134 72 4MB
English Pages 309 [281] Year 2021
Orthopedic Stem Cell Surgery Jeffrey N. Weiss
123
Orthopedic Stem Cell Surgery
Jeffrey N. Weiss
Orthopedic Stem Cell Surgery
Jeffrey N. Weiss Parkland, FL USA
ISBN 978-3-030-73301-8 ISBN 978-3-030-73299-8 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8 © The Editor(s) (if applicable) and The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 This work is subject to copyright. All rights are solely and exclusively licensed by the Publisher, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights of translation, reprinting, reuse of illustrations, recitation, broadcasting, reproduction on microfilms or in any other physical way, and transmission or information storage and retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimilar methodology now known or hereafter developed. The use of general descriptive names, registered names, trademarks, service marks, etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant protective laws and regulations and therefore free for general use. The publisher, the authors and the editors are safe to assume that the advice and information in this book are believed to be true and accurate at the date of publication. Neither the publisher nor the authors or the editors give a warranty, expressed or implied, with respect to the material contained herein or for any errors or omissions that may have been made. The publisher remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. This Springer imprint is published by the registered company Springer Nature Switzerland AG The registered company address is: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland
Preface
This book identifies and summarizes the current worldwide orthopedic stem cell trials. All studies are Institutional Review Board (IRB) approved and registered with clinicaltrials.gov. The studies are grouped according diagnosis and geographic location. Only “recruiting,” “not yet recruiting,” “active, not recruiting,” and “enrolling by invitation” studies are included. Studies that were listed as “suspended,” “terminated,” “completed,” “withdrawn,” or “unknown status” were not included. Each submission was individually reviewed and errors were corrected. Having a listing and description of studies provides the orthopedist with a handy knowledge of IRB-approved studies. Parkland, FL, USA
Jeffrey N. Weiss
v
Contents
Part I Rotator Cuff Repair 1 Mesenchymal Stem Cell Augmentation in Patients Undergoing Arthroscopic Rotator Cuff Repair �������������������������������������������������������� 3 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 3 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 3 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 4 Primary Outcome ���������������������������������������������������������������������������������� 4 Secondary Outcome ������������������������������������������������������������������������������ 5 Functional Outcome������������������������������������������������������������������������������ 5 Patient-Centered Outcome �������������������������������������������������������������������� 5 Eligibility �������������������������������������������������������������������������������������������������� 5 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 5 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 5 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 6 2 Bone Marrow-Derived Stem Cells for the Treatment of Rotator Cuff Tears������������������������������������������������������������������������������ 7 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 7 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 7 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 9 Primary Outcome ���������������������������������������������������������������������������������� 9 Secondary Outcome ������������������������������������������������������������������������������ 9 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 9 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 10 3 Regenexx™ SD Versus Exercise Therapy for Rotator Cuff Tears������ 11 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 11 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 11 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 12 Primary Outcome ���������������������������������������������������������������������������������� 12 Secondary Outcome ������������������������������������������������������������������������������ 12 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 13 Exclusion Criteria���������������������������������������������������������������������������������� 13 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 14 vii
viii
Contents
4 Safety and Efficacy of Adult Adipose-Derived Stem Cell Injection into Partial-Thickness Rotator Cuff Tears�������������������� 15 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 15 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 15 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 16 Primary Outcome ���������������������������������������������������������������������������������� 16 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 17 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 17 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 17 5 Autologous Adult Adipose-Derived Regenerative Cell Injection into Chronic Partial-Thickness Rotator Cuff Tears ������������������������������������ 19 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 19 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 19 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 20 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 21 Other Outcome Measures�������������������������������������������������������������������������� 21 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 22 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 22 6 Clinical Study on Mesenchymal Stem Cells Used in the Reconstruction Surgery of the Supraspinatus Muscle Lesions ���������� 25 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 25 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 25 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 26 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 26 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 27 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 27 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 28 7 Efficacy of Microfragmented Lipoaspirate Tissue in Arthroscopic Rotator Cuff Repair�������������������������������������������������������������������������������� 29 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 29 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 29 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 30 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 31 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 31 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 32 8 Mesenchymal Stem Cells in Rotator Cuff Repair�������������������������������� 33 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 33 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 33 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 34 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 34 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 35 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 35
Contents
ix
9 Treatment of Tendon Disease Using Autologous Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells ������������������������������������������������������������������������ 37 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 38 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 38 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 38 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 39 Exclusion Criteria���������������������������������������������������������������������������������� 39 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 39 10 Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells in Osteoarthritis�������������� 41 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 42 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 42 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 45 Criteria ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 47 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 47 Exclusion Criteria���������������������������������������������������������������������������������� 48 Part II Knee Osteoarthritis 11 Impact of Mesenchymal Stem Cells in Knee Osteoarthritis���������������� 51 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 51 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 52 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 53 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 53 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 53 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 54 Focal Chondral Defect Subjects���������������������������������������������������������������� 55 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 55 Exclusion Criteria���������������������������������������������������������������������������������� 56 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 57 12 Multicenter Trial of Stem Cell Therapy for Osteoarthritis (MILES) �������������������������������������������������������������������������� 59 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 59 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 60 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 62 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 62 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 63 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 64 13 Early Regenerative Intervention for Post-Traumatic Osteoarthritis (ERIPTO)������������������������������������������������������������������������ 65 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 65 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 66 Outcome Measures������������������������������������������������������������������������������������ 66 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 66 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 67 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 67
x
Contents
Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 67 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 68 14 Prospective Evaluation of PRP and BMC Treatment to Accelerate Healing After ACL Reconstruction�������������������������������������������������������� 73 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 73 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 73 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 74 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 74 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 75 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 76 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 76 15 Open-Ended Trocar Vs. Fenestrated Blunt Trocar in Bone Marrow Aspirate for Osteoarthritis ������������������������������������������������������ 79 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 79 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 80 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 80 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 80 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 80 Other Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 81 Eligibility Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 81 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 81 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 81 16 The Effect of Microfragmented Adipose Tissue (MFAT) on Knee Osteoarthritis�������������������������������������������������������������������������������������������� 83 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 83 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 83 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 84 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 84 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 84 Other Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 85 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 85 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 85 17 A Disease-Based Treatment Study for Diagnosed Osteoarthritis Utilizing Adipose-Derived Regenerative Cells�������������������������������������� 87 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 87 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 87 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 89 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 89 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 97 Other Outcome Measures�������������������������������������������������������������������������� 98 Inclusion���������������������������������������������������������������������������������������������������� 98 All Cohorts�������������������������������������������������������������������������������������������� 98 Inclusion Criteria—All Cohorts������������������������������������������������������������ 98
Contents
xi
Ankle Cohort������������������������������������������������������������������������������������������ 98 Hip Cohort �������������������������������������������������������������������������������������������� 99 Knee Cohort ������������������������������������������������������������������������������������������ 99 Shoulder Cohort ������������������������������������������������������������������������������������ 99 Wrist Cohort������������������������������������������������������������������������������������������ 99 Exclusion Criteria—All Cohorts������������������������������������������������������������ 99 Ankle Cohort������������������������������������������������������������������������������������������ 101 Hip Cohort �������������������������������������������������������������������������������������������� 101 Knee Cohort ������������������������������������������������������������������������������������������ 101 Shoulder Cohort ������������������������������������������������������������������������������������ 102 Wrist Cohort������������������������������������������������������������������������������������������ 102 18 Stem Cell and Growth Factor Injury and Arthritis Clinical Research Study���������������������������������������������������������������������������������������� 103 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 103 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 104 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 104 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 105 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 105 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 105 19 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Osteoarthritis�������������� 107 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 107 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 107 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 108 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 108 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 111 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 113 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 113 20 Wharton’s Jelly-derived Mesenchymal Stem Cells in Osteoarthritis�������������������������������������������������������������������������������������������� 115 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 115 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 115 Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 116 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 116 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 119 Methods�������������������������������������������������������������������������������������������������� 119 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 120 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 121 21 A Study Evaluating the Efficacy of a Single Injection Autologous Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Knee Osteoarthritis (ADIPOA-2)�������������������������������������������������� 123 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 123 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 124
xii
Contents
Outcome���������������������������������������������������������������������������������������������������� 124 Primary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 124 Secondary Outcome Measures�������������������������������������������������������������� 124 Inclusion Criteria ���������������������������������������������������������������������������������� 125 Exclusion Criteria���������������������������������������������������������������������������������� 125 22 Synovium Brushing to Augmented Microfracture for Improved Cartilage Repair (AURA)������������������������������������������������������������������������ 127 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 127 Detailed Description���������������������������������������������������������������������������������� 128 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 128 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 129 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 129 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 129 23 Subchondral and Intra-articular Application of Bone Marrow Concentrate for Knee Unicompartmental OA (Marrow Mule)���������� 131 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 131 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 132 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 132 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 133 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 133 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 134 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 134 24 Treatment of Early Knee Osteoarthritis with Autologous AdiposeDerived Mesenchymal Stem Cells���������������������������������������������������������� 135 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 135 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 135 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 136 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 138 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 139 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 139 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 139 25 Clinical Study of Pulp Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Primary Mild to Moderate Knee Osteoarthritis������������������������������ 141 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 141 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 141 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 142 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 142 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 143 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 143 26 Very Small Embryonic-Like Stem Cells for Knee Osteoarthritis�������� 145 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 145 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 145
Contents
xiii
Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 146 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 146 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 147 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 147 27 Allogenic Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Progenitor Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis������������������������������������ 149 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 149 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 149 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 150 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 150 Other Outcome Measures�������������������������������������������������������������������������� 151 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 151 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 152 28 Allogeneic Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells (GXCPC1) for Knee Osteoarthritis���������������������������������������������� 155 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 155 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 155 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 156 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 156 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 156 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 157 29 Treatment of Knee Osteoarthritis with Autologous Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells ������������������������������������������������������������������������ 159 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 159 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 159 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 160 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 160 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 161 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 162 30 Clinical Study of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (UC-MSC) for Treatment of Knee Osteoarthritis�������������� 163 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 163 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 163 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 164 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 164 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 164 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 165 31 Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Osteoarthritis �������������� 167 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 167 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 167 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 168 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 168
xiv
Contents
Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 169 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 170 32 Effectiveness of Autologous Adipose-Derived Stem Cells in the Treatment of Knee Cartilage Injury���������������������������������� 171 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 171 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 171 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 172 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 176 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 177 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 177 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 178 33 Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs) for Knee Osteoarthritis���������� 179 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 179 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 179 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 180 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 180 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 181 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 181 34 Allogeneic Bone Marrow MSC Therapy for Knee Osteoarthritis������ 183 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 183 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 183 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 184 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 184 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 185 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 185 35 Evaluate Safety and Explore Efficacy of SMUP-IA-01 in Patients with Knee Osteoarthritis ������������������������������������������������������������������������ 187 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 187 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 187 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 188 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 189 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 190 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 190 36 Clinical Trial to Compare ReJoinTM to Sodium Hyaluronate Injection for Knee Osteoarthritis Cartilage Defects���������������������������� 193 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 193 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 193 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 194 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 194 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 195 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 195 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 195
Contents
xv
37 Follow-Up Study for Participants of JointStem Clinical Trial������������ 197 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 197 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 197 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 198 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 198 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 198 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 198 38 A Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of JointStem in the Treatment of Osteoarthritis ���������������������������������� 199 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 199 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 199 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 200 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 201 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 201 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 202 39 Follow-Up Safety and Efficacy Evaluation on Subjects Who Completed Phase I Clinical Trial������������������������������������������������������������ 205 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 205 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 205 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 206 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 206 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 207 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 207 40 Clinical Study of Intra-articular Injection of Catholic MASTER Cell (Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell) in Knee Osteoarthritis (MSC-OA)������������������������������������������������ 209 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 209 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 210 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 211 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 211 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 212 41 Follow-Up Study for Participants of JointStem Phase 3 Clinical Trial �������������������������������������������������������������������������������������������� 213 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 213 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 213 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 214 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 214 Eligibility Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 214 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 215 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 215
xvi
Contents
42 Investigator-Initiated Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Intra-articular Injection of ADMSC Compared to Negative Control After High Tibial Osteotomy in the Osteoarthritis Patients���������������� 217 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 217 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 217 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 218 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 218 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 219 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 220 43 Autologous Microfragmented Adipose Tissue Injection for Knee Osteoarthritis�������������������������������������������������������������������������������������������� 221 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 221 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 221 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 222 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 222 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 222 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 223 44 The Safety/Efficacy of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (19#iSCLife®-OA) Therapy for Patients with Osteoarthritis�������������������������������������������������������������������������������������������� 225 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 225 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 225 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 226 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 227 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 227 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 227 45 Wharton’s Jelly Originated Mesenchymal Stem Cell in Gonarthrosis (WHAMKO) ���������������������������������������������������������������� 229 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 229 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 230 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 231 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 232 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 233 46 Use of Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for Knee Osteoarthrosis�������������������������������������������������������������������������������� 235 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 235 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 235 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 236 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 236 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 236 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 236
Contents
xvii
47 Use of Wharton’s Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells for Knee Osteoarthrosis������������������������������������������������������������������������������������������ 239 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 239 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 239 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 240 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 240 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 240 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 240 48 Effects of α MAT Versus Steroid Injection in Knee Osteoarthritis (STα MAT-Knee Study)�������������������������������������������������� 243 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 243 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 244 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 245 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 245 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 246 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 246 49 Implantation of Allogenic Mesenchymal Stem Cell from Umbilical Cord Blood for Osteoarthritis Management����������������������� 249 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 249 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 250 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 252 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 252 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 252 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 253 50 Comparative Effectiveness of Arthroscopy and Non-arthroscopy Using Mesenchymal Stem Cell Therapy (MSCs) and Conditioned Medium for Osteoarthritis (OA) ������������������������������ 255 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 255 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 256 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 257 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 257 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 257 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 258 51 The Evaluation of Safety and Effectiveness of Intra-articular Administration of Autologous Stromal Vascular Fraction of Adipose Tissue Cells for Treatment of Knee Joint Arthrosis������������������������������ 259 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 259 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 260 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 260 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 262 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 262
xviii
Contents
52 Efficacy of Bone Marrow-Derived and Placenta-Derived Multipotent Mesenchymal Stem/Stromal Cells for Osteoarthritis������ 265 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 265 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 265 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 266 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 266 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 267 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 267 53 Bone Marrow Versus Adipose Autologous Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis �������������������������� 269 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 269 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 270 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 270 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 271 Inclusion Criteria �������������������������������������������������������������������������������������� 271 Exclusion Criteria�������������������������������������������������������������������������������������� 271 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 272 Part III Labral Repair 54 BMAC Use with Labral Repair�������������������������������������������������������������� 275 Summary���������������������������������������������������������������������������������������������������� 275 Introduction�������������������������������������������������������������������������������������������� 275 Intervention������������������������������������������������������������������������������������������������ 276 Primary Outcome Measures���������������������������������������������������������������������� 278 Secondary Outcome Measures������������������������������������������������������������������ 278 Biospecimen Retention: Samples with DNA�������������������������������������������� 280 Study Population���������������������������������������������������������������������������������������� 280 Inclusion Criteria and Rationale���������������������������������������������������������������� 280 Exclusion Criteria and Rationale �������������������������������������������������������������� 281 Further Reading ���������������������������������������������������������������������������������������� 282 Index�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 285
Part I Rotator Cuff Repair
1
Mesenchymal Stem Cell Augmentation in Patients Undergoing Arthroscopic Rotator Cuff Repair
Rush University Medical Center Chicago, Illinois ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02484950
Summary Bone marrow aspiration with Mesenchymal Stem Cell (MSC) separation followed by arthroscopic full-thickness rotator cuff repair using a double-row, trans-osseousequivalent (TOE) repair with anchor/suture technique with/without MSC augmentation. Acromioplasty will be performed. Alternate procedures performed at the surgeon’s discretion. MSC supply growth factors and differentiate into adult stem cell lines. Previously demonstrated to improve healing and tendon integrity in rotator cuff repair. Condition or disease Full-thickness rotator cuff tear
Intervention/treatment Biological: mesenchymal stem cell augmentation in rotator cuff repair Procedure: standard arthroscopic rotator cuff repair
Phase Not applicable
Intervention Patients randomized to undergo MSC augmentation will receive a 3 cc injection into the tendon between the bone and the tendon and 3 cc injected into the bone at the surgical site.
© The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_1
3
4
1 Mesenchymal Stem Cell Augmentation in Patients Undergoing Arthroscopic…
Experimental: rotator cuff repair with stem cells Using clinically accepted methods, subjects will undergo bone marrow aspiration (from the hip, proximal humerus, or tibia) through a small incision prior to arthroscopy in the group undergoing MSC augmentation. They will then undergo arthroscopic full-thickness rotator cuff repair using a double-row, TOE anchor/suture technique with mesenchymal stem cell augmentation
Placebo comparator: rotator cuff repair without stem cells Subjects will undergo arthroscopic full- thickness rotator cuff repair using a double- row, TOE anchor/suture technique, without augmentation of mesenchymal stem cells. To maintain patient blinding, all patients will receive a small incision around the site of expected bone marrow aspiration (the hip, proximal humerus, or tibia), regardless of whether or not they receive bone marrow
Biological: mesenchymal stem cell augmentation in rotator cuff repair Patients undergoing mesenchymal stem cell augmentation will receive a total injection of 6 milliliters (ml). Of this, 3 ml will be injected in the tendon at the junction between the bone and the tendon, while 3 ml will be injected in the bone at the site of the surgical footprint Procedure: standard arthroscopic rotator cuff repair All patients will undergo full-thickness rotator cuff repair using a double-row, trans-osseous- equivalent (TOE) repair with anchor/suture technique. Acromioplasty will be performed in all patients. Alternate procedures such as biceps tenotomy/tenodesis and distal clavicle excision will be performed at the discretion of the surgeon and recorded Procedure: standard arthroscopic rotator cuff repair All patients will undergo full-thickness rotator cuff repair using a double-row, trans-osseous- equivalent (TOE) repair with anchor/suture technique. Acromioplasty will be performed in all patients. Alternate procedures such as biceps tenotomy/tenodesis and distal clavicle excision will be performed at the discretion of the surgeon and recorded
First posted: June 30, 2015 Last update: October 25, 2017 Primary completion date: November 2018 Estimated study completion date: November 2020 Study design: Interventional 100 participants Randomized
Outcome Measures Primary Outcome American Shoulder and Elbow Surgeons (ASES) Shoulder Score at a 1-year follow-up.
Exclusion Criteria
5
Secondary Outcome Magnetic resonance imaging (MRI). Comparison to pre-surgical MRI to determine repair integrity and persistent structural tendon defects.
Functional Outcome Rowe score of strength and range of motion.
Patient-Centered Outcome Time frame: 6 weeks, 6 months, 1 year. Patient-reported postoperative outcome measures—visual analog scale (VAS) pain score, Constant score, simple shoulder test, Single Assessment Numeric Evaluation (SANE) score, 12-item short form health survey (SF-12).
Eligibility Ages eligible for study: 18–70 years Sexes eligible for study: All Accepts healthy volunteers: No
Inclusion Criteria 1–3 cm full-thickness rotator cuff tear, or partial tear converted to full-thickness tear on preoperative MRI or found arthroscopically and to undergo surgical repair.
Exclusion Criteria –– –– –– ––
Surgical revision. Irreparable tear or partial repair. Subscapularis involvement. Patient lacking mental capacity.
6
1 Mesenchymal Stem Cell Augmentation in Patients Undergoing Arthroscopic…
Further Reading MacDonald P, McRae S, Leiter J, Mascarenhas R, Lapner P. Arthroscopic rotator cuff repair with and without acromioplasty in the treatment of full-thickness rotator cuff tears: a multicenter, randomized controlled trial. J Bone Joint Surg Am. 2011;93(21):1953–60. https://doi. org/10.2106/JBJS.K.00488. Roy JS, Macdermid JC, Woodhouse LJ. Measuring shoulder function: a systematic review of four questionnaires. Arthritis Rheum. 2009;61(5):623–32. https://doi.org/10.1002/ art.24396. Review. Tashjian RZ, Deloach J, Green A, Porucznik CA, Powell AP. Minimal clinically important differences in ASES and simple shoulder test scores after nonoperative treatment of rotator cuff disease. J Bone Joint Surg Am. 2010;92(2):296–303. https://doi.org/10.2106/JBJS.H.01296.
2
Bone Marrow-Derived Stem Cells for the Treatment of Rotator Cuff Tears
Stanford University Redwood City, California ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03688308
Summary The primary objective is to determine whether adjunct treatment using bone marrow aspirate concentrate (BMAC) in conjunction with arthroscopic repair of rotator cuff tears reduces re-tear rates compared to a control population undergoing arthroscopic repair without BMAC administration. The secondary objectives are to (1) evaluate the survival and incorporation of BMAC labeled cells with MRI using the ferumoxytol infusion stem cell labeling technique and (2) determine if administration of BMAC leads to better clinical outcomes as measured by ASES, UCLA, and Constant scoring metrics. Condition or disease Rotator cuff tear Rotator cuff injury
Intervention/treatment Phase Procedure: arthroscopic rotator cuff repair with bone marrow Not applicable aspirate concentrate Procedure: arthroscopic rotator cuff repair
Intervention Rotator cuff repair and regeneration has become a focal point for scientists and surgeons in search for a biological treatment to improve tendon healing, especially in situations of unfavorable biological conditions. Recent literature supports harvesting and centrifuging bone marrow aspirate to produce bone marrow aspirate © The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_2
7
8
2 Bone Marrow-Derived Stem Cells for the Treatment of Rotator Cuff Tears
concentration (BMAC) in hopes that mesenchymal stem cells in the bone marrow aspirate can promote tendon healing and regeneration. This is a single-blind randomized clinical trial using labeled BMAC cells in adults diagnosed with medium to large, single tears of the rotator cuff. This is a single-site study where at least 45 cases among eligible patients will be identified and randomly assigned to either a control (arthroscopic repair without BMAC) group or an experimental (arthroscopic repair with BMAC) group. A power analysis will be performed after enrolling 20 patients to determine the total number of patients required to reach adequate power. A patient will receive an infusion of ferumoxytol, 1 day prior to the surgical procedure. An infusion nurse will be present at all times during the infusion to monitor vitals. On the day of the surgical procedure, patients in both groups will undergo arthroscopic rotator cuff repair using a double-row technique. Patients in the experimental group will also undergo harvesting of bone marrow aspirate from the anterior inferior iliac crest, which will be centrifuged to about 3–4 cc of BMAC and placed beneath the tendon at the bone interface. MRIs will be completed on days 1 and 7 postoperatively to track retention of the labeled mesenchymal cells. Ultrasound imaging will be performed at 6 months post-surgery to evaluate tendon healing. Final MRIs will be obtained at 1 year and 2 years post-surgery. Arm Experimental: shoulder arthroscopy with BMAC This arm will have patients who receive surgical intervention with arthroscopic rotator cuff repair along with 3–4 cc of BMAC produced from the Harvest/Terumo BCT system
Active comparator: shoulder arthroscopy alone This arm will have patients who receive surgical intervention with arthroscopic rotator cuff repair without administration of BMAC
Intervention/treatment Procedure: arthroscopic rotator cuff repair with bone marrow aspirate concentrate Subjects will undergo shoulder arthroscopy for rotator cuff repair using a double-row technique. Subjects will also be injected with bone marrow aspirate concentrate harvested from the pelvis and centrifuged prior to injection in the shoulder (produced using the Harvest/ Terumo BCT system) Other name: injection of bone marrow aspirate concentrate harvested from the patient’s iliac crest (produced using the Harvest/Terumo BCT system) Procedure: arthroscopic rotator cuff repair Subjects will undergo shoulder arthroscopy for rotator cuff repair using a double-row technique
First posted: September 28, 2018 Last update posted: March 29, 2019 Primary completion date: October 2021 Estimated study completion date: October 2021 Study design: Interventional 80 participants Randomized
Inclusion Criteria
9
Outcome Measures Primary Outcome Percent of rotator cuff repairs that demonstrate full healing at 2 years post-surgery.
Secondary Outcome 1. UCLA score [time frame: date of enrollment to 24 months postoperatively]. UCLA score (0–35 points; higher score is better) at 24 months post-surgery to measure functional outcome. 2. ASES score [time frame: date of enrollment to 24 months postoperatively]. American Shoulder and Elbow Surgeons (ASES) Shoulder Score (0–100 points; higher score is better) at 24 months to measure functional outcome. 3. Constant score [time frame: date of enrollment to 24 months postoperatively]. Constant score (0–100 points; higher score is better) at 24 months. 4. Retention of the mesenchymal stem cells [time frame: 7 days]. Imaging of labeled mesenchymal stems cells in the shoulder to assess retention postinjection. Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
50 years to 75 years (adult, older adult) All No
Inclusion Criteria • Adults ages 50–75, patients with MRI confirmed rotator cuff tears sized 1.5–3 cm including supraspinatus with or without an associated partial infraspinatus or subscapularis tear. • Chronic tear >3 months. • Failed a minimum of 6 weeks of physical therapy. • Hamada stage 1. • Goutallier staging 2. Cortisone and/or hyaluronic acid intra-articular injection within the last 3 months. Brachial plexus pathology. Currently pregnant or planning to become pregnant. Shoulder PRP injection within the last year. History of iron overload syndrome. Concurrent surgery for shoulder instability.
3
Regenexx™ SD Versus Exercise Therapy for Rotator Cuff Tears
Centeno-Schultz Clinic Broomfield, Colorado ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01788683
Summary The primary objective of this study is to compare the improvement in subject- reported clinical outcomes, for Regenexx SD treatment vs. exercise therapy of non- retracted supraspinatus tendon tears, from baseline to 3 months, with continued evaluation of efficacy and durability up to 24 months. Secondary objectives include evaluation of US evidence of tendon repair; incidence of postoperative complications, adverse events, reinjections, and surgical intervention; and change in pain score and use of pain medications. Condition or disease Rotator cuff tear
Intervention/treatment Procedure: Regenexx SD Other: exercise therapy
Phase Not applicable
Intervention Prospective, randomized, controlled to include 34 subjects treated with Regenexx SD and 17 subjects treated with exercise therapy alone (2:1 randomization). Subjects will have a non-retracted supraspinatus tendon tear comprising at least one-half the tendon thickness in the anterior-posterior and/or superior-inferior planes as evidenced with positive diagnostic imaging such as arthrogram, ultrasound, and/or MR.
© The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_3
11
12
3 Regenexx™ SD Versus Exercise Therapy for Rotator Cuff Tears
Subjects will be enrolled within 60 days prior to Regenexx SD injection or initiation of exercise therapy and take part in follow-up visits for 2 years following treatment. A preoperative visit will occur at the time of enrollment; follow-up visits will occur at the clinical site at 6 weeks, 3 months, 6 months, 12 months, and 24 months postinjection. The primary endpoint analysis will be conducted once all subjects reach the 3-month endpoint. At that point, subjects enrolled in the exercise therapy group will be given the option of crossing over to the Regenexx SD treatment groups. Subjects will continue to be followed through the 2-year endpoint with data analysis performed at the 1-year and 2-year timepoints. Subjects will complete the study following the 2-year follow-up visit. Active comparator: Regenexx SD bone marrow aspirate concentrate injected under imaging guidance into the area of the damaged tendon Active comparator: exercise therapy Subjects will be instructed in a set of appropriate rotator cuff strengthening exercises and given an instructional handout to take home
Procedure: Regenexx SD stem cell treatment Other: exercise therapy Exercise therapy control
First posted: February 11, 2013 Last update: July 27, 2020 Primary completion date: May 2020 Study completion date: June 2022 Study design: Interventional 51 participants Randomized
Outcome Measures Primary Outcome DASH score change from baseline [time frame: change from baseline to 3 months]. The primary endpoint for this study is the difference between treatment groups in the within-patient mean change from baseline to 3 months in Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand (DASH) scores.
Secondary Outcome 1. Mean pain scales [time frame: 3, 6, 12, and 24 months]. Difference between treatment groups in mean 0–10 pain scales at each follow-up timepoint.
Outcome Measures
13
2. MRI evidence of tendon repair [time frame: 12 months]. Comparison between groups of MRI evidence of tendon repair at 12 months. 3. Mean DASH scores [time frame: 6, 12, and 24 months]. Difference between treatment groups in mean Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand (DASH) scores at 6, 12, and 24 months. 4. Incidence of complications and adverse events [time frame: 24 months]. Incidence and time to resolution of postoperative complications and adverse events between treatment groups. 5. Incidence of reinjection and surgical revision [time frame: 24 months]. Incidence of and time to reinjection and surgical revision between treatment groups. Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
18 years to 65 years (adult, older adult) All No
Inclusion Criteria • Physical examination consistent with rotator cuff tear. • Unremitting pain in the affected shoulder for at least 3 months. • Significant functional disability related to pain, lack of strength, or other shoulder symptoms. • Positive diagnostic imaging, which may include arthrogram, ultrasound, and/or MR, on the affected shoulder indicating a non-retracted supraspinatus tendon tear comprising at least one-half the tendon thickness in the anterior-posterior and/or superior-inferior planes. • Reasonable movement of the non-treated arm, defined as a shoulder elevation of equal or more than 90°, and able to perform (postinjection) exercises. • Is independent, ambulatory, and can comply with all postoperative evaluations and visits.
Exclusion Criteria • A massive rotator cuff tear as demonstrated by grade 3 or less muscle strength on testing internal and external rotation of the affected shoulder. • Previous surgery to the affected shoulder.
14
3 Regenexx™ SD Versus Exercise Therapy for Rotator Cuff Tears
• • • • •
Concomitant tears of biceps tendons. Grade 2 or greater SLAP tear. Type 3 acromion. Significant bone spur in subacromial space. Inflammatory or autoimmune-based joint diseases or other upper extremity pathology (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriatic arthritis, polymyalgia, polymyositis, gout, pseudogout). Quinolone- or statin-induced myopathy/tendinopathy. Kellgren-Lawrence grade 2 or greater glenohumeral osteoarthritis. Adhesive capsulitis (mild or severe). Symptomatic cervical spine pathology (e.g., radicular cervical pain). Severe neurogenic inflammation of the cutaneous nerves about the shoulder. Shoulder instability requiring surgical stabilization. Contraindications for MRI. Tested positive or has been treated for a malignancy in the past or is suspected of having a malignancy or is currently undergoing radiation or chemotherapy treatment for a malignancy anywhere in the body, whether adjacent to or distant from the proposed injection site. Condition represents a worker’s compensation case. Currently involved in a health-related litigation procedure. Is pregnant. Bleeding disorders. Currently taking anticoagulant or immunosuppressive medication. Use of chronic opioid.
• • • • • • • •
• • • • • •
Further Reading Centeno C, Fausel Z, Stemper I, Azuike U, Dodson E. A randomized controlled trial of the treatment of rotator cuff tears with bone marrow concentrate and platelet products compared to exercise therapy: a midterm analysis. Stem Cells Int. 2020;2020:5962354. https://doi. org/10.1155/2020/5962354. eCollection 2020.
4
Safety and Efficacy of Adult Adipose-Derived Stem Cell Injection into Partial-Thickness Rotator Cuff Tears
Sanford Orthopedics and Sports Medicine Fargo, North Dakota Sioux Falls, South Dakota ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04077190
Summary Extension Study of Protocol RC-001—Safety and Efficacy of Adult Adipose- Derived Stem Cell Injection into Partial-Thickness Rotator Cuff Tears. The purpose of this study is to investigate the long-term safety and efficacy of autologous stem cells in patients with partial-thickness rotator cuff tears versus a steroid treatment. Rotator cuff tears
Device: adipose-derived stem cells Device: cortisone injection
Not applicable
Intervention The purpose of this investigation is to evaluate the safety and superior effectiveness in functional improvement in patients with partial-thickness rotator cuff tears (PTRCTs) after the administration of a single injection of adipose-derived regenerative cells (ADRCs) into the partial-thickness rotator cuff tear compared to the administration of a single corticosteroid injection into the associated subacromial space. The ADRC mixture is generated from the Transpose® RT system, a point-of- care solution for extraction of an autologous regenerative cell mixture from the adipose tissue after a same-day limited liposuction procedure. A pilot clinical study was recently completed using an injection of ADRC compared to a corticosteroid © The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_4
15
16
4 Safety and Efficacy of Adult Adipose-Derived Stem Cell Injection…
injection for the treatment of PTRCTs. Results support the initiation of a pivotal study to study the same. Experimental: adipose-derived stem cell injection Ultrasound-guided injection of 5 cc adipose-derived stem cells Active comparator: cortisone injection Ultrasound-guided injection of cortisone
Device: adipose-derived stem cells 5 cc adipose-derived stem cells Device: cortisone injection
First posted: September 4, 2019 Last update: October 11, 2019 Primary completion date: August 1, 2020 Study completion date: September 1, 2020 Study design: Interventional 15 participants Randomized
Outcome Measures Primary Outcome 1. Long-term safety as indicated through adverse event rate between ADSC and TAU arms [time frame: at 24 months]. Adverse event rate. 2. Long-term safety as indicated through adverse event rate between ADSC and TAU arms [time frame: at 36 months]. Adverse event rate. 3. Long-term efficacy of pain and function through Short Form-36 Shoulder Score health questionnaires [time frame: at 24 months]. Short Form-36 score compared to baseline (total score = 800). 4. Long-term efficacy of pain and function through Short Form-36 Shoulder Score health questionnaires [time frame: at 36 months]. Short Form-36 score compared to baseline (total score = 800). 5. Long-term efficacy of pain and function through ASES Shoulder Score health questionnaires [time frame: at 24 months]. ASES score compared to baseline (total score = 100). 6. Long-term efficacy of pain and function through ASES Shoulder Score health questionnaires [time frame: at 36 months]. ASES score compared to baseline (total score = 100).
Exclusion Criteria
17
Secondary Outcome Measures 1. Long-term efficacy will be evaluated through MRIs pre- and postinjection for the therapeutic intent to treat a rotator cuff injury: Percentage improvement in tendon tear size and thickness [time frame: at 36 months]. Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
30 years to 75 years (adult, older adult) All Yes
Inclusion Criteria • Patient completed participation in RC-001 (NCT02918136) study. • Must have the ability to understand and sign a written informed consent form (ICF), which must be obtained prior to initiation of study procedures associated with this trial.
Exclusion Criteria • None.
5
Autologous Adult Adipose-Derived Regenerative Cell Injection into Chronic Partial-Thickness Rotator Cuff Tears
Arizona Research Center Phoenix, Arizona, United States Biosolution Research La Mesa, California, United States Lotus Clinical Research, LLC Pasadena, California, United States • (and 8 more…) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03752827
Summary The purpose of this investigation is to evaluate the safety and superior effectiveness in functional improvement in patients with partial-thickness rotator cuff tears (PTRCTs) after the administration of a single injection of adipose-derived regenerative cells (ADRCs) into the partial-thickness rotator cuff tear compared to the administration of a single corticosteroid injection into the associated subacromial space. Condition or disease Rotator cuff tear Rotator cuff tendinitis
Intervention/treatment Device: adipose-derived regenerative cells Drug: corticosteroid
Phase Not applicable
Intervention This is a prospective, double-blind, randomized, active-controlled, multi-site, pivotal safety and superior effectiveness study in patients with symptomatic partial- thickness rotator cuff tears comparing a single ADRC injection generated with the © The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_5
19
20
5 Autologous Adult Adipose-Derived Regenerative Cell Injection into Chronic…
Transpose® RT system into the supraspinatus tendon and surrounding area to standard-of-care (SOC) corticosteroid injection into the subacromial bursa. Up to 20 US centers will be initiated to enroll in the study. Two hundred forty-six subjects assigned to two randomization arms will be enrolled: an adipose-derived regenerative cell (ADRC) injection arm (ADRC treatment arm) and the SOC corticosteroid injection arm (active control arm). All subjects will be randomly assigned to ADRC treatment or active control arms in a 2:1 ratio. Arm Experimental: adipose-derived regenerative cells Adipose-derived regenerative cell injection into the area of the supraspinatus tendon tear
Intervention/treatment Device: adipose-derived regenerative cells Adipose-derived regenerative cells isolated with the Transpose Ultra system Drug: corticosteroid Active comparator: corticosteroid Corticosteroid injection into the Subjects in the active control arm will receive a corticosteroid injection into the subacromial space using subacromial space ultrasound (US) guidance
First posted: November 26, 2018 Last update: February 5, 2020 Primary completion date: September 15, 2020 Estimated study completion date: November 1, 2020 Study design: Interventional 246 participants Randomized
Primary Outcome Measures 1. Improvement in pain: VAS [time frame: 48 weeks]. ≥14 millimeter (mm) improvement in visual analog scale (VAS). 2. Improvement or no worsening in supraspinatus strength [time frame: 48 weeks]. Supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale compared to baseline. For supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale compared to baseline for subjects with normal supraspinatus strength (MRC Muscle Scale = 5) at baseline: no worsening in supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale compared to baseline.
Other Outcome Measures
21
Secondary Outcome Measures 1. Percentage of subjects who demonstrate ≥14 mm improvement in VAS [time frame: 24 weeks]. Pain score compared to baseline at 24 weeks. 2. Percentage of subjects who demonstrate improvement or no worsening of supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale [time frame: 24 weeks]. Supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale compared to baseline at 24 weeks. 3. Mean improvement in VAS pain score [time frame: 48 weeks]. VAS pain score compared to baseline. 4. Mean improvement in WORC score [time frame: 24 weeks]. WORC score compared to baseline. 5. Percentage of subjects who demonstrate an improvement in MRI-assessed supraspinatus tendon tear status [time frame: 24 weeks]. Percentage of subjects with improvement. 6. Percentage of subjects who demonstrate a ≥1-grade improvement in supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale [time frame: 24 weeks]. Supraspinatus strength on the MRC Muscle Scale compared to baseline at 24 weeks.
Other Outcome Measures 1. Mean improvement in Rand Short Form-36 score [time frame: 48 weeks]. Rand Short Form-36 score compared at baseline. 2. Measurement of subject satisfaction with treatment on a VAS (VAS satisfaction) [time frame: 48 weeks].
22
5 Autologous Adult Adipose-Derived Regenerative Cell Injection into Chronic…
VAS satisfaction score improvement. 3. Measurement of EuroQoL-5D-5L (EQ-5D-5L) [time frame: 24 weeks]. EuroQoL-5D-5L score. 4. Measurement of shoulder activity level [time frame: 24 weeks]. Recording shoulder activity level. 5. Measurement of shoulder motion (forward elevation, shoulder abduction in the plane of the scapula) [time frame: 24 weeks]. As determined by goniometer. 6. MRI-assessed supraspinatus tendon tear location (articular surface, bursal surface, interstitial), tendon tear size, and tendon tear percent thickness involvement [time frame: 48 weeks]. Tendon tear size and tendon thickness. Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
30 years to 75 years (adult, older adult) All Yes
Inclusion Criteria • Males and females 30–75 years of age (inclusive). • Subjects have a minimum of 3 months of clinical symptoms consistent with a partial-thickness rotator cuff tear including, but not limited to, pain, muscle weakness, or limited active range of motion (AROM). • Subjects have >70% passive range of motion (PROM) of the index shoulder. • Subjects have a baseline VAS pain score of ≥30 mm. • Subjects have a partial-thickness rotator cuff tear, defined as ≥25% partial- thickness tear of the supraspinatus tendon on a 3 Tesla (3 T) MRI within the last 3 months, as determined by the investigator. • Subjects can give appropriate consent.
Exclusion Criteria 1. Age 75. 2. Subject has an insufficient amount of subcutaneous tissue to allow recovery of 100 ml of adipose tissue.
Exclusion Criteria
23
3. Subjects who have received a corticosteroid injection in the index subacromial bursa within the last 3 months. 4. Subjects who have received more than one previous corticosteroid injection or any biologic treatment in the index subacromial bursa within the past 6 months. 5. Subjects with severe arthrosis of the glenohumeral or acromioclavicular joint. 6. Subjects with a full-thickness tear of the rotator cuff. 7. Subjects who have undergone major surgery on the affected shoulder meeting one of the following criteria: • Performed as treatment for (or required manipulation of) the rotator cuff. Examples include, but are not limited to, subacromial decompression, rotator cuff repair, SLAP repair, arthroplasty, and fracture fixation with implants that involve or penetrate the rotator cuff. • Performed using implants that interfere with MR visualization and/or evaluation of the supraspinatus tendon (e.g., biceps tenodesis). • Performed in/on the glenohumeral joint, subacromial space, or acromioclavicular joint within the last 3 years (e.g., soft tissue Bankart repairs performed >3 years ago may still qualify). Note: This exclusion criterion does not apply to minor soft tissue procedures with short recovery periods that do not involve musculoskeletal structures (e.g., lipoma excision). 8. Subjects who were diagnosed with or treated for adhesive capsulitis of the index shoulder within the last 5 years. 9. Subjects with current cervical radiculopathy impacting the index shoulder. 10. Subjects who require the use of index arm for ambulation or mobilization via wheelchair, walker, crutches, or cane. 11. Subjects with any contraindication to MRI scan according to MRI guidelines, or who are unwilling to undergo MRI procedures. 12. Subjects whose pain behavior or pain medication usage is, in the opinion of the investigator, out of proportion to the underlying clinical condition or could interfere with the study-required assessments. 13. Subjects with a history of systemic malignant neoplasms within the last 5 years. 14. Subjects with biopsy-proven, malignant, or local neoplasm within the last 6 months or any history of local neoplasm at the site of administration (on the affected arm). 15. Subject is receiving immunosuppressant therapy or has a known immunologic or severe autoimmune disease that requires chronic systemic immunosuppressive or immunomodulatory therapy (e.g., human immunodeficiency virus, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, etc.). [Note: Topical or inhaled corticosteroids are permitted.] 16. Subject is on an active regimen of chemotherapy or radiation-based treatment. 17. Subjects with an allergy to sodium citrate or any “caine” type of local anesthetic. 18. Subject is pregnant or breastfeeding or plans to become pregnant in the next 12 months. 19. Subjects with clinically significant abnormal lab tests (i.e., basic metabolic panel (BMP) or equivalent (e.g., CHEM-7), complete blood count (CBC), liver
24
5 Autologous Adult Adipose-Derived Regenerative Cell Injection into Chronic…
function tests (LFTs), and prothrombin time/international normalized ratio (PT/INR)) as interpreted by the investigator. 20. Subjects with a history of a bleeding diathesis or coagulopathy. 21. Subject is, in the opinion of the investigator, unable to comply with the requirements of the study protocol or is unsuitable for the study for any reason. Examples include the inability of the subject to complete patient-reported outcome instruments (PROs) and the inability of the investigator to perform the injection procedure properly because of anatomic limitations of the subject. 22. Subject is currently participating in another clinical trial that has not yet completed its primary endpoint. (Noninterventional observational studies are not exclusionary.) 23. Subject (1) is a litigant in a civil suit that could affect the subject’s ability to complete the study-related activities or (2) is a defendant in a criminal case or (3) has an active workman’s compensation case in progress. 24. Subject is part of a vulnerable population who, in the judgment of the investigator, is unable to give informed consent for reasons of incapacity, immaturity, adverse personal circumstances, or lack of autonomy. This may include individuals with a mental disability, persons in nursing homes, children, impoverished persons, persons in emergency situations, homeless persons, nomads, refugees, and those incapable of giving informed consent. Vulnerable populations also may include members of a group with a hierarchical structure such as university students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the sponsor, members of the armed forces, and persons kept in detention. 25. Uncooperative subjects or those with neurological/psychiatric disorders who are incapable of following directions or who are predictably unwilling to return for follow-up examinations.
6
Clinical Study on Mesenchymal Stem Cells Used in the Reconstruction Surgery of the Supraspinatus Muscle Lesions
Petr Šmíd Znojmo, Czech Republic, Czechia ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03068988
Summary The prospective randomized clinical study investigates the effect of mesenchymal stem cells on tendon healing. The objective of the study is to demonstrate the effect of concentrated bone marrow stem cells (MSCs) to the healing of sutured tendon of the supraspinatus muscle in comparison to the same procedure performed without MSCs. We have postulated the hypothesis that MSCs enhance the healing of the sutured supraspinatus tendon to its humeral footprint. Rotator cuff tear
Biological: mesenchymal stem cells Procedure: without mesenchymal stem cells
Phase 1
Intervention Arm Experimental: mesenchymal stem cells Mesenchymal stem cells concentrate into the supraspinatus footprint during the surgery Placebo comparator: without mesenchymal stem cells Rotator cuff surgery without mesenchymal stem cells
Intervention/treatment Biological: mesenchymal stem cells Mesenchymal stem cells concentrate into the supraspinatus footprint during the surgery Procedure: without mesenchymal stem cells Rotator cuff surgery without mesenchymal stem cells
© The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_6
25
26
6 Clinical Study on Mesenchymal Stem Cells Used in the Reconstruction Surgery…
First posted: March 3, 2017 Last update: September 7, 2017 Primary completion date: December 31, 2014 {sic} Estimated study completion date: December 31, 2021 Study design: Interventional 50 participants Randomized
Primary Outcome Measures 1. The supraspinatus tendon re-rupture rate [time frame: 2 years postoperatively]. Presence of the supraspinatus tendon rupture on magnetic resonance imaging evaluated 2 years after the surgery, incidence of re-rupture compared between group I, with the use of mesenchymal stem cells, and group II, without the use of mesenchymal stem cells.
Secondary Outcome Measures 1. Visual analog scale [time frame: 1 day before the surgery, 6 months postoperatively, 1 year postoperatively, 2 years postoperatively, 5 years postoperatively, 10 years postoperatively]. Patients subjectively rate the pain level at a 6-grade scale from 0 to 5, where 0 represents no pain and 5 excruciating pain. 2. ASES score—American Shoulder and Elbow Surgeons Standardized Shoulder Assessment Form [time frame: 1 day before the surgery, 6 months postoperatively, 1 year postoperatively, 2 years postoperatively, 5 years postoperatively, 10 years postoperatively]. Consists of two parts. The first part features a questionnaire filled in by the patients themselves and includes a visual analog scale for pain and instability and assessment of ability to perform activities of daily living (ADL). The second part, which is completed by a doctor, represents an objective assessment of the conditions and includes the evaluation of range of motion, specific physical characteristics, strength, and stability. Score for the arm was then derived from the visual analog scale for pain (50%) and the general score for ADL (50%). 3. Constant score [time frame: 1 day before the surgery, 6 months postoperatively, 1 year postoperatively, 2 years postoperatively, 5 years postoperatively, 10 years postoperatively]. Two parts: the first part is a subjective evaluation of ADL (activities of daily living) from the patient’s perspective, and the second part is an objective assessment of range of motion and muscle strength performed by the physician.
Exclusion Criteria Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
27 18 years to 60 years (adult) All No
Inclusion Criteria • • • •
Men and women aged 18–60 years. Chronic supraspinatus tendon tear greater than 50% of its width. No history of trauma to the examined shoulder girdle. Confirmation by the clinical examination and preoperative imaging examination (MRI arthrography). • Signed informed consent. • Minimum preoperative hemoglobin concentration in men 13.8 g/dL, in women 12.1 g/dL.
Exclusion Criteria • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
Previous surgical treatment of the rotator cuff. Cuff tear arthropathy grade 3–5 according to Hamada. Fatty degeneration of the cuff muscle (Goutallier 3 and 4). Atrophy of the supraspinatus muscle according to the Thomazeau classification grades II and III. Retraction of the supraspinatus muscle tendon Patte III. Pregnancy. Active infection at the surgical site or elsewhere in the body. Osteomyelitis. Sepsis. History of diabetes. Steroids use. Chemotherapy. Use of NSAIDs. Radiation. Hepatitis. HIV. Hemato/oncological diseases. Alcohol abuse. Drug abuse. Cigarettes. Medical condition that affects the growth of bone or connective tissue (osteomalacia or other metabolic bone disease). Vascular insufficiency. Operated extremity muscle atrophy. Neuromuscular disease.
28
6 Clinical Study on Mesenchymal Stem Cells Used in the Reconstruction Surgery…
Further Reading Constant CR, Murley AH. A clinical method of functional assessment of the shoulder. Clin Orthop Relat Res. 1987;214:160–4. Goutallier D, Postel JM, Bernageau J, Lavau L, Voisin MC. Fatty muscle degeneration in cuff ruptures. Pre- and postoperative evaluation by CT scan. Clin Orthop Relat Res. 1994;304:78–83. Patte D. Classification of rotator cuff lesions. Clin Orthop Relat Res. 1990;254:81–6. Richards RR, An KN, Bigliani LU, Friedman RJ, Gartsman GM, Gristina AG, Iannotti JP, Mow VC, Sidles JA, Zuckerman JD. A standardized method for the assessment of shoulder function. J Shoulder Elbow Surg. 1994;3(6):347–52. https://doi.org/10.1016/S1058-2746(09)80019-0. Epub 2009 Feb 13 Thomazeau H, Boukobza E, Morcet N, Chaperon J, Langlais F. Prediction of rotator cuff repair results by magnetic resonance imaging. Clin Orthop Relat Res. 1997;344:275–83.
7
Efficacy of Microfragmented Lipoaspirate Tissue in Arthroscopic Rotator Cuff Repair
U.O.C. 1a Divisione, Azienda Socio Sanitaria Territoriale Centro Specialistico Ortopedico Traumatologico Gaetano Pini-CTO Milano, Milan, Italy IRCCS Policlinico San Donato San Donato Milanese, Milan, Italy ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02783352
Summary Increasing the success rate of rotator cuff healing remains a tremendous challenge for orthopedic surgeons, which encourage the development of new biological therapies. Among many approaches, activating resident progenitor cells with the Lipogems® product could be an easy, safe, practical, and cost-effective new therapeutic strategy for increasing rotator cuff tendon healing. The primary goal of this study is to evaluate the efficacy of infiltration of autologous microfragmented adipose tissue in arthroscopic rotator cuff repair, in terms of gain in postoperative Constant score. Condition or disease Rotator cuff tears
Intervention/treatment Procedure: arthroscopic rotator cuff repair Procedure: autologous microfragmented adipose tissue
Phase Not applicable
Intervention Increasing the success rate of rotator cuff healing remains a tremendous challenge for orthopedic surgeons, which encourage the development of new biological therapies. Among many approaches, the possibility of activating resident stem cells in © The Author(s), under exclusive license to Springer Nature Switzerland AG 2021 J. N. Weiss, Orthopedic Stem Cell Surgery, https://doi.org/10.1007/978-3-030-73299-8_7
29
30
7 Efficacy of Microfragmented Lipoaspirate Tissue in Arthroscopic Rotator Cuff Repair
situ, without the need of isolating them from biopsies and successive in vitro culturing, could represent a very promising therapeutic strategy. Along this line, it has been recently demonstrated that a lipoaspirate product, such as the Lipogems® product, contains and produces growth factors that may activate resident stem cells. Recently, it has been discovered that also the human rotator cuff contains a reservoir of progenitor cells, which can be isolated and expanded in vitro. The primary goal of this study is to evaluate the efficacy of infiltration of autologous microfragmented adipose tissue in arthroscopic rotator cuff repair, in terms of gain in postoperative Constant score. Secondary goals are to evaluate the efficacy of infiltration of autologous microfragmented adipose tissue in arthroscopic rotator cuff repairs, in terms of postoperative pain reduction and gain in postoperative strength in abduction and external rotation; estimate the incidence of re-ruptures at 1 and 2 years postoperatively; and quantify the amount of fatty degeneration of the supraspinatus at 1 and 2 years postoperatively. Arm Experimental: treatment group Arthroscopic rotator cuff repair + injection of autologous microfragmented adipose tissue (10 ml) Control group Arthroscopic rotator cuff repair only
Intervention/treatment Procedure: arthroscopic rotator cuff repair Arthroscopic rotator cuff repair Procedure: autologous microfragmented adipose tissue injection of autologous microfragmented adipose tissue (10 ml) after arthroscopic rotator cuff repair, in dry arthroscopy condition Procedure: arthroscopic rotator cuff repair
First posted: May 2016 Last update: May 2020 Primary completion date: April 2020 Estimated study completion date: July 2020 Study design: Interventional 52 participants Randomized
Primary Outcome Measures 1. Comparison of ASES score between the two groups at 30 days postoperatively [time frame: 30 days]. Hypothesis: In the treatment group, Constant score at 30 days postoperatively is at least 7 points higher than Constant score in the control group.
Inclusion Criteria
31
Secondary Outcome Measures 1. Comparison of Constant score between the two groups at 1, 3, 6, 12, 18, 24 months postoperatively [time frame: 1, 3, 6, 12, 18, 24 months]. 2. Comparison of ASES score between the two groups at 1, 3, 6, 12, 18, 24 months postoperatively [time frame: 1, 3, 6, 12, 18, 24 months]. 3. Comparison of visual analog scale (VAS) difference between the two groups at 1, 3, 7, 14, 30 days and 3, 6, 12, 18, 24 months postoperatively [time frame: 1, 3, 7, 14, 30 days and 3, 6, 12, 18, 24 months]. 4. Comparison SST score (simple shoulder test) between the two groups at 1, 3, 6, 12, 18, 24 months postoperatively [time frame: 1, 3, 6, 12, 18, 24 months]. 5. Comparison of strength in abduction and external rotation between the two groups at 1, 3, 6, 12, 18, 24 months postoperatively [time frame: 1, 3, 6, 12, 18, 24 months]. Strength will be measured with a dynamometer, using International System metrics. 6. Comparison of incidence of re-ruptures between the two groups at 18 months postoperatively, measured with magnetic resonance imaging [time frame: 18 months]. 7. Comparison of development of fatty degeneration in the supraspinatus at 18 months postoperatively [time frame: 18 months]. Degeneration is measured with magnetic resonance imaging and classified using the Fuchs classification (grading I–IV). 8. Number of adverse events for any cause [time frame: 7 days, 45–90 days, 12–18 months]. Ages eligible for study: Sexes eligible for study: Accepts healthy volunteers:
18 years to 75 years (adult, older adult) All No
Inclusion Criteria • 18