 etomidato, 510, 521

F fagocitosis, 458 falla cardiaca

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aguda, 69, 137 congestiva, 65, 162 cardiovascular, 204 circulatoria aguda, 472, 496 de perfusión tisular, 186, 188 en el gasto cardiaco, 337 hematológica, 529 hepática, 63, 201 multiorgánica, 23, 57, 67, 201, 207, 496, 527 orgánica, 43, 44, 45, 46, 52, 157, 201, 237, 249, 316, 366, 383, 440, 495, 496 múltiple, 41, 62, 63, 65, 156, 213, 228, 253, 254, 314, 384, 385 por sepsis, 45 pulmonar, 248 renal, 151, 154, 156, 161, 201, 228, 252, 479 aguda, 34 respiratoria, 292 aguda, 159, 313 vascular aguda, 137 periférica, 308 ventricular, 135 fascitis necrosante, 30, 481 fenilefrina, 143, 144, 338, 531 fenitoína, 210, 357, 512 fenobarbital, 357 fentanilo, 300, 503, 507, 513, 514 fibrinólisis, 23 fibrosis, 299 intersticial, 163 muscular, 295 pulmonar, 164 fiebre enteral, 226 fístula entérica, 467 flucloxacilina, 230 fluconazol, 409, 479

624

Sepsis

resistencia al, 409 fludrocortisona, 357, 359 fracaso hepático, 498 fuga biliar, 490 capilar, 46 fungemia, 528 furosemida, 153, 333

G gangrena, 30, 502 gastroparesia, 250 gatifloxacino, 405 gentamicina, 480 glicina, 229 glucagón, 271, 370 glucogenólisis hepática, 346 gluconeogénesis, 271 grelina, 294

H haloperidol, 300 halotano, 509, 515, 516 Helicobacter pylori, 490 hematofagocitosis, 121 hemoneumotórax, 467 hemorragia, 96, 315, 418, 430 aguda, 420 digestiva, 27, 359, 476, 498 grave, 382 masiva, 254 pulmonar, 160 subaracnoidea, 305 varicosa, 341 heparina, 31, 118, 120, 121, 123, 124, 387, 536 de bajo peso molecular, 124, 536

(Índice alfabético) no fraccionada, 124 sódica, 156 hepatitis A, 423 B, 79, 81, 82, 423 C, 423 colestásica, 230 isquémica, 229 viral alcohólica, 229 tóxica, 229 hepatomegalia, 476 hernia inguinal estrangulada, 476 hidralazina, 210 hidrocortisona, 357, 358, 359, 501, 502, 532 hiperbilirrubinemia conjugada, 221 hipercalemia, 154 hipercapnia, 348 hipercortisolismo, 294, 442 hiperemia, 486 hiperglucemia, 33, 199, 208, 212, 237, 245, 271, 273, 276, 294, 359, 370, 440, 442, 444, 446, 447, 450, 504 de estrés, 439, 441 secundaria, 441 hiperinsulinemia, 439, 444, 447, 450 hiperlactacidemia, 271, 496 plasmática, 442 hiperlipidemia, 373, 444 hipermagnesemia, 210, 211, 241 hipermetabolismo, 323 hipernatremia, 154 hiperosmolaridad, 212, 237, 245 hipertensión, 10, 278 arterial pulmonar, 259, 332 endocraneana, 316 intraabdominal, 247, 248, 255 intracraneana crónica, 253

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Índice alfabético portal, 27 pulmonar, 27, 259, 263, 264, 325 persistente del recién nacido, 263 secundaria, 164 y diabetes, 9 hipertermia maligna, 521 hipertrigliceridemia, 271, 295 hipoalbuminemia, 237, 332 hipofunción gonadal, 442 tiroidea, 442 hipoglucemia, 376 hipogonadismo hipogonadotrópico, 295 hiponatremia, 295 hipoperfusión, 20 cerebral, 203 periférica, 330 tisular, 135, 370, 380, 425 hipoproteinemia, 333 hiporreactividad vascular, 190 hiporreflexia, 238 hipotensión, 20, 201, 386 arterial sistémica, 135 refractaria, 303 hipotermia, 250, 457, 471 hipoventilación, 254 hipovolemia, 128, 330 hipoxemia, 161, 201, 313, 348, 373, 420 aguda, 266 arterial, 314 sistémica, 263 hipoxia, 23, 42, 129, 203, 259, 261, 263, 370 celular, 186 microcirculatoria, 46, 48 tisular, 29, 38, 44, 162, 192, 253, 323, 327, 340, 450

625

I ibuprofeno, 132, 429 ictericia, 227, 228, 476, 529 colestásica, 505 obstructiva, 282 íleo, 295 paralítico, 519 imipenem, 405, 408, 410, 480 inanición, 270 incapacidad mitocondrial, 46 indometacina, 132, 521 inestabilidad hemodinámica, 156, 290, 297, 310 infarto, 131 agudo del miocardio, 8, 63, 389, 439, 447 del miocardio, 65, 135, 278, 327 medular, 239 mesentérico, 57 infección, 19, 29, 55, 57, 61, 73, 199, 237 abdominal, 9, 395, 399, 407 bacteriana, 3, 57, 80, 81, 176, 259, 365, 401, 459 del tracto respiratorio superior, 102 urinario, 11, 21 extrahepática, 227 fulminante por meningococo, 101 fúngica, 3, 10, 13 intraabdominal, 226, 481 bacteriana, 226 microbiana, 474 nosocomial, 294, 424 parameníngea, 204 parasitaria, 62, 423 polimicrobiana, 13 por citomegalovirus, 365 por hongos, 57, 111, 473

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Sepsis

oportunistas, 111 por meningococo, 86, 101 por microbacterias, 61 por VIH, 111 pulmonar, 351 respiratoria, 9, 80, 401, 407 urinaria, 9 viral, 57, 423 inflamación, 41 intraabdominal, 486 por infección, 57 pulmonar, 521 renal, 515 sistémica, 57, 59 influenza, 365 inmunidad adaptativa, 22 celular, 485 innata, 77 inmunoparálisis, 68, 285 inmunosupresión, 23, 24, 110 inoculación microbiana, 482 insuficiencia adrenal, 230, 505 adrenocortical, 147 cardiaca, 133, 478 congestiva, 10 descompensada, 139 hepática, 472 orgánica, 7, 10, 14 múltiple, 1 pulmonar, 472 renal, 34, 124, 136, 153, 155, 252, 272, 397, 472, 498 aguda, 151, 153, 366, 449, 451 crónica, 384 funcional, 153 respiratoria, 247, 248, 315, 318, 528 aguda, 250

(Índice alfabético) severa, 254 suprarrenal, 357, 358, 360 insulina, 33, 209, 236, 271, 276, 374, 376, 436 intoxicación, 305 con metformina, 349 por cianuro, 349 por organofosforados, 210 por talio, 210 invasión bacteriana letal, 294 microbiana, 152 isoflurano, 508, 510, 515, 516 isoproterenol, 500 isquemia, 129, 133, 275, 486 cerebral, 203 esplácnica, 188, 190, 352 global, 131 intestinal, 194, 276 miocárdica, 145, 348, 420, 509 global, 130 regional, 131 secundaria, 23 tisular, 422 visceral, 505 itraconazol, 479

K ketamina, 508, 509, 521, 522 ketoconazol, 230, 357, 479 ketorolaco, 520 Klebsiella, 223, 458, 474 pneumoniae, 83, 400 spp., 222

L lactacidemia, 196 Legionella

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Índice alfabético pneumophila, 404, 407 spp., 405 lepra, 82, 83 lepromatosa, 80 lesión alveolar, 178 dérmica, 410 endotelial, 124, 161, 164, 475 gastrointestinal, 502 hemorrágica, 204, 205, 476 histológica, 154 isquémica, 204, 205, 520 microvascular, 50 miocárdica, 138 neuronal, 202 orgánica, 293 oxidante, 505 por almacenamiento de los glóbulos rojos, 423 por inhalación, 57, 160 por isquemia y reperfusión, 40 por presión, 295 pulmonar, 23, 29, 167, 314, 318, 319 aguda, 109, 161, 262, 263, 301, 313, 314, 423, 504 por ventilación mecánica, 159, 167, 169 por ventilador, 162 renal, 151 retroperitoneal, 493 tisular, 118, 520 traumática, 299 valvular, 411 leucocemia, 27 leucocitosis, 401, 460, 471, 475, 490, 495 leucoencefalopatía necrosante, 205 leucopenia, 471 levobupivacaína, 519 levofloxacino, 405, 410

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levosimendán, 51, 267, 309, 342 lidocaína, 195, 519 linezolid, 210, 405, 407, 408, 410 linfoma, 27 lipólisis, 271 lisozima c, 131 litiasis, 229 vesicular sintomática, 489 lodo biliar, 229, 230 lorazepam, 300 lovastatina, 362

M magnesio, 244 malaria cerebral, 79, 83 manipulación genética, 74 meningitis, 80, 204, 385, 397 meningocócica, 83 por carcinomatosis, 239 meropenem, 405, 406, 408, 410, 480 metabolismo anaeróbico, 337 metamizol, 520 metástasis cutánea, 410 meticilina, 400 metilprednisolona, 173 metoclopramida, 375 metronidazol, 210, 408, 480, 502 mevalonato, 362, 363 miastenia gravis, 210, 214, 239 miconazol, 479 microabceso cerebral, 201 microtrombosis, 164, 385 capilar, 64 midazolam, 244, 503, 510, 511, 512 mielitis transversa, 210, 239 mielopatía isquémica, 210 migración fagocítica, 459 milrinona, 143, 146, 309, 342 minociclina, 230

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Sepsis

miocarditis, 69, 305 mionecrosis, 215 aguda, 295 miopatía, 213, 235, 294, 295 caquéctica, 238, 242 cuadripléjica aguda, 235 de filamentos gruesos, 211, 238 del estado crítico, 235 del paciente crítico, 211, 214, 215 en estado crítico, 213 esteroidea aguda, 236 mitocondrial, 210 necrosante, 211, 214, 238, 241 aguda, 235 tetrapléjica aguda, 213 morfina, 300, 507, 513, 514 moxifloxacino, 405 muerte celular apoptósica, 24 programada, 39 cerebral, 305 Mycobacterium tuberculosis, 80 Mycoplasma pneumoniae, 404

N necrosis, 380 acral, 121 celular masiva, 166 cortical renal bilateral, 153 de la piel, 352 intestinal, 30 muscular, 214, 238 periférica, 476 suprarrenal, 357 tubular, 155 aguda, 479 tubulointersticial, 153, 154

(Índice alfabético) Neisseria meningitidis, 80 neoplasia neuroendocrina, 57 neoplasma maligno, 10 netilmicina, 480 neumonía, 21, 29, 136, 160, 162, 223, 224, 263, 275, 334, 365, 369, 370, 382, 395, 399, 402, 403, 536 adquirida en la comunidad, 85, 104, 226, 386 asociada con la ventilación mecánica, 159 bacteriana, 402 comunitaria, 404 bacteriémica, 403 con sepsis, 404 fúngica, 402 neumocócica, 385 nosocomial, 404 neumopatía, 301 crónica, 297 neuropatía, 279, 295 desmielinizante, 296 motora, 504 nutricional, 210, 211, 241 por fármacos, 241 nicotina, 348 nitrofurantoína, 210, 230 nitroglicerina, 49, 50 noradrenalina, 50, 51, 141, 143, 144, 152, 190, 194, 196, 358, 359 norepinefrina, 143, 338, 480, 500, 530

O obesidad, 11 mórbida, 253, 490 obstrucción urinaria, 30 oclusión intestinal, 472, 476

Índice alfabético oftalmoplejía, 241 oliguria, 20, 252, 380, 386 fisiológica, 155 osteomielitis, 410, 411 óxido nítrico, 22, 39, 41, 42, 44, 106, 109, 131, 132, 141, 169, 175, 203, 261, 266, 280, 346, 348

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

P paciente asmático, 234 con apendicitis, 458 con bacteriemia, 204 con cardiopatía isquémica, 137 con choque endotoxémico, 132 séptico, 9, 65, 67, 79, 89, 91, 123, 144, 192, 196 con compromiso inmunitario, 111 con debilidad muscular, 216 con desnutrición, 277 con disfunción hepática, 514 miocárdica, 501 por sepsis, 25 con distrés respiratorio, 282 con encefalopatía séptica, 202 con enfermedad aguda, 26 coronaria, 145, 499 crítica, 442 renal, 151 con falla multiorgánica, 34 renal, 124 con fibrosis pulmonar, 164 con hipoalbuminemia, 332

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con infección, 57 con insuficiencia cardiaca, 134 hepática, 241, 511 renal, 241 suprarrenal, 358 con lupus eritematoso, 102 con neumonía, 102, 221 adquirida en la comunidad, 61, 65 con peritonitis, 486, 519 con quemaduras, 447 graves, 68 con sepsis, 15, 16, 19, 25, 29, 56, 85, 91, 110, 159, 495 abdominal, 493 grave, 28 con trasplante de médula ósea, 282 con trauma, 191, 297 múltiple, 165 con traumas y quemaduras graves, 57 con traumatismo múltiple, 282 con VIH/SIDA, 241 crítico, 29, 152, 200, 420 edematoso, 272 en estado crítico, 20 hipoalbuminémico, 512 hipotiroideo, 358, 360 inmunodeprimido, 127 obeso, 488 politraumatizado, 83, 254 quirúrgico, 8 séptico, 9, 10, 14, 27, 31, 34, 47, 51, 63, 128, 130, 201, 203, 269, 281, 305, 327, 342, 370, 503 transfundido, 424 paludismo, 79, 81

630

Sepsis

pancreatitis, 20, 57, 68, 201, 472, 505 aguda, 160, 528 grave, 476 pancuronio, 234, 241, 244, 517, 518, 522 paracetamol, 521 parálisis inmunitaria, 80 por picadura de garrapata, 210 vasomotora, 190 paro cardiaco, 234, 348, 350 cardiorrespiratorio, 229 penetración antimicrobiana, 459 penicilina, 31, 405 pentobarbital, 511, 515 pérdida sanguínea, 418 perforación intestinal, 409 peritonitis, 30, 189, 190, 223, 226, 282, 409, 458, 467, 474, 481, 485, 486 bacteriana espontánea, 486 fecal, 190, 492 generalizada, 489 purulenta generalizada, 492 séptica, 515, 520 pielonefritis, 226 obstructiva, 386 piperacilina, 405, 407, 408, 410, 480 plaquetopenia, 121, 123 policitemia, 27 polimiositis, 210 polineuromiopatía, 295, 297 polineuropatía, 234, 235, 237, 240, 299, 449 del enfermo crítico, 504 del paciente crítico, 200, 206, 211 diabética, 210

(Índice alfabético) por citomegalovirus, 241 por fármacos, 211 urémica, 210 poliomielitis, 82, 239 polirradiculoneuritis inflamatoria idiopática, 235 porfiria, 210 aguda, 239, 241 potasio, 202, 244 pravastatina, 362, 363, 365 prednisona, 282 procalcitonina, 56, 401 proceso infeccioso, 1, 99 inflamatorio, 366 propofol, 300, 503, 508, 509, 510, 512, 515 prostaciclina, 132 Proteus, 223, 474 Pseudomonas, 458, 474 aeruginosa, 21, 222, 223, 400, 458 spp., 400 púrpura, 423 fulminante, 385

Q quemadura, 20, 160, 234, 472, 528 grave, 57, 502 quiste de ovario torcido, 472

R rabdomiólisis aguda, 238 rabia, 239 radiculopatía, 239 reacción anafilactoide, 333 remifentanilo, 503, 514 resistencia

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Índice alfabético a la insulina, 33, 294, 295, 370, 439, 440, 441, 442, 449 antibiótica, 399 antimicrobiana, 403 bacteriana a antibióticos, 8 microbiana, 429 respuesta a la infección, 73 a la sepsis, 73 al estrés, 355 hemodinámica, 370 hiperinflamatoria, 80 inflamatoria, 55, 61, 78, 82, 100, 109, 152, 274, 357, 370, 380, 471, 475, 480, 485 a la infección, 337 a los hongos, 111 celular, 201 crónica, 297 sistémica, 19, 82, 110, 140, 151, 199, 236, 245, 361, 364, 429 inmunitaria, 22, 111, 296 metabólica, 370 sistémica a la infección, 55 contrainflamatoria, 110 retención de agua, 347 riesgo cardiovascular, 362 de choque séptico, 58 de hemorragia, 386 intracraneal, 386 de infección, 33, 283, 423 de isquemia, 33 de lesión renal, 33 de mortalidad hospitalaria, 65 de muerte, 33 de paro cardiaco, 33 de sangrado, 386 rifampicina, 512

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rocuronio, 517 ropivacaína, 519

S salbutamol, 177 Salmonella, 472 spp., 410 typhi, 226 sangrado interno, 31 intracraneano, 122 secuestro por fibrina, 458 sensibilidad antibiótica, 31 sepsis, 1, 6, 23, 47, 55, 57, 61, 73, 77, 99, 136, 185, 278, 301, 303, 334, 358, 370, 428 abdominal, 151, 224, 457, 458, 496 adquirida en la comunidad, 13 bacteriémica, 190 de origen abdominal, 485 no pulmonar, 160 grave, 3, 6, 20 hiperdinámica, 190, 191 intestinal, 282 intraabdominal, 460 meningocócica, 80 por anaerobios, 478 por gramnegativos, 101 por infección bacteriana, 401 secundaria a infecciones por gérmenes grampositivos, 224 severa, 60 tardía, 23 septicemia, 20, 37, 51, 185, 428, 471, 478, 511 grave, 473 serotonina, 356 seudoobstrucción

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Sepsis

colónica, 250 del colon aguda, 276 seudoquistes alveolares, 169 parenquimatosos, 168 sevoflurano, 508, 515, 516 SIDA, 27, 366 sildenafil, 267 simvastatina, 362, 363, 365, 366 síndrome apneico agudo, 478 colestásico, 230 compartimental, 483 abdominal, 247, 249, 255, 482 coronario agudo, 421 de abstinencia, 300 de CHAOS, 110 de choque tóxico, 385 de desgaste, 294, 297 de dificultad respiratoria aguda, 503, 504 de disfunción microcirculatoria y mitocondrial, 46 orgánica múltiple, 151, 206, 207, 357, 428 de distrés respiratorio agudo, 162, 281, 314 de falla orgánica múltiple, 20, 314 de Gilbert, 229 de Guillain--Barré, 210, 211, 212, 234, 235, 239, 241 de insuficiencia respiratoria aguda, 61, 102, 104, 159, 262 de Lambert--Eaton, 210, 239 de respuesta antiinflamatoria compensatoria, 153 inflamatoria sistémica, 1, 19, 20, 55, 59, 68, 127, 153,

(Índice alfabético) 206, 279, 313, 398, 401, 428, 471, 495 de sepsis, 127, 457, 507 de sobrealimentación, 376 del enfermo eutiroideo, 505 miasteniforme, 239 poligénico, 86 séptico, 82, 83, 137, 361, 428 sobrecarga circulatoria, 423 sobrecrecimiento bacteriano, 230, 270, 274 sobreinfección, 359 Staphylococcus, 223, 404, 474 aureus, 21, 31, 83, 222, 399, 405, 406, 407, 473 epidermidis, 473 pneumoniae, 222 Stenotrophomonas maltophilia, 404 Streptococcus, 223, 474 pneumoniae, 399 succinilcolina, 517, 518, 521 sufentanilo, 514 sulbactam, 405, 406, 408 supresión inmunitaria, 511

T tadalafil, 267 talasemia, 263 taquicardia, 90, 471 taquipnea, 162, 471 tazobactam, 405, 407, 408, 410, 480 teicoplanina, 405, 407 terbutalina, 177 tezosentán, 132 tiamina, 210 tifacogin, 123 tiopental, 509, 510, 511 tobramicina, 405, 408, 480 toxicidad

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Índice alfabético por aminoglucósidos, 210, 211 por colistina, 210, 211 tramadol, 521 translocación bacteriana, 271, 274, 282 trasplante de órganos sólidos, 215 hepático, 31, 409 trastorno de la absorción intestinal, 276 metabólico, 203, 208, 211 trauma, 20, 39, 327, 358, 447 abdominal, 254 craneoencefálico, 254 grave, 528 múltiple, 57, 61, 160 posoperatorio, 63 traumatismo, 11 grave, 8, 151 trimetoprim/sulfametoxazol, 230 trombo, 472 tromboembolismo pulmonar, 323 tromboflebitis, 411 séptica, 411 trombosis, 450 intravascular, 225, 475 mesentérica, 472 microcirculatoria, 362 microvascular, 475 difusa, 121 local, 121 supurada de la vena porta, 226 venosa profunda, 124, 536 tromboxano, 132 tuberculosis, 79, 81, 82, 83 tumor ampular, 229 cerebral, 202 de páncreas, 229

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U úlcera péptica perforada, 490 perforante, 476 por estrés, 505, 536 por presión, 299 urticaria, 423

V vancomicina, 31, 405, 407, 408, 409, 410 vardenafil, 267 vasculitis, 210, 241 vasoconstricción, 261 pulmonar, 261, 263, 266 hipóxica, 261, 262 vasoplejía, 190 vasopresina, 33, 50, 187, 280, 338, 341, 345, 347, 356, 442, 500, 531 vecuronio, 241, 244, 517 VIH, 10, 11, 79, 81, 210, 365, 423 vincristina, 210 viremia, 528 vitamina B12, 272 C, 283 E, 210, 283 K, 64, 381 volutrauma, 163, 315

Z zinc, 283

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634

Sepsis

(Índice alfabético)