Manual Washington

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Av. Carrilet, 3, 9. a planta – Edificio D 08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected] Revisión científica Juan Manuel Igea Aznar Doctor en Medicina por la Universidad de Alcalá de Henares Médico especialista en alergología Clínica Alergoasma y Clínica Adeslas Salud Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2013 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición en español: 978-84-15684-13-8 Depósito legal: M-41364-2012 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Washington Manual. Allergy, Asthma, and Immunology, 2nd ed, publicada por Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2013 Department of Medicine, Washington University School of Medicine 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106 351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 ISBN edición original: 978-1-4511-1367-9 Composición: InVivo Proyectos Editoriales

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Impresión: Data Reproductions Corp. Impreso en Estados Unidos DRC0113

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Gregg J. Berdy, M.D. Assistant Professor of Clinical Ophthalmology and Visual Sciences Department of Ophthalmology and Visual Sciences Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Susan S. Berdy, M.D. Assistant Professor of Clinical Medicine Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Ashley Emmert, M.D. Fellow in Allergy Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Olajumoke O. Fadugba, M.D. Senior Assistant Resident Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Bob Geng, M.D. Senior Assistant Resident Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Seth M. Hollander, M.D. Fellow in Allergy Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Eric Karlin, M.D. Senior Assistant Resident Department of Internal Medicine 6

Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Andrew L. Kau, M.D., Ph.D. Instructor in Medicine Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Sydney Leibel, M.D. Instructor in Pediatrics Division of Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonary Medicine Department of Pediatrics Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Seema Mahale, M.D. Senior Assistant Resident Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) K. Lindsey B. McMullan, M.D. Fellow in Allergy Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Natalie Miller, M.D. Fellow in Allergy/Immunology Division of Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonary Medicine Department of Pediatrics Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Sarena Sawlani, M.D. Fellow in Allergy/Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) James A. Tarbox, M.D. 7

Fellow in Allergy/Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Amanda Trott, M.D. Fellow in Allergy/Immunology Division of Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonary Medicine Department of Pediatrics Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.) Jennifer M. Welch, M.D. Fellow in Allergy/Immunology Division of Allergy and Immunology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis (Missouri, EE.UU.)

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s un placer presentar esta nueva edición de la serie Especialidades clínicas del Manual Washington® titulada Alergia, asma e inmunología. Este manual de bolsillo sigue siendo una referencia importante para estudiantes de Medicina, internos, residentes y otros profesionales que necesitan acceso a información clínica práctica con el fin de diagnosticar y tratar a pacientes con una amplia variedad de trastornos. El conocimiento médico continúa aumentando a una velocidad asombrosa, por lo que para los profesionales supone un desafío mantenerse al día en los descubrimientos biomédicos, la información genética y genómica, y los nuevos tratamientos que podrían influir positivamente en la evolución del paciente. La serie Especialidades clínicas del Manual Washington® se enfrenta a este reto proporcionando de forma concisa y práctica información científica que ayude a los médicos en el diagnóstico, la investigación y el tratamiento de trastornos médicos frecuentes. Deseo dar personalmente mi agradecimiento a los autores, entre los que se encuentran médicos residentes, otros que acaban de finalizar su residencia y asistentes de la Washington University School of Medicine y el Barnes Jewish Hospital. Su compromiso con la atención y la educación del paciente no tiene parangón, y sus esfuerzos y habilidades para compilar este manual se hacen evidentes en la calidad del producto final. En particular, me gustaría dar las gracias a nuestros editores, los doctores Andrew L. Kau y Shirley Joo, y a los editores de la serie, los doctores Tom de Fer y Katherine Henderson, que han trabajado sin descanso para producir otra edición sobresaliente de este manual. Me gustaría también dar las gracias al Dr. Melvin Blanchard, Chief of the Division of Medical Education en el Department of Medicine de la Washington University School of Medicine, por su consejo y guía. Creo que esta edición del Manual Washington® de especialidades clínicas. Alergia, asma e inmunología, cumplirá su objetivo de proporcionar un conocimiento práctico que pueda aplicarse directamente al paciente hospitalizado y ambulatorio para mejorar su asistencia.

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Victoria J. Fraser, M.D. Dr. J. William Campbell Professor Interim Chairman of Medicine Co-Director of the Infectious Disease Division Washington University School of Medicine

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sta es la segunda edición de de la serie de Especialidades Clínicas titulada Alergia, asma e inmunología, que incorpora numerosas e importantes actualizaciones a la edición anterior y refleja las prácticas clínicas y conocimientos actuales referidos a las enfermedades alérgicas e inmunitarias. Desde su nacimiento hace casi 70 años, el Manual Washington® se ha escrito con el objetivo de transmitir información médica relevante y actualizada de una forma clara y concisa. Como la primera edición, este texto de la serie de Especialidades Clínicas Alergia, asma e inmunología se ha escrito siguiendo la tradición del Manual Was hington®, con la intención de informar al lector sobre la práctica actual de la alergia y la inmunología. El contenido de esta segunda edición lo hemos escrito residentes, médicos que acaban de finalizar su residencia y personal del Washington University Department of Medicine. Hemos elaborado este manual como una herramienta de referencia para internos, residentes, estudiantes de Medicina y médicos de asistencia primaria interesados. Los médicos en formación y otros profesionales sanitarios encontrarán que es un recurso sucinto pero exhaustivo. Nos gustaría agradecer el excelente trabajo de los autores de la primera edición del Manual Washington® de especialidades clínicas. Alergia, asma e inmunología, especialmente a los editores, los doctores Barbara C. Jost, Elizabeth Friedman, Khaled M. Abdel-Hamid, Alpa L. Jani y Tammy L. Lin. Finalmente, nos gustaría dar las gracias a nuestros excelentes mentores, incluidos los doctores H. James Wedner, Anthony Kulczycki, Philip E. Korenblat, Jeffrey Tillinghast, Rand Dankner y Jacqueline Reiss.

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A. L. K. S. J.

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Colaboradores Nota de la directora Prefacio 1 Abordaje del paciente alérgico Seth M. Hollander 2 Inmunología básica de las reacciones alérgicas y la inflamación Jennifer M. Welch y Andrew L. Kau 3 Rinitis alérgica y sinusitis K. Lindsey y B. McMullan 4 Asma Natalie Miller y Sarena Sawlani 5 Asma ocupacional Seema Mahale 6 Neumonitis por hipersensibilidad Olajumoke O. Fadugba 7 Pruebas de función pulmonar Ashley Emmert 8 Pruebas diagnósticas de alergia in vivo e in vitro Seth M. Hollander 9 Urticaria y angioedema James A. Tarbox 10 Dermatitis atópica Amanda Trott 11 Dermatitis de contacto alérgica Olajumoke O. Fadugba 12 Enfermedades oculares alérgicas Gregg J. Berdy y Susan S. Berdy

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ERRNVPHGLFRVRUJ 13 Anafilaxia Sydney Leibel 14 Alergia a fármacos y desensibilización Jennifer M. Welch 15 Alergia a insectos K. Lindsey y B. McMullan 16 Alergia y otras reacciones adversas a alimentos Amanda Trott 17 Hipersensibilidad al látex Eric Karlin 18 Trastornos asociados a eosinofilia Bob Geng 19 Mastocitosis Bob Geng 20 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias Sydney Leibel 21 Inmunoterapia con alérgenos James A. Tarbox Apéndices A. Medicamentos usados con frecuencia en alergia e inmunología B. Valores de laboratorio de algunas pruebas en inmunología C. Ejemplo de esquema para inmunoterapia acuosa perenne Índice alfabético de materias

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PRINCIPIOS GENERALES Definición El término alergia se atribuye al pediatra Clemens von Pirquet, que en 1906 lo usó para describir una «reactividad biológica alterada». No se trataba sólo de una referencia a la inmunidad frente a la enfermedad sino también de una hipersensibilidad que conduce a una lesión hística1. La definición actual de alergia es la de una reacción excesiva o respuesta anómala del sistema inmunitario a sustancias inocuas1. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis Como en la mayoría de casos en medicina, el componente más importante en el diagnóstico de los trastornos alérgicos es una anamnesis exhaustiva. Es importante identificar la localización, el carácter y la frecuencia del síntoma, así como los factores que lo alivian y exacerban. Factores que exacerban o alivian: Variación estacional de los síntomas Respuesta previa a los medicamentos Reacciones a exposiciones específicas e inespecíficas Mascotas. Humo, vapores irritantes. Perfumes. Cambio de temperatura. Alimentos, medicamentos, etcétera. Anamnesis ambiental Las exposiciones ambientales relevantes y frecuentes que exacerban los síntomas pueden no ser obvias para el paciente. Los factores típicos que pueden ayudar a identificar exposiciones relevantes son: Localización del hogar: rural, urbano, suburbano. Exposiciones laborales. Aficiones, deportes, etcétera. Presencia de humedades en el hogar o en el lugar de trabajo, o moho visible. Presencia de mascotas. Antigüedad del colchón y la ropa de cama. 13

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ERRNVPHGLFRVRUJ Antigüedad del alfombrado que cubre el suelo. Antecedentes familiares Las enfermedades alérgicas tienen un fuerte nexo hereditario. El antecedente parental de rinitis alérgica aumenta el cociente de probabilidades de sufrir rinitis alérgica a los 6 años a 1,84 (1,16-2,94)2. El antecedente parental de asma aumenta el cociente de probabilidades de sufrir asma a los 6 años a 2,72 (1,19-6,18)2. El antecedente materno de eccema o atopia aumenta el riesgo de eccema a los 6 meses a 1,58 (1,01-2,47) y 1,99 (1,43-2,78), respectivamente3. Antecedente de alergia a alimentos Aunque se considera que la alergia a alimentos es mucho más frecuente en los niños, también se observan cifras comparables en los adultos4. A menudo existe una alergia a alimentos, (con una prevalencia del 3-35 %)4, con más frecuencia de lo que se demuestra en realidad (prevalencia real del 1-10,8 % después de provocación oral con el alimento4,5). Una anamnesis completa puede conducirnos a las pruebas adecuadas, que pueden confirmar o excluir los alimentos sospechosos. Exploración física Aspecto general La congestión nasal puede dar lugar a una voz «nasal» o «adenoidea», así como a una respiración oral. El edema del tejido nasal puede comprimir las venas de drenaje que hay debajo de los ojos. Esto puede manifestarse como regiones oscuras infraoculares denominadas a menudo «ojeras del alérgico». Puede haber pliegues infraorbitarios o líneas de Dennie-Morgan. Puede observarse que los pacientes se frotan hacia arriba la nariz con la palma de la mano. Esto se conoce como «saludo alérgico» y puede dar lugar a una línea transversa en la porción inferior de la nariz o pliegue nasal. Cabeza y cuello Suele apreciarse que los ojos tienen hiperemia conjuntival y lagrimeo debidos a la enfermedad alérgica. Las características alérgicas frecuentes de la nariz son los cornetes tumefactos y edematosos de color azul pálido. La presencia de pólipos nasales se manifiesta a menudo como sacos transparentes blanquecinos que cuelgan de la parte inferior de un cornete. Exploración estrecha del tabique nasal para evaluar la presencia de perforaciones o 14

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ERRNVPHGLFRVRUJ desviaciones. Los tímpanos pueden estar mates debido a la presencia de un derrame detrás de ellos. La rinoscopia flexible es útil para ver más de cerca la anatomía de los cornetes y las cuerdas vocales y buscar la presencia de pólipos nasales, sinusitis o una disfunción de las cuerdas vocales. Pulmonar Es necesaria una exploración pulmonar exhaustiva, incluida la auscultación de todos los campos pulmonares, para detectar posibles sibilancias o una prolongación de la fase espiratoria. Si no pueden escucharse sibilancias durante una exploración estándar, puede ser útil una maniobra espiratoria forzada. Cutánea La urticaria, o habones, es una erupción a maculopapular eritematosa en la piel. Puede tener desde el tamaño de una cabeza de alfiler hasta varios centímetros de diámetro y suele ser pruriginosa y blanquearse con la presión. El angioedema es un edema del tejido subcutáneo; no pruriginoso y con frecuencia doloroso. El dermografismo es la tendencia a formar una respuesta de habón y eritema cuando se aplica una presión firme a la piel. La dermatitis atópica se asocia a la enfermedad alérgica. Se manifiesta en forma de placas secas, descamativas y pruriginosas en localizaciones típicas que dependen de la edad del paciente. Pruebas diagnósticas Como con todas las demás pruebas, los resultados deben interpretarse en el contexto clínico adecuado para distinguir entre sensibilización y alergia sintomática. Pruebas cutáneas Es el método más rápido y específico para estudiar la sensibilidad alérgica. Se utilizan habitualmente dos métodos y ambos se exponen en el capítulo 8: Pruebas epicutáneas. Pruebas intradérmicas. Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio (prueba de radioalergoadsorción [RAST] e InmunoCAP) están diseñadas para detectar la presencia de inmunoglobulina E (IgE) específica frente al alérgeno en el suero del paciente. Estos métodos tienen una menor sensibilidad y especificidad que las pruebas epicutáneas, pero son útiles en casos en que no pueden realizarse las pruebas 15

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ERRNVPHGLFRVRUJ cutáneas. Pruebas pulmonares Cuando en la anamnesis se detecta dificultad respiratoria, sibilancias o tos, a menudo se necesitan pruebas de función pulmonar para evaluar el asma. En ocasiones es útil una radiografía simple de tórax. Cuando las pruebas de función pulmonar estándar son normales pero queda aún alguna sospecha de asma, pueden ser necesarias las siguientes modificaciones: Espirometría después del ejercicio. Prueba de provocación bronquial (es decir, metacolina o manitol). BIBLIOGRAFÍA 1. Jamieson M. Imagining ‘reactivity’: allergy within the history of immunology. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2010;41:356–366. 2. Alford SH, Zoratti E, Peterson E, et al. Parental history of atopic disease: disease pattern and risk of pediatric atopy in offspring. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:1046–1050. 3. Moore MM, Rifas-Shiman SL, Rich-Edwards JW, et al. Perinatal predictors of atopic dermatitis occurring in the first six months of life. Pediatrics. 2004;113:468– 474. 4. Rona RR, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a metaanalysis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:638–646. 5. Lieberman JA, Sicherer SH. Diagnosis of food allergy: epicutaneous skin tests, in vitro tests, and oral food challenge. Curr Allergy Asthma Rep. 2011;11:8–64.

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones El sistema inmunitario es responsable de protegernos de bacterias, virus, hongos y helmintos patógenos. Al mismo tiempo, dicho sistema debe seguir tolerando los antígenos propios, los presentes en los microorganismos comensales, las proteínas de los alimentos y los antígenos presentes en el ambiente. La autoinmunidad surge cuando se pierde la tolerancia inmunitaria frente a los antígenos «propios». La alergia es el resultado de la pérdida de la tolerancia a los antígenos ambientales o alimentarios (también llamados alérgenos). La inmunodeficiencia indica la falta de una respuesta inmunitaria adecuada a un microorganismo patógeno que da lugar a una infección recurrente. Los componentes del sistema inmunitario son los sistemas innato y adaptativo. Sistema inmunitario innato El sistema inmunitario innato comprende células de origen linfático (p. ej., neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, etc.), tejidos no linfáticos (p. ej., células epiteliales) y proteínas capaces de reconocer microorganismos patógenos. Las células inmunitarias innatas son capaces de identificar microorganismos patógenos a través de receptores para el reconocimiento del patrón (PRR, pattern recognition receptors) que distinguen sus características conservadas, lo que se denomina patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns). Sistema inmunitario adaptativo La inmunidad celular, o inmunidad por la mediación de células, consiste en la respuesta en la que median los linfocitos T. Los tipos de linfocitos T CD4+ se clasifican por el tipo de citocinas que expresan: Los linfocitos TH1 expresan citocinas como el interferón y ayudan a responder frente a las bacterias, los virus, las micobacterias y algunos parásitos. Los linfocitos TH2 expresan citocinas como la interleucina (IL) 4, la IL-5 y la IL-13 y protegen frente a infecciones parasitarias. La activación inadecuada de la respuesta TH2 se asocia a la alergia. Los linfocitos Tregs (o linfocitos T reguladores) son un subgrupo de linfocitos que participan en la tolerancia a los antígenos propios y los exógenos. Expresan citocinas inmunorreguladoras como el factor de crecimiento transformador (TGF) . La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos producidos por los linfocitos B.

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ERRNVPHGLFRVRUJ La inmunoglobulina G (IgG) está presente sobre todo en el suero y ayuda en la protección frente a virus y bacterias patógenas. La IgA se produce sobre todo en las mucosas, protege frente a los microorganismos patógenos presentes en ellas y ayuda a mantener la homeostasis con los microbios colonizadores. Se cree que la IgE protege de infecciones parasitarias y provoca las reacciones alérgicas.

Clasificación Gell y Coombs proporcionan una clasificación de las reacciones de hipersensibilidad inmunitarias que las divide en cuatro tipos expuestos en la tabla 2-1. Etiología La alergia aparece cuando se estimula a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos IgE frente a antígenos ambientales o alimentarios. La hipótesis de la higiene se formuló para ayudar a explicar el aumento de las enfermedades alérgicas en los países desarrollados durante las últimas décadas. Propone que la menor exposición a las infecciones al principio de la infancia debido a una mejora de los estándares de vida, la higiene y el menor tamaño de la unidad familiar dan lugar a una menor estimulación de linfocitos TH1 y, en consecuencia, a un incremento de las enfermedades en las que intervienen linfocitos TH2. Los niños que viven en zonas rurales muy expuestos a animales tienen una menor prevalencia de alergia y asma que los niños que viven en la misma zona sin exposición1. Los antígenos que participan en las reacciones alérgicas (también llamados alérgenos) forman una amplia variedad de moléculas, incluidas sustancias químicas y proteínas con frecuencia en el ambiente de la persona, como ácaros del polvo, polen y epitelios de los animales. Además, algunas sustancias químicas pueden desencadenar una respuesta inmunitaria al unirse a proteínas propias que crean un conjugado haptenoportador. Esto se observa en la alergia a la penicilina. La IgE es una inmunoglobulina de 190 kD que se encuentra en mínimas cantidades en el suero. Circula como un anticuerpo bivalente y en enfermedades, como una infección parasitaria o una atopia grave, sus concentraciones pueden aumentar en el suero. La IgE es sintetizada por linfocitos B que se activan y diferencian en células plasmáticas que secretan IgE. La activación de los linfocitos B para producir IgE exige IL-4 o IL-13 como señales cooperadoras, que secretan los linfocitos TH2 cooperadores CD4+. Una vez secretada, la IgE se une a receptores para el Fc situados en los mastocitos hísticos para sensibilizar estas células frente a los alérgenos. Hay dos tipos principales de receptores para la IgE, un receptor para el Fc de 18

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ERRNVPHGLFRVRUJ afinidad alta llamado FcRI y un receptor para el Fc de afinidad baja denominado FcRII. El receptor de afinidad alta se localiza en los mastocitos, basófilos, células dendríticas, eosinófilos y células de Langerhans. El receptor de afinidad alta FcεRI está compuesto de una cadena α que se une a la porción Fc de la IgE, y una cadena β y dos cadenas γ que participan en el envío de señales intracelulares. Los eosinófilos no contienen la cadena β. La presencia de IgE aumenta la expresión de FcεRI en la superficie de los mastocitos. Los sujetos con concentraciones altas de IgE necesitan menos desencadenante para la activación mastocítica. La respuesta alérgica se compone de dos fases: inmediata y tardía. La respuesta inmediata se produce cuando el antígeno se une la IgE unida a su vez al mastocito (se une a la superficie del mastocito por su receptor de afinidad alta, FcεR1). Esto provoca el entrecruzamiento de la IgE y estimula el mastocito para que libere sus gránulos preformados. Esta reacción puede aparecer a los 5-10 min de la administración del antígeno y suele desaparecer en 1 h. La respuesta de habón y eritema que se observa durante las pruebas cutáneas de la alergia (v. cap. 8) es un ejemplo de respuesta alérgica inmediata. La reacción de fase tardía está influida por citocinas y mediadores lipídicos producidos por los mastocitos junto a los neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos TH2 reclutados en la zona. La reacción de fase tardía aparece unas 2-4 h después de la respuesta inmediata y la inflamación es máxima 24 h antes de que desaparezca. La inflamación alérgica de fase tardía puede reducirse con corticoesteroides pero no con antihistamínicos. Los mastocitos surgen de progenitores CD34+ de la médula ósea y migran en forma de células inmaduras al tejido periférico, donde maduran cerca de los vasos sanguíneos, los nervios y por debajo del epitelio. Los mastocitos tienen un tamaño variable y núcleos redondos con gránulos citoplásmicos que contienen proteoglucanos ácidos que se unen a pigmentos básicos. Los mastocitos activados son componentes clave de las reacciones alérgicas. Secretan varios mediadores, preformados y almacenados en gránulos o sintetizados tras la activación. Los gránulos preformados consisten en aminas biógenas (histamina), proteasas neutras (triptasa, quimasa, carboxipeptidasa), hidrolasas ácidas, proteoglucanos (heparina, sulfato de condroitina) y factor de necrosis tumoral (TNF) α. Se liberan a los pocos minutos del entrecruzamiento de las IgE unidas a la superficie. La histamina actúa tras su liberación sobre cuatro receptores diferentes para la histamina. Sus acciones son de corta duración porque es eliminada rápidamente del espacio extracelular. Por medio del receptor H1, la histamina produce contracción del músculo liso (broncoespasmo), prurito, vasodilatación y permeabilidad vascular. Esto crea la respuesta de habón y eritema en la piel. 19

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ERRNVPHGLFRVRUJ El receptor H2 es responsable de la secreción ácida gástrica y de la mayor producción de moco en las vías respiratorias. El receptor H3 se encuentra en el sistema nervioso y controla la liberación de histamina y otros neurotransmisores. El receptor H4 colabora en la quimiotaxia de los mastocitos. La triptasa se encuentra sólo en los mastocitos y es un marcador de la activación del mastocito. La triptasa escinde el fibrinógeno y activa la colagenasa, lo que provoca daño hístico. La triptasa se encuentra de dos formas, α-triptasa y βtriptasa. La α-triptasa se secreta de forma constitutiva. Sus concentraciones están elevadas en la mastocitosis. La β-triptasa se libera después de la desgranulación del mastocito. Estabiliza la heparina. Su concentración sanguínea es máxima a los 30 min de la reacción anafiláctica, pero se mantiene por encima del valor basal durante 6-12 h tras el acontecimiento incitador. Los mediadores sintetizados son producidos por los mastocitos de minutos a horas después de la activación y son los metabolitos del ácido araquidónico y las citocinas. Los metabolitos lipídicos se crean a partir del ácido araquidónico por medio de la vía de la ciclooxigenasa o la lipooxigenasa y participan en las reacciones alérgicas. La prostaglandina D2 (PGD2) se sintetiza a través de la vía de la ciclooxigenasa. La PGD2 actúa sobre las células musculares lisas para influir en la vasodilatación y la broncoconstricción. También favorece la quimiotaxia del neutrófilo. Los leucotrienos se crean a través de la vía de la lipooxigenasa. El leucotrieno C4 (LTC4) es producido por los mastocitos mucosos y se degrada en LTD4 y LTE4. Ambos son mediadores importantes en la broncoconstricción. Además, aumentan la permeabilidad vascular y la secreción de moco. El factor activador de las plaquetas (PAF) produce broncoconstricción, permeabilidad vascular, relaja el músculo liso vascular y puede activar los leucocitos. El PAF tiene una semivida corta y es destruido con rapidez. Recibe su nombre de que produce agregación plaquetaria en el conejo. Las citocinas sintetizadas por el mastocito que contribuyen a la inflamación alérgica son las siguientes: La IL-3 provoca la proliferación del mastocito. La IL-4 y la IL-13 promueven el cambio al isotipo IgE y la secreción de moco. La IL-5 activa e provoca la proliferación del eosinófilo. La IL-6 promueve la diferenciación del linfocito B. El TNF-α activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión que ayudan a 20

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ERRNVPHGLFRVRUJ reclutar leucocitos. Se puede estimular los mastocitos para que liberen sus mediadores a través de: La unión de alérgenos a la IgE de la superficie de los mastocitos que provoca su entrecruzamiento. El entrecruzamiento es el proceso de unión simultánea a múltiples receptores para el Fc de la IgE necesario para la producción de señales. La unión de anticuerpos a la IgE o el receptor FcεR1 que provoque su entrecruzamiento. Los factores liberadores de histamina que incluyen quimiocinas como la proteína inflamatoria del macrófago (MIP) 1, los factores del complemento C3a y C5a y neuropéptidos como la sustancia P. Fármacos (morfina, codeína) y contrastes i.v. Estímulos físicos, como la presión, el calor, el frío y la luz solar. Los basófilos son granulocitos sanguíneos con una función y estructura análogas a la de los mastocitos. Su nombre deriva de la capacidad de unión de sus gránulos a pigmentos básicos. Los basófilos pueden sintetizar muchos de los mediadores que sintetizan los mastocitos. Los basófilos también expresan el receptor FcεR1 y pueden activarse por la unión del antígeno a la IgE. Los basófilos suponen menos del 1 % de los leucocitos sanguíneos. No están presentes normalmente en el tejido, pero pueden ser reclutados en los lugares de inflamación. Los eosinófilos son granulocitos sanguíneos que participan habitualmente en las enfermedades alérgicas. La maduración de los eosinófilos viene favorecida por el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), la IL-3 y la IL-5. Se observan normalmente en el tejido periférico y son reclutados en los lugares de inflamación sobre todo en la reacción de fase tardía. Sus gránulos contienen proteínas básicas que se unen a pigmentos ácidos. Los eosinófilos tienen receptores para la IgG, la IgA y la IgE. Una vez activados, los eosinófilos producen proteína principal básica, proteína catiónica del eosinófilo y peroxidasa del eosinófilo, que son tóxicas para las bacterias, los helmintos y el tejido normal. También pueden liberar mediadores lipídicos que colaboran en la respuesta alérgica. BIBLIOGRAFÍA 1. von Mutius E. Influences in allergy: epidemiology and the environment. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:373–379.

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RINITIS PRINCIPIOS GENERALES Una de las enfermedades crónicas más frecuentes, la rinitis alérgica (RA), se caracteriza por rinorrea, congestión nasal, drenaje posnasal, prurito nasofaríngeo y estornudos. Los síntomas de la RA se deben a alérgenos ambientales. La prevalencia de la RA está aumentando. La rinitis incluye la RA, la alérgica no alérgica (RNA) y el síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (SRNAE). Definiciones La RA es una inflamación mucosa provocada por un alérgeno. La RA debe contener uno o más de los siguientes síntomas1: Congestión nasal Estornudos Prurito Rinorrea Goteo posnasal Para que la rinitis se considere alérgica, el paciente debe tener signos de sensibilización a través de la inmunoglobulina E (IgE) frente a un alérgeno en las pruebas cutáneas o la prueba de radioalergoadsorción (RAST). Otros síntomas asociados son el prurito palatino, el prurito de los conductos auditivos, el prurito ocular y el lagrimeo, y algunos pacientes tienen anosmia o reducción del olfato. La RNA no está influida por la IgE. No hay inflamación en la mucosa nasal. Los síntomas son análogos a los de la RA habitualmente sin prurito. No se demuestra ninguna sensibilización a alérgenos. El SRNAE es una RNA con eosinofilia. Los síntomas son muy parecidos o idénticos a los de la RA. No hay sensibilización a través de IgE a alérgenos. Hay un gran número de eosinófilos en el frotis nasal (puede ser > 20 %). Los pacientes tienden a ser de mediana edad y a menudo tienen exacerbaciones paroxísticas. Los pacientes tienen un mayor riesgo de apnea del sueño obstructiva1.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Clasificación La rinitis alérgica puede clasificarse en estacional, perenne y episódica. RA estacional. Los pacientes tienen signos y síntomas de RA en una o más estaciones, pero no todo el año. Están sensibilizados a alérgenos estacionales como los árboles, las gramíneas o las malezas RA perenne. Los pacientes tienen signos y síntomas de RA todo el año, aunque pueden tener exacerbaciones estacionales si están sensibilizados a alérgenos estacionales. Los alérgenos suelen ser ácaros del polvo, hongos, epitelios de animales o insectos. Debe haber síntomas > 2 h/día, > 9 meses/año. RA episódica. Los pacientes tienen signos y síntomas de RA a los alérgenos a los que son sensibles, aunque no estén presentes siempre en su ambiente. Un ejemplo sería un paciente que no tiene contacto diario con gatos pero que desarrolla síntomas cuando visita a un amigo que tiene uno1. Rinitis mixta. Los pacientes tienen una combinación de RA y RNA. Epidemiología La RA afecta a entre el 10 % y el 30 % de todos los adultos1. La rinitis mixta afecta al 44-87 % de los pacientes con rinitis1,2. En 2002, los costes económicos en EE. UU. (costes directos e indirectos) se calcularon en 11,58 miles de millones de dólares1. La prevalencia es del 3 % al 19 %. El 80 % de las RA aparece antes de los 20 años. Igual distribución entre varones y mujeres en adultos. Los adultos tienen una mayor prevalencia de RA perenne y los niños tienen una mayor prevalencia de RA estacional. Etiología Alérgenos. La sensibilización a los aeroalérgenos puede producirse incluso en los prime-ros 2 años de vida1. Las causas anatómicas de la rinitis son la desviación del tabique nasal, los cuerpos extra-ños, la hipertrofia adenoidea, la atresia de coanas y los tumores. Fisiopatología La RA se debe a una reacción en la que participa la IgE frente a alérgenos ambientales. Los mastocitos y los basófilos localizados en la mucosa de la vía respiratoria tienen IgE específica unida a su membrana celular. Cuando los alérgenos se unen a la IgE y la 24

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ERRNVPHGLFRVRUJ entrecruzan, se produce la desgranulación celular. Los mastocitos se desgranulan y liberan mediadores preformados y de nueva síntesis que producen la reacción alérgica2. Los mediadores preformados son la histamina, la triptasa, la quimasa, la calicreína, la heparina y otras enzimas. Los mediadores recién formados son las prostaglandinas, el leucotrieno (LT) C4, el LTD4 y el LTE4. La congestión nasal es una respuesta de fase tardía. Los eosinófilos liberan mediadores que producen daño hístico en la respuesta de fase tardía1. La imprimación se produce con la exposición prolongada al alérgeno, que desencadena respuestas repetidas de fase tardía incluso con exposiciones muy pequeñas: se continúan liberando mediadores inflamatorios y la resolución de los síntomas puede ir muy por detrás de la reducción del polen1. Entre las causas de RNA están las hormonales, la vasomotora y las provocadas por fármacos. Factores de riesgo Antecedentes familiares de atopia. IgE sérica > 100 IU/ml antes de los 6 años. Nivel socioeconómico alto. Presencia de una prueba cutánea intraepidérmica positiva1. Los primogénitos tienen más probabilidades de sufrir RA. Entre los factores de riesgo ambientales están la exposición al humo y a los alérgenos en la lactancia. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Los pacientes suelen acudir con estornudos, rinorrea, goteo posnasal, prurito nasal y congestión1. Otros síntomas son el prurito palatino, conjuntival, faríngeo, de las trompas de Eustaquio y del oído medio. Pueden comunicarse ocupación ótica y carraspeo, así como presión en las mejillas y la frente. En ocasiones el síntoma de presentación puede ser la tos crónica. Los pacientes pueden asociar a menudo el comienzo de los síntomas con algún desencadenante en particular. Los trastornos asociados frecuentes son1: 25

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ERRNVPHGLFRVRUJ Asma. Apnea del sueño obstructiva. Obstrucción nasal por desviación acusada del tabique nasal. Hipertrofia de cornete inferior. Hipertrofia adenoidea. Sinusitis refractaria. Conjuntivitis alérgica. Anamnesis La anamnesis es el paso más importante en el diagnóstico. Elementos importantes de la anamnesis: Frecuencia de los síntomas. Intensidad de los síntomas (pasados y presentes). Relación con los síntomas pasados. Tiempo que tardan los síntomas en aparecer tras los desencadenantes. Los desencadenantes pueden ser múltiples. Evalúe si los síntomas aparecen en el hogar, en el trabajo o en vacaciones. La evaluación de las condiciones ambientales del hogar debe incluir: Daños por el agua u hongos. Mascotas. Alfombras. Antigüedad de la almohada y el colchón, tipo de rellenos. Qué otros irritantes están cerca (p. ej., granjas, madera y edificios abandonados). La existencia de calefacción y aire acondicionado central. Uso de chimeneas o humidificadores. La exacerbación de los síntomas al limpiar el polvo o pasar el aspirador en el hogar. Medicamentos sobre los que preguntar de manera específica: ¿Toma el paciente ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anti-conceptivos orales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o β-bloqueantes? ¿Cuáles son los medicamentos actuales y pasados utilizados para tratar la RA? Deben determinarse los antecedentes familiares de enfermedades atópicas. Hay que evaluar la calidad de vida. Pregunte sobre la astenia, los problemas de aprendizaje y atención y los problemas del sueño. Pregunte por el absentismo laboral y escolar. El efecto sobre la calidad de vida pasa a menudo desapercibido y no se trata adecuadamente1. La rinorrea debe describirse como predominantemente transparente. La rinorrea persistente y el dolor pueden indicar una sinusopatía. 26

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ERRNVPHGLFRVRUJ Debe establecerse el esquema temporal de las exacerbaciones. ¿Empeoran siempre los síntomas al despertarse? ¿Existen estaciones concretas en que empeoran? ¿Desaparecen los síntomas completamente durante algunas épocas del año? Exploración física Debe realizarse una exploración completa de la cabeza, los ojos, los oídos, la nariz y la garganta. Observe si los hallazgos son unilaterales o bilaterales. Los hallazgos frecuentes de la RA son los siguientes: El saludo alérgico es un pliegue a través del puente de la nariz resultado de frotársela. Las líneas de Dennie son pliegues infraorbitarios. Puede haber conjuntivitis en aquellas personas con síntomas oculares. Las ojeras alérgicas son una hiperpigmentación infraorbitaria secundaria a la congestión nasal. Los cornetes están a menudo edematosos y pálidos. A veces pueden ser azulados. El empedrado en la pared posterior de la orofaringe indica drenaje posnasal. Hay que evaluar los oídos en busca de otitis o disfunción de la trompa de Eustaquio. Debe observarse si hay desviación del tabique nasal o pólipos nasales. Hay que tener la precaución de asegurarse de que no haya sinusitis (v. posteriormente). Hay que explorar el corazón y los pulmones. Observe si se escuchan sibilancias en la exploración pulmonar. Hay que examinar la piel en busca de signos de dermatitis atópica. Si hay perforaciones del tabique, el diagnóstico diferencial abarca: Uso inadecuado de medicamentos nasales. Efectos adversos de otros medicamentos nasales. Consumo excesivo de opiáceos. Intervención quirúrgica previa. Enfermedad granulomatosa sistémica. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la rinitis se presenta en la tabla 3-1.

Rinitis vasomotora: Es un tipo de RNA en la que un exceso de actividad vasomotora lleva a la congestión nasal crónica. El mecanismo no se conoce del todo. Entre sus causas están los olores, el alcohol, los alimentos especiados, las 27

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ERRNVPHGLFRVRUJ emociones, los cambios de temperatura y las luces brillantes. Rinitis inducida por fármacos: Las causas frecuentes son los inhibidores de la ECA, los β-bloqueantes, el ácido acetilsalicílico, los AINE, los anticonceptivos orales, los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa-5, los antagonistas del receptor α y la cocaína. Rinitis hormonal: Es un tipo de RNA en que ciertos acontecimientos que alteran las hormonas provocan una obstrucción nasal e hipersecreción. Entre estos están el hipotiroidismo, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo. En las mujeres embarazadas, los síntomas suelen aparecer durante el segundo trimestre pero desaparecen tras el parto. Rinitis medicamentosa: Aparece debido al consumo prolongado de descongestionantes intranasales. Puede haber congestión de rebote e hipertrofia nasal posterior. Esta tiene aspecto de mucosa roja musculosa. La rinitis medicamentosa se resolverá al suspender el fármaco. Los pólipos nasales son evaginaciones de las vías nasales. Los pólipos suelen comenzar en la pared lateral y tienen aspecto liso, redondeado, pálido y gelatinoso. El crecimiento probablemente se produzca debido a factores de crecimiento asociados al eosinófilo que se encuentran en los eosinófilos y las inmunoglobulinas que contienen. Hay que estudiar la posibilidad de fibrosis quística si se encuentran pólipos nasales en los niños. Hay que considerar las alteraciones anatómicas, en particular en la rinitis de difícil tratamiento. Si se sospecha una rinorrea de líquido cefalorraquídeo (LCR), debe evaluarse la βtransferrina en las secreciones nasales1. Pruebas diagnósticas Las pruebas cutáneas y del RAST se utilizan para determinar la sensibilización al alérgeno. Se exponen con detalle en el capítulo 8. Los objetivos de las pruebas de detección de IgE en el suero son tres: proporcionar pruebas de una base alérgica, confirmar los alérgenos sospechados y determinar la sensibilidad sospechada con vistas a las medidas de evitación o la inmunoterapia1. Se prefieren las pruebas epicutáneas. Suelen probarse árboles, malezas y gramíneas locales. También suelen probarse hongos y alérgenos perennes.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Pruebas de laboratorio La prueba del RAST sólo suele realizarse si no pueden llevarse a cabo las pruebas cutáneas. La sensibilidad media de los análisis de IgE específica en el suero es sólo del 70-75 %1. Las razones que podrían contraindicar la realización de pruebas cutáneas serían el uso de antihistamínicos, las enfermedades cutáneas extensas y los pacientes que no cooperan y son incapaces de quedarse quietos durante 15-20 min. Las subclases de IgE e IgG no se usan como herramientas diagnósticas de la RA. Diagnóstico por la imagen Si se sospechan una alteración anatómica o una sinusitis crónica, puede ser útil realizar una TC. Técnicas diagnósticas Puede usarse la rinoscopia para: Evaluar la estructura de la vía nasal. Buscar pólipos nasales y sinusitis. Evaluar las cuerdas vocales. Pocas veces se realizan pruebas de provocación nasal, que se utilizan sobre todo con fines de investigación para confirmar la sensibilidad al alérgeno1. TRATAM IENTO Cuando el tratamiento con una clase de fármacos fracasa a pesar de un buen cumplimiento, hay que considerar su sustitución por otra clase. Si la RA es leve, puede utilizarse el tratamiento con un solo fármaco o con una combinación de ellos, además de las medidas de evitación. En los preparados intranasales, hay que enseñar a los pacientes a pulverizar el medicamento lejos del tabique para evitar la irritación y la perforación. Medicamentos De primera línea Los corticoesteroides intranasales son la piedra angular del tratamiento. Se les considera superiores a todos los demás fármacos que hay para la RA porque ayudan a evitar las respuestas temprana y de fase tardía. Los corticoesteroides para uso intranasal son la beclometasona, la budesónida, la flunisolida, el furoato de fluticasona, el propionato de fluticasona, la mometasona, la triamcinolona y la ciclesonida. La dosis típica en los adultos es de dos pulverizaciones en cada fosa nasal al día. Los pacientes con RA estacional deben empezar con los corticoesteroides intranasales al menos 1 semana antes del comienzo de la estación del polen. 29

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ERRNVPHGLFRVRUJ Pueden utilizarse a demanda, pero esto no es tan eficaz como el uso diario. Los efectos adversos sistémicos son mínimos. Hay que enseñar a los pacientes el uso adecuado para evitar traumatismos en el tabique nasal. La exploración nasal en los pacientes con corticoesteroides nasales debe excluir complicaciones como las úlceras del tabique y la perforación (infrecuente). Pueden producirse epistaxias y, si son frecuentes, hay que considerar la interrupción de los corticoesteroides nasales. También se usan con frecuencia los antihistamínicos orales3. Reducen los síntomas de rinorrea, prurito nasal, estornudos, prurito ocular y lagrimeo. Son menos eficaces en la congestión nasal. Los antihistamínicos no sedantes de segunda generación son la loratadina, la desloratadina, la fexofenadina, la cetirizina y la levocetirizina. Los antihistamínicos de primera generación no suelen usarse en la RA debido a sus propiedades sedantes. Entre ellos están la clorfeniramina, la difenhidramina, la doxepina y la hidroxizina. Antihistamínicos nasales: Pueden ser tan eficaces o superiores a los antihistamínicos orales de segunda generación1. Suelen ser menos eficaces que los corticoesteroides intranasales. Ejemplos de ellos son la azelastina y la olopatadina. De segunda línea El montelukast está aprobado para la RA estacional y perenne. Cromoglicato intranasal1,3: Inhibe la desgranulación del mastocito. El comienzo de acción es de 4 a 7 días. Eficaz en la RA episódica. Debe utilizarse cuatro veces al día para conseguir su máximo efecto. Tiene un buen perfil de seguridad. No es tan eficaz como los corticoesteroides nasales o los antihistamínicos nasales. Anticolinérgicos intranasales (ipratropio)1,3: Reducen la rinorrea. No son útiles para la congestión nasal. Entre sus efectos adversos están la epistaxia y la sequedad nasal. Uso con precaución en pacientes con glaucoma o hipertrofia prostática. Descongestionantes nasales: Producen vasoconstricción y mejoran el edema nasal, pero no tienen ningún efecto real en la respuesta nasal provocada por el antígeno1. 30

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ERRNVPHGLFRVRUJ No deben usarse como fármaco único3. El uso continuo debe limitarse a < 5 días o podría producirse una rinitis medicamentosa3. Son ejemplos la oximetazolina y la fenilefrina. Descongestionantes orales: Son útiles en ocasiones en ciertos pacientes. La mayoría de los productos contienen generalmente fenilefrina. No se recomienda el consumo crónico de estos fármacos3. Corticoesteroides orales: Pocas veces están indicados en la RA debido a los efectos adversos sistémicos. En los síntomas nasales acentuados y refractarios o si hay pólipos nasales, puede considerarse un ciclo de 5 a 7 días. Inmunoterapia (v. cap. 21): La inmunoterapia puede utilizarse en el tratamiento de las rinitis perenne y estacional cuando se ha identificado un alérgeno específico. Tiene éxito alrededor del 80 % de las veces. Se considera insatisfactoria si el paciente no ha obtenido alivio de sus síntomas tras 1 año de tratamiento de mantenimiento. Las recomendaciones actuales indican 3-5 años de tratamiento. Otros tratamientos no farmacológicos Modificación ambiental: Evitación de ácaros del polvo: Existen fundas de colchones y almohadas diseñadas para reducir la cantidad de ácaros del polvo y de otros alérgenos. Aspirar con filtros HEPA (high efficiency particulate air)1. Lavar las sábanas con agua caliente. La humedad interior debe mantenerse < 50 % para evitar el crecimiento de hongos y ácaros del polvo1. Es preferible el suelo de superficie dura. Evitación del contacto con mascotas. En el caso del alérgeno del gato, puede confinarse al animal a una habitación con un filtro HEPA1. Los recuentos de polen son más altos en días soleados y ventosos con humedad baja. Cierre las ventanas y las puertas durante la estación del polen. Deben realizarse las actividades al aire libre por la tarde, cuando las cifras de polen son más bajas. Hay que evitar la exposición a los hongos en el hogar. Para eliminar los hongos, hay que eliminar primero las fuentes de humedad. 31

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ERRNVPHGLFRVRUJ Hay que sustituir las superficies porosas. Deben eliminarse las cucarachas (más fácil de decir que de hacer). Lleve una mascarilla con filtro HEPA y a prueba de polen (p. ej., la N95) cuando no pueda evitar los alérgenos. Las irrigaciones nasales de solución salina pueden mejorar los síntomas de rinitis crónica1,4. CONSIDERACIONES ESPECIALES Embarazo Los síntomas de RA aumentan en un tercio de las pacientes embarazadas1. Pueden usarse antihistamínicos de primera y segunda generación. La cetirizina es un medicamento para el embarazo de clase B. Deben evitarse los descongestionantes orales, en particular en el primer trimestre. Otros medicamentos que pueden utilizarse son los corticoesteroides intranasales (budesónida, beclometasona, propionato de fluticasona, clase B), el montelukast (clase B) y el cromoglicato sódico (clase B). La inmunoterapia puede continuarse sin aumentos de dosis durante el embarazo, pero no debe iniciarse durante el embarazo. Pacientes de edad avanzada Los cambios relacionados con la edad como la hiperactividad colinérgica, los cambios anatómicos o el consumo de otros medicamentos pueden influir en la rinitis. La alergia no es una causa frecuente de rinitis de comienzo reciente en las personas > 65 años2. Los corticoesteroides intranasales y el ipratropio pueden usarse con seguridad. Si se utilizan antihistamínicos, hay que elegir los no sedantes2. COM PLICACIONES Las complicaciones médicas de la RA no tratada o inadecuadamente tratada son la rinosinusitis, la otitis media y la rinitis medicamentosa1. Entre las repercusiones psicológicas están la depresión, la ansiedad, la baja autoestima y la timidez. La irritación o la perforación pueden ser una complicación causada por un uso incorrecto de los corticoesteroides nasales. DERIVACIÓN Hay múltiples indicaciones para la derivación a un alergólogo-inmunólogo (tabla 3-2). 32

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ERRNVPHGLFRVRUJ Se ha demostrado que la consulta con un alergólogo-inmunólogo mejora resultados como el cumplimiento, la calidad de vida y la satisfacción del paciente1. Los pacientes que hay que remitir a un otorrinolaringólogo para un tratamiento quirúrgico son aquellos que presentan1: Obstrucción nasal por desviación del tabique nasal grave (se prefiere la septoplastia a la resección submucosa y tiene una cifra alta de éxitos publicada). Hipertrofia del cornete inferior que exige reducción en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento médico. Hipertrofia adenoidea (adenoidectomía). Pólipos nasales que exigen extirpación (polipectomía). Complicaciones derivadas de una rinosinusitis refractaria (cirugía sinusal endoscópica funcional).

VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO La mejora clínica es una medida para el control ambiental adecuado mejor que la concentración de alérgenos1. Hay que evaluar a los pacientes 2-4 semanas después del inicio del tratamiento5. El tratamiento sólo con corticoesteroides intranasales o la combinación de corticoesteroides intranasales y antihistamínicos orales suele ser un buen punto de inicio. Deben probarse los antihistamínicos orales antes que los inhibidores de los leucotrienos3. Los antihistamínicos intranasales y los antileucotrienos son más adecuados para la RA estacional3. Si un régimen farmacológico no resulta eficaz, se aconseja añadir otro fármaco o cambiar a una clase diferente.

SINUSITIS PRINCIPIOS GENERALES La actividad normal de los senos exige: La permeabilidad de los todos los orificios sinusales. Un funcionamiento mucociliar normal. Una actividad inmunitaria local y sistémica normal2. La rinitis y la sinusitis frecuentemente coexisten y la rinitis precede a menudo a la sinusitis2,6.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Definición La sinusitis se define sencillamente como una inflamación de uno o más de los senos paranasales. Clasificación La sinusitis se clasifica en aguda, crónica o recurrente. No existe ningún estándar consensuado para definir la rinosinusitis crónica (RSC) frente a la rinosinusitis aguda (RSA). La RSA se define generalmente como la presencia de síntomas durante ≤ 1 mes. El drenaje nasal debe ser purulento2. Hay que destacar que la sinusitis aguda puede durar hasta 12 semanas por episodio6. La RSC consiste en una inflamación de las vías nasales que dura 12 semanas como mínimo a pesar del tratamiento médico2. La sinusitis recurrente se caracteriza por > 4 episodios de sinusitis aguda al año6. Puede ser necesario descartar una inmunodeficiencia en los pacientes con sinusitis recurrente. Epidemiología El 90-98 % de los episodios de sinusitis están precedidos de una infección respiratoria superior vírica aguda1. Alrededor de 31 millones de personas al año en EE. UU. tienen rinosinusitis2. La prevalencia se calcula en un 10-30 % en Europa y un 15 % en América6. Las infecciones respiratorias superiores víricas se convierten en rinosinusitis bacterianas sólo en el 0,5-2 % de la población2. La sinusitis crónica se asocia a una RA en el 60 % de los adultos2. La creciente resistencia a los tratamientos de primera línea se conoce bien y se debe a la producción de -lactamasa (microorganismos gramnegativos) y a las alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina (microorganismos grampositivos). Más de un tercio de las cepas de Haemophilus influenzae y casi todas las cepas de Moraxella catarrhalis son resistentes a la penicilina. Etiología La RSA suele ser infecciosa, vírica, bacteriana o micótica2. Los virus son la causa más frecuente de sinusitis aguda. Las causas bacterianas más frecuentes en la sinusitis aguda son las siguientes: Streptococcus pneumoniae H. influenzae 34

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ERRNVPHGLFRVRUJ M. catarrhalis Staphylococcus aureus, los estafilococos coagulasa-negativos y las bacterias anaeróbicas son más frecuentes en la RSC, pero la RSC suele ser inflamatoria2. S. aureus es cada vez más frecuente en los pacientes con sinusitis y pólipos nasales2. Pseudomonas aeruginosa es frecuente en los pacientes con fibrosis quística. La sinusitis es menos frecuentemente una manifestación de una enfermedad sistémica. Fisiopatología La sinusitis aguda aparece a menudo cuando los orificios sinusales están obstruidos, lo que lleva a la infección. Los trastornos que interrumpen la limpieza mucociliar de las secreciones y promueven la obstrucción de los orificios predisponen a los pacientes a la sinusitis; incluyen: Rinitis: Estrechamiento del orificio secundario a inflamación mucosa debida a infección ví-rica. Cambios mucosos crónicos por enfermedad alérgica. Pólipos nasales. Alteraciones anatómicas. Cuerpos extraños. Problemas en el transporte mucociliar: Fibrosis quística. Discinesia ciliar primaria. Las infecciones víricas y otras causas de inflamación pueden alterar la actividad ciliar. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico El diagnóstico de la rinosinusitis suele ser por completo clínico y puede ser difícil diferenciar entre infecciones víricas y bacterianas. Múltiples estudios sobre la utilidad de los síntomas y los signos para el diagnóstico de la sinusitis aguda han alcanzado a veces conclusiones diferentes. Algunos han utilizado la prueba de referencia real (es decir, la punción del seno y el cultivo), pero la mayoría han usado referencias sustitutivas (p. ej., radiografías simples y TC de senos). La radiografía no diferencia la sinusitis bacteriana de la vírica. Los síntomas de RSA en los primeros 7-10 días de enfermedad suelen indicar una rinosinusitis vírica2. Respecto a la RSA, la American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology 35

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ERRNVPHGLFRVRUJ (AAAAI) dice lo siguiente (fuerza de la recomendación de nivel C)7: Puede sospecharse una rinosinusitis bacteriana aguda cuando una infección respiratoria superior dure más de 10-14 días. La infección bacteriana es más probable con la presencia de rinorrea purulenta persistente, drenaje posnasal y dolor facial. Los síntomas destacados de la rinosinusitis bacteriana aguda son la congestión nasal, la rinorrea purulenta, el dolor facial o dental, el drenaje posnasal, la cefalea y la tos. Los signos de RSA son el dolor a la presión en el seno, la secreción nasal purulenta, la mucosa eritematosa, las secreciones faríngeas y el edema periorbitario. Las directrices de la American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery indican que la RSA puede diagnosticarse por la presencia de uno o varios de los siguientes supuestos8: Hasta 4 semanas de secreción nasal purulenta acompañada de obstrucción nasal. Dolor, presión o pesadez facial. La rinosinusitis bacteriana aguda (en lugar de la vírica) se diagnostica cuando: Los síntomas o signos persisten ≥ 10 días después del comienzo de síntomas respiratorios superiores o Los síntomas o signos empeoran en los 10 días siguientes a una mejora inicial. Las directrices de práctica clínica del American College of Physicians aconsejan que debe hacerse un diagnóstico clínico de la rinosinusitis bacteriana aguda en aquellos pacientes que9: Tienen síntomas que duran ≥ 7 días y Presentan dolor maxilar espontáneo o a la presión en la cara o los dientes y Tienen secreciones nasales purulentas. Dos o más de los siguientes síntomas, cuando están presentes, son útiles para hacer el diagnóstico de RSC en el contexto de una inflamación mucosa registrada2: Drenaje nasal mucopurulento (anterior o posterior). Obstrucción o bloqueo nasal. Dolor, presión o pesadez facial. Reducción del sentido del olfato. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la rinosinusitis se presenta en la tabla 3-3. Sinusitis micótica alérgica: Causa infrecuente de sinusitis crónica. Su principal característica es la presencia de una opacificación sinusal debida a la acumulación de «mucina alérgica», que son secreciones espesas y densas muy cargadas de eosinófilos, cristales de Charcot-Leyden e hifas micóticas. El diagnóstico suele exigir la intervención quirúrgica2. Sinusitis micótica infecciosa: 36

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Es más probable en los pacientes inmunodeprimidos. Aspergillus fumigatus es la causa más frecuente de sinusitis micótica. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio Si sospecha una inmunodeficiencia, solicite un hemograma completo con recuento diferencial y concentraciones cuantitativas de inmunoglobulinas. Otras pruebas sanguíneas tienen escasa utilidad. Diagnóstico por la imagen No suele ser necesario el diagnóstico por la imagen para confirmar el diagnóstico de rinosinusitis aguda no complicada2,7-9. La radiografía no puede diferenciar claramente la sinusitis aguda bacteriana de la vírica. La TC limitada al seno se ha convertido en el estudio radiográfico más usado para el diagnóstico de la sinusitis. Se obtiene en la proyección coronal con cortes a través de los senos frontales, etmoidales anteriores, y maxilares y etmoidales posteriores y esfenoidales. Permite evaluar la permeabilidad de la unidad osteomeatal, la confluencia crucial para el drenaje de los senos maxilares y etmoidales anteriores. Los estudios de diagnóstico por la imagen con TC suelen revelar un engrosamiento mucoso y tapones en los orificios si la sinusitis es crónica. La TC es la prueba de elección de la sinusitis crónica2. La RM es útil para evaluar la sinusitis micótica alérgica o infecciosa y excluir la extensión hística. No es adecuada para evaluar el engrosamiento mucoso o las deformidades óseas. No debe usarse como una prueba de diagnóstico por la imagen inicial. Técnicas diagnósticas Pueden realizarse pruebas cutáneas intraepidérmicas en busca de una RA subyacente2. Pueden ser útiles cultivos del meato medio dirigidos con endoscopia en los adultos1. La rinoscopia con el rinoscopio de fibra óptica flexible puede ayudar a determinar la anatomía nasal y sinusal. La biopsia está indicada si se sospecha un tumor o una vasculitis. También puede ser útil una biopsia para confirmar la presencia de una infección micótica invasiva Las pruebas de actividad ciliar están indicadas en el contexto de la otitis recurrente, la sinusitis y la neumonía con bronquiectasias (discinesia ciliar primaria o síndrome de Kartagener). Es posible realizar evaluaciones visuales ciliares, pero un método práctico en la 37

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ERRNVPHGLFRVRUJ consulta es la prueba de la sacarina. La microscopia electrónica de la biopsia de mucosa nasal es la única forma de demostrar la alteración de la estructura ciliar. Estudio citológico nasal: La presencia de eosinófilos puede indicar una RA, un SRNAE, una sensibilidad al ácido acetilsalicílico o pólipos nasales. Los neutrófilos son más indicativos de infección. TRATAM IENTO La mayoría de los casos de RSA se deben a virus y es de esperar que mejoren significativamente sin tratamiento antibiótico en 10-14 días. El tratamiento debe, por lo tanto, ser sintomático en aquellos sin signos clínicos indicativos de infección bacteriana7. Los ensayos de la eficacia de los antibióticos en la RSA han sido de calidad variable y difieren en sus medidas del resultado. La mayoría de los ensayos con asignación aleatoria no reclutaron finalmente sólo a sujetos con infecciones bacterianas. No obstante, tomados en conjunto, parece que el tratamiento antibiótico ejerce un beneficio modesto. Hay que destacar que muchos pacientes del grupo control o placebo mejoraron espontáneamente (mejoró una media del 80 % comparado con el 90 % con antibióticos)10. La rinosinusitis bacteriana aguda complicada puede tratarse con o sin antibióticos2,8-10. Los pacientes sin síntomas intensos ni prolongados pueden tratarse inicialmente sólo con tratamiento sintomático y seguirse de la resolución. El empeoramiento de los síntomas durante este tiempo debe llevar a reconsiderar el tratamiento antibiótico. A los pacientes con síntomas intensos desde el principio o a aquellos con síntomas > 7 días después del diagnóstico se les suele tratar con antibióticos. Debe emplearse el juicio clínico individual cuando se tomen decisiones sobre evitar o prescribir tratamiento antibiótico. Los antibióticos de primera línea apropiados para la rinosinusitis bacteriana aguda no complicada son la amoxicilina, el sulfametoxazol-trimetoprima y la azitromicina durante 10-14 días2,7-11. No se han demostrado diferencias significativas entre grupos de antibióticos, incluidos los más nuevos y caros8,10-12. No está clara la duración óptima del tratamiento antibiótico7. Debe considerarse un tratamiento antibiótico alternativo en los pacientes que empeoran o no mejoran durante los primeros 7 días de tratamiento2,7,8,11. Opciones de segunda línea razonables son las dosis altas de amoxicilina-clavulanato y las fluoroquinolonas orales y las cefalosporinas de segunda o tercera generación.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Aunque las pruebas son algo limitadas, la adición de corticoesteroides intranasales puede tener un efecto positivo modesto en el tratamiento de la RSA2,7,13. No existen ensayos controlados con corticoesteroides sistémicos y por ello estos no se recomiendan de forma sistemática. Los analgésicos deben recetarse a aquellos pacientes con dolor significativo8. Carecemos de pruebas que apoyen el uso de descongestionantes, antihistamínicos, mucolíticos y expectorantes y de la irrigación sinusal, pero son al menos beneficiosos en teoría y se recomiendan a menudo2,7. El tratamiento de la RSC (es decir, ≥ 12 semanas), que es un trastorno inflamatorio que se acompaña a menudo de infección, es un asunto más complicado. Puede asociarse a poliposis nasal, rinosinusitis micótica alérgica o a ninguna de las dos. Es necesario un tratamiento con múltiples componentes. Los corticoesteroides intranasales se recomiendan generalmente en todos los pacientes2,14. Los corticoesteroides orales se usan a veces para los síntomas intensos. Hay pocos datos sobre el uso de los antibióticos en la RSC; sin embargo, parece claro el potencial de la contribución infecciosa a la inflamación crónica. Cuando hay secreción purulenta, la mayoría de los médicos tratan con un antibiótico. En función de algunos estudios microbiológicos, la amoxicilina-clavulanato, la clindamicina o una fluoroquinolona oral son opciones razonables2,7,15. La duración del tratamiento no está clara, pero a menudo se recomiendan 3 semanas. Se recomienda con frecuencia la irrigación nasal16. Hay que tratar al máximo a los pacientes con RA cuando sea necesario. La polipectomía quirúrgica puede estar indicada en la poliposis grave. La cirugía sinusal endoscópica funcional se realiza con frecuencia en la RSC refractaria. COM PLICACIONES Puede haber complicaciones infrecuentes pero peligrosas cuando la enfermedad sinusal se extiende fuera de la cavidad sinusal. Entre ellas están la celulitis orbitaria, la trombosis de una vena cavernosa, el absceso encefálico, la meningitis, la osteomielitis, la fístula oral-antral y el mucocele2,6. Debe recordarse que la colitis por Clostridium difficile y la candidiasis pueden ser complicaciones de un tratamiento antibiótico prolongado. DERIVACIÓN Las indicaciones para la derivación a un cirujano otorrinolaringólogo son las siguientes1,2,6: 39

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ERRNVPHGLFRVRUJ Signos de defectos anatómicos por TC o exploración física, incluidos cuerpos extraños y tumores. Pólipos nasales que obstruyen el drenaje sinusal a pesar del tratamiento médico. Sinusitis persistente a pesar de un tratamiento médico intensivo. Trastorno sinusal que exige biopsia. Sinusitis complicada con extensión a estructuras locales. VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO Es de esperar que los síntomas se resuelvan entre los episodios de RSA. Si los síntomas continúan después de un ciclo de antibióticos, puede considerarse una alternativa antibiótica. Si los síntomas no se han resuelto después de múltiples ciclos de antibióticos, pueden realizarse una TC y un estudio diagnóstico adicional en busca de trastornos predisponentes. BIBLIOGRAFÍA 1. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:S1–S84. 2. Dykewicz MS, Hamilos DL. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2010;125: S103–S115. 3. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:466– 476. 4. Harvey R, Hannan SA, Badia L, et al. Nasal saline irrigations for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Cochran Database Syst Rev. 2007;(3):CD006394. 5. Price D, Bond C, Bouchard J, et al. International primary care respiratory group (IPCRG) guidelines: management of allergic rhinitis. Prim Care Respir. J. 2006;15:58–70. 6. Bachert C, Gevaert P, Cauwenberge P. Nasal polyps and rhinosinusitis. In: Adkinson NF, Holgate ST, Bochner BS, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier, 2009:995–1004. 7. Slavin RG, Spector SL, Bernstein IL, et al. The diagnosis and management of sinusitis: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:S13–S47. 8. Rosenfeld RM. Clinical practice guideline on adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137:365–377. 9. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med. 2001;134:498–505. 10. Ahovuo-Saloranta A, Borisenko OV, Kovanen N, et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD000243. 40

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ERRNVPHGLFRVRUJ 11. Piccirillo JF. Acute bacterial sinusitis. N Engl J Med. 2004;351:902–910. 12. Piccirillo JF, Mage DE, Frisse ME, et al. Impact of first-line vs second-line antibiotics for the treatment of acute uncomplicated sinusitis. JAMA. 2001;286:1849–1856. 13. Zalmanovici A, Yaphe J. Intranasal steroids for acute sinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD005149. 14. Snidvongs K, Kalish L, Sacks R, et al. Topical steroid for chronic rhinosinusitis without polyps. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD009274. 15. Piromchai P, Thanaviratananich S, Laopaiboon M. Systemic antibiotics for chronic rhino-sinusitis without nasal polyps in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (5):CD008233. 16. Harvey R, Hannan SA, Badia L, et al. Nasal saline irrigations for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD006394.

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias asociado a una hiperreactividad de estas, lo que lleva a sibilancias recurrentes, tos y dificultad respiratoria1. La obstrucción variable y reversible del flujo aéreo es la principal característica del asma. La reversibilidad puede ser espontánea o procurada con tratamiento. Las exacerbaciones del asma son períodos de empeoramiento de los síntomas entre períodos de relativa estabilidad sintomática. La mayoría de las asmas infantiles son resultado de una sensibilización atópica y se consideran parte de la diátesis alérgica. El asma de inicio en el adulto puede no sólo ser parte del espectro de la atopia sino también deberse a otras causas, como las exposiciones en el trabajo. Clasificación La clasificación del asma se basa en la intensidad de los síntomas en el momento del diagnóstico (tabla 4-1), el control en las visitas de seguimiento, y la gravedad y frecuencia de las exacerbaciones (tabla 4-2) (p. ej., «asma persistente moderada bien controlada en la actualidad»)2. Epidemiología En 2005 se calculó que 32,6 millones de estadounidenses (11,2 % de la población) habían recibido un diagnóstico de asma en algún momento de su vida1. La prevalencia de asma ha aumentado del 7,3 % al 8,2 % de 2001 a 20093. En 2004 se calculó que alrededor de 300 millones de personas de todas las edades sufrían asma. En 2025 se espera que alrededor de 400 millones sufran la enfermedad, según la Global Initiative for Asthma (GINA)4. Se ha observado una correlación entre el aumento de la prevalencia de asma y la sensibilización atópica, lo que puede verse por el aumento de la rinitis alérgica y el eccema4,5. El asma es un trastorno mundial pero es más frecuente en los países desarrollados (p. ej., Australia, Nueva Zelanda, EE. UU., Irlanda, Reino Unido). La hipótesis de la higiene (v. cap. 2) indica que el aumento de la prevalencia de asma en los países desarrollados se debe a una reducción general de las infecciones víricas y bacterianas, lo que aumenta la activación de los linfocitos TH2 y se asocia al asma y la atopia. Además, el mayor uso de antibióticos en los niños puede alterar la flora intestinal normal en los lactantes e incrementar la respuesta inmunitaria 42

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ERRNVPHGLFRVRUJ TH2. Múltiples estudios han planteado la hipótesis de que hay contaminantes del aire específicos ligados al asma6,7. La exposición al dióxido de nitrógeno en personas que viven cerca (< 50 m de distancia) de una carretera importante se ha asociado a un mayor riesgo y más casos de asma8. La exposición crónica al dióxido de nitrógeno procedente de estufas de gas de interior puede asociarse al aumento de los síntomas de asma que se encuentra en grupos socioeconómicos bajos9.

Se ha propuesto que las partículas de los motores de gasóleo captadas por las células epiteliales de las vías respiratorias provocan respuestas inmunitarias alérgicas10. Consideraciones socioeconómicas: Se ha observado una mayor prevalencia de asma en los sujetos de raza negra que en los de raza blanca11. En las personas que viven en la pobreza y en el interior de las ciudades, el aumento de la prevalencia y mortalidad del asma puede asociarse a una falta de cumplimiento del tratamiento del asma complicado con un descenso o falta de asistencia, o deberse a la inexistencia de un seguro médico12. Otros factores de riesgo son el bajo peso al nacer secundario al consumo materno de tabaco y la exposición al tabaco en el hogar. En 2004 hubo casi medio millón de hospitalizaciones; 190 000 de los pacientes tenían menos de 15 años. Los sujetos de raza negra tenían 3,4 veces más probabilidades que los de raza blanca de ser hospitalizados. La muerte por asma es relativamente infrecuente y ha disminuido desde 1999 a cuatro muertes por millón. EE. UU. tuvo en un principio un incremento de la mortalidad anual entre los años 1982 y 1995. Sin embargo, desde entonces, esta ha descendido11. Las muertes son más frecuentes en los sujetos de raza negra, en todos los grupos de edad, comparados con los de raza blanca. Los factores de riesgo de asma mortal en los pacientes abarcan factores de riesgo principales y secundarios. Los factores de riesgo principales son: Un antecedente reciente de asma mal controlada (p. ej., aumento de despertares diurnos o nocturnos debido a disnea o sibilancias, aumento del uso de agonistas β2 y variación de los resultados del flujo máximo). 43

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ERRNVPHGLFRVRUJ Un antecedente de episodio casi mortal de asma (ingreso en unidad de cuidados intensivos o necesidad de intubación previa). Los factores de riesgo secundarios son la exposición a aeroalérgenos, al ácido acetilsalicílico o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el humo del tabaco, el consumo de drogas, factores genéticos, múltiples visitas a urgencias o ingresos por asma, necesidad múltiple de glucocorticoesteroides orales y mal cumplimiento del tratamiento. Fisiopatología La patogenia del asma es compleja y se debe a una combinación de varios factores, entre los que se encuentran factores genéticos, ambientales, inmunitarios y del desarrollo. Además, el asma probablemente sea una enfermedad heterogénea con múltiples vías que conducen a una hiperreactividad de las vías respiratorias. No obstante, el estrechamiento de la vía respiratoria que obstruye el flujo de aire da lugar a una broncoconstricción, que es el acontecimiento fisiológico dominante que provoca los síntomas clínicos13. La inflamación de la vía respiratoria es un factor predisponente importante a la broncoconstricción. La inflamación mediada por la inmunoglobulina E (IgE) se debe a un entrecruzamiento de la IgE en el que participa el antígeno en la superficie de los mastocitos que da lugar a la liberación de mediadores inflamatorios (v. cap. 2). La inflamación no influida por la IgE en el asma se conoce peor, pero finalmente da lugar a edema e inflamación de la vía respiratoria. Hay múltiples subtipos definidos, como el asma sensible al ácido acetilsalicílico y el asma neutrofílica. El diámetro de la vía respiratoria se encuentra reducido por el edema, la inflamación, el aumento de la secreción de moco (lo que, a su vez, puede dar lugar a tapones de moco) y los cambios estructurales. La hiperreactividad de las vías respiratorias puede deberse a una broncoconstricción exagerada por la inflamación, una disfunción neurorreguladora y cambios estructurales. La broncoconstricción puede desencadenarse en respuesta a varios estímulos, como el humo del tabaco, los cambios climáticos o las emociones. Los cambios estructurales permanentes debidos a la inflamación crónica dan lugar a una pérdida progresiva de la función pulmonar que no revierte completamente con el tratamiento. El engrosamiento de la membrana basal, la fibrosis subepitelial, la hipertrofia del músculo liso de la vía respiratoria, la hipertrofia de las glándulas productoras de moco y la hipersecreción contribuyen a estas modificaciones. Factores de riesgo Atopia. Los estudios epidemiológicos han demostrado de forma sólida una asociación entre la sensibilización atópica y el asma, pero la relación causal es compleja1. Genes. Una combinación de predisposición génica y estímulo ambiental apropiado 44

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ERRNVPHGLFRVRUJ produce el asma. Los estudios pangenómicos de asociación han identificado unos 100 genes asociados al asma. Los estudios señalan que una interacción compleja entre los genes y la exposición ambiental provoca el asma. El diagnóstico de asma en los progenitores aumenta el riesgo de asma en la descen dencia. Los estudios realizados en gemelos muestran una mayor concordancia en los gemelos monocigóticos. Sexo. Al principio de la infancia, los niños varones tienen más riesgo de sufrir asma, y en la adolescencia y la edad adulta son las mujeres las que tienen un mayor riesgo. La prematuridad se ha asociado al desarrollo de síntomas compatibles con asma, con y sin antecedentes del síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, pero se desconocen el mecanismo y su relación con otros factores de riesgo de asma. Exposición pasiva al humo del tabaco. La exposición dentro del útero al humo del tabaco influye en la reactividad de la vía respiratoria después del nacimiento. Los niños expuestos al humo de forma pasiva tienen una mayor frecuencia de sibilancias y un mayor riesgo de sufrir una infección más grave de la vía respiratoria inferior durante el primer año de vida. Las infecciones respiratorias, especialmente por el virus sincitial respiratorio y el virus paragripal, se han asociado a las sibilancias infantiles. Aunque los estudios de seguimiento son indicativos de una relación con el desarrollo del asma, aún carecemos de pruebas definitivas de ello. Las infecciones respiratorias se asocian a las exacerbaciones de asma. El índice predictivo del asma se estableció a partir de la evaluación del factor de riesgo del asma persistente y predice la persistencia del asma pasados los 6 años de edad2. Sibilancias recurrentes en niños de 3 años o menores y Un criterio principal (asma parental o eccema diagnosticado por un médico) o Dos criterios secundarios (eosinofilia > 4 %, sibilancias sin catarro, rinitis alérgica) Prevención La identificación de factores precipitantes, como la exposición a alérgenos, irritantes y virus, y la limitación de la exposición a estos factores desencadenantes son claves para evitar las exacerbaciones del asma2. Debe optimizarse el tratamiento de otros trastornos asociados que puedan empeorar el asma para reducir la morbilidad provocada por ella (p. ej., trastornos como la rinitis alérgica, la apnea del sueño, la sinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico). El abandono del tabaco debe ser una prioridad para cualquiera que padezca asma. Trastornos asociados 45

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ERRNVPHGLFRVRUJ Las enfermedades atópicas, incluidos la alergia a los alimentos, el eccema y la rinitis alérgica, acompañan con frecuencia al asma. La marcha atópica denota el desarrollo sucesivo de alergia a alimentos, eccema, rinitis alérgica y asma en la infancia. La tríada de Samter supone la conjunción de asma, pólipos nasales y sensibilidad al ácido acetilsalicílico. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis La principal característica del asma es la presencia de episodios recurrentes de broncoconstricción reversible. Las exacerbaciones del asma pueden manifestarse con: Disnea que empeora habitualmente con el esfuerzo. Opresión o dolor torácico. Sibilancias que pueden ser audibles para el paciente o el cuidador, pero a menudo no lo son. Tos a menudo productiva con secreciones espesas no relacionadas con ninguna infección. Algunos pacientes tienen pocas sibilancias pero sí tos, especialmente los niños. Esta es una característica importante que no debe pasarse por alto, porque los pacientes con la variante tusígena del asma responden generalmente bien al tratamiento pero a menudo no son diagnosticados. La disnea grave y la agitación en un paciente que puede decir frases completas debe llevarnos a considerar una disfunción de las cuerdas vocales (DCV). Las espirales de Curschmann son tapones de moco helicoidales que se observan a menudo en el esputo del asmático. Los despertares nocturnos con tos o sibilancias pueden ser el síntoma de presentación, especialmente en los niños. Los síntomas nocturnos en un paciente que antes sólo había tenido síntomas diurnos representan una progresión de la enfermedad. El broncoespasmo provocado por el ejercicio también puede ser el síntoma de presentación. Considere el asma si un niño no puede mantener el nivel de sus compañeros durante las actividades deportivas debido a la tos o las sibilancias. En los antecedentes familiares destaca con frecuencia la presencia de enfermedades atópicas. Durante la anamnesis deben identificarse los desencadenantes del asma, como el ejercicio, las infecciones víricas, elementos ambientales y el humo. Hay que revisar con atención la anamnesis ambiental en busca de posibles exposiciones a alérgenos, y debe incluir: 46

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ERRNVPHGLFRVRUJ Detalles cobre el ambiente en el hogar, el colegio y el trabajo Si el paciente tiene un perfil estacional o perenne de los síntomas La exposición a animales El consumo de tabaco Exploración física Entre las exacerbaciones agudas, los pacientes asmáticos pueden tener una exploración física completamente normal. Las constantes vitales pueden ser normales, incluso durante una exacerbación aguda. La elevación de la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria son las alteraciones más frecuentes. La desaturación del oxígeno tiende a ser un signo tardío en los adultos e indica un fallo respiratorio inminente. El aspecto general puede ser un indicador importante de la gravedad. La incapacidad para decir frases completas, la agitación o el letargo son signos de alarma y deben llevar a una intervención inmediata. La exploración de la cabeza, los ojos, los oídos, la nariz y la faringe puede mostrar signos de enfermedad alérgica o de utilización de músculos accesorios (especialmente en los niños). El estridor o las sibilancias que se escuchan mejor en el cuello indican un diagnóstico alternativo, como la DCV o la obstrucción de la vía respiratoria superior. La exploración pulmonar muestra con frecuencia sibilancias teleespiratorias agudas. En las exacerbaciones graves del asma, pueden no escucharse sibilancias en absoluto, lo que podría indicar un fallo respiratorio inminente. Los roncus o los signos focales indican una infección pulmonar que puede desencadenar la exacerbación o, si no hay fiebre, pueden representar secreciones espesas, que se observan con frecuencia en los asmáticos. La alternancia de músculos respiratorios es el movimiento paradójico del diafragma con la alternancia de las respiraciones abdominal y costal. Representa a un paciente en estado extremo y es más frecuente en los niños. Otros hallazgos exploratorios pueden ser los siguientes: Puede haber retracciones intercostales durante una exacerbación, en particular en los niños. Signos de síndrome de Cushing secundario a uso de corticoesteroides exó genos. Síntomas de otros trastornos atópicos asociados, como el eccema. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial del asma en los adultos se presenta en la tabla 4-3. La DCV es una aducción voluntaria o involuntaria de las cuerdas vocales verdaderas o falsas que da lugar a una disnea que puede simular la del asma. 47

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ERRNVPHGLFRVRUJ Hasta el 40 % de los asmáticos pueden mostrar DCV. Además de la disnea, los pacientes se presentan a menudo con una sensación de asfixia, disfonía y tos. Las sibilancias que se escuchan mejor en la laringe indican una DCV. Las asas de flujo-volumen de las pruebas de función pulmonar pueden mostrar un aplanamiento de la curva inspiratoria. El diagnóstico de la DCV se realiza mediante una visualización directa de las cuerdas vocales que muestra su movimiento paradójico durante la respiración. El tratamiento consiste en sesiones de logopedia. Es importante su diagnóstico temprano para evitar un tratamiento prolongado e innecesario y a algunos pacientes puede serles útil el asesoramiento psiquiátrico. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio habituales suelen ser normales en el asma pero pueden mostrar neutrofilia si el paciente toma corticoesteroides. La gasometría arterial puede estar indicada si un paciente está en peligro de presentar fallo respiratorio. La mayor parte de los pacientes tendrán una alcalosis respiratoria debido a la hiperventilación, ya que el paciente se esfuerza por aumentar la ventilación por minuto. Un paciente cuyo CO2 es normal o está por encima de lo normal durante una exacerbación grave está en peligro de presentar fallo respiratorio. Este valor «normal» representa a un paciente que ya no puede mantener una ventilación por minuto elevada y ha empezado a agotarse. Diagnóstico por la imagen Resulta necesaria una radiografía de tórax (RXT) inicial en un paciente pediátrico que tiene sibilancias por primera vez con el fin de excluir la aspiración de un cuerpo extraño. También debe obtenerse una RXT en cualquier paciente que precise ingreso. La RXT pocas veces es necesaria en el contexto ambulatorio para un asmático establecido. La RXT puede mostrar: Hiperinsuflación (aplanamiento de los diafragmas). Tapones de moco (atelectasias lineales). Estos hallazgos pueden ser indistinguibles de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La RXT es particularmente útil en los pacientes que acuden con sibilancias por primera vez, tienen otros trastornos (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o neumonía) o presentan signos focales en la exploración. 48

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ERRNVPHGLFRVRUJ Deberíamos obtener una RXT cuando se sospeche un neumotórax o un neumomediastino. Técnicas diagnósticas Las pruebas de función pulmonar son un componente importante del tratamiento del asma (v. cap. 7). Debido a que no existe ninguna prueba diagnóstica definitiva del asma, la demostración de una obstrucción reversible de la vía respiratoria apoya con fuerza el diagnóstico. Puede utilizarse la provocación con metacolina para demostrar la hiperreactividad de las vías respiratorias en el caso de que dudemos de si nos encontramos ante un asma. Las pruebas cutáneas con aeroalérgenos (v. cap. 8) demostrarán una positividad a uno o más alérgenos en el asma atópica y a menudo son útiles para guiar el tratamiento y asesorar sobre la evitación del alérgeno. TRATAM IENTO Los objetivos a largo plazo del tratamiento del asma son la reducción del riesgo y del deterioro2. Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad mediante: Prevención de exacerbaciones y minimización de visitas a urgencias y hospitalizaciones. Prevención de una pérdida permanente de la función pulmonar. Minimización de los efectos adversos de la farmacoterapia. Reducción del deterioro funcional mediante: Prevención de los síntomas diarios, incluidas la tos o la disnea. Minimización del uso (≤ 2 días/semana) de agonistas β2 de acción corta (ABAC) para el alivio de los síntomas (excluido el pretratamiento del asma provocada por el ejercicio). Mantenimiento de los niveles de actividad normales para minimizar la interrupción del ejercicio y el absentismo escolar o laboral. Medicamentos Medicamentos de acción corta Los ABAC, como el salbutamol o el levosalbutamol, son medicamentos inhalados que actúan a través de los receptores β2 para relajar el músculo liso de la vía respiratoria. Se utilizan en todos los tipos de asma para aliviar los síntomas agudos. Además, están indicados como pretratamiento del asma inducida por el ejercicio. Los anticolinérgicos inhiben los receptores colinérgicos muscarínicos y reducen el tono vagal intrínseco de la vía respiratoria, lo que provoca una broncodilatación. 49

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ERRNVPHGLFRVRUJ Suelen considerarse menos eficaces para tratar los síntomas de asma que los ABAC. Normalmente se usan combinados con un ABAC en las exacerbaciones del asma moderada a grave y en aquellos pacientes que no toleran los ABAC (p. ej., taquiarritmias). Los corticoesteroides sistémicos se administran por vía parenteral u oral, y son quizás los medicamentos antiinflamatorios más potentes usados para tratar el asma. La indicación primaria en el asma es tratar las exacerbaciones moderadas y graves. Los corticoesteroides sistémicos deben reservarse para las exacerbaciones del asma intentando al máximo pasar a los medicamentos controladores de acción larga. Un pequeño subgrupo de asmáticos graves con asma dependientes de corticoesteroides no toleran la retirada de estos debido a síntomas respiratorios graves. Los efectos adversos de los corticoesteroides son múltiples y comprenden trastornos neuropsiquiátricos, aumento de peso, intolerancia a la glucosa, mayor propensión a las infecciones, necrosis avascular, retraso del crecimiento e insuficiencia suprarrenal cuando se utilizan continuadamente. Medicamentos controladores a largo plazo Los corticoesteroides inhalados (CI) son la piedra angular del tratamiento del asma persistente. Son sobre todo antiinflamatorios, actúan bloqueando la reacción de fase tardía frente al alérgeno, reduciendo la hiperreactividad de las vías respiratorias e inhibiendo la migración y activación de las células inflamatorias. Los CI comienzan su acción al cabo de varios días y su actividad máxima se observa a las 2-3 semanas del inicio. Por lo tanto, no deben usarse como medicamentos de rescate. Los efectos adversos locales son la disfonía, la irritación faríngea y la candidiasis oral. Enjuagarse la boca tras el uso del inhalador puede ayudar a evitar la candidiasis. Los efectos adversos sistémicos de los CI son mínimos en los adultos debido al meta-bolismo de primer paso en el hígado. La inhibición suprarrenal es en teoría posible, pero el riesgo de una inhibición suprarrenal sintomática es muy pequeño. No hay un nexo claro entre los CI y el aumento del riesgo de osteoporosis. No obstante, los médicos deben considerar su estudio de cribado en los sujetos en riesgo de osteoporosis que también necesitan CI. En los niños, los CI están ligados a una velocidad de crecimiento ligeramente reducida. Este efecto se considera transitorio, ya que no influye en la altura final de adulto. Los agonistas β2 de acción larga (ABAL) son medicamentos inhalados de acción larga capaces de proporcionar una broncodilatación durante al menos 12 h (p. ej., 50

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ERRNVPHGLFRVRUJ sallmeterol y formoterol). Los estudios han señalado una mayor mortalidad asociada a los ABAL, aunque esto parece estar relacionado con la monoterapia con ABAL. Los ABAL no deben usarse como monoterapia, sólo como tratamiento complementario de los CI para el control del asma persistente moderada o grave14. Los modificadores de los leucotrienos son medicamentos que alteran las señales inducidas por los leucotrienos, que son mediadores inflamatorios lipídicos, o su síntesis. Se han comercializado antagonistas del receptor para el leucotrieno (ARLT) (montelukast y zafirlukast) y un inhibidor de la 5-lipooxigenasa (zileutón). Pueden ser particularmente eficaces en el asma sensible al ácido acetilsalicílico, así como en el asma inducida por ejercicio Los estabilizadores de los mastocitos actúan evitando la desgranulación de los mastocitos. Generalmente se trata de medicamentos antiguos y menos eficaces, y como tales se consideran tratamientos alternativos del asma persistente leve. El cromoglicato sódico y el nedocromilo son ejemplos de estabilizadores de los mastocitos. La teofilina es una metilxantina que actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa y antagonista del receptor para la adenosina con el fin de estimular la broncodilatación y reducir la inflamación de la vía respiratoria. Las concentraciones séricas de teofilina pueden medirse periódicamente, ya que tienen un rango terapéutico relativamente estrecho. Las concentraciones normales son de 5-15 mg/ml. Los efectos adversos graves son las arritmias y las convulsiones. El tratamiento con anti-IgE (es decir, omalizumab) consiste en la administración por vía subcutánea de un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la IgE humana. Su coste limita su uso en pacientes con asma de moderada a grave con una sensibilidad demostrada a alérgenos perennes. Estrategia de tratamiento del asma Tratamiento de la exacerbación aguda (tabla 4-4)2: El objetivo del tratamiento es aliviar de inmediato los síntomas. La necesidad frecuente de corticoesteroides orales debe llevar a reevaluar la estrategia terapéutica. Los antibióticos no están indicados de forma sistemática en las exacerbaciones a no ser que haya signos o síntomas de infección coincidente. El sulfato de magnesio intravenoso (2 g a lo largo de 20 min) puede aportar cierto beneficio a los pacientes con exacerbaciones graves15,16. 51

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ERRNVPHGLFRVRUJ Tratamiento a largo plazo: Se recomienda un abordaje escalonado del tratamiento (fig. 4-1). El control del asma debe reevaluarse periódicamente mientras se esté en tratamiento, y este debe adaptarse al grado de control (tabla 4-2)2. Debe considerarse la bajada de un escalón cuando el asma esté bien controlada, con el fin de determinar los medicamentos mínimos necesarios. La educación del paciente es clave para el control del asma a largo plazo. La medición domiciliaria del flujo máximo puede ser útil para vigilar el control del asma, sobre todo en pacientes con dificultades para evaluar sus propios síntomas. Los planes de acción del asma describen un tratamiento escalonado adaptado a cada paciente. Suelen indicar los signos de alarma, como la reducción del flujo máximo, así como la intervención terapéutica. Identifique y reconozca los desencadenantes, para que el paciente sea capaz de poner en marcha controles ambientales encaminados a reducir las exacerbaciones. Se recomienda la vacuna de la gripe anual, ya que los pacientes asmáticos tienden a sufrir complicaciones. COM PLICACIONES Estado asmático Se define como una exacerbación grave que no responde con rapidez a los fármacos simpaticomiméticos.

Los pacientes con riesgo de sufrir un estado asmático son los que toman corticoesteroides orales, fuman, han sido intubados previamente, han ingresado en una unidad de cuidados intensivos en el último año y visitan con frecuencia el departamento de urgencias o lo han hecho recientemente. Aspergilosis broncopulmonar alérgica La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una complicación infrecuente del asma y, con mayor frecuencia, de la fibrosis quística. Aspergillus fumigatus es un hongo ambiental frecuente que, en el anfitrión inmunodeprimido, puede dar lugar a infecciones invasoras. También es un alérgeno frecuente al que se sensibilizan muchos pacientes atópicos, lo que contribuye al asma y la rinitis alérgica.

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FIGURA 4-1 Tratamiento escalonado del asma. Adaptado de: Summary Report 2007. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH Publication 08-5846, Bethesda, MD, August 2007. ABAC, agonistas β2 de acción corta; ABAL, agonistas β2 de acción larga; ARLT, antagonista del receptor para los leucotrienos; CI, corticoesteroides inhalados; DB, dosis baja; DM, dosis media; teo, teofilina.

La ABPA representa la colonización (en lugar de infección) de Aspergillus y el posterior desarrollo de la hipersensibilidad a este hongo. Esto da lugar a inflamación bronquial, bronquiectasias y complicaciones respiratorias. Un pequeño subgrupo de pacientes con asma progresa a una ABPA refractaria y, a menudo, a una enfermedad dependiente de corticoesteroides orales. CONSIDERACIONES ESPECIALES Asma durante el embarazo El control del asma durante el embarazo es variable. Alrededor de un tercio de mujeres mejoran, un tercio permanecen estables y un tercio se deterioran. Se ha investigado la seguridad de muy pocos medicamentos durante el embarazo. La budesónida es el único CI de categoría B (sin pruebas de riesgo para el feto). Los ABAC parecen relativamente seguros, aunque pueden tener un pequeño riesgo teratógeno para el feto. Hay muy poca experiencia con los ABAL en el embarazo, aunque los estudios 53

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ERRNVPHGLFRVRUJ realizados en animales son tranquilizadores. Las dosis altas de corticoesteroides sistémicos se han asociado a malformaciones congénitas y bajo peso al nacer. El asma mal controlada aumenta el riesgo para el feto, debido a la hipoxia materna. Son necesarias una reevaluación atenta de los medicamentos para el control del asma antes del embarazo y una conversación con la paciente para minimizar el riesgo para el feto. BIBLIOGRAFÍA 1. Tang EA, Matsui E, Wiesch DG, et al. Epidemiology of asthma and allergic diseases. In: Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2009:715– 756. 2. Summary Report 2007. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH Publication 08-5846, Bethesda, MD, August 2007. 3. Centers for Disease Control Prevention (CDC). Vital signs: asthma prevalence, disease characteristics, and self-management education: United States, 2001–2009. MMWR Morb Mort Wkly Rep. 2011;60:547–552. 4. Masoli M, Fabian D, Holt S, et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy. 2004;59:469–478. 5. von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:358– 364. 6. Jin C, Shelburne CP, Li G, et al. Particulate allergens potentiate allergic asthma in mice through sustained IgE-mediated mast cell activation. J Clin Invest. 2011;121:3189–3205. 7. Magnussen H, Jörres R, Nowak D. Effect of air pollution on the prevalence of asthma and allergy: lessons from the German reunification. Thorax. 1993;48:879– 885. 8. Modig L, Torén K, Janson C, et al. Vehicle exhaust outside the home and onset of asthma among adults. Eur Respir J. 2009;33:1261–1267. 9. Belanger K, Gent JF, Triche EW, et al. Association of indoor nitrogen dioxide exposure with respiratory symptoms in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: 297–303. 10. Bleck B, Tse DB, Jaspers I, et al. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial epithelial cell induce dendritic cell maturation. J Immunol. 2006;176:7431–7437. 11. Moorman JE, Rudd RA, Johnson CA, et al. National surveillance for asthma – United States, 1980–2004. MMWR Surveill Summ. 2007;56:1–54. 54

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ERRNVPHGLFRVRUJ 12. Weiss KB, Gergen PJ, Crain EF. Inner-city asthma. The epidemiology of an emerging US public health concern. Chest. 1992;101:362S–367S. 13. Holgate ST, Lemanske RF, O’Byrne PM, et al. Asthma pathogenesis. In: Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2007:893–915. 14. Tovey D. Asthma challenges: the place of inhaled long-acting beta-agonists. Cochrane Database Syst Rev. 2010;8:ED000002. 15. Silverman RA, Osborn H, Runge J, et al. IV magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma: a multicenter randomized controlled trial. Chest. 2002;122:489–497. 16. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, et al. Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001490.

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PRINCIPIOS GENERALES Definición El asma ocupacional (AO) se define como una limitación variable del flujo aéreo o una hiperreactividad bronquial causada por exposiciones en el lugar de trabajo. El AO también abarca el asma preexistente que empeora al exponerse en el lugar de trabajo. Hay dos tipos de AO: El AO inducida por sensibilizadores, antes conocida como AO latente. El AO inducida por irritantes, antes conocida como AO no latente. Clasificación Asma ocupacional inducida por sensibilizadores Los síntomas de asma aparecen tras un período de latencia de meses a años después de una exposición inicial a la sustancia sensibilizadora en el lugar de trabajo. Después de que el paciente se ha sensibilizado empieza a producirse una reacción en la vía respiratoria a concentraciones del sensibilizador que antes eran tolerables. Suele tratarse de una reacción inmunitaria Los diferentes tipos de sensibilizadores se clasifican por el tamaño: Masa molecular alta (MMA): sustancias > 10 kD, habitualmente proteínas inhaladas. Masa molecular baja (MMB): sustancias < 10 kD, sustancias químicas en forma de haptenos. Asma ocupacional inducida por irritantes La exposición a concentraciones altas del irritante puede dar lugar a un síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias (SDRVR) No hay período de latencia y los síntomas del asma aparecen a las 24 h de exponerse a la sustancia irritante. El contexto habitual es el accidente laboral que lleva a la exposición a concentraciones inusual mente altas del irritante. El diagnóstico no puede hacerse en pacientes con asma preexistente. Epidemiología Se estima que el 15-25 % de las asmas nuevas del adulto se debe a un asma relacionada con el trabajo1,2. La prevalencia de AO es difícil de determinar, ya que no hay muchos estudios prospectivos. Además, existen diferentes definiciones de AO que dificultan la 56

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ERRNVPHGLFRVRUJ obtención de datos sobre la incidencia de la enfermedad1. Los trabajos más frecuentes asociados al AO son los de panadero, pintor con pistola, profesional sanitario, peluquero y personal de limpieza3. Fisiopatología Se han identificado más de 250 sustancias como causa de AO. La tabla 5-1 incluye una lista de alérgenos que suelen producir AO4.

AO inducida por sensibilizadores Sensibilizador de MMA: Las proteínas y las glucoproteínas actúan como antígenos en un mecanismo en el que participa la inmunoglobulina E (IgE). En ocasiones puede caracterizarse bien el alérgeno. Sin embargo, algunos sensibilizadores son difíciles de identificar1. Esta respuesta en la que participa la IgE conduce a un trastorno análogo al observado en el asma no ocupacional (v. cap. 4), con engrosamiento de la pared bronquial, infiltración eosinófila secundaria, hipertrofia del músculo liso, proliferación de fibroblastos por debajo del epitelio y obstrucción de la vía respiratoria. Sensibilizador de MMB: Los sensibilizadores de MMB pueden causar AO por mecanismos influidos o no por la IgE. Los sensibilizadores de MMB pueden actuar como haptenos en proteínas del anfitrión y dirigir la expresión de IgE. Puede haber mecanismos celulares subyacentes a algunas respuestas inmunitarias fren te a los sensibilizadores de MMB. AO inducida por irritantes Al contrario que el AO inducida por sensibilizadores, el AO inducida por irritantes se debe a los efectos tóxicos directos de estas sustancias sobre los tejidos de la vía respiratoria (v. en la tabla 5-1 una lista de irritantes frecuentes). Dado que en estas reacciones no participan mecanismos inmunitarios, no es necesaria la exposición previa para desencadenar la enfermedad. La exposición a concentraciones altas del irritante puede llevar a una cascada de acontecimientos en los que participa una respuesta inmunitaria no adaptativa. Al principio hay una lesión de las células del epitelio bronquial que produce la liberación de mediadores inflamatorios e inflamación neurógena. Junto a la desgranulación del mastocito se produce una activación inespecífica del macrófago. Factores de riesgo 57

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ERRNVPHGLFRVRUJ Los factores de riesgo más importantes son la intensidad y la duración de la exposición a las sustancias capaces de causar AO. Las exposiciones altas y la duración larga de la exposición producen una mayor probabilidad de aparición del AO. La atopia es un factor de riesgo frente a los alérgenos de MMA. Los pacientes que padecen rinitis o conjuntivitis ocupacional tienen un mayor riesgo de sufrir AO. Hay variaciones geográficas en la incidencia de AO. Existen sustancias similares en distintas partes del mundo que se asocian a frecuencias diferentes de AO. Esto puede deberse a una variación en la exposición, a exposiciones coincidentes y a variaciones en el reconocimiento de la enfermedad. Consumo de tabaco. Prevención La prevención primaria debe centrarse en la puesta en marcha de intervenciones que reduzcan la exposición a las sustancias que se sabe que producen AO4. En unas instalaciones donde hay sensibilizadores conocidos, los casos nuevos de AO pueden reducirse limitando la exposición ambiental a los sensibilizadores de MMA e identificando a los pacientes con síntomas nuevos de AO. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Los pacientes acuden con síntomas de asma como la disnea, las sibilancias, la opresión torácica y la tos. Los síntomas de rinitis y conjuntivitis precederán a menudo a los de asma. En el AO, estos síntomas deben relacionarse con la exposición en el lugar de trabajo a una sustancia que se sabe que produce AO. La anamnesis debe incluir detalles sobre el historial laboral y todos los trabajos anteriores. Hay que preguntar también al paciente sobre el uso de un equipo protector. Algunos datos adicionales de la anamnesis ayudarán a diferenciar el AO del asma que no está relacionada con el trabajo, la disfunción de las cuerdas vocales y la neumonitis por hipersensibilidad. Diagnóstico diferencial Además de otras enfermedades que pueden simular el asma, hay que considerar otras enfermedades respiratorias junto al AO. La neumonitis por hipersensibilidad suele distinguirse habitualmente del AO por los signos radiográficos, que muestran a menudo nódulos en vidrio deslustrado, y por las pruebas de función pulmonar, que suelen mostrar una enfermedad restrictiva. 58

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ERRNVPHGLFRVRUJ La bronquiolitis obliterante («pulmón del trabajador con palomitas de maíz») se ha ligado a la exposición al diacetilo en el lugar de trabajo. Pruebas diagnósticas La limitación reversible de la vía respiratoria debe registrarse mediante una espirometría o una provocación bronquial con histamina, manitol o metacolina. Además de establecer la presencia de una obstrucción reversible de la vía respiratoria, el diagnóstico de AO debe confirmarse mediante la obtención de pruebas del empeoramiento de los síntomas en el lugar de trabajo. Pueden usarse datos objetivos para ligar la exposición en el lugar de trabajo al AO como la espirometría, el flujo máximo y las pruebas inmunológicas. A menudo se utilizan espirometrías o mediciones del flujo espiratorio máximo (PEFR) seriadas para demostrar un empeoramiento temporal de la obstrucción de la vía respiratoria después de exponerse al ambiente laboral. Este enfoque se ve limitado por el cumplimiento del paciente, pero cuando se usa correctamente tiene una sensibilidad y una especificidad elevadas. Lo habitual es que un paciente con sospecha de AO registre flujos seriados durante 2-4 semanas. Lo ideal es que el paciente mida el PEFR cuatro veces diarias: por la mañana, en mitad de su turno, después del trabajo y antes de dormir. Una de las semanas debe estar fuera del trabajo. Los pacientes con AO suelen mostrar el siguiente patrón1: Empeoramiento del flujo máximo a medida que avanza el día con mejora el fin de semana. Empeoramiento progresivo del flujo máximo a medida que el trabajo progresa a lo largo de la semana. Mejora de los flujos máximos durante una semana alejado del trabajo o durante las vacaciones. Pueden usarse pruebas de provocación de inhalación específicas para demostrar la obstrucción reversible de la vía respiratoria tras la exposición a un sensibilizador específico. Durante una provocación de inhalación específica se expone al paciente a un sensibilizador específico en un ambiente controlado. Esto permite al médico identificar una relación causal directa entre el sensibilizador y la obstrucción de la vía respiratoria. Se considera la prueba de referencia en el diagnóstico del AO en la que participa la IgE. La prueba tiene la limitación de la necesidad de personal entrenado y de un equipo de urgencias.

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ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-1 Algoritmo para el diagnóstico del asma ocupacional. El flujo espiratorio máximo (PEFR) medio que disminuye > 20 % con mejora al alejarse del trabajo es diagnóstico de asma ocupacional.

Las pruebas inmunológicas pueden establecer la afectación de un sensibilizador particular. Valor predictivo negativo alto, lo que indica que si un paciente tiene una prueba negativa a un sensibilizador laboral conocido, entonces no tiene AO. Es útil sobre todo con los sensibilizadores de MMA, dado que la prueba depende de una reacción en la que participa la IgE. La demostración de la sensibilización no establece necesariamente que la sustancia probada sea responsable de los síntomas respiratorios del paciente (puede ser necesaria la prueba de inhalación específica). En la figura 5-1 se presenta un esquema diagnóstico simplificado para el AO. TRATAM IENTO El tratamiento de primera línea y más importante en el AO inducida por sensibilizadores es la retirada del paciente del ambiente laboral El tratamiento farmacológico del AO es el mismo que el del asma no relacionada con el trabajo. Se aplican las mismas directrices terapéuticas y control sintomático al AO. El tratamiento farmacológico es de segunda línea tras la retirada del ambiente laboral. Los pacientes que continúan expuestos al sensibilizador a pesar de unos medicamentos óptimos tienen malos resultados debido a la reestructuración crónica de las vías respiratorias. La inmunoterapia con alérgenos es una opción terapéutica en el AO sensibilizada. Este tratamiento sólo debe usarse cuando un paciente sea incapaz de abandonar el ambiente laboral y cuando se haya identificado una sustancia específica como causa del AO4. Los pacientes con AO inducida por irritantes no necesitan abandonar el ambiente laboral, pero deben tomarse medidas para evitar futuras exposiciones a concentraciones altas. CONSIDERACIONES ESPECIALES La repercusión socioeconómica de un diagnóstico de AO puede ser duradera para el paciente. La exposición continua a la sustancia laboral causal puede producir una exacerbación mortal del asma4. Una vez que un paciente ha dejado de trabajar en el ambiente laboral perjudicial tiene con frecuencia dificultades para encontrar un nuevo empleo. Esto puede conducir a 60

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ERRNVPHGLFRVRUJ una depresión, ya que el paciente tiene aún obligaciones económicas. Ante este panorama, el especialista tiene el deber de aconsejar al paciente cómo acceder a una incapacidad o a un seguro social profesional. VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO Hay que vigilar a los pacientes alrededor de una vez al año tras el alejamiento de las sustancias causales. Hay pruebas de que los pacientes pueden tener síntomas persistentes después de dejar el trabajo4. Si los pacientes son incapaces de dejar el trabajo, podría estar indicada una vigilancia más frecuente en función de la gravedad de los síntomas4. RESULTADO Y PRONÓSTICO Los resultados obtenidos en los pacientes con AO dependen de la suspensión de la exposición a la sustancia causal, la duración de la exposición y la intensidad de los síntomas durante la exposición5. Si el paciente ya no está expuesto a la sustancia causal, el pronóstico es excelente. BIBLIOGRAFÍA 1. Dykewicz M. Occupational asthma: current concepts in pathogenesis, diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:519–528. 2. Bernstein IL, Chang-Yeung M, Malo J-L, et al., eds. Asthma in the Work-Place. New York, NY: Marcel Dekkar, 1993. 3. Smith A, Berstein D. Management of work-related Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;123: 551–577. 4. Malo JL, Chang-Yeung M. Agents causing occupational asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:545–550. 5. Masetrelli P, Boscheto P, Fabbri L, et al. Mechanisms of occupational asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:531.

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PRINCIPIOS GENERALES Definición La neumonitis por hipersensibilidad (NH), antes denominada alveolitis alérgica extrínseca, es una enfermedad causada por una reacción inmunitaria inadecuada frente a antígenos inhalados, lo que da lugar a síntomas respiratorios y sistémicos. El diagnóstico se basa en la historia de exposición al antígeno, las manifestaciones clínicas y los signos radiográficos, de laboratorio, fisiológicos y, en ocasiones, histopatológicos. Es un síndrome complejo de intensidad y evolución natural variables que puede simular otras enfermedades crónicas del pulmón, como la sarcoidosis y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Clasificación El cuadro clínico se divide de forma clásica en agudo, subagudo y crónico dependiendo de la intensidad, frecuencia y duración de la exposición, y de la intensidad de la respuesta inflamatoria inmunitaria del anfitrión. Las tres formas del síndrome no son estadios de un solo proceso morboso, ya que los pacientes con NH aguda no necesariamente progresan a una enfermedad crónica y aquellos que acuden con la forma crónica pueden no tener una presentación aguda1. Epidemiología El mayor factor de riesgo para sufrir NH es la exposición a partículas orgánicas y compuestos químicos inhalados. El contacto con aves (p. ej., palomas, periquitos), humidificadores, madera mohosa y otros contextos ambientales puede aumentar el riesgo (tabla 6-1)2. El pulmón del granjero fue la primera forma de NH descrita en granjeros de principios del siglo xx expuestos al heno y la paja mohosos. Se ha propuesto que los factores génicos contribuyen al riesgo. El consumo de cigarrillos puede reducir el riesgo de NH en los sujetos expuestos3. La incidencia de NH varía en función de la localización, la estación, las prácticas locales y la respuesta del anfitrión. Las verdaderas prevalencia e incidencia de NS son desconocidas en gran medida porque la NH es infrecuente, por la inexistencia de una definición clínica sólida de NH y por los pocos estudios de cohortes sobre la incidencia o la prevalencia de la enfermedad. Etiología Hay una amplia variedad de trabajos y sustancias inhaladas que pueden producir NH (tabla 6-1)2. 62

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ERRNVPHGLFRVRUJ La mayoría de los antígenos son orgánicos, pero algunos compuestos químicos de masa molecular baja pueden formar haptenos con la albúmina sérica y crear una partícula antigénica3. Las partículas inhaladas deben ser suficientemente pequeñas (< 5 μm) para alcanzar el parénquima pulmonar y desencadenar una respuesta inmunitaria.

Las causas de la NH continúan aumentando a medida que cambian las prácticas sociales. Cada vez se relaciona más el moho de las casas con la NH. A lo largo del último decenio, la incidencia del pulmón del humidificador ha aumentando, mientras que la incidencia del pulmón del granjero ha disminuido4. Fisiopatología La NH es una enfermedad inmunitaria con la posible participación de respuestas inmunitarias influidas por anticuerpos y células. La respuesta inmunitaria al antígeno incitador puede dar lugar a la expresión de anti-cuerpos, lo que a su vez puede desencadenar la formación de inmunocomplejos (hipersensibilidad de tipo III). Un título alto del anticuerpo sérico precipitador específico frente al antígeno puede fijar el complemento. La presencia de anticuerpos precipitantes frente a antígenos específicos es un marcador diagnóstico importante de NH. También es probable que los mecanismos celulares (hipersensibilidad de tipo IV) contribuyan a la enfermedad. La fijación del complemento da lugar al reclutamiento de células inflamatorias, incluidos linfocitos y macrófagos. Una vez presentes en el tejido pulmonar, se cree que estas células inmunitarias secretan citocinas Th1, como el interferón γ, que provocan la inflamación persistente y la formación de granulomas. La carga génica también puede influir en el desarrollo de la NH. Los polimorfismos han sido implicados en el factor de necrosis tumoral (TNF) α y los haplotipos del HLA en la patogenia. La NH aguda se caracteriza por un infiltrado neutrófilo, que después es reemplazado por linfocitos activados con un predominio de linfocitos CD8+ sobre CD4+. La NH subaguda muestra granulomas no caseificantes (que muestran una menor organización que en la sarcoidosis). La NH crónica puede mostrar o no granulomas, pero es signo de una fibrosis intersticial, en particular en los lóbulos pulmonares superiores.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Prevención La NH puede evitarse reduciendo la exposición a las sustancias causales y usando equipo protector. La reducción del antígeno se centra en liberar el ambiente de partículas antigénicas: Humedecer el abono vegetal antes de manejarlo reduce la dispersión de las esporas de actinomicetos. El uso de sustancias antimicrobianas mientras se procesa la caña de azúcar reduce el crecimiento de moho. El diseño de la instalación puede reducir las posibilidades de contaminación del ambiente laboral: La humedad desempeña un papel muy importante en el crecimiento microbiano en los interiores. La humedad de los edificios debe mantenerse por debajo del 60 %, deben evitarse las alfombras en las zonas húmedas y no debe recircular el agua en los sistemas de ventilación. Dispositivos de protección: en circunstancias en las que es imposible eliminar completamente los antígenos ambientales, deben utilizarse controles como los respiradores5. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico A pesar de la diversidad de sustancias inhaladas que pueden causar NH, hay varias enfermedades con síntomas análogos, lo que indica que comparten características en su patogenia. Los pacientes afectados acuden con una neumonitis intersticial en una de las tres formas de la enfermedad: NH aguda. Esta forma suele aparecer a las 4-6 h de la exposición. Es la variante más fácil de reconocer y se presenta con fiebre, tiritona, malestar general, tos y disnea sin sibilancias. Los síntomas duran de horas a días y pueden confundirse con los de las enfermedades víricas o bacterianas. La exploración física revela a menudo taquipnea y crepitantes inspiratorios finos, en especial en las bases pulmonares; pocas veces se escuchan sibilancias. NH subaguda. Se caracteriza por un comienzo más gradual con febrícula, tos, disnea progresiva, astenia, a veces anorexia y pérdida de peso. Puede superponerse a episodios agudos. La exploración revela taquipnea, crepitantes pulmonares y, en ocasiones, cianosis. Como la NH aguda, suele ser reversible con la retirada del antígeno. NH crónica. Esta forma aparece a menudo con una exposición al antígeno durante un período largo. Se presenta con un comienzo gradual a lo largo de un período de meses a años, con tos progresiva, disnea, astenia y pérdida de peso. La 64

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ERRNVPHGLFRVRUJ exploración puede revelar cianosis y la observación de acropaquias indica un mal pronóstico. Esta variante suele ser incapacitante y suele ser irreversible3. Diagnóstico diferencial Existen muchas enfermedades aparte de la NH que se asocian a la inhalación de sustancias orgánicas. Además, otros síndromes tienen características clínicas o histológicas similares a la NH. Fiebre por inhalación (p. ej., fiebre por vapores de metales). Aparece algunas horas después de inhalar la sustancia; se caracteriza por fiebre, malestar general, mialgias y cefalea sin síntomas pulmonares significativos. Es autolimitada (habitualmente menos de 24 h) sin efectos a largo plazo6. Síndrome tóxico del polvo orgánico (STPO). Al contrario que la NH, se trata de una reacción no inmunitaria a antígenos inhalados. Es mucho más frecuente en granjeros que la NH y se debe a la exposición a micotoxinas o endotoxinas producidas por los hongos que se encuentran en el heno y los cereales mohosos y a materiales textiles contaminados por Fusarium. Los signos y síntomas son fiebre, mialgias, tos y disnea 4-6 h después de la exposición, la leucocitosis y la función pulmonar normal o la restricción leve con una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO, diffusion capacity of lung for carbon monoxide). Es notable que en el STPO las precipitinas séricas son negativas y no se producen secuelas a largo plazo7. Bronquitis crónica. Es mucho más frecuente que la NH en los granjeros. Se cree que el mecanismo inmunitario de la NH y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en los no fumadores está relacionado. Sarcoidosis. La NH y la sarcoidosis tienen linfocitosis en el lavado broncoalveolar (LBA) y pueden mostrar granulomas no caseificantes en la biopsia pulmonar. Sin embargo, los granulomas de la sarcoidosis se sitúan en la pared bronquial y alrededor de los vasos mientras que los granulomas de la NH tienen una distribución centrilobulillar. Además, en la sarcoidosis hay menos linfocitosis (alrededor del 50 % frente al 70 % en la NH), con un predominio de linfocitos CD4+ a diferencia del predominio de linfocitos T CD8+ en la NH, aunque esta distinción ha cambiado recientemente3. FPI. La forma crónica de NH puede distinguirse de la FPI en parte por el descubrimiento de opacidades centrolobulillares y la falta de una fibrosis predominante en los lóbulos inferiores en la NH2. Pruebas diagnósticas El diagnóstico de la NH se basa en la historia de exposición, el cuadro clínico, el diagnóstico por la imagen y los signos fisiológicos. Pueden ser útiles otras pruebas para asegurar el diagnóstico de NH o excluir otras 65

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ERRNVPHGLFRVRUJ posibles enfermedades. La identificación de la sustancia causal es particularmente importante para impedir una exposición continua. Pruebas de laboratorio Precipitinas séricas. La mayoría de los pacientes con NH tienen anticuerpos precipitantes del tipo inmunoglobulina G (IgG) específicos frente al antígeno inhalado. Estos anticuerpos están presentes a menudo también en personas expuestas que no muestran síntomas; sólo el 1-15 % de las personas expuestas a un antígeno causal sufren la enfermedad. Por lo tanto, la presencia de precipitinas en el suero indica simplemente exposición y no necesariamente enfermedad. La inexistencia de precipitinas séricas no excluye la NH porque algunos antígenos asociados a la NH pueden no estar presentes en el grupo habitual de precipitinas y aún quedan algunos antígenos por descubrir. Existen varios métodos para detectar precipitinas. La prueba tradicional de doble inmunodifusión de Ouchterlony tiene una sensibilidad y especificidad limitadas. El inmunoanálisis enzimático sobre adsorbente (ELISA) es el método de elección, pero tampoco se ha estandarizado1,3. Otras pruebas de laboratorio: Pruebas de laboratorio inespecíficas como la de velocidad de sedimentación globular (VSG), la de proteína C reactiva (PCR), la del factor reumatoide (FR) y la de la lactato deshidrogenasa (LDH) pueden dar cifras elevadas en la NH. La IgE sérica y los eosinófilos no suelen dar cifras elevadas. Las pruebas cutáneas no son útiles para el diagnóstico de la NH. Diagnóstico por la imagen Las radiografías de tórax en los pacientes con NH pueden ser normales o mostrar nódulos definidos o difusos e infiltrados mal definidos en la forma aguda o subaguda de la enfermedad. La NH crónica puede mostrar infiltrados reticulonodulares, fibrosis o panales de abeja. La TC de resolución alta (TCRA) cada vez se utiliza más en el diagnóstico de la NH. Pueden observarse diversos cambios como los panales de abeja y la fibrosis, especial-mente en la NH crónica. Las opacidades centrolobulillares en vidrio deslustrado son una característica diferenciadora de la NH. Además, los cambios anatomopatológicos en la NH pueden mostrar una distribución característica: La NH aguda muestra anomalías más destacadas en las zonas pulmonares inferiores, mientras que la enfermedad crónica se manifiesta más en las zonas superiores del pulmón. La mayoría de los antígenos inhalados se depositan en las regiones en declive 66

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ERRNVPHGLFRVRUJ (inferiores) del pulmón. La limpieza linfática de los antígenos de las zonas superiores del pulmón es más lenta que la de las zonas inferiores. Por lo tanto, con la exposición crónica al antígeno, las zonas pulmonares superiores están más dañadas. Los signos que no suelen asociarse a la NH son las cavidades pulmonares, la adenopatía hiliar y el engrosamiento pleural1. Técnicas diagnósticas Provocación de inhalación Puede usarse para ligar los síntomas de NH al antígeno sospechoso. Se puede exponer al paciente a un ambiente perjudicial, después de lo cual se observan síntomas. También puede exponerse al paciente a un antígeno sospechoso en un ambiente controlado (como un hospital) a través de un nebulizador. Se estudian durante 24 h los cambios del cuadro clínico, las pruebas de función pulmonar (PFP) y el diagnóstico por la imagen torácica. Estas pruebas tienen una utilidad limitada debido a que los protocolos de inhalación no están estandarizados3. Pruebas de función pulmonar Las PFP no distinguen la NH de otras enfermedades intersticiales. Las PFP se utilizan para medir el deterioro funcional y pueden guiar el tratamiento (p. ej., quién debe recibir un tratamiento con corticoesteroides). Las PFP muestran de forma característica un patrón restrictivo con reducción de la DLCO. Puede predominar un patrón obstructivo en formas más graves de NH, especialmente cuando aparecen cambios enfisematosos. También pueden aparecer anomalías mixtas restrictivas y obstructivas. Lavado broncoalveolar El LBA es una herramienta importante para apoyar el diagnóstico de NH. Los neutrófilos en el líquido del LBA aumentan pronto después de la exposición al antígeno El líquido del LBA en las formas subaguda y crónica de NH tiene una linfocitosis grave, con un porcentaje de linfocitos entre el 60 % y el 70 % (lo normal es 6-8 %). La NH muestra habitualmente más linfocitos T CD8+ que CD4+ con una relación CD4+/CD8+ menor de 1. Esto contrasta con el líquido de LBA de la sarcoidosis, donde la relación CD4+/CD8+ suele ser de 5:1 o más. La cantidad de eosinófilos no está elevada (excepto en algunos casos avanzados), pero puede estarlo la de mastocitos y basófilos1,3. 67

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ERRNVPHGLFRVRUJ Una cifra normal de linfocitos en el LBA excluye prácticamente una enfermedad activa. Biopsia pulmonar La biopsia pulmonar es necesaria a veces para confirmar el diagnóstico de NH y puede obtenerse por medios transbronquiales o quirúrgicos. La biopsia pulmonar debe reservarse para los pacientes con una presentación muy inusual o una respuesta inesperada al tratamiento, dada la posible morbilidad asociada a la biopsia quirúrgica. Los signos histopatológicos son los infiltrados intersticiales de linfocitos y células plasmáticas, los granulomas no caseificantes poco formados y los macrófagos con citoplasma espumosos en los alvéolos. En los estadios crónicos puede observarse una fibrosis peribronquiolar. También pueden visualizarse cuerpos de Schaumann (inclusiones de calcio y proteínas) con células gigantes de Langhans aisladas3. TRATAM IENTO Los principios del tratamiento de la NH son dos: evitación de la exposición al antígeno y glucocorticoides. La evitación del antígeno causal mediante el control ambiental es la piedra angular del tratamiento en la NH. Si la exposición al antígeno se relaciona con el trabajo del paciente, la evitación puede ser difícil por la posible pérdida del sustento. El antígeno puede persistir a menudo a pesar de la eliminación de la sustancia causal primaria (p. ej., aves). En tales casos deben buscarse medidas de control profesionales y la modificación ambiental. Medicamentos A algunos pacientes les benefician los corticoesteroides, el único fármaco que se utiliza actualmente para la NH. Las indicaciones de su uso son la enfermedad aguda, grave o progresiva. Los glucocorticoides ayudan a controlar los síntomas, pero no mejoran el resultado a largo plazo. El régimen recomendado es de 40-60 mg de prednisona o un corticoesteroide equivalente. La duración del tratamiento es de 1-2 semanas, seguida de una reducción progresiva a lo largo de 2-4 semanas3,8,9. RESULTADO Y PRONÓSTICO La mayoría de los pacientes con NH se recuperan completamente después de dejar de exponerse al ambiente perjudicial y algunos se recuperan a pesar de 68

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ERRNVPHGLFRVRUJ continuar con la exposición. Entre los tipos de NH mejor estudiados, el pulmón del criador de aves tiene peor pronóstico que el pulmón del granjero. Los pacientes con NH crónica que muestran fibrosis o panales de abeja en la TCRA o en la biopsia tienen claramente un peor pronóstico y su enfermedad puede ser irreversible a pesar del control ambiental y del tratamiento con corticoesteroides. El riesgo de muerte aumenta con menor DLCO, desaturación de oxígeno tras el ejercicio (≤ 88 %) y anomalías ventilatorias restrictivas más graves en las PFP. BIBLIOGRAFÍA 1. Knutsen AP, Amin RS, Temprano J, et al. Hypersensitivity pneumonitis and eosinophilic pulmonary diseases. In: Victor C, Kendig E, eds. Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, 7th ed. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier, 2006:686–693. 2. Hirschmann JV, Pipavath SN, Godwin JD. Hypersensitivity pneumonitis: a historical, clinical, and radiologic review. Radiographics. 2009;29:1921–1938. 3. Girard M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis. Allergy 2009;64:322–334. 4. Girard M, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010; 10:99–103. 5. Dion G, Duchaine A, Meriaux A, et al. Hypersensitivity pneumonitis (HP) prevention: benefits of industry and research community collaboration. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:A555. 6. Kaye P, Young H, O’Sullivan I. Metal fume fever: a case report and review of the literature. Emerg Med J. 2002;19:268–269. 7. Seifert SA, Von Essen S, Jacobitz K, et al. Organic dust toxic syndrome: a review. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41:185–193. 8. Mönkäre S. Influence of corticosteroid treatment on the course of farmer’s lung. Eur J Respir Dis. 1983;64:283–293. 9. Kokkarinen JI, Tukiainen HO, Terho EO. Effect of corticosteroid treatment on the recovery of pulmonary function in farmer’s lung. Am Rev Respir Dis. 1992;145:3– 5.

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PRINCIPIOS GENERALES Definición Las pruebas de función pulmonar (PFP) abarcan varios métodos diferentes de evaluar las características funcionales de los pulmones de un sujeto. Como tales, son un complemento útil para el tratamiento y la evaluación de las enfermedades respiratorias. Las PFP frecuentes utilizadas en la práctica clínica son la espirometría, la medición de los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión. Clasificación La espirometría es una PFP que mide el flujo aéreo dinámico durante el ciclo respiratorio. En la tabla 7-1 se muestran las abreviaturas y los valores frecuentes derivados de las PFP. Las asas de flujo-volumen pueden ser útiles en los casos difíciles de diagnosticar al dar información sobre las características funcionales de las vías respiratorias superiores e inferiores, así como posibles anomalías funcionales debidas a causas extratorácicas. Las PFP para el volumen pulmonar miden la capacidad absoluta de los pulmones de un paciente. La medición de la capacidad de difusión es un tipo de PFP que calcula la capacidad del pulmón de transportar gases. DIAGNÓSTICO Las PFP se realizan por varias razones. Diagnóstico: Evalúan la presencia de una enfermedad pulmonar. Evalúan los síntomas de disnea, tos o sibilancias. El cribado en sujetos de riesgo alto (p. ej., fumadores o aquellos con exposiciones ocupacionales). Evaluación preoperatoria. Vigilancia: Evaluación de la respuesta al tratamiento broncodilatador. Seguimiento de la progresión de la enfermedad pulmonar presente. Evaluación en busca de reacciones adversas a fármacos que puedan tener efectos adversos pulmonares (p. ej., amiodarona). Evaluación de la disfunción pulmonar en respuesta a exposiciones ambientales. Otras: 70

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ERRNVPHGLFRVRUJ Registro de la incapacidad para la contratación de seguros. Evaluación de cualificaciones para programas de rehabilitación. Las espirografías de seguimiento se utilizan sobre todo para la vigilancia y pueden repetirse a discreción del médico. En los pacientes asmáticos, las directrices recomiendan una espirometría diagnóstica inicial y al menos una anual para la gestión del tratamiento.

Pruebas diagnósticas La espirometría se realiza generalmente mediante uno de dos métodos: La espirometría de circuito abierto es generalmente más barata. La espirometría de circuito cerrado permite una medición más precisa de la capacidad residual funcional (CRF), pero, debido a que el paciente respira en una máquina, mantener una buena higiene es un problema. Los valores basales normales de la espirometría dependen de varios factores, como el sexo, la edad, el peso y la altura. La espirometría es una prueba que depende del esfuerzo del paciente y los resultados precisos y reproducibles exigen la comprensión y cooperación de aquel. El número mínimo de asas respiratorias es de tres y deben registrarse y usarse para la interpretación el mejor volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1, forced expiratory volume in 1 second) y la mejor capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity) entre los valores de las tres pruebas. El número máximo recomendado de pruebas consecutivas es de ocho, porque el cansancio del paciente se convierte en un factor significativo después de más de ocho intentos. Los criterios para una espirometría aceptable de la American Thoracic Society son1: Una espiración suave continua durante > 6 s que muestre una meseta, definida como la inexistencia de cambios en el volumen durante al menos 1 s durante la espiración. Un comienzo satisfactorio de la prueba sin dudas ni falso inicio. Falta de elementos como tos, cierre glótico, terminación precoz de la espiración u obstrucción de la boquilla. Equipo correctamente calibrado sin fugas. La reproducibilidad de las pruebas de función pulmonar es importante no sólo para el seguimiento de las tendencias longitudinales, sino también para asegurar que tales pruebas pueden compararse entre distintos centros. Los criterios de reproducibilidad son1: La FVC de mayor valor no debe variar más de 0,15 l de la segunda FVC de mayor valor. 71

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ERRNVPHGLFRVRUJ El FEV1 de mayor valor no debe variar más de 0,15 l del segundo FEV1 de mayor valor. Deben obtenerse espirometrías adicionales (máximo de ocho) para asegurar que se cumplen los criterios anteriores en al menos tres de las maniobras. En la figura 7-1 se ofrece un algoritmo para la interpretación de las PFP. Con las PFP pueden obtenerse pruebas de obstrucción de la vía respiratoria. Cuando hay una obstrucción de la vía respiratoria, los valores del FEV1 y de la FVC pueden estar reducidos, pero el FEV1 está reducido de forma desproporcionada frente a la FVC, lo que ofrece un cociente FEV1:FVC menor. El criterio principal para el diagnóstico de obstrucción es un cociente FEV1:FVC < 87 % del valor predicho.

FIGURA 7-1 Algoritmo para la interpretación de la función pulmonar. DLCO, capacidad de difusión del monóxido de carbono en el pulmón; FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 s; FVC, capacidad vital forzada; MMEF, flujo mesoespiratorio máximo; PEF, flujo espiratorio máximo; PO2, presión parcial de oxígeno; CPT, capacidad pulmonar total.

En ocasiones, frente a un cociente FEV1:FVC en el límite, puede detectarse antes una obstrucción del flujo aéreo con el flujo espiratorio forzado (FEF) en el 2575 %; la razón de ello es que los primeros cambios en la obstrucción de la vía respiratoria se producen en las vías respiratorias periféricas y de menor tamaño. Es un signo inespecífico y no debe usarse como criterio para el diagnóstico de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas. En el asma, la alteración funcional primaria es la presencia de una obstrucción reversible de la vía respiratoria. Esto puede demostrarse en la espirometría mediante la medición del FEV1 y la FVC antes y después de la administración de broncodilatadores. La reversibilidad > 12 % del FEV1 (o aumento de 200 ml a partir del valor basal) apoya el diagnóstico de asma. Véase en la tabla 7-2 un ejemplo de PFP de un paciente con asma. La inexistencia de mejora tras un tratamiento broncodilatador no excluye una obstrucción reversible. La obstrucción puede deberse a inflamación, que puede ser reversible sólo después de un tratamiento antiinflamatorio prolongado. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)/enfisema, hay un patrón obstructivo en las PFP con reducción del cociente FEV1:FVC, pero esta obstrucción no suele responder a la administración del broncodilatador. Véase en la tabla 7-3 una muestra de PFP de un paciente con enfisema/EPOC. 72

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ERRNVPHGLFRVRUJ Al contrario que en el asma, la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO, diffusion capacity of lung for carbon monoxide) está a menudo reducida en la EPOC. En una enfermedad avanzada, el atrapamiento de aire se hace más evidente: la capacidad pulmonar total (CPT) y el volumen residual (VR) aumentan, lo que incrementa el cociente VR:CPT. La enfermedad pulmonar restrictiva se caracteriza por una reducción de la CPT < 70 % del valor predicho. El FEV1 y la FVC se reducen de forma proporcional y, por lo tanto, darán lugar a un cociente FEV1:FVC normal. A medida que el proceso morboso progresa, la FVC puede reducirse con mayor rapidez que el FEV1 y así puede aumentar el cociente. Véase en la tabla 7-4 una muestra de PFP de un paciente con una enfermedad pulmonar restrictiva. Las anomalías restrictivas se gradúan en función de la intensidad de la reducción de la CPT o la capacidad vital (CV). Los flujos espiratorios máximos (PEFR, peak expiratory flow rates) pueden calcularse a partir de una espirometría o medirse con un medidor manual de flujo máximo. Los PEFR pueden usarse para un diagnóstico aproximado del asma, pero no se recomienda esta práctica. El PEFR se utiliza como herramienta ambulatoria para medir la respuesta al tratamiento, así como para vigilar los primeros síntomas de una exacerbación o ayudar a identificar factores desencadenantes. Los valores normales de PEFR se basan en la edad, el sexo y la talla. Además, hay una variación diurna bien demostrada de los valores del flujo máximo, de forma que los valores más bajos se producen a primera hora de la mañana al despertarse y los más altos hacia las 16:00-18:00 h. Es importante obtener valores por las mañanas y por las tardes. Cada medida debe ser el valor más alto de tres maniobras consecutivas. Si hay una variación diurna del 20 %, esto indica una hiperreactividad de la vía respiratoria y debe administrarse más tratamiento o instituirse pruebas. Los pacientes adultos son capaces de identificar correctamente los síntomas de las exacerbaciones antes de que se produzca un descenso en los valores del medidor del flujo máximo. Sin embargo, los pacientes pediátricos y sus padres refieren no tener síntomas hasta que los valores del flujo espiratorio máximo están en un rango preocupante. Los medidores del flujo máximo proporcionan algunas mediciones objetivas útiles para el seguimiento y el ajuste del tratamiento. Los valores de alerta suelen 73

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ERRNVPHGLFRVRUJ dividirse en tres zonas: verde, amarilla y roja. Verde: sin síntomas (> 80 % del PEFR basal). Amarilla: síntomas leves (50-80 % del PEFR basal). Roja: síntomas moderados a intensos (< 50 % del PEFR basal). El PEFR < 80 % del valor basal suele indicar la necesidad de contactar con un médico y un posible aumento del tratamiento, ya sea mediante un incremento de la dosis o de la frecuencia de agonistas β, un ciclo de antibióticos, un ajuste de otros medicamentos o un ciclo de corticoesteroides orales. La hiperreactividad bronquial (HRB) puede demostrarse mediante una provocación bronquial con sustancias que se sabe que producen constricción bronquial2. La HRB es una característica fundamental del asma que puede demostrarse en casi todos los pacientes con esta enfermedad. La provocación bronquial se realiza por: Sospecha de asma por la anamnesis pero PFP no diagnósticas. Evaluación del riesgo relativo de sufrir asma ocupacional. Evaluación de la gravedad del asma ocupacional. Las contraindicaciones absolutas de la provocación bronquial son: Obstrucción intensa al flujo aéreo (FEV1 < 50 % del predicho o < 1 l). Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses. Hipertensión descontrolada con presión arterial sistólica > 200 o presión arterial diastólica > 100. Aneurisma aórtico conocido. Las contraindicaciones relativas son: Obstrucción moderada del flujo aéreo (FEV1 < 60 % del predicho o < 1,5 l). Incapacidad para cooperar o seguir las instrucciones necesarias para hacer la prueba. Uso actual de inhibidor de la colinesterasa. Embarazo o lactancia materna (la metacolina se considera de categoría C en el embarazo). En la tabla 7-5 se presentan los medicamentos que pueden reducir la reactividad bronquial. Las provocaciones con metacolina, histamina y manitol son métodos usados con frecuencia para estudiar la HRB. La metacolina es la sustancia de elección entre los médicos por la extensa experiencia clínica con ella y sus efectos adversos reducidos. Las provocaciones con histamina pueden tener efectos adversos, sistémicos como la cefalea, la taquicardia y el enrojecimiento. Otra desventaja de la 74

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ERRNVPHGLFRVRUJ histamina es que puede surgir una taquifilaxia a mayores concentraciones y con exposiciones consecutivas repetidas. El manitol es un nuevo fármaco usado para estudiar la HRB que se cree que desencadena una hiperrespuesta al cambiar la osmolaridad de la superficie del epitelio bronquial, lo que provoca la desgranulación del mastocito. Hay dos métodos para realizar la provocación bronquial: En el protocolo de respiración a volumen corriente durante 2 min, al paciente se le administran dosis crecientes de la sustancia broncoconstrictora a través de un nebulizador, y debe respirar a volumen corriente exactamente durante 2 min. Se mide el FEV1 al final de cada 2 min y se registra el FEV1 más alto de las asas de volumen aceptables. Si el FEV1 cambia < 20 % desde el valor basal, entonces se administra la siguiente dosis. Sin embargo, si el FEV1 cambia > 20 % del valor basal, entonces se termina la prueba y deben evaluarse los síntomas del paciente. Al final de la prueba se administra salbutamol inhalado y, pasados 10 min, se repite la espirometría. En el protocolo del dosímetro con cinco respiraciones, se da al paciente un nebulizador con un dosímetro unido y se administran las dosis de la sustancia broncoconstrictora tras completar la espiración. El paciente hace inspiraciones lentas (5 s) y profundas a través de la boquilla hasta un total de cinco respiraciones, que deben completarse en 2 min. El FEV1 se mide aproximadamente 30 s y 90 s después de la quinta inhalación. Estas maniobras se repiten hasta que el FEV1 disminuye > 20 % o se alcanza la concentración máxima. Una vez finalizada la prueba, se administra salbutamol inhalado y se repite la espirometría 10 min después.

La medición de la respuesta a la provocación bronquial puede expresarse de diferentes formas. Los métodos frecuentes son la comunicación de los cambios del FEV1, la resistencia de las vías respiratorias, las curvas de flujo-volumen espiratorias o la resistencia respiratoria total. El método más usado en la práctica clínica es la medición del descenso del FEV1 Se comunica junto a la concentración de provocación 20 (PC20), que se define como la concentración de la sustancia constrictora en la que el FEV1 disminuye un 20 % a partir del valor basal. Los resultados positivos de la prueba (para la metacolina) suelen definirse como una PC20 < 8 mg/ml o 16 mg/ml. La metacolina es un broncoconstrictor inespecífico y puede llevar a la broncoconstricción en todas las personas cuando se administra en dosis suficientes. Determinar si debe diagnosticarse al paciente de asma exige una evaluación crítica de la probabilidad previa a la prueba y de la sospecha clínica. Los 75

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ERRNVPHGLFRVRUJ pacientes asmáticos suelen tener una respuesta positiva con concentraciones inferiores a 8 mg/ml. Un resultado negativo de la prueba (para la metacolina) se define como la falta de constricción bronquial con una concentración > 16 mg/ml. Una prueba negativa tiene un valor predictivo alto y excluye el diagnóstico de asma. BIBLIOGRAFÍA 1. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26:319–338. 2. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309–329.

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PRINCIPIOS GENERALES Se han ideado muchas pruebas clínicas para ayudar a detectar sensibilidades específicas al antígeno. Las pruebas más usadas para detectar la presencia de anticuerpos del tipo inmunoglobulina E (IgE) frente a antígenos conocidos comprenden pruebas cutáneas y mediciones en laboratorio de la IgE. Aunque las pruebas pueden ser muy útiles, no son un sustituto de una anamnesis exhaustiva, ya que sensibilización, es decir, la presencia de anticuerpos IgE, no es lo mismo que alergia, que es la sensibilización que conduce a síntomas observables en la práctica clínica. DIAGNÓSTICO Pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata son una medición in vivo de la presencia de IgE específica frente a un antígeno. Es el método más sensible y rentable para cribar las sensibilidades IgE existentes que puedan ser responsables de los síntomas clínicos. Se aplica el antígeno en la superficie de la piel mediante diversos métodos como el epicutáneo y el intradérmico. La respuesta registrada se debe a una hipersensibilidad inmediata y se manifiesta en forma de reacción de «habón y eritema». El habón es el área de tumefacción y edema que rodea la zona expuesta al alérgeno. El eritema es el enrojecimiento que rodea la zona expuesta al alérgeno debida a la vasodilatación. Se miden ambos cuando se evalúa la respuesta alérgica por medio de pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas deben ser realizadas por personal entrenado que esté familiarizado con las posibles reacciones adversas y las implicaciones de un resultado positivo o negativo de la prueba en relación con los síntomas del paciente y el cuadro clínico. Indicaciones Registro de la sensibilidad alérgica a alérgenos específicos en pacientes con los siguientes trastornos1: Asma (a aeroalérgenos y alérgenos ocupacionales) Rinitis Conjuntivitis 77

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ERRNVPHGLFRVRUJ Alergia a alimentos Alergia a ciertos fármacos Hipersensibilidad a insectos Aspergilosis broncopulmonar alérgica Alergia a anestésicos locales Las pruebas cutáneas son necesarias para elegir la inmunoterapia con extractos de alérgenos. Pruebas epicutáneas Estos métodos introducen el antígeno en la epidermis de la piel y con ello activan los mastocitos sensibilizados con IgE mediante el entrecruzamiento de las moléculas de IgE presentes en la superficie del mastocito. Esto libera, a su vez, los mediadores del mastocito, incluidas la histamina, la triptasa, la quimasa y la heparina. Lo habitual es detectar la reacción local por la respuesta de habón y eritema en menos de 15 min. Sin embargo, algunas sensibilidades no pueden detectarse por este método y son necesarias otras pruebas (es decir, pruebas cutáneas intradérmicas, v. posteriormente)1. Las zonas de elección para las pruebas son la espalda y la cara anterior del brazo. Las pruebas epicutáneas son las técnicas del prick (o pinchazo, en español) y de punción. Pruebas cutáneas del prick2: La prueba cutánea del prick se realiza colocando una pequeña gota de alérgeno sobre la superficie limpia de la piel y pasando una aguja del calibre 25 o 26 a través del antígeno con 45° de inclinación. La aguja debe presionarse ligeramente sobre la epidermis y después elevarse creando una rotura en la epidermis sin causar hemorragia. Los antígenos de prueba deben colocarse a > 2 cm los unos de los otros. Disponemos de varias agujas sólidas y huecas y de bisturís sanguíneos con diferentes nombres comerciales. Pruebas cutáneas mediante punción2: La prueba cutánea de la punción se realiza colocando una pequeña gota del extracto alergénico sobre la superficie limpia de la piel y después pinchando la piel con un dispositivo que forme un ángulo perpendicular y penetre 1-1,5 mm en la piel. Hay dispositivos comerciales disponibles fabricados con plástico que permiten estudiar múltiples antígenos de una vez. Cada antígeno de prueba debe colocarse a > 2 cm de los otros. Pruebas cutáneas intradérmicas 78

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ERRNVPHGLFRVRUJ Las pruebas cutáneas intradérmicas son más sensibles que las pruebas epicutáneas, pero generalmente sólo se realizan si la prueba epicutánea es negativa1. La prueba se realiza usando agujas del calibre 25 a 27. Se inyecta en la piel una pequeña cantidad del extracto alergénico (0,02-0,05 ml; 0,02 ml con venenos de himenópteros para evitar falsos resultados positivos), lo que crea una pequeña ampolla de 2-3 mm de diámetro2. Los espacios entre cada lugar de inyección deben ser > 2 cm. En pacientes con una prueba del prick o punción negativa, la concentración del extracto para las pruebas intradérmicas debe estar entre 100 y 1.000 veces más diluida que la concentración usada para las pruebas epicutáneas1,2. La variabilidad en los resultados de la prueba se debe a menudo a errores frecuentes, como la inyección demasiado profunda, el uso de demasiado extracto o la provocación de una hemorragia. La inyección del extracto con demasiada profundidad puede ocultar la respuesta, lo que origina un falso resultado negativo. Por otra parte, el uso de demasiado extracto o la hemorragia por el prick o la punción pueden dar falsos resultados positivos2. Pruebas de control Controles positivos2: Se usa la histamina en una concentración de 1 mg/ml para los métodos epicutáneos y de 0,1 mg/ml para las pruebas cutáneas intradérmicas. Un paciente debe tener una respuesta positiva al control de histamina para proceder con las pruebas cutáneas. La falta de una respuesta adecuada al control positivo invalida los resultados de las pruebas cutáneas. Las posibles causas de una respuesta negativa al control de histamina son los medicamentos (v. posteriormente) y ciertos trastornos cutáneos. Los desgranuladores de los mastocitos, como la codeína o el sulfato de morfina, pueden utilizarse como controles positivos. Controles negativos2: Los diluyentes usados para conservar los extractos de alérgenos se utilizan como controles negativos. Esto ayudará a detectar cualquier problema relacionado con la técnica, una posible irritación cutánea o el dermografismo. Interpretación de los resultados de las pruebas cutáneas La reacción de hipersensibilidad inmediata puede cuantificarse midiendo el diámetro del habón y del eritema asociados (tabla 8-1)3. Se ha visto que el tamaño del habón es más específico que el del eritema y se 79

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ERRNVPHGLFRVRUJ correlaciona mejor con los síntomas clínicos. Los resultados deben medirse en la fase máxima de la reacción1. El tiempo máximo de la reacción a la histamina es de 8-10 min. El tiempo máximo para activadores del mastocito como los opiáceos es de 10-15 min. El tiempo máximo para la mayoría de los alérgenos es de 15-20 min. Las reacciones positivas son cualquier habón que mida > 3 mm de diámetro frente al control negativo. Contraindicaciones Las pruebas cutáneas no deben realizarse en pacientes que hayan sufrido una reacción alérgica grave reciente (es decir, anafilaxia) porque los resultados de la prueba no son fiables en estos casos. Las pruebas cutáneas suelen posponerse durante 4-6 semanas tras el episodio agudo. Las pruebas no deben realizarse en pacientes que tengan un eccema grave o dermografismo por la dificultad para interpretar los resultados1. Las pruebas intradérmicas nunca se realizan en el estudio de la alergia a los alimentos1,4. Las pruebas cutáneas deben realizarse con una precaución extrema en los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves (es decir, a venenos, alimentos o fármacos) y habitualmente no se hacen si los pacientes están tomando βbloqueantes adrenérgicos1,5. Medicamentos que interfieren en la prueba Varios medicamentos pueden interferir en los resultados de las pruebas cutáneas debido habitualmente a los efectos antihistamínicos El número medio y máximo de días de supresión de las pruebas cutáneas difiere con cada medicamento en función de sus propiedades farmacológicas. Aunque muchos medicamentos pueden suspenderse sin efectos adversos importantes, dejar otros medicamentos como antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos atípicos puede tener consecuencias graves para la salud relacionadas con el trastorno que se esté tratando. La tabla 8-2 incluye una lista de clases de medicamentos para los que se indica cuánto tiempo deben suspenderse antes de realizar las pruebas1. Formas menos frecuentes de pruebas cutáneas Prueba cutánea del rascado (scratch test) La prueba cutánea del rascado se lleva a cabo haciendo abrasiones sobre la piel y aplicando después el extracto alergénico en la zona, lo que le permite difundirse a 80

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ERRNVPHGLFRVRUJ través de la piel. Debido a su escasa estandarización y reproducibilidad, este método se ha desechado y pocas veces se usa. Prueba de Prausnitz-Küstner: La prueba de Prausnitz-Küstner es una prueba de transferencia pasiva y sólo tiene interés histórico. Esta prueba fue el primer método mediante el cual se determinaron sensibilidades alérgicas específicas antes del descubrimiento de la IgE. Se tomaría el suero de un paciente con una alergia específica (p. ej., a los huevos) y se colocaría sobre la localización marcada en la piel de otra persona no alérgica. Esa misma zona se provocaría después con el alérgeno (p. ej., proteína de huevo) y se observaría una reacción de habón y eritema.

Dados los peligros de transmitir enfermedades por vía sanguínea a partir del suero, esta prueba ya no se usa. Valoración a punto final: La valoración a punto final es un método ideado por Rinkel en el que se prueban diversas diluciones del extracto usando el método intradérmico. Se prueban diluciones del extracto alergénico que aumentan en un factor de cinco y se observa la reacción de habón. El punto final se define como la dosis de prueba que produce por primera vez un habón de 2 mm. Hay controversia sobre la validez científica de este método de prueba. Pruebas de laboratorio de IgE IgE sérica total La prueba mide la IgE circulante total y no la cantidad de IgE responsable de los síntomas clínicos2. La IgE sérica total puede ser útil para identificar a personas con una elevada probabilidad de atopia, pero no debe usarse como prueba diagnóstica ni de cribado. La difícil aplicación de la IgE total se debe en parte a su variación con la edad, especial-mente en la población pediátrica, y al considerable solapamiento que hay entre sujetos normales y atópicos. De este modo, las concentraciones ligeramente elevadas de IgE no son en general de ayuda. Las concentraciones > 1 800 IU/ml indican habitualmente un probable diagnóstico de atopia, mientras que las concentraciones < 20 IU/ml hacen que el diagnóstico de atopia sea improbable. La IgE sérica total puede estar elevada en trastornos en los que se ha establecido clara81

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ERRNVPHGLFRVRUJ mente la participación de la IgE, como los siguientes: Asma Rinitis alérgica Eccema Anafilaxia por fármacos, alimentos o venenos Aspergilosis broncopulmonar Otros trastornos con un aumento de la IgE total de significado desconocido son: Consumo de tabaco Alcoholismo Infección parasitaria VIH Mieloma múltiple de IgE Síndrome de Wiskott-Aldrich Vasculitis de Churg-Strauss Síndrome de hipergammaglobulinemia E (síndrome de Job) Penfigoide Enfermedad de Hodgkin Síndrome de Omenn Quemaduras graves Métodos de laboratorio para detectar IgE específica frente a antígenos La IgE específica frente a un antígeno también puede detectarse usando técnicas de laboratorio2. Las ventajas y desventajas de las pruebas de alergia in vivo (es decir, las pruebas cutáneas, v. anteriormente) e in vitro pueden encontrarse en la tabla 8-31,2. Todas las pruebas in vitro de detección de IgE específica frente a antígenos utilizan el principio de la inmunoadsorción. Primero, el antígeno en cuestión está unido a una fase sólida (p. ej., un disco de papel, una esponja de celulosa o una placa de plástico de microvaloración). El suero del paciente se incuba con la fase sólida. Después del lavado, se incuba un anticuerpo anti-IgE humana con la fase sólida. Después de otro lavado, se mide la cantidad de anticuerpo anti-IgE marcado y se informa en unidades de IgE absolutas o una puntuación de clase. Una puntuación de clase de 0 es negativa, las puntuaciones de 0-1 se consideran indeterminadas y cualquier puntuación > 2 se considera positiva y debe correlacionarse con la anamnesis. Los métodos antiguos usaban reactivos radiomarcados para cuantificar la IgE específica frente al antígeno adsorbida. Este método se llama prueba de radioalergoadsorción (RAST), un término que aún se utiliza para referirse a cualquier 82

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ERRNVPHGLFRVRUJ método de cuantificación de laboratorio de la IgE específica frente a los antígenos. Los métodos radioactivos para cuantificar la IgE unida al antígeno han sido reemplazados en gran medida por métodos fluorescentes. Pruebas diagnósticas para la dermatitis de contacto alérgica: pruebas del parche La prueba cutánea del parche es la herramienta más útil para identificar la causa de la dermatitis de contacto alérgica2. Al contrario que las pruebas epicutáneas e intradérmicas, las pruebas del parche son una medición de la reacción de hipersensibilidad retardada o celular1,2. La prueba intenta reproducir de un modo artificial los síntomas clínicos del paciente y ayudar a determinar los antígenos provocadores2. Tiene las limitaciones de que la sensibilidad y la especificidad son sólo del 70 %, incluso cuando la prueba es realizada por médicos con mucha experiencia. Aunque los antihistamínicos no están contraindicados, no deben aplicarse corticoesteroides tópicos en la zona de la prueba del parche durante varios días antes de la prueba. Las dosis altas de corticoesteroides orales (> 20 mg/día de prednisona) también pueden dar lugar a falsos resultados negativos. Los corticoesteroides orales deberían suspenderse desde 1 semana antes de realizar la prueba, pero la sensibilidad sigue siendo adecuada incluso cuando se utilizan corticoesteroides orales de forma continua en una dosis de ≥ 15 mg de prednisona al día.

Métodos Es importante determinar que la zona de piel en que se va a hacer la prueba carece de irritación o inflamación1,2. Se ponen pequeñas cantidades de los materiales de prueba diluidos en pequeños discos de aluminio y se colocan en la espalda del paciente bajo un vendaje no oclusivo con esparadrapo hipoalergénico. La concentración de cada material de prueba debe estar suficientemente diluida para minimizar la posibilidad de que se produzca una reacción irritativa. También se dispondrá de equipos de prueba estándar comerciales. Dos días después de colocar los parches, el paciente debe volver para que se le retiren los discos y que se evalúen las zonas de prueba El paciente no debe bañarse, ducharse ni participar en actividades extenuantes hasta que se evalúe la zona de prueba. El paciente debe volver para una lectura tardía a los 4-5 días de la primera aplicación. La lectura tardía aumentará la sensibilidad porque algunas reacciones pueden no ser evidentes en la primera lectura. Precauciones 83

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ERRNVPHGLFRVRUJ La propia aplicación de la prueba del parche puede sensibilizar al paciente o causar una reactivación en el paciente ya sensibilizado1. A los pacientes se les debe enseñar a retirar cualquier parche que produzca mucha irritación. Hay que evitar repetir las pruebas del parche. Deben usarse concentraciones estandarizadas del material de prueba para evitar una reacción inflamatoria y así un falso resultado positivo. Baterías de alérgenos La Food and Drug Administration (FDA) sólo ha aprobado 28 alérgenos comerciales en EE. UU. Hay varias baterías de pruebas del parche que contienen estos alérgenos; una se describe en la tabla 8-46. Debe observarse que un componente es un control negativo. Aunque es adecuado el uso de los 28 alérgenos comerciales, estos sólo detectan el 2530 % de todos los casos de dermatitis de contacto alérgica. Debido a ello, el North American Contact Dermatitis Group prueba habitualmente 65 alérgenos, aunque la mayoría de ellos no están aprobados por la FDA y, por lo tanto, no están comercializados1. Evaluación Cada reactivo se evalúa en una escala de 0-3 como se presentó en la tabla 8-11. Los grados 1+ y superiores se consideran positivos. Los falsos resultados positivos pueden deberse a lo siguiente: La piel puede ser hipersensible a uno de los antígenos y, por lo tanto, inflamarse toda la espalda. La irritación debida a factores diferentes al antígeno (es decir, el esparadrapo utilizado). Los falsos resultados negativos pueden deberse a lo siguiente: La concentración del antígeno era demasiado baja. Errores técnicos en la aplicación de los parches de antígeno. No se realizó la lectura tardía a los 3-7 días. Aplicación clínica de los resultados de la prueba Es importante recordar que un resultado positivo de una prueba del parche no significa un diagnóstico de sustancia causante de dermatitis de contacto 1. El antígeno podría ser un factor agravante secundario. Los resultados positivos de la prueba deben correlacionarse con la anamnesis y, cuando sea posible, el paciente debe evitar los antígenos que produjeron una reacción positiva. BIBLIOGRAFÍA

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PRINCIPIOS GENERALES La urticaria y el angioedema son trastornos frecuentes de origen heterogéneo. Una anamnesis detallada es el factor más importante para determinar la etiología. El angioedema hereditario (AEH) es bastante infrecuente, y el estudio de cribado inicial muestra una concentración baja de C4. Los antihistamínicos H1 no sedantes son la piedra angular del tratamiento. Aunque la urticaria o angioedema agudos son autolimitados, la urticaria o angioedema crónicos pueden durar años sin tratamiento. Definiciones La urticaria se define como zonas redondeadas y elevadas de edema (habón) rodeadas de eritema reflejo (enrojecimiento) que afectan sólo a la parte superficial de la dermis. Las lesiones suelen ser pruriginosas y pueden aparecer rápidamente. Cualquier lesión individual no dura habitualmente > 24 h. El angioedema se extiende a la región profunda de la dermis o el tejido subcutáneo y a menudo afecta a zonas de tejido conjuntivo laxo, como la cara. El angioedema puede ser incómodo o doloroso en lugar de pruriginoso, especialmente cuando se ven afectadas las vísceras, y puede durar varios días. El angioedema que afecta a la laringe del paciente puede poner en peligro la vía respiratoria y llevar a la asfixia. Clasificación Aunque las lesiones de urticaria o angioedema tienen el mismo aspecto histológico independientemente de su causa, las diferencias en la etiología y el tratamiento aconsejan su clasificación en síndromes agudos y crónicos. El síndrome se define como agudo si las lesiones tienen < 6 semanas de duración1. La urticaria o angioedema crónicos tienen lesiones que han durado > 6 semanas. El síndrome dura una media de 3-5 años, y el 20 % de los pacientes aún tienen síntomas a los 20 años2. En los últimos años se ha demostrado que muchos pacientes con urticaria crónica presentan autoanticuerpos dirigidos contra el receptor para la inmunoglobulina E (IgE) de afinidad alta. Además de la urticaria autoinmunitaria, es importante definir varios síndromes de urticaria, porque, una vez diagnosticados, no es necesario ningún estudio adicional. Epidemiología El 15-24 % de la población estadounidense sufrirá urticaria o angioedema en algún 86

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ERRNVPHGLFRVRUJ momento de su vida1. La urticaria es a menudo un síntoma de otro trastorno alérgico como la anafilaxia o la alergia a alimentos. Cuando se presenta como parte de otro síndrome alérgico, la urticaria se considera generalmente un diagnóstico secundario. La mayoría de los casos de urticaria aislada son leves y autolimitados. La urticaria idiopática crónica (UIC) es frecuente y afecta a alrededor del 3 % de la población, con una carga económica y social comparables a las de la enfermedad arterial coronaria grave3. El angioedema aparece en alrededor del 50 % de los casos de urticaria crónica, mientras que alrededor del 10 % de los sujetos experimentan un angioedema sin habones4. La urticaria crónica es más frecuente en los adultos y las mujeres. Etiología Urticaria y angioedema agudos Muchas infecciones, especialmente las infecciones víricas, pueden acompañarse de una urticaria autolimitada. Las reacciones alérgicas a los medicamentos son una causa frecuente de urticaria aguda. Reacciones en las que participa la IgE a penicilina y cefalosporinas. Sulfamidas y quimioterapia con platino (es decir, oxaliplatino). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) son la causa más frecuente de reacciones en las que no participa la IgE. La alergia a los alimentos se asocia a menudo a la urticaria. Los cacahuetes, los frutos secos de árbol y el marisco son las causas más frecuentes en los adultos. Picaduras de insectos. Urticaria y angioedema crónicos Las causas de urticaria y angioedema crónicos son5: UIC Urticaria autoinmunitaria. Autoinmunidad frente al receptor para la IgE o la IgE: La IgG frente a la IgE o el receptor para la IgE se describe en el 30-40 % de los casos6. Asociación a anticuerpos antitiroideos Urticarias y angioedema físicos Fármacos Alimentos y aditivos alimentarios 87

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ERRNVPHGLFRVRUJ Aeroalérgenos y sustancias por contacto Infecciones Enfermedades y vasculitis inmunitarias sistémicas Si se excluyen las urticarias causadas por estímulos físicos, la incidencia de identificación de un alérgeno externo responsable de la urticaria crónica es < 5 %6. Angioedema adquirido Enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B Linfoma T Mieloma múltiple Mielofibrosis Fisiopatología Urticaria y angioedema agudos La urticaria aguda causada por una exposición conocida (p. ej., fármacos, alimentos, picaduras) se debe al entrecruzamiento de IgE específica frente al antígeno situada sobre la superficie de los mastocitos, lo que lleva a la liberación de mediadores inflamatorios. La histamina es el principal mediador de la urticaria y el angioedema; sin embargo, pueden estar implicados muchos otros mediadores, como la prostaglandina D2, los leucotrienos C y D, el factor activador de las plaquetas y los componentes de las cascadas del complemento y de la coagulación. Esta complejidad explica por qué los antihistamínicos no son a veces completamente eficaces. Aunque el mastocito es el principal efector en todas las formas de urticaria y angioedema, también participan otras células, como el basófilo. La urticaria y el angioedema también pueden ser el resultado del estímulo directo del mastocito (como en las reacciones a medios de contraste radiográfico o a los opiáceos), así como de componentes del complemento y de las vías del ácido araquidónico. Urticaria crónica autoinmunitaria Los estudios han mostrado un subgrupo de pacientes con UIC que tienen autoanticuerpos dirigidos frente al receptor de afinidad alta para la IgE, la IgE, la tiroglobulina o la tiroperoxidasa. En la mayoría de los pacientes con UIC no se identifica ninguna causa. Angioedema hereditario El AEH se debe a la falta o disfunción del inhibidor de la fracción esterasa de C1 (C1-INH) y se caracteriza por crisis periódicas de angioedema que desencadenan a menudo, aunque no siempre, traumatismos (es decir, intervenciones quirúrgicas dentales). 88

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ERRNVPHGLFRVRUJ La mayoría de los pacientes poseen una mutación autosómica dominante en el gen que codifica el C1-INH. La falta de C1-INH da lugar a una acumulación de bradicinina, que es el principal mediador responsable de los síntomas en el AEH. Angioedema adquirido por C1q El desarrollo de autoanticuerpos frente al C1q produce un síndrome clínico muy parecido al AEH, pero distinguible por la falta de C1q. Vasculitis urticarial El depósito de inmunocomplejos dentro de los vasos sanguíneos cutáneos puede dar lugar al reclutamiento de complemento y producir una vasculitis leucocitoclásica que se manifiesta en forma de urticaria. Trastornos asociados La vasculitis urticarial se asocia a numerosos trastornos, como enfermedades vasculares del colágeno, hepatitis crónica, enfermedad de Lyme, mielomas, crioglobulinemias y otros. Anafilaxia Autoinmunidad frente al tiroides DIAGNÓSTICO Cuadro clínico La urticaria se caracteriza por la aparición repentina de habones, angioedema o ambos7. Un habón consiste en tres manifestaciones típicas: Tumefacción central de tamaño variable, casi siempre rodeada de un eritema reflejo Prurito asociado o, a veces, sensación de quemazón Naturaleza fugaz, con el retorno de la piel a su aspecto normal en 1-24 h El angioedema se caracteriza por: Tumefacción repentina y pronunciada de la parte inferior de la dermis y del tejido subcutáneo. A veces dolor en lugar de prurito. Afectación frecuente debajo de las mucosas. Resolución, que es más lenta que la de los habones y puede tardar hasta 72 h. Urticaria y angioedema agudos Reacciones a fármacos. Hay que valorar todos los medicamentos actuales, precisen o no receta, y las hierbas medicinales. Los fármacos más frecuentes que causan habones son los antibióticos y los 89

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ERRNVPHGLFRVRUJ opiáceos Los inhibidores de la ECA, los β-bloqueantes no selectivos, el ácido acetilsalicílico y los AINE pueden causar o exacerbar la urticaria o el angioedema. Hay casos esporádicos de AINE específicos que producen urticaria pero, en general, todos los AINE presentan reactividad cruzada. Ingestión de alimentos. El pescado, la leche, los huevos, el trigo, la soja, los frutos secos y los cacahuetes son los alimentos más frecuentes que producen urticaria, aunque una persona puede sufrir alergia a cualquier alimento (v. cap. 16). Estímulos físicos. Relacionado con lesiones (v. el apartado sobre síndromes de urticaria física). Signos de infección. La hepatitis vírica, la mononucleosis, las infecciones micóticas y los helmintos (habitualmente acompañados de eosinofilia elevada) se han asociado a urticaria. Se ha establecido una asociación entre la infección por Helicobacter pylori y la urticaria, pero es discutida. Aeroalérgenos. En algunos casos, los pacientes con alergia estacional sufren urticaria o angioedema durante los episodios de elevada exposición. Picadura o mordedura reciente de insecto. V. cap. 15. Aditivos alimentarios. Son causas poco frecuentes de urticaria o angioedema, pero se han descrito reacciones a algunos aditivos y colorantes alimentarios (v. cap. 16). Antecedentes familiares de lesiones similares. Considere el AEH o un síndrome urticarial familiar. Revisión de los sistemas en busca de enfermedades vasculares del colágeno, enfermedades hepáticas, tiroiditis autoinmunitaria, trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas. Estas dos últimas se asocian a la deficiencia adquirida del inhibidor de C1. Urticaria crónica Aunque es poco frecuente identificar un antígeno causal en la urticaria crónica, es esencial realizar una anamnesis completa para excluir exposiciones ambientales. La urticaria crónica puede ser en ocasiones un síntoma de una enfermedad sistémica subyacente, como la autoinmunidad o la infección, de modo que es importante evaluar la anamnesis completa. Cualquier lesión urticarial individual suele durar < 24 h. Si las lesiones duran más, considere una vasculitis urticarial, una urticaria por presión retardada o un diagnóstico alternativo. Angioedema hereditario La presentación característica es una tumefacción recurrente que comienza en la adolescencia. Puede afectar a casi cualquier parte del cuerpo, incluida la laringe, y suele durar varios 90

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ERRNVPHGLFRVRUJ días. Cuando afecta a las vísceras, el AEH puede iniciarse de forma parecida a una obstrucción del intestino delgado. Los episodios casi nunca vienen acompañados de urticaria Habrá a menudo, aunque no siempre, antecedentes familiares de angioedema. Urticarias físicas Urticaria por frío Se observa en zonas de piel expuestas al frío. Se han comunicado muertes por hipotensión mientras se nadaba. Las urticarias por frío adquiridas secundarias se relacionan con crioglobulinas resultado de enfermedades sistémicas (hepatitis B o C) o neoplasias malignas linforreticulares. Urticaria colinérgica (por calor) Se relaciona con la elevación de la temperatura corporal central por el ejercicio, una ducha caliente o estrés emocional. Las lesiones suelen ser pequeñas y difusas. Ocurre en alrededor del 15 % de la población. Las formas graves pueden progresar hasta el angioedema y el síncope, aunque las lesiones suelen resolverse si el paciente «se refresca». Dermografismo Literalmente, «escribir en la piel», es otra forma frecuente de urticaria física. Afecta aproximadamente al 4 % de la población. Puede desencadenarse en la exploración frotando vivamente la piel con un depresor lingual o la uña. Puede ser una variable de confusión en la capacidad de leer las pruebas cutáneas con alérgenos. Las lesiones son transitorias y responden a la inhibición con antihistamínicos. Urticaria o angioedema por presión retardado Al contrario que otras urticarias físicas, las lesiones aparecen 4-6 h después del estímulo de la presión. Se cree que los mediadores son parecidos a los reactantes de fase tardía en lugar de a la histamina. Hay una escasa respuesta a los antihistamínicos; pueden ser necesarios corticoesteroides sistémicos para controlar a los pacientes más afectados. Urticaria vibratoria Trastorno infrecuente que aparece en pacientes expuestos a vibraciones persistentes, como taladradoras o martillos neumáticos. Urticaria solar La anamnesis suele establecer el diagnóstico de este trastorno muy poco frecuente. 91

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ERRNVPHGLFRVRUJ Existen diferentes categorías dependiendo de la longitud de onda de la luz que produce los síntomas. Urticaria por el agua Esta forma de urticaria física es sumamente infrecuente. Los pacientes reaccionan con una compresa húmeda independientemente de su temperatura. Otras urticarias Urticaria causada por el ejercicio Se diferencia de la urticaria colinérgica en que no se relaciona con la temperatura corporal. Las lesiones son típicamente urticariales y progresan a anafilaxia. En algunos pacientes es necesaria la ingestión de alimentos específicos antes del ejercicio (p. ej., apio) para desencadenar la reacción, aunque comer antes del ejercicio empeorará en general los síntomas en la mayoría de los pacientes. Vasculitis urticarial La exploración suele revelar lesiones en las zonas en declive. A menudo son evidentes otros signos de vasculitis, como las petequias y la púrpura palpable. Las lesiones tienden a durar > 24 h y a ser más dolorosas que pruriginosas. Diagnóstico diferencial Eritema multiforme menor. Las lesiones persisten en lugar de aparecer y desaparecer. Además, suelen verse precedidas de un pródromo de síntomas constitucionales. Penfigoide ampolloso y dermatitis herpetiforme. La presentación inicial puede ser similar, pero la formación de ampollas excluye la urticaria. Mastocitosis. Con las lesiones características de la urticaria pigmentosa, el mastocitoma y la telangiectasia eruptiva macular persistente (TEMP) (v. cap. 19). Síndrome de Muckle-Wells. Es un síndrome autoinflamatorio autosómico dominante infrecuente caracterizado por sordera neurosensitiva, urticaria recurrente, fiebre, artritis y amiloidosis. Síndrome de Schnitzler. Suele presentarse con una urticaria no pruriginosa crónica, fiebre recurrente y artritis, y se acompaña de una gammapatía monoclonal. Síndrome de Gleich (angioedema episódico con eosinofilia). Caracterizado por angioedema episódico con la presencia de una gammapatía IgM y eosinofilia en las pruebas de laboratorio. Pruebas diagnósticas Urticaria aguda La causa del episodio, si es identificable, suele determinarse mediante la anamnesis. Cuando se debe a alimentos o medicamentos, la presencia de IgE específica frente 92

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ERRNVPHGLFRVRUJ al antígeno demostrada mediante pruebas in vivo o in vitro (v. cap. 8) confirma el diagnóstico. Los diarios de alimentos pueden ser útiles para dirigir las pruebas de IgE específica. Urticaria crónica autoinmunitaria Un subgrupo de pacientes con urticaria crónica idiopática tiene autoanticuerpos dirigidos frente al receptor para la IgE de afinidad alta, la tiroglobulina o la tiroperoxidasa. Puede usarse el CU Index (anticuerpo anti-FcεRI) para demostrar la presencia de autoanticuerpos que potencialmente podrían causar una urticaria crónica. En algunos pacientes, la prueba cutánea autógena (usando el suero del paciente) es positiva. Sin embargo, no es diagnóstica, ya que pueden observarse autoanticuerpos en otras enfermedades y en algunos pacientes normales. Otras pruebas de laboratorio que se solicitan a menudo para excluir enfermedades sistémicas que producen enfermedad son: la de los anticuerpos antitiroideos frente a tiroperoxidasa y tiroglobulina, la de la hormona tiroestimulina (TSH), el hemograma completo, el análisis de orina, la de velocidad de sedimentación globular (VSG), las pruebas de función hepática y los anticuerpos antinucleares (AAN). Vasculitis urticarial. Es necesaria una biopsia en sacabocados para realizar el diagnóstico y mostrará una vasculitis leucocitoclásica. AEH. El diagnóstico se hace mediante un estudio de cribado inicial de la concentración de C4, que es siempre baja y puede bajar a cifras indetectables durante una crisis. Si la concentración de C4 es baja, obtenga una concentración del inhibidor de C1. En alrededor del 15-20 % de los pacientes, la cifra es normal, pero la proteína no es funcional y debe realizarse un análisis funcional. Angioedema adquirido. Una concentración baja de C1q combinada con unas concentraciones bajas de inhibidor de C1 y de C4 aconseja el estudio de una neoplasia maligna oculta, porque el trastorno se asocia a trastornos linfoproliferativos. También se asocia en algunos casos infrecuentes a enfermedades del tejido conjuntivo. Urticaria por frío. Estúdiela con un cubito de hielo colocado sobre el antebrazo durante 3 min; se observan lesiones al recalentar la zona. Urticaria colinérgica (por calor). Estúdiela recorriendo vigorosamente el sitio durante 10 min o mediante una inmersión en agua caliente. Dermografismo. Frote vivamente la piel con un depresor lingual o una uña. Observe las lesiones lineales fruto de la presión ejercida en la exploración. Urticaria o angioedema por presión. Estúdiela con 7 kg de peso sobre una cinta colocada sobre el antebrazo. Urticaria vibratoria. Estúdiela sujetando el antebrazo del paciente sobre una agitadora vorticial de laboratorio durante 4 min o usando un diapasón. TRATAM IENTO 93

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Urticaria y angioedema La elección del tratamiento depende de la etiología de las lesiones. Puede consistir en la evitación (como en los AINE o los opiáceos), el tratamiento de un trastorno subyacente (como la administración de hormonas tiroideas en la tiroiditis autoinmunitaria) o los medicamentos. El tratamiento de las urticarias físicas comprende la evitación de los desencadenantes del trastorno subyacente. En las formas crónica y aguda de urticaria y angioedema, la evitación de posibles desencadenantes, cuando se identifican, es la clave del tratamiento. Los antihistamínicos H1 de segunda generación (no sedantes) son la primera línea de tratamiento de la urticaria y angioedema sintomáticos (v. apéndice A, tabla A-1). Debe prescribirse epinefrina autoinyectable en cualquier paciente con un angioedema que afecte a la vía respiratoria. Los antihistamínicos H1 de primera generación (sedantes) (v. apéndice A, tabla A-1) son a menudo útiles, en particular si los síntomas empeoran por la noche. La doxepina, un antidepresivo tricíclico con fuertes efectos antihistamínicos, se utiliza a menudo para los síntomas nocturnos. La dosis de inicio típica es de 10 mg al irse a la cama. La doxepina puede ser muy sedante; se aconseja precaución respecto a la somnolencia diurna y los tiempos de reacción más lentos. Los medicamentos de segunda línea son los siguientes: Antihistamínicos H2 Ranitidina: 150 mg dos veces al día Cimetidina: 400 mg dos veces al día (uso con precaución debido a interacciones medicamentosas) Modificadores de los leucotrienos (p. ej., montelukast) Muchos pacientes con urticaria requieren más de una clase de medicamentos para controlar sus síntomas (p. ej., antihistamínico H1 combinado con antihistamínicos H2). Un ciclo corto de prednisona puede a menudo erradicar los síntomas, pero tiene numerosos efectos adversos bien demostrados. Por lo tanto, los corticoesteroides deben usarse en los casos graves o en casos refractarios a los antihistamínicos. La dosis y duración deben ser suficientes para controlar los síntomas. No es necesario reducir progresivamente los corticoesteroides para evitar la inhibición suprarrenal en los ciclos cortos, pero puede ser útil para determinar si los síntomas han remitido y conseguir la menor dosis eficaz. Las dosis típicas son 40-60 mg/día durante las exacerbaciones graves. Hay que asesorar a los pacientes sobre los efectos adversos asociados a los corticoesteroides. 94

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ERRNVPHGLFRVRUJ La ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina usado a menudo para evitar el rechazo de trasplantes, ha resultado eficaz en las urticarias crónicas idiopática y autoinmunitaria8. La ciclosporina sólo debe ser utilizada por médicos con experiencia. Hay que vigilar de forma sistemática el hemograma, el perfil metabólico completo (PMC), el análisis de orina y las concentraciones valle de ciclosporina. La dapsona, la hidroxicloroquina y otros fármacos inmunodepresores se han usado con un éxito variable en la urticaria crónica refractaria a otros tratamientos. Angioedema hereditario El enfoque terapéutico del AEH es distinto al del angioedema alérgico. El tratamiento agudo del AEH se dirige a estabilizar al paciente y reducir la extensión de la tumefacción. El angioedema que afecta a las vías respiratorias supone un riesgo importante de muerte para los pacientes con AEH. Debe considerarse la intubación programada si la tumefacción está afectando a las vías respiratorias. Puede ser necesario administrar líquidos debido al tercer espacio. Los medicamentos para las crisis agudas de AEH son: El C1-INH humano, un concentrado de C1-INH derivado del plasma, está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de las crisis abdominales o faciales agudas de AEH9. La ecalantida es un inhibidor reversible de la calicreína plasmática que se ha mostrado eficaz en las crisis agudas de tumefacción en el AEH10. Existe debate respecto al uso del plasma fresco congelado durante una crisis aguda, ya que se ha observado que empeora los síntomas en algunos pacientes. La epinefrina se ha usado a menudo en las crisis, pero no hay estudios que apoyen su eficacia. El uso de antihistamínicos y corticoesteroides tiene escaso valor El tratamiento crónico del AEH se centra en la prevención de los episodios de angioedema. Los corticoesteroides andrógenos sintéticos (danazol o estanozolol) aumentan la síntesis de inhibidor de C1 y pueden evitar los episodios de angioedema. A pesar de estar atenuados sus efectos virilizantes, estos fármacos pueden tener efectos adversos y no deben usarse en mujeres embarazadas. También se ha demostrado que los fármacos fibrinolíticos (como el ácido ξaminocaproico) reducen los síntomas. Lamentablemente, este tratamiento también tiene riesgo de numerosos efectos adversos. El C1-INH humano también está aprobado para evitar crisis de angioedema en adolescentes y adultos con AEH11. 95

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ERRNVPHGLFRVRUJ RESULTADO Y PRONÓSTICO El pronóstico de la urticaria depende de su etiología. Los pacientes con urticaria aguda por una exposición identificable tienen un pronóstico excelente con la evitación estricta del antígeno provocador. En los casos de urticaria aguda sin causa identificable, los síntomas de resuelven en la mayoría de los pacientes antes de transcurridas 6 semanas desde su comienzo. Un pequeño subgrupo de estos pacientes sufrirán una UIC. En la mayoría de los pacientes con UIC, los síntomas se resuelven finalmente, habitualmente a lo largo de años. La ciclosporina puede acelerar la resolución de la urticaria crónica. El paciente con urticaria o angioedema agudos inexplicados o difíciles de tratar debe ser remitido a la unidad de alergia e inmunología para un diagnóstico y tratamiento adicionales. BIBLIOGRAFÍA 1. Joint Task Force on Practice Parameters. The diagnosis and management of urticaria: a practice parameter part I: acute urticaria/angioedema part II: chronic urticaria/angioedema. Joint task force on practice parameters. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;85:521–544. 2. Najib U, Sheikh J. An update on acute and chronic urticaria for the primary care provider. Postgrad Med. 2009;121:141–151. 3. O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136:197–201. 4. Fox RW. Chronic urticaria and/or angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2002;23:143–145. 5. Kulczycki A. Urticaria and angioedema. In: Elizabeth GN, David AF, eds. ACP Medicine. 4th ed. Hamilton, OH: BC Decker Inc., 2010. 6. Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation of basophils in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:1056–1062. 7. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2009;64:1417– 1426. 8. Kessel A, Toubi E. Cyclosporine-A in severe chronic urticaria: the option for longterm therapy. Allergy. 2010;65:1478–1482. 9. Craig TJ, Lew RJ, Wasserman RL, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:801–808. 10. Sheffer AL, Campion M, Lew RJ, et al. Ecallantide (DX-88) for acute hereditary angioedema attacks: integrated analysis of 2 double-blind, phase 3 studies. J Allergy 96

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PRINCIPIOS GENERALES La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad cutánea crónica más frecuente de los niños pequeños; afecta al 17 % de los niños estadounidenses en edad escolar y a un número significativo de adultos1. En ella desempeñan una función clave los genes relacionados tanto con la piel como con el sistema inmunitario, y las anomalías inmunitarias pueden dar lugar a la colonización e infección por microbios. Definición La DA es una enfermedad crónica recurrente de la piel que suele asociarse a alergia respiratoria. En ella se produce una infiltración local de linfocitos TH2 (v. cap. 2), que es del mismo tipo que la respuesta inflamatoria observada en el asma y la rinitis alérgica. La DA puede dar lugar a una morbilidad significativa y la causa sigue siendo desconocida, aunque se sabe que se debe a una interrelación compleja de mecanismos génicos, ambien-tales, inmunitarios y epidérmicos. Epidemiología La DA afecta a una mayor proporción de niños que de adultos. El 90 % de los pacientes con DA presentan síntomas antes de los 5,1 años de edad. La mayoría de los niños afectados por la DA acaban superando esta enfermedad cutánea inflamatoria2. Múltiples estudios indican que el porcentaje de la población afectada por la DA está aumentando. Un estudio japonés encontró un aumento del doble en la prevalencia de DA en niños de 9 a 12 años de edad comparada con la de niños de una edad similar estudiados 20 años antes3. Este aumento de la frecuencia no es exclusivo de la DA y va paralelo al aumento de la prevalencia de otras enfermedades atópicas, como la rinitis alérgica y el asma. Las posibles razones de ello son una mayor exposición a contaminantes y alérgenos de interior, la disminución de la lactancia materna y una mayor conciencia de la existencia de DA. Etiología El trasfondo génico de la DA es complejo y su estudio está haciendo evolucionar nuestro conocimiento de dicha enfermedad. Se cree que la afectación de la barrera epidérmica, que puede producirse a través de diversos mecanismos, lleva a una mayor pérdida de agua y facilita la entrada de 98

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ERRNVPHGLFRVRUJ alérgenos y microbios. Se ha demostrado que las mutaciones en la filagrina, una proteína que participa en la queratinización de la piel y en el mantenimiento de la función de barrera, son un factor predisponente importante en un subgrupo importante de pacientes con DA4. Las mutaciones de los inhibidores de la proteasa (SPINK5) también están ligadas a la DA. Se cree que estas mutaciones provocan un desequilibrio en la actividad proteolítica que altera la función de barrera5. La mayoría de los pacientes con DA tienen una predisposición atópica y presentan una respuesta de inmunoglobulina E (IgE) frente a alérgenos ambientales frecuentes. Se observa un aumento de la IgE y una reacción positiva a los alérgenos en las pruebas cutáneas en hasta el 85 % de los pacientes con AD1. La atopia se debe a una producción aumentada de citocinas del tipo TH2, lo que da lugar a una eosinofilia. La inflamación alérgica produce una hiperreactividad intrínseca de las células inflamatorias que determina un umbral para la irritación más bajo. La exposición a los alérgenos alimentarios y los aeroalérgenos puede producir exacerbaciones en algunos pacientes con DA. La DA que predomina en la cabeza y el cuello se asocia a menudo a pruebas positivas a ciertos hongos y puede mejorar con tratamiento antimicótico. La mayoría de los pacientes con DA grave tienen IgE frente a proteínas humanas (autoantígenos). Fisiopatología La base inmunitaria de la DA se apoya en pacientes con inmunodeficiencias primarias cuyo eccema desaparece después de un trasplante de médula ósea o que presentan una DA tras un trasplante satisfactorio de médula de un donante atópico. Además, hay diferencias inmunorreguladoras en los pacientes con DA6. Los linfocitos T producen más interleucina (IL) 4 y expresan mayores cantidades de receptor para la IL-4. Hay un mayor número de linfocitos TH2 secretores de IL-4, IL-5 e IL-13 tras la exposición al alérgeno, lo que da lugar a: Inhibición de la producción de interferón (IFN) γ por las células mononucleares. Aumento de la síntesis de IgE por los linfocitos B. Migración, diferenciación y proliferación de eosinófilos. La inflamación en la DA se caracteriza por: Monocitos que secretan más prostaglandina E2 e IL-10, y ambos inhiben el IFN-γ (una citocina TH1). Células de Langerhans y macrófagos que infiltran la lesión cutánea con IgE unida a la superficie. Estas células no suelen tener IgE en la superficie en los pacientes sin DA. 99

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ERRNVPHGLFRVRUJ Los neutrófilos faltan en las biopsias cutáneas de la DA, lo que es resultado de una actividad quimiotáctica anómala. Esto explica parcialmente la mayor frecuencia de infecciones cutáneas. Los eosinófilos activados suelen destacar en las lesiones de DA crónica. Los queratinocitos secretan citocinas proinflamatorias como la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), aunque también producen cantidades reducidas de péptidos antimicrobianos7. La producción reducida de péptidos antimicrobianos y citocinas predispone a los pacientes a una mayor infección y colonización por Staphylococcus aureus, virus y hongos8. La IgE tiene múltiples funciones en la DA: La respuesta inmediata de prurito y eritema tras la exposición al alérgeno tiene como resultado la desgranulación de los mastocitos portadores de IgE específica frente al alérgeno. La presentación del antígeno se ve potenciada por la presencia de células de Langerhans epidérmicas que expresan IgE en su superficie. La inflamación crónica en la DA es el resultado de múltiples factores: La exposición repetida a los alérgenos lleva a la expansión de los linfocitos TH2. Los monocitos en los pacientes con DA tienen una menor incidencia de apoptosis, lo que da lugar a una mayor producción de factores que promueven la respuesta inflamatoria del tipo TH2. La inflamación causada por el alérgeno altera la afinidad de unión por el receptor para los corticoesteroides, lo que amortigua los efectos antiinflamatorios de estos fármacos. El rascado daña los queratinocitos, lo que conduce a la liberación de citocinas y a la atracción de las células al foco inflamatorio. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis Las enfermedades atópicas tienden a agruparse en sujetos y familias, de modo que resulta muy útil recoger una anamnesis cuidadosa sobre tales enfermedades. Los principales factores de riesgo de la DA son los antecedentes familiares o personales de enfermedades atópicas, como la DA, el asma, la alergia a alimentos y la rinitis alérgica. Estos cuatro trastornos se denominan a menudo «curso alérgico de la infancia». La DA y la alergia a alimentos aparece habitualmente en primer lugar y alcanza su mayor prevalencia en los 2 primeros años de vida. La recogida cuidadosa de datos encaminados a la identificación de exposiciones ambientales que empeoren los síntomas es una parte importante de la anamnesis. 100

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ERRNVPHGLFRVRUJ Exploración física La piel no afectada suele tener un aspecto seco. No hay lesiones cutáneas patognomónicas La DA aguda es muy pruriginosa y se manifiesta en forma de pápulas eritematosas con excoriaciones, vesículas y exudado seroso La AD crónica muestra una piel engrosada con liquenificación y pápulas fibrosas La distribución suele ser característica en la DA. En los lactantes se ven afectados la cara, el cuero cabelludo y las superficies extensoras de las extremidades con preservación de la zona del pañal. En los niños es frecuente la afectación de la zona infraglútea. En los pacientes mayores es frecuente la afectación de los pliegues flexurales de las extremidades, las manos y los pies. Criterios diagnósticos El diagnóstico de la DA se basa en la presencia de una constelación de manifestaciones clínicas. Principales manifestaciones: Prurito (presencia crucial para el diagnóstico). Afectación facial y extensora en lactantes y niños. Liquenificación flexural en adultos. Dermatitis crónica o recurrente. Antecedentes familiares o personales de atopia. Manifestaciones secundarias: Xerosis. Infecciones cutáneas. Dermatitis inespecífica de las manos o los pies. Ictiosis. Hiperlinealidad palmar. Queratosis pilosa. Pitiriasis alba. Eccema del pezón. Catarata subcapsular anterior. Concentraciones séricas elevadas de IgE. Pruebas cutáneas de alergia inmediata positivas. Diagnóstico diferencial Debe considerarse la inmunodeficiencia, especialmente cuando la DA surge en la lactancia: Alteración de la regulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y síndrome ligado al cromosoma X (IPEX). Síndrome de Wiskott-Aldrich. 101

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ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de hipergammaglobulinemia E. Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). Las dermatosis crónicas pueden diferenciarse a menudo de la DA por la anamnesis: Dermatitis seborreica. Dermatitis de contacto. Eccema numular. Liquen simple crónico. Infecciones: Sarna. VIH. Neoplasias malignas: Debe excluirse el linfoma cutáneo T en un adulto sin antecedentes de eccema en la infancia. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio tienen un valor limitado en el diagnóstico y tratamiento de la DA. No hay pruebas de laboratorio diagnósticas definitivas de DA. La IgE total está con frecuencia elevada en la DA (pero puede ser normal). El hemograma completo puede mostrar eosinofilia. Las concentraciones de IgE específica frente a alimentos no identifican el tipo ni la gravedad de la reacción y, por lo tanto, no son muy útiles en la DA. La medición in vitro de la IgE específica frente a antígenos puede ser necesaria en ocasiones si las pruebas cutáneas no son factibles o están contraindicadas (p. ej., lesiones cutáneas difusas o fuertes antecedentes de anafilaxia causada por alimentos). Técnicas diagnósticas Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata pueden ser importantes para identificar alérgenos ambientales que contribuyan a los trastornos asociados, como la rinitis alérgica. En escenarios donde se sospeche que ciertos antígenos alimentarios están contribuyendo a la DA, las pruebas cutáneas pueden ser útiles. Las pruebas negativas con los controles adecuados tienen un alto valor predictivo para excluir un alérgeno sospechoso (es decir, valor predictivo negativo excelente). Por el contrario, las pruebas positivas tienen una mala correlación con los síntomas clínicos en la sospecha de DA causada por alérgenos alimentarios. Las pruebas cutáneas positivas a alimentos sospechosos de contribuir a la DA deben confirmarse con una provocación con el alimento a doble ciego y controlada con placebo, a no ser que haya antecedentes de anafilaxia frente a los alimentos 102

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ERRNVPHGLFRVRUJ sospechosos. TRATAM IENTO Medicamentos De primera línea Los corticoesteroides actúan sobre todo como antiinflamatorios. Son eficaces para reducir la inflamación y el prurito en las formas aguda y crónica de DA. Debe utilizarse el fármaco con la potencia más baja. Aunque los efectos adversos de los corticoesteroides tópicos de baja a mediana potencia son infrecuentes, pueden surgir problemas como el adelgazamiento de la piel y la hipopigmentación, especialmente en la cara y las zonas intertriginosas. Si está indicado un corticoesteroide de elevada potencia durante un período corto, al paciente se le debe proporcionar una opción de baja potencia como tratamiento de mantenimiento para evitar recidivas. Una vez conseguido del control con un régimen diario de corticoesteroides, la aplicación dos veces a la semana del corticoesteroide en las zonas afectadas previamente conseguirá menos recaídas9. El tratamiento aplicado una vez al día se ha mostrado eficaz con propionato de fluticasona y furoato de mometasona. Los corticoesteroides tópicos están disponibles en varias bases, pero se ha demostrado que las pomadas son las que mejor liberan el medicamento mientras impiden las pérdidas por evaporación El tamaño de prescripción inadecuado lleva a un control insuficiente de la DA. Los corticoesteroides tópicos también reducen la colonización por S. aureus en los pacientes con DA10. Deben evitarse los corticoesteroides sistémicos, ya que a menudo se asocian a una reactivación significativa después de su suspensión. De segunda línea Inhibidores tópicos de la calcineurina Entre ellos están la pomada de tacrolimús y la crema de pimecrolimús. Aunque algunos pacientes se quejan de una sensación de quemazón transitoria, estos medicamentos no se asocian a atrofia cutánea y por ello son especialmente útiles para el tratamiento de la cara y las regiones intertriginosas. Los estudios han demostrado que el tratamiento con crema de pimecrolimús sobre los signos tempranos de la DA da lugar a una incidencia significativamente reducida de reactivaciones y de la necesidad de corticoesteroides tópicos11. Alquitrán 103

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ERRNVPHGLFRVRUJ Los extractos de alquitrán sin refinar tienen propiedades antiinflamatorias que, cuando se usan con los corticoesteroides tópicos en la DA crónica, pueden reducir la necesidad de corticoesteroides más potentes. Los champús de alquitrán son a menudo beneficiosos cuando está afectado el cuero cabelludo. Ciclosporina A oral. Los estudios controlados con placebo han demostrado el beneficio de la ciclosporina A oral en los adultos con DA grave12. Azatioprina La azatioprina es un fármaco inmunodepresor sistémico que ha resultado eficaz en la DA grave recalcitrante12. Su uso es limitado por varios efectos adversos y un comienzo de acción lento. Lo metaboliza la tiopurina-metiltransferasa, de modo que debe excluirse la deficiencia de esta enzima antes del inicio del tratamiento. Tratamiento antiinfeccioso La DA infectada de forma secundaria por S. aureus debe tratarse con 7-10 días de penicilinas semisintéticas o cefalosporinas de segunda generación. Si la zona afectada está localizada, puede ser eficaz la mupirocina tópica aplicada tres veces al día durante 7-10 días. La aplicación intranasal de mupirocina tópica dos veces al día durante 5 días puede reducir el estado de portador nasal. El eccema herpético diseminado debe tratarse con aciclovir sistémico. La dermatofitosis superficial puede tratarse habitualmente con antimicóticos tópicos. Antipruriginosos Los antihistamínicos sistémicos y los ansiolíticos son especialmente útiles por la tarde. La doxepina se une a los receptores para la histamina y puede administrarse a los adultos antes de irse a la cama. Los antihistamínicos de segunda generación han mostrado sólo un beneficio modesto en el tratamiento del prurito asociado a la DA. Deben evitarse los antihistamínicos tópicos y los anestésicos tópicos debido al riesgo de sensibilización. Otros tratamientos no farmacológicos Evitación de desencadenantes Los irritantes son sustancias químicas u otras exposiciones que pueden empeorar de forma inespecífica la DA (independientes de la IgE). Uso de limpiadores con mínima actividad desgrasante y un pH neutro en lugar de ja-bones. Lavar la ropa nueva antes de usarla para reducir el contenido de sustancias 104

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ERRNVPHGLFRVRUJ químicas. Usar un detergente líquido en lugar de uno en polvo y añadir un ciclo de aclarado extra. La ropa debe ser de algodón o mezcla de algodón y es importante evitar la ropa oclu-siva. Evitar temperaturas que provoquen sudoración. Ducharse y lavarse con un jabón suave inmediatamente después de nadar en una piscina para eliminar las sustancias químicas, seguido inmediatamente de la aplicación de un hidratante. Deben usarse cremas solares no sensibilizantes antes de la exposición al sol, y los pacientes con DA suelen tolerar mejor los productos fabricados para la cara. La exposición solar prolongada puede dar lugar a exacerbaciones debido a las pérdidas por evaporación y la sudoración. Cuando se identifica un antígeno específico que empeora la DA, la evitación del alérgeno puede ser eficaz. Si está implicado un alimento en una provocación controlada, la evitación produce una mejora clínica13. El 90 % de los alérgenos de alimentos que exacerban la DA están en la leche, el huevo, los cacahuetes, la soja, el trigo y el pescado. Las dietas de eliminación extensas son una mala idea. Incluso los pacientes con múltiples pruebas de alergia positivas pocas veces son sensibles a más de tres alimentos en la provocación. Los pacientes con IgE específica frente a alérgenos de los ácaros del polvo muestran una mejora de su DA tras emprender medidas de reducción de la exposición a ellos. Hidratación La hidratación cutánea es esencial, dado que la piel atópica muestra una mayor pérdida de agua y una menor capacidad para retenerla. Un método eficaz para mejorar la hidratación cutánea es sumergir la piel durante 10 min en agua caliente y después aplicar una sustancia oclusiva para retener el agua absorbida. Para mojar la cara y el cuello, aplique un paño húmedo caliente. Se han ido eliminando los baños con media taza de lejía por bañera para reducir las infecciones cutáneas14. Los hidratantes también desempeñan una función importante en la mejora de la hidratación cutánea. Las lociones tienen un mayor contenido de agua que las cremas, lo que reseca más la piel debido al efecto de evaporación. Como los hidratantes deben aplicarse múltiples veces al día de forma prolongada, el coste es obviamente un aspecto relevante. La vaselina es una opción barata que es especialmente eficaz como oclusiva para sellar el agua después del baño. 105

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ERRNVPHGLFRVRUJ Vendajes húmedos Estos vendajes actúan enfriando la piel, lo que proporciona una barrera frente al rascado y aumenta la penetración de los corticoesteroides tópicos15. Los vendajes húmedos son más eficaces cuando se cubren con vendajes secos o ropa, y a menudo se toleran mejor por la noche. Fototerapia El tratamiento con luz ultravioleta (UV) puede ser útil en la DA crónica recalcitrante. A algunos pacientes les resultan beneficiosas cantidades moderadas de luz solar natural. La fotoquimioterapia con metoxipsoraleno oral seguida de luz UVA puede ser útil en los pacientes con DA grave que no toleran los corticoesteroides tópicos. COM PLICACIONES Ojos: La queratoconjuntivitis atópica se caracteriza por prurito ocular bilateral, quemazón, lagrimeo y secreción mucoide. Puede provocar un deterioro visual por cicatrices corneales. El queratocono es una deformidad corneal cónica debida a un frotado persistente. El queratocono que no se trata puede llevar a la formación de cataratas subcapsulares anteriores. Manos: la dermatitis irritativa inespecífica de las manos es frecuente en la DA; se irritan por un mojado repetido. Infecciones: La DA confiere una mayor proclividad a los virus, incluidos el virus del herpes simple (VHS), el molusco contagioso y el virus del papiloma humano (VPH). Los pacientes también tienen riesgo de sufrir dermatofitosis superpuestas. S. aureus coloniza la piel de > 90 % de los pacientes con DA, comparado con el 5 % de los sujetos normales. Esto puede dar lugar a pustulosis estafilocócicas recurrentes, pero las infecciones invasoras por S. aureus son infrecuentes. BIBLIOGRAFÍA 1. Boguniewicz M, Leung DY. Atopic Dermatitis. In: Adkinson N, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2009:1083–1103. 2. Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:925–931. 3. Sugiura H, Umemoto N, Deguchi H, et al. Prevalence of childhood and adolescent atopic dermatitis in a Japanese population: comparison with the disease frequency 106

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ERRNVPHGLFRVRUJ examined 20 years ago. Acta Derm Venereol. 1998;78:293–294. 4. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2002;347:1151–1160. 5. Sampson HA, McCaskill CC. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr. 1985;107:669–675. 6. Irvine AD, McLean WH, Leung DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N Engl J Med. 2011;365:1315–1327. 7. Hubiche T, Ged C, Benard A, et al. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLG genotypes in a French atopic dermatitis cohort. Acta Derm Venereol. 2007;87:499– 505. 8. Brandt EB, Sivagrasad U. Th2 cytokines and atopic dermatitis. J Clin Cell Immunol. 2011;2:1–25. 9. Jariwala SP, Abrams E, Benson A, et al. The role of thymic stromal lymphopoietin in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2011;41:1515– 1520. 10. Peserico A, Städtler G, Sebastian M, et al. Reduction of relapses of atopic dermatitis with methylprednisolone aceponate cream twice weekly in addition to maintenance treatment with emollient: a multicentre, randomized, double-blind, controlled study. Br J Dermatol. 2008;158:801–807. 11. Hung SH, Lin YRT, Chu CY, et al. Staphylococcus colonization in atopic dermatitis treated with fluticasone or tacrolimus with or without antibiotics. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98:51–56. 12. Gollnick H, Kaufmann R, Stough D, et al. Pimecrolimus cream 1% in the longterm management of adult atopic dermatitis: prevention of flare progression. A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2008;158:1083–1093. 13. Schmitt J, Schäkel K, Schmitt N, et al. Systemic treatment of severe atopic eczema: a systemic review. Acta Derm Venereol. 2007;87:100–111. 14. Huang JT, Abrams M, Tlougan B, et al. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009;123:e808–e814. 15. Devillers AC, Oranie AP. Efficacy and safety of ‘wet-wrap’ dressings as an intervention treatment in children with severe and/or refractory atopic dermatitis: a critical review of the literature. Br J Dermatol. 2006;154:579–585.

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PRINCIPIOS GENERALES La dermatitis de contacto es una erupción eccematosa que aparece después de que la piel haya estado en contacto con una sustancia desencadenante. La sustancia puede dañar directa o indirectamente la piel Hay dos categorías de dermatitis de contacto, que son la dermatitis de contacto irritativa (DCI) y la dermatitis de contacto alérgica (DCA). Definiciones La DCI se debe a un daño directo de la piel y en ella no participan mecanismos inmunitarios. Las sustancias típicas que llevan a la producción de este exantema son los ácidos, las bases y la exposición a un ambiente húmedo continuo, los jabones y los detergentes. La DCA es una reacción de mecanismo inmunitario que exige una exposición inicial a una sustancia. La causa más frecuente son las plantas del género Rhus (hiedra venenosa, roble venenoso, zumaque venenoso). Epidemiología La prevalencia de DCA en la población general es del 20 %1. La DCA ocupacional tuvo una prevalencia durante 12 meses de 1 700 por cada 100 000 trabajadores en un estudio2. Fisiopatología La DCA se debe a una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (v. cap. 2) en la que intervienen linfocitos T. Al contrario que muchas enfermedades alérgicas, la DCA desencadena una respuesta de tipo TH1. Hay dos fases, una fase de sensibilización y una fase de desencadenamiento. Fase de sensibilización: La sensibilización comienza cuando un antígeno tópico entra en contacto con la piel. Las moléculas < 500 Da son las que habitualmente producen DCA porque la sustancia desencadenante debe ser lo suficientemente pequeña para atravesar la capa córnea de la piel y entrar en su interior3. Una vez que el antígeno penetra en la piel, entra en contacto con las células de Langerhans u otras células presentadoras de antígeno. Las células de Langerhans pasan a través del sistema linfático a los ganglios linfáticos locales, donde se enfrentan a los linfocitos T cooperadores3. Los linfocitos T proliferan entonces por medio de una expansión clonal y finalmente crean linfocitos T memoria. La producción de linfocitos T memoria puede tardar de 4 a 7 días y un sujeto puede 108

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ERRNVPHGLFRVRUJ permanecer sensibilizado durante varios años. Fase de desencadenamiento: La fase de desencadenamiento comienza cuando los pacientes se reexponen al alérgeno, lo que da lugar a la activación de linfocitos T CD4+ sensibilizados locales. Se activan varios mediadores proinflamatorios como la interleucina (IL) 1, la IL-2 y el interferón (IFN) γ, lo que lleva a la atracción quimiotáctica de los macrófagos, los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos a la zona de la exposición. Esto provoca la erupción eccematosa típica asociada a una dermatitis de contacto. Factores de riesgo Los pacientes que tienen antecedentes de dermatitis atópica o DCI tienen un mayor riesgo de sufrir una DCA. Además, los pacientes con DCA tienen un mayor riesgo de sufrir una DCI en su ambiente laboral. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis El síntoma más frecuente del paciente que presenta una DCA es el prurito. Muchos pacientes presentan una erupción eritematosa que progresa a pápulas tras entrar en contacto con el alérgeno. Los síntomas suelen surgir de 4 a 72 h después de la exposición al alérgeno. El médico debe investigar en qué período de tiempo apareció o cambió la erupción, dónde tuvo lugar antes y si mejoró cuando estaba de vacaciones o lejos del trabajo o del hogar. Es necesaria una revisión exhaustiva del trabajo, los viajes y los antecedentes sociales y médicos para identificar cualquier posible exposición a alérgenos frecuentes. Esto debe incluir cualquier actividad de ocio en la que haya participado el paciente. Hay varios alérgenos que causan con frecuencia DCA y son los siguientes: hiedra venenosa, níquel, perfumes, látex, parafenilendiamina (que se encuentra en tintes y en gomas) y neomicina2. Exploración física La DCA puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. Las zonas de piel finas como los párpados, el cuello y los genitales son las más proclives a la DCA. Las zonas que son más resistentes a la sensibilización son las palmas, las plantas y el cuero cabelludo. La manifestación más característica de la erupción es que aparece en la zona de contacto con el alérgeno. 109

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ERRNVPHGLFRVRUJ El aspecto de la erupción depende del momento de la presentación. Al principio aparece una zona de eritema seguida de la erupción de pápulas o vesículas. Finalmente la vesícula involuciona y aparecen una costra y una descamación. Los pacientes que se exponen de forma continua a un antígeno presentan liquenificación, fisuras dolorosas y engrosamiento de la piel. Es muy importante observar la distribución y el patrón de la erupción en la exploración física, ya que proporcionan pistas sobre qué alérgeno contribuye a la erupción. La erupción eccematosa localizada en los pabellones auriculares o las muñecas indica una posible alergia al níquel que se encuentra en la bisutería. Las erupciones con un patrón lineal suelen deberse a la hiedra venenosa. La afectación de la cabeza y del cuello indica una posible alergia a cosméticos, tintes capilares o sustancias relajantes. Si la erupción sólo se encuentra en zonas donde está en contacto la ropa, esto indica una reacción a un alérgeno que se encuentra en los productos textiles. La ropa interior y el calzado contienen goma y los pacientes tendrán erupciones localizadas en estas zonas. Los medicamentos administrados por vía sistémica tienen reactividad cruzada con los administrados por vía tópica, lo que lleva a una DCA generalizada. Diagnóstico diferencial Otros trastornos que pueden tener un aspecto análogo a la DCA son2: Dermatitis seborreica. Eccema numular. Eccema dishidrótico. Dermatitis atópica (v. cap. 10). DCI. Pruebas diagnósticas Las pruebas del parche pueden ayudar en el diagnóstico de la DCA. Las pruebas del parche consisten en colocar uno o varios parches que contienen una pequeña cantidad del alérgeno sobre la espalda del paciente. Los preparados comerciales para las pruebas del parche usan cantidades de alérgeno que no se consideran irritantes. Tras un mínimo de 48 h y un máximo de 7 días, se retira el parche y se evalúa el grado de inflamación (si la hay). Una prueba del parche positiva es aquella donde hay signos de inflamación en la zona del parche e indica que el paciente se ha sensibilizado al alérgeno. Los resultados de una prueba del parche deben interpretarse en el contexto de la anamnesis del paciente. A menudo la sustancia desencadenante sospechosa no está disponible para la prueba 110

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ERRNVPHGLFRVRUJ del parche. En estos casos, la eliminación del desencadenante del ambiente del paciente puede ser diagnóstica y terapéutica. TRATAM IENTO El tratamiento de primera línea de la DCA es identificar y evitar el alérgeno desencadenante. Hay varios medicamentos tópicos que se usan para tratar los síntomas. Medicamentos La DCA localizada aguda en el cuerpo puede tratarse con cremas de corticoesteroides tópicas como triamcinolona o clobetasol. Los esteroides tópicos en crema son preferibles porque tienen un efecto más secante que las pomadas3. Hay que tener precaución al usar corticoesteroides tópicos, ya que pueden adelgazar la piel. Los corticoesteroides sistémicos deben considerarse en los casos graves de DCA que afecten a grandes zonas de piel. Los antihistamínicos orales pueden ser necesarios durante los primeros días de tratamiento con corticoesteroides sistémicos o tópicos, especialmente en los pacientes que tienen dificultades para dormir debido a un prurito intenso. Todos estos medicamentos son tratamientos sintomáticos. Para evitar la aparición de la erupción, el paciente debe evitar las sustancias desencadenantes. Otros tratamientos no farmacológicos Las compresas húmedas frías pueden proporcionar un efecto calmante en las zonas que exudan3. Los baños de avena pueden ayudar en el control sintomático de la DCA que afecta a grandes zonas de la piel3. Deben utilizarse lociones antipruriginosas secantes como la loción de calamina en la DCA localizada. Los antihistamínicos y los anestésicos tópicos deben evitarse, dado que pueden sensibilizar. BIBLIOGRAFÍA 1. Gotthard C, Anderson EA. New aspects in allergic contact dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:428–432. 2. Usatine RP, Riojas M. Diagnosis and management of contact dermatitis. Am Fam Physician. 2010;82:249–255. 111

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ERRNVPHGLFRVRUJ 3. Rietschel RP, Fowler JF, eds. Fischer’s Contact Dermatitis, 6th ed. Lewiston, NY: BC Decker Inc, 2008.

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PRINCIPIOS GENERALES Las enfermedades oculares alérgicas pueden considerarse un espectro de entidades que van desde un prurito y enrojecimiento leves asociados a una conjuntivitis alérgica estacional a una ceguera secundaria a una queratoconjuntivitis atópica. Definición Inflamación de las conjuntivas, la membrana transparente que cubre la esclerótica y los párpados en la que interviene la inmunoglobulina E (IgE). Clasificación Los trastornos oculares alérgicos pueden clasificarse como sigue1: Conjuntivitis alérgica estacional (CAE) Queratoconjuntivitis vernal (QCV), palpebral o límbica Queratoconjuntivitis atópica (QCA) Conjuntivitis papilar gigante (CPG) Epidemiología Alrededor del 20-30 % (60-90 millones de personas) de la población estadounidense sufre una enfermedad ocular alérgica. Etiología Predisposición génica para la atopia y la formación de IgE específica tras la exposición a alérgenos ambientales. Fisiopatología La CAE es el prototipo de grupo de enfermedades que comienzan como una interacción entre el antígeno y el anticuerpo IgE sobre la superficie de los mastocitos conjunti-vales2. El alérgeno se une a dos moléculas de IgE, lo que crea un dímero (entrecruzamiento) que inicia la cadena de reacciones sobre la membrana plasmática del mastocito. El entrecruzamiento de la IgE provoca la liberación de mediadores preformados (p. ej., histamina) y de mediadores recién formados que se generan mediante el metabolismo del ácido araquidónico (AA). El metabolismo del AA produce prostaglandinas a través de la vía de la ciclooxigenasa y leucotrienos a través de la vía de la lipooxigenasa. La superficie conjuntival contiene receptores H1 y H2 para la histamina. La unión de la histamina al receptor H1 provoca prurito ocular. La unión de la histamina a los receptores H2 produce una vasodilatación de los 113

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ERRNVPHGLFRVRUJ vasos conjuntivales Otros mediadores: Los eosinófilos liberan proteína principal básica, cuya toxicidad se ha demostrado para el epitelio. Los linfocitos liberan interleucinas que participan en un mayor reclutamiento de células inflamatorias y en su liberación de mediadores inflamatorios. Se han demostrado alteraciones del linfocito T en la QCA (TH1) y la QCV (TH2). Factores de riesgo CAE: Antecedentes familiares de atopia. El 70 % de los pacientes tienen una enfermedad atópica asociada, como rinitis alérgica, asma o dermatitis atópica. QCV: Suele observarse en niños de 4 a 18 años. Los niños se ven afectados con más frecuencia que las niñas. Los sujetos afectados suelen vivir en climas ventosos y cálidos. Fuertes antecedentes familiares de enfermedad atópica. QCA: La enfermedad crónica suele observarse en pacientes de 50-60 años. Antecedentes prolongados de eccema o dermatitis atópica. CPG: Trastorno inflamatorio crónico. Materiales exógenos producen una inflamación crónica en la superficie conjuntiva tarsal. La mayoría de los casos son secundarios al uso de lentes de contacto blandas, pero pueden estar originados por prótesis oculares o por las suturas de nailon usadas en las intervenciones quirúrgicas oftálmicas. Trastornos asociados Rinitis alérgica Asma DIAGNÓSTICO El diagnóstico puede hacerse obteniendo con atención la anamnesis y realizando pruebas epicutáneas con alérgenos ambientales para confirmar o excluir la presencia de una sensibilización alérgica. Debe realizarse la exploración física de los ojos, incluida la evaluación de los párpados, las conjuntivas y la calidad de la lágrima que se forma, y la exploración con lámpara 114

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ERRNVPHGLFRVRUJ de hendidura. Cuadro clínico Anamnesis CAE: Enrojecimiento y prurito ocular bilateral asociados a lagrimeo y quemazón. En ocasiones puede haber una respuesta unilateral cuando el ojo ha tenido contacto con el alérgeno a través de la mano (p. ej., epitelio de gato). QCV: Habitualmente un niño acudirá con un prurito grave asociado a una secreción mucosa filamentosa. Los casos graves pueden acompañarse de fotofobia, dolor y reducción de la agudeza visual. QCA: prurito crónico todo el año; asociado a quemazón, sensibilidad a la luz, lagrimeo y enrojecimiento crónico de los ojos. CPG: Los pacientes se quejan de irritación crónica, enrojecimiento y prurito. Se reduce el tiempo en que se pueden llevar las lentes de contacto. Aumenta la secreción de moco asociado a dolor, lagrimeo y enrojecimiento conjuntival. Exploración física CAE: Tejido periocular edematoso y eritematoso. Conjuntivas con quemosis de leve a moderada con secreción mucosa en la película lagrimal. La córnea se ve afectada pocas veces. QCV: Párpado superior edematoso y ptósico. La exploración corneal puede revelar infiltrados superficiales y, en casos graves, úlceras en escudo, que son anomalías epiteliales con depósitos de material en forma de placa en la base, localizados en el centro justo por encima del eje visual. QCV palpebral: La superficie del tarso superior presenta papilas en empedrado elevadas y grandes, que son patognomónicas de la enfermedad. Las papilas aparecen inyectadas y suelen tener bandas de moco que discurren en las hendiduras. QCV límbica: La eversión del párpado revela puntos de Horner, también llamados manchas de Trantas. 115

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ERRNVPHGLFRVRUJ Se trata de agregados de eosinófilos y en la observación macroscópica aparecen como elevaciones gelatinosas con inclusiones blanquecinas localizadas en el limbo. QCA: Cambios eccematoides en los párpados superior e inferior, induración, eritema y descamación. La exploración con una lámpara de hendidura revela tapones notables en los orificios de las glándulas de Meibomio con secreciones purulentas y una película de lagrimal precorneal concurrente de escasa calidad. La conjuntiva bulbar puede mostrar una hiperemia de leve a moderada y cambios compatibles con una queratoconjuntivitis seca (QCS) (ojo seco). Los casos graves pueden dar lugar a una fibrosis subepitelial conjuntival y a la formación del simbléfaron. Las superficies de la conjuntiva tarsal suelen revelar una hiperemia de leve a moderada. La afectación corneal en la QCA puede variar en función de la gravedad de la enfermedad. En las formas leves, la córnea puede mostrar un punteado mínimo que se tiñe con fluoresceína. Los casos graves muestran una irregularidad grave de la superficie con desecación epitelial asociada a una neovascularización corneal, queratinización y cicatriz. CPG: La exploración puede revelar mínimos trastornos. Pueden aparecer una hiperemia y papilas gigantes por el traumatismo crónico de las superficies conjuntivales tarsales superiores. Las papilas son el resultado del depósito crónico de colágeno y tienden a distribuirse de forma más uniforme y a ser de menor tamaño y más planas que las que se observan en el aspecto en empedrado de los pacientes con QCV. Con la progresión de la enfermedad, la córnea puede mostrar una queratitis punteada difusa o incluso abrasiones epiteliales corneales. Diagnóstico diferencial Conjuntivitis vírica3: Suele caracterizarse por un enrojecimiento ocular unilateral de comienzo agudo asociado a un ganglio linfático preauricular. Los pacientes se quejan de molestias palpebrales con una secreción de transparente a mucopurulenta. La exploración de las conjuntivas tarsales revela un aspecto folicular. La infección se propaga a menudo al otro ojo de 3 a 9 días después. Puede haber una infección respiratoria superior concurrente. Conjuntivitis bacteriana: 116

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ERRNVPHGLFRVRUJ Suele caracterizarse por un enrojecimiento ocular unilateral o bilateral de comienzo agudo asociado a eritema palpebral. Los pacientes se quejan de molestias en los párpados con una secreción purulenta de amarilla a verdosa. La exploración de las conjuntivas tarsales revela un aspecto papilar. Conjuntivitis por clamidias: Caracterizada habitualmente por un enrojecimiento leve unilateral o bilateral de comienzo crónico e indolente durante al menos 6 semanas. La exploración de las conjuntivas tarsales revela un aspecto mixto folicular y papilar. No infecciosa: Dermatitis de contacto. Dermatitis de contacto alérgica causada por fármacos. QCS, síndrome del ojo seco. Disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM), blefaritis. TRATAM IENTO Identifique y elimine el alérgeno causal. Se ha de impedir que los alérgenos circulantes interaccionen con los mastocitos conjuntivales. Diluya la carga de antígeno con lágrimas artificiales. Inmunoterapia. Suprima la inflamación celular y extracelular con enrojecimiento (dilatación vascular) y quemosis (edema) usando vasoconstrictores, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticoesteroides. Se ha de reducir y evitar el prurito asociado al enrojecimiento usando fármacos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos (v. tabla 12-1)4. Reduzca el prurito usando antihistamínicos H1. Para la CPG en concreto, suspenda el uso de lentes de contacto durante 4-6 semanas. M EDICAM ENTOS Conjuntivitis alérgica estacional De primera línea Fármacos tópicos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos. De segunda línea Antagonistas selectivos H1 tópicos. Estabilizadores tópicos del mastocito.

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ERRNVPHGLFRVRUJ AINE tópicos. Antihistamínicos y descongestionantes tópicos (sin receta). De tercera línea Colirios de corticoesteroides.

Corticoesteroides sistémicos (pocas veces son necesarios). Queratoconjuntivitis vernal De primera línea Fármacos tópicos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos. Estabilizadores tópicos del mastocito. De segunda línea Antagonistas selectivos H1 tópicos. AINE tópicos. Corticoesteroides tópicos. De tercera línea Antihistamínicos sistémicos. En ocasiones son precisos estímulos cortos de corticoesteroides sistémicos. Queratoconjuntivitis atópica De primera línea Fármacos tópicos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos. Corticoesteroides tópicos. Ciclosporina A tópica. Colirios y pomadas de antibióticos si hay abrasiones corneales o queratitis. Lágrimas artificiales; considere preparados sin conservantes. De segunda línea Antibióticos sistémicos: Doxiciclina, 100 mg dos veces al día. Minociclina, 100 mg dos veces al día. Antihistamínicos sistémicos. Productos de higiene palpebral con champú infantil. Conjuntivitis papilar gigante De primera línea 118

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ERRNVPHGLFRVRUJ Fármacos tópicos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos. Estabilizadores tópicos del mastocito. AINE tópicos. De segunda línea Corticoesteroides tópicos. Dermatitis atópica de contacto de los párpados De primera línea Crema de hidrocortisona al 1 % para la piel palpebral. Inhibidores tópicos de la calcineurina para la piel palpebral (p. ej., pomada de pimecrolimús y de tacrolimús). Crema lubricante sin perfume para la piel palpebral. Crema hidratante. De segunda línea Si existe afectación conjuntival: Fármacos tópicos duales estabilizadores del mastocito y antihistamínicos. AINE tópicos. Corticoesteroides tópicos. Otros tratamientos Identificación y evitación de alérgenos. Compresas frías. Irrigación con lágrimas artificiales. Inmunoterapia con alérgenos. CONSIDERACIONES ESPECIALES Los pacientes a los que se va a tratar con colirios de corticoesteroides deben someterse a una vigilancia oftalmológica estrecha para detectar un aumento de la presión intraocular, úlceras corneales y cataratas. Los aspectos más importantes del tratamiento de la enfermedad alérgica ocular son una anamnesis cuidadosa y la realización de un diagnóstico diferencial. Excluir otras causas de enrojecimiento y prurito ocular. DERIVACIÓN Evaluación alergológica o inmunológica para excluir o confirmar una enfermedad mediada por IgE. Evaluación oftalmológica. 119

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ERRNVPHGLFRVRUJ BIBLIOGRAFÍA 1. Berdy GJ, Berdy SS. Ocular allergic disorders: disease entities and differential diagnoses. Curr Allergy Asthma Rep. 2009;9:297–303. 2. Ono SJ, Abelson MB. Allergic conjunctivitis: update on pathophysiology and prospects for future treatment. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:118–122. 3. Bielory L. Differential diagnoses of conjunctivitis for clinical allergist immunologists. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98:105–115. 4. Berdy GJ, Spangler DL, Bensch G, et al. A comparison of the relative efficacy and clinical performance of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and ketotifen fumarate 0.025% ophthalmic solution in the conjunctival antigen challenge model. Clin Ther. 2000;22:826–833.

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PRINCIPIOS GENERALES La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad multiorgánica de comienzo rápido y potencialmente mortal1. La anafilaxia es una urgencia médica. Epidemiología Se calcula que se producen 700 reacciones anafilácticas mortales al año en Estados Unidos. Lamentablemente, en muchos de estos casos no se administró epinefrina. La incidencia es de 50-200 episodios/100 000 personas/año. La prevalencia a lo largo de la vida es del 0,05-2 %2. Se desconoce la verdadera incidencia debido a un diagnóstico insuficiente y a que muchos casos no se comunican. Etiología Generalmente, las causas de la anafilaxia se dividen en mecanismos dependientes de la inmunoglobulina E (IgE) y mecanismos independientes de la IgE (antes llamadas anafilactoides)3. Los mecanismos en los que interviene la IgE son: Medicamentos (v. cap. 14) Picaduras y mordeduras de insectos (v. cap. 15) Alimentos (v. cap. 16) Látex (v. cap. 17) Inmunoterapia con alérgenos (v. cap. 21) Otros (p. ej., líquido seminal) Mecanismos independientes de la IgE: Medios de contraste radiográficos (v. cap. 14) Opiáceos Vancomicina Ácido acetilsalicílico/fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Intoxicación por pescados escombroides Hemoderivados (p. ej., en pacientes con déficit de inmunoglobulina A) Causa idiopática La mastocitosis también puede manifestarse con anafilaxia. Fisiopatología La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad de tipo I o inmediata (v. cap. 2). 121

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ERRNVPHGLFRVRUJ Se debe al entrecruzamiento por los alérgenos de IgE específicas frente al alérgeno unidas a la superficie de los mastocitos y los basófilos, lo que lleva a la liberación de mediadores químicos preformados y recién sintetizados4. El entrecruzamiento promueve la liberación inmediata (5-30 min) de mediadores preformados asociados a los gránulos: histamina, triptasa, carboxipeptidasa A, quimasa y proteoglucanos. Además, se sintetizan nuevos mediadores: prostaglandinas, leucotrienos, esfingosina 1-fosfato, factor activador de las plaquetas y las citocinas interleucina (IL) 6, IL-33 y factor de necrosis tumoral (TNF) α en un período de 2-6 h. Otros mecanismos son los productos de la escisión del complemento (C3a, C4a, C5a) y la activación del sistema de contacto de la bradicinina. Factores de riesgo Antecedente de anafilaxia previa. La exposición parenteral al antígeno se asocia a un mayor riesgo de anafilaxia que su ingestión. Exposición intermitente al antígeno. Exposición en dosis altas. En niños < 15 años de edad, los varones tienen mayor riesgo. En los adultos son las mujeres las que tienen el mayor riesgo. Los adultos tienen un mayor riesgo de anafilaxia debida a penicilina e himenópteros, mientras que los niños tienen un mayor riesgo de anafilaxia causada por alimentos. La atopia no parece incrementar el riesgo de anafilaxia, pero puede colocar a un sujeto en riesgo de expresiones más graves de esta, incluida la muerte. El tratamiento β-bloqueante pone al sujeto en riesgo de sufrir una anafilaxia de mayor gravedad y puede dificultar la reanimación. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la anafilaxia son muy variables. Los signos y los síntomas son cualquier combinación de los siguientes (enumerados en orden de frecuencia) con una intensidad de leve a muy intensa de la reacción5. Cutáneas (80-90 %): enrojecimiento, urticaria, angioedema y prurito. Respiratorias (hasta el 70 %): rinorrea y estornudos, tos, asfixia, estridor, sibilancias, broncoespasmo y edema laríngeo. Cardiovasculares (hasta el 45 %): hipotensión, taquicardia, arritmias, infarto de miocardio y síncope. Digestivas y genitourinarias (hasta el 45 %): dolor cólico abdominal o uterino, diarrea, náuseas y vómitos. 122

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ERRNVPHGLFRVRUJ Aunque los síntomas cutáneos son frecuentes en la anafilaxia, no son necesarios para confirmar el diagnóstico. De forma análoga, puede no haber hipotensión (tabla 13-1)1. Los síntomas suelen comenzar a los pocos minutos de la exposición al antígeno, aunque en raras circunstancias pueden retrasarse durante horas. La mediana de tiempo hasta los síntomas o el choque cardiovascular es de 30 min en el caso de la exposición a los alimentos y de 5 min para los fármacos administrados por vía parenteral6. Debe considerarse un diagnóstico de anafilaxia cuando aparezcan síntomas agudos en dos sistemas orgánicos, especialmente en el contexto de una exposición a un posible antígeno provocador. Si el paciente tiene una alergia conocida a un alérgeno particular, la hipotensión tras la exposición a ese antígeno es suficiente para establecer el diagnóstico de anafilaxia. Puede producirse una reacción tardía en algunos sujetos (reacción bifásica), que lleve a la recidiva de los síntomas 4-8 h después del primer acontecimiento. La anafilaxia prolongada, que requiere muchas horas de reanimación activa, se produce en hasta el 28 % de los pacientes7. Los factores de riesgo de la anafilaxia prolongada son la ingestión oral del alérgeno, el comienzo de los síntomas más de 30 min después de la exposición al estímulo y el hecho de que no se haya administrado epinefrina.

Los episodios recurrentes de anafilaxia sin una causa conocida aconsejan considerar otros diagnósticos. La mastocitosis sistémica (v. cap. 19) puede presentarse con anafilaxia recurrente. La triptasa total estará elevada de forma persistente incluso cuando el paciente no manifieste síntomas. Si se excluyen otros diagnósticos, hay que considerar la anafilaxia idiopática. La anafilaxia idiopática es un diagnóstico de exclusión sin factor causal identificado y se considera el resultado de una activación no inmunitaria del mastocito. El cuadro clínico y el tratamiento son los mismos que los de la anafilaxia debida a alérgenos desconocidos. En los pacientes que tienen más de seis episodios al año puede considerarse emplear un tratamiento de mantenimiento con prednisona. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la anafilaxia se presenta en la tabla 13-2. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio Si se duda del diagnóstico de anafilaxia, es posible medir la concentración sérica de β123

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ERRNVPHGLFRVRUJ triptasa tras la estabilización del paciente. Los estudios han demostrado que lasconcentraciones altas de β-triptasa se corresponden con una liberación aguda de me diadores. En el caso de una anafilaxia por picadura de insecto, las concentraciones sanguíneas de β-triptasa son máximas a los 15-120 min de la anafilaxia y disminuyen con una semivida de 1,5-2,5 h8. Las concentraciones de β-triptasa se llegan a medir incluso durante 8 h después de la posible reacción anafiláctica. Las concentraciones pueden no estar elevadas en la anafilaxia mediada por alimentos. Técnicas diagnósticas Pruebas cutáneas A los pacientes se les remite a menudo a un alergólogo después de un episodio de posible anafilaxia. Si una anamnesis cuidadosa revela la causa, puede confirmarse con pruebas cutáneas, de laboratorio o de provocación (v. cap. 8). Sin embargo, las pruebas cutáneas no son fiables hasta 4-6 semanas después de un episodio de anafilaxia debido a la desgranulación del mastocito. Un solo episodio de anafilaxia sin antígeno causal obvio por anamnesis no hace aconsejable la realización de pruebas cutáneas o de laboratorio aleatorias. Las pruebas de laboratorio de detección de IgE específica frente a los antígenos pueden realizarse inmediatamente después de un episodio de anafilaxia, pero son menos sensibles que las pruebas cutáneas. TRATAM IENTO Independientemente de la gravedad, todos los episodios anafilácticos exigen tratamiento y observación, ya que una reacción leve puede progresar rápidamente hacia una más grave. Para el tratamiento agudo, la primera evaluación es fundamental con el fin de reconocer los síntomas e instituir de inmediato el tratamiento (fig. 13-1). La primera línea de tratamiento es la epinefrina y debe administrarse inmediatamente (fig. 13-1)9. El paciente puede precisar una reanimación cardiopulmonar para ayudar a las vías respiratorias y mantener una oxigenación y circulación adecuadas. El tratamiento también abarca pasos dirigidos a controlar el riesgo a largo plazo. Debe prepararse al paciente para las urgencias con un plan de acción urgente de la anafilaxia (v. www.aaaai.org), un autoinyector y una identificación médica. Ejerza las acciones pertinentes para reducir el riesgo a largo plazo: evalúe y trate trastornos asociados (asma, enfermedad cardiovascular, mastocitosis y otros); 124

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ERRNVPHGLFRVRUJ considere la búsqueda de medicamentos que contengan un β-bloqueante no selectivo y evite los alérgenos conocidos (v. más información en www.foodallergy.org, www.latexallergyre-sources.org y www.aaaai.org). Considere la inmunomodulación específica del alérgeno y la inespecífica. La específica del alérgeno comprende la inmunoterapia con veneno de insectos y la desensibilización frente a antibióticos β-lactámicos, AINE y otros. En la anafilaxia idiopática considere el tratamiento con glucocorticoesteroides. Medicamentos Epinefrina La epinefrina es el único medicamento conocido que puede evitar o revertir la obstrucción del flujo aéreo en las vías respiratorias superior e inferior y el choque cardiovascular. FIGURA 13-1 Tratamiento de la anafilaxia.

Se ha descrito que la no inyección de epinefrina en el momento adecuado puede provocar la muerte6. No hay ninguna contraindicación absoluta para su uso. Debe administrarse inmediatamente usando una dosis de 0,3-0,5 mg i.m. (0,3-0,5 ml de una solución 1:1 000) preferentemente en la zona anterolateral del muslo o en la extremidad superior (deltoides). La dosis de epinefrina puede repetirse a intervalos de 5 min cuando sea necesario. Pueden ser necesarias dosis menores en ancianos (0,2 mg). En los niños, la dosis es de 0,01 mg/kg (1:1 000) i.m. hasta un máximo de 0,5 mg con repetición de la dosis cada 5 min si es necesario. Pueden ser precisas dosis mayores en pacientes que reciben β-bloqueantes. Puede necesitarse glucagón (bolo de 1-2 mg i.v.) en estos pacientes. Puede ser necesaria la administración a través de una vía central (3-5 ml de una solución a 1:10 000) o a través de un tubo endotraqueal (3-5 ml de una solución a 1:10 000 diluida en 10 ml de solución salina normal) en casos de hipotensión grave o insuficiencia respiratoria. Puede ser precisa un infusión continua de epinefrina al 1:10 000 en pacientes con síntomas prolongados. Los posibles riesgos de la epinefrina i.v. son la isquemia miocárdica y el infarto, las arritmias y las crisis hipertensivas. Puede administrarse un bolo de 100 μg/70 kg en un período de 5-10 min (concentración 1:10 000). Una infusión continua de 1-5 (μg/min)/70 kg suele ser suficiente para mantener la perfusión sistémica. 125

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ERRNVPHGLFRVRUJ Glucocorticoesteroides Los glucocorticoesteroides no tienen un efecto inmediato y su uso se considera en la actualidad complementario. Los glucocorticoesteroides tienen la capacidad teórica de evitar la recidiva de los síntomas, lo cual se basa en el tratamiento del asma aguda y la eliminación de la respuesta de fase tardía. Sin embargo, no se ha demostrado su capacidad de impedir una reacción anafiláctica bifásica en ningún estudio controlado. Antihistamínicos Los antihistamínicos tampoco tendrán un efecto inmediato, pero acortarán la duración de los síntomas. La difenhidramina puede administrarse por vía i.v. (25-100 mg en 5-10 min), i.m. o v.o. Puede administrarse cada 6 h durante 24-48 h después de la reacción. También pueden añadirse antagonistas H2 (es decir, ranitidina o cimetidina)10. Broncodilatadores En los pacientes con asma que presentan sibilancias asociadas a anafilaxia, la epinefrina sigue siendo la primera línea de tratamiento. Sin embargo, si las sibilancias persisten, pueden considerarse broncodilatadores como el salbutamol (nebulizado cada 20 min o de forma continua) o la teofilina. Tratamientos no farmacológicos Tratamiento de las vías respiratorias El tratamiento de las vías respiratorias puede exigir una intubación endotraqueal si se produce un estridor grave o una insuficiencia respiratoria. La epinefrina racémica puede ser útil para tratar el edema laríngeo. Si el edema laríngeo es grave y no responde de inmediato a la epinefrina, considere la cricotiroidotomía o la traqueotomía. Expansión del volumen Puede producirse un tercer espacio significativo de líquido en la anafilaxia y reducirse el volumen intravascular hasta un 50 %. La expansión del volumen con líquidos i.v., comenzando con un bolo de 500-1 000 ml, debe ajustarse a la presión arterial y a la diuresis. Las soluciones de coloides, como la albúmina, pueden ser beneficiosas en casos de hipotensión o choque refractario. Debe sopesarse cuidadosamente el perfil riesgobeneficio de cada solución, ya que la albúmina puede precipitar un edema pulmonar y es bastante costosa. Observación Los pacientes con reacciones leves limitadas al enrojecimiento, la urticaria, el 126

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ERRNVPHGLFRVRUJ angioedema, el dolor cólico o el broncoespasmo leve deben ser vigilados en el departamento de urgencias durante un mínimo de 6-8 h por si surge una reacción bifásica. En todas las demás reacciones se aconseja el ingreso en el hospital durante 24 h para observación. Prevención Se aconseja la prevención secundaria dirigida a la identificación y la evitación de la sustancia desencadenante. La ingestión accidental de alimentos alergénicos en forma de condimentos y alimentos preparados es un riesgo muy conocido, en particular en los niños alérgicos a los alimentos (v. cap. 16). Si se identifica un desencadenante conocido, debe proporcionarse al paciente una estrategia de evitación exhaustiva y un plan de acción. La identificación médica (es decir, un brazalete) puede ayudar a los profesionales sanitarios a reconocer pronto a los pacientes con antecedentes de anafilaxia. Los pacientes con antecedentes de anafilaxia debida a alimentos o himenópteros deben llevar epinefrina para poder administrársela en caso necesario. La desensibilización en el caso de ciertos fármacos o la inmunoterapia en el de los venenos (eficacia muy elevada, del 95-98 %) deben considerarse si no puede evitarse una futura exposición a la sustancia desencadenante. BIBLIOGRAFÍA 1. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: Summary report—Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391–397. 2. Lieberman P, Camargo CA Jr, Bohlke K, et al. Epidemiology of anaphylaxis: findings of the American College of Allergy Asthma and Immunology Epidemiology of Anaphylaxis Working Group. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:596–602. 3. Decker WW, Campbell RL, Manivannan V, et al. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:1161–1165. 4. Peavy RD, Metcalfe DD. Understanding the mechanisms of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:310–315. 5. Lieberman PL. Anaphylaxis. In: Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et al., eds. Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc., 2009: 1027–1049. 6. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy. 2000;30:1144–1150. 127

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ERRNVPHGLFRVRUJ 7. Stark BJ, Sullivan TJ. Biphasic and protracted anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1986;78:76–83. 8. Schwartz LB, Irani AA. Serum tryptase and the laboratory diagnosis of mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:641–657. 9. Simons FE. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:S402–S407. 10. Ring J, Behrendt H. H1- and H2-antagonists in allergic and pseudoallergic diseases. Clin Exp Allergy. 1990;20:43–49.

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones Una alergia o hipersensibilidad a un fármaco es un tipo de reacción adversa farmacológica (RAF). Una RAF es una respuesta no deseada ni intencionada que se produce cuando se administra un fármaco con un objetivo adecuado. La hipersensibilidad debe utilizarse para describir objetivamente síntomas o signos reproducibles iniciados por la exposición a un estímulo definido en una dosis tolerada por las personas normales1. La alergia es una reacción de hipersensibilidad iniciada por mecanismos inmunitarios específicos1. Esto puede referirse a una reacción en la que interviene la inmunoglobulina E (IgE) o los linfocitos T. Clasificación Las RAF pueden dividirse en dos grupos: reacciones adversas predecibles e impredecibles. Las reacciones adversas predecibles son las más frecuentes y a menudo dependen de la dosis y se relacionan con la farmacocinética del medicamento. Son ejemplos de ellas la sobredosis, los efectos adversos conocidos (p. ej., las náuseas con la codeína), los efectos indirectos (p. ej., infección por Clostridium difficile debida a la administración de clindamicina por una infección cutánea) y las interacciones entre fármacos. Las reacciones adversas impredecibles no suelen depender de la dosis y no se relacionan con la farmacocinética del fármaco. Las reacciones adversas inmunitarias pueden producirse por diversos mecanismos. Suelen ocurrir tras la reexposición al fármaco responsable. Las seudorreacciones alérgicas, antes llamadas reacciones anafilactoides, se deben a la desgranulación de los mastocitos independiente de la IgE. Epidemiología Un metaanálisis realizado a partir de estudios llevados a cabo en Estados Unidos entre 1966 y 1996 mostró que el 15,1 % de los pacientes hospitalizados experimentaron una RAF y que el 3,1-6,2 % de los ingresos hospitalarios se debieron a ella2. La mortalidad global por RAF es del 0,14-0,32 %3. Las reacciones farmacológicas alérgicas son responsables del 6-10 % de todas las RAF observadas. El riesgo de reacción alérgica es de alrededor del 1-3 % en la mayoría de los fármacos. Se estima que alrededor del 5 % de los adultos pueden ser alérgicos a 129

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ERRNVPHGLFRVRUJ uno o más fármacos4. Fisiopatología Los fármacos con una masa molecular alta (MMA), habitualmente > 4 000 Da, son lo suficientemente grandes para desencadenar una respuesta inmunitaria sin interaccionar con otras moléculas. Los fármacos de masa molecular baja (MMB), habitualmente < 1 000 Da, pueden formar enlaces covalentes con una proteína transportadora, lo que puede desencadenar entonces una respuesta inmunitaria. Esta formación fármaco-proteína se llama también complejo hapteno-transportador. En algunos casos, el metabolito de un fármaco progenitor crea la respuesta inmunitaria cuando se une a otra proteína. El fármaco progenitor se denomina prohapteno. Un nuevo concepto llamado p-i (interacciones farmacológicas de los fármacos con receptores inmunitarios) establece que un fármaco que no puede unirse de forma covalente a otra proteína aún puede desencadenar una respuesta inmunitaria. Esto se debe a una activación de los linfocitos T a través de interacciones de Van der Waals con los receptores del linfocito T o complejos de histocompatibilidad principales (MHC)5. Las reacciones inmunitarias a fármacos se producen por una respuesta inmunitaria generada frente al fármaco o el hapteno-transportador. Los diferentes mecanismos inmunitarios de la alergia a los fármacos se muestran en la clasificación de la hipersensibilidad de Gell y Coombs, tal y como se explica en el capítulo 2. Reacción de tipo I: interviene la IgE y es de inicio inmediato. Se presenta como anafilaxia, urticaria, angioedema, asma y rinitis. Reacción de tipo II: intervienen anticuerpos IgG y da lugar a una destrucción citotóxica de las células; es de comienzo tardío. Incluye citopenias inmunitarias. Reacción de tipo III: complejos IgG-antígeno con activación del complemento. Es de comienzo tardío, > 1 semana después de la exposición al fármaco. Se presenta como enfermedad del suero, vasculitis o fiebre farmacológica. Reacción de tipo IV: participan linfocitos T y tiene un comienzo tardío. Se divide en cuatro subtipos. Se presenta como dermatitis de contacto y varios exantemas. La reacción anafilactoide o «seudoalérgica» no cuenta con la intervención de la IgE, sino que se debe a la activación de los macrófagos y los basófilos. Es indistinguible en la clínica de las reacciones anafilácticas. Factores de riesgo Factores de los fármacos Tamaño y estructura. Los fármacos MMA y la capacidad de un fármaco o de su metabolito de unirse a proteínas transportadoras los hacen más inmunógenos. 130

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ERRNVPHGLFRVRUJ Vía de exposición. La administración cutánea es la más inmunógena6. La penicilina (PCN) ya no está disponible por vía tópica por esta razón. Una vez sensibilizado, la administración parenteral se asocia más a la anafilaxia que la oral. Dosis, duración y frecuencia. El aumento de estos tres factores tiene más probabilidades de desencadenar una respuesta inmunitaria que la dosis menor, la menor duración y el mayor intervalo entre tratamientos. Factores relacionados con el paciente Edad y sexo. Las mujeres se ven afectadas más que los varones. Factores génicos Atopia. Los pacientes con antecedentes de asma, rinitis alérgica o dermatitis atópica no tienen un mayor riesgo de sufrir una reacción farmacológica que la población general. Sin embargo, pueden tener un mayor riesgo de sufrir reacciones seudoalérgicas, en particular con medios de contraste radiográficos (MCR)7. Acetiladores. Una persona que es acetiladora lenta tiene un mayor riesgo de RAF, como el lupus inducido por fármacos (LIF) con la hidralazina o la procainamida. Tipo de antígeno leucocítico humano (HLA). Hay numerosos estudios que demuestran que ciertos genes del HLA se asocian a un mayor riesgo de alergia a los fármacos. Por ejemplo, el HLA-B*5701 se asocia a una reacción de hipersensibilidad al abacavir8. Ahora se busca este gen en los pacientes antes de comenzar el tratamiento con abacavir para el VIH. Antecedentes familiares de alergia a múltiples fármacos. Reacciones previas a fármacos. Enfermedades médicas coexistentes. Algunos trastornos médicos, en especial las infecciones, predisponen a un mayor riesgo de RAF. La hipersensibilidad a la trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) aparece en el 5 % de los pacientes no infectados por el VIH y en el 60 % de los infectados9. En el contexto de la infección por el virus de Epstein-Barr, la administración de ampicilina produce un exantema maculopapular casi universal10. Tratamiento médico concurrente. A los pacientes tratados con β-bloqueantes se les puede diagnosticar la reacción alérgica tarde en el curso de la misma. El bloqueo adrenérgico b puede dificultar el tratamiento. Prevención La prevención es crucial para reducir la incidencia de reacciones alérgicas a los fármacos. Es importante recetar sólo fármacos que sean esenciales. Minimizar la medicación múltiple también reduce la incidencia de reacciones alérgicas a los fármacos. Si está en duda la alergia a un fármaco, use pruebas cutáneas cuando sea posible para 131

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ERRNVPHGLFRVRUJ hacer una evaluación adicional. Una provocación progresiva ayudará a perfilar mejor si es seguro utilizar el fármaco a una dosis terapéutica. A los pacientes que han sufrido una reacción alérgica a fármacos se les debe informar de la reacción y cómo evitar una exposición adicional, incluido el fármaco y cualquier otro que pueda tener con este reactividad cruzada. El paciente puede llevar una tarjeta o un brazalete de alerta médica. Los pacientes que precisan un tratamiento con el mismo fármaco o clase de fármacos tendrán las siguientes opciones: Administrar una alternativa. Esto exige entender la estructura del fármaco desencadenante y del fármaco alternativo. Administrar un fármaco que pueda tener reactividad cruzada bajo una estrecha supervisión médica. Pueden realizarse pruebas cutáneas, si se dispone de ellas y son fiables, antes de administrar el fármaco. Si son positivas, puede estar indicada la desensibilización al fármaco Provocación con dosis graduales. Realizada por un especialista en alergia en presencia de un equipo de reanimación para minimizar el riesgo. Protocolos de pretratamiento. Los pacientes que reciben medicamentos que producen reacciones anafilactoides deben recibir premedicación con el fin de reducir la incidencia y gravedad de una reacción cuando se administre el fármaco. Llevar a cabo la desensibilización. Se usa cuando se conoce una reacción de hipersensibilidad de tipo I, o se sospecha, pero no se dispone de pruebas para evaluarlo. La prueba es realizada por un alergólogo entrenado en una zona con equipo de reanimación para la anafilaxia. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Es esencial una anamnesis exhaustiva para hacer el diagnóstico de una RAF. Las preguntas deben dirigirse a la obtención de la siguiente información: Signos y síntomas. ¿Dónde y en qué orden comenzaron, progresaron y se resolvieron los síntomas? Esquema temporal de la reacción. Desde la primera dosis de fármaco sospechoso hasta el acmé de la reacción y su resolución después de suspender el tratamiento. Objetivo del fármaco. ¿Se recetó para el tratamiento adecuado y pueden los signos y síntomas explicarse por una enfermedad actual? Otros medicamentos que esté recibiendo el paciente. Esto incluye todos los fármacos que no precisan receta y los complementos dietéticos. Exposición anterior al fármaco y otro fármaco de la misma clase o relacionada. Si es así, ¿cuándo se administró y cuál fue el resultado? Antecedentes de otras RAF. ¿Ha visto el paciente alguna vez a un alergólogo y le 132

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ERRNVPHGLFRVRUJ hicieron pruebas cutáneas? ¿Cuál fue la reacción y cuánto tiempo hace de eso? La anafilaxia se expone con detalle en el capítulo 13. Es importante recordar que las reacciones anafilactoides son indistinguibles de la anafilaxia, pero no son reacciones en las que interviene la IgE. La urticaria y el angioedema se exponen con detalle en el capítulo 9. Son un ejemplo de hipersensibilidad de tipo I y la segunda erupción cutánea provocada por fármacos más frecuente. Reacción fija a fármacos. Lesiones cutáneas que recidivan en la misma zona tras una nueva exposición al fármaco. La lesión suele ser redonda y bien perfilada. Comienza en una zona de edema, después se hace eritematosa y se oscurece hasta convertirse en una zona violácea. La lesión está elevada y no es pruriginosa. Empieza de 30 min a 8 h después de volver a exponerse al fármaco. Tras la retirada del fármaco, la lesión se resolverá en 2-3 semanas dejando una zona de descamación e hiperpigmentación. Los fármacos implicados habitualmente en las reacciones fijas son la fenolftaleína, los barbitúricos, las sulfamidas, la tetraciclina y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Enfermedad del suero. Es una reacción de hipersensibilidad de tipo III con inmunocomplejos solubles que activan el sistema del complemento. Los síntomas empiezan entre 6 y 21 días después de la administración del fármaco y son la fiebre, el malestar general, las erupciones cutáneas (púrpura palpable o urticaria), las artralgias y mialgias, la artritis, la linfoadenopatía y la leucopenia. Una vez suspendido el fármaco causal, los síntomas se resuelven completamente en unos días o semanas dependiendo de la gravedad. Los β-lactámicos son los fármacos diferentes a los sueros que con mayor frecuencia producen la enfermedad. Fiebre medicamentosa. Puede ser la única manifestación de una alergia a los fármacos. La fiebre puede alcanzar temperaturas altas. Los signos asociados son la leucocitosis, la eosinofilia leve, el aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), la transaminitis y el exantema. Tras la retirada del fármaco, la defervescencia se produce en 48-72 h. Si vuelve a readministrarse el fármaco, la fiebre recidiva en horas. El diagnóstico es de exclusión. Erupciones cutáneas maculopapulares o morbiliformes. Es la erupción cutánea causada por fármacos más frecuente. El exantema suele ser simétrico, comienza en las zonas de presión y respeta las palmas y las plantas. Es confluente con máculas eritematosas y pápulas. Comienza 4-7 días después del comienzo de administración de un fármaco. Dermatitis de contacto. Se expone con mayor detalle en el capítulo 11; es una 133

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ERRNVPHGLFRVRUJ reacción de hipersensibilidad de tipo IV debida a la exposición a un fármaco aplicado por vía tó-pica. Eritema multiforme. Una erupción cutánea que es generalmente autolimitada. Se presenta con una combinación de máculas, pápulas, vesículas, ampollas y lesiones en forma de diana. Las lesiones predominan en las extremidades y afectan a las palmas y las plantas, pero pocas veces al cuero cabelludo o la cara. La afectación mucosa suele limitarse a la cavidad oral. El exantema se resuelve en 2-4 semanas y puede dejar una hiperpigmentación residual. Eritema multiforme mayor (síndrome de Stevens-Johnson [SSJ]). Se trata de una manifestación más grave, caracterizada por fiebre, afectación mucosa y desprendimiento de < 10 % de la epidermis. Es frecuente la afectación ocular. Los síntomas comienzan 1-3 semanas después de iniciar el fármaco. La recuperación puede tardar 6 semanas. Tiene una mortalidad de alrededor del 10 % en los casos graves. La suspensión del fármaco desencadenante y el inicio de una dosis alta de corticoesteroides reducen la morbilidad y la mortalidad11. Si el fármaco desencadenante vuelve a administrarse, los síntomas recidivarán y por ello está contraindicada cualquier provocación con el fármaco (incluida la progresiva). Los fármacos que suelen causar el SSJ son las sulfamidas, los antiepilépticos, los barbitúricos, la fenilbutazona, el piroxicam, el alopurinol y las aminopenicilinas. Necrólisis epidérmica tóxica (NET). La NET es peligrosa para la vida y se caracteriza por fiebre, necrosis difusa y desprendimiento de > 30 % de la superficie epitelial. La NET tiene una mortalidad de hasta el 40 %12. Puede ser beneficioso tratar la NET con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV)13. Como en el SSJ, está contraindicada cualquier provocación con el fármaco causal (incluida la provocación progresiva). Los fármacos asociados a la NET son las sulfamidas, el alopurinol, los barbitúricos, la carbamazepina, la difenilhidantoína y los AINE. LIF. Los síntomas pueden no aparecer hasta meses después de empezar a tomar un fármaco. El paciente puede experimentar fiebre, malestar general, artralgias y pleuresía. Al contrario que el lupus eritematoso sistémico (LES), es raro que muestre exantema malar en mariposa, lesiones discoides, úlceras orales, fenómeno de Raynaud, alopecia y afectación renal o neurológica. El LIF se observa en sujetos mayores con la misma proporción entre varones y mujeres. Es una enfermedad más leve que el LES. Los pacientes tienen anticuerpos antinucleares o anticuerpos contra la 134

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ERRNVPHGLFRVRUJ histona. Los síntomas se resuelven de días a semanas después de retirar el fármaco. No obstante, pueden persistir durante meses. Los fármacos con el mayor riesgo de LIF son la hidralazina, la procainamida y la quinidina. Hepatitis inducida por fármacos. Comienza 1-5 semanas después del inicio del tratamiento con el fármaco. El daño hepático puede deberse a una colestasis, un daño hepatocelular o una mezcla de ambos. Los pacientes pueden presentar ictericia, fiebre, exantema y eosinofilia, además de alteraciones en las pruebas de actividad hepática. Puede esperarse la recuperación después de la retirada del fármaco desencadenante si no se ha producido ningún daño celular irreversible. Los fármacos habituales son el halotano, la difenilhidantoína, la nitrofurantoína, el alopurinol, las fenotiazinas y las sulfamidas. Nefritis intersticial aguda (NIA). Los síntomas comienzan de días a semanas después de iniciar el tratamiento con el fármaco. Se asocia a fiebre, exantema y eosinofilia. La afectación renal comprende una proteinuria leve, microhematuria y eosinofiluria. La insuficiencia renal se resuelve una vez que se retira el fármaco desencadenante. Los fármacos observados en la NIA son β-lactámicos (especialmente meticilina), rifampicina, AINE, sulfamidas, captopril, alopurinol, metildopa, antiepilépticos, cimetidina, ciprofloxacino e inhibidores de la bomba de protones. Manifestaciones hematológicas. Aparecen habitualmente sin ningún otro síntoma, el comienzo es rápido y se resuelven 1-2 semanas después de suspender el tratamiento con el fármaco. Las citopenias inducidas por fármacos se deben a menudo a una hipersensibilidad de tipo II. A continuación se enumeran los fármacos implicados habitualmente en las siguientes citopenias: La eosinofilia puede deberse a: sales de oro, alopurinol, ácido aminosalicílico, ampicilina, antidepresivos tricíclicos, capreomicina, carbamazepina, digitálicos, difenilhidantoína, sulfamidas, vancomicina y estreptomicina. Trombocitopenia: sales de oro, quinidina, sulfamidas y heparina. Anemia hemolítica: PCN, cisplatino, tetraciclina, metildopa, levodopa, ácido mefenámico, procainamida, tolmetina, quinidina, clorpropamida, nitrofurantoína, probenecid, rifampicina, estreptomicina, isoniazida, eritromicina, ibuprofeno, triamtereno y fenacetina. Neutropenia: sulfamidas, sulfasalazina, propiltiouracilo, PCN semisintéticas, quinidina, procainamida, difenilhidantoína, fenotiazinas, cefalosporinas y oro. Criterios diagnósticos La tabla 14-1 presenta los criterios clínicos de una reacción alérgica a fármacos4. Pruebas diagnósticas 135

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ERRNVPHGLFRVRUJ Las pruebas diagnósticas de la alergia se exponen con mayor detalle en el capítulo 8. Las pruebas in vivo son cutáneas y de provocación con el fármaco sospechoso.

Las pruebas de punción cutánea e intradérmicas ayudan a medir la respuesta de IgE. Una respuesta de habón y eritema positiva identifica el fármaco que puede producir anafilaxia. Los fármacos de MMA como los antisueros, las vacunas que contienen huevo, los anticuerpos monoclonales, el látex y los toxoides pueden usarse directamente como reactivos en las pruebas cutáneas. Es importante que los pacientes no tomen antihistamínicos ni antidepresivos tricíclicos, que pueden interferir con la respuesta de habón y eritema. Hay un período refractario de 2-4 semanas tras un episodio de anafilaxia aguda donde las pruebas cutáneas no son válidas. Una prueba de habón y eritema negativa no excluye la alergia a fármacos. La prueba del parche puede usarse para evaluar una hipersensibilidad de contacto de tipo IV a fármacos tópicos. Se colocan una serie de antígenos en la piel bajo un vendaje oclusivo y los resultados se leen a las 48-72 h. La provocación progresiva (o prueba de provocación) determina directamente en el paciente si un fármaco sospechoso causó las manifestaciones clínicas. Las provocaciones progresivas se realizan generalmente cuando hay una baja probabilidad de que exista una verdadera alergia a los fármacos. Sin embargo, este método tiene el riesgo de provocar una reacción adversa potencialmente grave y debe ser realizado por una persona con experiencia en el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad. En las provocaciones progresivas, la dosis del medicamento se aumenta escalonadamente hasta alcanzar la dosis terapéutica. Este abordaje minimiza el riesgo de una reacción adversa al exponer al paciente a dosis progresivamente mayores del medicamento. Si un paciente tolera una provocación progresiva sin ninguna reacción adversa, no tiene alergia a ese medicamento. Pueden administrarse futuras dosis del mismo medicamento sin más pruebas. La administración oral del fármaco en la provocación tiene un riesgo menor de reacción adversa grave que las vías parenterales. Cuando sea posible, se prefieren las provocaciones orales sobre las parenterales. Si el riesgo de reacción adversa parece demasiado elevado, puede realizarse una desensibilización al fármaco. Las provocaciones progresivas son más rápidas que las desensibilizaciones, pero tienen un mayor riesgo de reacción adversa. 136

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ERRNVPHGLFRVRUJ Las pruebas de laboratorio ayudan a evaluar la alergia a los fármacos. Las concentraciones de β-triptasa están elevadas hasta 8 h después de un episodio anafiláctico. Es más sensible que las concentraciones séricas o urinarias de histamina. Pueden observarse disminuciones del complemento hemolítico total (CH50) o las concentraciones de C3 y C4 en las reacciones a fármacos en que se activa el complemento. Las concentraciones de IgE total no son útiles para la alergia a fármacos. La medición in vitro de la IgE específica frente al antígeno puede ser útil para diagnosticar la alergia al fármaco. En general, la medición in vitro de la IgE específica frente al antígeno es menos sensible que las pruebas cutáneas. Requiere conocer el metabolito del fármaco que es inmunógeno, lo que se ignora en muchos fármacos. Se ha validado la determinación in vitro de IgE específica frente al determinante principal (peniciloil) de la PCN, pero no frente al determinante secundario. La falta de IgE específica frente a un fármaco no excluye la alergia. TRATAM IENTO La retirada del fármaco sospechoso es el paso más importante en el tratamiento de una RAF. En los fármacos que son esenciales está indicado el cambio a otro fármaco alternativo sin reactividad cruzada. La mayoría de las RAF debidas a alergia se resolverán suspendiendo el fármaco desencadenante. Siga las guías de práctica para el tratamiento de la anafilaxia (v. cap. 13), la urticaria, el angioedema (v. cap. 9), el broncoespasmo y la dermatitis de contacto (v. cap. 11). La enfermedad del suero puede tratarse con antihistamínicos y AINE. Puede administrarse un ciclo de prednisona con reducción progresiva en las reacciones graves. El SSJ, la fiebre medicamentosa y el LIF pueden tratarse con corticoesteroides. En la NET, los corticoesteroides no son eficaces, pero pueden ayudar las IGIV. La tabla 14-2 muestra un protocolo de premedicación usado habitualmente para los MCR. La desensibilización puede ayudar a evitar las reacciones. Esta técnica sólo debe ser realizada por alergólogos entrenados en una zona con el equipo de reanimación necesario para tratar la anafilaxia. El fármaco se administra en intervalos de 15-10 min en incrementos de medio logaritmo de base 10 hasta alcanzar la dosis terapéutica. 137

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ERRNVPHGLFRVRUJ La tabla 14-3 proporciona un ejemplo de protocolo de desensibilización14. Los mecanismos subyacentes a la desensibilización no se comprenden del todo, pero una desensibilización satisfactoria dará lugar a una tolerancia temporal del medicamento. Los pacientes tolerarán el medicamento sólo mientras se continúe administrando el fármaco. En general, si el paciente lleva más de 24 h sin una dosis, será necesario realizar de nuevo la desensibilización. Los β-bloqueantes deben suspenderse o reducirse antes de la intervención. Pueden surgir reacciones cutáneas leves como urticaria o prurito, que pueden tratarse interrumpiendo la prueba. La elección entre realizar una provocación progresiva o una desensibilización debe hacerla un médico con experiencia. CONSIDERACIONES ESPECIALES Alergia a la penicilina La alergia a la PCN es la causa más frecuente de anafilaxia causada por fármacos.

La anafilaxia ocurre en 1:100 000 casos, y se producen reacciones alérgicas graves en 4,6 por cada 10 000 administraciones15. Hasta el 10 % de los pacientes hospitalizados refieren antecedentes de alergia a la PCN y muchos consideran un exantema como la reacción alérgica. Las reacciones a la PCN pueden estratificarse por su evolución temporal (tabla 14-4). Las reacciones inmediatas (< 1 h) y aceleradas (1-72 h) cuentan con la participación de la IgE. La alergia a la PCN comunicada con mayor frecuencia es un exantema maculopapular, que aparece en el 2-3 % de los ciclos de tratamiento. Las siguientes reacciones más frecuentes son la urticaria, la fiebre y el broncoespasmo. La PCN debe conjugarse con proteínas para desencadenar una respuesta inmunitaria dada su MMB. El principal determinante antigénico es una estructura peniciloil formada por la unión covalente de la PCN a las lisinas presentes en las proteínas del suero o de la superficie celular. Esto ocurre aproximadamente en el 93 % de las moléculas de PCN. Los determinantes antigénicos secundarios son todos conjugados de la PCN (7 %), lo que incluye penicilina, peniciloato y peniloato. Pruebas cutáneas Los determinantes antigénicos principales pueden probarse con Pre-Pen. Este fue retirado del mercado en 2004 por falta de fabricantes, pero ha sido aprobado de 138

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ERRNVPHGLFRVRUJ nuevo por la Food and Drug Administration (FDA) en 2009. Pre-Pen es la única prueba cutánea de alergia a fármacos aprobada por la FDA. No disponemos de ninguna prueba estandarizada para los determinantes antigénicos secundarios. Puede usarse una solución reciente de bencilpenicilina para las pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas no ayudarán a predecir la aparición de una reacción no influida por la IgE. El valor predictivo de la anamnesis de alergia a la PCN y la combinación de pruebas cutáneas para determinar la hipersensibilidad a la PCN muestran que el 19 % de los pacientes con una anamnesis positiva tendrán una prueba cutánea positiva. En aquellos con una anamnesis negativa de alergia a la PCN, el 4-7 % tendrán una prueba cutánea positiva. La incidencia de reacciones entre los sujetos con una prueba cutánea negativa es < 1 % cuando se evalúan determinantes antigénicos secundarios16,17. Reactividad cruzada La reactividad cruzada entre antibióticos β-lactámicos es variable y está determinada en gran medida por la estructura de la cadena lateral unida al núcleo β-lactámico. Las cefalosporinas tenían una elevada reactividad cruzada con la PCN antes de 1980, ya que estaban contaminadas con pequeñas cantidades de PCN18. El riesgo de reactividad cruzada con una cefalosporina de primera generación es del 5-16,5 %, con una de segunda generación del 4 % y con una de tercera o cuarta generación del 1-3 %19. Los pacientes con alergia a la amoxicilina deben evitar el cefadroxilo, el cefprozilo y la cefatrizina, ya que estos fármacos comparten la misma cadena lateral R. Se sabe que los carbapenémicos tienen una mayor reactividad cruzada con la PCN. Estudios recientes demostraron que los pacientes con una prueba cutánea positiva a la PCN y una prueba cutánea negativa a los carbapenémicos sometidos a una provocación progresiva con carbapenémicos no sufrieron ninguna reacción de hipersensibilidad18. El monobactam aztreonam pocas veces muestra reactividad cruzada con la PCN. El aztreonam comparte una cadena lateral idéntica con la ceftazidima y ambos tienen una elevada reactividad cruzada20. Desensibilización. Si no se dispone de ningún fármaco alternativo y el paciente tiene una prueba cutánea positiva, entonces debe realizarse la desensibilización. La tabla 143 muestra un ejemplo de protocolo para la PCN. Alergia a las sulfamidas La alergia a las sulfamidas ha aumentado en los pacientes con VIH comparados con la población general. La hipersensibilidad a la TMP-SMX se produce en el 5 % de los 139

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ERRNVPHGLFRVRUJ pacientes no infectados por VIH y en el 60 % de los infectados9. La reacción más frecuente es un exantema maculopapular que aparece 7-12 días después de empezar el tratamiento con el fármaco. Esto puede acompañarse de fiebre. Puede observarse urticaria, pero la anafilaxia es poco frecuente. El SSJ y la NET pueden deberse a las sulfamidas. Los antibióticos de tipo sulfamida tienen un anillo de ácido p-aminobenzoico (PABA) que es parecido al de las tiazidas, la furosemida y las sulfonilureas. Las sulfamidas se metabolizan sobre todo mediante N-acetilación y después por N-oxidación por el citocromo P450. Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de reacción al fármaco, ya que estos metabolizan preferentemente los antibióticos sulfamidas mediante N-oxidación, lo que da lugar a metabolitos nitrosos reactivos que producen daño celular y reaccionan con las proteínas para hacerse inmunógenos. Este cambio del metabolismo se debe a una reducción de la glutatión-reductasa, que, como se sabe, también está reducida en los pacientes infectados por VIH21. No hay pruebas cutáneas estandarizadas para evaluar la alergia a las sulfamidas. Se han establecido protocolos de desensibilización rápidos y lentos para la alergia a las sulfamidas. En la tabla 14-5 se ofrece uno de ellos22. Anestésicos locales Los pacientes refieren a menudo RAF a los anestésicos locales (AL), pero pocas veces estas representan una alergia verdadera. El paciente puede haber experimentado un efecto adverso de la epinefrina administrada con el AL o una reacción vasovagal. Los AL se dividen en dos clases en función de su estructura. La tabla 14-6 los enumera. Los AL que contienen PABA (ésteres) tienen reactividad cruzada entre sí. Los AL que no contienen PABA (amidas) no tienen reactividad cruzada entre sí ni con los AL que contienen PABA. La fiabilidad de las pruebas cutáneas con los AL no se ha definido.

Si el AL que ha causado la reacción previa se conoce, entonces elija otro AL que no tenga reactividad cruzada con él. Si se desconoce el AL y el paciente va a someterse a una intervención, entonces contacte con el profesional sanitario para probar el AL que él prefiera. Pueden probarse múltiples AL al mismo tiempo, como un AL que contenga PABA y dos que no lo contengan. Se realizan pruebas epicutáneas con la solución original del fármaco y controles positivo y negativo seguidas de pruebas intradérmicas con 0,02 ml del fármaco diluido 140

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ERRNVPHGLFRVRUJ al 1:100. Si las pruebas cutáneas son negativas, entonces se procede a la provocación subcutánea en dosis crecientes usando 0,1 ml de la solución original del fármaco y llegando gradualmente hasta 1 ml23. Es importante evitar usar preparados que contengan epinefrina o conservantes para las pruebas cutáneas. La epinefrina puede causar falsos resultados negativos en las pruebas cutáneas y los parabenos falsos positivos. Los pacientes con una reacción previa deben usar preparados sin conservantes en el futuro. Si la reacción alérgica referida tuvo un comienzo tardío, entonces espere 24-48 h para confirmar una prueba cutánea negativa antes de proceder a la provocación. Después espere otras 24-48 h tras la provocación progresiva para usar el AL en la clínica. BIBLIOGRAFÍA 1. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:832–836. 2. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279:1200–1205. 3. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:309–316. 4. Ditto AM. Drug allergy: introduction, epidemiology, classification of adverse reactions, immunochemical basis, risk factors, evaluation of patients with suspected drug allergy, patient management considerations. In: Grammer LC, Greenberger PA, eds. Patterson’s Allergic Diseases, 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2009:238–275. 5. Pichler WJ, Adam J, Daubner B, et al. Drug hypersensitivity reactions: pathomechanism and clinical symptoms. Med Clin North Am. 2010;94:645–664. 6. Adkinson NF. Risk factors for drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 1984;74(4):567–572. 7. Enright T, Chua-Lim A, Duda E, et al. The role of a documented allergic profile as a risk factor for radiographic contrast media reaction. Ann Allergy. 1989;62(4):302– 305. 8. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet. 2002;359(9308):727–732. 9. Phillips E, Mallal S. Drug hypersensitivity in HIV. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7(4):324–330. 10. Bierman CW, Pierson WE, Zeitz SJ, et al. Reactions associated with ampicillin therapy. JAMA. 1972;220(8):1098–1100. 11. Tripathi A, Ditto AM, Grammer LC, et al. Corticosteroid therapy in an additional 141

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PRINCIPIOS GENERALES Los insectos causan varios tipos de reacciones en los estadounidenses. La mayoría de las picaduras producen una reacción local transitoria. Un subgrupo menor pueden sufrir reacciones graves o peligrosas para la vida1. La mayoría de las picaduras las producen insectos del orden Hymenoptera, que comprende las abejas, las avispas comunes, las avispas Polistes, los avispones y las hormigas. La evaluación de las reacciones a las picaduras debe incluir el tipo de insecto, el tipo de reacción, la necesidad de receta de epinefrina autoinyectable y la necesidad de derivación a un especialista en alergia e inmunología. Definiciones Los Hymenoptera (palabra latina para alas membranosas) son insectos con dos pares de alas, antenas y un ovipositor que se usa para administrar el veneno. Las familias que tienen interés son Apidae, Vespidae y Formicidae. Apidae incluye las abejas de la miel (AM) y los abejorros. Las AM domésticas suelen encontrarse en colmenas comerciales. Las AM salvajes construyen sus nidos en edificios, árboles huecos o troncos viejos. No suelen ser agresivas si no se merodea junto a sus nidos. Las picaduras suelen ser ocupacionales. Cuando pican, suelen dejar un aguijón con barbas con el saco de veneno. La mayoría de los otros insectos no dejan el aguijón, aunque es posible, por lo que el aguijón no es patognomónico de la AM. Pueden encontrarse AM africanizadas en estados del sudoeste como California, Arizona, Nuevo México, Texas y Nevada. Atacan en enjambres y son mucho más agresivas que las AM domésticas. Como atacan en grupo, pueden producirse muchas picaduras que generen una reacción tóxica1. Vespidae incluye avispas comunes, avispas Polistes y avispones. Las avispas comunes viven en el suelo, paredes de túneles, troncos o grietas. Son agresivas y responsables de la mayoría de las reacciones descritas. No precisan mucha provocación para picar, en particular alrededor de alimentos. Los avispones tienen nidos grandes de papel maché que se encuentran a menudo en arbustos o árboles. Son agresivos y pueden perseguir una vez que se los provoca. Las avispas Polistes tienen nidos de menor tamaño en forma de panal de abeja. Pueden encontrarse debajo de los aleros, en muebles abandonados en patios y también en arbustos. Los tres insectos se sienten atraídos por los alimentos de los seres humanos y pueden encontrarse en situaciones ocurridas en el exterior y cerca de basuras1. 143

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ERRNVPHGLFRVRUJ Formicidae incluye las hormigas de fuego y las hormigas recolectoras. Las hormigas de fuego, en particular aquellas del género Solenopsis, se encuentran con mayor frecuencia en los estados del sudeste y centrales del sur. Son nativas de Sudamérica. El veneno de Solenopsis invicta produce una pústula estéril que es patognomónica de la picadura de la hormiga de fuego2. Las Formicidae difieren de otros Hymenoptera en que no tienen alas y pican en un patrón circular que produce la pústula. Clasificación Las reacciones locales son pequeñas o grandes e inmediatas o tardías. Lo habitual es que la zona esté tumefacta y roja y duela. Por definición, una reacción local debe ser contigua a la zona de la picadura. Las reacciones inmediatas se producen en < 4 h. Las reacciones locales grandes se definen por un diámetro > 10 cm con síntomas que alcanzan su máxima intensidad en 24-48 h3. Estas reacciones pueden durar 5-10 días y pueden ser tan grandes que abarquen toda una extremidad. Los síntomas cutáneos deben ser contiguos. Estas reacciones pueden acompañarse de fiebre, astenia y malestar general. Las reacciones sistémicas cutáneas son similares a las reacciones locales grandes excepto en que no son contiguas (p. ej., una picadura en el pie con una reacción separada que aparece en la mano). Los signos se limitan a la dermis y pueden incluir la urticaria y el angioedema. Entre las reacciones sistémicas están las cutáneas y la anafilaxia. Pueden incluir múltiples sistemas: cardiovascular (hipotensión y taquicardia), respiratorio (broncoespasmo, edema laríngeo, tumefacción lingual o tumefacción faríngea), neural (convulsiones) y digestivo (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal). La anafilaxia exige generalmente la participación de dos o más sistemas corporales (v. cap. 13). Si hay bradicardia, debe considerarse una reacción vasovagal, aunque la anafilaxia puede comenzar en ocasiones con bradicardia4. Epidemiología Las reacciones sistémicas en los adultos estadounidenses tienen una prevalencia de aproximadamente el 3 %. Se producen alrededor de 40 muertes en Estados Unidos cada año debido a picaduras de insectos1. Las reacciones locales grandes son las más frecuentes y tienen una prevalencia mundial del 2,4-10 %. 144

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ERRNVPHGLFRVRUJ Los apicultores tienen una prevalencia mayor, de hasta el 38 %. Los que sufren una reacción local grande tienen una probabilidad del 5-15 % de sufrir una reacción sistémica si son picados por el mismo tipo de insecto de nuevo3. Los niños ≤ 16 años que han sufrido una reacción sistémica cutánea tienen una probabilidad de alrededor del 10 % de sufrir una reacción sistémica si vuelven a ser picados. Es más probable que la siguiente reacción sea cutánea1. De los picados, en torno al 30 % tendrán un resultado positivo en las pruebas cutáneas o pruebas de detección de IgE en el suero (IgEs) frente a los venenos5. Las picaduras de avispas comunes o AM serán positivas en las pruebas cutáneas o la detección de IgEs en el 10-20 % de los adultos5. Entre los evaluados por una reacción a avispas comunes o AM, el 30-50 % obtendrán una prueba cutánea positiva a ambas6. Las hormigas de fuego pican a la mitad incluso de los que entran en contacto con ellas cada año7. Fisiopatología Las reacciones a las picaduras de insectos se deben a diferentes mecanismos. La mayoría de las reacciones inmunitarias tienen la participación de la IgE. Otras reacciones inmunitarias que se han descrito son las siguientes: Respuestas del tipo enfermedad del suero. Neuritis. Encefalitis. Glomerulonefritis. Vasculitis. Cuando pican múltiples insectos a la vez, el veneno puede causar una reacción tóxica. Estas reacciones pueden parecerse en la clínica a la anafilaxia y provocar la muerte. Las picaduras múltiples, en particular por AM africanizadas u hormigas de fuego, pueden provocarse al alterar una colmena o un nido1. Los componentes del veneno que producen un efecto dañino, pero no causan necesariamente IgE, son la hialuronidasa, la melitina, el péptido desgranulador del mastocito, el mastoparán C, la histamina, la dopamina, la noradrenalina, la acetilcolina y las cininas3,5. Los alérgenos del veneno que producen reacciones IgE son proteínas. La proteína principal en la AM es Api m 1. La proteína principal en la avispa común, Vespula vulgaris, es Ves v 5. La proteína de la hormiga de fuego Sol i 3 es similar a Ves v 56. 145

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ERRNVPHGLFRVRUJ El veneno de la hormiga de fuego (solenopsina) inhibe con fuerza la contractilidad miocárdica. Se cree que esto se debe a la porción alcaloide del veneno (95 %). Se ha propuesto que la insuficiencia cardíaca que aparece después de un gran número de picaduras de la hormiga de fuego podría ser secundaria a esta propiedad de la sole-nopsina. El 5 % del veneno que es proteínico lleva a reacciones en las que interviene la IgE7. Las reacciones a insectos picadores, como los mosquitos, la mosca del venado y los Triatoma (vinchuca y chinche) suelen causar prurito y no dolor. Sus alérgenos proceden generalmente de proteínas salivales y no de venenos. Se ha descrito la anafilaxia en las picaduras por la mosca del venado y Triatoma. Las reacciones locales grandes son más típicas de una mala reacción a un mosquito. Los véspidos tienen una reactividad cruzada significativa (avispa común, avispón, avispa Polistes). Diferentes especies del mismo género de hormigas mostrarán reactividad cruzada; pero no hay mucha reactividad cruzada entre géneros [p. ej., diferentes especies de hormiga de fuego (Solenopsis) tendrán reactividad cruzada entre sí pero no con hormigas recolectoras (Pogonomyrmex)]. La AM tiene una reactividad cruzada limitada con los abejorros5. Factores de riesgo El riesgo de reacción sistémica se basa en la gravedad de la reacción previa, el tipo de alergia a los insectos y el tiempo transcurrido desde la reacción previa. Cuanto más graves son las reacciones, mayor es la probabilidad de que la reacción posterior sea grave. En una reacción anafiláctica, si el paciente recibe una nueva picadura en los siguientes 9 años, el riesgo de respuesta anafiláctica es del 60 %. Sin intervención, este riesgo disminuye al 40 % si han transcurrido 10-20 años desde la picadura anterior. La alergia a la AM confiere un mayor riesgo de reacción sistémica que a otros himenópteros5. El trabajo y las aficiones pueden aumentar el riesgo de picaduras. Los apicultores tienen el mayor riesgo. Los jardineros, los excursionistas, los granjeros y los jinetes también tienen un riesgo superior. El riesgo de picadura también aumenta si se está en el exterior cuando hay alimentos. El riesgo de reacción sistémica aumenta con los siguientes factores: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Concentraciones basales de triptasa > 5 ng/l. 146

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ERRNVPHGLFRVRUJ Sexo masculino. La elevación de la triptasa basal es un factor de riesgo independiente de anafilaxia grave por la picadura8. Hay un mayor riesgo de futura anafilaxia si el paciente tuvo una reacción del tipo enfermedad del suero o una reacción tóxica, o sufrió múltiples picaduras a la vez o una picadura unas pocas semanas antes. DIAGNÓSTICO La anamnesis es muy importante para ayudar a distinguir el tipo de insecto. Las características físicas de la reacción ayudan a determinar el futuro riesgo y qué estudio diagnóstico debe llevarse a cabo, si es necesario. La alergia a Hymenoptera se confirma con pruebas de detección de IgE específica al alérgeno. Cuadro clínico Anamnesis Un elemento clave de la anamnesis es intentar encontrar qué insecto picó al paciente. Son importantes la naturaleza y la localización de la actividad que tenía lugar en el momento de la picadura. Cualquier característica que el paciente pueda emplear para describir al insecto puede ser útil, como el tamaño, el color o si quedó el aguijón en la piel. Si el paciente lleva el insecto, entonces podrá llegarse a un diagnóstico preciso. También es importante determinar si el paciente vio o no algún insecto o si hay alguna picadura de insecto en la exploración. Esto ayuda a realizar el diagnóstico diferencial, ya que el 25 % de la población general es sensible al veneno en pruebas aleatorias5. Otros elementos importantes de la anamnesis son la evaluación de: El tiempo transcurrido desde la picadura hasta la reacción (latencia). La duración de la reacción. El antecedente de picaduras previas (y los insectos causantes). Una anamnesis exhaustiva de las actividades, aficiones y otros problemas médicos del paciente ayudará a ajustar el tratamiento. Las enfermedades asociadas y los medicamentos actuales pueden ser pronósticos. Por ejemplo, los pacientes que reciben β-bloqueantes pueden sufrir una anafilaxia prolongada. Exploración física La exploración física debe centrarse en el tipo de reacción (local o sistémica) y después caracterizarla más (local grande, sistémica cutánea, anafilaxia). El choque cardiovascular es responsable del 25 % de las muertes. Los signos 147

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ERRNVPHGLFRVRUJ importantes son el enrojecimiento, la taquicardia, la hipotensión y el fallo vascular o choque. La obstrucción respiratoria es responsable del 60 % de las muertes. Los signos importantes son el angioedema labial, lingual o faríngeo, las sibilancias, el estridor y la insuficiencia o fallo respiratorios. Los síntomas cutáneos son el dolor y el prurito. Entre los signos presentes están la distribución de la tumefacción, la contigüidad de la tumefacción, el enrojecimiento, la urticaria y si hubo o no angioedema de lengua, faringe o labio. Las pústulas presentes en la zona de la picadura son patognomónicas de las hormigas de fuego. El tamaño de la tumefacción y la contigüidad son muy importantes para determinar si la reacción es local, local grande o sistémica. Entre los síntomas digestivos se encuentran las náuseas y el dolor cólico abdominal. Los signos son los vómitos y la diarrea. Otros signos y síntomas generales que deben observarse son el mareo, la pérdida de conciencia, las convulsiones, el malestar general, la fiebre, la astenia, los exantemas indicativos de vasculitis, el dolor articular y los síntomas renales, mentales o sensitivos. Debe realizarse una evaluación en busca de signos de infección secundaria en la zona o zonas de la picadura. La septicemia es la causa del 2 % de las muertes. Criterios diagnósticos La clasificación correcta lleva al estudio diagnóstico apropiado, al tratamiento y la evaluación pronóstica. Las reacciones locales grandes son > 10 cm con síntomas que son máximos a las 2448 h. La tumefacción y el eritema deben ser contiguos. Las reacciones sistémicas cutáneas tienen zonas de tumefacción y eritema no contiguas. La anafilaxia requiere signos en dos o más sistemas (p. ej., tumefacción con eritema e hipotensión). Para hacer un diagnóstico definitivo deben realizarse análisis de detección de IgE específica frente al veneno mediante prueba del prick o prueba de radioalergoadsorción (RAST) y se considerarán positivas a la luz de una anamnesis convincente1. Diagnóstico diferencial Otras enfermedades pueden confundirse con una picadura de insecto, en particular si no se vio el insecto. Los diagnósticos que deben considerarse deben ser los siguientes: Locales: 148

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ERRNVPHGLFRVRUJ Celulitis Vasculitis Forúnculo Absceso Sistémicos: Reacción vasovagal Infarto de miocardio Embolia pulmonar Septicemia Reacción a fármacos Alergia a alimentos Otras causas de anafilaxia Pruebas diagnósticas Las pruebas diagnósticas se centran sobre todo en la identificación del insecto culpable de forma que pueda instituirse la inmunoterapia con veneno (ITV). Si se duda del diagnóstico de anafilaxia, debe solicitarse una triptasa sérica a las 1-4 h del acontecimiento y seguirse hasta que el paciente se haya estabilizado. Las pruebas deben realizarse frente a todos los miembros de Hymenoptera a no ser que el paciente pueda identificar con certeza una hormiga de fuego como el insecto que le picó. Si se identifica una hormiga de fuego, no están indicadas las pruebas con el veneno de otros insectos picadores1. Están indicadas pruebas diagnósticas adicionales para identificar el tipo de insecto en la anafilaxia, la reacción cutánea sistémica y algunas reacciones locales grandes. Las pruebas diagnósticas suelen comenzar con pruebas de hipersensibilidad inmediata con controles positivo y negativo. Es preferible esperar 3-6 semanas después de la reacción antes de realizar las pruebas cutáneas para evitar falsos resultados negativos. Pueden realizarse pruebas cutáneas del prick frente a varios insectos. En Estados Unidos, las proteínas de venenos que pueden estudiarse son las del avispón amarillo, el avispón de cara blanca, la avispa común, la avispa Polistes y la AM. A las pruebas epicutáneas les siguen las cutáneas intradérmicas si los resultados son negativos. La prueba se considera positiva si se produce una respuesta con una concentración de 1 μg/ml del veneno o menos o con 1:500 peso/vol de extracto de hormiga de fuego. El tamaño de una prueba cutánea positiva no se correlaciona necesariamente con la gravedad de la reacción. 149

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ERRNVPHGLFRVRUJ Si las pruebas cutáneas son negativas y el paciente había sufrido una reacción sistémica, hay que repetir las pruebas cutáneas en la siguiente visita o solicitar un estudio in vitro de IgEs específica frente al veneno antes de decidir que la ITV no es necesaria. Las pruebas de detección de IgEs específica frente al veneno deben usarse en el caso de pacientes con trastornos cutáneos graves o que tienen dermografismo. Las pruebas cutáneas son preferibles, si es posible, al ser más sensibles. TRATAM IENTO Medicamentos Tratamiento inmediato de la picadura Las reacciones locales se tratan de forma sintomática. El dolor puede aliviarse con compresas frías y analgésicos orales. Los antihistamínicos orales pueden ayudar frente al prurito. A los pacientes con reacciones locales grandes se les puede tratar, además, con antihistamínicos orales y analgésicos. Además, pueden recetarse corticoesteroides orales (40-60 mg reducidos progresivamente en 0-5 días) si el edema se está extendiendo, las extremidades no funcionan adecuadamente o el edema afecta al labio o la cara3,5. Para la anafilaxia, la epinefrina es el tratamiento de elección. En una situación de peligro vital no hay ninguna contraindicación para la epinefrina1. Si se produce una anafilaxia, debe vigilarse al paciente durante al menos 3-6 h en una reacción de fase tardía o una anafilaxia prolongada, en particular si se están tomando β-bloqueantes. El glucagón puede ser útil en los pacientes que toman β-bloqueantes5. Disponemos de epinefrina autoinyectable mediante receta en dosis de 0,15 o 0,3 mg i.m. Los sujetos que pesan más de 30 kg deben recibir dosis de 0,3 mg. A los sujetos a los que se receta epinefrina autoinyectable se les debe enseñar a usarla adecuadamente. Inmunoterapia con veneno La tabla 15-1 resume quién debe recibir ITV. La ITV está indicada en los pacientes que han sufrido una reacción sistémica o una anafilaxia y en algunos pacientes que han experimentado reacciones locales grandes. Hay que demostrar que los pacientes tienen IgE específica frente al veneno mediante pruebas cutáneas o de laboratorio. La ITV es un tratamiento que puede salvar la vida a los pacientes con reacciones sistémicas a Hymenoptera. 150

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ERRNVPHGLFRVRUJ La ITV reduce el riesgo de futuras reacciones sistémicas a menos del 5 %1. La ITV se recomienda generalmente a los mayores de 16 años que han sufrido reacciones sistémicas cutáneas. Hay excepciones si los progenitores desean ITV o si el paciente tiene un riesgo alto de picaduras frecuentes o múltiples1. La ITV debe considerarse en los pacientes que tienen reacciones locales grandes y trabajan en una ocupación o participan en aficiones con un riesgo alto de picaduras múltiples o frecuentes6. La ITV se compone de los venenos (o extracto de cuerpo entero en el caso de la hormiga de fuego) a los que un paciente dado es alérgico. Los componentes de la ITV se determinan mediante pruebas de detección de IgE específica al antígeno. Se utilizan generalmente todos los venenos en los que el paciente ha dado un resultado positivo. La ITV requiere un compromiso por parte del paciente. Las inyecciones se administran generalmente una vez a la semana hasta unas pocas semanas después de alcanzar la dosis de mantenimiento (100 μg de veneno o 0,5 ml de 1:100 peso/vol de extracto de hormiga de fuego), después de lo cual la dosis se espacia a intervalos de 4 semanas. Puede tardarse hasta 28 semanas en alcanzar el mantenimiento, suponiendo que no haya ninguna reacción a los tratamientos. La ITV debe continuarse durante 3-5 años. La decisión de cuándo suspender la ITV todavía se está debatiendo y debe ser tomada entre el paciente y el médico basándose en numerosos factores, como el tipo de insecto, el riesgo futuro de picadura y el tipo de reacción a la misma1,9. Las reacciones a la ITV pueden ser locales o sistémicas. La mayoría son locales, aunque el 5-15 % pueden tener reacciones sistémicas. Las reacciones sistémicas son más probables en aquellos sujetos tratados con AM y en los pacientes con una enfermedad subyacente del mastocito. El pretratamiento con antihistamínicos orales puede ayudar a reducir todas las reacciones5. Debido al riesgo de reacciones graves, la ITV debe administrarse en una consulta médica donde se pueda tratar la anafilaxia. Si un paciente toma un β-bloqueante y no hay opción para un medicamento alternativo, hay que ser muy cauto al proceder con la ITV debido al riesgo de una respuesta reducida al tratamiento para las reacciones alérgicas1. Estilo de vida y modificación del riesgo 151

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ERRNVPHGLFRVRUJ Las medidas preventivas diarias son las siguientes: Haga que un profesional extermine los nidos de la zona. Busque nuevos nidos. Evite ropas brillantes o florales cuando esté en el exterior. No camine descalzo en el exterior. Si trabaja en el exterior, lleve ropa que cubra la piel incluidos guantes, pantalones largos, medias, gorras y calcetines con calzado. Practique ejercicio con precaución en las zonas de riesgo alto como áticos, setos o zonas de picnic. Disponga de insecticidas para usarlos si se identifica algún insecto picador. Los que tienen antecedentes de una reacción sistémica o una anafilaxia deben: Llevar una alerta médica en el cuello o un brazalete. Llevar epinefrina autoinyectable. Debe reforzarse que este medicamento debe estar fácilmente disponible y, si se produce una picadura, usarlo sin demora. Los antihistamínicos no son un sustituto adecuado de la epinefrina. Es prudente exponer un plan de urgencias y recordar a los pacientes que vayan a un servicio de urgencias para que les vigilen en caso de picadura. Es importante remitir a los que pueden ser candidatos a la ITV a un alergólogo o inmunólogo para que les apliquen pruebas de detección de IgE específica frente a venenos1. CONSIDERACIONES ESPECIALES Las pacientes embarazadas también pueden recibir ITV si ya la han empezado antes del embarazo. La ITV no debe empezarse durante el embarazo debido al riesgo de provocar reacciones sistémicas sobre el feto. Debe mantenerse la dosis y no aumentarse en las mujeres embarazadas que ya reciben ITV. La paciente y el médico deben sopesar el pequeño riesgo de reacción sistémica por la ITV frente al riesgo de anafilaxia a picaduras de insectos. Los pacientes ancianos tienen un mayor riesgo de anafilaxia grave6. Las indicaciones de ITV en los niños de ≤ 16 años de edad difieren de las de los adultos. DERIVACIÓN Véanse en la tabla 15-2 las indicaciones para la derivación. VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO 152

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La vigilancia inicial tras una reacción sistémica debe ser de al menos 3-6 h. Puede deter-minarse la asistencia adicional necesaria. Los pacientes con reacciones sistémicas deben ser remitidos a un alergólogo o inmunólogo para la realización de pruebas de detección de IgE específica frente al veneno. Los que son tratados con ITV recibirán una inyección semanal hasta alcanzar el mantenimiento y después podrán espaciar las inyecciones. RESULTADO Y PRONÓSTICO La mayoría de las muertes se producen en las 4 h siguientes a la picadura, aunque el 10 % son tardías. En los sujetos que sufren una reacción sistémica, el principal factor que determina el pronóstico es el uso de epinefrina. El pronóstico es bueno en los pacientes tratados con ITV. Reduce el riesgo de una reacción sistémica a menos del 5 %. En los que han sufrido una reacción sistémica y no reciben ITV, el riesgo de una nueva reacción sistémica puede acercarse al 60 %1. La gravedad de las futuras reacciones puede predecirse en función de la gravedad de las reacciones pasadas. El 5-10 % de los que han sufrido reacciones locales grandes tendrán una reacción sistémica en el futuro6. BIBLIOGRAFÍA 1. Moffitt JE, Golden DB, Reisman RE, et al. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:869–886. 2. Hoffman DR. Ant venoms. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:342–346. 3. Severino M, Bonadonna P, Passalacqua G. Large local reactions from stinging insects: from epidemiology to management. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009;9:334–337. 4. Demain JG, Minaei AA, Tracy JM. Anaphylaxis and insect allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:318–322. 5. Golden DBK. Insect allergy. In: Adkinson NF, Busse WW, Holgate ST, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier, 2009:1005–1018. 6. Hamilton RG. Diagnosis and treatment of allergy to hymenoptera venoms. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:323–329. 153

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones Reacción adversa a alimentos. Cualquier reacción anómala debida a la ingestión de un alimento. Incluye las reacciones inmunitarias (alergia), así como las no inmunitarias (intolerancias a alimentos; p. ej., intolerancia a la lactosa)1. Alergia a alimentos (AAl). También denominada hipersensibilidad a los alimentos, es un efecto perjudicial debido a una respuesta inmunitaria específica que tiene lugar de forma reproducible ante la exposición a un alimento dado. Comprende la reactividad inmunitaria en la que interviene la inmunoglobulina E (IgE) frente a alimentos específicos y la independiente de la IgE. Las AAl en las que interviene la IgE precisan la presencia de IgE específica frente a antígenos del alimento y el desarrollo de signos y síntomas específicos tras la exposición a alimentos específicos. Las AAl en las que no interviene la IgE son trastornos influidos por procesos inmunitarios con signos y síntomas reproducibles ante la exposición a un alimento pero sin sensibilización de IgE. Clasificación En la tabla 16-1 se presentan las diversas formas de AAl. Las intolerancias a alimentos son reacciones adversas a alimentos. La intolerancia puede deberse a causas metabólicas, tóxicas, farmacológicas y de otros tipos. La anafilaxia provocada por alimentos es una reacción sistémica de comienzo rápido en la que interviene la IgE que puede dar lugar a un choque o una insuficiencia respiratoria. Alergia digestiva a alimentos Hipersensibilidad inmediata digestiva. AAl en la que interviene la IgE con síntomas digestivos superiores al cabo de unos minutos (sobre todo vómitos) y síntomas digestivos inferiores que son inmediatos o se retrasan hasta varias horas. Esofagitis eosinófila (EE). Inflamación eosinófila localizada del esófago en la que participan mecanismos en los que puede intervenir o no la IgE. Los síntomas son los vómitos, el reflujo, el dolor abdominal, la disfagia y la impactación de alimentos. La evitación del alimento suele resolver el problema. Gastroenteritis eosinófila. Como la EE, pero afectando a porciones del tubo digestivo distales al esófago. Proctitis o proctocolitis provocadas por proteínas de la dieta. Se presentan en lactantes que parecen sanos pero tienen sangre visible en las heces. Este proceso no está influido generalmente por la IgE y se diferencia de otras alergias a alimentos 155

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ERRNVPHGLFRVRUJ con signos análogos en las heces por la falta de síntomas sistémicos. No hay pruebas específicas, de modo que el papel desencadenante de los alérgenos alimentarios se infiere de la anamnesis característica ante la exposición. Síndrome de enterocolitis provocada por proteínas de alimentos (SEIPA). Trastorno en el que no interviene la IgE que se presenta en lactantes con vómitos y diarrea muy graves, causado sobre todo por leche de vaca, soja o cereales.

Síndrome de alergia oral (SAO). Alergia localizada en la que interviene la IgE a las frutas y verduras frescas, con prurito, hormigueo o tumefacción de los labios, la lengua, el paladar y la faringe. Afecta a pacientes con alergia al polen y también se denomina síndrome de AAl asociada al polen. Reacciones cutáneas a alimentos Urticaria aguda. Una manifestación frecuente de la AAl en la que interviene la IgE, especialmente en el contexto de la anafilaxia, con la aparición rápida de habones polimorfos, redondos o irregulares tras la ingestión de los alimentos causales. Angioedema. Suele intervenir la IgE cuando lo provocan alimentos y suele combinarse con urticaria. Se trata de una tumefacción sin fóvea, no pruriginosa y bien definida de los tejidos subcutáneos, los órganos abdominales o la vía respiratoria superior. Además, es una manifestación frecuente de la anafilaxia. Dermatitis atópica (DA). Debido a que esta enfermedad se debe a una interacción compleja entre la disfunción de la barrera cutánea y factores ambientales, el papel de la AAl en su patogenia sigue siendo polémico. En algunos pacientes 156

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ERRNVPHGLFRVRUJ sensibilizados, los alérgenos alimentarios pueden agravar la DA. Dermatitis de contacto aguda. Una forma de DA causada por reacciones alérgicas celulares a haptenos químicos presentes en los alimentos, lo que da lugar a prurito, eritema, pápulas, vesículas y edema. Urticaria de contacto. Puede ser inmunitaria (influida por IgE) o no (liberación directa de histamina). Manifestaciones respiratorias. Son componentes importantes de la anafilaxia, pero es rara su aparición aislada. Epidemiología Los pacientes refieren demasiado a menudo alergia a alimentos, lo que es uno de los muchos obstáculos para determinar la verdadera prevalencia de la AAl. Son necesarias mediciones objetivas para hacer un diagnóstico preciso de la AAl. La leche, el huevo y el cacahuete son responsables de la gran mayoría de las reacciones alérgicas en los niños pequeños. El cacahuete, los frutos secos de árbol y el marisco son responsables de la gran mayoría de las reacciones en los adolescentes y adultos. Los siguientes datos se han extraído de un metaanálisis reciente de 51 publicaciones2: AAl referida por el propio paciente a leche de vaca, huevo de gallina, cacahuetes, pescado o marisco: 13 % en adultos, 12 % en niños. Cuando se emplearon mediciones objetivas, incluidas pruebas cutáneas, IgE sérica o provocación con alimentos, la prevalencia global se redujo al 3 % en todas las edades. Prevalencia en EE. UU. a alimentos específicos1: Alergia al cacahuete: 0,4-0,8 %. Alergia a frutos secos de árbol: 0,4 %. Alergia a marisco: 0,6 % en niños, 2,8 % en adultos. La mayoría de los niños con AAl tolerarán finalmente la leche de vaca, el huevo, el trigo y la soja, pero muchos menos tolerarán el cacahuete y los frutos secos de árbol. La alergia al marisco suele aparecer en los adultos y suele persistir. Una concentración inicial alta de IgE específica frente al alérgeno se asocia a una menor cifra de resoluciones con el tiempo. La resolución de la DA es un marcador útil del comienzo de la tolerancia a los alérgenos de alimentos. Un descenso en la concentración de IgE específica frente al alérgeno se asocia a menudo a la capacidad de tolerar los alimentos. Fisiopatología En el intestino maduro normal, alrededor del 2 % de los antígenos alimentarios 157

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ERRNVPHGLFRVRUJ ingeridos atraviesan la barrera digestiva y entra en la circulación3. La mayoría de los sujetos presentan lo que se conoce como tolerancia oral a estos antígenos, que es un estado de falta de reactividad inmunitaria Si no se desarrolla la tolerancia o este proceso se rompe, se produce un exceso de anticuerpos IgE específicos frente al antígeno. Cuando los alérgenos alimentarios atraviesan las barreras mucosas y alcanzan estos anti-cuerpos unidos a los mastocitos o los basófilos, se liberan mediadores, lo que da lugar a síntomas de hipersensibilidad inmediata, incluidos la vasodilatación, la contracción del músculo liso y la secreción de moco (hipersensibilidad de tipo I). Estas células también pueden liberar citocinas y otros mediadores que contribuyen a la respuesta de fase tardía. Las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad en la que interviene la IgE son muy variables, pero dependen de varios factores del anfitrión y del antígeno. Como en las reacciones a los alimentos en las que no interviene la IgE, los factores patógenos no están bien definidos, pero, como en las AAl en las que interviene la IgE, probablemente intervenga una ruptura de la tolerancia oral que da lugar a una respuesta inmunitaria inapropiada a los antígenos ingeridos. Factores de riesgo Tener padres o hermanos biológicos con rinitis alérgica, asma, DA o AAl, o antecedentes de ellas, aumenta el riesgo de AAl. La presencia de DA, especialmente cuando es grave y empieza pronto, se asocia a un mayor riesgo de sensibilización a los alimentos. El asma es el factor de riesgo que más se identifica con una mayor gravedad de las reacciones alérgicas a alimentos Los factores complementarios que influyen en la absorción de un alérgeno alimentario pueden aumentar la gravedad de la reacción y deben tenerse en cuenta. Entre ellos están el consumo concomitante de alcohol, el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el ejercicio. Prevención Los siguientes casos no se recomiendan, dado que hay pruebas insuficientes que apoyen la idea de que tales prácticas previenen el desarrollo o el curso clínico de la AAl: La exposición limitada a alérgenos no alimentarios (p. ej., polvo, polen, epitelio de animales) incluso en aquellos pacientes con un mayor riesgo de sufrir AAl. Las pruebas sistemáticas de AAl antes de introducir alérgenos alimentarios. La restricción de la dieta materna durante el embarazo o la lactancia. El uso de fórmulas infantiles de soja en lugar de fórmulas de leche de vaca en los lactantes con riesgo alto. 158

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ERRNVPHGLFRVRUJ La introducción tardía de alimentos sólidos, por encima de los 4-6 meses de edad. Trastornos asociados Los niños con AAl tienen 2,3 veces más probabilidad de tener asma, 2,3 veces más de tener DA y 3,6 veces más de tener alergias respiratorias que los niños sin AAl1. Los asmáticos que también sufren AAl realizan más visitas al departamento de urgencias y hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos por el asma que los asmáticos que no son alérgicos a alimentos. La EE se asocia con frecuencia a la AAl. La anafilaxia provocada por el ejercicio en los adultos es desencadenada por alimentos alrededor de un tercio de las veces, según comunican los propios pacientes. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Las manifestaciones de una reacción inmunitaria a alimentos pueden variar ampliamente. La mayoría de las reacciones en las que interviene la IgE se consideran inmediatas, lo que significa que ocurren en pocos minutos u horas. Las respuestas tardías ocurren en un intervalo de varias horas a días y se consideran debidas a mecanismos celulares. La anafilaxia provocada por alimentos (v. cap. 13) es la consecuencia grave y más frecuente de la AAl. Está habitualmente influida por la IgE y en ella se cree que participa la liberación sistémica de mediadores de los mastocitos y basófilos sensibilizados. Es un trastorno poco reconocido e insuficientemente tratado. Es esencial un reconocimiento y tratamiento tempranos para asegurar un resultado favorable. Puede producirse la muerte en los 30 min siguientes a la exposición y suele deberse a una insuficiencia respiratoria. Diagnóstico diferencial Las reacciones alérgicas agudas desencadenadas por otros alérgenos, como los medicamentos o las picaduras de insectos. Las reactivaciones de la DA desencadenadas por otros irritantes. Los síntomas digestivos crónicos debidos a reflujo, infecciones, alteraciones anatómicas o trastornos metabólicos. Efectos químicos e irritantes de alimentos, como la rinitis gustatoria debida a respuestas neurológicas a la temperatura o la capsaicina. El síndrome carcinoideo gustatorio es una banda eritematosa en las mejillas, en la 159

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ERRNVPHGLFRVRUJ distribución del nervio auriculotemporal, y viene desencadenado por alimentos ácidos. Intoxicación por alimentos debida a toxinas bacterianas o escombroidosis. En los pacientes que tienen trastornos digestivos eosinófilos deben considerarse otros diagnósticos, como las infecciones parasitarias, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), los trastornos eosinófilos sistémicos y las vasculitis. Existen trastornos mentales y conductuales que dan lugar a la aversión a los alimentos. Los efectos farmacológicos de sustancias como la triptamina de los tomates y los aditivos alimentarios pueden simular síntomas alérgicos en la piel y el tubo digestivo. Pruebas diagnósticas Las pruebas diagnósticas se basan en una anamnesis exhaustiva, que debe indicar si la reacción se debe a un mecanismo en el que interviene o no la IgE. Esto determina el tipo de pruebas que deben realizarse y los posibles alimentos implicados. Las pruebas no deben componerse de grupos generales amplios de alérgenos alimentarios. Pruebas de laboratorio IgE sérica total Aunque a menudo está elevada en los sujetos atópicos, no es una prueba sensible ni específica de AAl. La obtención de este análisis con el fin de proporcionar una relación entre la IgE específica a alimentos y la IgE total no ofrece ninguna ventaja sobre la IgE específica a alimentos aislada en el diagnóstico de las AAl. IgE sérica específica frente a alérgenos de alimentos Medida antes usando la prueba de radioalergoadsorción (RAST), las concentraciones de IgE específica se miden ahora con análisis fluorescentes marcados con enzimas, que son más sensibles. Es similar a la prueba cutánea del prick (PCP) en el sentido de que estas pruebas son útiles para identificar alimentos que pueden provocar reacciones alérgicas a alimentos en las que interviene la IgE, pero no son diagnósticas de la AAl por sí solas. Son muy útiles para detectar la sensibilización alérgica, lo que traduce la presencia de anticuerpos específicos frente al alérgeno; sensibilización no siempre se correlaciona con alergia clínica. Es especialmente útil cuando no pueden hacerse las PCP, ya sea por contraindicaciones o por no poder suspender los antihistamínicos antes de la prueba. Los estudios apoyan la idea de que las concentraciones de anticuerpos IgE específicos se correlacionan directamente con la probabilidad de que haya reactividad clínica4. Mediadores del mastocito y del basófilo 160

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ERRNVPHGLFRVRUJ La histamina y la triptasa se usan pocas veces para apoyar el diagnóstico de anafilaxia provocada por alimentos. La triptasa carece de especificidad y puede no aumentar en la anafilaxia provocada por alimentos. Técnicas diagnósticas Prueba de punción cutánea La PCP ayuda a identificar los alimentos que podrían provocar reacciones en las que interviene la IgE, pero no es diagnóstica de AAl cuando se usa sola. Refleja la IgE unida a los mastocitos cutáneos. La PCP tiene un valor predictivo positivo bajo, ya que muchos pacientes tienen IgE frente a ciertos alimentos sin AAl clínica. Cuando el paciente proporciona una anamnesis muy sospechosa de AAl, las PCP son útiles para identificar los alimentos responsables y por ello tienen una sensibilidad alta y un valor predictivo negativo alto en este contexto clínico. Los resultados están disponibles de inmediato, lo que hace que las PCP sean la técnica más realizada en la evaluación de la AAl en la que interviene la IgE. El paciente debe abandonar los antihistamínicos desde 1 semana antes de la prueba para asegurar su fiabilidad. Pruebas intradérmicas Este método no es más sensible que la PCP para detectar reacciones alérgicas provocadas por proteínas alimentarias. El riesgo de reacciones adversas alérgicas sistémicas es mayor que el de la PCP. Las pruebas intradérmicas pocas veces están indicadas para evaluar la AAl. Otras Pruebas de provocación oral La provocación con alimentos con doble ciego y controlada con placebo es la prueba de referencia en el diagnóstico de la AAl, pero su uso está limitado por el tiempo y el coste. Las provocaciones con alimentos con simple ciego y abiertas se usan con frecuencia para cribar la AAl. Se debe diseñar y realizar bajo supervisión médica y evitarse en pacientes con una reciente reacción potencialmente mortal a un alimento particular. Dietas de eliminación de alimentos Puede ser útil prohibir uno o algunos alimentos específicos en el diagnóstico de la AAl, especialmente en el contexto de trastornos en los que no interviene la IgE como el SEIPA. No se recomiendan las dietas de eliminación prolongadas de múltiples alimentos.

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ERRNVPHGLFRVRUJ TRATAM IENTO Medicamentos Epinefrina La epinefrina i.m. administrada rápidamente tras el comienzo de los síntomas de anafilaxia es el tratamiento de primera línea. Los beneficios de la epinefrina superan con diferencia los riesgos, y los retrasos en la administración de epinefrina se asocian a una mayor morbilidad y a la muerte. Posología Autoinyector (i.m.): 0,15 mg en sujetos de 10-30 kg; 0,3 mg en sujetos > 30 kg. Solución al 1:1 000 de epinefrina i.m.: 0,1 mg/kg, dosis máxima de 0,3 mg. El lugar de inyección de elección es la cara anterolateral del muslo. Se recomienda la epinefrina i.v. en los pacientes que no responden a la epinefrina i.m. y en aquellos cuyo estado hídrico pueda no ser adecuado para la perfusión muscular. Son necesarias dosis repetidas de epinefrina en hasta el 20 % de las ocasiones y pueden administrarse cada 5-15 min en los pacientes con síntomas continuos o progresivos. Tras la administración de epinefrina, el paciente debe ser trasladado a una sala de urgencias para su observación durante al menos 4-6 h y un posible tratamiento adicional. Tratamiento complementario La epinefrina es el único tratamiento de primera línea para la anafilaxia y no tiene ningún sustituto. Los siguientes tratamientos son complementarios y hay pocos datos o ninguno que demuestren su eficacia: Agonistas β2 inhalados cada 20 min o de forma continua cuando sea necesario. Antihistamínicos: difenhidramina, 1-2 mg/kg/dosis, máximo 50 mg, i.v. o v.o. (preferiblemente líquido para una absorción rápida); ranitidina, 1-2 mg/kg/dosis, máximo 150 mg v.o. e i.v. Prednisona, 1 mg/kg v.o., o metilprednisolona, 1 mg/kg i.v., máximo 60-80 mg en ambas. Oxigenoterapia. Volumen alto de líquidos i.v. Posición en decúbito con las extremidades inferiores elevadas. En el contexto hospitalario pueden administrarse vasopresores o glucagón para la hipotensión refractaria. Tratamiento para el alta Prescripción de autoinyector de epinefrina e instrucciones, educación para la evitación del alérgeno, seguimiento con el médico de atención primaria y consideración de 162

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ERRNVPHGLFRVRUJ derivación a un alergólogo. Tratamiento complementario durante las siguientes 48-72 h: difenhidramina cada 6 h, ranitidina dos veces al día y prednisona. No hay medicamentos recomendados en la actualidad para la prevención de las reacciones alérgicas a alimentos en las que interviene o no la IgE. Reacciones alérgicas leves a alimentos Los síntomas como el enrojecimiento, la urticaria, el angioedema leve o el SAO pueden tratarse con antihistamínicos. Si se observa que progresan, debe administrarse inmediatamente epinefrina. Si el paciente tiene antecedentes de reacción alérgica previa grave, debe administrarse la epinefrina antes en el curso de la reacción. Inmunoterapia para la alergia a alimentos Aunque se ha demostrado que la inmunoterapia específica con alérgeno mejora los síntomas clínicos de la AAl en algunos pacientes, no se recomienda en este momento debido al riesgo de reacciones graves combinado con una eficacia a largo plazo poco clara en la prevención de futuras reacciones alérgicas a alimentos. Estilo de vida y modificación del riesgo Dieta La evitación del alérgeno es en la actualidad la estrategia más segura para tratar las AAl en las que interviene o no la IgE. La evitación de alérgenos alimentarios en los pacientes con una AAl demostrada puede reducir la gravedad de trastornos asociados como la DA y la EE. CONSIDERACIONES ESPECIALES Vacunaciones en pacientes con alergia al huevo Muchas vacunas se cultivan en embriones de pollo y pueden contener cantidades pequeñas y variables de proteína de huevo. La vacuna del sarampión, parotiditis y rubéola y la del sarampión, parotiditis, rubéola y varicela son seguras en los niños alérgicos al huevo, incluso en aquellos con antecedentes de reacción grave al huevo. Gripe No deben administrarse vacunas inactivada ni viva atenuada a los niños con antecedentes de: Síntomas de alergia al huevo con asma coexistente o Anafilaxia por consumo de huevo. A no ser que: 163

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ERRNVPHGLFRVRUJ La vacuna contenga < 1,2 μg/ml de ovoalbúmina o El paciente haya tenido un resultado negativo en la PCP con la vacuna. En el caso de una PCP positiva, puede administrarse la vacuna, pero hay que dividir la dosis: una décima parte seguida del resto si se toleró la primera dosis. No deben administrarse las vacunas de la rabia y la fiebre amarilla a los pacientes con alergia al huevo, a no ser que se hayan realizado una evaluación alergológica y pruebas con la vacuna. EDUCACIÓN DEL PACIENTE Etiquetado de los alimentos Los pacientes con AAl y sus cuidadores deben recibir educación sobre la interpretación de las listas de ingredientes de las etiquetas de los alimentos con el fin de optimizar la evitación de desencadenantes. En 2004, el Congreso de Estados Unidos aprobó una ley que exige que, en los productos que contengan cualquiera de los ocho alérgenos alimentarios principales, esto venga indicado claramente en un inglés sencillo. Esto abarca el cacahuete, los frutos secos de árbol, el huevo, la leche, la soja, el trigo, el pescado y el marisco. Tratamiento en urgencias Tanto los pacientes con AAl como sus cuidadores deben ser informados sobre el riesgo de presentar anafilaxia y ambos deben ser capaces de reconocer con rapidez los signos y los síntomas. Las familias deben conocer y poseer las habilidades necesarias para enfrentarse a estas urgencias médicas, lo que incluye la comprensión y el acceso rápido a un plan de acción urgente para la anafilaxia. En la consulta debe enseñarse el manejo del autoinyector de epinefrina y el médico debe asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén familiarizados con la secuencia de acontecimientos se acuerdo con el plan de acción. Los pacientes deben llevar placas de identificación médica o una tarjeta de anafilaxia en la billetera. VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO Es razonable realizar pruebas anuales para evaluar si el paciente ha superado la alergia a aquellos casos de alergia a alimentos que tienen probabilidades de desaparecer con el tiempo (p. ej., leche, huevo, trigo y soja), suponiendo que el paciente no haya sufrido una reacción reciente frente a ellos. Las pruebas por una alergia activa al cacahuete, los frutos secos de árbol, el pescado y el marisco deben realizarse como mínimo cada 2 o 3 años, dado que la alergia a estos 164

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ERRNVPHGLFRVRUJ alimentos no suele desaparecer con rapidez. BIBLIOGRAFÍA 1. NIAID-Sponsored Expert Panel, Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:S1–S58. 2. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a metaanalysis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:638–646. 3. Sampson HA, Burks AW. Adverse reactions to foods. In: Adkinson N, et al., eds. Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2009:1139–1163. 4. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immun. 2001;107:891–896.

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones La hipersensibilidad al látex se refiere a las reacciones inmunitarias en las que interviene la inmunoglobulina E (IgE) y células que se producen cuando los sujetos sensibilizados se exponen a materiales que contienen látex1. La alergia al látex, sin embargo, se refiere sólo a las reacciones de hipersensibilidad inmediata causadas por la exposición a productos que contienen látex en las personas con IgE específica frente al látex. Las reacciones clínicas son la urticaria, el asma, la rinoconjuntivitis o incluso la anafilaxia La sensibilidad al látex se diagnostica en los pacientes con concentraciones elevadas de IgE específica frente al látex o en pruebas cutáneas positivas con látex. No indican necesariamente alergia clínica sino la presencia de IgE específica frente al látex. Epidemiología Aunque se ha producido un incremento espectacular de los casos comunicados de alergia al látex tras la institución de las precauciones universales en los años ochenta, los últimos años han conocido un descenso en la incidencia de alergia al látex, debido probablemente a la mejora del proceso de fabricación y a la creación de ambientes sin látex. Un metaanálisis reciente ha situado la prevalencia de sensibilidad al látex entre el 0,5 % y el 5 % en la población general y entre el 2,5 % y el 13 % en los profesionales sanitarios2. Se calcula que la alergia al látex se produce en el 4-5 % de la población de profesionales sanitarios, lo que es tres veces más frecuente que la alergia al látex en la población general2. Se ha descrito una mayor prevalencia de alergia al látex en los pacientes con espina bífida y en aquellos con antecedentes de múltiples intervenciones quirúrgicas en sus primeros años de vida3. Fisiopatología La goma natural es un producto vegetal muy procesado derivado de la secreción lechosa del árbol de la goma, Hevea brasiliensis. La goma cosechada se procesa de dos formas: La mayor parte del látex se coagula con ácido para crear productos de goma moldeados como catéteres o neumáticos para los vehículos. El látex también puede amoniacarse con la adición de aceleradores, antioxidantes y conservantes para crear productos de látex por inmersión. 166

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ERRNVPHGLFRVRUJ Los productos de látex por inmersión se usan para crear guantes de látex y se cree que tienen el mayor contenido de alérgeno y producen la mayoría de las reacciones anafilácticas al látex de la goma natural. En la actualidad se conocen 13 alérgenos del látex de Hevea, de Hev b 1 a Hev b 13, que se han identificado usando técnicas moleculares1. Hev b 1 y Hev b 3 son alérgenos principales en los niños con múltiples anomalías congénitas, mientras que Hev b 2, Hev b 4 y Hev b 5 participan en la alergia al látex de los profesionales sanitarios1. El 30-50 % de los pacientes alérgicos al látex tienen, además, alergia a algunos alimentos, especialmente kiwi, plátano, aguacate, melocotón, tomate, patata y pimiento dulce. Esta asociación, conocida como síndrome látex-frutas, se debe a la reactividad cruzada entre los epítopos de proteínas vegetales con una base filogenética similar4. Las proteínas implicadas son la quitinasa, la β-1,3-glucanasa, la profilina y la proteína de transferencia de lípidos4. Factores de riesgo Los factores de riesgo para el desarrollo de la hipersensibilidad al látex son la atopia, la actividad sanitaria, otras profesiones no sanitarias con exposición al látex en el trabajo y la espina bífida o las anomalías genitourinarias en niños que se someten a múltiples intervenciones quirúrgicas. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico La dermatitis de contacto irritativa es la reacción más frecuente a los productos que tienen látex y a menudo se confunde con la hipersensibilidad al látex. Es una reacción no inmunitaria que produce eritema, descamación y fisuras en el dorso de la mano. Este trastorno es secundario a los efectos irritantes del lavado repetido de las manos, el sudor por la oclusión y el pH alcalino del guante. La dermatitis de contacto alérgica (v. también cap. 11) se refiere a una hipersensibilidad retardada que se produce 1 o 2 días después del contacto con el látex. Los pacientes acuden con eritema, prurito y vesículas con costra en el dorso de las manos. Esta respuesta es una reacción de hipersensibilidad celular de tipo IV a oxidantes y aceleradores que se utilizan en el proceso de fabricación del látex en lugar de a los antígenos Hev β5. La urticaria de contacto alérgica es una hipersensibilidad inmediata en la que interviene la IgE frente a proteínas de la goma natural y es la reacción alérgica 167

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ERRNVPHGLFRVRUJ más frecuente referida por los profesionales sanitarios que usan guantes de látex6. Los pacientes acuden con lesiones de urticaria 10-15 min después de ponerse guantes La rinoconjuntivitis y el asma aparecen cuando los pacientes sensibilizados inhalan alérgenos de látex adsorbidos por el polvo de maíz que se encuentra en los guantes. Este tipo de hipersensibilidad inmediata de tipo I puede provocar prurito ocular, lagrimeo, rinitis y sibilancias. La anafilaxia se ha descrito cuando los sujetos sensibles se exponen a productos de látex. Aunque la anafilaxia es poco frecuente, la mayoría de los episodios se producen durante intervenciones quirúrgicas, partos, exploraciones ginecológicas o intervenciones dentales7. La anafilaxia también se ha asociado a una exposición inhalatoria. Pruebas diagnósticas En Europa y Canadá se realizan ampliamente pruebas cutáneas con el látex de la goma natural con el fin de identificar a aquellos sujetos sensibles a los productos que lo contienen. En la actualidad no existen reactivos comerciales para las pruebas cutáneas en Estados Unidos8. Los alergólogos estadounidenses han intentado realizar pruebas cutáneas creando sus propios reactivos en la consulta con productos de látex de Hevea. Lamentablemente, estos productos tienen un contenido alergénico muy variable y se han descrito reacciones sistémicas usando estos preparados no estandarizados. No obstante, pueden considerarse las pruebas cutáneas del prick con extractos de látex en pacientes con una anamnesis sólida y pruebas serológicas negativas9. Pueden realizarse pruebas serológicas para detectar IgE específica frente al látex cuando haya una indicación clínica. Ninguno de los análisis muestra una fiabilidad diagnóstica completa y hay que interpretar los resultados en el contexto de la sospecha clínica de alergia al látex. Se han realizado pruebas de provocación en pacientes con resultados negativos en las pruebas serológicas o en las pruebas del prick cuando había anamnesis muy indicativas que apoyaban una alergia al látex. Se han realizado pruebas diversas como el uso de guantes vigilado, la provocación nasal y la provocación inhalativa6. La utilidad de estas pruebas está limitada por la amplia variación en el contenido alergénico de los guantes de látex de diferentes fabricantes. Por esta razón, muchas de estas pruebas se limitan a la investigación y no se utilizan en la clínica. Puede usarse la prueba del parche con un grupo de cribado estándar que contenga los oxidantes y aceleradores químicos que se usan en el proceso de fabricación del látex para distinguir la dermatitis de contacto irritativa de la dermatitis de contacto 168

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ERRNVPHGLFRVRUJ alérgica10. TRATAM IENTO La piedra angular del tratamiento de la hipersensibilidad al látex y de la alergia al látex se centra en la evitación de productos que contengan látex A todos los sujetos sensibles al látex se les debe educar respecto a todos los productos personales y médicos que puedan contenerlo. Como la mayoría de las reacciones al látex en las que interviene la IgE tienen lugar en los profesionales sanitarios o en sujetos sensibles al látex que se someten a intervenciones médicas, se han creado hospitales y clínicas «sin látex». Antes del ingreso hospitalario y de las intervenciones quirúrgicas deben plantearse preguntas de cribado para identificar a los pacientes con posible sensibilización al látex (tabla 17-1). Una vez detectada la alergia al látex, es imperativo documentar y educar respecto a la evitación del látex. El establecimiento de un ambiente «sin látex» mediante la creación de un comité de látex y de un programa institucional ha tenido un éxito amplio en la reducción de los síntomas causados por el látex11. Se recomienda retirar de los ambientes hospitalarios todos los productos que contengan látex ante cualquier paciente con alergia al látex y preparar un quirófano sin látex para ellos.

La Food and Drug Administration (FDA) ha establecido guías para etiquetar cualquier dispositivo médico que contenga látex. En la tabla 17-2 se ofrece una lista corta de productos médicos y caseros que pueden contener látex. Las alternativas a los guantes de látex son los guantes de vinilo, de nitrilo, de neopreno y de estireno. Los guantes de vinilo tienen un coste parecido al de los guantes de látex pero protegen menos frente a la penetración de los virus. Los guantes de neopreno y estireno se usan sobre todo para las intervenciones quirúrgicas y son cinco veces más caros que los guantes de látex. Los guantes de nitrilo son los más comparables a los guantes de látex, pero se producen con los mismos aceleradores que se usan en la producción de guantes de látex y pueden causar una dermatitis de contacto alérgica o irritativa. La inmunoterapia para el tratamiento de la alergia al látex en la que interviene la IgE se ha estudiado usando la inmunoterapia subcutánea y la sublingual. Sin embargo, los resultados han sido variables y se ha descrito una frecuencia alta de acontecimientos adversos en múltiples estudios12,13. 169

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ERRNVPHGLFRVRUJ Puede encontrarse información adicional sobre listas de productos con látex y sustitutos sin látex en la Spina Bifida Association of America (http://www.sbaa.org) y la American Latex Allergy Association (http://www.latexallergyresources.org/). BIBLIOGRAFÍA 1. Poley GE, Slater JE. Latex allergy. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:1054–1062. 2. Bousquet J, Flahault A, Vandenplas O, et al. Natural rubber latex allergy among health care workers: a systematic review of the evidence. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:447–454. 3. Niggemann B. IgE-mediated latex allergy: an exciting and instructive piece of allergy history. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21:997–1001. 4. Wagner S, Breiteneder H. The latex-fruit syndrome. Biochem Soc Trans. 2002;30:935–940. 5. Pecquet C. Allergic contact dermatitis to rubber: clinical aspects and main allergens. Clin Rev Allergy. 1993;11:413–419. 6. Kurtz KM, Hamilton RG, Adkinson NF. Role and application of provocation in the diagnosis of occupational latex allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999;83:634– 639. 7. Yunginger JW. Latex-associated anaphylaxis. Immunol Allergy Clin N Am. 2001;21:669–677. 8. Hamilton RG, Adkinson NF. Natural rubber latex skin testing reagent: safety and diagnostic accuracy of non-ammoniated latex, ammoniated latex and latex rubber glove extracts. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:872–883. 9. Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:477–480. 10. Neuget AI, Ghatak AT, Miller RL. Anaphylaxis in the United States: an investigation into its epidemiology. Arch Intern Med. 2001;161:15–21. 11. Bernstien DI, Karnani R, Biagini RE, et al. Clinical and occupational outcomes in health care workers with natural rubber latex allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90:209–213. 12. Leynadier F, Herman D, Vervloet D, et al. Specific immunotherapy with a standardized latex extract versus placebo in allergic healthcare workers. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106:585–590. 13. Sastre J, Quirce S. Immunotherapy: an option in the management of occupational asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6:96–110.

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PRINCIPIOS GENERALES Definiciones La eosinofilia se define como un recuento de eosinófilos en la sangre periférica > 0,5 × 109 células/l. El término hipereosinofilia se aplica a > 1,5 × 109 células/l de eosinófilos en la sangre periférica1. Clasificación Enfermedades alérgicas. Enfermedad atópica (rinitis alérgica, asma alérgica) y causada por fármacos. Enfermedades infecciosas. Parasitarias (helmintos) y micóticas (especies de Aspergillus [aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)] o coccidioidomicosis). Hematológicas y neoplásicas. Síndrome hipereosinófilo (SHE), leucemia, linfoma, mastocitosis asociada a tumores. Enfermedades con afectación de órganos específicos. Trastornos cutáneos, pulmonares, digestivos y renales. Reacciones inmunitarias. Inmunodeficiencia y rechazo de trasplante. Trastornos endocrinos. Insuficiencia suprarrenal. Otros trastornos. Enfermedad ateroembólica e irritación serosa. Fisiopatología Los eosinófilos son granulocitos derivados de la médula ósea implicados en la inflamación alérgica y no alérgica. La supervivencia media en la circulación periférica se sitúa en 6-12 h, pero en los tejidos la supervivencia aumenta a varias semanas. Los eosinófilos contienen y pueden liberar grandes cantidades de proteínas básicas citotóxicas preformadas de los gránulos intracelulares. Comprenden la proteína principal básica, la proteína catiónica del eosinófilo, la peroxidasa del eosinófilo y la neurotoxina derivada del eosinófilo. Los eosinófilos también pueden producir superóxido, leucotrienos y varias citocinas inflamatorias Estas proteínas citotóxicas participan en la defensa del anfitrión frente a los parásitos. Sin embargo, cuando se liberan cerca de las células del anfitrión, pueden producir un daño significativo al promover la inflamación, la trombosis, la angiogenia y la formación de tejido conjuntivo. Las citocinas que promueven el crecimiento del eosinófilo son la interleucina (IL) 5, la IL-3 y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); la 171

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ERRNVPHGLFRVRUJ elevación de estas citocinas conduce a la eosinofilopoyesis y la prolongación de la supervivencia del eosinófilo al inhibir su apoptosis. Se producen variaciones diurnas del recuento de eosinófilos en la sangre periférica con valores máximos por la noche y mínimos por la mañana, lo que es inversamente proporcional a la concentración de corticoesteroides suprarrenales endógenos2. El recuento de eosinófilos en la sangre periférica no siempre es indicativo del grado de actividad del eosinófilo porque son sobre todo células que se alojan en los tejidos. Puede haber varios cientos de veces más eosinófilos en ciertos tejidos que en la sangre2. La presencia de un mayor número de eosinófilos en el tejido suele denotar un trastorno. Tradicionalmente se ha usado el umbral arbitrario de 1,5 × 109 células/l como la cifra en la sangre periférica que indica la posibilidad de suficiente infiltración hística de eosinófilos como para producir un daño en el órgano final. Sin embargo, no hay una correlación precisa entre la cifra en la sangre periférica y la infiltración en un órgano afectado1. Las enfermedades alérgicas son la causa más frecuente de eosinofilia en Estados Unidos, pero la infección parasitaria es la causa más frecuente en el mundo. Las enfermedades alérgicas y las reacciones a los fármacos suelen asociarse sólo a una eosinofilia leve (< 1,5 × 109 células/l); si el valor de la eosinofilia es superior a esta, se plantea la posibilidad de trastornos subyacentes más graves. Los mecanismos específicos de los procesos morbosos se expondrán por separado en el diagnóstico diferencial. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis La información sobre el consumo de medicamentos es muy importante dado que puede llevar al descubrimiento de una relación temporal entre el inicio del tratamiento con un medicamento nuevo y el de la eosinofilia debida a una reacción farmacológica. Información sobre viajes. Dado que muchos trastornos eosinófilos pueden deberse a infecciones parasitarias, es fundamental determinar si el paciente ha viajado a algún ambiente tropical o a países en desarrollo, en particular a aquellos con ciertas infecciones parasitarias endémicas asociadas con frecuencia a la eosinofilia. Es necesario determinar la relación temporal entre el viaje y el comienzo de la eosinofilia. Información social. Es necesaria para determinar posibles exposiciones a alérgenos ocupacionales o caseros Revisión de sistemas. Dado que los trastornos eosinófilos pueden influir en muchos sistemas orgánicos y manifestar una miríada de síndromes, es crucial llevar a cabo una 172

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ERRNVPHGLFRVRUJ revisión detallada de los sistemas con el fin de evaluar la presencia de síntomas constitucionales, así como la afectación o el daño de órganos afectados. Diagnóstico diferencial Enfermedades alérgicas La rinitis alérgica se asocia a eosinofilia hística nasal. La eosinofilia nasal y sanguínea puede asociarse al síndrome de la rinitis no alérgica con eosinofilia (SRNAE). La sinusitis crónica se asocia a eosinofilia hística y sanguínea. El asma alérgica y la no alérgica se asocian a una eosinofilia hística en la vía respiratoria y el asma alérgica se asocia a eosinofilia sanguínea. Una anamnesis ambiental y alergénica cuidadosa puede revelar las exposiciones pertinentes. Causas originadas por medicamentos Es necesaria una anamnesis cuidadosa sobre los medicamentos para la evaluación, especialmente de cualquier fármaco nuevo. La eosinofilia puede ser independiente de las manifestaciones sistémicas o de la disfunción orgánica. Nefritis intersticial Los fármacos causantes frecuentes son la penicilina, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la cimetidina, las sulfamidas, el captopril, el alopurinol, la difenilhidantoína, la rifampicina, el ciprofloxacino, el aztreonam, el triazolam y la warfarina. La eosinofiluria en la nefritis intersticial aguda tiene sólo una sensibilidad del 40-60 %3. Hepatitis. Minociclina, colina trisilicato de magnesio, halotano, metoxiflurano, sulfasalazina, ranitidina, carbamazepina, difenilhidantoína y sulfamidas antibióticas. Eosinofilia pulmonar. Muchos antibióticos, AINE, dantroleno (eosinofilia pleural y sanguínea). Exantema farmacológico, eosinofilia y síntomas sistémicos (EFESS) El EFESS puede ocurrir semanas después de empezar con varios tipos de medicamentos, como los antiepilépticos aromáticos (es decir, difenilhidantoína, carbamazepina y fenobarbital), la dapsona, la minociclina, las sulfamidas, el alopurinol y la nevirapina1,4. Los signos frecuentes son la linfoadenopatía, la fiebre alta y la afectación orgánica. Las lesiones cutáneas son difusas, evolucionan progresivamente y son pruriginosas. El síndrome de eosinofilia-mialgia es una reacción adversa sistémica a la ingestión de sustancias que contienen L-triptófano; se ha observado afectación pulmonar en el 5060 % de los casos. 173

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ERRNVPHGLFRVRUJ El síndrome del aceite tóxico se asocia a la ingestión de aceite contaminado con aceite de colza desnaturalizado. Tratamientos con citocinas. Las dosis altas de GM-CSF e IL-2 pueden provocar una miocarditis eosinófila y una trombosis biventricular5. Causas infecciosas Infecciones helmínticas La eosinofilia puede ser una pista de la presencia de una infección por helmintos. Los helmintos que se fijan en el interior de los tejidos o se quedan en la luz intestinal pueden no presentarse con eosinofilia sanguínea. La fuga ocasional de líquido de los quistes equinocócicos puede provocar incrementos transitorios de la eosinofilia sanguínea que desencadenarán una respuesta alérgica o reacciones anafilácticas. En Estados Unidos, Strongyloides, Ascaris, Toxocara y Ancylostoma son los parásitos más frecuentes que producen infiltrados pulmonares. La infección por Strongyloides puede ser asintomática durante decenios con eosinofilia. El uso de corticoesteroides para la eosinofilia en los pacientes con una infección oculta puede llevar a una infección diseminada, posiblemente mortal. La mayoría de los parásitos protozoarios no desencadenan eosinofilia sanguínea, excepto Dientamoeba fragilis e Isospora belli 2. Infecciones micóticas. ABPA y coccidioidomicosis. Infecciones por retrovirus VIH con leucopenia que conduce a una eosinofilia relativa, relacionada con los medicamentos, e insuficiencia suprarrenal debida a infección oportunista por citomegalovirus (CMV). Infecciones por el virus linfotrópico humano (VLTH) 1. Trastornos hematológicos y neoplásicos Síndrome hipereosinófilo Eosinofilia persistente de > 1 500 células/ml. Ninguna causa parasitaria, alérgica ni síndrome eosinófilo identificable. Signos y síntomas de afectación orgánica. El SHE afecta más a varones que a mujeres, con una relación de 9:1, y generalmente se presenta entre los 20 y los 50 años de edad, aunque también hay casos pediátricos6. Los síntomas frecuentes son la astenia, la tos, la disnea, las mialgias, el angioedema, el exantema, la fiebre y la enfermedad retiniana. Los sistemas orgánicos afectados son el cardiovascular, el cutáneo, el neurológico, el pulmonar, el digestivo y el hepático. Afectación cardíaca del SHE

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ERRNVPHGLFRVRUJ La patogenia se explica en estadios. Primero se produce una necrosis aguda en las primeras semanas de enfermedad que se inicia con daño endocárdico e infiltración miocárdica por eosinófilos y linfocitos con formación de microabscesos. Durante esta fase aguda, los pacientes pueden presentar hemorragias subungueales y conjuntivales en astilla. Después empieza a formarse un trombo en la pared del endocardio dañado. Finalmente se produce el estadio fibrótico con cicatrización que provoca una miocardiopatía restrictiva y una fijación de las cuerdas tendinosas con la aparición consiguiente de una valvulopatía. Afectación neurológica del SHE Pueden producirse accidentes cerebrovasculares embólicos y crisis isquémicas transitorias (CIT) por la formación intracardíaca de trombos incluso con warfarina y antiagregantes2. Entre los cambios conductuales están la confusión, la ataxia y la pérdida de memoria con signos de motoneurona superior. La neuropatía periférica representa el 50 % de todas las manifestaciones neurológicas. Leucemia La leucemia eosinófila aguda es un subtipo poco frecuente de leucemia mieloide aguda (LMA). La eosinofilia puede ser también una manifestación del subtipo M4E0 de LMA. La eosinofilia puede ser también una manifestación de la leucemia mielógena crónica (LMC). Generalmente no se observa en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Linfoma La eosinofilia en la sangre periférica puede observarse en algunos pacientes con linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano. La afectación en la enfermedad de Hodgkin se atribuye generalmente a la expresión de ARNm de IL-5 por las células de Reed-Sternberg. Ciertos linfomas B pueden asociarse a eosinofilia. Puede observarse eosinofilia con eccema en el linfoma cutáneo de estirpe T. Mastocitosis La eosinofilia en la sangre periférica se observa en alrededor del 25 % de las mastocitosis sistémicas2. Véase en el capítulo 19 una exposición más detallada de la mastocitosis. Tumores sólidos Tumores cervicales de células grandes no queratinizantes. Cáncer de pulmón indiferenciado de células grandes. Varios carcinomas epidermoides mucosos. El adenocarcinoma del tubo digestivo y del útero, así como el carcinoma de células 175

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ERRNVPHGLFRVRUJ de transición de la vejiga pueden asociarse a diversos grados de eosinofilia. Trastornos cutáneos La eosinofilia puede asociarse a trastornos cutáneos generales, como la dermatitis ató-pica, el penfigoide ampolloso, el pénfigo vulgar, la psoriasis, la dermatitis herpetiforme, el herpes gestacional y la urticaria crónica. Paniculitis eosinófila. Lesiones nodulares causadas por la infiltración de eosinófilos en la grasa subcutánea. Este trastorno se asocia a menudo a gnatostomiasis (también conocida como larva migratoria profunda), vasculitis leucocitoclástica y eritema nudoso. Angioedema episódico con eosinofilia. Se presenta con urticaria, prurito, fiebre y aumento de peso. La IgM sérica está a menudo elevada. Su pronóstico a largo plazo es excelente y suele responder a los corticoesteroides2. Enfermedad de Kimura. Grandes masas subcutáneas en la cabeza y el cuello de varones asiáticos asociadas a eosinofilia. Hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia. Similar a la enfermedad de Kimura pero con lesiones superficiales menores y puede aparecer en cualquier raza. Fascitis eosinófila (síndrome de Shulman). Presentación aguda de tumefacción, eritema e induración de las extremidades precipitada a menudo por el ejercicio. La eosinofilia sanguínea está elevada. El principal trastorno se produce en los tejidos subcutáneos. La RM es la técnica de imagen de elección para el diagnóstico y la vigilancia. Celulitis eosinófila (síndrome de Wells). Episodios recurrentes de tumefacción en forma de celulitis de las extremidades con mínimo dolor, sin calor y sin respuesta al tratamiento antibiótico. Puede observarse eosinofilia en la sangre periférica en la mitad de los pacientes. La lesión se resuelve generalmente de forma espontánea2. Úlcera eosinófila de la mucosa oral. Múltiples lesiones dolorosas ulceradas que afectan a la lengua, que precipita a menudo un traumatismo. Las lesiones se resuelven general-mente de forma espontánea a lo largo de 1 mes. Foliculitis pustular eosinófila. Observada en los pacientes infectados por el VIH y otras inmunodepresiones. Vasculitis eosinófila necrosante cutánea recurrente. Infiltración eosinófila de la luz y las paredes vasculares de los vasos dérmicos pequeños. La vasculitis eosinófila se asocia a trastornos del tejido conjuntivo y a hipocomplementemia. Estos pacientes responden generalmente al tratamiento corticoesteroideo y tienen un buen pronóstico2. Enfermedades pulmonares Las enfermedades pulmonares asociadas a la eosinofilia y su relación con el asma se presentan en la tabla 18-1. 176

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ERRNVPHGLFRVRUJ Neumonía eosinófila crónica Comienzo gradual (> 1 mes) de tos, fiebre, sudores nocturnos, disnea y pérdida de peso. Menos de un tercio de los pacientes producen esputo o sibilancias. La relación varón:mujer es de 1:2 y la máxima incidencia es en la quinta década de la vida2. La mitad de los pacientes tienen enfermedades atópicas, y algunos sujetos, asma asociada. Neumonía eosinófila aguda (NEA) Comienzo agudo al cabo de 1-5 días de tos, disnea, fiebre, dolor torácico pleurítico, insuficiencia respiratoria hipoxémica y mialgias. Predominio masculino. Se desconoce la causa exacta, pero la NEA puede ser una forma de reacción de hipersensibilidad aguda a alérgenos inhalados. La NEA se ha asociado a los AINE, los antidepresivos, el inicio en el consumo de tabaco y las infecciones parasitarias. Síndrome de Churg-Strauss Caracterizado por hipereosinofilia, vasculitis sistémica y asma. El asma y la eosinofilia pueden preceder a la vasculitis en muchos pacientes. Vasculitis de vasos pequeños y medianos. Cuadro clínico clásico que se observa en un paciente con asma y enfermedad sinusal, neuropatía, síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso y astenia) y vasculitis con posible afectación de la piel, el corazón, el tubo digestivo, el riñón o el sistema nervioso. Entre las lesiones cutáneas están un exantema eritematoso maculopapular, las petequias, la púrpura o equímosis y las lesiones nodulares dolorosas. Los criterios diagnósticos son cuatro de los seis siguientes: asma, eosinofilia > 10 %, neuropatía, infiltrados pulmonares, alteraciones sinusales y eosinofilia hística en la biopsia pulmonar7. Síndrome de Löffler (migración transpulmonar de larvas de helmintos) La larva de Ascaris, anquilostomas y Strongyloides pasa a través de la sangre, penetra en los alvéolos y migra a través de la vía respiratoria para entrar en el tubo digestivo por el esófago. La migración a través de la vía respiratoria tiene lugar generalmente 9-12 días después de la ingestión de los huevos del helminto. El áscaris es el parásito que con mayor frecuencia provoca el síndrome de Löffler y es más probable que produzca síntomas2. El cuadro clínico típico (los síntomas agudos se resuelven generalmente entre 5 y 10 días desde el inicio) comprende la tos seca, el dolor quemante subesternal, los crepitantes y las sibilancias. 177

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ERRNVPHGLFRVRUJ Eosinofilia pulmonar tropical Es una respuesta inmunitaria a los estadios de microfilaria de Wuchereria bancrofti y Brugia malayi en el pulmón. Endémica en Asia, el subcontinente indio, África, Sudamérica y el Caribe. El cuadro clínico puede incluir síntomas constitucionales (p. ej., pérdida de peso, fiebre, sudación nocturna y astenia), disnea, síntomas de asma (tos y sibilancias nocturnas) y hemoptisis. Enfermedades pulmonares eosinófilas causadas por fármacos y toxinas Muchos fármacos se asocian a una eosinofilia pulmonar, como el metotrexato, la nitrofurantoína, los compuestos sulfamídicos, el oro, los salicilatos y los antiepilépticos. Las exposiciones ocupacionales tóxicas engloban el silicato de aluminio, los sulfitos en los trabajadores de la uva y los humos químicos en los trabajadores de la goma2. El cuadro clínico va desde la eosinofilia pulmonar simple a síntomas graves como la eosinofilia pulmonar aguda (EPA). La ABPA se expone en el capítulo 4. Granuloma eosinófilo pulmonar (GEP) El GEP es una enfermedad fibroinflamatoria rara con infiltrados intersticiales compuestos de eosinófilos, linfocitos y células de Langerhans. Se cree que es un tipo de histiocitosis de células de Langerhans, derivada de células de Langerhans CD1+ y con antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) DR. El cuadro clínico comprende dolor torácico pleurítico, disnea, pérdida de peso, fiebre y hemoptisis. La afectación ósea puede asociarse a lesiones erosivas derivadas de la expansión de células en la cavidad medular. El GEP debe sospecharse cuando los pacientes sufren tos de comienzo gradual en el contexto de estas lesiones óseas. El GEP también se asocia al consumo de tabaco2. Se ha asociado al GEP el neumotórax espontáneo. Se encuentran eosinófilos en las lesiones, pero no suele asociarse a eosinofilia sanguínea ni se observan en las vías respiratorias. Se ha observado la resolución espontánea, pero puede progresar a fibrosis pulmonar. Granulomatosis broncocéntrica El cuadro clínico comprende la tos, la fiebre, el dolor torácico y la hemoptisis. Dos tercios de los pacientes no tienen asma. En los pacientes sin asma se asocia a infecciones por micobacterias y hongos. Trastornos digestivos Esofagitis eosinófila (EE) 178

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ERRNVPHGLFRVRUJ La presencia de eosinófilos en el esófago es patológica, dado que el esófago normal no debe contenerlos8. Puede asociarse a la eosinofilia esofágica la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). La EE se asocia a alimentos y aeroalérgenos9. La eotaxina 3 está expresada en exceso en los pacientes con EE comparados con la población general y puede contribuir a la patogenia de la EE8. Los pacientes comienzan con vómitos, dolor epigástrico, disfagia y el atasco de los alimentos. Es más frecuente en los varones. La EE difiere de la ERGE en los siguientes aspectos: alta prevalencia de atopia, mayor prevalencia de sensibilización a alimentos, suele provocar el atasco de los alimentos, un pH normal en el esófago, la afectación de la parte proximal del esófago, un mayor número de eosinófilos (> 15/campo de aumento alto) y una eotaxina 3 elevada8. Gastroenteritis eosinófila Generalmente es de origen idiopático pero, como la EE, se asocia a sensibilización a alérgenos alimentarios. Aumento de IL-4 e IL-5 en la sangre periférica10. Se asocia a deficiencia de IgA8. Los pacientes acuden con vómitos, dolor abdominal, diarrea, heces sanguinolentas, malabsorción, enteropatía hipoproteinemiante y obstrucción en la salida gástrica. Colitis eosinófila No es generalmente una enfermedad en la que interviene la IgE, sino posiblemente un proceso dirigido por linfocitos T; en la colitis eosinófila de los lactantes han sido implicadas proteínas presentes en la dieta; la patogenia no está clara. Distribución bimodal con primer máximo alrededor de los 60 días de edad y el segundo alrededor de la adolescencia y principio de la edad adulta8. La presentación consiste en diarrea (que puede ser sanguinolenta), pérdida de peso, dolor abdominal y anorexia. Otros trastornos digestivos asociados a diversos grados de eosinofilia hística son la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la ERGE y las infecciones por Helicobacter pylori. Trastornos de la vía urinaria La eosinofiluria puede existir en los siguientes trastornos: Nefritis intersticial aguda causada por fármacos. Infección de la vía urinaria, una causa frecuente de eosinofiluria (mínima cantidad). Glomerulonefritis postestreptocócica rápidamente progresiva y aguda. Prostatitis eosinófila. 179

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ERRNVPHGLFRVRUJ Cáncer vesical. Esquistosomiasis con afectación vesical. Cistitis eosinófila Los pacientes acuden con disuria, hematuria, polaquiuria y dolor suprapúbico. Es más frecuente en los niños. Se desconoce su causa. La mayoría de los pacientes muestra una resolución espontánea y una evolución general benigna, pero el trastorno puede asociarse a un carcinoma vesical. Ciertos pacientes pueden sufrir una insuficiencia renal y destrucción vesical2. Diálisis Los pacientes en hemodiálisis pueden presentar una eosinofilia leve. Los pacientes en diálisis peritoneal pueden tener una eosinofilia peritoneal episódica y una posible eosinofilia en la sangre periférica que podría asociarse a infecciones. Otros Insuficiencia suprarrenal Los corticoesteroides inducen la apoptosis del eosinófilo. La insuficiencia suprarrenal en forma de enfermedad de Addison, hemorragia suprarrenal o insuficiencia hipofisaria reduce la producción endógena de corticoesteroides, lo que provoca eosinofilia en la sangre periférica. La enfermedad ateroembólica puede ser espontánea o posterior a una intervención. Irritación serosa Síndrome de Dressler (pericarditis tras lesión miocárdica o tras pericardiotomía). Derrames pleurales eosinófilos. Ascitis eosinófila. Inmunodeficiencia primaria. En pacientes con síndrome de hipergammaglobulinemia E puede encontrarse eosinofilia en la sangre periférica, los tejidos o el esputo. Rechazo de trasplante La infiltración hística de eosinófilos se asocia al rechazo agudo de aloinjerto de pulmón, riñón e hígado. La eosinofilia sanguínea y urinaria puede asociarse al rechazo agudo y crónico del aloinjerto renal. El rechazo del aloinjerto hepático y las eosinofilias hística y periférica pueden tener utilidad diagnóstica y pronóstica, al igual que la vigilancia de la eficacia del tratamiento del rechazo2. Puede haber eosinofilia hística en la enfermedad de injerto contra anfitrión. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio generales y diagnósticas Grupo metabólico completo, recuento absoluto de eosinófilos y una radiografía de 180

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ERRNVPHGLFRVRUJ tórax. Si se sospecha un síndrome vasculítico, entonces deben obtenerse los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) y la velocidad de sedimentación globular (VSG). Si hay posibilidades de que exista una infección parasitaria, entonces debe realizarse una evaluación de huevos y parásitos en las heces, así como una determinación de antígenos parasitarios y una solicitud de pruebas serológicas. Enfermedades alérgicas. Si hay síntomas de rinitis o asma alérgicas, pueden realizarse pruebas cutáneas o la prueba de radioalergoadsorción (RAST) frente a aeroalérgenos frecuentes. Causada por medicamentos. Son necesarios una anamnesis exhaustiva sobre los medicamentos y el registro del curso temporal del consumo de fármacos y su inicio para la evaluación, especialmente de nuevos fármacos. Infecciones Los estudios de las heces son útiles para los helmintos entéricos, pero las pruebas serológicas son más sensibles y necesarias en la mayoría de las infecciones. Las pruebas serológicas y la biopsia pulmonar están indicadas en la coccidioidomicosis; la biopsia cutánea puede ser útil para la infección diseminada. En la ABPA se utilizan la concentración sérica de IgE total, la concentración de IgE específica frente a Aspergillus y las pruebas cutáneas con Aspergillus. Estudios serológicos frente al VIH y el VLHT-1. Síndrome hipereosinófilo (SHE) Variante mieloproliferativa del SHE Suele haber una concentración elevada de vitamina B12, esplenomegalia, anomalías citogénicas y anemia. La biopsia de la médula ósea puede confirmar una afectación eosinófila extensa o mielofibrosis. Puede poseer un gen de fusión que codifique la proteína FIP1L1/PDGFRA (receptor α para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) que expresa actividad cinasa. FIP1L1/PDGFRA puede detectarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) o mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) para la eliminación CHIC-2. Variante linfoproliferativa del SHE Puede haber una expansión clonal de linfocitos TH2 CD3–/CD4+ productores de IL-52,11. La detección se lleva a cabo mediante la citometría de flujo y el análisis de la clonalidad del linfocito T. La concentración de IgE puede estar elevada. Pruebas de afectación cardíaca 181

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ERRNVPHGLFRVRUJ Puede haber elevaciones de la troponina en el contexto de una afectación aguda. La ecocardiografía puede ser útil en estadios posteriores de la enfermedad. La RM cardíaca con contraste ha resultado sensible en todos los estadios de la enfermedad. Pulmonar En la tabla 18-2 se presentan los signos radiográficos de los trastornos pulmonares asociados a la eosinofilia. Neumonía eosinófila crónica Eosinofilia en sangre periférica en el 90 % de los pacientes12. IgE y VSG elevadas en la mayoría de los pacientes. Se encuentran eosinófilos y linfocitos en el líquido del lavado broncoalveolar (LBA). Las pruebas de función pulmonar (PFP) pueden mostrar una disminución de los volúmenes pulmonares, los flujos espiratorios y la capacidad de difusión. Neumonía eosinófila aguda (NEA) Se observan infiltrados alveolares difusos o alveolares-intersticiales en las radiografías de tórax. La eosinofilia en la sangre periférica suele ser máxima alrededor de 7-9 días después de la presentación. Se observan > 25 % de eosinófilos en el LBA o eosinofilia hística en la biopsia pulmonar. Las PFP pueden mostrar un descenso de la capacidad pulmonar total, una reducción de la capacidad de difusión y una disfunción de la vía respiratoria pequeña, pero generalmente presentan un cociente volumen espiratorio forzado a 1 s/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) normal. Síndrome de Churg-Strauss Suelen observarse eosinofilia en la sangre periférica, aumento de la VSG y elevación de la IgE sérica.

Se observan ANCA en el suero en el 40-60 % de los pacientes, habitualmente ANCA perinucleares. Síndrome de Löffler Las radiografías muestran densidades no segmentarias unilaterales o bilaterales con bordes indefinidos; los infiltrados son migratorios y generalmente se resuelven a lo largo de varias semanas2. La eosinofilia en la sangre periférica puede no detectarse en el primer estadio de la afectación pulmonar, pero aumenta pasados varios días de síntomas y vuelve al valor basal al cabo de varias semanas. 182

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ERRNVPHGLFRVRUJ Dado que la larva tarda generalmente unos 40 días en madurar en un adulto productor de huevos, los estudios de heces en busca de huevos de helmintos no suelen ser diagnósticos. El diagnóstico es difícil de establecer y exige hallar la larva en las secreciones respiratorias o gástricas. Eosinofilia pulmonar tropical Suele observarse eosinofilia en sangre periférica, aumento de IgG e IgE y anticuerpos contra las filarias. Se observa eosinofilia en el líquido del LBA. Las radiografías de tórax pueden mostrar lesiones miliares difusas, consolidaciones, cavitaciones e infiltrados reticulonodulares2. La biopsia pulmonar revela infiltrados eosinófilos en los estadios tempranos y fibrosis en los posteriores; puede haber microfilarias. Digestivo Esofagitis eosinófila. Pueden ser útiles la biopsia de mucosa esofágica (endoscópica), las pruebas cutáneas del prick frente a alimentos y aeroalérgenos y las pruebas cutáneas del parche. Gastroenteritis eosinófila. Es necesaria la endoscopia con biopsia y pruebas cutáneas del prick para detectar una posible alergia a alimentos. Puede no haber eosinofilia periférica en una cuarta parte de los pacientes8. Colitis eosinófila. La biopsia colonoscópica, la sangre periférica y las heces pueden mostrar eosinofilia. Cistitis eosinófila La cistoscopia revela una mucosa hiperémica con regiones nodulares o elevadas. La biopsia muestra infiltrados eosinófilos, células plasmáticas IgA e IgE y necrosis muscular. En la enfermedad más avanzada puede observarse fibrosis. Puede ser necesaria la TC pélvica para excluir otros trastornos. TRATAM IENTO Enfermedades alérgicas En el capítulo 3 se encuentra una exposición detallada sobre el tratamiento de la rinitis alérgica y en el capítulo 4 del asma. Causada por medicamentos No es necesario suspender el tratamiento farmacológico sospechoso de causar la eosinofilia a no ser que haya indicios de afectación orgánica13. El tratamiento requiere entonces suspender el medicamento desencadenante. El tiempo hasta la resolución del fármaco es variable.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Infecciosa Los tratamientos de las infecciones helmínticas están fuera del objetivo de este capítulo, pero abarcan el mebendazol, el albendazol, la ivermectina, el pirantel y la nitazoxanida. Síndrome hipereosinófilo El tratamiento del SHE no es necesario sin una afectación orgánica. Tratamiento inicial de los pacientes sin la mutación FIP1L1/PDGFRA: Ensayo con 60 mg/día o 1 (mg/kg)/día de prednisona para determinar si la eosinofilia sanguínea puede suprimirse con corticoesteroides. La dosis de corticoesteroides puede reducirse gradualmente hasta el mantenimiento14. Los pacientes sensibles a la prednisona tienen un mejor pronóstico. El imatinib debe usarse para la variante mieloproliferativa, especialmente con la mutación FIP1L1/PDGFRA. La posología va generalmente de 100 a 400 mg/día2,15. Los estudios prospectivos han demostrado una mejora significativa de los marcadores clínicos y hematológicos después del tratamiento16,17. Fármacos de segunda línea o ahorradores de corticoesteroides: La hidroxiurea es el fármaco de segunda línea usado con mayor frecuencia14. Dosis inicial de 500-1 000 mg/día que puede incrementarse a 2 000 mg/día. Las mujeres necesitan medidas anticonceptivas debido a sus efectos teratógenos. Interferón (IFN) α: Se ha propuesto que el IFN-α inhibe la proliferación de eosinófilos, así como la diferenciación global TH218. Los efectos adversos son los síntomas gripales, la depresión, la neuropatía, la disfunción tiroidea y el aumento de enzimas hepáticas. Anticuerpos monoclonales anti-IL-5: Los resultados preliminares han mostrado su eficacia en pacientes sin FIP1L1/PDG FRA19,20. El mepolizumab sólo está aprobado en la actualidad para un uso compasivo en casos particulares. El uso de reslizumab no está aprobado. Anticuerpos monoclonales anti-CD52: Se dirige contra la proteína de superficie CD52 que se expresa en los eosinófilos. En un ensayo, 10 de 11 pacientes refractarios a los demás tratamientos y tratados con alemtuzumab consiguieron normalizar las cifras de eosinófilos en 2 semanas, pero la mayoría recayó pasados 3 meses21. Se han realizado trasplantes de médula ósea en el SHE, pero la experiencia y las 184

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ERRNVPHGLFRVRUJ pruebas son limitadas. Trastornos pulmonares Neumonía eosinófila crónica El tratamiento temprano con corticoesteroides es generalmente eficaz, pero la enfermedad puede ser recurrente y hacerse refractaria a los corticoesteroides. La eosinofilia periférica disminuye 12-24 h después del tratamiento inicial12. Muchos pacientes consiguen la mejora radiográfica en 60-72 h de tratamiento. La mayoría de los pacientes requieren más de 6 meses de tratamiento. Se observaron recidivas en el 58 % de los pacientes tras finalizar la administración de corticoesteroides, de modo que muchos pacientes podrían precisar dosis bajas y prolongadas de estos12. Neumonía eosinófila aguda Los corticoesteroides son muy eficaces. Los pacientes responden generalmente en 24-48 h de tratamiento con dosis altas y estas pueden reducirse en varias semanas. El pronóstico es generalmente bueno con un tratamiento temprano; la enfermedad no suele recidivar2. Síndrome de Churg-Strauss El tratamiento consiste generalmente en dosis altas de corticoesteroides. La ciclofosfamida se usa para respondedores lentos o pacientes que recaen durante la reducción de los corticoesteroides. Síndrome de Löffler. Los síntomas agudos se resuelven generalmente pasados 5-10 días del comienzo del tratamiento antihelmíntico. Eosinofilia pulmonar tropical. La dietilcarbamazina es el tratamiento adecuado contra las filarias. El tratamiento de la ABPA se expone en el capítulo 4. La enfermedad pulmonar eosinófila causada por fármacos y toxinas se trata suspendiendo el fármaco o evitando la exposición. Pueden usarse corticoesteroides en los casos más graves. Trastornos digestivos Esofagitis eosinófila El tratamiento primario es la evitación de alimentos y aeroalérgenos específicos. Las dietas de fórmulas elementales (basadas en aminoácidos) han reducido los síntomas y los eosinófilos. Los glucocorticoesteroides tópicos deben deglutirse para permitir su depósito en la mucosa esofágica22. Actualmente se están utilizando anticuerpos monoclonales anti-IL-5 (mepolizumab) para el tratamiento de la EE. Gastroenteritis eosinófila 185

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ERRNVPHGLFRVRUJ Está indicada la evitación de los alérgenos alimentarios y posiblemente el uso de dietas de fórmulas elementales. Pueden ser útiles los corticoesteroides sistémicos y tópicos ingeridos (comprimidos de budesónida diseñados para liberar el fármaco en el íleon). Se están estudiando anticuerpos monoclonales anti-IL-5 y anti-IgE. Colitis eosinófila El tratamiento abarca los aminosalicilatos y los corticoesteroides sistémicos o tópicos ingeridos. El tratamiento contra metabolitos como la azatioprina o la 6-mercaptopurina puede usarse en casos refractarios a los corticoesteroides. Se recomienda la vigilancia con endoscopias superiores e inferiores sistemáticas. El pronóstico de la enfermedad de comienzo en el adulto es peor que el del tipo infantil8. Vía urinaria Los corticoesteroides pueden mejorar la cistitis eosinófila. La nefritis intersticial aguda se trata suspendiendo el medicamento desencadenante y pueden ser necesarios corticoesteroides en casos graves. BIBLIOGRAFÍA 1. Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:39–44. 2. Weller PF. Eosinophilia and eosinophil-related disorders. In: Adkinson NF Jr, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FE, eds. Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier, 2009:859–877. 3. Ruffing KA, Hoppes P, Blend D, et al. Eosinophils in urine revisited. Clin Nephrol. 1994;41:163–166. 4. Wolf R, Matz H, Marcos B, et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms vs toxic epidermal necrolysis: the dilemma of classification. Clin Dermatol. 2005;23:311–334. 5. Junghans RP, Manning W, Safar M, et al. Biventricular cardiac thrombosis during interleukin-2 infusion. N Engl J Med. 2001;344:859–860. 6. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994;83:2759–2779. 7. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094–1100. 8. Rothenberg ME. Eosinophilic gastroenteropathies. In: Adkinson NF Jr, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FE, eds. Middleton’s 186

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ERRNVPHGLFRVRUJ clinical, endoscopic, histologic findings, and response to treatment with fluticasone propionate. Gastrointest Endosc. 2006;63:3–12.

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PRINCIPIOS GENERALES Los mastocitos desempeñan una función central en las reacciones de hipersensibilidad inmediatas adquiridas producidas por la liberación a través de la inmunoglobulina E (IgE) de histamina y otros mediadores inflamatorios. La mastocitosis es la proliferación patológica de mastocitos que da lugar a la liberación descontrolada de mediadores inflamatorios que provocan manifestaciones clínicas cutáneas y sistémicas1. Es una enfermedad poco frecuente que puede aparecer a cualquier edad desde la infancia a la edad adulta. Clasificación La clasificación de la mastocitosis se presenta en la tabla 19-12. Fisiopatología Los mastocitos se encuentran generalmente en el tubo digestivo, las vías respiratorias, los tejidos linfáticos y la piel. Tienen una vida larga y generalmente no circulan. Los mastocitos maduros tienen gránulos citoplásmicos que contienen histamina y triptasa. Otros componentes de los gránulos son la prostaglandina D2, los leucotrienos C4, D4, E4, el factor de necrosis tumoral (TNF) α, el factor activador de las plaquetas (PAF), los factores de crecimiento transformadores (TGF) β, el endotelio, la interleucina (IL) 3, la IL-5, la IL-6 y la IL-163,4. Los síntomas asociados a la mastocitosis son secundarios a la liberación de los mediadores de los mastocitos dentro de los tejidos en los que residen estos y a distancia gracias a la circulación de esos mediadores1,3. Los mastocitos también muestran una amplia serie de antígenos en su superficie que funcionan como reguladores de la activación y el reconocimiento celular, así como de receptores de distintas citocinas. El protooncogén c-kit codifica un receptor tirosina-cinasa transmembranario para el factor de blastocito que se expresa significativamente en los mastocitos. Las mutaciones puntuales de c-kit, como D816V (la más frecuente), V560G, D816Y, D816F, D816H, E839K y F522C, aparecen en aproximadamente el 93 % de todos los pacientes con mastocitosis sistémica (MS)3. No se detectan mutaciones de c-kit en todas la mastocitosis. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico La amplia mayoría (más del 90 %) de los pacientes adultos y pediátricos con 189

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ERRNVPHGLFRVRUJ mastocitosis tienen afectación cutánea. Las zonas afectadas generalmente son el tronco y las caderas y no se ven afectadas la cara, las palmas de las manos ni las plantas de los pies1. La mastocitosis cutánea (MC) puede clasificarse en función de su presentación y aspecto característicos. Urticaria pigmentosa (UP) Lesiones maculopapulares amarillentas y rojizas. Pueden aparecer nódulos o placas. No afecta a las palmas de las manos, las plantas de los pies, la cara ni el cuero cabelludo. El rascado puede provocar urticación y eritema (signo de Darier). El prurito empeora con los cambios de temperatura, el rascado local, las bebidas calientes, las comidas especiadas y el alcohol. Mastocitosis cutánea difusa (MCD) Un trastorno poco frecuente. No hay lesiones aisladas: infiltración difusa de la dermis. Eritrodermia de toda la piel. Inicio antes de los 3 años de edad. La piel está envejecida prematuramente, engrosada con un color amarillentoamarronado y una textura de piel de naranja. Las ampollas pueden acompañar a la UP y la MCD en los niños pequeños. La MCD puede asociarse a una enfermedad sistémica y dar lugar a complicaciones como la hipotensión y la hemorragia digestiva. En los niños, la MC generalmente aparece antes del primer año de vida en aproximadamente el 80 % de los pacientes, pero generalmente no se acompaña de afectación sistémica. La mayoría de casos se resuelven espontáneamente en la pubertad5. El mastocitoma solitario (poco frecuente) se presenta como una lesión o nódulo maculopapular rojizo-amarronado con un signo de Darier positivo que suele ocurrir durante los primeros 3 meses de vida y generalmente se resuelve durante la infancia1. La telangiectasia macular eruptiva persistente (TMEP) se presenta como máculas telangiectásicas que aparecen en la piel de color amarronado. Afecta a < 1 % de los pacientes con mastocitosis. Generalmente sólo aparece en los adultos, pero se han descrito casos en la población pediátrica1,3. Las manifestaciones clínicas de la MS son el resultado de la liberación de los mediadores del mastocito y de la infiltración del mastocito en los órganos y tejidos 190

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ERRNVPHGLFRVRUJ afectados. Debido a la infiltración del mastocito, puede existir organomegalia (hígado, bazo y ganglios linfáticos) y pueden aparecer citopenias. Los síntomas son inespecíficos, pero pueden incluir el enrojecimiento, la dispepsia, la diarrea, el síncope recurrente, la anafilaxia recurrente, el dolor óseo y la astenia. En los pacientes con anafilaxia grave por picaduras debería descartarse la mastocitosis. En las formas graves de MS o en las neoplasias malignas sanguíneas acompañantes de células diferentes a los mastocitos puede haber pérdida de peso y fiebre. Hay que considerar la mastocitosis en la evaluación de los síndromes que cursan con enrojecimiento, especialmente con hipotensión asociada. Puede haber síntomas sistémicos sin síntomas cutáneos. La MS es más frecuente en los adultos que en los niños. Los síntomas digestivos pueden desencadenarse o empeorar con los alimentos especiados, el alcohol o el estrés y son los más frecuentes después de los síntomas cutáneos3. Hay dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. Un tercio de los pacientes con MS sufre malabsorción. Están provocados por lesiones urticariales en el tubo digestivo, hipermotilidad, alteraciones de la secreción intestinal o enfermedad ulcerosa péptica. La afectación hepática puede elevar la fosfatasa alcalina y la g-glutamiltransferasa pero no suele provocar un trastorno grave3. La afectación esplénica origina generalmente un engrosamiento fibrótico y trabecular. Entre las manifestaciones osteomusculares están la osteoporosis, las fracturas espontáneas y los dolores inespecíficos de causa desconocida. Las molestias óseas afectan gene-ralmente a los huesos largos y pueden asociarse a fracturas espontáneas. La MS puede asociarse a una enfermedad sanguínea clonal de una estirpe de células no mastocíticas junto a síndromes hipereosinófilos, así como otros trastornos sanguíneos. La mastocitosis sistémica maligna (MSM) y la leucemia mastocítica son muy poco frecuentes y conllevan un mal pronóstico. Criterios diagnósticos En la tabla 19-2 se presentan los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud para la mastocitosis2. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio 191

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ERRNVPHGLFRVRUJ La concentración persistentemente elevada de triptasa total en el suero (> 20 ng/ml) es el marcador de MS más usado. Elevación de los metabolitos de histamina o de la histamina en plasma u orina (Nmetilhistamina, ácido metilimidazol acético), prostaglandina D2 urinaria, tromboxano B2 plasmático e IL-6. La concentración de histamina puede ser muy variable entre diferentes personas. La fosfatasa alcalina y la aminotransferasa en el suero pueden elevarse cuando hay afectación hepática. Pueden hacerse pruebas genéticas en busca de la mutación de c-kit. La concentración urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético y metanefrinas sirve para descartar el tumor carcinoide y los feocromocitomas como otras causas posibles de enrojecimiento e inestabilidad vascular. Diagnóstico por la imagen La absorciometría dual por rayos X (DEXA, dual energy x-ray absorptiometry), el estudio radiográfico del esqueleto y la gammagrafía ósea se hacen a menudo para evaluar la afectación ósea. La osteoporosis es una secuela frecuente de la mastocitosis sistémica indolente (MSI). Cuando preocupa que haya afectación esplénica o hepática, puede hacerse una ecografía abdominal o una TC. Técnicas diagnósticas La sospecha de mastocitosis debería confirmarse con una biopsia. La biopsia cutánea generalmente se realiza si el paciente tiene síntomas cutáneos. Desde un punto de vista histológico, la mastocitosis se caracteriza por la infiltración difusa de mastocitos en la dermis. La tinción de los mastocitos es positiva con azul de toluidina o Wright-Giemsa, así como con el análisis inmunohistoquímico de la triptasa. La biopsia de la médula ósea puede ser útil si el paciente no tiene síntomas cutáneos. Una biopsia negativa no descarta la enfermedad, dado que el órgano afectado por los mastocitos podría estarlo por la liberación de mediadores en vez de por la infiltración del tejido1. TRATAM IENTO Medicamentos La piedra angular del tratamiento se dirige al control de los síntomas derivados de la liberación de mediadores. Antihistamínicos 192

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ERRNVPHGLFRVRUJ Antagonistas H1: hidroxizina, difenhidramina, loratadina, fexofenadina y cetirizina. Antagonistas H2: ranitidina, cimetidina y famotidina. Puede administrarse un antihistamínico no sedante durante el día y otro más potente por la noche. Estabilizadores de los mastocitos Los preparados gástricos de cromoglicato inhiben la desgranulación de los mastocitos y reducen los síntomas digestivos6. El ketotifeno es un antihistamínico y un estabilizador de los mastocitos que puede usarse, pero sus propiedades antihistamínicas no son más eficaces que las de la hidroxizina7. Los fármacos modificadores de los leucotrienos pueden tener algún beneficio. El ácido acetilsalicílico puede mejorar los síntomas, ya que bloquea la síntesis de prostaglandinas, pero debería usarse con precaución debido al riesgo de desencadenar una anafilaxia. A los pacientes con reacciones anafilactoides hay que enseñarles a autoadministrarse inyecciones intramusculares de epinefrina (0,3 mg, 1:1 000), y tienen que llevarlas con ellos siempre. Los glucocorticoesteroides orales pueden ser los más eficaces en el tratamiento de la malabsorción, la ascitis, la fibrosis hepática y otros síntomas digestivos, pero deberían reservarse para los trastornos resistentes o los episodios agudos8. Pueden usarse corticoesteroides tópicos para los síntomas cutáneos. La fototerapia con 8-metoxipsoraleno y radiación ultravioleta A (PUVA) puede usarse para el trastorno cutáneo9. También puede ser una opción la extirpación quirúrgica de una lesión aislada. El tratamiento citorreductor está indicado sólo en los pacientes que tienen dañado el órgano afectado por una enfermedad sistémica muy activa. El interferón α2b es un fármaco de primera línea3,10. La cladribina es un análogo de nucleótidos que disminuye la masa del mastocito11. Inhibidores de tirosina-cinasa El imatinib fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para la MSA sin la mutación de c-kit D816V (sólo < 10 % de todos los casos). Los estudios de laboratorio demostraron que la mutación de c-kit D816V confiere resistencia al imatinib1,3. El imatinib también debería usarse en pacientes con eosinofilia y el oncogén de fusión FIP1L1-PDGFRA8,12. Otros tratamientos no farmacológicos El primer paso en el tratamiento de la mastocitosis consiste en aconsejar y educar al paciente respecto a la enfermedad y la forma de evitar los desencadenantes que 193

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ERRNVPHGLFRVRUJ pueden ocasionar la desgranulación del mastocito Los estímulos físicos son el ejercicio intenso, el exceso de luz solar, la fricción, las temperaturas extremas y la presión excesiva8. El estrés emocional puede desencadenar la desgranulación1,8. Se han visto implicados múltiples fármacos anestésicos, como la lidocaína, el suxametonio, la D-tubocurarina, la metacolina, el doxacurio, el atracurio, el mivacurio, el rocuronio, el tiopental, el etomidato, el enflurano y el isoflurano1. Otros medicamentos que pueden considerarse son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los opiáceos, el alcohol, la vancomicina, los bloqueantes adrenérgicos a, la tiamina, el ácido acetilsalicílico, la anfotericina B, la quinina y la polimixina B1,8. Los contrastes pueden provocar reacciones anafilactoides, por lo que todos los pacientes con mastocitosis deberían recibir corticoesteroides y antihistamínicos antes de administrarse contrastes. El gadolinio no se asocia a la desgranulación de la MC. RESULTADO Y PRONÓSTICO La MC tiene el mejor pronóstico; la mayoría de los niños con UP aislada superan la enfermedad en la edad adulta3,5. El pronóstico de MSI es generalmente bueno y los pacientes pueden tener unas expectativas de vida normales. La probabilidad de transformación en leucemia es muy baja1,13. El pronóstico de la MSM es generalmente malo, con una supervivencia media de 41 meses1,13. En la MS asociada a una enfermedad sanguínea clonal de una estirpe de células no mastocíticas el pronóstico es malo, con una supervivencia media de 24 meses, pero esto depende del trastorno sanguíneo asociado1,13. La leucemia mastocítica tiene un pronóstico muy malo, con una supervivencia media de sólo entre 2-12 meses3,13,14. BIBLIOGRAFÍA 1. Bains SN, Hsieh FH. Current approaches to the diagnosis and treatment of systemic mastocytosis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104:1–10. 2. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007;37:435–453. 3. Metcalfe DD. Mastocytosis. In: Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FE, eds. Middleton’s Allergy Principles & Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Mosby-Elsevier, 2009. 194

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ERRNVPHGLFRVRUJ 4. D’Ambrosio D, Akin C, Wu Y, et al. Gene expression analysis in mastocytosis reveals a highly consistent profile with candidate molecular markers. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:1162–1170. 5. Kettelhut BV, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. J Invest Dermatol. 1991;96:15S–18S. 6. Horan RF, Sheffer AL, Austen KF. Cormolyn sodium in the management of systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1990;85:852–855. 7. Kettelhut BV, Berkebile C, Bradley D, et al. A double-blind, placebo-controlled, crossover trial of ketotifen versus hydroxyzine in the treatment of pediatric mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1989;83:866–870. 8. Wilson TM, Metcalfe DD, Robyn J. Treatment of systemic mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:549–573. 9. Godt O, Proksch E, Streit V, et al. Short- and long-term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Dermatology. 1997; 195:35–39. 10. Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH, et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol. 2009;84:790–794. 11. Kluin-Nelemans HC, Oldhoff JM, Van Doornaal JJ, et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood. 2003;102:4270–4276. 12. Ustun C, DeRemer DL, Atkin C. Thyrosine kinase inhibitors in the treatment of systemic mastocytosis. Leuk Res. 2011;35:1143–1152. 13. Pardanani A, Tefferi A. Systemic mastocytosis in adults: a review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic patients and current literature. Curr Opin Hematol. 2010;17:125–132. 14. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood. 2009;113:5727–5736.

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PRINCIPIOS GENERALES Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos hereditarios de la función del sistema inmunitario que predisponen a los sujetos afectados a una mayor frecuencia y gravedad de las infecciones y a una alteración de la regulación inmunitaria con enfermedades autoinmunitarias y neoplasias malignas La mayoría de los casos de IDP se diagnostican en la lactancia y la infancia, por lo que entran dentro del ámbito de la pediatría. Sin embargo, a los médicos que atienden a pacientes de todas las edades les resultará útil disponer de un conocimiento práctico de la clasificación y las manifestaciones de las IDP y estar familiarizados con las estrategias diagnósticas y terapéuticas básicas. Las IDP comprenden más de 200 trastornos diferentes que afectan al desarrollo del sistema inmunitario, la actividad del mismo o ambos1. Clasificación Las IDP se clasifican en función del componente del sistema inmunitario afectado principalmente, tal y como ha adoptado el grupo científico sobre IDP de la Organización Mundial de la Salud2. Anomalías humorales cuantitativas o cualitativas en la producción de anticuerpos (50-60 % de todas las IDP). Deficiencias celulares de linfocitos T (5-10 % de todas las IDP). Deficiencias de linfocitos B y T combinadas (20-25 % de todas las IDP). Los trastornos de los fagocitos o granulocitos son anomalías de la migración o del efecto microbicida directo (10-15 % de todas las IDP). Deficiencias del complemento, las anomalías del sistema inmunitario innato y los síndromes autoinflamatorios (< 4 % de todas las IDP). Las anomalías de las respuestas inmunitarias adaptativas son los síndromes por deficiencias de anticuerpos y las inmunodeficiencias combinadas (IDC). Las anomalías de la inmunidad innata comprenden trastornos de los fagocitos, de las señales influidas por los receptores del tipo toll (TLR, toll-like receptors) y del complemento. Un grupo recién clasificado es el de los trastornos autoinflamatorios raros con inmunodeficiencia asociada. Se ha identificado una anomalía génica en muchas IDP. La mayoría están ligadas al cromosoma X o son autosómicas recesivas. Epidemiología La IDP más frecuente es la deficiencia de inmunoglobulina A (IgA). Se ha descrito una frecuencia de 1 cada 333 casos en algunos donantes de sangre3. 196

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ERRNVPHGLFRVRUJ Todas las demás formas de IDP son raras y tienen una prevalencia general de alrededor de 1:10 000 nacidos vivos. Se ha observado una frecuencia mucho mayor en poblaciones con cifras altas de consanguinidad o aisladas. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Anamnesis La presencia de infecciones recurrentes, crónicas, prolongadas, complicadas, graves u oportunistas en un paciente sin una inmunodeficiencia secundaria conocida (es decir, neoplasia maligna, VIH o sida, tratamiento inmunodepresor, malnutrición) debe llevar a considerar pronto una IDP 4. En la tabla 20-1 se ofrecen indicios en la anamnesis de la presencia de una IDP. Dada la rareza de las IDP, así como el coste y los posibles problemas asociados a las pruebas inmunitarias, una anamnesis compatible con una IDP es un requisito absoluto para embarcarse en un estudio de laboratorio que confirme el diagnóstico clínico de IDP. El cuadro clínico y las causas implicadas son los mejores indicios de la clase de IDP sospechada (tabla 20-2). Tipos y patrones de infección Infecciones recurrentes o crónicas. Una pauta citada con frecuencia es la de > 6-8 infecciones respiratorias altas (IRA) anuales en la primera década de la vida o más de un episodio de neumonía por década en los adultos. Es importante observar, sin embargo, que los niños expuestos con frecuencia a guarderías o al humo del tabaco pueden tener hasta 10 IRA anuales. Además, cualquier infección grave que se produzca dos veces en un niño o una vez en un adulto debe plantear la sospecha de una IDP. Duración prolongada de las infecciones. Infecciones complicadas o graves. Por ejemplo, varicela grave complicada con neumonía, hepatitis o bronquiectasias. Infección por microorganismos oportunistas. Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jiroveci, Pseudomonas aeruginosa, Cryptococcus neoformans (sin VIH o sida). La presencia de ciertas manifestaciones o combinaciones de signos debe llevar a sospechar una IDP, como: Cardiopatía, micrognatia e hipocalcemia (síndrome de DiGeorge). Trombocitopenia y eccema (síndrome de Wiskott-Aldrich).

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ERRNVPHGLFRVRUJ Hipohidrosis, anomalías dentales, alopecia (mutación de NEMO [nuclear factor-k-B essential modulator, ‘modulador esencial del factor nuclear κ-B’], displasia ectodérmica hipohidrótica con inmunodeficiencia). Ataxia más telangiectasias oculocutáneas (síndrome de ataxia-telangiectasia). Los elementos de la anamnesis que pueden ayudar al diagnóstico son: Miembro de la familia con IDP demostrada o infecciones recurrentes. Muertes inexplicadas de lactantes. Enfermedad autoinmunitaria. Consanguinidad. Exploración física En la tabla 20-3 se presentan los signos de la exploración física en la IDP. Pruebas diagnósticas Pruebas de laboratorio Debe solicitarse un hemograma completo con recuento diferencial en todos los casos de sospecha de inmunodeficiencia.

Un hemograma puede mostrar una linfopenia; sin embargo, una cifra normal de leucocitos no excluye una linfopenia. Este valor consta de linfocitos y granulocitos, motivo por el que es necesario un recuento diferencial. El número total de linfocitos debe ser > 1 200 células/μl en adultos y > 3 000 células/μl en lactantes. Como los linfocitos T componen aproximadamente el 75 % del número total de linfocitos, la linfopenia suele traducirse en un número reducido de linfocitos T. También puede haber leucocitosis, que es un signo de anomalías en la adhesión del leucocito. Hay eosinofilia (> 1,5 × 109/l) en el síndrome de la hipergammaglobulinemia E. Se observa trombocitopenia (< 70 000/μl) con plaquetas pequeñas en el síndrome de Wiskott-Aldrich. Excluir la fibrosis quística y el síndrome del cilio inmóvil. La fibrosis quística se presenta con episodios recurrentes de bronquitis, sinusitis y neumonía y se asocia a malnutrición, retraso del crecimiento y esteatorrea. Si hay manifestaciones de la enfermedad, debe realizarse una prueba de cribado del cloro en el sudor. > 60 mEq/l es anómalo en los niños; > 80 mEq/l, en los adultos. La sensibilidad de esta prueba es del 80-85 %. Si la sospecha clínica es alta, pero la prueba del sudor es negativa o dudosa, debe realizarse la prueba genética en busca de mutaciones del gen regulador transmembranario de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane 198

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ERRNVPHGLFRVRUJ regulator). El síndrome del cilio inmóvil se caracteriza como un trastorno autosómico recesivo con infecciones respiratorias superiores e inferiores recurrentes y bronquiectasias. Considere la infección por el VIH en aquellos pacientes con factores de riesgo. Los anticuerpos contra el VIH suelen ser suficientes; sin embargo, en aquellos pacientes con una respuesta de inmunoglobulinas nula o reducida se recomienda obtener la carga de VIH. La cuantificación de las inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) debe interpretarse en función de los estándares para la edad (v. apéndice B, tabla B-3). La hipogammaglobulinemia se define por concentraciones de inmunoglobulinas dos desviaciones estándar por debajo de la media para la edad. Las isohemaglutininas en medio salino (anti-A, anti-B) se utilizan para evaluar la función de la IgM. Las personas con el tipo sanguíneo AB no tienen normalmente isohemaglutininas. No es fiable en lactantes < 6 meses ni en sujetos que han recibido gammaglobulinas intravenosas o subcutáneas en los últimos 30 días. La respuesta de anticuerpos a la vacunación es una prueba funcional del sistema inmunitario. Los valores previos y posteriores a la vacunación deben medirse separados entre sí 3-4 semanas. La vacunación con polisacárido neumocócico es más útil que las vacunas de polisacáridos conjugados con proteínas (p. ej., Hib, tétanos o conjugados Hibdifteria) cuando hay una reducción de la producción de anticuerpos, aunque se aconseja medir las respuestas a ambos tipos de vacunas (v. los valores de referencia en apéndice B, tabla B-5). Las respuestas de anticuerpos a antígenos glucídicos suelen ser malas en los niños < 2 años. Pueden ser necesarias dosis de recuerdo de las vacunas con la repetición de los valores a las 3-4 semanas en niños y adultos cuando ha transcurrido mucho tiempo desde la vacuna previa. Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (HR) son pruebas funcionales de la inmunidad celular. Sólo se han estandarizado cuatro antígenos para evaluar la capacidad de una persona de desencadenar una respuesta de HR utilizando la técnica del Mantoux: tuberculina, coccidioidina, histoplasmina y parotiditis. Sólo una proporción muy pequeña de la población reaccionará a la tuberculina. La sensibilidad a la coccidioidina y la histoplasmina se limita a regiones endémicas. En ensayos extensos realizados por los centros médicos de la Armada estadounidense, la parotiditis, Candida y el toxoide tetánico produjeron la mayor proporción de pruebas cutáneas positivas, aunque sólo se ha estandarizado la parotiditis para las pruebas de anergia. Deben medirse subgrupos de linfocitos T y B (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 y 199

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ERRNVPHGLFRVRUJ CD56) y respuestas in vitro a mitógenos con un laboratorio que proporcione valores de controles normales de edades similares (v. apéndice B, B-6). Evaluación en el laboratorio de inmunodeficiencias específicas Deficiencia del complemento. El complemento hemolítico total (CH50) se acerca a cero en los sujetos con deficiencia de cualquiera de los componentes de la vía clásica del complemento excepto C9. Pueden usarse C3 y C4 como prueba de cribado. Deficiencia de fagocitos. Análisis mediante citometría de flujo usando oxidación con dihidrorodamina (DHR) o la prueba del nitroazul de tetrazolio para demostrar que no se produce el estallido respiratorio normal en la enfermedad granulomatosa crónica. Síndrome de DiGeorge. Hibridación in situ fluorescente (FISH) para la mutación 22q11 que tienen el 90 % de los pacientes afectados. Síndrome de hipergammaglobulinemia E. La mutación del transductor de la señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) es la más frecuente en la forma autosómica dominante de la enfermedad. Algunas enfermedades por inmunodeficiencia primaria Está fuera del objetivo de este libro proporcionar una revisión detallada de las características clínicas y de laboratorio de las IDP. La tabla 20-4 resume el perfil inmunitario y las anomalías génicas asociadas a las IDP 1. Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X La IDC grave ligada al cromosoma X es la forma más frecuente de IDC (50-60 %)5. Los lactantes afectados acuden en los primeros meses de vida con episodios frecuentes de diarrea, neumonía, otitis media, infecciones cutáneas y septicemia. La enfermedad se caracteriza por una profunda linfopenia T y B. No hay proliferación de linfocitos T, las inmunoglobulinas séricas son bajas o nulas y hay una mínima respuesta de anticuerpos a la vacunación. La exploración física puede revelar ganglios linfáticos, amígdalas y adenoides pequeños o inexistentes. El crecimiento puede ser normal al principio, pero después suele producirse una emaciación extrema. Puede observarse la falta de la sombra tímica en la radiografía de tórax. La IDC grave ligada al cromosoma X es una urgencia médica pediátrica. El tratamiento comprende cobertura antibiótica, inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y el trasplante de blastocitos. La reconstitución medular o de otros blastocitos es un tratamiento específico de primera línea en casi todas las formas de IDC grave. Los pacientes bien nutridos, sin infecciones y menores de 6 meses antes del trasplante consiguen los mejores resultados. Sin la reconstitución de blastocitos, es raro que un paciente con IDC grave sobreviva.

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ERRNVPHGLFRVRUJ Deficiencia de IgA La deficiencia de IgA es la IDP más frecuente; afecta a 1:300-1:700 sujetos.

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Los criterios diagnósticos de la deficiencia selectiva de IgA son una concentración sérica de IgA < 10 mg/dl (o inferior al nivel de detección) con concentraciones normales de otras clases de inmunoglobulinas y una inmunidad celular normal. Las respuestas a las vacunas son habitualmente normales. La enfermedad es más frecuente entre las personas con infecciones recurrentes, alergia, trastornos autoinmunitarios y ciertos problemas digestivos, como la enfermedad celíaca. La expresión clínica de la deficiencia de IgA va desde infecciones sinopulmonares o digestivas recurrentes a ninguna manifestación. La deficiencia de IgA es difícil de diagnosticar antes de los 2 años, dado el curso natural de la producción de anticuerpos IgA (tabla 20-4)6. Se calcula que un tercio de los pacientes con deficiencia de IgA tienen anticuerpos IgE séricos frente a la IgA que pueden provocar una anafilaxia durante la transfusión de 202

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ERRNVPHGLFRVRUJ hemoderivados o de IGIV. El tratamiento de la deficiencia de IgA es de apoyo, con terapia antibiótica a demanda y de los trastornos autoinmunitarios. Una pequeña parte de los pacientes con deficiencia de IgA evoluciona a una inmunodeficiencia común variable, por lo que hay que vigilar las inmunoglobulinas séricas con el tiempo. Inmunodeficiencia común variable La inmunodeficiencia común variable es un trastorno heterogéneo caracterizado por infecciones bacterianas recurrentes, hipogammaglobulinemia grave y reducción de las respuestas de anticuerpos. Afecta habitualmente a niños mayores y adultos y suele diagnosticarse durante la segunda y tercera décadas de vida. Las manifestaciones clínicas comprenden infecciones sinopulmonares recurrentes, bronquiectasias, malabsorción y diarrea (asociada habitualmente a la infección por Giardia lamblia). Algunos pacientes tienen colonizada la vía respiratoria por microorganismos Mycoplasma o Ureaplasma. Puede haber también enfermedades autoinmunitarias (p. ej., anemia perniciosa, anemia hemolítica, artritis poliarticular, síndromes lúpicos). Hay un mayor riesgo de neoplasias malignas linforreticulares7. La exploración física puede revelar una disminución de ganglios linfáticos y de tejido amigdalino, aunque puede haber signos de hipertrofia linfática en forma de linfoadenopatía o esplenomegalia. Las concentraciones séricas de IgG e IgA suelen ser bajas y la mayoría de las respuestas de anticuerpos son escasas o nulas. La subpoblación de linfocitos B suele ser normal. El tratamiento es de apoyo, incluidas IGIV. TRATAM IENTO Es muy importante evitar los microorganismos patógenos. Hay que hacer un uso temprano y prudente de antibióticos empíricos seguidos de tratamientos antibióticos dirigidos por el cultivo. Considere pronto hongos, micobacterias, virus o protozoos en el diagnóstico y el tratamiento si las infecciones son resistentes a los antibióticos. Las IGIV (o las Ig subcutáneas) son fundamentales en el tratamiento de las IDP debidas a una deficiencia de anticuerpos. Mecanismo de acción. Los preparados comercializados contienen anticuerpos IgG (reunidos de > 3 000 donantes) en concentraciones suficientes para reemplazar a la IgG, así como pequeñas cantidades de IgA e IgM. La dosis inicial recomendada es de 400-500 mg/kg al mes. Se utilizan las concentraciones séricas valle de IgG (objetivo > 500 mg/dl o más si 203

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ERRNVPHGLFRVRUJ hay bronquiectasias) medidas 4 semanas después de la infusión de IGIV para guiar la dosis y la frecuencia. Puede utilizarse la vía subcutánea en pacientes estabilizados para uso domiciliario semanal. Entre sus efectos adversos están la fiebre, las náuseas, los vómitos y el dolor de espalda. Pocas veces se producen reacciones anafilácticas graves (debidas posiblemente a pequeñas cantidades de IgA en las IGIV). La meningitis aséptica y la anemia hemolítica también son complicaciones poco frecuentes. El tratamiento de la meningitis aséptica es de apoyo. Carecemos de pruebas que apoyen el uso de las dosis altas de corticoesteroides. Se ha utilizado el trasplante de blastocitos para corregir anomalías inmunitarias subyacentes en la IDC grave, la enfermedad granulomatosa crónica, el síndrome de la hipergammaglobulinemia M y el síndrome de Wiskott-Aldrich. La terapia génica y el tratamiento enzimático restitutivo se han usado en la IDC grave y podrían tener utilidad en las deficiencias del complemento. Los padres de un niño diagnosticado de inmunodeficiencia pueden solicitar una evaluación para ver si alguno de ellos es portador de la anomalía, con el fin de planificar así futuros embarazos. En las enfermedades ligadas al cromosoma X esto puede conseguirse mediante un análisis de inactivación de este. Los hemoderivados pueden desencadenar una enfermedad de injerto contra anfitrión muy grave en los pacientes con inmunodeficiencia celular y anafilaxia en aquellos con deficiencia de anticuerpos. Las vacunas de virus vivos (p. ej., sarampión/parotiditis/rubéola, varicela, rotavirus) no deben administrarse a los pacientes con IDP ni tampoco a los miembros de sus familias. BIBLIOGRAFÍA 1. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S182–S194. 2. Rezaei N, Bonilla FA, Sullivan KE, et al. An introduction to primary immunodeficiency diseases. In: Rezaei N, Notarangelo LD, Aghamohammadi A, eds. Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management. Berlin: Springer, 2008:1–29. 3. Clark JA, Callicoat PA, Brenner NA. Selective IgA deficiency in blood donors. Am J Clin Pathol. 1983;80:210–213. 4. Buckley RH. Primary immunodeficiency disease. In: Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FE, eds. Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc., 2009:1027–1049. 5. Buckley RH. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution. Annu Rev Immunol. 2004;22:625–655. 204

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ERRNVPHGLFRVRUJ 6. Janeway CA, Murphy K, Travers T, et al. Janeway Immunobiology Figure 12–10, 7th ed. New York, NY: Garland Science, 2008. 7. Cunningham-Rundles C, Cooper DL, Duffy TP. Lymphomas of mucosalassociated lymphoid tissue in common variable immunodeficiency. Am J Hematol. 2002;69:171–178.

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PRINCIPIOS GENERALES La inmunoterapia (IT) con alérgenos se utiliza en la rinitis alérgica, el asma alérgica, la hipersensibilidad a picaduras de insectos y la dermatitis atópica si se asocia a una sensibilidad a los aeroalérgenos. Deben utilizarse extractos estandarizados cuando estén disponibles. La IT sólo debe ser realizada por un especialista formado en alergia e inmunología Hay que adaptar el tratamiento al paciente, con las concentraciones adecuadas de alérgenos durante unos 3-5 años. Definición La IT es la administración de dosis crecientes de extracto de alérgeno para aliviar los síntomas asociados al alérgeno causal. Fisiopatología El mecanismo de acción de la IT es complejo y no se conoce bien. Una teoría actual es que la introducción del alérgeno da lugar a una modulación inmunitaria del sistema inmunitario que cambia el fenotipo del linfocito T de un predominio TH2 a uno TH1 (fig. 21-1)1. Los linfocitos T reguladores productores de interleucina (IL) 10 y factor de crecimiento transformador (TGF) β aumentan en la IT exitosa2. Los estudios han demostrado que la IT da lugar a: Una amortiguación del aumento estacional de los anticuerpos IgE con el tiempo. Un aumento de los anticuerpos IgA e IgG con cambio en las subclases (aumento de IgG1 e IgG4). Reducción de mediadores celulares e inflamatorios de la respuesta alérgica. Disminución del factor activador de las plaquetas y del factor liberador de histamina. Reducción del receptor para la IgE de afinidad baja (Fc∊ RII). Descenso del número de mastocitos y eosinófilos en las secreciones. Aumento de citocinas contrarreguladoras expresadas por el fenotipo TH1. TRATAM IENTO Eficacia Se ha demostrado la eficacia clínica de la IT en la rinitis alérgica, y se ha constatado que mejora los síntomas, reduce la necesidad de medicamentos y proporciona beneficios prolongados incluso después de abandonar el tratamiento3-5. La IT con alérgeno específico tiene el potencial de alterar el curso natural de la 206

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ERRNVPHGLFRVRUJ enfermedad alérgica6. La IT mejora los síntomas de asma, y reduce el uso de medicamentos para el asma y la hiperreactividad bronquial7.

FIGURA 21-1 Diagrama esquemático simplificado del paradigma TH1 y TH2 en las enfermedades alérgicas. El perfil TH2 se asocia al estado alérgico y las respuestas inmunitarias humorales, mientras que el perfil TH1 se asocia a respuestas celulares y a una reducción de las respuestas alérgicas. Se cree que la inmunoterapia cambia el fenotipo de linfocito T de TH2 a TH1. Se muestra una representación de las citocinas implicadas. IFN, interferón; IL, interleucina; TH0, linfocito T cooperador indiferenciado; TNF, factor de necrosis tumoral.

Se han demostrado los beneficios a largo plazo > 12 años después de suspender el tratamiento en pacientes con rinitis alérgica8,9. Es fundamental la calidad del extracto usado para el éxito de la IT 10. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aconsejado el uso de extractos estandarizados en la IT siempre que estén disponibles11. Conseguir dosis diana óptimas del alérgeno causal es muy importante para el éxito de la IT. La tabla 21-1 ofrece dosis de mantenimiento recomendadas por la Joint Task Force en parámetros de práctica para la IT con alérgenos12. Indicaciones La IT está indicada en la rinitis y conjuntivitis alérgicas, las reacciones alérgicas a los insectos que pican, el asma alérgica y la dermatitis atópica debida a una sensibilidad a aeroalérgenos. No está indicada en el contexto de alergia a alimentos o fármacos, la urticaria ni el angioedema13. Criterios para iniciar la IT Demostración de enfermedad en la que interviene la IgE. Las pruebas epicutáneas son el método de elección.

La farmacoterapia (p. ej., antihistamínicos, descongestionantes, moduladores de los leucotrienos, corticoesteroides tópicos) y la evitación del alérgeno no han controlado satisfactoriamente los síntomas. Indicaciones de la IT (cualquiera de las siguientes) Control insuficiente de los síntomas con antihistamínicos, descongestionantes, corticoesteroides tópicos o moduladores de los leucotrienos. Efectos adversos indeseables de la farmacoterapia. Deseo de evitar o reducir el tratamiento farmacológico prolongado. 207

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ERRNVPHGLFRVRUJ Pacientes con asma alérgica de leve a moderada (volumen espiratorio forzado en 1 s [FEV1] > 70 % del predicho) con el tratamiento farmacológico adecuado. Hipersensibilidad a Hymenoptera u hormigas de fuego y riesgo de anafilaxia. Rinitis alérgica Razones citadas con frecuencia para comenzar la IT en la rinitis alérgica11: Para evitar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Para reducir los gastos continuos en medicamentos que no son curativos. Para reducir los efectos adversos de los antihistamínicos y descongestionantes. Para reducir el desarrollo o agravamiento del asma alérgica. Para reducir trastornos asociados debido a sinusitis u otitis recurrentes. Para mejorar la eficacia limitada de la evitación del alérgeno. Asma alérgica En el pasado, el papel de la IT en el asma alérgica ha sido discutido, pero dos metaanálisis extensos han confirmado la eficacia de la IT en el tratamiento del asma alérgica de leve a moderada comparada con el placebo14,15. Estos estudios demostraron que los pacientes tratados con IT obtuvieron reducciones en la hiperreactividad bronquial frente a alérgenos específicos, las necesidades de medicamentos y el total de los síntomas. Por lo tanto, la OMS ha apoyado el uso de la IT en el tratamiento del asma alérgica de leve a moderada11. Si se empieza pronto la IT en el curso del asma alérgica, puede conseguirse una disminución en el uso de medicamentos y, quizás, incluso una alteración en la evolución natural de la enfermedad. Hipersensibilidad a picaduras de insectos La eficacia de la IT en la hipersensibilidad al veneno está bien establecida. La IT está indicada en pacientes con antecedentes de anafilaxia por el veneno16. Los pacientes con reacciones locales grandes y recurrentes también son candidatos a la IT con veneno17. Protocolos de inmunoterapia La IT con alérgeno debe individualizarse en cada paciente. La IT se administra tradicionalmente a intervalos semanales mientras se incrementa la dosis hasta la de mantenimiento. En Europa suelen utilizarse con más frecuencia protocolos rápidos (inyecciones diarias) y agrupados (múltiples inyecciones al día). La excepción es en la hipersensibilidad a pica-duras de insectos, en la que se utilizan más los protocolos rápidos. 208

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ERRNVPHGLFRVRUJ Suelen administrarse dosis de mantenimiento con aeroalérgenos cada 2-4 semanas. La IT con veneno puede administrarse cada 8 semanas. En el apéndice C se ofrece un ejemplo de esquema de IT acuosa perenne. Las concentraciones de extracto alergénico pueden expresarse en una razón de peso:volumen (p/v), en unidades de nitrógeno proteínico (PNU, protein nitrogen unit) o, en función de su actividad biológica, en unidades de alérgeno (BAU, bioequivalent allergy unit). El objetivo es conseguir la mayor dosis tolerada; habitualmente son necesarios 6-12 g por inyección de alérgeno principal. Debe haber disponible de inmediato un médico con el equipo adecuado a mano por si se produce una reacción grave El lugar recomendado para la inyección es la cara externa de la extremidad superior entre los músculos deltoides y tríceps. Los extractos se administran por vía subcutánea. Pueden administrarse antihistamínicos orales y antagonistas de los leucotrienos para reducir las reacciones locales. Debe observarse al paciente durante al menos 20-30 min después de cada inyección11. Las reacciones anafilácticas graves pasados los primeros 30 min son muy poco frecuentes. Las muertes también lo son18. Duración del tratamiento El tratamiento se administra generalmente durante 3-5 años; sin embargo, en la actualidad no está clara la duración del tratamiento. La recomendación de 3-5 años de duración se basa en datos procedentes de la hipersensibilidad al veneno y en un único estudio con un alérgeno estacional (gramíneas); está claro que son necesarios más3. Si los síntomas están bien controlados pasado este tiempo, puede interrumpirse la IT. Algunos pacientes vuelven a experimentar síntomas 1-2 años después de dejar la IT; si se desea, puede reiniciarse pero debe aumentarse progresivamente hasta la dosis de mantenimiento. Si no se observa ningún beneficio clínico tras 1-2 años de IT, esta debe suspenderse. Efectos adversos y riesgos Debe haber cerca un médico para tratar reacciones potencialmente graves a la IT 11. Son frecuentes las reacciones locales a la IT. Las reacciones locales significativas son aquellas con un enrojecimiento y tumefacción inmediatos con habón > 2 cm de diámetro o que dura > 24 h. Las reacciones locales deben tratarse con antihistamínicos orales y la aplicación local de compresas frías. 209

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ERRNVPHGLFRVRUJ Si se produce una reacción local significativa, la siguiente dosis se reduce a la dosis tolerada previamente. La premedicación con antihistamínicos puede reducir las reacciones locales. Sin embargo, en la IT con veneno, los estudios indican que la premedicación con antihistamínicos podría aumentar incluso la eficacia de la IT 19. Las reacciones sistémicas y la anafilaxia son poco frecuentes, pero pueden producirse. Se produce una reacción sistémica mortal en aproximadamente 1 de cada 2 millones de dosis de IT administradas anualmente18,20. Los signos y síntomas de reacción sistémica son (uno o más de los siguientes): eritema o urticaria generalizados, prurito, angioedema, broncoespasmo, edema laríngeo y choque o parada cardíaca. Las reacciones sistémicas o la anafilaxia deben tratarse con epinefrina acuosa i.m. (0,3-0,5 ml de 1:1 000). (v. cap. 13). Para limitar la absorción sistémica del antígeno, debe colocarse un manguito neumático por encima del lugar de inyección y liberarse cada 15 min. También pueden administrarse 0,1-0,3 ml de epinefrina en la zona de inyección para retrasar aún más la absorción del antígeno. Debe seguirse un protocolo de reanimación urgente adecuado para asegurar una vía respiratoria permeable y mantener una presión arterial correcta. Debido a su inicio más rápido, el antihistamínico de elección es la difenhidramina y se administra i.v. o i.m. En las reacciones sistémicas graves puede usarse hidrocortisona (5 mg/kg) i.v.; sin embargo, los corticoesteroides tienen un efecto limitado en la respuesta inmediata. En general se utilizan para evitar la respuesta de fase tardía, que puede aparecer 4-12 h después de la respuesta inicial y puede ser grave. Contraindicaciones relativas y consideraciones especiales La IT no debe iniciarse en los pacientes con asma alérgica inestable o mal controlada. El riesgo de episodios mortales o casi mortales es mucho mayor en este grupo21. El tratamiento activo con β-bloqueantes adrenérgicos es una contraindicación relativa para la IT. Los pacientes que reciben β-bloqueantes tienen un mayor riesgo de sufrir una reacción anafiláctica grave que sea resistente a la administración de epinefrina. Debe considerarse la interrupción del uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) antes de comenzar la IT con veneno debido a la posibilidad de aumentar el riesgo de una anafilaxia de mayor gravedad22. Los pacientes con fiebre, un asmático con una infección respiratoria superior, un paciente con sibilancias o uno con pruebas de función pulmonar significativamente reducidas (flujo espiratorio máximo [PEFR] < 70 % del predicho) deben esperar a que se resuelvan estos síntomas antes de recibir la IT programada. 210

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ERRNVPHGLFRVRUJ Debe evitarse el ejercicio intenso inmediatamente después de una inyección. Las mujeres que se quedan embarazadas pueden continuar su IT programada con dosis menores de lo normal. La IT no se comienza en pacientes embarazadas. Deben medirse las concentraciones de triptasa en todos los pacientes antes de comenzar la IT con veneno. La triptasa basal alta se correlaciona con un mayor riesgo de reacciones sistémicas23. Posibles razones del fracaso de la inmunoterapia Las modificaciones ambientales para controlar los alérgenos son inadecuadas o insuficientes. No se ha reconocido y se ha omitido en el régimen de IT un alérgeno significativo o que contribuye a la enfermedad. Dosis inadecuadas de alérgeno principal en el preparado (normalmente se necesitan 612 μg del alérgeno principal para tener éxito). Aparecen nuevos problemas alérgicos durante el tratamiento. Exposición a desencadenantes no alergénicos como el humo del tabaco. Se diagnosticó mal el alérgeno desencadenante original. DERIVACIÓN La IT debe ser administrada por un especialista entrenado en alergia e inmunología. EDUCACIÓN DEL PACIENTE A todos los pacientes se les debe proporcionar epinefrina autoinyectable y hay que enseñarles a utilizarla. Debe educarse a los pacientes sobre los posibles signos y síntomas de las reacciones sistémicas. Antes de empezar la IT hay que educar al paciente sobre sus beneficios y riesgos, así como sobre los métodos para minimizar los riesgos. Hay que discutir con todos los pacientes el resultado realista de la IT. VIGILANCIA Y SEGUIM IENTO Hay que vigilar a los pacientes durante al menos 20-30 min después de recibir la IT en busca de síntomas de reacciones adversas. El paciente debe acudir a una visita de seguimiento con el médico al menos cada 6-12 meses. Pueden ser necesarias visitas más frecuentes dependiendo de la respuesta al tratamiento, las reacciones adversas, las modificaciones de la posología o la alteración de las enfermedades alérgicas subyacentes. 211

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ERRNVPHGLFRVRUJ RESULTADO Y PRONÓSTICO Se ha visto que la IT ha reducido significativamente los síntomas en los pacientes con rinitis alérgica, asma e hipersensibilidad a venenos. Pasados 10 años, el 15 % de los pacientes que recibieron IT con veneno recaen24. BIBLIOGRAFÍA 1. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, et al. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:1025–1034. 2. Blaser K, Akdis CA. Interleukin-10, T regulatory cells and specific allergy treatment. Clin Exp Allergy. 2004;34:328–331. 3. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Long-term clinical efficacy of grasspollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999;341:468–475. 4. Lowell FC, Franklin WF, Williams M. A double-blind study of the effectiveness and specificity of injection therapy in ragweed hay fever. N Engl J Med. 1965;273:675– 679. 5. Varney VA, Gaga M, Frew AJ, et al. Usefulness of immunotherapy in patients with severe summer hay fever uncontrolled by antiallergic drugs. BMJ. 1991;302:265– 269. 6. Bousquet J, Demoly P, Michel FB. Specific immunotherapy in rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;87:38–42. 7. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(8):CD001186. 8. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, et al. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy. 2006;61:198–201. 9. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;62:943–948. 10. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Allergen immunotherapy: a practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:S25–S85. 11. Theodoropoulos DS, Lockey RF. Allergen immunotherapy: guidelines, update, and recommendations of the World Health Organization. Allergy Asthma Proc. 2000;21:159–166. 12. Joint Task Force on Practice Parameters. Allergen immunotherapy: a practice parameter. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. American College of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90:1–40. 212

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Los números de página seguidos de f y t indican figuras y tablas, respectivamente. A AAl asociada al polen, síndrome, 128 Abejas de la miel (AM), 116 africanizadas, 116 Abejorros, 116 Absorciometría dual por rayos X (DEXA), 157 Aceite tóxico, síndrome, 142 Ácido p-aminobenzoico (PABA), 114 araquidónico (AA), 7, 89 Aeroalérgenos, pruebas cutáneas, en el asma, 30 Agonistas β2 de acción corta (ABAC), 30, 31 larga (ABAL), 31 inhalados, 183t Agregación de plaquetas de conejo, 7 Alérgenos, 4, 5, 9 grupo T.R.U.E., 65t Alergia, 4. Véanse también trastornos alérgicos específicos a alimentos (AAl), 126t-127t clasificación, 125, 128 cuadro clínico, reacciones inmunitarias interviene la IgE, 125 no interviene la IgE, 125 diagnóstico, 130-131 dietas de eliminación, 131 diferencial, 130 provocaciones con alimentos, 131 pruebas cutáneas, 131 RAST, 131 educación del paciente, 133-134 epidemiología, 128 factores de riesgo, 129 fisiopatología, 129 en la que interviene la IgE, 125 en la que no interviene la IgE, 125 prevención, 129 reacciones no inmunitarias, 125 tratamiento, 132-133 en el alta, 132 complementario, 132 vigilancia, 134 clasificación, 5 definición, 1 diagnóstico inicial anamnesis, 1-2

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ERRNVPHGLFRVRUJ exploración física, 2-3 pruebas cutáneas, 3 etiología, 5-7 a fármacos. Véanse también fármacos específicos clasificación, 103 definición, 103 diagnóstico, 105-109 epidemiología, 103 exploración física anafilaxia, 106 anemia hemolítica, 108 angioedema, 106 dermatitis de contacto, 106 eritema multiforme, 106 erupciones cutáneas morbiliformes maculopapulares, 106 fiebre medicamentosa, 106 hepatitis causada por fármacos, 107 lupus eritematoso sistémico, 107 manifestaciones sanguíneas, 107-108 necrólisis epidérmica tóxica, 107 nefritis intersticial aguda, 107 neutropenia, 108 reacción fija medicamentosa, 106 síndrome de la enfermedad del suero, 106 de Stevens-Johnson, 107 trombocitopenia, 108 urticaria, 106 factores de riesgo, 104-105 fisiopatología, 103-104 antígenos completos, 104 haptenos, 104 mecanismos inmunitarios, 104 prevención, 105 provocación progresiva, 109 pruebas diagnósticas, 108-109 estudios de laboratorio, 109 prueba(s) cutáneas, 109 del parche, 109 tratamiento, 110 inmunología básica, 4-7 a insectos anamnesis, 119 clasificación, 117 derivación, 123t diagnóstico, 119-121 diferencial, 120 epidemiología, 117 exploración física, 119-120 factores de riesgo, 118-119 fisiopatología, 117-118

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ERRNVPHGLFRVRUJ resultados, 124 tratamiento, 121-123 para hormigas de fuego, 122 inmediata, 121 inmunoterapia con veneno, 121-122 vigilancia, 123-124 al látex, 135. V. también Hipersensibilidad al látex oral, síndrome (SAO), 128 pruebas in vivo e in vitro diagnósticas, 59-66, 62t, 64t principios, 59 Alveolitis alérgica extrínseca. V. Neumonitis por hipersensibilidad (NH) American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 18 American College of Physicians, 18 American Latex Allergy Association, 138 American Thoracic Society, 52 Amoxicilina, alergia, 112 Anafilaxia, 136 en alergia a alimentos, 125 a fármacos, 106 causada por alimentos, 125 por el ejercicio, 130 causas, 96 cuadro clínico, 97-98, 98t definición, 96 diagnóstico, 97-99 diferencial, 99t epidemiología, 96 equipos de tratamiento, 188t etiología, 96 factores de riesgo, 97 fisiopatología, 96-97 idiopática, 98 prolongada, 97 tratamiento, 99-101, 100f Anestésicos locales (AL), 113 alergia, clasificación, 113-114, 114t clases, 114t Angioedema, 3, 68, 128 adquirido, 69, 70 en alergia a fármacos, 104 aparición, 69 características, 70 clasificación, 68 definición, 68 diagnóstico, 70-74 diferencial, 72-73 epidemiología, 68-69 fisiopatología, 69-70 hereditario (AEH), 68, 70, 71

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ERRNVPHGLFRVRUJ causas, 70 tratamiento, 75 presión, 72 principios, 68 síndromes familiares, 71 tratamiento, 74-75 Antagonistas del receptor para el leucotrieno (ARLT), 32 Antibióticos para el asma, 32 para la sinusitis, 20-21 Anticolinérgicos, 31 intranasales para tratamiento de la rinitis alérgica, 14 Anticuerpos antinucleares (AAN), 73 contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA), 147 Antígeno(s), 5 leucocítico humano (HLA), 104 Antihistamínicos, 181t dermatitis atópica, 82 intranasales, 182t en el tratamiento de la anafilaxia, 100-101 de la rinitis alérgica, 13 nasales, 13 orales, 13 Anti-IgE, tratamiento, 32 Asma, 23-35 clasificación, 23, 24t-25t complicaciones, 32-35 consideraciones socioeconómicas, 26 definición, 23 diagnóstico, 28-30 diferencial, 29, 29t ejercicio, 32 embarazo, 35 epidemiología factores socioeconómicos, 26 prevalencia en adultos frente a niños, 27 evolución natural, 28 exacerbaciones agudas, 33t exposición al humo del tabaco, 27 factores de riesgo, 27 fisiopatología, 26-27 índice predictivo, 27 infecciones respiratorias, 27 inflamación en la que no interviene la IgE, 26 irritantes. V. Asma ocupacional mortalidad, 26 neutrófila, 26 ocupacional (AO), 37-42 causas, 37 clasificación, 37

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ERRNVPHGLFRVRUJ consumo de tabaco, 39 definición, 37 diagnóstico, 39-42, 41f diferencial, 40 epidemiología, 37 factores de riesgo, 39 fisiopatología, 37-39 irritantes, 37, 39 prevención, 39 resultado, 42 sensibilizador, 37, 39 sustancias, 38t tratamiento, 42 vigilancia, 42 prevención, 27 sensible al ácido acetilsalicílico, 26, 32 tratamiento, 30-32, 34f variante tusígena, 28 Aspergillus fumigatus, 19, 33 Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), 33, 35, 140 Autoinmunidad, 4 Avispa(s), 116 común, 116 Avispones, 116 Azatrioprina, 81 Aztreonam, 112

B Basófilos, 7 Biopsia pulmonar para diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad, 49 Broncoconstricción, 26 Broncodilatadores, en tratamiento de anafilaxia, 101 Bronquiolitis obliterante, 40 Budesónida, 35

C Calcineurina, inhibidores, 81 Capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), 47 pulmonar total (CPT), 54 residual funcional (FRC), 52 vital (CV), 54 forzada (FVC), 52 Carbapenémicos, 112 Cefalosporinas, 112 Celulitis eosinófila, 144 Cetirizina, 15 Churg-Strauss, síndrome, 145, 148-149 tratamiento, 151 Ciclosporina, 74

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ERRNVPHGLFRVRUJ Cilio inmóvil, síndrome, 164 Cistitis eosinófila, 147, 150 Citología nasal, en diagnóstico de sinusitis, 20 Citomegalovirus (CMV), 142 Citometría de flujo para CD4/CD3/CD8, 191t Cladribina, 158 Clamidias, conjuntivitis, 92 Cloro en el sudor, prueba, 164 Clostridium difficile, 21 Colitis eosinófila, 146, 150 tratamiento, 152 Complejo(s) hapteno-transportador, 104 de histocompatibilidad principal (MHC), 104 Concentración de provocación 20 (PC20), 57 Concepto p-i, 104 Conjuntivitis, 11 alérgica, 89 estacional (CAE), 89 exploración física, 91 factores de riesgo, 90 bacteriana, 92 clamidias, 92 papilar gigante (CPG), 89, 94 exploración física, 91 factores de riesgo, 90 vernal, 89 vírica, 92 Consumo de tabaco y asma ocupacional, 39 y riesgo de neumonitis por hipersensibilidad, 44 Contrastes radiográficos, 104 protocolo de pretratamiento, 110t Corticoesteroides, 81 inhalados, 31, 184t. V. también Esteroides intranasales, 181t. V. también Corticoesteroides orales. V. también Corticoesteroides para tratamiento de rinitis alérgica, 14 tópicos, 186t Crisis isquémicas transitorias (CIT), 143 Cromoglicato intranasal, para tratamiento de la rinitis alérgica, 14 sódico, para tratamiento del asma, 32 Curschmann, espirales, 28 Cushing, síndrome, 29

D Dennie, líneas, de Dennie-Morgan, 2, 11 Dermatitis atópica (DA), 3, 77-83, 128 alérgenos específicos, 82 anamnesis, 79

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ERRNVPHGLFRVRUJ aumento de IgE, 78 complicaciones, 83 control ambiental y desencadenantes, 82 cuidado e hidratación de la piel, 82-83 definición, 77 diagnóstico, 79-80, 83 diferencial, 80 epidemiología, 77 etiología, 77-78 exploración física, 79 fisiopatología, 78-79 inflamación, 78 inmunoterapia, 81 medicamentos, 81 principios, 77 restricción dietética, 82 tratamiento, 80-83 vendajes húmedos, 83 de contacto, 85 aguda, 128 alérgica (DCA), 85-88, 136 anamnesis, 86 causas, 85 clasificación, 85 definición, 85 diagnóstico, 86-87 diferencial, 87 epidemiología, 85 exploración física, 86-87 factores de riesgo, 86 fase de sensibilización, 85 fisiopatología, 85-86 prueba(s) diagnósticas, 64-66 del parche, 87 tratamiento, 87-88 irritante, 136 irritativa (DCI), 85 herpetiforme, 73 Dermografismo, 3 Descongestionantes intranasales, 12 nasales, para tratamiento de rinitis alérgica, 14 de sinusitis, 21 orales, para tratamiento de rinitis alérgica, 14 Desensibilización alergia a penicilina, 110-112, 112t prevención de alergia a fármacos, 109 Desviación del tabique, 11 Difenhidramina, 101, 132 DiGeorge, síndrome, 161, 165

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ERRNVPHGLFRVRUJ Digestivo, sistema alergia a alimentos, 125 EE, 125 gastroenteritis eosinófila, 125 hipersensibilidad digestiva inmediata, 125 proctitis inducida por proteínas de la dieta, 125 SAO, 128 SEIPA, 125 trastornos, 140 Dihidrorrodamina (DHR), 165 Dióxido de nitrógeno, exposición y riesgo de asma, 23. V. también Asma Disfunción de las cuerdas vocales (DCV), 28 reactiva de las vías respiratorias, síndrome, 37 Doxepina, 74

E Ecalantida, 75 Embarazo y asma, 35 y rinitis alérgica, 15 Empedrado, 11 Enfermedad alérgica ocular. Véanse también trastornos específicos clasificación, 89 cuadro clínico, 90-91 definición, 89 derivación, 94 diagnóstico, 90-92 diferencial, 92 epidemiología, 89 etiología, 89 factores de riesgo, 90 fisiopatología, 89-90 medicamentos, 92-94 tratamiento, 92, 93t general, 92 pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 30, 54 del suero, síndrome, 106. V. también Alergia a fármacos Enfisema, 54 Enterocolitis causada por proteínas de los alimentos, síndrome (SEIPA), 125 Enzima convertidora de la angiotensina (ECA), 10, 69, 119, 178 Eosinofilia anamnesis, 141 causas infecciosas, 142 originadas por medicamentos, 141-142 clasificación, 140 infección parasitaria, 141 infiltrados pulmonares, 145 lesiones cutáneas, 145 definición, 140

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ERRNVPHGLFRVRUJ diagnóstico, 141-150 diferencial, 141-147 fisiopatología, 140-141 pulmonar tropical, 149-150 tratamiento, 151 trastornos cutáneos, 143-144 digestivos, 146 pulmonares, 144-146, 144t, 149t sanguíneos y neoplásicos, 142-143 de las vías urinarias, 146-147 tratamiento, 150-152 Eosinofilia-mialgia, síndrome, 142 Eosinófilos, 7, 140 Eosinofiluria, 146-147 Epinefrina, tratamiento de alergia a alimentos, 132 de la anafilaxia, 99-100 Epstein-Barr, virus, infección, 105 Eritema multiforme, 106. V. también Alergia a fármacos en alergia a fármacos, 106 menor, 72 Esofagitis eosinófila (EE), 125, 146, 150 tratamiento, 151-152 Espirometría(s), 51. V. también Pruebas de función pulmonar (PFP) circuito abierto, 52 cerrado, 52 criterios de aceptabilidad, 52 seriadas, uso, 40 Estado asmático, 32-33 Esteroides inhalados, 31, 184t intranasales para la rinitis alérgica, 13 para la sinusitis, 21 orales para la rinitis alérgica, 14 para la sinusitis, 21 Estudios de linfocitos con mitógenos, 191t Exantema farmacológico, eosinofilia y síntomas sistémicos (EFESS), 142 Expansión del volumen, para anafilaxia, 101

F Factor activador de las plaquetas (PAF), 7, 154 de blastocito, 154 de crecimiento transformador (TGF), 4, 154 estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), 7, 140 de necrosis tumoral (TNF), 6, 46, 154 reumatoide, 48 Fármacos

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ERRNVPHGLFRVRUJ antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 10, 26, 106 para el asma, 185t Fascitis eosinófila, 144 FcεRI, 6 afinidad alta, 6 FcεRII, 6 Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), 44 Fiebre medicamentosa, en alergia a fármacos, 106 Filagrina, 77 Flujo espiratorio forzado (FEF), 54 máximo (PEFR), 40, 54, 178

G Gases sanguíneos, en tratamiento del asma, 30 Gasometría arterial, 29 Gastroenteritis eosinófila, 146, 150 tratamiento, 152 Gleich, síndrome, 73 Global Initiative for Asthma (GINA), 23 Glucagón, en tratamiento de la anafilaxia, 100 Glucocorticoesteroides, 187t anafilaxia, 100 tratamiento, 100 Granuloma eosinófilo pulmonar (GEP), 145-146 Granulomatosis broncocéntrica, 146 Gránulos, preformados, 6 Guantes de estireno, uso, 138 de neopreno, uso, 138 de nitrilo, uso, 138 de vinilo, uso, 138

H Haemophilus influenzae, 17 Helicobacter pylori, 71 Hemograma, 19, 73, 163 de adulto, 189t Hepatitis causada por fármacos, 107 Hevea brasiliensis, 135 Hibridación in situ fluorescente (FISH), 148 Hipereosinófilo, síndrome (SHE), 140, 142-143, 148 afectación cardíaca, 143 neurológica, 143 tratamiento, 150-151 Hipergammaglobulinemia E, síndrome, 165 Hiperreactividad bronquial (HRB), 56 Hipersensibilidad a alimentos. V. Alergia a alimentos (AAl) al látex

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ERRNVPHGLFRVRUJ cuadro clínico, 136 definición, 135 epidemiología, 135 factores de riesgo, 136 fisiopatología, 135-136 pruebas diagnósticas, 136-137 tratamiento, 137-138, 137t, 138t retardada (HR), 164 Hipótesis de la higiene, 5, 23. V. también Asma Hipotiroidismo, 12 Histamina, 6, 60 receptor H1, 6 receptor H2, 6 receptor H3, 6 receptor H4, 6 Hormigas de fuego, 116

I IgE sérica (IgEs), 117 Imprimación, 9 Infecciones respiratorias altas (IRA), 161 Inflamación de la vía respiratoria y broncoconstricción, 26 Inhibidor de la fosfodiesterasa, 32 de 5-lipooxigenasa, 32 Inmunidad celular, 4 humoral, 4 influida por células, 4 Inmunoanálisis enzimático sobre adsorbente (ELISA), 48 Inmunodeficiencia(s) combinada(s) (IDC), 160 grave, 80 primarias, 160. Véanse también enfermedades específicas anamnesis, 161-163, 161t clasificación, 160 diagnóstico, 161-171 deficiencia, sospecha de fagocitos, 165 del complemento, 165 inmunodeficiencia combinada, sospecha, 165 epidemiología, 160 exploración física, 163t perfiles inmunitarios y defectos génicos, 166t-170t presentaciones y microorganismos infecciosos frecuentes, 162t tipos y patrones de infección, 161 tratamiento, 171-172 Inmunoglobulina A (IgA), 160 deficiencia, 165-171 función, 4 Inmunoglobulina E (IgE), 3, 8, 26, 59

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ERRNVPHGLFRVRUJ función, 4 pruebas de laboratorio, 63-64 tipos, 6 Inmunoglobulina G (IgG), 4 Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), 107, 165 valores, 191t Inmunoterapia (IT) con alérgeno, 173-179 acuosa perenne, 194t contraindicaciones, 177-178 derivación, 178 dosis de mantenimiento, 175t recomendada, 175t duración, 173 educación del paciente, 178 efectos adversos y riesgos, 177 eficacia clínica, 173 fisiopatología, 173, 174f fracaso, 178 resultado, 178 para la rinitis alérgica, 14 tratamiento, 173-178 veneno. V. Inmunoterapia con veneno (ITV) vigilancia, 178 con veneno (ITV), 120-122 directrices, 122t selección del veneno, 121 Interferón (IFN), 78 Interleucina (IL), 4 Intolerancias a alimentos, 125 Ipratropio para tratamiento de la rinitis alérgica, 14 Isohemaglutininas, con solución salina, 164

K Kimura, enfermedad, 144

L Lactato deshidrogenasa (LDH), 48 Larva migratoria profunda, 143 Látex productos que contienen, 138t sensibilidad, 135 sensibilización, preguntas para el cribado, 137t Látex-fruta, síndrome, 136 Lavado broncoalveolar (LBA), 47, 148 en diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad, 49 Leucemia linfoblástica aguda (LLA), 143 de mastocitos, 156 mielógena crónica (LMC), 143

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ERRNVPHGLFRVRUJ mieloide aguda (LMA), 143 Leucotrieno, 7, 9, 89 C4 (LTC4), 7 modificadores, 31, 74, 185t Linfocitos en sangre periférica, recuentos de subgrupos celulares, 192t-193t TH1, 4 TH2, 4 Linfocitos T CD4+, 4 tipos, 4 reacciones en las que intervienen, 103 reguladores. V. Tregs Linfopoyetina estromal tímica (TSLP), 78 Líquido cefalorraquídeo (LCR), 12 Löffler, síndrome, 145, 149 tratamiento, 151 Lupus eritematoso sistémico (LES), 107 inducido por fármacos (LIF), 104

M Manitol, 56 Marcha atópica, 27 Masa molecular alta (MMA), 37, 103 baja (MMB), 37, 104 sensibilizador, 39 Mastocito, 6 activado, 6 citocinas sintetizadas, 7 estabilizadores, 32 Mastocitoma solitario, 155 Mastocitosis, 73 clasificación, 155t criterios diagnósticos de la OMS, 156t cutánea (MC), 154 difusa (MCD), 155 definición, 154 diagnóstico, 154-157 fisiopatología, 154 resultado, 158 sistémica (MS), 154, 155 indolente (MSI), 157 maligna (MSM), 156 tratamiento, 157-158 Medio salino, isohemaglutininas, 164 Meibomio, glándula, disfunción (DGM), 92 Metacolina, 56 Metilprednisolona, 132 Montelukast, para rinitis alérgica, 14 Moraxella catarrhalis, 17

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ERRNVPHGLFRVRUJ Muckle-Wells, síndrome, 73

N Necrólisis epidérmica tóxica, 107 Nedocromilo, en el tratamiento del asma, 32 Nefritis intersticial aguda (NIA), 107 Neumonía eosinófila aguda (NEA), 145, 148 tratamiento, 151 crónica, 144 tratamiento, 151 Neumonitis por hipersensibilidad (NH), 40, 44-50 aguda, 46 causas, 44 clasificación, 44 consumo de tabaco, 44 crónica, 46, 47 definición, 44 diagnóstico, 46-49 diferencial, 47 epidemiología, 44 etiología, 44-45, 45t factor de riego, 44 fisiopatología, 45-46 prevención, 46 resultado, 50 subaguda, 46 tratamiento, 49 North American Contact Dermatitis Group, 66

O Obstrucción de la vía respiratoria, en pruebas de función pulmonar, 53 Ojeras del alérgico, 2, 11 Organización Mundial de la Salud (OMS), criterios diagnósticos de mastocitosis, 156t Otitis media, 15 Ouchterlony, prueba de inmunodifusión doble, 48

P Paciente alérgico, diagnóstico anamnesis, 1 de alergia a alimentos, 2 ambiental, 1 antecedentes familiares, 1-2 aspecto general, 2 cabeza y cuello, 2 piel, 2-3 pruebas cutáneas, 3 de laboratorio, 3 pulmonares, 3 pulmonar, 2

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ERRNVPHGLFRVRUJ Paniculitis eosinófila, 143 Parafenilendiamina, 86 Párpados, dermatitis de contacto atópica, 94 Partículas de escape de motores de gasóleo y riesgo de asma, 26. V. también Asma Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP), 4 Penfigoide ampolloso, 73 Penicilina (PCN), 104, 112t alergia, 110-112 clasificación, 111 desensibilización, 112 epidemiología, 111 manifestaciones clínicas, 111 pruebas cutáneas, 112 reactividad cruzada, 112 protocolo de desensibilización oral, 111t Perfil metabólico completo (PMC), 74 Perforación del tabique, 11 Pólipos nasales, 11, 12 Polisacárido neumocócico, vacuna, 164 Prausnitz-Küstner, prueba, 62 Prednisona, 132 Preparados oftálmicos antialérgicos, 182t Prostaglandinas, 89 Prostaglandina D2 (PGD2), 7 Proteína C reactiva (PCR), 48 inflamatoria del macrófago (MIP), 7 principal básica, 89 Prueba(s) cutánea(s) para alergia, 59 a alimentos, 131 a fármacos, 112 a insectos, 121 para anafilaxia, 99 para dermatitis atópica, 80 para hipersensibilidad al látex, 136-137 para inmunodeficiencias primarias, 165 intradérmica para medición de respuesta IgE, 109 del prick (PCP) , 60, 131 para rinitis alérgica, 12 sistema de graduación, 61t epicutáneas, 3 para alergia, 60 cutáneas del prick, 60 de punción cutánea, 60 función ciliar, en diagnóstico de sinusitis, 20 pulmonar (PFP), 29, 40, 48-49, 51-57, 52t, 53f, 54t, 148 asas de flujo-volumen, 51 clasificación, 51 definición, 51

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ERRNVPHGLFRVRUJ diagnóstico, 51-57 enfermedad pulmonar restrictiva, 55t enfisema/enfermedad pulmonar obstructiva crónica, 55t espirometría, 51 en neumonitis por hipersensibilidad, diagnóstico, 48-49 prueba de provocación bronquial, 57t en tratamiento del asma, 29 vigilancia, 51 intradérmicas, 3 para alergia a alimentos, 131 en la piel, para alergia, 60 de laboratorio, 3 de IgE, 63-64, 64t del parche en el diagnóstico de la dermatitis de contacto alérgica, 87 para hipersensibilidad por contacto, 109 al látex, 137 de provocación bronquial, 57t nasal, para rinitis alérgica, 13 de radioalergoadsorción (RAST), 3, 8, 64, 147 para alergia a alimentos, 130-131 a insectos, 120 para rinitis alérgica, 12 Pseudomonas aeruginosa, 17 Punción, pruebas cutáneas, 60

Q Queratoconjuntivitis atópica (QCA), 83, 89, 93-94 exploración física, 91 factores de riesgo, 90 seca (QCS), 91 vernal (QCV), 89, 93 exploración física, 91 factores de riesgo, 90 Queratocono, 83

R Radiografía de tórax (RXT), 30 Raspado, pruebas cutáneas, para alergia, 62 Raynaud, fenómeno, 107 Reacción(es) adversa a alimentos, 125 a fármacos (RAF), 103. V. también Alergia a fármacos clasificación, 103 definición, 103 epidemiología, 103

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ERRNVPHGLFRVRUJ reacciones adversas, 103 alérgicas a fármacos, criterios clínicos, 108t anafilactoides, 103 en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, 148 de hipersensibilidad, 5t, 61, 85, 96, 103 Receptor(s) para reconocimiento del patrón (PRR), 4 del tipo toll (TLR), 160 Receptor H1, 6 Receptor H2, 6 Receptor H3, 6 Receptor H4, 6 Recuento total y diferencial de leucocitos en niños, 190t Reed-Sternberg, células, 143 Regulador transmembranario de la fibrosis quística (CFTR), 164 Respuesta alérgica reacción en fase tardía, 6 respuesta inmediata, 6 a la vacunación, 191t Rinitis alérgica (RA) características, 8 causas, 8, 9 clasificación, 8-9 complicaciones, 15 definición, 8 derivación, 15, 16t diagnóstico cuadro clínico, 10-11 diferencial, 11-12, 11t pruebas diagnósticas, 12-13 y embarazo, 15 epidemiología, 9 episódica, 9 estacional, 8 etiología, 9 factores de riesgo, 9 fisiopatología, 9 pacientes ancianos, 15 perenne, 8 síntomas, 8 tratamiento(s), 13-14 no farmacológicos, 14-15 vigilancia, 16 causada por fármacos, 12 hormonal, 12 inducida por fármacos, 12 medicamentosa, 12, 15 mixta, 9 no alérgica (RNA), 8 vasomotora, 12

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ERRNVPHGLFRVRUJ etiología, 12 Rinoconjuntivitis, 136 Rinorrea, 10 Rinoscopia, 13 flexible, 2 Rinosinusitis, 15 aguda (RSA), 17 bacteriana aguda, 18 síntomas, 18 tratamiento, 20 crónica (RSC), 17 tratamiento, 21

S Sacarina, prueba, 20 Saludo alérgico, 2, 11 Samter, tríada, 28 Sarampión, parotiditis y rubéola, 133 y varicela, 133 Sarcoidosis, 47 Schnitzler, síndrome, 73 Seudoreacciones alérgicas, 103 Shulman, síndrome, 144 Simbléfaron, 91 Síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (SRNAE), 8, 141 Sinusitis aguda, 17 biopsia, 20 causas, 17 clasificación, 16-17 complicaciones, 21 definición, 16 derivación, 21 diagnóstico cuadro clínico, 18 diferencial, 18-19, 19t pruebas diagnósticas, 19-20 epidemiología, 17 etiología, 17 fisiopatología, 17 infecciosa micótica, 18-19 micótica alérgica, 18-19 infecciosa, 18-19 pruebas cutáneas del prick, 19 de función ciliar, 20 recurrente, 17 rinoscopia, 20 tratamiento, 20-21 vigilancia, 21 Sistema inmunitario, 4

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ERRNVPHGLFRVRUJ adaptativo, 4 inmunidad celular, 4 humoral, 4 linfocitos T CD4+, 4 componentes, 4 innato, 4 Solenopsis invicta, 117 Solenopsis, 116 Spina Bifida Association of America, 138 Staphylococcus aureus, 17, 78 Stevens-Johnson, síndrome (SSJ), 107 Sulfamidas alergia, 112-113, 113t protocolo de desensibilización oral, 113t

T Tacrolimús tópico, en dermatitis atópica, 81 TC de resolución alta (TCRA), 48 Telangiectasia macular eruptiva persistente (TMEP), 73, 155 Teofilina, 32 The American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (AAAAI), 18 Tiroestimulina (TSH), 73 Tóxico con polvo orgánico, síndrome (STPO), 47 Transductor de la señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), 165 Trastornos pulmonares y eosinofilia, 144t Tratamiento de la vía respiratoria, para la anafilaxia, 101 Tregs, 4 Trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), 105 Triptasa, 6 α-Triptasa, 6 β-Triptasa, 6 Trombocitopenia, 108

U Unidad de nitrógeno proteínico (PNU), 176 Urticaria, 2 por el agua, 72 aguda, 69, 73, 128 autoinmunitaria, 69, 73 características, 70 causada por el ejercicio, 72 clasificación, 68 colinérgica, 72 de contacto, 128 alérgica, 136 crónica, 68, 69 definición, 68 diagnóstico, 70-74 diferencial, 72-73 epidemiología, 68-69

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ERRNVPHGLFRVRUJ etiología, 69 física, 71-72 fisiopatología, 69-70 por frío, 71-72 idiopática crónica (UIC), 69 pigmentosa (UP), 155 por presión tardía, 72 principios, 68 resultado, 75 solar, 72 tratamiento, 74 vibratoria, 72, 74

V Vasculitis urticarial, 70, 72 Velocidad de sedimentación globular (VSG), 48, 73, 147 Vespidae, 116 Vía de la lipooxigenasa, 7 Virus del herpes simple (VHS), 83 del papiloma humano (VPH), 83 Volumen espiratorio forzado en 1 s respecto a capacidad vital forzada (FEV1/FVC), 148 residual (VR), 54

W Wells, síndrome, 144 Wiskott-Aldrich, síndrome, 161

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Índice Titlepage Copyright Colaboradores Nota de la directora Prefacio Índice de capítulos 1 Abordaje del paciente alérgico 2 Inmunología básica de las reacciones alérgicas y la inflamación 3 Rinitis alérgica y sinusitis 4 Asma 5 Asma ocupacional 6 Neumonitis por hipersensibilidad 7 Pruebas de función pulmonar 8 Pruebas diagnósticas de alergia in vivo e in vitro 9 Urticaria y angioedema 10 Dermatitis atópica 11 Dermatitis de contacto alérgica 12 Enfermedades oculares alérgicas 13 Anafilaxia 14 Alergia a fármacos y desensibilización 15 Alergia a insectos 16 Alergia y otras reacciones adversas a alimentos 17 Hipersensibilidad al látex 18 Trastornos asociados a eosinofilia 19 Mastocitosis 20 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias 21 Inmunoterapia con alérgenos A. Medicamentos usados con frecuencia en alergia e inmunología 241

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2 4 6 9 10 11 13 17 23 42 56 62 70 77 86 98 108 113 121 129 143 155 166 171 189 196 206 216

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B. Valores de laboratorio de algunas pruebas en inmunología C. Ejemplo de esquema para inmunoterapia acuosa perenn Índice alfabético de materias

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