Manual prático de teroide: diagnóstico e tratamento [3ª ed.] 9788581142654

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Os autores deste livro e a AC FARMACÊUTICA LTDA., uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional, empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas (p. ex. site da Anvisa, do Bularium ou dos laboratórios farmacêuticos), de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. Manual prático de teroide: diagnóstico e tratamento Copyright © 2014 by AC FARMACÊUTICA Uma editora integrante do GEN |Grupo Editorial Nacional Direitos exclusivos para a língua portuguesa Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet ou outros), sem permissão expressa da Editora. Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro, RJ – CEP 20040-040 Dona Brígida, 701 – Vila Mariana São Paulo, SP – CEP 04111-081 Esta é uma publicação da

Capa: Design Monnerat Figuras 1.2, 4.1, 4.3 e 5.1: Imagens originalmente publicadas na obra Endocrinologia clínica, publicada pela Editora Guanabara Koogan, uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional. Cortesia do Dr. Lucio Vilar. CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

Manual prático de tireoide: diagnóstico e tratamento / organizado por Laura Ward. - [3. ed.] - Rio de Janeiro : AC Farmacêutica, 2014. il. Inclui bibliografia ISBN 978-85-811-4265-4 1. Glândula tireoide. I. Ward, Laura.

13-07406

CDD: 616.44 CDU: 616.441

Organizadora

Laura Ward (CRM-SP 37194/0) Professora Livre-Docente pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Secretária do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Membro da Comissão de Educação Médica Continuada da SBEM. Membro da Comissão Científica da SBEM.

Colaboradores

Eduardo Kiyoshi Tomimori (CRM-SP 34237) Doutor em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Secretário da Sociedade Latino-Americana de Tireoide. Representante no Brasil do International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders Global Network.

Fernanda Mazza (CRM-RJ 52 716448) Médica Assistente e Pesquisadora do Grupo de Obesidade e Transtornos Alimentares (GOTA) do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE-RJ). Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Especialista em Endocrinologia pela Policlínica Sant’Orsola, Itália. Residência em Endocrinologia e Metabologia no IEDE-RJ.

Hans Graf, MD, PhD (CRM-PR 5179) Chefe da Unidade de Tireoide do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR). Presidente da Sociedade Latino-Americana de Tireoide (LATS, Latin American Thyroid Society).

Léa Maria Zanini Maciel (CRM-SP 26771)

Professora Doutora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP). Coordenadora do Centro de Triagem Neonatal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães (CRM-SP 71828) Médica Assistente do Programa de Triagem Neonatal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

Rosalinda Yossie Asato de Camargo (CRM-SP 40458) Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Professora Colaboradora da Faculdade de Medicina da USP.

Rosana Marques Pereira (CRM-PR 13357) Doutora em Pediatria, Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Médica da Fundação Ecumênica de Proteção ao Excepcional (Serviço de Referência em Triagem Neonatal do Estado do Paraná).

Apresentação

Manual Prático de Tireoide tem por finalidade oferecer uma base de consulta de acesso fácil e simples. Aborda os principais problemas práticos com que nos deparamos no manejo do paciente portador de doenças tireoidianas. À diferença de um compêndio ou de um livro de referência, ele se limita à abordagem diagnóstica e terapêutica, sem se alongar em mecanismos fisiopatogênicos. No entanto, todos os capítulos são amparados na mais recente literatura, fartamente ilustrada e resumida em esquemas e tabelas. As doenças da tireoide são bastante frequentes. Os nódulos tireoidianos ocorrem em cerca de metade da população examinada através de ultrassonografia cervical, enquanto doenças autoimunes afetam cerca de 2% da população, chegando a atingir mais de 10% de faixas etárias mais avançadas.

O

Embora o câncer diferenciado da tireoide (CDT) seja relativamente raro, acomete até 13 indivíduos para cada mil habitantes. É o tumor cuja incidência mais cresceu, atingindo níveis de 6,3% ao ano entre 1997 e 2003 nos Estados Unidos, onde ocupa atualmente a oitava posição entre as neoplasias mais frequentes na mulher. Registros nacionais de câncer e publicações brasileiras confirmam o aumento na incidência do CDT, sobretudo entre as mulheres, embora a mortalidade pelo CDT esteja diminuindo. As doenças autoimunes da tireoide também vêm sendo detectadas com maior frequência, talvez devido ao aumento da ingestão de iodo no Brasil, que também tem sido culpado pela maior incidência de

carcinomas de tipo papilífero. Por outro lado, a melhora na sensibilidade dos testes laboratoriais e o acesso cada vez mais amplo à ultrassonografia vêm modificando a apresentação clínica dos casos e obrigando a uma conduta diferente nos casos de CDT de baixo e de alto risco para má evolução, assim como nos pacientes com disfunção tireoidiana subclínica. Este manual tem o objetivo de apresentar, em formato de fácil consulta e visualização, os mais recentes protocolos de investigação e tratamento das doenças tireoidianas mais comuns na prática do clínico brasileiro. Dra. Laura Ward

SUMÁRIO

1.

Doenças nodulares benignas

Diagnóstico diferencial do nódulo da tireoide Indicação da ultrassonografia de tireoide Avaliação inicial do nódulo da tireoide Conduta no nódulo tireoidiano benigno Bócio nodular atóxico Definição Etiologia História natural da doença Diagnóstico Tratamento

2.

Doenças nodulares malignas

Diagnóstico de malignidade Exames laboratoriais Fatores clínicos Fatores epidemiológicos Características ultrassonográficas Fatores ultrassonográficos de risco para câncer diferenciado da tireoide Características citológicas Imuno-histoquímica

Marcadores moleculares Estadiamento de risco do câncer diferenciado da tireoide Seguimento do paciente com câncer diferenciado da tireoide Avaliação do 3o mês Avaliação do 6o ao 12o mês Avaliação anual Terapia supressiva com levotiroxina Conduta no paciente com tireoglobulina elevada

3.

Hipotireoidismo

Clínico Epidemiologia e fatores de risco Diagnóstico Subclínico Hipotireoidismo subclínico Alterações cardiovasculares no hipotireoidismo primário Tratamento do hipotireoidismo e risco cardíaco Tratamento com levotiroxina na prática médica Checar diagnóstico Checar medicamento usado Checar adesão ao tratamento Checar adequação da prescrição Idade Peso corporal Condição fisiológica Checar horário da tomada da medicação Checar tomada da medicação em jejum Pesquisar doenças concomitantes Pesquisar uso concomitante de medicamentos Pesquisar contato com disruptores tireoidianos

4.

Hipertireoidismo

Doença de Graves Manifestações clínicas Avaliação laboratorial Tratamento Drogas antitireoidianas Iodo radioativo Cirurgia Oftalmopatia de Graves

5.

Tireoide e gravidez

Disfunção tireoidiana na gravidez Hipotireoidismo na grávida Etiologia Tratamento Hipertireoidismo na grávida Doença de Graves Hipertireoidismo relacionado com a gonadotrofina coriônica humana Outras causas de hipertireoidismo Doença nodular tireoidiana na gravidez

6.

Hipotireoidismo congênito

Introdução Etiologia do hipotireoidismo congênito Manifestações clínicas Diagnóstico e triagem neonatal A triagem neonatal no Brasil Tratamento Prognóstico

7.

Disfunção tireoidiana no recém-nascido

Hipertireoidismo neonatal Hipotireoidismo central neonatal Aleitamento

8.

Disfunção tireoidiana na criança e no adolescente

Hipotireoidismo Hipertireoidismo

9.

Hipotireoidismo no idoso

O problema do cut off para hipotireoidismo no idoso Manejo da levotiroxina no idoso Dose Controle inadequado no idoso

10. Fatores ambientais e a tireoide Disruptores físicos Disruptores biológicos Disruptores químicos Prevenção da ação dos disruptores tireoidianos

11. Avaliação ultrassonográfica dos nódulos da tireoide Características ultrassonográficas Tamanho e formato do nódulo Ecogenicidade Calcificações Halo hipoecogênico Ecoestrutura

Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos Diagnóstico ultrassonográfico dos nódulos tireoidianos Doppler em tireoide Avaliação ultrassonográfica pré-operatória dos pacientes com carcinoma da tireoide Indicações de punção aspirativa por agulha fina guiada por ultrassonografia, de acordo com as características ultrassonográficas

ódulos na tireoide são muito frequentes, particularmente em mulheres de faixas etárias mais avançadas. No entanto, o câncer na glândula tireoide é relativamente raro, obrigando a uma cuidadosa avaliação dos fatores de risco clínicos e epidemiológicos na avaliação de risco de cada portador de nódulo. A maior parte dos nódulos não está associada nem a hipotireoidismo nem a hipertireoidismo, mas a função tireoidiana deve ser cuidadosamente investigada em todo paciente com nódulo antes de se estabelecer uma conduta terapêutica, sem esquecer-se de avaliar os aspectos obstrutivo e estético. A citologia obtida pela punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é o método mais efetivo, barato e rápido para diagnosticar malignidade.1-9

N

Diagnóstico diferencial do nódulo da tireoide Outras estruturas cervicais podem ser confundidas com a glândula tireoide.

Tabela 1.1 Lesões que podem ser confundidas com nódulos tireoidianos, embora não sejam primárias da glândula tireoide Cisto tiroglosso

Broncocele

Gânglios inflamatórios ou neoplásicos

Laringocele

Higroma cístico

Cisto de paratireoide

Aneurisma

Adenoma de paratireoide

A própria glândula tireoide pode ser sede de uma série de lesões nodulares benignas e malignas (Tabela 1.2). Tabela 1.2 Lesões benignas da glândula tireoide Adenoma

Tireoidites (Hashimoto, linfocítica, granulomatosa, aguda)

Cistos simples ou secundários a outras lesões da tireoide

Hiperplasia compensatória após cirurgia ou terapia ablativa com 131I

Carcinoma

Hemiagenesia congênita

Bócio multinodular (ou coloide ou hiperplasia)

Doenças granulomatosas

Linfomas

Lesões metastáticas

Lesões tumorais malignas podem ser secundárias, pois a tireoide é altamente vascularizada e pode receber células metastáticas de outros órgãos. Entre as lesões primárias malignas devem-se distinguir as: • Originárias da própria célula folicular tireoidiana, que, em 98% a 99% dos casos, dá origem a tumores bem diferenciados, de tipo papilífero (carcinomas papilíferos [CPs]) ou folicular (carcinomas foliculares [CFs]), e muito raramente a carcinomas indiferenciados ou anaplásicos. • Originárias da célula C, produtora de calcitonina, que dá origem a carcinomas medulares. Estes são, em cerca de 25% dos casos, parte de síndromes genéticas como a neoplasia endócrina múltipla (NEM) e

o carcinoma medular familiar, o que obriga à pesquisa de mutações do gene RET.

Indicação da ultrassonografia de tireoide É importante ressaltar que a ultrassonografia (US) cervical não é um bom método de rastreamento de câncer da tireoide, mas é altamente sensível para doenças nodulares, sendo pouco específica para câncer.1-9 É um exame de custo relativamente baixo, porém dependente do operador, devendo ser empregado e interpretado de forma criteriosa. Tabela 1.3 Indicações e não indicações da ultrassonografia da glândula tireoide Não é indicada

É indicada

Como teste de rastreamento de população

A paciente com nódulo palpável

A paciente com baixo risco de câncer da tireoide

A paciente com história de irradiação cervical A paciente com história familiar de câncer da tireoide

A paciente com tireoide normal à palpação A paciente com linfonodomegalia inexplicada

Avaliação inicial do nódulo da tireoide Quando se detecta um nódulo tireoidiano, a história clínica completa e um exame clínico cuidadoso deverão ser realizados visando principalmente a definição das características do nódulo e a avaliação da presença de adenomegalia cervical. É importante lembrar que o risco de câncer é semelhante em nódulos encaminhados para avaliação por terem sido detectados por métodos de imagem e em pacientes com nódulos palpáveis. Todo nódulo > 1 cm de diâmetro deve ser avaliado.1017

Apesar de a história clínica, na maioria das vezes, não ser sensível ou específica, existem alguns sintomas e/ou sinais que sugerem maior risco de malignidade (Tabela 1.4). Tabela 1.4 Fatores de risco para malignidade no portador de nódulo da tireoide

História de crescimento rápido do nódulo História de sintomas compressivos ou infiltrativos (dificuldade para engolir ou respirar, mudança de voz), sem outras causas óbvias História de irradiação de cabeça e/ou pescoço, ou irradiação total para transplante de medula óssea História familiar de câncer de tireoide ou de síndromes familiares (NEM) Nódulo muito endurecido à palpação Nódulo fixo a estruturas adjacentes à palpação Aumento dos gânglios cervicais na regional ipsilateral ao nódulo palpável Paralisia de corda vocal ipsilateral ao nódulo palpável Outros (idade < 20 anos ou > 60 anos, sexo masculino, nódulos > 4 cm)

A Figura 1.1 mostra os itens necessários para a avaliação inicial do nódulo tireoidiano.

Figura 1.1 Avaliação inicial do nódulo tireoidiano. Fonte: Rosário PW et al; 2013.18

Se a concentração de hormônio tireoestimulante (TSH) estiver abaixo do normal, devem-se solicitar tiroxina livre (T4L) e tri-iodotironina (T3) para caracterizar o hipertireoidismo. Cintigrafia com iodo radioativo (131I) auxilia a caracterizar autonomia e pode ser seguida de administração de dose terapêutica para nódulos autônomos (ver adiante a conduta no nódulo hiperfuncionante). Se a concentração de TSH estiver acima do normal, deve-se solicitar anticorpo antitireoperoxidase (anti-TPO) para

confirmar tireoidite de Hashimoto. Lembrar que diversas situações ou drogas podem diminuir ou elevar os níveis de TSH (ver mais adiante diagnóstico diferencial do TSH baixo).1-9 Pode-se não realizar a US caso o nódulo seja facilmente palpável, mas ela é importante para ajudar a definir se o nódulo é único ou múltiplo, se está perto de cápsula ou invade estruturas e se há gânglios acometidos, o que pode mudar o planejamento cirúrgico. O risco de malignidade é similar entre nódulos únicos e nódulos na glândula multinodular.1-9 Tabela 1.5 Características ultrassonográficas de malignidade em nódulos tireoidianos Hipoecogenicidade Microcalcificações Margens irregulares Hipervascularização Ausência de halo hipoecoico em volta do nódulo Aumento do diâmetro anteroposterior

Figura 1.2 Ultrassonografia tireoidiana. A. Aspecto normal. B. Nódulo hipoecoico de 0,8 cm, com limites bem precisos, detectado incidentalmente. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

Gânglios suspeitos de malignidade devem ser submetidos à PAAF para citologia e dosagem de tireoglobulina (Tg). Citologia obtida por PAAF com diagnóstico de benignidade não precisa ser repetida. Citologia suspeita, de padrão folicular (que não sejam nódulos quentes na cintigrafia) e maligna indica cirurgia, como mostra a Figura 1.3. Citologia não conclusiva ou insatisfatória deve ser repetida. Dosagem de calcitonina deve ser realizada quando se suspeita de carcinoma medular e nos casos de citologia de padrão folicular.1-9

Figura 1.3 Fluxograma da avaliação do paciente com nódulo tireoidiano. Fonte: Rosário PW et al; 2013.18

Conduta no nódulo tireoidiano benigno Nódulos com citologia benigna, tanto em bócios uni como multinodulares, devem ser seguidos a cada 12 a 18 meses após a PAAF, com palpação e, eventualmente, US.1-9 O intervalo de seguimento pode ser ampliado se o nódulo permanecer do mesmo tamanho. Nódulos que aumentam mais de 20% de tamanho devem ser repuncionados. Não se aconselha o uso de levotiroxina (LT4) para supressão de TSH (terapia supressiva). Só se recomenda injeção percutânea de álcool em serviços que possuem familiaridade com o procedimento e em nódulos císticos. Recomenda-se a cirurgia para bócios multinodulares grandes e bócios mergulhantes. Recomenda-se iodo radioativo para pacientes com nódulos autônomos hipercaptantes e para bócios multinodulares grandes em indivíduos com contraindicações cirúrgicas. O uso de TSH recombinante humano (rhTSH) (Thyrogen®) pode aumentar a captação e otimizar a terapia desses casos.1-9 Tabela 1.6 Tratamento do bócio multinodular

Tiroidectomia

Tratamento de escolha – resolução rápida, especialmente dos sintomas locais

Boa alternativa, especialmente para o paciente com hipercaptação. É segura e pode ser usada em bócio pequeno (volume < 100 mL) Terapia com iodo radioativo (RAI) rhTSH na dose de 0,01 mg a 0,03 mg 24 horas antes da RAI aumenta a captação e otimiza a eficácia da dose ablativa de 131I

Bócio nodular atóxico Hans Graf Definição O bócio nodular atóxico (BNA) é uma enfermidade que faz parte das doenças nodulares benignas da tireoide. Ele é o resultado de um aumento do volume tireoidiano, com crescimento excessivo e transformação estrutural e/ou funcional de uma ou mais áreas do parênquima tireoidiano normal. O BNA não está associado a doenças autoimunes, processos inflamatórios ou malignidade.19 É considerado endêmico quando a prevalência em crianças de 6 a 12 anos é superior a 5% e esporádico quando inferior a isso.20

Etiologia A etiologia da doença nodular de tireoide é multifatorial, compreendendo um espectro que vai do pequeno nódulo achado de forma incidental a um grande bócio multinodular (BMN) intratorácico, com sintomas compressivos.21 A incidência do BNA é relacionada com a ingesta de iodo da população em estudo, sendo aumentada em áreas deficientes desse elemento, em mulheres e idosos.10 A ingestão de iodo considerada adequada deve ser de 100 a 150 mg/dia em adultos e adolescentes. A dosagem da concentração de iodo na urina é útil para identificar sua deficiência, quando o nível de iodo em amostra de urina coletada durante 24 horas é < 100 a 150 mg/dia. Por outro lado, níveis urinários > 300 mg/dia são indicativos de ingestão de iodo além do recomendado.22,23 Verifica-se correlação direta entre o grau de deficiência de iodo, a prevalência de bócio de uma população e o tamanho do mesmo.24 Na presença de deficiência de iodo, ocorre uma redução na produção de T4, acarretando maior secreção hipofisária de

TSH, o qual, por sua vez, leva à hiperplasia das células foliculares. A deficiência de iodo também se correlaciona com o desenvolvimento de autonomia glandular, a qual pode ser revertida com a suplementação de iodo,25 embora cause mais frequentemente o hipertireoidismo em pacientes previamente eutireoidianos com autonomia glandular devido ao efeito Jodd-Basedow. Entretanto, nem todo indivíduo com deficiência de iodo desenvolve bócio, o qual também pode surgir em pacientes com ingestão adequada, ou até mesmo excessiva, desse mineral. Agentes externos também podem predispor ao desenvolvimento de BNA, como o tiocianato presente no cigarro e a radiação.26 Algumas substâncias são descritas como sendo “bociogênicas”, devido à capacidade de inibirem a síntese de hormônios tireoidianos, levando à elevação do TSH. A lista dessas substâncias é extensa e seu real impacto sobre a epidemiologia do BMN é incerta.27 A maior incidência do BNA entre as mulheres provavelmente está relacionada não só com fatores genéticos, mas também com os hormônios sexuais femininos. O estrogênio tem a capacidade de estimular o crescimento de células tireoidianas normais de camundongo28 e também de células cancerígenas.29 A agregação de diversos casos de bócio em uma mesma família (principalmente entre gêmeos monozigóticos) é indicativa de que há também uma predisposição genética para o desenvolvimento de BNA.30 Devido ao seu papel na fisiologia tireoidiana, os genes da Tg, da tireoperoxidase, da proteína transportadora de iodo (NIS) (cotransportadora de sódio e iodo), da pendrina e do receptor do TSH são os candidatos mais fortes a causas genéticas para o BNA. Outros loci possivelmente associados ao BNA são MNG-1 (14q31), Xp22 e 3q26.31,32 Apesar de um padrão de herança autossômica dominante ter sido demonstrado em diversas famílias, múltiplos genes podem estar envolvidos em outras. Isso pode explicar por que muitas alterações genéticas predisponentes permanecem não identificadas na maioria dos pacientes com bócio atóxico. O BNA pode ser causado por mutações ativadoras somáticas ou raramente germinativas do gene do receptor do TSH. A mutação germinativa deve ser suspeitada em casos de história familiar de hipertireoidismo e bócio e na ausência de características de doença de Graves (DG). Casos de tireotoxicose persistente neonatal ou de

tireotoxicose sem causa autoimune recidivante da infância sempre cursam com mutações ativadoras do gene do receptor do TSH.19 A Figura 1.4 mostra a inter-relação entre fatores ambientais e genéticos na etiopatogenia do BNA.

História natural da doença A primeira teoria sobre o processo de desenvolvimento do bócio, proposta por Marine, sugere que um estímulo crônico (deficiência de iodo) acarreta a hiperplasia tireoidiana, desencadeada pelo TSH. Com uma diminuição relativa do déficit de iodo ocorre a restauração dos estoques sob a forma de coloide. Essa segunda fase seria caracterizada pelo repouso, com a formação de coloide e interrupção da hiperplasia. A repetição cíclica dessas duas fases (hiperplasia e repouso) levaria ao desenvolvimento do BNA.33

Figura 1.4 O desenvolvimento do bócio nodular atóxico parece envolver interações complexas entre fatores ambientais, endógenos e genéticos. Adaptado de Hegedus L et al; 2003.20

Mais recentemente, Krohn et al. propuseram que o desenvolvimento do BNA segue três etapas: hiperplasia (desencadeada pela deficiência de iodo, por substâncias “bociogênicas” ou por autoimunidade); aparecimento de mutações estimuladoras do crescimento e da função; e proliferação de clones celulares com mutações somáticas do receptor do TSH ou da proteína GS-α (levando ao aparecimento de nódulos funcionantes ou autônomos), ou com mutações que levam à desdiferenciação (determinando o surgimento de nódulos não

funcionantes). A proliferação dos clones celulares seria ainda mais estimulada pelo aumento dos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), do fator β de crescimento transformador (TGF-β1) e do fator de crescimento epidérmico (EGF).19 O TSH é o fator de crescimento tireoidiano mais conhecido e importante na gênese do BNA. Como, entretanto, pode ocorrer crescimento tireoidiano mesmo em uso de LT4 para supressão do TSH, outros fatores de crescimento podem ser importantes. O IGF-1 pode exercer importante papel, bem demonstrado em pacientes com bócio associado a acromegalia.34 O TGF-β1 parece ter um papel inibitório no crescimento do bócio, e a diminuição de seus níveis pode estar relacionada com o desenvolvimento do mesmo.35 O IGF-2 pode ter uma ação sinérgica à do TSH. O EGF promove crescimento de tireócitos em cultura e tem expressão aumentada no BNA em estudos com imunohistoquímica. Existem outros fatores ainda pouco estudados que podem interferir no crescimento da tireoide, como citoquinas, prostaglandinas, peptídio vasoativo intestinal, entre outros. A tireoide normal apresenta heterogeneidade genética, anatômica e funcional. Existem diferenças entre as células foliculares em relação aos seus processos metabólicos, como captação de iodo, produção de Tg, iodação, endocitose e desiodação. A consequência disso é a variabilidade anatômica e funcional entre os folículos tireoidianos e mesmo entre células de um mesmo folículo. Essa heterogeneidade também está presente no BNA, o qual apresenta áreas com clones constituídos por mutações ativadoras e por mutações que levam à desdiferenciação.19 Como consequência existe certa heterogeneidade de crescimento e função dentro de um folículo, tendo sido demonstrada por trabalhos de Studer et al. a existência de nódulos monoclonais e policlonais dentro de uma mesma glândula (Figura 1.5).36-38

Figura 1.5 Heterogeneidade de morfologia e função em um bócio nodular atóxico. Autorradiografias de duas áreas diferentes de um BMN típico atóxico após administração de contraste radioiodado ao paciente. Existem diferenças enormes de tamanho, forma e função entre folículos individuais do mesmo bócio. Não existe correlação entre tamanho ou qualquer outra característica morfológica de um único folículo e a captação de iodo. Fonte: Studer H et al; 1989.37

De acordo com a história natural da doença, provavelmente o desenvolvimento do BNA tem início na adolescência. Precocemente, ocorre aumento difuso da glândula, o que corresponde a hiperplasia glandular, já existindo bastante diferença entre o tamanho dos folículos. Subsequentemente, ocorre a formação de nódulos, a qual está intimamente relacionada com a ação dos fatores de crescimento sobre um tecido geneticamente heterogêneo. Tal heterogeneidade genética determina a policlonalidade celular, refletindo em diversidade morfológica e funcional em uma mesma glândula.20 Temporalmente, existe uma tendência de aumento de volume do bócio, o que pode ocorrer em até 56% dos pacientes segundo o estudo publicado por Papini et al., com um seguimento de pacientes com nódulo único por cinco anos.11 É sugerido que a taxa de crescimento anual seja de 0% a 20%.20 Independentemente do estado de suplência de iodo, a maioria dos nódulos cursa com crescimento, o qual se dá de maneira heterogênea. Ocasionalmente pode surgir dor ocasionada pelo rompimento de vasos sanguíneos, determinando o aparecimento de áreas de hemorragia e de degeneração cística. Calcificações também podem ocorrer como consequência desse sangramento. Após um longo período de eutireoidismo, é comum o desenvolvimento de hipertireoidismo graças ao surgimento de áreas de autonomia, ou seja, áreas com função e crescimento independentes do estímulo do TSH.

Nessas áreas é verificada a ativação constitutiva da via de sinalização do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) causada por mutações ativadoras do receptor do TSH ou por mutações na proteína Gs-α. Mesmo na presença de eutireoidismo, até 40% dos pacientes com BNA apresentam áreas de autonomia identificadas em cintigrafia.39 Há dúvidas quanto ao potencial maligno dos nódulos presentes no BNA, já que a incidência de malignidade parece ser semelhante à encontrada em nódulos únicos e na tireoidite de Hashimoto.40 O risco de carcinoma no BNA é variável, com estudos mostrando incidências de 5%41 a 13%42 em espécimes cirúrgicos, geralmente da variante papilífera, e tamanho pequeno (microcarcinomas) e pouco agressivos. Apesar de número de nódulos se correlacionar com o risco de desenvolvimento de hipertireoidismo, o mesmo não é verdadeiro quanto ao risco de malignidade (9,2% de risco para os nódulos únicos e 6,3% para o BNA).43 Independente disso, a chance de haver um carcinoma no BNA não é desprezível e deve ser analisada adequadamente por meio de biopsia de nódulos suspeitos e/ou dominantes.

Diagnóstico A maioria dos pacientes com BNA é assintomática. As manifestações clínicas são decorrentes do efeito compressivo da glândula sobre as estruturas vizinhas. Apesar de o hipertireoidismo subclínico ser comum, sinais e sintomas decorrentes de hipertireoidismo franco são raros. O paciente com bócio pode relatar nodulação ou sensação de aumento de volume cervical, disfagia, disfonia, tosse e dispneia. Esses sintomas obstrutivos podem ser acentuados pela chamada manobra de Pemberton (elevação dos braços acima da cabeça, o que pode desencadear dispneia, distensão das veias do pescoço, pletora facial ou estridor) (Figura 1.6).

Figura 1.6 Sinal de Pemberton em uma mulher de 58 anos com BNA mergulhante com desvio traqueal (tomografia). Fonte: Basaria S e Salvatori R; 2004.44

Dor pode estar presente em casos de hemorragia. A compressão do nervo laríngeo recorrente, com rouquidão, pode estar presente, mas é mais frequente em pacientes com carcinoma de tireoide. Na anamnese, devem ser investigados fatores que possam levar à suspeição de malignidade, como pacientes jovens (com menos de 20 anos) ou idosos (com mais de 60 anos); sexo masculino; história de irradiação externa sobre o pescoço durante a infância ou adolescência; crescimento rápido; alterações recentes da voz, respiração ou deglutição; e história familiar de câncer de tireoide ou de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.45 O diagnóstico clínico do BNA geralmente é feito pela palpação da tireoide, que pode estar dificultada caso o bócio esteja em topografia retroesternal. Na palpação, devem ser estimados o volume, a extensão e a consistência da tireoide. Manifestações de malignidade devem ser investigadas, incluindo nódulo com consistência firme, forma irregular e com fixação a tecidos adjacentes; paralisia de cordas vocais; e linfadenopatia regional suspeita. Exames de imagem trazem informações mais precisas quanto a volume, extensão e características dos nódulos. A ultrassonografia (US) é o exame mais utilizado devido a sua praticidade e pela possibilidade de guiar a biopsia, mas a tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) também são úteis, principalmente quando o bócio tem extensão retroesternal e quando se deseja avaliar o efeito compressivo sobre as estruturas adjacentes. A introdução da US de tireoide teve enorme influência sobre a prática clínica.19 A US de tireoide modifica a conduta clínica em dois terços dos pacientes referidos a uma clínica de tireoide.46 A Figura 1.7 mostra as imagens radiográficas e tomográficas de um bócio retroesternal volumoso.45 Caso seja realizada TM, não se deve usar contraste iodado, para evitar interferência na cintigrafia e no eventual tratamento com radioiodo. Atualmente, sugere-se que todos os pacientes com bócio devam ser submetido a US. A glândula tireoidiana deve ser examinada extensa e cuidadosamente em planos transversais e longitudinais. O mapeamento também deve incluir a região da artéria carótida e da veia jugular, para identificar linfonodos cervicais aumentados. As características dos

nódulos devem ser detalhadamente descritas. A presença de malignidade deve ser excluída pela PAAF e preferencialmente guiada por US. Devem ser puncionados o nódulo dominante e também aqueles suspeitos de malignidade (hipoecogênicos, mal delimitados, com fluxo vascular intranodular e com microcalcificações). Os laudos citológicos possíveis são: benigno, maligno, suspeito ou indeterminado/inconclusivo.

Figura 1.7 Bócio nodular atóxico mergulhante. À esquerda, radiografia de tórax mostrando desvio traqueal para a direita (seta). À direita, tomografia computadorizada de tórax confirmando a presença de bócio retroesternal volumoso à esquerda, ao nível da carina. Fonte: Basaria S e Salvatori R; 2004.44

Tratamento Existem várias opções terapêuticas, cada uma com vantegens e desvantagens, como resume a Tabela 1.7. Observação clínica, com monitoramento da função hormonal e realização de US em intervalos regulares, é uma opção em casos de bócios pouco volumosos que não causam sintomas compressivos, associados à função tireoidiana normal. A PAAF deve ser repetida apenas se os nódulos aumentarem de volume ou passarem a apresentar características suspeitas de malignidade. Essa conduta terapêutica deve ser decidida depois do diagnóstico estabelecido de BNA por meio de avaliação clínica, laboratorial e de imagem da tireoide. Caso se opte por observação clínica, a possibilidade

de malignidade deve ser antes excluída pela PAAF guiada por US. O TSH deve ser dosado anualmente, devido ao risco de desenvolvimento de hipertireoidismo na evolução natural da doença. Tabela 1.7 Tratamento do bócio nodular atóxico Opção terapêutica

Indicações

Vantagens

Desvantagens

Tireoidectomia

Tratamento de escolha principalmente em bócios volumosos e suspeitos de malignidade

Alívio rápido dos sintomas compressivos e diagnóstico histopatológico preciso

Alto custo, risco de recidiva, risco de paralisia de cordas vocais, hipopatireoidismo e hipotireoidismo

Radioiodo

Contraindicação ou recusa a cirurgia

Redução do volume tireoidiano e melhora dos sintomas compressivos

Risco de complicações agudas como tireoidite actínica e tireotoxicose transitória ou tardias como hipotireoidismo

Como o TSH é um potente estimulador do crescimento tireoidiano e desempenha um papel na gênese do BNA, o uso da LT4 com o objetivo de reduzir a concentração do TSH foi considerado uma das opções terapêuticas, chamada de tratamento supressivo. A terapia supressiva é pouco eficaz, necessita de tratamento permanente e pode causar efeitos ósseos (desmineralização) e cardíacos (arritmias) indesejados. Em um estudo randomizado comparando o tratamento supressivo com o 131I, houve redução de 35% do volume em um ano e de 44% em dois anos no grupo tratado com 131I, enquanto o grupo submetido ao tratamento supressivo com LT4 atingiu redução de 7% no primeiro ano e de 1% no segundo.47 Uma metanálise recente falhou em demonstrar um benefício significante da terapia com tiroxina, a qual proporciona um risco relativo de redução do nódulo de apenas 1,9 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,95 a 3,81).48 A cirurgia é o tratamento de escolha, principalmente em casos de bócios volumosos e suspeitos de malignidade. Cerca de 10% a 15% dos pacientes com bócio requerem intervenção cirúrgica, e recorrência do BNA é responsável por 12% das cirurgias tireoidianas.12 A tireoidectomia tem como vantagens a promoção de alívio rápido dos sintomas compressivos e a possibilidade de fornecer um diagnóstico histopatológico preciso da tireoide. As desvantagens são a necessidade

de internação, o alto custo, o risco de recidiva (dependendo da extensão da cirurgia) e os riscos inerentes ao procedimento (paralisia de cordas vocais, hipoparatireoidismo e hipotireoidismo). O risco de complicações cirúrgicas depende da experiência do cirurgião e da extensão da cirurgia, sendo que até 30% das cirurgias cursam com complicações,49 com taxa ainda maior em casos de bócios retroesternais. Paralisia de cordas vocais por lesão do nervo laríngeo recorrente ocorre em 2% dos casos, podendo ser transitória. Hipocalcemia por lesão de paratireoides acontece de forma temporária em 0,5% e definitiva em 0,6% dos casos.42 As taxas de recidiva do bócio após a cirurgia são diretamente proporcionais ao volume de tecido remanescente. Para evitar completamente o risco de recidiva, recomenda-se a realização de tireoidectomia total, que apresenta os mesmos riscos de complicações que a cirurgia parcial.50 O radioiodo 131I tem sido utilizado no manejo de doenças de tireoide nos últimos 60 anos. A radioiodoterapia é indicada quando há contraindicação ou recusa à cirurgia. A utilização deste método terapêutico tem crescido nos últimos 20 anos, levando a considerável redução do volume tireoidiano, da ordem de 30% a 40% ao final do primeiro ano, e de 50% a 60% após o terceiro ano. A maioria dos pacientes relata melhora dos sintomas compressivos. O efeito do iodo nas células foliculares é de necrose, incluindo dano ao DNA.51 O cálculo da dose utilizada no tratamento do BMN é em geral feito a partir da captação de iodo, sendo ao redor de 100 µCi a 150 µCi por grama de tecido tireoidiano corrigido para 100% de captação de 24 horas. Portanto, quanto maior o volume da glândula e mais baixa a captação de iodo, maior a atividade de radioiodo a ser utilizada. O efeito do 131I no tratamento de bócios volumosos (com mais de 100 mL) foi avaliado nos estudos de Bonnema et al. e Huysmans et al., com redução de 33,9% um ano após a administração de 26,7 µCi a 124,9 µCi e de 40% um ano depois da administração de 37 µCi a 150 µCi, respectivamente.52,53 Bócios cervicais e subesternais mostraram resposta semelhante.54 Os efeitos colaterais do radioiodo podem ser classificados em agudos e tardios. A tireoidite actínica é uma complicação autolimitada, caracterizada por dor em topografia de tireoide, e pode ser acompanhada por febre e aumento da velocidade de hemossedimentação. Ela ocorre devido à ação do iodo na destruição

celular, à reação inflamatória e à liberação dos hormônios na circulação. Geralmente é leve e transitória, tendo início uma semana após a dose de 131 I, e o tratamento inclui, se necessário, anti-inflamatórios não hormonais (AINHs) ou, raramente, corticosteroides. É uma complicação rara, ocorrendo em até 4% dos pacientes.47 Acompanhando o efeito actínico do radioiodo, há um aumento transitório dos níveis dos hormônios tireoidianos, o que pode ocasionar sinais e sintomas de tireotoxicose igualmente transitórios. A tireotoxicose é tratada sintomaticamente com β-bloqueadores. Outra preocupação é o aumento agudo do volume tireoidiano que pode ocorrer devido à reação inflamatória do iodo, com possíveis sintomas compressivos. Entretanto, isto não tem sido relatado. O principal efeito tardio do 131I no BNA é o desenvolvimento de hipotireoidismo, que é um evento esperado, já que ocorre destruição do tecido tireoidiano. Sua prevalência é variada e depende principalmente do período de seguimento, chegando até 48% após dois anos de seguimento.55 O risco de neoplasia de tecidos adjacentes à tireoide, relacionada com tratamento com 131I para BMN com volume superior a 100 g, foi calculado por Huysmans et al. em 1,6%, sendo de 0,5% para pacientes com mais de 65 anos.13 A eficácia do tratamento do BNA com 131 I pode ser comprometida pela reduzida e irregular captação de radioiodo. Áreas de degeneração cística captam pouco ou nenhum 131I, não sofrendo a ação actínica desejada. Devido a esse padrão de captação observado no BMN, habitualmente são necessárias elevadas atividades de 131I para a obtenção de eficácia satisfatória. Como adjuvante ao tratamento actínico, estudos têm avaliado o papel do rhTSH, o qual pode ser uma opção graças ao poder de aumentar a captação de 131I e de torná-la mais homogênea (Figura 1.8).56 Diversos estudos têm mostrado que o rhTSH permite o uso de doses menores de 131I no tratamento do BNA,56 ou aumenta a eficácia do radioiodo, quando utilizado em doses habituais.14-17,57-62 O tratamento é bem tolerado e os possíveis efeitos colaterais são os mesmos observados com radioiodo isolado. Além disso, há elevação transitória dos níveis de hormônios tireoidianos e maior taxa de hipotireoidismo permanente em comparação com o tratamento apenas com radioiodo.62 A Figura 1.9 traz imagens tomográficas de um bócio volumoso antes e depois do tratamento com rhTSH e 131I.

Figura 1.8 Cintigrafias de 24 horas com 50 μCi de 131I de BNA antes e após 0,1 mg de rhTSH. O padrão típico heterogêneo e reduzido de captação se tornou homogêneo após a ação do rhTSH. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 1.9 Tomografia computadorizada com reconstituição multiplanar. A figura ilustra bócio mergulhante volumoso (acima) e 1 ano após tratamento com 0,1 mg de rhTSH e 30 µCi de 131I (abaixo). O tratamento levou à redução do volume tireoidiano em 40%, com melhora dos sintomas compressivos relatados pela paciente. Fonte: Arquivo pessoal.

Vale ressaltar que o rhTSH não é liberado para o tratamento rotineiro do BMN. Dados de um estudo multicêntrico internacional devem ser apresentados em breve, validando o uso do rhTSH associado ao radioiodo na prática clínica.

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Diagnóstico de malignidade Exames laboratoriais proximadamente 10% dos pacientes com nódulos solitários apresentam hormônio tireoestimulante (TSH) suprimido e nódulo hiperfuncionante, obrigando à investigação adicional com cintigrafia para confirmar se o nódulo é hipercaptante (quente).1-9 O nódulo hiperfuncionante, com ou sem supressão extranodular, é quase sempre benigno, enquanto o nódulo não funcionante tem risco de 10% de ser maligno. Na ausência de disfunção tireoidiana e de tireoidite, o diagnóstico diferencial que se impõe é entre nódulos malignos e benignos. Ambos cursam, na maior parte das vezes, com níveis hormonais normais.1-9 Níveis elevados de TSH são fator de risco de malignidade. Mesmo dentro da faixa da normalidade, o valor do TSH é um marcador independente de malignidade, podendo, portanto, auxiliar na decisão terapêutica.

A

A utilidade da determinação sérica da calcitonina na avaliação inicial do nódulo tireoidiano é controversa. Outras doenças, além do câncer medular da tireoide, causam hipercalcitonemia e falsos positivos da dosagem. No entanto, ela deve ser indicada quando há suspeita clínica de tumor medular (história pessoal e/ou familiar de tumores da tireoide).19

Fatores clínicos Os fatores clínicos de risco para câncer da tireoide estão demonstrados na Tabela 2.1. Tabela 2.1 Fatores clínicos de risco para câncer da tireoide História clínica

Sinais clínicos

Sexo masculine

Nódulo de crescimento rápido

Idade < 20 anos ou > 60 anos

Nódulo duro/pétreo

História de câncer de tireoide na família

Nódulo de superfície irregular

História de neoplasia familiar (neoplasia endócrina múltipla [NEM] etc.)

Fixação a tecido adjacente

Mudança de voz

Linfonodomegalia ipsilateral

Disfagia/odinofagia

Paralisia de corda vocal ipsilateral

Fatores epidemiológicos Os fatores epidemiológicos de risco para câncer da tireoide encontramse na Tabela 2.2.

Características ultrassonográficas A ultrassonografia (US), com ou sem Doppler, com ou sem elastografia, auxilia na estratificação do risco de malignidade do nódulo tireoidiano. As principais características ultrassonográficas de malignidade estão

listadas na Tabela 2.3. Tabela 2.2 Fatores clinicoepidemiológicos de risco para câncer diferenciado da tireoide 1. Radiação ionizante terapêutica ou acidental 2. Predisposição familiar Carcinoma papilífero familiar (raro, caracterização genética pobre) Polipose adenomatosa familiar (aumenta até 160 vezes o risco em mulheres < 35 anos) Doença de Cowden Neoplasia endócrina múltipla 3. Ingestão de iodo Déficit de iodo: maior risco de carcinoma folicular, maior incidência de bócio multinodular (BMN) Suficiência de iodo: predomina o carcinoma papilífero 4. Tireoidopatias preexistentes Adenoma folicular: predispõe ao carcinoma folicular Doença de Graves Tireoidite crônica de Hashimoto: linfoma tireoidiano

Fatores ultrassonográficos de risco para câncer diferenciado da tireoide Tabela 2.3 Características ultrassonográficas sugestivas de malignidade Hipoecogenicidade Microcalcificações Margens irregulares Hipervascularização Ausência de halo hipoecoico em volta do nódulo

Aumento do diâmetro anteroposterior

A US também pode auxiliar a decidir quais nódulos devem ser puncionados para obtenção de citologia em um bócio multinodular. Embora se tenha recomendado não puncionar nódulos < 1 cm, alguns estudos sugerem que o risco de câncer não é menor em nódulos pequenos.9

Características citológicas A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é o exame mais acurado (90% a 100% de acurácia) de obtenção de citologia para se distinguir a natureza maligna ou benigna do nódulo de tireoide. As características citológicas de malignidade são expostas na Tabela 2.4. Tabela 2.4 Características citológicas de malignidade Presença de núcleos ovoides, claros ou em vidro fosco Pseudoinclusões intranucleares Dobras da membrana nuclear Presença de micronucléolos Corpos psamomatosos Arquitetura papilífera

Entretanto, a citologia obtida por PAAF não é capaz de distinguir a variante folicular do carcinoma papilífero do adenoma folicular ou do carcinoma folicular e mesmo, às vezes, de uma simples hiperplasia. Todas essas condições podem se apresentar no chamado padrão folicular. Uma conferência realizada sob os auspícios do National Cancer Institute (NCI) determinou alguns critérios chamados de Sistema de Bethesda, que estão resumidos na Tabela 2.5.

Tabela 2.5 Sistema de classificação citopatológica de Bethesda 1. Não diagnóstico ou insatisfatório Coloide apenas Espécime virtualmente acelular Outros (sangue, artefato técnico etc.) 2. Benigno Nódulo folicular benigno (inclui nódulo adenomatoso, nódulo coloide etc.) Tireoidite linfocítica (Hashimoto) Tireoidite granulomatosa Outros 3. Atipia de significado indeterminado ou lesão folicular de significado indeterminado 4. Neoplasia folicular ou suspeita de neoplasia folicular Especificar se é tipo Hürtle (oncocítica) 5. Suspeito de malignidade Suspeito para carcinoma papilífero Suspeito para carcinoma medular Suspeito para carcinoma metastático Suspeito para linfoma Outro 6. Maligno Carcinoma papilífero da tireoide Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma medular da tireoide Carcinoma indiferenciado (anaplásico)

Carcinoma de células escamosas Carcinoma misto (especificar) Carcinoma metastático Linfoma não Hodgkin Outro

Imuno-histoquímica Muitos marcadores de malignidade têm sido investigados, mas todos apresentam alguma desvantagem ou limitação. Galectina-3, Hector Battitora mesothelial cell (HBME-1) e citoqueratina-19 (CK-19) são os mais frequentemente utilizados na prática e podem auxiliar na caracterização do nódulo.3,9 A imuno-histoquímica para calcitonina é importante no diagnóstico de carcinoma medular da tireoide, e a imunohistoquímica para tireoglobulina (Tg) pode auxiliar a caracterizar a origem de lesões metastáticas.9

Marcadores moleculares A identificação dos principais fatores conhecidos como envolvidos no carcinoma papilífero – mutações BRAF e RAS e o rearranjo RET/PTC; e o rearranjo PAX8/receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomos (PPAR-γ) existente do carcinoma folicular – permite indicar cirurgia com segurança para lesões de citologia suspeita. No entanto, a ausência destes marcadores não permite descartar malignidade.3,9 A identificação da mutação BRAF permite identificar casos de maior agressividade e pode ser um importante auxiliar na opção por cirurgia e no seu planejamento, principalmente nos casos de tumores pequenos ou de malignidade incerta. A Tabela 2.6 resume os principais fatores de risco para malignidade do nódulo tireoidiano, de acordo com seu valor preditivo.7-9

Estadiamento de risco do câncer diferenciado da tireoide

A tireoidectomia total ou quase total com dissecção de linfonodos do compartimento central em carcinoma papilífero (CP) ou na suspeita de carcinoma de Hurthle é o tratamento recomendado para todos os tumores tireoidianos no Brasil, independentemente de seu tamanho.7-9 Tabela 2.6 Variáveis preditivas de malignidade. Estão assinaladas em negrito aquelas que atingiram significância estatística de acordo com seu valor preditivo10

Variável preditiva

TSH sérico

Chance de ocorrência

Intervalo de confiança 95%

P

2,23 mU/L vs. 1,19mU/L

3,53

1,35 a 9,24

0,0305

Mais comprido do que largo vs. oval

3,20

0,24 a 13,5

0,1840

Categoria variável

Forma na US Variável vs. oval







Mista vs. hipoecoico

1,28

0,27 a 6

0,7531

Isoecoico vs. hipoecoico

0,34

0,1 a 1,16

0,0848

Hipervascular vs. avascular

0,06

0,004 a 0,75

0,0292

Hipovascular vs. avascular

0,04

0,003 a 0,49

0,0124

Mista vs. avascular

0,02

0,002 a 0,31

0,0042

Perinodular vs. avascular

0,06

0,004 a 0,91

0,0426

Dobras nucleares

Presentes vs. ausentes

35,81

9,24 a 138,79

< 0,0001

Pseudoinclusões nucleares

Presentes vs. ausentes

7,32

1,32 a 39,11

0,0198

Hipercelular vs. moderadamente celular

2,01

0,59 a 6,92

0,057

Hipocelular vs. moderadamente celular

0,22

0,05 a 1,05

0,057

Abundante vs. escasso

0,26

0,07 a 0,95

0,0421

Ecotextura

Vascularização

Celularidade na PAAF

Coloide

O estadiamento deve ser realizado em todas as consultas do paciente, desde sua avaliação pré-cirúrgica, pois ajuda no planejamento cirúrgico e identifica indivíduos de maior risco para má evolução. Para a avaliação

pré-cirúrgica, a US é essencial. Suspeita de acometimento linfonodal, clínica ou na US, indica exploração intraoperatória dos linfonodos.7-9 Tabela 2.7 Características de risco pré-cirúrgico baixo no paciente com câncer diferenciado da tireoide Sexo

Feminino

Idade

20 a 45 anos

Tamanho à US

< 2 cm

Multicentricidade à US

Ausente

Posição à US

Longe da cápsula glandular

Linfonodos à US

Não comprometidos

Após a cirurgia, os achados intraoperatórios, a remoção total ou não do tumor e de eventuais metástases e o exame anatomopatológico auxiliam na identificação de indivíduos que poderão evoluir com piora. Usa-se a classificação TNM (T: tumor, N: linfonodo, M: metástase) (Tabela 2.8) para definir o risco pós-cirúrgico.7-9 O paciente deve ser mantido sem reposição de levotiroxina, no aguardo da pesquisa de corpo inteiro (PCI) com iodo radioativo (131I) e dosagem de Tg estimulada pela elevação de TSH realizadas cerca de 30 dias após a cirurgia. O uso de TSH recombinante humano (rhTSH) é vantajoso por não submeter o paciente a tal período de hipotireoidismo. Quando existe a possibilidade de utilizar o rhTSH, o paciente pode receber levotiroxina na dose de supressão calculada para seu peso (em torno de 2 microgramas por quilo) no pósoperatório.7-9 Deve-se prescrever dieta pobre em iodo durante este período (Tabela 2.9). Tabela 2.8 Características de risco pós-cirúrgico no paciente com câncer diferenciado da tireoide Muito baixo risco Microcarcinoma unifocal (T1a ≤ 1 cm ou T1b 1 a 2 cm) sem extensão além da cápsula tireoidiana, sem metástases (NOMO), totalmente ressecado

Baixo risco Tumor uni ou multifocal (T1 ≤ 2 cm ou T2 2 a 4 cm), sem extensão além da cápsula tireoidiana e sem metástases (NOMO), sem invasão vascular, tipo histológico não agressivo, totalmente ressecado Alto risco Paciente > 45 anos, sexo masculino, tumor grande (T3 > 4 cm limitado à tireoide ou com invasão extratireoidiana mínima ou T4 > 4 cm com invasão extratireoidiana significativa), acometimento linfonodal (N1) ou a distância (M1), infiltração capsular, vascular, tipo histológico agressivo (tumor de células altas, insular ou colunar), ressecção incompleta

Tabela 2.9 Indicação de dose de acordo com o estadiamento de risco realizado cerca de 30 dias após a cirurgia do câncer da tireoide Indivíduos de muito baixo risco Não se indica

Indivíduos com ressecção tumoral incompleta 100 a 150 µCi

Indivíduos de baixo risco 30 µCi a 70 µCi (de acordo com o tamanho dos remanescentes tiroidianos e o risco do paciente) Indivíduos de alto risco 100 a 150 µCi

Indivíduos com metástases

200 µCi



A PCI pré-dose não é recomendada para pacientes com dados anatomopatológicos e cirúrgicos conhecidos, mas pode ser realizada para se avaliar a necessidade de reintervir quando se suspeita de cirurgia não total. Nestes casos deve-se usar dose baixa, de 2 a 3 µCi.7-9 Reintervenção cirúrgica é recomendada quando os remanescentes são > 2 g estimadas pela US ou existem linfonodos suspeitos. A decisão da dose ablativa no primeiro mês depois da cirurgia depende da avaliação de risco do paciente e dos achados da PCI, que pode mostrar apenas remanescentes ou restos tireoidianos, ou já identificar a presença de metástases.7-9 A maioria das remissões ocorre com doses cumulativas de até 600 µCi. Acima desta dose os benefícios devem ser confrontados com os potenciais efeitos colaterais, sobretudo em pulmão e medula óssea.

A administração de 200 µCi ou mais, quando não se dispõe da dosimetria, exige cautela, especialmente em idosos e pacientes com metástases pulmonares difusas, situações em que comumente se ultrapassa a atividade máxima tolerada.

Seguimento do paciente com câncer diferenciado da tireoide Dosagens séricas de Tg e do anticorpo antitireoglobulina (TgAc) devem ser solicitadas imediatamente antes da administração do 131I.7-9 A Tg é o melhor marcador de recorrência e o melhor preditor de evolução de que dispomos atualmente. Níveis de Tg < 2 ng/dL imediatamente antes da dose ablativa pós-cirúrgica indicam boa evolução com 80% de certeza, enquanto valores > 10 ng/dL indicam 40% a 50% de chance de recorrência.7-9 Nos pacientes com presença de TgAc, apenas a US poderá ser utilizada para rastrear recorrência com fidedignidade, embora em alguns pacientes os níveis de Tg também possam se correlacionar com a massa tumoral produtiva. O próprio nível de TgAc pode indicar que esta massa está diminuindo e, então, servir como marcador indireto de evolução.7-9

Avaliação do 3o mês Cerca de três meses após a cirurgia, pode-se solicitar US, a qual, antes desse período, não distingue o edema local de recorrências. A dosagem de Tg nesta ocasião também é excelente preditora, em particular, de ausência de tecido tumoral. Níveis de Tg sob supressão com levotiroxina < 1 ng/dL e US negativa para lesões cervicais indicam que o paciente está livre de doença com 98% de certeza.

Avaliação do 6o ao 12o mês Retira-se a levotiroxina para nova dosagem de Tg e realização de PCI em pacientes de alto risco, como estratificado na Tabela 2.10. Pacientes de muito baixo risco e de baixo risco não necessitam de PCI, mas apenas da dosagem de Tg. Eles se beneficiam do uso de

rhTSH, que permite a manutenção da levotiroxina. A dosagem de Tg deve ser feita no quinto dia após o uso de rhTSH, ou seja, três dias depois da segunda injeção.7-9 As Figuras 2.1 e 2.2 mostram o esquema de seguimento nos pacientes com baixo e alto riscos.

Figura 2.1 Esquema de terapia com levotiroxina no paciente com câncer diferenciado da tireoide segundo sua avaliação de risco. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 2.2 Esquema terapêutico para câncer diferenciado da tireoide. Adaptado de AMB/CFM; 2011.5

Avaliação anual Nos pacientes de baixo risco, a avaliação anual deverá ser feita com Tg sob supressão e US. Nos indivíduos de alto risco e naqueles que apresentam TgAc pode-se

fazer a dosagem de Tg estimulada e PCI anualmente. Os intervalos dos exames sob estímulo de TSH e que exigem, portanto, a retirada da levotiroxina ou o uso do rhTSH, ficarão cada vez maiores se não houver indicação de recidiva.

Terapia supressiva com levotiroxina Pacientes tireoidectomizados necessitam de tratamento com hormônios tireoidianos por toda a vida para evitar hipotireoidismo e para minimizar o efeito do TSH em induzir crescimento tumoral.7-9 Em todos os casos, os pacientes devem receber dose de levotiroxina para produzir supressão do TSH logo após a cirurgia (cerca de 2 microgramas por quilo de peso). Nos pacientes de baixo risco e de muito baixo risco, a dose de levotiroxina é rapidamente reduzida, como mostra a Tabela 2.10 e a Figura 2.1. No paciente de alto risco, a redução da dose de levotiroxina só deve ser feita após nos certificarmos de que o paciente está livre de doença por, pelo menos, 2 anos. Tabela 2.10 Dose de levotiroxina recomendada TSH < 0,1 mU/L em todos os casos após cirurgia e até o terceiro mês

Terceiro mês em diante:

Indivíduos de muito baixo risco TSH entre 0,5 e 2 mU/L

Indivíduos de baixo risco TSH entre 0,1 e 0,5 mU/L

Indivíduos de alto risco TSH < 0,1 mU/L

Conduta no paciente com tireoglobulina elevada Níveis de Tg > 10 ng/dL ou que se mostram em elevação durante duas ou três consultas indicam recorrência ou recidiva.7-9 A investigação da lesão produtora de Tg deve ser moderadamente intensa, dependendo do nível da Tg e da classificação de risco do paciente. As metástases mais frequentes são em pescoço > pulmão > osso > pulmão e osso > sistema nervoso central (SNC) e tecidos moles. Níveis de Tg mais elevados são em osso (600 a 2.000 ng/dL) > pulmão (15 a 180 ng/dL) > mediastino (3 a 18 ng/dL) > pescoço (2 a 8 ng/dL).7-9 A primeira suspeita deve ser cervical, pois acometimento linfonodal é mais frequente. Assim, a indicação inicial é de procurar a lesão produtora de Tg com US cervical. Caso a US não mostre lesão, recomenda-se tomografia computadorizada (TC) de tórax e mediastino (sem contraste iodado, já que pode existir a indicação de tratamento com 131 I a curto prazo). Se esta também for negativa, procede-se à PCI pósdose de 100 µCi de 131I. Se esta também for negativa, afastando-se contaminação como causa de falso negativo, a melhor opção é usar a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o análogo de glicose flúor-18-fluordesoxiglicose (18F-FDG), pois é provável que a lesão se tenha desdiferenciado e já não capta iodo.7-9 A Figura 2.2 mostra o tratamento dessas lesões preconizado pelas diretrizes atuais de tratamento do câncer diferenciado da tireoide.

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Clínico hipotireoidismo é tradicionalmente definido como a produção insuficiente de hormônios tireoidianos pela tireoide. O termo hipotireoidismo primário indica a secreção diminuída de hormônios tireoidianos por fatores que afetam a tireoide. A queda na concentração sérica dos hormônios tireoidianos neste caso causa um aumento da secreção do hormônio tireoestimulante (TSH). A diminuição da secreção de hormônios tireoidianos também pode ser causada pela estimulação insuficiente da glândula tireoide pelo TSH, devido a fatores que interferem na liberação do TSH hipofisário ou por diminuição da liberação do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) hipotalâmico, responsável pela secreção e liberação do TSH. As duas últimas condições são definidas como hipotireoidismo central.1

O

O hipotireoidismo franco é conhecido como mixedema. A primeira

descrição do mixedema em adultos foi feita por Gull, em 1874.2 A condição, secundária à ressecção cirúrgica da glândula tireoidiana, foi descrita por Reverdin, em 1882,3 e em 1883 por Kocher e Berne.4 Após a descrição de Gull, o quadro de mixedema se tornou de enorme interesse e, em 1883, a Sociedade Clínica de Londres definiu um comitê para estudar a doença e os seus achados clínicos.5 Os resultados do trabalho desse comitê, publicados em 1888, apresenta um conteúdo consistente do que se conhece hoje sobre as manifestações clínicas e patológicas do mixedema.

Epidemiologia e fatores de risco O hipotireoidismo constitui a deficiência hormonal patológica mais comum. Afeta mais as mulheres, especialmente após a quarta década de vida e de raça branca. A prevalência de hipotireoidismo franco no indivíduo adulto é variável de acordo com a população, mas é referida como sendo em torno de 1% a 4%, e do hipotireoidismo subclínico (HSC), ao redor de 10% a 15%.6 Nos Estados Unidos da América, mais de 10 milhões de pessoas são portadoras de alguma disfunção tireoidiana, enquanto outros 9 milhões não suspeitos apresentam evidências bioquímicas de alguma disfunção tireoidiana.7 Uma recente compilação de estudos realizados nos Estados Unidos confirmou que a prevalência e a incidência de doenças tireoidianas são particularmente elevadas entre mulheres.8 Em mulheres na pós-menopausa a doença tireoidiana clínica ou subclínica passa dos 20%.9 Tabela 3.1 Fatores de risco para o desenvolvimento de hipotireoidismo Sexo feminino Idade > 60 anos Presença de bócio ou doença nodular da tireoide História familiar de doença tireoidiana Presença de doença autoimune Uso de fármacos como amiodarona, lítio e tionamidas

Diagnóstico Apenas 30% dos pacientes recém-diagnosticados com hipotireoidismo apresentam pelo menos um dos sintomas clássicos da doença (intolerância ao frio, alentecimento de pensamento, bradicardia, pele seca, obstipação ou voz rouca). Da mesma forma, 17% dos pacientes eutireoidianos possuem pelo menos uma queixa compatível com hipotireoidismo. Portanto, o valor preditivo positivo dos sintomas clínicos é extremamente baixo, em torno de 8% a 12% (Tabela 3.2).1 Devido à baixa especificidade das manifestações clínicas, o diagnóstico de primeira linha do hipotireoidismo baseia-se na dosagem da tireotrofina sérica. Tabela 3.2 Sintomas inespecíficos do hipotireoidismo leve e insuficiência tireoidiana mínima Fadiga

Fraqueza

Indisposição

Depressão

Irregularidade menstrual

Galactorreia

Intolerância ao frio

Bócio

Aumento de peso

Mixedema

Rouquidão

Reflexos profundos lentos

Pele seca

Bradicardia

Anemia

Constipação

Unhas e cabelos fracos

Baixa estatura

Alterações na puberdade

Déficit de memória

A possibilidade de detectar graus leves da disfunção tireoidiana tem aumentado com os ensaios altamente específicos e sensíveis. Embora se reconheça que o HSC possa ter sintomas sutis de disfunção tireoidiana, a explicação é puramente bioquímica: o HSC, ou insuficiência tireoidiana mínima (ITM), é definido como tiroxina livre (T4L)

sérica e tri-iodotironina total (T3) ou T3 livre dentro dos níveis normais na presença de um TSH sérico aumentado.10 Os valores atualmente considerados normais do TSH se encontram entre 0,45 e 4,5 mU/L.8 No estudo National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III), uma população de 13.344 indivíduos sem história de doença tireoidiana, bócio, gravidez, sem estar em uso de medicações tireoidianas, androgênios ou estrogênios e sem anticorpos antitireoidianos, o valor do TSH mediano foi de 1,39 mU/L, com valores no percentil 2,5 e 97,5 de 0,45 mU/L e 4,12 mU/L,7 respectivamente. Discute-se bastante a alteração do limite superior do TSH para 2,5 mU/L.11 Níveis de TSH > 4,5 mU/L podem indicar disfunção tireoidiana mínima e significar maior risco de evolução para hipotireoidismo franco.

Subclínico Hipotireoidismo subclínico O hipotireoidismo se traduz por um fenômeno gradual que vai desde casos muito leves, nos quais as alterações bioquímicas estão presentes, mas o paciente não apresenta os sinais clássicos da deficiência de hormônio tireoidiano, até casos graves, nos quais existe risco de o paciente evoluir para um quadro crítico de hipotireoidismo com risco de vida, como o coma mixedematoso. No desenvolvimento do hipotireoidismo primário, a transição do estado de eutireoidismo para hipotireoidismo é detectada inicialmente por uma discreta elevação do TSH, em consequência de uma secreção discretamente diminuída de tiroxina (T4) demonstrada por valores normais baixos desse hormônio. Os valores de T4 dentro da “referência normal para a população”, com um TSH já elevado, revelam a grande sensibilidade dos tireotrofos hipofisários para pequenas diminuições séricas do T4 livre, refletindo a relação log-linear entre o TSH sérico e o T4L, caracterizando o HSC (Figura 3.1).6 Uma queda adicional da secreção de T4 abaixo dos valores normais com TSH elevado já define o hipotireoidismo clínico. No hipotireoidismo franco, alterações laboratoriais como hipercolesterolemia, hiponatrenia, hiperprolactinemia, hiper-homocisteinemia, hipoglicemia e elevação da creatinoquinase (CK) podem levantar a suspeita da doença.

Figura 3.1 Insuficiência tireoidiana mínima. Na ITM mínima, uma queda nos níveis de T4L, mas ainda dentro da faixa normal da população, leva à elevação dos níveis de TSH plasmático. Fonte: Arquivo pessoal.

A Associação Americana de Tireoide (ATA, American Thyroid Association) recomenda que adultos devam ser triados para disfunção tireoidiana a partir dos 35 anos e, após essa idade, de 5 em 5 anos.12 Dosagens mais frequentes de TSH são sugeridas para indivíduos com sinais e sintomas potencialmente atribuíveis à disfunção tireoidiana subclínica.12 A triagem para HSC foi considerada custo-efetiva quando comparada com outras intervenções preventivas amplamente utilizadas (câncer de mama e hipertensão), particularmente na população feminina.13 A causa mais comum de hipotireoidismo espontâneo clínico ou subclínico é a tireoidite autoimune (TAI), também conhecida como tireoidite de Hashimoto (TH). A TAI afeta sete vezes mais mulheres do que homens, principalmente após a quarta década de vida. Grande parte das pessoas acometidas apresenta títulos detectáveis de anticorpos antitireoidianos (95% com anticorpos antiperoxidase e 60% com anticorpos antitireoglobulina), com predisposição genética evidente. Pessoas com anticorpos antitireoidianos positivos têm risco de desenvolver hipotireoidismo na taxa de 5% a 10% ao ano.1 A TAI leva ao hipotireoidismo principalmente por destruição das células foliculares. No hipotireoidismo autoimune com bócio (a variante clássica originalmente descrita por Hashimoto), a histologia da glândula tireoide é caracterizada por uma infiltração linfocitária maciça, com formação de centros germinativos e alterações oxifílicas características nas células

foliculares. No mixedema atrófico predomina a fibrose, além da infiltração linfocitária. À palpação, a tireoide apresenta consistência firme, e em alguns casos, a apresentação inicial é de uma tireotoxicose (hashitoxicose) por destruição folicular e liberação hormonal.1 Outras causas de hipotireoidismo primário são o tratamento ablativo com radioiodo na doença de Graves (DG) ou o tratamento cirúrgico com tireoidectomia total na DG, bócio multinodular ou carcinoma de tireoide.1

Figura 3.2 Patologia da tireoidite de Hashimoto. Nesta visão típica da tireoidite de Hashimoto, os folículos tireoidianos normais são pequenos, bastante reduzidos em número e tipicamente eosinofílicos Existe marcada fibrose. O quadro dominante é de uma infiltração linfocítica profusa e centros germinativos. Adaptado do site Thyroid Manager.1

Alterações cardiovasculares no hipotireoidismo primário Algumas situações merecem um enfoque mais especial, em função de sua prevalência e aspectos controversos. Nesse contexto, incluímos as alterações cardiovasculares e o risco de eventos cardíacos encontrados no HSC. Sabe-se por meio de medidas invasivas e não invasivas em pacientes com doença tireoidiana que a função cardíaca, avaliada por frequência cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular periférica, estão muito ligadas ao estado tireoidiano.14 Além da reconhecida ação do hormônio tireoidiano em elevar o consumo periférico de oxigênio, o que leva a um aumento secundário da contratilidade cardíaca, o hormônio também aumenta diretamente a contratilidade cardíaca.15-17 A T3 diminui a resistência vascular sistêmica por dilatar arteríolas da circulação periférica.18 A vasodilatação é devida a um efeito direto da T3 nas células da musculatura lisa dos vasos que promove relaxamento.19 Este efeito no endotélio vascular periférico reflete ações genômicas diretas da T314 (Figura 3.3).

Figura 3.3 Efeito dos hormônios tireoidianos na hemodinâmica cardiovascular. Fonte: Arquivo pessoal.

Na fibra muscular cardíaca, a ligação da T3 ao seu receptor nuclear age diretamente na transcrição genômica de uma série genes, cujos RNA mensageiros serão traduzidos no citoplasma por importantes proteínas que interferem na contratilidade e no ritmo cardíaco. Assim, observa-se um aumento nos níveis da cadeia pesada da α-miosina, da enzima SERCa2 ± ATPase (envolvidas na contratilidade muscular cardíaca) e dos receptores β1-adrenérgicos e canais de potássio (envolvidos na ritmicidade cardíaca). Alguns genes têm a sua transcrição diminuída com consequente menor produção de proteínas como a cadeia pesada da β-miosina e a fosfolamban (envolvidas na contratilidade miocárdica)14 (Figura 3.4 e Tabela 3.3).

Figura 3.4 Locais de ação da T3 na fibra muscular. Adaptado de Klein I e Ojamaa K; 2001.20 Tabela 3.3 Síntese de proteínas cardíacas mediadas pelos hormônios tireoidianos Regulação positive

Regulação negativa

α-Miosina de cadeia pesada

β-Miosina de cadeia pesada

SERCa2t-ATPase

Fosfolamban

Receptores β1-adrenérgico

Adenilciclase tipos V e VI

Proteína G

T3-R α1

Nat/Kt-ATPase

Nat/Cat exchanger

Kv1.5, Kv4.2, Kv4.3

Na+/Cat exchanger

Os hormônios tireoidianos (HTs) também possuem efeitos extranucleares não genômicos no miócito cardíaco e no sistema vascular. Esses efeitos dos HTs podem ocorrer rapidamente e não

envolvem eventos transcricionais genômicos.21-23 Os efeitos incluem alterações em vários canais iônicos das membranas para sódio, potássio e cálcio e uma variedade de sinalizações nas vias intracelulares no coração e nas células da musculatura lisa dos vasos.18,23 As alterações cardíacas do hipotireoidismo refletem as ações genômica e não genômica diminuídas da T3 na fibra muscular. Com uma menor transcrição de proteínas importantes na contratilidade e hemodinâmica cardíaca, dependendo da gravidade da deficiência de HT, observaremos progressivamente bradicardia, diminuição no débito cardíaco, redução no volume sanguíneo circulante, disfunção diastólica, redução na função sistólica, aumento da resistência vascular periférica, arteriosclerose acelerada e doença arterial coronariana (DAC).15,24 Clinicamente podemos observar bradicardia, pulsos fracos, hipertensão diastólica, abafamento de bulhas, intolerância ao exercício, dispneia aos esforços e, nos casos mais graves, insuficiência cardíaca congestiva e derrame pericárdico (Tabela 3.4).15 Tabela 3.4 Manifestações cardiovasculares do hipotireoidismo Bradicardia

Dispneia aos esforços

Pulsos fracos

Insuficiência cardíaca congestive

Hipertensão diastólica

Edema de tornozelos

Abafamento de bulhas

Dor precordial

Intolerância ao exercício

Cardiomegalia

O impacto do HSC no sistema cardiovascular (CV) tem sido avaliado pelas funções diastólica e sistólica e pela performance ao exercício.25 Pacientes com HSC têm um tempo de relaxamento isovolumétrico mais prolongado.26 Os achados de disfunção sistólica e diastólica durante o exercício podem ter implicações clínicas no HSC semelhantes às encontradas no hipotireoidismo franco, resultando em diminuição da tolerância ao exercício e dispneia aos esforços.27 Entretanto, a anormalidade cardíaca mais consistente no HSC é a disfunção diastólica, caracterizada por diminuição na velocidade do relaxamento miocárdico e redução no enchimento ventricular25 documentada

ecograficamente por um tempo de relaxamento isovolumétrico mais prolongado (Tabela 3.5).25 Tabela 3.5 Influência dos hormônios tireoidianos em níveis normais, aumentados (hipertireoidismo) e diminuídos (hipotireoidismo) sobre parâmetros cardiovasculares Medida

Normal

Hipertireoidismo

Hipotireoidismo

1.500-1.700

1.500-1.700

2.100-2.700

Frequência cardíaca (b/m)

72-84

88-130

60-80

Fração de ejeção (%)

50-60

> 60

< 60

Débito cardíaco (litros/minuto)

4-6

> 7

< 4,5

T. relaxamento isovolumétrico (ms)

60-80

25-40

> 80

100

105,5

84,5

Resistência VS (dyn-sec-cm5)

Volume de sangue % valor normal

Nota: hormônios tireoidianos e sistema cardiovascular: efeito desses hormônios na contratibilidade e hemodinâmica miocárdica

Tratamento do hipotireoidismo e risco cardíaco O metabolismo lipídico está alterado no HSC.28 Os pacientes apresentam níveis lipídicos mais elevados e o colesterol sérico parece aumentar em paralelo com o aumento do TSH.29 Os níveis de homocisteína e proteína C reativa (PCR) também estão aumentados no HSC.30 O aumento da rigidez arterial parece ser um importante fator de risco para doença cardiovascular (DCV). Alterações na elasticidade arterial podem ocorrer antes ou durante o tratamento da aterosclerose e ter efeitos deletérios na função ventricular e perfusão coronariana. A maior rigidez arterial pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão e ser um fator de risco para morbidade e mortalidade CV.31 Além disso, existem evidências de que aterosclerose, DAC e risco de infarto estão aumentados no HSC em proporção direta com os níveis de TSH.32 Em um trabalho muito importante publicado em 2010, que revisou a literatura publicada sobre o assunto nos últimos 60 anos, chamado de The Thyroid Studies Collaboration Group, concluiu-se que o HSC está associado a um aumento de eventos relacionados com a DAC e

mortalidade por DAC em pacientes com níveis mais elevados de TSH, particularmente naqueles com concentração > 10 mU/L.33 Embora o tratamento do HSC com doses apropriadas de T4 seja controverso,34 trabalhos recentes têm confirmado o seu benefício.33-36 No trabalho de Walsh35 em uma comunidade australiana, em uma avaliação transversal de 1.063 homens e 1.045 mulheres, o HSC foi um fator de risco para DCV e um preditor independente de DAC na avaliação longitudinal. Na análise transversal a DAC foi significativamente maior nos pacientes com HSC e TSH > 10 mU/L, mas não em indivíduos com TSH entre 4 e 10 mU/L. No estudo longitudinal (20 anos de seguimento de 101 indivíduos com HSC), o risco de DAC foi significativamente maior, com 21 mortes para uma expectativa de 9,5 e 33 eventos coronarianos comparados com um esperado de 14,7. O risco para maiores eventos coronarianos foi observado em indivíduos com TSH < 10 mU/L bem como naqueles com TSH > 10 mU/L.35 A reposição com T4 pode melhorar a função CV e reverter os fatores CV de risco associados a HSC.36 A função diastólica melhorou em todos os trabalhos nos quais ela foi avaliada após reposição com T4, inclusive estudos controlados com placebo.25 No momento, parece claro que o tratamento com T4 deve ser recomendado a todos os pacientes com HSC com TSH > 10 mU/L e àqueles selecionados com HSC leve associado a alto risco de DCV, como disfunção diastólica documentada, hipertensão diastólica, aterosclerose, dislipidemia, diabetes mellitus e tabagismo, com o objetivo de reduzir o risco CV e aquele associado a comorbidades. A detecção de fatores de risco CV específicos pode ajudar a identificar pacientes de alto risco que necessitam de atenção imediata. A reposição com T4 deve ser individualizada. O TSH alvo para indivíduos até 60 anos deve ser de 1 a 2,5 mU/L, de 3 a 4 mU/L para pessoas entre 60 e 75 anos, de 4 a 6 mU/L para aqueles com 75 a 85 anos e de 4 a 10 mU/L para indivíduos com mais de 85 anos.36 Na prática, um paciente que tenha nível de TSH elevado deve repetir o exame em pelo menos três semanas, somado à dosagem de T4L, anticorpos antitireoidianos, além de um estudo ecográfico, que irá demonstrar alterações típicas de heterogeneidade e hipoecogenicidade da glândula tireoide.

Nova dosagem laboratorial de TSH e T4L deve ser feita sempre seis a oito semanas após alteração da dose de T4, anualmente ou quando sintomas de excesso ou deficiência hormonal persistirem. A má adesão ao tratamento pode ser identificada quando o paciente está usando dose superior à esperada, quando os resultados dos exames de função tireoidiana não condizem com a dose utilizada e quando o nível de TSH está elevado com um T4L no limite superior do método. Entretanto existe uma linha tênue entre as faixas terapêutica e tóxica, havendo a necessidade de titulação cautelosa da dosagem. Os efeitos adversos decorrentes do excesso de hormônio tireoidiano incluem tireotoxicose, fibrilação atrial e desmineralização óssea.

Tratamento com levotiroxina na prática médica Laura Ward O mercado brasileiro oferece várias apresentações de levotiroxina (LT4), múltiplas dosagens, a um preço relativamente acessível. A maior parte dos pacientes é controlada com doses entre 1,6 e 1,8 mg/kg de peso, embora exista uma variação individual na dose de reposição.37 Essa variação ocorre, em parte, porque a dose de reposição se correlaciona de forma mais adequada com a massa magra do que com o peso corporal. Infelizmente, cerca de 10% dos pacientes com hipotireoidismo se declaram insatisfeitos com sua terapia de reposição hormonal e um número consideravelmente maior não normaliza seus níveis de TSH.38 Por isso é importante assegurar-se de alguns pontos principais no tratamento do paciente com LT4, como esquematizado na Tabela 3.6. Tabela 3.6 Pontos a serem lembrados na avaliação do paciente em uso de levotiroxina Checar diagnóstico Checar medicamento usado Checar adesão ao tratamento Checar adequação da prescrição

Checar horário da tomada da medicação Checar tomada da medicação em jejum Pesquisar doenças concomitants Pesquisar uso concomitante de medicamentos Pesquisar contato com disruptores tireoidianos

Checar diagnóstico O primeiro passo, ao receber um paciente mal controlado ou queixoso, deve ser checar seu correto diagnóstico, clínico e laboratorial. Cerca de 80% dos pacientes com elevação do TSH recebidos em consultório são indivíduos que apresentam níveis séricos de TSH acima do limite superior da normalidade, mas que mantêm níveis séricos de T4L normais, sem sintomas ou sinais claros de hipotireoidismo.39 Parte deles realmente é portadora de disfunção mínima ou hipotireoidismo subclínico que vai progredir para um hipotireoidismo clínico, mas outra parte não vai – veja capítulo sobre hipotireoidismo subclínico.40

Checar medicamento usado Existem pequenas diferenças entre os preparados de variadas marcas e, às vezes, mesmo entre lotes diferentes de uma mesma marca, o que pode ser importante no ajuste fino de alguns pacientes.41 Nunca permitir formulação de LT4, muito menos combinada com outros compostos.

Checar adesão ao tratamento Falta de adesão é a maior causa de tratamento inadequado. Desenvolver técnicas de adesão com o paciente é essencial, como, por exemplo, uso de cartelas datadas, contagem de pílulas, apresentação de um “diário” de tomada etc.

Checar adequação da prescrição A prescrição de HT deve ser feita calculando-se a dose a partir das necessidades de LT4 do paciente e, portanto, da causa de seu

hipotireoidismo. Em indivíduos jovens submetidos a tireoidectomia ou a dose ablativa de iodo radioativo, não há razão para não se iniciar a reposição hormonal com dose plena. Já os indivíduos idosos e/ou que possuem fatores de risco para reposição plena, como DCVs, ou que ficaram longos anos em hipotireoidismo, devem receber doses pequenas, progressivamente incrementadas até se atingir a dose plena de reposição. A necessidade de LT4 se faria com: Idade A dosagem de TSH deve se adequar a metas por faixa etária. A ampla variação da faixa dessas metas deve permitir a individualização do tratamento de acordo com a atividade e demais características do paciente. A Tabela 3.8 sugere a dosagem inicial diária de LT4 para cada faixa etária. Peso corporal Tradicionalmente, calcula-se a dose de reposição de LT4 pelo peso corporal No entanto, a necessidade de LT4 se correlaciona mais com a massa magra do que com o peso.38 Além disso, existem algumas evidências que sugerem uma adaptação dos níveis hormonais ao peso, de modo que níveis um pouco mais elevados de TSH podem estar associados a obesidade e menopausa.38 Tabela 3.7 Nível alvo de TSH em diferentes faixas etárias (proposta pessoal de Laura S. Ward) Faixa de idade

Nível alvo de TSH

Recém-nascido a termo

1,3 a 19 mU/L

10 semanas

0,6 a 10 mU/L

14 meses

0,4 a 7 mU/L

2 a 16 anos

0,4 a 4 mU/L

16 a 60 anos

0,4 a 4 mU/L

60 a 70 anos

2 a 6 mU/L

70 a 80 anos

2 a 8 mU/L

> 80 anos

2 a 10 mU/L

Tabela 3.8 Dosagem Inicial de levotiroxina em pacientes de diferentes faixas etárias Idade

Levotiroxina sódica (pg/kg/dia)

Recém-nascido

10 a 15

1 a 6 meses

6 a 10

6 a 12 meses

5 a 8

1 a 3 anos

4 a 6

3 a 10 anos

3 a 4

10 a 21 anos

1,7 a 3

21 a 60 anos

1,2 a 2

60 a 80 anos

1

Condição fisiológica Além da obesidade e da menopausa, podem interferir na dosagem requerida de LT4 a gravidez, abordada no Capítulo 5, e a intenção de engravidar. Mulheres que possuem diagnóstico de hipotireoidismo devem receber LT4 suficiente para manter níveis de TSH entre 1 e 2,5 mU/L (ver Capítulo 5).

Checar horário da tomada da medicação Como o HT é um hormônio de energia, preconiza-se sua administração pela manhã. A administração noturna aumenta as variações hormonais e pode dificultar o controle do paciente.42

Checar tomada da medicação em jejum Recomenda-se a tomada da LT4 com estômago vazio, já que vários alimentos interferem na sua absorção. Ao menos no início do controle de um paciente com hipotireoidismo, deve-se pedir que ele ingira seu comprimido com água apenas, aguardando pelo menos 30 minutos até o café da manhã.

Pesquisar doenças concomitantes Em pacientes em que todos os fatores anteriormente citados foram descartados, mas nos quais não se consegue controle adequado, deve ser investigada a presença de doenças concomitantes que afetem a absorção de medicação.

Pesquisar uso concomitante de medicamentos Também pode interferir no controle do paciente em uso de LT4 uma série de medicamentos. Note que se acredita que certas drogas podem ter mais de um mecanismo de ação, e que algumas podem agir de forma ambivalente, como a amiodarona, que tanto pode aumentar como diminuir a secreção de HTs. Tabela 3.9 Doenças que podem afetar a absorção de levotiroxina Gastrite atrófica ou por H. pilory Doença celíaca Cirurgias gastrointestinais Doenças pancreáticas Doenças hepáticas Condições que repercutem no trato gastrointestinal (p. ex. cardiopatia descompensada) Parasitoses (giardíase)

Tabela 3.10 Drogas que alteram a dose requerida de levotiroxina classificadas de acordo com seu possível mecanismo de ação Diminuição da secreção do TSH Dopamina/agonistas da dopamina Glicocorticoides Octreotida Diminuição da secreção do hormônio tireoidiano Aminoglutetimida Amiodarona Iodo/agentes de contraste radiográfico contendo iodo Lítio Metimazol Propiltiouracil (Ptu) Sulfonamidas Tolbutamida Aumento da secreçao do hormônio tireoidiano Amiodarona Iodo/agentes de contraste radiográfico contendo iodo Diminuição da absorção de T4 Antiácidos (hidróxidos de alumínio e magnésio e dimeticona) Sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina e colestipol) Carbonato de cálico Resinas de troca catiônica (caiexalato) Sulfato ferroso

Sucralfato Magaldrato Alteram o transporte de T4 e T3 séricas a) Aumentam a concentração sérica de globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG)

Clofibrato Contraceptivos orais contendo estrógeno Estrógenos (orais) Heroína/metadona 5-fluorouracil Mitotano Tamoxifeno b) Diminuem a concentração sérica de TBG

Andrógenos/esteroides anabólicos Asparaginase Glicocorticoides e ácido nicolínico - liberação lenta Alteram a ligação proteica dos hormônios tireoidianos Furosemida (> 80 mg por via intravenosa [IV]) Heparina Hidantina Anti-inflamatórios não esteroidais (fenamatos, fenilbutazona) e salicilatos (> 2 g/dia) Aumentam o metabolismo hepático Carbamazepina Hidantoínas

Fenobarbital Rifampicina Reduzem a atividade T4 5’-deiodinase Amiodarona Antagonistas β-adrenérgicos (p. ex. propranolol > 160 mg/dia) Glicocorticoides (p. ex.: dexametasona > 4 mg/dia) Propiltiouracil Interagem com a levotiroxina Anticoagulantes orais (derivados da cumarina, derivados da indandiona) Antidepressivos tricíclicos (p. ex. amitriptilina) Antidepressivos tetracíclicos (p. ex. maprotilina) Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (p. ex. sertralina) Antidiabéticos (biguanidas, metiglinidas e sulfonilureas) Tiazolidinedionas Insulina Glicosídeos cardíacos (digital) Citocinas (interferon-α, interleucina-2) Hormônios de crescimento (somatrem, somatropina) Quetamina Metilxantina Broncodilatadores (p. ex. teofilina) Agentes radiográficos Simpatomiméticos (efedrina, epinefrina, metilfenidato) Hidrato de cloral

Diazepam Etionamida Lovastatina Metoclopramida Interagem com a levotiroxina 6-mecaptopurina Nitroprussiato Para-aminossalicilato sódico Resorcinol (uso tópico excessivo) Diuréticos tiazídicos Cloroquina Estrógenos conjugados Estradiol Estriol Estrona Imatinibe Ritonavir Raloxifeno

Pesquisar contato com disruptores tireoidianos Finalmente, é preciso lembrar que várias substâncias podem interferir no metabolismo tireoidiano (Capítulo 7).

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hipertireoidismo é um quadro clínico resultante do excesso de produção de hormônios tireoidianos (HTs). Esse excesso provoca alteração generalizada no metabolismo, uma vez que os HTs regulam efetivamente o nível metabólico no organismo Por motivos práticos, os dois nomes, hipertireoidismo e tireotoxicose serão usados de forma intercambiável neste texto. Na Tabela 4.1 são apresentadas todas as causas de tireotoxicose.1-7

O

Tabela 4.1 Causas de tiretoxicose Doença

Curso

Exame físico

Doença de Graves

Familiar, prolongado

Bócio

Tireoidite silenciosa

Leve

Bócio pequeno

Tireoidite subaguda

Leve

Bócio doloroso

Bócio multinodular tóxico

Prolongado

Bócio multinodular

Jod-Basedow

Rápido, leve

Bócio multinodular

Adenoma tóxico

Prolongado

Bócio uninodular

Carcinoma tireóideo

Rápido

Variável, metástases

Hormônio exógeno

Variável

Tireoide normal

Mola hidatiforme

Rápido, leve

Bócio

Cariocarcinoma

Rápido, leve

Bócio

Tratamento de HIV

Recuperação células T

Clinicamente significante

TSHoma

Prolongado

Bócio

Resistência ao hormônio tireoidiano

Prolongado

Bócio

Struma ovarii

Variável

Bócio variável

Destruição tireóidea

Variável

Variável

Hamburgotoxicose

Autolimitada

T normal, sem sinais oculares

Hiperêmese

Primeiro trimestre de gravidez

Gravidez, toxicidade variável

Mutação Rec-TSH

Congênito

Tireotoxicose

Hipertireoidismo familial gestacional

Inicio no primeiro trimestre

Hipertireoidismo grave

Amiodarona

Prolongado

Variável, doença cardíaca presente

Induzida pelo interferon-α

Tratamento da hepatite C

Clinicamente significante

Adaptado do site Thyroid Manager.8 Exames complementares

Tratamento/comentário

TRAb, captação e sinais oculares

DAT, 131I, cirurgia

TRAb, captação e sinais oculares

ß-bloqueador

Captação e VHS aumentada

β-bloqueador, AINE ou corticoide

Cintigrafia típica

DAT, 131I, cirurgia, rhTSH e 131I

Captação baixa e cintigrafia típica

DAT, KCI04, suspender I

Nódulo autônomo na cintigrafia

Cirurgia e 131I

Metástases funcionantes

Cirurgia e 131I

Captação e TG baixas; doença psiquiátrica

Suspender HT, aconselhamento

Gravidez, hCG, sangramento

Cirurgia, quimioterapia

hCG aumentado

Cirurgia, quimioterapia

Automunidade prévia + ou −

Pode necessitar de tratamento

Excesso de α-TSH adenoma

Cirurgia, somatostatina

TSH elevado ou NI, sem Tu ou α-TSH aumentado

Somatostatina, β-bloqueador

Cintilo + ou US

Cirurgia

Variável

ß-bloqueador

Supressão TSH, TG e 131I

Evitar carne cervical moída

HCG elevado, TSH baixo

DAI, se grave; manter gravidez

Mutação germinativa

Cirurgia

Mutação Rec-TSH sensível ao hCG

DAT, cirurgia

Captação diminuída ou normal/alta

DAT + KCI04, CC, cirurgia ácido iopanoico

Autoimunidade + ou −

Pode remitir se suspender interferon

A Tabela 4.2 apresenta as principais características diferenciais no diagnóstico de hipertireoidismo por doença de Graves (DG) e por bócio nodular tóxico (pode[m] ser adenoma[s] ou nódulo[s]

hiperfuncionante[s]), também chamado de doença de Plummer. Tabela 4.2 Principais características diferenciais entre a doença de Graves e a doença de Plummer Doença de Graves

Doença de Plummer

Autoimune

Tumor

Exoftalmo

Ausência de exoftalmo

Jovem

Maior idade

Instalação rápida

Instalação lenta

Bócio difuso à palpação

Bócio nodular à palpação

Doença de Graves A doença de Graves (DG), também conhecida como Graves-Basedow, responde por 60% a 80% dos hipertireoidismos, mas a prevalência varia entre as populações, dependendo principalmente da ingesta de iodo.1-7 A DG ocorre em aproximadamente 2% das mulheres e é cerca de oito a 10 vezes mais frequente do que nos homens. A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas de forma característica entre os 20 e 50 anos. Além do iodo, já citado, alguns fatores de risco têm sido associados à DG, como o estresse físico ou psicológico e o período pós-parto.1-7 O tabagismo é considerado um fator de risco menor para a DG, porém maior para o desenvolvimento da oftalmopatia de Graves (OG). Como doença imunológica, uma combinação de fatores genéticos e ambientais contribui para a sua suscetibilidade. Em um indivíduo geneticamente pré-disposto, submetido a algum fator ambiental, pode desencadear-se um processo imunológico, no qual ocorre a ativação de linfócitos T e, a partir desses, de linfócitos B, sendo produzidos anticorpos estimulados, dirigidos contra a tireoide, conhecidos como TRAb (anticorpo antirreceptor do hormônio tireoestimulante [TSH]).1-7

Figura 4.1 Patogênese do hipertireoidismo na doença de Graves. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

A participação de fatores genéticos se torna evidente quando se analisa a agregação familiar com outras doenças autoimunes órgãoespecíficas, como tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, anemia perniciosa, vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, ou com doenças autoimunes não órgão-específicas, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, entre outras. Na DG, os TRAbs são do tipo estimulador e implicados diretamente no desenvolvimento do hipertireoidismo. A presença de TRAb em pacientes com tireotoxicose é forte evidência da existência de imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSI). Outras respostas imunológicas, como a que ocorre no hipotireoidismo autoimune, podem ocorrer na doença de Graves.1-7 Em cerca de 80% dos pacientes, encontramos anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) (Tabela 4.3). Tabela 4.3 Anticorpos encontrados na doença de Graves • Níveis elevados de TRAb, especificamente TSI

• Níveis elevados de ATPO (80%)

• Níveis elevados de anticorpos antitiroglobulina (ATG) (50%)

• Anticorpos reagindo com a proteína transportadora de iodo (NIS)

• Anticorpos contra componentes dos músculos orbiculares e fibroblastos

• Anticorpos anti-DNA

• Anticorpos contra células parietais

• Anticorpos contra plaquetas

Manifestações clínicas O quadro clínico da DG é formado por uma tríade de componentes: hipertireoidismo com bócio difuso, OG e manifestações extratireoidianas, como a dermopatia ou a acropaquia tireoidiana.1-7 Na DG, existem vários padrões clínicos de expressão da doença, que vão desde um bócio e hipertireoidismo sem oftalmopatia até a OG sem tireotoxicose. Os sinais e sintomas são similares a outras formas de tireotoxicose, porém de instalação mais rápida (Figura 4.2) e quadro clínico mais grave (Tabela 4.4). Além disso, a OG, a dermopatia e a acropaquia são características da doença de Graves.1-7 Várias são as manifestações clínicas vistas apenas na DG. Os sinais oculares específicos da DG são conhecidos como OG e podem, como já referido, ocorrer na ausência do hipertireoidismo (10%). O início da OG ocorre no mesmo ano da instalação do hipertireoidismo em 75% dos casos, mas pode preceder ou seguir a tireotoxicose por muitos anos. Com frequência, a instalação da oftalmopatia é tão gradual e insidiosa que o paciente não consegue datar o seu início. Em outras ocasiões, o início é muito abrupto, com um quadro franco se instalando no prazo de dois a cinco dias.1-7

Figura 4.2 Fase clínica do hipertireoidismo por doença de Graves. Cortesia Dr. Lucio Vilar. Tabela 4.4 Sinais e sintomas do hipertireoidismo (em ordem de frequência) Sintomas

Sinais

Hiperatividade e irritabilidade

Taquicardia, fibrilação atrial (FA) no idoso

Intolerância ao calor e sudorese

Tremor

Palpitações

Bócio

Fraqueza e fadiga fáceis

Pele úmida e quente

Perda de peso

Fraqueza muscular

Aumento do apetite

Miopatia proximal

Diarreia

Retração palpebral

Poliúria

Lid-lag (retardo palpebral)

Oligomenorreia, perda da libido

Ginecomastia

Os sinais oculares são muito perturbadores. É comum a irritação corneal ou conjuntival, que leva a fotofobia, lacrimejamento, queimação, dor e uma sensação de corpo estranho ou de “areia nos olhos”. A diplopia não é infrequente em uma fase mais tardia da OG, quando já se instalou fibrose do processo inflamatório.1-7

Figura 4.3 A. e B. Oftalmoptia de Graves, com graus variados de retração palpebral (RP), protose e hiperemia conjuntiva. Note o olhar assustado, resultante, juntamente com a RP, de hiperatividade adrenérgica. C. O Perfil de paciente com oftalmopatia de Graves (note o edema periorbital e a proptose). Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

A tireoide pode ser de consistência fibroelástica, firme ou raramente de aspecto nodular. Pode ter consistência muito firme se o paciente recebeu iodo. Em pacientes com bócios nodulares, o tecido hiperfuncionante pode residir entre os nódulos, constituindo uma DG nodular. O bócio difuso é em geral simétrico, podendo variar desde uma glândula meramente palpável até um aumento de mais de cinco vezes, > 100 gramas. As bordas da glândula são demarcadas com facilidade pela palpação. Em cerca de 1% dos pacientes, a glândula não é palpável, sobretudo em idosos. Frêmito e sopro são importantes, mas frequentemente ausentes. Muito raramente o bócio pode estar acompanhado de dor.1-7 As manifestações cardiovasculares são muito variadas. Na Tabela 4.5 podemos ver um resumo das principais manifestações. Tabela 4.5 Manifestações cardíacas da doença de Graves

Taquicardia Hipertrofia do ventrículo esquerdo Extrassístoles atriais e ventriculares Fibrilação atrial Insuficiência cardíaca Angina, com ou sem doença arterial coronariana Infarto do miocárdio Embolização sistêmica Morte por colapso cardiovascular Resistência ao efeito de algumas drogas (digoxina, cumarínico) Cardiomegalia residual

As manifestações neuromusculares são frequentes e variáveis na DG (Tabela 4.6). Tabela 4.6 Manifestações neuromusculares da tireotoxicose Tremor Reflexos hiperativos Aceleração da fase de relaxamento dos reflexos tendinosos profundos Ansiedade Desorientação Psicose Neuropatia tireotóxica Encefalopatia tireotóxica aguda

Convulsões Coreia e movimentos atetoicos Paralisia periódica hipopotassêmica Miopatia Miastenia grave (associada)

O diagnóstico da DG geralmente não impõe dificuldades. Pacientes com hipertireoidismo com bócio difuso, sinais oculares e alguma das outras características da DG constituem um quadro difícil de não ser diagnosticado.1-7

Avaliação laboratorial Na DG, o TSH está suprimido e os níveis livres e ligados dos HTs estão aumentados. Em uma pequena porcentagem de pacientes (2% a 5%), apenas a tri-iodotironina (T3) se encontra aumentada (T3 toxicose).1-7 A dosagem de tiroxina livre (T4L) deve ser sempre realizada em conjunto com o TSH quando há suspeita de tireotoxicose, embora a preferência seja solicitar ao mesmo tempo T3 total ou T3 livre. Níveis elevados de T4 na faixa de 16 a 20 µg/dL podem ser vistos na gravidez, na hipertiroxinemia familiar e em outras situações de elevação de proteínas transportadoras, embora o paciente não apresente um quadro de tireotoxicose. Dessa forma, a preferência é de se fazer a dosagem de T3 e T4 livres.1-7 Em pacientes com hipertireoidismo, a captação de iodo radioativo (131I) está geralmente aumentada em 24 horas (valor normal [VN] – 5% a 25%). Pela facilidade no diagnóstico laboratorial, não há necessidade de fazer a captação de 131I, embora eventualmente possa ser útil para diferenciar o quadro de uma tireoidite silenciosa ou naqueles com uma forma leve, sem sinais e sintomas típicos de hipertireoidismo. A determinação dos anticorpos antitireoidianos fornece evidências que sustentam o diagnóstico de DG. A dosagem do TRAb se tornou um exame de fácil realização. O ensaio é útil em pacientes com exoltalmia

sem tireotoxicose. Níveis elevados de TRAb no sexto mês de gravidez em pacientes com DG passada ou presente podem predizer tireotoxicose neonatal. Embora os níveis de anticorpo antitireoperoxidase (ATPO) ou anticorpo antitireoglobulina (ATG) possam estar presentes em grande porcentagem de pacientes, eles não acrescentam especificidade diagnóstica.1-7 Tratamento O hipertireoidismo da DG é tratado: • Pelo bloqueio à síntese hormonal por meio de drogas antitireoidianas (DATs). • Destruição da tireoide pela ação do 131I. • Pela ablação cirúrgica subtotal ou total. Embora se trate de uma doença autoimune, não existe atualmente uma terapia imunossupressora para a mesma. A escolha do tratamento depende de uma série de variáveis individuais do paciente, da experiência do médico e de aspectos culturais. Todas as formas de tratamento fornecem resultados satisfatórios na maioria dos pacientes.1-7 Drogas antitireoidianas As principais DATs são as tionamidas, como propiltiouracil (PTU), carbimazol e o seu metabólito ativo metimazol (tapazol [TPZ]). Todas inibem a função da enzima tireoperoxidase (TPO), reduzindo a oxidação e a organificação do iodo. No Brasil, quase todos os pacientes são tratados inicialmente com PTU ou TPZ.1-7 Essas drogas também reduzem os níveis de anticorpos antitireoidianos por mecanismos que ainda não são claros. O PTU tem ainda a capacidade de inibir a desiodação periférica de T4 para T3. No entanto, embora essa vantagem seja pequena, ela pode ser benéfica nas formas mais graves de tireotoxicose ou crise tireotóxica. A desvantagem do PTU em relação ao TPZ é a sua meia-vida mais curta, devendo ser aplicada em geral três vezes/dia, ao passo que o TPZ pode

ser dado apenas uma vez/dia. Além disso, o uso de PTU pode diminuir a eficiência do radioiodo utilizado na falha terapêutica das DATs. Mais recentemente, a incidência relativamente elevada de hepatopatias provocadas pelo PTU, particularmente em crianças, vem diminuindo sua indicação.1-7 O uso da DAT evita os eventuais danos cirúrgicos (em paratireoide ou nervos recorrentes), bem como a exposição à radiação. A remissão clínica com DAT está diretamente relacionada com a intensidade da doença. Pacientes com doença menos ativa, representada por níveis não muito elevados de HT e TRAb, com bócio pequeno e que sejam aderentes ao tratamento, são os melhores candidatos à remissão.1-7 O TPZ em dose única (10 a 30 mg/dia) aumenta a adesão e, na nossa experiência, a associação com T4, ao atingir o eutireoidismo (tratamento “bloqueio/reposição”), mantém a adesão e a normalização hormonal durante o tratamento prolongado de 18 a 24 meses. Confere ainda os melhores índices de remissão, uma vez que o paciente tenha sido bem selecionado, com doença pouco ativa. Essa resposta boa não é devido a uma melhor atividade imunossupressora.1-7 Os efeitos colaterais em geral são leves, incluindo rash cutâneo, urticária, febre ou artralgia (1% a 5% dos pacientes), e podem se resolver espontaneamente. Efeitos mais sérios felizmente são mais raros (0,5%) e incluem hepatite, síndrome lupus-like, vasculite e agranulocitose.1-7 Iodo radioativo A maior vantagem do 131I é a facilidade no tratamento. Uma dose terapêutica (DT) de 131I é quase sempre a segunda opção após a recidiva da DG e, muitas vezes, a primeira opção, podendo às vezes ser administrada a pacientes com doença pouco ativa, mesmo sem preparo com DAT. O 131I provoca a destruição progressiva das células foliculares.1-7 Embora possam existir polêmicas sobre se a dose de 131I deve ser calculada ou não, a nossa experiência mostra que é muito mais prático e vantajoso para o paciente o uso da dose fixa de 131I. Gravidez e lactação são contraindicações absolutas.1-7 Com o objetivo de curar o paciente definitivamente da tireotoxicose,

preferimos fornecer uma dose ablativa de 131I, em geral entre 15 e 20 µCi de 131I. Dependendo do quadro clínico prévio e do tamanho da glândula, podemos usar doses superiores. O 131I também é administrado a adolescentes quando necessário. É importante um preparo com dieta hipoiódica pré-131I. Não existe tendência ao desenvolvimento de câncer de tireoide, leucemia ou anormalidades reprodutivas. Crianças de mães tratadas com 131I não apresentam aumento em defeitos congênitos ou dano à tireoide.1-7 Em pacientes com OG passada ou presente, a eventual piora da oftalmopatia com o uso do 131I deve ser considerada, sobretudo em tabagistas. Nesses casos, é prudente administrar a partir do dia da DT uma dose de 0,2 a 0,5 mg/kg/dia de prednisona por 30 dias, com redução subsequente nos próximos dois dias. Além disso, é importante o acompanhamento pós-131I, evitando que o paciente desenvolva hipotireoidismo, o que pode piorar a oftalmopatia.1-7 Na nossa experiência, fazemos apenas as dosagens dos HTs pós-131I, uma vez que o TSH pode permanecer bloqueado por muito tempo, apesar do paciente já eutiróideo ou mesmo hipotiróideo. Exames frequentes permitem a imediata reposição hormonal com levotiroxina (LT 4).1-7 Cirurgia A cirurgia foi o principal tratamento definitivo até 1950, quando se iniciou o uso do 131I. A maior vantagem da cirurgia é que a sua eficácia é de quase 100%, mas deve ser sempre realizada por um cirurgião de cabeça ou pescoço ou oncologista experiente, para evitar as complicações conhecidas do hipoparatireoidismo pós-cirúrgico ou lesão de nervo laríngeo recorrente. O paciente deve estar eutiróideo por ocasião da cirurgia para evitar uma possível crise tireotóxica. Também indicamos o uso de iodo frio, como lugol ou solução saturada de iodeto de potássio (2 a 5 gotas a cada 8 horas), cinco a sete dias antes da cirurgia, o que torna a glândula mais firme e a cirurgia com menor sangramento.1-7 Da mesma forma que indicamos o 131I em dose ablativa, somos a favor da tireoidectomia total em função das frequentes recidivas nas subtotais. Novamente um cirurgião habilitado deve fazer o procedimento. A nossa experiência com cirurgia tem sido excelente em mulheres grávidas com

DG de difícil controle e em uso de doses extremamente elevadas de DAT durante o segundo trimestre da gravidez.1-7

Oftalmopatia de Graves Em casos leves de oftalmopatia de Graves (OG), não há necessidade de um tratamento ativo específico, e muitas das queixas oculares melhoram com a normalização do hipertireoidismo. Pacientes tabagistas devem ser estimulados a abandonar o cigarro. O desconforto local pode ser melhorado com lágrimas artificiais e lubrificantes tópicos (1% metilcelulose) e o uso de óculos escuros. O edema periorbitário pode ser melhorado com o paciente dormindo com a cabeça elevada ou com a utilização de diurético. A Tabela 4.7 traz o manejo da OG leve ou moderada.1-7 Com frequência, especialmente nos casos graves de OG, com envolvimento do nervo óptico ou quemose, resultando em dano de córnea, é necessária uma equipe multiprofissional, que envolva endocrinologistas, oftalmologistas, cirurgiões de órbita e radioterapeutas. Na fase ativa da OG grave, o tratamento clínico é o ideal, ao passo que na OG crônica (com proptose, diplopia, estrabismo e ausência de inflamação), o tratamento cirúrgico pode ser necessário.1-7 Tabela 4.7 Manejo da oftalmopatia de Graves leve ou moderada Sinais e sintomas e/ou problemas associados

Medida terapêutica

Fotofobia

Óculos escuros

Sensação de corpo estranho ou “areia” dentro do olho

Lágrima artificial/lubrificante

Retração palpebral

Gotas α-bloqueadoras Injeção de toxina botulínica

Aumento da pressão intraocular

Gotas α-bloqueadoras

Lagoftalmo

Cobertura noturna dos olhos

Disfunção tireoidiana (hiper/hipo)

Restauração do eutireoidismo

Cigarro

Estimular o abandono

Ansiedade de progressão adicional

Reafirmar a boa evolução da história natural da OG leve

Adaptado do site Thyroid Manager.8

O tratamento clínico pode ser feito com prednisona (40 a 80 mg/dia) por duas a quatro semanas, com redução da dose nos próximos três a quatro meses. Uma opção é associar doses menores de prednisona (40 mg/dia), que exercem uma ação anti-inflamatória rápida, ao uso concomitante de radioterapia (100 rads em cada olho durante duas semanas, em um total de 2.000 rads), que exerce um efeito antiinflamatório de caráter mais crônico.1-7 Nos últimos anos, tem-se dado preferência ao tratamento intravenoso com corticoide, evitando-se seus efeitos colaterais por uso oral prolongado. A pulsoterapia com metilprednisolona pode ser feita semanalmente com 500 mg a 1 g em 250 mL de solução salina infundida em 2 horas. A dose cumulativa da metilprednisolona deve ficar entre 4 e 6 gramas. Antes de cada sessão, a função hepática deve ser avaliada em função da ainda não esclarecida hepatotoxicidade do corticoide nessa situação.1-7

Referências bibliográficas 1. Carraro MC, Guedes EP. Hipertireoidismo. In: Guedes EO, Moreira RO, Benchimol AJ. Endocrinologia. Rio de Janeiro: Rubio; 2003. p. 170-582. 2. Mario JA, Saad R, Maciel MB, Mendonça B. Endocrinologia. São Paulo: Atheneu; 2007. 3. Vilar L. Endocrinologia clínica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006. 4. Jameson JL, Weetman AP. Disorders of the Throid Gland. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JR. Harrison’s endocrinology. New York: McGrawHill; 2006. p. 86-94. 5. Larsen PR, Terry F. Martin-Jean Schlumberger D, Ian D. HayThyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In: Kronenberg HM (Ed.). Williams textbook of endocrinology. 11. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. 6. Davies T et al. Thyrotoxicosis. In: Kronenberg HM (Ed.). Williams textbook of endocrinology. 11. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. 7. Larsen ER, Kronenberg HM, Melmed, S, Polonsky KS (Eds.). Williams textbook of endocrinology. 10. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2003. 8. Thyroid Disease Manager [site da internet]. Disponível em: http://www.thyroidmanager.org. Acesso em: 30.11.13.

Disfunção tireoidiana na gravidez istúrbios tireoidianos são comuns em mulheres adultas em fase reprodutiva e suas repercussões são grandes, tendo-se em vista as profundas alterações hormonais e imunológicas que ocorrem neste período, bem como a dependência dos hormônios tireoidianos (HTs) e do iodo maternos no feto.1-7 Recomenda-se dosar o hormônio tireoestimulante (TSH) em mulheres que apresentam maior risco para desenvolver o hipotireoidismo antes da gestação ou no momento do diagnóstico da gravidez e, quando indicado, instituir início da terapia com levotiroxina.1-7

D

Tabela 5.1 Indicações para a dosagem de TSH durante a gravidez Pacientes com diagnóstico prévio/em uso de levotiroxina

Pacientes com bócio História de doença autoimune tireoidiana (anticorpos antitireoperoxidase [anti-TPO] ou antitireoglobulina [anti-Tg] positivos, história de tireoidite pós-parto ou doença de Graves) História familiar de doença autoimune tireoidiana Portadoras de diabetes mellitus tipo 1 ou outra doença autoimune (p. ex. vitiligo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren etc) Possível diminuição da reserva tireoidiana (p. ex. história prévia de irradiação do pescoço, tireoidectomia parcial) Mulheres com antecedentes de parto prematuro ou aborto

A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda a ingestão diária de 250 µg/dia de iodo para mulheres grávidas (ante 150 µg/dia para não grávidas).

Hipotireoidismo na grávida Etiologia Em áreas suficientes em iodo, a causa mais comum de hipotireoidismo na gestação é a doença autoimune tireoidiana (tireoidite de Hashimoto).17

Na maior parte dos casos remanescentes, a etiologia é secundária ao tratamento prévio de hipertireoidismo com iodo radioativo ou cirurgia para a doença de Graves (DG), ou pós-tireoidectomia por carcinoma ou bócio nodular benigno. Uma série de medicações que incluem o iodo, as drogas antitireoidianas, o lítio e a amiodarona pode levar ao hipotireoidismo por interferência na síntese, liberação e/ou ação periférica dos HTs.1-7

Tratamento O eutireoidismo deve ser alcançado o mais rapidamente possível e idealmente antes da concepção. Assim, o primeiro passo na abordagem das mulheres hipotireoidianas que querem engravidar é otimizar o seu tratamento.1-7

Manter as concentrações de TSH em valores de até 2,5 μUI/mL já antes da concepção. A necessidade de levotiroxina aumenta progressivamente durante a gravidez. Deve-se fazer um reajuste da dose em aproximadamente 30% tão logo a gravidez seja confirmada.1-7 Mulheres sem tireoide necessitam de maior incremento na dosagem de levotiroxina em relação à dose que tomavam antes de engravidar do que as que têm Hashimoto. As mulheres cujo diagnóstico tiver sido estabelecido durante a gestação deverão iniciar levotiroxina na dose de 150 µg/dia ou 2 µg/kg de peso atual/dia;1-7 controlar o TSH e a tiroxina (T4) após quatro semanas do início do tratamento; normalizar a função tireoidiana o mais rápido possível, mantendo o TSH em valores < 2,5 µUI/mL no primeiro trimestre da gestação ou 3 µUI/mL no segundo e terceiros trimestres. Após normalizar as concentrações de TSH e T4 livre (T4L), as avaliações de função tireoidiana deverão ser realizadas a cada seis a oito semanas.1-7 Tabela 5.2 Tratamento do hipotiroidismo na gestação: reajuste de dose Dose inicial levotiroxina → 150µg/dia ou 2µg/kg de peso atual/dia Reajustes da dose TSH > 4 e ≤ 10 µU/mL → Adicionar 50 µg/dia TSH > 10 e ≤ 20 µU/mL → Adicionar 75 µg/dia TSH > 20 µU/mL → Adicionar 100 µg/dia

A ingestão de outras medicações, incluindo sulfato ferroso e vitaminas gestacionais, deverá ser feita com intervalo de, no mínimo, 2 horas após ingestão da levotiroxina.1-7 Após o parto, a dosagem de levotiroxina deverá ser reduzida para os níveis pré-gestacionais e o TSH, reavaliado aproximadamente após 4

semanas.

Figura 5.1 Algoritmo para o rastreamento sistemáticos dos distúrbios tireoidianos autoimunes e hipofunção tireoidiana, que se baseia na determinação de autoanticorpos para a tireoperosidade (anti-TPO), TSH sérico e níveis de T4 livre (T4L) durante a fase inicial da gestação. PP: pósparto; L-T4: L-tiroxina. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

As pacientes com história de carcinoma tireoidiano deverão manter os níveis de TSH suprimidos (0,1 µU/mL) sem induzir os sintomas de hipertireoidismo clínico. As concentrações de T4L deverão estar no limite superior ou discretamente mais elevadas durante a gravidez.1-7

Hipertireoidismo na grávida O diagnóstico pode ser difícil, assim como a confirmação bioquímica com valores de TSH suprimidos, concentrações elevadas de T4L e/ou tri-iodotironina livre (T3L). Aproximadamente 15% das gestantes normais apresentam TSH suprimido ou abaixo da faixa de normalidade no primeiro trimestre da gestação; assim, um valor subnormal de TSH neste período gestacional deve ser interpretado com cautela.1-7

Doença de Graves Representa 90% a 95% das etiologias de hipertireoidismo na gestação e se caracteriza pela presença de anticorpo antirreceptor do TSH (TRAb), cujos títulos diminuem com a evolução da gravidez.1-7 A doença se exacerba no primeiro trimestre, mas melhora na segunda metade da gestação.

Casos leves, diagnosticados no primeiro trimestre, com ganho adequado de peso e em boas condições obstétricas, podem ser seguidos cuidadosamente. Entretanto, casos de maior gravidade necessitam de tratamento com tionamidas.1-7 Recomenda-se o tratamento preferencial com propiltiuracil (PTU), em face de sua menor passagem pela barreira placentária e menores efeitos sobre o feto do que com o uso de tapazol. Dose de ataque de PTU: 100 mg (em casos mais graves, 150 mg) a cada 8 horas. Dose de ataque de tapazol: 10 a 40 mg/dia, em uma ou duas tomadas. Seis a oito semanas após o início do tratamento, se a paciente estiver eutireoidiana, a dose é diminuída progressivamente, podendo até ser suspensa quando há melhora da doença. Mas não é recomendado que se suspenda a droga antes de 32 a 34 semanas de gestação.1-7 Os ajustes da dose deverão ser efetuados de acordo com as concentrações da levotiroxina livre. Deve-se utilizar a mínima dose possível da droga antitireoidiana, deixando as concentrações da levotiroxina livre nos limites superiores da normalidade para mulheres não grávidas. A meta é controlar o hipertireoidismo materno, normalizando as concentrações de T4L tão rapidamente quanto possível, sem causar o hipotireoidismo fetal.1-7 Os β-bloqueadores ajudam a controlar os sintomas adrenérgicos. Propranolol (20 a 40 mg, 2 a 3 vezes/dia) ou atenolol (25 a 50 mg/dia) podem ser utilizados quando necessário. Entretanto, seu uso prolongado poderá acarretar diminuição do crescimento uterino, bradicardia fetal e hipoglicemia. A iodoterapia é contraindicada, uma vez que o iodo cruza a barreira placentária e poderá causar bócio, hipotireoidismo e até asfixia fetal. Entretanto, na crise tireotóxica, poderá ser utilizado por curto período (menos que duas semanas, 5 a 7 gotas de iodeto de potássio, duas

vezes/dia). A tireoidectomia subtotal é reservada para situações especiais, como reação adversa séria a ambas as drogas antitireoidianas e casos excepcionais de resistência às drogas antitireoidianas. Recomenda-se que seja realizada no segundo trimestre da gestação, idealmente antes da 22a-24a semanas de gestação. A terapia com iodo radioativo (131I) é contraindicada na gestação por causa de sua radioatividade e, se oferecida após a décima semana de gestação, pode ainda provocar hipotireoidismo fetal.

Hipertiroidismo relacionado com a gonadotrofina coriônica humana • Tireotoxicose transitória gestacional: ocorre no primeiro trimestre, entre a oitava e 14a semanas de gestação. A glândula tireoide não está aumentada e a paciente raramente requer tratamento, pois é de natureza transitória.1-7 Tabela 5.3 Diagnóstico diferencial entre a tirotoxicose gestacional e a doença de Graves

Tireotoxicose gestacional

Doença de graves

Sintomas pré-gravidez

Ausentes

Presentes

Sintomas na gestação

−/+

+ a +++

Náuseas/Vômitos

+++

−/+

Bócio/oftalmopatia

Ausente

Presente

Anticorpo Anti-TPO

Ausente

Presente

TRAb

Ausente

Presente

− /+: ausente ou pouco intenso; + a +++: pouco intenso a muito intenso.

Outras causas de hipertireoidismo • Hiperêmese gravídica: representa uma séria complicação, pois está associada a perda de peso e desidratação grave. Hipertireoidismo bioquímico é encontrado na maioria das mulheres. O tratamento é

realizado com medidas de suporte; entretanto, terapia com PTU pode ser instituída se tolerada.1-7 • Doença trofoblástica gestacional: a mola hidatiforme e o coriocarcinoma podem ser associados a concentrações extremamente elevadas de hCG, e o hipertireoidismo bioquímico é documentado em 50% das mulheres. O tratamento dessa condição subjacente restaurará a função normal da glândula tireoide. Tionamidas e βbloqueadores poderão ser necessários antes do tratamento cirúrgico da mola.1-7 • Hipertireoidismo gestacional recorrente: condição rara, de tratamento sintomático.1-7 • Outras causas: no adenoma tóxico e no bócio multinodular tóxico usam-se drogas antitireoidianas, deixando o tratamento definitivo (iodo radioativo ou cirurgia) para o período pós-parto.1-7

Doença nodular tireoidiana na gravidez A abordagem da doença nodular tireoidiana não difere daquela empregada nas mulheres não grávidas. As pacientes requerem, pelo menos, a dosagem de TSH e a realização da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) do nódulo > 1 cm.1-7 A Figura 5.1 representa o fluxograma diagnóstico e de seguimento dos nódulos tireoidianos detectados na gestação.

Figura 5.2 Fluxograma diagnóstico e de conduta na doença nodular tireoidiana detectada na gestação.

Referências bibliográficas 1. Vieira JGH, Kanashiro I, Tachibana T et al. Definição de valores normais de tiroxina livre durante a gravidez. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004;48:305-9. 2. Stricker Echenard M, Eberhart R, Chevailler MC et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals. Eur J Endocrinol. 2007; 157:509-14. 3. Smallridge RC, Ladenson PW. Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal health. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 6:2349-53. 4. WHO Secretariat, Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions and recommendations of the Technical Consultation. Public Health Nutr. 2007; 10(12A):1606-11. doi: 10.1017/S1368980007361004.

Abalovich M, Amino N, Barbour LA et al. Management of thyroid dysfunction during 5. pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(8 Suppl):S1-47. 6. World Health Organization. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elimination. 2 ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001. 7. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin. Thyroid disease in pregnancy. Number 37, August 2002. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 79(2):171-80.

Introdução hipotireoidismo congênito (HC) é a doença endócrina congênita mais frequente, com prevalência de cerca de um para cada 4 mil recém-nascidos. A triagem neonatal tornou esta uma das causas mais comuns de retardamento mental que podem ser prevenidas.1 A importância da triagem neonatal no diagnóstico do HC é explicada pelo fato de que a maioria dos recém-nascidos com HC é assintomática ou apresenta poucos sintomas devido à transferência, através da placenta, de hormônios tireoidianos (HTs) maternos para o feto. Antes da instituição dos programas de triagem neonatal, apenas 30% a 40% dos casos eram diagnosticados até três meses de vida.2

O

O diagnóstico e o início do tratamento precoce, no primeiro mês de vida, permitem que os portadores de HC tenham um desenvolvimento

neurológico normal e, além disso, que outras alterações relacionadas com o hipotireoidismo na infância, como a baixa estatura, sejam prevenidas.

Etiologia do hipotireoidismo congênito As anomalias do desenvolvimento da tireoide ou disgenesias tireoidianas são as causas mais frequentes de HC e incluem agenesia, hipoplasia e ectopia da glândula. Ocorrem com mais frequência no sexo feminino do que no masculino, com uma razão de dois para um. São menos prevalentes entre os negros (1 em 32 mil) que em brancos, assim como mais frequentes em hispânicos (1 em 2 mil) e em crianças com síndrome de Down.3 Os casos de disgenesia tireoidiana são, em geral, esporádicos, mas cerca de 2% são familiares. Mutações nos genes thyroid transcription factor-1 (TTF-1), thyroid transcription factor-2 (TTF-2), paired box-8 (PAX-8) e do receptor do hormônio tireoestimulante (TSH) foram descritas em pacientes com disgenesia tireoidiana. Entretanto, a maioria dos casos ainda não tem a causa genética identificada.3,4 Os defeitos do metabolismo dos HTs (disormonogênese) correspondem a cerca de 10% dos casos de HC. Os casos familiares são frequentes, com herança autossômica recessiva, e podem estar associados à ocorrência de bócio ao nascimento.3 Esses defeitos podem ocorrer nas várias etapas da síntese, secreção e ação dos HTs, que incluem defeito na ligação ao receptor e/ou ação do TSH; na captação do iodo, causado por mutações no gene que codifica a proteína transportadora de iodo (NIS);5 na organificação do iodo; e na deiodinação da iodotirosina; além de anormalidades na estrutura da tireoglobulina. O mais comum é o defeito da atividade da tireoperoxidase (TPO), que causa alteração na oxidação e organificação do iodeto a iodo, interferindo na ligação do iodo à tirosina.3 O HC também pode ocorrer por alterações hipotalâmico-hipofisárias, com uma frequência que varia de um em 25 mil a um em 100 mil recémnascidos. Essa forma de hipotireoidismo só é detectada pelos programas de triagem neonatal que dosam a tiroxina (T4) e está, em geral, associada a outras deficiências hormonais hipofisárias. Entretanto, há casos descritos de deficiência isolada de TSH e, em alguns deles, o

defeito genético é conhecido. Mutações no gene que codifica a subunidade β do TSH cursam com hipotireoidismo e retardamento mental graves.6 Outra causa de HC central, com deficiência isolada de TSH, é a mutação do gene que codifica o receptor do hormônio liberador de tireotrofina (TRH).7 Pacientes com a síndrome de resistência aos HTs apresentam aumento dos níveis de T4 e tri-iodotironina (T3) e TSH normal ou aumentado. A prevalência estimada é de um caso a cada 100 mil recémnatos. A herança pode ser autossômica dominante, porém 15% a 20% dos casos são esporádicos.3 Hipotireoidismo congênito transitório (HCT) é observado em 5% a 10% das crianças com testes de triagem neonatal alterados. As dosagens hormonais (TSH e T4) são anormais no período neonatal, porém normalizam nas semanas subsequentes. As causas mais comuns de HCT são ingestão materna de iodo, drogas antitireoidianas utilizadas pela mãe, ingestão de substâncias bociogênicas na dieta e passagem transplacentária de anticorpos bloqueadores do TSH.3,8 Tabela 6.1 Etiologia do hipotireoidismo congênito Anomalias do desenvolvimento da tireoide Disgenesias da tireoide Disormonogênese Alterações hipotálamo-lipofisárias Síndrome da resistência aos hormônios tireoidianos Hipotireoidismo congênito transitório

Manifestações clínicas A maior parte dos pacientes não apresenta manifestações clínicas de hipotireoidismo ao nascimento. O quadro clínico instala-se lentamente e muitas das alterações que surgem são inespecíficas.9 As manifestações clínicas mais comuns são icterícia prolongada, hérnia umbilical e queda tardia do coto umbilical, dificuldade de sucção, macroglossia, obstipação,

choro rouco, hipotonia muscular, fontanela posterior ampla, extremidades frias, palidez de pele e livedo reticulares. O bócio é pouco frequente. Quando o paciente não é tratado, a fácies cretinoide e o retardo de crescimento tornam-se progressivamente mais evidentes após os primeiros meses de vida.1,3,9

Diagnóstico e triagem neonatal A possibilidade de diagnosticar o HC precocemente surgiu em 1973, quando Dussault e Laberge empregaram um método de radioimunoensaio capaz de dosar T4 em 40 µL de sangue total em papel-filtro. A partir de então, programas-piloto de triagem para o HC foram desenvolvidos em Quebec, Canadá, e em Pittsburg, nos Estados Unidos, em 1974. Atualmente, estão estabelecidos na Europa, América do Norte, Japão, Austrália, Ásia, América do Sul e América Central. Nos Estados Unidos, cerca de 5 milhões de recém-nascidos são triados a cada ano e aproximadamente 1.400 detectados para HC.8 A dosagem de TSH é a estratégia mais barata e sensível para a detecção do hipotireoidismo primário. Recomenda-se que a amostra de sangue seja obtida entre o terceiro e o quinto dia de vida, após a diminuição dos níveis de TSH, que se elevam logo após o nascimento devido à variação de temperatura à qual o recém-nascido é exposto. Entretanto, no caso de alta hospitalar precoce do recém-nascido (para os locais que coletam a amostra de sangue na maternidade) ou em casos de necessidade de transfusão sanguínea, essa coleta deve ser antecipada para minimizar o risco de perder um caso de HC em uma criança que possa não ter o teste de triagem neonatal coletado posteriormente. Recomenda-se um valor de corte de 15 a 25 mU/L, na dependência de qual método foi empregado.10 No entanto, essa estratégia de triagem, com dosagem de TSH, não detecta os casos de elevação tardia do TSH, condição que pode estar presente nos recémnascidos de baixo peso e de muito baixo peso, e os de HC. Esse problema é resolvido com a inclusão da dosagem de T4 no exame da triagem. A dosagem combinada de T4 e TSH representa a estratégia ideal de triagem para HC.8,10 É importante salientar que, mesmo diante de dosagens hormonais normais na triagem neonatal, o médico jamais deve deixar de valorizar

os dados clínicos diante de uma criança com atraso no desenvolvimento psicomotor e sinais sugestivos de HC, pois até 5% das crianças com HC podem não ser detectadas pelos testes de triagem neonatal.8 Para que o sucesso do tratamento ocorra e o retardamento mental causado pelo HC seja prevenido, é fundamental que os programas de triagem neonatal sejam bem organizados, com coleta em tempo apropriado da amostra de sangue e que esta seja de boa qualidade. A reconvocação de um recémnascido devida à amostra de sangue no papel-filtro insuficiente ou coletada de maneira incorreta pode resultar em atraso no diagnóstico de um caso de HC. Além disso, o envio rápido ao laboratório, que esse tenha um bom controle na qualidade do serviço prestado para a realização das dosagens hormonais, a rápida reconvocação dos casos suspeitos e encaminhamento para um centro especializado no tratamento do HC são etapas fundamentais para garantir o início do tratamento no menor tempo possível.

A triagem neonatal no Brasil No Brasil, o primeiro programa de triagem neonatal foi implantado em São Paulo, em 1975, realizado pela Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (Apae). Iniciou com a detecção da fenilcetonúria e, em 1976, passou a realizar a determinação de T4 para detecção do HC.11,12 Até 2001, a triagem neonatal no Brasil era realizada por iniciativa de diferentes instituições e de maneira não uniforme em todos os estados, apesar da lei federal que desde 1990 tornava obrigatória a realização de teste de triagem neonatal (Lei no 8.069, de 13 de julho de 1990, e Portaria GM/MS no 22, de 15 de janeiro de 1992). Esse panorama mudou com a implantação do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) em junho de 2001. Esse programa inclui a triagem para quatro doenças (HC, fenilcetonúria, anemia falciforme e fibrose cística) e foi implantado em fases: • Fase I: fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito. • Fase II: patologias da fase anterior, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias. • Fase III: patologias da fase anterior e fibrose cística.12

Até setembro de 2005, estavam habilitados no PNTN 25 estados, com 33 serviços de referência em triagem neonatal credenciados, sendo 12 estados na fase I, dez na fase II e três na fase III (Minas Gerais, Paraná e Santa Catarina). A cobertura populacional difere entre os estados, sendo em média 75,3%.12

Tratamento O principal objetivo da triagem neonatal para o HC é o tratamento precoce, de preferência até o 142o dia de vida, com reposição de levotiroxina (LT4) em dose adequada. A dose de LT4 recomendada é de 10 a 15 µg/kg/dia, que rapidamente normaliza os níveis de T4. O objetivo do tratamento é manter o TSH < 10 mU/L nos primeiros 6 meses de vida e entre 0,5 e 5 mU/L posteriormente, e conservar os níveis de T4 e tiroxina livre (T4L) no limite superior do normal [T4: 10-16 µg/dL (130 a 206 nmol/L); T4L: 1,4 a 2,3 ng/dL (18 a 30 pmol/L)].8,10 O tratamento precoce pode ter imenso impacto sobre o desenvolvimento de estruturas neurocorticais, já que nas primeiras semanas de vida todo aporte de LT4 ao feto depende da mãe. A urgência no início do tratamento impede, muitas vezes, a realização de exames inicias para a investigação da etiologia do HC, como a cintigrafia, por exemplo. Essa avaliação pode ser feita com segurança após os 3 anos de idade, quando a reposição de LT4 pode ser suspensa durante um mês, sem risco de prejuízo neurológico à criança. A cintigrafia, realizada de preferência com iodo 123 (123I) ou com tecnécio (99mTc), permite diagnosticar os casos de disgenesia tireoidiana (ectopia e hipoplasia). A ausência de captação na cintigrafia sugere o diagnóstico de agenesia, mas esse é confirmado com a realização da ultrassonografia (US). Quando a cintigrafia não detecta tecido tireoidiano, mas a US mostra a presença de glândula normal, defeitos do receptor do TSH ou na captação do iodo devem estar presentes. A cintigrafia com glândula normal ou aumentada de volume sugere o diagnóstico de disormonogênese. A dosagem de tireoglobulina auxilia na diferenciação dos defeitos de síntese dessa substância de outras causas de HC, e o teste do perclorato é útil na confirmação do diagnóstico de defeito na síntese dos HTs. Testes adicionais, como a dosagem do iodo salivar e as

técnicas de biologia molecular, podem ser úteis na definição etiológica do HC.8,10

Figura 6.1 Influência dos hormônios tireoidianos na formação de estruturas cerebrais durante a vida fetal e no período neonatal. Modificado de Morreale de Escobar et al., 2000.13

Prognóstico O desenvolvimento psicomotor e o crescimento das crianças tratadas precocemente são normais, bem como o quociente de inteligência (QI). Entretanto, a perda de algumas funções cognitivas pode ocorrer em crianças com HC tratadas precocemente, em especial nos casos mais graves.8,10 Por outro lado, com as crianças cujo diagnóstico não é realizado pela triagem neonatal ou com aquelas que, apesar da coleta precoce da amostra para triagem, iniciam o tratamento tardiamente, o prognóstico neurológico e de inteligência é reservado. Embora 80% das crianças que iniciam o tratamento entre o primeiro e o terceiro mês de vida tenham o QI > 85, 77% delas apresentam algum sinal de dano neurológico mínimo, como menor habilidade em aritmética, na fala ou na coordenação motora fina.8,10 É interessante ressaltar que o tratamento do HC atualmente recomenda doses maiores de LT4 que as utilizadas dez ou 20 anos atrás, o que permite a normalização mais rápida dos níveis de T4. Com isso, é provável que as crianças tratadas dessa forma tenham um

prognóstico neurológico ainda melhor que aquelas que utilizaram doses menores de LT4.1,7

Referências bibliográficas 1. LaFranchi S. Congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis, and management. Thyroid. 1999; 9(7):735-40. 2. Jacobsen BB, Brandt NJ. Congenital hypothyroidism in Denmark. Arch Dis Child. 1981; 56(2):134-6. 3. Fisher DA: Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In Sperling MA (Ed.). Pediatric Endocrinology. 2. ed. Philadelphia: WB Saunders; 2002. p. 161-85. 4. Castanet M, Polak M, Bonaïti-Pellié C, Lyonnet S, Czernichow P, Léger J; AFDPHE (Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant). Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(5):2009-14. 5. Tonacchera M, Agretti P, de Marco G, Elisei R, Perri A, Ambrogini E, De Servi M, Ceccarelli C, Viacava P, Refetoff S, Panunzi C, Bitti ML, Vitti P, Chiovato L, Pinchera A. Congenital hypothyroidism due to a new deletion in the sodium/iodine symporter protein. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 59(4):500-6. 6. Medeiros-Neto G et al. Familial congenital hypothyroidism caused by abnormal and bioinactive TSH due to mutations in the β-subunit gene. Trends Endocrinol Metab. 1997; 81(1):13-20. 7. Collu R, , Tang J, Castagné J, Lagacé G, Masson N, Huot C, Deal C, Delvin E, Faccenda E, Eidne KA, Van Vliet G. A novel mechanism for isolated central hypothyroidism: inactivating mutations in the thyrotropin-releasing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(5):1561-5. 8. American Academy of Pediatrics, American Thyroid Association, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006; 117(6):2290-303. 9. Illig R. Congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol Metab. 1979; 8(1):49-62. 10. Grüters A, Krude H. Update on the management of congenital hypothyroidism. Horm Res. 2007; 68(suppl 5):107-11. 11. Giusti MMCGA. A iniciativa da APAE em São Paulo. In: Medeiros-Neto G. Hipotiroidismo congênito no Brasil: como era, como estamos e para onde vamos. São Paulo: Lamara; 2004. p. 31-3. 12. Carvalho TM et al. Newborn screening: a national public health programme in Brazil. J Inher Metab Dis. 2007; 30(4):615-20. 13. Morreale de Escobar G, Obregón MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):3975-87.

isfunção tireoidiana no recém-nascido, com exceção do hipotireoidismo congênito (ver Capítulo 6), é relativamente 1 rara. No entanto, o diagnóstico precoce, idealmente intrauterino, pode ter grande impacto, já que os hormônios tireoidianos são essenciais para a formação de várias estruturas neuroencefálicas (Figura 7.1).

D

Hipertireoidismo neonatal É raro (1:50.000 recém-nascidos e 1% a 2% dos filhos de mães com doença de Graves [DG])2,3 e ocorre mediante a transferência, pela mãe, de anticorpos estimuladores da tireoide. O efeito protetor da droga antitireoidiana que passa para o feto é perdido alguns dias após o parto e o hipertireoidismo clínico poderá se desenvolver em poucos dias, podendo requerer tratamento com drogas antitireoidianas. Preconiza-se a dosagem de anticorpo antirreceptor do hormônio tireoestimulante (TRAb) entre a 26a e 28a semanas de gestação e, nas grávidas com valores elevados, ultrassom fetal

para avaliar a presença de bócio ou outro sinal de hipertireoidismo, como retardo de crescimento intrauterino ou falência cardíaca.2,3

Figura 7.1 Cronologia do desenvolvimento neurológico associado aos hormônios tireoidianos. Os eventos em A se relacionam com o desenvolvimento tireoidiano; em B, com os eleitos clínicos correspondentes; e em C, com o desenvolvimento neuronal do feto e da criança. Adaptado de Patel et al.; 2011.1

Hipotireoidismo central neonatal Ocorre em filhos de mães com DG cujo hipertireoidismo não foi controlado na gestação pela passagem de altas concentrações de tiroxina (T4) maternas para o feto, levando à supressão da hipófise fetal. O diagnóstico é estabelecido após o nascimento por valores de T4 livre (T4L) baixos e hormônio tireoestimulante (TSH) normal-baixo ou inapropriado para os níveis de T4L no recém-nascido. A função tireoidiana fetal retornará ao normal após semanas ou meses. Entretanto, são recomendados tratamento com levotiroxina (LT4) e seguimento a longo prazo.2,3

Aleitamento O aleitamento deverá ser permitido às mulheres que necessitam de

medicações antitireoidianas.4 Entretanto, deverão utilizar a mínima dose possível da droga: recomendam-se, no máximo, 200 mg/dia de propilitiuracil (PTU) e 10 mg/dia de tapazol. É prudente que essas doses sejam ingeridas pela mãe logo após a amamentação. As crianças deverão ser acompanhadas com os testes de função tireoidiana.4

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Hipotireoidismo O hipotireoidismo na criança pode ser dividido em primário, secundário e terciário (Tabela 8.1). Tabela 8.1 Divisão do hipotireoidismo na criança Tipo

Causa

Primário

Anormalidades na glândula tireoide

Secundário

Anormalidades hipofisárias na produção do TSH

Terciário

Anormalidades hipotalâmicas na produção do TRH

É a doença endócrina mais comum na infância e sua etiologia mais frequente é a tireoidite de Hashimoto. Apareceu em 4,6% da população

de 16.533 adolescentes de 12 a 19 anos sem menção de doença tireoidiana investigados no estudo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), manifestando-se principalmente na forma subclínica (4,3% dos casos).1 A doença acomete mais meninas, principalmente na época da puberdade, e as brancas.1 As queixas mais comuns são diminuição da velocidade de crescimento e baixa estatura, mas também podem surgir queixas de redução de rendimento escolar, letargia, pele seca, intolerância ao frio e obstipação intestinal.2 No exame físico, geralmente a baixa estatura e a obesidade/mixedema são os sinais mais aparentes, mas podem aparecer edema de face, bradicardia, diminuição de reflexo e pseudohipertrofia muscular.2 A tireoide pode ou não ser palpável, e bócio difuso ocorre em cerca de 40% dos casos, pois na criança o bócio é mais frequente do que a atrofia tireoidiana por Hashimoto.2 Tabela 8.2 Sinais e sintomas do hipotireoidismo na criança Retardo no desenvolvimento e crescimento Alteração no rendimento escolar Fácies imatura e proporções alteradas Edema de face e língua grossa (dificuldades de fonação) Alteração de fâneros Alterações puberais (retardo ou precocidade) Miopatia e pseudo-hipertrofia muscular Bócio Aumento de peso Aumento de sela túrcica Derrame pericárdico e bradicardia

Os exames mostram aumento do tamanho da hipófise com frequência. Anticorpos são relativamente frequentes entre adolescentes sem menção de doença tireoidiana, aparecendo anticorpo antitireoperoxidase (ATPO) em 4,8% e anticorpo antitireoglobulina (ATg) em 6,3% de 16.533 adolescentes.1 O acompanhamento de 105 crianças com 9,2 anos de idade média, anticorpos antitireoide positivos e hipotireoidismo subclínico, mostrou que a evolução para hipotireoidismo ocorreu em menos de 50% dos casos em cinco anos, sugerindo que sejam fatores indicativos de tratamento:3 • Elevados títulos de anticorpos. • Níveis de hormônio tireoestimulante (TSH) em progressão. • Presença de bócio. Na síndrome de Down são frequentes as flutuações dos níveis de TSH de razão desconhecida, de modo que o diagnóstico deve ser cauteloso e o tratamento, mais ainda.4 Tabela 8.3 Diagnóstico diferencial da etiologia do hipotireoidismo na infância Hipotireoidismo congênito (Capítulo 6) Disgenesias • Mutações do receptor do TSH • Mutações de fatores de transcrição: TTFI (NKX2) TTF2 (F0X2) PAX8

Disormoniogênese • Mutações de:

NIS PENDRINA DUOX 1 E 2 HEHAL Tireoidite de Hashimoto Hipopituitarismo • Isolado • Múltiplas deficiências

Ingesta inadequada de iodo (A falta de iodo leva a bócio e hipotireoidismo grave: cretinismo) Radioterapia • Radioiodoterapia • Radioterapia externa terapêutica Exposição acidental Tireoidectomia Doenças sistêmicas Induzido por drogas • Interferon-α • Ácido valproico (25% desenvolvem HSC) • Carbamazepina (HSC, geralmente reversível)

• Oxacarbamazepina (HSC, geralmente reversível)

• Amiodarona (HSC ou HC ou hiper)

É importante lembrar que a tireoidite de Hashimoto se associa a outras doenças (Tabela 8.4). Tabela 8.4 Doenças associadas a disfunções tireoidianas na criança e no adolescente Doenças cromossômicas Síndrome de Down → 25% a 40% Síndrome de Klinefelter → 25% a 40% Síndrome de Turner → 25% a 40% Doenças autoimunes Diabetes tipo 1 → 10% a 25% Artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, Sjöegren Doença celíaca Vitiligo Anemia megaloblástica Miastenia grave Doenças infecciosas Hepatite viral crônica

Há ainda algumas condições raras a se considerar (Tabela 8.5). Tabela 8.5 Causas raras do hipotireoidismo na Infância Doença de KESHAN-BECK Doença osteoarticular degenerativa endêmica em áreas de deficiência endêmica de selênio. Não descrita no Brasil, onde não há deficiência de selênio. Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano

Doença rara caracterizada pela reduzida resposta dos tecidos-alvo ao hormônio tireoidiano, apesar das elevadas concentrações séricas de T3 e T4 livres associada a um TSH elevado ou inapropriadamente normal – síndrome de Refetoff.1 Hipotireoidismo por consumo Hipotireoidismo severo provocado por hiperexpressão da deiodinase tipo 3 em hemangiomas.5

O tratamento do hipotireoidismo na criança e no adolescente deve visar: • TSH dentro da faixa da normalidade (preferencialmente entre 0,5 e 2 mU/L). • Tiroxina livre (T4L) entre 1 e 1,8 ng/dL. • T4 total (T 4T) entre 9 e 12 ug/dL. No hipotireoidismo central, o TSH perde seu valor como parâmetro de controle, de modo que se usa a tiroxina (T4). No hipotireoidismo de longa duração deve-se iniciar com doses baixas e acréscimos progressivos para evitar maturação óssea. Após a puberdade, deve-se fazer uma reavaliação com suspensão de levotiroxina, pois alguns casos de doenças autoimunes podem remitir.

Hipertireoidismo O hipertireoidismo apareceu em 1,3% dos 16.533 adolescentes de 12 a 19 anos sem menção de doença tireoidiana investigados no estudo NHANES, manifestando-se principalmente na forma subclínica (0,7% dos casos).1 A doença de Graves (DG) é a causa de 90% dos casos de hipertireoidismo em crianças e adolescentes com prevalência de aproximadamente 1:5.000 (0,02% das crianças).6 A DG é pouco frequente antes dos 5 anos, aumenta na puberdade e tem um pico máximo entre 11 e 15 anos, sendo sua incidência na infância menor que nos adultos.6 As meninas são aproximadamente cinco vezes mais afetadas do que os meninos.6 Doenças similares às associadas à doença de Hashimoto (Tabela 8.6) também se associam a doenças autoimunes como hipertireoidismo, que

pode aparecer em cerca de 0,65% dos portadores de síndrome de Down.5 Recomenda-se o tratamento com iodo radioativo, já que drogas antitireoidianas são menos efetivas nesta população.5 Em geral, os sinais e sintomas do hipertireoidismo são mais insidiosos e difíceis de reconhecer na criança e no adolescente do que no adulto. As manifestações do hipertireoidismo nesta faixa etária podem ser leves e imperceptíveis, como hiperatividade e prejuízos no aprendizado, ou intensas, como as relacionadas com as manifestações cardiovasculares e musculoesquelética. O diagnóstico diferencial do hipertireoidismo na infância e adolescência inclui os diagnósticos resumidos na Tabela 8.6. Tabela 8.6 Diagnóstico diferencial do hipertireoidismo na infância e adolescência Doença de Graves Adenoma tóxico Bócio multinodular tóxico (ocorre em áreas iodoprivas principalmente) Graves neonatal (ver Capítulo 7) Excesso de iodo (medicamentos, contrastes iodados) Tumores secretores de TSH (hipofisários, trofoblásticos, ovarianos – todos raríssimos) Tireoidite subaguda (após infecção viral – raríssima em crianças) Exposição/ingestão de hormônios tireoidianos Mutações do receptor de TSH (síndrome de McCune Albright)

O diagnóstico é feito pela diminuição e, em geral, completa supressão do TSH, elevação de T4L e presença de anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb), em geral associados a anticorpos ATPO e ATg também. Tabela 8.7 Sinais e sintomas do hipertireoidismo na criança Craniossinostose, dificuldade de amamentação no lactente

Bócio Oftalmopatia Alteração no rendimento escolar Irritabilidade, nervosismo, alteração de conduta, insônia Alteração de fâneros: sudorese intensa Alterações puberais (retardo ou precocidade) Enurese noturna, aumento na frequência das micções Taquicardia, tremores Intolerância ao calor Dispneia, diminuição da resistência física a exercícios, fraqueza Polifagia Anemia

As opções terapêuticas para crianças com DG são as mesmas dos adultos (ver Capítulo 4). Não há consenso sobre a melhor opção, mas as drogas antitireoidianas (DATs) geralmente são preferidas no tratamento inicial usandose o metimazol na dose de 0,5 a 1 mg/kg, em tomada única diária.7 O uso do propiltiuracil foi abolido em crianças, não apenas pelo fato de não poder ser administrado em dose única, como pelos seus efeitos hepatotóxicos graves.7,8 Os efeitos adversos das DATs são mais comuns em crianças que em adultos, podendo ser leves como reações cutâneas, artralgia ou dispepsia, ou graves e até mesmo fatais como agranulocitose, vasculite ou hepatite.7,8 Crianças que utilizam DAT necessitam frequentemente de tratamento prolongado, sendo que apenas 25% delas alcançam remissão do hipertireoidismo a cada dois anos de tratamento.9 Pode-se utilizar o propranolol, na dose de 1 a 2 mg/kg/dia, dividida em três tomadas, para mitigar os sintomas decorrentes da estimulação adrenérgica. A cirurgia e a iodorradioterapia são opções para os casos refratários ao tratamento medicamentoso,

sendo que a terapêutica com iodo radioativo é cada vez mais aceita.7,8

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maior parte dos pacientes com hipotireoidismo em nossa prática diária é formada por indivíduos idosos. Dois grandes problemas caracterizam o manejo destes pacientes:

A

• O diagnóstico adequado, já que o cut off para pacientes idosos depende da faixa etária e a decisão terapêutica em casos de hipotireoidismo subclínico depende de criteriosa avaliação de risco-benefício. • O tratamento adequado, pois frequentemente estes pacientes tomam outras medicações concomitantes, as quais podem interferir no controle terapêutico do hipotireoidismo.

O problema do cut off para hipotireoidismo no idoso Existem controvérsias a respeito do nível de cut off para diagnóstico de hipotireoidismo.1-4 Grandes estudos populacionais sugerem que os níveis

normais de hormônio tireoestimulante (TSH) deveriam se situar entre 0,4 e 2,5 µU/L.2 No entanto, a adoção de uma faixa de normalidade nestes níveis, mais estreita do que a que consideramos rotineiramente, de 0,4 a 4 ou 4,5 µU/L, levaria ao diagnóstico de hipotireoidismo em mais de um terço da população.1,4 Assim, é prudente não estabelecer o diagnóstico de hipotireoidismo com os mesmos valores de TSH em diferentes faixas etárias (Tabela 9.1). Tabela 9.1 Sugestão do valor de TSH para o diagnóstico do hipotireoidismo < 50 anos

TSH > 4 µU/L

50 a 60 anos

TSH > 4,5 µU/L

60 a 70 anos

TSH > 6 µU/L

70 a 80 anos

TSH > 8 µU/L

> 80 anos

TSH > 10 µU/L

Também é fundamental certificar-se de que os níveis de TSH não estão alterados por fatores que interferem no metabolismo dos hormônios tireoidianos, em particular patologias concomitantes e o uso de medicamentos.4,5

Manejo da levotiroxina no idoso Dose De maneira geral, a dose utilizada no idoso é < 1,7 µg/kg de peso, usada nos adultos. Situa-se, em média, em 1 µg/kg de peso.6,7 Considerandose a variação dos valores de referência de TSH, também é lógica a proposta de níveis terapêuticos-alvo específicos para cada faixa etária. Infelizmente, da mesma forma que para os valores de normalidade, também não existem dados epidemiológicos suficientes para estabelecer os níveis-alvo de TSH ideais para reposição em cada faixa etária. Tabela 9.2 Proposta para reposição de TSH no Idoso 60 a 70 anos

TSH de 2 a 4 µU/L

70 a 80 anos

TSH de 2 a 5 µU/L

Acima de 80 anos

TSH de 2 a 6 µU/L

Controle inadequado no idoso Quase 60% dos idosos estão mal controlados, e, destes, 41% têm níveis baixos de TSH, constituindo, portanto, risco para fibrilação atrial e eventos cardiovasculares potencialmente fatais.8 A mais frequente causa para o controle inadequado do hipotireoidismo é a falta de adesão ao tratamento.9 Uma série de medicamentos também pode interferir na absorção ou no metabolismo dos hormônios tireoidianos e, em geral, o idoso também apresenta várias doenças concomitantes que, por si sós, podem interferir no metabolismo dos hormônios tireoidianos.9,10 Sabemos que a absorção de levotiroxina é máxima no estômago vazio e diminui com sua repleção e com a redução dos ácidos gástricos.11 Uma das patologias mais frequentemente associada à doença autoimune da tireoide é a gastrite atrófica, condição autoimune que, por si só, provoca diminuição na absorção de levotiroxina.12,13 Quando essa gastrite se associa à provocada por Helycobacter pylori, a absorção é ainda mais prejudicada.12,13 Mais ainda, os bloqueadores da bomba de prótons são importantes redutores de absorção gástrica da levotiroxina e de todos os compostos que dependem da acidez gástrica para sua absorção.12,13 Antidiabéticos como a metformina também podem alterar os níveis de TSH,14 além de várias drogas (Capítulo 3).

Referências bibliográficas 1. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(12):4575-82. 2. d’Herbomez M, Jarrige V, Darte C. Reference intervals for serum thyrotropin (TSH) and free thyroxine (FT4) in adults using the Access Immunoassay System. Clin Chem Lab Med. 2005; 43:102-5. 3. Ward LS. Should the reference range for TSH be changed? Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52(1):141-2. 4. Ward LS. Implicações dos valores de referência do TSH normal para a prevalência do hipotireoidismo subclínico em idosos. Rev Bras Clin Terap. 2008; 6(4):142-4. 5. Ward LS, Oliveira LC, Santos AO et al. Avaliação clínica de um ensaio sensível de TSH na definição do estado tireoidiano. Arq Bras Endo Metab. 1995; 32(2):12-6.

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emos visto um número crescente de pacientes com doenças da tireoide, em especial com hipotireoidismo e com câncer. Sem dúvida nossa população está envelhecendo, dispomos de métodos sensíveis e consistentes para diagnóstico, e o acesso ao sistema de saúde vem melhorando no Brasil, assim como no mundo todo. Os ensaios de hormônio tireoestimulante (TSH) rotineiramente utilizados hoje permitem distinguir valores de 0,01 μU/L, o que possibilita o reconhecimento precoce de doenças tireoidianas e o início de seu tratamento muito antes do aparecimento das manifestações clínicas, que, antigamente, chegavam a ameaçar a vida dos pacientes. O surgimento desses ensaios sensíveis fez que reconhecêssemos uma nova doença, um estado mórbido caracterizado exclusivamente pelos exames laboratoriais e antes totalmente desconhecido: a disfunção tireoidiana subclínica, trazendo novos problemas na definição de normalidade e dúvidas em relação ao tratamento.

T

Com o amplo uso da ultrassonografia e o fácil acesso da glândula tireoide à punção aspirativa feita com agulha fina aumentou muito o diagnóstico de câncer da tireoide. Reconhecemos cada vez mais precocemente neoplasias cada vez menores. Isso, no entanto, trouxe outro problema prático ao endocrinologista, que precisa decidir qual nódulo submeter à ultrassonografia, quando puncionar e quando operar, já que existem fortes evidências de que grande parte dos nódulos neoplásicos nunca evolui para lesões clínicas. No entanto análises recentes da demografia das doenças tireoidianas indicam que seu aumento pode estar correlacionado com vários fatores ambientais, denominados desreguladores ou disruptores tireoidianos.1 Estes fatores, para fins didáticos, podem ser agrupados em físicos, biológicos e químicos.

Disruptores físicos Tanto doenças neoplásicas quanto autoimunes foram associadas à terapia com agentes radioativos e também a acidentes nucleares. A crescente incidência de tumores tireoidianos, assim como de tireoidite de Hashimoto, poderia estar relacionada com o uso crescente de métodos diagnósticos e terapêuticos e também à exposição à radiação proveniente de testes nucleares.2,3 Outros fatores físicos poderiam alterar a função tireoidiana e/ou estimular o crescimento de células foliculares, como o ultrassom, as ondas eletromagnéticas, as ondas ultravioletas etc.

Disruptores biológicos Uma lista crescente de vírus e bactérias vem sendo associada a doenças autoimunes e neoplásicas. Infecções por Yersínia enterocolitica, assim como por herpesvírus, foram relacionadas com a doença autoimune da tireoide.4-6

Disruptores químicos As tabelas 10.1 e 10.2 a seguir resumem os principais disruptores tireoidianos conhecidos e seu respectivo mecanismo de ação.

Tabela 10.1 Desreguladores tireoidianos mais bem identificados em relação a doenças autoimunes da tireoide6 Agente

Exemplos de fontes

Mecanismo de ação

Efeito

PCBs

lubrificantes, papel carbono, pesticidas, adesivos, resinas plastificantes, aditivo antichama, bombas de vácuo, transformadores elétricos, fluidos hidráulicos

Agonista/antagonista do RT, pode alterar níveis de T4 e TSH

Possível ↑ TSH, ↑ Anticorpos antitireoide, ↑ vol. glândula

Pesticidas organo-clorados

Pesticidas

Acelera o metabolismo hepático de T4

Não há estudos estabelecendo associação em humanos

PBDEs

Retardantes de chamas

Liga a TR e desloca T4 das proteínas carregadoras

↑ Hormônios tireoidianos em alguns estudos

BPA

Garrafas plásticas

Antagoniza TR

Não há estudos estabelecendo associação em humanos

Perclorato, tiocianato

Combustível de foguetes, fertilizantes, fumo

Inibe a captação de iodo

Não há estudos estabelecendo associação em humanos

Triclosan

Sabão antibacteriano

↓ T4 sérico, desregula desenvolvimento de anfíbios

Não há estudos estabelecendo associação em humanos

Isoflavonas

Soja e produtos derivados de soja

Inibe atividade da TPO

Possível ↑ Hormônios tireoidianos

Tabela 10.2 Desreguladores tireoidianos mais bem identificados em relação a doenças nodulares da tireoide6 Ftalalos Dimetil ftalato (DMP) Dietil ftalato (DEP)

Pesticidas inseticidas DDT (2,2 bis-p-clorofenil-1,1,1tricloroetano)

Di-iso-butil ftalato (DIBP)

fungicidas Vinclozolina Carbendazime

Di-n-butil ftalato (DBP)

DDE (2,2 bis-p-cloro-fenil 1,1 dicloroetileno)

Penconazol

Dutilbenzil ftalato (BBP)

Deltametrin

Procloraz

Dicicloexilo ftalato (DCHP)

Carbofurano

Propiconazol

Di-(2-etil-exil) ftalato (DEHP)

herbicidas

Epoxiconazol

Di-n-octil ftalato (DOP)

Procimidona Atrazina linuron

Di-Isooctil ftalato (DIOP)

Tridemorfos

Di-iso-nonil ftalato (DINP)

pesticidas organoclorados

Di-iso-decil ftalato (DIDP) Lindane (1,2,3,4,5,6-hexacloroexano)

Alquifenóis Nonilfenol

Compostos orgânicos de estanho Tributilestanho (TBT) e trifenilestanho (TPT)

Nonilfenol etoxilado

Policlorados de bifenilas

Octilfenol

2,4,4’-triclorobifenil

Octilfenoletoxilado

2,2’,5,5’-tetraclorobifenil Organoclorados

2.2’,4,5,5’-pentaclorobifenil

Dibenzo-p-dioxina

2,3’,4,4’,5-pentaclorobifenil

TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-p-dioxina)

2,2’,3,4,4’,5’-hexaclorobifenil

TCDF (2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-furano)

2,2’,4,4’,5,5’-hexaclorobifenil

Bisfenol Bisfenol A

2,2’,3,4,4’,5,5’-heplaclorobifenil Retardantes de chama bromado

Parabenos

Polibromobifenila (PBB)

Benzilparabeno

2,2’,4,4’-tetrabromodifenil éter (BDE 47)

Isobutilparabeno

2,2’,4,4’,5-pentabromodifenil éter (BDE 99)

Butilparabeno

2.2’,4.4’,6-pentabromodifenil éter (BDE 100)

n-propilparabeno

2,2’,4,4’,5,5’-hexabromodifenil éter (BDE 153)

Etilparabeno

2,2’,4,4’,5,6’-hexabromodifenil éter (BDE 154)

Metilparabeno

2,2’,3,4,4’,5’,6-heptabromodifenil éter Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

Octabromodifenil éter (BDE octa)

Dacabromodifenil éter (BDE 209) Naftalina

benzo[a]antraceno

Hexabromociclododecano (HBCD)

Acenaftileno

criseno

Tetrabromobisfennl A (TBBA)

Acenafteno

benzo[b]fluoranteno Fitoestrogênios

Fluoreno

benzo[k]fluoranteno

Fenantreno

benzo[a]pireno

Antraceno

Indeno[123-cd] pireno

Fluoranteno

Dibenzol[ah] antraceno

Pireno

benzo[ghi)perileno

Isoflavonas: daidzeína e genisteína Lignanas: metaresinol e enterodiol Agentes terapêuticos e farmacêuticos Dietilestilbestrol (DES) 17α-etlnilestradiol (EE2) Metais pesados



Cádmio

Estrogênios naturais

Mercúrio Estrona (E1) Chumbo 17β-estradiol (E2) Zinco

Prevenção da ação dos disruptores tireoidianos A Tabela 10.3 resume os principais disruptores tireoidianos explicitando a forma como se supõe que agem e os princípios essenciais para monitorar e/ou evitar sua ação deletéria. O perfil herdado de genes codificadores de enzimas de detoxificação e de reparo/monitoramento ou apoptose celular vem despontando como um possível instrumento para identificação de indivíduos com maior risco para desencadeamento de doenças autoimunes e neoplásicas da tireoide. Poderá vir a ter grande utilidade clínica, particularmente nos indivíduos que apresentam história familiar de doença tireoidiana.7,8 Tabela 10.3 Fatores desreguladores do metabolismo tireoidiano

Fator de risco

Mecanismo putativo Prevenção

Fator de risco

Iodo ingerido

↑ Imunogenicidade da Tg, rompe célula folicular

Manter ingestão adequada, nem deficiente nem excessiva, especialmente durante a gravidez

Selênio ingerido

Interação com resposta imunológica

Evitar deficiência (mas benefícios de suplementação não foram estabelecidos e o Brasil não tem déficit de selênio)

Fumo

Pode ↑ citocinas orbitárias, interage de forma complexa com o sistema imune

↑ Risco de doença de Graves e de oftalmopatia de Graves; ↓ risco de Hashimoto e produção de autoanticorpos tireoidianos. Monitorar TSH e anticorpos

Radiação ionizante

↑ Antígenos tireoidia-nos, produz inflamação

Evitar exposição e monitorar TSH e anticorpos de pacientes submetidos à radiação ionizante

Acidentes nucleares

Destrói célula folicular, ↑ antígenos tireoidianos

Ingerir iodeto de potássio (1 comprimido = 65 mg) Monitorar TSH e anticorpos

Medicamentos (IFN-α, lítio, anti-CD52, amiodarona etc.)

Estimuladores de resposta imune, grandes quantidades de iodo, bloqueadores de NIS etc.

Dosar TSH e anticorpos antes da introdução do medicamento. Monitorar TSH e anticorpos

Xenobióticos (listas acima)

Ver Tabela 10.1; múltiplos efeitos

Evitar contato. Monitorar TSH e anticorpos

Referências bibliográficas 1. Ward LS, Graf H. Câncer da tireoide: aumento na ocorrência da doença ou simplesmente na sua detecção? Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52(9):1515-6. 2. Nikiforov YE. Is ionizing radiation responsible for the increasing incidence of thyroid cancer? Cancer. 2010; 116(7):1626-8. 3. Wartofsky L. Increasing world incidence of thyroid cancer: increased detection or higher radiation exposure? Hormones (Athens). 2010; 9(2):103-8. 4. Brix TH, Hansen PS, Hegedüs L, Wenzel BE. Too early to dismiss Yersinia enterocolitica infection in the aetiology of Graves’ disease: evidence from a twin casecontrol study. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(3):491-6. 5. Desailloud R, Goffard A, Page C, Kairis B, Fronval S, Chatelain D et al. Detection of enterovirus RNA in postoperative thyroid tissue specimens. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 70(2):331-4. 6. Brent GA. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2010; 20(7):755-60. 7. Ward LS, Morari EC, Leite JL, Bufalo NE, Guilhen AC, Araujo PP et al. Identifying a risk profile for thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51(5):713-22. 8. Leite JL, Bufalo NE, Santos RB, Romaldini JH, Ward LS. Herpesvirus type 7 infection may play an important role in individuals with a genetic profile of susceptibility to Graves’ disease susceptibility. Eur J Endocrinol. 2010; 162(3):315-21.

ultrassonografia (US) da tireoide, por ser um método simples, não invasivo e apresentar boa correlação com os aspectos macroscópicos dos nódulos tireoidianos, é um procedimento cada vez mais utilizado na avaliação inicial da lesão nodular da tireoide. A Associação Americana de Tireoide (ATA), a Associação Europeia de Tireoide (ETA), a Sociedade Latino-Americana de Tireoide (LATS) e as Diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB) recomendam a realização do exame ultrassonográfico em todos os pacientes com suspeita de um ou mais nódulos tireóideos.1-5 Nenhum sinal ultrassonográfico isolado é patognomônico para malignidade, no entanto a combinação de algumas características, como presença de microcalcificações, hipoecogenicidade e contornos irregulares, aumenta o risco de malignidade de uma lesão. Dessa forma, a US pode identificar as lesões nodulares com maior potencial de malignidade.

A

Características ultrassonográficas Tamanho e formato do nódulo O tamanho não ajuda a distinguir um nódulo benigno de um maligno, no entanto ele deve ser precisamente documentado para o seguimento do mesmo. Apesar de se acreditar que os nódulos malignos apresentam um crescimento mais acentuado que os benignos, 90% dos nódulos benignos podem apresentar um aumento de 15% no seu volume em um período de seguimento de 5 anos.6,7 O formato do nódulo ganhou importância na diferenciação de nódulos benignos e malignos desde o estudo descrito por Kim et al., que reportaram que os nódulos mais altos que largos apresentavam uma especificidade de 93% para o diagnóstico de malignidade.8 Esses achados refletem que os nódulos malignos crescem através do tecido tireoidiano normal de uma maneira centrífuga, enquanto os benignos crescem paralelamente ao longo do plano do tecido normal.8,9

Ecogenicidade O tecido tireoidiano é caracterizado ultrassonograficamente pela proporção de células e coloide. Em uma glândula normal, grande parte das ondas sonoras emitidas pelo transdutor atinge a interface entre a camada de células foliculares e coloide em ângulo reto e é refletida de volta ao equipamento, sem dispersão; consequentemente, a imagem ultrassonográfica resultante será brilhante e terá ecogenicidade considerada normal. Quanto maior o tamanho dos folículos, isto é, quanto maior a quantidade de coloide, mais ecogênico e brilhante será o tecido (hiperecoico). Entretanto, quanto maior o número de células e menor a quantidade de coloide, menos ecogênico será o tecido (hipoecoico). Desse modo, os nódulos coloides são hiperecoicos e os nódulos sólidos microfoliculares ou trabeculares são hipoecoicos. Os cistos aparecem como imagens anecoicas arredondadas, podendo apresentar imagens hiperecogênicas em seu interior, que correspondem à presença de coloide denso. A ecogenicidade do tecido tireoidiano pode ser considerada uma representação da quantidade de coloide e da quantidade de células contidas tanto na glândula tireoide quanto no interior de um nódulo. Como os tumores malignos geralmente são

constituídos por estruturas microfoliculares, sólidas ou trabeculares, eles se apresentam hipoecogênicos. Portanto uma lesão nodular hipoecoica apresenta maior probabilidade de malignidade quando em comparação com uma lesão isoecoica ou hiperecoica.10 A hipoecogenicidade isolada é uma característica ultrassonográfica importante, com valor preditivo positivo para malignidade de 50% a 63%. Os carcinomas bem diferenciados totalmente sólidos são hipoecoicos em 55% a 95% dos casos (Figura 11.1).8,11,12

Figura 11.1 Nódulo hipoecoico. Fonte: Arquivo pessoal.

Calcificações As calcificações aparecem como imagens acentuadamente hiperecoicas ou ecorrefringentes, geralmente com sombra acústica posterior, e podem estar presentes no bócio coloide adenomatoso e nas neoplasias benignas e malignas da tireoide. Os depósitos de cálcio são encontrados em diferentes tipos histológicos de câncer da tireoide, como os carcinomas papilífero, medular e anaplásico (Figura 11.1). As microcalcificações encontradas no carcinoma papilífero representam os corpos psamomatosos13 e podem ser encontradas em 54% dos pacientes com câncer de tireoide e em 52% dos carcinomas papilíferos.14 Portanto há um aumento no risco de malignidade estatisticamente significativo quando identificamos microcalcificações no

interior dos nódulos (Figura 11.2).15

Figura 11.2 Nódulo com microcalcificações. Fonte: Arquivo pessoal.

Halo hipoecogênico A presença do halo hipoecogênico ao redor do nódulo tem sido considerada um sinal de benignidade. No entanto, mais da metade dos nódulos benignos não apresenta halo hipoecoico periférico. Por outro lado, 10% a 24% dos carcinomas papilíferos podem apresentar halo completo ou parcial.16 Embora a maioria dos trabalhos relacione essa característica com a cápsula do nódulo, não se sabe ao certo o seu significado histológico (Figura 11.3).17,18

Figura 11.3 Nódulo com o halo hipoecoico periférico. Fonte: Arquivo pessoal.

Ecoestrutura Os nódulos tireoidianos podem ser divididos ecoestruturalmente em 5 categorias: cisto, misto (predominantemente sólido ou líquido), sólido hiperecoico, sólido isoecoico e sólido hipoecoico. O cisto representa um espaço preenchido por líquido coberto por células epiteliais. A camada de células epiteliais envolvendo o cisto geralmente não é neoplásica e este raramente é maligno. Eles representam aproximadamente 1% a 3% de todas as lesões nodulares e são benignos em 98% dos casos. Entretanto, uma imagem cística anecoica, com uma massa sólida em sua parede, contendo múltiplos pontos hiperecogênicos e sugerindo microcalcificações, pode ser um carcinoma papilífero, requerendo sempre uma avaliação cuidadosa ou mesmo um tratamento cirúrgico (Figura 11.4).19, 20 Os nódulos sólidos podem apresentar necrose isquêmica e conteúdo líquido em seu interior (degeneração cística), o que deve ser diferenciado de um cisto verdadeiro (Figura 11.5). Os nódulos mistos semelhantes a uma esponja se caracterizam por apresentarem múltiplas áreas líquidas dispersas pelo parênquima e, em nossa casuística, são quase sempre benignos (Figura 11.6).

Figura 11.4 Cisto com tumoração parietal. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 11.5 Nódulo sólido com degeneração cística central. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 11.6 Nódulo misto. Fonte: Arquivo pessoal.

Os nódulos sólidos benignos geralmente são isoecoicos ou hiperecoicos, com contornos regulares, frequentemente com halo hipoecoico periférico completo e uniforme (Figura 11.7). Já os carcinomas papilíferos da tireoide geralmente são hipoecogênicos, com contornos irregulares, sem halo hipoecoico, podendo apresentar microcalcificações (Figura 11.8).21

Figura 11.7 Nódulo sólido isoecoico. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 11.8 Nódulo sólido hipoecoico, de contornos irregulares e com microcalcificações. Fonte: Arquivo pessoal.

Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos Essa classificação foi baseada nas características ultrassonográficas: conteúdo (sólido, cístico ou misto), ecogenicidade (isoecoico, hipoecoico ou hiperecoico), contornos (regular ou irregular), presença de calcificações, parênquima tireoidiano adjacente ao nódulo, que pode se apresentar com textura homogênea ou heterogênea, e presença de outras imagens nodulares. De acordo com estas características, os nódulos foram divididos em quatro grupos (Tabela 11.1), correspondentes, progressivamente, à maior probabilidade de malignidade da lesão (Figura 11.9). Tabela 11.1 Classificação ultrassonográfica e características, diagnóstico provável e risco de malignidade

Classificação ultrassonográfica

Grau I (benigno)

Características ultrassonográficas

Diagnósticos prováveis

Imagem anecoica, arredondada e de conteúdo líquido e paredes lisas

Cisto simples de tireoide

Nódulo misto semelhante a uma

Nódulo adenomatoso ou

Risco de malignidade

< 1%

Grau II (benigno)

esponja

Nódulo sólido, isoecoico, com ou sem área líquida central Grau IIIa (indeterminado) Cisto com tumoração sólida em sua parede Nódulo sólido, hipoecoico, com ou sem área líquida central Grau IIIb (indeterminado)

Grau IV (suspeito)

adenoma folicular

Nódulo adenomatoso ou neoplasia folicular

Nódulo adenomatoso ou neoplasia folicular

Cisto com tumoração sólida em sua parede apresentando microcalcificações

Carcinoma papilífero

Nódulo sólido hipoecoico, de contornos irregulares e com microcalcificações

Carcinoma papilífero

1% a 6%

7% a 15%

15% a 50%

> 65%

Figura 11.9 Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos. Fonte: Arquivo pessoal.

Diagnóstico ultrassonográfico dos nódulos tireoidianos Em uma análise de 2.468 pacientes portadores de nódulos tireoidianos submetidos a exame ultrassonográfico e punção aspirativa por agulha fina guiada pela ultrassonografia (PAAF-US), 42,1% tiveram nódulos classificados ultrassonograficamente como grau I ou II (benignos), 51,7% como grau III (indeterminado) e 6,2% foram classificados como grau IV (suspeito para malignidade).22 Quando comparamos os resultados da classificação ultrassonográfica

e o diagnóstico citológico (Tabela 11.2), observamos que, dos nódulos classificados como benignos (grau I ou II), 86,8% também apresentaram citologia benigna, 9,2% tiveram citologia indeterminada, 3,6% apresentaram citologia suspeita e apenas 0,4%, citologia maligna. Dos pacientes portadores de nódulos indeterminados ao exame ultrassonográfico (grau III), 58,2% apresentaram citologia benigna; 21,3% indeterminada;13,8% suspeita; e 6,7%, maligna. Dos pacientes que mostraram nódulos suspeitos para malignidade ao exame ultrassonográfico (grau IV), 57,5% também apresentaram citologia maligna e 13,1%, suspeita para malignidade; 4,6%, indeterminada; e 24,8%, benigna. Tabela 11.2 Classificação ultrassonográfica e exame citológico Classifcação US

Exame citológico Benigno n (%)

Indeterminado n (%)

Suspeito n (%)

Maligno n (%)

Total n (%)

Graus I e II

902 (86,8)

96 (9,2)

37 (3,6)

4 (0,4)

1.039 (100)

Grau III

743 (58,2)

272 (21,3)

176 (13,8)

85 (6,7)

1.276 (100)

Grau IV

38 (24,8)

7 (4,6)

20 (13,1)

88 (57,5)

153 (100)

Total

1.683 (68,2)

375 (15,2)

233 (9,4)

177 (7,2)

2.468 (100)

Ao compararmos os resultados do exame ultrassonográfico com o exame anatomopatológico de 410 pacientes operados, observamos que 93,1% dos que apresentaram lesões benignas à ultrassonografia (graus I e II) também tiveram exame anatomopatológico benigno (Tabela 11.3). Dos 250 pacientes que apresentaram nódulos indeterminados (grau III) à ultrassonografia, 48,8% eram benignos e 51,2%, malignos ao exame histológico. Dos 88 com nódulos suspeitos para malignidade (grau IV), 95,5% eram malignos e 4,5%, benignos ao exame anatomopatológico. Dos pacientes portadores de nódulos classificados como benignos, 93,1% tiveram confirmação histológica de lesões benignas e 6,9%, de malignas. Dos nódulos considerados indeterminados ou suspeitos para malignidade (graus III e IV) ao exame ultrassonográfico, 37,3% tiveram

diagnóstico anatomopatológico benigno e 62,7%, malignos. A sensibilidade do método foi de 97,7%, a especificidade, de 34,7% e a acurácia, de 68% com intervalo de confiança (IC) de 95%. Tabela 11.3 Classificação ultrassonográfica e câncer Grau

Câncer (−)

Câncer (+)

I (n = 3)

3 (100%)

0 (0%)

II (n = 69)

64 (92,7%)

5 (7,3%)

III (n = 250)

122 (48,8%)

128 (51,2%)

IV (n = 88)

4 (4,5%)

84 (95,5%)

Total 410

193 (47,1%)

217 (52,9%)

Existe, pois, uma forte concordância entre os resultados da classificação ultrassonográfica e o exame anatomopatológico para os nódulos benignos. Devido ao seu alto valor preditivo negativo (VPN = 93,1%), os nódulos classificados como benignos (graus I ou II) ao exame ultrassonográfico, principalmente aqueles com menos de 1,5 cm de diâmetro, poderiam ser acompanhados clinicamente sem serem submetidos a PAAF. Por outro lado, os nódulos classificados como indeterminados ou suspeitos ao exame ultrassonográfico devem ser biopsiados.

Doppler em tireoide O Doppler colorido possibilita a caracterização do padrão de vascularização dos nódulos tireóideos. As variações de frequência da onda sonora emitida pelas hemácias em movimento são demonstradas em escala de cores, sendo que as tonalidades mais claras indicam velocidades mais altas e tons mais escuros, velocidades mais baixas. O padrão de vascularização pode ser avaliado de 3 maneiras: • Análise qualitativa pelo mapeamento com Doppler colorido ou com Doppler de amplitude.

• Análise quantitativa pelo cálculo da velocidade do pico sistólico. • Análise semiquantitativa pelos índices de resistência e pulsatilidade. A proliferação celular geralmente está acompanhada de um aumento da vascularização tecidual. Os nódulos com fluxo predominantemente periférico apresentam maior probabilidade de benignidade, no entanto, este padrão é observado em 22% dos nódulos malignos. Embora a hipervascularização central seja observada em 69%-74% dos carcinomas da tireoide, esse achado também é inespecífico (Figura 11.10).23 Ainda que vários autores tenham demonstrado que as lesões malignas apresentam maior vascularização intranodular central que os nódulos benignos,24-26 as características do Doppler não podem excluir malignidade, pois 14% dos nódulos malignos apresentam ausência de vascularização.27,28 No estudo realizado por Chammas et al., foi demonstrada uma associação positiva entre o padrão de fluxo vascular e os resultados citológicos, além de maior índice de resistência vascular nos nódulos malignos.29 No entanto, vários estudos recentes têm demonstrado que o índice de resistividade, a velocidade máxima sistólica e o padrão de vascularidade ao Doppler não contribuíram para diferenciar os nódulos benignos dos malignos.30,31 Em 2004, o Consenso da Sociedade Americana de Radiologia concluiu que, assim como as outras características ultrassonográficas de malignidade, o Doppler colorido não pode diagnosticar ou excluir malignidade com alto grau de confiança. O predomínio do fluxo sanguíneo no interior do nódulo indica somente uma maior probabilidade de malignidade da lesão nodular, mas não pode ser utilizado como parâmetro para seleção de nódulos para PAAF.32

Figura 11.10 Nódulo com vascularização central. Fonte: Arquivo pessoal.

Em nossa experiência, temos observado que vários nódulos autônomos com características ultrassonográficas benignas (esponjiformes em sua maioria) frequentemente apresentam vascularização predominantemente central. Por outro lado, embora a maioria dos nódulos malignos apresente aumento da vascularização central, temos observado carcinomas papilíferos sem vascularização ou pouco vascularizados, portanto o aumento da vascularização central e da resistência vascular é apenas uma característica ultrassonográfica que, juntamente com a hipoecogenicidade e a presença de calcificações, torna o nódulo mais suspeito para malignidade. No entanto a ausência de vascularização central não exclui malignidade.

Avaliação ultrassonográfica pré-operatória dos pacientes com carcinoma da tireoide A presença de metástases ganglionares cervicais é um achado frequente no carcinoma papilífero da tireoide, atingindo mais de 30% dos pacientes e sendo que o envolvimento ganglionar pode ocorrer mesmo nos microcarcinomas papilíferos. O exame ultrassonográfico pode detectar gânglios metastáticos ou recidivas tumorais em tecidos próximos ao leito

tireoidiano em 39% dos pacientes. Os linfonodos normais apresentam formato alongado e presença de hilo hiperecogênico central (Figura 11.11). Os linfonodos metastáticos têm formato mais arredondado, ausência de hilo hiperecogênico e podem apresentar microcalcificações ou degeneração cística (Figura 11.12). Estes achados pré-operatórios podem alterar o procedimento cirúrgico e facilitar a completa ressecção do tumor, diminuindo o índice de recorrência locorregional.33

Figura 11.11 Linfonodo reacional com o hilo hiperecoico central. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 11.12 Linfonodo metastático com pequenas áreas císticas. Fonte: Arquivo pessoal.

Indicações de punção aspirativa por agulha fina guiada por ultrassonografia de acordo com as características ultrassonográficas • Nódulos < 1 cm com características ultrassonográficas benignas podem ser observados. • Nódulos > 1 cm com características ultrassonográficas benignas podem ser acompanhados com exame ultrassonográfico anual e recomenda-se PAAF-US se ≥ 2 cm. • Nódulos com características indeterminadas < 1 cm podem ser acompanhados com US anual. • Nódulos com características indeterminadas > 1 cm devem ser submetidas a PAAF-US. • Nódulos com características suspeitas para malignidade devem ser puncionados independentemente do seu tamanho, porém recomendase PAAF-US se > 0,5 cm de diâmetro. O risco de malignidade é similar entre nódulos únicos e nódulos em uma glândula multinodular. Portanto, diante de uma tireoide multinodular, devemos selecionar para punção aqueles nódulos > 1 cm que apresentam características ultrassonográficas suspeitas.

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