LIPPINCOTT: farmacologie ilustrata [5 ed.] 6068043118, 9786068043111

Citation preview

CĂRȚILE CARE STABILESC STANDARDUL VIITOAREI

Netter

răatoînie

CĂRŢILE CARE STABILESC STANDARDUL VIITOAREI CARIERE MEDICALE SUNT ACUM LA ÎNDEMÂNĂ!

Atlas de Anatomie a Omului

Lippincott Biochimie lustrată

ISBN: 9789738726174 Pag: 646

Pag: 600 Neiter

Lippincott

Atias de Anatomie a Omului

Biochimie lustrată

ISBN: 9799738728174 Pag: 640

ISBN: 9786068942067 Pag: 600

U

Bates Ghia de Examinare Clinică

şi Anamneză

B

Langman Embriologie Medical

ÎSBN: 9786068043067

155N:9789738726185 Pag: 400

- 15BN: 9789738726185 Pag: 400 de Anatomie Atias

ISBN:9789735726182 Pag: 502

Fiziopatologie Atlas Color ÎSBN: 9786068043043 Pag: 448

Guyton Tratat de Fiziologie a Omului 158: 9789738726147 Pag: 1132

a Omului,

Sistemul Nervos EI

Junqueira Histologie, Tratat şi Atla

ISBN: 9786068043074 Langman Pag:992 Embriologie Medicală

Bates Ghid de Examinare Clinică

și Anamneză ISBN: 9786068043074 Pag: 992

și Organele de Simţ ISBN: 9786068043050 Junqueira Pag: 428 Histologie, Tratat şi Atlas

ISBN: 9789733726182 Pag; 592

Dambro Consultu! Medical în 5 Minute 1SBi: 9738726123

Atlas de Anatomie a Omului, Sistemul Nervos

şi Organele de Simţ ISBN: 9786968043050 Pag: 428

Fiziopatologie Pag: 1616 Atias Color

Dambro Consultul Medical! în 5 Minute

ISBN: 9786068943043 Pag: 448

ISBN: 9738726123 Pag: 1616

Psihofarmacologie, Ghidul Prescriptorului 1SBN: 9786068043081

Guyton Pag: 660 Tratat de Fiziologie a Omului

Psihofarmacologie, Ghidul Prescriptorului

ISBN: 9789738726147 Pag: 1152

ISBN: 9786068043087 Pag: 650

ichelle A. Clark, Ph. ichelle A.

Department of Pharmaceutical Scien Nova Southeastern University

Clark, Ph.

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University

College of Pharmacy

Richard

Fort Lauderdale, Florida

Richard

Finkei, Phar

.

Department of Pharmaceutical Sciences

Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

"e

Department of Pharmaceutical Sciences

Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdalie, Florida

Jose A. Rey, Phari

Finkei, Phar

Jose A. Rey, Phari

f g

,

BCPP

Department of Pharmaceutica! Sciences Nova Southeastern University

„, BCPP

College of Pharmacy

Department of Pharmaceutica! Sciences Nova Southeastern University

Fort Lauderdale, Florida

College of Pharmacy

Karen

Fort Lauderdale, Florida

Whalen, Pharm.D.,

E

Department of Pharmacotherapy & Translational Research

Karen Whalen, Pharm

University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

CPS

Department of Pharmacotherapy & Translational Research

University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Editorul seriei:

Richard A.

Editorul seriei:

Richard A.

Harvey, Ph.

Department of Biochemistry University of Medicine and Dentistry of New JerseyRobert Wood johnson Medica! School

e

Harvey, Ph.

Department of Biochemistry University of Medicine and Dentistry of New JerseyRobert Wood Johnson Medical School Piscataway, New Jersey

Piscataway, New Jersey

Editura Editura

Medicală

Medicală

CALL www.callisto.ro

CAI]

|]

www.callisto.ro iii

ilă

e

Autori care au contribuit

Rais Ansari, Ph.D.

Jane McLaughlin-Middliekau

Department of Pharmaceutical Sciences

Pharm.D.

Nova Southeastern University

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Ana Maria Castejon, Ph Department of Pharmaceutical Sciences

Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Luigi X. Cubeddu,

Jane McLaughlin-Middlekauff,

Rais Ansari, DepartmentPh.D. of Pharmacy Practice Novaof Southeastern Department PharmaceuticalUniversity Sciences College of University Pharmacy Nova Southeastern Lauderdale, Florida College of Fort Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Caroi Motycka, Phar Ana Maria Castejon, Ph.D. and Department of Pharmacotherapy

Pharm.D.

Translational

Research Department of Pharmaceutical Sciences

M.D., Ph.D.

Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Pharmacotherapy Management Center Care iImprovernent Pius XLHealth Corporation Baltimore, Maryland

Timothy Gauthier, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College af Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

David Gazze, Ph.D. Department of Pharmaceutical Sclences Nova Southeastern University

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Department of Pharmacotherapy and Translational Research

E. Nemire, Luigi X.Ruth Cubeddu, M.D.,Pharm.l Ph.D. Medco School of Pharmacy at Becton College Department of Pharmaceutica! Sciences

Kathleen K. Graham, Pharm.D, Children's Diagnostic & Treatment Center and Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Robin Moorman[li, Pharm.D. Department of Pharmacotherapy and Translational Research

University of Florida Coliege of Pharmacy Jacksonville, Florida

Appu Rathinavelu, Ph.D.

Kathy Rumbaugh Fuller, Goodwin Pharm.D., Institute BCNSP for Cancer Research Nova Southeastern University Pharmacotherapy Management Center College af Pius Pharmacy Care improvement Fort Lauderdale, Florida XLHealth Corporation . Baltimore, Maryland

Timothy Gauthier, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Novaof Pharmacy Southeastern University Department Practice College of University Pharmacy Nova Southeastern Lauderdale, Florida College of Foart Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Appu Rathinavelu, Ph.D. Rumbaugh Goodwin Institute for Cancer Research College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Elizabeth Sherman, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice

Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS Sciences and

Experimental Therapeutics Department of Pharmaceutica! Sciences University University of lowa College of Pharmacy Nova Southeastern City, lowa Coliege of lowa Pharmacy Fort Lauderdale, Fiorida

Thomas B. Whalen, Kathleen K. Graham, Diplomate, American BoardPharm.D. of Anesthesiology Children's Diplomate, Diagnostic American & TreatmentAcaderny Center of Pain Management Associates of North Florida and Nova Anesthesiology Southeastern University College of Gainesville, Pharmacy Florida Fort Lauderdale, Florida

Robin Moorman Li, Pharm.D. Department of Pharmacotherapy and Translational University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida

Medco School of Pharmacy at Becton College Fairleigh Dickinson University Madison, New Jersey

Nova Southeastern University

Elizabeth Sherman, Pharm.D.

Research

University of Fiorida College of Pharmacy Jacksonville, Florida

Ruth E. Nemire, Pharm.D.

Coliege of Madison, PharmacyNew Jersey Fort Lauderdale, Fiorida

David Department Gazze, ofPh.D. Pharmaceutical

Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Carol! Motycka, Pharm.D.

University University of Florida Nova Southeastern of Pharmacy College of College Pharmacy Jacksonville, Fort Lauderdale, FloridaFlorida

Fairleigh Dickinson Nova Southeastern University University

Kathy Fuller, Pharm.D., BCNSP

Autori care au contribuit

Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS Department of Pharmaceutical Sciences and

Experimental Therapeutics University of lowa College of Pharmacy lowa City, lowa

Thomas B. Whalen, M.D. Diplomate, American Board of Anesthesiology Diplomate, American Academy of Pain Management Anesthesiology Associates of North Fiorida Gainesville, Florida

REvizuire

Thomas A. Thomas A.

Department of Pharmacology Nova Southeastern University illiam olowich, a College of MedicalPharm Sciences Department af Pharrnacy Practice Fort Lauderdale, Florida Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Panavelii, Ph.D.

Department of Pharmacology Nova Southeastern Unhversity College of Medica! Sciences Fori Lauderdale, Florida

Panavelil, Ph.D.

|

liam

Department af Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy !

Fort Lauderdale, Florida

V

V

lowich, Pharm.

vi

vi

Cooper Graphic oper247.cara

Ciaire

Hess

ness2 Design

Claire

Hess

Louisville, Kentucky

hess2 Design Louisville, Kentucky

Multumiri sSuntera recunoscători Multumiri colegilor şi prietenilor care în mod generos au contribuit prin timpul şi efortul lor la acurateţea și utilitatea acestei cărţi. În mod special apreciem numeroasele comentarii utile ale Dr W. Jerry Merrell care au amplificat claritatea acestei lucrări. Editorii şi personalu) editurii Lippincott Williams & Wilkins Suntem recunoscători colegilor și prietenilor care în mod generos au contribuit timpul şi efortul au fost prin în permanență o sursălor dela încurajare şi disciplină. În mod deosebit dorim să mulţumim editorului acuratețea şi utilitatea acestei cărţi. În mod speciai apreciem numeroaselenostru comentarii utile alepentru Dr. W,contribuţia Jerry Susan Rhyner sa extrem de utilă și creativă, şi a cărel imaginație şi atitudine pozitivă Merreil care au amplificat claritatea acestei lucrări. Editorii şi personalul editurii Lippincott ne-a fost sprijin, Williams Punerea &în Wilkins pagină şiEI redactarea acestui volum se datorează eforturilor lui Kelly Horvath. au fost în permanenţă o sursă de încurajare și disciplină. În mod deosebit dorim să mulţumim editorului nostru Susan Rhyner pentru contribuţia sa extrem de utilă și creativă, şi a cărei imaginaţie și atitudine pozitivă ne-a fost sprijin. Punerea în pagină șiȘ redactarea acestui volum se datorează eforturilor lui Kelly Horvath.

Miams 3 Baltimore, MD „w

set

ţ“&!'»

& Wildins Two …3 C nmercs 2001 MarketEdiţia %âr originală publicată de către:

Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins 351 West Camden Sireet Two Commerce Square Baltimore, MD 21291 2901 Market Street EVIEWS: PHARMACOLOGY (ed 19193 nard A. Harvey Philadelphia, | PA Copyrigh îff“' 012 Ană cu acord

cu fitlui: L Williams & Wilkins LIPPINCOTT'S ILLUSTRATED ISBN-13: 978-1-4511-4320-1

REVIEWS: PHARMACOLOGY; (editor) Richard A. Harvey Copyright O 2012

RA ?%Ea…ăî}a\ă ALĂ CALLI Traducere publicată în limba română cu acordul Lippincott Williams & Wilkins FARMACOLOGIE ILUSTRAȚĂ _ Copyright O 2013 EDITURA MEDICALĂ CALLISTO Distribuţie: CALLISTO www.callls î Tel: 0040 21 242 07 94 Fax: 0040 21 243 30 22 officef)callisto.ro Toate drepturile sunt ă“é%â%î("%!aî% Editurii Callisto, Nici o parte a acestei publicaţii nu poate fi reprodusă sautransrisă rw .callisto.ro office©©a

%u%* nici 0 îorm… Şaz\

ioc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere sși înregistrare, sau orice altă modalitate de

a informatiei fâră permisiunea prealabilă expririmată în scris a detinătorilor drepturilor de autar. Toate drepturile sunt rezervate Editurii Callisto. Nicio parte a acestei publicaţii nu poate fi reprodusă sau transmisă sub nici o formă sau mijioc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere și înregistrare, sau orice altă modalitate de

, practica medicală,

stocare și diseminare a informaţiei fără permisiunea prealabilă exprimată în scris a deţinătorilor drepturilor de autor. icamedicală cunoscoevoluție continuă. Pe măsură ce rezultatele noilorcercetăridevin dşspanubă strategia îefapez, ică precum și terapia medicamentoasă se modifică în concordanță. Cititorul este

îndrumat să verifice cele mai recente informații de—sma ( procedurile descrise sau (îi) produsele medicâmenîaas»e NOTĂ fabricate de fiec ”“U“G g}şamvaaw în parte, doza sau formula recomandată, metoda și durata de administrare Cunoștinţele precumPeși măsură ce rezultatele noilor cercetări devin disponibile, și practica medicală cunosco evoluţie continuă. contraindicatiile, ! pé)w%a litatea practicianului, bazându-se pe experiența practica medicală, și cunoașterea strategiapersonală pacientului, terapeutică precum și terapia medicamentoasă se modifică în concordanță. Cititorul este este de a stabili m nasticul și de a determina dozajulîndrumat precum săși veritice cel mai cele poirivitmaitratament pentru fiecare pacient în recente informaţii despre (i) procedurile descrise sau (ii) produsele medicamentoase parte și, de s enea, de a a… ica toate măsurile de siguranțăde necesare. M“ÎP nici îno parte, formă doza de interpretare fabricate fiecare producător legii, sau formulaa recomandată, metoda și durata de administrare precum și î'?:…datwa sau autoril nu sunt responsabili pentru orice daune consecutive Responsabilitatea utilizări I informației practicianului, coniraindicaţiile. cuprinse în această carte, pe experiența personală și cunoașterea pacientului, bazându-se este de a stabili diagnosticul și de a determina dozajul precum și cel mai potrivit tratament pentru fiecare pacient în Descrierea CÎP a Bibliotecii Naţionale a Româăniei parte și, de asemenea, de a aplica toate măsurile de siguranță necesare. Prin nici o formă de interpretare a legii, Lippincott - Farmacologie ilustrată / Richard A. Harvey, Editura Michelle sau autoriiA. nu sunt responsabiii pentru orice daune consecutive utilizării informației cuprinse în această carte. Clark, Richard

Finkei, ... ; trad.: dr. Radu-Emanuel

lon ; ed.: dr. Gh

P. Cuculici, dr, Anca W. Gheorghiu. - Ed, a 5-a, rev, - Bucureşti: Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României Editura Medicală Callisto, 2013 Lippincott - Farmacologie ilustrată / Richard A. Harvey, Michelle A. Bibliogr. Clark, Richard Finkal, ... ; trad.: dr. Radu-Emanuel ion ; ed.: dr. Gh. index

ISBN 978-605-8043-11-1 arvey, Richard A. ark, MichelleA.

kel, %a,mrm w lon, Radu Emanue! (trad.) V. Cuculici, Gheorghe P (ed.) VI. Gheorghiu, Anca W (ed.)

P. Cuculici, dr. Anca W. Gheorghiu. Editura Medicală Callisto, 2013

- Ed. a 5-a, rev. - Bucureşti:

Bibliogr. Index ISBN 978-606-8043-11-1 i. Harvey, Richard A. ii. Ciark, Michelle A. iii. Finkei, Richard IV. lon, Radu Emanuel

(trad.)

V. Cuculici, Gheorghe P (ed.) VI. Gheorghiu, Anca W (ed.) 615.91 615.2/.3

viii

CUPRINS EA

CUPRINS PARTEA 1: DPPrincipii de iratament medicamentos Capitolul 1: Far Capitolul 2: Interas

Capitolul Capitolul 2: Interacțiu

ent-receptor și farmacodinamică

P

25

Zl%,â%'*ăî ent-receptor şi farmacodinamică 25 A II: Jî&/ăgwmmîy cu acțiune asupra sistemului nervos autonom Sisternul nervos autonom inergici 47

37

PARTE, A 1]: Medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos autonom fwww |

iul 5: Antagonişti colinergici 59 nişti adrenergici 69 iști adrenergici 87

37

PARTEA III: Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central Capitolul î 8: Boli neurodegenerative 99 Capitoiu șlcentral 9: Medicamente anxiolitice şi hipnotice 111 PARTEA III: Medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos lul Capitolul 10: Stimulante ale SNC 123 Capitolul 8: Boli neurodegenerative 99 87

I

Capitolul Capitolul Capitolul Capitolul! Capitolul Capitolul Capitolul

9: Medicamente anxiolitice şi hipnotice 10: Stimulante ale SNC 123 11: Anestezice 132 12: Medicamente antidepresive 151 13: Medicamente antipsihotice 161 14: Opioide 169 15: Epilepsia 181

PARTEA IV: Capitolui 16: Capitolul 17: Capitolul 18: Capitolul 19:

Capitolul 20: Capitolul 21: Capitolul 22:

111

Capitolul Capitolul Capitolul Capitolul Capitolul

11: 12: 13: 14: 15:

Anestezice 133 Medicamente antidepresive Medicamente antipsihotice Opioide 169 Epilepsia 181

151 161

PARTEA IV: Medicamente cu acțiune asupra sistemului cardiovascular

Capitolul 16: insuficienţa cardiacă 193 Cap itolul 17: Antiaritmice 207 Medicamente cu acțiune asupra sistemului cardiovascular Capitolul 18: Medicamente antianginoase 219 insuficienţa cardiacă 193 Capitolul 19: Medicamente antihipertensive 227 Antiaritmice 207 Capitolul 20: Medicaţia hematologică 243 Medicamente antianginoase 219 Capitolul 21: Hiperlipernii 265 Medicamente antihipertensive 227 Capitolul 22: Medicamente diuretice 277 Medicația hematologică 243 Hiperlipemii 265 ă'%îâ?%â '%'/'* ?%/?fşîiwmmă“e cu ad“iă/mg mwym Sisî&?maăî/ăă endocrin Medicamente diuretice 277

S Eî :"éş% “şdmgwf 317 Hâmmwm i suprarenalieni 331 25: oo ndrogeni 317 i! 26: Hormoni suprarenalieni 331

PARTEA VI: Medicamente cu acțiune asupra altor organe şi sisteme Capitolul

27: Sistemul respirator

339

PARTEA VI: Medicamente cu acțiune asupra altor organe Capitolui şi sisteme ?%;% Medicamente cu acțiuni gastrointestinale și antiemetice Capitolul 27: Sistemul respirator

Capitolul 29: Alte terapii

339

Capitolul 28: Medicamente cu acțiuni gastrointestinale şi antiemetice Capitolul 29: Alte terapii 363 ÎX

363

251 ÎX

351

PARTEA

VII: Medicamente Qé%émia}fempăm

Capitolul 30: Principiiăaîefap a iantimicrobiene

369

Capitolul31:3. Inhi bmr sintezei pemteî PARTEA icelular 381 VII: Medicamente chimioterapice Capitolul 32: Inhibitoriai sintezei de proteineCapitolul 395 30: Principii ale terapiei antimicrob iene 369 Capitolul 33: Chi HQŞG% m%agm“s iști ai acidului folic şi31:antiseptic e ale tractuluiperetelui urinar 409 Capitolul Inhibitori ai sintezei celular 381 Capitolul 34: Medicamente cu acţiune împotriva micobacteriilor 421 Capitolul 32: inhibitori ai sintezei de proteine 395 Capitolul 35: Medicamente antifungice 429Capitolul 33: Chinolone, antagoniști ai acidului folic şi antiseptice ale tractului urinar Capitolul 36: Medicamente activeîn infecţiile cu protozoare 441 Capitolul 34: Medicamente cu acțiune împotriva micobacteriilor 421 Capitolul 37: Medicamente antihelmintice 4355 Capitolul 35: Medicamente antifungice 429 Capitolul 38: Medicamente antivirale 461 Capitolul 36: Medicamente active în infecțiile cu protozoare 441 Capitolui 39: Medicamente

antineoplazice Capitolul 481 37: Medicamente antihelmintice 455 Capitolul 40: Medicamente imunosupresive 513 Capitolul 38: Medicamente antivirale 461 Capitolul 39: Medicamente antineoplazice 481 PARTEA '%/Hă; Medicamente antiinflamatoa re şi40:autacoi de te imunosupresive 513 Capitolul Medicamen Capitolul 41: Medicamente antiinflamatoare 525 Capitolul 42 Autacoide şi antagonişti de PARTEA autacoide VIII: 549 Medicamente antiinflamatoare şi autacoide 43: Toxicologie 559 Capitolul Capitolul 41: Medicamente antiinflamatoare 525 Index 571 Capitolul 42: Autacoide şi antagonişti de autacoide 549 Toxicolog Capi43: tolu lie 559 | index 571

409

xi

xi

xii

l. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ Farmacocinetica face referire la acţiunile organismului asupra medicamentelor, iar farmacodinamica (vezi Capitolul 2) descrie acţiunile rnedicamentelor asupra organismului. Există patru proprietăţi farmacocinetice care după administrarea unui medicament (indiferent de calea de administrare) determină viteza de acţiune, intensitatea efectului şi durata activităţii acestuia (Figura 1.1): e e

& e

Absorbţie: iniţial, absorbţia de la locul de administrare permite pătrunderea (directă sau indirectă) în plasmă a agentului terapeutic. Distribuţie: În al doilea rând, medicamentul poate părăsi ulterior în mod reversibil torentul circulator, distribuindu-se în compartimentele interstiţial şi intracelular. Metabolizare: În al treilea rând, agentul terapeutic poate fi biotransformat prin metabolizare la nivel! hepatic sau în alte ţesuturi. Eliminare: În final, medicamentulşi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi din organism, de obicei pe cale urinară, biliară, sau în scaun.

Valorile parametrilor farmacocinetici îi permit clinicianului să stabilească şi să optimizeze regimuri terapeutice, oferindu-i posibilitatea de a lua decizii privitoare la calea de administrare pentru un anumit medicament, cantitatea administrată și frecvenţa de administrare, precumşi durata tratamentului,

ii. CĂI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR Calea de administrare este determinată în principal de proprietăţile medicamentului (ex. solubilitate în apă sau lipide, grad de ionizare) şi de obiectivele terapeutice (ex. importanţa debutului rapid al acţiunii, necesitatea nn tratamentului pe termen lung, sau administrarea strict locală). rincipalele căi de administrare sunt enterală, parenterală și topică. În Figura 1.2 suni ilustrate subcategoriile acestor căi, precurn şi alte metode de administrare a medicamentelor. A.

Enterală Administrarea enterală (prin introducerea medicamentului în cavitatea bucală) este cea mai sigură, mai frecvent folosită, mai convenabilă și mai economică metodă de administrare a medicamentelor. După introducerea unui medicament în cavitatea bucală, acesta poate fi înghiţit (administrare orală) sau plasat sub limbă (administrare sublinguală), facilitând astfel absorbția directă în sânge.

Farmacocinetica face referire la acțiunile organismului asupra raedicamentelor, iar farmacodinarnica (vezi Capitolul 2) descrie acţiunile redicamentelor asupra organismului. Există patru proprietăți farmacocinetice care după administrarea | Medicament la locul administrării unui medicament (indiferent de calea de administrare) determină viteza de acţiune, intensitatea efectului şi durata activității acestuia (Figura 1.1): anim e e

& e

- Absorhţie e | absorbţia de la locul de administrare permite Absorbţie: Iniţial, pătrunderea (directă sau indirectă) în plasmă a agentului terapeutic. Distribuţie: În al doilea rând, medicamentul poate părăsi ulterior în mod reversibil torentul circulator, distribuindu-se în compartimentele interstiţial şi intracelular. Metabolizare: În al treilea rând, agentul terapeutic poate fi biotransformat prin metabolizare la nivel hepatic sau în alte ţesuturi. Eliminare: În final, medicamentul şi metaboliții acestuia sunt eliminați din organism, de obicei pe cale urinară, biliară, sau în scaun.

Medicarm ent la locul administrării

Distribuţie | l M

pe

. Ă

în e uturi

Eliminare

|

(ieșire)

,

|

(ieşire) H. CAI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

Calea de administrare este determinată în principal de proprietățile medicamentului fex. solubilitate în apă sau lipide, grad de ionizare) şi de obiectivele terapeutice fex. importanța debutului rapid al acţiunii, necesitatea în urină, bilă, sau scaun continyării tratamentului pe termen lung, sau administrarea strict locală). Principalele căi de administrare sunt enterală, parenterală şi topică. În Figura 1.2 sunt subcategoriile acestor căi, precum şi alte metode de administrare Figurailustrate 1.1 aReprezentare medicamentelor. schematică a absorbției,

distribuției, A. Enterală metabolizării şi eliminării medicamentelor

oo E meta DC

E

| Metabolizare e) îi permit dlinicianului să stabilească şi Valorile parametrilor farmacocinetici să optimizeze regimuri terapeutice, oferindu-i posibilitatea de a lua decizii 3 | Metabalit/metaboliți5 în tesuturi privitoare la calea de administrare pentru un anumit medicament, cantitatea administrată și frecvența de administrare, precum și durata tratarmentului.

Eliminare

Metabolizare | — rr

Administrarea enterală (prin introducerea medicamentului în cavitatea bucală) este cea mai sigură, mai frecvent folosită, mai convenabilă și mai economică metodă de administrare a medicamentelor, După introducerea unui medicament în cavitatea bucală, acesta poate fi înghițit (administrare orală) sau plasat sub limbă (administrare sublinguală), facilitând astfel absorbţia directă în sânge.

| Medicament şi/sau met în urină, bilă, sau scaun

Figura 1.1

Reprezentare schematică a absorbției, distribuției, metaboalizării şi eliminării medicarnentelor,

1.

Plasture îranscermir

Bralăs Administrarea unui medicament pe re 2 1. Farmacocinetică multe avantaje pentru pacient. Medicamentele orale sunt usșor de autoadministrat şi — în comparaţie cu cele administrate parenteral se asociază cu risc scăzut de infecţii sistemice care ar î.putea complica Orală: Administrarea unui medicament pe cale orală prezintă Parenterală: 1, IMA, SC îratamentul. În plus, reacțiile toxice și supradazarea după administrarea multe avantaje pentru pacient. Medicamentele orale sunt ușor de unor medicamente orale pot fi combătute folosind antidoturiautoadministrat nespecifice, şi — în comparaţie cu cele administrate parenteral — cum este cărbunele activat, Pe de altă parte, mecanismele se implicate asociază încu risc scăzut de infecţii sistemice care ar putea complica absorbția agenților terapeutici administrați oral sunt cele mai complexe, În plus, reacţiile toxice şi supradozarea după administrarea tratamentul. iar dir cauza valorii scăzute a pH-ului gastric anumite medicamente sunt unor medicamente orale potfi combătute folosind antidoturi nespecifice, inactivate. Există numeroase tipuri de preparate pentru cum administrare este cărbunele activat. Pe de altă parte, mecanismele implicate în orală, care includ preparate cu înveliș enteric (enterosolubile)absorbția și preparate agenţilor terapeutici administraţi oral sunt cele mai complexe, cu eliberare prelungită, iar din cauza valorii scăzute a pH-ului gastric anumite medicamente sunt a.

Plasture — Preparate cu Înveliş anteric; Protecţia enterică esteinactivate. un învelişExistă numeroase tipuri de preparate pentru administrare trapsdermic orală, care dar inciud preparate cu înveliş enteric (enterosolubile) şi preparate chimic rezistent la acțiunea fluidelor şi enzimelor din stomac, cu eliberare care se dizolvă ușor în partea proximală a intestinului subţire. Acestprelungită. tip de protecţie este util pentru anumite grupuri de medicamente a. Preparate cu înveliş enterie: Protecţia enterică este un înveliş (ex. omeprazol), care sunt instabile în mediu acid. Învelișulchimic enteric rezistent ia acțiunea fluidelor şi enzimelor din stomac, dar protejează medicamentul de acţiunea acidului gastric şicareasigură se dizolvă ușor în partea proximală a intestinului subiire. Acest

pătrunderea luiîn mediul mai puțin acid din intestin, unde estetip eliberat de protecţie este util pentru anumite grupuri de medicamente după dizolvarea stratului protector. În mod similar, medicamentele cu (ex. omeprazoi), care sunt instabile în mediu acid. învelișul enteric efectiritant asupra stomacului, cum este aspirina, pot fi acoperite cu o medicamentul de acţiunea acidului gastric şi asigură protejează substanţă care se dizolvă nurnai în intestinul subţire, protejând astfel pătrunderea lui în mediul mai puţin acid din intestin, unde este eliberat stomacul. după dizolvarea stratului protector. În mod similar, medicamentele cu

Căi folosite frecvent pentru administrarea medicarnentelor. W = intravenoasă; |M = intramusculară; SC = subcutanată,

b.

2.

Figura 1.2 cu eliberare prelungită: Preparatele cu efect iritant asupra stomacului, cum este aspirina, pot fi acoperite cu o Preparate eliberare Căi folosite frecvent pentru substanţă prelungită conțin învelişuri sau ingrediente speciale care controlează care se dizolvă nurnai în intestinul subţire, protejând astfel administrarea medicamentelor. stomacul, viteza de eliberare |M a agentului terapeutic în organism. Prelungirea IV = intravenoasă; = intramusculară; duratei de acţiune contribuie la creșterea complianțeib. pacienților, SC = subcutanată. Preparate cu eliberare prelungită: Preparatele cu eliberare deoarece administrările sunt mai rare. În plus, formele de prezentare prelungită conţin învelișuri sau ingrediente speciale care controlează cu eliberare prelungită mențin o perioadă mai lungă concentrația viteza dede eliberare a agentului terapeutic în organism. Prelungirea medicament în intervalul terapeutic, spre deosebire de preparatele duratei de acţiune contribuie la creșterea complianței pacienților, cu eliberare imediată, în cazul cărora fluctuațiile concentrației deoarece administrările sunt mai rare. În plus, formele de prezentare plasmatice sunt mult mai mari. Acest tip de formulare este cuavantajos eliberare prelungită menţin o perioadă mai lungă concentraţia de pentru medicamente cu timp de înjumătăţire scurt, De medicament exemplu, în intervalul terapeutic, spre deosebire de preparatele timpul de înjumătățire al morfinei orale la indivizii adulţi estecu 2-4eliberare ore, imediată, în cazul cărora fluctuațiile concentraţiei Pentru asigurarea unui efect analgezic continuu, morfinaplasmatice trebuie sunt mult mai mari. Acest tip de formulare este avantajos administrată oral de şase ori în 24 de ore. Însă dacă se f olosesc tabletemedicamente cu timp de înjumătățire scurt. De exemplu, pentru cu eliberare controlată sunt suficiente numai două doze. Din păcate, timpul de înjumătățire al morfinei orale la indivizii adulţi este 2-4 ore. multe din preparatele cu eliberare prelungită au fost create pentruasigurarea unui efect analgezic continuu, morfina trebuie Pentru obţinerea unui avantaj de marketing față de produsele cu administrată eliberare oral de șase ori în 24 de ore. Însă dacă se f olosesc tablete convențională, fără a exista un avantaj clinic dovedit. cu eliberare controlată sunt suficiente numai două doze. Din păcate,

multe din preparatele cu eliberare prelungită au fost create pentru Sublinguală: Plasarea medicamentului sub limbă facilitează difuziunea obținerea acestuia în rețeaua capilară, asigurând astfel pătrunderea directă în unui avantaj de marketing faţă de produsele cu eliberare fără a exista un avantaj clinic dovedit. circuiaţia sistemică, Administrarea sublinguală are numeroase convenţională, avantaje, cum ar fi absorbție rapidă, modalitate convenabilă, incidență scăzută 2. Sublinguală: Plasarea medicamentului sub limbă facilitează difuziunea a infecțiilor, evitarea mediului gastrointestinal (Gl) și evitarea efectului acestuia în reţeaua capilară, asigurând astfel pătrunderea directă în de prim pasaj hepatic (deoarece medicamentul ajunge circuiația în vena cavă sistemică. Administrarea sublinguală are numeroase avantaje, superioară). Calea de administrare bucală (prin piasarea cum preparatului ar fi absorbţie rapidă, modalitate convenabilă, incidenţă scăzuță între obraz și gingie) este similară cu calea sublinguală. a infecțiilor, evitarea mediului gastrointestinal (G!) şi evitarea efectului

de prim pasaj hepatic (deoarece medicamentul ajunge în vena cavă superioară). Calea de administrare bucală (prin plasarea preparatului Calea parenterală asigură pătrunderea medicamentelor direct între în circulația obraz şi gingie) este similară cu calea sublinguală, sisternică, cu ocolirea structurilor cu rol de barieră ale corpului. Adrninistrarea 8. Parenterală parenterală se foloseşte pentru medicamente care se absorb slab din tractul Gl (ex. heparină) şi pentru agenţi care sunt instabili în tractul Calea Gl (ex. parenterală insulină). Esteasigură pătrunderea medicamentelor direct în circulaţia utilizată şi pentru tratamentul pacienţilor în stare de inconștiență, dar şicucând este structurilor cu ro! de barieră ale corpului. Administrarea sistemică, ocolirea B.

Parenterală

parenterală se folosește pentru medicamente care se absorb slab din tractul GI (ex. heparină) şi pentru agenţi care sunt instabili în tractul GI (ex. insulină). Este utilizată şi pentru tratamentul pacienților în stare de inconștienţă, dar şi când este

i de administrare a medicamentelor

secesar un debut rapid al efectului terapeutic. În plus, căile parenteraie cea mai mare biodisponibilitate şi medicamentele nu sunt afectate de primul pasaj hepatic sau de mediul Gl. Calea parenterală oferă cei mai bun control asupra dozei de rmedicamenit care pătrunde în organism. Însă administrarea pe aceste căi este ireversibilă și poate produce durere, frică, leziuni tisulare locale, sau infecții. de admi inistrare parenterală sunt intravasculară (intravenoasă sau

intraarterială), intramusculară și subcutanată antaje şi dezavantaje 3.

(vezi rigura

1.2). Fiecare cale are

intravenoasă (1V): injectarea !V este calea parenierală 3 folosită cel mai frecvent. Pentru medicamente care « nu se absorb oral, cum este biocantul alternativă. introducerea Va asigură un efect rapid și un grad maxim de control! asupra

concentrației sanguine a medicamentului. Când injectarea se reali în bolus, întreaga cantitate de medicament esteintrodusă în circulaţia sistemică aproape imediat. Aceeași doză poate fi administrață sub formă de perfuzie IV într-un interval de timp mai lung, ceea ce determin

scăderea concentraţiei plasmatice maxime atinse și creşterea tiimpului în care medicamentul este prezent în circulaţie. injectarea IV este avantajoasă pentru administrarea substanţelor chimice care ar putea produce iritaţie când sunt administrate pe ae căi, deoarece substanţa este diluată rapid de către sânge. Însă spre deosebire de medicamentele din tractul Gi, cele injectate nu pot fi inactivate folosind strategii nespecifice, cum ar fi administrarea de cărbune activat. Injectarea IV se poate asocia cu contaminarea locului injectării prin introducerea de bacterii sau alte particule infecțioase. De asemenea, metoda poate induce precipitarea unor componente ale sângelui, hemoliză, sau alte reacţii adverse cauzate de introducerea prea rapidă în plasmă şi tesuturi a unor concentraţii prea mari de medicament. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru identificarea efectelor secundare medicamentoase, iar rata perfuziei trebuie riguros controlată. 2.

intramusculară (IM): Medicamentele administrate IM pot fi incluse în soluții apoase, care se absorb rapid (Figura 1.3), sau în preparate de depozit, situație în care absorbţia este lentă. Preparatele depozit (depot) sunt formate de obicei prin suspensia medicamentului într-un vehicul neapos, cum ar fi polietilen glicol. Pe măsură ce vehiculul difuzează din mușchi, medicamentul precipită la locul injectării. Ulterior agentul terapeutic se dizoivă

lent, asigurând o concentraţie sanguină

constantă

pentru o perioadă lungă de timp. Exemple de medicamente cu eliberare susținută sunt haloperidol (vezi p. 165)şi medroxiprogesteron depozit (vezi p. 323). Aceşti agenţi au acţiune neuroleptică şi respectiv contraceptivă prelungită, 3.

Subcutanată (SC): Această cale de administrare, la fel ca injectarea IM, presupune absorbţie prin difuziune simplă și este relativ lentă comparativ u administrarea IV. Injectarea SC minimizează riscul de hemoliză sau tromboză asociat cu injectarea |V și asigură efecte constante, lente şi susținute. Această cale nu trebuie folosită în cazul medicamentelor care produc iritaţie tisulară, deoarece pot apărea durere severă și necroză. Notă: Uneori, cantităţi mici de epinefrină sunt asociate cu un medicament administrat subcutanat pentru a limita aria în care acesta acţionează.

Epinefrina are efect vasoconstrictor local și reduce rata de îndepărtare a unor medicamente, cum este lidocaina, de la locul administrării.) Alte

exernple de produse cu administrare SC surii preparatele

solide, cur ar fi

implantul cu etonogestrel, care se foloseşte pentru activitate contraceptivă prelungită (vezi p. 325) și pompele mecanice programabile, care pot fi implantate pentru administrare de insulină la pacienţii cu diabet.

1, Inăravenoasă (1V): Injectarea lV este calea

parenterală folosită cel mai

frecvent. Pentru medicamente care nu se absorb oral, cum este blocantul neuromuscular atracurium, adeseori nu există nici o altă alternativă. injectare introducerea iVintrarisculară asigură un efect rapid şi un grad maxim de control asupra concentraţiei sanguine a medicamentului. Când injectarea se realizează injectare. subcutanata în bolus, Întreaga cantitate de medicament este introdusă în circulaţia sisternică aproape imediat. Aceeaşi doză poate fi administrată suo formă de perfuzie IV într-un înterval de timp mai lung, ceea ce determină scăderea concentrației plasmatice maxime atinse și creşterea timpului în care medicamentuleste prezentîn circulaţie.Înjectarea lV este avantajoasă pentru administrarea substanțelor chimice care ar putea produce iritație când sunt administrate pe alte căi, deoarece substanţa este diluată rapid de către sânge. Însă spre deosebire de medicarnentele din tractul Gi, cele injectate nu pot fi inactivate folosind strategii nespecifice, curn ar fi administrarea de cărbune activat. Injectarea IV se poate asocia cu contaminarea locului injectării prin introducerea de bacterii sau alte particule infecţioase. De asemenea, metoda poate induce precipitarea unor componente ale sângelui, hemoliză, sau alte reacţii adverse cauzate de introducerea prea rapidă în plasmă şi țesuturi a unor concentraţii — prea mari de Tesut medicament. Ca urmare, pacienții trebuie monitorizaţi subcutanat atent pentru identificarea efectelor secundare medicamentoase, iar rata perfuziei trebuie riguros controlată. 2,

Concentrația plasmatică

Principalele căi

asar un debut rapid al efectului terapeutic, În plus, căile parenterale așiqu mai mare biodisponibilitate şi medicamentele nu sunt afectate de primul pasaj hepatic sau de mediul GI. Calea parenterală oferă cel mai bun control asupra dozei de medicament care pătrunde în organism. Însă administrarea pe aceste căi te ireversibilă și poate produce durere, frică, leziuni tisulare locale, sau infecţii, Principalele căi de administrare parenterală sunt intravasculară (intravenoasă sau intraarterială), intramusculară și subcutanată (vezi Figura 1.2), Fiecare cale are avantaje şi dezavantaje.

intramusculară (IM): Medicamentele administrate IM pot fi încluse în soluţii apoase, care se absorb rapid (Figura 1.3), sau în preparate de depozit, situație în care absorbția este lentă. Preparatele depozit (depot) sunt formate de obicei prin suspensia medicarnentului într-un vehicul g midazolana intravenas neapos, cum ar fi polietilen glicol Pe măsură ce vehicului difuzează din mușchi, medicamentul precipită la locul injectării, Ulterior agentul terapeutic se dizolvă lent, asigurând o concentrație sanguină constantă pentru o perioadă lungă de timp. Exemple de medicamente cu eliberare susținută sunt haloperidol (vezi p. 165) și medroxiprogesteron depozit (vezi p. 323). Acești agenţi au acţiune neuroleptică şi respectiv contraceptivă prelungită.

Timo (etnule) Sulcutanată (SC): Această cale de administrare, la fel ca injectarea IM, presupune absorbţie prin difuziune simplă și este relativ lentă comparativ Figura cu1.3administrarea |V. Injectarea SC minimizează riscul de hemoliză sau tromboză asociat cu injectarea W și asigură efecte constante, lente şi A. Reprezentare schemati inj susținute, Această cale nu trebuie folosită în cazul medicamentelor care subcutanate şi intramusculare. produc iritație tisulară, deoarece pot apărea durere severă și necroză. B. Concentraţiile plasmatice de midazolam după cantități injectaremici de epinefrină sunt asociate cu un medicament INotă: Uneori, intravenoasă şi intramusculară. administrat subcutanat pentru a limita aria în care acesta acţionează. Epinefrina are efect vasaconstrictor local și reduce rata de îndepărtare a unor medicamente, cum este lidocaina, de la locul admministrării.] Alte exerpie de produse cu administrare SC sunt preparatele solide, cura ar fi implantul cu etonogestrel, care se foloseşte pentru activitate contraceptivă prelungită (vezi p. 325) și pompele mecanice programabile, care pot fi implantate pentru administrare de insulină la pacienţii cu diabet,

3.

lnjecare. Su a

'neclare : intramuscla

Suscularat

Concentrotie alasmatira

de administrare a medicamentelor

Fintr (minure)

Figura 1.3 A. Reprezentare schematică a inje

subcutanate și intramusculare. B. Concentraţiile plasmatice de midazolam după injectare intravenoasă şi intramusculară.

1. Farmacocdinetică Altele

Inhalare orală: Căile inhalatorii, atât orală cât şi nazală (vezi mai

>trat de acsperire

transparent Tegument

Rezarvor

de mnec cament Membrani dare controlează sliberarea mediramentului Contart adeziv

Buz unea mecdirsmentului

din rezervar în tesuitul subcutanat

Figura 1,4 A, Reprezentare schematică a unui plasture transdermic. B. Plasture

transdermic cu nicotină aplicat pe braf.

1. Farmacocinetică

extinse reprezentată de mucoasa tractului respirator C.și Altele E , iar efectul este aproape la fel de rapid ca în cazul injectării IV Această 1 inhalare orală: Căile inhalatorii, atât orală cât și nazală (vezi mai jos), asigură administrarea rapidă a medicamentului la nivelul unei suprafeţe extinse reprezentată de mucoasa tractului respirator şi epiteliu! pulmonar, iar efectul este aproape la fel de rapid ca în cazul injectării |V, Această respiratorii (ex, astm, boală pulmonară obstructivă cronică), cale deoarece de administrare se folosește pentru medicamente volatile (ex. medicamentele ajung direct în zonele ţintă şi astfel efectele secundare unele anestezice) și pentru agenți terapeutici care pot fi dispersaţi sub sistemice sunt minime. Medicamentele administrate pe formă aceastăde cale aerosoli. Este foarte eficace şi convenabilă fa pacienţii cu boli includ bronhodilatatoare (ex. albuterol) şi corticosteroizi (ex, respiratorii fluticazonă).(ex, astm, boală pulmonară obstructivă cronică), deoarece 3 Strat de acoperire medicamentele ajung direct în zonele ţintă și astfel efectele secundare : transparent inhalareTegument nazală: Această implică administrareasistemice agenţilor sunt minime. Medicamentele administrate pe această cale Rezervor cale Sa direct în cavitatea medicament terapeutici nazală. Substanțele utilizate includ ast l bronhodilatatoare înclud (ex. albuterol) şi corticosteroizi (ex. fluticazonă). Membrană care și corticosteroizi antiin decongestive nazale (ex. oximetazolină) controlează lex. mometazonă furoat, eliberarea Desmopresina se adrinistreazăinhalare intranazal nazală: Această cale implică administrarea agenților medicamentului pentru tratamentul diabetului insipid. Calcitonina de somon,terapeutici un hormondirect în cavitatea nazală. Substanțele utilizate astfel includ peptidic utilizat pentru tratamentul osteoporozei, este dedecongestive asemenea nazale (ex. oximetazolină) și corticosteroizi antiinflamatori disponibilă sub formă de spray nazai. (ex. mometazonă furoat). Desmopresina se administrează intranazai pentru tratamentul diabetului insipid. Calcitonina de somon, un hormon Intratecală/intraventriculară: Bariera hematoencefalică (vezi p. 10) utilizat de peptidic pentru tratamentul osteoporozei, este de asemenea obicei întârzie sau previne absorbția medicamentelor în sisternul nervos disponibilă sub formă de spray nazal. central (SNC), Când este necesar un efect loca! rapid, medicarmentele trebuie introduse direct în lichidul cefalorahidian. De exemplu, Intratecală/intra ventriculară: Bariera hematoencefalică (vezi p. 10) de amfotericina B se administrează intratecal pentru tratamentulobicei meningitei întârzie sau previne absorbţia medicamentelor în sistemul nervos criptococice (vezi p. 430). central (SNC). Când este necesar un efect local rapid, medicamentele trebuie introduse direct în lichidul cefalorahidian. De exemplu, Topică: Aplicarea topică se foloseşte când este necesar un efect terapeutic B se administrează intratecal pentru tratamentul meningitei amfotericina local. De exemplu, dlotrimazolul sub forră de cremă se aplică direct pe criptococice (vezi p. 430). tegument pentru tratamentul dermatofitozei, Topică: Aplicarea topică se foloseşte când este necesar un efect terapeutic Transdermică: Această cale de administrare permitelocal.obţinerea De exemplu, clotrimazolul sub formă de cremă se aplică direct pe unor efecte terapeutice sistemice prin aplicarea medicamentelor pe tegument pentru tratamentul dermatofitozei. tegument, de obicei sub formă de plasture transdermic (Figura 1.4). Rata absorbției variază marcat, în funcţie de caracteristicile fizice ale Transdermică: Această cale de administrare permite obținerea tegumentului la locul aplicării şi de liposolubilitatea agentuluiunor terapeutic. efecte terapeutice sistemice prin aplicarea medicamentelor pe Această cale se utilizează de obicei pentru administrarea susținută tegument, a unorde obicei sub formă de piasture transdermic (Figura 1.4). medicamente, cum sunt nitrogiicerina (agent antianginos), Rata scopolamina absorbției variază marcat, în funcţie de caracteristicile fizice ale lagent antiemetic) și nicotina (care sub formă de plasturi transdermici tegumentului se la locul aplicării și de liposolubilitatea agentului terapeutic, folosește pentru a facilita renunțarea la furnat). Această cale se utilizează de obicei pentru administrarea susţinută a unor medicamente, cum sunt nitroglicerina (agent antianginos), scopolamina Rectală: Deoarece 50% din sângele drenat din regiunea rectală (agentocoleşte antiemetic) și nicotina (care sub formă de plasturi transdermici se circulaţia portală, biotransformarea hepatică a medicamentelor este rai folosește pentru a facilita renunţarea a furnat). mică după administrare rectală, Ca și calea sublinguală, calea rectală are în plus avantajul evitării distrugerii medicamentelor Rectală: sub acţiunea Deoarece 50% din sângele drenat din regiunea rectală ocolește enzimelor intestinale și a pti-ului gastric scăzut. Calea rectală circulaţia este utilă portală, biotransformarea hepatică a medicamentelor este mai şi dacă medicamentul induce voma în caz de administraremică Figura 1.4 orală,după cândadministrare rectală. Ca şi calea sublinguală, calea rectală pacientul prezintă episoade repetate A. Reprezentare schematică a unuide vomă, sau în situațiile are în înpluscareavantajul evitării distrugerii medicamentelor sub acţiunea plastureeste transdermic. PlastureCalea rectală se foloseşte pacientul inconştient.B. [Notă: enzimelor frecvent intestinale şi a pH-ului gastric scăzut. Calea rectală este utilă transdermic cu nicotină pentru administrare de agențiaplicat antiemetici.] Pe de altă parte, absorbţia şi dacă medicamentul induce voma în caz de administrare orală, când pe braţ. rectală este adeseori variabilă și incompletă, iar multe medicamente pacientul irită prezintă episoade repetate de vomă, sau în situaţiile în care mucoasa rectală. În Figura 1.5 sunt trecute În revistă caracteristicile pacientulcăilor este inconștieni. |Notă: Calea rectală se foloseşte frecvent de administrare folosite cel mai frecvent, pentru administrare de agenţi anitiemetici.] Pe de altă parte, absorbţia rectală este adeseori variabilă şi incompletă, iar multe medicamente irită mucoasa rectală. În Figura 1.5 sunt trecute în revistă caracteristicile căilor

de administrare folosite cel mai frecvent.

înŞi]

de administrare a medicarnentelor

îs

le administrare a medicamentelor

s Variabilă; afectată de mulți factori e variabilă; afectată de multi factori

3 Calea de administrare cea măi sigură, | mai frecvent folosită, mai convenabilă și mai economică

* Calea de administrare caa mai sigură, maifrecventfolosită, mai convenabilă și mai aconamică

e Ahsorhiie limitată a anumiiar inedicamente + Alimentele pot influenta absorbi 2 Complianta pacieriiler este foartanu este nacesară ravenoasă e Absorbţia înartantă & i/neari medicarnentale sant metale

e Efectele pot îi imediate

* Este ideală pentru administrarea

iizate înainte de absoebiia sistemică

iravenoasă

$ Absorbția nu este necesară

e Efectele pot fi imediate & Este ideală pentru administrarea Uno volurne ma | e Adecvată pentru administrarea de substanțe iritante sau mituri complexe

e Esenţială în situaţiiîide urgenţă: î

9

2 inadecvată pentru substante Haioase sau greu abeprbabile njectarea în bolus poate produce reacții adverse

* e &

« Majoritatea substanţelor trebuie

aceata

î

înjectate ierni

:

e Doza poate fi regiată uşor SD. cara strictă Subcutanată s Depinde de agenți diluanţi: e ideală pentru administrare de proteine e ste niocecară respectarea strictă a Soluţia anoasăt aliharare cu greutate moleculară mare şi regulilor de asepsie promptă medicamente cu structură peptidică Subeutanată

e Depinde de agenţi diluanți: Solutia apoasă: eliberare promptă

Preparate depozit: eliberare

ientă şi susținută intramusculară

e Depinde de agenţi diluanţi: Soluţie apoasă: eliberare promptă. Pr â it: elib peparate por vă i eliberare 2 usținută

îs

(inlasturei .

Preparate depozit: eliberare

medicamente putin solubile

moderat _ Ă e Poate fi dureroasă e Adecvată când se folosesc vehicule | uleioase și anumite substanțe iritante | e Poate produce hemoragie painii căiii Transdermică eLertă şi susțiriută i 5 â indicată

EIla intramusculară (contraindicată (nlasture) Pi primesc tratament - pacienţii anticoagulant;

e Este preferabilă căii intravenoase

atunci când preparatul trebuie

«lentă și susținută

& Adecvată pentru medicamerite care trabulie slibarate lent s îcesii pentru amurnite susperisii de

| a Adecvată pentru medicarierite care e Dacă medicamentul asta lentăiritant, ş susţinută trebuie eliberate lent poate produce durere sau Racroză intramusculară & Depinde de agenți diluanți: | o Adecvată dacă volumal în care se g ideală pentru aurite suspensii da $ inadecvată pentru medie amentele Soluţie | apoasă: eliberare administrează medicamentul este riedicamente puțin solubile , “ maoderat lichidian mare promptă. , fe o Adecvată când se folosesc vehicule | e Adecvată dacă volumul în care se e Modifică valorile anumitor îmîîml%e dşpaz;;â„ sliberare / uleioase şi anumite substanțe iritante teste da e Este preferabilă căii intravanoase administrează medicamentul este iaborator |creatin-kinaza)enta ŞI Susținuta

autoadministrat de pacient Transdermică

s.Este evitat efectul de prim pasaj

hepatic e Convenabilă şi nedureroasă s ideală pentru medicamente lipofie, care necesită administrare prelungită

e Unii pacienţi sunt alergiri la piasturi;

sliminate rapid din organisia

inhalatorie

a Nereguiată şi variabilă

e Absorhitia sistemică este posibilă lacest aspectnu aste întotdeauna dezirabil)

e Este evitat parțial efectul de prim + Medicamentele pot irita mucoasa pasaj hepatic rectală e Este evitată distrugerea medicamene Pacienţii acceptă mai greu telor sub acțiunea acidului gastric tratamentul pe această cale e |deală pentru medicamentele care înhialatorie s Absorbtia sistemică este induc voma prosibi ă lacest aspert nu e ideală la pacientii care prezintă aste întotdeauna dezirabili vărsături sau sunt în comă 2 Absorbtia este rapidă; efectele pot fa Este calea asociată cu cel vagi înatt imediate țisc de dependență (imecticamientul = ideală pentru medicamente volatila pătrunde rapid tatracerebral)

e Eficace la pacienții cu probieme

Sublinguală

tatea dozelor

:

sistemic direct şi rapid

Majoritatea medicamentelor se absorb nereaulat si3 incomplet g

aproape neutru p . 4 _ . 3 Poate produce efecte farmacologice

e Depinde de medicament: Puţine medicamente (ex.

nitroglicerina) se absorb :

menține,

deoarece saliva are

ph

îni Ş ici îministate In doze nici imistrată e Ose parie din cantitatea administrată poate pierde prin înghiţire

s Modifică valorile anumitor teste de ialbborator [creatin-kinaza)

e Poate fi dureroasă

| & Poate produce hernoragie

e Ur parionți sunt alergia a plasturi,

care pot produce iritație & Med camente = tretuia să fe foarte lipofile

:

-

* Îneori a ingerea ageriuli lerapeutie B %ŞQÎ% APER *”Î? mtaf?şmîă

* a folosește numal pentri

medicsrtente carepet 1 adrainicirate zilinic n doze rict

o Este evitat parţial efectul de p prim' : part pasaj hepatic & Este evitată distrugerea medicamentelor sub acțiunea acidului gastric e Ideală pentru medicamentele care induc voma & ldeală la pacienţii care prezintă vârsături sau sunt în comă s Absorbtia ee rapidăr efectele pot f imediate e deal pentru med csrmentavolatile

* Medicamentele pot irita mucoasa = rectală a Pacienţii acceptă mai greti tratamentul pe această cale

s Estecaleaasoclată cu tal real înați c de depandentă macicsrmantul petrunderam alraeorerre

* Eficace la pacienții c problerne

e Pacieni potavea d au

eDozapos- 1 eplati usor s Efectele sunt în genera lumitata la civel oulmonar: dozele o osile sunt mMarmicl comporal a scminusirarea a sau parerterali e Efocte secundare s stemice miai pune e Este evitat efectul de prim pasaj hepatic k a 4 pé *

r e Unilpsren su du a felosilda dispoz îvelar centru ntalare : s Se* folosește numai pentru anumite * 7 =

teler şa.u%a acțiunea Î…âuăm gastric e Ş'&aă}gj%%a madawmşusâa%w aî mentine, deoarece saliva are plă

e Se foloseşte numai pentru medicamente care pot fi ini i ici

, £ , , E Şâîăîâîî&ăum afecte farmacologice

s se O parte din cantitateș admministrată poate pierde prin înghițire

:

aproape neutru

,

farea dozalor

tipuri de medicamenta

ă&imaîusţaîé méaî& e

Figura 1.5 Tiparul de absorbrie, avaniajele şi dezavantajele căilor de administrare folosite cel mai frecveni.

Figura 1.5 Tiparul de absorbţie, avantajele și dezavantajele căilor de administrare folosite cel mai frecveni.

.

intramusculară (contraindicată la

hiepatic e Convenabila şi nedureroasă & ldcală gentru medicamente lipofile,

o Esta evitată distrugerea medicamen-

|

CA e st admini tresri ntr un volum

_elidlan mara

& Esteevitat afectul de prim pasaj

Tespiretor

e Pacientii not avea dificultati cu

respiratorii

e Doza poate f reglată usor a, s Efectele suit în genera! limitata la e Unii pacienti au dificultăți la ivei pulmonar dozele folosite sunt folosirea diepozitivalar pentru nai mici comparatie cu administrareaSubiinguală inhatare e Depinde de medicament: 53 cală sau parentarală Puţine medicamente (ex. e Efecte secundare sistemice mal rxit?agiicera“na) se absorb putine sistemic: divact și rapid y e Este evitat efectul de prim pasaj hepatic e Se folosește numai pentru anumite Majoritatea medicamentelor e Este evitată distrugerea medicamentipuri de medicamente se absorb neregulat și, incomplet g telor sub acțiunea acidului gastric & Semedicamente folosește numai pentru e Stabilitatea medicamentelor ră cara pot fi

* Dă medicarsentul aste iritarit, postaproducedurerse su narroră * ' ECVAtĂ rCT U e menale

anticoagulant)

sliminata rapid din organisin

medicamente care pat fi administrate zilnic în doze rolei

% Este necesară respectarea strictă a regulilor de asepsie

autoadministrat de pacient

e ldaală pentru medicamenta care sunt

9 e foloseste numai pentr

+ Majoritatea sulistanțelor trebuie injectate ient

padcienţii care primesc tratament

care rvecesită adrministrare prelungită.

tare pot produce tritatie & Medicamentele trebuie să fie foarțe lipofile 5 î : (cari, ajungerea agentului terapeutic

uleloasa sau greu absorbabile

atunci când preparatul trebuie

î

i

2 ideală pentru medicamente cara suntRectală E re acţiunii aste întârziată * Neregulată șiŞ variabilă g

Rectală

unor volume mari Adecvată pentru adrmninistrarea de sulbstanțe iritante sau mbxturi cormplexe Esenţială în situații de urgență Doza poate fi regiată usor ideală pentru adrministrare de proteine cu greutate moleculară mare şi medicarments cu structură peptidică

o Almorbiie lmitati s arumior fnediramernte * Almentale potinfluenta a origa stomplianta padienților aste înarte împbartanti e Lneorimed certentro m ee Uo nal s ce s Vo rră & inadecvată pentru substanțe

SR trată

|

&

î. Farmadcocinetică

M. ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR 8

, Difuziune pasivă a unui medicament

| hidrosolubil , printr-un canal ! sau por apos

DDR — î Difuziune pasivă a , unui medicament

, Miposolubil dizolvat ,

într-o membrană

Absorbţia reprezintă transferul unui medicament de la locul administrării pă în sânge, prin unul din numeroasele mecanisme disponibile. Vă Viteza și eficiența

ma

ÎN

III. ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR

pasivă absorbţiei depindDifuziune atât de factori legaţi de mediul în care medicamentul este MRT OREI RIREŞIE NIE , AE absorbit, cât- și de caracteristicile chimice ale— agentului terapeutic de ca : Absorbţia șireprezintă transferul unui medicament de la locul administrării până Difuziune pasivă a Difuziune pasivă a A a , , , , ii Are , : de administrare folosită (care unui influențează unui medicamant medicamentbiodisponibilitatea în sânge, acestula). prin unui Îndin numeroasele mecanisme disponibile. Viteza și eficienţa cazul administrării IV, absorbţia este completă, întreaga liposolubi! dizolvatAceasta înseamnă i hidrosolubii absorbției cădepind atât de factori legaţi de mediul în care medicamentul aste într-o membrană - printr-un ajunge canal doză administrată în circulația sistemică (biodisponibilitate 100%). absorbit, cât şi de caracteristicile chimice ale agentului terapeutic şi de calea | sau Administrarea pe alte căi poate conduce doar la absorbţie parţială, deci folosită la de administrare (care influenţează biodisponibilitatea acestuia). În Medicament biodisponibilitate maiMedicament mică. cazul administrării IV, absorbţia este completă. Aceasta înseamnă că întreaga

Spatţiu

extracelul

A.

Y

doză&I administrată Mecanisme de absorbţie a medicamentelor din tractul

ajunge în circulația sistemică (biodisponibilitate 100%). Administrarea pe alte câi poate conduce doar la absorbiie parţială, deci la În funcție de proprietățile chimice, medicamentele se biodisponibilitate absorb din tractul mai Gl mică. prin difuziune pasivă, difuziune facilitată, transport activ, sau endocitoză. Spaţiu

A.

extracelular

1.

[

1. Farrnacocinetică

Transportor pentru

medicament

,

,

Mecanisme de absorbţie a medicamentelor din tractul Gl

Difuziune pasivă: Forța care determină absorbţia pasivă a unu În funcţie de proprietăţile chimice, medicamentele se absorb din tractul GI medicament este gradientul de concentrație stabilit între două prin difuziune pasivă, difuziune facilitată, transport activ, sau endocitoză. compartimente separate de o membrană. Cu alte cuvinte, agentul Citosol terapeutic se deplasează dintr-o regiune unde concentrația este ridicatăpasivă: Forţa care determină absorbţia pasivă a unui î. Difuziune într-o regiune unde concentraţia este mai mică, Difuziunea pasivă nu este gradientul de concentraţie stabilit între două medicament implică participarea unui transportor, nu este saturabilă și arecompartimente specificitate separate de o membrană. Cu alte cuvinte, agentul R , ININ , structurală redusă, Majoritatea în organism se deplasează dintr-o regiune unde concentraţia este ridicată Bj Difuziune facilitată medicamentelor pătrund terapeutic

prinMedi acest mecanism. Substanţele hidrosolubile străbat într-o membranele regiune unde concentrația este mai mică. Difuziunea pasivă nu gi zi celulare liposolubile camentprin pori îi sau G canale apoase, în timp ce substanțeleimplică participarea unui transportor, nu este saturabilă şi are specificitate si ji Traiisportor-pentru traversează uşor majoritatea roembranelor biologice datorităstructurală solubilităţiiredusă, Majoritatea medicamentelor pătrund în organism a medicament lorîn bistratul lipidic membranar (Figura 1.6A). prin acesi mecanism. Substanțele hidrosolubile străbat membranele

celulare prin 2. Difuziune facilitată: Alţi agenţi pătrund în celule sub acțiunea unor pori sau canale apoase, în timp ce substanțele liposolubile

7

,

traverseazăcareuşor majoritatea membranelor biologice datorită solubilităţii proteine transmembranare specializate cu rol de transportori, jor în bistratul facilitează trecerea moleculelor mari. Aceste proteine transportoare suferă lipidic membranar (Figura 1.64). modificări conformaţionale care permit pătrunderea medicamentelor Difuziune saufacilitată: Alţi agenţi pătrund în celule sub acţiunea unor moleculelor endogene în interiorul celulelor şi asigură deplasarea din proteineior transmembranare specializate cu rol de transportori, care Transport zone unde acestea au activ concentrație ridicată în zone unde facilitează concentrația trecerea moleculelor rnari. Aceste proteine transportoare suferă lor este mai mică. Procesul este numit difuziune facilitată. modificări Nu necesită conformaţionale care permit pătrunderea medicamentelor sau DC. energie, este saturabil şi poate fi inhibat de compuși caremoleculelor acţionează endogene în interiorul celulelor şi asigură deplasarea lor din

&

ransporior

psnţş'ă)

e

z

o

medicameni

3. :

ATP = adenozin trifosfat; ADP = adenoazin difosfat.

.

mod

de absorbție

proteine o LD)

|transportoare 9

o

[Dj trifosfatului pi adenozin (Figura 1.6C). Acesta permitemembrana deplasareacelulară. Câteva medicamente similare cu metaboliți naturali Endocitoză (ATP) Medicament medicamentelor împatriva unui gradient de concentrație, dintr-o regiune sunt transportate activ transmembranar de aceste proteine transportoare voluminos în care concentrația medicamentoasă este scăzută către o specifice. zonă în care Transportul activ dependent de energie depinde de hidroliza â concentrația este mai mare. Activitatea transportorului adenozin are cinetică _trifosfatului (ATP) (Figura 1.60). Acesta permite deplasarea saturabilă, la fel cu reacțiile catalizate de enzime ating viteza medicamentelor maximă când împotriva unui gradient de concentraţie, dintr-o regiune concentrația substratului este ridicată și toate situsurile active însunt careocupate concentraţia medicamentoasă este scăzută către o zonă în care de substrat.! Sisternele de transport activ sunt selective şi multe dintre ele este mai mare. Activitatea transportorului are cinetică concentrația pot fi inhibate competitiv de alte substanțe transportate concomitent. saturabilă, la fel cum reacţiile catalizate de enzime ating viteza maximă când 4

medicamente care îraversează membrane celulare,

.

sunt transportate activ transmembranar de aceste proteine Transport transportaareactiv: Acest mod de absorbţie a medicamentelor depinde specifice, Transportul activ dependent de energie depinde de de asemenea hidroliza de proteine transportoare specifice care traversează

Îî

Figura 1.6

activ: Acest

asemenea Transporior de medicameni

5 Şâgă?âîm

Reprezentare schematică a unor

,

lor este mai mică. Procesul este numit difuziune facilitată. Nu necesită a medicamentelor depinde este saturabil şi poate fi inhibat de compuși care aciionează specifice careenergie, traversează competitiv pentru interacţiunea cu transportorul (Figura 1.6B). pentru celulară, Câteva medicamente similare cu metaboliți naturali membrana

Transport

de „ Endocitoză

.

competitiv pentru interacțiunea cu transportorul (Figura 1.6B), zone unde acestea au concentraţie ridicată în zone unde concentraţia

Endocitoză şi exocitoză: Aceste mecanisme asigură concentraţia transportul substratului este ridicată și toate situsurile active sunt ocupate de substrat.! Sisternele de transport activ sunt selective și muite dintre ele transmembranaralmedicamentelorcu dimensiunifoarte mari. Endocitoza pot fi inhibate competitiv de alte substanţe transportate concomitent. "Penitru o disciuția despre dinatica enzimatică; vezi Capitolul 5 Figura 1.6 llustrată: din Biochimie

Reprezentare schematică a unor medicamente care traversează membrane celulare. ATP = adenozin trifosfat; ADP = adenozin difosfat.

Endocitoză şi exocitoză: Aceste mecanisme asigură transportul transmembranaral medicamentelor cu dimensiuni foarte mari. Endocitoza

IPentru o discuţie despre cinetica enzirnatică: vezi Capitolul 5 din Biochimie ilustrată.

soe

ulare,

Esi m Da

pr norepinefri

:

ultei

Membrană ipidică

Membrană îipidică

tori care influențează absorbția

norepinefii i intracelulare

i tin exocitoză.

1,

pH-ului

agenţilor terapeuti

asupra ci

absorbtiei

se

Efectul

pH-ului

asu şzm

HA_

tori care influenţează absorbția Efectul

care

Fic Ură 1.6D), Exocitoza este inve andocitoz elule pentru secreţia multor Siibféîââ“âţ&î printr-un ormare a unor VQ?%&”U%Q Vă“tamma B12 traversează

A

aicamentelor: siabi sau ca

Majoritatea baze siabe, Î

Î

: Majoritatea

me

siabe.

ca ac

comportă

â%f»%îă&%ă%ă

HA

eliberează

Comusartmant

Hehiolarn a

insă formapr rotonată a ric, iar pierde

Caengartime ehidian

elibera un H* „Insă forma p protonată a ă ei i ierde nui formareau inei baze neutre (B): BH ze BrHt fledicamentele traversează membranele mai ușor dacă nu au sarcină electrică (Figura 1.7). Ca urmare, în cazul unui acid slab, forma protonată HA poate traversa membranele, pe când forma A” nu le poate străbate. În ul i baze slabe, forma neutră B se poate deplasa transmembranar, însă pentru forma protonată, BH', deplasarea nu este posibilă. Ca

urmare, concentraţia propriu-zisă a formei permeabile pentru un anumit medicament aflat ia locul de absorbţie este determinată de concentrațiile relative ale formelor încărcată şi neutră. Raportul concentraţiilor pentru cele două forme depir nde la rândul lui de valoarea pH-ului la locul absorbție şi de tăria acidului slab (sau bazei slabe), care este reprezentantă prin constanta de ionizare, pk, (Figura 1.8). [Notă: Parametrul pk, este o măsură

fortei de interacţiune între un compus şi un proton. Cu cât valoarea i pentru un anumit rnedicament este mai mică, cu atât medicamentul respectiv este miai acid. În mod invers, cu cât valoarea pk, este mai mare, cu atât agentul res pectiv este mai bazic.] Echilibrul de distribuţie este atins

iicammentele traversează membranele rmai uşor dacă nu au sarcină Rază slabă electrică (Figura 1.7). Ca urmare, în cazul unui acid slah, forma protonată Membrană HA poate îrawew… membranele, pe când forma A' nu le poate străbate, În Himidică l unei baze slabe, forma neutră B se poate deplasa transmembranar, însă pentru forma protonată, BH”, deplasarea nu este posibilă, Ca urmare, concentraţia propriu-zisă a formei permeabile pentru un anurnit medicament aflat la locul de absorbţie este determinată de concentrațiile relative ale formelor încărcată şi neutră, Raportul concentraţiilor pentru sn” cele două forme depinde +la ram“%… lui irea pti-ului la locul absorbție şi de tăria acidului slab (sau bazei slabe), ccare este reprezentantă prin constanta de ionizare, Da pK, (Figura 1.8). ÎNotă: îParametrul pK, este o răsură a forţei de interacţiune între un compus și un proton, Cu cât valoarea pK, pentru un anumit medicament este mai mică, cu atât medicamentul Tomoartiraent Compartiment respectiv estemai \adş În mod invers, cu cât valoarea pK, este mai mare, ihidian chilian u atât agentul rresi este mai bazicl Echilibrul de distribuție este atins

A

Figura 1.7 A. Difuziunea forrnei neionizai a unui acid siab printr-o membrană lipidică. B. Difuziunea formei neionizate a unei baze slabe printr-o membrană lipi este mai mnic Când pti-ul

decât p predomină formale protonate HA şi BH”. ,

Cândpii-ul este mai inic decât pKa, predomină formele protonate BA şi BH'.

-

7

Ă

it

|

Când pH= pKa,

|

[Bl = [8]

|

/

predomină formele denrotenate A- și 8,

, .

|

fomostiment M clori

Compartirant Hr a

Figura 1.7 A, Difuziunea formei neionizate a unui acid siab printr-o mermbrană lipidică, B. Difuziunea formei neionizate a unei naz& slabe printr-o membrană lipicică.

Când pri-ulaste mai mare dedit pi., Dregdormina formale desrbtonste A 3, ,

Când pH = pit,,

A și

l

Marnabrara Hpidică

,//

TAI =1A-l și

4

ra 1.8 bu ia unui medicament între formele

//Î&

Când pH-ul aste mai mare decât ph,

piine

Bazasiată

BH' z B+H*

a

pă

3

sale ionizată şi neionizată depinde de pH- -ul din mediu şi de valoarea pap

amentul respectiv. Pentru exemplificare, medi camentului din acest exempiu i-a fost atribuită valoarea pKa de 6,5.

4

5

&

7

s

o

Ț. Farmacocit când forma permeabilă a madicamentului atinge concentrații eg N toate compartimentele lichidiene ale organismului, ÎNotă: Medicarmen L liposolubile traversează uşor merabranele şi adeseori viteza pătrunderii în țesuturi este determinată de nivelul fluxului sanguin.] când forma permeabilă

1, Farmacocinetică

a medicamentului atinge concentraţii egale în toate compartimentele lichidiene ale organismului. (Notă: Medicamentele 2. Nivelul fluxului sanguin la locul absorbţiei: Deoarece fiuxul sanguiii liposolubile traversează uşor membranele şi adeseori viteza pătrunderii în intestinal este mult mai mare decât fluxul Î sanguin gastric, absorbţia este de nivelul fluxului sanguin.] intestinală este favorizată comparativ cu cea gastrică, țesuturi [Not ările determinată de şoc se asociază cu scăderea marcată a fluxului sanguin2. cutanat, Nivelul astfel fluxului sanguin la locul absorbtiei: Deoarece fiuxul sanguin încât absorbția după administrare SC este mult redusă.] intestinal este rnult mai mare decât fluxul sanguin gastric, absorbţia

favorizată comparativ cu cea gastrică. |Notă: Stările de 3, Suprafaţa totală disponibilă pentru absorbţie: Datorităintestinală marginii este în șoc se asociază cu scăderea marcată a fluxului sanguin cutanat, astfel perie care conţine microvili, intestinul are o suprafață de circa 1000 ori încât absorbția după administrare SC este mult redusă.) mai mare decât cea a stomacului, astfel încât absorbția intestinală a medicamentelor este rnai eficientă. 3. Suprafata totală disponibilă pentru absorbţie: Datorită marginii în

4, Timpul

de contact

la nivelul

suprafeţei

perie Dacă care conţine microvili, intestinul are o suprafaţă de circa 1000 ori de absorbție: un

mai mare decât cea a stomacului, astfel încât absorbţia intestinală a medicament străbate tractul Gl foarte repede, cum se întâmplă în caz medicamentelor este mai eficientă. de diaree, absorbţia este mai mică. Totodată, orice factor care întârzie transportul medicamentului din stomac în intestin 4. scade Timpulrata de de contact la nivelul suprafeței de absorbţie: Dacă un absorbţie. [Notă: Stimularea parasimpatică creşte viteza medicament de golire a străbate tractul Gl foarte repede, cum se întâmplă în caz stormacului, în timp ce stimularea simpatică (activată, de deexemplu, diaree, de absorbţia este mai mică. Totodată, orice factor care întârzie efort fizic sau emoţii puternice) şi medicamentele anticolinergice transportul(ex. medicamentului din stomac în intestin scade rata de dicilomină) întârzie evacuarea gastrică. În plus, prezenţa absorbţie. alimentelor [Notă: Stimularea parasimpatică creşte viteza de golire a în stomac diluează medicamentul și încetineşte golirea stomacului. stomacului, Caîn timp ce stimularea sirnpatică (activată, de exemplu, de urmare, absorbția medicamentelor administrate odată cuefortalimentele fizic sau emoţii puternice) şi medicamentele anticolinergice (ex. este în general mai lentă.] dicilomină) întârzie evacuarea gastrică. În plus, prezenţa alimentelor

Z

Medicam&nţ iéxtraceîuiar}

,

î

în stomac diluează medicamentul şi încetinește golirea stomacului. Ca 5. Nivelul de expresie al glicoproteinei-P: Glicoproteina-P este o proteină urmare, absorbţia medicamentelor administrate odată cu alimentele transmembranară responsabilă pentru transportul multor molecule, este 1.9). în general inclusiv medicamente, prin membranele celulare (Figura Este mai lentă.] exprimată în tot corpul şi funcțiile sale includ: 5, Biivelul de expresie al glicoproteinei-P: Glicoproteina-P este o proteină transmembranară responsabilă pentru transportul multor molecule, La nivel hepatic: transferui medicarnentelor în bilă pentru eliminare inclusiv medicamente, prin membranele celulare (Figura 1.9). Este La nivel renal: pomparea medicamentelor în urină pentru excreție exprimată în tot corpul şi funcţiile sale includ: La nivel placentar: transportul agenților terapeutici înapoi în sângele e e

ATP

„

Medicament

iintracelular)

matern, reducând astfel expunerea fetală la medicamente La nivel hepatic: transferul medicamentelor în bilă pentru eliminare La nivel întestinal: transportul medicamentelor în lumenul La intestinal nivel! renal:și pomparea medicamentelor în urină pentru excreţie reducerea absorbției acestora în sânge La nivel placentar: transportul agenţilor terapeutici înapoi în sângele La nivelul capilarelor cerebrale: pomparea medicamentelor înapoi în matern, reducând astfel expunerea fetală la medicamente torentul circulator, limitând accesul acestora la nivelui creierului e ia nivel intestinal: transportul medicamentelor în lumenul intestinal și

absorbției acestora în sânge Ca urmare, glicoproteina-P reduce absorbţia medicamentelor reducerea în țesuturile + medicarnente La nivelul capilarelor cerebrale: pomparea medicamentelor înapoi în undeeste bine exprimată. Pe lângă rolul de a transporta multe torentul circulator, limitând accesul acestora la nivelul creierului în afara celulelor, este asociată şi cu rezistența polimedicamentoasă (polichimorezistență) (vezi p. 485). C. Biodisponibilitate

Figura 1.9

Cele șase segmente transmembranare ale glicoproteinei-P formează un canal central prin care medicamentele sunt pompate activ (cu consum de ATP) din celulă,

intracelular)

Ca urmare, glicoproteina-P reduce absorbţia medicamentelor în țesuturile unde este bine exprimată. Pe lângă rolul de a transporta multe medicamente

în afara

celulelor,

este

asociată

și cu

rezistenţa

polimedicamentoasă

(polichimorezistenţă) (vezi p. 485). Biodisponibilitatea reprezintă fracțiunea din medicamentul administrat care ajunge în circulaţia sistemică. De exemplu, dacă se administrează 100 C. Biodisponibilitate mg medicament pe cale orală, iar o cantitate de 70 mg este absorbită în formă nemodificată, biodisponibilitatea este de 0,7 sau Biodisponibilitatea 70%. Determinarea reprezintă fracțiunea din medicamentul administrat Figura este 1.9 importantă pentru calcularea dozelor care trebuie biodisponibilității care ajunge în circulaţia sistemică. De exemplu, dacă se administrează 100 administrate Cele pe șase alte segmente căi decâttransmembranare cea intravenoasă. Biodisponibilitatea mg medicament este pe cale orală, iar o cantitate de 70 mg este absorbită în ale glicoproteinei-P formează un canal influenţată atât de calea de administrare, cât şi de proprietățile şi fizice biodisponibilitatea este de 0,7 sau 70%. Determinarea formă chimice nemodificată, central prin care medicamentele sunt ale agentului pompate utilizat. activ (cu consum de ATP) ! biodisponibilităţii este importantă pentru calcularea dozelor care trebuie

din celulă. 1. Determinarea

căi decât cea intravenoasă. Biodisponibilitatea este influenţată atât de calea de administrare, cât şi de proprietăţile chimice şi fizice comparând nivelurile plasmatice ale unui agent terapeutic după admiale agentului utilizat. i nistrare pe o anumită cale (ex. orală) cu nivelurile plasmatice obţinute

biodisponibilităţii:

administrate pe alte Biodisponibilitatea se determină

1. Determinarea

biodisponibilităţii:

Biodisponibilitatea

se

determină

comparând nivelurile plasmatice ale unui agent terapeutic după administrare pe o anumită cale (ex. orală) cu nivelurile plasmatice obținute

agent

terapeutic în forma

nativ

Solubilitatea medicamentului:

Medicamentele foarte hidrofile au

absorbţie redusă din cauza incapacității lor de atraversa membranele celulare (care au conţinut crescut de lipide). În mod paradoxal, medicamentele foarte hidrofobe sunt de asemenea siab absorbite, deoarece sunt tota! insolubile în fluidele apoase ale corpului şi ca urmare nu au acces la suprafața celulelor. Pentru a se absorbi ușor, un medicament trebuie să fie predominant hidrofob, dar totodată să deţină un anumit grad de solubilitate în soluții apoase. Acesta este unul din motivele pentru care multe medicamente au comportament himic de acizi slabi sau baze slabe. €. instabilitatea chimică: Unele medicamente, cum este penicilina G, sunt instabile la pti-ul conţinutului gastric, Altele, cum este insulina, sunt distruse în tractul Gl sub acțiunea proteazelor. d. Caracteristicile preparatului folosit: Absorbţia poate fi influențată de factori care nu au tegătură cu proprietăţile chimice ale medicamentului. De exemplu, dimensiunile particulelor, tipul d sare folosit, polimorfismul cristalelor, proprietăţile învelișului enteric şi prezența excipientilor (cum sunt agenţii de legare, agenții de dispersie) pot influența uşurinţa dizolvării și deci viteza absorbției

D. Bioechivalență Două preparate medicamentoase sunt bioechivalente dacă au biodisponibilități comparabile iar duratele până la atingerea concentraţiilor sanguine maxime sunt similare.

a.

Efectul de prim pasaj hepatic: Când un medicament este absorbit din tractul Gl, acesta pătrunde inițial în circulaţia portală înainte de Momentul a ajunge în circulația sisternică (rigura 1.11). Dacă medicamentul adinipistrarii este metabolizat rapid în ficat sau în peretele intestinal în cursul inedicamentului acestui prim pasaj, cantitatea de agent terapeutic în forma nativă care ajunge în circulația sisternică scade. [Notă: Metabolizarea la nivel Figura 1.10 intestinal sau hepatic în cursul primului pasaj limitează eficacitatea Determinarea biodisponibilităţii unui medicameni. multor medicamente administrate oral, De exemplu, peste 90% din AUC = arianitroglicerină de sub curbă. este epurată după un singur pasaj hepatic, ceea ce reprezintă principalui motiv pentru care acest agent este adrainistrat pe cale sublinguală.) Medicamentele vulnerabile la efectul de prir pasaj hepatic ar trebui administrate în cantităţi suficiente pentru atingerea concentrațiilor țintă ale formei active, b. Solubilitatea pa Eee e giemedicamentului:

Medicamentele foarte hidrofile au

Admini Medicamentele absorbție redusă din cauza incapacității lor de a traversa membranele rare administrate |V pătrund celulare (care au conţinut crescut de lipide). În mod paradoxal, direct în circulaţia foarte hidrofobe sunt de asemenea siab absorbite, sistemică medicamentele şi se distribuie direct în tot corpul, sunt total insolubile în fluidele apoase ale corpului și ca deoarece

Circulaţie

urmare nu au acces la suprafața celulelor. Pentru a se absorbi ușor, un medicament trebuie să fie predominant hidrofob, dar totodată să deţină un anumit grad de solubilitate în soluții apoase. Acesta este unul din motivele pentru care multe medicamente au comportament chimic de acizi slabi sau baze slabe.

-

-: F — - . d % _

D. Bioechivalență Figura 1,11 Două de prim preparate medicamentoase Efectul pasaj hepatic

sunt bioechivalente dacă au unele rnedicamente comparabile adminis biodisponibilități iar duratele până la atingerea concentraţiilor oral.sanguine |V = intravenos. rmaxime sunt similare.

î

:

îadşîşâîîaava Medicamerit Dr a AT HEE înjectabilă) Dral L —— a AUC (administrare orală) m

.

Vementu adm r m m uu

Figura 1.16 Determinarea biodispoanibilității unui medicament, AUC = aria de sub curbă.

Acmioasrare

Medicamentele administrate IV pătrund direct în dircutația sisternică și se distribuie direct în tot corpul,

Circulatie por \a\

, ă; \ă î

trare orală

n e

Administrarea orală repetată a unui medicament produce oscilaţii ale concentrației plasmatice, care sunt influențate atât de rata absorbției cât și de rata eliminării,

9 I

1, Farmacocinetică

deosebire de injectarea IV, absorbţia medicamentelor adrhi

| DOZĂ FIXĂ REPETATĂ

(când efectele trebuie obținute rapid), după care se măsoară concentrația se administrează astfel agentului terapeutic. Ulterior, dacă valoarea măsurată nu este în intervalul încât să fie menţinută o concentrație de echilibru aflată în intervalul dorit, doza şi frecvenţa de administrare se modifică corespunzător, terapeutic. Parametrii importanţi pentru realizarea unei anumite Al 20 30 40 56 0070 concentrații 1. Menţinerea dozei: În general, medicamentele se administrează astfel 7 /sunt rataTimpadministrării (ore) A şi rata eliminării medicamentului, întervalul de7 atingere a concentrației de echilibru este încât egal săcu fie4-5 menţinută o concentraţie de echilioru aflată în intervalul perioade de înjummătățire, Doza care trebuie administrată poate fiParametrii importanţi pentru realizarea unei anumite terapeutic. DOZĂ UNICĂ determinată cunoscând concentrația plasmatică (C„) țintă,concentrații clearanceul sunt rata administrării şi rata eliminării medicamentului. Administrarea orală a unei doze unice (CL) medicamentului circulația sistemică și fracţiunea intervalul (F) absorbită de medicament din realizează o singură de atingere a concentraţiei de echilibru este egal cu 4-5 valoare maximă a concentrației pias(biodisponibilitatea): perioade de înjumătățire, Doza care trebuie administrată poate. fi Menţinerea

dozei: În general, medicamentele

7

i

matice, urmată de scăderea continuă a nivelului de agant terapeutic.

[

E

Figura 1.26 Concentraţiile plasmatice pentru un medicament administrat oral repetat. 2. Dozaîn mod de încărcare: Uneori, în practică

,

determinată cunoscând concentraţia plasmatică (C,) ţintă, clearanceul ] (CL) medicamentului din circulația sistemică şi fracțiunea (F) absorbită (biodisponibilitatea):

Doză

(Cai intă Co

|

Concentrația plasmatică

LToncontratiție plasmati I de med cament

atingerea cu întârziere a concentrației plasmatice dorite sste inacceptabilă, În aceste situații se poate injecta o „doză de încărcare” pentru atingerea rapidă a nivelului plasmatic țintă, după care administrarea este continuată în perfuzie Doza deastfel încărcare: Uneori, în practică atingerea cu întârziere a încât concentrația de echilibru să fie menţinută (doză de întreţinere, Figura plasmatice dorite este inacceptabilă. În aceste situaţii se concentraţiei 1.27).În general, doza de încărcare poate fi calculată folosindpoate formula: injecta o „doză de încărcare” pentru atingerea rapidă a nivelului plasmatic ţintă, după care administrarea este continuată în perfuzie astfel Doză de încărcare = (Vq) (concentrație plasmatică de echilibru încâtdorită)/F concentrația de echilibru să fie menţinută (doză de întreţinere, Figura 1.27). În generai, doza de încărcare poate fi calculată folosind formula: În cazul unei perfuzii IV, biodisponibilitatea este 100% şi ecuaţia devine:

E îra Din eliminare

m

ințierea tratamentului

Figura 1.27 Acumularea unui medicament administrat oral fără doză de încărcare,

şi cu o singură doză de încărcare ia momentul t=0,

de medicament

Dozădorită) de încărcare = (Va) (concentraţie plasmatică de echilibru dorită)/F Doză de încărcare = (Vg) (concentrație plasmatică de echilibru În cazul unei Doza de încărcare poate fi introdusă într-o singură administrare sau perfuzii IV, biodisponibilitatea este 100% și ecuaţia devine: prin administrări multiple, încărcarea se utilizează când timpul de Doză de încărcare = (Vq) (concentraţie plasmatică de echilibru darită) înjumătățire al medicamentului este relativ lung, iar efectul terapeutic este necesar imediat (ex. administrarea de fidocaină pentru Doza aritmil), de încărcare poate fi introdusă într-o singură administrare sau Dezavantajele folosirii dozelor de încărcare includ creşterea riscului prin administrări multiple. Încărcarea se utilizează când timpul de de foxicitate medicamentoasă și perioada mai mare necesară pentru al medicamentului este relativ lung, iar efectul terapeutic înjumătățire prin eliminare. de medicarnent în cazul atingerii este scăderea fs concentraţiei unor necesar niveluri imediat (ex. administrarea de jidocaină pentru aritmii). plasmatice excesive, Falosirea dozelor de încărcare are utilitate maxirmă Dezavantajele folosirii dozelor de încârcare includ creşterea riscului iniţierea tratamentului în cazul medicamentelor care sunt eliminate din organism de relativ lent. În medicamentoasă și perioada mai mare necesară pentru toxicitate cazui acestor agenți terapeutici, cantitatea necesară pentruscăderea mmţimrea concentraţiei de medicament în cazul atingerii unor niveluri Figura 1.27 concentrațiilor ţintă este relativ mică, însă fără o doză plasmatice iniţială mare,excesive, Folosirea dozelor de încărcare are utilitate maximă Acumularea unui medicament trebuie să treacă mult timp până când cantitatea de medicarnent din în cazul medicamentelor care sunt eliminate din organism relativ ient. În administrat oral fără doză de încărcare, organism atinge valoarea echilibru. acestor agenţi terapeutici, cantitatea necesară pentru menţinerea și cu o singură doză de terapeutică încărcare ce corespunde stării decazul ia momentul î=0,

concentrațiilor ţintă este relativ mică. Însă fără o doză iniţială mare, trebuie să treacă mult timp până când cantitatea de medicament din organism atinge valoarea terapeutică ce corespunde stării de echilibru.

nt recc

nt cu ntre ş„“zin:ăew; şi uneori ţ;w: EET

m

UL AnUMTI

f*î'aîf„ MOH tori

i aluunor grupuri de pacienţi, minimizând totodată itoxixicitatea. Monitorizarea dozelor și corelarea acesstora e repre o altă modalitate de individualizare ndice terapeutic mi 2 dozele se tează în mod

folosit pentru a calcula atingerea « i m că debitul cardiac la 2 bine controlat digoxină. Să pr Wu

folosit pentru a calcula s nitrației mplu, să presupunem că debi itul cardi iac la ardiacă nu este bin

e inadecvate

de

iar nivelul dorit [concentrația țint ii clinice)

este

C,, o valoare

mai

ma

'?ÎQ ce cantitate suplimentară de a ar trebui administrată pentru a creşte concentrația plasmatică medicamentului de la C, pânăla C.

nivelul plasmatic este C,, țintă digoxină (determinat prin stsui clica) este « ci o valoare mai mare. Clinicianul trebuie să ştie ce cantitate suplimentară de maedican ar trebui administrată pentru a creşte concentrația plasrnatică a medicamentului de la C. până la GQ.

(Va(Cq) = cantitatea de medicament aflată îniţial în organism (Mq)C) = cantitatea de medicament care trebuie pentru atingerea concentraţiei plasmatice dorite

să fie în organism

(Va) = cantitatea de medicament aflată iniţia! în organism (Va)(C2) = cantitatea de medicament care trebuie pentru atingerea concentraţiei plasmatice dorite

să fie în organism

“î*wema » dintre cele două valori reprezintă rebuie administrată, egalăcu Va(C, - C).

suplimentară

Derenie D dintre cele două valori reprezintă rebuie administrată, egală cu Va(C> — C4).

suplimentară

Figura 1.28 ilustrează evoluția ţ i de rmed după Începerea tratamentului și în cazul mod făcării dozelor,

doza

a

care

doza

care

Figura 1.28 ilustrează evoluţia în timp a concentraţiei de medicarnerii după începerea tratamentului șiîn cazul modificării dozelor,

z= î s

&

=

p

Z &

==. i

3.

je.

&

Perfuzia intravenoasă 7 at

Aratament ora

ă

+

î E. L-

Concentraţiile plasmatice obținute | prin tratament oral fluctuează

! în jurul concentrației de echilibru

! realizate prin îratament intravenos,

_

&

pi Pai CU

= u

= 8 p

3 & & 7

7

Dubiareaa dozei.

Hratamentora |

iii iii

iba ta

Sai

P £

|

realizate prin

,

tratament intravenos.

| Când la achilibru doza este | dublată, înjumătățită, sau administrarea este oprită, | timpul necesar pentru

i etic

i atingerea unei noi stări de echilibru este indepandent î de calea de aammmmw„

, Modflearsa dozei

— mu maîsşâw& dazai

njumătățiraa în, dozei tu Prin aliminare

|

Concantraţiile gaiasmaăîsm obținute prin tratament oral fluctuează

| în jurul concentrației de echilibru

sau administrarea , este -oprită, I | | timpul necesar pentru | atingerea unei noi stări de echilibru este independent | de calea de administrar

Modificarea dozei

i: îi

:

TTT

E i Când la achilibru doza este m a | dublată, înjumătățită, F ră

Ş za a = E 3 E. aZi: =

, s

j

Timp

:

pi

Brin eliminare

Țim

Figura 1,28 Acumularea unui medicament după adrnin stra re susţinută şi var"aţîâăe concentraţie i în cazul modificării dozei, Intervalul de dozare pentru administrarea ora%ă este 50% din tÎz

Figura 1.28 Acumulareaunui medicament după admin str are susținuiă şi variațiile

Intervalul de dozare pentru administrarea oraal ă este 50% dint tip.

concentrație i în cazul modificării dozei,

s

1. Farmacocinetică

ntrebări recapitulative

1. Farmacocinetică

24

Alegeţi UNICUL răspuns corect,

Întrebări recapitulative

Administrarea unei doze unice de 100 mg dintr-un medicament conduce la o concentrație plasmaticăAlegeţi UNICUL Răspuns corecti= răspuns corect.D Va = D/C, unde D = cantitatea â maxirmă de 20 ug/ml. Volumul aparent de distribuție totalade mediramentdinorganismi C =concentrația ' | este (presupunând că distribuția se realizeazăî.] Administrarea plasmatică Astfel,mg Va=100mg/20 | uneia medicamentului. doze unice de 1009 dintr-un rapid, iar eliminarea înainte de măsurarea nivelului medicament ug/mi=100ma 31 conduce / laZL o mgi= concentrație plasmatică [ J Răspuns.corect.=.D..Va.=.D/C,.unde D=. cântitatea A plasmatic maxim este neglijabilă): maximă de 20 ug/ral. Volumul aparent de distribuţie totală de medicamentdinoraanisri şi C= concentraţia este (presupunând că distribuţia se realizează plasmatică a medicamentului. Astfel, Va = 100 mg./20 A. 051 rapid, iar eliminarea înainte de măsurarea nivelului ug/mi:=:100 ma/20 mg/fi=35|. B.1l plasmatic maxim este neglijabilă): 4 C 21 D. 5L E. 108

1.2

Un medicament cu timp de înjumătăţire de 12 ore este administrat în perfuzie IV continuă. Cât durează până când nivelui medicamentului devine 90% din concentraţia de echilibru? 1.2 A., B. C. D. E.

1.3

180re. 24 ore. 30 ore, 40 ore. 90 ore,

Care din următoarele

manevre

conduce

la dublarea

concentrației de echilibru a unui medicament?

A. 05| 8.1 C. 2]. D. 51 Raspuns corect= D. Aproximativ 90 diniconcentrația = E. 10|. de echilibru se'atinge după B3) ol = 33T ţ

aproximativ 40 0re.

Un medicament cu timp de înjumătățire de 12 ore este administrat în perfuzie IV continuă. Cât durează până când nivelul medicamentului devine 90% din concentraţia de echilibru? A. B. C. D. E.

Adăugarea de acid glucuronic la un medicament:

E.

25 ug. Aaspuns corect = 3. Adăugarea de acid g ucuronic 50ug. împledică . fecunioaselea. . mebcamenului de 75ug. câtre receptorii specitici, Acldul dlucuronic aste 100ug. iCareat eee a mediramentul tonuga a 125ug.

Răspuns corect = A. Concentrația de echilibru a unui

medicament. este direct. proporțională. cu. rata -de perfuzie. Creşterea dozei de încărcare asigură mărirea tranzitorie a nivelului de medicament, dar concentrația de echilibru nu se modifică. Dubiarea ratei de perfuzie

şi aconcentrației de medicament conduce la creșterea de patru ora concentrației de echilibru. Triplarea sau cvadruplarea tatei de perfuzie determină cresterea de

trei și respectiv patru ori a concentraţiei de echilibru.

75, ua. Aceasță doză trebuie scăzută din doza standard. Noua. doză care trebuie administrată este - 125ug= 7549 = -50ug.

inune. corect = 8. Adăugarea de acid oicisoriie idrosolun litate crescută. Conjugarea este o reactie împiedică “recunoaşterea medicamentului de De obicei conduce la inactivarea medicarnentului. de faza î hau-născuții au ceficit al erzimelor de câtre receptorii specifici. Acidul glucuronic este 1.5 Adăugarea de acid glucuronic la un medicament: Este un exemplu de reacție de fazăi. conjugare, Citocromul PASO este implicat în reacții de e, iar "medicamentul cohiugat. are Se realizează cu aceeași rată la adulți şi la nou-născuți. A. Îi scade azai, hidrosolubilitatea. . hida olubilitate. crescută. Conjugarea este o reacție Presupune participarea citocromului P450. B. De obicei conduce la inactivarea medicamentului. -de fază Ii. Nou-născutii au. deficit al enzimelor de C. Este un exemplu de reacție de fază |. "conjugare. Chocromul P450 este implicat în reacţii de D. Se realizează cu aceeași rață la adulţi și la nou-născuţi. fază. : | : =

A, Îi scade hidrosolubilitatea. B. C. D.

(12) =

ep

15

A. B. C. D. E.

Răspuns corect= D. Aproximativ 90% din concentratia de echilibru se atinge după (3,3) (tn) =:(3,3) aproximativ 40 ore,

18 ore, 24ore. 30 ore. Raspuris corect — A. Concentrația de echiilibru a unul 40 ore. medicament este direct praporționială du rafa de 90ore.

perfuzie Creșterea dorzei ce încărcare asigură mărirea A. Dublarea ratei de perfuzie. tranzitorie a nivelului de raedicament, darconcertrața B. Menţinerea ratei de perfuzie, dar dublarea dozei 1.3 Care din următoarele manevre conduce la dublarea de echiilibru riu se modifică Dublarea ratei de perfuzie concentrației de echilibru a unui medicament? de încărcare, si a roncentrației de medicament conduce la craşterea C. Dublarea ratei de perfuzie și dubiarea A. Dublarea perfuzie. de patrurateiof dea concentrației de echilibru. Triplarea sau concentrației medicamentului perfuzat. B. Menţinerea ratei ratei de perfuzie, dar dublarea cvadruplarea de perfuzie determină dozei cresterea de D. Triplarea ratei de perfuzie. de încărcare. îret s respedtv patiuori a concentraliei de e hillbmu E, Cvadruplarea ratei de perfuzie. C. Dublarea ratei de perfuzie și dublarea concentraţiei medicamentului perfuzat. 1.4 Un pacient cu insuficienţă cardiacă prezintă toxicitate D. Triplarea ratei de perfuzie. cauzată de digoxină. Doza standard administrată a E. Cvadtuplarea ratei de perfuzie. Răspuns corect =B. V — doză/C = 125 ug/2 ja/l=625 fost 125 ug. Concentraţia serică raportată a fost 2 ng/ C. C = domasupimentară C > Su 2 ml (2 ug/l). Nivelul terapeutic țintă este 0,8 ng/ml. Ce1.4 Un pacient cu insuficienţă cardiacă prezintă toxicitate ug/l= -73 ug. Aceastd doză trebuie scăzută din doza doză ar trebui să primească? cauzată standard. de digoxină. administrată a este MNoua Doza dorză standard care trevule acministrată fost 125125ug. ugConcentrația serică raportată a fost 2 ng/ A. 253 Hg. 7510 - 50u0 mi (2 ug/l). Nivelul terapeutic ţintă este 0,8 ng/ml. Ce B. 50 ug. doză ar trebui să primească? C. 75 ug. D. 100 yg. E. 1253 ug.

—

oNE ,

î.1

E. Presupune participarea citocromului P450.

i. PREZENTARE GENERALĂ -armacodinamica descrie acțiunile unui agent terapeutic asupra organismului şi influența concentraţiilor de medicament asupra magniiudinii răspunsului, iajoritatea medicamentelor îşi exercită efectele, atât benefice cât şi nocive, prin interactiune cu receptori (macromolecule ţintă specializate) prezenţi pe suprafața sau În interiorul celulelor țintă. Complexul medicament-receptor iniți ză modificări ate activităţii biochimice şi/sau moleculare a celulei printrun proces numit transducție a semnalului (Figura 2.1).

Ii. TRANSDUCȚIA SEMNALULUI Medicamentele acționează asemenea unor semnale, iar receptorii se comportă ca detectoare de semnale. Mulţi receptori indică recunoașterea unui ligand atașat prin iniţierea unei serii de reacţii care în final determină un răspuns intracelular specific. [Termenul „ligand” se referă la o moleculă mică ce se tașează la un situs aflat pe un receptor proteic. Ligandui poate fi o moleculă turală sau un medicament.] Moleculele de tip „mesageri secundari” (numite iecule efectoare) sunt componente ale cascadei de evenimente care

armă atașarea ligandului într-un răspuns celular. A.

Complexul medicament-receptor Celulele au diferite tipuri de receptori, iar fiecare dintre aceşiia are specificitate pentru un anumit ligand şi produce un răspuns unic. De exernplu, ia nivel cardiac există receptori membranari care generează răspunsuri în urma legari epinefrinei sau norepinefrinei, precum. și receptori muscarinici pentru acetilcolină. interacțiunile dinamice ale acestor receptori conilbuuie la controlul funcţiilor vitale ale corduiui, Magnitudinea răspunsului este proporţională cu numărul de complexe medicament-receptor:

rarmacodinarnica descrie acţiunile unui agent terapeutic asupra organismului i influența concentrațiilor de medicament asupra magnitudinii răspunsului, ritatea medicamentelor îşi exercită efectele, atât benefice cât şi nocive, Receptorul neocupat nu inuentează interacţiune cu receptori (macromolecule țintă spedializate) prezenţi pe procesele intracelulara. ța sau în interiorul celulelor țintă. Complexul medicament-receptor Ăă modificări ale activităţii biochimice şi/sau moleculare a celulei printrun proces numit transducție a sernnalului (Figura 2.1).

1. TRANSDUCȚIA SEMNALULUI

medicament-receptor — Efect bi iologic

Acest concept este similar cu cel aplicabil în cazul formării de complexe intre enzimă și substrat sau între antigen și anticorp. Interacțiunile acestea au numeroase caracteristici comune, cea mai notabilă fiind probabil specificitatea receptorului pentru un anumit ligand. Însă receptorul nu are numai capacitatea de a recunoaşte ligandul, ci totodată poate transduce legarea acestuia într-un răspuns, prin generarea unei modificări conformaţior aie sau a unui efect biochimic. Majoritatea receptorilor sunt denumiți în funcţie de tipul medicamentului/substanţei cu care interacționează cel mai bine. De exemplu, receptorul pentru nistamină este numit receptor histaminergic. Deşi a rare parte a acestui

a usctesr

“eceptorul cu lgand atasat aste

Ș c mlca sunt modiinate, croa CE conduce la interstt u cu îno ecule calulare, cu aparitia unui r ponshioozic "Medicameni

fomplexul medicament-receptor Celulele au diferite tipuri de raceptori, iar fiecare dintre aceştia are specificitate pentru un anurnit ligand şi produce un răspuns unic. De exernplu, la nivel cardiac există receptori mermbranari care generează răspunsuri în urma legării epinefrinei sau norepinefrinei, precum și receptori muscarinici pentru acetilcolină. interacţiunile dinarice ale acestor receptori contribuie la controlul funcțiilor vitale ale cordului. făspuns Magnitudinea răspunsului este aproporţională cu numărul de complexe medicament-receptor: Medicament + Receptor za Complex medicament-receptor — Ffect biologic Acest concept este similar cu cel aplicabil în cazul formării de complexe

Medicament + Receptor z* Complex

fecentormlneocupatou „rocCetale ntratelulara

activat, Propr atâtile salo Nr

Medicamentele acționează asernenea unor semnale, iar receptorii se comportă Receptorul cu ligand atasat este că detectoare de semnale, saleMulți activat. Proprietatile fizicereceptori indică recunoașterea unui ligand atașat prin iniţierea unei serii de si chimice sunt modificate, ceea reacții care în final determină un răspuns ce conduce la interacțiuni întracelular specific. [Termenul cu „ligand” se referă la o moleculă mică ce se melacule celulare, cu aparitia unul la un biologic, situs aflat pe un receptor proteic. Ligandul poate fi o moleculă raspuns ală sau un medicarnent.] Moleculele de tip„mesageri secundari” (numite “Medicament le efectoare) sunt componente ale cascadei de evenimente care Tormă atașarea ligandului într-un răspuns celular.

A.

î .

Figura între 2.1enzimă și substrat sau între antigen şi anticorp. Interacţiunile Recunoașterea unui medicament acestea au numieroase caracteristici comune, cea mai notabilă fiind de către un receptor declanșează probabil specificitatea receptorului pentru un anumit ligand. Însă un răspuns biologic. receptorul nu are numai

poate transduce

modificări

capacitatea de a recunaaşte ligandul, ci totodată legarea acestuia într-un răspuns, prin generarea unei

conformaționale

sau' a unui

efect

biochimic.

Majoritatea

receptorilor sunt denumiti în funcție de tipul medicamentului/substanței cu care interacționează cel mai bine. De exemplu, receptorul pentru histamină este nurnit receptor histaminergic. Deşi o mare parte a acestui

Bspurs U-

Figura 2.1 Recunoașterea unui medicament de către un receptor declansează u răspuns biologic,

a:

capit abmde&" 26

2. interacțiuni medicament - receptor și farmacodinamică

prin interacți

acidul gastric În exces, &dumm

astfel pirozis 3 …,mm…

important de avut în vedere că nu toţi agenţii terapeuticiîși exercită ef

B.

Stările receptorilor

C.

Principalele farnilii de receptori

prin interacțiuni cu receptori. De exemplu, antiacidele neutraiizează ch Conform teoriei clasice aîa»ş area unui ligand determină trecerea acidul re gastric în exces, reducând astfel pirozisul (durerii dintr-o stare inactivă (R) într-o stare activată (P”). Ulterior, Stările receptorilor interacţionează cu molecule efectoare intermediare 5.şi mwducs un efe biologic. Acest model s mpi şi întuitiv este utilizatî e din acest clasice, atașarea unui ligand determină trecerea receptorilor Coniform teoriei capitol. Informaţii recente sugerează că receptorii A: dintr-o l puțin stare două inactivă (R) într-o stare activată (R*). Ulterior, receptorul activat stări, o stare inactivă (R)și o stare activă (R”) ibru re interacționează cu molecule efectoare intermediare și produce un efect reversibil. În absenţa unui agonist, R* reprezintă în mo biologic. Acest model simplu și intuitiv este utilizat în ilustrațiile din acest din populația totală de receptori (şa z—?fh libru este favorizată s capitol. informaţii recente sugerează că receptorii există în cel puțin două Medicamentele stabilizează receptorii într-o anumită stare stări, xîu'm%"wn o stare inactivă (A) şi o stare activă (R*) care se află în echilibru reciproc Unii agenţi terapeutici deplasează punctul de echilibru de reversibil, ia forma ÎnR câtre absenţa unui agonist, R* reprezintă în mod tipic o mică fracțiune forma R”, acţionând la fel ca un ligand enduqm De exernpiu, dinmedicamentele populaţia totală de receptori (ia echilibru este favorizată starea inactivă), eacţionează ca agoniști se leagă de receptoriînstare activăşi Medicamentele astfel deplasează stabilizează receptorii într-o anumită stare conformațională. rapid echilibrul de la R către R*. Alte medicamente induc modificări Unii agenţidiferite terapeutici deplasează punctul de echilibru de la forma R către de cele produse sub acţiunea liganzilor endogeni. Sub influența forma R*, acestora acţionând la fel ca un ligand endogen. De exempiu, medicamentele receptorii au funcţionalitate redusă sau devin nefuncţionali. ce acţionează ca agoniști se leagă de receptori în stare activă şi astfel deplasează rapid echilibrul de la R către R&. Alte medicamente induc modificări diferite de cele produse sub acţiunea liganzilor endogeni. Sub influenţa acestora Din punct de vedere farmacoalogic, este considerată receptor asteau orice receptorii funcţionalitate redusă sau devin neftuncționali. roleculă biologică la care un medicament se leagă și produce un răspuns C. Principalele familii de receptori răsurabil. Ca urmare, enzimele, acizii nudleici şi proteinele structurale

pot fi considerate receptori farmacologici. nnga cea maiDin bogată sursăvedere farmacologic, este considerată receptor este orice punct de de receptori farmmacologici exploatabili terapeutic este moleculă reprezentată de biologică la care un medicament se leagă și produce un răspuns proteinele responsabile pentru transducţia semmnalelor măsurabil. extracelulareCa înurmare, enzimele, acizii nucleici și proteinele structurale răspunsuri intracelulare, Aceşti receptori sunt împărțiţi în poi patrufi farnilii: 1) considerate receptori farmacologici. Însă cea mai bogată sursă canale ionice cu poartă reglată de ligand, 2) receptori cuplați cu proteine G, de receptori farmacologici exploatabili terapeutic este reprezentată de 3) receptori cuplaţi cu enzime şi 4) receptori intraceiulari (Figura 2.2). Tipul proteinele responsabile pentru transducţia semnalelor extracelulare în răspunsuri intracelulare. Aceşti receptori sunt împărţiţi în patru familii: 1) canale ionice cu poartă reglată de ligand, 2) receptori cuplați cu proteine G, Receptori cuniați Receptori cuplați Recaptori 3) receptori cuplați cu enzime şi 4) receptori intraceiulari (Figura 2.2). Tipul cu proteine & E cu enzime intracelulari Exemplur î Exemplu: Exemplu:

Canale ionice cu poartă regiată de ligand Exemplu: Receptori colinergici nicotinici

Raceptori adrenergiri a şi B

Receptori insulinici

Î

Canale ionice cu poartă regiată de ligand Exemplu;

Receptori steroidieni

Receptori cunlaţi cu proteine G Exempiu:

Receptori colinergici nicotinici

Receptori adrenergici a şi

i ani

|

ionice intracelulare

> D

5

a

m

3

ERR

D

3

o ee >

s QG

a

[

.= oEA =

D

receptorilor, care la rândul el este determinată

înterval scurt de timp conduce la scăderea răspunsului celular,

EE

agonist (ex. epinefrină) într-un

s

al receptorului (ex. norepinefrină

la scăderea răspunsului celular, şi de profilul farmacocinetic al medicamentului (rată de absorbție, distribuție, Magnitudinea efectului farmacologic al unui medicament creşte odată cu metabolizare și eliminare). concentrația acestuia. Răspunsul este un efect gradat, deci este continuu A. Relaţii îndoză-răspuns gradate şi progresiv. Reprezentarea grafică a magnitudinii răspunsului funcţie de doză produce o reprezentare numită curba gradată Magnitudinea a relației doză-efectului farmacologic al unui medicament crește odată cu răspuns, a cărei formă generală este ilustrată în Figura 2,7A,concentraţia Curba poateacestuia, fi Răspunsul este un efect gradat, deci este continuu descrisă ca hiperbolă ractangulară şi este întâlnită frecvent șiîn progresiv. biologie, fiind Reprezentarea grafică a magnitudinii răspunsului în funcție aplicabilă la diverse evenimente biologice precum ataşarea unui produce ligand, de doză o reprezentare numită curba gradată a relaţiei doză-

activitatea enzirnatică şi răspunsurile la agenţi farmacologici, Porninda cărei de la formă generală este ilustrată în Figura 2.7A. Curba poate fi răspuns, aspectul curbelor gradate doză-răspuns pot fi determinate desciisă dou proprietâți ca hiperbolă rectangulară şi este întâlnită frecvent în biologie, fiind importante ale medicamentelor: potența și eficacitatea, aplicabilă la diverse evenimente biologice precum atașarea unui ligand, activitatea enzimatică şi răspunsurile la agenţi farmacologici. Pornind de la 1. Potenţa: Prima proprietate este potenţa, o măsură a cantității de aspectul curbelor gradate doză-răspuns pot fi determinate două proprietăți medicament necesară pentru a produce un efect cu o magnitudine dată, importante ale medicamentelor: potenţa şi eficacitatea. Pentru determinarea potenței se foloseşte concentrația de medicarnent

După o perioadă de repaus, administrarea medicamentului produce un răspuns cu magnitudine normală,

Figura 2.6 Desensibilizarea receptorilor.

care generează un efect egal cu 50% din efectul maxim şi1.carePotenţa: se notează Prima

proprietate este potența, o măsură a cantităţii de ECsp. În Figura 2.7 sunt indicate valorile ECs pentru medicamentele medicament A necesară pentru a produce un efect cu o magnitudine dată. | şi B. Da Medicamentul A este potent decât medicamentul Pentru B, deoarece a emaiiai determinarea potenţei se folosește concentraţia de medicament o cantitate mai aa mică de medicament A este necesară în care comparație ea generează un efect egal cu 50% din efectul maxim și care se notează dea repaus, PE De Ca ii . . cu medicamentulDupă B o perioadă adrainistrarea :pentru medica: obţine 50% din efectul ECsomaxim. . În Figura i 2 . 7 sun î indicate indicat valorile ECso pentru i medicamente ! e A urmare, tipul |de mentului agent produce terapeutic este un indicator al şipotfenței. De un răspuns B. Medicamentul A este mai potent decât medicamentul B, deoarece exemplu, candesartan şi irbesartan sunt blocanţi ai receptorilor pentru mai mică de medicament A este necesară în comparaţie |. cui magnitudine normală. o cantitate angiotensină care se folosesc în manoterapie sau în combinaţie cu cu medicamentul B pentru a obţine 50% din efectul maxim. Ca alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii. urmare, Candesartan țipul de agenti terapeutic este un indicator al potenţei. De este Figura mai potent pentru 2.6 decât irbesartan, deoarece intervalul de dozare exemplu, candesartan şi irbesartan sunt blocanţi ai receptorilor pentru candesartan este 4-32 receptorilor. mg, iar pentru irbesartan este 75-300 angiotensină mg. În Figura care se folosesc în monoterapie sau în combinaţie cu Desensibilizarea 27, candesartan ar fi medicamentul A şi irbesartan medicamentul B. alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii. Candesartan Adeseori se folosesc reprezentări semilogaritmice, deoarece este intervalul mai poteni decât irbesartan, deoarece intervalul de dozare pentru

8

î

ECe Potenţa medicamentalor poate fi Emmmm%ă

j

folosind ECsoi cu cât ECso iMedicamenti

|este mai mică, cu atât medicamentul are potenţă mai mare. ECso este concentrația de medicament

'

care produce un răspuns egal cu 50%

|

| din răspunsul maxim.

!

i

Figura 2.7 Efectul dozei asupra magnitudinii răspunsului farmacologic. imaginea A este un grafic liniar. Imaginea B este un grafic semilogaritmic ai aceloraşi date. ECso = doza de medicament care produce 50% din răspunsul maxim,

15

east

sa

L

S

aie

De iogiMedicamenti [:

[s

i Potența medicamentelor poate fi comparată folosind ECso: cu cât ECso

|este mai mică, cu atât medicamentul are potentţă mai mare.

eee

;

Madicament B

țe i i 190 f Medicăment A

Procantaj din efectul main

!

Procentaj din efectul maxi

= care produce un răspuns egal cu 50% ! din răspunsul maxim.

Prâcentaj din efectul masini

Medicărment A

(3

ECso este concentrația de medicament

j

100

"MedicamentA

EA

Proconta) din afectul maxini

candesartan este 4-32 mg, iar pentru irbesartan este 75-300 mg. În Figura 2.7, candesartan ar fi medicamentul! A și irbesartan medicamentul B. Adeseori se folosesc reprezentări semilogaritmice, deoarece intervalul

Figura 2.7

Efectul dozei asupra magnitudinii răspunsului farmacologic. Imaginea A este un grafic liniar. Imaginea B este un grafic semilogaritmic al aceloraşi date. ECso = doza de medicament care produce 59% din răspunsul maxima,

cuprinde E

câteva

ordi

ș

mai ;c)mm& dlecât s , camentul 5, dar a aficacitate sirnila

n Figura 2.78, cur Oeîe*au aspe

î.

ă folosind medicamentului.

vitezar

urma interacți

biologic i îi

complexe m rece oruluic

M“/mx) ) — SAU

€

edicameni

neăica. / man A

2SA

po eficacitate apeutic de a sm;…z;e un ră a depinde de r

relaaj

să mă

Eficacitatea:

pretarea

=ă

ter

UNS

Efect bialogic

,âcsîăf%ă doză-r

EC periu caedicaTRT A

Zoncentraţie

9} Eco rigura Etsă parittu imedica- pent nu potenfei RET A fel e

28 ;J șG%&iăîăâ;iă,

tul concentraţie imedicamentului asupra atașăr rii la receptori 2 Figura 2,8 Relaţia cantitativă Între concentrația de medicament şi gradul de ocupare

actiunii

maselor

la

cinetica interacțiunii între

Presupunând că legarea unei molecule atașarea celorialte molecule și aplicând procentajul (sau fracţiunea) de receptori terapeutic poate fi exprimată matematic

t biologic

procentajul (sau fracțiunea) de receptori ocupațiși concentraţia agentului

e e

jReceptori legaţi]

terapeutic poate fi exprimată matematic folosind următoarea formulă:

ÎD] = concentrația

medicament

ataşat

de

medicament

la receptori,

Da liber, [DR]

= concentraţia

[RJ = concentrația totală

de

a receptorilor

oa cu suma între concentraţia de receptori beri şi concentraţia de ecepiori legaţi) şi Kq= constanta de disaciere la echilibru a medicamentului de receptor. Valoarea Kg poate fi folosită pentru a determina afinitatea unui medicament pentru receptorii specifici, Afinitatea descriao interactiunii (legării) între un ligand și Cepoi are, cu al it interacțiunea este mai opusă în c zu! medicamentelor a căror a este mică. Atataşarea | gandului i la receptor este puternică, iar afinitatea este înaltă, Ecuația (1) definește na unei hiperbole rectangulare (Figura 2.94). Pe măsi ă

eceponer eva

medicament liber crește, raportul între concentraţia -oncentraţia totală a receptorilor se apropie de valoarea tului iareceptori inniţiază evenimente care

un făsbunis în Figura 2.9 : 2.7) nu i este înt

i

i,

si ilitud ine

în final

(Receptor! legați]

unde

de medicament nu influenîé“ ază legea acţiunii maselor, relația între ocupaţi și concentrația agentului folosind următoarea formulă:

|E

: : ustrează diferenţe rate, ECu = - doza

|=

£ a s

î = == .

= 3 se

E

& a DA unde [D] = concentrația de medicament liber, [DR] = concentrația de E Să &medicament atașat ia receptori, [R] = concentraţia totală a receptorilor aE ă'&g;?%ă cu suma între concentrația de receptori liberi şi concentrația de eceptori legaţi) și Ka = constanta de disociere la echilibru a medicamentului de receptor. Valoarea Ka poatefi folosită pentru a determina afinitatea unui m nedicament pentru receptarii specifici, Afinitatea descrie forţa interacțiunii u egării) între un ligand şi receptorul acestuia. Cu cât valoarea Ky e mare,Cu tât interacţiunea este rai Îdba şi aîén …aî&a mai mică. Si wa?a opusă în cazui !a receptor este puternică, iar afinitatea este *"s ăx,a„ âî;waţxa (.} Geî“m&şîe curbă de na unei hiperbole rectangulare (Figura 29A), Pe mă Ed

ce concentraţia de medicament liber crește, raportul între concentraţia receptorilor legaţi şi concentrația totală a receptorilor se apropie de valoarea L4g doză UNu Aîasaz“»aa medicam

ilustrate în Figura 2 Figura 2.7) nu este întâr

ui la rec Gp“îâh niţiază ă evenimente careîn final nlitudinea între cur reăaîăa între doză şi efect (vezi

,

de medicarnent produce 50% din răspunsul maxira.)

oații

Presupunând că legarea unei molecule de medicament nu influenna ză atașarea celorlalte molecule şi aplicând legea actiunii maselor, relaţia între

Figura2 Curbe 00' medicamerii de potență ș

ăş:w şzş%îm stedica

[Receptori

ţia cantitativă între concentraţia de medicamentşi gradul de ocupare ceptorilor aplică legea iicament şi receptor:

Curbe dozăa receptorilor aplică legea acţiunii maselor la cinetica interacţiunii între medicamei de rmedicarnent potenţăș și î%éâ”()fwî de medicameni produce 50% Medicament + Receptor z Cornplex medicarnent — receptor — Efect biologic din răspunsul maxirn,)

INeceptori i

a ini

tul concentraţiei medicamentului asupra ataşăr rii la receptori >

/

égéăww Ş mont A

8

[i

î “fact

7 PA

3

. z a

%

Dozi

tog doză

La concentraţii mari, „un agonist complet activează complet

C.

2. interacțiuni medicament — receptor și farmacodinamică

Modelul matematic care descrie concentrația de medicament şi ataşarea la €, de Relaţia între atasarea medicamentului la receptori și efectul receptori|Lapoate fi aplicatmari, relaţiei între doză (concentrație concentrații răspuns iun (sauagonist efect), compiet cu condiția ca următoarele presupune farmacologic | activează complet 1) magnitudinea răspunsului este proporțională cu cantitatea de receptori Modelul matematic care descrie concentraţia de medicament şi ataşarea la receptori poate fi aplicat relației între doză (concentraţie de medicament) şi răspuns (sau efect), cu condiția ca următoarele presupuneri să fie valabile: | Legarea agoniștilor par- îi i țiali produce un nivel de | 1) magnitudinea răspunsului este proporţională cu cantitatea de receptori activare ze

nicotinic

[

.

|

itus de acţiune % | al medicamentelor | antimuscarinice

E

Recapto Ă

E

-

adrenergie — e

za

j

Dă

||

îi

zi

Lili ca E Cal

azi Rac&pmţ\\ -

\

adrenergic.

' T

OI Situs de acţiune al

.

Eliberare în sânge de epinefrină

Norepinefrină

şinorepinefrină

.

Receptor

uiuscarinicA e

Organe efectoare

'

ES

1.

|! antimuscarinice

'| blocantelor! neuro|

Acetilcolină

musculare | ! SN e

nicotinic i

d 7 AMusculatură scheletică

| Situs de acţiune | al medicamentelor

Figura 5.2 Situsurile unde acționează antagoniştii colinergidi.

Acetiicolină

|! ,_

Pe i

iii

i

:

Receptor

-piscariniic

Organe efectoare

I

|

A) SSI Receptor. ZE 2

7 micotinie

SIE

Musculatură scheletică

Figura 5.2 Acţiumni: a,

Atropina

angiionare gang

i

og

Medulosuprarenală z

| —

:

7 S.

ÎN a e) pr

deepinefrim

î //"\

“ganglioni

Situsuri de acţiune ale

Horepinefrină

și norepinefrină -

N există

-

_

75

A

nicotinie

A

Acetilcolină

Y

Receptor /_
care bloci ază colinesterazele). Pentru contracararea otrăvurilor poate fi necesară administrarea prelungită a unor doze j Capacitatea atropineide a pătrundeîn si j este deosebit de importantă, Medicame iui de ACh produs de agenţi inhibitori „cum este fizostigmina. ri, medicamentul se foloseşte ca agent intervenţii chirurgicale pentru a bloca ator superior şi inferior.

Sesretorii: Atropina blochează lele salivare, deterra uscarea mucoasei orale !xemswm e). Glandele salivare sunt Geoaebî? de sensibile la atropină. Glandele sudoripareși facrimale sunt afectate Figura 5, în mod similar, [Notă: Înhibiția secreției sudoripare conduce uneori la Efectele atropi creșterea ternperaturii corporale, efect care poate fi periculos la copii şi la vârstnici.] kd

fă hu

. Secretorii: Atropina blochează glandele salivare, determinând uscarea mucoasei orale (xerostomie).Glandele s alivare sunt deosebit de sensibiie la atropină. Giandele sudoripare şi lacrimale sunt afectate în mod similar, (Notă: inhibiţia secreției sudoripare conduce uneori la creșterea ternperaturii corporale, efect care poate fi periculos la copii şi la vârstnici, ]

alalmare usoeri &?wwwşş m

. îndicații terapeutice: ă

Agent oftaimie: Aplicarea topică de atropină la nivel ocular produce efect midriatic şi efect cicloplegic, permițând astfel măsurarea erorilor de refract&a é“ă?â interferența sistermului de acomodare al

iului

acă

cicloplegia nu este necesară, pentru dilatația folosirea fenilefrinei sau a unor medicamente une rmai tropina ta o produce (7-14 zile ane având glaucom cu unghi Ă

J in cauza mi é riazei W : Versus 6-24 ore cu alţi

îngust, atropina poate zndme un ep isod dureros acut prin creşterea bruscă a presiunii întraoculare Agent antispastics Atropina (sub forma izomerului activ, I-hiosciamină) se foloseşte ca agent antispastic pentru relaxarea tractului Gl şi a vezicii urinare. Antidot pentru agonişti colinergici: Atropina este tratarnentul intoxicației cu insecticide care inhibă colinesteraza și cu anumite tipuri de ciuperci lunele ciuperci conțin s colinergice

care

blochează

calinesterazele),

Pentru

contracararea

GWWL rilor poate fi necesară administrarea prelungită a unor doze pacitatea atropinei de a pătrunde în sistemul ) este deosebit de ,nwwmma Medicarnentu :

cesulul de ACh produs de agenţi inhibitori ai

acetilcolinesterazei (AChE), cum este fizostigmina.

Agent antisecretor: antisecretor înainte

Uneori, medicamentul se foloseşte ca agent de intervenții chirurgicale pentru a bloca secrețiile în tractul respirator superior şi inferior.

Figura 5

Efectele atrapi!

funcție de doză

Lo E

5. Antagonişti colinergici

de ficat și eliminată predominant în urină. Are aproximativ 4 ore, cn hu)

ţ

| Scopolamină Ş

3. Farmacocinetică: Atropina se absoarbe ușor, este metabolizată parțial xerostomie, a Efecte adverse: fÎn funcţie de doză,* atropina poate ca de ficat şi eliminată predominant în urină. Are timp de înjumătățire de | Scapolamină vedere neclară, senzație de „nisip înE ochi”, tahicardie, rete aproximativ 4 ore, constipat delir, care pot progresa până la depresie, colaps al sistemelor circ adverse: În funcţie de doză, atropina poate cauza xerosiomie, 4, Efecte şi respirator, ajungându-se în final la deces. Pentru combaterea toxicilă vedere neclară, senzaţie de „nisip în ochi”, tahicardie, retenţie urinară și atropinei se pot folosi inhibitori de colinesterază (ex. fizosiigmină) înEfectele la nivelui SNC includ agitaţie, confuzie, halucinaţii şi coristipaţie. Pentru doze senzaţia mici. La vârstnici, folosirea atrapinei pentru a inducedelir, midriază care potși progresa până la depresie, colaps al sistemelor circulator de greață ciclopiegie este considerată prea riscantă, deoarece poate declanşa ajungându-se în final la deces. Pentru combaterea toxicității şi respirator, cauzată de... un atac de glaucor (prin creşterea presiunii intraoculare) latropinei indiviziise în pot folosi inhibitori de colinesterază (ex. fizosiigmină) în cazul cărora această boală este latentă. Atropina este periculoasă la capii doze mici. La vârstnici, folosirea atropinei pentru a induce midriază și deoarece aceștia sunt sensibili la efectele sale, în special ciclopiegie la creştereaeste considerată prea riscantă, deoarece poate deciarişa Figura 5.5 rapidă a temperaturii corporale. un atac de glaucom (prin creşterea presiunii intraoculare) ia indivizii în A

4, Pentru senzație de greată

cauzată de...

Figura 3.5

Scopoiamina este un agent eficace pentru tratarnentul răuiui de mişcare.

Scopolamina este un agent eficace pentru tratamentul răului de mișcare. Scopolamină

cazul cărora această boală este latentă. Atropina este periculoasă la copii deoarece aceștia suni sensibili la efectele sale, în special la creșterea rapidăstructură a temperaturii corporale. Scopolamina [skoe-POt-a-meen], un alt alcaloid din plante având de amină terţiară, produce efecte periferice similare cu cele ale atropinei. însă Yedere Scopolamină comparativ neclarăcu atropina, scopolamina are efecte mai puternice la nivelul SNC (spre deosebire de atropină, aceste efecte sunt prezente la doze terapeutica) Scopolamina |skoe-POL-a-meen!, un alt alcaloid din plante având siructură şi durată de acțiune mai lungă. După cum este indicat mai jos, areterţiară, unele produce efecte periferice similare cu cele ale atropinei. Însă de amină efecte speciale. comparativ cu atropina, scopolamina are efecte mai puternice la nivelul SNC

Vedere neclară

Confuzie

(spre deosebire de atropină, aceste efecte sunt prezente la doze terapeutice) 1. Acţiuni: Scopolamina este unul dintre cele mai eficace medicamente și durată de acţiune mai lungă. După cum este indicat mai jos, are unele disponibile pentru tratamentul răului de mişcare (Figura 5.5). În plus, are efecte speciale. Confuzie şi proprietatea neobișnuită de a bloca rmemoria pe termen scurt, Spre deosebire de atropină, scopolamina produce sedare, dar 1.la doze mai mari Acţiuni: Scopolamina este unul dintre cele mai eficace medicamente poate cauza agitație. Deoarece uneori induce o stare de euforie, existăpentru tratamentul răului de mişcare (Figura 5.5). În plus, are disponibile riscul să fie folosită abuziv. şi proprietatea neobișnuită de a bioca memoria pe termen scurt. Spre

Midriază

2.

deosebire de atropină, scopolamina produce sedare, dar la doze mai mari îndicaţiiterapeutice:Deși este sirnilară cu atropina, folosireapoate terapeutică cauza agitaţie. Deoarece uneori induce o stare de euforie, există a scopolaminei este limitată la prevenirea răului de mișcare (pentru riscul să fie folosită abuziv. care Midriază este deosebit de eficace) şi la biocarea memoriei pe termen scurt, ÎNotă: La fel ca toate medicamentele folosite pentru răui2. deindicaţii mișcare, terapeutice: are Deşi este sirnilară cu atropina, folosirea terapeutică eficacitate mult mai mare dacă este utilizată profilactic, decât dacă se a scopolaminei este limitată la prevenirea răului de mişcare (pentru administrează după ce răul de mișcare este deja instalat. Capacitatea de care este deosebit de eficace) şi la blocarea memoriei pe termen scurt. a induce amnezie face ca scopolamina să fie un medicament [Notă:adjuvant La fel ca toate medicamentele folosite pentru răui de mişcare, are foarte important în procedurile care necesită anestezie.] eficacitate mult mai mare dacă este utilizată profilactic, decât dacă se administrează după ce răul de mișcare este deja instalat. Capacitatea de

Constipaţie 3. Farmadocinetică și efacte adverse: Aceste aspecte sunt similare a inducecu cele amnezie face ca scopolamina să fie un medicament adjuvant

descrise la atropină,

foarte important în procedurile care necesită anestezie.]

ipratropiu și tiotropiu Retenţie urinară

Ipratropiu

li-pra-TROE-pee-um|]

administrează

prin

inhalare,

şi tiotropiu

sunt derivați

3. Farmacocinatică şi efecte adverse: Aceste aspecte sunt similare cu cele descrise [ty-oh-TROPE-ee-um), carela atropină. se cuaternari

de atropină.

Datorită

sfectului lor bronhodilatator, acești agenți sunt aprobați ipratropiu ca tratamentşi tiotropiu de

adverse frecvente

Retenţiecombaterea bronhospasmului asociat cu ipratropiu întreţinere pentru boală pulmonară li-pra-TROE-pee-urn] şi tiotropiu [ty-oh-TROPE-ee-um], care se urinară obstructivă cronică (BPOC; atât bronşită cronică cât şi amfizem). Mai mult,prin inhalare, sunt derivați cuaternari de atropină. Datorită administrează sunt în curs de aprobare pentru tratarmentul astmului la sfectului pacienți care nu lor bronhodilatator, aceşii agenţi sunt aprobaţi ca tratament de pot primi agonişti adrenergici. Din cauza Încărcării electrice pozitive,pentru cele combaterea bronhospasmului asociat cu boală pulmonară întreţinere două medicamente nu pătrund în circulația sistemică sau în obstructivă SNC, astfel încât cronică (BPOC; atât bronșită cronică cât și emfizem). Mai muli, acţionează izolat la nivelul sistemului pulmonar. Tiotropiu sunit se administrează în curs de aprobare pentru tratamentul astmului la pacienţi care nu

Figura 5.5 Efecte adverse frecvente ale antagoniștilor coiinergici.

pot primi agonişti adrenergici. Din cauza încărcării electrice pozitive, cele două medicamente nu pătrund în circulația sistemică sau în SNC, astfel încât acţionează izolat la nivelul sistemului pulmonar. Tiotropiu se administrează

ilor muscarinici

Blocanti muscarinici Tnihexifenidii

CA

Benztropină

ina sub formă de saluţii oft

dlr

w

ĂC up

scurtă f:ăz%f…ş n cazul atropinei. ciciopentolatul pentruve 24 ore, $ Tratamentul

LI

Une

s Tratamentul

este

urinare

Tropi

hiperactiv iîîmw a

sunt aqş…m

anitin

îrală, care au fost Parkinson evodopajc jenţi afeîăpaî%'naun

Atropină*

Atropină”*

Atropind”

cairi idopa).

F,

rmedicamente

stimulan

Darifenacină, fesoterodină, oxibutinină, solifenacină, tolterod

%

ottolera

Şz

ztropina şi rihexifenidi! tru iata mer

Scopoiamină

clorură de trospiu Aceste medicamente atropinice de sinteză su tilizate pentru tratamentul Scopuiainină căi mn be eu apinădute hiperactivității vezicii urinar 3locarea %éa…epmréăm muscarinici vezicali = şi sedara

dorură de trospiu Aceste medicamente atropinice de sinteză sunt utilizate pentru tratamentul hiperactivității vezicii urinare. Blocarea receptorilor muscarinici vezicali conduce la scăderea presiunii i azicale, creşterea capacității v i urinare și reducerea frecvenţei contracţiilor vezicale. Efectele secundare

includ xerostomie, constipaţie şi vedere

neclară, ceea ce îi face greu tolerabili

în caz de tratament cronic. Oxibutinina este disponibilă sub formă de sistem

iransdermic (plasture topic) care este mai bine tolerat deoarece produce mai pună verostomle, comparativ cu preparatele orale, iar pacienții acceptă mai ușor utilizarea lui. În general, toate aceste medicamente antimuscarinice au

conduce la scăderea presiunii e, creşterea capacității vezicii Ş Pravenirea sâniui de miscare urinare și reducerea frecvenței contracţiilor vezicale. Ffectele secundare includ xerostomie, constipație și vedere neclară, ceea ce îi face greu tolerabili ipratropiu e Tratamentul BPOC în caz de tratament cronic, Oxibutinina este disponibilă sub formă de sisterm Blocante (plasture ganglionare transderric topic) care este mai bine tolerat deaarece produce mai Aicotină puţină xerostommie 38 Nici usa comparativ cu preparatele orale, iar pacienţii acceptă mai ușor utilizarea lui, În Jeneral, toate aceste m&dm…”wem& antirauscarinice au

eficacitate sim Pina e5. 7

M. BLOCANTE GANGLIONARE

eficacitate similar;

î ganglionare acţioneazăi …nud speci ?“clanivelulreceptorilor nicotinici in ganglianii autonomi parasimpatici și simpati J ele blochează și canalele oniice grmf:ă onare. Aceste medicarmente nu au sc—%îwuwîaw pentru ganglionii

pul TD)ocantele

. BLOCANTE GANGLIONARE iocanteie ganglionare acţi ganglionii autonomi parasimpati

iveiul receptorilor nicotinici ele blochează şi canaleie

ionice Sang onare. Aceste medicamente nu au selectivitae pentru ganglionii simpatici sau simpatici şi nu sunt eficace ca antagoniști neuromusculari. a

ă

urmare, eleblochează 1întreaga activitate a sistemului nervos autonom mediată

e

locante V%mdénşaoîarăzar' te sunt comf)ăa ar aproape toatee jice e acestor agenţi potfi prezise dacă se cunoaște sisternul dorninant care şeqiee;îa

de receptorii nicotinici. Cu excepţia nicatinei, celelalte medicamente incluse în

ivitatea unui anumiti organ. De exemplu,

arteriolele au tonus dominant

simpatic. în pre a unui biocant nedepolarizant sistemul simpatic es cei mai mult, ceea ce conduce la vasodiiataţie. Sistemul nervos parasimpatic

te dominant în anglionar C “ina

multe organe (vezi p. 39). Ca urmare, prezența unui blocant

va produc ce asemenea atonie a vezicii urinare și tractului Gl, in a : ie. Din acest mo V, blocada i g n scop teerapeut ic, însă este utilizată frecvent ca instrument în

oiogia a experi

mentală

/

itatea unui anumit

organ. De exemplu,

arteriolele au tonus dominant

simpatic. În pre unui blocant nedepolarizant sisteraul siripatic este afectat cel mai mult, ceea ce conduce la vasodilatație, Sistemul nervos O&î“éăSimf}a'Îâ—f e dominant în multe organe (vezip 39). Ca urmare, prezența unui l mgă onar va mod ce de asernenea atonie icii urinare şi tract ,

această categorie sunt antagoniști pe vi nedepolarizanti. Răspuns biocante nedepolarizante sunt complexe, iar aproape toate efectele fiziol ale acestor agenți potfi prezise dacă se cunoaște sistemu! domi inantcare reglează

sau simmpatici și nu sunt eficace ca antagonişti neuromusculari. Ca

urrare, ele băgmea“”Mmaqa ac î ivi îam asi s*wmâ Î nervas aw…m normm mediată

.

foloseeşte

ra reori în scop

te

farmacologia experimental

înstrum

impraună c rră partru a produce armezie si zadare S Provenirea râniui de miscare

Îpratropiu

& Tratamentul BPOC

Blocante gangli Nicotină

Figura 5.7 âmaqem% …ă

e MNici una

e

s = =

=“

-l „

5, Antagonişti colinergici

Componentă a f numeroase Qopamma

|

î—mîm' Plărere, diminuarea apetitului

|

m h—%»—] s Stimulare, diminuarea apetitului

!|

:

i

a]

Stimulare, diminuarea apetitului

medulosuprarenală)

*—EM Stimulare, amplificare cognitivă

doze mari, prvaău

Î —

>

B,

î““îé'”*îîf&&%“—* iar includ creşterea presiunii sanguine şi frecvenței cardiace sanguină scade din cauza blocade nicotinei. Acestea

| (Pentru eliberării ma şi musculaturii vezicii urinare este ab mă (dinră. cauza de transmiţător din terminaţiile adrenergice și din

Stimulare, amplificare cognitivă

j |

Mecamilamină î Giutamatîf“rek»awăwâ…î | Mecamilamina -a-meen]

produce

PCI ri

Modulares stării de dispoziție, dirinuarea apetitului

|

antuarea peristaltismului și ar'î"sistem ității secretorii, fiziologic este rezultanta acţiunilor stimulatorii și inhibitorii ale

raulte mfwmaţs% céâs„ e nicotină, vezi p. 124),

: “Ş&WI …mmmmn

medulosuprarenală) şi accentuarea peristaltismului şi activităţii secretorii. La doze mari, presiunea sanguină scade din cauza blocadei gangiionare, iar activitatea tractului Gl şi musculaturii vezicii urinare este abolită. (Pentru mai îmadă nicotinică despre nicotină, vezi p. 124). multe informaţii

competitivă a ganglionilor. A fost înlocuită de agenţi superiori, care au mai o învăţare, îmbunătățirea memoriei | 8. Mecamilamină puține efecte &emadafe„ Mecamilamina |mek-a-MiLi-a-meen! produce blocadă nicotinică competitivă a ganglionilor. A fost înlocuită de agenţi superiori, care au mai

tai Serotonin IV. BLOCANTE NEUROMUSCULARE

puţine efecte secundare.

| Modularea stării detransmisia dispoziție, colinergică Aceste medicamente blochează între terminaţiile “| diminuarea apetitului nervilor motori şi receptorii nicotinici ai plăcilor terminale neuromusculare din IV. BLOCANTE NEUROMUSCULARE rmusculatura scheletică (vezi Figura 5.2). Blocantele neuromusculare sunt similare | B-Endorfină | structural cu ACh și acţionează ca antagonişti (tipul nedepolarizant) sau agonişti Aceste medicamente blochează transmisia colinergică între terminațiile (tipul depolarizant) ai ac ptorilor din plăcile terminale ale ivelul rece stela nervilor motori şi receptorii nicotinici ai plăcilor terminale neuromusculare din > | Reducerea anxietății şi a tensiunii | ÎNM. Blocantele neuromusculare sunt utile dlinic pentrurnusculatura obținerea scheletică relaxării (vezi Figura 5.2). Blocantele neuromusculare sunt similare

.

—

|

s p s 3 2 = 2

Acetilcolină uiGl pr

Glutamat Î

%%Ş 1 învățare, îmbunătățirea memorie

Nicotină

Corponentă a fumului de ţigară, nicotina |NIiK-oh-teen] este o otravă cu tele snmmîamaw sunt z;wm;păme şi rezu numeroase efecte indezirabile. Nu are beneficii terapeutice și afectează ransmiţător gura 5 8) la nivelul gangiinegativ starea de sănătate. În funcţie de doză, nicotina depolarizează w exemplu, | DopaminăDe | şi parasimpatici. amplificarea eliberării deganglionii wăp&m*“eănă autonomi, realizând iniţial stimulare şi apoi paralizie a tuturor norepinefrină se asociază cu plăcare și diminuarea Avpewuău ultimul ef Efectele stimulatoare sunt complexe şi rezultă din creşterea gangiionilor. > Plăcere, diminuarea apetitului | contribuind la scă greutății corporale, R eliberării de neurotransmiţător (Figura 5.8) la nivelul ganglionilor simpatici ale De exemplu, amplificarea eliberării de dopamină şi sistern fiziologic parasimpatici. aie ti este rezultanta acțiunilor Sîămu torii șiși iinhibitorii | Norepinefrină a presiunii sanguine şi frecvenței cardiace norepinefrină se asociază cu plăcere şi diminuarea apetitului, ultimul efect >f smiţător din terminaţiile adrenergice contribuind şi ladin scăderea greutăţii corporale. Răspunsul general al unui

— |

m&éw[ â\mmpmef% nă

pu } ă%m%sâwăm&

A.

neuro cb maw ale nicotinel,

a

a

a

musculare complete în cursul intervențiilor chirurgicale, structural astfei îmâtcu doza ACh și deacţionează ca antagoniști (tipul nedepolarizant) sau agonişti | GABA anestezic nu trebuie mărită în acest scop, Aceşti agenți se folosesc şi în intervenţii ai acesteia la nivelul receptorilor din plăcile terminale ale (tipul depoiarizant) pp și pentru facilitarea intubației traheale. 7 ortopedice, precum Un ai d\î)ilea grup de

INM. Biocantele neuromusculare sunt utile clinic pentru obţinerea relaxării "| Reducerea anxiatăţii şi a tensiunii | miorelaxante — relaxantele musculare centrale — se foloseşte pentru complete controlul în cursul intervențiilor chirurgicale, astfal încât doza de musculare spasmelor musculare. Aceste medicamente includ diazepam [care nuse trebuie leagălamărită în acest scop. Aceşti agenţi se folosesc şi în intervenții anestezic receptori pentru acid y-aminobutiric (GABA), dantrolen (care acţionează directşi pentru facilitarea intubaţiei traheale. Un al doiiea grup de ortopedice, precum Figura 5.8 asupra celulelor musculare prin interferenţă cu eliberarea de calciu din reticului miorelaxante — relaxantele musculare centrale — se foloseşte pentru controlul Efectele neurochimice ale nicotinei. sarcoplasmic) (care probabil se leagă la receptoriispasmelor GABA din musculare. 5NC). Aceste medicamente includ diazepam icare se leagă la GABAşi baclofen = acid y-aminobutiric. receptori pentru acid y-aminobutiric (GABA)I, dantrolen (care acţionează direct A. Blocante nedepolarizante (competitive) asupra celulelor musculare prin interferenţă cu eliberarea de calciu din reticului Primul medicament descoperit a fi capabil de blocarea INM a fost şicurara sarcoplasmic) baclofen (care probabi! se leagă la receptorii GABA din SNC). fkoo-RAH-reel, pe care vânătorii nativi sud-americani din regiunea

A. Blocante nedepoiarizante (competitive) Amazonului a foloseau pentru paralizarea animalelor vânate, Medicarentul tubocurarină [too-boe-kyoo-AR-een) a fost în cele din urmă şi Primu! purificat medicament descoperit a fi capabil! de blocarea INM a fost curara introdus în practica clinică la începutul anilor 1940, Deşi [koo-RAH-ree!, tubocurarina este pe care vânătorii nativi sud-americani din regiunea considerată agentul re wemmw v al acestei clase terapeutice, ea a fost îr Amazonului o foloseau pentru paralizarea animalelor vânate, Medicamentul

mare parte înlocuită de

alte

medicamente din cauza efectelor sale adverse tubocurarină țtoo-boe-kyoo-AR-een] a fost în cele din urmă purificat şi

(vezi Figura 5.11). Această sub tanță nu mai este disponibilă introdus în Stateleîn U…îâ practica clinică la începutul anilor 1940. Deşi tubocurarina este Agenţii blmam DGWOWU…»M;Î&( iau crescut semnificativsi gumma anestezie considerată agentul reprezentativ al acestei clase terapeutice, ea a fos în deoarece pentru obţinerea relaxării musculare este necesară doză înlocuită mai mare o parte de alte medicamente din cauza efectelor sale adverse

mică de anestezic, astfel încât recuperarea postoperatorie (vezi a pacăenţăîor se Această substanţă nu mai este disponibilă în Statele Unite. Figura 5.11). realizează mai rapid și mai complet. [Nată: Dozele mari de anestezic pot neuromusculari au crescut semnificativ siguranţa anesteziei, Agenţii blocanţi produce paralizie respiratorie și diminuarea funcţiei cardiace, cu creşterea deoarece pentru obţinerea relaxării musculare este necesară o doză mai timpului de recuperare dună operaţie.] Biocantele neuromusci nu mică Maws de anestezic, astfel încât recuperarea postoperatorie a pacienţilor se trebui folosite ca substitut pentru profunzimea inadecvată realizează a anestezie mai rapid şi rnai complet. (Notă: Dozele mari de anestezic pot produce paralizie respiratorie și diminuarea funcţiei cardiace, cu creşterea timpului de recuperare după operaţie.) Blocantele neuromusculare nu ar trebui folosite ca substitut pentru profunzimea inadecvată a anesteziei.

li

rr

rîfm.;„

FIROAATAZ

a

a. ia

doze

mici:

pomele

neuromusculare

necepolai

doze

micie rea membri Mmusca:eă

ne

ch îp in creșterea concen ÎC administrarea unor inhibitori m—n …% piridostigmină şi edrofoniu). Aneste strategie pentru a scurta durata ! Receptor nicotinie joncțiuneaneurgineu

ză precum neostig geseori această

OIDSesc „ i

strategi e | entru a scurta du! doze mici m extensia b

ale plăcii

te

neuromusc I inversa acţiunile mio elaxantela, redepalr

Acţiuni:

completă stimularea electrică

2. Acţiuni:

Muşchii

au

sensibilitate

variabilă

la blocada

realizată

d

, ti A corectarea juxaţiilor).

4,

Farmacocinetică:

Toate

blocantele

neuromusculare

se

injectează

intravenos, deoarece absorbţia după administrare orală este minimă. Aceşti agenţi conţin două

sau mai multe grupări

aminice cuaternare

care fac parte din structura lor inelară voluminoasă, astfel încât nu .

a.

Ei

Şi

a

sur

eficace pe cale orală. Penetranţa membranară este foarte slaba „pot pătrunde intracelular sau traversa bariera hematoencefalică. Multe din medicamente nu sunt metabolizate, iar efectele lor se term datorită redistribui i „(aura 5.10). De exemplu, pancuroniu este excretat nemodificatîn urină. Atracuriu este degradat spontan în plasrnă prin hidroliza legăturii esterice. [Notă: Atracuriu a fost înlocuit cu un izomer, cisatracuriu. Atracuriu eliberează histamină şi prin metabolizare formează laudanozină, care poate provoca corivulsii. Riscul de apar ie ea acestor efecte este n 3 ic cu cisatracuriu, care are acelea i

în funcţie

de viteza

ă. Alegerea unui agent

cu care trebuie

obţinută

relaxarea

realizată

de

Farmacocinetică:

Toate

blocantele ,

neuraomusculare

se

Ageat pu patrune Ur A caule

injectează

Sacel nu patrund intravenos, sar în calula deoarece absorbția după adrninistrare orală este minimă. Acești agenţi conțin două sau mai multe g…pw i arninice cuaternare

care fac parte din structura lor inelară voluminoasă, astfel eficace pe cale orală, Penetranţa membranară este foarte slabă si nu .pot pa…mde intracelular sau traversa bariera hematoencefa ică. Multe Vecurenie din medicarnente nu sunt metabolizate, iar efectele lor se termi datorită a“»c»dăw%h&;*” 3.10), De exemplu, pancuroniu este excretat nemodificat în uri mâ Amrwiw este degradat spontan în plasmă

Vacuroniu

i

prin Bila:

hidroliza legăt

îNotă: Atracuriu a fost

tvecuroniu şi rocuroniu) sunt de

iate

în ficat, astfel înc

este prelungită la pacienți cu disfuncţie hepatică.

asernenea excretaţi biliar în formă nemodific se realizează = nt

raven 1O$

în funcție

de viteza

. POUTATBa

ID

Aceşti agenţi sunt de E

Alegerea unui agent

cu care trebuie

FR oritatsa mur ca nonts

înlocuit cu un

Majoritatea izomer, cisatracuriu. Atracuriu eubew&za nistamină şi prin metabolizare medicamentel formează laudanozină, care poate provoca convulsii, Riscul de apariție a deacestor apieai aefecte este u cu cisatracuriu, care are aé“le i propri farmacocinetice ca şi atracuriul Med:cşmemdém amino-steroidiene

„Acești agenţi suntt de

asemenea excretaţi biliar în formă. nemodiic se realizează

la blocada

indicațiiterapeutice: Aceste rmedicamente se folosesc clinic: caadjuvanți anestezici pentru relaxarea muşchilor scheletici în cursul întervențiilor chirurgicale. De asernenea, sunt utilizați nentru facilitarea întubaţiei şi în timpul operaţiiior ortopedice (ex. alinierea fragrmentelor de fractură și corectarea luxațiilor)

* 2a

farmacocinetice ca. și atracuriu.] Medicamentele amino-steroic (vecuroniu şi rocuroniu) sunt dea tilat ficat, astfel! încât epurare

este prelungită la pacienţi cu di

variabilă

funcţională a dvaî"mqmuu i revenind prima și cea a muşchilor feţei :. giobilar oculari ultima. Agenţii care derar rare de histamină (ex atracuriu) pot DYOCÎU(&: scăderea presiu nguine, congestie …mmm bronhoconstricți

“i 4

Indicaţii terapeutice: Aceste medicamentese folosesc clinice ca adjuvanţi anestezici pentru relaxarea mușchilor scheletici în cursul intervențiilor chirurgicale. De asernenea, suni utilizaţi pentru facilitarea intubaţiei și în timpul operaţiilor ortopedice (ex. alinierea fragrnentelor de fractură și

sensibilitate

inal diafragmul, Recuperarea se realizează în sens invers, capacitate

final diafragmul. Recuperarea se realizează în sens invers, capacitate

3.

au

=

blocante competitive. Muşchii mici, cu contracție rapidă, ai feței și globilor oculari sunt cei mai susceptibili şi paralizează primii, fiind urmaţi de muşchii degetelor de la mâini Apoi paralizia p se instalează la muschii meinbrelor, gâtului şi trunchiului. Urmează muşchii intercostali ş i în funcţională a Soomuul i revenind prima şi cea a mușchilor feţei i gicbilor oculari ultima. Agenţii care induc eliberare de histamină (ex atracuriu) pot produce scăderea presiunii sanguine, congestie cutanată şi bronhoconstri

Muşchii

blocante competitive, l mici, cu c“ommfféi rapidă, ai feței și globilor oculari sunt cei mai susceptibili şi paralizează pririi, fiind urmatți de muşchii degetelor de la mâini. ;ăm\ pam ia se instalează la rausch membrelor, gâtului și trunc I. Urmea a muşchii intercostali cş îîn

obținută

relaxarea

Figura 5.1D Farmacodinetica mec blocante neurormusct 1 ăintravenos

imentelor

e

s

5. Antag

! —

TJmş…M până la biocadă maximă (min) | Timpul şţ:mgâa îa recuperare (25% din efectul maxim)

rousculi ia 55debutul

|

medicamentelor

5.

Cisatracuriu se degradează spontari în plasmă și este singurul biocant neuromuscular nedepolarizant a cărui doză nu trebuie redusă la pazienții cu insuficienţă renală. Se utilizează frecvent la pacienți cu insuficiență multiorganică, deoarece metalbolismul său este îndependent de funcția hepatică sau renală, Cisatracuriu aste util pentru ventilaţia medcanică a pacienţilor în stare critică.

5. Antagonișt i colinergici

biocante neuromusculare

i musculară şi de durata urmărită a relaxării musculare, Ti ia debutul acţiunii, durata efectului, precum și alte caracteris iminj Efecteadverse:În general, acești agenţi: , medicamentelor biocante neuromusculare sunt prezentate în oua Timpul până ia recuperare minime, adverse blocantelor neuromuscu lare speci LoReacţiile (25% din efectulalemaxim) 51, prezentate în Figura: Airacuriu 4 Efecte adverse: În general, acești agenţi sunt siguri şi au efecte secundare se

a

MUSECI

511,

%…

Atracuriu

relaxării acţiunii, durata

Timpul până la biocadă maximă

5. interacţiuni medicamentoase: a.

| Cisatracuriu se degradează spontan

minime, Reacţiile adverse ale biocantelor neuromusculare specifice sunt |

Medicarnente colinesterază: inhibitori în plasmă de şi este singurul blocant

prezentate în Figura 5.1î. mw um fzéamngmma

niea edrofoniu pot cărui| interactiuni medicamentoase: | doză nu trebuie redusă la pacienții mari î'.:l blocantelor neuromusculare nedepalarizante, | cu insuficienţă renală, Se utilizează din cauza ……a b Ocad…a:eml izantă QOŞMEŞÎPMZd inhibitorii a. inhibitori de colinesterază: Medicamente precum neostigmină, frecvent de la pacienţi cu insuficienţă motorii terminale. | multiorganică, deoarece metabolismul acţiunea pot anula şi edrofoniu fizostigmină, piridostigmină | său băarcmm este independent de funcţia | inhibitorii n cana 1 le ionice, blocantelor m—wmmus(…uwmpaî…ns mari Dacă doze la însă neuromusculare nedepolarizante, hepatică sau renală. Cisatracuriu ! blocadei. de colinesterază produc blocadă depolarizantă din cauza combaterea inhibitorii pentru eficace de fel suntla nu colinesterază de este util pentru ventilația mecanică | a pacienţilor în stare critică. | creşterii concentraţiei de ACh ia nivelul plăcilor motorii terminale,

neuromuscularpmcâw!şgmma nedepolarizani şia fizostigmină,

.

Ă

c.

d.

Anestezicecu Ş*sîmş:ww dehidrocarburi halogenate: Medicarmente în canalele ionice, inhibitorii Dacă blocantul neuromuscular a pătruns precum halotanul amplifică blocada neurormusculară prin exercitarea de colinesterază nu surit ia fâi de eficace pentru combaterea blocadei. sensibilizează JNM la ei acţiuni stabilizatoare la ÎNM. Aceşti agenți efectele blocantelor neuromusculare.

b.

blocante competitive, accentuând blocada.

c.

Anestezice cu structură de hidrocarburi halogenate: Medicamente precum halotanul amplifică blocada neuromusculară prin exercitarea geniamicină precum Agenţi aminoglicozidice: Antibiotice unei acţiuni stabilizatoare ia INM. Aceşti agenți sensibilizează INM la şi tobramicină inhibă eliberarea ACh din nervii colinergici efecteleprinblocantelor neuromusculare. competiție cu ionil de calciu. Acţionează sinergic cu pancuroniu şi alte geniamicină precum Agenţi aminoglicozidice: Antibiotice şi tobramicină inhibă eliberarea ACh din nervii colinergici prin Blocante ale canalelor de calciu: Acești agenţi pot intensifica competiţie cu ionii de calciu. Acţionează sinergic cu pancuroniu şi alte blocada neuromusculară realizată atât de blocantele competitive, blocantecât competitive, accentuând blocada. şi de blocantele depolarizante.

Blocante ale canalelor de calciu: Aceşti agenţi pot intensifica blocada neurornusculară realizată atât de blocantele competitive, cât Râcisroniu şi de blocaniele depolarizanite. Agenţii blocanți depolarizanți acţionează prin depolarizarea membranei plasmatice a fibrelor musculare, efectul fiind similar cu al acetilcolinei. au efect Blocante depolarizante E. încât Însă aceşti agenţi sunt mai rezistenţi la acțiunea AChE, astfei rizant utilizat Durerea musculară postoperadepolarizant mai persistent. Singurul miorelaxant depola Agenţii blocanţiîn depolarizanți acţionează prin depolarizarea membranei torie este frecventă; uneori prezent este succinilcolina [suk-sin -il-KOE-leen] plasmatice a fibrelor musculare, efectul fiind similar cu al acetilcolinei.

Durerea musculară postoperatorie aste frecventă; umeori apar hiperkaliemie și creşteraa presiunii intraoculare şi intragastrice. Medicamertul poate produce hipertermie malignă. Datorită debutului rapid al acţiunii, succinileolina este utilă pentru intubația traheală la pacienţii cu conținut gastric,

Surcinilcoline

apar hiperkaliemie și creşterea presiunii intraoculare şi însă aceşti agenţi sunt mai rezistenți la acţiunea AChE, astfel încât au efect Medicamentul blocant neuromuscular intragastrice. Medicamentul Mecanism de acţiune: depolarizant mai persistent. Singurul miorelaxant depoiarizant utilizat în poate produce hipertermie și acţionează se leagă de receptoriinicotinici succinilcolină depolarizant este succinilcolina |suk-sin-il-KOE-leen]. prezent malignă. Datorită debutului la fel carapid ACh,al acţiunii, depolarizând joncțiunea (Figura 5.12). Spre deosebire de succinilcolina persistă de este utilă intubaţia rapid de AChE, agentul depolarizant distrusă aste pentru ACh, care neuromuscular biocant Medicamentul acţiune: î, Mecanism traheaiă la mari pacienţii cu conținut receptori de ataşat rămâne şi sinaptică fanta în la concentraţii leagă de receptorii nicotinici şi acționează se succinilcolină depoiarizant gastric. Fi

de depolarizând joncţiunea (Figura 5.12). Spre deosebire de pentru o perioadă relativ …ma asigurând astfel un nivel laconstant fel ca ACh, ţ de depinde i ÎNotă: Durata acţiunii succini ilcolineiACh, stirmulare a acestora, distrusă rapid de AChE, agentul depolarizant persistă care este realizată difuziunea de la nivelul plăcii terminale motorii și de hidroliza în fanta sinaptică și rămâne atașat de receptori mari ia concentrații de pgeudcm'? nesteraza plasmatică.] Agentul depoăamam o perioadă relativ lungă, asigurând astfel un nivel constant de pentruproduce Suetinilegiina. faicanalelor de sodiu asociate cu receptorii nicotinici, inițial deschiderea stimulare a acestora. [Notă: Durata acţiunii succinilcolinei "depinde de declanșate ceea ce conduce la depolarizarea rpambramw !Faza l). Suntdifuziunea de la nivelul plăcii terminale motorii şi de hidroliza realizată astfel contracții musculare tranzitorii (fasciculaţii). Ataşa de pseudocolinesteraza plasmatică] Agentul depolarizant produce transmite a agentului depolarizant face receptorul uncapabi de a mai deschiderea canalelor de sodiu asociate cu receptorii nicotinici, iniţial repolarizare impulsuri. În timp, depolarizarea continuă este urmată de ceea ce conduce la depolarizarea membranei (Faza |). Suni declanșate sunt blocate. progresivă, pe măsură ce canalele de sodiu se închid sau astfel contracţii rnusculare tranzitorii (fasciculaţii). Atașarea prelungită Vecuroniu [aa i flască. Aceasta produce rezistenţă la depolarizare (Faza Il) și paralizie a agentului depolarizant face receptorul incapabil de a mai transmite

=

Tabocararină

1.

Blocante depoiarizante

a Z Veruraniu I

Figura 5.11

”obm ul și durata acţiunii blocantelor neuromusculare.

Figura 5.11

Debutul şi durata acţiunii biocantelor neuromusculare.

impulsuri. În timp, depolarizarea continuă este urmată de repolarizare progresivă, pe măsură ce canalele de sodiu se închid sau sunt blocate. Aceasta produce rezistenţă la depolarizare (Faza !!) şi paralizie flască.

di

d,

B.

musculare

a paraliziei musc

a

telorr competi itive oduce iniţial iasciiiculaţii

musculare

de

ni i puţin

ot

Adm nistrarea une i doz ainte de scomcoina aju

normal, durata acţiunii suceceinile irtă, deoarece aacest ageni este inactivat rapid de culac esteraza plasmat 3. Însă succinilcolina care pătrunde în INM nu este metabolizată de AC încât se poate lega de receptorii nicotinici; revenire i necesară pentru metabolizare (benef câteva minute). [Notă: Există variante gen n care nivelui pi de pseudocolinesterază este redus sau iar zero, astfel încâi paraliz neuromusculară devine pre ingită.i | indicaţii terapeutice: Datorită acţiunii rapide şi duratei scurt succiniicolina este uțilă când se doreşte intubare e ah cursul inducției anesteziei (efectul rapid este esei pentru aspiraţiei de continut gastric la momentul intubaţiei). Se folosește pacienţi care primesc tratament cu electroșocuri

de

s

Cărie mari), însă are f»% berare a histar minei. î\imm Adrz inistrarea unei doze mic 3 ZA www…a(…nmaw izantînainte de succinilcolină ajută îa ré%d…î&îéâ Membrana se depolari Yfamfuiaî sau prevenirea lor (care cauzează dureri musculare)] Î te produce o d descă ca normal, durata fas acţiunii succinileolinei este foarte scurti ce acest tranzit agentîi urmate este deinactivat rapid de pseudocolinesteraza plasmatică. Însă succinilcolina care ţ“g?mnde INM nu este metabolizată de A*“'?x…,aâîfaă ncât se m;ah„ lega de receptorii nicotinici; solizare (beneficiii î istă variante genetice H plas pseudocol mesw…?; este redus sau chiar zero, a%î?eş încât paralizia euromusculară devine prelungită] %Qwa dă

joi

ga

indicaţii terapeutice: Datorită acțiunii rapide și duratei succinilcolina esteutilă când se dorește intubare cursul inducţiei anesteziei fefectul rapid este esen fecentor aicatinic.al * iuli nasronusrulare. Wa aspirației de conținut gastric la mormentul intubației). Se folosește pacienţi care primesc tratarnent cu electroşocuri

Farmacocinetică: Succinilcolina se injectează intravenos, Durata scurtă de acţiune (câteva minute) este consecința redistribuirii şi hidrolizei

Farmacocinețică: Succinilcolina se injectează intravenos. Durata scurtă de acţiune (câteva minute) este consecinta redistribuirii şi hidrolizei rapide sub acţiunea pseudocolinesterazei plasmatice, Ca urmare, uneori se administrează în perfuzie continuă pentru a asigura un efect de durată. La oprirea perfuziei efectul dispare rapid.

FAZA | sub acţiunea pseudocolinesterazei plasmatice. Ca urrnare, uneori rapide Membrana se repolarizează, se administrează în perfuzie continuă pentru a asigura dar receptorul! esta di durată.La bilizat ia efactui oprirea acetiic perfuziei efectul dispare rapid.

un

efect de

Membrana se depolar ce produde o dja%mrraw iniță

Herantor nicotinical Jonztuni neuromuscalure.

FAZA I i Membrana se repalai dar receptorul e bbilizat la efactui ace colinei, ! Succiniteolină

Efecte adverse: ENE

Hipertermie: Siiccinitcolină La indivizi cu susceptibilitate genetică (vezi Figura 5.11) în cazui cărora anestezia s-a realizat cu halotan (vezi p. 139), adminisirarea de succinilcolină a produs ocazional hipertermie malignă (manifestată prin rigiditate musculară, acidoză metabolică, tahicardie și hiperpirexie), Aceasta se tratează prin răcirea rapidă pacientului şi prin administrare de dantrolen, care blochează eliberarea de Ca** din reticulul sarcaplasmic al celulelor musculare, diminuând astfe! producţia de căldură și scăzând tonusul muscular.

Efecte adverse:

70

3 Hiperiermie: La indivizi cu susceptibilitate genetică (vezi Figura 5.11) în cazul cărora anestezia s-a realizat cu halotan tvezi p. 139), administrarea de succinilcolină a produs ocazional hipertermie malignă (manifestată prin rigiditate musculară, acidoză metabolică, tahicardie și hiperpirexie). Aceasta se tratează prin răcirea rapidă a pacientului și prin administrare de dantrolen, care blochează eliberarea de Ca2+ dinr cuiul sarcoplasmic al celulelor musculare, diminuând astfel produc ţia de căldură și scăzând tonusul muscular.

b.

b.

de colinesterază plasmatică, sau care are o formă stipică a enzimei, poate conduce la apnee prelungită din cauza paraliziei diafragrnului. La pacienți cu tulburări electrolitice care primesc acest medicameni, eliberarea prea rapidă de potasiu poate de asernenea contribi prelungirea apneei. În cazul pacienţilor cu tulburări electrolitice care primesc si digoxină sau diuretice (cum sunt cei cu insuficiență cardiacă congestivă), utilizarea succiniicolinei ar trebui efectuată cu prudență sau evitată.

Apnee: Administrarea de succiniicolină la un individ cu deficit genetic

de colinesterază plasmatică, sau care are o formă atipică a enzimei,

m

poate conduce la apnee prelungită din cauza paraliziei diafragmului. La pacienți cu tulburări electrolitice care primesc acest medicament, eliberarea prea rapidă de potasiu poate de asemenea contribui la prelungirea apneei. În cazul paci ienţilor cu tulburări electro care prirnesc şi digoxină sau diuretice (cum suni cei cu insuficienţă cardiacă congestivă), utilizarea succinicolinei ar trebui efectuată cu pruderiță sau evitată. c.

Hiperkaliemie: Succinilcolina creşte eliberarea de potasiu din depozitele intracelulare. Acest efect este deosebit de periculos la

pacienţii cu arsuri și cei cu leziuni tisulare extensive, în cazul c pierderea potasiulu

ile s-a realizat rapid.

Apnee:Administrarea de succinilcolină la un individ cu deficit genetic

ă

Dopamină

ijrină

o

A

PF

&

a

j ţ

e

Na*

|

Norepinefrina este protejată

inhibat da rezerpină,

Mătaboliii

Dopamina pătrunde într-o veziculă și aste convertită în norepinefrină.

de degradare intraveziculară,

i

Urină

s Metonoiţi

Dopamina pătrunde într-o Metabolice

CAPTAREA ÎN VEZICULE DE STOCARE

Hidroxilarea tirozinei aste etapa care limitează viteza de sinteză,

Receptorii postsinapti sunt activaţi de legarea neurotransmițătoru

5. Ago 1.

Adrefioceptori a siorepiratrină

„Afinitate

îFialta

joasă

Adrenoceptori 5 Epinefrină îzăproterenai

Morepinetiină

b.

ReraptorB Afinttate L InalTA

£

Afinitate jaasd

Figura 6.4 Tipuri de receptori adrenergici.

>izoproterenol. Pe ptor baza iafinităţilor pentru diferite substanțe agonistede sinteză izoproterenol, dar sunt sensibili la catecolaminele o agonistului [3 Adrenoce sau blocante, adrenoceptorii a sunt subîmpărţiți în două naturale subgrupuri epinefrină şi norepinefrină (Figura 6.4). În cazul receptorilor a, notate au și o. DeNarepinefrină exemplu, receptorii a, au afinitate mai ordinea mare pentru agenţilor în funcţie de potenţă este epinefrină = norepinefrină Epinefrină izopraterenol fenilefrină decât receptorii &. În mod invers, dlonidina se leagă selectiv >>izoproterenol. Pe baza afinităţilor pentru diferite substanţe agoniste la receptorii a, şi are afinitate rault mai mică pentru receptorii sau ay, blocante, adrenoceptorii a sunt subimpărțiţi în două subgrupuri

izoarotsrenol

Epefrina

Receptori a și ap: Adrenoceptorii a răspund agonistului de sinteză izoproterenoi, dar sunt sensibili k: 72

izoproterenoi — epinefrină > norepinefrină, Adrenco B mpărţiți în trei subgrupuri majore - B., B2, B3 - în funcţie de ţile lor pentru agoniști şi antagonişti adrenergici, cu toate că mulţi au fost identificați prin clonare genică. [Notă: Se ştie că receptorii | Rec ptori o. | [ î H în iipoliză, însă rolul lor în aite reacţii specifice nu este | Activarea receptorului cunoscut.| Receptorii | scade producțiaÎ. au afinitate aproximativ egală pentru epinefrină vezicula de AMPe, nurmată şi norepinefrină, timp ce recaptorii B, au afinitate mai mare pentru sinaptică | de diminuarea eliberări i | de decât norepinefrină epinefrină pentru norapinefrină. Ca urmare, țesuturile în care ă | îNădin rarg neuron, eaominid rece torii 3. lex, vasele mus ilaturii scheletice) sunt foarte iee hofmonale ale epinefrinei circulante eliberate e medulosuprarenală. Atașarea unul neurotransmițător la oricare din ipuri de receptori B conduce la ar varea adenilat-ciclazei, cu si intracelulare de AMP epinefrină > norepinefrină. Adreno pot i în trei subgrupuri majore - f., B2, fa — în funcţie de i agonişti și antagoniști adrenergici, cu toate că mulţi genică. [Notă:

Se ştie că receptorii

Distribuţia receptorilor În ge neral, organele și țesuturile cu inervaţie adrenergică exprimă preferenţial un anumii tip de receptor. De exemplu, vasele muschilor scheletici exprimă atât receptori a, cât şi fi-, in să

predomină

receptorii 82. Alte țesuturi exprimă

fediculi . sinaptică

„R

Răspunsuri caracteristice mediate de adrenoceptori: Este utilă organizarea răspunsurilor fiziologice la stimularea adrenergică în funcţie de tipul receptorului, deoarece multe medicamente activează

sau blochează în mod preferenţial un anumit tip de receptor. În Figura 5.6 sunt prezentate principalele efecte mediate de adrenoceptori. Ca regulă generală, stimularea receptorilor a produce în mod caracteristic vasoconstricție (în specia! la nivelu! tegumentului și? viscerelor abdominale) şi creşterea rezistenţei periferice totale şi a presiunii sanguine, În schimb, activarea receptorilo or f. determină în mod caracteristic stimulare cardiacă, în timp ce s timularea receptorilor 8 produce vasodilataţie (a vaselor musculaturii scheletice) și relaxarea musculaturii netede.

de norepinefrină

| din neuron,

r

le și țesuturile cu inervaţie energică exprimă preferențial un anumit tip de receptor. De iplu, vasele muşchilor scheletici exprimă atât receptori ox cât şi , predomină receptorii 3.. Alte tesuturi exprimă exclusiv un anumit tip de recepior, celelalte tipuri fiind practic nereprezentate. De exemplu, inima conţine predominant receptori Bi.

î%î&şsâmîşăâă ….Jş ăw

exclusiv un anumit

tip de receptor, celelalte tipuri fiind practic nereprezentate.De exemplu, inima conţine predominant receptori fa.

L.

Activarea receptorului scade producția de AM Pe, urmată de diminuarea eliberări

Fot c ee A.

Răspunsuri caracteristice mediate de adrenoceptori: Este util organizarea răspunsurilor fiziologice la stimularea adrenergică în Fostoinozitida funcţie de tipul receptorului, deoarece multe medicamante activează Denibranare

DI

0

Aă

ați prin clonare

n lipoli ză, însă rolul lor în alte reacţii specifice nu este arii B+ au afinitate aproximativ egală pentru epinefrină 1 timp ce rec po Pe au afinitate mai mare pentru frină. Ca urmare, țesuturile în care j aturii scheletice) sunt foarte responsive la cfectele hofmor nale ale. epinefrinei circulante eliberate de medulosuprarenală. Atașarea unui neurotransmiţător la oricare din i de receptori conduce la activarea adenilat-ciclazei, cu creşterea concentrației intracelulare de AMP

! Receptori a i , | |

Activarea receptorului creşte producţia de DAG și IP3, ceea ce conduce la mărirea concentrației intracelulare a ionilor de caleiu

sau blochează în mod preferențial un anumit tip de receptor. În Figura 66 sunt Receptori « O prezentate principalele efecte mediate de adrenoceptori, Ca Activarea receptorului producţiareceptorilor ay produce în mod caracteristic regulă generală,creşte stimularea de DAG şi |P3, ceea ce conduce vasoconstricție (în special la nivelul tegumentului şi viscerelor ia mărirea concentraţiei intracelulare a ionilor de calciu, abdominale) şi creşterea rezistenței periferice totale și a presiunii

sanguine. În schimb, activarea receptarilor B determină în mod caracteristic stimulare cardiacă, în timp ce stimularea receptorilor f Figura 6.5 produce vasodilatație (a vaselor musculaturii scheletice) și relaxarea Efectele activării re musculaturii netede. mediate de me DAG = diacilglic IA trifosfat: ATP = -adenozinin tr fosfat AMPc = adenazini monofosfat cici

Figura 6.5 Efectele activării receptorilor a mediiate de m eri secundai

sunt

DAG = diacilglicerol; IP3 = inozitol 'trifosfat; ATP = adenozin îrifosfat; AMPc = adenozin rmonofosfat cidic,

ADRENOCEPTORI

m

ADRENOCEPTORI

-

Yasoconstrictție

|

inhibiția eliberării Se acetilcolină

Cresterea presiunii sanguina

—

—

înhibiția eliberării de insulină

Creşterea presiunii de inchidere a sfincterului intera al vezicii urinare

Figura 6.6 Principalele efecte

Tahicardia

rest lă saniguina î Crestersa i gresiunii

R întensiticarea lipalizei dă AN |

Cresterea rezistentei periferice!

Midriază

îmhibitia eliberarii

de noreginefrină

ale stimulării adrenoceptorilor a și Ș.

.

u

,

Vasoconstricţie . Ssresterea ruzistente! parilerice= [--Vaseglataţie : :

—

inhibiţia eliberării

icat

de noreginefrină

—

Iinhibiția aliberării a - alibazăți

!de acatilenlină

[

Seaderea rezistentei — pariterice

deMnibiţla insulinăelilserării

Craștarea contractilităiii [- Bronhodiilatație " Creşterea presiuniide inchiderea riiocardice alicoganolizai asfisctorului Cresterea intern musculare si hepatice alvezicii urinare Stimularea eliberării de senină -. Cresterea eliberării de glucagon

Figura 6.6 —:. Relaxarea mustulaturii neteda Principalele efecte ale uterine stimulării adrenoceptorilor a şi B.

e

[ Vasodilatație

Tahicardie : a Intensticarea lipolirel

ş— %Γ—

, Scădores , periferice rezistentsi

iseicant c Cmş%eşîéa contractii

[.

— Bronhodlat ație

miocardi ,

ş——,

: aE gîmşmţ% gâ;şşwaâ; wă

ba

î ătşmuăfsţffa aliberării

e renină

muscu

:

— .

aresi

lepstice a

Creşterea alibarări e glucangon

—

Relaxarsa n”şmwă&âw%î netoreuterine

a

RO

- N :

CH; Fenilefrină

o

H NI

Il. CARACTERISTICILE AGONIȘTILOR on H

Efedrină

( igura 6./) Frm ăaî ra

OH

S

“ă Norepinatrină

HN

",

H7 Epinefrină

GH HT

CHI

\

|

ZN

S

e Izoproterena!

Afinitatea pentru receptorii D creşta ' pe măsură ce g…p„—:şea de la azotul grupării araino devine mai voluminoasă.

T

EM

HN

,

HN

nivelul lanţurilor CILE %%aăăzaîe la inelul benzenic sauNI.la CARACTERISTI

Ch

CH

c

Î

AGONIŞTILOR ADRENERGICI

ă

"H Dopanină

&îmaw ăe unor agonişti adr&nerg importanţi. Inelul catecol este calorat cu galben.

alte ţesuturi. De exemplu, COMT este exprimată în peretele intestinal, iar MAO în ficat şi în peretele intestinal. Ca urmare, catecoiaminele au durată polare,deastfel Pătrundere redusăîn SNC: Catecolaminele sunt substanţe scurtă acţiune după administrare parenterală și sunt ineficace după încât nu pătrund uşor în SNC. Totuşi, majoritatea acestor medicamente administrare orală (din cauza inactivării). au anumite efecte dlinice lanxietate, tremor şi cefalee) care pot fi atribuite unor acțiunila nivelul SNC.

B. HR

Ho \

receptorilor f-adrenergici.

administrare orală (din cauza inactivării). 3.

MO

Desensibilizarea receptorilor: Expunerea prelungită la catecolai receptorilor adrenergici, fenomenul responsivitatea reduce nurnit desensibilizare, Pentru explicarea acestuia au fost propuse mecanisme: ]) sechestrarea receptorilor, astfei încât aceștia nu mai pot interacţiona cu ligandul, 2) scăderea numărului de receptori, adică dispariţia receptorilor din cauza distrugerii sau diminuării sintezei, şi 3) incapacitatea de cuplare cu proteinele G, deoarece receptorii au fost ADRENERGICIfosforilaţi în porţiunea citoplasmatică de protein-kinaza a sau de kinaza

2) natura substituenţilor anexaţi la azotul grupării amino. Aminale HO simpatomimetice care conţin gruparea 3,4-dihidroxibenzen Norepinsfrină izoproterenol şi dopamină) sunt numite (ex. epinefrină, norepinefrină, A. Catecolamine proprietăți: următoarele comun în au compuși Aceşti catecolamine. Aminele simpatomimetice care conţin gruparea 3,4-dihidroxibenzen OH în poziții norepinefrină, izoproterenoi şi dopamină) suni numite -OH epinefrină, (care conţin grupări (ex. / 1. Potenţă înaltă: Derivaţii de catecol CH-CHi N ceea ce priveşte 3 și 4 ale inelului benzenic) au potenţa cea mai mare în catecolamine. Aceşti compuși au în comun următoarele proprietăţi: activarea directă a receptorilor a sau . 1. Potenţă înaltă: Derivaţii de catecol (care conţin grupări -OH în poziţiile Epinefrină sunt metabolizate 3 şi de4 alef"OMT 2, Inactivare rapidă: Catecolaminele inelului benzenic) au potenţa cea mai mare în ceea ce privește postsinaptic şi de MAQO intraneuronal, iar în plus sunt metabolizate activarea șidirectă a receptorilor a sau f. alte țesuturi. De exemplu, COMT este exprimată în peretele intestinal, iar au durată intestinal. Ca urmare, catecoiaminele MAO în ficat și în peretele OH 2, inactivare rapidă: Catecolaminele sunt metabolizate de COMT după scurtă de acţiune după adrainistrare parenterală şi sunt ineficace postsinaptic şi de MAO intraneuronal, iar în plus sunt metabolizate și în

' ţ

RO

e

Sub&wţ

ÎI

6. Agonişti adrenergici

va?nabuqe rî Cele mai multe medicamente adrenergice sunt derivați de B-feniietilamină Efedrină Î ”é'} numărul și a»rîame ale acestor medicamente s*t…f'îwaăeîmp caracteris (Figura 6.7). Prin substituţii realizate la inelul benzenic sau la nivelul lanțurilor benzenic și ineluiui ale -QH ăq…mrăm nivelu la realizate localizarea substituţiilor laterale aie etilaminei se obţine o mare diversitate de compuşi avârid capacități 2) natura substituenților anexaţi la azotul grupării amino. variabile de diferenţiere între receptorii a și B şi de pătrundere în SNC, Două 9H H caracteristici structurale importante ale acestor medicamente sunt 1) numărul şi HO CH CHIN A. Catecolamine localizarea substituţiilor realizate la nivelul grupărilor -OH ale inelului benzenic şi

u

HDT HD

ă?%m%ă%é%ăzmm mwg%măăw* %yg:;…"wc% prelu reduce responsivitatea receptorilor 7ă numit desensi b izare, Peniru f-'-&m!îcarea aces mecanisme: 1) Séc…h%wama mf.'ămw î(m, a&rwî îNc 5, pot interacţiona cu ligar dispariția receptorilor din cauza (:hgămgwăă , incapacitatea de cuplare cu proteinele G, deoarecea cH; fosforilați în porţiunea citoplasmatică de protein-kinaza Fenilefrină receptorilor B-adrenergici

5 ZZ

5. e

Pătrundere redusă în SNC: Catecolaminele sunt substanțe polare, astfel încât nu pătrund uşor în SNC. Totuşi, majoritatea acestor medicamente | Afinitatea pentru Non-catecolamine au anumite efecte clinice (anxietate, tremor şi cefalee) care potfi airibuite | receptorii D creşte | pe măsură ce gruparea unor acţiuni la nivelul SNC. la azotul grupări grupării hidraxil amino la inelul catecal au timp de Compuşii care ! nude posedă devine mai voluminoasă. Aceştia sunt înjurmătățire mai lung deoarece nu sunt inactivați de COMT. Nen-catecolamine fenilefrină, efedrină şi amfetamină, Fenilefrina, un analog de epinefrină, are timp ce efedrina o singură grupare -OH în poziția 3 a inelului benzenic, în Compuşii care nu posedă grupări hidroxii la inelul catecol au timp de o grupare metii posedă cl inelare, structurii nu are grupări hidroxit ataşate mai lung deoarece nu sunt inactivaţi de COMT. Aceştia sunt înjumătățire optime pentru la atornul de carbon o. Aceste substanțe nu sunt substraturifenilefrină, efedrină şi amfetamină. Fenilefrina, un analog de epinefrină, ate este & -OH în poziţia 3 a inelului benzenic, în timp ce efediina MAD grupare MAO, şi ca urmare au durată de acțiune prelungită, deoarece o singură Dopamină cale importantă de detoxificare. Liposolubilitatea crescutănu a aremultor grupărinon-hidroxil ataşate structurii inelare, ci posedă o grupare metii acces mai catecolarnine (dată de absența grupărilor hidroxil polare) permite la atornul de carbon a. Aceste substanţe nu sunt substraturi optime pentru prin şistiraularea bun în SNC. [Notă: Efedrina şi amfetamina acţionează indirectMAO, ca urmare au durată de acțiune prelungită, deoarece MAO este o Figura 6.7 eliberării depozitelor de catecolamine)] de detoxificare. Liposolubilitatea crescută a multor nonimportantă cale Structurile unor agoniști adrenergici catecolamine (dată de absenţa grupărilor hidroxil polare) permite acces mai importanți. inelul catecol este colorat cu galben. bun în SNC. [Notă: Efedrina şi amfetamina acţionează indirect prin stimularea 3.

eliberării depozitelor de catecolamine.]

755 sţii la azotul grupării amino

drenergici cu acți

ţii la azotul grupării amina i

+ | | |

a şi volumul substituenţilor anexaţi la atomul de azot al grupării aminice ni factor determinantimportant al selectivităţii agoniştilor adrenergici ji de azot al grupării aminice, este rai potentă la nivelul receptorilor : norepinefrina, în cazul căreia gruparea aminică este nesubstituită, similar, izoproterenolul, care are drept substituent la atomul de azot grupare izopropil —CH-(CH3)2 (vezi Figura 6.7), este un agonist f puternic

8 În o şi

i ivitate a. redusă (vezi Figura 6.4).

D.

în

3.

Mecanismul de acţiune al agoniştilor adranergici cu acțiune diractă: Aceste medicamente acţionează direct ;fewţvtf rilor a sau [ă prodwca" d efecte similare cu'cele induse ACȚIUNE mularea nervilor simpatici sau de eliberarea hormonului epinefrină MIXTĂ din ă'*r;eduăusuwéaMedicamentele ren lă i*w…sm 6.8). Agoniștii cu acțiune directă includ acționeazăizoproterenol atât apinefrină, norepinefrină, și fenilefrină. îş…ma

Agonişti cu « acţiune directă: Aceste medicamente acţionează direct Dra torilor a sau B, producând efecte similare cu 'cele induse stimularea nervilor simpatici sau de eliberarea hormonului epinefrină din medulosuprarenală (Figura 66.8). Agoniştii cu acțiune directă includ epinefrină, norepinefrină, izoproterenol și fenilefrină. Agonişti cu acțiune indirectă: Acești agenţi, care includ amfetamină, cocaină şi tiramină, pooisază reciclarea noiepinefrinei (blocanţi ai recaptării) sau pătrund în neuronii presinaptici şi induc eliberarea norepinefrinei din zen citoplasmatice și din veziculele de stocare neuronale (vezi Figura 6.8). La fel ca în cazul stimulării neuronale, norepinefrina eliberată îraversează sinapsa şi se atașează la receptori a, sau f. Printre blocanţii recaptării și agenţii care induc eliberare de norepinefrină se numără cocaina şi respectiv amfetaminele. Agonişti cu acțiune mixtă: Unii agonişti, cum sunt efedrina şi stereoizomerul acesteia, pseudoefedrina, au capacitatea de a stimula adrenoceptorii în mod direct şi de a induce eliberarea de norepinefrină din neuronii adrenergici (vezi Figura 6.8).

IV. AGONIŞTI ADRENERGICI CU ACȚIUNE DIRECTĂ ii cu acţiune directă se leagă la receptorii adrenergici fără a interacţiona . nii presinapti ci. Receptorii activaţi iniţiază sinteza mesagerilor secundari șia altor semnale intracelulare. Ca grup, acești agenţi sunt larg utilizați în practica clinică.

A.

D.

iiecanismul de acțiune al agoniştilor adranerg ș.

Epinefrină tpinefrina [ep-i-NEF-rin] este una din cele patru catecolamine (epinefrină, norepinefrină, dopamină și dobutamină) folosite frecvent în practica nică, Primele trei sunt sintetizate în organism ca neurotransmiţători, în

timp ce ultima este un compus de sinteză. Epinefrina este sintetizată din iirozină în medulosuprarenală şi eliberată în sânge alături de mici canti tăți de

norepinefrină.

interacționează

atât cu

receptorii

a cât şi cu

receptorii

î. La doze mic ci; sunt dominante efectele $ asupra sisternului vascular 3 ;asodilaiaţie), în timp ce ia doze mari cele mai puternice sunt efectele a (vasoconstticţie) î.

Acțiuni:

a.

|ACȚI UNE INDIRECTĂ | Medicamentele cresc | sliberarea de nortepinef frină din vezicule.

e

u feceptorii B. De exemplu, epinefrina, care posedă o grupare -CH, la

75 ira şi volumul substituenților anexați la atorul de azot al grupării aminice n factor determinant important al selectivităţii agoniştilor adrenergici receptorii Ș De exemplu, epinefrina, care posedă o grupare -CH. la de azotcresc al grupării aminice, este mai potentă la nivelul receptorilor B ae, eliberarea de norepine- în cazul căreia gruparea aminică este nesubstituită, at norepinefrina, În rină din vezicule. 1 similar, izoproterenolul, care are drept substituent la atornul de azot o grupare izopropii -CH-(CH), (vezi Figura 6.7), este un agonist B puternic şi I ivitate a redusă (vezi F igura6.4).

Cardiovasculare: Fpinefrina îşi exercită acţiunile principale _la nivelul sistemulu i cărdiovasculea „ Aceasta măreşte contractilitatea miocardului (efeci inotrop pozitiv: acţiune f) şi crește frecvenţa de contrac cţie (efect cronotrop pozitiv: acţiune 61). Ca urmare,

direct cât şi

| indirec

2,

Agonişti cu acţiune îndirectă: Aceşti agenţi, care includ amfetamină, cocaină şi tiramină, %)k)ma„a?a reciclarea norepinefrinei (blocanţi ai recaptării) sau pătrund în neuronii presinaptici şi induc eliberarea norepinefrinei din E“é"té:î\iéăé citoplasmaticeși din veziculele de stocare neuronale (vezi Figura 68). La fel ca în cazul stimulării neuronale, MEMBRANĂ | norepineirina eliberată iraversează sinapsa şi se ataşează la receptori POSTSINAPȚICA | a sau B. Printre blocanţii recaptării A CELULEI TINTA) | și agenţii care induc eliberare de ACTIUNE DIRECTA Medicamentele norepinefrină se numără cocaina şi respectiv amfetaminele.

ACȚIUNE DIRECTA Medicamentsle aetweaza receptaorii

în mod direct,

activează receptorii

în mod direct.

3.

Agoniști cu acţiune mixtă: Unii agonişti, cum sunt efedrina şi stereoizormerul acesteila, pseudoefedrina, au capacitatea de a stirmula adrenoceptorii în mod direct şi de a induce eliberarea de norepinefrină Figura 6.8 din neuronii adrenergici (vezi Figura 6.8). Locurile unde acționează agoniştii adrenergici cu acţiune dire sau mixţă, IV. indirectă, AGONIŞTI

ADRENERGICI CU ACȚIUNE DIRECTĂ

Agoniştii cu acțiune directă se leagă la recepmriă adrenergici fără a interacţiona cuneuron ipresmwt l. Receptorii activați inițiază sinteza mesagerilor secundari şi a aitor sermnale intracelulare, Ca grup;, acești agenţi sunt larg utili zați în practica clinică.

A.

Epinefrină tpinefrina țep-i-NEF-rin] este una din cele patru catecolamine (epinefrină, norepinefrină, dopamină şși dobutamină) folosite frecvent în pract” clinică. Primele trei sunt sintetizate în organism ca neurotransmi țători, îimp ce ultima este un compus de sinteză. Fpinefrina este sintetizată dw tirozină în medulosuprarenală și eliberată în sânge alături de rnici cantități de norepinefrină, Interacționează atât cu receptorii a cât și cu receptorii &. La doze mici sunt dominante efectele B asupra sisternului vascular în timp ce la doze raari cele rmai puternice sunt efectele a (v&soconsîr cţăe} 1.

Acţiuni:

a.

Cardiovasculare: Epinefrina își exercită acţiunile principale la nivelul sisternului atard»wawu . Aceasta măreş z& contractilitatea miocardului (efect inotrop pazitiv: acţiune B) şi creşte frecvenţa de mmm cţie fefect cronotrop pozitiv: acţiune B3). Ca urmare,

Figura 6.8 Locurile unde acţionează agoniştii adrenergici cu acţiune directă, indirectă, sau mmixtă.

5. Ago

76 debitul cardiac creşte, Aces I..

treşte

Epinefrina frecvența şi forța

76de

g_éi“*ş“f?î_

v

100 E

Se se

b.

vasele din musculatura scheletică (efecte 62). Fluxul sanguin renal scade. Ca urmare, efectul cumulativ se manifestă prin creșterea SE bronhodil: produce Epinefrina Respiratorii: E 50 presiunii sistolice şi reducerea uşoară a presiunii diastolice (Figura 3 asupra musculaturii netede directă acţiune 6.9). he cunosct toate formele acţiune combate B.). Această sm 180 ie indusă de reacții alergice sau de b.histaRespiratorii: Epinefrina produce bronhodilataţie puternică prin bronhoconstricţ Si Să : efectul poaie fi salvator, La indivi anafilactic cazul şocului acţiune directă asupra musculaturii netede bronşice (acţiune 235 33 120 dispneea rapid ameliorează epinefrina astm, de de acute crize prezintă a toate formele cunoscute 6»). Această acţiune combate de (volumul t < respirator volumul creşte și dificilă) În (respirația histamină. de sau alergice 2 — bronhoconstricţie indusă de reacţii 3 59 Epinefrina inhibăși eliberarea mediatorilor expirat): și care inspirat indivizi La gaze salvator. fi poate efectul anafilactic cazu! șocului d a Hérg ce (ex. eliberarea de histamină din mastocite). reacţiilor prezintă crize acute de astm, epinefrina ameliorează rapid dispneea 1002

e.

22

= %şéî

|

Ridicată

B

(respiraţia dificilă) și creşte volumul respirator curent (volumul de Hiperglicemie: Epir&fn“m are efect hiperglicerniant semnificativ gaze inspirat și expirat): Epinefrina inhibă şi eliberarea mediatoriior creşterii alergice (ex. eliberarea de histamină din mastocite). intensificării glicogenolizei hepatice (efect 6,), reacţiilor datorită î3 E Se insulină de eliberării reducerii şi B3) (efect glucagon de eliberării z Ea (efect a;). Toate aceste efecte sunt mediate de AMPc. €. Hiperglicemie: Epinefrina are efect hiperglicemiant semnificativ datorită intensificării glicogenolizei hepatice (efect B2), creşterii la nivelul de glucagon (efect f2) şi reducerii eliberării de insulină d. Lipoliză: Epinefrina inițiază lipoliza prin acţiune aganistă eliberării activează stimulării urma în care adipos, receptorilor fi din țesutul (efect a»). Toate aceste efecte sunt mediate de AMPc. pe crescând : astfel nivelul de AMPc. Acesta din 7 ademiaî—căcâaza Epinefrina Presiunea sistolică la hormoni, care d. hidrolizează ă sensibilă stimulea . urmă Lipoliză: Fpinefrina iniţiază lipoliza prin acţiune agonistă la nivelul reduce rezistența | creşte, iar presiunea | * gliceroi și liberi grași acizi rând f triaciiglicerolii periferică. diastolică scade. receptorilor f din țesutul adipos, care în urma stimulării activează adenilat-ciclaza crescând astfel nivelul de AMPc. Acesta din es la fel ca alte catecolamine, Epinefrina, Biotransformări: o lipază sensibilă la hormoni, care hidrolizează urmă stimulează urme din aceasta COMT, și MAO metabolizată triaciiglicerolii formând acizi graşi liberi și glicerol.4 Figura 6.9pe două căi enzimatice, ionina (vezi Figura 6.3). Metaboliţii cofactor S-adenozi drept cardiovasculare avândEfectele ale zmcî perfuziei şi acidul vanililmandelic sunt înmetanefrina epinefrină doze este sliminați în cu urină finaliintravenoase Epinefrina, la fel ca alte catecolamine, Biotransformări: metabolizării pe două căi enzimatice, MAO și COMT, aceasta din urmă [Notă:mici,Urina conţine şi normetanefrină, un produs al retaboiizată norepinefrinei.] având drept cofactor S-adenozilmetionina (vezi Figura 6.3). Metaboliţii

c.

Seăzuta Timpimin

fe afni Epinefrina . . Presiunea sistolică reduce rezistența .

PE

Indicaţii terapeutice: a.

finali eliminaţi în urină sunt metanefrina

și acidul vanililmandelic.

[Notă: Urina conţine şi normetanefrină, un produs al metabolizării folosit norepinefrinei.] Bronhospasm: Fpinefrina este principalul medicament pentru tratamentul de urgenţă al oricărei afecţiuni a tractului terapeutice: diminuarea respirator atunci când bronhoconstiricţia condiuce laindicaţii de acute crizelor tratarnentul pentru Astfel, schimburilor respiratorii. a. Bronhospasm: Epinefrina este principalul medicament folosii elecţie. astr şi şocului anafilactic, epinefrina este mediramentul de pentru tratamentul de urgenţă al oricărei afecţiuni a tractului observă atunci când bronhoconstricţia conduce la diminuarea După câteva minute de la administrare subcutanată serespirator

fi repe ameliorarea marcată a respirației, iar tratamentul poate schimburilor respiratorii. Astfel, pentru tratamentul crizelor acute de

după câteva ore. Însă pentru terapla cronică a astmului se şi șocului anafilactic, epinefrina este medicamentul de elecţie. astmpreferă cum este în prezent utilizarea unor agonişti cu selectivitate B După câteva minute de la administrare subcutanată. se observă și efect acţiune mai lungă afbuterolul, deoarece aceştia au durată de marcată a respirației, iar tratamentul poate fi repetat ameliorarea stimulator cardiac minim. după câteva ore. Însă pentru terapia cronică a astmului se preferă în prezent utilizarea unor agoniști cu selectivitate 2, cum este albuterolul, deoarece aceștia au durată de acţiune mai lungă şi efect stimulator cardiac minim. Pentru o discuţie despre activitatea p vezi Capitotul 1& din Biochimie !wsîmw

“Pentru o discuţie despre activitătea lipazei sensibile la hormoni, vezi Capitalul 16 din Biochimie Hustrată.

ii

*

termină m

a

producţia de angiotensină ll, o substanţă cu efect vasoconstri debitul cardiac crește, Aceste efecte determină mărirea necesarului Epinefrina contractă creşte arteriolele cutan puternic. Epinefrina de oxigen al miocardului. fpinefrina activează receptorii 6. renali

: E %Ş 25 %“%

mi

şi induce eliberare de renină. RQ(“ina este o enzimă

contracției cardiace.

|

al

iaen oxigen al miocardului,

adrenergic

Soc

anafilactic:

Hero

Anestezi j epinefrină 1:100.00 locale. Efectul se abţine” &$ Să

Încât anestezic circulaţie şi pot fi folosite controlului

ve-prir vasoconst stă în zonă mai mi ulti

absorbit

Î :

darte și topic pe mucoase sângerării capilare difu

:100.000)

n scopul

Figura 6.10 dat %kdp*â“ă},

Figura awrbî 6.10 ieirapi

irapide. În sit vaţii de d urgenţă

epinefrinas

5.

Efecte adverse: a.

Tulburări SNC: Epinefrina poate produce reacții adverse SNC, care includ anxietate, stare de frică, tensiune, cefalee şi tremor.

Efecte adverse: a.

Tulburări SNC: Epinefrina poate produce reacţii adverse SNC, care includ anxietate, stare de frică, tensiune, cefalee şi tremor.

b.

Hemoragie: Din cauza creşterii medicamentul poate cauza hemor

b.

Hemoragie: Din cauza creşte marcate a presiunii medicamentul poate cauza hemoragie cerebrală.

c.

Aritmii special

[40]

4

(IV), fiindcă astfel ja ul este cel mai op id. Mai poate fi adminisi și ubcutanat, pe tub endotraheal, sau prin inhalare (Figura 6.10). Ca i orală nu este eficace deoarece pe şi celela te catecolamine sunt nactivate de enzi ime intestinale. În ntexcretaţi numai metaboliţ

sanguine,

€.

Aritmii cardiace: Epinefrina poate declanşa speciaal dacă pac entul primește digoxină.

d.

Edem pulmonar: Epinefrina poate induce edem pulmonar,

aritmii

cardiace,

în

d. 5.

5.

b.

Hipertiroidism: Efectele cardiovasculare ale epinefrinei sunt mai mari la pacienţii cu hipertiroidism. Dacă la un astfel de individ este necesară administrarea de epinefrină, doza trebuie redusă. Mecanismul pare a îi creşterea producţiei de receptori adrenergici la nivelui vaselor pacientului hipertiroidian, asociată cu apariţia reacției de hipersensibilitate, Cocaină: Fpinefrina are efecte cardiovasculare exagerate în perene cocainei, deoarece cocaina împiedică recaptarea catecolaminelorî neuronul adrenergic. Astfel, la fel ca norepinefrina, epinefrina persis mai mult timp la nivelul receptorilor (vezi Figura 6.3).

marcate a presiunii arebrală,

cardiace: Epinefrina poate dedanşa pacientul primeşte digoxină.

aritmii

sanguine

cardiace,

în

iatadacă

Edem puimonar: Epinefrina poate induce edem pulmonar.

interacţiu * a.

Înteracţiu 3 a.

epinefrina se injecteazăîr

A

absorbţi

e.În situat

UV), fiindcă astfel efectul este …ş mai rapid. Mai noate fi adminis Farmacocinet subcutanat, pe tub endotraheal, satu prin inhalare (Figura 6.10), C SRIC = sistem r orală nu este eficace decarece epine e ş i celela âîe catecolamine s n;…scwav…edeenz irne intestinale. În urină s ntexcretați numai emba%

Hipertiroidism: Efectele cardiovasculare ale epinefrinei sunt mai mari la pacienţii cu hipertiroidism. Dacă la un astfel de individ este necesară administrarea de epinefrină, doza trebuie redusă Mecanismul pare a fi creșterea producției de receptori at:&ren—ergăd la nivelul vaselor pacientului hipertiroidian, asociată cu apariția reacției de hipersensibilitate,

b, Cocaină: Epinefrina are efecte cardiovasculare exagerate în prezența cocainei, dedarece cocaina impiedică recaptarea catecolaminelor în neuronul adrenergic, Astfel, la fel ca norepinefrina, epinefrina persistă mai rmult timp la nivelul receptorilor (vezi Figura 63), î.

Diabet:

Fpinefrina

erarea

gucoze din

endogene, De ace dozei de insulină.

€.

Diabet:

fpinefrina

endogena. De ac

stimulează anţ

eliberarea

glucozei din rezervele re fi necesară cre

dozei de insulină. d.

B-blocante: Acestea împiedică exercitarea efectelor epinefrinei asupra receptorilor f, astfe! încât efectele a nu mai sunt antagonizate. Se nge asifei la creşterea rezistenței periferice și a presiunii sanguine.

d.

B-blocante: Acestea împiedică exercitarea efectelor epinefrinei asupra receptorilor P, astfel încât efectele a nu mai sunt antagonizate. Se nge astfel la creșterea rezistenței periferice și a presiunii sanguine.

acoc meh :

a

a

%

E A

= =o

=

R

%

a

6. Agoniști adrenergici

78

. Norepinefrina induce | bradicardie reflexă, lw

adrenergici

*

e. i Norepinefrina induce | bradicardie reflexă.

Perfuzie cu norapiesirină L—

irnuleze toale tipurile Norepinefrină se ă prac ă, atunci cândB. medicamentul terapeuticela om, cel rai afectaţi sunt receptorii c Deoarece norepinefrina [nor-ep-ih-NEF-rini! este neuromediatorul nervilor Parhuizie cu adrenergici, aceasta ar trebui în mod teoretic să stimuleze toate tipurile norapinetrină Acţiuni cardiovasculare: E de receptori adrenergici. În practică, atunci când medicamentul se “

de fecepmm administrează în d

ţ

=

1,

a.

Ţ

C

a

.

>

î

ni

32

este z£ util 120. pentru tratamentul astrmului.] Ridicată

Aezisteniă pertferită

b.

SE i

|

deoarece nu determină vasodilataţie compensatorie

mediată de

receptorii B> la nivelul vaselor care irigă mușchii scheletici etc. Reaflexul cardiacf> slabe ale norepinefrinei explică şi de ce acest agent nu £E.60 a hbaroreceptor: Când acționează asupra țesutuluiEfectele izolat, norepinefrina stimulează contractilitatea. Însă este in util! vivopentru tratamentul astmului.] stimularea cardiacă este minimă sau absentă. Explicaţia este Ridicata. creşterea presiunii sanguine, care produce intensificarea reflexă a baroreceptor: Când acţionează asupra țesutului cardiac b. Reflexul activităţii vagale prin stimularea baroreceptorilor. Bradicardia reflexănorepinefrina stimulează contractilitatea. Însă în vivo izolat, a este suficientă pentru a contracara acţiunile locale ale norepinefrinei stimularea cardiacă este minimă sau absentă. Explicaţia este £ă laanivelul cordului, deşi compensarea reflexă nu influențeazăcreșterea efectele presiunii sanguine, care produce intensificarea reflexă a La inotrop pozitive ale rmedicamentului (vezi Figura 6.11). activităţii vagale prin stimularea baroreceptorilor. Bradicardia reflexă

=S 3

Timpimin) E

a

%w&»pmaéwm contractă toate isele sanguine, determinâr area rezistenței periferice.

E

este suficientă pentru a contracara acţiunile locale ale norepinefrinei Scăzută Efectul premedicaţiei cu atropină: Când înainte de norepinefrină la nivelul cordului, deşi compensarea reflexă nu influenţează efectele se administrează atropină, care blochează transmiterea inotrop efectelorpozitive ale rnedicamentului (vezi Figura 6.11). vagale, stimularea cardiacă realizată de norepinefrină devine evidentă sub formă de ee tahicardie c. Efectul premedicaţiei cu atropină: Când înainte de norepinetrină iei se administrează atropină, care blochează transmiterea efectelor | Norepinefrina produce indicaţii terapeutice: Norepinefrina se foloseşte pentru tratamentul | creșterea presiunii sistolice vagale, stimularea cardiacă realizată de norepinefrină devine | șia presiunii diastolice, stării de șoc, deoarece mărește rezistența vasculară şi astfel creşte sub formă de tahicardie. evidentă presiunea sanguină, Alte acţiuni ale norepinefrinei sunt considerate Norepinefrinaclinică, contractă fără semnificație Nu toate se folosește niciodată pentru indicaţii tratarmentul terapeutice: Norepinefrina se foloseşte pentru tratamentul (Figura 7.2). Blocada aste ireversibilă şi necompetitivă, iar singurul mecanism de cara organismul dispune pentru depăşirea efectului este sinteza unor adrenoceptori noi, care durează o zi sau mai mult. Ca urmare, acţiunile fenoxibenzaminei persistă aproxirnativ 24 de ore după o singură administrare. De la momentul injectării trebuie să treacă câteva ore până la instalarea blocadei a.

adrenergici (numiţi şi blocante adrenergice sau agenţi tici) se leagă la adrenoceptori dar nu declanzează efectele celulare mediate de receptori, Aceste medicamente acționează prin atașare Alfuzasin ilă| sau ireversibilă la receptori, prevenind astfel activarea acestora de re catecolaminele endogene. La fel ca agoniștii, antagoniştii adrenergici DoxazOzin As sunt clasificaţi în funcție de afinitățile lor relative pentru receptorii a şi b din Fenoxibenzariiri sisternul nervos periferic, Aceste medicamente interferă cu funcțiile sistemului Fentolamină nervos simpatic, Numeroşi antagoniști adrenergici au roluri importante Prazosin în medicina clinică, în principal pentru tratamentul afecţiunilor sistemului cardiovascular. [Notă: Antagonişiii care biochează receptorii doparninergici își

exercită cele mai importante acţiurii în sisternul nervos central (SNC), motiv

pentru care sunt prezentaţi la capitolul respectiv (vezi p 161),] Medicamentele biocante ale receptorilor adrenergici discutate în acest capitol sunt trecute în revistă în Figura 7.1.

H. AGENȚI Bisoproiol

Acebutala! : Atenolol

BLOCANȚI a-ADRENERGICI

Cartenlol ca Medicamentele care blochează adrenoceptorii a afectează profund presiunea sanguină, Esmolal a Deoarece controlul simpatic vascular se realizează în mare parte prin acţiunile agoniste ale receptorilor a-adrenergici, blocarea acestor iabetalol > receptori reduce tonusul simpatic al vaselor de sânge, scăzând astfel rezistența vasculară periferică, Acest efect produce tahicardie reflexă, declansată de srea îsi presiunii sanguine. Magnitudinea răspunsului depinde de tonusul Aebivalal atic individual la raomentul administrării medicamentului. Efectele sunt Penbutoloi mai pronunțate în ortostatism decât în clinostatism, De asemenea, răspunsul sste mai puternic la pacienții cu hipovolemie. [Notă: Receptorii B, inclusiv Propronolol o adrenoceptor ii [ cardiaci, nu sunt afectaţi de blocada a.] Agenţii blocanţi TimaloL 5 nergici, fencoxibenza mină 3 ag tau ao 3 a ; A și fentolamină, au aplicaţii clinice limitate, sai,

DOXAZOLII CASCOURE Frenoxibenzamină! fentolamină Prazosin Tamsulosin Terazasin Yahimbinoa

AU

Pensutoloii

Pindore

RECAPIAREA

ROTRA ATORILOR Fenoxibenzamină Guahetidina:i Fenoxibenzamina lfen-ox-ee-BEN-za-meen] este neselectivă şi se leagă covalent atât la receptori a, cât şi la receptori a, (Figura 7.2). Blocada este ireversibilă și necorapetitivă, iar singurul mecanism de care organismul Figura dispune 7.1 pentru depăşirea efectului este sinteza unor adrenoceptori nai, Blocantecareadrenergice durează o zişi agenţi sau mai mult. Ca urmare, acţiunile fenoxibenzaminei afectează eliberarea sau recapi persistă aproxirnativ 24 de ore după o singură administrare. Dela momentul neurotransmiţătorilor. injectării trebuie să treacă câteva ore până a instalarea blocadei a.

BI afectează eliberi : neurotransmițătorilor.

7. Antagoniști adrenergici 1.

Acţiuni: a. 88Efecte

7. Aniagoniști adrenergici

receptoriior blocarea Prin cardiovasculare: fenoxibenzamina previne vasoconstricţia periferică realizată peri 1. Acţiuni: influenţa catecolaminelor endogene. Scăderea rezistenței produce tahicardie reflexă, Mai mult, capacit «a, receptorilor blocarea Prin cardiovasculare: a. Efecte la receptorii inhibitori a, presinaptici de la nivelul cordului coniribuie fenoxibenzamina previne vasoconstricţia periferică realizată sub conduce catecolaminelor endogene. Scăderea rezistenței periferice mărirea debitului cardiac. [Notă: Blocarea acestor receptori influenţa la eliberarea unei cantități rai mari de norepinefrină, care stimulează produce tahicardie refiexă. Mai mult, capacitatea de a bloca urmare, inhibitori a presinaptici de la nivelul cordului contribuie la raceptorii B ai cordului şși creşte astfel debitul cardiac.] Careceptorii cu medicarnentul este ineficace pentru tratamentul pacienților mărirea debitului cardiac. [Notă: Blocarea acestor receptori conduce hipertensiune şi nu se mai folosește În acest scop. ia eliberarea unei cantităţi rnai mari de norepinefrină, care stimulează

Fenoxibenzamină

receptorii f ai cordului şi creşte astfel debitul cardiac.] Ca urmare, inversarea afectelor epinefrinei: Toate blocantele a-adrenergice medicamentul este ineficace pentru tratamentul pacienţilor cu efectul inversează acțiunile de agonist a ale epinefrinei. De axermpiu, şi nu se mai folosește în acest scop. hipertensiune vasoconstrictor al epinefrinei este oprit, însă dilatația altor paturi Ca vasculare (mediată de stimularea receptorilor B) nu asteb. blocată. inversarea efectelor epinefrinei: Toate blocantele a-adrenergice după scade sanguină presiunea urmare,în prezența fenoxibenzaminei, inversează acţiunile de agonist a ale epinefrinei. De exemplu, efectul adrministrare de epinefrină (Figura 7.3). [Notă: Acţiunile norepinefrinei vasoconstrictor al epinefrinei este oprit, însă dilataţia altor paturi nu sunt inversate, dar sunt totuşi diminuate deoarece norepinefrina vasculare (mediată de stirnularea receptorilor 8) nu este blocată. Ca vascular]în prezenţa fenoxibenzaminei, presiunea sanguină scade după nu are activitate semnificativă de fB-agonist la nivel urmare, , care Fenoxibenzamina nu influenţează acţiunile izoproterenolului administrare de epinefrină (Figura 7.3). [Notă: Acţiunile norepinefrinei înactivat covaleat este numai agonist B (vezi Figura 7.3). nu sunt inversate, dar sunt totuşi diminuate deoarece norepinetrina nu are activitate semnificativă de f-agonist la nivel vascular] Figuraterapeutice: 7.2 Fenoxibenzamina este folosită pentru tratarmentul 2. indicaţii Fenoxibenzamina nu influențează acţiunile izoproterenoluiui, care are agonist f (vezi Figura 7.3). carenumai inacțivarea ui, covalentă a care secretă catecolamine şi este o tumoră feocromocitomul adrenoceptorilor a, dedincătre medulosuprarenală. Înainte de extirparea în celule derivate originea fenoxibenzamină. pentru chirurgicală a tumorii, pacienţii primesc fenoxibenzamină 2. indicaţii terapeutice: Fenoxibenzarnina este folosită pentru tratamentul rmanipularea ui, o tumoră care secretă catecolamine şi care are prevenirea crizei hipertensive ce poate fi declanșată de feocromocitomul cronic țesutului tumoral. Medicamentul este util şi pentru tratamentul originea în celule derivate din medulosuprarenală. Înainte de extirparea catecolamine de producătoare celulele al acestor tumori, în special când chirurgicală a tumorii, pacienţii primesc fenoxibenzamină pentru este uneoricrizei hipertensive ce poate fi declanșată de manipularea sunt distribuite difuz, fiind deci inoperabile. Fenoxibenzaminaprevenirea acrocianozei, eficace în tratamentul bolii Raynaud, al degerăturilor şi țesutului tumoral. Medicamentul este util și pentru tratamentul cronic la Hiperreflexia autonomă, care predispune pacienții paraplegici al acestor tumori, în speciai când celulele producătoare de catecoiamine accidente vasculare, poate fi controlată cu fenoxibenzamină.sunt distribuite difuz, fiind deci inoperabile. Fenoxibenzamina este uneori eficace în tratamentul bolii Raynaud, al degerăturilor şi acrocianozei. Fenoxibenzamina poate cauza hipotensiune posturală, autonomă, care predispune pacienții parapiegici la 3. Efecte adverse: Hiperreflexia nu influențează acţiunile Induce asemenea, inhibă ejacularea. greaţă și vomă.careDeeste congestie nazală, | izoproterenolului, accidente vasculare, poate fi controlată cu fenoxibenzamină. doar agonist mediată$ de reflexul baroreceptor. Fenoxibenzamina tahicardie reflexă,

tegatură

covalentă &

b.

Membnrana calulei afectoare

Adrenecaptoras înactvat covalent

Figura 7.2 Inactivarea covalentă a adrenoceptorilor a, de către fenoxibenzamină.

|Blocantele a-adrenergice nu influențează acţiunile izoproterenolului, care este

B

Premedicaţie

cu a

iocant * L Bacant

B.

- | -| | |

.— I Blocantele a-adrenergica inversează efectul vasoconstrictor al epinefrinei.

Figura 7,3 Efectele blocantelor adrenergice asupra variaţiilor presiunii sanguine

induse de izoproterenol, epinefrină şi norepinefrină.

este contraindicată la pacienţii cu hipoperfuzie coronariană. 3. Efecte adverse: Fenoxibenzamina poate cauza hipotensiune posturală, congestie nazală, greață şi vomă. De asemenea, inhibă ejacularea. induce Fentolamină tahicardie reflexă, mediată de reflexul baroreceptor. Fenoxibenzamina este contraindicată la pacienţii cu hipoperfuzie coronariană. |i [fenTOLE-a-meen fentolamina de fenoxibenzamină, Spre deosebire produrce blocadă competitivă a receptarilor a şi a». Efectul acestui Fentolamină medicament durează aproximativ 4 ore după o singură administrare. La fel a efectelor inversare și ca fenoxibenzamina, produce hipotensiune posturală [fen-TOLE-a-meen] Spre deosebire de fenoxibenzamină, fentolamina fentolamină de induse reflexă tahicardia şi epinefrinei. Stimularea cardiacă produce blocadă competitivă a receptorilor a şi 02. Efectul acestui a ainervilor sunt mediate de reflexul baroreceptor şi de blocarea receptorilor medicament durează aproximativ 4 ore după o singură administrare. La fel aritriii simpatici cardiaci, De asemenea, medicamentul poate cadeclanşa fenoxibenzamina, produce hipotensiune posturală şi inversare a efectelor la contraindicată şi durere anginoasă, motiv pentru care fentolamina este epinefrinei. cardiacă şi tahicardia reflexă induse de fentolamină Stimularea peniru Blocantele a-adrenergice coronariană. Acest agent se utilizează pacienţii cu hipoperfuzie baroreceptor şi de blocarea receptorilor a2ai nervilor reflexul de sunt mediate efectulal feocromocitomului. De asemenea, se termen scurt tratarmentul pe-] inversează asemenea, medicamentul poate declanșa aritmii De cardiaci, simpatici | vasoconstrictor și extravazării pentru prevenirea necrozei dermiceşi durere administrează local anginoasă, motiv pentru care fentolamina este contraindicată la al epinefrinei. crizei cauzate de injectarea norepinefrinei, precum și pentru tratamentul pacienţii cu hipoperfuzie coronariană. Acest agent se utilizează pentru clonidină sau pede termen scurt al feocromocitomului. De asemenea, se hipertensive declanșate de oprirea bruscă a administrării de tratamentul în tratament Figura alimente care conţin tiramină la pacienții aflați unor 7.3 consumul administrează local pentru prevenirea necrozei dermice și extravazării se Efectele blocantelor adrenergice ză. În prezent,cauzate fentolamina de monoamin-oxida neselectivi cu inhibifori de injectarea norepinefrinei, precum şi pentru tratamentul crizei asupra variațiilor presiunii sanguine hipertensive declanșate de oprirea bruscă a administrării de clonidină sau de

induse de izoproterenol, epinefrină și norepinefrină.

consumul unor alimente care conţin tiramină la pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori neselectivi de monoamin-oxidază. În prezent, fentolamina se

'areori pentru tratamentul impotenței (poate fi injectată în corpii ioşi pentru a produce dilatație a arterelor peniene).

canţi a-adrenergici

areori pentru tratamentul

impotenței (poate fi injec

c,

i pentru a produce dilatație a arterelor peniene). Prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin şi alfuzosin osin |PRAY-zoe-sin],terazosin ini

|ter-AY-zoe-sin],

doxazosin

[dox-AY-zoe-

și tamsulosin ltam-SUt-loh-sin] sunt blocanţi selactivi competitivi ai

eceptorilor a. Spre deosebire de fenoxibenzamină și fentolamină, primele trei medicamente se folosesc peniru tratamentul hipertensiunii. Tamsulosin şi alfuzosin lal-FYOO-zoe-sin] sunt indicaţi pentru tratamentul hipertrofiei e de prostată (nuraită şi hiperplazie benignă de prostată, sau HBP).

Prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin și alfuzosin sin ÎPRAY-zoe-sin], ferazosin [ter-AY-zoe-sin], doxazosin [dox-AY-zoeși tamsulosin ltarm-SUE-loh-sin] sunt blocanți selectivi competitivi ai ceptorilor o. Spre deosebire de fenoxibenzamină si fentolamină, primele trai medicamente se folosesc pentru tratamentul hipertenstunii, Tamsulosin oe-sin] sunt indicaţi pentru tratamentul hipertrofiei igne de prostată (numită şi hiperplazie benignă de prostată, sau HBP),

iovlizarea conduce la produși inactivi care sunt excretați în urină, cu a

area conduce la produşi inactivi care sunt excretaţi în urină, cu ia metaboliţilor doxazosinului, care ajung în scaun. Dintre amente, doxazos inul are durata cea mai lungă de acţiune,

aceste

Efecte cardiovasculare: loți aceşti agenţi scad rezistența culară periferică şi reduc presiunea arterială prin relaxarea musculaturii netede eriale şi venoase. Tamsulosinul influenţează cel mai puţin presiunea

'guină. Aceste medicamente, spre deosebire da fenoxibenzamină şi fentolamină, produc modificări minime ale debitului sanguin renal şi ratei filtrării glomerulare,

cardiac, fluxului

2. Indicaţii terapeutice: Pacienţii cu hipertensiune arterială trataţi cu oricare din aceste medicamente nu dezvoltă toleranță. Însă prima doză produce hipotensiune ortostatică marcată (Figura 7.4) care poate onduce la sincopă (leșin). Această acţiune, numită efect de primă doză” poatefi minimizată prin ajustarea dozei iniţiale la o treime sau un sfert din doza normală şi prin administrarea medicamentului înainte de culcare. Acești agenţi ameliorează profilul lipidic și metabolismul glucozei la pacienţii hipertensivi. Prazosinul şi celelalte medicamente se folosesc pentru tratamentuli imsufictenţei cardiace congestive. Prin dilatarea arterelor şi venelor, aceşti agenţi reduc presarcina şi postsarcina, crescând debitul cardiac și diminuând congestia pulmonară. Spre deosebire de f-blocante, nu s-a dovedit că aceste medicamente prelungesc viaţa la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Antagoniștii receptorilor ou au fost folosiţi ca alternativă ia tratamentul chirurgical pentru pacienţi cu HBP simptomatică (Figura 7.5). Blocarea receptorilor a reduce tonusul musculaturii netede a colului vezical şi prostatei, ameliorând fluxul urinar. Tamsulosin este un inhibitor (relativ selectiv) al receptorilor oa din musculatura netedă a prostatei. Această selectivitate stă la baza modificării minime a presiunii sanguine şi a utilizării pentru HBP. cu toate că rareori poate cauza ameţeală (ortostază). [Notă: Finasterida şi dutasterida inhibă 5a-reductaza, împiedicând conversia testosteronului

Reducerea volumilui prostatic Tirapul până la efectul maxima

metaboiiţilor doxazosinului, care ajung în scaun. Dintre imente, doxazosinul are durata cea mai lungă de acţiune,

aceste

fecte cardiovasculare: Toţi aceşii agenţi scad rezistența vasculară seriferică şi reduc presiunea arterială prin relaxarea musculaturii netede arteriale și venoase. Tamsulosinul influențează cel mai puțin presiunea sanguină. Aceste medicamente, spre deosebire de fenoxibenzamină şi fentolamină, produc modificări minime ale debitului cardiac, fluxului sanguin renal şi ratei iltrării glomerulare,

4. indicaţii terapeutice: Pacienţii cu hipertensiune arterială trataţi cu oricare din aceste medicamente nu dezvoltă toleranță, Însă prima doză produce hipotensiune ortostatică marcată (Figura 7.4) care poate conduce la sincopă [leşin). Această acţiune, numită,efect de primă doză” poate fi minimizată prin ajustarea dozei iniţiale la o treime sau un sfert din doza normală şi prin administrarea medicamentului înainte de culcare. Aceşti agenţi ameliorează profilul lipidic și metabolismul glucozei la pacienţii hipertensivi. Prazosinul şi celelalte medicamente se folosesc pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive. Prin dilatarea arterelorşi venelor, aceşti agenți reduc presarcina şi postsarcina, crescând debitul cardiac și diminuând congestia pulmonară. Spre deosebire de nu s-a dovedit că aceste medicamente prelungesc viața Figura B-blocante, 7,4 la pacienţii cu alinsuficiență Prima doză de blocant receptorilor cardiacă. Antagoniştii receptarilor a au a! cauzează hipotensiune ortostatică fost folosiți ca alternativă la tratamentul chirurgical pentru padienți cu care poate la sincopă (leşin). HBP conduce simptomatică (Figura 7.5). Blocarea receptorilor a reduce tonusul musculaturii netede a colului vezical și prostatei, ameliorând fluxul urinar, Tamsulosin este un inhibitor (relativ selectiv) al receptorilor aa din musculatura netedă a prostatei. Această selectivitate stă la baza modificării minime a presiunii sanguine şi a utilizării pentru HBP. cu toate că rareori poate cauza amețeală (ortostază). [Notă: Finasterida și dutasterida inhibă 5a-reductaza, împiedicând conversia testosteronului

Figura 7,4 Prima doză de blocant al receptorilor ol cauzează hipotensiune ortostatică

care poate conduce la sincopă [leşin),

Redurerea volurulu prostatic

N

=

Timpul până la efectul maxir

2-4 săptămâni

&-12 luni

Nu

Scidloraa PSA Da

Mu

D

+

++

2-4 săptămâni

Disfuncţie sexuală 5-12 luni

Scăderea PSA

Nu

Sfacte Sa hipotensiva

=

Disfuncţie sexuală

+

Medicamente utilizate frecvent pai

Tamsulosin și alfuzosin

Efarta hipotanshva

+

Medicamente utilizate frecvent

Tamsulosin şi alfuzosin

Figura 7.5

Finasteridă și dutasteridă

Finasteridă și dutasteridă Comparații ale tratamentelor pentru hiperplazia benignă de prostată (HBP). PSA = antigen specific prostatic.

Figura 7.5

Comparaţii ale tratamentelor pentru hiperplazia benignă de prostată (HBP). PSA = antigen specific prostatic

în dil în dihidrotestosteron. A este medicam \ 90 tratarnentul HBP la pacienţi selectați, deoarec (vezi p. 329).)

Hipotensiune ortostațică

3.

Efecte adverse:

Blocantele

a

pot cauz

a

7. Antagoniști adrenergici

arme

2 nazală, cefalee, somnolență şi hipotei

în dihidrotestosteron. Aceste medicamente sunt aprobate pentru tratarnentul HBP la pacienţi selectaţi, deoarece reduc volumul prostatei

:

(vezi p. 329).]

ntr-o măsură rmai mică decâtHipotensiune în cazul fenoxibenzaminei şi fentolam ortostatică ti agenţi nu induc tahicardie reflexă cu aceeași 3. intens Efecte adverse: Blocantele a, pot cauza ameţeală, lipsă de energie, a-blocantele neselective. Asocierea prazosinului cu un diuretic congestie nazală, cefalee, somnolenţă și hipotensiune ortostatică (însă B-biocant are efect antihipertensiv aditiv, astfel încât dozaîntr-o de prazosin măsură rai mică decât în cazul fenoxibenzarminei și fentolaminei), trebuie redusă, Din cauza tendinței de a induce retenție de Aceşti sodiu (Na”) agențişi nu induc tahicardie refiexă cu aceeași intensitate ca fluide, prazosinul se asociază frecvent cu un diuret e medicarnente a-blocantele neselective. Asocierea prazosinului cu un diuretic sau un enoxibenzamina nu afectează funcţia sexuală masculină la fel de mult R-biocant areș efect antihipertensiv aditiv, astfel încât doza de prazosin - Tahicardie fentolamina. Însă din cauza blocării receptorilor o din ducteletrebuie ejaculatorii redusă. Din cauza tendinței de a induce retenţie de sodiu (Na”) și şi afectării contracției musculaturii netede, pot inhit 'fluide, prazosinul auza se asociază frecvent cu un diuretic, Aceste medicamente ejaculare retrogradă, Prospectul tamsulosinului | : nu afectează funcția sexuală masculină la fel de mult ca fenoxibenzamina şi

Tahicardie

referitoare la „sindromul irisului flexibil, o afectţ sul are Însă din cauza blocării receptorilor a din duciele ejaculatorii fentolamina. mobilitate foarte mare în cursul intervențiilor chirurgicale oftalmologice. şi afectării contracţiei rnusculaturii netede, pot inhiba eiacularea şi cauza

Vertij

în

D.

Figura 7.6 sunt prezentate unele efecte adverse ale a-blocantelor. ejaculare retrogradă. Prospectul tamsulosinului include o avertizare referitoare la „sindromul irisului flexibil”, o afecţiune în care irisul are - Vertij Yohimbină mobilitate foarte mare în cursul intervențiilor chirurgicale oftalmologice. Yohimbina

Disfuncţie sexuală

Figura 7.& Ffecte adverse frecvente ale agenților biocanţi a-adrenergici neselectivi.

Îyo-HIM-bean]

în Figura 7.6ov,sunt prezentate unele efecte adverse ale a-blocantelor. este un blocant competitiv cu selectivitate

Reprezintă o componentă a scoarţei arborelui yohimbe şi uneori se foloseşte

D. Yohimbină ca stirnulent sexual. [Eficacitatea yohimbinei pentru tratarentul impotenţei nu a fost niciodată clar demonstrată.] Yohimbina acţioneazăYohimbina la nivelul |yo-HiM-bean] SNC este un blocant competitiv cu selectivitate op. Disfuncţiesimpatice periferice. Reprezintţă şi determină astfel creşterea activității Blochează odirect componentă a scoarței arborelui yohimbe şi uneori se foloseşte sexuală arneliorarea vasoconstricţției asoclată receptorii a, şi a fost folosită pentru ca stimulent sexual. [Eficacitatea yohimbinei pentru tratamentul impoieniei cu boala Raynaud. Este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni sau nu a fost ÎNC niciodată clar demonstrată.] Yohimbina acţionează la nivelul SNC cardiovasculare, deoarece stimulează atât SNC cât și sistemulşi determină cardiovascular, astfei creşterea activităţii simpatice periferice. Blochează direct receptorii a

și a fost folosită pentru arneliorarea vasoconstricţiei asociată

Figura 7.6 cu boala Raynaud. Este contraindicată la pacienţi cu afectiuni SNC sau Efecte adverse frecvente cardiovasculare, deoarece stimulează atât SNC cât şi sistemul cardiovascular. ale agenților blocanți Toate P-biocantele disponibile pentru uz medical sunt antagonişti competitivi. a-adrenergici neselectivi.

Hll. AGENȚI BLOCANȚI B-ADRENERGICI

Esmarot ă

TOmin

Acemitoral

Pindelo| Aetoprolot Propranaloi Timaloi fatetao! Carveanlol Aetbivoiol Radolol

Figura 7.7 Tirapul de înjurnătățire prin eliminare pentru unele B-blocante.

Beta-blocantele neselective acţionează atât la nivelul receptorilor [3 câtşia celor B III. AGENȚI BLOCANȚI 6-ADRENERGICI în timp ce antagonistii P cardioselectivi blochează în principal receptorii [. |Notă: £smoloiÎ. 10 min Nu există antagonişti > cu utilitate clinică.] Aceste medicamente între ele disponibile și Toate diferă B-biocantele pentru uz medical sunt antagoniști competitivi. în ceea ce priveşte activitatea sirmpatornimetică, efectele 5NC,Beta-blocanteie blocada receptorilor neselective acționează ațât la nivelul receptorilor B cât și a celor 8», simpatici, vasodilataţia şi caracteristicile farrmacocinetice (Figura Deși toate f cardioseiectivi blochează în principai receptorii 6.. Notă: în timp 7,7). ce antagoniștii D-blocantele scad presiunea sanguină la pacienţii cu hipertensiune, acestea Nu există antagoniștinu 62 cu utilitate clinică] Aceste medicamente diferă între ele şi induc hipotensiune posturală, deoarece adrenoceptorii a înrămân Ca ceea funcţionali. ce privește activitatea sirpatomimetică, efectele SNC, blocada receptorilor urmare, controlul simpatic vascular normal este păstrat. simpatici, Beta-blocantele sunt şi caracteristicile farrnacocinetice (Figura 7.7). Deși toate vasodilataţia eficace și pentru tratamentul anginei, aritrnilior cardiace, Ș-bliocantele infarctului miocardic, scad presiunea sanguină ia pacienţii cu hipertensiune, acestea nu insuficienței cardiace congestive, hipertiroidismului şi glaucomului, precum șiposturală, deoarece adrenoceptorii a rămân funcționali. Ca induc hipotensiune pentru profilaxia cefaleei migrenoase. [Notă: Denumirile tuturor se urmare,B-blocantelor controlul simpatic vascular normal este păstrat. Beta-blocantele suni termină în„-alo!”, singurele excepții fiind labetalol și carvedilol.] eficace şi pentru tratamentul anginei, aritmiilor cardiace, infarctului miocardic,

A.

Propranoloi: un antagonist & neselectiv

insuficienţei cardiace congestive, hipertiroidismului şi glaucomuiui, precum și pentru profilaxia cefaleei migrenoase. (Notă: Denumirile tuturor B-biocanteior se termină înf-adrenergic „-olo!”, singurele excepţii find labetalol și carvediloi.] antagonist

Propranoloi lproe-PRAN-oh-lolel este un reprezentativ, care blochează cu afinitate egală atât receptorii B; cât și A, Propranoloi: un antagonist 6 neselectiy receptorii D. Este disponibil şi sub formă de preparate cu eliberare sustinută, care se administrează o dată pe zi, Propranoio! [proe-PRAN-oh-lole] este un antagonist B-adrenergic reprezentativ, care blochează cu afinitate egală atât receptorii 6, cât şi 1, Acţiuni: receptorii 32. Este disponibil și sub formă de preparate cu eliberare susținută, care având se administrează o dată pe zi. a. Cardiovasculare: Propranoloiul scade debitul cardiac, efecte inotrop

negativ

și cronotrop

negativ

Figura 7.7 Timpul de înjurnătăţire prin eliminare pentru unele f-blocante.

(Figura

7.8). Inhibă în mod 1, Acţiuni: a.

Cardiovasculare: Propranololul scade debitul cardiac, având efecte inotrop negativ și cronotrop negativ (Figura 7.8). Inhibă în mod

-

activitatea nodulului sinoatrial și noduluiui atriover al ardia indusă este cea care limitează de obicei doza de m(:dd„ament, ?n f“u&'*sw arî"v'îă't” 'rîzâz;e sau SEELa't”ÎDr sîwsame ci activitatea nodulului sinoatrial și nodulului atri icular. Rradicardia indusă e cea care limitează de obicei doza de medicament. În cursul activităţii fizice sau situațiilor stresante, sistemul

nervos

simpatic

este activat, P-biocantele

atenuează

Creș i cardiace. Blocarea receptorilor 8, conduce la reducerea deb i cardiac, travaliului cardiac şi consumului de oxigen al cordului, aceste efecte fiind utile pentru tratamentul anginei ivezi p. 222). Beta-blocaniele sunt eficace pentru controlul aritmiilor supraventriculare, dar în genera! nu sunt utile împotriva aritmiilor ventriculare (cu copia celor induse de efort fizic). La doze mari, propranololui are ețect de stabilizare a mE nemmembranelor celulelor cardiace, dar acest efect este nesemnificativ dacă ă medicamentul este administrat în doze terapeutice.

anginei

&

Bronhoconstricţie: Blocarea receptorilor 3» pulmonari la pacienţi susceptibili produce contracția musculaturii netede bronhiolare (vezi Figura 7.8). Aceasta poate precipita crize respiratorii la bolnavii cu boală pulmonară obstruciivă cronică (BPOC) sau astm. Ca urmare, B-blocantele - în special cele nesalective — sunt contraindicate la pacienţii cu BPOC sau astm.

de Nat: Scăderea

presiunii

sanguine

|

|

| |

|| |

sunt influențate]

crescută

de Na': Scăderea

Corstricțle _perfercă refinxa

Aetenle CIESCUTA desodiu

Propranolali

presiunii

sanguine

reduce

Tulburări ale metabolismului glucozei: Blocarea receptorilor B conduce la scăderea glicogenolizei şi a secreției de glucagon. Ca urmare, la pacienții cu diabet zaharat tip 1 (numit şi diabet insulina_ Scaderea dei propranolol monitorizarea foarte atentă a dependent) care = primesc i cariliac alicemiei este esențială, deoarece după injectare de insulină poate Propranolol apărea hipoglicemie marcată, Beta-blocantele atenuează şi răspunsul fiziologic normal la hipoglicemie.

AR 8

Forta ce contracție

î

Î]

||

— Olea OE sarae Propranaloli

Aéebummş

|

Atenoloi

||

Blocarea acțiunii izoproterenalului: Toate f-blocantele, înclusiv propranoloiui, au capacitatea de a bloca acţiunile cardiovasculare ale Acebutoio! AtenoiolAstfel, în prezența unui B-blocant, izoproterenalui nu izoproterenolului. mai produceMetoproloi stimularea cardiacă tipică sau reducerea caracteristică Nebivoioi a presiunii arte medii și a presiunii diastolice (vezi Figura 7.3). ÎNotă: În prezența unui Ş blocant, epinefrina nu scade presiunea

| ||

diastolică și nici nu stimulează cordul, însă acţiunea vasoconstrictoare Figura 7.8(mediâtă de receptori a) nu este afectată, Efectele cardiovasculare ale Acţi unile norepinefrinei propranololuluisunt rmadiate în principal de receptori a, astfel încât nu și ale altor P-blocante.

va,

diastolică și nici nu stimulează cordul, însă acţiunea vasoconstrictoare (mediată de receptoria) nu este afectată, Efectele cardiovasculare ale norepinefrinei sunt mediate în principai de receptori o, astfel încât nu

D Constraţie

revenirea la normal sau scăderea rezistenţei periferice

presiunea de perfuzie renală, ceea ce conduce la retenție crescută de Propraneloi sodiu și mărirea volumului plasmatic (vezi Figura 7.8), Uneori, acest răspuns compensator tinde să mărească presiunea sanguină, Din Farța de acest moativ, B-blocantele se asociază frecvent cu un diuretic pentru a contracție preveni retenția de Na”.

|

Blocarea acțiunii izoproterenoluiui: Toate B-blocantele, inclusiv propranololui, au capacitatea de a bloca acţiunile cardiovasculare ale izoproterenolului. Astfel, în prezenţa unui B-blocant, izoproterenolui nu mai produce stimularea cardiacă tipică sau reducerea caracteristică a presiunii ar medii și a presiunii diastolice (vezi Figura 7.3). INotă: În prezenţa unui 6- blocani, epinefrina nu scade presiunea

controlul

Bronhoconstricție: Blocarea receptorilor , pulmonari la pacienţi susceptibili produce contracția musculaturii netede bronhiolare (vezi Figura 7.8). Aceasta poate precipita crize respiratorii la bolnavii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau astm. Ca urmare, B-blocantele — în special Retentie cele neselective — sunt contraindicate la crescută pacienţii cu BPOC sau astm.

Retenție

reduce

Tulburări ale metabolismului glucozei: Blocarea receptorilor f conduce la scăderea glicogenolizei şi a secreției de glucagon. Ca urmare, ia pacienții cu diabet zaharat tip 1 (numit şi diabet însulinadependent) care primesc propranolo! monitorizarea foarte atentă a glicemiei este esenţială, deoarece după injectare de insulină poate apărea hipoglicemie marcată. Beta-blocantele atenuează şi răspunsul fiziologic normal la hipoglicemie.

pentru

ae sediu

presiunea de perfuzie renală, ceea ce conduce la retenţie crescută de sodiu şi mărirea volumului plasmatic (vezi Figura 7.8). Uneori, acest răspuns compensator tinde să rnărească presiunea sanguină. Din acest motiv, B-blocantele se asociază frecvent cu un diuretic pentru a preveni retenţia de Na-. a

eficace

w

determină

revenirea la normal sau scăderea rezistenţei periferice

crescută

sunt

totale, Atât presiunea sistolică cât și cea diastolică scad progresiv. constiicție Pacienţii nu dezvoltă hipotensiune posturală, deoarece receptorii periferică a„-adrenergici care refiexă controlează rezistența vasculară nu sunt afectaţi.

totale. Atât presiunea sistolică cât și cea diastolică scad progresiv. Pacienţii nu dezvoltă hipotensiune posturală, deoarece receptorii an-adrenergici care controlează rezistenţa vasculară nu sunt afectaţi.

Retenţie

Beta-blocantele

Vasoconstricție periferică: Blocarea receptorilor & previne vasodilatația mediată de receptorii D, (vezi Figura 7.8). Reducerea debitului cardiac conduce la scăderea presiunii sanguine, Propranoloi Hipotensiunea declanişează vasoconstricţie periferică reflexă, care se manifestă prin diminuarea fuxului sanguin în circulaţia periferică, La pacienţii cu hipertensiune, tratamentul pe termen iung cu propranoioi

Vasoconstricție periferică: Blocarea receptorilor B pravine vasodilatația mediată de receptorii 6» (vezi Figura 7.8). Reducerea debitului cardiac conduce la scăderea presiunii sanguine. Hipotensiunea declanşe soconstricțieperii c refiexă, care se manifestă prin diminuarea fluxului sanguin în circulaţia periferică, La pacienţii cu hipertensiune, tratamentul pe termen| lung cu propranoioi

determină

(vezi p. 222).

aritrniilor f»upnwemr iculare, dar în general ru sunt utile împotriva aritroiilor ventriculare (cl ext; ppixd celor induse de efort fizic).La doze mari, propranolalui are efect de stabilizare a mÎ nemmembranelor celulelor Brahe cardiace, dar acest efect esta nesemnificativ dacă ă medicamentul este administrat în doze terapeutice,

sunt influențate]

Metoproloi Nebivoiol

Figura 7,8 ,G\(:ţ unile propranoiolului i ale altor B-biocante.

"a

când

iţei cardiace, Bm\„af% mcapim lor Ş»s ”OHd…'é“ a 1Î reducerea debitului cardiac, travaliului cardiac şi consumului de Propranoloi oxigen al cordului, aceste efecte fiind utile pentru tratamentul

*

N

Farmacocinetică: 7, Aniagoniști adrenergici 92 ropranalolul se absoarbe aproape complet după administrare o deoarece este foarte lipofil. Fste supus efectului de prim pasaj hep 2. Farmacocinetică: iar numai 25% din doza administrată ajunge în circulație, Volumul de distribuţie pentru propranololul administrat oral este relativ Propranololul mare (4 litri/ se absoarbe aproape compiet după administrare orală, kg), iar medicamentul traversează uşor bariera hematoencefalică, deoarece Este este foarte lipofil. Este supus efectului de prim pasaj hepatic, metabolizat extensiv, lar majoritatea metaboliţilor sunt excretați în ur 25% din doza administrată ajunge în circulaţie, Volumul de iar numai UI

2.

distribuţie pentru propranololul administrat oral este reiativ mare (4 liiri/ kg), iar medicamentul traversează uşor bariera hematoencefalică. Este metabolizat extensiv, iar majoritatea metaboliţilor sunt excretaţi în urină, Hipertensiune: Propranololul nu scade tensiunea arterială la persoanelecu presiunesanguină normală. Laindivizi cuhipertensiune, 3. Efecte terapeutice: medicamentul reduce presiunea sanguină prin mai multe rnecanisrme de acţiune. Scăderea debitului cardiac este mecanismul principal, Propranololul nu scade tensiunea arterială la a. Hipertensiune: însă la efectele antihipertensive ale propranololului contribuie şi cu presiunesanguină normală. La indivizi cu hipertensiune, persoanele înhibiția eliberării renale de renină, reducerea rezistențţei medicamentul periferice reduce presiunea sanguină prin mai multe mecanisme

Efecte terapeutice: a.

totale după tratarment îndelungat și diminuarea activării de simpatice acţiune. Scăderea debitului cardiac este mecanismul principal, centrale (vezi p. 233). b.

însă la efectele aniihipertensive ale propranololuiui contribuie și inhibiţia eliberării renale de renină, reducerea rezistenței periferice Migrenă: Când se utilizează profilactic, propranololul este totale eficacedupă și tratament îndelungat şi diminuarea activării simpatice pentru reducerea numărului de apisoade migrenoase (vezi p. 556). centrale (vezi p. 233). | Beta-blocantele sunt foarte utile pentru tratamentul migrenei cronice,

deoarece aceşti agenţi scad incidenţa și severitatea atacurilor. ÎNotă: Când se utilizează profilactic, propranololui este eficace şi Migrenă: În cursul unei crize de migrenă se administrează sumatriptan,pentru precurm reducerea numărului de episoade migrenoase (vezi p. 556). și alte medicamente.] Beta-blocantele sunt foarte utile pentru tratamentul migrenei cronice, c.

d.

e.

4.

deoarece aceşti agenţi scad incidenţa și severitatea atacurilor. (Notă:

Hipertiroidism: Propranololul şi alte B-blocante sunt utile peniruunei crize de migrenă se administrează sumatriptan, precum În cursul atenuarea stimulării simpatice generalizate prezente la pacienții și alte medicamente.] cu hipertiroidism. În cursul episoadelor acute de hipertiroidism (furtună tiroidiană), B-blocantele pot salva viața pacienților deoareca Hipertiroidism: Propranololul şi alte B-blocante sunt utile pentru € protejează împotriva aritmiilor cardiace severe, atenuarea stimulării simpatice generalizate prezente la pacienţii

cu hipertiroidism. În cursul episoadelor acute de hipertiroidism Angină pectorală: Propranololul scade necesarul de oxigen (furtună altiroidiană), B-blocantele pot salva viaţa pacienţilor deoarece miocardului, astfel încât este eficace pentru atenuarea durerii protejează împotriva aritmiilor cardiace severe. anginoase din timpul efortului. Ca urmare, este util pentîru tratamentul cronic al pacienţilor cu angină stabilă, dar nu Angină și pentru pectorală: Propranololul scade necesarul de oxigen al controlul episoadelor acute. Medicamentul creşte toleranța la miocardului, astfel încât este eficace pentru atenuarea durerii activitate fizică rmoderată, efectul fiind obiectivat prin arneliorarea anginoase din timpul efortului. Ca urmare, este util pentru traseelor electrocardiografice. Însă tratamentul cu propranoloi nu tratamentul cronic al pacienţilor cu angină stabilă, dar nu şi peniru permite desfăşurarea unor activități fizice cu intensitate controlul mare (ex. episoadelor acute. Medicamentul crește toleranța la tenis). activitate fizică moderată, efectul fiind obiectivat prin ameliorarea traseelor electrocardiografice. Însă tratamentul cu propranoloi nu Infarct miocardic: Propranololul şi alte B-blocante au efect permite protectordesfăşurarea unor activităţi fizice cu intensitate mare (ex. la nivelul miocardului. Astfel, administrarea profilactică de f-blocante tenis). la pacienţi care au suferit un infarct miocardic pare a proteja împotriva unui alt infarct. În plus, administrarea unui infarct f-blocant miocardic: Propranololul și alte B-blocante au efect protector imediat după un infarct miocardic reduce dimensiunile lazonei niveluide miocardului. Astfel, administrarea profilactică de f-biocante infarct şi accelerează recuperarea, Mecanismul aflat la bazala acestor pacienţi care au suferit un infarct miocardic pare a proteja efecte pare a fi blocarea acţiunilor catecolaminelor circulante, care ar unui alt infarct. În plus, administrarea unui B-blocant împotriva creşte necesarul de oxigen al miocardului deja ischemic. După infarctdupă un infarct miocardic reduce dimensiunile zonei de imediat miocardic, propranololul reduce şi incidenţa cazurilor deinfarct moarte și accelerează recuperarea. Mecanismul aflat la baza acestor subită prin aritraii cardiace. efecte pare a fi biocarea acţiunilor catecolamineior circulante, care ar crește necesarul de oxigen al miocardului deja ischemic. După infarct miocardic, propranololul reduce şi incidenţa cazurilor de moarte subită prin aritmii cardiace. Bronhoconstricţie: Administrarea de propranaloi la un pacient cu astm se asociază cu risc înalt de deces (Figura 7.9), Contracţia 4. Efecte adverse:

Efecte adverse: a.

a.

Bronhoconstricţie: Administrarea de propranolol la un pacieni cu astm se asociază cu risc înalt de deces (Figura 7.9). Contracţia

nţi P-adrenergici

E

iată a musculaturii netede din peretele bronhialelor în

ată a musculaturii netede din peretele bronhioleior

pătrunderea

acest medicament. Ca urmare, propranololul nu ar trebui niciodată folosit pentru tratamentul indivizilor cu BPOC sau astrm,

aerului în plămâni. Au fost raportate cazuri în care

b.. Aritrmii: Tratamentul cu f-blocante nu trebuie niciodată oprit brusc, Oboseală din cauza riscului de apariție a unor aritrnii cardiace severe. Dozele de B-blocante trebuie scăzute progresiv, pe parcursul câtorva săptămâni. Administrarea prelungită de antagonişti P conduce la creşterea nivelului de expresie a receptorilor B. La oprirea tratamentului, din cauza numărului mare de receptori există risc crescut de agravare a anginei sau hipertensiunii,

Aritmii: Tratamentul cu B-blocante nu trebuie niciodată oprit brusc, din cauza riscului de apariţie a unor aritmii cardiace severe. Dozele de B-blocante trebuie scăzute progresiv, pe parcursul câtorva săptămâni, Administrarea prelungită de antagoniști Ș conduce ia creşterea nivelului de oprea a receptorilor 6, La oprirea tratamentului, din cauza numărului mare de receptori există risc crescut de agravare a anginei sau hipertensiunii

de activare a-adrenergică, B-blocantele nu afectează procesul normal de ejaculare sau funcționarea sfincterului intern al vezicii urinare. Pe de altă parte, unii bărbaţi se plâng de disfuncție sexuală. Explicația nu este clară, dar mecanismul pare a fi independent de blocarea receptorilor B, d,

Tulburări metabolice: Blocarea receptorilor B determină scăderea glicogenolizei şi a secreţiei de glucagon. Postul alimentar poate conduce la hipogiicerie. În plus, B-blocantele împiedică efectele de contrareglare ale catecolaminelor în cursul episoadelor de hipoglicemie, intensitatea simptornelor induse de hipoglicernie, cum ar fi tremor, tahicardie şi nervozitate, este atenuată, [Notă: Aritmii Beta-blocantele (după cardioselective sunt preferabile pentru tratarnentul oprire bruscă pacienţilor cu astm care folosesc insulină (vezi antagoniști fBia tratamentului) selectivi)] Unul din principalele roluri ale receptorilor B este mobilizarea moleculelor cu valoare energetică, cum sunt acizii graşi liberi. [Notă: Sunt activate lipazele din adipocite, iar sub acţiunea Figura 7.9lor sunt eliberaţi acizi grași liberi din trigliceride] La pacienții care primesc f-blocantefrecveni neselective se observă creşterea lipoproteinelor Efecte adver = observate la indivizi cutrataţi cu propranoloi. densitate joasă (colesterol „rău”), creşterea trigliceridelor și scăderea lipoproteinelor cu densitate înaltă (colesterol „bun”). Pe de altă parte, profilul lipidelor serice la pacienţii cu dislipidernie se ameliorează după tratament cu antagonişti B-selectivi, cum ar fi metoproloi, e.

Efecte SNC: Propranololul are nurneroase efecte la nivelul SNC, cumar

fi depresie, amețeală, letargie, oboseală, slăbiciune, tulburări vizuale, halucinaţii, pierderi ale memoriei pe termen scurt, instabilitate

Efecte SNC: Propranololul are nurneroase efecte la nivelul SNC, cum ar

emoțională, visuri realiste (inclusiv coşmaruri), scăderaa performanței şi depresie manifestată prin insomnie,

fi depresie, amețeală, letargie, oboseală, slăbiciune, tulburări vizuale, halucinaţii, pierderi ale memoriei pe termen scurt, instabilitate emoțională, visuri realiste (inclusiv coşmaruri), scăderea performanţei şi depresie manifestată prin insoranie.

î.

interacţiuni medicamentoase: Medicamentele care interferă cu (sau inhibă) metabolismul propranalolului, cu ar fi cimetidină, fluoxetină, paroxetină şi ritonavir, pot potenţa efectele antihipertensive ale acestula. În mod invers, efectele medicamentului pot fi reduse de agenți care îi stimulează sau îi induc metabolizarea, cum ar fi barbiturice, fenitoină și rifampicină.

interacțiuni medicamentoase: Medicamentele care interferă cu (sau

8.

Timolol și nadolol: antagonişti f neselectivi Timololui [TIM-o-lole] şi nadololul [NAH-doh-lole]

Timololui ÎTIM-o-lole] şi nadololul [INAH-doh-lole] blochează de asemenea

adrenoceptorii B+ şi B2, având potenţă mai mare decât propranololul. Nadololui are durată de acţiune foarte lungă (vezi Figura 7.7). Timololui

Disfuncţie sexuală

Disfuncţie

Tulburări metabolice: Blocarea receptorilor P determină scăderea glicogenoiizei şi a secreției de glucagon. Postul alimentar poate conduce la hipoglicemie. În plus, B-blocantele împiedică efectele de contrareglare ale catecolaminelor în cursul episoadelor de hipoglicemie. intensitatea simptomelor induse de hipoglicernie cum ar fi tremor, tahicardie şi nervozitate, este atenuată. [Notă: Beta-blocantele cardioselective sunt preferabile pentru tratamentul pacienţilor cu astm care folosesc insulină (vezi antagoniști Buselectivi).] Unul din principalele roluri ale receptorilor f este mobilizarea moleculelor cu valoare energetică, cum sunt acizii graşi liberi. [Notă: Sunt activate lipazele din adipacite, iar sub acțiunea lor sunt eliberaţi acizi grași liberi din trigliceride] La pacienţii care primesc f-blocante neselective se observă creşterea lipoprotainelor cu densitate joasă (colesterol „rău”), creşterea trigliceridelor și scăderea lipoproteinelor cu densitate înaltă (colesterol „bun”). Pe de altă parte, profilui lipidelor serice ia pacienţii cu dislipidemie se ameliorează după tratament cu antagoniști B-selectivi, cum ar fi metoproloi.

Timolo! și nadolol: antagoniști A neselectivi

Bronho constricție

Bronho . Tulburări sexuale: Deoarece funcțiile sexuale la bărbaţi sunt mediate constricție

Tulburări sexuale: Deoarece funcţiile sexuale la bărbaţi sunt mediate de activare a-adrenergică, B-blocantele nu afectează procesul normal de ejaculare sau funcţionarea sfincterului intern al vezicii urinare. Pe de altă parie, unii bărbaţi se plâng de disfuncţie sexuală. Explicaţia nu este ciară, dar mecanismul pare a fi independent de blocarea receptorilor f,

8.

ODboseală

£,

pacienţi cu astm au decedat după ce |i s-a administrat din greşeală acest medicament. Ca urmare, propranololul nu ar trebui niciodată folosit pentru tratamentul indivizilor cu BPOC sau astm.

inhibă) metabolismul propranololului, cum ar fi cimetidină, fluoxetină, paroxetină şi ritonavir, pot potența efectele antihipertensive ale acestuia. În mod invers, efectele medicamentului pot fi reduse de ageniţi care îi stimulează sau îi induc metabolizarea, cum ar fi barbiturice, fenitoină și rifampicină.

Jică

pătrunderea aerului în plămâni. Au fost raportate cazuri în care pacienți cu astrm au decedat după ce li s-a administrat din greşeală

blochează de asemenea

adrenoceptorii B, şi B având potență mai mare decât propranolalul. Nadololui are durată de acţiune foarte lungă (vezi Figura 7,7). Timololul

Aritrnii (după

oprire bruscă a tratamentului)

Figura 7.9 Efecte adverse observate frecvent

la indivizi trataţi cu propranoioi.

94

7, Antagonişti adrenergici ă

7. Antagonişti adrenergici

Antagonisti B-adrenergici (administrare topică)

Betaxoioi, carteolal, levobunolol, ; Scădereaprodueției metipranoloi, timaloi de urmoare anossă

. polis

Agoniști o-adrenergici fadministrare topică)

Apracdonidină, brimonidină

Agonişticol nergici (adiministrare tanică)

Pilacarpină, carbassi

lritatie ocilară; contraind ' cați la pacienţi cis astra, boslă obstrudtiva a câlior DENUMIRI devii respiratorii, bradicardie, saninsuficiență cardiacă fila congastiiă,

a

ia Le

Antagonişti B-adrenergici Betaxolol, carteolai,; levobunoiol; Scăderea producției înroşirea achilor și iritație oculară, dereacții metipranoloi, timolol umoare apoasă (administrare topică) de umoare apoasă și alergica, stare generală modificată, cefalee, creşterea efluxului umorii apoase Apracionidină, brimonidină Scăderea producţiei Durare a ala, agi de umoare apoasă şi miopiei, scăderea acultățiivizuale.creşterea efluxului

Agonişti a-adrenergici Creșteraa efluxului (administrare topică) urmorii aposse

EFECTE SECUNDARE

| iritaţie „ţie oculară; contraindicaţi la paci cu astm, boală obstructivă a căilor

enţi

respiratorii, bradicardie, sau insuficiență cardiacă congastivă. Înroşirea ochilor și iritaţie oculară, reacții alergice, stare generală modificată, cefalee,

umorii apoase Analogi de prostaglandine

Piacarpină, carbacol înroșirea ochilor şi iritaţie oculară, Creşterea efluxului accentuarea pigmentării irisului, umorii apoase

Agonişti efluxului colinergici Creşterea (administrare topică) umorii apoase

Latanoprost, travoprost, bimatoprost

(administrare topică)

înhibitori de antidrază carbonici ladministrare topică și sistemică)

Durere oculară sau frontală; agravarea mmiopiei, scăderea acuității vizuale.

creşterea excesivă a genelor.

Analogi produeției de Scăderes de prostaglandine urmoare apoasă

Dorzolamiaă și brinzolamidă , (topic), acetazolamidă ] şi rmetarglamidă torat)

-

(administrare topică)

inhibitori de anhidrază

| Dorzolamidă şi brinizolamidă

carbonică jadministrare |

Figura 7.10 topică și sistemică! Clase de medicamente folosite pentru tratamentul glaucomului.

Latanoprost, travoprost, efluxului alopie tranzitorie, greaţă, diaree, Creşterea diminuaraa bimatoprost apoase apetitului și plerderea sensibilitatiiumorii qustafive, itiază renală [medicamentele orale),

(topic), acetazolamidă ]

Înroşirea ochilor şi iritaţie oculară, accentuarea pigmentării irisului, creșterea excesivă a genelor.

Șcăderea producției

Miopie tranzitorie, greață; diaree, diminuarea

de umoare apoasă

apetitului și pierderea sensibilităţii gustative,

şi metazolamidă (oral)

litiază renală (medicamentele orale).

7,10oculară de umoare apoasă. Se foloseşte topic pentru reduce Figura producţia Clase glaucomului de medicamente pentrudeschis tratamentul glaucomului. tratamentul cronicfolosite cu unghi şi ocazional pentru tratamentul sistemic al hipertensiunii, reduce producţia oculară de umoare apoasă. Se foloseşte topic pentru 1. Tratamentul glaucomului: Beta-blocantele, cum sunt formele cu tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis şi ocazional pentru aplicare topică de timoloi, betaxolol, sau carteoloi, sunt eficace pentru tratamentul sisternic al hipertensiunii. scăderea presiunii intraoculare la pacienţii cu giaucom. Efectul apare prin reducerea producţiei de urmoare apoasă la nivelul1. corpului ciliar. glaucomului: Beta-blocantele, cum sunt formele cu Tratamentul La mulți pacienţi cu glaucom, aceste medicamente s-au dovedit eficace aplicare topică de timoloi, betaxoloi, sau carteoloi, sunt eficace pentru pentru controlul bolii timp de mulţi ani. Spre deosebirescăderea de agenţii presiunii intraoculare la pacienţii cu giaucom. Efectul apare colinergici, ele nu afectează capacitatea de focalizare pentru vedere prin reducerea producţiei de umoare apoasă la nivelui corpului ciliar. de aproape şi nici nu modifică diametrul pupilar, Efectul aparepacienţi la La mulți cu glaucom, aceste medicamente s-au dovedii eficace aproximativ 30 de minute după administrarea locală și durează pentru 12-24 controlul bolii timp de mulţi ani. Spre deosebire de ageniii ore, Însă pentru episoadele acute de glaucom medicamentul de elecţieeie nu afectează capacitatea de focalizare pentru vedere colinergici, este pilocarpina. Beta-blocantele se utilizează numai ca tratament de aproape și nici nu modifică diametrul pupilar. Efectul apare la cronic. Alţi agenţi folosiți în tratamentul glaucomului sunt trecuţi în 30 de minute după administrarea locală și durează 12-24 aproximativ revistă în Figura 7.10, ore. Însă pentru episoadeie acute de glaucom medicamentul de elecţie C.

este pilocarpina. Beta-blocanteie se utilizează numai ca tratament Acebutoloi, atenoloi, metoproloi, bisoprolol, betaxoloi, cronic. nebivolol Alţi șiagenți folosiți în tratamentul glaucomului sunt trecuți în esmolol: antagonişti selectivi ai receptorilor f1 revistă în Figura 7.10. Medicamentele care biochează preferențial receptorii B au fost dezvoltate C. Acebutolol, metoproloi, bisoproloi, betaxoloi, nebivolo! și pentru eliminarea bronhoconstricției nedorite (efect 6,) produse atenolol, de esmoloi!: antagoniști selectivi ai receptorilor PI propranoloi la pacienții cu astm, Beta-blocantele cardioselective, cum sunt acebutoloi [a-se-BYOO-toe-iole], atenolol [a-TEN-oh-lole] şi metoproloi care blochează preferenţial receptorii 6 au fost dezvoltate Medicamentele Ime-TOE-proe-lole), antagonizează receptorii 4; la doze pentru de 30-100 ori eliminarea bronhoconstricţiei nedorite (efect 6») produse de mai mici decât cele necesare pentru blocarea receptorilorpropranoloi D. Ca urmare, ia pacienţii cu astm, Beta-blocantele cardioselective, cum

cardioselectivitatea este maximă la doze mici și se pierde la sunt doze acebutoioi mari, [Notă: [a-se-BYOO-toe-iole], atenolol [a-TEN-oh-lole] şi metoproloi Acebutolol are şi efect agonist de intensitate redusă.) 1.

[me-TOE-proe-lole], antagonizează receptorii 6. la doze de 50-100 ori mai mici decât cele necesare pentru blocarea receptorilor f2. Ca urmare, Acţiuni; Aceste medicamente scad presiunea sanguină la pacienţii cardioselectivitatea este maximă la doze mici și se pierde la doze mari. INotă: hipertensivi şi cresc toleranţa la efort la pacienţii cu angină pectorală Acebutolol are şi efect agonist de intensitate redusă] 1.

Acţiuni: Aceste medicamente scad presiunea sanguină la pacienții hipertensivi şi cresc toleranța la efort la pacienţii cu angină pectorală

smoiloi |EZ-moe-loie]

gura

. Esmoloi TEZ-i ura 7.7), din cauz abolizării unel legături esteri numai întravenos atunci când este necesar în curs u*gsfale sau procedurilor diag rwî ice lex. cistoscopie analoi, blocanții cardios i înfluențea nonară, rezist ă și metabolismi bohidraţilor, tratați cu amf—ş“ agenţi trebuia

are t

7.7), din cauza inei i intravenos atunci când este necesar în cursul ile sau procedurilor diagnostice (ex. cistoscopie). propranoloi, blocanţii cardiospe și metaboiis

astm trataţi cu aceșți a se depista la ti Hebivolol are şi efect Pa

acienţii. cu

ente au efectwd…

ilizare pentru în ioselective sunt ati funcţie pulmonar ptorilor 6-a undar :

lterapiei! jQ+

. e — este ma

în

1.

tratamentul

î7

de

=

=

cu B-blocantele fără ASI, .Agoniști Efecte metabolice cu ASI minimizează tulburările parțiali roduse: Blocar lipidic și EQ msmăc\ isrnu3%…»„ carbohidrațilo fax.metabolismului pindolal si dcebulaioi! observate în cazul ce lorialte B-blocante. De exempîi;, aceşti mgen“ţn nu reduc nivelul plasmatic ie HDL.

cu ASI minimizează tulburările tabel ismu lu

carbohidraţilo

celorlalte B-blocante. De exemplu, aceşti sgoni

âzam pentru tratamentul %măpmî&măă…ăăz Beta-blocantele cu sunt eficace la pacienţii hipertensivi cu bradicardie moderată, deoarece scăderea frecvenței cardiace este mai puțin amplă cu aceste medicamente, Amhu&oioiai şi pindololui afectează metabolismul carbohidraților mai puțin decât prapranoloiul, motiv pentru care aceşti agenţi sunt foarte 1 în tratamentul pacienţilor cu diabet, [Notă: Deoarece sunt agoniste mayâmă& B-blocantele cu ASI nu se folosesc medicamente antiaritrmice] În Figura 7.12 sunt prezentate unele din indicațiii wrmpm%.w…u& blocantelor.

nu reduc nivelul plasmatic de HDL, Utilizare ASI sunt

pentru tratamentul hipertensiunii: Beta-blocantele cu eficace la pacienţii hipertensivi cu bradicardie moderată,

are deoarece

scăderea

frecvenţei cardiace

este mai

puțin

amplă

cu aceste

= 8

medicamente, Aeeooou și pindololui afectează metabolismul carbohidraților mai puţin decât prapranoloiul, motiv pentru care acești agenţi sunt foarte utili în tratamentul pacienţilor cu diabet. [Notă: Deoarece sunt agoniste parțiale, B-blocantele cu ASI nu se folosesc ca medica a anțiaritmice.] În Figura 7.12 sunt prezentate unele din indicaţiile e terapeu tice ale B-blocantelor.

E.

Labetaloi și carvediloi: antagoniști ai adrenoceptorilor a şi f LE

Acțiuni: Labetaiolui [iah-BET-a-lole] și carvediiolui [CAR-ve-dil-ol! sunt f-blocanţe care inhibă vasodilataţie periferică

contraste.

şi

|

concomitent şi rece =ptorii î a, producând astfel ii sanguine. Acești agenţi

produc

vasoconistricţie

periferică, motiv pentru care sunt uțili în tratamentul pacienţilor hipertensivi la care C e vasculare periferice este indezirabi , Nu modifică nivelul! lipidelor serice și nici glicemia. În plus,

E.

Labetalol şi carvediloi: antagonişti ai adrenoceptorilor a și B 1. Acţiuni: Labetaiolul liah-

-T-a-loiel şi carvediiolul [CAR-ve-dil-ol] sunt B-blocante care inhibă concomitent și receptorii , producând as vasodilataţie periferică și scăderea prmn,… sanguine. Aceşti agenţi contraste cu calelalte f-biocante care produc vasoconstricţie periferică, -motiv pentru care sunt uîză; În tratamentul pacienţilor

hipertensivi

la care

creşte

Agoniști parţiaii tes. pindoloi si acatutoe”

= EE

observate în cazul

și

a catecolarninelor emwgem epinefrină și norepinefrină, care au potență mai mare. Datorită acestor ini opuse el au influență mult mai mică asupra frecvențeic ului c ard iac, comparativ

î

aduse: Blocan linidic mePAZe

metabolismului

Epinefrina

- Cardiovasculare: Acebutolol (antagonist B-selectiv) şi pindolol Epinefrină (B-blocant neselectiv) [PIN-doe-loleâ nu sunt antagonişti puri, În schimb, au capacitatea de a stimula în mică măsură atât receptorii B cât și receptorii B> (Fiw sra 7.11) şi se spune că posedă activitate simpatomimetică intrins A3I), Aceşti agonişti parțiali stimulează receptorii B la care sunt atașați, dar Împiedică acţiunea stimulatoare

Cardiovasculare: Acebutolo! (antagonist Ba-selectiv) şi pindoloj (B-blocant neselectiv) [PIN-doe-loleel nu sunt antagoniști puri. În schimb, au capacitatea de a stimula în mică măsură atât receptorii f cât şi receptorii B2 (Figura7.11) şi se spune că posedă activitate simpatomimetică intrinse ASI). Aceşti agonişti parţiali stimulează receptorii B ia care sunt atașați, dar împiedică acţiunea stimulatoare a catecolaminelor endogene pernă şi norepinefrină, care au pote e. Datori tăa e ei au infiuenţă mult mai mică : asupraa fn ului cardiac, comparativ cu B-blocanitele fără ASI. Efecte metabolice

progranotal)

Antagonişti Pindoloi șib acebutoloi: antagoni te. preprenalel

:

p

4-bioc

unt de

b,

Antagonişti

a

vasculare

periferice

indezirabilă. Nu madifică nivelul lipidelor serice şi nici glicemia.

este

În plus,

carvediiolul reduce peroxidarea lipidelor și previne îngro: !| Hipertensiune ,

Propranololul, m&mmmialuisa alte

,

şi secreția de renină,

B-biocante reduc debitui cardiac -

2,

Utilizare pentru tratamentul hipertensiunii și ai insuficienței , arvediiolui reduce peroxidarea lipidelor şi previne îngroșarea pereților cardiace: Labeialolul este util pentru tratamentul pacienţilor | Hipertensiune vasculari, efecte benefice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. 1 Propranololui, şi alte hipertensivi vârstnicimetoprololul sau de rasă neagră, la care cresterea rezi nwmm B-biocante reduc debitul cardiac vasculare periferice este indezirabilă, [Notă: În general,Utilizare tensiunea pentru tratamentul hipertensiunii și al insuficientei arterială la pacienții hipertensivi de rasă neagră nu este bine controlată cardiace: iabeialolul este util pentru tratamentul pacienților Giaucom de B-biocante mbemicimi poatefi folosit ca alternativă hipertensivi la metildopa vârstnici sau de rasă neagră, la care creșterea rezistenţei Timololui şi alte G-blocante pentru tratarnentul hipertensiunii se vasculare periferice este indezirabilă, [Notă: În general, tensiunea scad secreția de umoare induse de sarcină, Medicamentul administrează și intravenos pentru tratarentul urgenţelor arterială hipertensive, la pacienţii hipertensivi de rasă neagră nu este bine controlată deoarece poate scădea rapid presiunea sanguină (vezi p. 240). Blocare de f-blocante.] Labetalolui poate fi folosit ca alternativă la metildopa rapidă a receptorilor & poate induce sau agrava insuficiența pentrucardiacă tratamentul hipertensiunii induse de sarcină. Medicamentul se congestivă, Însă studii Propranololul clinice ampleareau arătat că tratarnentul administrează cu carvedilol şi intravenos pentru tratamentul urgenţelor hipertensive, efect profilactic. lprecum şi cu metoproiol sau bzsapm!ai) la pacienţii cu deoarece insuficiență poate scădea rapid presiunea sanguină (vezi p. 240). Blocarea cardiacă cronică stabilă aduce beneficii clinice. De asermenea, rapidă s-a dovedit a receptorilor f poate induce sau agrava insuficiența cardiacă că aceşti agenţi scad mortalitatea şi nmmăw de spitalizări în această congestivă. Însă studii clinice ample au arătat că tratarnentul cu carvedijol populație. Carvediloiui este utilizat şi pentru pvwşw irea(precum mortalității și cu metoprolol sau bisoprolol) la pacienţii cu insuficienţă cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă (,amîh că cardiacă cronică stabilă aduce beneficii clinice. De asemenea, s-a dovedit

3.

Efecte adverse: Blocarea receptorilor ay se asociază cu ortostatică și ameţeală. În Figura 7.13 sunt prezentate pe specifice la nivelul receptorilor şi îndicaţiile antagoniştilor

Glaucorm

N

Timololui şi alte D-blocante scad secreţia de umoare apoasă

Wî%ăigmné%

Due

Propranololul are afect profilactic.

3.

că acești agenţi scad mortalitatea și numărul de spitalizări în această hipotensiuneCarvedilolui este utilizat şi pentru prevenirea mortalității populaţie. scurt acţiunile cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, B-adrenergici. Efecte adverse: Blocarea receptorilor a, se asociază cu hipotensiune și ameţeală. În Figura 7.13 sunt prezentate pe scurt acţiunile nivelul receptorilor şi indicaţiile antagoniştilor f-adreneroici.

IV. MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ ELIBERAREA ortostațică SAU specifice la RECAPTAREA NEUROTRANSMIȚĂTORILOR

Tirgotoxicoză Propranoiolul reduce frecvența cardiacă şi riscul de aritmii,

După cum este menţionat la p, 127, anumiți agonişti (ex. amfetamină şi tiramină) IV. MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ ELIBERAREA SAU nu acţionează direct la nivelul adrenocepmmlor În schimb, ei își RECAPTAREA exercită efectele NEUROTRANSMIȚĂTORILOR asupra neuronilor adrenergici în mod ' indirect, prin stimularea eliberării de neurotransmiţători din veziculele de stocare.În rmod similar, unii acţionează După agenţi cum este menţionat la p. 127, anumiţi agonişti (ex. amfetamină şi tiramină) asupra neuronilor adrenergici prin blocarea eliberării de neurotransmițător sau ia nivelul adrenoceptorilor. În schimb, ei își exercită efectele nu acţionează direct a recaptării neurotransmițătorului în terminaţiile adrenergice. Însă datorităadrenergici în mod: indirect, prin stimularea eliberării de asupra neuronilor apariției unor medicamente mai noi şi mai eficace, având mai puțin efecte neurotransmiţători din veziculele de stocare. În mod similar, unii agenţi acţionează secundare, aceşti agenți sunt rareori folosiţi în scop terapeutic. sunt discutați asupraEi neuronilor adrenergici prin blocarea eliberării de neurotransmiţător sau Tireotoxicoză particulare de acţiune și importanței lor în acest capitol datorită mecanismelor a recaptării neurotransmițătorului în terminaţiile adrenergice. Însă datorită Propranoiolul reduce

istorice

Profilaxia aritmiilor după infarct miocardie

A.

Propranoloiul şi metoprolalul reduc debitul cardiac și secreţia de renină.

Tahicardii supraventriculare Propranololul și esmololul scad viteza de conducere AV. Angină pectorală Propranoiolul, nadololiul şi alte

B-biocante scad frecvența cardiacă şi forța de contracție a miocardului

B. Figura 7.12

Aplicaţii clinice ale B-blocantelor. AV = atrioventricular.

|

apariției unor medicamente mai noi şi mai eficace, având mai puţin efecte secundare, aceşti agenţi sunt rareori folosiţi în scop terapeutic. Ei sunt discutați Rezerpină în acest capitol datorită mecanismelor particulare de acţiune și importanţei lor istorice. Rezerpina [re-SER-peen], un alcaloid vegetal,blochează la nivelul tuturor țesuturilor transportul dependent de Mg”*/adenozin-trifosfat al arninelor aritmiilor biogene, Profilaxia norepinefrinei, dopaminei și serotoninei A. dinRezerpină citoplasmă în după infarct miocardic veziculele de stocare ale nervilor adrenergici. Efectul fina! este depleția Rezerpina lre-SER-peeni, un alcaloid vegetal, blochează la nivelul tuturor Propranololul şi metoprololul reduc de amine biogene. Activitatea simpatică din cauza debitul cardiac și secreția de renină.generală este redusă țesuturilor transportul dependent de Mg?*/adenozin-trifosfat al aminelor scăderii eliberării de norepinefrină. Medicarentul are debutbiogene, lent al acînorepinefrinei, iunii, dopaminei și serotoninei din citoplasmă în Tahicardii supraventriculare durată lungă de acţiune şi efecte care persistă timp de mai veziculele multe zile dedupă stocare ale nervilor adrenergici. Efectul fina! este depleţia Propranoloiul şi esmololui scad oprirea administrării. de amine biogene. Activitatea simpatică generală este redusă din cauza frecvenţa cardiacă şi riscul de aritmii,

rea mreermencțee IE EEE IEEE IE PETE TRE re

,

viteza de conducere AV.

Angină pectorală Guanetidină Propranoialui, nadoloiul și alte

scad frecvența cardiacă Guanetidina B-biocante [gwahn-ETH-i-deen]) blochează și forța de contracție a miocarduiui. stocate şi dislocă norepinefrina din veziculele mmm

,

7. Antagoniști adrenergici

96 vasculari, efecte benefice la pacienţii cu ngî…mwnţa c

scăderii eliberării de norepinefrină. Medicarnentul are debut lent al acţiunii, durată lungă de acţiune şi efecie care persistă timp de mai multe zile după administrării. eliberarea oprirea norepinefrinei de stocare

(determinând

8. Guanetidină astfel creşterea tranzitorie a presiunii sanguine). Consecinţa este scăderea progresivă a cantității de norepinefrină din terminațiile nervoase, cu excepția[gwahn-ETH-i-deen] Guanetidina blochează eliberarea norepinefrinei Figura 7.12 celor din SNC. Guanetidina cauzează frecvent hipotensiune ortostatică ; Î norepinefrina din veziculele de stocare (determinând stocate și dislocă Aplicaţii clinice ale f-blocantelor. interferă cu funcţiile sexuale masculine. Depleţia de norepinefrină creează tranzitorie a presiunii sanguine). Consecința este scăderea astfel creșterea AV = atrioventricular. progresivă a cantităţii de norepinefrină din terminaţiile nervoase, cu excepţia celor din SNC. Guanetidina cauzează frecvent hipotensiune ortostatică și interferă cu funcţiile sexuale masculine. Depieţia de norepinefrină creează

yente care afectează elibe

Froprangial

“ipertensiune Migpane oo ol

Propranolol

m

Hipelteneiune

A

Migrenă

înfarct tulodargiic

C cloma

fiinertiraldtsea Angină pectorală infarct imiocarelic

Hipertensiune

Giaucom, hioertensiune

Hipertensiunea

Acebutoloi? Glaucori, hipertensiune Atenolai Esmolol Acebutolol! Atenelel Esmolol

B

Hipertenpsiune

Metoprolol B

Hipertensiune

Mebivalol

Metoproloi

febivalal

Bi NOĂ

Pindolol" Hipertenetune

Pindoloi"

Bi Ba

Hipertensiune

Carvedilol isbetalol

Careailoi tabetatoi

u %*w'?

Hipertensiuna

Bi, B2

Hipertensiune

a:

Bo

Hipertensiunea insuficiență Figura 7.73 cardiacă conaastiyă Antagoniştilor B-adrenergici. NO = oxid nitric. TAcebutolol și pindolol sunt agonişti parţiali.

Figura 7.13 Antagoniștilor P-adrenergici. NO = oxid nitric. 1Acebutolol și pindolol sunt agonişti parţiati. sensibilitate extremă la acţiunile acestul neuromediator, care la pacienţii cu feocromocitom se manifestă prin crize hipertensive. sensibilitate extremă la acţiunile acestui neuromediator, care la pacienţii cu feocromocitom se manifestă prin crize hipertensive. CT.

Cocaină

Cocaina |KOE-kane] este un drog iarg disponibil şi asociat cu risc înalt de dependenţă. Mecanismul de acţiune principal care stă ia baza efectelor centrale şi periferice ale cocainei este blocarea recaptării monoaminelor (norepinefrină, serotonină şi dopamină) în terminaţiile presinaptice din care au fost eliberați aceşti neurotransmiţători (Figura 10.6), Această blocadă este cauzată de atașarea cocainei ia transportorii monoaminergici care realizează recaptarea și astfel sunt potenţate şi prelungite acţiunile centrale şi periferice ale acestor monoamine. Prelungirea efectelor dopaminergice din sistemul limbic (centrul plăcerii) este cea care determină euforia intensă indusă inițial de cocaină. Administrarea cronică de cocaină epuizează rezervele de dopamină şi conduce la depresie. Este declanșat astfel un cerc vicios în care individul manifestă dorinţă imperioasă de a lua cocaină pentru combaterea temporară a depresiei severe. Vezi p. 126 pentru o discuţie mai detaliață despre acţiunile cocainei.

Mipertensame Inulice a carolacă congestivi

C.

Cocaină

Cocaina ÎKOE-kanel este un drog larg disponibil şi asociat cu risc înalt de dependență. Mecanismul de acţiune principal care stă la baza efectelor centrale și periferice ale cocainei este blocarea recaptării monoaminelor (norepinefrină, serotonină şi dopamină) în terminaţiile presinaptice din care au fost eliberați aceşti neurotransmițători (Figura 10.6), Această blocadă este cauzată de atașarea cocainei la transportorii monoaminergici care realizează recaptarea şi astfe! sunt potențate și prelungite acţiunile centrale și periferice ale acestor monoamine. Prelungirea efectelor dopaminergice din sistemul limbic (centrul plăcerii) este cea care determină euforia intensă indusă iniţiai de cocaină. Administrarea cronică de cocaină epuizează rezervele de dopamină și conduce la depresie. Este declanșat astfel un cerc vicios în care individul manifestă dorință imperioasă de a lua cocaină pentru combaterea temporară a depresiei severe, Vezi p. 126 pentru o discuție mai detaliată despre acţiunile cocainei.

î adrenergici

Întrebări recapitulative 7. Antagonişti adrenergici

98 Alegeţi UNICUL

apum ră

corect.

Întrebări recapitulative Graficele de mai jos ilustrează variațiile presiunii răspuns corect. sanguine cauzate de administrarea Răspuns corect = intravenoasăAlegeţi UNICUL a epinefiinei înainte şi d pă administrarea presiunea sistolică cât şi , medicarmentului X. dilată arumite oaturi vasculare 7.1 Graficeledeoarece de maiepinefrina jos ilustrează variațiile presiunii şi produce la nivelul altora, cresterea sanguine cauzateconstricție de administrarea intravenoasă ş…“;wsşmş; diastolice pronun îé%“îă„ a epinefrinei înainte aste și mai dupăpuțin administrarea Presiunea pulsuluicreste marcat Un a-blo n, cum medicamentului X. Fără tratament aste prazosinul, previne Vasoconstr m;a per feriră (comroz) | > med 5 ș m. reaWaîaş—%f»ă M;&m%ş 1ă 3%a:—ţa fârăa

,

Fără

Căémecm âSîQ %aîé%fâd ?“îâ?iéîîă apresiunii f…îăaféîă}v | Watament țaDupă a | | admin istrarea lica, cupiată edicacu cresterea usosră a presiunii sistolice E = | mencului x dincauza măririi debitului cardiac. Acest fenomen 3 25120 este- numit,ihversarea efectelor epinefrinal"şi este SE Ş a £ caracteristic pentru efectele a-blocantelor asupra ER3 sol.f OS 3 acțiunilor cardiovasculare ale epinefrinel, Niciunul a s din cellalți agenţi nu sre activităte a-hlocantă, deci

Î

Pre

SE D v E SE 5

men*ulw x

““3*“% o

MONPD=

Care din următorii medicamentul X?

22

. Atropi Feni . Fizostigraină . Prazosin.

Propranolol,

este

cel

mai

lice, cuplată cu creşterea uşoară a presiunii sistolice din cauza mării debitului cardiac. Acest fenomen este nuinit,inversarea efectelor epinefrinei” și este

nu'posate Epinefrină produce această înteracțiune. Epinefrină

probabil

Care din următorii medicamentul X?

agenti

este

cel

mai

caracteristic pentru efectele a-blocantelor asupra acţiunilor cardiovasculare ale epinefrinei, Nici unul din ceilalți agenți nu are activitate u-blocantă, deci

A. 5. C. D. E.

nu poate produce această interactiune.

probabil

. Atropină.

„ Fenilefrină. . Fizostigmină. Un bărbat în vârstă de 38 ani a început recent să . Prazosin. Răspuns corect = B Atenalolul este u antagonist primească monoterapie pentru hipertensiune ușoară. . Propranolol. B si s-a dovedit eficace pentru scăderea La cei mai recent control medical acuză oboseală şi presiunii sanguine la pacianţi cu hipertensidne. incapacitatea de a juca trei seturi de tenis. Cu care Efectele secundare B-blocantelor 7.2 Un bărbat în vârstă de 38ale ani a început inclugd recent să din următoarele medicarnente este cel mai probabil aboseală sa fgwmyea tolarantei a efort fizic. primească monoterapie pentru hipertensiune uşoară. tratat pacientul pentru hipertensiune? si efedrinamedical nu suntacuză medicamente La cei Albuterolul mai recent control oboseală şi amşwţ}%îîemw& sunt incapacitatea de a juca Fentolamina trei seturi deşi prazosinul tenis. Cu care Albuterol, agenți antihipertensivi, din următoarele medicamente daresteefectele cel maisecundare probabil ale „ Atenoioi. a-biocantelor aceste simptome, tratat pacientul pentrunuinclud hipertensiune? . Efedrină. . Fentolamină, Prazosin

g

agenţi

Consecinta este scăderea rnarcată a presiunii diasto-

Albuterol. Atenoiol. Efedrină. Rlaspuns corect = A. Doxazosinul este un blocant Fentolamină, Prazosin. competitival receptarilor a şi scade presiunea

Un bărbat astmatic în vârstă de 60 ani se prezintă pentru un control şi acuză dificultăți la „începutul urinării”, Examinarea fizică arată că individul are sanduina. În plus, blochează receptarii a de la nivelul tensiunea arterială 160/100 mmHg şi uşoară musculaturii a colului orostatei, 7.3 Un bărbat astmatic netede în vârstă de 60 vezical ani se si prezintă hipertrofie de prostată. Care din următoarele pentru ameliorând flumul dificultăţi urinar l abetalălul şi un controi astfel şi acuză la „inceputul medicame ar fi util pentru tratamentul acestor urinării”.pronranolalul eficacecă pentrutratariientul Examinarea deşi fizicăsuntarată individul are două afecţiuni? hipertensiunit, contraindicate tensiunea arterială sunt 160/100 mmHg la şi pacienții.cti ușoară astrosinu arameliora Tuxul uriniar Fentolarnina hipertrofie de prostată. Care din următoarele A. Doxazosin, are.prea armulte sfecte adverse pentrua fiacestor folosită medicamente fi util pentru tratamentul B. Labetalol, a agent antihipertensiv Izoproterenolul esta un două afecţiuni? î. Fentolamină, agonist Bsi Nu se utilizează ca antihipertensiv; Nu-ar D. Propranolal, A, Doxazosin, afecta funcţia urinară. 3 E. Izoproterenol, B. Labetalol. C. Fentolamină.

D. Propranolol. E. Izoproterenol.

eee

%

-

a 25120 P

MINE

—

Răspuns corect = D. Doza de epinefrină creşte atât presiunea sistolică cât și presiunea diastolică, dar devatete epinefrina dilată anumite paturi vasculate și produce constricție la nivelul altora; creștarea presiunii diastolice este mai putin: pronunțată. Presiunea pulsuilui:creşte marcat. Un o-blocarit; cum. este prazosinul, previne vasoconstricția periferică realizată de epinefrină şi lasă fără opozitie acțiunea vasodilatatoare (prin stimularea receptorilor B-):

Răspuns corect = 8. Atenololul este un antagonist B+ şi s-a dovedit eficace pentru scâderea presiunii sanguine la pacienţi cu hipertensiune, Efectele secundare ale B-blocantelor includ oboseală și scăderea toleranţei la efort fizic.

Albuterolui:și afedrina nu:sunt medicamente antihipertensive. Fentolaminaă si prazosinul sunt agenţi antihipertensivi, dar efectele secundare ale a-blacantelor nu includ aceste simptonie.

Răspuns corect: = A: Doxazosinul este un blocant competitiv al receptorilor. e și scade presiunea sanguină. În plus; blochează receptorii e de la nivelul musculaturii netede a colului vezica! si prostatei, ameliorând astfel fluxul urinar. IL abetalolui şi propranoiolul; deși sunt eficace pentru tratamentul hipertensiunii; sunt contraindicate la pacienţii cu astra si.nu ar ameliora fluxul urinar. Fentolamina ate-prea-muite efecte adverse pentru.a fi folosită ca agent antihipertensiv. Izoproterenolul este un âgonist B:si nu se utilizează ca antihipertensiu, Nu-ar afecta funcția urinară.

I. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ Majoritatea medicamentelor cu acţiune asupra sistemului nervos central (SNC) își exercită efectele prin interferență cu o anumită etapă a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste medicamente acționează presinaptic infivențând producţia, stocarea, eliberarea, sau terminarea acţiunii neurotransmiţătorilor. Alţi agenţi activează sau blochează receptorii postsinaptici. În acest capitol este realizată o prezentare generală a SNC, focalizată îndeosebi asupra neurotransmiţătorilor implicați în acţiunile medicamentelor cu acţiune centrală utile în practica clinică. Aceste concepte sunt utile pentru întelegerea etiologiei și tratamentelor afecţiunilor neurodegenerative care răspund la terapie medicamentoasă: boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza multiplă (SM)şi scleroza laterală amiotrofică (SLA) (Figura 8.1).

Majoritatea medicamentelor cu acţiune asupra sistemului nervos central (SNC) îşi exercită efectele prin interferență cu o anumită etapă a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste medicarnente acţionează presinaptic Amantadiha inluenţând producția, stocarea, eliberarea, sau terminarea acţiunii ApamorAnă At neurotransmițătorilor. Alţi agenţi activează sau blochează receptorii Benzirapină postsinaptici. COGE În acest capitol este realizată o prezentare generală a SNC, Biperiden : focalizată îndeosebi asupra neurotransmițătorilor implicați în acţiunile Bromocripiină medicamentelor cu acțiune centrală utile în practica clinică. Aceste concepte Carbicapa sunt utile LO-O pentru înțelegerea etiologiei și tratamentelor afecţiunilor Entacapan neurodegenerative care răspund la terapie medicarmentoasă: boala Parkinson, tevodepatu/Cartidepa) boala Alzheimer, scleroza ş multiplă (SM) şi scleroza laterală amiotrofică (SLA) PARCA (Figura 8.1).

Prociciiai Rd Me Apeu

Din multe puncte de vedere, mecanismele fundamentale

de funcţionare a

il. NEUROTRANSMISIA ÎN SNC

neuronilor din SNC sunt similare cu cele valabile pentru neuronii din sistemul Rofigotină Selegilină (Deprenii)(descrise ELD nervos autonom în Capitolul 3). De exempiu, transmiterea de

Din multe puncte de vedere, mecanismele fundamentale de funcţionare a neuronilor din SNC sunt similare cu cele valabile pentru neuronii din sistemul nervos autonom (descrise în Capitolul 3). De exempiu, transmiterea de informații atât în SNC cât și în periferie implică eliberarea de neurotranismiţători care difuzează prin spaţiul sinaptic şi se leagă de receptori specifici prezenţi pe neuronii postsinaptici. În ambele sisteme, recunoașterea neurotransmiţătorilor de către receptorii membranari ai neuronilor postsinaptici declanşează modificări intracelulare. Însă între neuronii sistemului nervos autonom periferic şi neuronii SNC există multe diferenţe majore. Circuitele din SNC

Tolcaponă informații TASMAR atât în

sunt mult mai complexe

decât cele ale sistemului

nervos autonom,

iar

numărul de sinapse este mult mai mare. Spre deosebire de sistemul nervos autonom periferic, SNC conţine rețele puternice de neuroniinhibitori care au activitate constantă și modulează intensitatea ransmistei neuronale. În plus, 'unicarea la nivelui SNC se realizează prin intermediul a peste 10 (probabil irca 50) neurotransmiţători diferiţi. Prin contrast, sistemul nervos autonora utilizează doar doi i neurotransmiţător ri primari, acetilcolină și norepinefrină.

SNC cât și în periferie implică eliberarea de neurotransrițători cara difuzează prin spaţiul sinaptic și se leagă de receptori specifici prezenți pe neuronii postsinaptici.În ambele sisterme, recunoaşterea neurotransmițătorilor de către receptorii membranari ai neuronilor postsinaptici declanşează Însă

între

neuronii

Rasagl Ropinrol Ro igatac Selegilină (Beprenii) su

l. NEUROTRANSMISIA ÎN SNC

modificări ARIcEPiintracelulare, Donepezi!

Amantaaină Apomorfină rronrti Benztropie Biperidern Bromocd pd Carbidora C Entaca ond f Levodopa e boopa) PAC Proricice ULE Prosye lou

sistemului

nervos

autonor

Galantamibă RAZADINESNC există raulte diferenţe rajore, Circultele din S5NC periferic și neuronii sunt mult NAMERDA mai complexe decât cele ale sistemului nervos autonom, iar Memantină numărul de sinapse este mult mai mare, Spre deosebire de sistemul nervos Rivastiamină exe Tazrină co periferic, SNC conține reţele puternice de neuroni inhibitori care au autonom activitate constantă și modulează intensitatea transrmisiei neuronale, În plus, Figura 8.1 50) neurotransmițători diferiți. Prin contrast, sistemul nervos autonom Medicamente utilizate în tratamentul utilizează doar boiii doi neurotransmițători primari, acetilcolină şi norepinefrină. bolii ii Parkinson, AZ eimer, sclerozei multiple şi s laterale amiotrofice. (figura Cntică pe pagin următoare),

TOlrapond T

MAL

Donepezil Arict. Galantanmina o MermanUnă NA MENDA Rivastiormna locrima ou rigura 8.1 Medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson, bolii Alzheimer,

sclerozei multipie şi sclerozei laterale amiotrofice. (igura continuă pe pagina următoare),

8. Boli neurodegenerative MEBICAMENTE MULTIPLA

U

R

OA

Azatioaprină zSR MURAN Ciclofosfamigă c TOXAN BDalfompridind HPA Bexametazonă BAVCADROR D Fingolimod LNE Glatiramer COPAONE interferon D l a z înterferon B 1p Mitoxantronă no Natalizumab T su Prednisori DELTASONE

I. POTENȚIALE SINAPTICE

Tei Uită

.

Căi inhibitorii

sclerozei multiple şi sclerozei laterale amiotrofice,

Receptor liber (fără agonist) Receptorul liber este inactiv, iar canalul de sodiu cu care este cuplat este închis.

.

: Legarea acetiicolinei determină ! deschiderea canalului pentrii ioni de sodiu

C. %&& -

Pătrunderea Na* depolarizează celuia și crește excitabilitatea neuronală

Figura 8.2 Ataşarea neurotransmiţătorului excitator acetilcolină produce depolarizarea neuronului.

receptorilor sinaptici sub acţiunea a mii de molecule de neurotransmiţător excitator, eliberate din multe fibre nervoase.] Un exemplu de cale activatoare 8.2. ionice este careilustrat conducîn Figura la

Stimularea neuronilor inhibitori produce deplasări hiperpolarizarea membranei postsinaptice, Aceste potențiale postsinaptice Căi inhibitorii inhibitoare (PPS) sunt generate prin următorul lanţ de evenimente: 1) Stimularea neuronilor inhibitori conduce la eliberarea unor moleculeneuronilor de Stimularea inhibitori produce deplasări ionice care conduc la neurotransmiţători [ex. acid y-aminobutiric (GABA) sau glicină] care se leagă membranei postsinaptice. Aceste potențiale postsinaptice hiperpolarizarea la receptori prezenţi pe rnembrana postsinaptică. Consecința este creşterea inhibitoare (PPS!) sunt generate prin următorul lanţ de evenimente: î) tranzitorie a permeabilității pentru ioni de potasiu (K*) Stimularea sau clor (Cl); 2) neuronilor inhibitori conduce la eliberarea unor molecule de influxul de CH şi efluxul de K* determină hiperpolarizare ușoară, sau PPSI, neurotransmiţători [ex. acid y-aminobutiric (GABA) sau glicină] care se leagă Legarea.potențialul acetiicolinei postsinaptic determină care îndepărtează de pragul de la autopropagare. receptori prezenţi pe membrana postsinaptică. Consecința este creşterea deschiderea canalului pentru ioni Acest efect scade probabilitatea de generare a unui potenţialtranzitorie de acţiune. Un a permeabilităţii pentru ioni de potasiu (K?) sau clor (CI); 2) de sodiu. exemplu de cale inhibitoare este ilustrat în Figura 8.3. influxul de Ci şi efluxul de K+ determină hiperpolarizare uşoară, sau PPSI,

Ataşarea la receptor a neurotransmițătorului

r u acetilcollnă

mobilizează şi de direcţia deplasării acestora, modifică potențialul neuronilor postsinaptici și determină depolarizarea sau hiperpolarizarea membranelor Mitoxantronă NOVANTRONE postsinaptice. În funcție de efectul lor, neurotransmițători! pot fi excitatori sau inhibitori. Natalizumab îvsaBai Stirularea neuronilor excitatori produce depiasări ionice care conduc la Prednisoni:DELTASONE A. Căi activatoare depolarizarea membranei postsinaptice. Aceste potenţiale postsinaptice SLA următorul lanţ de În evenimente: excitatorii Iara (PPSE) sunt UTILIZATE generate ÎNprin 1) funcţie de efectul lor, neurotransmiţătorii pot fi excitatori sau inhibitori. Riluzolunui eiLurex Stimularea neuron excitator induce eliberarea unor molecule de Stimularea neuronilor excitatori produce depiasări ionice care conduc la neurotransmiţător (ex. glutamat sau acetilcolină) care se leagă la receptorimembranei postsinaptice. Aceste potenţiale postsinaptice depolarizarea 8.1 (continuare) de pe Figura membrana postsinaptică. Consecința este creşterea tranzitorie excitatorii (PPSE) suni generate prin următorul lanț de evenimente: 1) Medicamente utilizate a permeabilității pentru ioni înde tratamentul sodiu (Na”); 2) Influxul Stimularea de Na* produce unui neuron excitator induce eliberarea unor molecule de bolii Parkinson, Alzheimer, depolarizare uşoară, saubotii PPSE, care deplasează potenţialul postsinaptic către (ex. giutamat sau acetilcolină) care se leagă la receptori neurotransmiţător sclerozei multiple şi sclerozei laterale pragul de autopropagare; 3) Dacă numărul neuronilor excitatori activaţi de pe membrana postsinaptică. Consecința este creşterea tranzitorie amiotrofice. creşte, este eliberată o cantitate mai mare de neurotransmiţător excitator. pentru ioni de sodiu (Na*); 2) influxul de Na* produce a permeabilităţii Sumarea PPSE conduce în final la depolarizarea celulei postsinaptice dincalo depolarizare uşoară, sau PPSE, care deplasează potenţialul postsinaptic către de valoarea prag, cu apariția unui patenţial de acţiune de tip,totul pragul sau de nimic” autopropagare; 3) Dacă numărul neuronilor excitatori activaţi ÎNotă: Generarea unui impuls nervos este în general consecinţa activării creşte, este eliberată o cantitate mai mare de neurotransmiţător excitator. receptorilor sinaptici sub acţiunea a mii de molecule de neurotransmițător Sumarea PPSE conduce în final la depolarizarea celulei postsinaptice dincolo Receptorul liber este inactiv, iar canalul excitator, de eliberate fibre nervoase.] activatoare sodiu cu din caremulte este cuplat este închis. Un examplu dedecale valoarea prag, cu apariția unui potenţial de acţiune de tip,totul sau nimic”, este ilustrat în Figura 8.2. Notă: Generarea unui impuls nervos este în general consecinţa activării

Căi activatoare Interferon

Figura 8.1 (continuare) â\/ăeşăcamenîe utilizate în tratamentul bolii Parkinson, bolii Alzheimer,

excitator

interferon 6 1a AVONEX; REBIE 6 1b BETASERON, EXTAVIA

A,

Riluzel RLUTES

sCepTor şémm aceUlcolin Canal de sodlu î e

8. Boli neurodegenerative

În SNC, raceptorii de la majoritatea sinapselor sunt cuplați cu canale lonice, A ataşarea unui neurotransmițător la receptorii membranei postsinaptice pre TA serul Ed io7) POTENȚIALE SINAPTICE deschiderea rapidă, însătranzitorie,aunor canale ionice. Canalele deschise permit deplasarea Azatioprină unor ioni specifici interiorul şi din exteriorul celulelor în sensul AZASAN,dinIMURAN În SNC, receptorii de la majoritatea sinapselor suni cupiați cu canale ionice. Astfel, gradientuluiCiclofosfamidă lor de concentrație, Variațiile compoziţiei ioniceataşarea a compartimentelor CYOXAN unui neurotransmițător la receptorii membranei postsinaptice produce delimitate Datfampridină de membranele AMpYRA neuronale, dependente de ionii spedifici rapidă, care seînsă tranzitorie, a unor canale ionice. Canalele deschise permit deschiderea mobilizează Dexametazonă și de direcţia deplasării BAICADRON.acestora, DECADRGNmodifică potenţialul deplasarea neuronilor unor ioni specifici din interiorul şi din exteriorul celulelor în sensul GILENYA postsinapticiFingolimod și determină depolarizarea sau hiperpolarizarea membranelor gradientului lor de concentraţie. Variaţiile compoziţiei ionice a compartimentelor Giatiramer COPAXONE. postsinaptice. delimitate de membranele neuronale, dependente de ionii specifici care se

care îndepărtează potenţialul postsinaptic de pragul de autopropagare. Acest efect scade probabilitatea de generare a unui potenţial de acţiune. Un de cale Majoritatea neuronilor din SNC primesc atât impulsuri care exemplu produc PPSE cât inhibitoare este ilustrat în Figura 8.3. şi impulsuri care produc PPSI, Astfel, mai multe tipuri de neurotransmițători Efectele combinate ale PPSE şi PPSI pot acţiona la nivelul aceluiaşi neuron, fiecare legându-se la receptorii săi specifici. Efectul final este rezultatul sumării acțiunilorMajoritatea individualeneuronilor ale din SNC primesc atât impulsuri care produc PPSE cât diferiților neurotransmiţători asupra neuronului, Neurotransmiţătorii şi impulsuri carenu produc PPSI. Astfei, mai multe tipuri de neurotransmiţători sunt distribuiţi în SNC, ci celuia sunt localizați la nivelul grupuri pătrundereauniform Na” depolarizează pot unor acţiona la nivelul aceluiaşi neuron, fiecare legându-se la receptorii şi eucitabilitat E specifice creşte de neuroni, ai căror axoni fac sinapsă cu regiuni cerebrale specifice. săi specifici. Efectul final este rezultatul sumării acţiunilor individuale ale Ca urmare, multe tracturi neuronale par a fi codificate chimic, ceea ce neurotransmiţători oferă diferiților asupra neuronului. Neurotransmiţătorii nu mai multe oportunități pentru modularea selectivă a activității anumitor căi uniform în SNC, ci sunt localizaţi la nivelul unor grupuri sunt distribuiţi Figura 8.2 neuronale. specifice de neuroni, ai căror axoni fac sinapsă cu regiuni cerebrale specifice. Ataşarea neurotransmiţătorului Ca urmare, multe tracturi neuronale par a fi codificate chimic, ceea ce oferă excitator acetilcolină produce depolarizarea neuronului. mai multe oportunităţi pentru modularea selectivă a activității anumitor căi neuronale.

Efectele combinate ale PPSE și PPSI

ală a bolii Parkinson

rodergenerative ale SNC includ boala Parkinson, boala Alzheirner, SM şi ifecţiuni devastatoare se caracterizează prin distrugerea progresivă lin anumite Receptor liber regiuni cerebrale, ceea ce conduce la tulburări tip motor și/sau cognitiv. De exernplu, boala Alzheirner este (fără agonist) pierderea neuronilor coline!gu… din nudleul bazal Maynart,în

iuni cerebrale, ceea ce conduce la tulburări ț şi sau cognitiv. De exemplu, boala Alzheimer este cierizată dee pierdere neuronilor colineNe din nucleul bazal Maynert, în boala Parkinson este asociată cu distrugerea neuronilor Sopaminerale din substanța neagră. Cea mai prevalentă dinar aceste afecţiuni este boala ”, estimatăa fi afectat aproximativ 4 mi ioioane de oameni în anul 2000,

at ca numărul de cazuri să devină mai mare pe măsură ce proporția 1 vârstnici în populaţie va creste,

DE

mul este o afecțiune neurologică progresivă cu implicare musculară şwm

tremor,

rigiditate

ășurarea mişcărilor "a cazurilor sunt întâlni

musculară,

maduchmezâe

dentoare

la

voluntare) și anomalii ale posturii şă mersului, persoane cu vârsta peste 65 ani, în această

populație incidența bolii îimd de aproximativ 1%. A.

Ftiologie Lamajoritateapacienților, cauzabolii Parkinsoneste necunoscută. Afect țiunea

Atașarea la receptor

și diminuarea consecutivă a efectelor dopaminergice la nivelul corpului striat

a neurotransmițătorului invitor

se corelează cu distrugerea neuronilor dopaminergici din substanța neagră

motorii). Pierderea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră se poate videniţia prin diminuarea captării precursorilor dopaminergici în această egiune, care poate fi vizualizată folosind iomograhe cu emisie de pozitroni șişi anaiogul dopaminergic fiuorodopa (Figura 8.4). Factorii genetici nu au rol dominant în etiologia bolii Parkinson, cu toate că aceştia pot exercita o oarecare influenţă asupra susceptibilității individuale la această afecțiune. Pare din ce în ce mai probabil că la pierderea neuronilor dopaminergici contribuie un factor de mediu încă neidentificat.

ho

1.

Substanţa neagră: Substanţa neagră, o componentă a sistemului extrapiramidal, este originea neuronilor dopaminergici (colorați cu roşu în Figura 8.5) ai căror axoni se termină în neostriat. Fiecare neuron dopaminergic stabileşte mii de conexiuni sinaptice cu neostriatul, modulând astiei activitatea unui număr mare de celule. Aceste proiecții dopaminergice din substanţa neagră se descarcă tonic şi nu ca răspuns la aciivități musculare specifice sau aferențe senzoriale. Ca urmare, sistemul dopaminergic funcționează în mod continuu, susţinând mai degrabă activitatea motorie fără a participa la desfășurarea propriu-zisă a mișcărilor. Neostriatul: În mod neagră prin neuroni

normal, neostriatul este conectat cu substanta (colorați cu portocaliu în Figura 8.5) ale căror

terminaţii din substanța neagră secretă neurotransmiţătorul inhibitor

GABA. La En lor, celulele din substanţa neagră (colorate cu roşu în Figura 8.5) trimit înapoi către neostriat axoni ale căror term inaţii secretă neurotransrmmițătorul inhibitor dopamină. Acest circuit de inhibiţie reciprocă diminuă într-o oarecare măsură activitatea celor două regiuni

cerebrale. La pacienţiicu boală

Parkinson, distrugerea

celulelor din

substanţa “neagră conduce la degenerarea terminaţiilor nervoase care secretă dopamină în neostriat. Ca urmare, influența modulatoare inhibitoare a dopaminei asupra neuronilor colinergici din neostriat este

fporțiunea din sisternul Ataşarea la receptor ganglionilor bazali implicată în cantrolul activităților

motorii). Pierderea neuronilor dmpammerg din substanța neagră se poate a neurotransmițătorului avidenţia inhibitor prin diminuarea captării precursorilor dopaminergici în această 'egiune, care poate fi vizualizată folosind tomografie cu eraisie de pozitroni GABA determin: și analogulLegarea dopaminergic fluorodopa (Figura 8.4). Factorii genetici nu au deschiderea canalul ui ol dominant în etiologia pentru ioni de clor,bolii Parkinson, cu toate că aceştia pot exercita o oarecare influență asupra susceptibilităţii individuale la această afecţiune, Pare din ce în ce mai probabil că la pierderea neuronilor dopaminergici contribuie un factor de mediu încă neidentificat,

] Legawa GABA ânâwm deschiderea canalului

l pentru ioni de clor.

-

1.

Substanța neagră: Substanţa neagră, o componentă a sistemului extrapiramidal, este originea neuronilor dopaminergici (coloraţi cu roșu în Figura 8.5) ai căror axoni se termină în neostriat, Fiecare neuron dopaminergic stabileşte mii de conexiuni sinaptice cu neostriatul, modulând astfel activitatea unui număr mare de celule. Aceste proiecții dopaminergice din substanța neagră se descarcă tonic si Nu ca răspuns la activități musculare specifice sau aferenţe senzoriale. Ca urmare, Pătrunderea sistemul CIdopaminergic funcționează în mod continuu, susținând mai hiperpolarizează celula degrabă activitatea motorie fără a participa la desfășurarea propriu-zisă şi o face mai dificii de depolarizat, reducând astfel 'a mișcărilor.

excitabilitatea neuronală.

fă

(porțiunea din sistemul ganglionilor bazali implicată în controlul activităților

este cupiat este îndl

este asociată cu distrugerea neuronilor aop&mmew

V, PREZENTARE GENERALĂ A BOLII PARKINSON

a

La majoritatea pacienţilor, cauza bolii Parkinson este necunoscută. Afect tiunea se corelează cu distrugerea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră și diminuarea consecutivă a efectelor dopaminergice la nivelul corpului striat

ţ Receptorul liber este inactiv far canalul de dor cu care

ptat ca numărul de cazuri să devină mai mare pe măsură ce proporția ților vârstnici în populație va creste.

ca r…„vumam

> musculară, (lentoare la osturii şi mersului, t întâlnit a persoane cu vârsta peste 65 ani, În această fină de aproximativ 1%,

I

ibe mai prevalentă dm ubstanţaReceptorul neagră, şiCea aceste afecțiuni este boala estimatăa fi afectat aprăximativ 4 mi ăioane de oameni în anul 2000,

Parkin

V, PREZENTARE GENERALĂ A BOLII PARKINSON

son

Receptor liber fără agonist)

Neosiriatul: În mod

normal,

neostriatul

citabilitatea

neuronală,

Figura 8.3 ?\îaşarea newoîransmutaîwu!w

este conectat

cu

substanța

Figuraneagră 8.3 prin neuroni (colorați cu portocaliu în Figura 85) ale căror terminaţii din substanța neagră secretă neurotransmițătorul inhibitor Ataşarea neurotransmiţătorului GABA. inhibitor acidLa y-aminobutiric (GABBA) râm:îăză lor, celulele din substanța neagră (colorate cu roşu în produce hiperpolarizarea Figura 8.5) trimit înapoineuron către neostriat axoni ale căror term inaţii secretă neurotransmMmwé inhibitor dopamină, Acest circuit de inhibiție reciprocă diminuă într-o oarecare măsură activitatea celor două regiuni

cerebrale. La pacienţii cu boală

Pătrunderea CI hiperpolarizează celula şi o face mai dificii de depolarizat, reducând astfel

Parkinson, distrugerea

celulelor din

substanţa ' neagră fOHdUJ”“? la degenerarea terminaţiilor nervoase care secretă dopamină în neostriat. Ca urmare, influenţa modulatoare inhibitoare a doparninei asupra neuronilor colinergici din neostriat este

inhibitor acid y-aminobutiric produce hiperpolarizarea neuror

Nivel înalt de FOOPA 3.

- Nivel scăzut de FBOPA

Normal Nivel înalt de FOOPA

Nivel scăzut de FBOPA

Boală Parkinson Figura 8.4 Tomografie cu ernisie de pozitroni (PET) cerebrală, care ilustrează diferența între nivelurile de fluorodopa (FDOPA) la pacienţi cu şi fără boală Parkinson.

Pierderea efectului inhibitor al j

dopaminei conduce la producție crascută de acetilcolină, care

declanşează un lanţ de semnalizări anormale ce

determină afectarea mobilității, Com du m l prin mermeti oo ol mooor L rmaduvel spinerii

B.

diminuată seranificativ, astfel încât neuronii stimulatari : 3. Boli neurodegenerative (absolut sau relativ) de acetilcolină (reprezentat prin cul 102 Figura 8.5). Este declanșată astfel o succesiune de erori de sernnaliz care conduce la pierderea controlului asupra activității musculare. diminuată sernnificativ, astfel încât neuranii stimulatori produc un exces " (absolut sau relativ) de acetilcolină (reprezentat prin culoarea verde în Parkinsonismul secundar: Rareori, simptome ale bolii Parkinson apar Figura 8.5). Este declanșată astfel o succesiune de erori de semnalizare, de FDOPA după encefalită virală sau producerea a multiple leziuni vasculare de care conduce la pierderea controlului asupra activităţii musculare. mici dimensiuni, Medicamente precum fenotiazine sau haloperidoi, al căror efect farmacologic rnajor este blocarea receptorilor3, dopaminergici Parkinsonismul secundar: Rareori, simptome ale bolii Parkinson apar cerebrali, pot de asemenea produce simptorae parkinsoniene, Acești după encefalită virală sau producerea a multiple leziuni vasculare de agenţi nu ar trebui folosiți la pacienții cu boală Parkinson. mici dimensiuni. Medicamente precum fenotiazine sau haloperidoi, ai Nivel scăzut Calea

Strategie terapeutică În afara numeroșilor

neuroni

doparninergici

inhibitori,

căror efect farmacologic major este blocarea receptorilor dopaminergici cerebrali, poi de asemenea produce simptome parkinsoniene. Acești agenţi nu este ar trebui folosiţi la pacienţii cu boală Parkinson. neostriatul

Normal de asemenea bogat în neuroni colinergici excitatori care se opun acţiunii i simptorele 5. Strategie terapeutică dopaminei (vezi Figura 8.5). Multe dintre parkinsonismului basi _ Ă i Ă a | reflectă un dezechilibru între neuronii colinergici excitatori și numârul În afara numeroşilor neuroni dopaminergici inhibitori, neostriatul este mult diminuat de neuroni dopaminergici inhibitori, deScopul terapiei asemenea bogati în neuroni colinergici excitatori care se opun acţiunii este restaurarea nivelului adecvat de dopamină în ganglionii bazali(vezişi Figura 8.5). Multe dintre simptomele parkinsonismului dopaminei antagonizarea efectului excitator al neuronilor colinergici, reflectă restabilindun astfel dezechilibru între neuronii colinergici excitatori și numarul echilibrul corect dopamină/acetilcolină. Deoarece tratamentul termen de neuroni dopaminergici inhibitori. Scopul terapiei mult pe diminuat lung cu levodopa este limitat de Nivel fluctuațiile terapeutice, au niveluiui adecvat de dopamină în ganglionii bazali și scăzut răspunsurilor este restaurarea fost create strategii pentru menţinereaseu nivelurilor de dopamină din SNC efectului la antagonizarea excitator al neuronilor colinergici, restabilind astfel valori cât mai constante, echilibrul corect dopamină/acetilcolină. Deoarece tratamentul pe termen

lung cu levodopa este limitat de fluctuațiile răspunsurilor terapeutice, au A VI. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL fostBOLII create strategii pentru menţinerea nivelurilor de dopamină din SNC la Figura 8.4 valori cât mai constante, PARKINSON Tomografie cu emisie de pozitroni

(PET) cerebrală, care ilustrează

VI. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL BOLII

Medicamentele disponibile în prezent oferă ameliorarea temporară a între nivelurile simptornelor,diferenţa dar nu opresc și nici nu inversează degenerarea neuronală cauzată de fluorodopa (FDOPA) la pacienţi PARKINSON de boală. cu şi fără boală Parkinson. Medicamentele disponibile în prezent oferă ameliorarea temporară a A. Levodopa şi carbidopa simptomelor, dar nu opresc şi nici nu inversează degeneratea neuronală cauzată Levodopa [lee-voe-DOE-pa] este un precursor metabolic al doparninei (Figura Pierderea efectului inhibitor al de boală. 8.6). Acesta restaurează neurotransmisia dopaminei conduce la producţie dopaminergică în corpul striat , prin . şi carbidopa Levodopa acetiicolină, încareneuronii viabili din A.substanța crescutădede dopamină î! creşterea sintezei neagra. La un lanţ de pacienții cu declanşează boală incipientă, numărul neuronilor dopaminergici [lee-voe-DOE-pa] este un precursor metabolic al dopaminei (Figura Levodopa reziduali : semnalizări anormale ce i din substanța neagră afectarea (în mod mobilităţii, tipic aproximativ 20% din valoarea normală) restaurează neurotransmisia dopaminergică în corpul striat prin 8.6). Acesta determină | este adecvat pentru conversia levodopa în dopamină. Astfel, la pacienţi creşterea sintezei de dopamină în neuronii viabiți din substanța neagra. La diagnosticați recent, răspunsul terapeutic la fevodopa este pacienţii consistent se incipientă, numărul neuronilor dopaminergici reziduali cu şiboală întâmplă rareori ca efectul medicamentului să dispară întredindoze succesive. substanţa neagră (în mod tipic aproximativ 20% din valoarea normală) Din păcate, odată cu trecerea timpului, numărul neuroniloreste scade şi rămân adecvat pentru conversia levodopa în dopamină. Astfel, la pacienți tot mai puţine celule capabile de a prelua levodopa administrată exogen recent, şi diagnosticaţi răspunsul terapeutic la levodopa este consistent şi se

dea o converti la dopamină pentru stocare și eliberare ulterioară, Ca urmare, întâmplă rareori ca efectul medicamentului să dispară între doze succesive.

SUBSTANȚĂ NEAGRA Moartea celulară conduce la scăderea sliberării de dopamină

în neostriat.

Figura 8.5 Rolul substanței negre în boala Parkinson. DA = dopamină; GABA = acid y-aminobutiric; ACh = acetilcolină.

apar fluctuații ale controlului motor. Ameliorarea oferită de este cu trecerea timpului, numărul neuronilor scade şi rămân Din levodopa păcate, odată nurmai simptomatică și persistă doar atât timp cât medicamentul tot mai puţineestecelule capabile de a prelua levodopa administrată exogen și = e prezent în organism. centrale ale levodapa pot fi amplificate marcatla dopamină pentru stocare și eliberare ulterioară. Ca urmare, NEURON Efectele _ NEURON de a o converti prin coadministrare de carbidopa lkar-bi-DOE-pa], un inhibitor de dopa-ale controlului motor. Ameliorarea oferită de levodopa este fluctuații apar cl eee i ile decarboxilază care nu traversează bariera hematoencefalică.nurai simptomatică și persistă doar atât timp cât medicamentul este prezent în organism. Efectele centrale ale levodapa pot fi amplificate marcat prin coadministrare de carbidopa [kar-bi-DOE-pa], un inhibitor de dopaLevodopa: Deoarece parkinsonismul este consecinţa deficitului decarboxilază care nu traversează bariera hematoencefalică. Moartea celulară conduce la scăderea de dopamină în regiuni cerebrale specifice, s-au făcut încercări de eliberării de dopamină în neostriat. Mecanism de acţiune: restabilire a nivelului adecvat de dopamină. Doparmina1. nutraversează bariera hematoencefalică, însă precursorul imediat a. al Levodopa: acesteia, Deoarece parkinsonismul este consecința deficitului

1. Mecanism de acţiune: a.

Figura 8.5 levodopa, este transportat activ în SNC şi apoi este convertit în în regiuni cerebrale specifice, s-au făcut încercări de de dopamină negre în boala Rolul substanţei

Parkinson. DA = dopamină; GABA = acid y-aminobutiric; ACh = acetilcolină,

restabilirea nivelului adecvat de dopamină. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică, însă precursorul imediat al acesteia,

ievodopa, este transporiai activ în SNC şi apoi este converiii în

în tratamentul bolii Parkinson

opamină (vezi Figura 8.5). Este necesar a se administra doze r vodopa deoarece o mare parte din medicament este decarboxilat cu formare de dopamină la nivel periferic, ceea ce conduce la efecte secundare pracum greață, vomă, aritrnii cardiace şi hipotensiune, a=




volatile, care asigură un control bun al profunzimii anesteziei. Alături de agenţii volatili se folosește frecvent și un agent opioid (ex. fentanyl) pentru asigurarea analgeziei, deoarece anestezicele volatile nu au proprietăți analgezice adecvate. În cursul fazei de menţinere pot fi injectate IV și alte medicamente.

Menţinerea anesteziei

D.

m Anestezie chirurgicală

> - >

' Z

"14 _) W Paralizie medulară și deces

Paralizie

Profun zimea anesteziei medulară şi deces

în mod tradițional, profunzimea anesteziei a fost împărțită în patru stadii secvenţiale, Fiecare stadiu se caracterizează prin creşterea gradului de

inhibiție a activității SNC, cauzată de acumularea anestezicelor în substanţa Figura 11.3 Stadiile anesteziei. 5.0. = sală de operație.

„ l

Figura 11.3 Stadiile anesteziei, 5.0, = sală de operaţie.

11. Anestezice

cerebrală (Figura 11.3). [Notă: Aceste stadii au fost identifi 136anestezicul efer, în cazul căruia anestezia se instalează lent. Folosirea folosind

11. Anestezice

cerebrală (Figura 11.3). [Notă: Aceste stadii au fost ldentificate și definite anestezicul eter, în cazul căruia anestezia se instalează ient. Folosirea este consecința Stadiul ! - Analgezie: Abolirea sensibilității dureroase folosind r moderne face dificilă caracterizarea clară a stadiilor, deoarece anestezicelo spinotalamic. interferenţei cu transmisia senzitivă la nivelul tractului anestezia se obţine rapid.] Pacientul conştient şi cooperant devine soranolent. Pe măsură ce stadiul a durerii, II se apropie, apare amnezie și reducerea gradului de percepție 1. Stadiul ! - Analgezie: Abolirea sensibilităţii dureroase este consecința interferenţei cu transmisia senzitivă la nivelul tractului spinotalamic. Stadiul ll - Stimulare: Pacientul prezintă delir și posibil comportament Pacientul conştient și cooperant devine somnolent. Pe măsură ce stadiul agresiv. Apar creşteri şi neregularități ale presiunii sanguine | şise respirației, apropie, apare amnezie și reducerea gradului de percepție a durerii. iar totodată există risc de spasr laringian. Pentru a scurta sau elimina de anestezia acest stadiu al anesteziei se administrează intravenos înainte 2, Stadiul îi - Stimulare: Pacientul prezintă delir şi posibil comportament inhalatorie un agent cu acţiune rapidă, cum ar fi propofoi. agresiv. Apar creşteri şi neregularități ale presiunii sanguine şi respirației,

anestezia se obţine rapid.]

1,

2,

3.

iar totodată există risc de spasm laringian. Pentru a scurta sau elirnina SNC scade, Stadiullll - Anestezie chirurgicală: Pe măsură ce activitatea acest stadiu al anesteziei se administrează intravenos înainte de anestezia În acest apare diminuarea progresivă a tonusului muscular şi a reflexelor. inhalatorie un agent cu acţiune rapidă, cum ar fi propofol. relaxată, este scheletică stadiu respirația este regulată și musculatura Acesta este iar în final contracţiile musculare spontane dispar cormplet. 3. Stadiul li - Anestezie chirurgicală: Pe măsură ce activitatea SNC scade, Monitorizarea chirurgicate. intervenţii pentru anestezie de stadiul ideal apare diminuarea progresivă a tonusului muscular şi a reflexelor. În acest atentă continuă este necesară pentru a preveni progresia către stadiul V, regulată și musculatura scheletică este relaxată,

stadiu respiraţia este

iar în fina! contracţiile musculare spontane dispar complet. Acesta este ză prin Stadiul IV — Paralizie medulară: Acest stadiu se caracterizea stadiul idea! de anestezie pentru intervenţii chirurgicale. Monitorizarea Decesul vasomotor. şi respirator centrilor activităţii a severă diminuarea atentă continuă este necesară pentru a preveni progresia către stadiul IV. se poate produce rapid dacă nu se iau măsuri pentru susținerea circulaţiei şi respirației. 4. Stadiul IV — Paralizie medulară: Acest stadiu se caracterizează prin diminuarea severă a activităţii centrilor respirator şi vasomotor. Decesul se poate produce rapid dacă nu se iau măsuri pentru susținerea circulaţiei ANESTEZICE VOLATILE

4.

IV.

și respirației. Anestezicele volatile (inhalatorii) reprezintă componenta principală a anesteziei unui şi se folosesc în principal pentru menţinerea anesteziei dupăIV. administrarea ANESTEZICE VOLATILE toate în superior dovedit fi se agent ÎV. Nu există un anurmit anestezic care să în posibilitatea circumstanţele. Unul din avantajele anestezicelor volatile constă Anestezicele volatile (inhalatorii) reprezintă componenta principală a anesteziei agentului concentraţiei variaţia prin anesteziei profunzimii modificării rapide a și se folosesc în principal pentru menţinerea anesteziei după administrarea unui doză-răspuns curbe au volatile generale Anestezicele respirat. aerul în anestezic agent IV. Nu există un anumit anestezic care să se fi dovedit superior în toate inguste (de obicei foarte abrupte. În plus, intervalele lor terapeutice sunt foarte circumstanțele. Unul din avantajele anestezicelor volatile constă în posibilitatea care nu au indice terapeutic 2-4), astfel încât diferenţele între concentrațiile modificării rapide a profunzimii anesteziei prin variaţia concentraţiei agentului cauzează care cele și produc nici un efect, cele care induc anestezie generală anestezic în aerul respirat. Anestezicele generale volatile au curbe doză-răspuns medicamente nu depresie cardiacă şi respiratorie severă sunt rici. Pentru aceste foarte abrupte. În plus, intervalele lor terapeutice sunt foarte înguste (de obicei agenții costurilor, reducerea şi pierderilor minimizarea există antagoniști. Pentru au indice terapeutic 2-4), astfel încât diferenţele între concentrațiile care nu recirculare de sistem un folosind administrează se mare potenţă cu anestezici produc nici un efect, cele care induc anestezie generală și cale care cauzează de carbon şi permit care conţine substanțe absorbante ce îndepărtează dioxiduldepresie cardiacă şi respiratorie severă sunt mici. Pentru aceste medicamente nu readministrarea substanţelor active. există antagoniști. Pentru minimizarea pierderilor şi reducerea costurilor, agenţii anestezici cu potenţă mare se administrează folosind un sistem de recirculare A. Caracteristici comune ale anestezicelor volatile care contine substanţe absorbante ce îndepărtează dioxidui de carbon şi permit

şi neexplozivi, ea substanţelor active. readministrar volatile moderne sunt agenţi neinflamabili care indud oxidul nitric și numeroase hidrocarburi halogenate. Ca grupă, Caracteristici A. perfuzia cerebrală.comune ale anestezicelor volatile aceşti agenţi scad rezistenţa cerebrovasculară, crescând

Anestezicele

(volurnul Totodată cauzează bronhodilataţie și scad atât ventilația spontană Anestezicele volatile

moderne

sunt agenţi

neinfiamabili

şi neexplozivi,

ia pulmonară de aer inspirat şi expirat per unitate de timp) cât și vasoconstricț care includ oxidul nitric şi numeroase hidrocarburi halogenaie. Ca grupă, în regiunile puimonare vasculare rezistenței (creșterea indusă de hipoxie aceşti agenţi scad rezistenţa cerebrovasculară, crescând perfuzia cerebrală. sanguin fluxului ea redirecționar permite care plămânilor, ale ventilate slab Totodată cauzează bronhodiiataţie și scad atât venitilaţia spontană (voluraul acestor pulmonar către regiuni cu conţinut mai mare de oxigen). Circulaţia de aer inspirat şi expirat per unitate de timp) cât și vasoconstricţia pulmonară de depinde agenți de la plămâni către diferite compartimente ale corpului indusă de hipoxie (creşterea rezistenţei vasculare pulmonare în regiunile factori Acești sanguin. solubilitatea lor în sânge şi țesuturi, precum şi de fluxul slab ventilate ale plămânilor, care permite redirecționarea fluxului sanguin diri anestezie. sunt importanți nu numai pentru inducţie, ci și pentru revenirea pulmonar către regiuni cu conţinut mai mare de oxigen). Circulaţia acestor agenţi de la plămâni către diferite compartimente ale corpului depinde de

solubilitatea lor în sânge şi ţesuturi, precum şi de fluxul sanguin. Aceşti factori

sunt importanţi nu numai pentru inducţie, ci și pentru revenirea dini anestezie.

Potenţa

numit Potența anestezicelor volatile se defineşte cantitativ folosind

numit

concentraţie alveolară

minimă

(MAC), Aceasta

de

parametrul

este concentraţia

de gaz anestezic prezentă intraalveolar la sfârşitul expiraţiei, necesară pentru eliminarea mișcărilor la 50% din pacienţii stimulaţi prin practicarea incizii tegumentare standard. [Notă: MAC este doza eficace mediană EDso) de anestezic.] De obicei, MAC se exprimă ca procentajul de gaz din amestec necesar pentru atingerea efectului urmărit. Numeric, valorile MAC sunt mici în cazul anestezicelor cu potenţă ridicată (ex. sevofluran) ari în cazul 'agențţilor cu potenţă mai mică (ex. oxid nitric, N20). Ca nare, inversul valorii MAC este un indicator a! potenţei anestezicului. Valorile MAC sunt utile pentru comparaţia efectelor farmacol ogice ale diferitelor anestezice, deoarece o valoare ridicată a MAC este un indicator de potenţă scăzută (Figura 11.4). Trebuie reținut că oxidul nitric singur nu = produce anestezie completă, deoarece amestecul trebuie să conţină suficient oxigen și astfel concentraţia N2O nu poate egala valoarea MAC. Cu ât un anestezic este mai liposolubil, cu atât concentrația necesară pentru zarea anesteziei este mai mică (deci, cu atât potenţa anestezicului este nai mare). Factorii care cresc MAC (și fac pacientui mai puţin sensibil) includ hi"ipertermia (temperatură >42*C), medicamentele care cresc nivelul de catecolamine din SNC şi abuzul cronic de etanol. Factorii care scad MAC (şi fac pacientul mai sensibil) sunt vârsta avansată, hipotermia, sarcina, sepsisul, intoxicația acută cu etanol, administrarea concomitentă de anestezice IV şi agoniştii receptorilor adrenergici a2 (ex. clonidină şi dexmedetomidină).

anestezicelor volatile se defineşte cantitativ folosind

concentrație alveolară

gaz

anestezic

Halotanntru eliminarea

unei jzoflurati

minimă

(MAC), Aceasta

parametrul

este concentraţia

prezantă intraalveolar la sfârşitul expirației, necesară mişcărilor la 50% din paclenţii stimulați prin practicarea

încizii tegurmentare standard. ÎNotă: MAC este doza eficace mediană

(EDso) de anestezic.] De obicei, MAC se exprimă ca procentajul de gaz din Sevofluran amestec necesar pentru atingerea efectului urmărit, Numeric, valorile MAC sunt mici în cazul anestezicelor cu potenţă ridicată (ex. sevofluran) Destiuran iari în cazul 'agenților cu potenţă mai rmică (ex. oxid nitric, N,0). Ca Oxid Biti nare, inversul valorii MAC este un indicator al potenţei anestezicului.

arile MAC. sunt utile pentru

comparația

efectelor farmacologice

1.

2.

Distribuţia alveolară: Acest termen desemnează înlocuirea gazelor pulmonare normale cu amestecul anestezic inspirat. Durata necesară pentru „acest proces este direct proporțională cu capacitatea funcțională reziduală a plămânilor (volumul de gaz care rămâne în plămâni la finalul unei expiraţii normale) şi invers proporţională cu rata ventilaţiei. Este independentă de proprietăţile fizice ale gazului. Pe măsură ce presiunea parțială pulmonară crește începe transferul anestezicului din plămâni în sânge.

itelor anestezice, MAC deoarece o valoare ridicată a MAC este un indicator arestecu(Figura gazos 11.4), anestezic de potență înscăzută Trebuie reţinut că oxidul nitric singur nu e produce anestezie cornpletă, deoarece amestecul trebuie să conțină

Figura 11.4 Cc . un anestezic este mir mainimie liposolubil, Concentraţii alveolare (MA -j cu atât concentrația necesară pentru anesteziei este mai mică (deci, cu atât potenţa anestezicului este pentru zarea anestezice volatile. mai mare). Factorii care cresc MAC (şi fac pacientul mai puțin sensibil) includ hipertermia (temperatură >42'C), medicamentele care cresc nivelul de

catecolamine din SNC şi abuzul cronic de etanoi. Factorii care scad MAC (şi fac pacientul mai sensibil) sunt vârsta avansată, hipotermia, sarcina, sepsisul, intoxicaţia acută cu etanol, administrarea concomitentă de anestezice IV şi agoniştii receptorilor adrenergici o, (ex. dlonidină şi dexmedetomidină).

Captarea şi distribuirea anestezicelor volatile

Captarea anestezicului: Captarea anestezicului depinde de solubilitatea gazului în sânge, valoarea debitului cardiac și gradientul de presiune pentru anestezic între spațiul alveolar şi torentul circulator,

a.

Solubilitatea în sânge: Aceasta

este determinată

de o proprietate

fizică a moleculei de anestezic numită coeficient de partiție sânge/gaz, care reprezintă raportul între concentraţia de anestezic în faza sanguină şi concentraţia de anestezic în faza gazoasă, când există un echilibru

realizarea unui echilibru între presiunea parțială de la nivel alveolar [PA] și cea de la nivel cerebrai [Pbr];. Ca urmare, în cazul anestezicelor volatile alveclele sunt „ferestre către creier” Presiunea parţială a gazului anestezic la originea arhorelui respirator este forța care deplasează anestezicul în spațiul alveolar și deci În sânge, iar sângele transportă medicamentul la creier şi în diferitele compartimente ale corpului: Deoarece gazele se deplasează dintr-un compartiment în altui în funcție de gradienții de presiune parţială, echilibrul este atins când presiunea parțială în fiecare din aceste compartimente este echivalentă cu cea din armestecul înspirat, [Notă: La echilibru, presiunea parțială alveolară = presiunea parţială arterială = presiunea parțială cerebrală, sau P, = Pa = Pbr] Timpul necesar pentru atingerea acestei stări de echilibru este determinat de următorii factori:

1. Distribuţia alveolară: Acest termen desemnează înlocuirea gazelor pulmonare normale cu amestecul anestezic inspirat. Durata necesară pentru -acest proces este direct proporțională cu capacitatea funcțională reziduală a plămânilor (volumul de gaz care rămâne în plămnâni la finalul unei expirații normale) şi invers proporțională cu rata ventilaţiei. Este independentă de proprietățile fizice ale gazului, Pe măsură ce presiunea parțială pulmonară crește începe transferul anestezicului din plămâni în sânge. z.

Captarea anestezicului: Captarea anestezicului depinde de solubilitatea gazului în sânge, valoarea debitului cardiac şi gradientul de presiune pentru anestezic între spaţiul alveolar şi torentul circulator,

a.

afluran sevolluran Besturan du Bltrie 180

L

MAC

in armestecul sazos an

todic

ale

Captarea şi distribuirea anestezicelor volatile Obiectivul principal ai anesteziei inhalatorii este atingerea unei presiuni arțiale cerebrale (Pbr) optime şi constante a anestezicului volatii (cu ealizarea unui echilibru între presiunea parţială de lanivel alveolar [PA] și cea d la nivel cerebral [Pbr]). Ca urmare, în cazui anestezicelor volatile alveolele suni „ferestre către creier”, Presiunea parţială a gazului anestezic la originea arborelui respirator este forța care deplasează anestezicul în spaţiul alveolar şi deci în sânge, iar sângele transportă medicamentul la creier şi în diferitele compartimente ale corpului: Deoarece gazele se deplasează dintr-un compartiment în altul în funcţie de gradienții de presiune parțială, echilibrul este atins când presiunea parţială în fiecare din aceste compartimente este echivalentă cu cea din amestecul inspirat. [Notă: La echilibru, presiunea parțială alveoiară = presiunea parţială arterială = presiunea parțială cerebrală, sau Pa = Pa = Pbr.] Timpul necesar pentru atingerea acestei stări de echilibru este determinat de următorii factori:

Halorar

Solubilitatea în sânge: Aceasta este determinată de o proprietate fizică a rnoleculei de anestezic numită coeficient de partiție sânge/gaz, care reprezintă raportul între concentrația de anestezic în faza sanguină şi concentraţia de anestezic în faza gazoasă, când există un echilibru

Figura 11.4 Concentraţii alveolare minirne (MAC) pentru anestezice valatile.

Cel mai solubil în sânge

Halotan 24

a = oD

a ÎN =

între cele două faze (Figura 11.5), În caz sângele trebuie considerat un rezervor fără activit 138 Medicamentele cu solubilitate scăzută în sânge diferă de

11. Anestezice ce

solubilitate ridicată în ceea ce priveşte viteza de inducție a anesteziei între cele două faze (Figura

11.5). În cazul anestezicelor volatile, exernplu, când un anestezic volatii cu solubilitate sanguină redusă sângele (ex.trebuie considerat un rezervor fără activitate farmacoiogică. Cei nitric) mai solubii mică de difuzează din alveole în dirculație, doar o cantitateMedicamentele oxid cu solubilitate scăzută în sânge diferă de ceie cu în sânge alveclar ridicată în ceea ce priveşte viteza de inducție a anesteziei. De anestezic se dizolvă în sânge. Ca urmare, echilibrul între aerulsolubilitate şi sângele arterial aste atins rapid, astfel încât doar relativ puţine alte când un anestezic voiati! cu solubilitate sanguină redusă (ex. exemplu, molecule de anestezic sunt necesare pentru creșterea presiunii parțiale oxid nitric) difuzează din alveole în circulaţie, doar o cantitate mică de urmare, aagentului anestezic, iar starea de echilibru este atinsărapid. Ca anestezic se dizolvă în sânge. Ca urmare, echilibrul între aerul alveolar

“

dxid

" Des:

nitrie - Huran 047

042

Coeficient de partiție

sânge/gaz Figura 11.5

Valorile coeficientului de partiție sânge_/gaz pentru câteva anestezice volatile.

agenţii cu solubilitate mică în sânge saturează rapid torentul şicirculator. sângele arterial este atins rapid, astfel încât doar relativ puține alte halotan) de anestezic sunt necesare pentru creșterea presiunii parțiale Prin contrast, un anestezic cu solubilitate sanguină înaltă (ex.molecule necesită anestezic, iar starea de echilibru este atinsă rapid. Ca urrnare, se dizolvă rmai mult în sânge, iar creșterea presiunii parțialeaagentului raai lung cantităţi mai mari de anestezic şi se realizează într-un intervalagenţii cu solubilitate mică în sânge saturează rapid torentul circulator.

de timp. Aceasta conduce la creşterea duratei perioadelor dePrininducție contrast, un anestezic cu solubilitate sanguină înaltă (ex. halotan)

şi revenire, precum şi la variaţii mai lente ale profunzimii anesteziei se dizolvăca mai mult în sânge, iar creşterea presiunii parțiale necesită Sevode agentului volaiii. În funcţie răspuns la modificările mai mari de anestezic şi se realizează într-un interval mai lung cantităţi fiuran concentraţiei SR: Oxid solubilitatea în sânge, agenţii anestezici volatili sunt ordonaţi astfel; de timp. Aceasta conduce ia creşterea duratei perioadelor de inducţie 55 nitric halotan>izofluran> sevofluran>oxid nitric>desiluran. 947 şi revenire, precum și la variaţii mai lente ale profunzimii anesteziei ca

b. Debitul

cardiac:

Debitul

cardiac (DC)

influențează

răspuns la modificările concentraţiei agentului volatii. În funcţie de redistribuirea

solubilitatea în sânge, agenții anestezici volatili sunt ordonaţi astfel: anestezicelor către ţesuturile periferice, la nivelul cărora acestea nu halotan>izofiuran> sevofluran>oxid nitric>desfiuran. anestezicelor volatile, creşterea DC conduce la În cazul acţionează. Coeficient de partiție fluxului cardiac: Debitul cardiac (DO) influenţează redistribuirea rapidă a substanţei active din alveole (datorită preluarea maisârige/gaz b. Debitul sanguin pulmonar crescut) şi astfel scade viteza creşterii concentrației anestezicelor către țesuturile periferice, la nivelul cărora acestea nu atingerea În cazul anestezicelor volatile, creșterea DC conduce la a gazului. Ca urmare, durează mai mult până la acţionează. alveolare Figura 11.5 folosesc mai rapidă a substanţei active din alveole (datorită fluxului se când motiv, acest echilibrului între alveale și creier. Din preluarea

Valorile coeficientului de partiție utilizăriipulmonar crescut) şi astfel scade viteza creșterii concentrației = inducţie lentă. ŞI în cazulsanguin ridicat anestezice sânge/gaz volatile, pentru DC câteva anestezice

fără inhalatorii sângele trebuie considerat un rezervor anestezicelor volatile. alveolare a gazului. Ca urmare, durează mai mult până la atingerea viteza de între alveole și creier. Din acest motiv, când se folosesc activitate farmadcologică. Când DC scade (stare de şoc), echilibrului deoarece volatile, DC ridicat = inducţie lentă. Și în cazul utilizării creştere a concentrației alvealare a gazului anestezic creşte anestezice este captarea în sânge (pentru transport către țesuturile periferice) anestezicelor inhalatorii sângele trebuie considerat un rezervor fără asupra DC efectelor mai mică. [Notă: Vezi p. 144 pentru explicaţia activitate farmacologică. Când DC scade (stare de şoc), viteza de dinarnicii anestezicelor intravenoase.]

creştere a concentraţiei alveolare a gazului anestezic creşie deoarece parțială în sânge (pentru transport către țesuturile periferice) este c. Gradientul între presiunea parțială alveolară și presiuneacaptarea mică. |Notă: Vezi p. 144 pentru explicaţia efectelor DC asupra mai câreia venoasă a anestezicului: Acesta reprezintă forța sub influența dinamicii anestezicelor intravenoase.] se realizează administrarea anestezicului. Din considerente practice, la parțială presiunea pulrmonare difuziuni! a severă afectare fără pacienți c. Gradientul între presiunea parţială alveolară și presiunea partială poate fă a gazului anestezic la capătul terminal al capilarelor pulmonare venoasă a anestezicului: Acesta reprezintă forța sub influența căreia considerată egală cu presiunea parțială a anestezicului la nivelse alveolar. realizează administrarea anestezicului. Din considerente practice, la diferite Agentul anestezic este distribuit de circulația arterială către pacienţi fără afectare severă a difuziunii pulmonare presiunea parțială pătrundereaîn asigură țesuturi din organism, iar gradientul de presiune a gazului anestezic la capătul terminal al capilarelor pulmonare poate fi revine țesuturi a moleculelor libere de gaz. Pe măsură ce sângele venos considerată egală cu presiunea parţială a anestezicului la nivel alveolar. continuă gazul anestezic, de mic mai conținut un având la plămâni Agentul săanestezic este distribuit de circulația arterială către diferite Cu treacă din alveole în sânge conform diferenţei de presiune parțială. țesuturi din organism, iar gradientul de presiune asigură pătrunderea în și sângelea moleculelor libere de gaz. Pe măsură ce sângele venos revine cât diferenţa de concentrație între sângele arterial (alveole) ţesuturi se va venos este mai mare, cu atât captarea va fi mai mare şi inducţia la plămâni având un conţinut mai mic de anestezic, gazul continuă să devine venos sângele realiza rai lent. În timp, presiunea parțială din treacă din alveole în sânge conform diferenței de presiune parţială. Cu aproximativ egală cu presiunea parțială din amestecul gazoscât înspirat. diferenţa de concentrație între sângele arterial (alveole) și sângele Ca urmare, anestezicul nu mai este captat de la nivel pulmonar. venos este mai mare, cu atât captarea va fi mai mare şi inducția se va realiza mai lent. În timp, presiunea parţială din sângele venos devine 3, Efectul captării anestezicului asupra diferitelor tipuri de ţesuturi: aproximativ egală cu presiunea parţială din amestecul gazos inspirai. Intervalul necesar pentru ca presiunea parțială într-un anumit țesut să Ca urmare, anestezicul nu mai este captat de la nivel pulmonar. ajungă la echilibru cu presiunea parţială a gazului anestezic în amestecul respectiv inspirat este invers proporțional cu fluxul sanguin către 3.țesutul captării anestezicului asupra diferitelor tipuri de țesuturi: Efectul mai repede). (astfel, cu cât fluxul este rai mare, cu atât echilibrul se atinge Intervalul necesar pentru ca presiunea parţială într-un anumit țesut să de respectiv Totodată, este direct proporțional cu capacitatea țesutului ajungă cu presiunea parţială a gazului anestezic în amestecul la echilibru inspirat este invers proporțional! cu fluxul sanguin către țesutul respectiv (astfel, cu cât fluxul este mai mare, cu atât echilibrul se atinge mai repede). Totodată, este direct proporţional cu capacitatea țesutului respectiv de

=

parţială sanguină a anesţezicului fiuschi scheletici: Aceştia sunt slab perfuzaţi în cursul anesteziei Acest

aspect,

Împreună

cu

volumul

mare,

contribuie

la

timpul

îndelungat pânăla realizarea echilibrului

£.

Țesut adipos: Acest ţesut este de asemenea slab perfuzat, Însă anestazicele generale cu potenţă mare sunt foarte liposolubile. Ca urmare,

grăsimea are capacitate ridicată de stocare a anesteziceior. Combinația între aportul scăzut şi capacitatea de stocare crescută prelungeşte

, E

.

Mecanism de acţiune Nu au fost identificaţi receptori specifici care ar putea fi ţinta anestezicelor generale, Într-adevăr, faptul că substanţe diferite din punct de vedere chimic pot produce anestezie reprezintă un argument împotriva existenţei unor astfel de receptori. Cercetările sunt direcționate în prezent asupra

interacțiunilor anestezicelor volatile cu proteinele care formează

canale

ionice. De exemplu, la concentrații cu eficacitate clinică, anestezicele generale cresc sensibilitatea receptorilor pentru acid y-aminobutiric (GABAA) pentru neurotransmițătorul specific (GABA). Acest efect conduce la prelungirea curentului inhibitor generat de ionii de clor sub influenta GABA. “ urmare, excitabilitatea neuronală postsinaptică este diminuată (Figura 7). Anestezicele volatile afectează și alţi receptori, De exemplu, activitatea cote pentru glicină (receptori inhibitori) din neuronii motori spinali este crescută. În plus, anestezicele volatile blochează curentul postsinaptic excitator la nivelul receptorilor nicotinici. Mecanismul prin care anestezicele realizează aceste efecte modulatorii nu este înţeles. Halotan

Acesta este agentul de referință cu care anestezicele volatile mai noi au fost comparate, Când halotanul [HAL-oh-thane] a fost introdus în practica clinică, acesta a devenit rapid anestezicul folosit preferențial datorită capacit ţii sale de a induce rapid anestezia și de a permite o revenire rapidă după anestezie (precum şi pentru faptul că nu este exploziv). Însă odată cu identificarea efectelor „verse prezentate mai jos și cu apariţia altor anestezice care cauzează mai puţine complicaţii, halotanul a fost în mare parte înlocuit de alţi agenţi în Statele Unite.

a

S

intervalul necesar pentru atingerea echilibrului în acest țesut. d.

Oase, ligamente și cartilaje: Aceste țesuturi sunt slab perfuzate şi au capacitate relativ mică de stocare a anestezicelor. Ca urmare, ele Minute ] influențează în foarte mică măsură evoluţia temparală a distribuției anestezicelor în organism.

w&—ă

Revenire

3a

Eliminarea: Revenire Când administrarea unui anestezic volatii este întreruptă, organismul devine „sursa” care determină pătrunderea anestezicului din sânge în spațiul alveolar. Aceiași factori care influenţează atingerea stării de echilibru în timpul administrării anestezicului sunt cei care determină evoluția temporală a eliminării medicarnentului din organism. Astfel, oxidul nitric se elimină rmai rapid decât halotanul (Figura 11.6), d Mea ii

Eliminarea: Când administrarea unui anestezic volati! este întreruptă, organismul devine „sursa” care determină pătrunderea anestezicului din sânge în spaţiul alveolar. Aceiaşi factori care influenţează atingerea stării de echilibru în timpul administrării anestezicului sunt cei care determină evoluția temporală a eliminării medicarnentului din organism. Astfel, oxidul nitric se elimină mai rapid decât halotanul (Figura 11.6),

4.

Protentai din'conceni trația alveolară ini țială 3

4.

Oase, ligamente şi cartilaje: Aceste țesuturi sunt slab perfuzate și au capacitate relativ mică de stocare a anestezicelor. Ca urmare, ele influențează în foarte mică măsură evoluţia temporală a distribuției anestezicelor în organisrn.

Țesut adipos: Acest țesut este de asernenea slab perfuzat. Însă anestezicele generale cu potență mare sunt foarte liposolubile. Ca urmare, grăsimea are capacitate ridicată de stocare a anestezicelor. Combinaţia

între aportul scăzut şi capacitatea de stocare crescută prelungeşte

intervalul necesar pentru atingerea echilibrului în acest țesut. d.

Muşchi scheletici: Aceştia sunt slab perfuzați în cursul anesteziei, Acest aspect, Împreună cu volumul mare, contribuie la tirpul îndelungat până la realizarea echilibrului.

Mecanism de acțiune Mu au fost identificați receptori specifici care ar putea fi ținta anestezicelor qenerale, Într-adevăr, faptul că substanțe diferite din punct de vedere chimic pot produce anestezie reprezintă un argurnent împotriva existenței unor astfel de receptori, Cercetările sunt direcționate în prezent asupra

interacţiunilor anestezicelor volatile cu proteinele care formează

Prorenta! din concen trația a veoaraini ţială b

Creier, inimă, ficat, rinichi şi glande endocrine: Presiunea parţială în aceste țesuturi înalt pertuzate ajunge rapid la echilibru cu presiunea

e

a.

de de

aceste țesuturi înalt pertuzate ajunge rapid la echilibru cu presiunea parţială sanguină a anesțezicului.

d,

patru compartimente tisulare majore:

inducţie

La şi

Concantrație alveol ară (prec entaj dinconcentiația b în amestecul anzos insplral)

-u La şi de de

Sei

zea, cu cât capacitatea este mai

Concantrație alvecl artă inrăe entaj.din concentratia Ş În amestecul gazos inspirat)

>

atât stingerea echi e ibrutul necesită un interval mai mare de timp). rândul ei, capacitatea este direct proporțională cu volumul țesutului cu coeficientul de solubilitate în naervesutur pentru moleculele mestezic, Evoluţia temporală a captării anestezicalor este determinaţă

atât atingerea echitibrului necesită un interval mai mare de timp). rândul ei, capacitatea este direct proporţională cu volumul țesutului cu coeficientul de solubilitate în sânge/ţesuturi pentru moleculele tezi j stezicelor este determinată 100ente tisulare majore:

canale

ionice, De exemplu, la concentrații cu eficacitate dlinică, anestezicele generale cresc sensibilitatea receptorilor pentru acid y-aminobutiric (GABA,) pentru neurotransmițătorul specific (GABA). Acest efect conduce la prelungirea curentului inhibitor generat de ionii de clor sub influența GABA. Ca urmare, excitabilitatea neuronală postsinaptică este diminuată (Figura Figura 11.6 11.7). Anestezicele volatile afectează și alți receptori. De exemplu, activitatea Variația în timp a concentraţiilor receptorilor pentru glicină (receptori inhibitori) din neuronii motori spinali în sângele alveoiar pentru unele este crescută. În plus, anestezicele valatile blochează curentul postsinaptic anestezice volatile. excitator la nivelul receptorilor nicotinici. Mecanismul prin care anestezicele realizează aceste efecte modulatorii nu este înțeles. Hialotan

Acesta este agentul de referinţă cu care anestezicele volatile rmai noi au fost comparate, Când halotanul [HAL-oh-thane] a fost introdus în practica clinică, acesta a devenit rapid anestezicul falosit preferențial datorită capacii ţții sale de a induce rapid anestezia și de a permite o revenire rapidă după anestezie tprecum şi pentru faptul că nu este exploziv). Însă odată cu identificarea efectelor adverse prezentate mai jos și cu apariția altor anestezice care cauzează mai puține complicații, halotanul a fost în mare parte înlocuit de alţi agenți în Statele Unite,

Figura 11.6 Variația în tirnp a concentrațiilor în sângele alveoiar pentru unele anestezice volatile,

1.

ră anestezic | E

|

l Legarea GABA determină deschidersa canalului de dlor, PS ia a aa Ă a de clor, este | potrivit peniru realiz deschiderea astfel încât plăcut, canalului în plus are riros cât şi musculatura uterină și poate fi folosit în obstetrică dacă relaxarea | ceea ce conduce la e de anesteziei la copii (cu| toate că agentul inhalare a inducţiei uterului este indicată. Nu este hepatotoxic la pacienţi pediatrici (spre | hiperpolarizarea celulei când inhalatorie a anesteziei este în prezent sevofluranul, pentru inducţia = deosebire de toxicitatea hepatică potenţială la adulți, vezi mai jos) şi cont). ținut trebuie care de costurile nu reprezint㪠un factor în plus are miros plăcut, astfel încât este potrivit pentru realizarea prin inhalare a inducției anesteziei la copii (cu toate că agentul de elecție Farmacocinetică: Halotanul este metabolizat oxidativ în organisrm, cu pentru inducția inhalatorie a anesteziei este în prezeni sevofluranul, când formare de hidrocarburi toxice pentru țesuturi (ex. trifluoroetanol) şi costurile nu reprezintă un factor de care trebuie ţinui cont). eliberarea unui ion de brom. Aceste substanțe poî f responsabile pentru anestezie reacţiile toxice care apar la unii pacienți (în special la fernei)2. după Farmacocinetică: Halotanul este metabolizat oxidativ în organism, cu anorexie, de urmată febră, cu debutează cu hazomn„ Simptomatologia formare de hidrocarburi toxice pentru ţesuturi (ex. trifluoroetanol) și Deşi U\ămă“ hepatită. de serane prezenta pot pacienţii iar vamă, şi greață eliberarea unui ion de brom. Aceste substanţe pot fi responsabile pentru ndivizi), 50% incidenţa acestei reacții este scăzută (aproximativ 1/10.000 ireacţiile toxice care apar la unii pacienţi (în special ia femei) după anestezie %Jé&şfaîru din persoanele afectate decedează din cauza necrozei hepatice. cu halotan. Simptomatologia debutează cu febră, urmată de anorexie, la repetatăvomă, evitarea acestei complicaţii, anestezia cu halotan nu trebuiegreață iar pacienţii pot prezenta semne de hepatită. |Notă: Deşi și halogenate volatile anestezicele Toate n&ewaie mai mici de 2-3 săptămâni. reacţii este scăzută (aproximativ 1/10.000 indivizi), 50% acestei incidenţa . Î este mult mai mic decât în cazuldinhalotanului. însă riscul cauza nhepatită, pot B] decedează din cauza necrozei hepatice. Pentru afectate persoanele Unui prezenţa indivizi.) 1/500.006 este incidenţa izofluran pentru De exemplu, evitarea acestei complicaţii, anestezia cu halotan nu trebuie repetată la anestezic volatil »5 intervale mai mici de 2-3 săptămâni. Toate anestezicele volatile halogenate Legarea GABA este crescută Efecte adverse:

de anestezicele inhalitorii,

a.

VT

--

c influxul de C hiperpolarizează celula (şi o face mai dificii de depolarizat), astfel încât reduce excitabilitatea neurală.

! î ţ

Figura 11,7

Exermplu de modulare a activității unui canal membranar cu poartă regăa“ta de ligand de către anestezi cei v;}îaîile. GABA = acid y-aminobutiri

C = ion de dlor.

i

pot cauza hepatită, însă riscul este mult mai mic decât în cazul halotanului.

este pentru izofluran incidența este 1/500.000 indivizi.) hidrocarburi halogenate, halotanul ca alte La fela mai Efecte cardiace: De exemplu, multor intracelulară ioni deși clor. produce bradicardie responsivă la atropină. În plus, vagomimetic

3. Efecte adverse: halotanul cauzează aritrii cardiace. [Notă: Aceste complicații sunt parţiale periculoase mai alesîn prezentța hipercapniei (creșterea presiunii a. Efecte cardiace: La fel ca alte hidrocarburi halogenate, halotanul este reduse alveoiare ventilaţiei arteriale a dioxidului de carbon) secundare vagomimetic și produce bradicardie responsivă la atropină. În plus, la Halotanul, ] catecolamine. de plasmatice sau creşterii concentrației halotanul cauzează aritmii cardiace. [Notă: Aceste complicaţii sunt dependentă hipotensiune produre ha!ggenaîe, anestezice fel ca alte periculoase mai ales în prezenţa hipercapniei (creșterea presiunii parțiale excesive de concentrație. Dacă este necesar controlul hipotensiunii arteriale a dioxidului de carbon) secundare ventilaţiei alveolare reduse apărute în cursul anesteziei cu halotan, se recomandă a se administra sau creşterii concentraţiei plasmatice de catecolamine.] Halotanui, la un agent vasoconstrictor cu acţiune directă, cum este fenilefrina. fel ca alte anestezice halogenate, produce hipotensiune dependentă de concentraţie. Dacă este necesar controlul hipotensiunii excesive b. Hipertermie malignă (HM): La un procentaj foarte mic de pacienţi apărute în cursul anesteziei cu hajotan, se recomandă a se administra susceptibili, expunerea la oricare din anestezicele cu structură de un agent vasoconstrictor cu acţiune directă, cum este fenilefrina. hidrocarburi halogenate, precum şi la blocantul neuromuscular fatală. a succinilcolină, poate induce HM, o complicație rară și potenţial b. Hipertermie malignă (HM): La un procentaj foarte mic de pacienţi influxul de CI hiperpoiarizează drastică creşterea susceptibili, aceste medicamente pot produce indivizicelula susceptibili, expunerea la oricare din anestezicele cu structură de (şi o face mai dificii de scheletică, musculatura în oxidativ ui metabolismul și necontrolată depolarizat), a astfel încât reduce hidrocarburi halogenate, precum şi la blocantul neuromuscular excitabilitatea neurală.organismului de a asigura aporiul adecvat , poate induce HM, o complicaţie rară și potenţial fatală. La capacității cu depăşirea succinilcolină de oxigen, îndepărtarea dioxidului de carbon și reglarea ternperaturii indivizi susceptibili, aceste medicamente pot produce creşterea drastică colaps corporale, iar în absența tratarmeniului imediat se ajunge şi la necontrolată a metabolismului oxidativ în musculatura scheletică, Figura 11.7 şi deces. Investigații recente au evidențiat creștereacu marcată circulator depăşirea capacităţii organismului de a asigura aportul adecvat Dovezi de modulare calciu în citoplasma miocitelor. ei ionilor ade activităţii concentrați a Exemplu de oxigen, îndepărtarea dioxidului de carbon și reglarea temperaturii unui canal indică membranar cu poartă cuplării al defect un de cauzată faptul că HM este puternice corporale, iar în absenţa tratamentului imediat se ajunge la colaps reglată de ligand de către anestezicele şi indivizii Pacienţii cu arsuri severe, precum circulator cu contracția. excitaţiei şi deces, Investigaţii recente au evidențiai creșterea marcată volatile. GABA = acid y-aminobutiric. imperfecta osteogenesis riotonie, Duchenne, musculară cuCI distrofie =ion de clor. a concentraţiei ionilor de calciu în citoplasma miocitelor. Dovezi la HM. şi miopatie congenitală CCD au susceptibilitate crescutăputernice indică faptul că HM este cauzată de un defect al cuplării dominani. Această susceptibilitate este moștenită adeseari autozomal excitaţiei cu contracția. Pacienţii cu arsuri severe, precum și indivizii HM se La pacienţii care prezintă simptorne caracteristice pentrucu distrofie musculară Duchenne, miotonie, osteogenesis imperfecta administrează dantrolen și se oprește adrinistrarea mixturii anestezice. și miopatie congenitală CCD au susceptibilitate crescută la HM. pentru Ca urmare, dantrolen ar trebui să fie întotdeauna disponibil Această susceptibilitate este moştenită adeseori autozomal dominant. asigurarea cu atent, rmonitorizaţi trebuie Pacienţii urgență. tratarnent de La pacienţii care prezintă simptome caracteristice pentru HM se administrează dantrolen şi se opreşte administrarea mixturii anestezice. Ca urmare, dantrolen ar trebui să fie întotdeauna disponibil pentru tratament de urgenţă. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, cu asigurarea

DP

ice volati!

suportului adecvat pentru complicațiile respiratorii, circulatorii şi renale, Folosirea dantrolenului și evitarea agenților declansatori [ex. anestezice halogenate volatile și succinilcolină) la indivizi susceptibili sunt măsuri

8Asi

suportului adecvat pentru complicațiile respiratorii, circulat Folosirea dantrolenuluişi evitarea agenţilor declansatori (ex. anestezice halogenate volatile și succinilcolină) | a indivizi susceptibili sunt măsuri

izofiuran st anestezic halogenat a fost folosit pe scară largă în Statele Unite. Are moleculă foarte stabilă şi este metabolizat doar în rnică măsură, astfel încât nu prezintă toxicioenepallcă sau renală. Izofluranul leye-soe-FLUR-ane] nu induce aritmii cardiace şi nu sensibilizează cordul la acţiunea catecolaminelor, Totuși, ia fel ca alte gaze hal ogenate, produce hipotensiune proporțională cu doza, cauzată de vasodilataţia periferică. Are miros neplăcut şi stimulează reflexele spiratorii (ex. ţinerea respirației, hipersalivaţie, tuse și spasm laringian), astfel ât nu se folosește pentru inducţie inhalatorie a anesteziei. Având solubilitatea în sânge mai mare decât desfluranul şi sevofluranul, izofluranul nu se mai

ează decât când costul este un factor de care trebuie ţinut cont, Desfiuran

Deoarece are solubilitate scăzută în sânge (cea mai mică dintre toate aniestezicele volatile), desfluranul [DES-fiure-ane] produce rapid anestezie și perioada de revenire post-anestezie este scurtă. Viteza cu care desfluranul induce anestezie i-a făcut un agent anestezic foarte folosit pentru procedurile în ambulatoriu. Însă medicamentul are volatilitate redusă şi trebuie administrat folosind un vaporizator încălzit. La fel ca izofiuranul, desfluranul scade rezistenta vasculară şi asigură o perfuzie foarte bună a tuturor țesuturilor majore. Deoarece este iritant pentru căile respiratorii şi poate cauza laringospasm, tuse și secreții abundente, desfluranul nu se foloseşte pentru inducţie inhalatorie. Este relativ scump, astfel încât nu este utilizat pentru menținierea anesteziei în cursul intervențiilor prelungite. Deoarece

metabolizarea este minimă, toxicitatea tisulară este rară. Sevofiuran

sevofluranui [see-voe-FLOOR-ane] are miros slab și permite efectuarea rapidă a inducției fără a irita căile respiratorii, ceea ce îl face adecvat pentru

inducţie inhaiatorie la pacienţi pediatrici, Este folosit tot mai frecveni în locul haiotanului în acest scop. Debutul anesteziei și revenirea se desfăşoară rapid, datorită solubilităţii reduse în sânge. Sevofluranul este metabolizat la nivel hepatic, iar compușii formaţi se acumulează în circuitul de ventilaţie și pot fi nefrotoxici dacă pentru completare nu se adaugă o cantitate suficientă de anestezic în forma nativă. Oxid nitric

Oxidul nitric INYE-truss-OX-ide] („gaz ilariant”) nu este iritant şi are proprietăți analgezice puternice, dar este un anestezic general slab. De exemplu, oxidul nitric se foloseşte frecvent la concentraţii de 30-50% în combinaţie cu oxi gen pentru analgezie, în special pentru intervenţii chirurgicale stomatologice. Însă

oxidul nitricla concentraţie de 80% (neasociat cu medicamente adjuvante) nu poate produce anestezie chirurgicală. Ca urrnare, peniru realizarea unui nivel adecvat de anestezie este combinat frecvent cu alți agenţi mai puternici. Oxidul nitric are solubilitate redusă în sânge și în alte țesuturi, motiv pentru care pătrunde rapid în organismşi este eliminat în scurt timp. INotă: Oxidul nitric, din cauza captării rapide din gazul alveolar, determină creşterea

concentraţiei alveolare a anestezicelor halogenate atunci când aceste substanţe sunt administrate concomitent. Acest fenomen este numit „efect de gaz secundar”] În compartimentele închise ale organismului, oxidul nitric poate creşte volumul (de exemplu, cauzând pneumotorax) sau presiunea

Acest anestezic halogenat a fost folosit pe scară largă în Statele Unite. Are oleculă foarte stabilă și este metabolizat doarîn mică măsură, astfel încât nu prezirtă toxicitate hepatică saurenală. Izofluranul [eye-soe-FLUR-ane| nu induce aritrii cardiace şi nu sensibilizează cordul la acţiunea catecolaminelor. Totuşi, la fel ca alte gaze halogenate, produce hipotensiune proparțională cu doza, Lo izată de vasodilatația periferică. Are riros neplăcut şi stimulează reflexele piratorii (ex. ținerea respirației, hipersalivaţie, tuse și spasm laringian), astfel ât nu se foloseşte pentru inducție inhalatorie a anesteziei. Având solubilitate sânge mai mare decât desfluranul şi sevofluranul, izofluranul nu se mai

— =

care au redus marcat mortalitatea asociată cu această afecțiune, PE

care au redus marcat rmortalitatea asociată cu această afecțiune,

izează decât când costul este un factor de care trebuie ținut cont. Desfluran Deoarece are solubilitate scăzută în sânge (cea mai mică dintre toate anestezicele volatile), desfluranul [DES-flure-ane] produce rapid anestezie și perioada de revenire post-anestezie este scurtă. Viteza cu care desfluranul induce anestezie l-a făcut un agent anestezic foarte folosit pentru procedurile în ambulatoriu. Însă medicamentul are volatilitate redusă şi trebuie administrat folosind un vaporizator încălzit. La fel ca izofluranul, desfluranul scade rezistența vasculară și asigură o perfuzie foarte bună a tuturor ţesuturilor majore. Deoarece este iritant pentru căile respiratorii şi poate cauza laringospasm, tuse şi secreții abundente, desfluranul nu se foloseşte pentru inducţie inhalatorie. Este relativ scump, astfel încât nu este utilizat pentru menţinerea anesteziei în cursul intervenţiilor prelungite. Deoarece metabolizarea este minimă, toxicitatea tisulară este rară. Sevofluran

sevolluranul [see-voe-FLOOR-ane] are miros slab și rapidă a inducţiei fără a irita căile respiratorii, ceea ce îl inducție inhalatorie la pacienți pediatrici, Este folosit tot halotanuluiîn acest scop. Debutul anesteziei şi revenirea

permite efectuarea face adecvat pentru mai frecvent în locul se desfășoară rapid,

datorită solubilităţii reduse în sânge. Sevofluranul este metabolizat la nivel hepatic, iar compuşii formați se acumulează în circuitul de ventilaţie și pot fi nefrotoxici dacă pentru completare nu se adaugă o cantitate suficientă de anestezic în forma nativă, Oxid nitric

Oxidul nitric [NYE-truss-OX-ide] („gaz ilariant”) nu este iritant şi are proprietăți analgezice puternice, dar este un anestezic general slab. De exemplu, oxidul nitric se foloseşte frecvent la concentrații de 30-50% în combinație cu oxigen pentru analgezie, în special pentru intervenții chirurgicale stomatologice. Însă oxidul nitricla concentrație de 80% (neasociat cu medicamente adjuvante) nu poate produce anestezie chirurgicală. Ca urmare, pentru realizarea unui nivel adecvat de anestezie este combinat frecvent cu alţi agenți mai puternici. Oxidul nitric are solubilitate redusă în sânge şi în alte tesuturi, motiv pentru care pătrunde rapid în organism şi este eliminat în scurt timp, [Notă: Oxidul nitric, din cauza captării rapide din gazul alveolar, determină creşterea

concentrației alveolare a anestezicelor nalogenate atunci când aceste substanţe sunt administrate concomitent. Acest fenomen este nurit „efect de gaz secundar”] În compartimentele închise ale organismului, oxidul nitric poate creşte volurnul (de exemplu,

cauzând

pneumotorax)

sau presiunea

î1. Anestezice

11. Anestezice

142

[rii ll)

2 iii

LA LL La

Aritreii Risc crescut g

Dopamină Norapinefrină Epinefrină

g

Crescută

Sensibilitata la caterolamina

Dopamină

3

Norapinefrină Epinefrină

Crescută

Sensibilitate fa cațecolamina E

Scădera

Scădere mai putia pronunțată decst în cazul ngiotanului

Scașiere mai puțin pronunțata detât în cazul hralotenului

Scădere mai putin pronuntată detât în'cazul halotanului

Scăderea mai putin pronunțată decât în cazul halotanuiui

Scudera dependentă de doză

Sciveracepencentă de doză

Scădera dependentă de dozaă

| inhiibiția

inzi stimulare

Scădere mai puţin pronunțată decât în cazul halotanului

pronunţată decât în cazul halotanului

Scădere dependentă

Scădere dependentă =: dedază

Scădere depandentă dedoză

Scăderea dapendentă de doză

“cădere dependentă

de doză

inital stimulare

se doză

inhibiție

Reflaie respiratarii

“Inițial

stimulare

Toxiciate epatira

Risc Yariasii

Filsc

Risc

Risc

scăzut

scăzut

scozut

Alsc scăzut

Hisc

Risc

Risc

scerut

scăzut

arian

Taxicitate Tanal

Figura 11.8 Caracteristici ale unor anestezice volatile. Figura 11.8 Caracteristici ale unor anestezice volatile.

inițial stimulare

Risc

Rise.

scăzut

variabil

intraverioase alui SWzUSUi'xâ' sr), deoarece viteza cu care pătrunde În spi (ex peniru a! rul …m J% este mai mare de(aî VÂ ta—mg cu care azn“x

intravenoase /a LEX,

sinusurilor), deoarece viteza cu care pătrund stitui azotul este mai mare decât viteza cu ă . În plus, viteza cu care circulă oxidul nitric în a i în cursul revenirii, cauzând astfel „hipoxie de difuziune e”, care ombătută prin administrare de oxigen în concentraţie crescută pe parcu i perioadeide revenire. Acest anestezic nu deprimă respiraţia şi n produ ce relaxare musculară. Când în circumstanţe uzuale este coadministrat -u alte anestezice, oxidul nitric are efect moderat sau nul asupra sistemului cardiovascular şi creşterii fluxului sanguin cerebral, fiind totodată şi cei ai puţin hepatotoxic dintre ânestezicele voiatile. Ca urmare, reprezintă probbabil cei mai sigur din aceste aneste zice, cu condiţia ca simultan să se i 29%. Unele caracteristic "estezicelor volatile

sunt “orezenta te

Anestezicele intravenoase (IV) induc rapid anestezia, Adeseori, intervalul până la instalarea efectului este descris ca „timp de circulație braț-creier” adică perioada de timp necesară pentru ca medicamentul să ajungă de la locul injectării (aflaţ de obicei ia nivelul brațului) până la creier, unde își face efectul. Anestezia poate fi menţinută folosind un agent volati! adecvat. Anestezicele IV pot fi folosite ca monoterapie pentru procecu ile scurte, sau administrate în perfuzie pentru menţinerea anesteziei în cursul procedurilor mai lungi. La doze mici se utilizează

pentru efectul sedativ inducția După ce ajung în sânge, o parte din moleculele de medicament se leagă la proteinele plasrnatice, iar restul rămân nelegate sau libere”. Măsura ataşării la proteine depinde de caracteristicile fizice ale agentului folosit, cur ar fi gradul de ionizare și liposo lubiitatea. Medicamentul este transportat de sângele venos la nivelul inimii drepte, străbate circulaţia pulmonară şi inima stângă, după care pătrunde în circulaţia sistemică. Cea mai mare parte din debitul cardiac (70%) ajunge la creier, ficat şi rinichi (organe bine vascularizate). Ca urmare, o popor! ridicată din cantitatea de medicament administrată iniţial în bolus ajunge în circulaţia cerebrală și pătrunde în sensul gradientului de concentraţie din sangein creier. Factorii care influențează viteza acestui transfer sunt concentrația arterială a formei libere, liposolubilitatea medicamentului şi gradul de ionizare. Moleculele libere, liposolubile, neionizate străbat bariera ernatoencefalică cel mai rapid. Odată pătruns în creier, agentul anestezic şi poate exercita efectul. La fel ca în cazul anestezicelor volatile, mecanismul exact de acţiune al anestezicelor IV nu este cunoscut, 8.

Revenirea

Revenirea

după

anestezia

|V depinde

de redistribuirea anestezicului

din

SNC. După acumularea inițială a moleculelor neionizate de anestezic în SNC

şi în alte jesu uri bine vascularizate, medicamentul începe să difuzeze către tesuturi unde portul sanguin este mai mic, Captarea tisulară secundară, realizață predominant în musculatura scheletică, conduce la scăderea concentraţiei plasmaticea medicamentului, fapt care permite difuziunaa acestuia în afara SNC în sensul gradientului invers de concentraţie. Această

redistributie iniţială a anestezicului către alte țesuturi stă la baza revenirii rapide observate după administrarea în doză unică Metabolizarea și clearanceul plasmatic devin medicamentul este administrat în cerfuzie sau în irigaţiei slabe, țesutul adipos contribuie în mică inițială a medicamentului liber după administrare multe doze sau după administrare în perfuzie se

î»pd

V. ANESTEZICE INTRAVENOASE

11.8,

V. ANESTEZICE INTRAVENOASE

A.

lpi

zie captarea în (U*f…*î wwmrăâ, cauzând astfel „hipoxie de difuziune” care ombătută prin administrare de oxigen în concentrație crescută pe parcursul perioadei de revenire, Acest anestezic nu deprimă respiraţia şi nu uce relaxare musculară. Când în circumstanțe uzuale este coadrinistrat cu alte anestezice, oxidul nitric are efect moderat sau nul asupra sisternului cardiovascular și creşterii fluxului sanguin cerebral, î'%ănd totodată şi cei ițin hepatotoxic dintre dnestezicele volatile. Ca urmare, reprezintă F il cel mai sigur dm aceste a?“fecţ azice, cu Umd ția ca simultan 5“' ă se aceste

a unui agent de inducție, importante numai dacă doze repetate. Din cauza măsură la redistribuirea în bolus, Însă după mai ajunge la echilibru şi cu

Anestezicele intravenoase (V) indurc rapid anestezia, Adeseori, intervalul până la instalarea efectului este descris ca „timp de circulație braţ-creier” adică perioada de timp necesară pentru ca medicamentul să munga de la iocul injectării (aflat de obicei la nivelul braţului) până la creier, unde își face efectul. Anestezia poate fi menţinută folosind un agent volati! adecvat. Anestezicele IV pot fi folosite ca eranie pentru pmapdw He scurte, sau administrate în perfuzie pentru

menținerea anesteziei în cursul procedurilor mai lungi. La doze mici se utilizează pe ntru efectul s—adatuv„ A.

Inducţia După ce ajung în sânge, o parte dirt moleculele de medicament se leagă la proteinele plasmatice, iar reswă rămân nelegate sau „libere”. Măsura atașării la proteine depinde de caracteristicile fizice ale agentului folosit, cum ar fi gradul ionizare şi liposo ub;!ltatea„ Medicamentul este transportat de sângele venos la nivelul inimii drepte, străbate circulaţia pulmonară şi inima stângă, după care pătrunde în circulația sistemică. Cea raai mare parte din debitul cardiac (70%) ajunge la creier, ficat şi rinichi (organe bine vascularizate). Ca urmare, o pmpmî,ăa ridicată din cantitatea de medicament administrată inițial în bolus ajunge în circulația cerebrală și pătrunde în sensul gradientului de concerntraţie din sângeîn creier. Factorii care influențează viteza acestul transfer sunt concentraţia arterială a formei libere, liposolubilitatea medicamentului și gr radul de ionizare. Moleculele libers, lipasolubile, neionizate străbat barlera h ne matoencelfalică cel mai rapid. Odată pătruns în creier, agentul anestezic şi poate exercita efectul. La fel ca în cazul anestezicelor volatile, mecanismul exact de acţiune al anestezicelor IV nu este cunoscut, Revenirea

Revenirea după anestezia VIV depinde de redistribuirea anestezicului din SNC. După acumuăarea iniţială a moleculelor neionizate de anestezic în SNC și în alte *ia—a uri bine vascularizate, medicamentul începe să difuzeze către țesuturi unagw”…& de sanguin este mai mic, Captarea tisulară secundară, realizată predqm'nam în musculatura scheletică, conduce la scăderea concentraţiei plasmatice a medicamentului, fapt care permite difuziunea acestuia în afara SNC în sensul gradientului invers de concentraţie. Această

redistribuție inițială a anestezicului către alte țesuturi stă la baza revenirii rapide observate după administrarea în doză unică a unui agent de inducţie, Metabolizarea și clearanceul plasmatic devin importânte numai dacă medicamentul este administrat în p%—:rfuzş& sau în doze repetate. Din cauza irigației slabe, țesutul adipos contribuie în mică măsură la redistribuirea iniţială a medicamentului liber după adrninistrare în bolus, Însă după mai multe doze sau după administrare în perfuzie se ajunge la echilibru şi cu

11. Anestezice

144 r

presiunea parțială din țesutul adipos, care constituie astfel un rezervor de medicament şi din acest motiv întârzie adeseori revenirea, 144

.

11. Anestazice

Efectul debitului cardiac redus

presiunea parţială din țesutul adipos, care constituie astfel un rezervor de Când debitul cardiac (DC) este redus (ex. pacienţi în stare medicament de şoc, vârstnici, şi din acest motiv întârzie adeseori revenirea, cu boli cardiace etc) organismul compensează prin devierea preferențială cardiac redus Cc. Efectul a sângelui către circulaţia cerebrală pentru a menţine fluxul debitului sanguin

cerebral la valori adecvate, Deoarece în aceste circumstanţe procentaj Cândun debitul cardiac (DC) este redus (ex. pacienţi în stare de șoc, vârstnici, mai mare din DC ajunge la creier, o proporţie mai mare din cantitatea cu boli cardiacede etc.) organismul compensează prin devierea preferenţială medicarnent administrată se va găsi în circulația cerebrală, a Ca sângelui urmare, doza către circulaţia cerebrală pentru a menţine fluxul sanguin de inducţie trebuie redusă, În plus, diminuarea DC prelungește de adecvate. Deoarece în aceste circumstanțe un procentaj cerebraltimpul la valori circulație. Astfel, când DC global este scăzut, intervalul necesar pentru ca ajunge la creier, o proporție mai mare din cantitaiea de mai mare din DC agentul de inducţie să ajungă la creier și să își exercite efectul este mai lung, medicament administrată se va găsi în circulaţia cerebrală. Ca urmare, doza Administrarea lentă V a unei doze reduse de medicamentde este esențială inducţie trebuie redusă. În plus, diminuarea DC prelungeşte timpul de pentru a realiza în siguranță inducţia la pacienţi cu DC scăzut. circulaţie. Astfel, când DC global este scăzut, intervalul necesar pentru ca

D.

agentul de inducţie să ajungă la creier şi să îşi exercite efectul este mai lung. Administrarea lentă !V a unei doze reduse de medicament este esențială Propofalul [PROPE-o-fol] este un sedativ/hipnotic cu administrare folositîn siguranţă inducția la pacienţi cu DC scăzut. pentru a IV,realiza pentru inducţia sau rmenţirierea anesteziei. Propofolul este larg folosit și a înlocuit tiopentalul ca agent de elecție pentru înducțieD. și Propofol sedare, deoarece produce o senzaţie de euforie iar după anestezie nu cauzeazăPropofolul greață și [PROPE-o-fol] vomă, este un sedativ/hipnotic cu administrare IV, folosit pentru inducția sau menţirierea anesteziei. Propofolul este larg folosit şi a 1. Debut: Inducţia anesteziei se realizează fără variații și durează 30-40 înlocuit tiopentalul ca agent de elecţie pentru inducţie şi sedare, deoarece secunde. După cum este prezentat mai sus, administrarea în bolus IV este produce o senzaţie de euforie iar după anestezie nu cauzează greață și vomă, urmată de echilibrare rapidă între plasmă şi țesutul cerebral (foarte bine

Propofol

perfuzat). Concentrațiile plasmatice scad rapid datorită redistribuirii, după 1. Debut: Inducţia anesteziei se realizează fără variaţii şi durează 30-40 care urmează o perioadă mai prelungită de metabolizare hepatică și epurare secunde. După cum este prezentat mai sus, administrarea în bolus IV este renală. Timpul iniţial de înjurnătățire prin redistribuire esteurmată 2-4 minute, de echilibrare rapidă între plasmă şi țesutul cerebral (foarte bine Valorile parametrilor farmacocinetici ai propofolului nu sunt perfuzat). modificateConcenitraţiile în plasmatice scad rapid datorită redistribuirii, după prezența unui grad moderat de insuficienţă hepatică sau renală. care urmează o perioadă mai prelungită de metabolizare hepatică şi epurare 2.

E.

renală. Timpul iniţial de înjumătățire prin redistribuire este 2-4 minute. Acţiumi: Pentru realizarea analgeziei este necesară administrarea Valorile parametrilor farmacocinetici ai propofolului nu sunt modificate în suplimentară de narcotice. Deși propofolul facilitează inhibarea activității prezenţa unui grad moderat de insuficiență hepatică sau renală. SNC, ocazional acesta produce fenomene excitatorii precum fasciculații musculare, mişcări spontane și sughiţ. Propofolul scade presiunea 2. Acţiuni: Pentru realizarea analgeziei este necesară administrarea sanguină fără a diminua funcţia miocardului. Totodată reduce presiunea de narcotice. Deşi propofolul facilitează inhibarea activităţii suplimentară intracraniană, în principal datorită vasodilatației sisternice, SNC, înhibă mult acesta produce fenomene excitatorii precum fasciculații ocazional mai puţin potenţialele evocate din SNC (cum sunt potențialele evocate musculare, mişcări spontane și sughiţ. Propofolui scade presiunea somatosenzoriale) comparativ cu anestezicele volatile. Dinsanguină acest rmotiv fără a diminua funcţia miocardului. Totodată reduce presiunea propofolul este util pentru intervenţii chirurgicale precum rezecția în principal datorită vasodilataţiei sistemice. inhibă mult intracraniană, tumorilor spinale, în timpul cărora potenţialele somatosenzoriale mai puţin potenţiaiele evocate din SNC (cum sunt potenţialele evocate evocate sunt monitorizate pentru a evalua funcţiile măduvei spinării. somatosenzoriale) comparativ cu anestezicele volatile. Din acest motiv Propofolul se foloseşte frecvent la doze rnici pentru asigurarea sedării propofolul îneste util pentru intervenții chirurgicale precum rezecția cursul procedurilorîn ambulatoriu, Incidenţa senzației de greaţă și vomeispinale, în timpul cărora potenţialele somatosenzoriale tumorilor în perioada postoperatorie este foarte mică dacă se foloseşte propofol. evocate sunt monitorizate pentru a evalua funcţiile măduvei spinării.

Propofolul se foloseşte frecvent ia doze mici pentru asigurarea sedării În cursul procedurilor în ambulatoriu. Incidenţa senzaţiei de greață şi vomei Fospropofolul [PHOS-propofol] este un medicament hidrosolubil în perioadanoiu,postoperatorie este foarte mică dacă se foloseşte propofol. aprobat numai pentru sedare. Fospropofolul este metabolizat în organism E. Fospropofol la propofol, iar efectele farmacologice ale fospropofolului sunt atribuite propofolului (astfel, fospropofolul este un precursor al Fospropofolul propofolului), Ca[PHOS-propofoi] este un medicament hidrosolubil nou, urmare, concentrațiile sanguine de propofol după administrarea bolus pentru sedare. Fospropofolul este metabolizat în organism aprobatunuinumai de fospropofoi ating valori maxime mai mici decât după o doză echipotentă la propofol, iar efectele farmacologice ale fospropofolului sunt atribuite

Fospropofel

de propofol, iar efectul clinic este mai susținut. Deoarece fospropofolul propofolului (astfel, fospropofolul este un precursor al propofolului). Ca este hidrosolubil, problemele asociate cu preparatele pe urmare, bază lipidică de concentrațiile sanguine de propofol după administrarea unui bolus propofol (cum ar fi durere la locul injectării IV şi risc crescut dede fospropofol contaminareating valori maxime mai mici decât după o doză echipotentă bacteriană) sunt mai rare. După administrare de fospropofol deabolirea stării iar de efectul propofol,

clinic este

mai

susţinut.

Deoarece

fospropofolul

este hidrosolubil, problemele asociate cu preparatele pe bază lipidică de propofol (cun ar fi durere la locul injectării IV şi risc crescut de contaminare bacteriană) sunt mai rare. După administrare de fospropofol abolirea stării de

intravenoase

unn agent analgezic pentru a se evita eventuale variaţii ale presiunii sanguine şi ale funcţiilor autonome. Tiopentaiul are efecte minore asupra sistemului cardiovascular, dar pare a coniribui la hipotensiunea severă prezentă la pacienţii cu hipovolemie sau stare de șoc. Toate barbituricele pot cauza apnee, tuse, spasme ale peretelui toracic, laringospasrn şi bronhospasm. [Notă: Bronhospasmul reprezintă o problemă deosebită la pacienţii cu astm] Barbituricele sunt contraindicate la pacienţii cu porfirie acută intermitentă sau porfirie variegata.

Benzodiazepine Benzodiazepinele se utilizează în asociere cu anestezicele în scopul sedării pacientului. Cel mai frecvent se foloseşte midazolam [mi-DAZ-olam. Ca alternativă se poate administra diazepam ldye-AZ-uh-pam] sau jorazepam |lore-DAZ-uh-pam]. Toate trei facilitează amnezia și au efect sedativ, prin amplificarea efectelor inhibitorii ale unor neurotransmiţători,

îndeosebi GABA. inhibiţia activităţii cardiovasculare este minimă, însă toate benzodiazepinele deprimă respiraţia (în special când se administrează intravenos). Sunt metabolizate la nivel hepatic şi au perioade de înjumătățire variabile, iar efectele lor sunt prelungite de eritromicină. Benzodiazepineie produc amnezie anterogradă temporară, caracterizată prin faptul că pacienţii rețin evenimentele din trecut, dar informaţiile noi nu pot fi transferate în memoria pe termen lung. Ca urmare, datele importante despre tratament trebuie prezentate din nou pacienţilor după dispariţia

efectelor medicamenielor. Opioide Datorită proprietăţilor lor analgezice, opioidele sunt folosite frecvent în asociere cu anestezicele (ex. în combinaţie cu oxid nitric sau ageri halogenați volatili). Selectarea opioidului folosit perioperatoriu depindeî principal de durata urmărită a acţiunii. Opioidele folosite cel mai frecvent sunt fentanyl |FEN-ta-nil] şi agenţi similari (sufentanyi [SOO-fen-ta-nil] și remifentanyl IREMI-fen-ta-nil], deoarece aceștia produc analgezie mai pi id decât morfina. Se pot administra intravenos, epidural, sau intratecal (în lichidul cefalorahidian). Opioidele nu produc amnezie satisfăcătoare și toate pot cauza hipotensiune, depresie respiratorie şi rigiditate musculară, precum şi greață și vomă după terminarea anesteziei. Efectele opioidelor pot fi antagonizate folosind naioxonă (vezi p. 178).

Sg

Și

Tiopentalui ÎN io-PENT-awll] este un anestezic cu potenţă mare, dar cu efect analg ezic slab. Este un agent barbituric cu durată foarte scurtă de acţiune şi lubilitate înaltă. Când agenţi precum tiopental şi metohexita! |meth-i-tal] sunt administraţi IV, aceştia pătrund rapid în SNC şi reduc jitatea cerebrală, adeseori în mai puţin de ! minut. Însă medicamentul difuzează din creier de asemenea foarte rapid, din cauza redistribuirii către suturi ale corpului, cura ar fi musculatura scheletică şi în final țesutul (Figura 11.9). Durata scurtă a efectului anestezic este consecinta i concentrației cerebrale a barbituricelor până la un nive! mai mic cel necesar pentru producerea anesteziei. Aceste medicamente rămân n organism un interva! relativ lung după administrare, deoareceîn fiecare oră numai aproximativ 15% din cantitatea de barbiturice care pătrunde în circulație este metabolizață la nivel hepatic. Ca urmare, metabolizarea tioperitaliilui este rnult mai jentă decât redistribuirea tisulară. Barbituricele nu acţiune analgezică semnificativăşi în cursul anesteziei trebuie asociate cu

zează din creier de asemenea foarte rapid, din cauza redistribuirii către

esuturi ale corpului, cum ar fi musculatura scheletică şi în final țesutul s (Figura 11.9). Durata scurtă a efectului anestezic aste consecinţa i concentraţiei cerebrale a barbituricelor până la un nivel mai mic el necesar pentru producerea anesteziei. Aceste medicarnente rămân ganism un interval relativ lung după administrare, deoarece în fiecare oră numai aproximativ 15% 3 10 100 din 1000cantitatea de barbiturice care pătrunde în circulație este metabolizată la nivel hepatic, Ca urmara, metabolizarea Minute tiopentalului este rault mai lentă decât redistribuirea tisulară. Barbituricele ru au acţiune analgezică semnificativă și în cursul anesteziei trebuie asociate cu Figura 11.9 analgezic pentru a se evita eventuale variații ale presiunii sanguine un agent Redistribuirea tiopentalului creier ars efecte minore asupra sisternului şi ale funcțiilor autonome. din Tiopentalul către muşchi şi țesutul adipos. cardiovascular, dar pare a contribui la hipotensiunea severă prezentă la pacienții cu hipovolemie sau stare de șoc. Toate barbituricele pot cauza apnee, tuse, spasme ale peretelui toracic, laringospasm şi bronhospasm. [Notă: Bronhospasmul reprezintă o problemă deosebită la pacienţii cu astrn.] Barbituricele sunt contraindicate la pacienții cu porfirie acută intermitentă sau porfirie variegata. ţ

Benzodiazepine Benzodiazepinele se utilizează în asoaciere cu anestezicele în scopul sedării pacientului. Cel mai frecvent se foloseşte midazolam [mi-DAZ-olami. Ca alternativă se poate administra diazepam [dye-AZ-uh-pam] sau forazepam [lore-DAZ-un-pam]. Toate trei facilitează armnezia și au efect sedativ, prin amplificarea efectelor inhibitorii ale unor neurotransmițători,

îndeosebi GABA. inhibiția activității cardiovasculare este minimă, însă toate benzodiazepinele deprimă respirația (În special când se administrează intravenos). Sunt metabolizate la nivel hepatic şi au perioade de înjumătățire variabile, iar efectele lor sunt prelungite de eritromicină. enzodiazepinele produc amnezie anterogradă temporară, caracterizată prin faptul că pacienții reţin evenimentele din trecut, dar informațiile noi nu pot fi transferate în memoria pe termen lung. Ca urmare, datele importante despre tratament trebuie prezentate din nou pacienților după dispariţia

efectelor medicamentelor. Opioide Datorită proprietăților lor analgezice, opioidele sunt folosite frecvent în asociere cu anestezicele (ex. în combinaţie cu oxid nitric sau agenţi halogenați volatili). Selectarea opioidului folosit perioperatoriu depinde în principal de durata urmărită a acţiunii, Opioidele folosite cel mai frecvent sunt fentanyi [FEN-ta-nil] şi agenţi similari (sufentany! [SOO-fen-ta-nil] și remilentanyl ÎREMI-fen-ta-nil], deoarece aceştia produc analgezie mai rapid decât morfina. Se pot administra intravenos, epidural, sau intratecal Îîn lichidul cefalorahidian). Opioidele nu produc amnezie satisfăcătoare şi înate pot cauza hipotensiune, depresie respiratorie și rigiditate rusculară,

precum şi greaţă și vomă după terminarea anesteziei. Efectele opioidelor pot fi antagonizate folosind naloxonă (vezi p.

178).

& . s

a

3 a

EE

Tiopentaiui |thio-PENT-awl] este un anestezic cu potenţă mare, dar cu efect azic slab. Este un agent barbituric cu durată foarte scurtă de acţiune şi ubilitate înaltă. Când agenți precum tiopental şi metohexita! [rmethEX-i-tall sunt administrați !V, aceştia pătrund rapid în SNC si reduc vitatea cerebrală, adeseori în mai puțin de 1 minut. Însă medicamentul

8

Barbiturice

Conrcantraţi ja dați apenial. iproceritaj din doza iniţdială)

fiind | comparabil cu timpul de circulație al propofolului. =

x

Barbiturice

iat,

acientuiui se produce după aproximativ 4 minute, în

Concentra: ledefi , apentei (procenita) din doza iniţifială)

iţă a pacientului se produce după aproximativ 4 minute, intervalul fiind comparabil cu timpul de circulație ai propofolului.

intravenoase

sd

>

1.

10

. adipos 100 1000

Mu

Figura 11.3

Redistribuirea tiopentaluiui din creler câtre muşchi şi ţesutul adipos.

11, Anestezice

%mwăăîéé

:

”

|

11, Anestezice

Etomidăt

mD

Ftornidatul lee-TOM-uh-date) se foloseşte pentru inducția anesteziei £2 a un agent hipnotic fără activitate analgezică. Are hidrosolubilitate r rapidă, iar astfel încât este inclus în soluţie de propilen glicoi. Inductia este at | pa utilizează numai medicamentul are durată scurtă de acțiune. De obicei se Ftornidatul se foloseşte pentru inducția anesteziei. Este țes-TOM-uh-date] se ă lfex, sau disfuncţie cardiovascular la pacienţi cu boală arterială coronariană un agent hipnotic fără activitate analgezică. Are hidrosolubilitate redusă, stare de șoc). Ftomidatul este hidrolizat în ficat. Printre avantaje se numără este inclus în soluţie de propilen glicol. inducția este rapidă, iar astfel încât

includ scădereaare durată scurtă de acţiune. De obicei se utilizează numai afectarea minimă a cordului şi circulației, Efectele adverse medicamentul

până la cu8 ore, nivelului plasmatic de cortizol şi aldosteron, care poate persista boală arterială coronariană sau disfuncţie caidiovasculară (ex. ia pacienţi administrează se nu Etornidatul ei. 11-B-hidroxilaz inhibiția Cauza pare a fi stare de şoc). Etomidatul este hidroliza în ficat. Printre avantaje se numără timp îndelungat, deoarece inhibiţia prelungită a acestor hormoni minimăfi a cordului și circulaţiei. Efectele adverse includ scăderea afectarea poate involuntare periculoasă. Locul injectării poate deveni dureros, iar contracțiile nivelului piasrnatic de cortizo! şi aldosteron, care poate persista până ia 8ore. ale musculaturii scheletice nu sunt rare. Acestea din urmă se tratează fi inhibiţia 11-B-hidroxilazei.! Etomidatul nu se administrează pare a prin adrainistrare de benzodiazepine şi opioide.

Cauza timp îndelungat, deoarece inhibiţia prelungită a acestor hormoni poate fi

periculoasă. Locui injectării poate deveni dureros, iar contractiile involuntare ale musculaturii scheletice nu sunt rare. Acestea din urmă se tratează prin scurtă dede benzodiazepine şi opioide. administrare Ketamina [KET-a-meen], un anestezic non-barbituric cu durată (dar conştient este nu pacientul acţiune, produce o stare disociativă în care Ketamină asigură disociativă anestezie Această durerea, simte pare a fi treaz) şi nu de cu receptorii sedare, amnezie și imobilitate, Ketamina interacţionează Ketamina un anestezic non-barbituric cu durată scurtă de |KET-a-meen], care la o stare disociativă în care pacientul nu este conștient (dar centrală, produce tip N-metil-D-aspartat, Stimulează şi activitatea simpatică acţiune, şi aDC. sanguine rândul ei stimulează cordul determinând creşterea presiunii pare a fi treaz) şi nu simte durerea. Această anestezie disociativă asigură şoc hipovalemic Această proprietate aste benefică îndeosebi la pacienții cu sedare, amnezie și imobilitate, Ketamina interacționează cu receptorii de ketamina se sau cardiogen, precum şi la pacienții cu astr. Ca urmare, tip N-metil-D-aspartat. Stimulează şi activitatea simpatică centrală, care la Pe de altă evitată. neapărat trebuie circulatorie foloseşte când depresia rândul ei stimulează cordul determinând creşterea presiunii sanguine şi a DC. hipertensivi pacienți la ketaminei utilizarea împiedică efecte parte, aceste Această proprietate este benefică îndeosebi ia pacienţii cu şoc hipovolemic pătrunde în sau cu accident vascular cerebral. Medicarnentul este lipofil sau și cardiogen, precum şi la pacienţii cu astm, Ca urmare, ketamina se către depresia circulatorie trebuie neapărat evitată. Pe de altă redistribuiecând circulaţia cerebrală foarte rapid. La fel ca harbituricele, se foloseşte mică o cantitate alte organe și țesuturi, Este metabolizat intrahepatic, însă parte, aceste efecte împiedică utilizarea ketaminei la pacienți hipertensivi la copii este excretată în formă nativă. Ketamina se foloseşte în principal sau cu accident vascular cerebral. Medicamentul este lipofil și pătrunde în largă utilizarecerebrală şi vârstnici, pentru proceduri cu durată scurtă. Însă nu are foarte rapid. La fel ca barbituricele, se redistribuie câtre circulaţia postoperatorii halucinaţii induce şi cerebral sanguin fluxul deoarece creşte alte organe şi ţesuturi, Este metabolizat intrahepatic, însă o cantitate mică („coșmaruri”), în special la adulți. este excretată în formă nativă. Ketamina se foloseşte în principal la copii şi vârstnici, pentru proceduri cu durată scurtă. Însă nu are utilizare largă Dexmedetomidină deoarece creşte fluxul sanguin cerebral și induce halucinații postoperatorii sedativ în special la adulţi. („cosmaruri“), Dexmedetomidina [dex-med-eh-TOM-uh-deen] este un medicament utilizat în unitățile de terapie intensivă şi pentru anestezie, Este relativ unică Dexmedetomidină prin faptul că asigură sedare fără a produce depresie respiratorie. a fel ca

Ketamină

recepiorilor în cazul clonidinei, mecanismul de acţiune constă în activarea Dexmedetomidina |dex-med-eh-TOM-uh-deen] este un medicament sedativ

VI,

sedative, a din anumite regiuni cerebrale, Dexmedetomidina are proprietăţi utilizat în unităţile de terapie intensivă și pentru anestezie. Este relativ unică perioperatorie perioada în care anxiolitice şși analgezice, simpatolitice prin faptul că asigură sedare fără a produce depresie respiratorie. La fel ca de necesarul atenuează multe dintre răspunsurile cardiovasculare. Reduce mecanismul de acţiune constă în activarea receptorilor clonidinei, în cazul respiratorieregiuni cerebrale. Dexmedetomidina are proprietăţi sedative, anestezice volatile, sedative şi analgezice, fără a cauza depresie a» din anumite ale agenţilor semnificativă. Unele avantaje terapeutice şi dezavantajeanalgezice, simpatolitice şi anxiolitice care în perioada perioperatorie anestezici sunt prezentate în Figura 11.10, atenuează multe dintre răspunsurile cardiovasculare. Reduce necesarul de anestezice volatile, sedative şi analgezice, fără a cauza depresie respiratorie PARALITICE/ BLOCANTE NEUROMUSCULARE semnificativă. Unele avantaje terapeutice şi dezavantaje ale agenţilor

anestezici sunt prezentate în Figura 11.10. Blocantele neuromusculare se utilizează pentru abolirea reflexelor în scopul musculară relaxarea facilitării intubației traheale, precum şi pentru a asigura PARALITICE/ VI. lor BLOCANTE NEUROMUSCULARE Mecanismul chirurgicale. necesară pentru anumite tipuri de intervenţii de la nivelul de acţiune constă în blocada receptorilor colinergici nicotinici Blocantele neuromusculare se uţilizează pentru abolirea reflexelor în scopul pancuroniu, cisatracuriu, includ care agenţi, Aceşti e. neuromuscular joncţiunilor facilitării intubaţiei traheale, precum și pentru a asigura relaxarea musculară 64-67, pentru anumite tipuri de intervenţii chirurgicale. Mecanismul lor rocuroniu, succinilcolină şi vecuroniu, sunt descriși la paginilenecesară de acţiune constă în blocada receptorilor colinergici nicotinici de ia nivelul joncţiunilor neuromusculare. Aceşti agenţi, care includ cisatracuriu, pancuroniu, rocuroniu, succiniicolină şi vecuroniu, sunt descriși la paginile 64-67.

| | ]

Dezavantaje terapeutice +:

|

pi e ea e frebuia administrat folosind

| |

m si

Avantaj -

volatile

| /

Desfluran

| |

e Anestezie incompletă e Nu produce relaxare muscular e Pentru anestezie chirurgicală trebuie folosit în asociere cu alte aneșiezice .

|

» Poate produce toxicitate renal dacă este administrat în debit mic

e Efect analgezic siab | |

e Produce greață semnificativă s Relaxare musculară slabă

i

e Laringospasm

i

= Efect analgezic slab

DS:

Avanta „%& terapeutice

Anesterica

p

volatile

e Trebuie administrat folosind je unterapeutice vaporizator special

/

Ye “fatotai

| +

|

|

izofluran

Anestezira intravenoase

2 Stabilitate a debitului cardiac > Nu cre Ă cordul la izofluran s Relaxează rausculatura netedă bronșică (efect! la pacienţii cu astm) * Efact rapid şi revenire de scurtă durată o Neiritant; utii la copii

„Sevofluran

”

Anesterica intravencase Tiopantal

.

(,]

!

Tiopental

Ș,

scurtă durată

o Reiaxare rnusculară bună » Hlevenire rapidă

Relaxare rrusculară bună e Revenire rapidă o Reduce fluxul sanguln Stabilitate hepatic a debitului cardiac şi rena! * Scadei presiunea sanguină aNuc * Sensibilizează miotardul catecolaminelor o Na sensibi la acţiunile ză cordul fa atţiunea sepin efrinei nepatică Toxicitate * Aritmii s Relaxează musculatu netedă bronşică benetoxicitate renală oPoate (efaci produce ia pacienţii dacă cu astra) este administrat în debit mic e Efect rapid şi sevanire da scurtă durată e Neiritant; la copii ; * util Efect analgezic sial

Sevofiuran

s Analigezie bună _ > Efect rapid şi revenire de o Sigur, neiritant

Blesfluran

s Analgezies Anestezie biină incompletă e Efect rapid şi revenire de oNu produce rel e musculară scurtă durată e Pentru anestezie dhirurgicală e Sigur, neiritant trebuia folosit în asodiere cu alte anestezice

Oxid nitric

i

e Reduce fluxul sanguin hepatic şi renal e Scade presiunea sanguină e Sensibilizează miocardul la acțiunile catecolaminelor e Toxicitate hepatică pasica e Aritraii

B -.

î

tin a

Anestezice i

Dezavantaje terapeutice : mă

Ş "

« Produce greață semnificativă | * Relaxare musculară slabă + Debut ! rapid al acţiunii o Laringospasm 1 2 Anestezia puternică

s Debut rapici al acţiunii » Anestezie puternică

o Analgezie bună

Hetamină Fentanyi.

» Efect analgezic slab

A

Propofoi

j

2 Produce rareori gre:

e Acţionează rapid

Dexmedetomidihă

î

] 5

Dexmedetomidină

f

:

- Nu depi rimă respirația » Atenuează reflexele cardiovasculare indezirabile

e Au deprimă respiraţia e Atenuează reflexele cardiovasculare indezirabile

Figura 11,10 Avantaje şi dezavantaje terapeutice ale unor agenți anestezici, Figura 11.19 Avantaje şi dezavantaje terapeutice ale unor agenţi anestezici

Vii. ANESTEZICE LOCALE Anestezicele locale abolesc percepţia senzorială (iar la doze mari și activitatea motorie) într-o regiune limitată a corpului. Acestea sunt aplicate sau injectate astfel încât să blocheze conducerea impulsurilor nervoase senzoriale de îa periferie către SNC. Anestezia locală apare când propagarea potențialelor de accţiune este împiedicată, astfel încât senzațiile nu pot fi transmise de la sursa stimulării până la creier. Anestezicele iocale acţionează prin blocarea canalelor pentru ioniiia sodiu, prevenind astfel creșterea tranzitorie a permeabilității mernbranei peronare pentru acești ioni (necesară pentru generarea potenţialelor de acţiune). Tehnici de realizare includ administrare topică, infiltraţii, bloc inelar, bloc anestezic i nervilor periferici şi bloc neuraxial (spinal, epidural, sau cauda!). Fibrele nervoase mici, nemielinizate, care transmit impulsuri pentru durere, temperatură și

activităţi autonome sunt cele mai sensibile la acţiunea anestezicelor locale. Din

Punct de vedere structural, anestezicele locale au în comun anumite caracteristici fundamentale. Acestea includ prezenţa unei grupări lipofile, unită printr-o legătură amidică sau esterică de un lanţ de carbon, care la rândul lui este unit cu o grupare

VII. ANESTEZICE LOCALE Anestezicele locale abolesc percepția senzorială (iar la doze mari și activitatea motorie) într-o regiune limitată a corpului, Acestea sunt aplicate sau injectate astfel incât să blocheze conducerea impulsurilor nervoase senzoriale de la periferie Legătură locală estericăapăre când propagarea potențialelor de acţiune către SNC. Anestezia este 9 încât senzaţiile ps EH.pot fi transmise de la sursa pr NSastfe! împiedicată, nu stimulării până la

Legstură esteriră ,

HNAI

'/— \

j

9

C oHN

C LAFE

Procaina

HAN Anestezicele )/ COEN treier. locale acţionează prin blocarea canalelor pentru ionii de sodiu, Cs prevenind= astfel creșterea Procaină tranzitorie a a permeabilității rnembranei

neuronale

pentru aceşti ioni (necesară pentru generarea potenţialelor de acţiune). Tehnicile de realizare includ administrare topică, infiltrații, bloc inelar, bloc anestezic al Legătură amidică nervilor periferici și bloc neuraxial (spinal, epidural, sau caudal). Fibrele nervoase . 9 care transmit irpulsuri pentru durere, ternperatură Mici, nemielinizate, şi

Legituri armioteă

tigoraine

(rc, activități N/A autonome sunt cele mai sensibile la acțiunea anestezicelor locale. Din i Punct de vedere structural, Lidoraină anestezicele locale au în comun anumite caracteristici fundamentale. Acestea înclud prezența unei grupări lipofile, unită printr-o legătură

amidică sau esterică de un lanţ de carbon, care la rândul lui este unit cu o grupare Figura 11.11 Structuri reprezentative

ale anestezicelor esterice şi amidice,

Figura 11.11 Structuri reprezentative

ale anestezicelor esterice şi arnidice,

1. Anestezice

148

hidrofilă (Figura 11.11). Anestezicele locale folosite de obicei sunt bupi 11. Anestezice [byoo-PIV-ah-kan 148 e], lidocaină [LYE-doe-kanel, mepivacaină îrmuh-PIV-a-kanej |TE] teiracaină şi procaină [PRO-kane], ropivacaină [roe-PIV-a-kane) se Dintre acestea, lidocaina este probabil folosită cel mai frecveni. hidrofilăBupivacaina (Figura 11.11). Anestezicele locale folosite de obicei sunt bupivacaină remarcă prin cardiotoxicitate, Mepivacaina nu ar trebui utilizată pentru anestezie [byoo-PIV-ah-kane], lidocaină [LVE-doe-kanel, mepivacaină Îmuh-PiV-a-kane], în obstetrică, din cauza toxicității crescute pentru nou-născut. procaină |PRO-kane], ropivacaină |roe-PiV-a-kane] şi tetracaină [ȚET-ira-kane], Dintre acestea, lidocaina este probabil folosită cel mai frecvent. Bupivacaina se

A.

Metabolizare

remarcă prin cardiotoxicitate. Mepivacaina nu ar trebui utilizată pentru anestezie

Biotransformarea arnidelor se desfăşoară predominant în ficat. Prilocaina în obstetrică, din cauza toxicității crescute pentru nou-născut. este

metabolizată

săi poate produce

şi în plasmă

și la nivel

methemoglobinemie.

renal, iar unul

din metaboliții

Metabolizare de Esterii suntA. biotransformați

colinesteraza plasmatică (pseudocolinesterază). PacienţiiBiotransformarea cu deficit de amidelor se desfășoară predominant în ficat. Prilocaina pseudocolinesterază metabolizează mai lent anestezicele locale structură este cu metabolizată și în plasmă şi la nivel! renal, iar unul din metaboliți esterică, Însă la doze normale acest aspect are importanțăsăi clinică poate redusă. produce methemoglobinemie. Esterii sunt biotransformaţi de Diminuarea funcţiei hepatice crește riscul de efecte toxice,colinesteraza dar nu măreşteplasmatică (pseudocolinesterază). Pacienţii cu deficit de semnificativ durata acțiunii anestezicelor iocale. pseudocolinesterază metabolizează mai lent anestezicele locale cu structură

B.

C.

D.

esterică. însă la doze normale acest aspect are importanţă clinică redusă. Diminuarea funcţiei hepatice crește riscul de efecte toxice, dar nu măreşte de mai mulți Debutul şi durata acţiunii arfestezicelor locale sunt influențate semnificativ durata acţiunii anestezicelor iocale. factori. Aceştia includ pH-ultisular, valoarea pK, arnedicamentului, marfologia Debutul anestezic şi durata acţiunii nervilor regionali, concentrația şi liposolubilitatea 8.agentului pk, valoarea și tisular pH-ul sunt folosit. Dintre aceştia, cei mai importanţi Debutul şi durata acţiunii anestezicelor locale sunt influențate de mai mulţi eleciric. încărcaţi sunt compuşi aceşti fiziologic pH La a medicamentului. factori. Aceştia includ pH-ul tisular, valoarea pKa a medicamentului, morfologia funcţionarea Forma ionizată interacţionează cu canalele de sodiu şi inhibă regionali, concentraţia și liposolubilitatea agentului anestezic nervilor de infecţie acestora, realizând astfel anestezie locală, În zonele afectate folosit. Dintre aceştia, cei mai importanţi sunt pH-ul tisular și valoarea pk, împiedică valoarea pli-ului poate scădea, ceea ce uneori întârzie sau a chiar medicamentului. La pH fiziologic acești compuşi sunt încărcaţi electric, anestezic şi anestezia. În anumite limite, creşterea concentrației agentului Forma ionizată interacționează cu canalele de sodiu şi inhibă funcţionarea la timpul până liposolubilitatea mai mare scurtează într-o oarecare măsurăacestora, realizând astfel anestezie locală. În zonele afectate de infecţie care în timp de intervalul de depinde acţiunii realizarea anesteziei. Durata valoarea pH-ului poate scădea, ceea ce uneori întârzie sau chiar împiedică de sodiu. medicamentul rămâna la nivelul nervilor şi blochează canalele anestezia. În anumite limite, creşterea concentraţiei agentului anestezic și liposoiubilitatea mai mare scurtează într-o oarecare măsură timpul până la Acţiuni realizarea anesteziei. Durata acţiunii depinde de intervalul de timp în care rapidă Anestezicele locale cauzează vasodilataţie, care determină difuziunea medicamentul rămâne la nivelul nervilor şi blochează canalele de sodiu. sunt medicamente aceste de la locul acţiunii și scurtează durata efectului când C. Acţiuni viteza epinefrină, vasoconstrictor agentul cu administrate singure. Prin asociere sisternică difuziunii și absorbției anestezicului local scade. Astfel, toxicitatea Anestezicele locale cauzează vasodilataţie, care determină difuziunea rapidă durata este redusă şi durata de acţiune creşte. Funcţia hepatică nu deafectează la locul acţiunii și scurtează durata efectului când aceste medicamente sunt de și nusingure. efectului anestezicelor locale, care este determinat de redistribuire Prin asociere cu agentul vasoconstrictor epinefrină, viteza administrate efecte favorabile biotransformare. Unele dintre anestezicele locale au și alte difuziunii şi absorbției anestezicului iocal scade. Astfel, toxicitatea sisternică (cum este efectul antiaritraic al lidocainei administrată intravenos). este redusă şi durata de acţiune creşte. Funcţia hepatică nu afectează durata efectului anestezicelor locale, care este determinat de redistribuire şi nu de

Debutul și durata acţiunii

Reacţii alergice

biotransformare. Unele dintre anestezicele locale au şi alte efecte favorabile

însă frecvente, Reacțiile alergice la anestezicele locale sunt relativ (cum este efectul antiaritmic al lidocainei administrată intravenos). investigațiile au arătat că majoritatea acestora au origine psihogenă. D. Reacţii alergice Reacţiile psihogene sunt adeseori diagnosticate greşit ca reacţii alergice edem și şi seamănă mult cu acestea, manifestându-se prin urticarie, Reacţiile alergice la anestezicele locale sunt relativ frecvente, însă rară, foarte este amidice bronhospasm. Alergia adevărată la anestezicele investigaţiile au arătat că majoritatea acestora au origine psihogenă. Alergia mare, mai ceva alergen potențial are în timp ce esterul procaină Reacţiile psihogene sunt adeseori diagnosticate greșit ca reacţii alergice anestezice la unul din anestezicele esterice contraindică folosirea şialtor seamănă mult cu acestea, manifestându-se prin urticarie, edem şi numiti acidAlergia adevărată la anestezicele amidice este foarte rară, esterice, deoarece componenta alergenă este un metabolit bronhospasm. generează para-aminobenzoic, iar metabolizarea tuturor agenților esterici în timp ce esterul procaină are potenţial alergen ceva mai mare. Alergia contraindică acest corpus. Prin contrast, alergia la un anestezic arnidic ia nu unul din anestezicele esterice contraindică folosirea altor anesiezice la alți compuși folosirea unui alt anestezic amidic. Pacienţii pot fi alergiciesterice, deoarece componenta alergenă este un metabolit numit acid incluşi în ai preparatului pentru anestezie locală, cum ar fi conservanții para-aminobenzoic, iar metabolizarea tuturor agenţilor esterici generează flacoanele cu mai multe doze. acest compus, Prin contrast, alergia la un anestezic amidic nu contraindică folosirea unui alt anestezic amidic. Pacienţii pot fi alergici la alţi compuși ai preparatului pentru anestezie locală, cum ar îi conservanţii incluși în fiacoanele cu mai multe doze.

a unui anestezic la un copii trebuie

cai

e greutatea copilului, pentru a preveni o eventua lă ea unui anestezic la un copil trebuie

srențe

calcu

> greutatea copilului, pentru a po yenie semnificative între copii :a anestezice locale, iar dozele

o eventuiată

. Totodată, de rece la pacienții vârstnici are grad de disfuncţie cardiovasculară, este

frecvent este de i mai prudent

şi un u i

"t că erau greşite, interziceau folosirea ani cu susceptibilitate la HM, La momentul z sle pot fi folosite în siguranţă la aceşti pacienţi.

= și doza de epinefrină, Recomandăr ile annerloare, despre i că erau g int y ilor aneste i cu susceptibilitate la HM. La momentu acu ie pot fi folosite în sigurantă la aceşti pacienţi

F,

toxice

de

iii

Toxicitatea sistemică a anestezicalor locale sanguine

toxice

anestezic

pot

apărea

repetate sau ca urmare a unei singure doze

“n

Metaholizara

V

Rapidă, sub acțiunea colinestarazei plasmatice

i Toxicitate sistemică

Risc reiativ mic Posibile (cauzate de metabolitul PABA)

“Stab ilitate în soluţie

| Seiinactiveazăî în flacon (în caz de expunere ia căldură sau lumină)

! Debutul acţiunii

în generat lent

Scăzută

| Cioroprocaină

- Totracaină

|

,

Rapid

Scăzută

Rapid

înaftă

Lent

Scâzută

i

Rapid

i Mepivacaină

&câsută

|

fMioderat

Ropivacaină

|

Înaltă înaltă

în

Lenta, nepatcă Risc relativ mare

, &waâ;ş aswgsm Lentă, hepatică Stala ăăaîam în w!mw Risc relativ mare " Debutul acţiunii Foarte rare

Posibile lcauzate de WP“?;&&?%H!&% Wa&&%

Foarterara

| Seinactivează în flacon Qm caz căe.— aDpunere îa căldură sau lurină)

În genaral lent

Foarte stabile chimic Moneratsau rapid

Apropiat de pH-ul fiziologie (7,6-8,1)4

|Mai mare decât pi-ui %zăoăag%é:ă&,îéw&â}

Foarte stabile chimic

Apropiat de pH-ul fiziologic (7, 6-8,1)

| Lidocaină i Bupivacaină

apărea

Risc relativ mic

| â“î!'wé?}-ééâin&

:

pot

Moderat sau rapi

Mai mare decât pH-ui fiziologic (8,5-8,9)

Procajnă

anestezic

Ş%eşş:aîf subact

' Toxicitate sistemică

|. Reacţii alergice

agent

eronat. Aspiraţia realizată înainte de fiecareinjecţie este esențială pentru siguranţă. Semnele, simptomele și evoluția în timp în caz de toxici sistemică a anestezicelor locale sunt imprevizibile. Cea mai importantă atapă În tratamentul toxicității cauzate de anestezice locale este luarea în considerare a diagnosticului la orice pacient care prezintă status mental iwodificat sau instabilitate cardiovasculară după injectarea unui anestezic local, Manifestările SNC (stimulare sau inhibiție) pot fi evidente, dar uneori sunt subtile, nespecifice, sau absente, Tratarnentul toxicității sistemice a anestezicelor locale include controlul căilor respiratorii, susţinerea respirației şi circulaţiei, oprirea crizelor convulsive şi dacă este necesar resuscitare cardio-pulrnonară. Administrarea unei perfuzii cu emulsie lipidică 20% îterapie de salvare cu lipide) este o metodă promițătoare pentru tratarmentul toxicităţii la anestezice locale. Vezi Figura 11.12 pentru o prezentare generală a proprietăților farmacologice ale unor anestezice locale,

în

eronat. Aspiraţia realizată înainte de fiecare injecție este esenţială pentru iguranţă. Semnele, simptomele și evoluția în timp în caz de toxicitate sistemică a anestezicelor locale sunt imprevizibile. Cea mai importantă etapă în tratamentul toxicității cauzate de anestezice locale este luarea în considerarea diagnosticului ia orice pacient care prezintă status mental! "odificat sau instabilitate cardiovasculară după injectarea unui anestezic local, Manifestările SNC (stimulare sau inhibiţie) pot fi evidente, dar uneori suni subtile, nespecifice, sau absente. Tratamentul toxicității sistemice a anesteziceior locale include controlul căilor respiratorii, susținerea respirației circulaţiei, oprirea crizelor convulsive şi dacă este necesar resuscitare cari ardio- pulmonară. Administrarea unei perfuzii cu emulsie lipidică 20% (terapie de salvare cu lipide) este o metodă promițătoare pentru tratarnentul toxicității la anestezice locale. Vezi Figura 11.12 pentru o prezentare generală a proprietăților farmacologice ale unor anestezice locale.

. Metabblizare

de

ţii repetate sau ca urmare a unei singure doze IV administ

sistemică a anestezicelor locale sanguine

şi vârstnici în

. aceleaşi indifereni de \mmgp icientului îe ;3?„»13%”"4% e utiliza cantități mult mai mici f;mandatf—“ dGOara»ca aceşma frecvent disfuncție Qîoz:ăaîa, deoome lă pacienții vârstnici este de a: îapî st şi un grad de disfuncţie cardiovasculară, este ai prudent dacă se i doza de epineirină. Recormandi are,dé%pîf* ca

ă sunt aceleaî indiferent de vârsta pe

te prudenta se utiliza „mandate, deoarece ace

semnificative între copii

'a anestezice locale, iar dozele necesare pentru

|

. Tatracaină

;

“Scurtă

Lidocaină |

Scurtă

Mepivacaină 4uangă Ha nivel spinali ' Bupivacaină |

1

|

intermediară

;

intermeriiară

“ Fopivacaină

Scăzuti Scăzută

Hania !

Rapid

|

Înaltă

Larit

-

Lungă Ua nival spinal!

Scăzută

Rapid

[

intermediară

Scăzută .

Scurte

înaltă inaltă

Moderat ,

Lent Moderat

Scurtă

întermediarii |

Lungă Lungă

Lent

| Lungă Figura 11.12.

Moderat

i Lungă Proprietățile farmacologice ale unor anestezice locale (rezumat). PABA = acid para-aminobenzoic.

Figura 11.12.

Proprietăţile farmacologice ale unor anestezice locale (rezumat). PABA = acid para-aminobenzoic.

17. Anestezice

Întrebări recapitulative

11. Anestezice

150

Alegeţi UNICUL răspuns corect.

Întrebări recapitulative 11.1

Care din următorii agenţi este un analgezic puternic, Răspuns. corectcorect. = D. Eromidatul este urt agent hipnotic, Alegeţi UNICUL răspuns dar are efect anestezic siab? darnu posedă activitate arialgezică Midazolamut este A. Etomidat. un agent sedativ/arinestic folosit frecvent. Halotanul 11.1 Care din următorii agenţi este un analgezic puternic, B. Halotan. si tiopentalul sunt ariestezice puternice cu proprietăți dar are efect anestezic slab? C. Midazolarn, analgezice slabe. Oxidul nitric asigură analgezie Buns, D. Oxid nitric, A. Etomidat, dareste'uri anestezic slabsi trebuie combinat cualți E. Tiopental, B. Halotan. agenţi pentrurealizarea anesteziei complete.

Răspuns corect = D. Etornidatul este un-agent hipnotic, dar nu posedă activitate analgezică. Midazolamul este un agent sedativ/amnestic folosit frecvent. Halotanul } şi tiopentalui sunt anestezice puternice cu proprietăți

C. Midazolam. D. Oxid nitric.

114

Răspuns corect = C. Potenţa anestezicelor volatile E. Tiopentai. este definită de MAC, un parametarechivalent cu doza eficace mediană tEDso) de anestezic, A. Coeficientul de partiție sânge/gaz. Coeficientul de partiție sânge/gazeste determină 11.2 Potenţa anestezicelor inhalatorii definită B. Rezistența cerebrovasculară, solubilitatea gazului în sânge. Rezistența cantitativ prin: C. Concentraţia alveolară minimă. cerebrovasculară este scăzută de anestezicele D. Indicele de volatilitate, A. Coeficientul de partiție sânge/gaz.şi factorul de volatile. indicele de valatilitate E. Factorul de sensibilitate, B. Rezistența cerebrovasculară, sensibilitate nu sunt parametri asociati cu C. Concentrația minimă. anestezicelealveolară inhalatorii, D. indicele de volatilitate. Revenirea după inducţia realizată cu agenţi E. Factorul de sensibilitate. administrați IV este determinată de: Răspuns corect = D. După acurmularea inițială în SNC a moleculelor neionizate de medicameri, A. Metabolizare hepatică. acestea după difuzează în alte tesuturi. usulara 11.3 Revenirea inducția realizată Captarea cu agenţi B. Legarea medicamentului de proteine. secundară conduce la scăderea concentrației administraţi IV este determinată de: C. lonizare, plasmatice, astfel încar medicamentul diizează în D. Redistribuire de la nivelul SNC, A. Metabolizare hepatică. afara SNC. Redistribuirea înițiala a medicamentului E. Clearance plasmatic. B. Legarea medicamentului proteine.rapide observate in alfe fesuturi stă la Dazade revenirii C. ionizare. după sdministrarea V a unel singure deze de D. Redistribuire de la nivelul SNC.lă proteine lonizarea și agent de inductie. Legarea Care din următorii agenţi este un anestezic cu E. Clearance plasmatic. iposolubilltatea afectează rata de translel, potență înaltă, dar are efect analgezic slab? inhalatorii

este

A. Propofoi. B. C. D. E.

Benzodiazepine. Ketamină, Etornidat. Izofluran.

Anestezicele locale:

A. Afectează numai fibrele nervoase mici, nemielinizate. B. Conţin fie o grupare lipofilă, e o grupare hidrofilă. IN

115

dar este un anestezic slab şi trebuie combinat cu alți agenţi pentru-realizarea anesteziei complete.

definită

anestezicele inhalatorii, Răspuns corect = D. După acumularea inițială în SNC a moleculelor neionizate de medicament,

acestea difuzează în alte țesuturi. Captarea tisulară secundară conduce la scăderea concentrației

plasmatice, astfel încât medicamentul difuzează în afara SNC. Redistribuirea inițială a medicamentului în alte țesuturi stă la baza revenirii rapide observate după administrarea |V a unei singure doze de. agent de inducţie. Legarea la proteine, ionizareaşi

11.4 Care Răspuns din următorii este un esteanestezic corect —agenţi A Propolelul un agent cu iposolubilitatea afecteaza rata de trapfer puternic, dar analgezic cu efect analgezic slab. Este potenţăanestezic înaltă, dar are efect slab? anestezicul general cu administrare intravenoasă A. Propofol. folosit cel mai frecvent. Are lposalubilitate inaltă, | Răspuns. corect — A. Propotolul este B. Benzodiazepine. Cellalti ageințimi au aceste praprietăti. "J anestezic puternic, dar cu efect analgezic slab. Este C. Ketamină. anestezicul general cu administrare ințravenoașă D. Etomidat. folosit cel mai frecvent. Are liposolubilitate i înaltă. E. izofluran. Hăspuns corect -C. ibrele nervoase ll : Ceilalţi agenți nnu au acestee proprie, nemielinizate care transmit impulsuri pentru durere, .

temperatura şi activitate autonomă au cea maimare 11.5

. Au fie o legătură amidică, fie o legătură esterică.

. Acţiunile lor nu sunt afectate de pH-ul tisular şi de valoarea pk. E. În forma ionizată interacţionează cu canalele pentru ionii de calciu.

Răspuns corect = C. Potența anestezicelor volatile este definită de MAC; un parametru echivalent cii doză eficace mediană-(EDso) de anestezic, Coeficientul de partiție sânge/gaz determină solubilitatea gazului în sânge. Rezistenta cerebrovasculară este scăzută de anestezicele volatile. Indicele de volatilitate şi factorul de sensibilitate nu sunt parametri asociaţi cu

A

Potenţa anestezicelor cantitativ prir:

pe.

Anestezicele locale;la acţiunea anestezicelor locale, dar și sensibilitate

„Răspuns corect = C. Fibrele nervoase mici alte fibrenumai nervoase suntnervoase afectate. mici, Anestezicele locâle A. Afectează fibrele conţir o grupare linofilă, unită printr-o legătura nemielinizate. amidică estericălipofilă, cu un fielanţo grupare de atorni de carbori, sensibilitate la acțiunea anestezicelor locale, dar şi — 8. Conţin fie o sau grupare care a randullui -- te unit c o grupare nidroflă alte fibre nervoase sunt afectate. Anestezicele locale. hidrofilă. şi durata acțiuniifie anestezicelor locale sunt . conţin o grupare lipofilă, unită printr-o legătură . Au Debutul fie o legătură amidică, o legătură esterică. influentate pHi-ul tisular cât şi tisular de valagrea pă amidică sau esterică cu un lanţ de atomi de carbon, . Acţiunile lor nuatâtsuntde afectate de pH-ul şi aagentului folosit Anestezicele locale acţionează care la rândul lui este unit cu 6 grupare hidrofiă. de valoarea pk-. prin blocarea pentru lonii de sodiu. Debutul şi durata acțiunii anestezicelat locale sunt. E. În forma ionizată canaleior interacționează cu canalele

IO

112

analgezice slabe: Oxidul nitric asigură analgezie bună;

pentru ionii de calciu.

J

influențate atât de pH-ul tisular cât şi de valoarea plG a agentului folosit. Anestezicele locale acţionează prin blocarea canalelor pentru ioni de sodiu.

. )

I. PREZENTARE GENERALĂ ivităților obişnuite, mmd f“Cdâ“ le tiparelor d? somn şi apeaî îuîu pwd(rre de enargie şi —

|, PREZENTARE GENERALĂ se manifestă prin sentirnente puternice de tristețe, lipsă de speranţă și disperare, precum şi prin incapacitatea de a resimţi plăcere în urma activităților obisnuite, modificări ale tiparelor de somn și apetitului, pierdere de energie și ideație suicidară, Mania este caracterizată prin manifestări opuse: entuziasrn, gândire şi vorbire rapidă, încredere în sine extremă şi afectare a judecății. presia și mania sunt diferite de schizoftenie (vezi p. 161), care produce Nota: tulbure i ale gândirii] Depre

ideație suicidară, Mania este caracterizată prin rmanifestări opuse: entuziasrn, citalopram gândire și vorbire rapidă, încredere în sine extremă şi afectare a judecăţii. ÎNotă: Escitalopram Depresia şi mania sunt diferite de schizofrenie (vezi p. 161), care produce Filuoxetină tulburări ale gândirii.] Fluvoxanină Paroxetină ., MECANISMUL Sertialină ANTIDEPRESIV

DE ACȚIUNE AL MEDICAMENTELOR E

PTT Tea age

il. MECANISMUL DE ACȚIUNE AL MEDICAMENTELOR ANTIDEPRESIVE

Ele Majoritatea a Tai

Speeaaerpepe

medicamentelor

anîidemea've

cu utilitate clinică potențează

—

Desvenlafaxină direct sau indirect — acţiunile norepinefrinei şi/sau semmn inei la ni veâ cerebral Duloxetină [pentru o trecere în revistă a agenţilor antzde\ i, vezi Figura 12.1). Acest

Majoritatea medicamentelor antidepresive cu utilitate clinică potențează — direct sau indirect — acţiunile norepinefrinei şi/sau serotoninei la nivel cerebral (pentru o trecere în revistă a agenţilor antidepresivi, vezi Figura 12.1). Acest aspect, alături de alte dovezi, a condus la teoria aminelor biogene, conform căreia depresia este cauzată de un deficit de monoamine (cum arfi norepinefrină şi serotonină) în anumiţe zone cheie ale creierului, În mod invers, teoria susține ia este cauzată de producția excesivă a acestor neurotransmiţători. oria aminică a depresiei şi maniei este simplistă. Aceasta nu explică de ce efectele farmacologice ale oricăruia dintre medicamentele antidepresive şi aritimaniacale care influențează neurotransmisia nu se produc imediat, ci până la obținerea unui răspuns terapeutic durează câteva săptămâni. În plus, potenița agenților antidepresivi de a bloca recaptarea neurotransmiţătorilor nu se corelează în generali cu efectele clinice observațe ale acestor agenţi. Aceste aspecte sugerează că diminuarea recaptării neurotransmiţătorilor este numai Prirnulefectal medicamentelor, care s-ar putea să nufie direct responsabil pentru efectele antidepresive. Se pare că densitatea receptorilor presinaptici inhibitori de la nive! cerebral scade după 2-4 săptămâni de tratament antidepresiv.

Venlofaxine aspect, alături de alte dovezi, a condus la teoria amîne%or biogene, conform cărela depresia este cauzată de un deficitde monoamine (cum arfi norepinefrină şi serotonină) în anumite zone cheie ale creierului, În mod invers, teoria susţine Bupropion ia este cauzată de producția excesivă a acestor neurotransmițători, Mirtazapină E ria aminică a depresiei și maniei este simplistă. Aceasta nu explică de Nefazodonă ce efectele Trazodonă farmacologice ale oricărula dintre medicamentele anti depresive %ş*”naniacale care influențează neurotransmisia nu se produc imediat, ci pam la obţinerea unui răspuns terapeutic durează câteva săptămmâni. În plus, poterţa agenților antidepresivi de a bloca recaptarea neurotransmițătorilor nu se corelează în general cu efectele clinice observate ale acestor agenţi. Aceste aspecie sugerează că diminuarea recaptării neurotransmițătorilor este numai primulefectal medicamentelor, care s-ar putea să nu fie directresponsabill pentru efectele antidepresive, Se pare că densitatea receptorilor presinaptici inhibitori de la nivel cerebral scade după 2-4 săptămâni de tratament antidepresiv,

sinaptică şi activarea crescută a neuronilor postsinaptici, care probabi! stă ia baza răspunsului terapeutic.

M

Consecința este creșterea sintezei şi eliberării de neurotriansmiţători în fanta

îl. INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINE! inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) formează un grup de medicamente antidepresive cu structuri chimice diverse care inhibă în mod specific recaptarea serotoninei, având selectivitate de 300-3000 ori rai mare pentru transportorul pentru serotonină decât pentru transportorul pentru norepinefrină. Mecanismul contrastează cu cel al antidepresivelor triciclice (ATC, vezi p. 155), care inhibă neselectiv recaptarea norepinefrinei și serotoninei (Figura 12.2). Agenţii antidepresivi din aceste două clase terapeutice au

Consecința este creșterea sintezei și eliberării de neurotransmi ţători în îanm

Desvenlataxină Buloxetina Venlataxina

irtaraona Nefazocora!

!%Şaffnpzfămszs Pratriotilina Trimpraminoa

sinaptică şi activarea crescută a neuronilor postsinaptici, care probabil stă la baza răspunsului terapeutic

%NH%ŞŞÎŞR% SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINE!

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) formează un grup de medicamente antidepresive cu structuri chimice diverse care inhibă în mod Selegilină specific recaptarea serotoninei, având selectivitate de 300-3000 ori mai mare

Tranilcipramină-e pentru transportorul horepinefrină.

pentru

Mecanismul

serotonină

contrastează

decât

pentru

trans portorul

perntru

cu cel al antidepresivelor triciclice

Figura 12.1 p. 155), care inhibă neselectiv recaptarea norepinefrineişi serotoninei (ATC, vezi Medicamente antidepre (Figura 12.2). ' Agenţii antidepresivi din aceste (continuare în pagina următoare).

două

clase

terapeutice

au

Selegina Tranildipramin Figura 12,1 Medicamente ant idepres (continuare În pagina următoare).

12, Medicamente antidepresi ve

| MEDICAMENTE |

MAINIA SI

fnp acitate redusă de blocare a transportorului pentru dopamir u blochează 152 decât în mică măsură receptorii mus h;stammsc; H,, Ca urmare, efectele secundare asociate în mod frecven

UTILIZATE PEN

TULBURAREA BIPOLAR

Carbamazepină"

12. Medicamente antidepresive

— sunt sedare, xerostomie și vedere neclară ar fi hipotensiune EDICAMENTE ortostatică, U capacitate redusă de blocare a transportorului pentru dopamină. în plus, ISRS un pericoi în mică măsură receptorii muscarinici, a-adrenergici şi AB au mai puţine reacţii adverseși nureprezintă ISRS. $ Deoarece rare în cazul MANIA blochează decât ATC şi inhibitorii înlocuit în raare pa…a ISR5 auEQUETRO, caz de supradozare, mai mic în Carbamazepină TEGRETOL, histarninici H.. Ca urmare, efectele secundare asociate în mod frecvent cu AlC pentruat fitratamentul (IMAQ) ca medicamente de elecţie- cum CARBATROL de monoamin-oxidază hipotensiune ortostatică, sedare, xerostomie şi vedere neclară — sunt reprezentativ includ fluoxetină îfoo-OX-e-teen] (medicamentul depresiei. 15RS Litiu ESKALITH rare în cazul ISRS. Deoarece au mai puține reacţii adverse și reprezintă un pericol les-sye-t, AL-oh-prami, valproic lsye-TAL-oh-pram], DEPAKENE, DEPAKDTE escitalopram mai citalopram al clasei), Acid mic în caz de supradozare, ISRS au înlocuit în mare parte ATC şi inhibitorii [SER-tralpa-ROX-a-teeni paroxetină [Roo-VOX-e-mesn), fluvoxamină monoamin-oxidază (IMAO) ca medicamente de elecţie pentru tratamentul deşi sertralină numai cazul cărora ifluoxetina sunt mixturi racemice,în Figura 12.1 (continuare) ieeni, Atât c:miopmmuir…ats depresiei. ISRS includ fluoxetină Ifloo-OX-e-teen] (medicamentul reprezentativ Medicamente antidepresive, Escitalopramul pompa de recaptare a seratoninei. ibă puternic enantiomerii al clasei), citalopram ([sye-TAL-oh-pram], escitalopram (es-sye-TAL-oh-pram], reprezintă %…ma pură a enantiomerului S al citalopramului. fluvoxamină [floo-VOX-e-meen], paroxetină [pa-ROX-e-teeni şi sertralină [SER-traieenj, Atât citalopramul cât și fluoxetina sunt mixturi racemice, în cazul cărora numai dell alia A, Acţiuni MEDICAMENT enantiomerii S inhibă puternic pompa de recaptare a serotoninei. Escitalopramul NorE epinefrină Serotonină pură a enantiomerului S a! citalopramului. reprezintă la forma creşterea ISRS blochează recaptarea serotoninei, ceea ce conduce la final în inhibitor selectiv al și sinapiică fanta în tor concentrației acestui neurotransmiţă A, Acţiuni recaptării serotoninei 2 puțin cel Durează postsinaptice. neuronale activității intensificarea re o Fluoxetină sernnificativ recaptarea serotoninei, ceea ce conduce la creşterea săptărmâni până când antidepresivele (inclusiv ISR5) armeliorează ISRS blochează inhibitori ai recap- până la obţinerea beneficiului maxim poi trece pană iar starea de concentraţiei acestui neurotransmiţător în fanta sinaptică și în fina! la tării dispoziție, serotoninei şi unul din agemuactivităţii neuronale postsinaptice. Durează cel puţini 2 norepinefrinei sau chiar mai mult (Figura 12.3). însă nici intensificarea la 12 săptămâni Ei Pt din pacienţii cu 40% Veniafaxină nu are eficacitate uniformă. Aproximativ antidepresivi săptămâni până când antidepresivele (inclusiv iSRS) ameliorează sernnificativ Duloxetină Apt Fit nu răspund la săptămâni 4-8 de timp depresie care primesc doze adecvate starea de dispoziţie, iar până la obţinerea beneficiului maxim poi trece până agent să anumit un la răspund nu care pacienții Antidepresiv ca posibil tratament. Este la 12 săptămâni sau chiar mai mult (Figura 12.3). însă nici unul din agenţii triciclic Po Ema răspund mult mai sau 80% aproximativ iar medicarnent, alt un la răspundă antidepresivi nu are eficacitate uniformă. Aproximativ 40% din pacienţii cu imipramină aceste i sănătoşi care la cel puţin un medicarent antidepresiv. [Notă: La indiviziidepresie primesc doze adecvate timp de 4-8 săptămâni nu răspund la nervos central medicamente nu produc în mod normal stimulare a sasîemuîw tratament. Este posibil ca pacienţii care nu răspund la un anumit agent să Figura 12.2 (SNC) şi nici ameliorarea stării de dispoziție.] răspundă la un alt medicament, iar aproximativ 80% sau mai mult răspund Specificitatea relativă pentru receptori cel puţin un medicament antidepresiv. [Notă: La indivizii sănătoşi aceste la a unor medicamente antidepresive. B. indicaţii* terapeutice Venlafaxina inhibă recaptarea medicamente nu produc în mod normal stimulare a sistemului nervos central norepinefrinei numai la doze mari. (SNC) şi nici ameliorarea stării de dispoziţie.] medicamente împotriva căreia aceste este depresia a ISRS foarte principală Indicaţia++++ = afinitate puternică; psihiatrice afecțiuni alte Numeroase cea a ATC, similară cu au eficacitate +++ = afinitate puternică; 8. indicaţii obsesivterapeutice ++ = afinitate moderată; + = afinitate tulburarea fi ar cum ISRS, la favorabil răspund de asemenea slabă; 0 = afinitate minimă sau nulă. generalizată, compulsivă, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate Indicaţia principală a ISRS este depresia, împotriva căreia aceste medicamente tulburarea sindromul de stres posttraumatic, tulburarea de anxietate socială, au eficacitate similară cu cea a ATC. Numeroase alte afecţiuni psihiatrice este din urmă disforică premenstruală și bulimia nervoasă (pentru aceastarăspund de asemenea favorabi! la ISRS, cum ar fi tulburarea obsesivaprobată numai fuoxetina). compulsivă, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate generalizată, sindromul de stres posttraumatic, tulburarea de anxietate socială, tulburarea C. Farmacocinetică disforică premenstruală și bulimia nervoasă (pentru aceasta din urmă este

— cum

Figura 12.1 (continuare)

Medicarnente antidepresive,

epinefrină Înhibitor selectiv al recaptării serotoninei

Fluoxetină

Serotonină

9

bb

+4* de

a

dpţeţeţe

+

Inhisitori si recagitării serotoninei şi norepinefrinei Veninfazină Duloxetină

ff

Antidepresiv triciclic

imipramină

Figura 12.2 Specificitatea relativă pentru receptori a unor medicamente antidepresive.

* Venlafaxina inhibă recaptarea norepinefrinei numai la doze mari. +4+4+= afinitate foarte puternică; +++ = afinitate puternică;

++ = afinitate moderată; + = afinitate slabă; 0 = afinitate minimă sau nulă.

L. săptamani

aprobată numai fluoxetina). Toţi ISRS se absorb bine după administrare orală. Concentrați ile plasmatice nu influențează Alimentele ore. 2-8 maxime sunt atinse după aproximativ C. Farmacocinetică

absorbţia decât în mică

Figura 12.3 Instalarea efectelor terapeutice ale principalelor medicamente antidepresive necesită câteva săptărnâni.

măsură

(cu excepţia sertralinei, în cazul cărela

de prim efectul mâncarea creşte absorbția). Singurul agent suscepiibil lo Toţi ISRS se absorb bine după administrare orală. Concentraţiile plasmatice de înjumătăţire perioade au ISRS pasaj hepatic aste sertralina. Majoritatea săptămâni maxime sunt atinse după aproximativ 2-8 ore. Alimentele nu influențează sub în mică măsură (cu excepţia sertralinei, în cazul căreia extensivdecât plasmatică cuprinse între 16 şi 36 ore. Sunt metabolizate absorbţia și precum (CYP450), acţiunea enzimelor din superfamilia citocromului P456 mâncarea creşte absorbţia). Singurul agent susceptibii la efectul de prim metaboliți aceşti general, În Notă: prin conjugare cu glucuronid sau sulfat, pasaj hepatic este sertralina. Majoritatea ISRS au perioade de înjumătățire de ceilalți nu contribuie la activitatea farmacologică.] Fluoxetina este diferită plasmatică cuprinse între 16 şi 36 ore. Sunt metabolizate extensiv sub timp de are rând, primul În vedere. = Aia : de puncte două din clasei i a membrii acţiunea enzimelor din superfamilia citocrorului P450 (C/P450), precum și Caii lei de preparatcu glucuronid sau sulfat. [Notă: În general, aceşti metaboiiți înjurnătățire mult mai lung (50 ore) şi este disponibilă su Ib formă prin conjugare pe săptărnână. laÎn activitatea farmacologică] Fluoxetina este diferită de cellalţi cu eliberare susținută, putând fi administrată numai o dată nu contribuie are potență la al doilea rând, metabolitul enantiomerului S (S-norfluoxetină) membrii ai clasei din două puncte de vedere. În primul rând, are timp de metabolitului al înjumătăţire de fel de mare ca medicamentul nativ. Timpul înjumătățire mult mai lung (50 ore) şi este disponibilă sub formă de preparat puternic o inhibă paroxetina şi Fluoxetina zile). este relativ lung (În medie 10 cu eliberare susținută, putând fi administrată numai o dată pe săptămână. În Figura 12.3 a CYP450 (CYP2D6), responsabilă pentru eliminarea AT hepatică izoenzimă al doilea rând, metabolitul enantiomerului S (S-norfluoxetină) are potenţă la

instalarea efectelor terapeutice ale principalelor medicamente anti-

depresive necesită câteva săptămâni.

fel de mare ca medicamentul nativ. Timpul de înjumătățire al metabolitului

este relativ lung (în medie 10 zile). Fiuoxetina şi paroxetina inhibă puternic O izoenzimă hepatică a CYP450 (CYP2D6), responsabilă pentru eliminarea ATC,

tori selectivi ai recaptării serotoninei

i selectiviai recaptării serotoninei

şi anumitor antiaritmice și antagoniști B-adrene roxirnativ 7% din populaţia caucazianiă nu posedă această izoenziraă, iar în a ație metabolizarea fluoxetinei și a altor substraturi se desfăşoară eşti indivizi sunt numiti „metabolizatori lenţi”] La metabolizarea participă și alte enzime ale citocromului (CYP2C9/19, CYP3AA, CYP1A2),

acestea pot fi

de asemenea inhibate mai mult sau mai puţin de |SBS.

ca urmate, aceşii agenţi pot afecta metabolizarea multor medicarnente, =xcreția ISRS se realiz în principal la nivel renal, cu excepţia paroxetinei şi sertralinei, care sunt excretate şi în scaun (35% şi respectiv 50%), La pacienţi cu distuncţie hepatică, dozele tuturor acestor agenţi ar trebui scăzute, te adverse

bd

că

se consideră că ISRS au reacţii adverse ma şi IMAO, acești agenți nu sunt lipsiţi de e secundare, cum ar fi ee, sudoraţie, anxietate și agitație, tulburări< strointestinale (GI omă, diaree), slăbiciune și oboseală, disfuncțieție sex alaă, modif greutățiii corporale, tulburări de somn (insomnieși somnolentă) și potenţia alul renţionai mai sus de interacțiuni medicamentoase multiple (Figura 12.4),

Tulburări ale somnului: În cazul paroxetinei și fluvoxaminei, efactul sedativ este în general mai puternic decât efectul activator, astfel încât acești agenți au utilitate mai mare la pacienţi cu tulburări de somn. În schimb, pacienţii obosiţi sau care acuză somnolenţă excesivă beneficiază mai mult dacă primesc un antidepresiv cu efect activator, cum ar fi fluoxetină sau sertralină.

. Disfuncţie

sexuală;

Printre

efeciele

secundare

raportate

reveni

de pacienţi se numără pierderea libidoului, întârzierea ejaculării şi anorgasmia, dar acestea nu sunt foarte frecvente în raport cu efectele secundare standard. Una din opţiunile disponibile pentru controlul disfuncţiei sexuale induse de ISRS constă în substituirea antidepresivului care produce probleme cu un antidepresiv care are efecte secundare sexuale mai reduse, cum ar fi bupropion sau mirtazapină. Ca alternativă, doza administrată poate fi redusă. La bărbaţii cu di sfuncţie erectilă şi depresie, tratamentul cu sildenafii, vardenafil, sau tadalafil (vezi i p. 363) poate ameliora funcţia sexuală.

. Utilizare la copii şi adolescenţi: Antidepresivele ar trebui folosite cu prudență la copii şi adolescenţi, deoarece —1 din 50 copii trataţi prezintă

ideaţie suicidară indusă de tratamentul cu ISRS. Pacienţii pediatrici ar trebui monitorizați pentru a identifica ia timp agravarea depresiei și ideaţia suicidară, atât ia începutul terapiei antidepresive, cât şi după creşterea sau reducerea dozelor. Fluoxetina, sertralina şi fluvoxamina sunt aprobate de FDA pentru tratamentul copiilor cu tulburare obsesiv-compulsivă, iar . fluoxetina este aprobată pentru tratamentul depresiei la copii. 4,

Supradozare: Administrarea unei doze mari de ISRS nu induce de obicei ritrnii cardiace (comparativ cu riscul de aritmie asociat cu ATC), însă există posibilatea apariţiei unor crize convulsive deoarece toate antidepresivele scad pragul decianşării acestora. Când sunt folosite la pacienţi care primesc şi iMAO sau alte medicamente cu activitate serotoninergică puternică, toate ISRS au potenţialul de a cauza sindrom serotoninergic, manifestat prin hipertermie, rigiditate musculară, sudoraţie, mioclonii (fasciculații musculare clonice) şi modificări ale statusului mental și semnelor vitale, Ca urmare, între perioadele de administrara a acestor medicamente ar trebui lăsat un interval suficient pentru eliminarea din organism a agentului administrat anterior.

epticelor și anumitor antiaritroice şi antagonişti B-adrei oximativ 7% din populația caucaziană nu posedă această izoenz „iarîri stă situație metabolizarea fluoxetinei și a altor substraturi se desfăşoară e lent, Aceşti indivizi sunt numiţimetabolizatori lenți”] La metabolizarea s participă și alte enzime ale citocromului (CYP2C9/19, CYP3A4, C(P1AZ), iar acestea pot fi de asemenea inhibate mai mult sau mai puţin de ISRS, urmare, acești agenţi pot afecta metabolizarea multor medicarnente, CaGreaţă Excreția 1SR3 se realizează în principalla nivel renal, cu excepţia paroxetinei și sertralinei, care sunt excretate și în scaun (35% şi respectiv 50%), La pacienţi cu disfuncţie hepatică, dazele tuturor acestor agenţi ar trebui scăzute,

Greaţă

Aă

e adverse Anxie

i se consideră că ISRS au reacții adverse mai puţine și mai plânde decât şi IMAO, acești agenți nu sunt lipsiţi de efecte secundare, cu ar fi 'alee, sudorație, anxietate și agitație, tulburări gastrointestinale ( 4, diaree), slăbiclune şi oboseală, disfuncție sexuală, modificări ale greutății corporale, tulburări de soran (insomnie şi somnolență) și potenţialul menţionat mai sus de interacțiuni medicamentoase multiple (Figura 12.4). 1. Tulburări ale somnului: În cazul paroxetinei și fluvoxaminei, cfectul sedativ este în general mai puternic decât efectul activator, astfel încât acești agenţi au utilitate raai mare la pacienţi cu tulburări de somn. În schimb, pacienții obosiți sau care acuză somnolență excesivă beneficiază mai mult dacă primesc un antidepresiv cu efect activator, cum ar fi fluoxetină sau sertralină.

insomnie

insomnie

Disfuncţie

sexuală;

Printre

afectele

secundare

raportate

frecvent

de pacienți se numără pierderea libidoului, întârzierea ejaculării şi anorgasmia, dar acestea nu sunt foarte frecvente în raport cu efectele secundare standard. Una din opțiunile disponibile pentru controlul disfuncției sexuale induse de ISRS constă în substituirea antidepresivului Di care produce prableme cu un antidepresiv care are efecte secundare sexuală sexuale mai reduse, cum ar fi bupropion sau mirtazapină. Ca alternativă,

Disfur sexuală

doza administrată poate fi redusă. La bărbații cu disfuncţie erectilă şi

depresie, tratamentul cu sildenafii, vardenafil, sau tadalafil (vezi p. 363) poate ameliora funcția sexuală. Utilizare la copii și adolescenţi: Antidepresivele ar trebui folosite cu prudență a copii și adolescenţi, deoarece -1 din 50 copii tratați prezintă interacțiuni medicarnenideație suicidară toase

interacţiuni medicamentoase

indusă de tratamentul cu ISRS. Pacienţii pediatrici ar

trebui monitorizați pentru a identifica la tirap agravarea depresiei şi ideația suicidară, atât la începutul terapiei antidepresive, cât şi după creşterea sau reducerea dozelor. Fluoxetina, sertralina şi fluvoxamina sunt aprobate Figura de12.4 FDA pentru tratamentul copiilor cu tulburare obsesiv-compulsivă, iar Efecte- Huoxetina adverse observate frecvent este aprobată pentru tratarmentul depresiei la copii.

ia pacienții tratati cu inhibitori

selectivi ai recaptării Administrarea serotoninei. unei doze mari de Supradozare: ISRS nu induce de obicei aritrnii cardiace (coraparativ cu riscul de aritrale asociat cu ATC), însă există posibilitatea apariției unor crize convulsive deoarece toate antidepresivele scad pragul declanșării acestora, Când sunt folosite la pacienţi care primesc şi IMAQ sau alte medicarnente cu activitate serotoniriergică puternică, toate 15R5 au potenţialul de a cauza sindrom seratoninergic, manifestat prin hipertermie, rigiditate musculară, sudoraţie, mioclonii

(fasciculații musculare

clonice) și modificări

ale statusului mental

şi

semnelor vitale, Ca urmare, între perioadele de administrare a acestor medicamente ar trebui lăsat un interval suficient pentru elirmînarea din organism a agentului administrat anterior.

ura 12,4 Efecte adverse observate frecvent

la pacienții trataţi cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei.

12. Medicamente antidepresi

154 5,

a

,

%

îfâ?éîî?é?\î… blochează recaptarea neurotransmițătorul

IV.

de întrerupere a tratamentului: în timp ce 12. Medicamente antidepresive de a cauza sindrom de întrerupere după oprii 154 potențialul administrării, agenţii cu timp de înjumătățire mai scurt şi care n metaboliți activi se asociază cu risc mai mare pentru 5. aceasto i de întrerupere a tratamentului: În timp ce toti ISRS au Sindromul adversă. Riscul este minim în cazul fluoxetinei. Sernnele și simptornele a cauza sindrom de întrerupere după oprirea bruscă a de potenţialul i Medicamentul ' antidepresiv : și modificatăadministrării, generală stare cefalee, includ sindrom acestui agenţii cu timp de înjumătățire mai scurt şi care nu au blochează recaptarea |

Sindromul

neurotransmițătorului, NEURON pseudogripal, agitație și iritabilitate, nervozitate și modificărimetaboliți ale tiparuluiactivi se asociază cu risc mai mare pentru această reacția pe PRESINAPTIC de somn. adversă. Riscul este minim în cazul fluoxetinei. Semnele și simptomele i LN / Î acestui sindrom includ cefalee, stare generală modificată și sindrom SP Er pseudogripal, agitaţie și iritabilitate, nervozitate și modificări ale tiparului INHIBITORI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI ȘI

de somn.

NOREPINEFRINEI ! Norepinefrină

Veniafaxina

Raspuris postsinaptic

Figura 12.5 Mecanismul de acţiune propus pentru medicamentele antidepresive care acţionează ca inhibitori ai recaptării serotoninei

şi norepinefrinei.

[dezVEN-la-fax-een] şi duloxetinaAi IV. INHIBITORI

RECAPTĂRII SEROTONINEI ŞI NOREPINEFRINEI

serotoninei și (Figura 12.5). Aceşti agenţi, numiți inhibitori selectivi ai recaptă norepinefrinei (IRSN), sunt eficace pentru tratamentul depresiei la pacienții|VEN-la-fax-eeri], În cazul Veniafaxina desvenlafaxina |dez-VEN-la-fax-een] şi duloxetina cărora terapia cu ISRS nu aduce beneficii. În plus, depresia fdoo-LOX-e-teen] este adeseori însoţită inhibă atât recaptarea serotoninei cât şi a norepinefrinei de un sindrom Dulox algic etină cronic (ex, dureri de spate, dureri musculare), (Figura 12.5),împatriva Aceşti agenţi, numiţi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi pa E E CANTĂ SINAPȚAcest căruia ISRS sunt de asermenea erelativ ineficace. tip de norepinefrinei durere este modulat ICĂ ((RSN), sunt eficace pentru tratamentul depresiei la pacienţii în cazul cât nu aduce beneficii. În plus, depresia este adeseori însoțită Atât IRSN SNC.terapia cărora cu ISRS parţial de căile serotoninergice şi noradrenergice de la nivelul de unşi norepinefrinei, sindrom algic cronic (ex, dureri de spate, dureri musculare), împotriva şi ATC, datorită efectului lor de blocare a recaptării serotoninei eficace pentru ameliorarea simptomelor durerii sunt uneoriPOSISINA căruia neuropatice ISRS sunt de (ex,asemenea relativ ineficace. Acest tip de durere este modulat PTIC..: păsnuns pâstsinaptic activitate ATC, de neuropatie periferică diabetică). Însă IRSN, spre deosebire parţial de aucăile serotoninergice şi noradrenergice de la nivelul SNC. Atât IRSN cât mai cauzează încât astfel lor de blocare a recaptării serotoninei şi norepinefrinei, adrenergică, muscarinică și histaminergică redusă, şi ATC, datorită efectului Figura (vezi ATC cu comparativ mediate de aceşti receptori adverse12.5 puține efecteFigura sunt uneori eficace pentru ameliorarea simptomelor durerii neuropatice (ex. oprit diabetică). Însă IRSN, spre deosebire de ATC, au activitate duloxetină este desvenlafaxină şi neuropatie venlafaxină, tratamentul cu 12.2). Dacă Mecanismul periferică de acţiune propus Le

NEURON POSTSINAPȚIE.

desvenlafaxina

re eee

FANTĂ SINAPTICĂ

[VEN-la-fax-een],

=

i

medicamentele antidepresive brusc poate pentru apărea sindrom de întrerupere, A.

adrenergică, muscarinică și histaminergică redusă, astfel încât cauzează mai puţine efecte adverse mediate de aceşti receptori comparativ cu ATC (vezi Figura 12.2). Dacă tratamentul cu venlafaxină, desveniafaxină şi duloxetină este oprit brusc poate apărea sindrom de întrerupere. Veniafaxina este un inhibitor puternic al recaptării serotoninei, iar la doze În plus, la doze mari norepinefrinei. recaptarea medii sau mari blochează şi A. Venlafaxină și desveniafaxină inhibitor minim efect are Veniafaxina dopaminei, recaptarea inhibă uşor şi

care acţionează ca inhibitori ai recaptării serotoninei Venlafaxină și desveniafaxină şi norepinefrinei.

CYP215. la nivelul izoenzimelor CYP450 şi este substrat pentru izoenzima este un inhibitor puternic al recaptării serotoninei, iar la doze Veniafaxina este activ Tirapul de înjumătăţire pentru compusul nativ și metabolitul medii sau mari deblochează și recaptarea norepinefrinei. În plus, la doze mari al dopaminei. Venlafaxina are efect inhibitor minim aproximativ 11 ore. Desvenlafaxina reprezintă metabolitul activ ușor și recaptarea inhibădemetilat greaţă, sunt şi este substrat pentru izoenzima CYP2D6, venlafaxinei. Cele mai frecvente efecte secundare ale venlafaxinei CYP450 izoenzimelor ia nivelul doze cefalee, disfuncţie sexuală, amețeală, insomnie, sedare şi constipație, pentru compusul nativ și metabolitul activ este de Timpul de Laînjumătățire cardiace. mari poate produce creşterea presiunii sanguine şi a frecvenței 11 ore. Desvenlafaxina reprezintă metabolitul activ demetilat al aproximativ este semnificativ Profilul clinic sau al reacțiilor adverse al desvenlafaxinei nu venlafaxinei. Cele mai frecvente efecte secundare ale venlafaxinei suni greață, cefalee, disfuncţie sexuală, ameţeală, insomnie, sedare și constipaţie. La doze mari poate produce creşterea presiunii sanguine și a frecventei cardiace. Duloxetină Profilul clinic sau ai reacţiilor adverse al! desvenlafaxinei nu este semnificativ de cel al venlafaxinei. diferit Duloxetina inhibă recaptarea de serotonină şi norepinefrină, indiferent de multor metaboliţi. doză. Este metabolizată extensiv intrahepatic, cu formarea 8. Duloxetină Duloxetina nu ar trebui administrată la pacienți cu insuficienţă hepatică. nu recaptarea de serotonină şi norepinefrină, indiferent de duloxefinei Metaboliţii sunt excretați în urină, motiv pentru care folosirea inhibă Duloxetina Alimentele este recomandată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. doză. Este metabolizată extensiv intrahepatic, cu formarea multor metaboliți, este aproximativ întârzie absorbţia medicamentului. Timpul de înjurătățire Duloxetina nu ar trebui administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică. diferit de cel al venlafaxinei.

&.

xerostomie 12 ore. Efectele secundare Gl sunt frecvente şi includ greață, sunt excretaţi în urină, motiv pentru care folosirea duloxetinei nu Metaboliţii

prezenta şi la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Alimentele pot recomandată şi constipaţie. Diareea şi voma sunt relativ rare, Pacienții este apariţiei medicamentului. Timpul de înjumătățire este aproximativ posibilitatea şi Există excesivă, ameţeală, sormnolenţă şi sudaraţie întârzie absorbţia sau secundare G! sunt frecvente și includ- greață, xerostomie sanguine presiunii a creștere de riscul şi precum disfuncției sexuale, 12 ore. Efectele și CYP2D& izoenzimele moderat inhibă Duloxetina cardiace. a frecvenţei și voma sunt relativ rare. Pacienţii pot prezenia și şi constipaţie. Diareea CYP3AA. ameţeală, somnolenţă şi sudoraţie excesivă. Există şi posibilitatea apariţiei disfuncţiei sexuale, precum şi riscul de creștere a presiunii sanguine sau a frecvenţei cardiace. Duloxetina inhibă moderat izoenzimele CYP2D6 și CYP3A4.

JEPRESIVE ATIPICE DEPRESIVE ATIPICE

la nume

ivele atipice reprezintă un grup eterogenă de agenți care acţionează e situsuri diferite. Acest grup include bupropion [byoo-PROE-pes-on],

mirtazap

ir-TAZ-a-peeri], nefazodonă |nef-AY-zoe-done] şi trazodonă [TRAZ-

oh-donai.

atea lor nu este

mai mare decât a ATC sau ISRS, însă profilul

sivele atipice reprezintă un grup eterogenă de agenţi care acţionează se situsuri diferite, Acest grup include bupropion [byoo-PROE-pee-on], mirtazapină |mir-TAZ-a-peen], nefazodond [nef-AY-zoe-done! și trazodonă [TRAZoh-donel. Eficacitatea lor nu este mai mare decât a ATC sau ISRS, însă profilul

efectelor secundare este diferit. A.

Bupropion

efectelor secundare este diferit. A.

Acest medicament este un inhibitor slab al r ptării dopaminei sși norepinefrinei, ameliorând simptamele depresiei, Din cauza tirmpului de jurnătăţire scurt trebuie administrat mai frecvent de o dată pezi, sau trebuie olosit un preparat cu eliberare prelungită, Buprapionul este ytil şi pentru reducerea dorinței de a furna și ameliorarea simptornelor sindromului de abstinenţă la persoanele care încearcă să renunțe la furnat. Efectele secundare includ xerostomie, sudorație excesivă, nervazitate, tremor și un risc foarte mic de disfuncție sexuală, precum şi creșterea riscului de crize convulsive la doze mari. Bupropionul este metabolizat pe calea CYP2B6 şi se consideră că = risc scăzut de interacţiuni medicamentoase. Pentru a minirniza riscul de rize convulsive ce pot apărea la doze mari, cantitatea zilnică folosită ar trebui menţinută în limitele recomandate de producător. Utilizarea acestul agent ar trebui evitată și la pacienții cu risc crescut de apariție a convulsiilor, precura și ia cei cu tulburări de alimentaţie (ex. bulimie),

Bupropion Acest medicament este un inhibitor slab al aptării dopaminei şi norepinefrinei, ameliorând simptomele dej ' cauza timpului de nătăţire scurt trebuie administrat mai o dată pe zi, sau trebuie it un preparat cu eliberare prelungită. Bupropionul este utii şi penitru reducerea dorinței de a fuma și ameliorarea simptomelor sindromului de abstinenţă la persoanele care încearcă să renunţe la furat. Efectele secundara

inc lud xerostomie, sudoraţie excesivă, nervozitate, tremor și un risc foarte < de disfuncţie sexuală, precurn şi creşterea riscului de crize convulsive la cae mari. Bupropionul este metabolizat pe calea CYP2B6 şi se consideră că are risc scăzut de interacțiuni medicamentoase. Pentru a minimiza riscul de crize convulsive ce pot apărea la doze mari, cantitatea zilnică folosită ar trebui

menținută în limitele recomandate de producător. Utilizarea acestui agent ar trebui evitată și la pacienţii cu risc crescut de apariţie a convulsiilor, precurn și a cei cu tulburări de alimentaţie (ex. bulimie).

8.

B.

Acest medicament creşte neurotransmisia mediată de serotonină şi norepinefrină, prin mecanisme care implică proprietatea lui de a bloca receptorii presinaptici a>. În plus, o parte din activitatea sa antidepresivă Creştere poate fi datorată blocării receptorilor 5-HT,. Are efect sedativ datorită ponderală activității antihistaminice puternice, însă nu produce efectele secundare antimuscarinice ale ATC şi nici nu interferă cu funcţia sexuală (cum se întâmplă în cazul ISR3). Pacienţii prezintă frecvent apetit crescut şi creștere ponderală îFigura 12.6). Mirtazapina are proprietăți sedative puternice, acesta fiind un avantaj la pacienţii cu depresie care au tulburări de somn.

Mirtazapină Acest medicament crește neurotransmisia mediată de serotonină şi norepinetrină, prin mecanisme care implică proprietatea lui de a bloca receptorii presinaptici a2. În plus, o parte din activitatea sa antideprasivă m ate îi datorată blocării receptorilor 5-HT.. Are efect sedativ datoriţă vității antihistaminice puternice, însă nu produce efectele secundare antimuscarinice ale ATC şi nici nu interferă cu funcţia sexuală (cum se întânnplă în cazul ISRS). Pacienţii prezintă frecvent apetit crescut şi creștere ponderală (Figura 12.6). Mirtazapina are proprietăți sedative puternice, acesta fiind un

Mirtazapină

C,

Nefazodonă şi trazodonă Aceste medicamente sunt inhibitori slabi ai recaptării serotoninei. Beneficiul lor terapeutic pare a fi asociat cu capacitatea lor de a bloca receptorii postsinaptici 5-HT24.În caz de tratament cronic, aceşti i agenţi desensibilizează autoreceptorii presinaptici 5-HTA, crescând astfel eliberarea de serotonină. imi au efect sedativ, probabil datorită blocării puternice a receptorilor . Trazodona poate cauza priapism, iar nefazodona a fost asociată cu risc ccrescut de hepatotoxic itate. În plus, ambii agenţi antagonizează ușor până la moderat receptorii o., şi astfel poi cauza ortostază și amețeală.

Sedare

Antidepresivele triciclice (ATC) blochează recaptarea norepinefrinei și serotoninei,

iat dacă ar fi fost descoperite în ziua de azi este foarte probabil să fie fost încadrate a „Megoria

IRSN, singura diferență faţă de această clasă nouă de antidepresive nd efectele lor adverse. ATC includ aminele terțiare imipramină lee-MIP-ra-meen]

dmedicarnentul i reprezentativ), amitriptilină [aye-mee-TRIP-ti-leen], domipramină [lkioe-MIP-ra-meeni,

doxepină

[DOX-e-pin]

Aceste medicamente sunt inhibitori slabi ai recaptării serotoninei. Beneficiul lor terapeutic pare a fi asociat cu capacitatea lor de a bloca receptorii postsinaptici 5-HT-a. În caz de tratament cronic, aceşti agenţi desensibilizează Figura 12.6 autoreceptorii presinaptici 5-HT,,, crescând astfel eliberarea de serotonină, Ffecte adverse observate Ambii au efect sedativ, probabil datorită blocării puternice a receptorilor frecvent la pacienţi trataţi H. Trazodona poate cauza priapism, iar nefazodona a fost asociată cu risc cu mirtazapină, crescut de hepatotoxicitate. În plus, ambil agenţi antagonizează uşor până la moderat receptarii ou, şi astfel pot cauza ortostază şi amețeală,

VI. ANTIDEPRESIVE TRICICLICE Antidepresivele tricichice (ATC) blochează recaptarea norepinefrinei și serotoninei,

Vi. ANTIDEPRESIVE TRICICLICE

şi trimipramină

[trye-MIP-ra-meen].

În plus, din categoria ATC fac parte și arninele secundare desipramină [dess-iPra-meen)] și nortriptilină [nor-TRIP-ti-leen] (metaboliţii N-demetilaţi ai imipraminei

Sedare

Nefazodonă şi trazodonă

avanta aj la pacienţii cu depresie care au tulburări de somn. C,

Creştere ponderală

iar dacă ar fi fost descoperite în ziua de azi este foarte probabil să fie fost încadrate în categoria IRSN, singura diferență față de această clasă nouă de antidepresive fiind efectele loradverse. ATC includ aminele terțiare imipramină [ee-MIP-ra-meen] (medicamentul reprezentativ), amitriptilină [aye-mee-TRIP-ti-leen], clomipramină ldioe-MIP-ra-maen], doxepină [DOX-e-pin] şi trimipramină [trye-MIP-ra-meen], În plus, din categoria ATC fac parte şi aminele secundare desipramină [dess-lPra-meen] și nortriptilină [nor-TRIP-ti-leen] (metaboliții N-demetilaţi ai imipraminei

Figura 12.6 Efecte adverse observate îrecvent la pacienţi trat cu mirtazapină,

12, Medic

antidepresi

și respectiv amitriptilinei), precu m şi protriptilina. Maprotilina ?r şi amoxapina la-MOX-a-peent sunt antidepresive „î sunt incluse de obicei “n clasa generală a ATC. Toate zu eficacitate Creştere

ponderală

Xerostomie

12. Medicamente antidepresive tere

| aspecte amitriptilinei), similară, iar alegerea specifică a unui medicament depindeşi de respectiv precum şi protriptilina. Maprotilina Ima-PROE-tieen) ole, : [a-MOX-a-peen] suni antidepresive „tetraciciice” înrudite, care toleranța pacienților la e?aué.î—şé secundare, răspunsul antertarşi Î amoxapina preexistente și durata de acțiune. Pacienţii care nu răspun sunt incluse de obicei în clasa generală a ATC. Toate au eficacitate terapeutică Creștere de un agent diferit din această clasă. Aceste medi rampme similară, iar alegerea specifică a unui medicament depinde de aspecte precum ponderală foarte utiiă pentru Dsîi(îf? 1 ica a nu răspund l toleranța pacienţilor la efectele secundare, răspunsui anierior ia terapie, afecțiuni preexistente și durata de acţiune. Pacienţii care nu răspund ta un AIC pot beneficia A, Mecanism de acțiune de un agent diferit din această clasă. Aceste medicamente reprezintă o alternativă foarte utiiă pentru pacienţii care nu răspund ia ISRS. 1, Inhibiţia recaptării neurotransrmițătorilor

puternicXerostomie recaptarea norepinefrinei. şi serotoni A. nervoase presinaptice. La concentrații terapeutice,

Mecanism de acțiune

transportorii pentru doparnină. Prin blocarea câii 1. inhibiția recaptării neurotransmiţătorilor: ATC şi amoxapina inhibă a neurotransmițătorilor, ATC determină dre puternic recaptarea norepinefrinei. și serotoninei în terminațiile monoamine în fanta sinaptică, ceea ce în man conducenervoase la ef&cîe!e presinaptice. La concentrații terapeutice, acestea nu blochează antidepresive. Maproiilina şi desipramina iînhibă relativ selectiv recaptarea pentru dopamină. Prin blocarea căii principale de îndepărtare transportorii

Constipaţie

Constipaţie norepinefrinei.

2.

ÎÎÎÎ;Î

a

neurotransmiţătorilor, ATC determină creşterea concentraţiilor de monoamine în fanta sinaptică, ceea ce în final conduce la efectele Blocarea receptorilor: ATC blochează de asemenea receptorii antidepresive. Maprotilina şi desipramina inhibă reiativ selectiv recaptarea serotoninergici, a-adrenergici, histaminergici şi muscarinici (vezi Figura norepinefrinei. 2 123). Nu se cunoaşte dacă vreuna din aceste acțiuni contribuie la probabilreceptorilor: ATC receptorii beneficiile terapeutice ale tratamentului cu ATC. Însă este2. foarte de asemenea blochează Blocarea adverse aie Retenţieacestor receptori să stea la baza multor reacțiiserotoninergici, ca blocarea a-adrenergici, histaminergici şi muscarinici (vezi Figura urinară blochează şi receptorii 5-HT, şi D. ATC. Amoxapina

M

B.

Aritrii

C.

sau severe. Unii pentru tratamentul depresiei rmoderate depresiei. ATC sunt eficace Aritmii a fost mipramina ATC. asemeneala de răspund pacienți cu tulburări de panică indicaţii terapeutice deoarece ani), & de rari (mai copii la enurezisului controlul pentru folosită se pentru tratamentul înduce contracţia sfincterului intern al vezicii urinare, La mornentul eficace ATC sunt aciual și alte probleme utilizează cu prudenţă din cauza riscului de aritmii cardiacepacienţi cu tulburări de panică răspund pentrucontrolul enurezisului folositepentru f“ard'ov%r lare severe. ATC, în special amitriptilina, au ifasrfolosită durere sfincterului intern al cefaleei migrenoase și a sindroamelor algice cronice ratarnentulGreată contracția induce (ex,

depresiei moderate sau severe. Unii de asemenea la ATC. imipramina afosi la copii (mai mari de 6 ani), deoarece vezicii urinare. La momentul actual se este durerii nu uni în care < zautilizează europatică) asociate cu numeroase af din cauza riscului de aritmii cardiace și alte probleme cu prudenţă tratamen tul severe. ATC, în specia! amitriptilina, au fost folosite pentru dîă Doze mici de ATC, în special doxepină, sunt utile pentru cardiovasculare însomniei, tratamentul cefaleei migrenoase şi a sindroamelor algice cronice (ex. durere

Greaţă

Somnsalenţă

D.

Figura 12.7 Efecte adverse observate frecvent

la pacienţi trataţi cu antidepresive îriclalice,

12.3). Nu se cunoaşte dacă vreuna din aceste acţiuni contribuie la beneficiile terapeutice ale tratamentului cu ATC. Însă este foarte probabil Acţiuni ca blocarea acestor receptori să stea la baza multor reacţii adverse ale blochează şi receptorii 5-HT> şi D2. ATC. Amoxapina rmăresc ATC ammeliorează starea de dispoziție, cresc nivelul de alertă mentală, la 50-70% din indivizii morbide preacupările reduc şi fizice nivelul activității vedere Acţiuni majoră. Ameliorarea stării de dispoziție se obţine lent, după 2 cu depresie neclară normali starea de dispoziţie, cresc nivelul de alertă rnenială, măresc indivizii săptămâni de tratament sau mai mult (vezi Figura 12.3). La ATC ameliorează ameliorarea nici şi SNC aceste medicamente nu produc de obicei stimulare nivelul activităţii fizice şi reduc preocupările morbide la 50-70% din indivizii însă sunt rare, majoră. stării de dispoziţie, Cazurile de dependentă fizică şi psgmă%m Ameliorarea stării de dispoziţie se obţine lent, după 2 cu depresie sindrom apărea nu a pentru treptat oprit fie să este important ca tratarnentul săptămâni de tratament sau mai mult (vezi Figura 12.3). La indivizii normali la fel ca Tahicardie sau efecte colinergice reactive. Aceste medicamente, de întrerupere nu produc de obicei stimulare SNC şi nici ameliorarea aceste medicamente al lung termen toafe antidepresivele, pot fi folosite pentru tratamentul pestării de dispoziţie. Cazurile de dependenţă fizică și psihologică sunt rare, însă depresiei, este important ca tratamentul să fie oprit treptat pentru a nu apărea sindrom de întrerupere sau efecte colinergice reactive. Aceste medicamente, la fel ca îndicații terapeutice toate antidepresivele, pot fi folosite pentru tratamentul pe termen lung al

Farmacodinetică Somnolenţă

neuropatică) asociate cu numeroase afecţiuni în care cauza durerii nu este clară. Doze mici de ATC, în special doxepină, sunt utile pentru tratamentul insomniei. lor lipofile, Datorită naturii

ATC se absorb bine după administrare orală. distribuie în tot organismulși pătrund uşor în ŞNC Liposolubilitatea c;re……ma

Farmacocinetică se află şi la baza variabilității înalte a timpului de înjurnătățire (ex. 4-17 ore hepatic,bine vamabzi de primATC pasaj imipramină). pentru Figura se absorb 12.7 Din cauza efectului Efecte adverse observate frecvent

la pacienţi trataţi cu antidepresive triciclice.

după administrare orală. Datorită naturii lor lipofile, se distribuie în tot organismul și pătrund uşor în SNC. Liposolubilitatea crescută se află şi la baza variabilităţii înalte a timpului de înjumătățire (ex. 4-17 ore pentru imipramină). Din cauza efectului variabil de prim pasaj hepatic,

VI.ni de « concentrațiile i de tratament este în mod tipic 4-8 i redusă pa pentru ameliorarea care manifestările bolii reapar. Aceste sistemul microzornă al hepatic (aste ! &

a agenţilor care stimulează sau inhibă izoenzi imele ate cu„acid

ii

ronic. in final, ATC

sunt excreta

e

ă. Ca urmare, i de concentrațiile p : i de tratament este în mod tipic 4-8 J oza peaîe î'“ redusă pfogreg v pentru ameliorarea piifcare racipracă a efact arile bolii reapar. Aceste hivi iei hinea 3 coriuisii si comă ?â hepatic (astfel încât unea aga—mţiăw care stit Jeaza sau inhibă izoenzimele Potențarea efectelor .. fe cu acid uronic. în îinal, ATC s aminelăr biogene b formă dw metaboliţi inactivi cafe renală sprin împiedicarea îndepărtării acestora din fanta sinaptică m

produce

'a'w(îaşré)é,

mplficara tedipr “ipertensiuna, hiper comus ş comă Potemțarea efadteor anmtinelor biogenea prin mpledirarea Wden rr arestora dinfante sinaptică

adracţiune dirocti ,

xerostornie

Agenti adrenergici cu actiune giracță &

ceșii agenți a%w'waja area cardia ui de aritmii potet 'în caz de supradozare. ] pius, /Ş mwh oaZĂ rec锓pîOY r“}:f}réhnwg ză hipotensiune ortosta că, ameţeală şi tahicardie reflexă, În m…:?"—,'. ritmii p nțial ceptorii ae adrenergi ici și ăhhipotensiu rdie reflexă. În practica ] aceasta este cea mai importa ă problemă la vârstnici. Riscul de hipotensiune ortostatică este cei mai mare în cazul imipramineişi cei mai mic EI ru nortriptilină. Efectul sedativ poate fi marcat,înspecia! în cursul primelor ămâni de tratament și are la bază capacitatea acestor medicamente dea a receptorii histaminergici H,. Creşterea conderală este un efect advers frecvent ai ATC. Disfuncţia sexuală, manifestată prin disfuncţie erectilă la [i şi anorgasmie la femei, apare doar la o minoritate semnificativă din pacienţi, însă incidenţa acesteia este mai mică decât în cazul ISRS.

1.

Precauţii: AIC (la fel ca toate antidepresivele) ar trebui utilizate cu precauţie la paci ienții cu tulburare bipolară, chiar și în faza depresivă, deoarece agenții antidepresivi pot produce tranziţia către faza maniacală. ATC au indice terapeutic îngust (ex. o doză de imipramină de 5-6 ori mai mare decât doza maximă recomandată poate fi fatală). Pacienţii cu CEPE ecare prezintă ideație suicidară ar eu să primească aceste medicamente numai în cantitate limitatăși să fie moni itorizaţi ndeaproape. Interacțiunile medicamentoase cu Arc sunt Hustrate în

Figura 1248.

sot exacerba anumite afecţiuni medicale, cum ar fi

angina instabiiă, hiperplazia benignă de prostată, epilepsia și aritmii preexistente. Este necesară prudenţă când se adrninisirează la pacienți foarte tineri sau foarte vârstnici,

Monoamin-oxidaza

(MAO)

este o enzimă

(ex. intestin, ficat). L

mitocondrială

| neuronai,

MAO

exprimată

în nervi şi în

funcţionează

ca „valvă

a-sS0e

BOX-ih-zid] şi selegilină tun agent care iniţial a

aprobat pentru tratamentul bolii Parkinson, însă în prezent este aprobat pentru depresie), care este primul medicarnent antidepresiv disponibil sub forma unui preparat cu administrare transdermică. Folosirea IMAO este în prezent restrânsă,

Agenţi arrerergici ctartiune ladirecti Stangl. a testuns%éamâ a redur

actis tea SNC pacienți, însă incidenţa acesteia este mai mică decât în cazul ISRS.

Blocarea efectelor Precauţii: agentilor ATC (la fei ca toate antidepresivele) ar trebui utilizate cu w*ecau—ţae simpatomimetici ia pacienții cu tulburare bipolară, chiar şi în faza depresivă, cu acțiune indirectă deoarece prin agenții antidepresivi pot produce tranziția către faza rmaniacală. împiedicarea pătrunderii acestora ATC au indice terapeutic îngust (ex. o doză de imipramină de 5-6 ori Sedara nivelul zonelor tintă mai mare la decât doza maximă recomandată poate fi fatală). Pacienţii toxică iritracalulare cu depresie care prezintă ideaţie suicidară ar îmbuu să primească aceste medicamente numai în cantitate limitatăși să fie monitorizați Figuraîndeaproape. 12.8 Interacţiunile medicamentoase cu ,L\T( sunt Hustrate în Medicamente care in traci Figura 128. ATC pot exacerba anumite afecțiuni medicale, cum ar fi cu antidepresivele triciclice. angina instabilă, hiperplazia benignă de prostată, epilepsia și aritrnii SNC = sistern nervas central; preexistente. Este necesară prudență când se adrninistrează la pacienţi MAO = monoamin-oxidază. foarte tineri sau foarte vârstnici.

1,

VII. INHIBITORI DE MONOAMIN-OXIDAZĂ uturi

de siguranță” care deaminează o dativ şi inactivează moleculele în exces de iansmiţători (norepihefrină, dopamină, serotonină) care ies din veziculele >tice în timp ce neuronii sunt în repaus. Inhibitorii de MAO (IMAO) inactivează ireversibil sau reversibil această enzimă şi previn inactivarea moleculelor de Neurotransmiţători, care astiei se acumulează în neuronii presinaptici și pătrund În spațiul sinaptic. Consecința este activarea receptorilor pentru norepinefrină şi serotonină, ceea ce ar putea explica actiunea antidepresivă indirectă a acestor Medicamente. La momentu „pentru tratamentul depresiei sunt disponibili patru IMAO: feneizină |FEN-el-zeeni, tranilcipromină m roe men,

izocarboxazidă le

s mâni de tratament şi are la bază capacitatea acestor medicamente de a Agenti adranergici bloca receptarii histaminergici Hi. Creșterea pmméem%a este un efect advers cu acțiune indivactă vent al ATC. Disfuncţia sexuală, manifestată prin disfuncţie erectilă la Ftanol si alte sul bărbați și anorgasmie la femei, apare doar la o minoritate seranificativă din tănite care reduc

Monoamin-oxidaza (MAO) este o enzimă mitocondrială exprirată în nervi şi în

VII. INHIBITORI DE MONOAMIN-OXIDAZĂ alte tesuturi

f

5, aceasta este cea mai importantă problemă la vârstnici. R siune ortostatică ] esie cel mai mare în cazul imipraminei şi cei mai mic a…m)fmpa”iima…trecm sedativ poate fi marcat, în specialîn cursul primelor

fex. intestin, ficat). La nivel

neuronal,

MAD

funcționează

ca „valvă

ranță” care deaminează oxidativ şi inactivează moleculele în exces de ansmiţatori (norepinefrină, dapamină, serotonină) care ies din veziculele

sinapiice în timp ce neuronii sunt în repaus. Inhibitoriide MAO (IMAO) inactivează

ireversibil sau reversibil această enzimă şi previn inactivarea moleculelor de neuroiransmițători, care astfel se acumulează în neuronii presinaptici şi pătrund în spațiul sinaptic. Cons acința este activarea receptorilor pentru norepinefrină şi serotonină, ceea ce ar putea explica acțiunea antidepresivă indirectă a acestor medicamente. La momentu 1ai, pentru tratamentul depreslei sunt disponibili patru IMAO: fenelzină ă EN-el-zeen), tranilcipromină |tran-il-SIP-roe-meen|, izocarboxazidă leys-soe DX-ih-zid) și selegilină lun agent care iniţial a fost aprobat pentru tratamentul bolii Parkinson, însă în prezent este aprobat pentrii depresie), care este primul medicament anti idepresiv disponibil sub forma unui preparat cu admministrare transdermică. Folosirea IMAO este în prezent restrânsă,

Sedara tox că

Slocaroa dlectelor ngenților simpatommetel cu acțiuna încirectă prin mpier carea pătrundar acestora la nivelul zorialor intă întracalu ars

Figura 12.8 Medicamente care interi

cu antidepresivele triciclice. SNC = sistern nervas central; MAO = monoamin-oxidază

Î

12. Medicamente antidepresive

158

din cauza restricţiilor dietetice complicate care trebuie respect 158 aflaţi în tratament.

A. MAO inactivează monoaminele (norepinefrină, serotonină şi dopamină) care părăsesc vezicula sinaptică,

Doparină

Apric.

Fdspult

,

Norspinefrina

Sarotonină Bopsmina FANTĂ SINAPTICĂ

S Răshuns postsinaptic

Figura 12.5

Mecanisrmul de acţiune al inhibitorilor de monoamin-oxidază (IMAO),

(ex. fenelzina) formează aminergică normală

doze mici, selegilina administrată sub formă de plasture transdermic pare a inhiba într-o măsură mai mică MAO intestinală şi hepatică, deoarece nu este supusă efectului Deşi MAO este inhibată câmplet după câteva zile de tratament, acţiunea de prim pasaj hepatic. antidepresivă a IMAO, la fel ca în cazul ISRS și ATC, se manifestă numai după 8. Acţiuni câteva săptărnâni. Selegilina și tranilcipromina au efect stimulant la fel ca amfetamina şi pot cauza agitaţie sau insomnie, Deşi MAO este inhibată complet după câteva zile de tratament, acțiunea SINAPIICĂ antidepresivă a IMAO, la fel ca în cazul ISRS și ATC, se manifestă nurnai după

Acţiuni

C.

indicații terapeutice

I

5 IMAO împiedică inactivarea intraneuronală a monoaminelor, iar neurotransmițătorii în exces difuzează în spațiul sinaptic.

din cauza restricţiilor dietetice complicate care trebuie respectate de pacienții

IMAO

B.

ANT Ă KA

postsinaptic

Transmisie mono-

în tratament. stabile cu erizima compie aflaţi depo: ielor creșterea ia conduce Aceasta şi o inactivează ireversibil, A. Mecanism de acţiune intraneuronale de norepinefrină, serotonină și dopamină, cu di Iiea i MAO inactivează ulterioară a excesuluimonoaminaele de neurotransmițători în spațiul sinaptic (Figura 12.9), Majoritatea IMAO (ex. fenelzina) formează complexe stabile cu enzima (norepinefrină, serotoninăci şi MAO hepatică și intestinală, Agenţii nu inhibă numai MAO cerebrală, şi o inactivează ireversibil. Aceasta conduce la creșterea depozitelor şi dopamină! care părăsesc a unor substanțe de norepinefrină, serotonină și dopamină, cu difuziunea oxidativă a medicamentelor şi intraneuronale care catalizează dearninarea vezicula sinaptică, potențial toxice (ex. tiramină) prezente în anumite alimente. ulterioară Ca urmare, a ÎMAO excesului de neurotransmiţători în spaţiul sinaptic (Figura 12.9), au numeroase interacţiuni medicamentoase şi interacțiuni Agenţii cu alimente. La numai MAO cerebrală, ci şi MAO hepatică și intestinală, nu inhibă doze mici, selegilina adrninistrată sub formă de plasture transdermic pare adeaminarea oxidativă a medicamentelor și a unor substanţe care catalizează inhiba într-o măsură mai mică MAO intestinală şi hepatică, deoarece nu este (ex. tiramină) prezente în anumite alimente. Ca urmare, IMAO potenţial toxice supusă efectului de prim pasaj hepatic. au numeroase interacțiuni medicamentoase şi interacțiuni cu alimente. La Majoritatea

Morapinefrină Sarotănina

Mecanism de acțiune

12. Medicamente antidepresive

câteva săptămâni. Selegilina şi tranilcipromina au efect stimulant la fel ca amfetamina şi pot la cauza agitaţie sau insomnie. sunt alergici sau răspund nu care IMAO sunt indicați la pacienții cu depresie psihomoftorie activitate cu Pacienții puternică. anxietate care prezintă ATG, sauposisinApiic RĂSDUNS pi indicaţii terapeutice redusă beneficiază de efectul stimulator al IMAO. Aceste medicamente suni depresiei, utile și pentru tratamentul fobiilor. O subcategorie specială indicaţi la pacienţii cu depresie care nu răspund sau suni alergici la IMAO a sunt Depresia IMAO. numită depresie atipică, pare a răspunde preferențial la ATC, sau care prezintă anxietate puternică. Pacienţii cu activitate psihomotorie la sensibilitate atipică se caracterizează prin stare de dispoziție labilă, redusă de efectul stimulator al IMAO. Aceste medicamente sunt beneficiază alte cu interacțiuni de riscului respingere şi tulburări ale apetitului. Din cauza utile și pentru tratamentul fobiilor. O subcategorie specială a depresiei, linie atipică, pare a răspunde preferenţial la IMAO. Depresia de ultimă IMAO sunt consideraţi agenținumită împiedică inactivarea cu alimentele, medicamente |şi IMAO depresie intraneuronală a monoaminelor, în multe strategii iarterapeutice, atipică se caracterizează prin stare de dispoziţie labilă, sensibilitate la neurotransmiţătorii în exces difuzează în spaţiul sinaptic. respingere și tulburări ale apetitului. Din cauza riscului de interacțiuni cu alte Farmacodinetică medicamente şi cu alimentele, IMAO sunt consideraţi agenţi de ultimă linie

în multe strategii terapeutice. Aceşti agenți se absorb bine după administrare orală, dar efectul antidepresiv apare numai după cel puţin 2-4 săptămâni de tratament. Timpul până ia Farmacocinetică regenerarea enzimei (când este inactivată ireversibil) este variabil, însă funcţia de la terminarea enzimatică se restabileşte de obicei după câteva săptămâni Aceşti agenţi se absorb bine după administrare orală, dar efectul antidepresiv trebuie lăsată tratamentului. Ca urmare, la schimbarea agenților antidepresivi apare numai după cel puţin 2-4 săptămâni de tratament. Timpul până ia terapiei cu IMAO o perioadă liberă de cel puțin 2 săptămâni între finalizarea regenerarea enzimei (când este inactivată ireversibil) este variabil, însă funcţia terapeutică. clasă altă din antidepresiv agent unui şi inițierea adrinistrării enzimatică se restabilește de obicei după câteva săptămâni de la terminarea IMAO sunt metabolizaţi şi excretaţi rapid în urină. tratamentului. Ca urmare, la schimbarea agenţilor antidepresivi trebuie lăsată o perioadă liberă de cel puţin 2 săptămâni între finalizarea terapiei cu IMAO Efecte adverse şi iniţierea administrării unui agent antidepresiv din altă ciasă terapeutică.

şi excretaţi rapid în urină. sunt metabolizaţi FANTĂ ale IMAOC, IMAO de deterrninate Efectele severe și adeseori impredictibile SINAPȚICĂ interacţiunile cu alte medicamente şi cu alimente, limitează folosirea pe scară Efecte adverse largă a acestor agenţi. De exemplu, tiramina prezentă în anumite alimente, ficat de pui, cum ar fi brânzeturi fermentate, produse din carne maturate, Efectele severe şi adeseori impredictibile ale IMAO, determinate de HEURON. normă! mod în este roşu vin și anşoa, hering) sau :afurnat peşte murat postaiNAPIE Răspuns(ex. postsinaptic interacțiunile cu alte medicamente şi cu alimente, limitează folosirea pe scară nu potagenţi. De exemplu, tiramina prezentă în anumite alimenie, IMAO primesc care Persoanele inactivată de MAO la nivel intestinal. largă a acestor unor eliberarea induce Aceasta alimentară, origine cu degrada tiramina cum ar fi brânzeturi fermentate, produse din carne maturate, ficat de pui, Figura 12.9 nervoase și cauzează astfel

cantități mari de catecolamine din terminațiile peşte murat sau afumat (ex. anşoa, hering) și vin roșu este în mod norma! Mecanisrnui de acţiune al inhibitoriior occipitală, o afecţiune numită „criză hipertensivă”, manifestată prin cefalee de MAO la nivel intestinal. Persoanele care primesc IMAO nu pot inactivată de monoamin-oxidază (MAO). crize cu origine alimentară. Aceasta induce eliberarea uno! cardiace,tiramina rigiditate cervicală, tahicardie, greață, hipertensiune, aritmiidegrada cantităţi mari de catecolamine din terminaţiile nervoase și cauzează astfel o afecţiune numită „criză hipertensivă”, manifestată prin cefalee occipitală

rigiditate cervicală, tahicardie, greață, hipertensiune, aritmii cardiace, crize

şi tuiburării bipolare

con

ve și posibil accident vascular cerebral. Ca urmare, pacienţii ule pentru a şti să evite alimentele care conțin tiramină. fentolamina și prazosinul sunt utile pentru controlul hipertensiunii induse de tiramină. Tratamentul [Notă: IMAO poate fi periculos la paciențiiE cu depresie severă şi tendinţe suicidare. Consumul intenționat de alimente bogate În tirarnină trebuie luat în considerare.] Alte efecte secundare posibile ale tratamentului cu IMAO sunt somnalenţă, hipotensiune ortostatică, vedere nedlară, xerostomie, disurie și constipație. IMAO nu artrebui coadministrați cu ISRS diri Efect sedativ; poate fi utilriscului la pacienţii auza crescut de apariție a„sindromului serotoninergic”, care poate fi cu agitatie Tratarentul cu oricare din'aceste două tipuri de medicamente trebuie cu cel puțin SELECTIEI 2 săptămâni înaintea începerii administrării unui agent din ÎN HBITORI “AI REL APTARII SEROITONINEI k tip, cu excepția fluoxetinei, în cazul căreia după oprirea tratamentului a aşteptat cel puțin & săptămâni înainte de a iniția terapia cu IMAQ, Citaloprani IMAO cu bupropion poate cauza crize convulsive, Efectele Eseitalopraii indareFluaxetină ale medicamentelor antidepresive sunt prezentate în Figura 12.10.

tul maniei şi tuiburării bipolare

cu

VIli. TRATAMENTUL MANIEI ŞI TULBURĂRI! BIPOLARE Tratamentul tulburării bipolare a cunoscut o ameliorare în ultimii ani, atât cae a onosicar i mai frecvente a bolii cât și datorită creşterii numărului de medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul maniei.

A

Sertraiină NIMRITORI AT RECAPTAȚE SEPOLT L I I MOREPINEPRINEI Buloretină Verlafadnă Besven afosină ANT

DEPRESIVE ACE Bupropiean

Verlatexină Desveniafasină

Sărurile de litiu se folosesc profilactic pentru tratamentul pacienţilor maniacoANIIDEPRESIVE depresivi, precum episoadelor de manie, fiind ATIPICE și pentru tratamentul corisiderateBupropian „stabilizatoare ale stării de dispoziţie” Litiul este eficace la 60-80% din pacienţii care prezintă manie și hipomanie. Deşi tratamentul cu săruri de Mirtazagină iitlu modifică multe procese celulare, mecanismul de acţiune nu se cunoaşte. Mefazadonă [Notă: Se Trazodonă consideră că fitiul atenuează semnalizarea mediată de receptorii

cuplați cu rnesagerul secundar fosfatidilinazitol bifosfat (PIP,). Litiul interferă ANTIDEPRESIVE

cu resinteza (reciciarea) TRICICLICE/POL CICLICEPIP,, producând = membranelor Amitriptilipă neuronale din SNC, Nivelul i nu esta Arosaa afectat ină de acest medicarnent.] j axcretat Clomip renal înramina formă ianică, Factorul de j

depleție relativă de PIP, la nivelul de PIP, din membranele periferice Litiul se administrează oral şi este siguranță şi indicele terapeutic sunt

Desipr foarte mici, amină fiind comparabile cu cele ale digoxinei. Efectele adverse valorile

Doxepi i frecvente indludnă cefalee, xerostornie, polidipsie, poliurie, polifagie, disconfort Î Gl (itiul îmipra trebuie mină administrat în timpul meselor), tremor fin al mâinilor, î ameţeală,Maprot ilină reacții dermatolagice și sedare, Reacţiile adverse cauzate oboseală,

| de concentrații Nortriptilină plasmatice mmai mari includ ataxie, vorbire neclară, tremor

frecvente includ cefalee, xerostomie, polidipsie, poliurie, polifagie, disconfori Gl (litiul trebuie administrat în timpul meselor), tremor fin al mâinilor, ameţeală, oboseală, reacţii dermatologice şi sedare, Reacţiile adverse cauzate

de concentraţii plasmatice rai mari includ ataxie, vorbire neclară, tremor

|

accentuat,Protrip confuzie tilină şi convulsii. [Notă: Diabetul insipid secundar administrării

|

Trimipraniin de litiu poate fi tratat ă cu amilorid] Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată,

deoarece poate apărea hipotiroidism. Litiul nu are efecte decelabile la indivizi INHIBITORIDE normali. Nu cauzează sedare, euforie, sau depresie, MONOAMIN-OXIDAZĂ

acceniuat, confuzie şi convulsii. [Notă: Diabetul insipid secundar adrninistrării

de litiu poate fi tratat cu amilorid.] Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată,

aceşti agenţi psihotropi).

Fluvoranmină Paronetină

Duloxetină

A., Litiu

foarte mici, valorile fiind comparabile cu cele ale digoxinei. Efectele adverse

Numeroase medicamente epileptice, cum ar fi (cele mai importante) carbamazepină, acid valproic şi jamotrigină, au fost aprobate de FDA pentru noi izarea stării. de dispoziţie și sunt folosite cu succes în tratamentul ulburării bipolare. Alţi agenţi care pot ameliora simptomele de manie sunt ntipsihoticele de generaţie veche (ex. clorpromazinăşi haloperidol) și de generaţie nouă. Antipsihoticele atipice (risperidonă, oianzapină, ziprasidonă, aripiprazol, asenapină, quetiapină) au fost de asemenea aprobate de FDA pentru controlul maniei. Benzodiazepinele suni utilizate frecvent ca tratament adjuvant pentru stabilizarea rapidă a pacienţilor cu manie (pentru O descriere mai exactă, a se vedea capitolele respective unde sunt prezentaţi

Flugetină

Tratamentul tulburăril bipolare a cunoscut o ameliorare în ultirnii ani, atât Aj RECAPTĂRU datorită INHIBITORI diagnosticării mai frecvente a bolli cât și datorită creşterii numărului de SEBOTONIMEI ȘI medicamenteNOREPINEFRINEI aprobate de FDA pentru tratamentul maniei.

depieţie relativă de PIP, ia nivelul de PIP> din membranele periferice Litiul se administrează oral şi aste siguranţă şi indicele terapeutic sunt

Alia medicamente

Cirafopranm Escitalopram

Sertralină

cuplaţi cu mesagerul secundar fosfatidilinozitol bifosfat (PIP.). Litiul interferă

B.

MMMIEITORI SELECTINI AFEELAPTARII SEROTONINEI

VIII. TRATAMENTUL MANIEI ŞI TULBURĂRII BIPOLARE Paroetină

Sărurile de litiu se folosesc profilactic pentru tratamentul pacienţilor maniacodepresivi, precum și pentru tratamentul episoadelor de manie, find considerate „stabilizatoare ale stării de dispoziţie” Litiul este eficace la 60-80% din pacienţii care prezintă manie şi hipomanie. Deşi tratamentul cu săruri de litiu modifică multe procese celulare, mecanismul de acțiune nu se cunoaște. [Notă: Se consideră că litiul atenuează semnalizarea mediată de receptorii

deoarece poate apărea hipotiroidism. Litiul nu are efecte decelabile la indivizi normali. Nu cauzează sedare, euforie, sau depresie,

Efect sedativ; poate & utii la pacienţii cu agitație

Fuvosanină

Litiu

cui resinteza (reciclarea) PIP>, producând membranelor neuronale din SNC. Nivelul nu este afectat de acest medicameni.] excretat renal în formă ionică, Factorul de

intestinal

B.

iesea

Feneizină

Alte medicarnente

re

Tanilcipromină

Numeroase medicamente epileptice, cum ar fi (cele mai importante) carbamazepină, acid valproic şi iamotrigină, au fost aprobate de FDA pentru Risc crescut Creşterea de hipotensiune ponderală şi sunt folosite cu succes în tratamentul stabilizarea stării de dispoziţie ortostatică

irtazapină Mefazoconă Trazodoni ANTIDEPRESIVE TE ELCEPOLCLC Amitriptilina

wm»mww%%m&wwăwm&mm&w%

i

ve și posibi! accident vascular cerebral. Ca urmare, paci pentru a ști să evite alimentele care conţin tiramină, Fentol amina utile pen controlul hipertensiunii induse de tiramină. u IMAO poate fi periculos la pacienţii cu depresie severă din suicidare. col intenționat de alimente bogate în tiramină ie luat în considerare.) Alte efecte secundare posibile ale tratamentului |IMAO sunt somnolenţă, hipotensiune ortostatică, vedere neclară, sstomie, disurie și constipaţie. MAO nu ar trebui coadminiistraţi cu ISRS din ; riscului crescut de apariţie a „sindromului serotoninergic” care poate fi Tratamentul cu oricare din aceste douătipuri de medicamente trebuie t cu ce! puţin 2 săptămâni înainteaî inceperi ii administrării unui agent din i tip, cu excepţia fluoxetinei, în cazul căreia după oprirea tratamentului ie aştepiat cel puţin 6 săptămâni înainte de a iniţia terapia cu IMAO, IMAO cu bupropion poate cauza crize convulsive. Efectele ale medicamentelor antidepresive sunt prezentate în Figura 12.10.

Amoaoina Clenipramine Bes pronină BDoxepined îmipromine Manretilină Mortriptilina Proniptiina Trimipramină . MENDAMIN-OIDAZI a

r

. Penetzina + Tranildiproniind

Risc crescut de hipotensiune ortostatică

Creştere ponderslă

tulburării bipalare. Alţi agenţi care pot ameliora sirmptomele de manie sunt

Figura 12.10

antipsihoticele de generație veche (ex. clorpromazină și haloperidol) şi de generaţie nouă. Antipsihoticele atipice (risperidonă, olanzapină, ziprasidonă,

Efecte secundare ale unor medicarnente folosite pentru tratamentul d

Figura 12.10 aripiprazol,

asenapină, guetiapină)

au

fost

de

asemenea

aprobate

de

Ffecte ale unor medicarnente FDAsecundare pentru controlul maniei. Benzodiazepinele sunt utilizate frecvent ca folosite pentru tratamentul tratarment adjuvant pentru stabilizarea rapidă a pacienților cu manie (pentru o descriere rai exactă, a se vedea capitolele respective unde sunt prezentaţi

aceşti agenți psihotropi).

12. Medicamente antidepresive

Întrebări recapitulative

12. Medicamente antidepresive

Alegeţi UNICUL răspuns corect.

E. Litiu, 122

O femeie În vârstă de 25 ani are antecedente personale

vechi de simptome depresive însoţite de dureri la nivelul întregului corp. Examinarez fizică şi investigațiile de laborator sunt normale, Care din următoarele12.2 medicamente ar putea fi util la această pacientă?

„.:.

Ră

Lu

3

MmoOoNE

A, Fluoxetină, B. Sertralină. , Fenelzină. . Mirtazapină. Duloxetină,

O femeie în vârstă de 51 ani cu simptome de depresie majoră suferă şi de glaucom cu unghi închis. Care din următorii agenţi antidepresivi ar trebui evitat la această pacientă? A. Amitriptilină, B. Sertralină. C. Bupropion,

N

Răspuns corect = E. Duloxetina este Un inhibitor âl D. Mirtazapină. recaptării serotoninal şi norepinefrinei, care poate

E. Litiu, A folosit pentru tratamentul depresiei însoţite de durere neuroapatică. salectivipersonale al recaptării O femeie în vârstă de 25 ani Înhibitorii are antecedente serotoninei (Muoxetină şi sertralină); inhibitorii vechi de simptome depresive însoţite de dureri la de (ferelzină) nivelu! monoamin-oxidază întregului corp. Examinarea fizicăşi şiantidepresivele investigaţiile

Răspuns corect = E. Duloxetina este un inhibitor al recăptării serotoninei şi norepinefrinei, care poata

fi folosit pentru tratamentul depresiei însoţite de durere neuropaticâă. inhibitorii selectivi al recaptării sertaninei (fluoxetină şi sertralină), inhibitorii de fnonoarmin-oxidază (fernelzină) şi antidepresivele

atipice (mirtazapină) au efect mirim împotriva laborator sunt normale, Care din următoarele durerii heuropatice. medicamente ar putea fi util la această pacientă?

de 4, 5, C. D. E.

Fluoxetină, Sertralină, Fenelzină. Răspuns corect = A. Din cauza activității Mirtazapină. antirnuscarinice puternice, amitriptilina nu-ar trebui Duloxetină,

administrată la pacienți cu glaucom deaarece există risc încrescut presiunii actilare.Celelalte O femeie vârstă dede creştere 51 ani cu a simptome de depresie antidepresive nu acţionează că antagoniştiai majoră suferă şi de glaucom cu unghi închis. Care receptorilor riuscarinici. din următorii agenţi antidepresivi ar trebui evitat la această pacientă?

atipice (mirtazapinăy au efect minim împotriva

durerii neuropatice;

A. Amitriptilină. B. Sertralină. C. Bupropion. Răspuriscorect = B. inhibitorii selectivial recaptării Un bărbat în vârstă de 36 ani prezintă simptome D. Mirtazapină. serotoninei suntioarte eficace pentru tratamentul de comportament compulsiv. Dacă un lucru cât de E. Fluvoxamină. tulburarii obsesiv-compulsive, iar fluvoxamina mic nu este la locul său, acesta consideră că „munca este aprobată afecţiune. Celelalte nu va fi realizată în mod eficace sau eficient” Îşi dă12.4 Un bărbat în vârstă pentru de 36 această ani prezintă simptome rmedicamente nu sunt eficace ca tratament seama că modul în care se comportă interferă cu de comportament compulsiv. Dacă un lucru cât alde ohsesiv-corapulsive: capacitatea lui de a-şi îndeplini sarcinile zilnice, mic nutulburării este la locul său, acesta consideră că „munca dar pare a nu se putea opri. Care din următoarele nu va fi realizată în mod eficace sau eficient”, Îşi dă medicamente ar fi cel mai util pentru acest pacient? seama că modul în care se comportă interferă cu capacitatea lui de a-şi îndepiini sarciniie zilnice, . imipramină. dar pare a nu se putea opri. Care din următoarele „ Fluvoxamină, medicamente ar fi cei mai util pentru acest pacient? . Amitriptilină. e DI (N Tr

. imipramină. . Fiuvoxamină.

. Amitriptilină, . Tranilcipromină. „ Litiu,

[ Răspuns.corect =B. Inhibitorii selectivi ai recaptării

| serotoninei sunt foaite eficace pentru tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, iar fluvoxamina este aprobată pentru această afecțiune. Celelalte medicamente nu sunt eficace ca tratament al tulburării obsesiv-compulsive.

manie

MONR>

Litiu.

Răspuris corect = A. Din cauza activității antifnuscarinice puternica, amițriptilina nu-ar trebui

adrninistiată la pacienți cu giauicoin deoatece există fise crescut de creştere a presiunii oculare. Celelalte antidepresive nu acţionează ca ahtagonişti ai receptorilor muscarinici,

E, Fluvoxamină,

. Tranilcipromină.

citalopram); precum şi cu antidepresivela triciclice şi.» cu inhibitori recaptării serotoninei şi riorepinetrinai. Litiul se foloseşte pentru tratamentul maniei și i tulburării bipolare. .

A. Fiuvoxamină, B. Sertralină. C. Citalopram.

D. Mirtazapină.

124

recaptării serotoninei (fluvoxamină, sertralină şi

put

z

=

—

m

_.

— T

=

a

e

_

z.

S = 9

=

& -

L

D

a e

!>

ă;

2

ab

Răspuns corect = D, Mirtazăpina nu are în general

efecte secundare sexuale. lasă disfuncția sexuală este frecvâniț asociată cu inhibitorii selectivi ai

N

D. Mirtazapină.

=*

Un profesor în vârstă de 55 ani a început să prezinte Alegeţi UNICUL răspuns coreci. variații ale stării de dispoziție. Și-a pierdut interesul față de este frecvent asociată cu inuibitorii sele tiai muncă și dorința de a juca meciul zilnic obişnuit de tenis, recaptării serotoninei A început să resirntă sentimente de vinovăție, lipsa valorii12.1 Un profesor în vârstă de 55 (luvoxamină, ani a început sertralină să prezinte şi precum șiŞi-acu pierdut antidepresivele triciclice şi personale şi deznădejde.În afara sirmptornelor psihiatrics, variaţii citalopram); ale stării de dispoziție. interesul faţă de pacientul a acuzat dureri musculare generalizate. muncă şi dorinţa de a juca meciul zilnic obişnuit de tenis. Litiulsă seresimntă folosește pentru detratamentul maniei Examinarea fizică şi investigaţiile de lahborator au fost A început sentimente vinovăție, lipsa valoriişi tulburării bipolare. normale, Simptornele au dispărut după 6 săptămâni personale şi deznădejde. În afara sirmptomelor psihiatrice, de tratament cu fluoxetină. Însă pacientul sa plânge pacientul a acuzat dureri musculare generalizate. de apariţia disfuncției sexuale. Care din următoarele Examinarea fizică şi investigaţiile de laborator au fost medicarnente ar putea fi util în această situație? normale. Simptomele au dispărut după 6 săptămâni de tratament cu fluoxetină. Însă pacientul se plânge A., Fluvoxamină. de apariţia disfuncției sexuale. Care din următoarele B. Sertralină, medicamente ar putea fi util în această situaţie? C, Citalopram. P p 3„

121

T

Întrebări recapitulative

I, PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ Medii amentele antipsihotice (numite şi neuroleptice anchiliz majore se folosesc în principal pentru tratamentul schizofreniei,iz dar sunt i în alte stări psihotice, cum ar fi stările de manie asociate cu simptome

atenuării simptomelor psihotice şi riscul pentru foarte multe efecte adverse

neplăcute. Medicamentele antipsihotice nu sunt curative și nu elimină tulburările cronice ale gândirii, dar reduc adeseori intensitatea halucinaţiilor și deliruriior şi le permit persoanelor cu schizofrenie să funcţioneze într-un mediu care le asigură un suport adecvat.

(i. SCHIZOFRENIA Schizofrenia reprezintă un tip particular de psihoză (tulburare mentală cauzată de o disfuncţie cerebrală intrinsecă). Se caracterizează prin delir, hajucinaţii (adeseori sub formă de voci) și tulburări de gândire sau vorbire. Această afecţiune mentală este relativ frecventă și afectează aproximativ 1% din populaţie. Boala apare în ultima parte a adolescenţei și la aduliţi tineri, având evoluţie cronică şi invalidantă. Schizofrenia are o componentă genetică puternică ă şi reflectă probabi! o anomalie biochimică fundamentală, posibil o disfuncţie a căilor neuronale dopaminergice mezolimbice sau mezocorticale.

III. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE Medicamentele antipsihotice sunt împărțite în agenți de primă generaţie și agenţi de generaţia a doua. Substanțele din prima generaţie sunt subclasificate in agenţi cu „potență mică” şi agenţi cu „potenţă mare” nu pentru a indica eficacitatea clinică, ci doar afinitatea pentru receptorii dopaminergici D», care în schimb influențează profilul de reacţii adverse ale medicamentelor,

A. Antipsihotice de primă generaţie Hedicamentele antipsihotice din prima generaţie (numite și antipsihotice convenționale, tipice, sau tradiționale) inhibă competitiv numeroase tipuri de receptori, însă efectele antipsihotice sunt consecința blocării comipetitive a receptorilor dopaminergici D2. Antipsihoticele de primă generaţie se asociază cu.risc crescut de apariţie a tulburărilor motorii, în special medicamentele care se leagă puternic de receptorii dopaminergici

(ex. haloperidol) şi mai puţin agenţii care se leagă cu afinitate mai mică (ex.

clorpromazină). Nici unul din medicamente nu are eficacitate clinică mai rare decât celelalte.

Medicamentele antipsihotice (numite şi neuroleptice sau tranchilizante majore) se folosesc în principal pentru tratamentul schizofreniei, dar sunt aficace și în alte stâri psihotice, cum ar fi stările de manie asociate cu simptome

de

psihoză

(grandoare,

paranoia,

halucinaţii,

delir),

Folosirea

agenților

Clorpromazină

THORAZI

Proclorperozind COMI Tiorigazină

Clorpromazină presupune realizarea unui echilibru precar între beneficiul antipsinctici Proclorperazină atenuării simptomeior psihotice şi riscul pentru foarte multe efecte adverse

Tioridazină neplăcute. eMedicamentele antipsihotice nu sunt curative şi nu elimină tulburările cronice ale gândirii, dar reduc adeseori intensitatea halucinaţiilor și dalirurilor şi le permit persoanelor cu schizofrenie să funcționeze într-un

Flufenazină le asigură un suport adecvat. mediu care PROLI Haloperidol HA.Doi Pimozid o; , SCHIZOFRENIA Schizolrenia reprezintă un tip particular de psihoză (tulburare mentală cauzată de o disfuncţie cerebrală intrinsecă). Se caracterizează prin delir, nalucinații (adeseori sub formă de voci) și tulburări de gândire sau vorbire, Această afecţiune mentală este relativ frecventă şi afectează aproximativ 1% din populație, Boala apare în ultima parte a adolescenţei și la aduiți tineri, iloperidonă șa având evoluție cronică şi invalidantă, Schizofrenia are o componentă genetică Lurăsidonă. puternică și reflectă probabil o anomaiie biochimică fundamentală, posibit o disfuncție a căilor neuronale dopaminergice mezolimbice sau mezocorticale.

Hufenazină ooL au Haioperieo! HALDOL Pimozid oob

Asenapina A Clozapina c Hoperidonă Lurasinona Dianzapina, Quetiapire s Paliparidona NVEG

l. MEDICA

MENTE ANTIPSIHOTICE Risberidană.! Ziprasidonă Medicamentele antipsihotice sunt împărțite

în agenţi de primă generaţie și agenţi de generația a doua. Substanțele din prima generație sunt subciasificate Figura 13.1 cu „potenţă mică” şi agenţi cu „potență mare” nu pentru a indica În agenţi Trecere În revistă a agenţilor eficacitatea clinică, ci doar afinitatea pentru receptorii dopaminergici D, care neuroieptici. în schimb influențează profilul de reacţii adverse ale medicamentelor.

A. Antipsihotice de primă generaţie Medicamentele antipsihotice din prima generaţie (numite şi antipsihotice convenţionale, tipice, sau tradiționale) inhibă competitiv numeroase tipuri de receptori, însă efectele antipsihotice sunt consecința blocării competitive a receptorilor doparninergici D>. Antipsihoticele de primă generaţie se asociază cu-risc crescut de apariție a tulburărilor motorii, în speciat medicamentele care se leagă puternic de receptorii dopaminergici

(ex. haloperidol) şi mai puţin agenții care se leagă cu afinitate mai mică (ex.

clorpromazină). Nici unul din medicamente nu are eficacitate clinică mai rare decât celelalte.

Figura 13.1 Trecere În revistă a agenţilor neuroieptici,

13. Medicarnente antipsihotice

B.

! ţiimş}amânéé

Antipsihotice de generația a doua

13. Medicamente antipsihotice

162 antipsihotice din generația a doua (numite şi antips Medicamentele atipice) produc mai puţine simptome extrapiramidale (SEP) decât agenții E. Antipsihotice de generaţia a doua din prima generaţie, dar sunt asociate cu risc rmai mare de efecte secundare metabolice, cum ar fi diabet, hipercolesterolemie și creştere ponderală, antipsihotice din generaţia a doua (numite şi antipsihotica Medicamentele Activitatea unică a agenților din generaţia a doua pare a seatipice) datora produc blocării mai puţine simptome extrapiramidale (SEP) decât agenţii receptorilor pentru serotonină şi doparnină (probabilalături din de alţireceptori), prima generaţie, dar sunt asociate cu risc mai mare de efecte secundare

a|

1,

metabolice, cum ar fi diabet, hipercolesteroiernie și creștere ponderală. Alegerea medicamentului: Terapia antipsihotică actuală constă ă în Activitatea unică a agenţilor din generaţia a doua pare a se datora blocării agenţi de generaţia a doua, pentru a reduce riscul de tulburări motorii receptorilor pentru serotonină şi dopamină (probabil alături de alţi receptori). invalidante asociate cu medicamentele din prima generaţie, care D. Toate acționează predorninant la nivelul receptarilor doparninergici 1. Alegerea medicamentului: Terapia antipsihotică actuală constă în (şi antipsihoticele de a doua generație au eficacitate echivalentă agenţi uneori de generaţia a doua, pentru a reduce riscui de tulburări motorii

Însă din asociate superioară) cu cea.a agenților antipsihotici de primă generație. invalidante

cu medicamentele din prima generaţie, care punct de vedere al eficacității terapeutice, între diferitele medicamente acţionează predominant la nivelui receptorilor dopaminergici D>. Toate consecvente, de generaţia a doua nu au fost identificate diferențe antipsihoticele de a doua generaţie au eficacitate echivalentă (și uneori ținut contcu cea a agenţilor antipsihotici de primă generaţie. însă din astfel încât pentru alegerea tratamentului trebuie adeseori superioară) În prezente. de răspunsul individual al pacienţilor şi de comorbiditățile punct de vedere al eficacităţii terapeutice, între diferitele medicamente plus, agenţii antipsăhoéăcâ din a doua generație nu trebuiede considerați generaţia a doua nu au fost identificate diferențe consecvente, fiecarepentru alegerea tratamentului trebuie adeseori ținut cont interschimbabili, deoarece pacienţii pot răspunde diferit astfella încât medicament din această clasă. de răspunsul individual a! pacienţilor și de comorbidităţile prezente. În plus, agenţii antipsihotici din a doua generaţie nu trebuie considerați pacienţii cu Pacienţii cu boală refractară: Aproximativ 20% din interschimbabili, deoarece pacienţii poi răspunde diferit la fiecare din schizofrenie răspund insuficient la tratamentul cu antipsihotice medicament din această clasă. generație. La aceşti pacienţi, clozapina s-a dovedit prima sau a doua Receptor :dopaminergic blocat clinică cu risc minim de SEP. Însă 2. folosirea eficace, a fi un antipsihotic Pacienţii cu boală refractară: Aproximativ 20% din pacienţii cu NI : cauza din refractari, pacienții la numai limitată este agent a acestui schizofrenie răspund insuficient la tratamentul cu antipsihotice din Clozapina poate produce mielosupresie, dovedit efectelor secundare severe. prima sau a doua generaţie. La aceşti pacienți, clozapina s-a DIMINUAREA ERRI , 7 A . RASPUNSULUI . Riscul de agranulocitoză severă oa clinică folosirea convulsii şi tulburări cardiovasculare Însă SEP. de minim risc cu eficace,

Dopamină

Receptar dopaminergic blacat

DIMINUAREA RĂSPUNSULUI INTRACELULAR Figura 13.2 Blocarea receptorilor dopaminergici de către medicamentele neuroleptice.

INTRACELULAR

C.

a fi un antipsihotic

impune rnonitorizarea frecventă a nurnărului de leucocite, a acestui agent este limitată numai la pacienţii refractari, din cauza efectelor secundare severe. Clozapina poate produce mielosupresie, Figura 13.2 Mecanism de acţiune convulsii şi tulburări cardiovasculare. Riscul de agranulocitoză severă Blocarea receptorilor dopaminergici frecventă a numărului de leucocite. e antipsihoticel Toate impune monitorizarea cerebrali: i dopaminergic neuroleptice. e receptorilor 1. Blocarea de către medicamentel din prima generație și majoritatea celor din a doua generație blochează C. Mecanism 13.2).acţiune (Figura de receptarii dopaminergici de la nivel cerebral şi periferic cu Fficacitatea clinică a antipsihoticelor tipice se corelează 1.îndeaproape Blocarea receptorilor dopaminergici cerebrali: Toate antipsihaticele mezolimbic sisternul din D capacitatea lor relativă de a bloca receptorii din prima generaţie și majoritatea celor din a doua generaţie biochează antagonizate cerebral. Acţiunile medicamentelor antipsihotice sunt receptorii dopaminergici de la nivel cerebral și periferic (Figura 13.2), (ex. levodopa dopamină de sinaptică concentrația cresc de agenți care Eficacitatea clinică a antipsihoticelor tipice se corelează îndeaproape cu la nivelui şi amfetamine), sau care mimează acţiunea dopamineicapacitatea lor relativă de a bloca receptorii D> din sistemul mezolimbic receptorilor postsinaptici (ex. bromocriptină). cerebral. Acţiunile medicamentelor antipsihotice sunt antagonizate de agenţi care cresc concentraţia sinaptică de dopamină (ex. levodopa agenţilor Blocarea receptorilor serotoninergici cerebrali: Majoritatea şi amfetamine), sau care mimează acţiunea dopaminei la nivelul unică din generaţia a doua pare a-și exercita o parte din activitatea receptorilor postsinaptici (ex. bromocriptină). prin inhibiţia receptorilor serotoninergici (5-HT), în special a subtipului Dy, D, 5-HTa, 5-HTA. Astfel, clozapina are afinitate înaltă pentru receptorii 2. Blocarea receptorilor serotoninergici cerebrali: Majoritatea agențitor slab al antagonist un şi este totodată muscarinici şi a-adrenergici, dar din generaţia a doua pare a-și exercita o parte din activitatea unică [ris-PEAR-ihrisperidona Atât 13.3). (Figura D ci receptorilor dopaminergi prin inhibiţia receptorilor serotoninergici (5-HT), în special a subtipului măsură mai dohnl, cât şi olanzapina [oh-LANZ-ih-peen], blochează într-o5-HTA. Astfel, clozapina are afinitate înaltă pentru receptorii Da, Da, 5-Hl, zolei,şi a-adrenergici, dar totodată este şi un antagonist slab al mare receptorii 5-HT-, decât receptorii D. Aripiprazol [a-rih-PIP-ramuscarinici receptorilor un antipsihotic de generaţia a doua, este agonist parţial alreceptorilor dopaminergici D> (Figura 13.3). Atât risperidona [ris- PEAR-ih[qwe-T*Y-ihD, şi 5-HT,A şi antagonist al receptorilor 5-HToa. Quetiapinadohn], cât și olanzapina [oh-LANZ-ih-peen], blochează într-o măsură mai 5-HT,,, însă peen] blochează receptorii D, mai puternic decât receptoriimare receptorii 5-HT3A decât receptorii D2. Aripiprazoi la-rih- PiP-ra-zolei, tipuri ambelor nivelul la slabă relativ este activitatea inhibitorie a acesteia un antipsihotic de generatia a doua, este agonist parțial al receptorilor de determinat fi poate SEP a apariție de scăzut riscul iar de recaptori, al receptorilor 5-HTza. Quetiapina |awe- -TY-ih-

D> şi 5-HThA şi antagonist perioada relativ scurtă de acţiune la nivelul receptorilor D. peen] blochează receptorii D> mai puternic decât receptorii 5-HT34, Însă

activitatea inhibitorie a acesteia este relativ slabă la nivelul ambelor tipuri de receptori, iar riscul scăzut de apariţie a SEP poate fi determinati de

perioada relativ scurtă de acţiune la nivelul receptorilor D2.

mente antipsihotice

153

Afinități relative pentru raceptorii D. Chozgnină

Afinități relative pentru recentorii D

nile antipsihotice ale medicamentelor antipsihoțice par a reflecta receptorilor dopaminergici şi/sau serotoninergici, Însă mulţi dintre genţi blochează și receptorii colinergici, adrenergici şi histaminergici

Cloipromezină

=-

Clozapină

|

(lorpromazină

|

Holoperidel

Halopariaoi Afinitate scazută

Afu Vl

| Afnitate

Afinitate | antipsihotice: Toate scăzută Șînaltă medicamentele |

Acţiuni antipsihotice pot reduce ialucinațiile şi delirul asociate cu schizofrenia (aşa-numitele simptome pozitive”) prin blocarea receptorilor dopaminergici din sisternul | Pentru majoritatea rnedicamenteler mezolimbic cerebral, Simptomele „negative”, cum ar fi anhedonie | neuroleptice, afinitatea pentru limposibilitate a obţineriiD plăcerii oferite de stimuli în mod normal | receptorii dopaminergici | se corelează cu potenţa clinică, de atenţie, precum și disfuncţie plăcuţi), apatie și tulburări cognitivă, nu răspund la fel de bine la tratarment, în special la antipsihoticele de primă generație. Ciozapina diferă deMulți neurolepticele dintre agenţii de generația a doua, cum este tipice prin ameliorează faptul că are afinitate clozapina, într-o oarecare măsură și simptomele negative. similară pentru receptorii Toate medicamentele au inclusiv efect calmant şi reduc activitatea dopaminergici D, şi motorie spontană. Spre deosebire de agenţii care diminuează activitatea sistermului nervos central (SNC), cum sunt barbituricele, antipsihoticele nu reduc capacitatea intelectuală a pacienților la fel de mult, iar tulburările de coordonare motorie sunt minime, Efectele antipsihotice se tlozanină obţin după câteva zile sau săptărnâni de tratament, fapt care sugerează Ciorpromazine că acţiunile terapeutice sunt determinate de modificări secundare ale Hatoperidol.:. căilor de transmisie din corticostriat. Afiitata Afinitate

Acțiuni antipsihotice: Toate medicamentele antipsihotice pot reduce halucinaţiile şi delirul asociate cu schizofrenia (așa-numitele simptome „pozitive”) prin blocarea receptorilor dopaminergici din sisternul mezolimbic cerebral. Simptomele „negative”, cum ar fi anhedonie (imposibilitatea obţinerii plăcerii oferite de stimuli în mod norma! plăcuţi), apatie şi tulburări de atenţie, precura și disfuncţie cognitivă, nu răspund la fel de bine la tratament, în special la antipsihoticele de primă generaţie. Mulţi dintre agenţii de generaţia a doua, cum este clozapina, ameliorează într-o oarecare măsură și simptomele negative. Toate medicamentele au inclusiv efect calmant şi reduc activitatea motorie spontană. Spre deosebire de agenţii care diminuează activitatea sistemului nervos central (SNC), cum sunt barbituricele, antipsihoticele nu reduc capacitatea intelectuală a pacienţilor la fel de mult, iar tulburările de coordonare motorie sunt minime. Efectele antipsihotice se obțin după câteva zile sau săptămâni de tratament, fapt care sugerează că acţiunile terapeutice sunt determinate de modificări secundare ale căilor de transmisie din corticostriat,

Efecte extrapiramidale: Tratamentul cronic produce distonii (contracţii musculare susţinute, care se manifestă prin posturi deformate, cu răsuciri ale corpului), parkinsonism, acatizie (agitaţie motorie) și dischinezie tardivă (mişcări involuntare ale limbii, buzelor, gâtului, trunchiului şi membrelor). Aceste manifestări motorii neplăcute sunt cauzate probabil de blocarea receptorilor dopaminergici din calea nigrostriată. incidența acestor simptome este mai mică dacă se folosesc antipsihotice de generaţia a doua.

scăzută

înalta

1.

Efecte extrapiramidale: Tratarnentul cronic produce distonii (contracţii musculare susținute, care se manifestă prin posturi deformate, cu răsuciri Figuraale 13.3 corpului), parkinsonism, acatizie (agitație motorie) şi dischinezie Afinitatea a clozapinei, tardivărelativă (mişcări involuntare ale limbii, buzelor, gâtului, trunchiului şi clorpromazinei şi haloperidolului membrelor). Aceste manifestări motorii neplăcute sunt cauzate probabil pentru receptorii dopaminergici de blocarea receptorilor dopaminergici din calea nigrostriată. Incidenţa Da şi D> acestor simptome este mai mică dacă se folosesc antipsihotice de generaţia a doua,

. : p.

Pentru

naorit

tea medicar

neuroleptice, afinit perntru ceptorii dopaminergiei D. | se corelează cu potenta

clinică,

Clozapina diferă de neurolepticel tipice prin faptul că ara afinitate similară pentru receptorii dopaminergid D. şi D

AA

relativa pentrureregto [. Clocapină

.

Clorpromarna aroverieol ARuitate scnzută

Afinilate înaltă

Figura 13.3 Afinitatea relativă a clozapinei, clorpromazinei şi haloperidolului pentru recentorii dopaminergici Dţ

Şl D2

MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE

MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE Însperial dlorpromazină

In snecial tioridazină, rormazină

În special

E Re eat

LILI Receptor colinergic imuscarinie)

Figura 13.4

Receptor -adrenargie

Receptor dopaminargic

Rarebtor serstoninergic

Toste

:

Medicamentele, . darînsperial . haloperidal,

fufenaziră, fiotixenă .

în special

înspecici . dorpromaziră,

.

elezaniie

clorpromazină, c'ozapină

Aeceptor colinergic imuscarinic)

Rerentor Gradrenergic

Receptor dopaminargic

;

Rereptor serotoninergie

Rerspror istaminergie H,

RECEPIDI

BAPA

Racentor

Figura 13.4 istaminergie PI,

Medicamentele antipsihotice blochează atât receptorii dopaminergici şi serotoninergici, cât şi receptorii adrenergici, colinergici şi histaminergici. GABA = acid y-aminobutiric,

Medicamentele antipsihotice blochează atât receptorii dopaminergici şi serotoninergici, cât şi receptorii adrenergici, colinergici şi histaminergici. GABA = acid y-aminobutiric.

|

Efecte anfie! niierneticerm 164 medicarne receptorilor dopaminergici D, din zona chemors ace (trigger) aflată în bulbul rahidian (pentru o discuţi

Meclizină Dimenhidrinat

13. Medicamente antipsihotice

antiematice: Cu excepţia oripiorazolului, maioritatea medicamentelor antipsihotice au efecte antiemetice mediate de blocarea Meciizină agenţilor antipsihotici, precum şi alte medicamerni receptorilor dopaminergici D> din zona chemoreceptoare declanșatoare Dimenhidrinat pentru combaterea senzaţiei de greață. [Notă: Agenţii antip (trigger) aflată în bulbul rahidian (pentru o discuţie despre emeză, vezi generaţia aParitru doua greață nu se utilizează ca antiemetice.] p. 357). În Figura 13.5 sunt trecute în revistă indicaţiile antiemetice ale cauzată de... agenţilor antipsihotici, precum şi alte medicamente care pot fi folosite Efecte anticolinergice: Unele medicarmente antipsihotice, în special pentru combaterea senzațţiei de greață. Notă: Agenţii antipsihotici de tioridazină, dorpromazină, clozapină şi olanzapină, produc efecte generaţia a doua nu se utilizează ca antiemetice.] anticolinergice manifestate prin vedera nedară, xerostomie (cu excepția Yeriij clozapinei, care produce hipersalivaţie), confuzi inhibiția activității Efecte anticolinergice; Unele medicamente antipsihotice, în special musculaturii netede gastrointestinale şi a tractului urinar (care conduce clorpromazină, clozapină şi olanzapină, produc efecte tioridazină, poate A util manifestate prin vedere neclară, xerostomie (cu excepția efeci anticolinergicanticolinergice la constipație şi retenţie urinară). Acest antipsihotic. pentru scăderea riscului de SEP asociat cu tratamentul clozapinei, care produce hipersalivaţie), confuzie şi inhibiţia activităţii 3Sa

Efecte

1

Scopolamină Prometazină

3.

Rău de

£

in

Vertii

m

p. 357). În Figura 135 sunt trecute în revistă ind

Pentru grestă calizată de ...

musculaturii netede gastrointestinale și a tractului urinar (care conduce | Scopolamină Alte efecte: Blocarea receptorilor a-adrenergici cauzează hipotensiune la constipaţie şi retenţie urinară). Acest efect anticolinergic poate fi util Prometazină ortostatică şi amețeală, Antipsihoticele modifică şi funcţionarea pentru scăderea riscului de SEP asociat cu tratamentul antipsihotic. mecanismelor ale corpului, putând produce Pantru de greațătermoreglare : cauzată(o deafecţiune ;.: în care temperatura corporală poichilotermie Alte variază efecte: în Blocarea receptorilor a-adrenergici cauzează hipotensiune

mediului). La nivel hipofizar, antipsihoticele ortostatică şi eliberării de biochează receptorii D, şi determină astfel creșterea mecanismelor mai mic dacă protactină. Răude Riscul de mărire a nivelului de prolactină este poichilotermie

mişcare

funcție de temperatura

amaţeală. Antipsihoticele modifică și funcționarea de termoreglare ale corpului, putând produce (o afecţiune în care temperatura corporală variază în

riiscare antipsihotice de generaţia a doua. Medicamentele se folosesc funcţie decaretemperatura

5

Domperidonă Haioperidol Metodopramid Prodlorperazină

Pentru greată dauzate de:

E,

mediului). La nivel hipofizar, antipsihoticele

antagonizează puternic receptorii histaminergici H, (ex. clorpromazină, blochează receptorii D> şi determină astfel creşterea eliberării de cauza unorRiscul de mărire a nivelului de prolactină esie mai mic dacă Din sedativ. efect au clozapină) quetiapină, olanzapină, prolactină. particularități de acţiune la nivelul receptorilor, antipsihoticele se folosescpot antipsihotice de generaţia a doua. Medicamentele care produce şi disfuncție sexuală, antagonizează puternic receptorii histaminergici H, (ex. clorpromazină, | Domperidonă Haloperidol olanzapină, quetiapină, clozapină) au efect sedativ. Din cauza unor ndicații terapeutice: Metoclopramid particularităţi de acţiune la nivelui receptorilor, antipsihoticele pot

a

Tietilperazină Domperidonă Pentrugraate căuzată de ..

.

a

Tietilperazină

generaţie, comparativ cu agenţii de primă Domperidonă

formelor Prevenirea Pentru greață | severe Radioterapie

de

greață

şi vomă:

căuzată vechi (în special proclorperazina mai de... antipsihotice a-zeen]) sunt utile pentru tratamentul senzaţiei de medicamente (vezi p. 358), Însă greaţa cauzată de

(izolare socială, atenuarea afectului, ambivalenţă și reducerea capacității cu oameni). Însă nici chiar antipsihoticele de generaţia 2 de a interacţiona e Medicamentel semnificativ simptornele negative aie schizoireniei, doua nu ameliorează ARÎPROE-clor-PE comparativ cu agenţii de primă generaţie. greață induse de mişcare ar trebui formelor severe de greață şi vomă: Medicamentele

Prevenirea cu sedative, antihistaminice și anticolinergice, nu cu medicamente tratatăRadiaterapie antipsihotice mai vechi (în special proclorperazina

Figura 13.3

Aplicaţii terapeutice ale agenţilor antiemetici,

[PROE-clor-PEARreprezintă antipsihotice. [Notă: Scopolamina administrată transdermic sunt utile pentru tratamentul senzaţiei de greață induse de a-zeen]) tratamentul de elecţie pentru răul de mișcare.] medicamente (vezi p. 358). Însă greața cauzată de mișcare ar trebui | | tratată cu sedative, antihistaminice şi anticolinergice, nu cu medicamente ) siteşatranchi%ăzamîâ !%Emăndémţăă:ă\/âedicamameîeam%psihotăcepotâfoîo antipsihotice. [Notă: Scopolamina administrată transdermic reprezintă pentru controlul comportamentului agitat și perturbator indus de tratamentul de elecţie pentru răul de mișcare.] 13.5Antipsihoticele se folosesc în combinaţie cu analgezice afecţiuni. alte Figura

Aplicaţii terapeutice ale agenţilor severă. durerii cronice însoțite de anxietate tratamentul pentru narcotice Alteindicaţii: Medicamenteleantipsihotice potfifolositecatranchilizante antiemetici. Deși refractar. sughițului Clorpromazina este utilă pentru tratamentul pentru controlul comportamentului agitat şi perturbator indus de alte afecţiuni. Antipsihoticele se folosesc în combinaţie cu analgezice

narcotice pentru tratamentul durerii cronice însoțite de anxietate severă. Clorpromazina este utilă pentru tratamentul

sughițului refractar. Deşi

i

a

produce și disfuncţie sexuală. singurul Tratamentul schizofreniei: Antipsihoticele sunt considerate Pentru greață iar răspund, pacienţii toţi Nu tratament eficace pentru schizofrenie. cauzată de E. indicații terapeutice: ohţinută. rareori este lui comportamentu a normalizarea completă îmmpotriva schizofreniei: Antipsihoticele sunt considerate singurul Antipsihoticele de primă generaţie au eficacitate maximă î. Tratamentul tulburări de simptomelor pozitive ale schizofreniei (delir, halucinaţii, tratament eficace pentru schizofrenie. Nu toţi pacienţii răspund, iar Chimioterapie 5-HTY3a, sunt completă a comportamentului este rareori obținută, gândire, agitație). Agenţii mainoi, care blochează şi receptoriinormalizarea antineoplazic. în special eficace la mulți pacienţi cu boală rezistentă la agenţi tradiționali, de primă generaţie au eficacitate maximă împotriva Antipsihoticele schizofreniei pozitive ale schizofreniei (delir, halucinații, tulburări de în ceea ce priveşte tratamentul simptomelor negative ale simptomelor capacităţii (izolare socială, atenuarea afectului, ambivalență și reducerea agitaţie). Agenţii mai noi, care blochează şi receptorii 5-HToa,suni gândire, generațiaa de antipsihoticele chiar nici în speciai de ainteracţiona cu oameni). Însă eficace la mulţi pacienţi cu boală rezistentă la agenţi tradiţionaii, doua nu ameliorează semnificativ simptornele negative ale înschizofreniei, ceea ce privește tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei

acd bir iii

Proclorperazină

1,

|

| :

| “i

L este

ombaterea

un

m

S

OTT

pi bol îi Tourette, Însă iidolul sunt de asernenea prescrise f recvent peantru

proprietătilor sale antihistami ice) pentru tului. Pimozid |Pl-moe-zide] este indicat în principal or motorii și fonice asociate boli i Tourette. Însă solul sunt de asemenea prescrisee Zesi frecvent pentru

risperidona şi aripiprazolui sunt în prezent comportameniului anormal şi iritabilităţii la

sidonei

este variabilă, fără |zi-PRAY-si-done] şi

r

de roti neiee plasn

u formarea enzimelor decanoat,

din

unui

număr

mare

de substanţe,

superfamilia

romului

haloperidolul decanoat,

PR

de obicei pA50 NI specie sub formă

de

Flufenazina microsfere

paliperidona paimitat și olanzapina pamoat sunt preparate anti psihotice jectabile cu durată lungă de acţiune (LAI), care se administrează prin jectare intramusculară profundă în muşchiul fesier sau deltoid. Aceste preparate acționează până la 2-4 săptămâni, astfel încât sunt utilizate pentru tratamentul pacientilor în ambulatoriu, precum şi la paci ienţii fără complianță la medicaţia orală. Pacienţii pot dezvolta SEP însă riscul de SEP este mai mic în cazul acestor preparate LAI comparativ cu preparatele orale echivalente. Medicamentete antipsihotice produc un grad variabi! de

toleranţă, însă dependenţa fizică este redusă. Flecte adverse

Electele adverse ale medicamentelor antipsihotice apar practic la toți pacienții și sunt semnificative ia aproximativ 80% din aceștia (Figura 13.6), De și acești i agenţi au numeroase

reacții adverse, indicele lor terapeutic este

mare,

1.

Efecte secundare extrapiramidale: La nivelul corpului striat, efectele inhibitorii ale neuronitor dopaminergici sunt în mod normal echilibrate de acţiunile excitatorii ale neuronilor col inergici. Blocarea receptorilor dopaminergici modifică acest echilibru și produce un exces de influenţă colinergică, care cauzează efecte motorii extrapiramidale. Riscul maxim de apariţie a tulburărilor motorii depinde de timp şi de doză: distoniiie apar după câteva ore sau zile de tratament, find urmate de acatizie (incapacitatea de a rămâne aşezat din cauza agitației motorii) după câteva zile sau săptămâni. Manifestările de parkinsonism, cum ar fi bradichinezie, rigiditateşi tremor apar de obicei după mai multe săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului. Dischinezia tardivă, care poate fi sibilă, debutează după câteva luni sau chiar câțiva ani de terapie. a.

, donej, îr ul ite). Aceşti : ţi pătrund ușor în rnara, se leagă îni mare măsură de proteinele U formarea unui număr imelor din cromului

Efectul medicamentelor anticolinergice: Dacă activitatea colinergică este de asemenea blocată se ajunge la un nou echilibru, iar efectele extrapiramidale sunt atenuate. Acest efect poate fi obținut prin administrarea unui medicament anticolinergic, cum ar fi benztropină. Din punct de vedere clinic se obţine diminuarea SEP și apariţia unor efecte secundare induse de blocarea receptorilor muscarinici. Notă; Uneori, simptomele de parkinsonism și acatizia persistă în ciuda

îe variabilă zi-PRAY-si-done] cărora absorbţia este cr creier, au volurm de dist plasri P450

fîn

şi CYP3A4). Unii metaboliți au activitat decanoat, haloperidolul decanoat, risperidona sub formă de microsfere, paliperidona palmitat și olanzapina pamoat sunt preparate antipsihotice actabile cu durată lungă de acțiune (LAl), care se administrează prin injectare intramusculară profundă în muşchiul fesier sau deltoid. Aceste preparate acționează până la 2-4 săptămâni, astfel încât sunt utilizate Sediare pantru tratamentul pacienților în ambulatoriu, precum și la pacienţii fără complianță la medicaţia orală. Pacienţii pot dezvalta SEP însă riscul de SEP este mai mic în cazul acestor preparate LAI comparativ cu preparatele arale echivalente. Medicamentele antipsihotice produc un grad variabil de toleranță, însă dependența fizică este redusă. Efecte adverse

Sedare

Siraptorne

Simptome

Flectele adverse ale medicamentelor antipsihotice apar practic la toţi pacienţii şi sunt semnificative la aproximativ 80% din aceştia (Figura 13.,6), Deși acești agenți au numeroase reacţii adlverse, indicele lor terapeutic este

Hipotensiune

posturală

mare, Hipotensiune

1.

posturală Efecte secundare extrapiramidale: La nivelul corpului striat, efectele inhibitorii ale neuronilor dapaminergici sunt în mod normal echilibrate de acţiunile excitatorii ale neuronilor colinergici. Blocarea receptorilor dopaminergici modifică acest echilibru și produce un exces de influenţă colinergică, care cauzează efecte motorii extrapiramidale. Riscul maxirn de apariție a tulburărilor motorii depinde de timp şi de doză: distoniile apar după câteva ore sau zile de tratament, fiind urmate de acatizie (incapacitatea de a rămâne aşezat din cauza agitației motorii) după câteva zile sau săptămâni. Manifestările de parkinsonism, cum ar fi bradichinezie, rigiditate și tremor apar de obicei după mai multe săptărnâni uni de la inițierea tratarnentului, Dischinezia tardivă, care su poate fi iroversibilă, te debutează după c eva lurii sau chiar câţiva ani de terapie.

a.

Efectul medicamentelor anticalinergice: Dacă activitatea colinergică este de asem blocată se ajunge la un nou echilibru, iar efectele extrapiramidale sunt atenuate. Acest efect poate fi obţinut prin Xerostornie administrarea unui medicament anticolinergic, cum ar fi benztropină. Din punct de vedere dlinic se obține diminuarea SEP şi apariţia unor efecte secundare induse de blocarea receptorilor muscarini îNotă: Uneori, simptomele de parkinsonism şi acatizia persistă în ciuda

Figura 13.6 Efecte adverse observate la persoane tratate cu medicamente antipsihotice.

Aarostornie

Figura 13.6 Efecte adverse observate la persoane tratate cu medicamente antipsihotice.

13. Medicamente antipsihotice

imitatii past ei bat mititei ne e aţi i inaitinttui e o e Miza iuti ai uită ii tt titluiii ii

9

transmisia dopaminergică fără a interfera cu activitatea colinergică. Dischinezia tardivă: Tratarentul pe termen lung cu antipsihotice Uneori acatizia răspunde mai bine la tratament cu B-blocanie sau poate cauza dischinezie tardivă. Pacienţii prezintă mişcări involuntabenzodiazepine decât cu agenţi anticolinergici. re, cum ar fi deplasări bilaterale ale mandibulei, contracții ale muscuOprirea laturii faciale şi mişcări ale limbii ca pentru a prinde muşte.Dischinezia tardivă: Tratamentul pe termen lung cu antipsihotice diminude urmată fi poate prelungită a tratamentului antipsihotic poate cauza dischinezie tardivă. Pacienţii prezintă mişcări involuntaarea sau dispariția acestor manifestări în decurs de câteva re,luni. cumÎnsăar fi deplasări bilaterale ale rnandibulei, contracții ale muscula mulţi indivizi dischinezia tardivă este ireversibilă și persistă faciale şi mișcări ale limbii ca pentru a prinde muşte. Oprirea laturii după este con- a tratamentului antipsihotic poate fi urmată de diminuîntreruperea terapiei. Se postulează că dischinezia tardivă prelungită secinţa creşterii numărului de receptori dopaminergici, caarearăspuns sau dispariţia acestor manifestări în decurs de câteva luni. Însă compensator la antagonizarea pe termen lung a efectelor la dopamimulţi indivizi dischinezia tardivă este ireversibilă şi persistă după nei. Aceasta face neuronii deosebit de sensibili la acţiunile dopaminei întreruperea terapiei. Se postulează că dischinezia tardivă este constructuri şi permite ca stimularea dopaminergică la nivelul acestei secinţa creşterii numărului de receptori dopaminergici, ca răspuns motilității cerebrale să depăşească stimularea colinergică, cu apariția compensator la antagonizarea pe termen lung a efectelor dopamigeîn excesive. Medicamentele tradiționale anti-SEP nu areliorează nei. Aceasta face neuronii deosebit de sensibili la acţiunile dopaminei neral dischinezia tardivă și uneori chiar o agravează. şi permite ca stimularea dopaminergică la nivelul acestei structuri cerebrale să depăşească stimularea colinergică, cu apariția motilităţii Sindromul neuroleptic malign: Această reacție potențial fatală la excesive. Medicamentele tradiţionale anti-SEP nu ameliorează în gemedicamente antipsihotice se caracterizează prin rigiditate muscuneral dischinezia tardivă şi uneori chiar o agravează. lară, febră, modificarea statusului mental şi stupor, presiune sanguină medicaţiei instabilă şi mioglobinernie. Tratamentul constă În oprirea £. Sindromul neuroleptic malign: Această reacţie potenţial fatală la de danantipsihotice şi iniţierea terapiei de susținere, Administrareamedicamente antipsihotice se caracterizează prin rigiditate muscutrolen sau bromocriptină poate fi utilă, statusului mental și stupor, presiune sanguină modificarea lară, febră, e. Tratamentul constă în oprirea medicaţiei mioglobinemi şi instabilă Alte efecte: Soranolența apare din cauza diminuării activității SNE terapiei de susținere, Administrarea de daniniţierea şi antipsihotice şi acţiunilor antihistaminice, de obicei în primele săptămâni de tratrolen saucu bromocriptină poate fi utilă, tarment. Uneori pacienţii prezintă confuzie. Agenții antipsihotici activitate antimuscarinică puternică produc frecvent xerostomie, Alte efecte: Somnolenţa apare din cauza diminuării activităţii SNC Alte retenție urinară, constipație şi tulburări de acomodare vizuală. şi acţiunilor antihistaminice, de obicei în primele săptărnâni de trascămedicamente blochează receptorii a-adrenergici, determinând tament. Uneori pacienţii prezintă confuzie. Agenţii antipsihotici cu Antipsihoticele ortostatică. derea presiunii sanguine şi hipotensiune activitate antimuscarinică puternică produc frecvent xerostomie, și cau-urinară, constipaţie și tulburări de acomodare vizuală. Alte inhibă activitatea hipotalamusului, afectând termoreglarearetenţie impotenţă. şi infertilitate ginecomastie, galactoree, zând armenoree, medicamente blochează receptorii a-adrenergici, determinând scăde neresCreşterea ponderală semnificativă este deseori un motiv derea presiunii sanguine şi hipotensiune ortostatică. Antipsihoticele cu pectare a regimului terapeutic. La pacienții care primesc tratament inhibă activitatea hipotalamusului, afectând termoreglarea și cauprofilului antipsihotice se recomandă şi monitorizarea glicemiei și a zând amenoree, galactoree, ginecomastie, infertilitate și impotenţă. să crească ponderală semnificativă este deseori un motiv de nereslipidic, din cauza posibilităţii ca agenţii de generația a doua Creșterea zaharat valorile acestor parametri de laborator şi să agraveze diabetul pectare a regimului terapeutic. La pacienţii care primesc tratament cu şi hiperlipernia preexistente, antipsihotice se recomandă şi monitorizarea glicemiei și a profilului lipidic, din cauza posibilităţii ca agenţii de generaţia a doua să crească Precauţii și contraindicațţii: Agitaţia acută care însoţeşte sindromul valorile acestor parametri de laborator şi să agraveze diabetul zaharat de abstinență la alcool sau alte medicamente poate fi agravată de și hiperlipemia preexistente. antipsihotice. Tratamentul de elecţie constă în stabilizarea stării geantinerale folosind un sedativ simplu (ex. o benzodiazepină). Toate Precauţii şi contraindicaţii: Agitaţia acută care însoțește sindromul cu folosite trebui ar și convulsiilor psihoticele scad pragul declanşării de abstinenţă la alcooli sau alte medicamente poate fi agravată de agenți aceşti urmare, Ca convulsive. afecţiuni cu pacienți la prudenţă antipsihotice. Tratamentul de elecţie constă în stabilizarea stării gela pot agrava epilepsia preexistentă și ar trebui utilizaţi cu prudență nerale folosind un sedativ simplu (ex. o benzodiazepină). Toate antila per- scad pragul declanşării convulisiilor și ar trebui folosite cu pacienţii cu epilepsie. Incidenţa crescută a agranulocitozei psihoticele prudenţă la pacienți cu afecţiuni convulsive. Ca urmare, aceşti agenţi pot agrava epilepsia preexistentă și ar trebui utilizați cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. incidenţa crescută a agranulocitozei la per-

îspei

ţii care ai activitate folosirii medicamentelor anticoline , 13. Medicamente antipsihotice produc tioridazina, anticalinergică puternică, cum este 166 a puternic atenuează deoarece tulburări extrapiramidale ar colinergică. Prin contrast, medicamenteie care au activitate folosirii medicamentelor anticolineraice.] Agenţii care au activitate linergică mai mică, cum sunt haloperidolui şi Aufenazina, anticolinergică cauzează puternică, cum este tioridazina, produc mai puţine mai frecvent efecte extrapiramidale deoarece blochează preferențial tulburări extrapiramidale deoarece atenuează puternic activitatea transmisia doparninergică fără a interfera cu activitatea colinergică. colinergică. Prin contrast, medicamentele care au activitate anticoUneori acatizia răspunde rai bine la tratament cu B-blocante linergicăsau mai mică, cum sunt haloperidolu! și fufenazina, cauzează benzodiazepine decât cu agenţi anticolinergici. mai frecvent efecte extrapiramidale deoarece blochează preferenţial

te antipsihotice

H.

Tratament de întreţinere

TD

ienţii care au prezentat două sau mai multe episoade psihotice cauzate chizofrenie ar trebui să primească tratament de întreţinere timp de puţin 5 ani, iar unii experți recomandă terapie pentru o perioadă nedeterminată. Atât în cercetare cât și în practică s-a pus accent mai puternic pe identificarea şi controlui agresiv al primului episod de psihoză, pentru a determina beneficiile agenţilor antipsihotici la această populați de pacienţi. Din punct de vedere al prevenirii recurenţelor, dozele mici de medicamente antipsihotice nu suni la fel de eficace ca terapia de întreţinere cu doze mari. Rata de recurenţă pare a fi mai mică în cazul medicamentelor

! Pacienții care neurolepticul atipic risperidonă au mai puține recurențe decât

cei tratați cu haloperidol (un potenţă mar gîwmw}g&ămî Fără racurență (%)

le i nță la alte medicamente. În prospectul tuturor medicamentelor antipsihotice de generaţia a doua este inclus un avertisment referitor la riscul crescut de mortalitate în cazul adminisirării ia pacienţi vârstnici cu tulburări comportamentale cauzate de demenţă şi cu psihoză. Tratamentul antipsihotic folosii la pacienţii cu tulburări aie stării de dispoziţie ar trebui de asemenea monitorizat, pentru a se detecta la timp agravarea stării de dispoziţie şi ideaţ i comportamentele suicidare,

Fără recurenţă (%)

i

nele care primesc clozapină lirait utilizarea aces cazurile de rezistenţă la alte medicamente, În prospectul tutauror medicamentelor antipsihotice de generația a doua este inclus un avertisraent referitor la riscul crescut de mortalitate în cazul adminis| Pacienţii trării lacar pacienți tnicici cu tulburări comportamentale cauzate de | neurolepticul atipic risperidonă dermență și cu psihază. au mai puține recurențe decâtTratamentul antipsihotic folosit la pacienţii cu ale stării de(un dispoziție ar trebui de asemenea rnonitorizat, | cei îulburări tratați cu haloperidol i neuroleptic potenţă mar i pentru a tipi se detecta la timp agravarea stării de dispoziție şi ideaţia sau comportamentele suicidare.

Tratament de întreţinere cienții care au prezentat două sau mai rmulte episoade psihotice cauzate hizofrenie ar trebui să primească tratament de întreţinere timp de cel puţin 5 ani, iar unii experţi recomandă terapie pentru o perioadă nedeterminată. Atât în cercetare cât şi în practică s-a pus accent mai puternic pe identificarea și controlul agresiv al primului episod de psihoză, ntru a determina beneficiile agenților antipsihotici la această populaţie de pacienţi. Din punct de vedere al prevenirii recurențelor, dozele mici de ă

Risperidonă

Te

800

s

Figura 13.7 Ratele de recu la ne cu schizofrenie care au primii

medicament Figura 13.7 e antipsihotice nu sunt la fel de eficace ca terapia de întreţinere cu doze mari. Rata recurenţă pare a fi mai mică În cazul medicamentelor Ratele de rec ță lade pacienţii generația care a douaau (Figura cu din schizofrenie primit te13.7). În Figura 13.8 sunt prezentate indicațiile

de întreţinere cu risperidonă

haloperidal.

de terapeutice întreținere ale cu risperidonă se unor medicamente antipsihotice. haloperidol.

din generația a doua (Figura 13.7). În Figura 13.8 sunt prezentate indicaţiile terapeutice ale unor medicamente antipsihotice.

Clorpromdazină

fiorpromazină

Risc moderat-inalt de SEP;risc moderat-inalt de

cre

ă,

aă setare, afecte antimiuscarinice,

Preparatele orale au potenţial crescut de a cauza SEP; risc redus de creştere ponderală, sedare Fiufenazină şi ortostază; risc scăzut-moderat de efecte antimuscarinicea; se foloseşte frecvent sub formă de LAI, o administrare la 2-3 săptămâni, Risc moderat-înalt de SEP; risc moderat-inalt de creşterea ponderală, gitostază, sadare, afecte pentru pacienţi cu schizofrenie şi antecedente de necomplianță la tratarentul cu antipsihotice orale. 3 p antimusearinic a.; Preparatele orale au potențial crescut de a cauza SEP risc redus de creştere ponderală, sedare şi ortostază; Risc înalt deriscSEP, rise scălut de sfecte antiadrenergica [ortostază) și antimusesrinicar risc scăzut-moderat de efecte antimuscarinice; se foloseşte frecvent sub formăHalaneridal scăzut de crestara de LAI, o administrare la 2-3 săptâmâni, pentru pacienţi cu schizofrenie şi antecedente de necomplianţă la tratamentul cu antipsihotice ponderală sau sedare; disponibil şi sulz formă de preparat LAT care să adiministrear O CA a siptimri, orale.

Haloperidal "map

Rise înalt de SEP; risc scăzut de efecte antiadrenergica [ortostază) şi antimuscarinice; risc scăzut de crestere csrăzut de SEP, rist scăzut de crestere ponderală: rise srăzut de sedara ŞI sfecte anfimuscarini cui aorobat ponderală sau sedare; disponibil și sub formă de preparat LAI, care se adminiatrează Ariplpraroi a dată la 4 săptămâni. şi pentru tratamentul tulburării bipolare; aprobat și pentru tratamentul Copllor cu autism, precum şi că agent adj c imp , ,

-

Fiufenazină î

Aripiprazoi

Asenapină

Ciozapină Olanzapină

Palipari dană Guetiapină i

fisperidonă

sc-scăzut de SEP; risc scăzut de creştere ponderală; risc scăzut de sedara Asenapină Risc aprobat scăzut de SEP; risc scăzut de creştere ponderală; risc scăzut-moderat de sedara; risc scăzut de ortostază; și efecte antimuscarinice: şi pentru tratamentul tulburării bipolare; aprobat şi pentru tratamentul copiilor cu autism, precumaprobată şi pentru tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sub fermă de preparat cu administrare sublinguală. şi ca agent adjuvant împotriva depresiai majore, Riscfoarte scâzut de SEP: poate cauza discrazii sangulne (ex. agranulocitoză = aproximativ Tiozapină 1%), arize convulilve si miacardită; risc crescut de sialoree, creştere ponderală, sfecte antimuscarinice, ortostază şi Risc scăzut de SEP; risc scăzut de creştere ponderaiă; risc scăzut-moderat de sedare; risc scăzut sedare, de ortostază; aprobată şi pentru tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sub formă de preparat cu administrare Alsc scăzut de SEP; rise moderat-inalt de craştere ponderală și sedare; risc scăzut de ortostază; aprobată sublinguală. Dianzapină și pentru tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sulb formă de preparat LAI, cara se administrează o dată la 2-4 săntămâni, Risc foarte scăzut de SEP; poate cauza disctazii saiiduine la; agtânulocitoză = aprozimativ 1%), crize convulsive şi miocardită; risc crescut de sialoree, creştere pondarală, afecta antimuscarinice, ortostază și sedara, Rise scăzut-moderat de SEP; rlsc scăzut de crestera ponderslă și semdare; dispon Paliparidonă B sub formă de preparat LAL, Risc scăzut de SEP; risc moderat-înalt de crestere pondarală şi sedlare; risc scăzut de ortostază; care se administrează o dată la 4 săpt mâni; aprobată și pantiu tratamentul tulburării schiza-afective. aprobată și pentru tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sub formă da preparat LAI, care se administrează o dată ja 2-A săptâmâni, Rise scăzut pantru SEP; risc moderat de creştere ponderală și ortostază; risc moderat - înalt Duetiapină de sedara; aprobată şi pentru tratamentul tulburării bipolare, precum şi ca tratament adjuvant la pacienţii Risc scăzut-moderat de-SEP risc scăzut de creştere ponderală și sedare; disponibilă sub cu depresie majoră, formă de preparat UAI, sare se administrează o dată la 4 săptămâni; aprobată și peritru tratamentul tulburării schiza-alactiv e. “Risc scăzut-moderat de SEP, drastere nonderală, Risperidonă : ă şi apri ă şi peritru tratamentul tullisirieii Risc scăzut pentru SEP; risc moderat de creștere ponderală şi ortostază; risc moderat — înalt de sedara; aprobată Sipolare; în plus, esta aprobata pentru tratamentul copillor cu autisrri; disponibilă sub formă de şi pentru tratamentul tulburării bipolare, precum şi ca tratament adjuvant la pacienţii preparst LAL cu depresiecare majoră, să administraază o dată la 2'săptămani, Risc scăzut de afecte extrapiramidale; contraindicată la pacienţi cu antecedente de aritmii “Risc scâzut-moderat de SEP. creştere ponderală, ortostază şi sedare; aprobată cardiace; risc minir şi pentru tratamentul Ziprasidonă tulburării de creștere ponderală. Se bipolara; în plus, este aprobată pentru tratamentul copiilor cu auitisra; disponibilă sub formă de:preparat L LA, care se administrează o dată la 2 săptămâni,

zi

idonă

L îiprasidonă

foloseşte pentru tratamentul d presiei din tulburarea bipolară.

Risc scăzut de efecte extrapiramidale: contraindicată la pacienți cu antecedente Figura de 13.8 aritmii cardiace; risc minim de creştere ponderală. Se foloseşte pentru tratamentul depresiei din tulburarea bipolară, | Prezentare a agenţilor antipsihotici folosiţi frecvent pentru tratamentul schizofreniei. SEP = simptome extrapiramidale; j

LAI = îratament injectabil cu durată lungă de acţiune.

Figura 13.8

Prezentare a agenţilor antipsihotici folosiţi frecvent pentru tratamentul schizofreniei. SEP = simptome extrapiramidale; LAI = tratament injectabil cu durată lungă de acţiune.

168

Întrebări recapitulative

13. Medicamente antipsihotice

168

Alegeţi UNICUL răspuns corect.

D. Risperidonă. E. Tioridazină. Care din următoarele neuroleptice are activitate de agonist parțial la nivelul receptoarilor D2? A. Aripiprazai,

B. C. D. E.

13.2

care acţionează E. Tioridazină. D. În mod teoretic, acest medicarnent ar trebui să amplifite acțiunile acestor receptori când Care concentrația din următoarele neuroleptice activitate de dapamină estearescăzută şi să de agonistblocheze parţial laacţiunile nivelul conicentrații receptorilor lor D2?înalte de dopamină:Toate celelalte medicamente au doar A. Aripiprazol. efectanitagonic la nivelul receptorilor D, câre este B. Clozapină. maxiri în cazul haloperidolului. C. Haloperidol. D. Risperidonă. E. Tioridazină. Răspuns corect — A. Pacientull prezintă simptome extrapiraridale cauzate de pimozid, lar uni

Un bărbat în vârstă de 21 ani a început recent tratarment cu pimozid pentru boala Tourette, Părinţii îî aduc la camera de gardă. Aceştia afirrmă că a benztropinaar muscarinic antagonist început să manifeste ticuri diferite de cele inițiale, cu 13.3 Un bărbat în vârstă de 21 precum ani a început recent acestora. combaterea penitru eficace fi putea contracții prelungite ale muşchilor faciali. În cursul tratament cu pimozid pentru boala Tourette. Părinţii sfect, îar nici avea ar nu e medicament Celelalte exarninării pacientul prezintă opistotonus (spasm îi aduc la camera de gardă. Aceştia afirmăun că a manifestările agrava chiar putea ar zina proclorpera extrapiramidal al întregului corp, care se sprijină pe început să manifeste ticuri diferite de cele iniţiale, cu clinice. cap şi călcâie, trunchiul fiind arcuit cu convexitatea contracţii prelungite ale muşchilor faciali. În cursul către anterior). Care din următoarele medicamente examinării pacientul prezintă opistotonus (spasm ar putea fi benefic pentru reducerea acestor extrapiramidal al întregului corp, care se sprijină pe simptome? cap şi călcâie, trunchiul fiind arcuit cu convexitatea către anterior). Care din următoarele medicamente . Benztropină. ar putea fi benefic pentru reducerea acestor . Bromocriptină. simptome? Litiu. , Proclorperazină. . Benztropină. Risperidonă. . Bromocriptină. „ Litiu. . Proclorperazină. Răspuns cărect = 8 Clorpromazina are activitate 134 Care din agenţii următori ar aduce cele mai mari „ Risperidonă. sedativă semnincativă, precum şi praprietăți beneficii la o femeie în vârstă de 28 ani cu tulburare . Dintre toate variaritele, aste antipsinctice schizo-afectivă şi tulburări de somn? mare prababilitate de l cu cea armai aduce medicamentu 13.4 Care din agenţii următori cele mai mari A. Aripiprazol, prindipale ale pacientei, simptomele aameliora beneficii la o ferneie în vârstă de 28 ani cu tulburare B. Clorpromazină. înclusiv insomnia, schizo-afectivă şi tulburări de somn? C, Haloperidol. D. Risperidonă. A. Aripiprazol. E, Ziprasidonă. B. Clorpromazină. C. Haloperidol. D. Risperidonă. E. Ziprasidonă.

X

Răspuns'corect = A. Aripiprazolui este agentul care acţionează ca agonist parţial al receptorilor D,.În mod teoretic, acest medicament ar trebui

să amplifite acţiunile acestor receptori când concentrația de dopamină este scăzută şi.să blocheze acţiunile concentrațiilor inalte de dopamină. Toate celelalte medicamente au doar efect antagonic la nivelul receptorilor D>, care este maxirii în cazul haloperidolului. KE pr Răspuns corect = A, Pacientul prezintă simptome

extrapiramidale cauzate-de pimozid, iar un antagonist muscarinic precum benztropina ar

putea fi-efcace bentru-combaterea acestora. Celelalte medicamente nu ar avea nici un efect, iar proclorperazina ar putea chiar agrava manifestările clinice:

?

MoONE>

133

Clozapină. Haloperidal. Risperidonă. Tioridazină.

C. Haloperidol. Răspuns'corect = A. Aripiprazolul este agentul D. Risperidonă. că agonist parțial al receptorilor

neuroleptic din listă care aduce oarecare beneficii în ceea-ce priveşte ameliorarea simptomelor negative ale schizofteniei. Toţi agenții âu potenţialul de a diminua halucinaţiile şi tulburătile de gândire | (deliruri).

|

R M

132

A. Clorpromazină. B. Flufenazină.

( Răspuns corect = D. Risperidona este singurul

I

Un adolescent de sex masculin a fost diagnosticat = D. Risperidona este singurui corectcorect. Răspuns răspuns recent cu schizofrenie. Care din următorii agenţiAlegeţi UNICUL neuroleptic din listă care aduce oarecare benefic neuroleptici ar putea combate apatia şi indiferenţa cesa ce priveşte armeliorarea simptomelor negative afectivă? 13.1 Un adolescent de sex Toți masculin a fost diagnosticat ale schizofreniei. agenţii au potențialul de recent cu schizofrenie. Care din următorii agenţi A. Clorpromazină. a diminua halucinațiile şi tulburările de gândire neuroleptici ar putea combate apatia şi indiferența B. Flufenazină. (deliruri). afectivă? C. Haloperidol.

I

Întrebări recapitulative 13.1

Răspuns corect = 8. Clorpromazina are activitate sedativă semnificativă, precurn şi proprietăți antipsihotice. Dintre toate variantele, este medicamentul cu cea mai mare-probabilitate. de a-amelioră simptomele principale ale pacientei, inclusiv insomnia;

|. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ Tratamentul durerii este una din cele mai mari probleme cu care se confruntă

medicina. Durerea este definită ca senzaţie neplăcută care poate fi acută sau cronică şi este consecinţa unor procese nieurochimice complexe derulate ia nivelul sistemului nervos perifer ic şi sistemului i nervos central (SNC). Din cauza zrului subiectiv al durerii, medicul trebuie să ţină întotdeauna cont de modul in care acesta este percepută și descrisă de către pacient. Ameliorarea durerii depinde de tipul specific de durere (nociceptivă sau neurogenă). În multe cazuri (ex. durere artritică ușoară sau moderată — durere nociceptivă),

agenții antiinflamatori nesteroidieni (AINS, vezi Capitolul 42) sunt eficace. Durerea neurogenică răspunde cel mai bine la anticonvulsivante (ex. pregabalin, vezi p. 188), antidepresive triciclice (ex. amitriptilină, vezi p. 155), sau inhibitori ai recaptării serotonineişi norepinefrinei (ex. duloxetină, vezi p. 154)şi mai puţin la AINS sau opioide. Însă pentru tratamentul durerii severe sau cronice (de etiologie malignă sau nuj, opioidele reprezintă de obicei medicamentele de elecţie. Opioidele sunt compuși naturali sau de sinteză care produc efecte similare cu cele aie morfinei. [Notă: Termenul „Opiaceu” este rezervat pentru medicamente, cum ar fi morfină şi codeină, obţinute din extractul de opiu.] Toat meeicamentee din această categorie acţionează prin atașare la receptori opioizi specifici din SNC şi produc efecte care mimează acţiunile unor neurotransrniţători peptidici endogeni (ex. endorfine,

encefaline şi dinorfine). Deşi opioidele au numeroase efecte, acestea sunt utilizate în principal pentru ameliorarea durerii intense, indiferent dacă aceasta este cauzată de intervenţii chirurgicale sau de boli precum cancerul. insă disponibilitatea lor iargă a condus la folosirea abuzivă a opioidelor cu proprietăți euforizante. Antagoniştii care pot inversa acţiunile opioidelor au de asemenea importanţă clinică foarte mare, deoarece pot fi utilizaţi în cazurile de supradozare. În Figura 14.1 sunt trecuți în revistă agoniștii şi antagoniștii opioizi despre care se discută în acest capitol.

II. RECEPTORI OPIOIZI Opicidele interacționează stereospecific cu receptori proteici situaţi pe membranele anumitor celule din SNC, pe terminaţiile nervoase periferice şi pe celule din tractul gastrointestinal (GI) şi din alte regiuni anatomice, Efectele principale ale opioidelor sunt mediate de trei familii de receptori, Acestea sunt desemnate prin literele greceşti u (mu), k (kappa) și 5 (delta). Fiecare familie de receptori are specificitate diferită pentru medicamentele cu care interacționează. Proprietăţile analgezice ale opioidelor sunt mediate în principal de receptoriiu. Însă la acestea contribuie şi receptorii « din coarnele dorsale ale măduvei spinării (ex. butorfanol şi nalbufina produc efectele

Tratamentul durerii este una din cel * mai rmari probleme cu care se confruntă medicina. Durerea este definiti 'a senz cronică și este consecința unor procese neurochimice complexe derulate la nivelul sistemului nervos periferic şi sisteraului nervos central (SNC). Din cauza Alentani! Fentanyierului subiectiv al durerii, medicul trebuie să țină întotdeauna cont de modul în care acesta este percepută şi descrisă de către pacient, Arneliorarea Heroină durerii depindei: de tipul specific de durere (nociceptivă sau neurogenă). În Hidrocodonă multe cazuri (ex. Hidromorfonă £ durere artritică ușoară sau moderată — durere nociceptivă),

Affentoni!

:

Fentany! Heroine Hidrocodona Hidromorfona

Meperidin

agenţii antiinflamatori nesteroidieni (AINS, vezi Capitolul 42) sunt eficace. Meperidină

Durerea neurogenică răspunde cel mai bine la anticonvulsivante (ex. Metadonă i pregabalin, vezi p. 188), antidepresive triciclice (ex, amitriptilină, vezi p. 155), îMarfină a sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (ex. duloxetină, vezi p 134) şi mai puţin la AINS sau opioide. Însă pentru tratamentul durerii severe sau cronice (de etiologie malignă sau nu), oploidele reprezintă de obicei medicamentele de elecţie. Opioidele sunt compuși naturali sau de sinteză care produc efecte similare cu cele ale morfinei. [Notă: Terrmenul „opiaceu” sufentanii sste rezervat Tapentado!! pentru medicarnente, cum ar fi morfină şi codeină, obținute din extractul de opiul Toate madicarnentele din această categorie acționează prin ataşare la receptori opioizi specifici din SNC şi produc efecte care mimează acţiunile unor neurotransrițători peptidici endogeni (ex. endorfine,

encefaiine şi dinorfine). Deşi opioidele au numeroase efecte, acestea sunt

utilizate A în principal pentru ameliorarea durerii intense, îndiferent dacă Buprenorfină aceasta este cauzată de intervenţii chirurgicale sau de boli precum cancerul. Însă disponibilitatea lor largă a condus la folosirea abuzivă a apioidelor cu Halbufnă proprietățiSBAN euforizante. Antagoniştii care pot inversa acţiunile opioidelor au de Pentazocină i, asernenea importanță clinică foarte mare, deoarece pot fi utilizați în cazurile de supradozare. În Figura 14.1 sunt trecuți în revistă agoniștii și antagoniştii

Oxicodoni 3 Oximortona C Remifentanii U Sufentani
sunt prezentate efectele adverse care apar cvent la pacienţii trataţi iente antiepileptice. Pe arnbala r care cresc riscul de comp icidar şi ideație suicic Î A existe un avertisment FDA de tip cutie neagiră”,

şi

3, Aceştia sunt numiţi agenţi „de generaţia a doua” pentru a fi deosebiți zonisarr de antiepilepticele mai vechi, cum ar îiA corbamazepină divaiproex, etosuxirnidă,

fenobarbitai, fenitoinăşi acid valproic. Însă numeroase : dovedi că medicamentele din generaţia a doua suni se i vechi în ceea ce priveşte eficacitatea $ i abse i agenţii

acest motiv, medicamentele antiepileptice folosite in ordine alfabetică, fără a se încerca ordonarea Figura 15.6 sunt prezentate efectele adver re cu medicamente antiepilepiice. Pe ambalajele compot tarnent suicidar și ideație ie

ce! mai frecvent sunt prezentate lor înf funcţie de efica 3. În apar frecvent la pacienţii tat taţi agenţilor care cresc riscul de să existe un avertismentFDA

A.

de tip „Cutie

A.

Benzodiazepinele se atașează la nivelul receptorilor GABA inhibitori şi reduc rata de generare a potenţialelor de acţiune. Diazepamul și lorazeparmul se folosesc cei mai frecvent ca agenţi adjuvanţi pentru tratamentul crizelor mioclonice, precum și al crizelor parțiale și crizelor tonico-clonice generalizate. Lorazepamul

ivezi p. 114) are timp de înjumătățire mai scurt, dar rămâne în creier rai mult

5.

intrarectal pentru evitarea prelungite sau grupate. Alta diferite forme de epilepsie, folosirii majorităţii celorlalte

B.

Ataxie

Ataxie

Carbamazepină

Carbamazepina lkar-ba-MAZ-a-peen] reduce propagarea impulsurilor anormale ia niivel cerebral prin blocarea canalelor de sodiu, inhibând astfei generarea unor potenţiale de acţiune repetitive în focarui epileptic şi prevenind răspândirea cestora. Carbamazepina este eficace pentru tratamentul crizelor parţiale și ca tratament de linia a doua pentru crize tonico-clonice generalizate. De asemenea, se foloseşte pentru tratamentul nevralgiei trigeminale și al tulburării bipolare. Carbamazepina se absoarbe lent și neregulat după administrare orală (care variază de la un preparat generic la altul), ceea ce conduce ia variaţii largi ale concentraţiiior serice de medicament, Își amplifică propria metabolizare şi are un metabolit activ, Este substrat pentru izoenzira CYP3AA, iar în mică măsură este metabolizată şi de izoenzimele CYP1A2 și CYP2C8. Metabolitul epoxicarbamazepină este generat în cantitate egală cu 25% din doza administrată de carbamazepină, este activ şi eliminarea lui poate fi inhibată de medicamente care inhibă UDP glucuronii-tr ii ansferaza (UGT), ceea ce conduce la reacţii toxice (Figura 15.7). Carbamazepina este un inductor al izoenzinnelor CYP1A2, CYP2C YP3A4, precum și al UGT, astfel încât crește eliminarea și reduce eficacitatec medicamentelor metabolizate de aceste enzime. La vârstnici nu este la el de bine tolerată ca alte medicarnente anticonvulsivante disponibile. La unii

pacienti, în special la vârstnici, poate cauza hiponatrermie, care uneori i impune

, ,

,,

Erupţii cutanate

Hiponatremie

Hi ponatremie

Carbamazepina [kar-ba-MAZ-a-peen| reduce propagarea impulsurilor anormale la nivel cerebral prin blocarea canalelor de sodiu, inhibând astfei generarea unor potenţiale de acţiune repetitive în focarul epileptic şi prevenind răspândirea acestora, Carbamazepina este eficace pentru tratamentul crizelor parţiale și ca îratarnent de linia a doua pentru crize tonico-clonice generalizate. De asemenea, se foloseşte pentru tratamentul nevralgiei trigerinale și al tulburării bipolare, Carbamazepina se absoarbe lent şi neregulat după administrare orală (care variază de la un preparat generic la altul), ceea ce conduce la variaţii largi ale concentrațiilor serice de medicament, Își amplifică propria metabolizare şi are un metabolit activ. Este substrat pentru izoenzima CYP3A4, îar în rică măsură oste. metabolizată şi de izoenzimele CYP1A2 şi CYP2C8. Metabolitul epoxiEfect carbamazepină este generat în cantitate egală cu 25% din doza adrninistrată te ratogen de carbamazepină, este activ şi elirminarea lui poate fi inhibată de medicamente care inhibă UDP-alucuronil-transferaza (UGT), ceea ce conduce la reacţii toxice Figura 15.7). Carbamazepina este un inductor al izoenzimalor CYP1A2, OrPIC și CYP3AA, precum și'al UGT, astfe! încât creşte eliminarea şi reduce eficacitatea medicarnentelor metabolizate de aceste enzime. La vârstnici nu este la fel de hine tolerată ca Osteoporază alte medicamente anticonvulsivante disponibile. La unii pacienți, în special la vârsthici, poate cauza hiponatremie, care uneori impune schimbarea tratamentului, La începutul terapiei paate apărea o erupție cutanată caracteristică, însă de obicei administrarea nu trebuie oprită. Carbamazepina Figura 15.6 prescrisă la pacienți cu crize de absență, decarece poate determina mu ar trebui Efecte adverse frecvende tecrize. ale creşterea numărului

Carbamazepină

schirnbarea tratamentului, La începutul terapiei poate apăr o erupțieea cutanată caracteristică, însă de obicei administrarea nu trebuie oprită. Carbamazepina nu at trebui prescrisă la pacienţi cu crize de absenţă, deoarece poate determina creșterea numărului de crize.

Benzodiazepine

Sedare

Benzodiazepinele se atașează la nivelul receptorilor GABA inhibitori și reduc rata de generare a potenţialelor de acţiune. Diazepamul și lorazepamul se folosesc cei mai frecvent ca agenţi adjuvanți pentru tratamentul crizelor miodlonice, precum şi at crizelor parţiale şi crizelor tonico-clonice generalizate. Lorazepamul iezi p. 114) are timp Frupţii de Înjurnătățire mai scurt, dar rămâne în creier mai mult cutanate decât diazepamul. Diazepamul poate fi adrinistrat infrarectal pentru evitarea sau întreruperea crizelor tonico-clanice generalizate prelungite sau grupate. Alte benzodiazepine pot fi utilizate ca fratament pentru diferite forme de epilepsie, însă ar trebui luate în considerare numai după eşecul folosirii majorității celorlalte medicamente, în monoterapie sau în combinaţii.

Benzodiazepine

decât giazepamul. Diazepamul poate fi administrat sau întreruperea crizelor tonico-clonice generalizate benzodiazepine pot fi utilizate ca tratament pentru să ar trebui luate în considerare numai după eșecul medicamente, în monoterapie sau în combinaţii.

şi Vormă

e de 1990, în ceea ce priveşte farmacocinetica, tolerabilitatea și

după 1990 include felbamat, gabapentin, lacosamidă, lamotrigină, lovevetiacetar, oxcarba

Greaţă

ponderală

Efect teratogen

Osteoporoză

Figura 15.6 Efecte adverse frecvente

ale

15. Epilepsia

:

186

"""""""""

C. Etosuximidă

LYPIAZ Carbamozapină cYPIC8 Carbamazapină

CYP2CB

D. tarbamazepină

Bivalproex

Pentru acest medicament

Fenobarbital

Fenitoind

cYP2c19

Bivaiproex Felbamat.

Fenovarvital

Fenitolnă

Zonisamidă E.

CYP3A4

15. Epilepsia 186 Ftosuximida leth-oh-SUX-i-mide] reduce propagarea activității elecirice anormale la nivel cerebral, cel mai probabil prin inhibarea canalelor de calciu Etosuximidă ate de tipT. Este eficace numai peniru tratarnentul crizelor de absență gen CYP1A2 foarte îngust, activitate de Din cauza spectrului primare (vezi Figura 15.5).Carbamazepină [eth-oh-SUX-i-mide] reduce propagarea activităţii electrice Etosuximida utilizarea etosuximidei este limitată. anormale la nivel cerebral, cel mai probabil prin inhibarea canalelor de calciu detipT. Este eficace numai pentru tratamentul crizelor de absenţă generalizata FelbamatCYP2C8 primare (vezi Figura 15.5). Din cauza spectrului de activitate foarte îngust, Carbomazepină , anticorwulsivantă activitate de larg spectru are este limitată. utilizarea etosuximidei Felbamatul [FEL-ba-mate]

au fost propuse

mai

multe

mecanisme de

CYP2C9 DEEN: N - Felbamat , , . : canalelor de sodiu cu poartă reglată de voltaj, acţiune, cum ar fi 1) blocarea Carbamazepină de ia nivelul glicină pentru locui de legare 2) competiţie cu coagonistul Felbamatul |FEL-ba-mnate] are spectru larg de activitate anticonvulsivantă, Divalproex blocarea de tip N-metil-D-aspartat (NMDA), receptorilor glutaminergiciFenobarbital Pentru 3) acest medicament au fost propuse mai multe mecanisme de Fenitoină acţiunii GABA, Inhibă izoenzima CYP2C19 1) biocarea canalelor de sodiu cu poartă regiată de voltaj, canalelor de calciu și 4) potenţarea acţiune, cum ar fi cauza risculuicu coagonistul glicină pentru locul de legare de ia nivelul CYP3A4. 2)Din competiţie şi B-oxidarea (Figura 15-7) şi stimulează activitatea AIET IESR , , , a , acest agent aplastică (aproximativ 1:4000) şi insuficiență hepatică, de anemieCYP2C19 receptorilor glutaminergici de tip N-metil-D-aspartat (NMDA), 3) blocarea (în special epilepsie de refractare formelor este rezervat pentru tratamentul Divalproex canalelor de calciu și 4) potenţarea acţiunii GABA. inhibă izoenzima CYP2C19 sindrom Lennox-Gastaut). Felbamat şi B-oxidarea (Figura 15-7) şi stimulează activitatea CYP3A4. Din cauza riscului Fenobarbital de anemie aplastică (aproximativ 1:4000) şi insuficienţă hepatică, acest agent Gabapentin 'Fenitoină este rezervat pentru tratamentul formelor refractare de epiiepsie (în special Zonisaimidă

nu acest agent Lennox-Gastaut). Gabapentin [GA-ba-pen-tin] este un analog de GABA. Însă sindrom și GABA acţiunile acţionează la nivelul receptorilor pentru GABA, nu amplifică Eu r " , a f N Gabapentin cunoaşte. se nu acţiune de exact convertit în GABA., Mecanisrul , nici nu este CYP3AA , , R ,

Carbamazepine Peostodmidă

Tiagatineă E TE Zonisemidă

UDP-glucuronil-transferaze , Divalproex

Lamotrigină

Larazepam 7 Figura 15.7

, N Metabolizarea medicarnentelor antiepileptice.

F.

ca terapie pentru adjuvant pentru crizele parţiale și Gabapentin Este aprobat ca tratament Carbamazepină |GA-ba-pen-tin] este un analog de GABA. însă acest agent nu p. (vezi neliniar farmacocinetic profil are Gabapentin postherpetică, Etosuximidă nevralgia acţionează la niveiul receptorilor pentru GABA, nu amplifică acţiunile GABA şi sistem unui din intestin se realizează sub acţiunea 14), deoarece captarea lui Tiagabină în GABA. Mecanismul exact de acţiune nu se cunoaşte. convertit nici nu este , , , , , Zonisamidă este plasmatice şi ca ru se leagă de proteinele Este de transport saturabil. Gabapentin tratament adjuvant pentru crizele parţiale şi ca terapie pentru aprobat necesară este excretat nemodificat la nivel renal.În prezenţa afecțiunilor renale Gabapentin are profi! farmacocinetic neliniar (vezi p. postherpetică. nevralgia UDP-glucuronil-transferaze gabapentin este reducerea dozei. Datorită efectelor adverse relativ blânde, 14), deoarece captarea lui din intestin se realizează sub acţiunea unui sistem fio Diualproexcu crize parţiale. De asemenea, pare a saturabil. bine tolerat de pacienții vârstnici Gabapentin nu se leagă de proteinele plasmatice şi este de transport Lamoatrigină medicamentoase interacţiunile deoarece pacienți aceşti pentru alegere bună În prezenţa afecţiunilor renale este necesară excretat nemodificat la nivel renal. Leracepani de tip farmacocinetic sunt minime, reducerea dozei. Datorită efectelor adverse relativ biânde, gabapenitin este p bine tolerat de pacienţii vârstnici cu crize parțiale. De asemenea, pare a fo Lacosamidă alegere bună pentru acești pacienţi deoarece interacţiunile medicamentoase Figura 15.7 de sodiu de tip farrmacocinetic sunt minime, Lacosamida [la-KOE-sa-mide] acţionează invitro la nivelul canalelor Metabolizarea medicamentelor cu poartă reglată de voltaj, producând stabilizarea membranelor neuronale antiepileptice, iL.acosamidă hiperexcitabile şi inhibiția descărcărilor neuronale repetitive, Lacosamida (CRMP-2), o colapsină la se leagă de proteina 2 care mediază răspunsul Lacosamida (la-KOE-sa-mide] acţionează in vitro la nivelul canalelor de sodiu în implicată și nervos sistemul în fosfoproteină exprimată predominant cu poartă reglată de valtaj, producând stabilizarea membranelor neuronale legarea de deţinut Rolul axonale. creşterii controlul și neuronală diferenţierea hiperexcitabile și inhibiţia descărcărilor neuronale repetitive. Lacosamida aprobată la CRMP-2 în controlul crizelor nu se cunoaşte. Lacosamidase este leagă de proteina 2 care mediază răspunsul la colapsină (CRMP-2), o au arățat că pentru tratamentul adjuvant al crizelor parțiale. Studiile diinice fosfoproteină exprimată predominant în sistemul nervos și implicată în încadrată ca produce euforie similară cu cea indusă de alprazolam și este diferenţierea neuronală şi controlul creșterii axonale. Rolul deţinut de legarea injectabilă, formă sub substanță controlată (în clasa V de risc). Este disponibilă la CRMP-2 în controlul crizelor nu se cunoaște. Lacosamida este aprobată amețeală, sunt tratamentul limitează Cele mai frecvente efecte adverse care pentru tratamentul adjuvant al crizelor parţiale. Studiile clinice au arătat că

cefalee şi oboseală.

G.

produce euforie similară cu cea indusă de alprazolam și este încadrată ca

substanţă controlată (în clasa V de risc). Este disponibilă sub formă injectabilă. Cele mai frecvente efecte adverse care limitează tratamentul sunt ameţeală, și sodiu, de canalele blochează een] cefaiee precum şi oboseală. Lamotrigina [la-MOE-tri-j pentru eficace este Lamotrigina voltaj. de reglată poartă cu calciu de canalele

Lamotrigină

Lamotrigină tratamentul multor tipuri de crize, cum ar fi crize parţiale, crize genaralizate,

şi pentru crize de absență tipice și sindromul Lennox-Gastaut, Este aprobată Lamotrigina (la-MOE-tri-jeen] blochează canalele de sodiu, precum. Și pe principal în tratarnentul tulburării bipolare. Larnotrigina este metabolizată canalele de calciu cu poartă reglată de voltaj. Lamotrigina este eficace pentru al înjurnătățire de Timpul giucuronid. calea UGT, cu formarea unui derivat N-2 tratamentul multor tipuri de crize, cum ar fi crize parțiale, crize generalizate, enzimatice inductoare medicamente de scăzut este lamotriginei (24-35 ore) crize de absenţă tipice și sindromul Lennox-Gastaut, Este aprobată şi pentru tratamentul tulburării bipolare. Lamnotrigina este metabolizată în principal pe calea UGT, cu formarea unui derivat N-2 giucuronid. Timpul de înjumătățire al lamotriginei (24-35 ore) este scăzut de medicamente inductoare enzimatice

e medicamente antiepileptice

arbamazepină, fenitoină) şi crescut cu >50% de valproat. D jină ar trebui redusă când la tratarnent se adaugă valproat, cu excepţia ar în care doza de valproat este mică şi se foloseşte numai pentru reșterea concentrației serice a lamotriginei. Creșterea rapidă a dozei de iamotrigină pentru realizarea unel concentrații serice ridicate poate produce erupție cutanată, ca e ia un l padienți poate progresa către o reacție severă, F fatală. Datorită efectelor adverse relativ reduse, lamotrigina este pote nțial bine tolerată şi de paclenții vârstnici cu crize parțiale. fex.

medicamente antiepileptice

,

carbamazepină, fenitoină) şi crescut cu >50% de valproat. D ină ar trebui redusă când la iratament se adaugă valproat, cu exc epţia

ă şi se foloseşte numai pentru de

H.

Levetiracetamul [lee-ve-tye-RA-se-tam] este aprobat ca tratament adjuvant pentru crizele parţiale, crizele mioclonice și crizele tonico-clanice gensralizate, la adulți și la copii. Mecanismul exact de acţiune nu se cunoaşte, Agentul are itateînaltăpentruoproteină localizatăla nivelul veziculelorsinaptice (SV2A),

Levetiracetam

este aprobat ca tratament adjuvant

peniru crizele parțiale, crizele mioclonice şi crizele tonico-clonice generalizate,

La șoarece, această afinitate a fost asociată cu activ tate anticonvulsivantă j

ilți şi la copii. Mecanismul exact de acţiune nu se cunoaște, Agentul are ateîrnaltăpentruopproteină localizată la nivelul veziculeelorsinapti ce (SV2A).

puternică. Medicamentul se absoarbe bine după administrare orală și este excretat în urină, în cea mai mare parte (66%) nemodificat. Nu interacţionează cu sisternele enzimatice CYP sau UGT. Efectele adverse raportate cel mai cvent includ amețeală, tulburări de sornn, cefalee şi slăbiciune,

La şoarece, această afinitate a fost asociată cu activitate anticonvulsivantă

.

Oxcarbazepina [ox-kar-BAY-zeh-peen] este un precursor redus rapid în organism la metabalitul 10-monohidroxi (MHD), responsabil pentru activitatea anticonvulsivantă. MHD blochează canalele de sodiu și împiedică propagarea activității electrice anormale. Se consideră că are și efect de modulare a activității canalelor de calciu. Este aprobat pentru tratamentul adulților și copillor cu crize parţiale, Oxcarbazepina este un inductor mai slab al CYP3A4 şi UGT comparativ cu carbamazepina. Profilul de efecte adverse este similar cu cel al altor medicamente antiepileptice. Poate cauza greață, vomă, cefalee şi tulburări vizuale.

Oxcarbazepină

Oxcarbazepina [ox-kar-BAY-zeh-peen] este un precursor redus rapid în organism la metabolitul 10-monohidroxi (MHD), responsabil pentru

activitatea anticonvulsivantă. MHD blochează canalele de sodiu și împiedică

propagarea activităţii elecirice anormale. Se consideră că are şi efect de modulare a activităţii canalelor de calciu. Este aprobat pentru tratamentul

j.

FPenobarbital

Fenobarbitalul liee-noe-BAR-bih-tal] a fost sintetizat în 1902 şi a început să fie comercializat în 1912 de către Bayer. Mecanismul de acţiune principal constă în amplificarea efectelor inhibitorii ale GABA (vezi p. 113).La pacienţii cu epilepsie, fenobarbitalul ar trebui folosit în principal pentru a trata status epilepticus,

Fenobarbita!

K.

monoarminergici. Fenitoina este eficace

pentru tratamentul crizelor parțiale, crizelor tonico-clonice generalizate şi status epilepticus (vezi Figura 15.5). Medicamentul se leagă în proportie de 90% de albumina plasmatică. Fenitoina are efect inductor asupra enzimelor din familiile CYP2C, CYP3A şi UGT, Metabolizarea enzimatică a fenitoinei devine saturată la concentraţii serice mici. Ca urmare, cunoaşterea comportamentului medicamentelor cu farmacocinetică de ordinul zero și a parametrilor populaţiei tratate este foarte importantă pentru ajustarea dozelor. Creşterea uşoarăa

dozei zilnice poate produce o creştere amplă a concentraţiei plasmatice, cu apariția toxicității medicamentoase (Figura 15.8). Activitatea SNC este inhibată în special la nivelul! cerebelului și sistemului vestibular, ceea ce cauzează nistagmus și ataxie. Pacienţii vârsinici sunt foarte susceptibili la acest efect. Hiperplazia gingivaiă poate conduce la creşterea excesivă a gingiilor, care

monoaminergici. Fenitoina este eficace

E =

Conrentrație plasmatică (ug/ml)

cu eliberarea de neurotransmițători

cu eliberarea de neurotransmițători

pentru tratamentul crizelor parţiale, crizelor tonico-clonice generalizate şi status epilepticus (vezi Figura 15.5). Medicamentul se leagă în proporție de 90% de albumina plasratică. fenitoina are efect inductor asupra enzimelor din familiile CYP2C, CYP3A şi UGT, Metabolizarea enzirnatică a fenitoinei devine saturată la concentrații serice mici. Ca urmare, cunoaşterea comportamentului medicamentelorcu farmacacinetică deordinulzeroși a parametrilor populației tratate este foarte importantă pentru ajustarea dozelor. Creşterea ușoară a dozei zilnice poate produce o creştere amplă a concentrației plasmatice, cu Dozătoxicității de fenităină (mg/zitoase (Figura 15.8). Activitatea SNC este inhibată apariţia medicarnen în special la nivelul cerabelului și sistemului vestibular, ceea ce cauzează nistagrus şi ataxie. Pacienții vârstnici sunt foarte susceptibili la acest efect. Figura 15.8 gingivală poate Hiperplazia conduce la creşterea excesivă a gingiilor, care

r L

Când sistemul hepatic de hidroxilare devine saturat, creşterea ușoară Fenitoina [FEN-i-toin] blochează canalele de sodiu cu poartă reglată de a dozei de fenitoină determină voltaj, prin puternică ataşare a selectivă la nivelul acestora când se găsesc în starea mărirea concentrației plasmatice a medicamentului, inactivă și încetinirea ratei de revenire la starea activă, La concentrații foarte maii, fenitoina blochează și canalele de calciu reglate de voltaj și interferă

| Când sistemul hepatic de hidroxilare Ş ! devine saturat, creşterea uşoară a dozei de fenitoină determină mărirea puternică a concentrație? plasmatice a medicamentului,

Fenitoină și fosfenitoină

Fenitoină şi fosfenitoină Fenitoina [FEN.-i-toin] blochează canalele de sodiu cu poartă reglată de voltaj, prin ataşare selectivă la nivelul acestora când se găsesc în starea inactivă şi încetinirea ratei de revenire la starea activă. La concentraţii foarte mari, fenitoina blochează şi canalele de calciu reglate de voltaj şi interferă

Y

e

a

Fenobarbitalul [fee-noe-BAR-bih-tall a fost sintetizat în 1902 şi a început să fie comercializat în 1912 de către Bayer. Mecanismul de acţiune principal constă în amplificarea efectelor inhibitorii ale GABA (vezi p. 113). La pacieniii cu epilepsie, fenobarbitalul ar trebui folosit în principal pentru a trata status epilepticus,

a

similar cu cel al altor medicamente antiepileptice. Poate cauza greață, vomă, cefalee şi tulburări vizuale.

4 fă

adulților și copiilor cu crize parțiale. Oxcarbazepina este un inductor mai slab al CYP3A4 şi UGT comparativ cu carbamazepina. Profilul de efecte adverse este

Oucarbazepină

ăi a

rernică. Medicamentul se absoarbe bine după administrare orală şi este excretat în urină, în cea mai mare parte (66%) nemodificat. Nu i nteracționează cu sisternele enzimatice CYP sau UGT. Efectele adverse raportate cel mai frecvent includ amețeală, tulburări de somn, cefalee și slăbiciune,

să o

i

S

Doză da fenitoină (ma/zi)

[=

iiracetamul |iee-ve-tye-RA-se-tam]

Levetiracetam

Concerntrație plasmatică (ug/mi)

rapidă a dozei

&

. Creşterea

unei concentraţii serice ridicate poate produce erupție cutanată, car i pacienţi poate progresa către o reacţie severă, potenţial fatală. Datorită efectelor adverse relativ reduse, lamotrigina este bine tolerată şi de pacienţii vârstnici cu crize parțiale ao trigină pentru rea

Efectul neliniar al creşterii dozei de fenitoină asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului,

Figura 15.8 Efectul neliniar al creşterii dozei de fenitoină asupra concentraţiei plasmatice a medicarnentului,

:

I

ajung

să acopere

poate 188 produce

/

j

15. Epilepsia

neuropati

medicamentul folosit cel epilepsiei datorită costului scâzut per%;ab f—Wa

mare dacă se ţine cont de riscul înalt de toxicitate se

Figura 15.9 Hiperplazie gi tratat cu fenitoină.

poate produce neuropatie periferică şi osteoporoză. Deși feniicina este medicamentul folosit cel mai muli pe plan mondial pentru tratamentul epilepsiei datorită costului scăzut per tabletă, prețul terapiei devine mult mai dacă mare rb se ţine cont de riscul înalt de toxicitate severă și de efecte adverse. E

Fmfwwmmm?”â% phen-i-toin] este un precursor cr;w„m'r“ centrația plasmatică de fenitoină ati câteva miww Fosfei v;îgim ş:mai:efi adrministrai ciodată adm;m%mm IM deoarece poate cwza [FOS-phen-i-toinil este un precursor convertit rapid ia fenitoină în Fosfenitoina repr şi oză. ÎQSÎG:“?!ÎO:HU este agentul de elecție leziuni tisul sânge; concentraţia plasmatică de fenitoină atinge valori înalte după nurnai denurmiri standardul de Tra tament W sau IM. Dmw“nawşv mmîzwm%weu câtevaau minute. Fosfenitoina poate fi administrată și intramuscular (IM). Însă a unor erori denu ar trebui niciodată administrată IM deoarece poate cauza similare şi arată aproape la E:e există fenitoina sodică agentși necroză. Fosfenitoina este agentul de eiecție și reprezintă iar acest jfleziuni prescriere. Denumirea comercia f(?âffuh')îm”i es tisulare și ciclooxigenază-2 de inhibitor un Cewbmxi cu poate fi ușor confundat standardul de tratament IV sau IM. Deoarece medicamentele au denurmiri Celexa', un agent antidepresiv. similare şi arată aproape la fei, există riscul de producere a unor erori de prescriere. Denumirea comercială a fosfenitoinei este Cerebyx', iar acest agent L. Pregabalin poate fi uşor confundat cu Celebrex", un inhibitor de ciciooxigenază-2 şi auxiliară %ubq“s“f“mw (o az-5 situsul la leagă se un agenia antidepresiv. Celexa”, ipree-GABA-lin], Pregabalinul canalelor de calciu cu poartă reglată de voltaj din SNC), inhibând eliberarea |. aîPregaba | acesteilinacţiuni Rolul terapeutic exact Figura 15.9 ri excitatori. de neurotransmiţăto parțiale, zie crizele la un pacient Hiperpla dargingivală s-a dovedit eficace înPregabalinul medicamentul nu se cunoaşte, lpree-GABA-lin].se leagă la situsul az-5 (o subunitate auxiliară a tratat cu fenitoină. vralgia diabetică, periferică dureri neuropatice asociate cu neuropatie canalelor de calciu cu poartă reglată de voltaj din SNO), inhibând eliberarea este postherpetică şi fibromialgia. Peste 90% din cantitatea de depregabaiin neurotransmiţători excitatori. Rolul terapeutic exact ai acestei acţiuni CYP458. implicarea sugereze să care elemente exista a fără eliminată renal, nu se cunoaște, dar medicamentul s-a dovedii eficace în crizele parțiale, vedere, creştere Pacienţii trataţi pot prezenta soranolenţă, tulburări de dureri neuropatice asociate cu neuropatie periferică diabetică, nevralgia ponderală și edeme periferice postherpetică şi fibromialgia. Peste 90% din cantitatea de pregabaiin este eliminată renal, fără a exista elemente care să sugereze implicarea CYP450, M. Rufinamidă Pacienţii trataţi pot prezenta somnolenţă, tulburări de vedere, creştere edeme periferice. ponderalăde șisodiu. Rufinamida [roo-FIN-a-midel acționează in vitro la nivelul canalelor Este aprobată ca tratament suplimentar pentru crizele asociate cu sindrom M. Rufinamidă Lennox-Gastaut la copii cu vârsta peste 4 ani și la adulți, Rufinamida este un

inhibitor slab al CYP2E1

îi cresc şi un inductor slab al CYP3A4, Alimentele Rufinamida |roo-FIN-a-ride] acţionează in vitro la nivelul canaleior de sodiu.

rufinamidă absorbția şi concentrația serică maximă, Nivelurile sericeEstede aprobată ca tratament suplimentar peniru crizele asociate cu sindrom este ei Metabolizarea te. anticonvulsivan medicamente alte de afectate sunt Lennox-Gastaut la copii cu vârsta peste 4 ani şi la adulţi. Rufinamida este un Ferneiia care crescută de carbarnazepină şi fenitoină şi scăzută de acid valproic, inhibitor slab al CYP2E1 şi un inductor slab al CYP3A4. Alimentele îi cresc fie putea să şi nu concentraţia iau anticoncepţionale orale ar trebui informate că acestea s-ar serică maximă. Nivelurile serice de rufinamidă absorbția includ adverse eficace dacă sunt utilizate concomitent cu rufinamidă. Efectele anticonvuisivante. Metabolizarea ei este medicamente alte de afectate sunt

scurt OT carbamazepină interval de posibilitatea scurtării intervalelor OT. Pacienţii cu sindrom de crescută şi fenitoină şi scăzută de acid valproic. Femeile care

farnilial nu ar trebui tratați cu rufinamidă.

iau anticoncepționale orale ar trebui informate că acestea s-ar putea să nu fie eficace dacă sunt utilizate concomitent cu rufinamidă. Efectele adverse includ

N,

Tiagabină

0.

familialpresinaptici, nu ar trebui trataţi cu rufinamidă. Tiagabina Tty-hS-a-been] blochează captarea de GABA în neuronii receptoriloi, nivelul ataşarela pentru disponibil GABA de cantitatea crescând astfel N. Tiagabină ceea ce amplifică activitatea Înhibitoare. Tiagabina este eficace pentru reducerea se Medicamentul numărului de crize la pacienții cu crize parțiale de epilepsie, Tiagabina [ty-AG-a-been] blochează captarea de GABA în neuronii presinaptici, peste 95%, Este atașează de alburnină şi glicoproteina acidă a în procentaj decrescând de GABA disponibil pentru atașare la nivelul receptorilor, cantitatea astfel înclud adve metabolizat predominant de enzirele farniliei CYP3A, Efectele ceea ce amplifică activitatea inhibitoare. Tiagabina este eficace pentru reducerea după punerea oboseală, amețeală şi disconfort gastrointestinal. Monitorizarea numărului de crize la pacienţii cu crize parţiale de epilepsie. Medicamentul se epilepsi f;:are fâră pacienţi la crize de apariției posibilitatea pe piață a evidenţiat ataşează de albumină şi giicoproteina acidă a, în procentaj de peste 95%, Este ndicaţieşi sunt trataţi cu tiagabină. Tiagabina nu este aprobată pertru nicioaltăi metabolizat predominant de enzimele familiei CYP3A. Efectele adverse includ nu ar trebui folosită decât ca antiepileptic oboseală, ameţeală și disconfort gastrointestinal. Monitorizarea după punerea pe piaţă a evidenţiat posibilitatea apariţiei de crize la pacienţi fără epilepsie care Topiramat şi

posibilitatea scurtării intervalelor QT. Pacienţii cu sindrom de interval QT scurt

sunt trataţi cu tiagabină. Tiagabina nu este aprobată pentru nici o altă indicație

a contribui nu ar trebui folosită decât ca antiepileptic. Topiramatul [toe-PEER-a-mate| are mai multe acţiuni considerate la spectrul său larg anticonvulsivant. Acesta blochează canalele de sodiu cu O. Topiramat Topiramatul [toe-PEER-a-mate| are rai multe acţiuni considerate a contribui la spectrul său larg anticonvulsivant. Acesta biochează canalele de sodiu cu

“1\/ PTH?U

i

cu

topiramat

(r BAA. ncționarea canalelor de calci anhi G…Z“&*i carboniceşi pare a r(îă…& și ăa niveşu' a tip ă\!!%/sDéa„ Topiramatul este eficace şi - pentri E: 'J Gşwşqapx ei paîîăaă '—“z a mî%epgfeé qenwa%'mîe otodatăestea w„w— irenal, dar areși metat ută de fenitoină şi bam f(&i*%(…â%'î'îc„ha “wpxmmaîmw „OâdW“ inistre urmare, femeile car

uce

ționarea canalelor de ca ciu cu voliaj înalt (de tip ral anni idrazei carboni ice ş i pare a acţiona şi ila nive elui

i

€

izaieă

fenitoină şiși carbamaz abortat că lamotrigina concentraţia topiramatuiui. Coadministrarea de topiramat reduce etinil- estradiol, Ca urmare, femeile care iau acest meoicameni ar alte m etode contrar re ord ralăş afectiune avân a ț n, oli igohidroză și hiperi mod stspecificde activitatea la nivelu il anhidre

n

,

:

atată. De asemenea, :

st raportatec

glaucom, aî}ââfş')%%dmw şi hipertermie. Aceasta din urt mod specific de activitatea la nivelul anhidrazei carb

P.

Acid valproic şi divaloroex Acw}wm voic este disponibil sub formă de acid liber, Divalproexul sodic este o mbinaţie de valproatsodicşi acid valproic care este convertitla valproat când

valproicşi divalproex

Egmmge în tractul gastrointestinal. A fost dezvoltat pentru a ameliora î oleranța

Acidul valproic este disponibi! sub formă de acid liber. Divalproexul sodic este o nbinaţie de valproat sodic şi acid valproic careeste convertit la vaiproat când

o

gastrointestinală a acidului vaiproic. Toate sărurile disponibile (acid valproic și valproat sodic) au eficacitate echivalentă. Produsele comerciale includ numeroase forme de dozare, precum şi preparate cu eliberare prelungită. Ca urmare, riscul pentru erori de medicație este înalt şi este esenţial ca medicii ia să cunoască bine toate preparatele. mediu Mecanismele de acţiune posibile sunt blocarea canalelor deaiasodiu, blocarea GABA transaminazei şi acţiunea la Carbamazepină aaa 97 n wwău% canalelor de calciu de tip T. Aceste mecanisme variate asigură un Lamatriaină micii FA ru larg de activitate împotriva crizelor. Medicameritele sunt eficace Fenitoină ia E mmr tratarmentul crizeior parțialeși crizelor generalizate prirmare. â/aipmmu! Valproat rapa 87 nhibă5: activitatea sistemnelor enzimatice CYP2C9, UGT și epoxid-hidrolază 95. 50 35.4 109 10 iFiguras0.. 15.7), Valproatul circulă în plasmă legat de alburnină (>20%), ceea ce poate cauza interacţiuni cu alte medicamente care circulă IG mediu la vârsta da semnificative dani de asemenea în mare măsură ataşate de proteinele plasratice. Rareori poate cauza toxicitate hepatică, manifestată prin creșterea concentrațiilor Expunerea in utero | a valproat,, | plasmatice ale alte enzimelor hepatice, care ar trebul monitorizate frecvent. O altă comparativ cu medicamente | avută în vedere este carefolosite trebuiefrecvent, întotdeauna | probiemă antiepileptice se teratogenitatea. Ca | urmare, asociază toate cu risc ferneile crescut de disfuncţie aflate la vârsta ii reproducerii ar trebui să primească alte i | cognitivă la vârsta de 3 ant medicamente şi să fie informate despre riscul de malformaţii congenitale, ' Valpreatul nu ar trebui folosit ta ar afiate & anomalii (Figura 15.10) şi comportamentale, precurn şi | cum femeile la vârstacagnitive reproducerii. i defecte de tub neural,

ajunge în tractul gastrointestinai. A fost dezvoltat pentru a ameliora+ oieranța

gastrointestinală a acidului vaiproic. Toate sărurile disponibile (acid valproic

și valproat sodic) au eficacitate echivalentă. Produsele comerciale includ numeroase forme de dozare, precum şi preparate cu eliberare prelungită. Ca urmare, riscul pentru erori de medicație este înalt şi este esenţial ca medicii să cunoască bine toate preparatele. Mecanismele de acţiune posibile sunt

blocarea canalelor de sodiu, blocarea GABA transaminazei și acţiunea la nivelui canalelor de caiciu de tip T. Aceste mecanisme variate asigură un spectru larg de activitate poti i. Medicamentele sunt eficace pentru tratamentul crizelor parţialeşi crizelor generalizate primare. Vaiproatul inhibă activitatea sistemelor enzimatice CYP2C9, UGT și epoxid-hidrolază (vezi Figura 15.7). Valproatul circulă în plasmă legat de albumină (>90%), ceea ce poate cauza interacțiuni semnificative cu alte medicamente care circulă de asemenea în mare măsură ataşate de proteinele plasmatice. Rareori e cauza toxicitate hepatică, manifestată prin creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, care ar trebui monitorizate frecveni. O a problemă care trebuie întotdeauna avută în vedere este teratogenitatea. Ca urmare, toate femeile aflatela vârsta reproduceriiar trebui să primească alte medicamente și să fie informate despre riscul de maiformaţii congenitale, cum ar fi anomalii cognitive (Figura 15.10) şi comportamentale, precurn şi defecte de tub neural.

Q.

Vigabatrin Vigabatrin |Ivye-GA-ba-triri] acţionează ca inhibitor ireversibil a! transaminazai acidului y-aminobutiric (GABA-T). GABA-T este enzima responsabilă pentru tabolizarea GABA. Vigabatrin produce diminuarea variabilă a câmpului vizual (de la uşoară până la severă) ia =30% din pacienţi. „aaa ztrin poate fi obținut numai din farmacii (1-888-45-SHARE). Pentru a putea prescrie- igabatin, medic i trebuie s înregistraţi în programul SHARE. Zonisamidă

Zonisamida |zoe-NIS-a-mide] este un derivat de sulfonamidă cu spectrularg de activitate. Compusul are numeroase efecte la nivelul sistemelor neuronale considerate a fi implicate în generarea crizelor, Acestea includ blocarea

A |

u meriu Carbamazapină

e

Lamotrigină Fenita

a

yaîş:şmgî

97

iE r

BR

p

055

87

O

OE

G medinlevorstace

d s

|ce ||

Mp…wwd in utero în vaiproat,

g

comparativ cu alte medicamenta | antiepilepticea folosite fracvant, se [ asociază cu risc crescut de disfuncție | cognitivă la vârsta de 3 ani,

, Valproatul nu ar trebui folosit

la

[ femeile aflate la vârsta reproduceri

|

Q.

Vigabatrin Figura 15.10 Vigabatrin Îv Funcţia cognitivă ia vârsta de 3 an y-z ubu*é, GAbAJă“ este enzima dupăacidului expunere la dozeIric(ŞABA—D mari de medicamenie SAB. antiepi Vigabatrin: produce diminuarea în cursul vizual vieţii (de la fetaie. ușoară Valorile paa“şa lamedii severă) la =30% din (pătratele intervalele waîe fi negre) obținut şi numai din farmacii care participă de înîncredere ri (liniile orize 1-888-45-SHARE). Pentruprea putea prescrie vigabatrin, u IQ-ul copiilo or Sun!

mspomab variabilă a câmpului pacienţi, Vagabatrin la programul SHARE medicii trebuie să fie

şa“sreg\st(aî:a în programul SHARE,

Zonisamidă

Zonisamida [zoe-NIS-a-mide] este un derlvat de sulfonamidă cu spectrularg de activitate. Compusul are numeroase efecte la nivelul sisternelor neuronale considerafe a fi implicate în generarea crizelor, Acestea includ blocarea

Figura 15.10 Funcţia cognitivă la vârsta de 3 după expunere la doze mari de medicamente an g…ăeş… în cursul vieţii fetale A%Q"i% medii (pătratele negre) şi intervale uî&% încredere %% (liniile o WG-ul copiilor sunt p î'îm'ă?'* de med icamentele wă

, |

190

n

Un generator de pulsuri împlantat

aste conectat cu stertrozi înfăsurați în jurul nervului vag, E

Stimulatorul generează puisuri alectrica care stimulează nervul vag.

Electrozi - Nerv vag

—Î

Gengrator —de pulsuri B

Această stimulare slectrică previne activiatea electrică anormală care poate declanşa a Cză Pacienții activeaza stimulatorul cinc anticpează producersa unelorire.

canalelor de sodiu cu poartă reglată de voltaj şi a canalelor 15. Epilepsia Ț. Înhibă ușor activitatea anhidrazei carbonice. Reactivitatea încruc alte sulfonamide trebuie avută în vedere. Tratarmentul ar trebui mon la pacienţii cunoscuţi cu alergii severe. Zonisamida este canalelor aprobată depentru sodiu cu poartă reglată de voltaj şi a canalelor de calciu de tip tratamentul pacienților cu epilepsie parțială, Este metabolizată de izoenzima T. inhibă uşor activitatea anhidrazei carbonice. Reactivitatea încrucisată cu CYP3A4 şi într-o măsură mai mică poate fi afectată și de enzimele CYP3A5 trebuie avută în vedere. Tratamentul ar trebui monitorizat alte sulfonamide generator de pulsuri implantat şi CYP2C19. ÎnUn afara efectelor adverse la nivel SNC, zonisamida poate cauza la pacienţii cunoscuţi este conectat cu electrozi

cu alergii severe. Zonisamida este aprobată pentru litiază renală. înfăşurati Au fost raportate cazuri vag. de oligohidroză, astfel încât pacienţii în jurul nervului tratamentul pacienţilor cu epilepsie parţială. Este metabolizată de izoenzima ar trebui monitorizaţi pentru a detecta creşterea temperaturii corporale CYP3A4 şi într-oși măsură mai mică poate fi afectată și de enzimele CYP3A5 2 sudorației. Stimulatorul generează pulsuri diminuarea şi CYP2C19. În afara efectelor adverse la nivel SNC, zonisamida poate cauza electrice care stimulează litiază renală. Au fost raportate cazuri de oligohidroză, astfel incât pacienţii nervul vag. VI. STIMULAREA NERVULUI VAG ar trebui monitorizaţi pentru a detecta creșterea temperaturii corporale și diminuarea sudoraţiei. Stimularea nervului vag presupune implantarea chirurgicală a unui mic generator de pulsuri, împreună cu o baterie şi un fir prin care se aplică stimulii (Figura 15.11). VI. STIMULAREA NERVULUI VAG Dispozitivul se implantează, iar firul este înfăşurat în jurul nervului vag. Acest tratament a fost aprobat în 1997. Dispozitivul este aprobat Stimularea și pentru tratarnentul nervului vag presupune implantarea chirurgicală a unui mic generator depresiei. Mecanismul de acţiune nu se cunoaște. Deoarece afectează difuz cu o baterie şi un fir prin care se aplică stimulii (Figura 15,11). de pulsuri, împreună circuitele neuronale, există numeroase mecanisme prin careDispozitivul şi-ar putea seexercita implantează, iar firul este înfășurat în jurul nervului vag. Acest efectul de control al crizelor, Stimularea vagală este eficacetratament pentru tratamentul a fost aprobat în 1997. Dispozitivul este aprobat şi pentru tratamentul crizelor parţiale şi uneori permite reducerea dozelor de medicamente. depresiei. Reprezintăo Mecanismul de actiune nu se cunoaște. Deoarece afectează difuz alternativă pentru pacienții a căror boală este refractară la multiple circuitelemedicamente, neuronale, există numeroase mecanisme prin care şi-ar putea exercita precum și la cei sensibili la numeroasele efecte adverse efectul ale medicamentelor de control al crizelor. Stimularea vagală este eficace pentru tratamentul anticonvulsivante şi care din acest motiv au dificultăți de respectare a regimului crizelor parţiale şi uneori permite reducerea dozelor de medicamente. Reprezintă o terapeutic. Însă stimularea este o procedură costisitoare și invazivă. Generatorvagală —» alternativă pentru pacienţii a căror boală este refractară la multiple medicamente, de pulsuri

precum şi la cei sensibili ia numeroasele efecte adverse ale medicamentelor anticonvulsivante şi care din acest motiv au dificultăți de respectare a regimului Această stimulare alactrică previne terapeutic. Însă stimularea vagală este o procedură costisitoare şi invazivă. iivitatea electrică ia Tratamentul prin stimulare cerebrală profundă (SCP) presupune folosirea unui care poate declanşa o criză, dispozitiv asemănător unui pacemaker pentru a stimula electric în mod ţintit VII. STIMULAREA CEREBRALĂ PROFUNDĂ nudleul anterior al Pacientii talamusului. Această modalitate terapeutică este aprobată de activează stimulatorul

VII. STIMULAREA CEREBRALĂ PROFUNDĂ

cand anticipează producerea

FDA, cu condiţia să fie folosită ca tratarment adjuvant pentru crizele parţiale la Tratamentul prin stimulare cerebrală profundă (SCP) presupune folosirea unui unei crize; adulţii cu epilepsie refractară la tratament medicamentos. Dedispozitiv asemenea,asemănător SCP este unui pacemaker pentru a stimula electric în mod ţiniit aprobată de FDA pentru tratamentul formelor avansate de nucleul boală Parkinson al anterior al și talarnusului. Această modalitate terapeutică este aprobată de tremorului esenţial. FDA, cu condiţia să fie folosită ca tratament adjuvant pentru crizele parțiale ia Fursezc

Spagheta

Figura 15.11 Stimularea nervului vag. A. Localizarea stimulatorului impiantat. B. Dimensiunea dispozitivului.

adulţii cu epilepsie refractară la tratament medicamentos, De asemenea, SCP este aprobată de FDA pentru tratamentul formelor avansate de boală Parkinson și al tremorului esenţial. Ferneile cu epilepsie au adeseori foarte multe preocupări legate de sarcină și de efectele posibile ale medicamentelor antiepileptice asupra dezvoltării fetale. Fursec Vili. EPILEPSIA ŞI SARCINA Planificarea este componenta cea mai importantă. Toate ferneile care doresc să rămână însărcinate ar trebui să primească zilnic doze mari Femeile de acid cufolicepilepsie înainte au adeseori foarte multe preocupări legate de sarcină și Spaghete de concepție. Divalproexul şi barbituricele ar trebui evitate. Când esteposibile posibii, ale medicamentelor antiepileptice asupra dezvoltării fetale. de efectele la ferneile care iau deja divalproex şi barbiturice tratamentulPlanificarea ar trebui este schimbat componenta cea mai importantă. Toate femeile care doresc să

Vil. EPILEPSIA ŞI SARCINA

cu alte medicamente înainte de sarcină. După ce se obţine controlul crizelor,ar trebui să primească zilnic doze mari de acid folic înainte rămână însărcinate medicația de întreţinere poate fi redusă, dacă este posibil, dela cea mai micăDivaiproexul doză concepție. şi barbituricele ar trebui evitate. Când este posibil, care asigură controlul. Dacă crizele nu sunt controlate, medicația şi dozajul la femeile care trebuie iau deja divalproex şi barbiturice tratamentul ar trebui schimbat ajustate înainte de instalarea sarcinii, dacă este posibil. În cursul sarcinii, frecvența înainte de sarcină. După ce se obține controlul crizelor, cu alte medicamente Figura 15.11se pot modifica. Monitorizarea regulată şi severitatea crizelor către medicaţiaatâtde deîntreţinere poate fi redusă, dacă este posibil, la cea mai mică doză nervului vag. este importantă. Toatecare obstetrician Stimularea cât şi de către neurolog femeile cu controlul. epilepsie Dacă crizele nu sunt controlate, medicaţia și dozajul trebuie asigură A. Localizarea stimulatorului ar trebui încurajate să se înscrie în AED (Antiepileptic Drug) ajustate Pregnancy Registry. înainte de instalarea sarcinii, dacă este posibil. În cursul sarcinii, frecvenţa

implantat. B. Dimensiunea

şi severitatea crizelor se pot modifica. Monitorizarea regulată atât de către dispozitivului. În Figura 15.12 sunt prezentate mecanismele, efectele adverse şi datele clinice obstetrician cât şi de către neurolog este importantă. Toate femeile cu epilepsie esenţiale ale medicamentelor antiepileptice. ar trebui încurajate să se înscrie în AED (Antiepileptic Drug) Pregnancy Registry. în Figura 15.12 sunt prezentate mecanismele, efectele adverse şi datele clinice esenţiale ale medicamentelor antiepileptice.

și sarcina

C-rbănmazepină

carbamazepină

Divalpraex

Blochează canalele de Na”

Hiponatremie, somnalentă, ohoseslă, armețeal: Fe , fost asorlatşi cu sindrarm Stevens-lanason Discrazii sanguirie: ie, tromboritonenie; paricitopenie și anemie.

Multiple mecanisme de acţiune

Creştere ponderată, predispoziție la echimoze, greață, trernor, alope Gi, leziuni hepatice şi sedare. Au fost observate cazuri de insuficienţă he pancreatită şi efecte teratogene, Spectru larg ds activitate anticonvulsi

Biochează canalele da Na”

Hiponatremie, somnolentă, oboseală, amațea fost asociat şi cu sindrom Stevens-Johnso Divalproex ; panicitop

Multiple mecanisme de acţiune

Creştere ponderală, predispoziţie la echimoze, greață, tremor, alopeci Gi, leziuni hepatice şi sedare. Au fost observate cazuri de insuficienţă ! Eromurimidă Blochează canalele de Ca”" pancreatită şi efecte teratogene. Spectru larg de activitate anticonvul

" Biochaază canalele de Ca2*

letarg fioiitorizarea periodică a HIG;

Felbarnat

Multiple mecanisme de acţiune

entule

ă,

letargie, !

şi irtrabilitate. Anerie aplastică şi Insuficienţă hepatică, Spectru larg de activitate anticonvulsivantă, Pacienții trebuie să sernneze un formular de consimțământ informat când primesc medicația,

insomnie, ameţeală, cefalee, ata

Felbarmat

tâuliiple mecanisme de acţiune

Gabopentin

Necunoseui

Gabapentini Necunosciil semneze uri formular de consimțământ informat când primesc medicația. Soringlenţă uşoară, amețeală, atakie

interăciiuni medicamentoasa. Ş

Lacosamidă

Multipie mecanisme de acţiune

Ameţeală, oboseală şi cefalee. Puţine interacţiuni medicamentoase; incdlusă pa lista V (clasa de risc V).

Lacosamidă

Multiple mecanisme de acţiune

Ameţeală, oboseală şi cefalee. Puţine interacțiuni medicamentoase; inclusămecanisme pe lista Lametrigină Multipla de acțiune V (clasa de risc V).

Lamatrigină

Multiple mecanisme de acțiune

Greaţă, somnolență, arnețeală, cefalee și diplopie. Erupiie e sindrom Stevens-johnsoa - potențial fatal);Levetiracetam Spectru lara de aniticonvulsivanţă;

Multiple mecanisme de acţiune

Levetiracetam

Multiple mecanisme de acțiune

Sedare, ameţeală, cefalee, anorexie, oboseală, infecţii şi simptome Dxcarbazepină Spectru Blochenză canalele de Wa* comportamentale. Puţine interacțiuni medicamentoase. larg de activitate anticonvulsivantă,

Oscarbazepină

Biochează canalele de Na?

Greaţă, erupții dipiopie.

Fenitoină

Riochează canalele de Na?

Hiperplazie gingivală, confuzie, vorbire neclară, vedere dublă, ataxie, sedare, amețe hirsutism. Sindrom Stevens-Johnson - potențial fat i. Nu este recomandată Pragatalină Multiplepentru macanisme de acțiune tratament cronic. Medicament de primă linie pentru status epilepticus (fosfenitoină)

Multiple mecanisme da acțiune

Rufinamidă

Necunoscut

Tiogabină

Biochează recaptaraa GABA

Topiramat

Fenitoină

Creștere ponderală, somnolență, ameteală,Rufinamidă cefalee, 190%-pe cale renală;

Blochează canalele de Na”

Necunoscut

(Baate cauza tate

Sedare, ameţeală, cefalee, anorexie, oboseală, infecţii şi simptore comportamentale. Puţine interacțiuni medicamentoase. Spectru larg de activitate anticonvulsivantă, Greaţă, erupții cutanate, hiponatrerile cefalea, scdai diplopile. Hiperplazie gingivală, confuzie, vorbire neclară, vedere dublă, ataxie, sedare, arneţ hirsutism. Sindrom Stevens-Johnson — potenţial fatal. Nu este recornandată pentru tratarment cronic. Medicament de primă linie pentru status epilepticus (fosfenitoină) ală, cotalce, Ul

prople şi ataxie. Se clinin

100% pe cale renală. Scurtarea intervalului QT. Multiple interacțiuni medicamentoase.

te

Pregabalină

tanate, hiponatremia, cefalee, sed

Greaţă, somnolență, armețoală, cefaleesi diplopie Eruptie sindroni Stevenis-Jbhnson — potențial fatal), Spectru larg de anticonvulshvantă:

Scurtarea intervalului QT. Multiple interacțiuni medicamentoase. Blachedră racaptarsa GARA Tiagatzină interacţiuni medicarmenioase. Sedare, creştere ponderală; oboseală cefalea, traracir. ameteală si anorexie. Bedeto

Parestezii, scădere ponderală, nervozitate, depresie, anorexie, anxietate, tremor,

interacțiuni medicamentoase.

tulburări cognitive, cefalee şi oligohidroză, Puţine interacțiuni medicamentoase. Spectru larg de activitate anticonvulsivantă.

Topiramat

Multiple mecanisme de acţiune

Parestezii, scădere ponderală, nervozitate, depresie, anorexie, anxietate,

Multiple mecanisme de acțiune

Vizabatrin

Lagare ireversibilă de GABAT

Zonisamidă

Multipie mecanisme de acţiune

tulburări cognitive, cefalee şi oligohidroză. “igabatrin Puţine interacțiuni medicamentoase. Legare ireversiBllă de GABA-T Spectru targ de activitate anticonvulsivantă, Zonisamidă

Multiple mecanisme de acţiune

Greaţă, anorexie, ataxie, confuzie, dificultăţi de concentrare, sedare, parestezii ş 15.12 oligohidroză. Speciru larg de activitate Figura anticonvulsivantă.

SCăderaa acuităţii vizirale, anernie. SOmnolerța, oboseală,

Ă,

neuropatie periferică;

steştare poriderală, Disponibită numal în farmacille SMARE Greaţă, anorexie, ataxie, confuzie, dificultăți de concantrare, sedare, parestezii și

oligohidroză. Spectru larg de activitate anticonvulsivantă.

Medicamente antiepilepiice (rezumat). HLG = hemoleucogramă; GABA = acid y-aminobutirie; lupus eritermatos sisternic.

Gl = gastrointestinal; LES

Figura 15.12 Medicamente antiepileptice (rezumat). HLG = hemoleucogramă; GABA = acid y-aminobutiric; Gi = gastrointesiinal; LES = lupus eritematos sistemic.

192

Întrebări recapitulative

15. Epilepsia

192 Alegeţi UNICUL răspuns corect,

Întrebări recapitulative Unbăiatîn vârstă de 9 ani este trimis pentru evaluare ( răspuns ngummg că din cauza unor episoade aparent deAlegeţi UNICUL Răspuns C*“—ăî corect, confuzie. În ultimul an copilul a prezentat mai multe episoade în cursul cărora faciesul devine inexpresiv15.1

şi nu răspunde

la *î%…îébaîă Mai mult, se pare că

câteva minute înainte ca băiatul îmbu”e să treacă ă îşi revină, Care şj n următoarele îşpgn de crize se

puu vește cel mai bine cu sirmptornele pacientului

Nx ţ crize parțialei dfâiăââî.&% rea de conştiență şi pot âéé%—“iâ a toate Un băiat în vârstă de 9 ani este trimis pentru evaluare

grupele din de vârstă. mod tipic, privitulaparent în gol este neurologică cauza În unor episoade de conştientă și a memoriei: stârii dea prezentat cu afectarea asociat confuzie. În ultimul an copilul mai multe ;Jaz:'şn'mă peaîé da adresează Dacăise episoade în cursul cărorao întrebare, faciesul devine inexpresiv un răspuns nepotiivit să mmî&fâ% şi nu răspunde la întrebări. Mai mult,bilin se majori pare că

Î ăî îî Îîîîâ Jâîţîw = D E° ,

15.2 Care din următoarele tratamente arfi adecvat pentru

”,

avut ! Deoarececapilul cu tratamentul asoclate Care din următoarele tratamente ar fi adecvat apentru acestaare r?şş: în cşşsuă de cazaşt;şîţţa tulburari pacientul prezentat în întrebarea de î:e“ffşe„ mai sus? gî&s&şt de a se râniîn cursul unut atac, Monaterapia cu agenti de primălinie este tratarnentul preferatpentru . Carbamazepină. majoritatea parienților, Avantajele monoterapiel

OD

. Etosuximidă.

TO

. Diazepam. includ reducerea frecvenței reacțiilor adverse, absenta . Carbamazepină plus primidonă. interacţiumilor înitre raedicamentele antiepileptice, . Monitorizare atenţă.

5. Tiagabină C. Leveti rarelam„ D. Lamotrigină.

E. Zonisamidă,

Care din următorii agenţi are cel a interacționa farmacocinetic cu

scăderea costului tratarmentului stameliorarea complianței: Etosuxirmida şi diazeparmurriu sunt indicate pentrucrzele parțiale cornplexe.

Răspunsicorect= C. Dintre medicarnentele ehumerate, toste gpmă)amcaagenți aduvanţi pentrutratanentul crizelordescris parțiale la complese refractare Pacientul Întrebarea 15.1 anumai fost tratat afectează farmacocinetica altor a timp levetiracetarnul de 6 luni cu nucarbamazapină, însă recent proprietățile sale începutrmedicamente să prezinte antiapilepiice, din nou crizeiaf tot mai frecvente. nu sunt modificate Se ia înfarmacodinetice considerare asocierea unui ali seranificativ medicamentde alte medicarnente.Care Însă Indinfuncție de planul terapeutic anticonvulsivant. următorii agenţi are cei şi de caracteristicile oricare din medicamentele mai mic risc de a padentului, interacţiona farmacocinetic cu mmenţionate ar putea Și utilizat Poate arfimai bineca carbamazepina?

administrarea de carbarnazepind să fe oprită şi să se iniţieze tratarnentul cu larnotrigină deoarace există B. Tiagabină. posibilitatea ca padieritul să aihă epilepsie gereralizată

A. fopiramat.

C. Levetiracetam. şşşmafa în raportul medical prezentat a întrebarea 15:1 D. Lamotrigină.

fu este înclusd o evaluare electroancafalografică (FEOIL E. Zonisamidă. “î"raî: mentul epilepsiel este coriplex, iar diagnosticul se bazează pe ariarmnheză, raotiv pentu care ar trebui reevyaluat când terapia rmedicamentoasă nu este eficare sau când fracvență crizelor creşte. '

Pacientul descris la Întrebarea 151 a fost tratat timp de 6 luni cu carbamazepină, însă recent a 'nceput să prezinte din nou crize tot mai frecvente, Se ia în considerare asocierea unui alt medicament15.3

A. Î)pummaî

un răspuns nepotiivit sau neinteligibil. în majoritatea

crizelor parţiale complexe pacienții prezintă mișcări automate implicând gura şi fața (lingerea buzelor, rnişcări de masticaţie, degustare, său degiutiție), membrele superioare (bâjbâială; agăţare, lovire uşoară cu palmele, îmbrățişare), aparatul vocal (mormăit sau folosire repetitivă a unor cuvinte şi fraze), sau activităţi coinplexe |rriars său amestecarea unor alimente într-un. castron). Uneori sunt prezente manifestări subtile de jateralizare (ex. zâmbet asimetric).

medicamentoase sunt mult mai mari decât riscurile 15.2

Diazepam.

anti convuiswam. mai mic risc de carbamazepina?

| grupele de vârstă. În mod tipic, privitul în gol aste asociat cu afectarea stării de conştienţă și a.memoriei; Dacă se adresează o întrebare, pacientul poate da

crize; lar risculrile asociate c neînceperea terapiei

D. Carbamazepină plus primidonă. E. Monitorizare atentă.

153

Răspuns corect = B. Pacientul prezintă episoade de E. î crize patţiale cornplexe. Crizele parțiale complexa ! afectează starea de conştienţă şi pot apărea la toate

Raspuns carect =B. Pacientul a prezentat numeroase

pacieritul prezentat în întrebarea de mai sus?

midă. arbamazepină.

| I

trebuiecrizelor să treacă câteva minute înaintepre ca băiatul parţiale complexe = implicând gura șipacienții fața tipuri (iingerea buzelor, să îşi automate revină. Care din următoareie de crize se rişcăricel demaimasticație, deglutiție) : potriveşte bine cu degustare, simptomelesaupacientului? mermbrele superioare (bâjbâială, agățare, ăw%»şş&a? A. Crize parțiale îmorățișare), simple. aparatulvocai (mormaltsau cirpalmele, B. Crize parţiale complexe. a unor cuvinte şi fraze) sat activități repetitivă folosire C. Crize tonico-clonice. complexe ş%w& sau amestecarea unor alirnente într-uri D. Crize de absenţă. castroni Unedri sunt prezente manifestări subtile de E. Crize mioclonice. lateralizare (ex, zărmbet asimetrici.

A. Crize parţiale simple.

A E

; Î

Răspuns corect = B. Pacientul a:prezentat nurneroase crize; iar riscurile asociate cu neînceperea terapiei fnedicamentoase sunt. mult mai înari decăt riscurile . asociate cu tratamentul. Deoarece copilul a avut ! tulburări de conştieniță ini cursul crizei, acesta are risc crescut dease râni în cursul unui atac. Monoterapia-cu

agenti de primă linie este tratamentul preferat pentru majoritatea pacienților. Avantajele monoterapiei includ reducerea frecvenţei reacțiilor adverse, absenţa J interacțiunilor înitre medicamentele antiepileptice, scădetea costului trătarnentului şi arneliorarea complianitei. Etosuxirnida şi diazeparul nu sunt

|

î J

iadicate pentru crizele partiale complexe.

N/A

15.1

Răspuris corect = C. Dintre medicamentele erumerate, toate aprobate ca agenţi adjuvanţi pentru tratamentul

crizelor parțiale complexe refractare, numai levetiracetamul nu afectează farmnacocinetica altor fnedicarnente antiepileptice, iar proprietățile sale farmacocinetice hu sunt modificate semnificatii de alte

medicamente. Însă în funcţie de planiil terapeutic şi de caracteristicile pacientului, oricare din medicamentele fengonate ar putea fi utilizat. Poate ar fi mal'bine ca administrarea de carbamazepina să fie oprită şi să se inițieze tratameritul cu lamotrigină, deoatece există posibilitatea ca pacieitul să aibă epilepsie genetalizată

primară [în raportul medical prezentat la Întrebarea 15.1 fu este inclusă o evaluare electioericefaloarafică EEG).

Tatarhentul epilepsiei este complex iar diagnosticul se bazează pe ariarnheză, motiv penteu care ar trebui reevaluat când terapia rnedicămientoasă nu-este eficace sati când frecvenţa crizelor creşte.

PARTEA IV PARTEA IV Medicamente cu acţiune asupra siste ului car liovascular Medicamente cu acţiune asupra siste

ului cardiovascular

I. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ ţa cardiacă (IC)este o afecțiune progresivă complexă, caracterizată | că inima nu poate pompa suficient sânge pentru a satisface ile corpului. Principaleie simptome ale IC sunt dispneea, oboseala

reienția lichidiană. IC este determinată de incapacitatea cordului de a se umple adecvat şi/sau de a pompa sângele. Este însoțită frecvent de creşterea anormală a volumului sangui n şi a volumului de lichid interstiţial (de unde şi ea IC „congestivă” — simptomele includ dispnee secundară congestie nare în IC stângă şi edeme periferice în IC dreaptă). Printra cauzele c se numără cardiopatia arterioscleroțică, infarctul miocardic, cardiopatia hipertensivă, afecțiunile valvulare cardiace, cardiomiopatia dilatativă şi cardiapatia congenitală. Disfuncţia sistolică a ventriculului stâng secundară bolii coronariene este cea mai frecventă cauză de IC , reprezentând aproape 70% din toate cazurile. Numărul de pacienţi nou-diagnosticați cu IC este în creştere, deoarece ia ora actuală procentul de indivizi care supraviețuiesc după un infarct miocardic acut este mai rare.

A.

Rolul mecanismelor compensatorii fiziologice în progresia iC Activarea cronică a sistemului nervos simpatic şi a axei reninăangiotensină-aldosteron se asociază cu remodelarea țesutului cardiac caracterizată prin distrugerea de miocite, hipertrofie şi fibrază. Forma cordului devine mai puţin eliptică şi mai sferică, ceea ce interferă cu capacitatea acestuia de a funcţiona în mod eficient ca pompă. Această modificare conduce la activare neuroumorală suplimentară, cu formarea unui cerc vicios care în absenţa tratamentului conduce la deces.

B.

Obiectivele intervenţiei farmacologice la pacienţii cu IC Obiectivele tratamentului sunt ameliorarea simptomelor, încetinirea progresie! bolii şi creşterea supravieţuirii. În acest sens, există şase clase de medicameriie care s-au dovedit eficace: 1) inhibitori ai i sistemului reninăanigiotensină, 2) biocante ale e or B-adrenergid, 3) diuretice, 4) vasodilatatoare directe, 5) agenţii şi 6) antagoniști ai aldosteronului (Figura 16.1). În fun cție de severitatea insufi Cenei card ace şi de factori care țin

de pacient, se administrează medicamente aparținând uneia sau mai multora din aceste clase. Efectele benefice ale intervenţiei farmacologice includ reducerea sarcinii miocardului, diminuarea volumului de fluid extracelular,

Insuficiența cardiacă (IC) este o afecţiune progresivă complexă, caracterizată prin fapiul că inima nu poate pompa suficient sânge pentru a satisface necasitățile TITIcorpului. Principalele simptome ale IC sunt dispneea, oboseala

și retenţia lichidiană. IC este determinată de incapacitatea cordului de a se CaptopriiCA umple adecvat şi/sau de a pompa sângele, Este însoţită frecvent de creșterea Enalaprii ss anormală a volumului sanq&„ n și a volumului de lichid interstițial (de unde și Fosinobrii MON: denumirea IC — simptomele includ dispnee sacundară congestie LisihOpril PRINBAL,„congesiivă” ZESTBIL pulmonarere în IC stângă ă şiși edeme periferice în IC dreaptă). Printre cauzele ăf…î fJuinaprii ACCUPRIL se numără Can"dnopaîa arteriosclerotică, infarctul miodcardic, cardiopatia Ramiprii ATACE hipertensivă,

afecțiunile valvulare cardiace, cardiomiopatia dilatativă şi congenitală. Disfuncţia sistolică a ventriculului stâng secundară scie : bolii coronariene este cea mai frecventă cauză de IC, reprezentând aaproape Canhdesartan ATA 70% din toate cazurile. Numărul de pacienți nou- diagnosticaţi cu IC este în Losarton COZAAR

Ţ cardiopatia TOI

IBITORI A EC Captopril c APOTEN Enalapril /ASOTEC Fosinapril MONOPRI Lisinopril PRINIVIL ZESTRII. Quinepril AcCUPRII Ramiprii ATACE

ă; LOCANTEALE. ANGIOTENSI

Caiidesartari ? Lasarton COzAAR Telmisartan MICARDIS Valsariaa DIOVAN

creştere, deoarece Teimisartan MicARDusla ora actuală procentul de indivizi care supraviețuiesc după un infarct miocardic

A.

acut este rmai rmare,

Alenolol

Rolul mecanismelor compensatorii fiziologice în progresia C

Activarea Atenolol TENORMINcronică a sistemului nervos simpatic şi a axei reninăangiotensinăCOREG -aldosteron se asociază cu remodelarea țesutului cardiac CarvedilolCOREG. CR caracterizată prin Ti distrugerea de miocite, hipertrofie şi fibroză. Forma Metoprelo! OPREssoR. cordului devine mai puţin eliptică şi mai sferică, ceea ce interferă cu capacitatea acestuia de a funcționa în mod eficient ca pompă. Această Bumetanidă e E%J âcare conduce la activare neuroumorală suplimentară, cu formarea Furosermia LAsix unur cerc vicios careîn absența tratarmentului conduce la deces. Hidrociorotiazidă (HETZ) 4 Metolazonă ZAROXOLI B. Obiectivel e intervenției farmacologice la pacienții cu IC

tratamentului sunt ameliorarea simptomelor, încetinirea Figura Ubiectivele 1 SI progresiei bolii şi creşterea supraviețuirii. În acest sers, există şase clase de Medicamentele utilizate în tratamentul medicamente insuficiențe icardi iace.careECÂs-au= enz dovedit eficace: 1) inhibitori s%ţamuăuă ai reninăconversie a angiotensinei (se coniE Ksle mm;}îm or B-adrenergici, 3) angiotensină, 2) blocante diuretice, 4)

în paginavasodilatatoa următoare). re directe, 5) agenţiÎr

şi 6) antagonişti ai aldosteronului

Figura 16.1). În fun w:ss: des p—râtawainsufi wnâmca… ace şi de factori care ţin de pacient, se administrează medicamente aparținând uneia sau mai multor din aceste clase. Efectele benefice ale intervențiel farmacologice mcăud reducerea 'sarcinii miocardului, diminuarea volumului de fluid extracelular,

Nou

Carvedilol COREG COREG CR

Meîs}g&a}%â LOPRESSO Bumetaniac FuUrosemid LASIX Miarocioratiazida PECT Metolazonă ZAROXOLUMN

Ş&ă&şw…%& (… wa aa …nm Umm ne \îga îj(;?îf inuă n pagina următoare),

194

VASODII

ATOARE

OIREC TI

Hidralazină izosorbrd dinitrat izosorbid monornitrat

Nitroprusiat de sodiu N

Digoxină Dobutamină inararinonă (numită în trecut amrinonă) Milrinonă :

|

ANTAGONIŞTIAI ALDOSTERONULUI. Eplerenonă , Spironalactonă si

arneliorarea contractilității cardiace şi scăderea vitezei de rernodelar 16. insuficienţa cardiacă fiziologiei contracției miocardice este esenţială pentru a înțelege Cunoaşterea 194 răspunsurile compensatorii declanşate de insuficiența cardiacă, precum și acţiunile medicamentelor folosite pentru tratameniul IC. ameliorarea contractilităţii cardiace şi scăderea vitezei de rernodelare cardiacă, TIT Da OT a Cunoaşterea fiziologiei contracţiei miocardice este esențială pentru a înțelege Hidralăzină APRESOLINE îl, FIZIOLOGIA CONTRACȚIEI MUSCULARE răspunsurile compensatorii declanşate de insuficiența cardiacă, precum şi izosorbid dinitrat =: acţiunile medicamentelor folosite pentru tratamentul IC. mononitrat netedă ! Miocardul, izosorbid la fel ca musculatura și scheletică, răspunde la stirmulare prin Nitroprusiat de sodiu Ni urmată de scurtarea proteinelor conitractile depolarizarea rmembranelor celulare, il. FIZIOLOGIA CONTRACŢIEI MUSCULARE şi în final TIS de relaxareTaitei și revenire la starea de repaus. | Totuşi, spre deosebire de a musculatura scheletică, în săcazul căreia se pot realiza contracţii Miocardul,progresive la fe! ca musculatura netedă şi scheletică, răspunde la stimulare prin căror intensitate depinde de numărul celulelor musculare stimulate, celulela depolarizarea membranelor celulare, urmată de scurtarea proteinelor contractile Dobutamină 508. miocardice inamrinonă sunt interconectate în rnod unitar, și revenire la starea de repaus. Totuși, spre deosebire de în final de relaxare (numită înîn grupuri trecut care răspund la şistimuli stimulată. contractându-se de fiecare dată când una dintre celule este musculatura scheletică, în cazul căreia se pot realiza contracţii progresive a

A,

Figura 16.1 (continuare). Medicamentele utilizate îni tratamentul lă insuficienţei cardiace

B.

Milrinonă ACO Potenţialul de acțiune

căror intensitate depinde de numărul celulelor musculare stimulate, celulele miocardice sunt interconectate în grupuri care răspund la stirnuli în mod unitar, ANTAGONIŞTI Al ALDOSTERONULUI de fiecare dată când una dintre celule este stimulată. Dar, spre deosebire contractându-se electric, excitabile sunt cardiace musculare itsPRA CeluleleEplerenonă ritm un posedă miocardului celulele narvi, de și muşchi altor de celulele Spironolacton A. Potenţialui de acţiune contractil intrinsec spontdn generat de celule specializate pacernaker

(AV), Totodată, sinoatrial (SA) şi nodulul atrioventricularCelulele în nodulul localizate musculare cardiace sunt excitabile electric. Dar, spre deosebire Figura 16.1 (continuare). de lungă, cardiace este neobişnuit acţiune alîn celulelor potențialului de utilizate durata Medicamentele tratamentul altor muşchi şi de nervi, celulele miocardului posedă un ritm celulele de sunt prezentate insuficienţei cardiace.în cinci faze (0-4). În Figura 16.2 contractii poate fi împărţit iar acesta intrinsec spontân generat de celule specializate pacemaker şi polarizarea principalele specii ionice care contribuie la depolarizarealocalizate în nodulul sinoatrial (SA) şi nodului atrioventricular (AV). Totodată, astfel un generând sarcolemală membrana străbat lonii cardiace. celulelor durata potenţialului de acţiune al celulelor cardiace este neobişnuit de lungă, în cursul curent electric. Canalele se deschid şi se închid la momente iardiferite acesta poate fi împărţit în cinci faze (0-4). În Figura 16.2 sunt prezentate ale la variații specii desfăşurării potențialului de acţiune. Unele răspund în principal ionice care contribuie la depolarizarea şi polarizarea principalele t sau concentraţiei ionice, în timp ce altele sunt sensibile la adenozin-trifosfa străbat membrana sarcolemală generând astfel un Ionii cardiace. celulelor la voltajul membranar. curent electric. Canalele se deschid şi se închid la momente diferite în cursul desfăşurării potenţialului de acţiune. Unele răspund în principal la variații ale Contracţia cardiacă concentraţiei ionice, în timp ce altele sunt sensibile la adenozin-trifosfat sau

cu cel identic membranar. Aparatul contractil din celula miocardică este în esenţăia voltajul din celulele musculare striate. Forța contracţiei miocardului este direci 8. Contracţia cardiacă liber (nelegat), Ca urmare,

proporțională cu concentrația calciului citosolic sensibilitatea agenții care cresc nivelul acestui tip de calciu (sau care măresc contractil din celula miocardică este în esenţă identic cu cel Aparatul inotrop). (efect contracție de forţa la calciu a aparatului contractil) cresc musculare striate. Forța contracției miocardului este direct din celulele|Notă: directă sau Agenţii inotropi măresc contractilitatea cordului prin modificarea proporţională cu concentrația calciului citosolic liber (nelegat). Ca urmare, întracelular) indirectă a mecanismelor care controlează concentraţia calciului agenţii care cresc nivelul acestui tip de calciu (sau care măresc sensibilitatea la calciu a aparatului contractil) cresc forţa de contracție (efect inotrop). [Notă Surse de calciu întracelular lilber: Calciul provine din numeroase surse. Agenţii inotropi măresc contractilitatea cordului prin modificarea directă sau Prima este spațiul extracelular, de unde la momentul deschiderii canalelor indirectă a mecanismelor care controlează concentraţia calciului intracelular, de calciu cu poartă reglată de voltaj ianii de calciu pătrund în celulă, cu pătrunde în creşterea imediată a calciului citosolic liber. Calciul poate 1. Surse de calciu intracelular liber: Calciul provine din numeroase surse. eliberat celulă şi la schimb cu îoni de sodiu. Totodată, calciul estePrima spațiul extracelular, de unde la momentul deschiderii canalelor este din mai mult poartă reglată de voltaj ionii de calciu pătrund în celulă, cu reticului sarcoplasmic şi din mitocondrii, ceea ce măreşte de şi calciu cu nivelul citosolic al ionilor de calciu (Figura 16.3). creşterea imediată a calciului citosolic liber. Calciul poate pătrunde în celulă şi !a schimb cu ioni de sodiu. Totodată, calciul este eliberat din 2. Îndepărtarea calciului citosolic liber: Dacă nivelul calciului citosolic reticulul sarcoplasmic şi din mitocondrii, ceea ce măreşte şi mai muit liber ar rămâne ridicat, miocardul s-ar afla într-o stare permanentă de nivelul citosolic al ionilor de calciu (Figura 16.3). contracție în loc să aibă contracții periodice. Mecanismele îndepărtării ionilor de calciu indlud următoarele două alternative: 2. Îndepărtarea calciului citosolic liber: Dacă nivelul calciului citosolic liber ar rămâne ridicat, miocardul s-ar afla într-o stare permanență de a. Schimbul sodiu/caleiu: Calciul este îndepărtat printr-o reacție de contracție în loc să aibă contracţii periodice. Mecanismele îndepărtării schimb sodiu/calciu, care transferă în mod reversibil prin merbrana ionilor de calciu includ următoarele două alternative: celulară ioni de calciu la schimb cu ioni de sodiu (vezi Figura 16.3). celor de sodiu/caleiu: Calciul este îndepărtat printr-o reacţie de Această interacţiune între deplasarea ionilor de calciu a.şi aSchimbul intracelulare concentraţiei variațiile deoarece importantă este sodiu schimb sodiu/calciu, care transferă în mod reversibil prin membrana de sodiu pot afecta nivelul celular de calciu. celulară ioni de calciu la schimb cu ioni de sodiu (vezi Figura 16.3). Această interacţiune între deplasarea ionilor de calciu şi a celor de 1.

sodiu este importantă deoarece variațiile concentrației intracelulare de sodiu pot afecta nivelui celular de calciu.

contracției musculare

I.Fiziolo

ontracției musculare

195

FAZA 0: DEPOLARIZARE RAPIDĂ fascensiune) & Canaliele de sodiu sa deschid („canale rapide”), cu apariția unul înflux rapid de Na”. : FAZA 1: REPOLARIZARE PARȚIALĂ& Depolarizarea încetează pe măsură ce canalele de Na” sunt inactivate rapid, O Repolarizarea inițială rapidă este determinată da:

FAZA 0: DEPOLARIZARE RAPIDĂ ascensiune) $ Canalele de sodiu se deschid („canale rapide”), cu apariţia unui înfiux rapid de Na”.

î) inactivarea canalelor de Na”.

4 Depolarizarea încetează pe măsură ce canalele de Na” sunt inactivate rapid.

2) Deschiderea şi închiderea rapidă a unor canale de K*, cu apariţia unui curent tranzitoriu dat de efluxul de kt.

% Curentul de sodiu este blocat de agenţi antiariimici, cum ar fi chinidină.

:

i

:

-

& Curentul de sodiu este hlocat de agenţi antiaritmici, cum ar fi chinidină.

Membrană

FAZA 1: REPOLARIZARE PARȚIALĂ $ Repolarizarea iniţială rapidă este determinată de: 1) inactivarea canslelor de Na”. 2) Deschiderea şi închideraa rapidă a unor canale de K”, cu apariția unui cureni tranzitoriu dat de efluxul de K”.

Membrană celulară

Membrană celulară

celulară

Spaţiu extracelular Spaţiu extracelular

Spaţiu

j

Spaţiu extracelular

Spaţiu intracelular

Spaţiu

extracelular

*

intracelular

FAZA 2: PLATOU & Canalele de Ca”* cu poartă reglată de voltaj se deschid, cu apariţia unui flux ionic lent spre interior (depolarizant), care echilibrează scurgerea lentă spre exterior (repolarizantă) a K'.

TNI TI IIIT

Potențial lm)

FAZĂ 2: PLATOU c

$ Canalele de Ca? cu poartă reglată de a,

voltaj se deschid, cu apariţia unul flux

a

ionic lent spre interior (depol arizant),

ROMII MOM MCAOMO OAS

care echilibrează scurgerea lentă spre exterior (repolarizantă) a K?.

L

ae

R =

05

cai

Timp isecunae)

ăé;n“v

Spațiu extracelular

Timp isecunda) Spaţiu extracelular intraceiu FAZA 3: REPOLARIZARE

Spațiu întracelular

Membrană celulară

Canalele de Ca?" se închid. Qaî—é

Membrană celulară

FAZA 3: REPOLARIZARE

Canalele de Ca?* se închid. Canalele de K? se deschid, cu apariţia unui curent orientat spre exterior care produce , repolarizare membranară, &

Rezultatul net al proceselor desfăşurate Până în acest punci este câştigul de Na+ şi pierderea de K*, Acest dezechilibru este

corectat de ATP-aza Na*/K?,

4

,

K

| 4 pr

Spaţiu a dracelular

Spațiu

intracelular

Figura 16.2 Potenţialul de acţiune al unei fibre Purkinje. ATP-ază = adenozin trifosfatază.

-Canalele de K* se deschid, cu apariția unui curent orientat spre exierior care produce repolarizare membranară, FAZA 4: CURENT DEPOLARIZATOR Ipropagat) Rezultatul net al proceselor & Creşterea desfăşurate progresivă a până permeabilități în acest punct membranareeste pentru câştigulsodiu de Na+ şi pierderea conduce la depolarizare de K”, progresivă. Acest dezechilibru este corectat de ATP-aza Na*/K*, 8 Depolarizarea spontană aduce în mod automat celula la pragul deci următorului potenţial de acţiune.

FA?Z% 4: CURENT DEPOLARIZATOR îpropagat) & Creşterea progresivă a permaabilității membranare pentru sodiu conduce la depolarizare pregresivă.

K'i'

Spațiu extracelular

_I

& Depolarizarea spontană aduce în mod

j

automat celula la pragul declanşării următorului potențial de acţiune,

Figura 16,2 Potenţialul de acţiune al unei fibre Purkinje. ATP-ază = adenozin trifostatază.

196

Canallent de Ca?* cu poartă reglată de voltaj

16. insuficiența cardiacă

Schimb Na'/Ca?* 5a

cat*

ai

ATP-aza Na*/K*

Ma”

2a

T

Canal lent de Ca2* cu 4 poartă regiată de voltaj

Ca” este îndepărtat prin recaptare în reticului sarcopiasrmnic şi prin eliminare din celulă sub

acţiunea schimbului Ca2*/Na*,

Schimb Na+/Ca2+ Echilibrul sodiului se eface sub acţiunea ATP-azei Ma'/R*.

M

rr

Z*

E Ți

|Bepozite de ca?*| (reticul | | sarcoplasmic) TTTT Î !

Echilibrul sodiului se ) reface sub actiunea ATP-azei Na” At.

a

Pătrunderea Ca ”* din afara celule înduce eliberarea m'zzeiîâ cantități di mult mai mari de Ca“” din reticului sarcoplasmic.

|Depozite de Ca2?! | p freticul | |. sarcoplasmic) | | -

$ cattliber

Creşterea concentrației Ca”" iniţiază procesul contractii,

Bat iii Dia

ME

SEZ

pa

3

Pătrunderea Ca?" din afara celulei induce eliberarea unei cantităţi mult mai mari de Ca” din

a -

reticulul sarcoplasmic,

Creşterea concentraţiei Ca?* iniţiază procesul contractii, Miofibrile

Captarea Figura 16.3calciului în reticului sarcoplasmic şi în mitocondrii: Calciul este ionilor de asemenea în reticului sarcoplasmic și în = adenozin-trifosfatază. Deplasările în timpul recaptat contracţiei muşchiului cardiac. ATP-ază mitocondrii. Peste 99% din calciul intracelular se află în aceste organite, astfel încât chiar un transfer de rmică amplitudine între calciului în reticulul sarcoplasmic şi în mitoconării: b. Captarea depozitele intracelulare şi calciul liber poate conduce la variaţii ampleeste de asemenea recaptat în reticulul sarcoplasmic şi în Calciul ale concentraţiei calciului citosolic Hber. mitocondrii. Peste 99% din calciul intracelular se află în aceste organite, astfel! încât chiar un transfer de mică amplitudine între Răspunsuri fiziologice compensatorii în IC depozitele intracelulare şi calciul liber poate conduce fa variații ample concentraţiei calciului citosolic liber. Insuficiența cardiacă activează îrei mecanisme compensatorii ale principale b.

C.

care cresc debitul cardiac (Figura 16.4), Deşi iniţial au efecte benefice, aceste C. Răspunsuri fiziologice compensatorii în IC mecanisme conduc în final la agravarea disfuncţiei cardiace. 1,

insuficienţa cardiacă activează trei mecanisme compensatorii principale Creşterea activităţii simpatice: Baroreceptorii decelează scăderea care cresc debitul cardiac (Figura 16.4). Deşi iniţial au efecte benefice, aceste presiunii sanguine şi activează sistemul nervos simpatic. În încercarea de mecanisme conduc în final la agravarea disfuncţiei cardiace. a susţine perfuzia tisulară, această stimulare a receptorilor B-adrenergici conduce la creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei 1,de Creşterea contracție activităţii a simpatice: Baroreceptorii decelează scăderea miocardului (vezi Figura 164). În plus, vasoconstricția presiunii (mediată sanguine de şi activează sistemul nervos simpatic. În încercarea de receptori au) amplifică Întoarcerea venoasă și creşte presarcina cardiacă. a susţine perfuzia tisulară, această stimulare a receptorilor f-adrenergici Aceste răspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac, conduce ceea ce la pe creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei de contracție a termen lung contribuie la accentuarea dedlinului funcției cardiace. miocardului (vezi Figura 16.4). În plus, vasoconstricţia (înediată de receptori a) amplifică întoarcerea venoasă şi creşte presarcina cardiacă. Aceste răspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac, ceea ce pe reduce fluxul sanguin renai, ceea ce induce eliberare de renină, cu termen lung contribuie ia accentuarea declinului funcţiei cardiace. creşterea ratei de formare a angiotensinei ll şi a eliberării de aldosteron. Aceasta conduce la creșterea rezistenţei periferice2. şiActivarea la retenţie sistemului renină-angiotensină: Scăderea debitului cardiac hidrosalină. Volumul sanguin creşte, astfel încât la nivelul reducecordului fluxul sanguin renal, ceea ce induce eliberare de renină, cu ajunge o cantitate mai mare de sânge. Dacă inima nu arecreşterea capacitatea ratei de formare a angiotensinei |! şi a eliberării de aldosteron.

2. Activarea sisternului renină-angiotensină: Scăderea debitului cardiac

Aceasta conduce la creşterea rezistenţei periferice şi la retenţie hidrosalină. Volumul sanguin creşte, astfel încât la nivelul cordului ajunge o cantitate mai mare de sânge. Dacă inima nu are capacitatea

ioterisină suplimentar, r

/oiumul cordului creşte, iar cavitățile cardiace â formă globuiară. inițial, destinderea mușchiului ste forţa de c ontracție a inimii, însă alungirea excesivă a fibrelor musculare

conduce

la contracţii

geometriei cordului reduce« abilitatea tip de disfuncție

mai

ia

"un

de

9.

debitului cardiac, atunci IC este decompensată.

Debit cardiac

modificarea

sângele. Activitate

Presiune sanguină

s

…m”xr

diminuarea

capacităt

ocardului

de

umplerea ventriculară este inadecvată, lar erea debitului cardiac este desernnată prin termenul IC diastolic aceasta este o caracteristică relativ 'f?'şac:venîă a IC la femeile vârstnice, D „pmctm diastolică pură se caracterize d prin semane şi simptome de în prezența unei funcţiţii normale a ventriculului stâng. Însă de obicei în ';“u% IC disfuncţia sistoli olică şi disfuncţia diastolică coexistă, Renină, si J'Uéâ[

Remină,

angiotensină îi

8 3

si

LIA ă &. FII pa Ze

Â

ieterm

Când acțiunea mecanismelor adapiative conduce la restabilirea debitului

iar

p(}mma

AA

relaxa, În ' această

cardiac, atunci IC este compensată. Însă aceste mecanisme compensatorii cresc travaliul cardiac şi contribuie la accentuarea declinului performanţei ardiace. Când mecanismele adapiative nu mai pot asigura rnenţinerea

5»3809,

c

Presiune veroasă

Presiune

n

iC decompensată

mai

v

\é* a se relaxa şi a primi sanguină uimă esteaî“% tată de modificări „turale (ex, ş;„—eraîeă… ' miodardic şé redaşc…n aa consecutivă a

Acţivitate

ter

prin semne şi simptome de în prezer nţa unei tun ţii normale a veritriculului stâng. Însă de obicei în catsdrul IC dis functia sistaolic şi disfuncţia diastolică coexistă,

D,

conduce la (“OT%M&CÎ:S

reduce' abilitatea acestuia disfuncţie aste i

„de a pompe sângele sistolică” şi reprezintă ele în mod ef

aces

e afectată

a fibrelor musculare Presiune msîrăaăCo;dum vennasă

slabe, iar modificarea

t tea ventriculil unci i când « capaci ia e care pate

cardică: Volumul cordului ci ' cavitățile 'ard'ace 'ă formă globulară. Emiţăaî„ destinderea muşchiulu : forţa de contracție a inimii, însă alungirea exc Wvă

fe

zi Figura 164). Ac travaliu! cardiac şi contribuie

IC decompensată Aldosteron

Când acţiunea mecanismelor adaptative conduce la restabilirea debitului cardiac, atunci IC este compensată. Însă aceste mecanisme compensatorii cresc travaliul cardiac şiAldosteron contribuie la accentuarea declinului performanţei cardiace, Când mecanismele adaptative nu mai pot asigura menţinerea debitului cardiac, atunci IC este decompansată.

Filtrare capilară

Retenție hidrosalină

5

tegii terapeutice înRatenitie IC Filtrare capilară

hidrosajină

ES, Strategii terapeutice în IC

IC. cronică se tratează de obicei prin reducerea activității fizice, scăderea viu alimeniar de sodiu (90%), iar cu excepția candesartan lkan-des-AR-tan], toate au volume de distribuție mari. Efecte adverse: Profilul de efecte adverse al BRA este similar cu cel al IECA. Totuşi, BRA nu cauzează tuse. La fel ca IECA, BRA sunt contraindicate la femeile însărcinate,

Farmacocinetică: Toate BRA sunt active după administrare orală şi se administrează numai o dată pe zi, Losartanul, prirnul agent aprobat din această clasă, diferă de calelalte medicamente prin faptul că este maetabolizat extensiv în cursul primului pasaj hepatic, inclusiv cu conversie la forma activă, Celelalte medicamente au metaboliți inactivi. Metaboliţii şi corapuşii nativi sunt eliminați în urină şi în scaun. Proporţia variază în funcţie. de medicament. Toţi aceşti agenți se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>90%), iar cu excepția candesartan lkan-des-AR-tan|, toate au volume de distribuție mari.

3.

Efecte adverse: Profilul de efecte adverse al BRA este similar cu cel al IECA. Totuși, BRA nu cauzează tuse, La fel ca IECA, BRA sunt contraindicate la ferneile însărcinate,

IV. B-BLOCANTE

mod

Deşi administrarea de medicamente cu activitate inotrop negativă la un pacient cu IC poate părea lipsită de sens, numeroase studii clinice au demonstrat în

clar ameliorarea

4.

Deşi administrareade medicamente cu activitate inotrop negativă la un pacient Cu IC poate părea lipsită de sens, nurneroase studii clinice au dernonstrat în

IV. B-BLOCANTE

funcţiei sistolice şi inversarea

remodelării

cardiace

la

R

Ealsnri

îimp (luni)

clar ameliorarea

funcţiei sistolice şi inversarea

remodelării

Figura 16.6

Ffectul enalaprilului a: mortalității paci enţilor cu insufici

cardlacă congest

mortalității paci Blocantelereceptorilor pentru angiotensină (BRA) suntcompuşi nonpeptidici

1. Acţiuni la nivelul sisternului cardiovascular: Toate BRA sunt aprobate

mod

adverse: Acesteaa includ hipotensiune posturală, insuficienţă ală, hiperkaliemie,2 angioedern şi tuse seacă persistentă, D| Ă n cauza ta ului deTimp hipotensiune simptomatică, la pacienţii tratați cu IECA se (lunii

: Figura 16.6 B.Efectul Blocante ale receptorilor pentru angiotensină enalaprilului a

pentru tratamentul hipertensiunii, pe baza eficacităţii lor clinice în ceea ce priveşte scăderea presiunii sanguine şi reducerea morbidității şi mortalităţii asociate cu hipertensiunea. După cum s-a menţionat mai sus, BRA sunt utilizate în !C ca substituente ale IECA la pacienţii care dezvoltă tuse severă sau angioedermn.

acsp

Efecte

-omandă monitorizare atentă. IECA nu ar trebui administrați la ferneile

in plus, BRA nu modifică nivelul de bradikinină. Deşi BRA au acţiuni similare

D

administraţi numai o dată pe zi,

4.

Blocante ale receptorilor pentru angiotensină

w

ar ia ramiprii TRA-ml-prill şi fosinopril, pot fi

,

Efecte adverse: Acestea includ hipotensiune posturală, insuficiență ală, hiperkaliemie, angioedem şi tuse seacă persistentă. Din cauza

î 80. captoprilului 1 50.

tieă: Toţi IECA se absorb suficient (însă incomplet) după Deoarece prezenţa alimentelor poate reduce a trebuie administraţi pe stomacul gol. Cu excepnţia [CAP-toa-pril], IECA sunt precursori şi necesită activare prin Placeba enzime hepatice. Eliminarea renală a formei active

Mortalitate cumulati E

3. 234 pentru

100 £

a

L fie iniţiată imediat dună

rmații privitoare la utilizarea IECA în tratamentul hipertensiunii).

cardiace

la

16. Insu

200 (

ă u

d =

mortalitatea la pacienții . cu insuficienţă cardiacă.

o

ră

F!aiş%îs f

pacienții tratați cu B-blocante. Aceste beneficii apar în ciuda 16. insuficienţa cardiacă 200 la începutul tratamentului. Beneficiile | a simptomatologiei UI PEIETERRTIA . a INER AM din apar ce atribuite parţial capacității acestora de a preveni modificările efectelor activării cronice a sistemului nervos simpatic, exemple ale pacienţii trataţilor cu f B-blocante. Aceste beneficii apar în ciuda agravării ocazionale scăderea frecvenţei cardiace și inhibarea eliberării de renină. În plus, B-biocantele la începutul tratamentului. Beneficiile B-blocantelor sunt a simptomatologiei f Metoprololui reduce previn efectele negative directe ale norepinefrinei la nivelul fibrelor musculare atribuite parțial capacităţii acestora de a preveni modificările ce apar din cauza a 20 ] mortalitatea la pacienţii cardiace, reducând astfel remodelarea, hipertrofia și moartea celulară. activării cronicePentru a sistemului nervos simpatic, exemple ale efectelor lor find £ | - cu insuficienţă cardiacă, [KAR-cardiace şi inhibarea eliberării de renină. În plus, B-biocantele carvediloi tratamentul pacienţilor cu IC au fost aprobate două B-blocante: scăderea frecvenţei z 15 durată lungă având efectele ve-dil-ol] şi metoprolol [me-TOE-proe-loi] (acesta din urmă previn negative directe ale norepinefrinei la nivelul! fibrelor musculare

u

3

de acţiune). 2Z Carvedilolul este un antagonist neselectiv al recaptorilor adrenergiciastfel remodelarea, hipertrofia și moartea celulară. Pentru cardiace, reducând B și totodatăs3:10 blochează receptorii adrenergici a, în timp ce tratamentul metoprololulpacienţilor este un cu IC au fost aprobate două B-blocante: carvediloi IKARantagonist 3selectiv al receptorilor P. [Notă: Farmacologiave-dil-ol] B-blocantelor este |me-TOE-proe-lol! (acesta din urmă având durată lungă metoproiol şi AZă descrisă detaliat îni Capitolul 71 Administrarea de B-blocante este recomandată £ de acţiune). Carvedilolul este un antagonist neselectiv al receptorilor adrenergici 8.31cu afecţiuni cardiace, cu excepția celor asimptomatici aflați la la toţi pacienții f şi totodată biochează receptorii adrenergici a, în timp ce metoprololul este un risc înalt, precum şi a pacienților cu IC acută. Carvediloiui antagonist şi metoproiolul reduc al receptorilor f.. INotă: Farmacologia B-blocantelor este selectiv = | morbiditatea şi mortalitatea asociate cu IC. Tratamentul ar trebui început cu descrisă detaliat doze în Capitolul 7.] Administrarea de f-blocante este recomandată s

a

Mortalitate cumulativă, procentaj

Metoprololul reduce

anţa cardiacă

,

81

18

Urmărire luni)

|

z

|

EI

9

i

Y

Ș.

Ţ

TF

\ Figura 16.7 Mortalitatea curulativă la pacienți cu insuficienţă cardiacă trataţi

6 12în funcţie18 de toleranțala toţi la pacienților mici, care se cresc 9 ulterior progresiv pacienţiipână cu afecţiuni, cardiace, cu excepţia celor asirnptomatici aflați la (luni) că persoanele hipertensive beneficii Este ev;édem atingerea dozelor eficace. Urmărire risc înalt,obțin precum și a pacienţilor cu IC acută. Carvediloiul şi metoprololul reduc ilustrează şi efectul suplimentare în urma administrării de B-blocante. Fiqura 16.7 morbiditatea mortalitatea asociate cu IC. Tratamentul ar trebui începu cu doze

cu placebo sau metoproloi.

benefic al tratamentului cu metoprolol la pacienţi cu IC. Figura 16.7

mici, care se cresc ulterior progresiv în funcţie de toleranța pacienţilor până la atingerea dozelor eficace. Este evident că persoanele hipertensive obţin beneficii Mortalitatea cumuiativă la pacienţi V. DIURETICE suplimentare în urma administrării de B-blocante. Figura 16.7 ilustrează efectul cu insuficienţă cardiacă trataţi cu placebo sau metoprolol. benefic al tratamentului cu metoprolol la pacienţi cu iC. Diureticele ameliorează congestia pulrmonară şi edemele periferice. Aceşti agenţi sunt utili şi pentru reducerea simptomelor cauzate de supraîncărcarea de volum V. DIURETICE (ex. ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă). Diureticele reduc volumul plasmatic cardiac travaliul scade Aceasta şi ca urmare scad întoarcerea venoasă (presarcina). congestia pulmonară şi edemeie periferice. Aceşii agenţi ameliorează Diureticele reducerea prin postsarcina scad diureticele şi necesarul de oxigen. Totodată, sunt utili şi pentru reducerea simptomelor cauzate de supraîncărcarea de volum volumului plasmatic, micșorând astfel presiunea sanguină. (ex.Diureticele dispnee paroxistică nocturnă). Diureticele reduc volumul! plasmatic ortopnee, tiazidice creatinină la au acţiune relativ blândă şi devin ineficace când clearance-ul întoarcerea venoasă (presarcina). Aceasta scade travaliui cardiac şi ca urmare scad scade diureză necesită sub 50 mi/min. Diureticele de ansă sunt folosite la pacienți şicare necesarul de oxigen. Totodată, diureticele scad postsarcina prin reducerea folosite micşorând astfel presiunea sanguină. Diureticele riazidice diureticele intensivă şi la cei cu insuficienţă renală. Diureticele de ansă sunt plasmatic, volumului de ansă cel mai frecvent la pacienții cu IC. [Notă: Supradozarea diureticelor blândă și devin ineficace când clearance-ul la creatinină scade relativpoate au acțiune

conduce la hipovolemie marcată.]

sub 59 m!/min. Diureticele de ansă sunt folosite la pacienți care necesită diureză intensivă şi la cei cu insuficienţă renală. Diureticele de ansă sunt diureticele folosite VI. VASODILATATOARE CU ACȚIUNE DIRECTĂcel mai frecvent la pacienții cu IC. [Notă: Supradozarea diureticelor de ansă poate conduce la hipovolemie marcată.] Dilataţia venelor determină scăderea presarcinii prin creşterea capacitanței venoase. Agenţii care dilată arterele scad rezistența arteriolară sistemică şi reduc VI. VASODILATATOARE CU ACȚIUNE DIRECTĂ postsarcina. Nitraţii sunt medicamente dilatatoare venoase folosite frecvent la sau fi-blocantele, pacienţii cu IC congestivă. Dacă un pacient nu tolerează JECA venelor determină scăderea presarcinii prin creşterea capacitanței Dilataţia fi folosită poate suplimentar, sau dacă este necesar şi un răspuns vasodilatator care dilată arterele scad rezistenţa arteriolară sistemică și reduc Agenţii venoase. [eye-soe-SORdinitrat izosorbid și [hye-DRAL-a-zeen] o combinație de hidralazină postsarcina. Nitrații sunt medicamente dilatatoare venoase folosite frecvent la

eficace cula ICpacienţii bide-dye-NYE-tratel. O astfel de combinaţie este deosebit de congestivă. Dacă un pacieni nu tolerează IECA sau f-blocantele, pacienţii presarcina. reduc de rasă neagră cu IC. Hidralazina scade postsarcina, iar nitrații sau dacă este necesar și un răspuns vasodilatator suplimentar, poate fi folosită [Notă: Blocantele canalelor de calciu trebuie evitate la pacienţii cu IC.] de hidralazină [hye-DRAL-a-zeen] și izosorbid dinitrat leye-soe-SORo combinaţie

VII. MEDICAMENTE INOTROPE

bide-dye-NYE-trate]. O astfel de combinaţie este deosebit de eficace la pacienţii

de rasă neagră cu IC. Hidralazina scade postsarcina, iar nitrații reduc presarcina. (Notă: Blocantele canalelor de calciu trebuie evitate la pacienţii cu IC.] Agenţii inotrop pozitivi cresc contractilitatea miocardului şi măresc astfel debitul cardiac. Deşi aceste medicamente acționează prin mecanisme diferite, de fiecare VII. MEDICAMENTE INOTROPE dată acţiunea inotropă este consecința creşterii concentraţiei citoplasmatice a

calciului, care conduce la mărirea contractilității mușchiului Agenţii cardiac. inotrop pozitivi cresc contractilitatea miocardului și măresc astfel debitul

A.

Glicozide digitalice

cardiac. Deşi aceste medicamente acţionează prin mecanisme diferite, de fiecare

dată acţiunea inotropă este consecința creșterii concentraţiei citoplasmatice a glicozidecaredigitalice, conduce la mărirea contractilității mușchiului cardiac. Glicozidele cardiace sunt nurnite frecvent digitale saucalciului, deoarece majoritatea sunt obţinute din planta numită digitală (Digitalis

A.

Glicozide digitalice

Glicozideie cardiace sunt numite frecvent digitale sau glicozide digitalice, deoarece majoritatea sunt obţinute din planta numită digitală (Digitalis

E

1 sau Digitalis purpurea, denumire populară - degetariță sau mp). Reprezintă un grup de compuşi similari din punct de chimic, care pot creşte contractilitatea miocardului, fiind astfel larg utilizați în tratamentul IC, La fel ca medicamentele antiaritmice descrise în Capitolul

amente inotrope

/

7 Digitaiis purpurea, denumire populară- degetariță sau degeţel

de câmp). core

himic, care pot

intă un grup cre

de compuşi

similari din punct

de veder

ACa

creşte contractilitatea miocardului, fiind astfel larg utiliza ai

în tratamentul IC. La fel ca medicamentele antiaritmice descrise în Capitolul &

influențează fluxul ionilor de Na+şi de Ca2+ ia vel și

* o

17, glicozidele c

celulelor miocard ce, crescând astiel contractilitatea mi iocardu iui atria şi -ular (acţiune inotrop pozitivă). În cazul glicozidelor digitalice există o renţă mică întree dozei e eficace terapeutic şi dozele toxice sau chiar fat ale.

1.

a urmare, aceste medicamente au indice terapeutic mic. Agentul folosit cel recvent este digoxina [di-JOX-ini].

Mecanism de actiune: b

a.

Mecanism de acţiune: 1

1.

influențează fluxul ionilor de Na* şi de Ca?* la nivelul

lelor miocardice, arescând astfel contractilitatea miocardului atrial şi tricular facțiune inotrop pozitivă). În cazul glicozidelor digitalice există ență mică între dozele eficace terapeutic şi dozele toxice sau chiar fatal urmare, aceste medicamente au indice terapeutic mic. Agentul folosit cel frecvent este digoxina [di-JOX-in].

. Reglarea concentraţiei citosolice de calciu: Pentru ca muşchiu cardiac să se relaxeze, concentraţia calciului citosolic liber la alu contracției trebuie să scadă. Pompa Nat/Ca?* (proteină integrală de membrană care asigur transportul celor două specii de ioni în sens opus, numită și antiport) deţine un rol important în acest proces, prin pomparea Ca?+ în afara miocitului la schimb cu Na+ (Fi igura 16.8). Pentru ambele specii ionice, gradientul de concentrație reprezintă un factor determinant major a! direcţiei de deplasare. Inhibând capacitatea miocitelor de a poimpa activ Na” în spaţiul extracelular, glicozideie cardiace reduc gradientul de concentraţie al Na+, şi implicit capacitatea pompei Na+/Ca?* de a scoate calciul din celule. în plus, excesul de Na” din spațiul intracelular este scos din celulă la schimb

Reglarea concentrației citosolice de calciu: Pentru ca muşchiul cardiac să se relaxeze, concentrația calciului citosolic liber la finalul contracţiei trebuie să scadă. Pompa Na*/Ca?* (proteină integraiă de membrană care asigur transportul celor două specii de ioni în sens 0pus, nUMită şi antiport) deţine un rol important în acest proces, prin pomnparea Ca”” în afara mioditului la schimb cu Na* (Figura 16.8). Pentru ambele specii ionice, gradientul de concentraţie reprezintă un factor determinant major al direcției de deplasare. Inhibând capacitatea miocitelor de a pompa activ Na* în spațiul extracelular, glicozidele cardiace reduc gradientul de concentrație al Na”, şi implicit capacitatea pompei Na*/Ca?* de a scoate calciul din celule, În plus, excesul de Na* din spațiul intracelular este scos din celulă la schimb

cu Ca”* extracelular de către pompa Na*/Ca?*, ceea ce creşte nivelul intracelular de Ca”*, Deoarece în celule este reținută o cantitate mai mare de Ca**, apare o creştere de mică amplitudine (dar importantă din punct de vedere fiziologic) a concentrației de Ca?* liber care este disponibil la începutul următorului ciclu de contracţie a muşchiului cardiac, caea ce conduce la mărirea contractilităţii. Deoarece ATP-aza Na*/K* schimbă 2 ioni de Na”* pentru 1 ion de K*, aceasta restabileşte concentraţiile ionice şi potențialul membranar de repaus, Când ATPaza Na*/K* este puternic inhibată de digoxină (şi pe termen lung) potențialui mermbranar de repaus creşte (de la -90 mY până la -70 mV), ceea ce face mernbrana mai excitabilă şi amplifică astfel riscul de aritrnii (toxicitate),

cu Ca?+ extracelular de către pompa Na+/Ca2+, ceea ce creşte nivelul

intracelular de Ca**. Deoarece în celule este reținută o cantitate mai mare de Ca?*, apare o creştere de mică amplitudine (dar importantă din punct de vedere fiziologic) a concentraţie i de Ca?* liber care este disponibi! la începutul următorului ciclu de contracție a mușchiului cardiac, ceea ce conduce la mărirea contractilităii Deoarece ATP-aza Na*/K* schimbă 2 ioni de Na” pentru 1 ion de K+, aceasta restabileşte concentrațiile ionice şi potenţialul membranar de repaus. Când ATPaza Na*/K* este puternic inhibată de digoxină (şi pe termen lung) potențialui membranar de repaus creşte (de la -90 my până la -79 mV), ceea ce face mermbrana mai excitabilă şi amplifică astfel riscul de aritmii (toxicitate).

Pompa P Ha'/Ca”” —

A ,

a Digoxina inhilbă schimbul Na*/K* realizat de ATP-aza Na”/K*,

Digoxina inhibă schimbul Na” /K* realizat da ATP-aza Na Mt, oncentrația Na* intracelular creşte, ar gradientul transmembranar d ntrație scade, intracelu iar creşte,

Creşterea concentrației de Na” scade forța care stă

iar gradientul transmembranar Miofibrile

fiofibrite

I

la baza acţiunii pompei Na'*/Ca**, astfel încât scade eliminarea de Ca”* în spaţiul extracelular,

Creșterea concentraţiei de Na? scade forţa cara stă la baza acţiunii pompei Na?/Ca?*, astfel încât scade eliminarea de Ca2* în spaţiul extracelular.

Figura 16.8

Mecanismul de acţiune al digoxinei. ATP-ază = adenozin-trifosfatază. Figura 16.8

Mecanismul de acţiune al digoxinei. ATP-ază = adenozin-trifosfatază.

Î ă

nente inotrope

,

16, Insuficiența cardiacă b.

2.

Creşterea contractilităţii miocardului: Adrminist ozide 302 16. insuficienţa cardiacă digitalice creşte forța contracţiei cardiace, iar de contr apropie de valoarea normală (Figura 16.5). Creşteraa z miocardice conduce la scăderea volurului telediastolic, b.rmârind Creşterea contractilităţii miocardului: Administrarea de glicozide eficiența contracţiei (creşte fracția de ejecție). Ameliorarea consecutivă digitalice creşte forța contracţiei cardiace, iar debitul cardiac se a circulaţiei determină reducerea activității simpatice, ceeaapropie ce ducede valoarea normală (Figura 16.9). Creşterea contraciilităţii

la scăderea rezistenței periferice. Împreună, aceste efectemiocardice produc conduce la scăderea volumului telediastolic, mărind astfel scăderea frecvenţei cardiace. Tonusul vagal creşte de asemenea, astfelcontracţiei (creşte fracţia de ejecţie). Ameliorarea consecutivă eficienţa încât frecvența cardiacă scade şi necesarul de oxigen al miocardului a circulaţiei determină reducerea activității simpatice, ceea ce duce se diminuează. Digoxina încetineşte viteza de conducere prinla nodulul scăderea rezistenței periferice. Împreună, aceste electe produc AV, cesa ce explică utilizarea ei la pacienţii cu fibrilație atrială. ÎNotă: frecvenţei cardiace. Tonusul vagal creşte de asemenea, astfel scăderea La pacienţii cu cord normal, efectul inotrop pozitiv al glicozidelor încât frecvenţa cardiacă scade şi necesarul de oxigen al miocardului digitalice este contracarat de reflexele autonome compensatorii.] se dirninuează. Digoxina încetinește viteza de conducere prin nodului AV, ceea ce explică utilizarea ei la pacienţii cu fibrilaţie atrială. Notă: Indicaţii terapeutice: Terapia cu digoxină este indicată la pacienţi cu La pacienţii cu cord normal, efectul inotrop pozitiv al glicozidelor disfuncție sistolică ventriculară stângă severă, dupăiinițierea tratarnentului este contracarat de reflexele autonome compensatorii.] cu IECA şi diuretice, Digoxina nu este indicată la pacienți cu IC. digitalice diastolică sau IC dreaptă, Indicaţia principală a digoxinei este IC cu2. fibrilație indicaţiiatrială. terapeutice: Terapia cu digoxină este indicată la pacienţi cu Dobutarnina [doe-BYOQ-ta-meen], un alt agent inotrop pozitiv, poatesistolică fi disfuncţie ventriculară stângă severă, după iniţierea tratamentului administrată intravenos la pacienţii spitalizați, darîn prezent cunu IECA existăşi diuretice. alți Digoxina nu este indicată la pacienţi cu IC diastolică agenți inotropi eficace cu administrare orală în afara digoxinei. sau ICPacienții dreaptă. Indicaţia principală a digoxinei este IC cu fibrilaţie atrială. Dobutamina |ldoe-BYOO-ta-meen], un alt agent inotrop pozitiv, poate fi administrată intravenos ia pacienţii spitalizați, dar în prezent nu există alți TRATAMENT CU DIGOXINĂ

ORD NORMAL &

În anumite limite, când muşchiul cardiac este destins, forța lui de contracție creşte, ceea ce conduce la mărirea debitului cardiac.

& Însă dacă distensia ventriculară : este excesivă, forța contracției ventriculare scade.

& Punctul [N corespunde funcționării normalea cordului sănătos.

(

agenţi inotropi eficace cu administrare orală în afara digoxinei. Pacienţii

O Administrarea de digoxină deplasează curba funcțională ventriculară către valorile normale.

c) = TRATAMENT CU DIGOXINĂ

| & Creşterea CORD NORMAL contractilității (de la[gl duce la mărirea debitului cardiac. [în anumite limite, când a a a , muşchiui A e cardiac este destins,simpatice forța lui șidediminuarea contracție reflexelor Atenuarea tonusului vascular determină scăderea creşte, ceea ce conduce Îa mărirea e ventriculare ii telediastolic debitului cardiac.

9 Administrarea de digoxină deplasează citrba funcțională ventriculară către valorile normale. € Creşterea contractilităţii (de ia (3 ia (5)) duce la mărirea debitului cardiac.

9 Însă dacă distensia ventriculară este excesivă, forta contracţiei

Debit cardiac

„ventriculare scade. MNormal $ Punctul [ corespunde funcţionării normalea cordului sănătos,

(de ia (3) la (3).

Dabit cardiac

!

,

E

- Presiune teladiastolică ventriculară INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ COMPENSATĂ

ÎNSUFICIENȚĂA CARDIACĂ DECOMPENSATĂ &

Reducerei iţială a contractilității (dela [J la 1) din cauza IC.

%

Apar simptome ale debitului cardiac scăzut — ex. dispree şi edeme.

muie

|

£

g

i

[ex. aboses3)

|

IC tratată cu digoxină

Simptome ale deb tului ( cardac inadecvat

? Atenuarea reflexelor simpatice şi diminuarea tonusului vascular determină scăderea presiunii telediastolice ventriculare

telediastolică ventriculară crește a fe) în îÎncercarea de menţinere a debitului cardiac la vatori adecvate,

INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ Ja & Presiunea telediastolică ventriculară DECOMPENSATĂ

crescută produca simptome de congestie — ex. dispnee inițială a contractiiității & Reducere

(de la FI ia (3) din cauza iC.

9

Figura 16.9

Apar simptome ale debitului cardiac scăzut — ex, dispnee şi edeme.

- Simptome ale presiunii -vengase excesive

Ea

Da

INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ COMPENSATĂ & Presiunea telediastolică ventriculară creşte

(de ia [3 la A) în încercarea de menţinere

a debitului cardiac la valori adecvata. 9 presiunea felediastolică ventriculară crescută produca simptome de congestie — ex. dispnee.

Curbele funcţiei ventriculare corespunzătoare cordului normal, insuficienţei cardiace (IC) şi IC tratate cu digoxină. Figura 16.9

Curbele funcţiei ventriculare corespunzătoare cordului normal, insuficienţei cardiace (IC) şi IC tratate cu digoxină.

arnente inotrope

C usoară până la moderată răspund frecvent la tratamentul ci diuretice, astfel încât nu necesită şi administrare de digoxină.

inotrope

iişoară până la moderată răspund frecvent la tratamentul « etice, astfel încât nu necesită şi administrare de digoxină.

mic şi timp de înjumătățire

lung (aproximativ 36 ore). Este eliminată

predominant nemodificată pe cale

renală, ceea ce face necesară ajustarea

dozei în funcţie de clearance-ul la creatinină. Digoxina are volum de istributie mare, deoarece se acumulează în țesutul muscular. Stabilirea iozei de digoxină se face ţinând cont de masa corporală slabă (fără sime). Când este necesară digitalizarea rapidă se administrează doze = încărcare. Digitoxina ÎDIJ-i-tox-in] are timp de înjumătățire mult mai 9 şi este metabolizată extensiv la nivel hepatic înainte de a fi excretată scaun, astfel încât la pacienții cu disfuncţie hepatică este necesară reducerea dozelor. Din acest motiv există dificultăţi de stabilire a dozei adecvate, fapt care a condus la înlocuirea acestui agent cu digoxină.

Ffecte adverse: Toxicitatea indusă de digoxină este unul din cele mai frecvent. întâlnite efecte adverse medicamentoase. Efectele secundare pot fi în general controlate prin întreruperea tratamentului cu glicozide cardiace, dozarea potasiului seric (valorile scăzute ale K+ cresc riscul de cardiotoxicitate) şi, dacă este indicat, administrarea suplimentară de potasiu. În general, scăderea nivelului seric al potasiului creşte riscul de toxicitate a digoxinei. La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţia digoxinei trebuie monitorizată îndeaproape, iar uneori poate fi necesară ajustarea dozei, Toxicitatea severă, care se manifestă prin tahicardie ventriculară, poate impune administrarea de medicamente antiaritmice şi folosirea anticorpilor împotriva digoxinei (digoxin immune Fab), care se leagă la moleculele de medicament şi ie inactivează, Efectele adverse includ: a.

b.

€.

Efecte cardiace: Cel mai frecvent efect secundar cardiac esta aritraia, caracterizată prin încetinirea conducerii AV asociată cu aritmii atriale. Factorul principal care predispune la acest tip de efecte este reducerea nivelului intracelular de potasiu. Efecte gastraintestinale: Cele mai frecvent întâlnite efecte adverse sunt anorexie, greață şi vomă, Efecte la nivelul sistemului nervos central: Acestea includ cefalee, oboseală, confuzie, vedere neclară, modificarea percepţiei culorilor şi percepţia de halouri în jurul obiectelor întunecate.

Factori care predispun la toxicitate a digoxinei:

a.

Tulburări electrolitice: Hipokaliemia creşte riscul de aritmii severe. Reducerea nivelului seric ai potasiului este întâlnită mai frecvent la pacienți trataţi cu diuretice tiazidice sau de ansă, astfel! încât poate fi în general prevenită prin folosirea diureticelor care economisesc potasiu sau prin administrare suplimentară de clorură de potasiu. Hipercalcermnia şi hipomagneziemia predispun de asemenea la toxicitate a digoxinei.

b. Medicamente: Chinidina, verapamilul şi amiodarona (pentru a numi doar câteva) pot cauza intoxicație cu digoxină atât prin deplasarea digoxinei de la locurile de atașare la proteine în ţesuturi, cât şi prin competiție cu digoxina pentru excreţie renală. Ca urmare, concentrația plasmatică a digoxinei poate creşte cu 70-100%, ceea ce impune

3.

Farmacocinetică: Toate glicozidele digitalice au aceleaşi acţiuni farmacologice, însă între ele există diferenţe de potență şi farmacodinetică Bigexină FiguraDigitoxină 10,10), Digoxina este singura glicozidă digitalică disponibilă în Statele Unite, Digoxina are potenţă foarte mare, indice terapeutic mic şi timp de înjumătățire lung (aproximativ 36 ore), Este eliminată

Ataşarepredominant nemodificată pe cale ia dozei în funcţie de clearance-ul proteitua

Electe adverse: Toxicitatea indusă de digoxină este unul din cele mai fracvent întâlnite efecte adverse medicamentoase. Efectele secundare Timp depot fi în general controlate prin Întreruperea tratamentului cu glicozide întumă-cardiace, dozarea potasiului seric (valorile scăzute ale K* cresc riscul de tățire cardiotoxicitate) şi, dacă este îndicat, adlministrarea suplimentară de potasiu. În general, scăderea nivelului seric al potasiului crește riscul de toxicitate a digoxinei. La pacienții cu insuficienţă renală concentraţia digoxinei trebuie monitorizată îndeaproape, iar uneori poate fi necesară ajustarea dozei, Toxicitatea severă, care se manifestă prin tahicardie ventriculară, poate Figura 15.10 impune administrarea de rmedicarmente antiaritmice şi folosirea anticorpilor Comparaţie între proprietăţile împotriva digoxinei şi digitoxinei. digoxinei (digoxin immune Fab), care se leagă la moleculele de medicament şi le inactivează. Efectele adverse includ: a.

Efecte cardiaca: Cel mai frecvent efect secundar cardiac este aritria, caracterizată prin încetinirea conducerii AV asociată cu aritrnii atriale. Factorul principal care predispune la acest tip de efecte este reducerea nivelului intracelular de potasiu.

Tratamentul

fain

: E miodaronă | b.o Efecte nale: Cele rai frecvent întâlnite efecte adverse concomitent poate: gastrointesti / în tr aaronă conduce la sunt cresterea Chinidină anorexie, greață şi vomă,

concentrației

Tetraciclină

STADIUL C

Paciont

wmz&m

| |

Pacient asimptoii

OI

STADIUL B | asimptomatic l

w

"m

3.e D

2

Că

2

wi TD e

a

c n, = to

medicamente

medicamente

?l

irolui factorilor de risc, aducarea pacientului

l

I rapeutice pentru diferite stadii ale insuficienței cardiace, ECA

te ale receptorilor

pentrumg m;em

= enzima de conversie a

adiul D (simptome refractare care nece:

nu este ilustrat.

Opţiuni

BRA=t

erapeuti ce pentru dife

te ale receptorilorpe

e insuici enței para ace, EC A

VIII, ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR PENTRU

nu aste ilustrat.

ALDOSTERON Pacienţii cu disfuncţie cardiacă avanisată au nivel crescut al aldosteronului din

cauza stimulării produse de angiotensina l şi reducerii epurării hepatice a acestui

terapie triplă au avut cea mai mică proba-

| bilitate de agravare a insuficienț e Cure

%““ 0 , Ş“ 10 î =

£

£ ,

A o

o

0

Suretie

m

:

o

w

120

Zile după înftiarea terapie.

fă

n Figura 16.13 este prazen“taîa Oo strategie terapeutică bazată pe această clasificareşşi 30. 60...90 120

foloseşte

medicarnentele descriseîn acest capitol, Trebuie reținut că pe măsură !

Fiie după initierea terapia!

ce bwza progresează este iniţiată politerapia. La pacienți cu IC manifestă, diureticele

de ansă sunt adeseori primele medicamente folosite pentru ameliorarea seranelor

o strategie terapeutică bazată pe această clasificareşși

care foloseşte medicamentele descrise în acest capitol. Trebuie reţinut că pe măsură ce boala progresează este inițiată politerapia. La paci ienţi cu IC manifestă, diureticele de ansă sunt adeseori primele medicamente folosite pentru ameliorarea semnelor sau simptomelor supraîncărcării de volum (ex, dispnee, ederne periferice). IECA sau BRA (dacă IECA nu sunt bine tolerate) se adaugă după optimizarea terapiei diuretice,

Dozele se cresc progresivpână la atingerea valorilor maxime tolerate şi/sau realizarea

debitului cardiac optim. Administrarea de B-blocante estei inițiată după ce pacientul devine stabil sub tratament cu IECA; și de data aceasta se începe cu doze mici, care ă ulterior se cresc până la valori optime. Digoxina este in niţ iată la pacienţii care continuă 85 0 009 NN)

al

Experţii au clasificatIC în patru stadii, de la cel mai puțin sever până la cel mai sever, care

pacienţi cu IC este superior tratamentului doar cu diuretice sau cu un diuretic asociat fie cu digoxină, fie cu un IECA.

direct

MEDICAMENTE

la ce! mai puţin sever până la cel mai sever,

Figura 16.14 arată că tratamentul cu digoxină asociată cu un diuretic și un IECA la

antagonist

X. ORDINEA DE UTILIZARE A DIFERITELOR CLASE DE

IX. ORDINEA DE UTILIZARE A DIFERITELOR CLASE DE MEDICAMENTE

să prezinte simptome de IC în ciuda tratamentului polimedicamentos. De ex ermpiu,

un

i

joi dt ea

pentru hormoni mineralocorticoizi. Dași la nivelul receptorilor pentru aldosteron iuni similare cu ale spironolactonei, eplerenona se asociază cu o incidenţă mai mică a efectelor secundare endocrine datorită afinităţii reduse periiru receptorii de giucocorticoizi, androgeni şi progesteron, Eplerenona reduce mortalitatea la pacienții cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă și IC după infarct miocardic acut.

în Figura 16.13 este prezentată

este

iei cei

Eplerenona este un antagonist competitiv a! aldosteronului ia nivelul receptorilor

Experții au clasificat IC în patru stadii, de

|spy-ro-no-LAC-tone]

Tratamentul cu spironolactonă ar autrebui grupuri terapeutice, pacienţii care primit rezervat pentru cazurile cele ma“ i avansate triplă au spironolactona avut cea mai mică determină probade | terapie IC. Deoarece retenție de K*, pacienții nu ar trebui | bilitate de agravare a insuficienţei cardiace să primească suplimente cu potasiu. Efectele adverse includ mşb}raw gastrice igastrită, uicer peptic), efecte la nivelul sistemului nervos central (letargie, confuzie) Digosină + diuretic şi tulburări endocrine (ginecomastie, scăderea libidoului, menstruaţii neregulate). Eplerenona este un antagonist competitiv al aldosteronului la nivelul receptorilor pentru hormoni mineralocarticolzi. Deşi la nivelul receptorilor pentru aldosteron are acţiuni similare cu ale spironoiactonei, eplerenona se asociază cu o incidență mai mică a efectelor secundare endocrine datorită afinității reduse pentru receptorii de glucocorticolizi, androgeni şi progesteron. Eplerenona reduce mortalitatea la pacienţii cu disfuncție sistolică ventriculară stângă și IC după infarct miocardic acut, Procenta) de pacdien țila care iCCu se agraveaz ă Na e a aca ta ca i Sa SA

de ICI Deoarece spironolactona determină retenţie de K*, pacienţii nu ar trebui ă ească suplimente cu potasiu. Efectele adverse includ culburări gastrice tă, ulcer peptic), efectela nivelul sistemului nervos central (letargie, confuzie) burări endocrine (ginecomastie, scăderea libidoului, menstruaţii neregulate).

Spironolactona

aldosteronului, care previne retenția salină,- hipertrofia miocardică şi hipokaliemia | Comparativ cu oricare din celelalte trei

la

Comparativ €cu oricare edi din celelaltecaree trei grupuri terapeutice, ş:ăamema! au primit

ă -

hormon. Pacienţii cu disfuncţie cardiacă avansată au nivel crescut al aldosteronului din cauza stimulării produse de angiotensina |! şi reducerii epurării hepatice a acestui hormon. Spironolactona spyro nor Actonel este un antagonist direct al aidosteronului, care previne retenţia salină, hipertrofia miocardică şi hipokaliernia Tratamentul cu spironolactonă ar trebui rezervat pentru cazurile cele > mai i avansate

(

ţila care lCSuu se agraveaz e a

VIii. ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR PENTRU ALDOSTERON

,

16.14 supraincărcării de valum (ex, dispnee, ederne periferice), IECA sau sauFigura siraptomelor NEALISIREI UN ! , , UEIIEIUI MR terapiei polimedicamențtoase SRAFolosirea (dlacă IECA nu sunt bine tolerate) se adaugă după optimizarea terapiei diuretice, peniruse cresc tratamentul i insuficienței Dazele progresiv până la atingerea valorilor maxime tolerate și/sau realizarea cardiace. ECA = enzirnă de conversie debitului cardiac aptim. Administrarea de [i-blocante este iinițiată după ce pacientul 2 angiotensinei, devine stabil sub tratarnent cu ECA: sşi de data aceasta se începe cu doze mi , care ulterior se cresc până la valori optime. Digoxina este in ţ iată la pacienții care continuă să prezinte simpiome de IC în dluda tratamentului polimedicamentos. De exernpiu, Figura 16.14 arată că tratamentul cu digoxină asociată cu un diuretic și un IECA la pacienţi cu IC este superiot tratamentului doar cu diuretice sau cu un diuretic asociat fle cu digoxină, fie cu un IECA.

Figura 16.14

Folosirea terapiei polimedicamentoase

pentru tratamentulii muâ…—wwaz e. ECĂ a angiotensinel.= enzimă de conversie

j

I

16. însuficiența! cardiacă ă rr

Întrebări recapit

16. insuficienţa cardiacă

296

Alegeţi UNICUL răspuns corect.

u

INB>

Digoxinaare un efect profund asupra concentraţiilor Răspunscorect =B Digoxinasa leagă lă ATP-aza Alegeţi UNICUL răspuns corect. intracelulare de Naf, K* şi Ca?*, Aceste efecte sunt Na K sioblocheaza Aceasta conduce la eraşterea cauzate de efectul inhibitor al digoxinei asupra: concentrației intracelulare a sodiului. Scăderea 16.1 Digoxina are un efect profund asupra concentraţiilor . Ca?*-ATP-azei din reticului sarcoplasmic gradientului peritru lonii de socdiu deferrină intracelulare de Na”, K* şi Ca?. Aceste efecte sunt . ATP-azei Na*/K* din rnembrana miocitelor. dirdlinuarea cantității de Ca“' care aste sliminată din. cauzate de efectul inhibitor ai digoxinei asupra: . Fosfodiesterazei cardiace. celulă sub acţiuniea pompel Na' /Ca”*. Digoxina nu , Receptorilor 4; cardiaci. A. Ca?+-ATP-azei din reticulul sarcopiasmic. se leaga la Ca""-ATP-ază, Nu are efect direct asupra . Eliberării de renină din celulele B. ATP-azei Nat/K* din receptorilor membrana Bmiocitelor. fosfodiesterazei, sau-eliberării de juxtagiornerulare. C. Fosfodiesterazei cardiace. renină.

16.2

Creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace şi aliberării de renină, care apare în insuficienţa cardiacă, poate fi atenuată de care din următoarele medicamente? 162 A. Miltrinonă. B. Digoxină.

C. Dobutamnină. D. Enalapril. E, Metoprolol.

D. Receptorilor f. cardiaci. E. Eliberării de renină din celulele juxtagiomerulare. Răspuns corect = E. Metopralol un antagonist seleciv

Un bărbat în vârstă de 58 ani este internat în spital cu insuficiență cardiacă acută şi edem pulmonar. Care din următoarele medicamente ar avea utilitate maximă pentru tratamentul edemului pulmonar? 16.3 A. B. C. D. E.

Digoxină. Dobutarnină. Furosernid. Minoxidil. Spironolactonă.

simpatice ce apare pentrua a frecvenței compensa sesderea Creşterea compensatorie cardiace

debituluide cardiac cu insuficiență cardiacă. . şi eliberării renină, careiențiiapare în insuficienţa Enalapril un IECA care eliherarea de renira. cardiacă, poateeste fi atenuată de creste care din următoarele Bobutamina ntractilitatea cardiacă, der Nu medicamente? scade frecvența cardi inu nterferă cu eliberarea A. Mitrinonă. de renină, Digoxina scade frecventa cardiaca datorite . B. Digoxină. efectelor sale vagomimetica, dar nu reduce elibererea C. Dobutamină. de renină. D. Enaiapril. Raspunscorect = C. Furosermidul are capacitatea

de a dilata vasele în contextul insuficienței cardiace. acute Totodată &i mobilizează fliidul acurmulat a Un bărbat în vârstă de 58 ani este internat în spital nivelul edemelor și stimi ă eţia acestuia, cu insuficiență cardiacă acută şi edem pulmonar. BDobutamina crește contractilitatea cardiacă, dar Care din următoarele medicamente ar avea utilitate nu amelioreaza semnificătiv edemul pulmonar. maximă pentru tratamentul edemului pulmonar? Digoxina acționează prea lent şi u are slerie vasodiatatoare Minoxidii scada presiunea arterială A. Digoxină. si produce tahicardie reflexă. Spironolactona nu B. Dobutamină. arnellorează edermul pulmonar acut. C. Furosemid. D. Minoxidil. E. Spironolactonă.

164

Un bărbat în vârstă de 46 ani este internat la departamentul de urgenţă. Acesta a luat mai mult de 90 tablete de digoxină (0,25 mg fiecare) cu aproximativ 3 ore înainte de internare. Pulsul este164 50-60 bătăi pe minut, iar electrocardiograma arată bloc atrioventricular de gradul trei. Nivelul seric de K+ este normal, Care din următoarele reprezintă terapia cea mai importantă care trebuie inițiată la acest pacient? *

A. Digoxin iramune Fab. B. Săruri de potasiu

C. Lidocaină D, Veraparnil. E, Amiodaronă.

Răspuns:corect = B Digoxina-se leagă ia: ATP-aza Nat /K: si o blochează. Aceasta conduce la creșterea concentraţiei intracelulare ă sodiului. Scăderea gradientului pentru ionii de sodiu determină diminuatea cântităţii de Ca2* care este elirainată din celulă sub acţiunea pompei Na”/Ca?*. Digoxina nu se leagă la Ca2-ATP-ază. Nu are efect direct asupra fosforliesterazei, receptorilor.B,sau eliberării de renină.

al wceş:}îmş arBi previne creşterea Trecvențel âasmâaă& şi a eliberării de ranină care rezultă în urma stimulării

E. Metoprolol.

163

…_…….…………„…»

Întrebări recapitulative 16.1

BAspuns corect = A La acest pacient cu intoxicae

severă, reducerea concentrației plasmatice de digoxinăîn este esentia ă si ani poateeste R realzată bărbat vârstă de 46 internat pi la administrarede deurgenţă. anticorpiAcesta anti-digoxini departamentul a luat mai Coneen mult dacădigoxină este scăzuta i marită. cu de 90 potusiului, tablete de (0,25 poare mg fiecare) Antlaritmicele sunt utle este necesar, ns U aproximativ 3 ore înainte de cacă internare. Pulsul este în acest caz Arniogarona ar accentua intoxicatia 59-60 bătăi pe minut, iar electrocardiograma arată cu digoxină, atâtdeprin deplasarea digoxinei bloc atrioventricular gradul trei. Nivelul seric dede lA nivelul prateinelor tisulare unde este reprezintă ataşata, c î. K+ este normal. Care din următoarele cu diooxina terapiapriniceacompetiție mai importantă care pentru trebuie excreție inițiată renală. la ar crește frecvența cardiaca. “ acest Veraparilul pacient?

Răspuns-corect= E. Metoprolol; un antagonist select al receptorilor Bi, previne creşterea frecventei cardiace șia eliberării de renină cate rezultă în urma stimulării simpatice ce apare pentru a compensa scăderea debitului cardiac la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Enalaprii este un IECA care creşte eliberarea de renină Dobutamina creşte contractilitatea cardiacă, dar nu scade frecvenţa cardiacă şi nu interferă cu eliberarea

de renină. Digoxina scade frecvenţa cardiacă datorită efectelor sale vagomiretice, dar nu reduce eliberarea detenină,

Răspuns corect= C. Furosemidul are capacitatea

de a dilata vasele în contextul insuficienţei cardiar acute. Totodată, e! mobilizează fuidul acumulat la nivelul edemelor şi stimulează excreţia acestuia. Dobutamina creşte contractilitatea cardiacă, dar. nu ameliorează semnificativ edemul pulmonar. Digoxina acționează prea lent și nu are efecte. vasodilatatoare. Minoxidii scad presiunea. arteria şi produce tahicardie reflexă. Spironolactona nu

ameliorează edemul pulmonar acut.

Un

A. Digoxin immune Fab. B. Săruri de potasiu.

C. Lidocaină. D. Verapamil. E. Amiodaronă.

Răspuns corect = A. La acest pacient cu intoxicație severă, reducerea concentrației plasmatice de -digoxină este esențială «i poațe & realizată prin. adrinistrare de anticorpi anti-digoxina: Concenti

potasiului,. dacă este scăzută, poate. fi mărită. Antiaritmicele sunt utile dacă este necesar, însă n în acest caz. Amiodarona ar accentua intoxicația. cu digoxină, atât prin deplasarea digoxinei dela. nivelul proteinelor tisulare unde este ataşată, cât prin competiție cu digoxină pentru excretie reni

Verapamilul ar creşte frecvenţa cardiacă.

|, PREZENTARE GENERALĂ |, PREZENTARE GENERALĂ ebire de musculatura schelatică, care se contractă numai când este inima conţine celule specializ care prezintă automatism, Aceasta inseamnă că ele pot genera în mod ritmic potenţiale de acțiune în absenţa unor stimuli externi. Aceste celule „pacemaker” diferă de celelalte celule miocardice prin faptul că se depolarizează spontan lent în cursul diastolei (Faza 4) datorită unui influx ionic de sodiu şi calciu, Această depolarizare se realizează cel mai rapid în nodului sinoatria! (SA, locul normal de inițiere a potențialului de acţiune), iar viteza ei scade de-a lungul căilor fiziologice de Spre d stimulat

conducere a impulsurilor (noduiul atrioventricular, fasciculul His şi rețeaua Purkinje). Disfuncţia mecanismului de generare sau conducere a impulsurilor, produsă în orice regiune a cordului, poate cauza o tulburare a ritmului cardiac. În Figura 17.1 sunt trecute în revistă medicamentele folosite pentru tratamentul aritmiilor cardiace.

li. TRECERE ÎN REVISTĂ A ARITMIILOR Din punct de vedere conceptuai, aritmiile sunt simple. Disfuncţiile care apar cauzează anomalii ale formării şi conducerii impulsurilor la nivelul miocardului. Însă în practică aritmiile se prezintă sub forma unui grup complex de afecţiuni care produc o mare varietate de simptome, De exemplu, din cauza aritmiilor

cardiace inima poate bate prea lent (bradicardie) sau prea rapid (tahicardie), ori regulat (tahicardie sinusală sau bradicardie sinusală) sau neregulat (fibrilaţie âtrială). Cavitatea cardiacă la nivelul căreia are originea aritmia este cea care determină numele aritmiei respective. Astfel, tahicardia atrială indică o aritmie rapidă cu originea la nivelul atriilor. Aritmiile pot fi declanșate și de impulsuri cu originea în alte regiuni decât nodulul SA, sau pot fi cauzate de impuisuri care circulă prin căi de conducere accesorii şi produc astfel depolarizări anormale (reintrare AV, sindrom Wolff-Parkinson-White). Pentru a înţeiega acest grup vast de afecţiuni este utilă organizarea aritmiilor pe grupuri, în

funcţie de originea anatomică a anomaliilor: atrii, nodul AV sau venitriculi. În Figura 17.2 sunt prezentate aritmii relativ frecvente care au otiginea ia nivelul

atriilor, joncţiunii AV, sau ventriculilor. Deși aici nu este ilustrat, fiecare dintre

îceste anomaiii

poate fi subclasificată în subgrupuri

electrocardiografice (ECG) A.

pe baza

modificărilor

Cauze de aritmii Majoritatea aritmiilor apar fie din cauza unor anomalii ale generării impulsurilor (automatism anormal), fe din cauza unor defecte ale conducerii acestor impulsuri.

ă, care se contractă numai când este stimulată, inima conţine celule specializate care prezintă automatism. Aceasta înseamnă că ele pot genera în mod ritmic potențiale de acțiune în absenţa unor stimuli CA] externi. Aceste celule „pacemaker” diferă de celelalte celule Bisopirarmidă miocardice[1C): prin faptul că se depolarizează spontan lent în cursul diastolei Flecainidă (Faza 4) datorită unui influx ionic de sodiu și calciu, Această depolarizare se iidocaină [Bi realizează cel mai rapid în nodulul sinoatrial (SA, locul normal de iniţiere a Mexiletină (!B) potenţialului de acţiune), iar viteza ei scade de-a lungul căilor fiziologice de Procainamidă (A)

Bisopironuda Fecainide 1C tidoraino 1 Maxiletina (B):

Procainarmide UA Propafenane (6] Cunidina IA)

conducere a (IC) impulsurilor (nodulul atrioventricular, fascicului His şi rețeaua Propatenonă Purkinje). Disfuncţia mecanismului de generare sau conducere a impulsurilor, Chinidină UA) produsă în orice regiune a cordului, poate cauza o tulburare a ritmului catdiac, În Figura 17.1 sunt trecute în revistă redicamentele folosite pentru tratamentul aritrniilor cardiace.

li. TRECERE ÎN REVISTĂ A ARITMIILOR Din punct de vedere conceptual, aritrniile sunt simple. Disfuncţiile care apar cauzează anomalii ale formării și conducerii impulsurilor la nivetul miocardului. Însă în practică aritroiile se prezintă sub forma unui grup complex de afecțiuni Dronezdarenă care produc o mare varietate de simptome, De exemplu, din cauza aritmiilor satalol cardiace inima poate bate prea lent (bradicardie) sau prea rapid (tahicardie), ori regulat (tahicardie sinusală sau bradicardie sinusală) sau neregulat (fibrilaţie atrială). Cavitatea cardiacă la nivelul căreia are originea aritmia este cea care determină numele aritmiei respective, Astfel, tahicardia atrială indică o aritraie rapidă cu originea la nivelul atriilor. Aritmille pot fi declanșate și de impulsuri u originea în alte regiuni decât nodulul SA, sau pot fi cauzate de impuisuri care circulă prin căi de conducere accesorii şi produc astfel depolarizări Adenozină anormale (reintrare AV, sindrom Wolff-Parkinson-White). Peniru a înţelege Digoxin s-est grup vast de afecțiuni este utilă organizarea aritralilor pe grupuri, în

funcție de originea anatornică a anornaliilor: atrii, nodul AV sau ventriculi. În

Figura 17.1 17.2 sunt prezentate aritmii relativ frecvente care au originea la nivelul Figura Medicamente antiaritmice. atriilor, joncțiunii AV, sau ventriculilor. Deși aici nu este ilustrat, fiecare dintre “ceste anomailii poate fi subclasificată în subgrupuri pe baza modificărilor

electrocardiografice (ECG)

A.

Cauze de aritmii Majoritatea aritmiilor apar fie din cauza unor anomalii ale generării impulsurilor (automatism anormal), fie din cauza unor defecte ale conducerii acestor impulsuri.

Figura 17.1 Medicamente antiaritmice.

208

17. Antiaritroice

208 ă Beta-blocantele

Această aritmie frecventă implică prezența a multiple focara ectopice la nivei atrial, care determină circulația haotică a impulsurilor prin pereţii atriali, Răspunsul ventricular , este rapid (100-150 bătăi pe minut) și | neregulat, Debitul cardiac aste scăzut, iar | intoleranța Îa efort aste frocventă.

ATRIALE

CLASAI

CLASAII

|

FLUTTER ATRIAL

FIBBILAȚIE ATRIALĂ

l

Chinidină

pentr

| |

scăzut, iar

i Beta-blocantele se folosesc pentru ! tratamentul fibrilației atriale deoarece scad i frecvenţa cardiacă şi favorizează conversia ' la ritm sinusal, Terapia anticoagulantă cu

! doze mici pe termen lung reduce riscul de | accident vascular cerebral asociat cu

E

CLASATII C CLASAIW -

! fibrilația atriată.

“mama

DE ARITAME

se folosesc

| tratamerntul fibrilației atriale deoarece scad | frecvența cardiacă şi favorizează comversia | la ritm sinusal, Terapia anticoagulantă cu , doze mici pe termen lung reduce riscui de Această aritmie frecventă implică vascular prezentacereforal a | accident asociat cu multiple focare ectopice| Bbrilatia ia nivei atrial, atrială, care Șdetermină circulația haotică a impulsurilor î prin pereții atriali, Răspunsul ventricular Î i este rapid (100-150 bătăi pe minut) şi =

ANȚIARITMICE MEDICA| MENTE neregulat. Debitul cardiac este

IP

ARITIAIE

17, Antiaritmice

MEDICAMENTE ANTIARITMICE CLASA II

CLASA

|

|

CLASA ţii

CLASA

ARITMII ATRIALE

FLUTTER

E

Diftiazem

F Î

Dofetilid ATRIAL.

.

TAHICARDII SUPRAVENTRICULARE

|

Terapie

5

PL

Propranalolui, verapamilul

ş |

Digoxină

L

lu

şi digoxina

;g%

încetinesc conducerea

, _J REINTRARE

EE

AV NODALĂ

TAHICARDII SUPRAVENTRICULARE

TAHICARDIE SUPRAVENTRICULARĂ

REINTRARE AY NODALĂ

ACUT,

—

| |

. 1

Propranalolui, verapamilul

prin nodulul | PN.

Digoxină

şi digoxina încetinesc conducerea prin nodului AV,

..... _

Verapamil

ţ

i-si

a

Cineiiciaili

TAHICARDIE

TAHICARDII VENTRICULARE

FIBRILAȚIE

TAHICARINE VENTRICULARĂ ACUTĂ

VENTRICULARĂ

| (care nurăsp defibrilare

| a

F

| =

]

; Această aritmie este o cauză fracventă de deces fa padienți care au suferit

FIBRILAȚIE

) i

VENTRICULARĂ

sa

(care nu răspunde la |_un înfarct miocardic. Debitul cardiac scade, iar tahicardia poate degenera | defibrilare electrică)

în fibrilaţie ventriculară, Ca urmare, tahicardia ventriculară trebuie tratată

udocană

pa

mm

Lidocaină Medicamente ee tracvent

medicament

5 de

folosite

.

m : aiternati

, prompt,

Figura 17.2

| -

rar.

TAHICARDII VENTRICULARE

TAHICARDIE VENTRICULARĂ ACUTĂ

I

Verapami!

SUPRAVENTRICULARĂ ACUTĂ

Această aritmie este o cauză frecventă de deces la pacienți care au suferit i un infarct miocardic. Debitul cardiac scade, iar tahicardia poate degenera în fibrilaţie ventriculară, Ca urmare, tahicardia ventriculară trebuie tratată

|uegendă: |

prompt.

Indicaţii terapeutice pentru aritrnii întâlnite frecvente, AV = atrioventricular. Figura 17.2 indicaţii terapeutice pentru aritmii întâlnite frecvente. AV = atrioveniricular.

ze

2 illa Denumire "medicament

Medicamente folosite frecvent | | Medicamente : ; alternative

anormal: Hata de depola

aritmiilor

ă

satism anormal: Rata de depolarizare în cursul Fazei a nivelul nodulului SA, care din acest motiv gener ţ venţă mai mare decât alte celule pacemaker cardiace. Ca urmare, ISA este ce! care în mod normal determină frecven ţa de contracție latente sunt depolarizate de impulsurile nivel via. Însă dacă alte regiuni cardiace (în afara dul du iSA) dezvoltă automatism crescut, acestea pot genera stimuli a ce poat iimii. Automatismul anormal poate rea şi în prezenţa unor leziuni ale celuialor miocardice (ex. cauzate de poxie sau de modificări ale'conce entrației de potasiu). Aceste celule pot nâne parțial depolarizate în cursul diastolei, astfel încât atinng pragul arizării mai devrerne decât celul pcrrale din nodului SA. Ca pot apărea descărcări automate vormale,

ul anormal poate rea şi în pre /r;“ţa UNor ă&…zi…s] ale celulelor miocardice (ex. cauzate de

poxie sau de modificări ale concentrației ieid de

asupra autornatismului: Ma ioritatea i inhibă automatismul prin blocarea canalelor de e Ca, reducând astfel raportul între concentrațiile acestor ioni şi concentraţia ionilor de K+. Aceasta reduce panta depolarizării din cursul i 4 (diastolice) şi/sau deplasează pragul de activare a impulsurilor câtre un poienţia! mai puţin nega iv. Medicamentele antiaritmice scad frecvenţa de generare a impulsurilor, Acest efect este mai pronunţatîn celu ilele pacemaker ectopice decăt celulele normale.

YT;

elulele pacemaker ectopice decaî

cauzând

apărea dacă un bloc unidirecţional cauzat de o leziune miocardică sau de

produce

Medicamente antiaritmice _

După cum a fost menţionat mai sus, medicamentele antiaritmice pot modifica generarea'şi conducerea impulsurilor. În prezent sunt disponibile „ae

. | medica ȘI , 1 tentială în trata peste 10 astfel de medicamen te, care au utilitate potenţială în tratamentutul l aritmiilor. Însă doar câtiva din aceşti agenţi oferă beneficii clinice în tratamentul unor tipuri specifice de aritmii. De exernplu, terminarea rapidă a tahicardiei ventriculare după acmnistrarea de lidocaină, sau a tahicardiei

supraventriculăre

după

administrarea

de

adenozină

sau

veraparnil,

e preeina exemple în care terapia antiaritmică duce la scăderea morbidi ității. rin contrast,

se cu inoaşte

în

prezent

că

numeroşi

agenți

antiaritmici

au

ventricular,

cauzând

Peiate entricular

o contracție

antiaritmici previn reintrarea prin încetinirea conducerii (medicamente din Clasa H şi/sau prin creşterea durafei perioadei refractare

.

B.

muşchiului

4. Efectele medicamentelor asupra anomaliilor de conducere: Agenţii

. Ă [: 4. Efectele medicamen telor asupra| anomaliilor de conducere: , Agenţiia.

bloc bidirecțional.

restimularea

_

prematură sau declanşând o aritrnie ventriculară susținută.

o contracție

(medicamente din Clasa Ii!), convertind astfei un bloc unidirecționa! îr

impuls nervos p

& perioadă refractară seruăsprelungită conduce la apariția unei căi de conducere anormale, Reintrarea este cea mai frecventă cauză a aritriilor și poate ra apărea la orice nivel al sistemului de conducere cardiac. De exemplu, să luăm în considerare o singură fibră Purkinje cu două căi de conducere a impulsurilor către muşch' |ventricular. În mod normal, impulsurile circulă prin ambele ramuri ale căii de conducere, Însă dacă o leziune miocardică produce un bloc uni dwed ional, mpu lsul este condus doar pe una din aceste câi (notată aici Calea 1, vezi Figura 17.3), Dacă blocarea Căii 2 este doar în sens anterograd, impulsul poate circula retrograd prin Calea2 şi astfel poate7 reajunge entrieulă(reintra) la punctul de bifurcare. Acest scurtcircuit

prematură sau declanşând o aritmie ventriculară susținută.

antiaritmici previn reintrarea prin încetinirea conducerii (medicamente din Ciasa !) şi/sau prin creşterea duratei perioadei refractare

celulele normale,

3, âmzşmaăăâ ale conducerii impulsurilor: Impulsurile provenite de la i de automatism superiori sunt în mod normal conduse prin căi specializate care se bifurcă progresiv şi ajung să activeze întreaga prafață ventriculară (Figura 17.3). Un fenomen numit reintrare poate

apărea dacă un bloc unidirecţional cauzat de o leziune miocardică sau de

ventricular,

Fe

SA. Ca

frecvența de generare a impulsurilor. Acest efect este mai pronu inţat în

a perioadă refractară prelungită conduce la apariţia unei căi de conducere anormale. Reintrarea este cea mai frecventă cauză a aritmiilor și poate apărea la orice nivel al sistemului de conducere cardiac. De exemplu, să luăm în considerare o singură fibră Purkinje cu două căi de conducere a impulsurilor către me Iventricular. În mod norrnal, impulsurile circulă prin ambele ramuri ale căii de conducere, Însă dacă o leziune miocardică produce un bloc uni direcţi ional, impul isui este condus doar pe una din aceste căi (notată aici Calea1, vezi Figura 17.3), Dacă blocarea Căii2 este doar în sens anterograd, impulsul poate circula retrograd prin Calea2 şi astfel poate reajunge (reintra) la punctul de bifurcare. Acest scurtcircuit

muşchiului

CA

şi concentrația ionilmdo% Aceastared e panta de po.dş izării'mmfţ; sul Fazei 4 (diastolice) și/sau …;n ează pragul de activare a impulsurilor ătre un potential mai puţin neqaî iv. Medicarnentele antiaritmice scad

3, Anomalii ale conducerii impulsurilor: impulsurile provenite de la i de automatism superiori suni în mod normal conduse prin i specializate care se bifurcă progresiv şi ajung să activeze întreaga afaţă ventriculară (Figura 17.3). Un fenomen numit reintrare poate

restimularea

potasiu 3 !—%wâfe celule p(}î

r%zăriă m“—mî 'îwî'&m

medicamentelor

produce

re în cursul Faz nodulului SA, care din acest motiv genere mpulsuri i mare de -ât alte celule pam mke f cardiace. Ca urm cMr…

impuls slocat unidirecţional

impuls

biacat 4 (medicamen unidirecţion te din Clasa Ill), convertind astfel un bloc unidirecționa!îr a

bloc bidirecţional. '

8.

Medicamente anttaritrmice După cum a fost menționat mai sus, medmamenî&ăo antiaritmice pot modifica generarea'şi conducerea impulsurilor.În prezent sunt disponibile peste 10 astfel de medicamen “impuisui

ismizi Nieriţ

lă

Oxid nitric

Defosforiiarea lanţului uşor al miozinai

IER air

netede vasculare

ede, GMPc = guanozin 37 5'-monofosfat ciclic.

sculaturiin

Figura 18.2

fic aportul sanguin nu poate creşte, iar inirma devine cauza obstacolului Efectele nitraţilor şi nitriților asupra musculaturii netede. GMPc = guanozin 3, 5-monsofosfat ciclic. vulnerabilă la 'srhf»“fmîf—* de fwşaw atăc 3 nd necesarul de oxigen este crescut,

cum se întâmplă în timpul activității fizice, stimulării emoțion peci prezența oricăreiaEăff cauze carecrmşîe îmwâ…d cardiac, Angina cauza obstacolului fix aportul sanguin nu poate creşte, iar inima devine

_

INIR Nitraţi URT NO administrați

. Oxid ooă nitria

de nit tipică se arneliorează prompt după repaus sau administrare vulnerabilă la ischernie de fiecare dată când necesarul de oxigen este crescut, [nye-troe-GLIS-erin], metode care scad necesarul miocardic cum de 0}99%22&…&… se întâmplă în timpul activității Azice, stimulării emoționale, sau în tiparut durerii toracice ş nivelul de efort la câre durerea toracică nu alte cauze care creşte travaliul cardiac, Angina pectorală oricărei prezenţa apare angina atunci ameliorează se modifică de la o zi la alta sau de la o săptămânăla alta, prompt după repaus sau administrare de nitroglicerină se tipică să nu se este denumită „stabi Ea Este posibil ca unele episoade ischemice Inye-troe-GLiS-er-in], metode care scad necesarul miocardic de oxigen. Când prin se stabileşte asocieze cu durere (angină silențioasă). [Notă: Diagnosticul tiparul durerii toracice şi nivelul de efort la care durerea toracică apare nu monitorizare Holter.| se modifică de la o zi ia alta sau de ia o săptămână a alta, atunci angina este denumită „stabilă” Este posibil ca unele episoade ischemice să nu se Angina instabilă asocieze cu durere (angină silenţioasă). [Notă: Diagnosticul se stabileşte prin Holter.] angina, situată Angina instabilă este considerată o formă intermediară demonitorizare instabilă angină cu pacienţii La între angina stabilă şi infarctul miocardic. 8. Angina instabilă durerea toracică apare cu frecvenţă, durată şi intensitate crescută, precipitată mare durată mai de eforturi tot mai mici. Orice episod de angină de repaus cu Angina instabilă este considerată o formă intermediară de angină, situată a anginei de 20 minute, orice formă de angină nou-apărută, orice agravare între angina stabilă şi infarctui miocardic. La pacienţii cu angină instabilă sugestive (crescendo) şi chiar apariţia bruscă a dispneei reprezintă modificări durerea toracică apare cu frecvenţă, durată şi intensitate crescută, precipitată sau de pentru angină instabilă, Simptomele nu sunt ameliorate dede repaus eforturi tot mai mici. Orice episod de angină de repaus cu durată mai mare mai terapie şi spital în nitroglicerină. Angina instabilă necesită înternare de 20 minute, orice formă de angină nou-apărută, orice agravare a anginei miocardic infarct cătrei progresia şi agresivă, pentru a preveni decesul (crescendo) şi chiar apariţia bruscă a dispneei reprezintă modificări sugestive angină instabilă. Simptomele nu suni ameliorate de repaus sau de pentru Angina Prinzmetal, variantă, vasospastică, sau de repaus nitroglicerină. Angina instabilă necesită internare în spital şi terapie mai

care a preveni decesul şi progresia către infarct rniocardic, apisodică, pentru Angina Prinzmetal este un îip mai puțin frecvent de anginăagresivă, Simptomele apare în repaus şi este cauzată de un vasospasr coronarian. C. Angina Prinzmetal, variantă, vasospastică, sau de repaus sunt secundare scăderii fluxului sanguin miocardic din cauza spasmului angină pot avea unei artere coronare. Deşi persoanele cu această formă de Angina Prinzmetai este un tip mai puţin frecvent de angină episodică, care nu au legătură anginoase crizele semnificativă, coronariană ateroscleroză apare în repaus şi este cauzată de un vasospasm coronarian. Simptomele

În general, cu aciivitatea fizică, frecvența cardiacă, sau presiunea sariguină. sunt secundare scăderii fluxului sanguin miocardic din cauza spasmului

e vasodilatatoar angina Prinzmetal răspunde prompt la administrarea de unei artere coronare. Deşi persoanele cu această formă de angină pot avea de calciu coronariene, cu ar fi nitroglicerină şi blocante ale canalelor ateroscleroză coronariană semnificativă, crizele anginoase nu au jegătură cu activitatea fizică, frecvenţa cardiacă, sau presiunea sanguină. În general, Forme mixte de angină angina Prinzmetal răspunde prompt la administrarea de vasodilatatoare anginoase cum ar fi nitroglicerină şi blocante aie canalelor de calciu. episoade coronariene, prezenta pot avansată coronariană Pacienţii cu boală : în timpul efortului precum și în repaus, ceea ce sugerează prezenta D. Forme mixte de angină obstacol fix asociat cu disfuncție endotelială şi boală Pacienţii cu boală coronariană avansată pot prezenta episoade anginoase Sindromul coronarian acut în timpul efortului precum şi în repaus, ceea ce sugerează prezența unui ste consecința fix asociat cu disfuncţie endotelială şi boală vasospastică. obic obstacol parţi ală sau completă acut E, Sindromul i unei coronarian plăci ur delipide, i infiltrat aterosclerotice caracterizate prin acumulare locală ridicată Sindromul coronarian acut reprezintă o urgenţă şi de obicei este consecința moale). Acest aterosclerotice, urmată de tromboza parțială sau completă bogat în celule inflamatarii şi capsulă filbroasă subţire (placă ruperii unei plăci coagulării şi eveniment este urmat de activare plachetară, activarea cascadei a arterei coronare. Majoritatea cazurilor apar în urma iezării unei plăci

Sindromul coronarian acut reprezintă o urgenţă şi de ruperii unei plăci aterosclerotice, urmată ă de tromboza a arterei coronare. Majoritatea cazurilor apar în

aţerosclerotice caracterizate prin acumulare locală ridicată de lipide, infiltrat

bogat în celule inflamatorii şi capsulă fibroasă subţire (placă moale). Acest

eveniment este urmat de activare plachetară, activarea cascadei coagulării şi

Legendă: Ză prin tromboză intralumin nbui obstruează vasul sanguin aproapeîn tota ita final se ajunge la necroză miocardic C narian acut se poate prezenta ca infarct miocardic tului ST (STEMD, infarct miocardic | STEI, sau ile rctiul miocardic

Nitrogiicerină

de acţiune

PI

Nitrații inhibă vasoconstricţia sau spasmul coronarian, cresc perfuzia miocardică şi astfel ameliorează angina vasospastică. În plus, nitrații relaxează venele (venodilataţie), reducând presarcina şi consumul miocardic de oxi gen. Datorită acestei acţiuni, nitrații sunt eficace în tratamentul anginei induse de ort (angină clasică). Nitrații organici, cum este nitroglicerina (cunoscută şi sub numele de gliceril-trinitrat)sunt consideraţi a relaxa musculatura netedă vasculară prin conversie intracelulară la ioni nitrit şi apoi la oxid nitric, care la rândui său activează guanilat-ciclaza şi creşte concentraţia celulară de anozin-monofosfat ciclic (GMPo)! Nivel ut de GMPc conduce în final ia defosforilarea lanţului uşor al mioziine, ceea ce are caa efect relaxarea musculaturii netede vasculare (Figura 18.2

aceşii

agenţi

sunt

eficace,

dar

itrogilcerină

m*oz…ar(î ă (în

caz

markerilor de necroză a

a% riocardic (”f_w:DZ icall wmarw_ ilor de ne

Sublingusi Mabletă

sairspray)

diferă

între

erare Sustințrta) olului, ăwtm ei exis izasorbid

dinitrat sorbid mononitratuj nitroglicerina este doar moderat

*

j inhibă vasoconstricția sau spasmul caronarian, cresc perfuzia miocardică şi astfei ameliorează angina vasospastică. În plus, nitrații relaxează venele (venodilatație), reducând presarcinaşi consumul miocardic de oxi gen, …'m rită acestei acţiuni, nitrații sunt eficace în tratamentul anginei induse de fort (ang nă clasică). Nitraţii orşaaw cum este nitroglicerina (cunoscută şi s;ub numele de gliceril-trinitrat) sunt considerați a relaxa musculatura netedă vasculară prin conversie ămrawmăafâ la ioni nitrit şi apoi la oxid nitric, care feliberara la rândul său activează qguanilat-ciclaza şi creşte concentrația celulară de jentă) î uanozin-manofastat ciclic (GMPc).! Nivelul cut de GMPc conduce nal la defosforilarea lanţului uşor al miozinei, ceea ce are ca efect relaxare musculaturii netede vasculare (Figura 18.2). !zosarhid mansa nitrat Oral

Toţi aceşii eliberare

agenţi

39-a eficace, sunt

dar

diferă

între

ei în

ceea

ce

piiveşte

debutul acţiunii şi rata de eliminare. Pentru ameliorarea promptă a crizelor anginoase precipitate de efort fizic sau stres emoţional, agentul de lecție este njiroglicerina administrată sublingual (sau sub formă de spray). La doze terapeutice, nitroglicerina are două efecte majore. În primul rând produce dilataţia venelor mari, ceea ce determină acumularea sângelui în patul venos. Acest efect scade presarcina (întoarcerea venoasă la inirnă) şi reduce travaliul cardiac. În al doilea rând, nitroglicerina dilată vasele coronare, asigurând creşterea apoitului sanguin miocardic. Datorită reducerii travaliului cardiac,

nitroglicerina scade consurnul miocardic de oxigen. Farmacocinetică

intervalul de timp până la debutul acţiunii variază de la 1 minut pentru nitroglicerină până ia mai mult de 1 oră pentru izosorbid mononitrat (Figura 18.3). Nitroglicerina este metabolizată semnificativ în cursul primului pasai hepatic. Ca urmare, acest medicament este adi nistrat de obicei subli ingua 5 sau sub formă

Drai ieliberare lertă)

ÎZOSOre Mononilrot Drat fellsecare

prelungă)

Acţiuni la nivelul sistemului cardiovascular ei în

ceea ce priveşte prompiă a crizetor anginoase precipitate de efort fizic sau stres emoţional, agentul de elecție este niiroglicerina administrată sublingual (sau sub formă de spray). La daze terapeutice, nitrogiicerina are două efecte majore. În primul rând produce Figura 18.3 dilatația mari,m ceea mce determină acumularea sângelui în patul venos. Timpul pânăvenelor ia efectul Acest efect şi durata de acţiune pentru iu (Întoarcerea venoasă la inirnă) şi reduce travaliul scade presarcina nitrați organici losiţi frecvent, cardiac. În al foldoilea rând, nitroglicerina dilată vasele coronare, asigurând creşterea aportului sanguin rmiocardic. Datorită reducerii travaliului cardiac,

prelungită) debutul acţiunii şi rata de eliminare, Pentru ameliorarea

Acţiuni la nivelul sistemului cardiovascular Toți

infarct

sau â.!“„&j nă inst

sai spray)

ierare sustinut)

A.

Q%î%% ”,

î\ TEMI),

Sublingual (tabiei

(ne

seric al bi jomarkeșii

Mecanism

î

Legendă:

nitrogiicerina scade consurnul miocardic de oxigen. rarmacodcinstică

intervalul de timp până la debutul acţiunii variază de la 1 min , A itroglicerină până ia rmai mult de 1 oră pentru izosorbid mononitrat fFigura 18.3). Nitrogiicerina aste metabolizată sernnificativ în cursul primului pasaj hepatic. Ca urmare, acest medicament este administrat de obicei subli nguaă sau sub formă de plr rmic, fiind astfel evita

Figura 18.3 Timpul până la efectul m şi durata de acţiune pw nitrați organici fol losiţ %Wwen?

18. Medică

222

Obstrucţie 59%

D.

)Î

u A

C

oxFmşa'x:îaa de

s l

ente antianginoase

de eliminare. Biodisponibilitatea crescută şi durata lungă de a 18. Medicamente izosorbid 222 mononitratului se datorează stabilității acestuia la îm; cu denitrat hepatică. Izosorbid dinitratul administrat oral este mononitraţi care ambii posedă activitate antianginoasă. de eliminare. Biodisponibilitatea crescută şi durata lungă izosorbid mononitratului se datorează stabilităţii acestuia la Efecte adverse hepatică. izosorbid dinitratul administrat oral este denitrat cu Cel mai frecvent efect advers al mfmghcgfme: precum şi aimononitraţi altor Ş;Tî'm't' care este ambii posedă activitate antianginoasă.

a anginei această combinație este| contraindicată.

E.

şi hipotensiune posturală, congestie facială şi tahicardie. Acţiunea nitraţilor este potenţată de inhibitorii fosfodiesterazei V, cur sunt sildenafil, tardenafii şi vardenafil. Pentru a preveni hipotensiunea periculoasă care poate apărea, această combinaţie este contraindicată. Vasele sanguine se

Toleranţă

Toleranța la acţiunile nitraţilor se dezvoltă rapid. A. Vasospasm desensibilizează la efectul vasodilatator. Toleranța poate fi depășită

R

acţiune a

| omtrueţesone|

A Vasospasm

1

de

metabolizarea formarea a doi

cefaleea. În 30% şi 60% din pacienții care primesc intermitent nitrați cu durată D. Efecte adverse lungă de acţiune dezvoltăObstrucţie cefalee. 50% Dozele| mari de nitraţi organici wcî Cauza şi hipotensiune posturală, congestie facială şi tahicardie. Acţiunea nitraților efect advers al nitroglicerinei, precum şi al altor nitrați, este Cel mai frecvent este potenţată de inhibitorii fosfodiesterazei V, cur sunt sildenafil, tardenafi cefaleea. În 30% şi 60% din pacienţii care primesc intermitent nitrați cu durată | Potențialde şi vardenafil. Pentru a preveni hipotensiunea periculoasă care poate apărea, dezvoltă cefalee. Dozele mari de nitrați organici pot cauza lungă de acţiune i producere

ş;»mâucme a angir

| Ohstrucţie 99%

antianginoase

prin

E. Toleranţă asigurarea unui interva! zilnic liber de nitrați, în timpul căruia se restabileşte

|

sensibilitatea la aceste medicamente. Intervalul durează Toleranţa de obicei la10-12 acţiunile nitraților se dezvoltă rapid. Vasele sanguine se ore şi este asigurat în general noaptea, deoarece consumul cardiac de la efectul vasodilatator. Toleranta poate fi depăşită prin desensibilizează

|

se poartă xigen este mai mic în această perioadă. Plasturii cu nitroglicerină asigurarea unui interval zilnic liber de nitrați, în timpul căruia se restabilește

l ângma de aapausj

îump de 12 ore, după care următoarele 12 ore sunt fără medicament. sensibilitatea Însă la aceste medicamente. intervalul durează de obicei 10-12 angina variantă este mai gravă dimineața devrerne, probabil ore şi din este cauza asigurat în general noaptea, deoarece consumul cardiac de fără mic în această perioadă, Plasturii cu nitroglicerină se poartă intervalul creşterii circadiene bruşte a catecolaminelor, Din acest motiv, oxigen este mai Pacienţii târziu. nitrați la aceşti pacienţi ar trebui să asigurat după-amiaza timp de 12 ore, după care următoarele 12 ore sunt fără medicament. Însă de beneficiază care continuă să prezinte angină în cluda terapiei cu nitraţiangina variantă este mai gravă dimineaţa devreme, probabil din cauza asocierea la tratament a unui agent dintr-a altă clasă terapeutică creşterii circadiene bruşte a catecolaminelor. Din acest motiv, intervalul fără

mpu! efortulut fczic)

nitrați la aceşti pacienţi ar trebui să asigurat după-amiaza târziu. Pacienţii care continuă să prezinte angină în ciuda terapiei cu nitrați beneficiază de asocierea la tratament a unui agent dintr-o altă clasă terapeutică. Agenţii blocanţi B-adrenergici scad necesarul de oxigen al miocardului prin scăderea atât a frecvenței cardiace cât şi a forței de contracție. Suprimă activarea IV. BLOCANTE f-ADRENERGICE cardiacă prin blocarea receptorilor B şi reduc travaliul inimii prin scăderea Obstrucție 70% sanguine. Sub frecvenței cardiace, contractilității, debitului cardiac şi presiunii Agenţii blocanţi B-adrenergici scad necesarul de oxigen ai miocardului prin atât în este redus tratament cu P-blocante, necesarul de oxigen al miocardului scăderea atât a frecvenţei cardiace cât şi a forței de contracție. Suprimă activarea reprezintă B-blocantele efecte, | ngină indusă timpul efortului cât și în repaus. Datorită acestor cardiacă prin blocarea receptorilor B şi reduc travaliui inimii prin scăderea | de efort . locantelereduc agenţiideelecție pentrutratamentulangineiinduse deefort.Bata-bi frecvenţei cardiace, contractilității, debitului cardiac și presiunii sanguine. Sub ineficace și sunt medicamente Aceste angină. de crizelor severitatea şi frecvența tratament cu f-blocante, necesarul de oxigen a! miocardului este redus atât în este agemu și în repaus. Datorită acestor efecte, B-blocanitele reprezintă nuar trebui folosite la pacienții cu angină vasospastică. Propranololul timpul efortului cât e, Ca reprezentativ pentru această clasă de compuşi, dar nu are cardioselectivitat agenţiideelecţie pentrutratarmentul anginei induse deefort. Beta-biocantele reduc atenoloi. şi metoproloi şi severitatea crizelor de angină. Aceste medicamente sunt ineficace și folosirea altor B-blocante, cum ar fi frecvenţa urmare, este preferabilă C. Tonus vascular scăzut (ex. tratament receptorii B sunt neselective la doze mari şi potnu inhiba [Notă: Toate f-blocantele cu vasodilatatoare) ar trebui folosite la pacienţii cu angină vasospastică. Propranololul este agentul cu , astrn] pacienţii la vedere în avut de Acest aspect este deosebit de important reprezentativ pentru această clasă de compuși, dar nu are cardioselectivitate. Ca puțin mai sunt pindolol) (ex. intrinsecă impatomimetică si Agenţii cu activitate urmare, este preferabilă folosirea altor B-blocante, cum ar fi metoprolol şiatenoloi. B-biocantele similar, mod În angină. cu pacienții la evitați trebui ar şi eficace B-blocantele sunt neselective la doze mari și pot inhiba receptorii fa atita la ad-tleiu

IV. BLOCANTE B-ADRENERGICE a lu e atita td)

Obstrucţie 70%

Angină mdusaî de eésn /î

[nain nusă

,

.

,

scazut(ex.tratament

vasodllat toare)

Obstrucţie 30% \/ Fără angină

Figura 18.4

Fluxul sanguin printr-o arteră coronară blocată parțial de plăci aterosclerotice.

(Notă: Toate

fără

activitate

simpatomimetică

intrinsecă

sunt

utile îndeosebi în tratamentul Acest aspect este deosebit de important de avut în vedere ia pacienţii cu astm.

supraviețulrea (ex pacienților cu infarct miacardic şi s-a dovedit că prelungesc Agenţii cu activitate simpatomimetică intrinsecă (ex. pindoiol) sunt mai putin pot î f-blocantele clasică metoprolol). La pacienţii cu angină Obstrucţie 30% (indusă de efort), eficace şi ar trebui evitaţi ia pacienţii cu angină. în mod similar, f-blocantele efort. la toleranța și efortului durata creşte a folosite în asociere cu nitrați pentru fără activitate simpatomimetică intrinsecă sunt utile îndeosebi în tratamentul boală severă, bradicardie diabet, astm, cu pacienţi la Sunt însă contraindicate pacienţilor cu infarct miocardic şi s-a dovedit că prelungesc supraviețuirea (ex. Fără angină | ÎNotă: Este importani cronică. obstructivă pulmonară boală și periferică vasculară La pacienţii cu angină clasică (indusă de efort), B-biocantele pot fi metoprolol). progresivcu nitrați pentru a creşte durata efortului şi toleranța la efort. redusă ca tratamentul cu B-blocante să nu fie oprit brusc. Doza ar îrebui folosite în asociere pe parcursul a 2-3 săptămâni, pentru a se evita angina reactivă, infarctul miocardic la pacienţi cu astm, diabet, bradicardie severă, boală

Sunt însă contraindicate

] 18.4 şi hipertensiunea. Figura

Fluxul sanguin printr-o arteră coronară blocată parţial de plăci aterosclerotice.

vasculară periferică şi boală pulmonară obstructivă cronică. (Notă: Este importani ca tratamentul cu B-blocante să nu fie oprit brusc. Doza ar trebui redusă progresiv pe parcursul a 2-3 săptămâni, pentru a se evita angina reactivă, infarctul miocardic și hipertensiunea.

Calciul este esențial pentru contracția musculară. În cursul ischemiei, influxul de calciu este cf uza depolarizării rnermbranare produse de hipoxie. Acest

INTE ALE CANALELOR DE CALCIU

efect stirnul Calciul este esenţial pentru contracția musculară. în cursul ischemiei, influxul de calciu este crescui din cauza depolarizării mermbranare produse de hipoxie. Acest efect stimulează activitatea multor enzime care consumă adenozin-trifosfat (ATP), epuizând astfel depozitele de energie și agravând ischemia. Blocantele canalelor de calciu protejează țesutul prin inhibarea pătrunderii calciului în celulele musculare cardiace şi în celulele musculare netede de la nivelul patului arterial coronaria n şi patului arterial sistemic. Ca urmare, toate biocantele canalelor de tvasodilatatoare arteriolare care produc scăderea tonusului musculaturii culare şi a rezistenței vasculara (pentru o descriere a mecanismului de edicamentelor din acest grup terapeutic, vezi p. 236). La doze clinice,

nţi afectează predominant rezistenţa arteriolară periferică şi rezistența din arterele coronare. Folosirea lor pentru tratamentul anginei induse de efort se reducerea consumului miocardic de oxigen rezultată în urma scăderii postsarcinii. Eficacitatea lor în angina vasospastică se datorează relaxării arterelor coronare. iNotă: Verapamilui afectează în principal miocardui, în timp ce nifedipina exercită un efect mai puternic la nivelul musculaturii netede a vaselor perifarice. Diltiazernul are acţiuni intermediare.| Toate blocantele canalelor de calciu scad presiunea sanguină. Ele pot agrava insuficienţa cardiacă din cauza efectului moop negativ. |Notă: Angina variantă cauzată de spasm coronarian spontan — fieîn timpul activităţii, fie în repaus (Figura 18.4) — şi nu de creşterea necesarului miocardic e oxigen, poate fi controlată prin administrare de nitrați organici sau de blocante ale canalelor de caiciu. Beia-blocantele sunt contraindicate.]

A.

Nifedipină Nifedipina Înye-FED-i-peen], un derivat de dihidropiridină, acţionează în principal ca vasodilatator arteriolar. Acest medicament are efect minim asupra conducerii cardiace a impulsurilor şi asupra frecvenţei cardiace. Hlifedipina se administrează oral, de obicei sub formă de tablete cu eliberare prelungită Este biotransformată hepatic, cu formare de metaboliți eliminaţi în urină şi în scaun. Efectul vasodilatator al nifedipinei este util în tratamentul anginei variante cauzate de spasm coronarian spontan. Nifedipina poate produce congestie facială, cefaiea, hipotensiune şi edeme periferice, toate acestea fiind efecte secundare ale activităţii sale vasodilatatoare. La fel ca în cazul tuturor biocanteloi canalelor de calciu, constipația reprezintă o problemă. Deoarece are acțiune simpatolitică minimă, nifedipina poate cauza tahicardie reflexă dacă efectul vasodilatator periferic aste puternic. [Notă: Consensul general specifică necesitatea evitării dihidropiridinelor cu durată scurtă de acţiune la bacienţii cu boală coronariană, deoarece există dovezi care indică o creştere a rnortalității post-iM şi o creştere a riscului de IM la pacienții hipertensivi.]

B.

Verapamil Difenilalchilamina verapamil! [ver-AP-a-mil] încetineşte conducerea atrioventriculară (AV) în mod direct şi scade frecventa cardiacă, contractilitatea, presiunea sanguină şi necesarul de oxigen. Verapamilui are efect inotrap negativ mai puternic decât nifedipina, însă este un vasodilatator mai slab. Deoarece acest medicament este metabolizat extensiv la nivel hepatic, doza trebuie ajustată la pacienţii cu disfuncţie hepatică. Verapamilul este contraindicat

la persoane

cu insu ificienţă cardiacă

preexistentă

sau cu

anomalii de conducere AV. Produce de asernenea constipaţie. Verapamiiul ar trebui folosit cu prudenţă la pacienţii care iau digoxină, deoarece acest agent crește concentraţia digoxinei, Diltiazem

Diltiazenul |dil-TYE-a-zem] are efecte cardiovasculare similare cu cele ale

atea multor enzime care consurnă adenozin-trifosfat (ATP),

epuizând astfel depozitele de energie şi agravând ischemia. Blocantele canalelor de caldii protejează țesutul prin inhibarea pătrunderii calciului în celulele musculare cardiace şi în celulele musculare netede de la nivelul patului arterial coronarian și patului arterial sistemic. Ca urmare, toate blocantele canalelor de calciu sunt vasodilatatoare arteriolare care produc scăderea tonusului musculaturii culare şi a rezistenței vasculare (pentru o descriere a mecanismului de edicamentelor din acest grup terapeutic, vezi p. 236). La doze clinice, i agenți afectează predominant rezistența arteriolară periferică şi rezistența arterele coronare. Folosirea lor pentru tratarmentul anginei induse de efort se 5 pe reducerea consumului miocardic de oxigen rezultată în urma scăderii postsarcinii. Eficacitatea lor în angina vasospastică se datorează relaxării arterelor coronare. INotă: Verapamilul afectează în principal miocardul, în timp ce nifedipina exercită un efect mai puternic la nivelul musculaturii netede a vaselor periferice. Diltiazermul are acţiuni intermediare.] Toate blocantele canalelor de calciu scad presiu sanguină. Ele pot agrava insuficienţa cardiacă din cauza efectului inotrop negativ. [Notă: Angina variantă cauzată de spasm coronarian spontan — fie în timpul activității, fie în repaus (Figura 18.4) — şi nu de creşterea necesarului miocardic de oxigen, poate fi controlată prin administrare de nitrați organici sau de blocante ale canalelor de calciu, Beta-blocantele sunt contraindicate]

A.

Nifedipină Nifedipina [nye-FED-i-peen], un derivat de dihidropiridină, acţionează în principal ca vasodilatator arteriolar. Acest medicament are efect minirm asupra conducerii cardiace a impulsurilor şi asupra frecvenței cardiace. Nifedipina se administrează oral, de obicei sub formă de tablete cu eliberare prelungită. Este biotransformată hepatic, cu formare de metaboliți eliminați în urină şi în scaun. Efectul vasodilatator al nifedipinei este util în tratamentul anginei variante cauzate de spasm coronarian spontan. Nifedipina poate produce 160 Saul =100 La rândul lor, debitul cardiac și rezistența periferică sunt controlate în principal asigura perfuzia tisulară adecvată fără a cauza leziuni ale sistemului vascular, în de două roecanisme reglatoare cu acţiuni suprapuse: baroreli r*x&E& sistemularteriale (endoieliu). Presiunea sanguină arterială este direct special ale şiintimei Figura 19.2 renină-angiotensină-aldosteron (Figura 194). Majoritatea medicamentelor proporţională cu debitui cardiac şi cu rezistenţa vasculară periferică (Figura 19.3), Clasificarea presiunii sanguine, pe antihipertensive scad presiunea sanguină prin reducerea debitului şi/sau cardiac şi rezistenţa periferică sunt controlate în principal La rândulcardiac lor, debitul baza celui de-a! şaptelea rapori prin scădereaal Comitetului rezistenței periferice. Naţional pentru de două mecanisme reglatoare cu acţiuni suprapuse: barorefiexeie și sistemul Prevenirea, Detectarea, Evaluarea renină-angiotensină-aldosteron (Figura 194). Majoritatea medicamentelor A., Baroreceptorii și sistemul simpatic şi Tratamentul Presiuniinervos Sanguine antihipertensive scad presiunea sanguină prin reducerea debitului cardiac și/sau Crescute (INC 7, engl. Joint National Baroreflexele funcţionează prinmodularea nivelului de activitate al sistemului prin scăderea rezistenţei periferice. Committee or Prevention, Detection, nervos Evaluation, simpatic. Caandurmare, sunt ofresponsabile pentru reglarea rapidă de Treatment High Baroreceptorii la un mornent fa altul a presiunii sanguine. ReducereaA. presiunii sanguine şi sistemul nervos simpatic Blood Pressure), determină scăderea numărului de impulsuri trimise la centriiBaroreflexele cardiovasculari funcţionează prin modularea nivelului de activitate al sistemului din măduva spinării de către neuronii sensibili la presiune (baroreceptori de Ca urmare, sunt responsabile pentru reglarea rapidă de nervos simpatic. la nivelul arcului aortic şi sinusurilor carotice). Consecinţa laeste un răspuns un moment ia altul a presiunii sanguine. Reducerea presiunii sanguine

B.

Yalum sanaun

| 120-

alimentar crescut de sodiu şi fumatul, cresc de asemenea riscul individuai de apariţie a hipertensiunii.

tensiune 138 11|. MECANISME Presiunea sanguină arterială e îs mențţinută într-un interval îngust pentru a PENTRU ecvată Stadiultisulară | 149- fără sau! 9g_ao asigura perfuzia adecvată a cauza leziuni ale sistemului vascular, în SANGUINE

(PRESIUNE SANGUINĂ

Frecvență

îrec

vârsta şi wdăwm

,

,

siunii esenţiale este de patru ori mai ele de rasă albă. Boala apare mai

228

IV.

și eliminarea renină (vezi Figura 19.4), Aportul scăzut prin eliberarea enzirnei Rinichii asigură controlul pe termen lung al presiunii sanguine prin Contiolată:de renină. Această crescută de sodiu măresc de asemenea eliberarea de modificarea volumului sanguin. Baroreceptorii renali răspund la scăderea rândul (precum şi la stimularea simpatică a adrenoceptorilor Ba |, care la arteriale peptidază converteşte angiotensinogenul la angiotensină presiunii DEBITtă la angiotensină REZISTENȚĂ a conversie enzimei i de eliberarea II în prezenţa en ei este wnv&rt renină (vezi Figura 19.4). Aportul scăzut şi eliminarea prin CARDIAC PERIFERICĂ circulant ctor vasoconsw agent un angiotensinei (ECA). Angiotensina îl este crescută de sodiu măresc de asemenea eliberarea de renină. Această nând deterrmi convertește contractă atât arteriolele cât și venele cu potenţă mare, care angiotensinogenul la angiotensină |, care la rândul peptidază Cantiolate de creşterea presiunii sanguine. Angiotensina |l exercită un efectei vasoconstrictor este convertită la angiotensină |! în prezenţa enzimei de conversie a renale, crescând preferențial la nivelul arteriolelor eferente glomerulare angiotensinei (ECA). Angiotensina li este un agent vasoconstrictor circulant Tonus de secreția plus, angiotensina Îl stimulează astfel filtrarea glomerulară, Înarteriolar cu potenţă mare, care contractă atât arteriolele cât și venele determinând aldosteron, cu creşterea reabsorbției renale de sodiu şi a volumului presiunii sanguine. Angiotensina Il exercită un efect vasoconstrictor creșterea sanguin, sanguine, Aceste elernente care contribuie la accentuarea creşterii presiunii preferenţial la nivelui arteriolelor eferente glomerulare renale, crescând recepiorilor acțiuni ale angiotensinei ll sunt mediate de stimularea astfel! filtrarea A73glomerulară, În plus, angiotensina |! stimulează secreția de pentru angiotensinăli, aidosteron, cu creşterea reabsorbţiei renale de sodiu și a volumului sanguin, elemente care contribuie ja accentuarea creşterii presiunii sanguine. Aceste STRATEGII TERAPEUTICE acţiuni ale angiotensinei ii sunt mediate de stimularea receptorilor AȚI

pentru angiotensină ii. Obiectivul terapieian hu…&nww& constă în reducerea morbidităţii și rmortalităţii . a apariție de riscul şi sanguină presiunea între Raportul renale. şi , cardiovasculare IV. STRATEGII TERAPEUTICE săngiuin , unul eveniment cmc&mvascuăav este un parametru continuu, astfe! încât chiar si riscul cardiovascular. a hipertensiunii reduce semnificativ Obiectivul atenuarea rmoderată terapiei antihipertensive constă în reducerea morbidității şi rnortalității Figura 19.3 cardiovasculare și renale. Raportul între presiunea sanguină și riscul de apariţie a Factorii principali care influenţează presiunea sanguină. unui eveniment cardiovascular este un parametru continuu, astfel încât chiar și atenuarea moderată a hipertensiunii reduce semnificativ riscul cardiovascular.

Activarea adrenoceptorilor Ș, cardiaci

Debitul cardiac

Întoarcerea venoasă

Activarea

adrenoceptorilor a, de la nivelui musculaturii netede

Debitul cardiac

Activarea adrenoceptorilor a de la nivelul

Întoarcerea venoasă Rezistența periferică

Activarea adrenoceptorilor D, renali

Razi stenta

periferi

Activarea adrenoceptorilor 5,

Activarea adrenoceptorilor D, cardiaci

=

Fiuxul sanguin renal

renali

-

Angiotensina H

=

luxul sanguin renal

Angiotensina îl Aldosteronul

Rata filtrării giomerulare

Aidosteronui

Rata filtrării glomerulare

Retenția

Retenţia de sodiu și apă

Volurnul sSarguir

Volumul sanguin

spuns mediat de sistemul renină-angiotensină-aldosteran

Răspunsul sistemului nervos Figura 19.4 Răspunsul sistemului nervos

za

autonomşi al sistemului renină-angiotensină-aldosteron ia scăderea presiunii

Acesi raport este recunoscut şi prin noua categoria de „prehipertensiune” care accentuează necesiiatea reducerii presiunii sanguine în populaţia generală prin măsuri educative și prin adoptarea unor comportamente adecvate. Hipertenisiunea uşoară poate fi uneori controlată cu un singur medicament, însă 1majoritatea paci ienților necesită mai multe medicamente pentru un control adecvai al tensiunii arteriale. Recomandările actuate susţin iniţierea terapieic un diuretic tiazidic, cu excepţia situaţiilor în care există constrângeri ce impun folosisea unor agenți din alte clase terapeutice (Figura 19.5). Dacă presiunea sanguină nu este controlată în mod adecvat, se adaugă un nou medicament selecțiaa acestuia având în vedere minimizarea efectelor adverse ale am combinat și atingerea valorii țintă pentru presiunea sanguină (Fi E 19.6). Dacă medicamentul iniţia! a fost un diureticse poate asocia un P-blocant şi viceversa. La pacienții în cazul cărora presiunea sanguină ţintă nu este atinsă

cate fiN adău gat

un ai treilea medicament, cura ar fi un agent vasodilatator. Când pentru i nițierea terapiei se foloseşte un in ipitor ai enzimei de conversie a angiotensinei i |! sau al receptorilor AT1 pentru angiotensina ii, de obicei al doilea agent

s este un diuretic. Tratamentul

Anumites dbgruupuri ale popi i hipertensive răspund mai bine la agenţi dintr-o anumită ci apeutică, De exemplu, pacienţii de rasă neagră reacționează ce iu e te ale canalelor de calciu, iar monoterapia a cuUB biocante sau !E te adeseori mai puţin eficace. În mod similar, ie caiciu, LECA şi diureticele sunt preferabile pentru tratamentul hipertensiunii la pacienţi vârstnici, care au toleranţă mai scăzută pentru f-hlocante şi antagoniști a. În plus, hipertensiunea poate coexista cu aite boli care pot fi agravate de unele medicamente

5

Acest raport este recunoscut şi prin noua categorie de „prehipertensiune”, care accentumază necesitatea reducerii presiunii sanguine în populaţia generală suri educative și prin adoptarea unor comportamente adecvate. lipertensiunea ușoară poate fi uneari cantrolată cu un singur medicament, Însăi ndy ritatea mc ienților necesită rmai multe mad“mmmme pentru un control

adecvai

al tensiunii arteriale, Recomandările actuale susțin inițierea wmpw etic tiazidic, cu excepție aţiilor în care există mnsîfangw ce impun sa unor agenţi din alte clase terapeutice (Figura 19.5). Dacă presiunea sanguină nu este controlată în mod adecvat, se adaugă un nou medicament, sele acestuia având în vedere minimizarea efectelor adverse ale rragm'%"**i combinat şi atingerea valorii țintă pentru presiunea sanguină (Fi g;}… 19.6). Dacă medicamentul iniţial a fost un diuretic se poate asocia un B-blocant și viceversa.La pacienţii în cazul cărora presiunea sanguină țintă nu este atinsă pf„îm*î_&:fi adăugat

un ai treilea medicarnent, cur ar fi u agent vasodilatator, Când pentru iniţierea terapiei se foloseşte un in “h'î'or al enzimei de conversie a angiotensinei |l sau un bliocant al receptorilor AT1 pentru angiotensina ll, de abicei al dollea agent

introdus este un A.

Tratamentul individualizat 5%… te subgrupuri

sp

A.

autonomşi al sistemului renină-angiotensină-aldosteron la scăderea presiunii sanguine

le populației hipertensive răspund mai bine la agenţi terapeutică, DG exempîu pauenţa de rasă neagră reacţionează ce ite ale canalelor de z:aăş:m iar monoterapia cu B-biocante sâuă&m—ş adeaemf'u mai puţin eficace. În mod sirmilar, blocantele canalelor de calciu,â ECA și diureticele sunt preferabile pentru tratamentul hipertensiunii la pacienţiivâm'ztn%că] care au toleranță mai scăzută pentru B-blocante și antagoniști a. În plus, hipertensiunea poate cosexista cu alte boli care pot l agravate de unele rmedicamente

19, Medicamente antihipertensive

230

|

BOALĂ

CLASE 230DE MEDICAMENTE INDICATE PENTRU

-

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII

| CONCOMITENTĂA …î

Aw%g\îâlşăşăîşâkâ

!

DIABET

Mi

|

|

P-blocante

Diuretice

EEIT

ICE

(

î

[

IECA

_

}

|

CLASE DE MEDICAMENTE INDICATE PENTRU îéîéî»?&a Ca?

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII

ă»|

î PECTORALA ANGINĂ P-blocante

|

BRA Diuretice

Diuretice

DIABET

03!

ACCIDENT VASCULAR IECA f-blocante

î î Diuretice

II BRA

| CEREBRAL RECURENT -

INFARCT MIOCARDIC ÎN ANTECEDEMNTE

”l

:

Blocante ale,

Î mî;îâ}?ââă; B-blocante

|

IECA

|

B-blocante

[

IECA

)

[

BRA

Î

i ECA

)

[

BRA

]

SER AA

Diuretice

â | INSUFICIENȚĂĂ CARDIACĂ ă

BOALĂ

| CONCOMITENTĂ)

Diuretice

ACCIDENT VASCULAR | CEREBRAL HECURENT

;

19. Medicamente antihipertensive

a

INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ

INFARCT MIOCARDIC IECA ÎN ANTECEDENTE

BOALĂ RENALĂ CRONICĂ

| Diuretice -

:

| Diureticice BRA

|

)

î agméa

„„Blocanteale „

Ă

ai …“T“mâ“”

| )-

Antagoniștza i

m rec&gfa;mî% -bi [ ai B-blocante

| i-blocante [_P-blocante

]

E

-

[

|

“Antagonişti

E

| ai i

orăor

ptori

î

Antagonişti 1 „| aireceptorilor

(BOALĂ RENALĂ CRONICĂ

aa 3

Figura 19.5 Tratamentul hipertensiunii la ameliorează prognosticul (ex. [Notă: Blocantele receptorilor a angiotensinei (IECA).] ECA =

pacienți cu boli concomitente. Clasele medicamentoase prezentate în casetele albastre la pacienţii cu diabet şi afecţiuni renale) independent de efectul asupra presiunii sanguine. pentru angiotensină (BRA) reprezintă o alternativă la inhibitorii enzimei de conversie Figura 19.5 BRA = blocante ale receptorilor pentru angiotensină. enzima de conversie a angiotensinei; Tratamentul hipertensiunii la pacienţi cu boli concomitente. Clasele medicamentoase prezentate în casetele albastre ameliorează prognosticul (ex. la pacienţii cu diabet şi afecţiuni renale) independent de efectul asupra presiunii sanguine. [Notă: Blocantele receptorilor pentru angiotensină (BRA) reprezintă o alternativă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).] ECA = enzima de conversie a angiotensinei; BRA = blocante ale receptorilor pentru angiotensină,

Angine B atet

E

Hiperdipemiea

B.

Insuficente

cardiacă infarct miocardic în antercdente

antihipertensive. În aceste cazuri este importantă alegerea pentru fiecare pacient a tratamentului antihipertensiv potrivit. Figura 19.5 ilustrează terapia recomandată la pacienţi hipertensivi cu diferite boli concomitente, iar în relevante în În aceste cazuri este importantă alegerea pentru fiecare Figura 19.6 este prezentată frecvența afecțiunilor concomitente antihipertensive. populația de pacienţi hipertensivi. pacient a tratamentului antihipertensiv potrivit. Figura 19.5 ilustrează terapia recomandată la pacienţi hipertensivi cu diferite boli concomitente, iar în Complianţa pacienților la terapia antihipertensivă Figura 19.5 este prezentată frecventa afecţiunilor concomitente relevante în eșec a terapiei de pacienţi hipertensivi. populaţia Lipsa complianţei pacienţilor este cea mai frecventă cauză de De obicei pacienţii hipertensivi sunt asimptomatici, lar 8. Complianţa pacienților ia terapia antihipertensivă diagnosticul se stabileşte în urma unui screening de rutină înainte de apariția către pacienţilor este cea mai frecventă cauză de eșec a terapiei orientată general în este leziunilor de argan. Din acest motiv, terapia complianţei Lipsa disconfortului De obicei pacienţii hipertensivi sunt asimptomatici, iar prevenirea viitoarelor complicații şi nu către ameliorareaantihipertensive. antihipertensivă curent al pacientului. Efectele adverse asociate cu terapia diagnosticul se stabilește în urma unui screening de rutină înainte de apariţia De exemplu, pot influența pacientul mai mult decât viitoarele beneficii, de organ. Din acest motiv, terapia este în general orientată către leziunilor în la bărbați, f-blocantele pot scăderea libidoul și induce disfuncție erectilă complicaţii şi nu către ameliorarea disconfortului viitoarelor prevenirea sexuale special la cei de vârstă medie sau la bătrâni, Din cauza disfuncției adverse asociate cu terapia antihipertensivă Efectele pacientului. al curent Ca urmare,pacientul mai mult decăt viitoarele beneficii. De exemplu, induse de tratament, mulți dintre aceşti pacienți întrerup terapia, pot influenţa a unul regim este importantă creşterea complianţei prin selectarea atentă poi scăderea libidoul şi induce disfuncție erectilă la bărbaţi, în f-blocantele minimizează totodată și adverse efectele reduce care terapeutic la cei dede vârstă medie sau la bătrâni. Din cauza distuncţiei sexuale specialnurnărul medicarmente doze necesare zilnic, S-a dovedit că asocierea a două sau trei de tratament, mulţi dintre aceşti pacienți întrerup terapia. Ca urmare, induse

antihipertensive,

Disfuncție renală A .…..__„—}

SA 5 Procentaj din pacienţii hinertensivi a care oexistă boala respec v

Figura 19.6

Frecvenţa coexistenţei diferitelor boli la pacienţii hipertensivi,

combinaţii folosind. diferite într-un sigur preparat, terapeutice din claseFigura este importantă creșterea complianţei prin selectarea atentă a unui regim | 19.6 atinsereduce efectele adverse și totodată minimizează numărul de care sunt care şi numărul de pacienţi la terapeutic complianţa diferitelor fixe, creştecoexistenţei cu doze Frecvența

strategiilezilnic. S-a dovedit că asocierea a două sau trei medicamente sanguine. În Figura 19.7 sunt prezentate presiunii hipertensivi. țintă laalepacienţii valorile boli doze necesare terapeutice pentru controlul hipertensiunii. din clase terapeutice diferite într-un sigur preparat, folosind. combinații cu doze fixe, creşte complianţa și numărul de pacienţi la care sunt atinse valorile ţintă ale presiunii sanguine. În Figura 19.7 sunt prezentate strategiile terapeutice pentru controlul hipertensiunii.

y. Diure

y Diure

*…„ ! | |

( Hipertensiune diagnosticată recent |

Y

|

7

| |

i

| N

7

« Sare - reducerea aportului alimentar de sodiu ja maxira 2,4 g/zi (sau al aportutui de NaC! la maxim 6 9/2 e Sport - activitate aerobică regulată (ex. mers, 30 min/zi aproape în fiecare zi) e Alcooi - censumul va fi limitat la maxim 2 băuturi/zi pentru bărbaţi și 1 băutură/zi pentru femei

API

FI

[ Obiectiv atins )

| Presiunea sanguină ţintă nu a fost atinsă ( şi durata

hipertensivă

edeme şi insuficienţă cardiacă congestivă. (Notă: Tratamentul cu minoxidii cauzează şi hiperiricoză (creşterea pilozităţii corporale). Acest medicament administrează fatală, în se care presiunea topic pentru terapia calviţiei de tip masculin.]

altfel sănătoasă, sau depășeşte 130 mmhg la un individ cu complicaţii preexistente (cum ar fi encefalopatie, hemoragie cerebrală, insuficiență Urgenţa ventriculară stângă, este o situaţie rară potențiai fatală, în care presiunea hipertensivă sau stenoză Fenoldopam aortică), Obiectivul terapeutic rapidă depăşeşte a presiunii 150 mmt"g (cu presiune sistolică >210 mmHg) ja o persoană 2-5 minute constă în reducerea diastolică altfel! sănătoasă, sau depăşeşte 130 mmHg la un individ cu complicaţii preexistente (cum ar fi encefalopatie, hemoragie cerebrală, insuficienţă ventriculară stângă,

Micardipină

Figura 19, Timput

,

8. Minoxidii oral pentru tratamentulÎN hipertensiunii severe sau maligne refractare la she tratamerite, Tahicardia reflexă şi retenția hidrică pot fi severe, Acest ceea medicament ce irapune produce dilataţia vaselor de rezistenţă (arieriole), însă nu și Debutul actiunii LEGENDĂ: | utilizarea concgwîăîfemză alk…:n„“;ă diuretic 150 mrmtg şi presiune Olmesartan +Piidrocloratiazidă diastolică 2100 mmHg) trebuie tratată cât mai rapid cu iabetalo! pentru BEHICAR HEI prevenirea complicațiilor cerebrovasculare materne, IECA, BRA şi aliskirenul LA trebuie evitate, deoarece aceste medicamente pot cauza leziuni fetale sau deces al fătului. Nitroprusiatul este contraindicat în stadiile svansate sle

sarcinii, din cauza riscului de intoxicaţie cu ion CN' (când acest agent este

administrat mai mult de 4 ore).

Figura 19.17 XVIlI. TERAP IA DE ASOCIERE Asocieri de medicamente antihipertensive, IECA = inhibitori enzimei combinată de conversie a angioi nii folosind mai m ulți agenţi sau o combinație Terapia a hipertensiu BRAdoze = blocani al receptorii cu fixe poate scădea presiunea „angu nă mai rapid cu efecte secundare mai mici. Inițierea tratarmentuluicu medicamente antihipertensive ar trebui luată

în wmuderdre la pacienți în cazul cărora presiunea sanguină depășește valoarea

îintă cu peste 20/10 mmtig. Asocierea unul diuretic tiazidic în doză mică cu un S-blocant, un IECA, sau un BRA are efect sine rgic și asigură controlul presiunii Sânguine la aproximativ B5% din pacienți. Câteva din preparatele disponibile sunt prezentate în Figura 19.17.

Olmesartan + Hidrodloratiazidă BENICAR LCT }?“sim;mîmâ +Hidraclorotiazido Valsarton + Hidrodorotiazide HCANT

Figura 19.17 Asocieri de medicamente antihipertensive, IECA = inhibitori ai enzimei de mrwws"e a angiotensi

BRA b locant al receptorilor angiotensină,

ț

19, Medicamente antihipertensive

242

Întrebări recapitulative

19. Medicamente antihipertensive

242

Alegeţi UNICUL răspuns corect,

Întrebări recapitulative 19.1

Un bărbat în vârstă de 45 ani a fost diagnosticat Răspuns cotectcoreci, = E, Tusea este un afect advers a răspuns recent cu hipertensiune şi a început monoterapieAlegeti UNICUL inhibitorilor anzimel de conversie a angimtensne) pentru reducerea rezistenței periferice şi prevenirea retenţiei hidrosaline, După un timp dezvoltă tuse19.1 persistentă. Care din următoarele medicamente aste cel mai probabhil responsabil pentru acest efect? A. Losartari.

B. C. D. E.

recent cu hipertensiune şi a început monoterapie caşi IECA, însă nu produce tuse. Nici affedinina, pentru reducerea rezistenţei periferice şi prevenirea

.

Răspuns-coreci = E: Tusea este un efectadvers a

inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensin

prazosinul si propranolalul nu cauzează arest efect retenţiei hidrosaline. După un timp dezvoită tuse

GECA). Losartanul este un biocant al receptoriior

secundar.Enalaprilul este cel care cauzează tusea. persistentă. Care din următoarele medicamente este

Nifedipină. Prazosin. Propranolol. Enalapril.

cel mai probabil responsabil pentru acest efect?

de ahgiotensină; care are aceleaşi efecte benefic ca şi IECA, însă nu produce tuse. Nici nifedipina, prazosinul şi propranololui nu cauzează acest efe

A. Losartan.

secundar. Enalaprilui este cel care cauzează tusea

B. Nifedipină.

Care din următoarele medicamente poate cauza scăderea bruscă a presiunii sanguine şi lipotimie după prima administrare? Nm>

192

(ECA) Losartanul este un blacant al receptoriof

Un bărbat în vârstă de 45 ani a fost diagnosticat de angiotensină, care are aceleasi efecte bensiice

C. Prazosin.

D. Propranolol. Răspuniscorect = D. Prazosinul produce _ E. Enalapril. hipotensiune la prima doză, probabil prin blocărea. receptorilor a,. Acest efect este atenuat dacă din următoareleeste medicamente poateindoze cauza m 19.2 Care medicămentul administrat inițial scăderea bruscă a presiunii sanguine şi lipotimie repetate. Ceilalți agenţi nu au acest efect advers. după prima administrare?

. Atenolol. Hidroclorotiazidă.

. Metoprolol.

D. Prazosin.

A. Atenolol. B. Hidroclorotiazidă.

E. Veraparnil.

Răspuns'corect= D. Prazosinul produce hipotensiune la prima doză, probabil prin blocare; receptotilor a. Acest efect este atenuat dacă. medicamentul este administrat iniţial în doze mici

U repetate. Ceilalţi agenţi nu au acest efect advers.

C. Metoprolol. D. Prazosin,

193

Care din următoarele medicamente antihipertensive

. Clonidină, Diltiazem.

hipertensivă

după

oprirea 19.3

E. Verapamil. Răsouns corect — A. Oprirea bruscă a administrarii de clonidina după tratament prelungit conduce la cresterea activității sisternului nervyos simpatic. Care din următoarele medicamente antihipertensive Presiunea sanguină poate creşte necontralat.

. Enalapril.

poate precipita o criză hipertensivă după oprirea Tratarnentul cu clonidina trebule întrerupt bruscătreptat, a terapiei? iar în înfervalul respectiv ar trebui Inițiată .

, Losartan. Hidroclorotiazidă.

administrarea altor medicamente antihipertensve. A. Clonidină. Celelalte mădicarnernte din lista nu produc ace! 8. Diltiazem.

m Y

e

poate precipita o criză bruscă a terapiei?

7

=

j

Răspuns corect= A. Oprirea bruscă a administrăr

de clonidină după tratament prelungit conduce. la creşterea activității sisteraului nervos. simpatic. Presiunea sanguină poate creşte econtrolat,. ratai ntul ci clonidină trebui e întrerupt

fenornen, C. Enalapril. 194

Un pacient hipertensiv în vârstă de 48 ani a fost tratat cu succes cu un diuretic tiazidicîn ultimii 5 ani. Pe parcursul ultimelor 3 luni presiunea lui diastolică a crescut constant, motiv pentru care a fost iniţiată 19.4 o medicaţie antihipertensivă suplimentară, Pacientul acuză că în repetate rânduri nu a putut avea erecţie

şi nu a mai putut juca trei seturi de tenis. Care din următoarele medicamente este cel mai probabil al doilea agent antihipertensiv folosit? A. Captopril. B. Losartan. C. Minoxidil. D. Metoprolol.

E, Nifedipină.

D. Losartan. E. Hidrociorotiazidă.

i

administrarea altormedicamente antihipertensi / Celelalte medie omenie, din listă nu.1 produc, est

Răspuns corect = D. Profilul de efecte secundare

al B-blocantelor, cum este metoprololul, se

Un pacient hipertensiv în vârstă de cu48periormantă ani a fost caracterizeaz. prin inferferenti . tratat cu succesşi prin cu unscăderea diuretic toleranței tiazidic în laultimii ani. unul efort. 5 Nici sexuală Pe parcursul ultimelor 3 luni presiunea lui diastolică din celelalte medicarmente nu produce de obicei a crescut constant, motiv pentru care a fost această combinație de efecte adverse..iniţiată o medicaţie antihipertensivă suplimentară. Pacientul acuză că în repetate rânduri nu a putut avea erecţie

şi nu a mai putut juca trei seturi de tenis. Care din următoarele medicamente este cei mai probabil ai doilea agent antihipertensiv folosit? A. Captopril. B. Losartan. C. Minoxidil. D. Metoproiol.

E. Nifedipină.

din celelalte medicamente nu

dee de obicei

această combinaţie de efecte adverse...

i, PREZENTARE GENERALĂ

Abcaxmal O Aspirină

i. PREZENTARE GENERALĂ Acest capitol descrie medicamentele utile pentru tratamentul unor afecțiuni hematolo mportante: tromboză, hemoragie, tulburări circulatorii şi anemie. Tromboza (formarea anormală a unui cheag într-un vas sanguin) este cea mai frecventă tulburare a hemostazei. Alecţiunile trombotice includ infarctul miocardic acut, tromboza venoasă profundă, ernbolia pulmonară şi accidentui vascular ischemic, Acestea se tratează cu medicamente precum anticoagulante şi fibrinolitice. Afecţiunile hemoragice care au la bază insuficienţa hemostazei

suni mai puţin frecvente decât bolile tromboembolice. Aceste afecţiuni includ hemofilia (care se tratează prin transfuzie de factor VIII obţinut prin tehnici de ADN recombinat) și deficitul de vitamină K (tratat prin administrarea acestei vitamine

sub formă de suplimente alimentare). Anemiile cauzate de deficienţe nutriționale, zum este atât de des întâlnita anemie feriprivă, pot fi tratate prin suplimentare alimentară sau farmaceutică. Însă indivizii cu anemii de etiologie genetică (ex.

siclemie) beneficiază de tratament suplimentar. În Figura 20.1 sunt trecute în revistă medicamentele folosite pentru tratamentul disfuncţiilor hematologice.

li. TROMBOZĂ VERSUS EMBOLIE Este important a se face diferenţa între tromboză şi embolie: un cheag aderent ia peretele vascular este numit ,tromb” în timp ce un cheag intravascular liber este numii „embol”. Ca urmare, un tromb desprins de peretele vascular se transformă în embol. Atât trombii cât şi embolii sunt periculoși deoarece pot produce ocluzia vaselor sanguine, cu întreruperea aportului tisular de oxigen şi substanțe nutritive. Tromboza arterială apare de obicei în vasele de calibru mediu, care devin trombogene prin producerea unor leziuni de suprafaţă ale celulelor endoteliale, cauzate de ateroscleroză. Tromboza arterială constă de

obicei din cheaguri bogate în plachete. Prin contrast, tromboza venoasă este

declanșată de staza sângelui sau de activarea inadecvată a cascadei coagulării (de cele mai multe ori ca urmare a unui defect al mecanismelor normale de protecție hemostatică). În cazul trombozei venoase cheaguriie sunt bogate în fbrină şi conţin mai puţine plachete decât cheagurile arteriale.

Acest capitol descrie medicamentele utile pentru tratarnentul unor afecţiuni hernatologice importante: tromboză, hemoragie, tulburări circulatorii şi anernie, Tromboza (formarea anormală a unui cheag într-un vas sanguin) este cea mai frecveniă tulburare a hemostazei. Afecţiunile trombotice înclud infarctul miocardic acut, tromboza venoasă profundă, ernbolia pulmonară şi accidentul vascular ischemic, Acestea se tratează cu medicamente precum anticoagulante şi fibrinolitice, Afecţiunile hemoragice care au la bază insuficienţa hernostazei

sunt mai puţin frecvente decât bolile tromboembolice. Aceste afecţiuni includ hemofilia (care se tratează prin transfuzie de factor VII obținut prin tehnici de ADN recombinat; și deficitul de vitarnină K (tratat prin administrarea acestei vitamine

Argatroban ARGATROBAN Babigatran PDA

sub formă de suplimente alimentare). Anemiile cauzate de deficiențe nutriționale, cum este atât de des întâlnita anemie feriprivă, pot fi tratate prin suplimentare alimentară sau farmaceutică, Însă indivizii cu anemii de etiologie genetică (ex.

Gt siclemie) beneficiază de tratament suplimentar. În Figura 20.1 sunt trecute în CIV ENOA. revistă rmedicammentele folosite pentru tratarnentul disfuncţiilor hernatologice.

!I. TROMBOZĂ VERSUS EMBOLIE Este important a se face diferenţa între tramboză şi arabolie: un cheag aderent la peretele vascular este numit „tromb” în tirmp ce un cheag intravascular liber aste numit „embol”. Ca urmare, un tromb desprins de peretele vascular se transformă în embol. Atât trombil cât şi embolli sunt periculoși deoarece pot produce ocluzia vaselor sanguine, cu întreruperea aportului tisular de oxigen si substanțe nutritive. Tromboza arterială apare de obicei în vasele de calibru mediu, care devin trombogene prin producerea unor leziuni de suprafață ale celulelor endoteliale, cauzate de ateroscleroză. Tromboza arterială constă de

obicei din cheaguri bogate în plachete. Prin contrast, tromboza venoasă este

declanșată de staza sângelui sau de activarea inadecvată a cascadei coagulării Ide cele mai multe ori ca urmare a unui defect al mecanismelor normale de ic CYKLOKAPROM, protecţie hemostatică ). În cazulLYETEDA trombozei venoase cheagurile sunt bogate în nadionă) TO decât cheagurile Abrină şi conţin mai puţine Ep plachete arteriale,

. RĂSPUNSUL PLACHETAR LA LEZIUNEA VASCULARĂ Traumatismele fizice ale sistemului vascular, cum sunt puncțiile sau tăieturile, inițiază o serie cornplexă de interacţiuni între plachete, celulele endoteliale şi

Traumatismele fizice ale sistemului vascular, cum sunt puncţiile sau tăieturile, inițiază o serie cornplexă de interacțiuni între plachete, celulele endoteliale şi

de sânge din vasul sânguin lezat). În cadrul acestui proces plachetele deţin un tol central, lniţial se produce vasospasmul vasului afectat, pentru a împiedica “ontinuarea pierderii de sânge. În etapa următoare se formează un dop de

Cascada coagulării. Aceste interacțiuni conduc la hemostază (oprirea pierderii

Dipiridamo Eptiibatidă ITECULN

Eptifibatidă INTEGRILIN

III. RĂSPUNSUL PLACHETAR LA LEZIUNEA VASCULARĂ

de sânge din vasul sânguin lezat). În cadrul acestui proces plachetele deţin un Tol central, Iniţial se produce vasospasmul vasului afectat, pentru a împiedica continuarea pierderii de sânge. În etapa următoare se formează un dop de

-

Cilostazol P PA.

“ascada coagulării. Aceste interacțiuni conduc la hernostază (oprirea pierderii

Figura 20.1 Medicamente utilizate în tratamentul bolilor hematologice.

Eritropoietină £ Agc r

D

Figura 20.1 Medicamente utilizate În tratamentul bolilor hematologice,

24

20. Medicația hematologică Ia

Plachete inactive

plachete și fibrină (cheag) ia locul puncției, Crearea unui trorab anotraal implică

Ceolule endoteliale normale lintacte)

A.

stimulul declanșator este o afecțiune patologică localizată În sistemul vascular santinele vasculare, ronitorizând şi nu un int traumnatisra fizic extern. Plachetele | 43 acționează Piachete cainactive î Î repaus în plachetele endoteliului. În absența leziunilor, Celuie endoteliale A. Piachetele deoargce echilibrul între semnalele chimice indică faptul că sistemiîn repaus normale (intacte) vascular nu este | lezat (Figura 202). Plachetele acţionează ca santinele vasculare, monitorizând integritatea, endotaliuiui. În absenţa leziunilor, plachetele în repaus circulă liber deoarece echilibrul între semnalele chimice indică faptul că sistemul endoteliale Î intacte sintetizează mediatori chimici vascular nu este lezat (Figura 20.2), plachetare, şi oxid nitric) care acționează receptor chimici sintetizați de celulele endoteliale: Celulele taciclina (prostagiandină 1) acţionează prin ataşare1. laMediatori membranari plachetari cuplaţi cu sinteza de ad endoteliale intacte sintetizează mediatori chimici (prostaciclină Nivelul lic (AMPo), un mesager intracelular (vezi F şi - oxid nitric) care acționează ca inhibitori ai agregaării plachetare, acelular. Aceasta Prostaciclina (prostaglandină |) acţionează prin ataşare la receptori previne activarea plachetară și eliberarea ulterioară de sulsstanţe care membranari plachetari cuplaţi cu sinteza de adenozin monofosfat induc agregarea plachetară. ÎNotă: Medicamentui dipiridamol (AMPO, un mesager intracelular (vezi Figura 20.2).! Nivelul ciciic inhibă enzima fosfodiesterază care inactivează AMPc, prelungind crescutastfel de AMPc se asociază cu scăderea calciului intracelular. Aceasta timpul de înjurnătăţire al acestui cornpus.] Celulele endoteliale lezate previne activarea plachetară și eliberarea ulterioară de substanța care sintetizează mai puțină prostaciclină, ceea ce conduce lainduc scăderea agregarea plachetară. (Notă: Medicamentul dipiridamol inhibă localizată a concentrației acesteia. Ca urmare, ataşarea prostaciclinei la enzima fosfodiesterază care inacțivează AMPc, prelungind astfel“ receptorii plachetari este scăzută, consecinţa fiind reducereatimpul nivelului de înjumătățire a! acestui compus.] Celulele endoteliale lezate întracelularATPde —> AMPc, fapt sintetizează mai puţină prostaciclină, ceea ce conduce la scăderea AMP care declanșează agregarea plachetară,

1. Mediatori

"Plachetă inactivă

multe dintre etapele formării normale a cheagurilor, cu excepția faptului că

Piachetele în repaus

chimidi

sintetizați

de

celulele

az

endotal

localizată a concentraţiei acesteia. Ca urmare, ataşarea prostaciclinei la Membrana receptorii piachetari este scăzută, consecința fiind reducerea nivelului inactivă plachetară conţine şi receptori care pot lega trombina, tromboxani? intracelular de AMPc, fapt care declanșează agregarea plachetară.

Prostaciclină

3. Rolurile

Oxid nitri

] Calule endotaliale

D

Prostaciclina se leagă la receptori membranari plachetari, stimulând sinteza de AMPE.

trombinei,

Rolurile

Oxid nitric

iromboxanilor

şi colagenului:

Membrana

plachetară conţine şi receptori care pot lega trombina, tromboxani, Lolul

) Celule endoteliale

B din Biofiimie,

Fu

Du:

Endoteliul normal (intact) eliberează prostacictină în plasmă.

colagenului:

Prostaciclină 7 ee

&

tromboxanilor Piachetă şi

trombinei,

Aderare plachetară Plachată inactive

nm rm

eee

plasmă.

Prostaciclina se leagă la receptori Trombonarni A membranari plachetari, stimulând ADP 4] Activare plachetară sinteza de AMPc. Serotonină Trombouarni A, ADP Plachetelesunt $ AlPe stabilizează forma inactivă recrutate în dopul Setotoninia 1 / a receptorilor GP libfiila şi inhibă 3 FAP eliberarea de granuleplachetar. f care conţin 3 F agenti de agregare plachatară 2: Tromboxan Mediatori chimici sau Ca2+ fa E "-ADp aliberați de ptachete

X

9

[pi

«

| Ș,

E) Aderare plachatară ci Plachetele activate acoperă

şi adera 'a suprafața sulseadotela a expusa înurma lezări encoteluui.

Cibre de tolega

'Pentru o discuţie despre mesageri inttacelulări, vezi Capitolul 8 din Bir ilustrată,

TORONTO

AMPcstabilizează forma inactivă a receptorilor GP lil/lila și înhibă eliberarea de granule care conţin agenți de agregare plachetară sau Ca?*,

ouăadr

e

& Endoteliul normal (intact) Activare plachetară eliberează prostaciclină în

=

Piachete inactive

Serotonină

FaP

3

Agregare plach Tromboxani 43 ADP

Serotonină

Piachetele sunt. FAP recrutate în dopul: piachetar.

ş

Mediatori chimici eliberaţi de piachete

Ș

: pei

iati

9

Pa

Plachetule activate + i a) EIPchilinidi. at aliberesză fnadiatori

RE

piachetale activate acoperă

Eibra de cala,

şi aderă ja suprafața siibeadatelială expusă pa pa =

pie

Pc ci d e e

. 3 Piacheteia activate

în urmia jezării endoteliului. aliberează inediatori chimici. ciclic; monofosfat adenozin = AMPc trifosfat; adenozin = ATP Formarea unui cheag hemostatic, GP = glicoproteină; ADP = adenozin difosfat; FAP = factor de activare plachetară. (Continuare pe pagina următoare). Figura 20.2

Figura 20.2

Formarea unui cheag hemostatic. GP = glicoproteină; ATP = adenozin trifosfat; AMPc = adenozin monofosfat ciclic; ADP = adenozin difosfat; FAP = factor de activare plachetară. (Continuare pe pagina următoare).

\ aoteliuti subendotelir Ca urm izători sunt lberi și rămân inactivi. în i agregarea piachetari Ana AA

inactivi. însă

când

Fibringliză Activator tisular ai plasminogenului

roa

Fibrinoliza sunt

ao serie de reac

ocu păi,

Activator tisular. aj plasminogeniițui

are conduc

g

plachetare. În finai, acest efect

Aderarea

Piasminegen..În

ii

asminapen

piachetară

Plasmină Fracgrnaate caz>de eziuni endoteliale, plachetele ade

Sub

Ă

al Şaexpus

J

peptidice

(vezide frina Figura 202).

tic

acoperă

- Piasiiiră j 5

Fragrmeota )éé/ eplidis de Abrină

colagenul

£

U

Serie

e

telor aderente sun

Iv subiac 12

i

area granulelc

telor aderente sunt activaţi de colagenul mici precum adenozin difosfat (ADP), aceni. Aceasta tromboxan dopului A,, serota , factor activator plachetar și irombină (vezi Formarea PPOMIDONAN f SET 3) și la eliberarea granule U Aceste molecule de semnalizare se ataş ă de fibrină20.2). şi plachete . e d . ci precum adenozin difosfat (ADP), ti pe membrana externă a piachetelor inactive circulante din ;, factor activator plachetar şi trombină (vezi te. Protrarmbină Aceşti receptori funcţionează ca serizori activaţi de semnale , . a ule de semnalizare se ataşează la receptori trimise de " plachetele aderente., Plachetele inițial inactive se activează , 7 , ' (i pe membrana externă a plachetelor inactive circulante din și încep să agrege, Trorbină Aceste acţiuni sunt mediate de numeroase sisteme te. Acești receptori funcționează ca s zori activaţi de semnale | Activarea maesager care în final determină creşterea concentrației intraplachetare ş

:

ue

-

.

trimise de plachetel e aderente. Placheteie iniţial inactive se activează

_

Z

3

|facterilor de

. i încep să agrege. Aceste acțiuni sunt mi -diaie de numeroase sisteme mes r care în final determină creşterea concentraţiei intraplachetare de calcciu şi scăderea nivelului de AMPc.

Formarea dopului de fibrină şi plachete a Protrombină

„/

M

Trombină

|Activarsa factorilor de coagulara

în plasmă L

coagulare în plasmă

Cheag compus d a plachete si Abrină omboxan, vezi capitolul 17 din Biochimie

in Biochimie Hustrată

|

Trormibină Cheag compus din plachete și Abrină ADP Alţi mediatori

Concentraţia crescută de Ca?* deter Tromboxan A3

a

% Eliberarea granulelor plachetare

/D

* Activar

Concentrația crescută de Ca2+ deter

intezei de tromboxar Az

% Activarea receptorilor GP ilb/lila

e Eliberarea granulelor plachetare $ Activarea sintezei de tromboxan A3 9 Activarea receptorilor GP lib/iila

i cola Ssaeaăaă

*

.

Prostagiandină H

, EE

i si Piri

*:

Îî =

Z Ai

:

e

r

Trombonan A3

—z

Trombină

.

E £

a

Acid arahidonic Să —

“1

.

Acdd aranidonic ab ? aă aR

=.

e

. Pi

UE ze

Figura 20.2 (continuare) Formarea unui cheag hemostatic. FAP = factor de activare plachetară.

Trombina, tromboxanul A2, ADP şi alti mediatori eliberați din plachetele activate atașate ia colagenul subendotelial induc creșterea niveluiuiFigura de Ca2+ 20.2 (continuare)

REN

SE

formarea unui cheag hemostatic. FAP = factor de activare plachetară.

, aliberați din plachetele activate ataşate la colagenul subendotelial induc creşterea

nivelului de Ca?*.,

,

246

Agregarea plachetară _46

L,

tetă inactivă

20. Medicația hematologică Creşterea concentraţiei citosolice de calciu care urmeaz ării este consecința eliberării acestei specii ionice din depozitele intraplachetare D. Agregarea (vezi FiguraPiachetă 20.2). Acest piachetplachetară inactivăefect conduce la 1) eliberarea granuleior care conţin mediatori cum ar fi ADP și seratonină, careCreşterea activeazăconcentrației alte citosolice de calciu care urmează activării esta plachete, 2) activarea sintezei de tromboxan A, și 3) activarea receptorilor consecinţa eliberării acestei specii ionice din depozitele intraplachetare de tip glicoprotelnă (GP) ilb/llia care leagă fibrinogen şi (vezi în final reglează Figura 20.2). Acest efect conduce la 1) eliberarea granuieior plachetare interacţiunile dintre plachete şi formarea trombului (vezi care Figura conţin 20.2), mediatori cum ar fi ADP și serotonină, care activează alte Fibrinogenul, o glicoproteină plasmatică solubilă, se ataşează plachete, simultan 2) activarea sintezei de tromboxan A2 şi 3) activarea receptorilor la receptorii GP IIb/lla exprimați pe plachete diferite, ceeade cetip conduce la glicoproteină (GP) iib/lia care leagă fibrinogen și în final reglează formarea de legături încrucișate între acestea și la agregareinteracţiunile plachetară, Sedintre plachete şi formarea trombului (vezi Figura 202), produce astfel agregare plachetară în avalanşă, deoarece Fibrinogenul, fiecare plachetăo glicoproteină plasmatică solubilă, se atașează simultan activată poate recruta alte plachete (Figura 20.4). ia receptorii GP lib/illa exprimaţi pe plachete diferite, ceea ce conduce la

E.

Plachetă

activată

formarea de legături încrucișate între acestea și la agregare plachetară, Se produce astfei agregare plachetară în avalanșă, deoarece fiecare piachetă activată poate dinrecruta alte plachete (Figura 20.4). Stimularea locală a cascadei coagulării de către factori tisutari eliberaţi ţesutul lezat şi de mediatori exprimaţi pe suprafața plachetelor conduce la E. [oFormarea cheagului formare de trombină (Facter îla). La rândul ei, trombina serin-protează)

Formarea cheagului

catalizează hidroliza fibrinogenului la fibrină, care este încorporată În cheag, Stimularea locală a cascadei coagulării de către factori tisulari eliberaţi din

Figura 20.3

imagine de microscopie electronică de baleiaj a piachetelor.

Legarea încrucişată ulterioară a catenelor de fibrină stabilizează țesutul cheagul lezat şi șide mediatori exprimaţi pe suprafata placheteior conduce la Plachetă activată formează un dop hemostatic bogat în plachete şi fibrină (vezi Figura de20.2), formare trombină (Factor la). La rândul! ei, trombina (o serin-protează) F.

_Actiirare pladhetară

%

catalizează hidroliza fibrinogenului la fibrină, care este încorporată în cheag.

Figura 20.3

Fibrinoliza

Imagine de microscopie electronică

Legarea încrucișată ulterioară a catenelor de fibrină stabilizează cheagul și

În timpul formăriia plachetelor. cheagului, calea fibrinolitică este formează activată un local, dop hemostatic bogat în plachete și fibrină (vezi Figura 20.2). de baleiaj Plasminogenul este procesat enzirnatic cu formare de plasmină (fibrinalizină) F. Fibrinoliza de către activatori tisulari ai plasminogenului (vezi Figura 20.2). Plasmina

ce măsurăformării limitează creşterea cheagului şi dizolvă rețeaua de fibrinăîn petimpul cheagului, calea fibrinolitică este activată local, plăgile se vindecă.În prezent sunt disponibile numeroase enzime fibrinolitic Plasminogenul este procesat enzimatic cu formare de plasmină (fibrinolizină) accidentului pentru tratamentul infarctului miocardic, emboliei pulmonare de șicătre activatori îisulari ai plasminogenului (vezi Figura 20.2). Plasmina vascular ischemic. limitează creșterea cheagului şi dizolvă reţeaua de fibrină pe măsură ce

Agregarepiuchetara

plăgile se vindecă. În prezent sunt disponibile numeroase enzime fibrinolitice pentru tratamentul infarctului miocardic, emboliei pulmonare și accidentului sermnalelor vascular ischemic. înhibitorii agregării plachetare reduc rata de formare sau activitatea chimice care stimulează agregarea plachetară. Ultira etapă a acestui răspuns la IV, INHIBITORII AGREGĂRII PLACHETARE leziuni vasculare depinde de o familie de receptori GP rnembranari care după von Willebrand factor fibrinogen, precum adezive activare pot lega proteine agregării șiplachetare reduc rata de formare sau activitatea semnalelor jnhibitorii care Ilb/la, GP receptorul este aceştia dintre important mai Cel fibronectină. chimice care stimulează agregarea plachetară. Ultima etapă a acestui răspuns la agenții Astfel, reglează interacţiunile dintre plachete şi formarea trombului. leziuni vasculare depinde de o familie de receptori GP membranari care după şi activatori plachetari, cum ar fi tromboxan A ADP, trombină, adezive precum fibrinogen, factor von Willebrand și pot iega proteine activare serotonină colagen, promovează modificările conformaţionale necesare pentru ca receptorii Cel mai important dintre aceștia este receptorul GP Ilb/llia, care

IV, INHIBITORII AGREGĂRII PLACHETARE

Figura 20.4

Activarea şi agregarea plachetelor. GP = glicoproteină.

fibronectină.

Figura 20.4

Fibrinogenul cu liganzi, în special cu fibrinogen. se poatăşi cupla GP llb/llla săActivarea reglează interacţiunile dintre plachete și formarea trombului. Astfel, agenţii agregarea plachetelor. PI „x SN p.ceea , , glicoproteină. = GP separate, plachete pe aflați Ilb/lla GP este legat simultan de receptori activatori plachetari, cum ar fi tromboxan A2, ADP, trombină, serotonină și

I

$

-—

Acid arahidonic

a aă

Prostaglandina H;%} î

.w*\f*î\

ee

â*jîîî Fostolipide =

e

mermoranare

la agregare modificările conformaţionale necesare pentru ca receptorii ce conduce la formarea de legături încrucișate interplachetare colagen, şi promovează mai jos prezentați plachetară (vezi Figura 20.4). Inhibitorii agregării plachetare GP ilb/lila să se poată cupla cu liganzi, în special cu fibrinogen. Fibrinogenul receptorii ori inhibă ciclooxigenaza-1 (COX-1), sau blochează receptorii GPesteilb/lla legat simultan de receptori GP lib/ilia aflaţi pe plachete separate, ceea pentru ADP, şi blochează astfel semnalele care stimulează agregarea la formarea de legături încrucişate interplachetare și la agregare ce conduceplachetară. din clase Deoarece acești agenți au rnecanisme de acţiune diferite, medicamentele plachetară (vezi Figura 20.4). Inhibitorii agregării plachetare prezentați mai jos i prevenirea pentru utili sunt agenţi Aceşti diferite au efecte sinergice sau aditive, inhibă ciclooxigenaza-1 (COX-1), sau blochează receptorii GP ilb/llla ori receptorii

grefelor tratarnentul bolilor cardiovasculare ocluzive, menţinerea permeabilității pentru ADP, și blochează astfel semnalele care stimulează agregarea plachetară. inhibitorilor asociată aceşti vasculare și a permeabilității 3 arteriale, precum și ca terapie Deoarece agenţi au mnecanisme de acţiune diferite, medicamentele din clase de trombină sau tratamentului trombolitic la pacienţi cu infarct miocardic. diferite au efecte sinergice sau aditive, Acești agenți sunt utili pentru prevenirea și Ri E j Acid arahidonic

Figura 20,5 Aspirina inhibă ireversibii ciclooxigenaza-! plachetară,

ste m

a

de

grefelor tratamentul bolilor cardiovasculare ocluzive, menţinerea permeabilităţii ai a .

Figura 20.5 Aspirina inhibă ireversibil ciclooxigenaza-1 plachetară.

.

_

,

azi , vasculare şi a permeabilității arteriale, precum şi ca terapie asociată inhibitorilor

“Peniru. o discuţie daspre paie funciia fosfolipaze) membranare vezi Captiolul 17 de trombină sau membranare ulii din Siochimie lustrate.

W

tratamentului trombolitic la pacienţi cu infarct miocardic. ; !

“Pentru odiscuţie despre functia fosfolipazei membragare vezi Capitolul, Ş7:

agării plachetare

egării plachetare Stimularea piachetelor de către trormbină, colagen şi ADP conduce la activarea fosfolipazelor din membrana plachetară, care eliberează acid arahidonic prin

procesarea fosfolipidelor membranare.* Acidul arahidonic este convertit iniţial

a plachetelor

de către trombină, colagen şi ADP conduce la activarea ior din membrana plachetară, care eliberează acid arahidonic prin ea fosfolipidelor membranare Acidul arahidonic este convertit iniţial aglandiniă H> de către COX-1 (Figura 20.5). În continuare, prostagiandina e metabolizată cu formare de tromboxan A), care este eliberat în las romboxanul A produs de plachetele care agregă stimulează și mai mult procesul de agregare, element esenţial pentru formarea rapidă a unui dop hemostatic. Aspirina [AS-pir-in] inhibă sinteza piachetară de tromboxan A> din acid arahidanic, prin acetilarea ireversibilăa unei serine, împiedicând astfel atașarea arahidonatului la situsul activ al enzimei şi inhibând astfel COX-1 (Figura 20.6). Ca urmare, echilibrul mediatorilor chimici este deplasat în favoarea efecielor antiagregante ale prostaciclinei, ceea ce împiedică agregarea plachetară, Efectul inhibitor este rapid și pare a se produce în circulația portală. Blocarea sintezei de tromboxan A, (indusă de aspirină) şi suprimarea consecutivă a agregării plachetare persistă pentru toată durata de viaţăa plachetei anucleate (aproximativ 7-10 zile). Administrarea repetată de aspirină are efeci cumulativ asupra funcţiei plachetare. În prezent, aspirina se foloseşte pentru tratamentul profilactic al ischemiei cerebrale tranzitorii, educerea recurențelor de infarct miocardic și scăderea mortalităţii la pacienţii cu fisc crescut de a face infarct miocardic sau care au suferit deja un infarct. O doză de 160 mg aspirină administrată zilnic realizează inactivarea completă a pachetelor. Doza de aspirină recomandată este între 50 mg şi 325 mg, valoarea acesteia fiind determinată de efectele secundare. La doze mai mari de aspirină creşte toxicitatea şi probabilitatea ca aspirina să blocheze şi producţia de prostaciclină. Numită în trecut „aspirină pentru copii” aspirina de 81 mg este preparatul cel mai frecvent folosit în Statele Unite, Tratamentul cu aspirină prelungește timpul de sângerare, cauzând complicaţii care includ creşterea incidenţei accidentelor vasculare cerebrale hemoragice şi a episoadelor de hemoragie gastrointestinală (GI), în special la doze mai mari. Aspirina se foloseşte frecvent în combinaţie cu medicamente anticoagulante, cum ar fi heparină și clopidogrel. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), de exemplu ibuprofen, inhibă COX-1 prin competiţie tranzitorie cu liganzii la nivelul situsului catalitic, /buprofenul, dacă se administrează concomitent cu

ia prostaglandină H de către COX-1 (Figura 20.5).În continuare, prostaglandina este metabolizată cu formare de tromboxan A,, care este eliberat în lasrnă. Tromboxanul A, produs de plachetele care agregă stirulează şi mai mult procesul de agregare, elernent esenţial pentru formarea rapidă a unui dop hemostatic, Aspirina [AS-pir-in] inhibă sinteza plachetară de tromboxan A din acid arahidonic, prin acetilarea ireversibilă a unei serine, împiedicând

astfe! ataşarea arahidonatului la situsul activ al enzimei şi inhibând astfel COA-1 îFigura 20.6). Ca urmare, echilibrul mediatorilor chimici este deplasat în favoarea efecielor antlagregante ale prostacidinei, ceea ce împiedică a plachetară, Efectul inhibitor este rapid și pare a se produce în portală. Blocarea sintezei de tromboxan A, (indusă de aspirină) şi imarea consecutivă a agregării plachetare persistă pentru toată durata a plachetei anucleate (aproximativ 7-10 zile). Administrarea repetată de aspirină are efect curmutativ asupra funcției plachetare. În prezent, aspirina se foloseşte pentru tratamentul profilactic al ischemiei cerebrale tranzitorii, Reziduua reducerea recurențelor de infarct ae miocardic și scăderea mortalității la pacienții - crescut de a face infarct seria miocardic sau care au suferit deja un infarct. O doză de 160 mg aspirină administrată zilnic realizează inactivarea completă a plachetelor. Doza de aspirină recomandată este între 50 g și 325 mg, valoarea acesteia fiind determinată de efectele secundare. La doze mai mari de aspirină crește toxicitatea şi probabilitatea ca aspirina să blocheze și producţia de prostaciclină, Numită în trecut „aspirină pentru copii” aspirina de 81 mg este Grubare atat preparatul cel mai frecvent folosit în Statele Unite, Tratamentul cu aspirină prelungește timpul de sângerare, cauzând complicaţii care includ creşterea Figura incidenței 20.6 accidentelor vasculare cerebrale hemoragice şi a episoadelor Acetilarea de hemoragie ciclooxigenazeigastrointestinală ] (Gl), în special la doze mai mari. Aspirina se de foloseşte către aspirină. frecvent în cornbinaţie cu medicamente anticoagulante, cu ar fi heparină și clopidogrel. Medicarmentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), de exemplu ibuprofen, inhilhă COX-1 prin competiție tranzitorie cu liganzii la nivelul situsului catalitic, /buprofenul, dacă se administrează concomitent cu aspirina sau cu 2 ore înaintea acesteia, poate bloca accesul aspirinei la reziduul de serină, antagonizând efectul ei de inhibiţie plachetară. Ca urmare, aspirina

ar trebui administrată cu cel puţin 30 minute înainte de ibuprofen sau la cel

Ticlopidină, clopidogrei şi prasugrel Ticlopidina [ti-KLOE-pi-deen], clopidogrelul [kloh-PID-oh-gre!] şi prasugrelul IPRA-soo-grei] sunt tienopiridine strâns înrudite între ele care blochează de asemenea agregarea plachetară, însă printr-un mecanism diferit de ce! al aspirinei. 4

: , . 1. Mecanism de acţiune: Aceste medicamente blochează ireversibil atașarea

2.

-

Pezcuu e serna

%'»

Sruoare a

Figura 20.6 Acetilarea ciclooxigenazei-! de către aspirină.

puțin 8 ore după ibuprofen. Deşi celecoxib (un inhibitor selectiv al COX2, vezi Capitolul 39) nu interferă cu activitatea antiagregantă a aspirinei, există dovezi care arată că acest agent contribuie la evenimentele cardiovasculare prin deplasarea echilibrului mediatorilor chimici în favoarea tromboxanului A.

de serină, aritagonizând efectul ei de inhibiţie plachetară. Ca urmare, aspirina

8.

*

ar trebui administrată cu cel puţin 30 minute înainte de ibuprofen sau la cel

aspirina sau cu 2 ore înaintea acesteia, poate bloca accesul aspirinei la reziduul

puţin 8 ore după ibuprofen. Deşi celecoxib (un inhibitor selectiv al COX-2, vezi Capitolul 39) nu interferă cu activitatea antiagregantă a aspirinei, există dovezi care arată că acest ageni contribuie la evenimentele cardiovasculare prin deplasarea echilibrului mediatorilor chimici în favoarea tromboxanului A2. Aspirina este singurul AINS care exercită activitate antitrombotică ireversibilă.

Polipepiid ai ciciooxigenazel-1

Aspirina p este singurul AINS care exercită activitate antitrorabatică ireversibilă.

B.

Ticlopidină, clopidogrel și prasugrel Ticlopidina [ti-KLOE-pi-cdeen), clopidogrelul [ioh-PID-oh-grel] şi prasugrelul IPRA-soo-grei] sunt tienopiridine strâns înrudite între ele care blochează de asemenea agregarea plachetară, însă printr-un mecanism diferit de cel al aspirinei. Celule de andoteliale 1, Mecanism acțiune: lazate Aceste medicamente blochează ireversibil ataşarea

ADP la recaptorii plachetari specifici, ceea ce inhibă activarea receptoarilor

| Ticlopidina, şi GP ilb/lllaclopidogrelul necesară pentru prasugreiul inhibă agregarea

1 Ticlopidina, clopidogrelul şi prasugrelul inhibă agregarea plachetară mediată de ADP SE

ataşarea plachetelor la fibrinogen şi formarea

plachetară mediată de ADP. (Figura 20.7). încrucişate legăturilor

ADP la receptorii plachetari specifici, ceea ce inhibă activarea receptorilor GP lib/illa necesară pentru atașarea plachetelor îa fibrinogen şi formarea legăturilor încrucişate (Figura 20.7).

4. indicații terapeutice: Deşi ticlopidina şi clopidogrelul sunt similare atât structură cât și ca mecanism de acţiune, indicațiile lor terapeutice sunt Figura ca 20.7

indicaţii terapeutice: Deşi ticlopidina şi clopidogrelul sunt similare atât ca structură cât şi ca mecanism de acţiune, indicațiile lor terapeutice sunt

clopidogrelului şi prasugrelului. GP = glicoproteină.

Mecanismul de acţiune al ticiopidinei,

Figura 20.7 Mecanismul de acţiune ai ticlopidinei. clopidogrelului şi prasugrelului. GP = glicoproteină.

248

20. Medi

ia hernatologică

29. Medicația hematologică cerebrale (AV cerebral. Se folos stent coronarian (o p Ticlopidina este aprobată pentru prevenirea atacurilor ischemice diferite. trombozei detranzitorii si (AIT) și a accidentelor vasculare cerebrale (AVC) ia pacienţi care au suferit deia un eveniment trombotic cerebral. Se folosește și în asociere cu aspirina după implantarea unui stent coronarian (0 proteză şi anernie aplastică, ticlopidina este în general rezervată pentru pacienți endovasculară), pentru a reduce incidența trombozei de stent. Însă care nu tolerează alte terapii. Clopidogreiul este aprobat pentru prevenirea din cauza reacţiilor adverse hematologice poienţia! fatale, care includ evenimentelor aterosderotice produse după un infarct miocardic recent, neutropenie/agranulocitoză, purpură trombotică trombocitopenică (PTT) accident vascular cerebral, sau la indivizi cu boală arterială periferică, şi anemie aplastică, ticlopidina este în general rezervată pentru pacienţi Este aprobat şi pentru profilaxia evenimentelor trombotice care în sindromul nu tolerează alte terapii. Clopidogrelul este aprobat pentru prevenirea coronarian acut (angină instabilă sau infarct miocardic fără undă Q), aterosclerotice produse după un infarct miocardic recent, evenimentelor Totodată, clopidogrelul se administrează pentru prevenirea evenimentelor accident vascular cerebral, sau la indivizi cu boală arterială periferică, trombotice asociate cu intervenţii coronariena percutanate,Estecu aprobat sau fără şi pentru profilaxia evenimenteior trombotice în sindromul montare de stent coronarian. Comparativ cu ticlopidina, sie medicamente pot inhiba CYP450, ele pot interfera cu metabolizarea unor medicamente

precum

fenitoină,

warfarină,

fuvastatină

şi tamoxifen,

dacă

: rate mai mari de evenimente cardic Su îrataţi cu doze standard de clopidogrel comparativ cu metabolizatorii normali. În prezent există teste cu ajutorul cărora pot entificaţi rmetaboiizatorii lenţi, iar în cazul acestora se recomandă E nedicamente antiplachetare sau altor strategii terapeutice, _ sal prasugrelului este hemoragia, care poate fi fatală Prasugrelul are un avertisment de tip „cutie neagră” pentru gangnmré id accident vasc cerebral și întrerupere bruscă la pacienţi t i prin ervenții coronariene percutanate,. Deoarece aceste ”Wé“d%&?f“& me pot inhiba CYP459, ele pot interfera cu metabslizarea unor medicamente mewm wmmiw /mrfarmă Auvastatină tamoxifen, dacă acestea *;îmm conc f*mî ntEnîr…m:l&vă;q ! fost raportate cazuri de

acestea

sunt administrate concomitent. Într-adevăr, au fost raportate cazuri de toxicitate a fenitoină ia pacienţi care primeau şi ticlopidină.

jelegerea rolului receptorului plachetar GP ilb/llia în stimularea agregării plachetare a condus la încercări de blocare a acestui receptor exprimat pe plachetele activate. În urma cercetărilor a fost produs un anticorp monocional numit abciximab lab-SIKS-eh-mabl, format din regiunea constantă a unei imunoglobuline umane unită cu fragmente Fab ale unui anticorp monoclonal murin orientat împotriva complexului GP Ib/llia. Prin iegare la GP !lb/ltia, anticorpul blochează atașarea fibrinogenului şi a factorului von Willebrand, si implicitîmpiedică agregarea piachetară (Figura 20.8). Abciximabse administrează intravenos împreună cu heparină sau aspirină, ca tratament adjuvant în timpul intervențiilor coronariene percutanate, pentru prevenirea complicaţiilor cardiace ischemice. Este aprobat şi pentru tratamentul anginei instabile neresponsive, precum şi pentru utilizare proflactică în infarctul miocardic După oprirea perfuziei, funcţiile plachetare revin treptat la normal, efectul antiplachetar persistând 24-48 ore. Principalul efect advers al abciximabului e sângeiarea, în special dacă medicamentul se administrează împreună cu anticoagulante sau la pacienţi care au afecţiuni hernoragice. Abciximab este un produs costisitor, caea ce îi limitează utilizareaîn anumite situații.

ptifibatidă şi tirofiban Aceste două medicamente antiplachetare acţionează la fei ca abciximabul i anume prin biocarea receptorului GP ilb/ilia (vezi Figura 20.8). Eptifibatida ep. FIB-ih-tide] este un peptid ciciic ce se leagă ia receptorul GP lib/llla în

i Eu unde acesta interacționează cu c secvența arginină-glicină-acid aspartic a

fibrinogenului. Tirofibanul liye-roe-FY-ban] nu este un peptid, însă blochează aceeași regiune ca eptifibatida. Aceşti compuşi, iafel ca abciximabul, pot scădea incidența complicaţiilor trombotice asociate cu sindroamele coronariene acute. După oprirea perfuziei intravenoase (IV), medicamentele suni eliminate rapid din plasmă, însă efectul lor poate persista până la 4 ore. [Notă: Sunt disponibile numai preparate cu administrare IV, deoarece formele orale ale acestor blocante de GP lib/lla sunt prea toxice] Eptifibatida și metaboliți ei se excretă renal. firofibanul este excretat în mare parte nemodificat pe cale renală şi în scaun. Principalul efect advers al ambelor medicamente este sângerarea. În Figura 208 sunt prezentate efectele antagoniștilor receptorului GP ilb/lila asupra incidenţei episoadelor fatale și non-fatale de infarct miocardic Dipiridamoi

Dipiridamolui |dye-peer-lD-a-rmole], un vasodilatator coronarian, se foloseşte profilactic pentru tratamentul anginei pectorale, De obicei se administrează în asociere cu aspirină sau warfarină. Dipiridamolul creşte nivelul intracelular de AMPc prin inhibarea fosfodiesterazei nucieotidelor ciclice, ceea ce conduce la scăderea sintezei de tromboxan A2. Poate potenţa efectul de antagonizare

Înțelegerea rolului receptorului olachetar GP IIb/llla în stimularea agregării plachetare a condus la încercări de blocare a acestul recQpîm exprimat pe plachetele aciivate. În urma cercetărilor a fost produs un anti icorp monocdlonal numit abcximab [ab-SIKS-eh-mabl, format din regiunea constantă a unei imunogiobuline umane unită cu fragmente Fab ale unui anticorp monodlonal murin| Abciximab, orientat împatriva eptifibatida complexului GP Iib/lla, Prin legare la GP Ilb/llia, şi tirofiban blochează anticorpul blochează ataşarea fibrinogenului și a factorului von Willebrand, și receptorii GP Hb/llla plachetari implicitîmpiedică agregarea plachetară (Figura 20.8). Abciximab se administrează intravenos împreună cu heparină sau aspirină, ca tratamment adjuvartt în tirmpul Figura 20.8 intervențiilor coronariene percutanate, pentru prevenirea complicațţiilor Mecanismul de acţiune Este al blocanielor cardiace ischemice. aprobat şi pentru tratamentul anginei instabile receptorului glicoproteic llb/Hia. neresponsive, precum şi (GP) pentru utilizare profilactică în infarctul miocardic După oprirea perfuziei, funcțiile plachetare revin treptat la normal, efectul antiplachetar persistând 24-48 ore. Principalul efect advers al abciximabului aste sângerarea, în special dacă medicarmentul se administrează împreună cu anticoagulante sau la pacienţi care au afecţiuni hernaragice. Abciximab este un produs costisitor, caea ce îl limitează utilizarea în anurnite situaţii.

3 !%ăwwmab apî%émăda și tirofiban blochează receptorii GP Hb/lla plachetari

Figura 20.8 Mecanismul de acţiune al blocantelor

receptorului glicoproteic (GP) Ilb/lila,

Eptifiloatidă şi tirofiban Aceste două medicamente antiplachetare acționează la fel ca abciximabul ! anume DECESprin SAU blocarea INFARCT rewma…;… GP îlb/MWa (vezi Figura 20.8). Eptifibatida 35 FMOCARDICNON-FATAL FIB-ih-tide] este un peptid ciclic ce se leagă a receptorul GP Ilb/llla în

j :…î unde Aheiimab

acesta mîevarmaneazp cu secvența arginină-glicină-acid aspartic a

fibrinagenului. Tirofibanul [tye-roe-FY-ban] nu este un peptid, însă blochează aceeaşi Eptifbatida regiune ca eptifibatida. Aceşti compuşi, la felca abciximabul, pot scădea incidența complicațillor trombotice asociate cu sindroamele coronariene acute. După oprirea perfuziei intravenoase (IV), medicamentele sunt eliminate Tirofban rapid din plasmă, însă efectul lor poate persista până la 4 ore, [Notă: Sunt disponibile numai preparate cu administrare IV, deoarece formele orale ale . Terapie standard acestor blocante iegendă: . plusGPantagnnişti de lb/llla sunt prea toxice] Eptifibatida şi metaboliţii ei se de GP iib/lia excretă renal, Tirofibanul este excretatîn mare parte nemodificat pe cale renală Teranieefect standard şi în scaun. Principalul advers al ambelor medicamente este sângerarea, În Figura 20.5 sunt prezentate efectele antagoniștilor receptorului GP ilb/lila asupra anca”enţeş episoadelor fatale și non-fatale de infarct miocardic Figura 20.9

Efectele antagoniştilor receptoru Dipiridamol glicoproteic (GP) lib/lila asupra Dipiridamolul [dye-peer-lD-a-m incidenţei episoadelor fatale olel, un vasodilatator coronarian, se folosește şi non-fatale de infarct miocardicanginei pectorale, De obicei se administrează profilactic pentru tratameniul duupă angioplastie coronariană în asociere cu aspirină sau warfarină. Dipiridamolul creşte nivelul intracelular transluminală percutanată. de AMPc înhibarea fosfodiesterazei nucleotidelor ciclice, ceea ce conduce INotă: Dateleprinprovin din mai multe la scăderea sintezei de tromboxan A. Poate potenţa efectul de antagonizare studii; ca urmare, incidenţa cormplicațiilor terapiei standard

(ex. heparină) raportată în cazul fiecărui medicament nu este aceeaşi.]

,

DECESSAUINFARCT MIOCARDIE NON-FATAL Ab Eptiibatida Tirofiban ,

Legendăr

Terapie standard

plus antaoonist de GP Ib/a

Terapia standard

Figura 20.9

Efectele antagoniştilor receptorului glicoproteic (GP) llb/lila asupra incidenţei episoadelor fatale şi non-fatale de infarct mioc d rdic duupă angioplastie coronaria transluminală percutanată, îNotă: Datele provin din mai multe studii; ca urmare, incidenţa complicațiilor terapiei standard

(ex. heparină) raportată în cazul fiecărui medicament nu este aceeaşi.]

20. Medicaţia nematologică

250

a aderenței plachetare exercitat de pmswdc%amy scăzând as la suprafețele trombogene (vezi Figura 202). plachetară 250 disponibile sugerează că dipiridamolui creşte doar în foarte m

20. Medicația hematologică -

ică

efectul antitrombotic comparativ cu aspirina. Însă în asociere cu wariarina, plachetare exercitat de prostaciclină, scăzând astfel! aderarea a aderenţei

F,

[ Aceşti factori sunt inactivați de 5 wmgg!exui heparină* anmrom?oma„ Calea intrinsecă

W ——

a

Calea axtrinsecă

la nivelul dipiridamolul este eficace pentru inhibiția ernbolizării cu originea la suprafeţele trombogene vezi Figura 29.2). Puținele date plachetară pentru protezelor valvulare cardiace. În general este cons Hmr inadecvat disponibile sugerează că dipiridamolui creşte doar în foarte mică măsură Gl şi a ortostaze], folosire ca monoterapie la vârstnici, din cauza reacțiilor adverse antitrombotic comparativ cu aspirina. Însă în asociere cu warfarina, efectul dipiridamolul este eficace pentru inhibiţia embolizării cu originea la nivelul Cilostazol protezelor valvulare cardiace. În general este considerat inadecvat pentru careca posedă oral antiplachetar agent un aste monoterapie la vârstnici, din cauza reacţiilor adverse Gl și a ortostazei, Cilostazolui [sill-AH-sta-zole] folosire ameliorarea pentru FDA de aprobat Este vasodilatatoare. şi activitate F. Cilostazol simptomelor claudicaţiei intermitente, Indicaţiile neaprobate de FDA ale apărute cilostazolului includ tratamentul bolii Buerger, a! sclerozei vasculare Cilostazolui [sill-AH-sta-zole] este un agent antipiachetar oral care posedă la imptornelor vasodilatatoa ca o complicație a diabetului zaharat, precum și ameliorareaşi si activitate re. Este aprobat de FDA peniru ameliorarea extensiv pacierţii cu ischemie cerebrală cronică, Cifostazolul este rmetabalizat simptomelor claudicaţiei intermitente, indicaţiile neaprobate de FDA ale Doi și digestivă. includ la nivel hepatic, iar principalele căi de eliminare surt renal lăcilostazolului tratamentul bolii Buerges, al sclerozei vasculare apărute activi săi rmetaboliții şi Cilostazolui activi. sunt acestuia dintre rmetaboliții ca o complicaţie a diabetului zaharat, precum și ameliorarea simptomelor la AMPe, crescând inhibă fosfodiesteraza de tip lll, ceea ce scade rata inactivăriipacienţii cu ischemie cerebrală cronică. Cijostazolui este rnetabolizat extensiv Concentrația astfel nivelul de AMPc în păacheîe şi în fesuturile vasculare. ia nivel hepatic, iar principalele căi de eliminare sunt renată şi digestivă. Doi Aceşti factori sunt (od PPE agregarea împiedică vasculare celulele şi plachete în de AMPc crescută inactivați de | factori este dintre metaboliți acestuia sunt activi. Cilostazolui și metaboliţii săi activi Cilostazolui za de tip Ii, ceea ce scade rata inactivării AMPc, crescând complexul e sii Cic oL vaselor sanguine. vasodilataţia şi respectiv determină plachetară fosfodiestera inhibă heparinăi cumarine. trigliceridelor determinând scăderea lipidic, în mod favorabil profilul modificăantitrombină. i CC astfel nivelul de AMPc în plachete și în tesuturile vasculare. Concentrația de transportat (colesterolului ui HDL-colesterolul creşterea şși plasmatice crescută de AMPc în plachete şi celulele vasculare împiedică agregarea observate lipoproteine cu densitate înaltă). Cele mai frecvente reacţii adverse plachetară și respectiv determină vasodilatația vaselor sanguine. Cifosiazolui (diaree, scaune favorabil profilu! lipidic, determinând scăderea trigliceridelor după tratamentul cu cilostazol sunt cefaleea și tulburările Glmodifică în mod acestula anormale, dispepsie și durere abdominală). Cilostazolulşi rnetaboliții plasmatice şi creşterea HDL-colesterolului (colesterolului transportat de indiferent congestivă, cardiacă surrt contraindicaţi la pacienţii cu insuficiență lipoproteine cu densitate înaltă). Cele mai frecvente reacţii adverse observate care iau alţi de severitatea acestela. Ar trebui folosit cu prudenţă la pacienţi după tratamentul cu cilostazol sunt cefaleea şi tulburările Gl (diaree, scaune de antecedente cu pacienți la şi precum lll, inhibitori de fosfodiesterază anormale, dispepsie și durere abdominală). Cilostazolui şi metaboliţii acestuia acestea). sunt care (indiferent cardiace afecţiuni sunt contraindicaţi la pacienții cu insuficienţă cardiacă congestivă, indiferent de severitatea acesteia. Ar trebui folosit cu prudenţă la pacienți care iau alţi

V. COAGULAREA SÂNGELUI

Figura 20.16

Formarea cheagulu i de fibrină,

inhibitori de fosfodiesterază III, precum şi la pacienţi cu antecedente de

afecţiuni cardiace (indiferent care sunt acestea). Procesul de coagulare care generează trombină constă din două căi interconeciate intrinsec), Calea numite cale extrinsecă (sistem extrinsec) şi cale intrinsecă(sistern V. COAGULAREA SÂNGELUI prin activarea iniţiată este vivo, in cale extrinsecă, probabil cea mai importantă tisular este o Factorului | VII de către factorul tisular (tromboplastină). Factorul Procesul de coagulare care generează trombină constă din două căi interconectate activate, leucocitele activate, endoteliale celulele de exprimată lipoproteină numite cale extrinsecă (sistem extrinsec) şi cale intrinsecă (sistem intrinsec). Calea ale prezenteia fibroblaştii subendoteliali şi celulele musculare netede subendoteli extrinsecă, probabil cea mai importantă cale in vivo, este iniţiată prin activarea activarea Factorului iacu unei leziuni vasculare. Calea intrinsecă este declanşată de Factorului VII de către factorul tisular (trombopliastină). Factorul tisular este o sau cu suprafețe sticlă cu vitro l de coagulare, în urma contactului acestuia in lipoproteină exprimată de celuleie endoteliaje activate, leucociteie activate, de contactul inițiată fi a pare cale ja această puîemăc încărcate electric. In vivo, fibroblaştii subendoteliali și celulele musculare netede subendoteliale prezente ide, fosfolipi conţin care electric încărcate Factorului celulare activarea Factorului XII cu suprafeţe locul unei leziuni vasculare. Calea intrinsecă este declanșată de XII de coagulare, în urma contactului acestuia in vitro cu sticlă sau cu suprafete A. Formarea fibrinei puternic încărcate electric. in vivo, această cale pare a fi iniţiată de contactul o cascadă de reacîă% Atât calea extrinsecă cât şi calea intrinsecă împlică Factorului XI! cu suprafeţe celulare încărcate electric care conţin fosfolipide. (proenzimsi plasmatici factori care transformă secvenţial diferiți enzimatice Figura 29.19 e care converteși fibrinei (enzime).În finaleste pmdu% FactorulA. Xa,Formarea lor activecheagului mele înfor Formarea de fibrină. joacă Trombina 20.10). Figura lla, (Factor trombină la H) intrinsecă implică o cascadă de reacţii protrombina (Factor

Atât calea extrinsecă cât și calea

lă pe'“î'î*u un rol esenţial în procesul de coagulare, deoarece este responsabi enzimatice care transformă secvențial diferiţi factori plasmatici (proenzime) a cheaguiul generarea de fibrină [GP care formează rețeaua de tip matriță în formele lor active (enzime).În final este produs Factorul Xa, care convertește acesteia esie sanguin). Dacă trombina nu se formează sau dacă funcţia protrombina (Factor !i) la trombină (Factor lia, Figura 29.10). Trombina joacă etapă â Fiecare blacată (ex. de antitrombina lll), coagularea este inhibată. un rol esenţial în procesul de coagulare, deoarece este responsabilă penitu poate activat Xa Factor de unitate procesului de activare este catalitică (ex. o generarea de fibrină (GP care formează reţeaua de tip matriță a cheaguiui la sinteză genera în mod teoretic 40 unităţi de trombină, ceea ce conduce sanguin). Dacă trombina nu se formează sau dacă funcţia acesteia este unor cantități mari de fibrină la locul leziunii). blocată (ex. de antitrombina III), coagularea este inhibată. Fiecare etapă a procesului de activare este catalitică (ex. o unitate de Factor Xa activat poale

genera în mod teoretic 40 unități de trombină, ceea ce conduce la sinteză unor cantități mari de fibrină la locul leziunii).

Pb

agulante

Ă

suprafețelor celulare LAN

mpli cată în cascada coagulării are loc la nivelul unei e activ ate pe care s-a format un complex proteic pe bază

ale

complexe conți ine următ ătoarele

li i suprafeţele | fosfatidii-serină) ale iale activate; o enzimă țun factor de factorului de coaguiare din aval);

şi un cofactor. În cadrul acestui proc es calciul este esenţial, acesta realizând

legătura între fosfolipideie anionice şi reziduurile de acid y-carboxi giutamic factorilor de coagulare. [Notă: Indepărt area caiciului folosind chelatori de ciu, cum ar fi acid etilendiamin-tetraacetic sau citrat, se foDloseşte pentru rea coagulării sângelui recoltat în corabie pentru analize]

Vi. ANTICOAGULANTE Medicamentele anticoagulante inhibă acţiunea factorilor de coagulare (inhibitori de trombină, ex. heparină şi agennţi „rusi cu heparina) sau interferă cu sinteza factorilor de coagulare (antagonișt ai vitaminei K, ex. warfarină).

Â

inhibitori de trombină: heparină şi heparine cu greutate moleculară mică Heparina |HEP-a-rin] este un anticoagulant injectabil cu acțiune rapidă, utilizat adeseori în situaţii acute pentru a împiedica formarea de trombi. Heparina formează în mod normal complexe macromalecuiare împreună cu histamina in interiorul mastocitelor; rolul fiziologic al acestor complexe nu se cunoaște. Heparina pentru uz comercial este extrasă din mucoasa intestinului de DOrC. Heparina nefracționată reprezintă un amestec de glicozaminoglicani anionici cu lanț drept, aceste lanţuri având greutăți moleculare foarte variabile (Figura 20.11). Are aciditate puternică datorită prezenţei grupărilor sulfatșiş acid carboxilic (Figura 20.12). ÎNotă: Pentru această discuţie, termenul heparină indică forma nefracționată a medicamentului] Înțelegerea faptului că formele de heparină cu greutate moleculară mică (LMW/H, engl. low molecular weighi heparin) pot avea de asemenea efect anticoagulant a condus la izolarea enoxaparinei |e-NOX-a-

20: 000.

38, 260

A

&

E

E.

Zl de

R

IT: . inhibitori de trombină: heparină şi heparinecu greutate moleculară r mică

Heparina [HEP-a-rin] este un anticoagulant înjectabil cu acţiune rapidă, utilizat ' PORIIERIURIIE , : adeseori în siluații acute pentru a AA împiedica formarea de trambi. Heparina a , , , formează în mod normal complexe macromoleculare împreună - cu histamina “

Distribuţiile tipice ale gr

moleculare pentru f greutate moieculară m şi heparină.

în interiorul mastocitelor; rolul fiziologic al acestor complexe nu se cunoaşte, Figura 20,12 Heparina pentru uz comercial este extrasă din mucoasa intestinului de porc. Compo Heparina nefracționată reprezintă un amestec de glicozaminoglicani anionici cu lanţ drept, aceste lanțuri având greutăți moleculare foarte variabile (Figura "şi sulfat, 20,11). Are aciditate puternică datorită prezenței grupărilor sulfat și acid carboxilic fFigura 20.12). [Notă: Pentru această discuţie, termenul heparină indică forma nefracționată a rmedicamentului.] Înțelegerea faptului că formele de heparină cu greutate moleculară mică (LMWH, engll. low molecular weight heparin) pot avea de asemenea efect anticoagulant a condus la izalarea enoxaparinei [e-NOX-a-

ice

-

,

Figura 20,12 Coraoon iȘĂRIEĂ

E a l

Figura 20.13

Heparina accelerează inactivarea factorilor de coagulare de către antitrombină.

hat df

se observă sarcinile n corespunzătoare g

şi sulfat.

4 Heparina disodiază din complexul ternar şi poate fi reutilizat

eee

ESR I

Acid - Ei-glucuronia

î

.

15 Ş% 000a 0000 Greutata moloculară

Medicamentele anticoagulante inhibă acţiunea factarilor de coagulare (inhibitori de trombină, ex. heparină şi agenţi înrudiți cu heparina) sau interferă cu sinteza factorilor de coagulare (antagonişti ai vitarninei K, ex. warfarină).

A.

1 -

VI, ANTICOAGULANTE

Heparina disociază din complexul ternar şi poate fi reutilizată,

Figura 20.13

L

Figura 20.11

z important ca procesul coagulării să fie lirnitat la locul leziunii vasculare. Există mai mulţi inhibitori endageni ai factorilor de coagulare, cum ar fi isura 20.î1 proteina C, proteina S, antitrombina Ill şi inhibitorul căii factorului tisular. Distribuţiile tipice ale grei Mecanismul de acțiune al multor agenţi anticoagulanţi, cum ar fi heparina moleculare pentru he şi compuşi înrudiți îi cu heparina, implică activarea acestor inhibitori endogeni greutate moleculară (în principal a antitrombinei IIl). şi heparină.

DE

Heparina accelerează inactivarea factorilor de coagulare de către antitrombină

=

actorilor de coagulare. [Notă: Îndepărtarea calciului folosind chelatori de iu, cum ar fi acid etilendiarnin-tetraacetic sau citrat, s foloseşte pentru

rautatea moleculară

îi

Este important ca procesul coagulării să fie limitatia locul leziuni culare., Există mai mulţi inhibitori endogeniai factorilor de coagulare, cum ar fi proteina C, proteina S, antitrombina mn inhibitorul câii factorului tisutar. Mecanismul de acţiune al multor ager ți anticoagulanii, cum ar fi hepari şi compuși înrudiţi cu heparina, implică activareea acestor inhibitori endogeni (în principai a antitrombinei II).

£

U u

+a

inhibitorii coagulării

,

5

, %

Concentrația Ş

coagulare activaÎN un substrat on

Heparină

20. Medi

252 253

Heparină

20. Medicația hernatologică

nefracționată Heparină

[i

Heparină nefracționată Heparină

j | interacţiunea antitromibinai cu heparina şi LMWH este mediată de o secvență pantazanaridică.

Heparina nefracţii onată accelerează interacţiunea | antitrombinei atât /. cu trombina cât şi cu Factorul Xa.

cu Factorul

| interacţiunea antitrombinei cu heparina şi LMIWH este mediată de o secvenţă pentazaharidică, i

LATWH Î

LIW acceleraază | selectiv înteracțiunea antitrombinei cu m Factorul Xa, „ LMIWVH accelerează

| selectiv interacțiunea | antitrombinei cu

| Factorul Xa.

Figura 20.14

iă

SNA Inactivarea trombinei sau Factorului Xa de către heparină şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH).

AAA

par-in], prima LMWH ( 2NADPH

IHf

Acid mevalonic RETICUL BMDOPLASMIC A

2NADPH + 3%

Statinele înhibă HMG CoA-reductaza, | ceea ce conduce la scăderea wm&mmîaeă intracelulare de colesterol, inhibitori de HMG CoA-seductază

BETILUL ENDOPLASIAIG

Statinele inhibă HMG CoA-reductaza, | ceea ce conduce la scăderea concentraţiei | întracelulare de colesterol,

sl d

ia

4474

Coh

ut da colesterol determi 3 reduc rea

_ :

HMG CoA

PN '

MMGCOA

, 2 NADPT

——

a

Acatat

i 2 NADPt

ag

Figura 21,5 4

Airatat Inhibiţia HMG CoA-reductazei de către statine. HMG CoA = 3-hidroxi-3- -metilglutaril coenzima A; LDL = lipoprot cu densitate mică; VLDL == lipoproteine cu densitate foarte mică.

Figura 23,5

inhibiția HMG CoA-reductazei de către statine. HMG CoA = 3-hidroxi-3- -metiigiutarii coenzima A; LDL = lipoproteine cu densitate mică; VLDL = lipoproteine cu densitate foarte mică.

21. Medicamente hipolipemiante

270

1 Placeho

21. Medicamente hipolipemiante

270

msimvastatind

(Bomgl)

etapa limitatoare de viteză a sintezei colesterolului. Prin blocarea sintezei de novo a colesterolului, ele reduc concentraţia intraceluiară BI Simvastatină a acestuia (Figura 21.5). Cele mai puternice statine care scad LDi. Creşterea numărului de(80 mg) receptori pentru LDL: Reducerea concentraţiei intracelulare de colesterol conduce la colesterolul creașterea sunt pitavastatina, rosuvastatina şi atorvastatino, urmate simvastatină, pravastatină, lovastatină şi fluvastatină. numărului de receptori pentru LDL exprimaţi pe suprafața de celulară,

Schimbare procentuală

(i Placebo de simvastatină, pravastatină, lovastatină și Auvastatină,

Schimbare procentuală

b.

aceştia putând să capteze şi să internalizeze LDI circulante. Creşterea Rezultatul numărului de receptori pentru LDL: Reducerea final este reducerea colesterolului plasmatic, atât prin concentraţiei scăderea intracelulare de colesterol conduce la creșterea sintezei de colesterol cât şi prin creşterea catabolismului LDL. [Notă: de receptori pentru LDL exprimaţi pe suprafaţa celulară, numărului Deoarece acești agenţi sunt extraşi în mare rnăsură din sângeaceştia în cursul putând să capteze şi să internalizeze |DL circulante. Rezultatul primului pasaj hepatic, acţiunile lor se desfășoară predominant final estela reducerea colesterolului plasmatic, atât prin scăderea acest nivel.] inhibitorii de HGM CoA-reductază, precum colestiramiîna sintezei de colesterol cât și prin creşterea catabolismului LD... Notă: (un agent chelator de acizi biliari), cresc nivelul plasmatic Deoarece al HDL la aceşti agenţi sunt extraşi în mare mnăsură din sânge în cursui unii pacienţi, fapt care conduce la scăderea suplimentară primului a riscului pasaj hepatic, acţiunile lor se desfăşoară predominant la de boală coronariană. Totodată se pot înregistra și reduceri ale acest nivel.] inhibitorii de HGM CoA-reductază, precum colestiramina Figura 21.5 plasmatice. trigliceridelor (un agenti chelator de acizi biliari), cresc nivelu! plasmatic al HDL la

Figura 21.6 Efectul simvastatinei asupra lipidelor serice la 130 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 tratați timp de 6 săptămâni. HDL = lipoproteine cu densitate înattă; LDL = lipoproteine cu densitate mică;TG = triacilglicerol.

Efectul simvastatinei asupra lipidelor pacienţi, fapt care conduce ia scăderea suplimentară a riscului 2. Îndicații medicamente sunt eficace în unii scăderea serice terapeutice: ja 130 pacienţiAceste cu diabet de boală coronariană. Totodată se pot înregistra şi reduceri ale zaharat tip plasmatice 2 tratați timp concentrațiilor de de colesterol în toate tipurile de hiperlipemii 6 săptămâni. = lipoproteine trigliceridelor plasmatice. (Figura 21.6). Însă HDL pacienţii cu forme homozigote de hipercolesterolemie cu densitate înaltă; LDL = lipoproteine farnilială nu sintetizează receptori pentru LDL şi ca urmareindicaţii obţin mult terapeutice: Aceste medicamente sunt eficace în scăderea cu densitate mică; TG = triacilglicerol. 2. mai puține beneficii în urma tratamentului. [Notă: Aceste medicarnente concentraţiilor plasmatice de colesterol în toate tipurile de hiperlipemii se administrează adeseori în asociere cu alţi agenţi hipolipemianți; (Figura 21.6). Însă pacienţii cu forme homozigote de hipercolesterolemie vezi mai jos.] Trebuie reţinut că în ciuda protecției oferite familială de scâderea nu sintetizează receptori pentru LDL şi ca urmare obţin mult concentraţiei de colesterol, aproximativ un sfert din pacienții tratațibeneficii în urma tratamentului. [Notă: Aceste medicamente mai puţine cu aceste medicamente vor prezenta totuși evenimente secoronariene, administrează adeseori în asociere cu alţi agenţi hipolipemianți; Ca urmare, este justificată utilizarea unor strategii suplimentare, vezi mai cum jos.] Trebuie reţinut că în ciuda protecţiei oferite de scăderea ar fi modificarea dietei, respectarea unui program de activitate fizică și de colesterol, aproximativ un sferi din pacienţii tratați concentraţiei folosirea unor medicamente adiţionale. cu aceste medicamente vor prezenta totuși evenimente coronariene.

Ca urmare, Farmacocinetică: Pravastatina și fluvastatina se absorb aproape este justificată utilizarea unor strategii suplimentare, cum ar fi modificarea dietei, respectarea unui program de activitate fizică și complet după administrare orală. În cazul lovastatinei şi simvastatinei, unor medicamente adiţionale. biodisponibilitatea după adrninistrare orală este 30-50%. Înfolosirea mod similar, Farmacocinetică: Pravastatina şi fluvastatina se absorb aproape complet după administrare orală. În cazul lovastatinei şi simvastatiniei, biodisponibilitatea după administrare orală este 30-50%, În mod similar, Scaderea concentrației serice

alLD_-colesterolului ()

lea

Scăderea concentrației serice de triacilglicerol (%)

Pătrunders în s'stemul nervos tentra! Excreţie renatlă în raport cu doza absorbită (%)

Figura 21.7

Atorvastatină - Fluvastatină

a LDL-colesterolul =

Crestarea concentrației serica a HUL-colesterolului (%) Timp de injumătățire plasmatică (ore)

lila

â

E

=

Lovastatină

Piavastatină

2

1-2

Rosuvastatină

Simvastatină

(a)

Scăderea concentraţiei serice de triacilgliceroi (0%) 14

1-2

Creşterea concentrației serice

aHDL-colesterolului 00) Mu

2

M

6

TimpDa de înjumătățireP plasmatică (ore) 10 26 Pătrundere e contraîn sistemul .

g 14 10

Da 1-2

| 19

1-2

13 Da

Piu

Nu

Da

19

23

19

13

Excreţie renală în raport

cu doza absorbită (%) 2 105), aceste medicamente u nu se absorb şi chelatoare de aciz bili nici un sunt modificate la nivel intestinal. Se excretă complet în scaun. De

scad

concen Uaâ

Matorti tecale

Colestiramina, colestipolul sau | colesevelamul formează un complex , , insolubil cu acizii biliari şi sărurile biliare, prevenind reabsorbția acestora din intestin. :

Nie ani smw d chelatoare de a

274

21. Medicamente hipolipemiante 4.

Efecte adverse: .

274

Ffecte Gl: Cele mai frecvente efecte adverse sunt tullourării 4.

21. Medicamente hipolipemiante

Efecte adverse:

2. Efecte (dar GI: Cele mai frecvente efecte adverse sunt tulburările Gl, cum b. Tulburări de absorbție:La doze mari, colestiramina şi colestipolul ar fi constipaţie, greață şi flatulenţă. Colesevelamul are mai puţine nu şi colesevelarnul) interferă cu absorbţia vitaminelor liposolubile (A, efecte secundare G! comparativ cu ceilalţi chelatori de acizi biliari, DE,K),

c.

b. Tulburări interacţiuni medicamentoase: Colestiramina şi colestipolui interferă de absorbţie: La doze mari, colestiramina şi colestipolu! (dar nu şi colesevelamul) interferă cu absorbţia vitaminelor liposolubile (A, cu absorbția intestinală a multor medicamente (ex. fetraciclină, fenobarbitai, digoxină, warfarină, pravastatină, luvastatină,D,E,K). aspirină

şi diuretice

tiazidice).

Ca

administrate cu cel puţin

urmare,

aceste

medicamente trebuie c. interacțiuni medicamentoase: Colestiramina şi colestipolul interferă intestinală a multor medicamente (ex. fetraciclină,

1-2 ore înainte sau 4-6 ore dupăcu rășinile absorbția

chelatoare de acizi biliari.

E.

fenobarbitai, digoxină, warfarină, pravastatină, fluvastatină, aspirină şi diuretice tiazidice). Ca urmare, aceste medicamente trebuie Inhibitorai absorbției colesterolului administrate cu cel puţin 1-2 ore înainte sau 4-6 ore după râșinile Ezetimib [eh-ZEH-teh-mib] inhibă în mod selectiv absorbția colesterolului chelatoare de acizi biliari. exogen și biliar din intestinul subţire, determinând scăderea aportului E. inhibitor al absorbției colesterolului hepatic de colesterol inteSstinal. Consecinţa este reducerea depozitelor

hepatice de colesterol şi creşterea ratei de clearance a colesterolului din Fzetimib leh-ZEH-teh-mib] inhibă în mod selectiv absorbţia colesterolului sânge. Fzetimibui scade LDi-colesterolul cu 17% cu 6%, crescând totodată HDL-colesterolul metabolizat predominant în intestinul subţire glucuronid (o reacţie de Fază !l), după care este

și nivelul exogen de triacilgliceroli şi biliar din intestinul subţire, determinând scăderea aportului cu 1,3%. hepatic Ezetimibul este de colesterol intestinal. Consecința este reducerea depozitelor și ficat prin conjugare cu hepatice de colesterol şi creşterea ratei de clearance a colesterolului din excretat biliar Atât scade LDi-colesterolul cu 17% și nivelui de triacilgliceroli sânge.şi renai, Ezetimibul

ezetimibul cât și derivatul ezetimib-glucuronid se elimină culent 6%, din plasmă, crescând

totodată HDl-colesterolul cu 1,3%. Ezetimibul este având timp de înjumătățire aproximativ 22 ore. Ezetimibul metabolizat nu influențează predominant în intestinul subţire şi ficat prin conjugare cu clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale vitaminelorglucuronid liposolubile A, (o reacţie de Fază !!), după care este excretat biliar și renal. Atât D şi £. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă nu ar trebui ezetimibul cât şi derivatul ezetimib-glucuronid se elimină lent din plasmă, tratați cu ezetimib. având timp de înjumătățire aproximativ 22 ore. Ezetimibul nu influențează

Dietă fovastatină

Sunt foarte eficace pentru reducerea nivelului de LDL-colesteroi pentru tratamentul pacienţilor cu valori crescute ale LDi-colesterolului, biliari s-a dovedit însă necesare mai multe date clinice pentru a stabili dacă (Figura asocierea21.13). între Îno prezent sunt disponibile preparate care conţin în aceeași

Dietă fovastatina+

tm

Dieti

clinic semnificativ concentrațiile plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă nu ar trebui Adeseori, pentru atingerea valorilor țintă ale concentrațiilor lipidelor trataţi cu ezetimib. plasmatice este necesară folosirea a două medicamente hipolipemiante. De F. trataţi Terapie medicamentoasă combinată exemplu, în cazul hiperlipemiei de Tip Il, pacienții sunt frecvent cu o combinație de niacină plus un chelator de acizi biliari (ex. colestiramină). Adeseori, pentru atingerea valorilor ţintă ale concentraţiilor lipidelor [Notă: Trebuie avut în vedere că administrarea de colestiramină determină plasmatice este necesară folosirea a două medicamente hipolipemniante. De creșterea numărului de receptori pentru LDL (care captează exemplu, LDL din plasmă), în cazul hiperlipemiei de Tip îi, pacienţii sunt trataţi frecvent cu în timp ce niacina scade sinteza de VLDL (și ca urmare sinteza de LDL)) o combinaţie de niacină plus un chelator de acizi biliari (ex. coiestiramină). Combinarea unui inhibitor de HMG CoA-reductază cu un [Notă: chelatorTrebuie de aciziavut în vedere că administrarea de colestiramină determină biliari s-a dovedit foarte eficace pentru reducerea nivelului de LDL-colesterol creșterea numărului de receptori pentru LDL (care captează LDL din plasmă), (Figura 21.13). În prezent sunt disponibile preparate care în conțin timp în ceaceeași niacina scade sinteza de VLDL (și ca urmare sinteza de LDL).) tabletă simvastatină şi ezetimib sau simvastatină şi niacină; acestea se folosesc Combinarea unui inhibitor de HMG CoA-reductază cu un chelator de acizi

Terapie medicamentoasă combinată

Colesterol plasmatic total

Colssterol plasmatic loial

F.

sau superioare statină şi ezetimib produce beneficii pe termen lung egaletabletă simvastatină

şi ezetimib sau simvastatină şi niacină; acestea se folosesc la rezolvarea comparativ cu folosirea unei statine în doză mai mare. Până pentru tratamentul pacienţilor cu valori crescute ale LDL-colesteroluiui. Sunt de statine acestei probleme mulţi experți recomandă maximizarea dozelor însă necesare mai multe date clinice pentru a stabili dacă asocierea între o HDL țintă valorilor atingerea pentru fibraţi sau şi asocierea de niacină statină şialeezetimib produce beneficii pe termen lung egale sau superioare combinat colesterolului și trigliceridelor, Însă tratamentul medicamentos cu folosirea unei statine în doză mai mare. Până la rezolvarea comparativ mai frecventă riscuri. Toxicitatea hepatică şi musculară este lipsit de21.13 nu este Figura probleme mulţi experți recomandă maximizarea dozelor de statine acestei sunt 21.14 hipoliperniante. În Figura medicamentoase asocierilor concentratiei în cazul Modificarea şi asocierea de niacină sau fibraţi pentru atingerea valorilor ţintă ale HDLcolesterolului

i

cotestipal Figura 21.13 Modificarea concentratiei colesterolului

plasmatic total la pacăe)nţi cu forma

heterozigotă de hipercolesterolemie familială uatată prin modn“ic_area dfe.te'.

(aport scăzut de colesterol şi de grăsimi saturate) şi prin administrare de medicamente hipolipemiante,

,

Figurași trigliceridelor. Însă tratamentul medicamentos combinat hipolipemiante, acţiunilecu medicamentelor în revistă unele trecute plasmatic colesterolului forma pacienţi total ladin hiperlipemie. pentru nu este lipsit de riscuri. Toxicitatea hepatică şi musculară este mai frecventă tratarment recomandate deemie ghidurile 21.15 prezintă . de hipercolesterol heterozigotă familială tratata prin modificarea dietei

(aport scăzut de colesterol şi de grăsimi saturate) şi prin administrare de medicamente hipolipemiante.

în cazul asocierilor medicamentoase

hipolipemiante. În Figura 21.14 sunt

trecute în revistă unele din acţiunile medicamentelor hipolipemiante. Figura 21.15 prezintă ghidurile recomandate de tratament pentru hiperlipemie.

ente care scad concentrația lipoproteineior serice

Inhibitori de HMG CoA-

__recductazi istatine) Fibraţi

inhibitori de HBMAG CoAserductază istatine) Fibraţi

a

Cnelatori de adizi biliari

|

Chelatari de acizi biliari

inhibitor al absorbției

:

, %

Figura 21.14 Caracteristicile familiilor de medicamente hipolipemiante. HDL = lipoproteina cu densitate rmare; HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimă A; LDL = lipoproteine cu densitate mică.

sutana:

eplasterolaliai

lntor al absorhției celesterolului

a

:

EA

Marină

Figura 21.14 Caracteristicile familiilor de medicamente hipolipemiante. HDL = lipoproteina cu densitate mare; G CoA = 3-hidroxi-3-metiiglutari! coenzimă A; LDL = lipoproteine cu densitate mică.

Concentraţie crescută a ţ |colesterolului (LDL >130 mg/di)

E

Concentrație crescutăaa colesterolului | (DL. >1 30 mg/di )

pa

Fără factori de risc) |

;

|

i Aaaa

YI

(Factori de rise ) ee

( Prezenţa unei | [afecţiuni cardiace,

E

j

deluatia

„_valoarea tintă

| Monitorizare |

[Monitorizare rr

| valoarea țintă

ap Nivel crescut al

/._de

valoarea tintă

LDL

5

“

,

I

|Nu este necesar | ___ratament

Statine (doza sa ajustează)

| valoarea țintă l

[Concentraţie diferita) de valoarea țintă | |

de iuat i în considerare adăugarea de

:

,

J

.. de valoarea tință .

r

E

ş

,

(Concentrtmţm atie ij_„„ă la, PPE zare| EŢ]iioncemraţieie diferită) !m»ncen Monitori diferita

se ajusteaza)

Concentraţie ia)

| Fără factori de risc | TITIT

tratament

Statine (doza

di

|

deluatin

E onitorizare | Nu este necesar|

|

——

v (Factori de risc, TTTT

Fără ( factori de Modificarea risc ) stilului de viaţă (dietă, activitate fizică)”

…%

| Concentraţie la| |Concentrație diferită | COnsiderare

Pepi

[ Prezenţa unei Z lafecţiuni cardiace, N

| Concentrație la | [Concentraţie diferită „LAPSiderare

| valoareaţir țintă | 1__de valoarea tinta pi

Hrf

[Factori de risc | TITIT

*!'

( Factori , deri: Î risc)

Modificarea stilului de viaţă (dietă, activitate fizică)*

y

F

Concentraţie normală a |Fără | factori de risc, | colesteroiuiui (LL 5130 mg/di)TTT ) ȚT ITT

Concentraţie normală a % colesterolului (LDL Fenctiazine * Simpatomimetice

Medicamente care pot potența efectele sulfonilureelor, producând hipogiicemie: s Alopurincl D Antifungice azolice e Cioramfenicol oCiaritromicină *

înhibitori de moncamin-orxidază

% Probenecid sSalicilați Sulfonamide

Figura 24.12 Înteracţiuni medicamentoase

ale sulfonilureelor.

24, Însulina şi alte medicar

310 3.

4,

8.

Pfecteadvarse: Acesteasunt predominantgasiroi 24. insulina şi alte medicamente hipoglicemianta aste310contraindicat la pacienții diabetici cu afecţiuni precum şi la cei cu cetoacidoză diabetică. Tratamentul în caz de infarct miocardic acut, exacerbare a insufici 3. Efecteadverse: Acesteasunt predominant gastrointestinale. Metforminyl congestive, sau infecții severe. Metforminui îre Huli este contraindicat la pacienţii diabetici cu afecțiuni renale sau hepatice, la pacienţii cu vârstă peste 80 de ani, precu antecedente precum și la cei cu cetoacidoză diabetică. Tratamentul ar trebui întrerupe de insuficiență cardiacă congestivă sau abuz de alcooi. Tratamentul în caz de c infarct miocardic acut, exacerbare a insuficienței cardiaca metformin ar trebui oprit temporar la pacienţii supuşi unorcongestive, investigaţii sau infecţii severe. Meiforminul trebuie utilizat cu prudensă în scop diagnostic care necesită substanță de contrast administrată la pacienţii IV cu vârstă peste 80 de ani, precum şi la cei cu antecedente Rareori au fost înregistrate cazuri de acidozi lactică potențial fatată. de insuficienţă cardiacă congestivă sau abuz de alcool. Tratamentul cy Tratamentul pe termen lung poate interfera cu absorbţia vitarninei metforminB 2 as trebui oprit temporar la pacienţii supuși unor investigaţii

în scop diagnostic care necesită substanţă de contrast administrată jy, metfor ul Alte utilizări: În afara tratameniului diabetului de tip Rareori min au fost înregistrate cazuri de acidoză lactică potențial fatală, lui de a reduce este eficace în sindromul ovarului polichistic. Capacitat Tratamentul pe termen lung poate interfera cu absorbiia vitaminei B,,, rezistența la insulină poate conduce la declanșarea ovula ției, astiel încât aceste femei pot rămâne însărcina 4. Alte utilizări: În afara tratamentului diabetului de tip 2, metforminul

este eficace în sindromul ovarului polichistic. Capacitatea lui de a reduc rezistenţa la insulină poate conduce la decianșarea ovulației, astfel încâţ aceste femeide pot rămâne însărcinate, Tiazolidindionele (TZD), humite şi glitazone, reprezintă un alt grup agenţi care cresc sensibilitatea la insulină. Deşi insulina este necesară pentry 8. Tiazolidindione acţiunea lor, aceste medicamente nu stirulează eliberarea ei din celulele (glitazone) B pancreatice, astfel încât hiperinsulinemia nu reprezintă o problemă, Tiazolidindionele (TZD), humite și glitazone, reprezintă un alt grup de Primul astfel de agent aprobat pentru tratamentul diabetului de tip fost sensibilitatea ia insulină. Deşi insulina este necesară pentru agenţi care2 acresc trogiitazona [TROE-glit-a-zone], însă aceasta a fost retrasă de pe plațălor,după acţiunea aceste medicamente nu stimulează eliberarea ei din celulele raportarea mai multor decese cauzate de hepatotoxicitate, Cei doi membri ai astfel încât hiperinsulinemia nu reprezintă o problemă. f pancreatice, acestei clase disponibili în prezent sunt pioglitazona [pye-oh-GLl-ta-zone| Primul astfel de şi agent aprobat pentru tratamentul diabetului de tip 2 a fost rosiglitazona Îroe-si-GlIH-ta-zonej. troglitazona ITROE-glit-a-zone], însă aceasta a fost retrasă de pe piaţă după

Tiazolidindione [glitazone)

1.

raportarea mai multor decese cauzate de hepatotoxicitate, Cei doi membri ai Mecanism de acţiune: Deşi mecanismul de acţiune exact prin care TZD acestei clase disponibili în prezent sunt pioglitazona Îpye-oh-GL.i-ta-zone] şi scad rezistența la insulină nu a fost încă elucidat, se știe că acești agenţi rosiglitazona |roe-si-GLIH-ta-zonei. țintesc receptorul y activat de proliferatorul peroxizorilor (PPAR-+), un receptor hormonal nuclear, Liganzii PPAR-y reglează producția dede acţiune: Deşi mecanismul de acţiune exact prin care 1ZD 1. Mecanism adipocite şi secreţia de acizi grași, precum și metabolismul scad glucozei, rezistenţa la insulină nu a fost încă elucidat, se știe că aceşti agenţi determinând creşterea sensibilității la insulină în țesutul țintesc adipos, receptorul ficat y activat de proliferatorul peroxizomilor (PPAR-, şi musculatura scheletică, Tratamentul ameliorează hiperglicemia, un receptor hormonal nuclear. Liganzii PPAR-y reglează producţia de hiperinsulinernia, hipertrigliceridernia şi creşterea HbA.c. Este interesant adipocite şi secreția de acizi graşi, precum și metabolismul glucozei, faptul că nivelul LDL nu este afectat de monaterapia cu determinând pioglitazonă creșterea sensibilităţii la insulină în țesutul adipos, ficat sau de combinaţiile terapeutice ale acesteia cu alţi agenţi,și înmusculatura timp ce scheleiică. Tratamentul ameliorează hiperglicemia,

tratamentul cu rosiglitazonă creşte nivelul de LDL. Ambele medicarnente hiperinsulinemia, hipertrigliceridernia și creşterea HbAac. Este interesant măresc concentrația HDL, Pioglitazona şi rosiglitazona pot monaterapie sau în combinație cu alte antidiabetice orale

fi utilizate ca faptul că nivelul! LDL nu este afectat de monoterapia cu pioglitazonă ori insulină. în sau de combinaţiile terapeutice ale acesteia cu alţi agenti, în timp ce

aceste circumstanțe, doza de insulină necesară pentru controlui adecvat cu rosiglitazonă creşte nivelul de LDL. Ambele medicamente tratamentul al glicemiei ar trebui scăzută. ADA recomandă pioglitazona măresc ca tratament concentraţia HDL. Pioglitazona şi rosiglitazona pot fi utilizate ca de linia a doua (terapie insuficient validată) pentru pacienți lamonoterapie care terapia sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale ori insulină. În cu metformin a devenit ineficace sau este contraindicată. aceste Rosiglitazona circumstanţe, doza de insulină necesară pentru controlul adecvat nu este recomandată din cauza riscului de apariţie a unor efecte adverse ar trebui scăzută. ADA recomandă pioglitazona ca tratament al glicemiei cardiace (vezi mai jos). de linia a doua (terapie insuficient validată) pentru pacienţi la care terapia 2.

cu metformin a devenit ineficace sau este contraindicată. Rosiglitazona Farmacocinetică și metabolizare: Atât pioglitazona cât şi nurosiglitazona este recomandată din cauza riscului de apariţie a unor efecte adverse

se absorb bine după administrare orală și se leagă în marecardiace măsură (vezi de albumina

plasmatică,

Ambele

sunt

metabolizate

extensiv

de diferite

mai jos).

enzime ale sistemului CYP450 (vezi p. 14). Unii metaboliți2. ai Farmacocinetică pioglitazonei şi metabolizare; Atât pioglitazona cât şi rosiglitazonă au activitate clinică, Eliminarea renală a pioglitazonei este neglijabilă, se absorb cea bine după administrare orală şi se leagă în mare măsură de mai rmare parte a formei native (precum şi metaboliţii) flind excretată albumina biliar plasmatică. Ambele sunt metabolizate extensiv de diferite și în scaun, Metaboliţii rosiglitazonei sunt excretați predominant enzimeîn urină. ale sistemului CYP450 (vezi p. 14). Unii metaboliți ai pioglitazonei au activitate clinică. Eliminarea renală a pioglitazonei este negiijabilă, cea

mai mare parte a formei native (precum şi metaboliţii) fiind excretată biliar și în scaun. Metaboliţii rosiglitazonei sunt excretaţi predominant în urină.

: alaptează.

aarece la pacienţii trataţi cu troglitazonă au fost zate de f&mmîww citate, se rec OY“'WWZ%C ca la toa Ă fîfî(}ă' hepatice,DOM foarte puţine 'ost raportate la pacienţi tratați cu ştere ponderală, probabil iresi 5 subcutanat sau produc i'N(;';îă" Retenţia lichidiană poate cauza sau agrava + 1 TZD au fost asocia osteopenie şi

a început şi

oncentraţii

Bnă

ielor hepatice. Doar foarte putine e hepațică jeni tratați cu sau piogiitazonă. Poate apă ă, probabil D măresc volurrui de ţesut ad 305 subcutanat sau produc Notă Retenţia iichidiană poate q cauza sau o9rova

litazona ar trebui

itazona ar trebui

să

4,

remenopauze

în cursul tratamentu

utilizări: La

fel ca în cazul metforminului, ameliorarea

Vii. ANTIDIABETȚICE ORALE: INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZĂ

pentru tratamentul

A.

Mecanism

ză [AY-car-bosel şi miglitolul (MIG-li-tol] sunt antidiabetice orale falosite pentru

medicarme e administrează la începutul mesei. Ele acţionează prin încetinirea „îv tiei carbohidraţilor, scăzând Mmn nivelul glicemiei

de acţiune

oli e

postprandiale, Ambele medicamente îşi exercită efectele prin inhibarea reversibilă a m—q…mzméazeă atașate la mermbranele celulelor care formează

marginea în perie a intestinului. Această enzimă este responsabilă pentru i oligozaharidelor, cu eliberare de glucoză şi alte zaharuri, [Notă: Acarboza mmba și aramilaza pancreatică, interferând astfel cu transformarea midonului în oligozaharide, Ca urmare, creşterea postprandială a glicerniei atenuată, Spre deosebire de alți agenţi hipoglicemianți orall, aceste icamente nu stimulează eliberarea de insulină și nu intensifică efectele nsuiinei la nivelul țesuturilor ţintă. Ca urmare, ele nu produc hipoglicemie când sunt folosite în mongterapie, Însă când se adminstrează în asociere cu foniluree sau cu insulină hi ipoglicernia poate apărea. ÎNotă: Este important

de. Ca urmare, creşterea postprandială a glicemiei

e deosebire de alţi agenţi hipoglicemianți orali, aceste needicamenite ninu stimulează eliberarea de insulină şi nu intensifică efectele insulei ia nivelul țesuturilor ţintă. Ca urmare, ele nu produc hipoglicemie i în monoterapie, Însă când se adminstrează în asociere cu insulină hi ipoglicemia poate apărea. |Notă: Este important că paciei glicemici să primească glucoză şi nu sucroză, deoarece sucrază aste menea inhibată de aceste medicamente. ]

Acarboza are absorbţie redusă. Este metaboliz ată în pn poe de bacteriile unii

re

i sunt

ca pacienţii sucraza este de

&.

absorbiți

şi excretaţi

nai. Pe de al

parte, miglitolui se absoarbe foarte bine, dar nu are efecte sistemice. Este excretat renal în formă nemodificată.

hipoglicernici să prirnească glucoză şi nu sucroză, deoarece asemenea inhibată de aceste medicamente.]

Farmacocinetică şi metabolizare QY?JOZ”G are absorbţie redusă. Este me*abQH = f %

Farmacocinetică şi metabolizare

iiăi

tratamentul pacienților cu diabet detip 2.

şi miglitolul [MIG-li-toi] sunt antidiabetice orale folosite

pacienţilor cu diabetde tip 2.

hidrolizaa oligozal haridelor, cu eliberare de glucoză și alte zaharuri, |Notă: Acarboza inhibă şi a-amilaza pancreatică, interferând astfel cu transformarea

na ie,

! ca în cazul metforminului, ameliorarea rezistenței

VI, ANTIDIABETICE ORALE: INHIBITORI DE 1-GLUCOZIDAZĂ

e medicamente se administrează la începutul! mesei. Ele acţionează prin încetinirea digestiei carbohidraţilor, scăzând astfel nivelul glicemiei postprandiale. Arnbeie medica > îşi exercită efectele prin inhibarea reversibil lă pe a Ducorare atas e laa meembranele celulelor care formează

8.

utilizăr

la insulină prin tratament cu TZD poate conduce la reluarea ovulaţiei la eile în pţemeşxopéwxâ cu sindrom de ovar polichistic.

stenţei

ia insulină prin tratament cu 1ZD poate conduce la reluarea ovulaţiei la emeileîn premenopauză cu sindrom de ovar polichistic.

Acarboza |AY-car-bose]

să

“mîlc, E iar

eT unii

me

î

în pw&c pa% de bâfwş le

absorbiţi şi excretaţi

urinar.

parte, migiitolul se absoarbe f%n'î bs„ e, dar nu are eî“ecîe sisternice.E excretat renalîn formă nemodificată.

Ă

24. insulina şi alte medicamente hipoglicemiante

a

12 Efecte adverse 312

24. insulina şi alte medicamente hipoglicemianta

Aceste medicamente nu artrebui administrate la pacienţi cu boa C, Efecte adverse inflamatorie, ulceraţii ale colonului, sau odluzie intestinală, Principalele efecte adverse sunt flatulenţă, diaree şi crampe abdominale, boală intestinală p

IX. ANTIDIABETICE ORALE: INHIBITORI DE DIPEPTIDII Aceste medicamente nu ar trebui administrate ta pacienţi cu inflamatorie, ulceraţii ale colonului, sau ocluzie intestinală, PEPTIDAZĂ-IV Sitagliptina

[si-ta-GLIP-tin]

şi saxagliptina

[sax-a-GLIP-tin]

IX.suntANTIDIABETICE ORALE: INHIBITORI DE DIPEPTIDIL inhibitori oraji

ai dipeptidi! peptidazei-lV (DPP-IV), folosiți pentru tratamentulPEPTIDAZĂ-IV pacienților cu diabet de tip 2. La ora actuală sunt în curs de dezvoltare și alți agenți din această categorie. Sitagliptina [si-ta-GLIP-tin] şi saxagliptina Isax-a-GLIP-tin] sunt inhibitori orali ai dipeptidi! peptidazei-lV (DPP-IV), folosiţi pentru tratamentul pacienţilor cu A. Mecanism de acţiune diabet de tip 2. La ora actuală sunt în curs de dezvoltare şi alţi agenți din această Aceste medicamente inhibă enzima DPP-IV responsabilă pentru inactivarea categorie. încretinelor (ex. peptida 1 similară glucagonului, GLP-1 = glucagon-like A. Mecanism de caacţiune peptide). Prelungirea activităţii incretinelor creşte eliberarea de insulină răspuns la aportul alimentar și atenuează secreția inadecvată de glucagan, Aceste medicamente inhibă enzima DPP-IV responsabilă pentru inactivarea

Inhibitorii

DPP-IV

pot fi folosiţi ca monoterapie

sau în incretinelor combinaţie (ex. cu peptida

1 similară glucagonului, GLP-1 = glucagon-iike peptide). Prelungirea activităţii incretinelor crește eliberarea de insulină ca răspuns la aportul alimentar și atenuează secreția inadecvată de glucagon, Farmacdocinetică şi metabolizare inhibitorii DPP-IV pot fi folosiţi ca monoterapie sau în combinaţie cu glitazone, sau insulină. Inhibitorii DPP-IV se absorb bine după administrare orală.sulfoniluree, Alimentele metformin, nuy influenţează gradul absorbţiei. Cea mai mare parte a dozei de sitagliptină B. este Farmacocinetică şi metabolizare este excretată urinar în formă neschimbată. Saxagliptina metabolizată de CYP450 3A4/5, cu formarea unui metabolit activ. Calea principală de se absorb bine după administrare orală. Alimentele nu Inhibitorii DPP-IV sulfoniluree, metformin, glitazone, sau insulină.

B.

eliminare a saxagliptinei native și a metabolitului acesteia este cea renală. gradul La influențează absorbției. Cea mai mare parte a dozei de sitagliptină ambiiurinar în formă neschimbată. Saxagliptina este metabolizată pacienții cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozelor este pentru excretată inhibitori ai DPP-W. de CYP450 3A4/5, cu formarea unui metabolit activ. Calea principală de C.

Efecte adverse

eliminare a saxagliptinei native şi a metabolitului acesteia este cea renală. La

pacienţii cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozelor pentru ambii frecvente aiefecte mai cele toleraţi, bine sunt inhibitori DPP-IV. În general, înhibitorii DPP-IV

adverse fiind nazofaringita şi cefaleea. Când aceşti agenţi se folosesc ca

X.

C. Efecte adverse monaterapie sau în combinație cu metformin sau pioglitazonă, incidența în cazul episoadelor hipoglicemice este comparabilă cu cea observată în generai, înhibitorii DPP-IV sunt bine toleraţi, cele mai frecvente efecte au fost raportate administrării de placebo. La pacienţi tratați cu sitagliptină adverse fiind nazofaringita şi cefaleea. Când aceşti agenţi se folosesc ca f în combinaţie cu metformin sau pioglitazonă, incidența cum ar sau cazuri de pancreatită. Inhibitorii puternici ai CYP450 3A4/5, monoterapie concentraţia crește pot claritromicină, şi nelfinavir, atazanavir, ketoconazol episoadelor hipoglicemice este comparabilă cu cea observată în cazul saxagliptinei. Ca urmare, dozele de saxagliptină ar trebui reduse. administrării de placebo. La pacienţi trataţi cu sitagliptină au fost raportate cazuri de pancreatită. inhibitorii puternici ai CYP450 3A4/5, cum ar î INCRETINELOR ACȚIUNILE AGENŢI CARE MIMEAZĂ nelfinavir, atazanavit, ketoconazol și claritromicină, pot crește concentrația

saxagliptinei. Ca urmare, dozele de saxagliptină ar trebui reduse. Administrarea orală de glucoză stimulează secreţia de insulină mai puternic decât numit „efect o cantitate egală de glucoză administrată IV. Acest răspuns CARE MIMEAZĂ ACȚIUNILE INCRETINELOR AGENȚI X. este tip 2. Efectul de diabet cu incretinic”şi intensitatea lui este mult scăzută la pacienţi intestinul eliberează incretinic apare deoarece ca răspuns la aportul alimentar Administrarea orală de glucoză stimulează secreția de insulină mai puternic decât de glucoză). dependent insulinotrop polipeptid şi incretine (în special GLP-1 o cantitate egală de glucoză administrată IV. Acest răspuns este numit „efect postprandială de incretinele sunt responsabile pentru 60-70% din secreţia incretinic”şi intensitatea lui este mult scăzută la pacienţi cu diabet de tip 2. Efectul substanţe ide] suntapare insulină. Exenatida [EX-e-nah-tide] și liraglutida [LIR-a-GLOO-t deoarece ca răspuns la aportul alimentar intestinul eiiberează incretinic folosesc GLP-1 și polipeptid insulinotrop dependent de glucoză). se special şi (în care mimează acţiunile incretinelor; se administrează injectabil incretine pot fi utilizaţi că pentru tratamentul pacienţilor cu diabet de tip 2. Aceşti agenţi incretinele sunt responsabile pentru 60-70% din secreția postprandială de fi controlată îf poate nu terapie adjuvantă la pacienţi în cazul cărora glicemia insulină. Exenatida |EX-e-nah-tide] și liraglutida |LIR-a-GLOO-tide] sunt substanţe a acestora. combinație o sau glitazone, mod adecvat cu sulfoniluree, metformin, care mimează acţiunile incretinelor; se administrează injectabil şi se folosest

pentru tratamentul pacienților cu diabet de tip 2. Aceşti agenţi pot îi utilizați ca

terapie adjuvantă ia pacienţi în cazul cărora glicemia nu poate fi controlată în

mod adecvat cu sulfoniluree, metformin, glitazone, sau o combinaţie a acestora.

.

nimează acţiunile incretinelor

x Agenţi x. Agenți

m de acţiune

mimează acţiunile incretinelor

Substanţele care mimează efectele incretinelor sunt analogi de GLP-1 care îţi exercită activitatea acţionând ca agonişti ai receptorilor de GLP-1, Aceşti

agenți nu doar ameliorează secreția de insulină dependentă de glucoză, ci Substanțele care mimează efectele incretineior sunt analogi de GLP-1 care îţi exercită activitatea acționând ca agonişti ai receptorilor de GLP-1. Aceşti

totodată prelungesc timpul de evacuare gastrică, scad aportul alimentar, reduc secreţia postprandială de glucagon şi stimulează proliferarea celulelor . Ca urmare, riscul de creștere ponderală şi hiperglicemie postprandială este

agenţi nu doar ameliorează secreția de insulină dependentă de glucoză, ci totodată prelungesc timpul de evacuare gastrică, scad aportul alimentar, reduc secreția postprandială de giucagon şi stimulează proliferarea celulelor i B. Ca urmare, riscul de creștere ponderală și hiperglicemie postprandială este

mai mic, iar concentraţia HbA,c scade,

B.

mai mic, iar concentraţia HbAc scade,

Fiind polipeptide, exenatida şi liragiuiida trebuie administrate subcutanat. Liraglutida se leagă în mare măsură de proteine şi are timp de înjumătăţire ceaa ce permite adrinistrarea o dată pe zi, independent de mese.

Farmacocinetică şi metabolizare Fiind polipeptide, exenatida şi liragiutida trebuie administrate subcutanat, Liraghuitida se leagă în mare măsură de proteine şi are timp de înjumătățire luna, ceea ce permite administrarea o dată pe zi, independent de mese. Exenaiida se elimină predominant prin filtrare glomerulară şi are timp de

j

se injectează de 2 ori pe zi cu 60 de minute înainte de micul dejun şi de cină. Este în curs de evaluare un preparat care poate fi administrat doar o dată pe săpitâmână, Exenatida ar trebui evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă,

ăţire mult mai scurt. Din cauza duratei scurie de acţiune, exenatido jectează de 2 ori pe zi cu 60 de minute înainte de micul dejun şi de cină. Este în curs de evaluare un preparat care poate fi administrat doar o dată pe săptâmână. Exenatida ar trebui evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă,

C.

Efecte adverse A

La fel ca în cazul pramiintidei, principalele efecte adverse ale agenţilor care mimează acţiunile incretinelor sunt greață, vomă, diaree şi constipație. Datorită naturii peptidice a acestor agenţi, pacienţii pot dezvolta anticorpi împotriva lor. În majoritatea cazurilor, prezenţa anticorpilor nu conduce la reducerea eficacității terapeutice sau la intensificarea efectelor adverse. Exenatida şi liraglutida au fost asociate cu pancreatită. Pacienţii ar trebui

sfătuiți să oprească administrarea acestor agenţi şi să contacteze imediat medicul dacă prezintă durere abdominală

severă. La rozătoare, liraglutida

induce aparitia unor tumori tiroidiene cu celule C. Însă nu se cunoaşte dacă acesi medicament determină și la om apariţia unor astfel de tumori sau a cancerului tiroidian. in Figura 24.13 sunt prezentate antidiabeticele orale. Figura 24.14 ilustrează recomaridările terapeutice pentru diabetul de tip 2.

natida se elimină predominant prin filtrare glomerulară şi are timp de ăţire mult mai scurt. Din cauza duratei scurte de acțiune, exenatida Z

8.

Farmacodineticăşi metabolizare

£.

Efecte adverse La fel ca în cazul pramiintidei, principalele efecte adverse ale agenților care mimează acţiunile încretinelor sunt greață, vomă, diaree şi constipaţie. Datorită naturii peptidice a acestor agenți, pacienţii pot dezvolta anticorpi împotriva lor. În majoritatea cazurilor, prezența anticorpilor nu conduce la reducerea eficacității terapeutice sau la intensificarea efectelor adverse. Exenatida şi liraglutida au fost asociate cu pancreatită, Pacienţii ar trebui

sfâtuiți să oprească administrarea acestor agenți şi să contacteze imediat medicul dacă prezintă durere abdominală

severă. La rozătoare, liragiutida

induce apariția unor tumori tiroidiene cu celule C. Însă nu se cunoaşte dacă acest medicament determină și la ora apariţia unor astfel de tumori sau a cancerului tiroidian. În Figura 24.13 sunt prezentate antidiabeticele orale. Figura 24.14 ilustrează recomaridările terapeutice pentru diabetul de tip 2.

24

insulina şi aite medicarne

314

di

Sulfoniluree de primă generaţie Tolbutamidă

TERAPEUTICĂ

Stimuleară secreția de însulină

Da

Sulfonilurae de primă generaţie

Sulfoniluree de

Toibutamidă

generaţia a doua Glipizidă Gliburidă

Stimulează secreția de insulină

Giimepiridă

Da

Suifoniluree de generaţia a doua

MNateglinidă Repaglinidă

Gliburidă GlimepiridăDa

Stimulează secreția de insulină

(rareori]

Glinide Repaglinidă Nu

Matformin de glucoză.

Biguanide

Pioglitazonă Rosiglitazonă

Se utilizează de mult timp și are sficsdi a bina stabItă, Poate caura cregtere pu

Sa utilizează de mult timp şi are eficacitate

Stimulează secreția de insulină

bine stabilită, Poate cauza creştere

Se utilizează de mult timp şi ates

bine stabiltă, Poate cauza crește

Da

| E

Acţiune de scurtă durată, cu risc mai mic de apariție a hipogiicemiei [de obicei noaptea sau în cazul pierderii unsi mese), Efect postprandial,

de

slecţie pentru

Sa inilizează da muţi timp şi are eficacitate bine stabilită. Poate cauza creştere ponderala.

!

| Da (rareori)

idetip?,

Acţiune de scurtă durată, cu risc mai mic de apariţie ahipogiicemiei ide obicei noaptea sau în cazul pierderii unei mese), Efect postprandiai,

Se utilizează de mult timp şi are elicacitate bina stabilită: Poate produce scădere

Agentul da elecţie pentru diabetul de tip. Sa utilizează de mult timp şi ara eficacital bina stabilită: Poaţe produce scădera.

ponderală. În timpul tratamentului trebuie Se leagă la receptorii y activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPAR-y) din muşchi, țesutul adipos şi ficat, scăzând rezistența la insulină.

monitorizată funcția renală;

Un

Nu

Țiazelidindione iglitazone) Rosigiitazonă

Inhilbitori de a-glucozidază Miglitoi

is

GLICEMIE

ponderală.în timpul tratamentului trebuie

Pioglitazonă

Acarboză

|

monitorizată furcția renală: Scade:producţia hepatică de glucoză;

Meiformin

Tiazolidindione îgiitazone)

ini

IPLASMATICE

Stimulează secreția da insulină

Nateglinidă

Biguanide

[a IT

TIET rar

Stimulează secreția de insulină

Giipizidă

Glinide

a

Scad absorbția glacoze!

inhibitori de

Eficace la pacienții cu rezistență înaită la insulină, Pioglitazona sa administrează o dată pe zi, În timpul tratamentului trebuie monitorizată funcția vapatică. Se iaagă la receptorii y activaţi de proiiferatorul peroxizomilor (PPAR-y) din muşchi, tesutul adipos şi ficat, scăzând rezistența la insulină. Seadministioazăla mese. Produr eferte adverse gastrointestinale.

Eficace la pacienţii cu rezistență înaltă la insulină. Pioglitazona se administrează o dată pe zi, În timpul tratamentului trebuie monitorizată funcţia hepatică.

cgiucozidază

Scad absorbţia

Acarhoză

Inhibitori de DPP-IV Sitagliptină Saxagliptină

Cresc eliherarea de însulină dependentă de glucoză; scad secreția de glucagon

Di

Nu

5e administrează la mese. Prodiic efecte adverse gastrointestinale.

Nu

Se administrează o dată pe zi, la mese sau între mese, Sunt bine toleraţi.

giucozei

Mialitoi Nu

Se administrează o dată pe zi, la mese sau între mesa. Sunt bine toleraţi.

inhibitori de DPP-IV Sitagliptină

Agenţi care mimează încretinele EE Exenatidă liragiutidă

îrescelberarez de insulină tă de 7 scud secreţia de glucagoni; întârzie evacuarea gastrică; cresc senizația de sațietate,

Saxagliptină

Din caniza duratet scurte de acţiune,

:

cxendtida rebule njectată de două of pe * cu 80 de minute înainte de micul delun şi de dină.

Agenţi care mimează incretinele Exenatidă

Figura 24.13

Cresc eliberarea de insulină dependentă de giucoză; scad secreția de giucagon

Ciesc itede ainsulină ce cenaeliberarea pea c e dependentă de glucoză; indapendent de mese. scâdşi secreția de giucagon: întârzie evacuarea gastrică; ctesc senzatia de satietate,

Liragiutidă

Trecere În revistă a antidiabeticelor orale. ES = modificări minirne sau absente. DDP-W = dipeptidii peptidază . Figura 24.13

Din cauza duratei scurte de acțiune, exenatida trebuia injectată de două ari pe îi 50 de minute înainte de micul dejun şi de cină; Liragiutida are timp de înjumătățire lung, ceea ce permite administrarea ei o dată pe şi independent da mese.

Trecere în revistă a antidiabeticelor orale. ES = modificări minime sau absente. DDP-IV

= dipeptidii peptidază |V.

| |

|

zaharat de tip 2 -alagnosticat

ări ale stilului de LINIA 1: terapii de bază, bine validateD /%%ŞŞ&%&%Ş&%&ŞŞăm

IET : , UIT | Modificări ale stilului de viaţă +

*

-ardiovascuiar cări ale stilului de reducerea factorilor cardiovascular

| Modificări ale stilului de viaţă + | |

metformin plus tratament bazal! cu insulină

(RIC 18,5 - 24,9).

—

+ Greutate corporală: trebuie inută la valori normale || Modificări ale stilului de viață -meţtormin 18,5 - 24,9). plus iratament Be] ciţii intensiy fizice: activitate aerobică cu insulină

| i a!

nistrare zilnică de aspirină doză mică, dacă nu există

, l

|

r

sinistrare zilnică de aspirină

Modificăriale stilului

.

Modificări ale stilului

metformin pius tratamment “ intensiv cu însulină p

2

:

}

de viată +

| metformin plus sulfoniluree *

doză mică, dacă nu există

de viaţă + | | mettormin plus sulfoniluree * ]

a

gutată

unţare la fumat

rolul hipertensiunii şi jipemiei (dacă aste cazul)

ţ

metformin plus tratament bazai cu insulină :

e Controlul hipertensiunii şi hiperiipemiei (dacă este cazul)

» Exerciţii fizice: activitate aerobică ă

ntara la fumat

ronin

I

,

ntraindicații (dovezile care

susţin beneficiul acastui îratarment sunt slabe)

+

ROGESTI

Estradioiui less-tra-D*YE-ole], cunoscut și sub denumirea de 17B-estradiol, este cel mai potent estrogen produs şi secretat de ovare. Reprezintă hormonul estrogenic principal la femeile în premenopauză. Fstrona [ESS-trone] este SMIN un metabolit al estradiolului, având aproximativ o treime din potenţa Levenoigestre| estrogenică a acestula. Estrona este hormonul estrogenic circulant principal după menopauză, când se sintetizează predominant în țesuturile periferice prin transformarea androstendionei, Estriolul [ess-TRI-ole], un alt metabolit al estradiolului, are potenţă sernnificativ mai mică decât acesta. Este prezent în cantități sermnificativeîn timpul sarcinii, deoarece reprezintă principalul hormon sstrogenic produs de placentă. Un preparat oral cu estrogeni conjugați, care conţine esteri sulfați ai estronei și equilinei (izolată din urina iepelor gestante) se foloseşte pentru Norgestrel (w/etinilterapia estradio; Di de substituție hormonală. Sunt disponibile şi produse GRAAL care conțin estrogeni conjugați izolați din plante. Estrogenii de sinteză, cum ar fi etinil estradiol [ETH-ih-nil ess-tra-DYE-ole), sunt metabolizați mai puţin în cursul primului pasaj hepatic comparativ cu hormonii steroidieni naturali și ca urmare îşi păstrează eficacitatea după administrare orală în doze mici, Compușii nestercidieni care se leagă la receptorii estrogenici şi își exercită sfectele estrogenice sau antiestrogenice asupra țesuturilor ţintă sunt numiți modulatori selectivi ai' receptorilor estrogenici, Printre alții, aceștia includ e tamoxifenul seziectaza şi raloxifenul. ANDRORYV:

II. ESTROGENI

modulatori selectivi ai: receptorilor iamoxifenul și raloxifenul.

Raloxifen Tamoxilen 1NCar

|

Figura 25.1 Hormoni sexuali (figura continuă pe

pagina următoare),

l

rigura 25.1 Hormoni sexuali (figura continuă pe pagina următoare).

A.

Medcanism de acțiune 25. Estrogeni şi androgeni

ză de la nivelul locurilor de ataşare din s Dutasteridă Finasteridă Flutamidă Milutamidă î

caret mcgorfa hormoni SQXUHÎ işi a albuminei, hormonii

de, acțiune prin 1wemb…m&*e Tali celula & leagă cu afinitate înal A, Mecanism : Bicalutamidă CASODEX nucleari spedifici (Figura Z ). [Notă: Aceşti receptori aparţin Dupăsuperfarnili ce disociază de la nivelul locurilor de ataşare din structura giobulinei Dutasteridlă receptorilor nucieari,A/ODA care i ă de și receptorii pentru hormoni îirai care transportă hormoni sexuali şi a albuminei, hormonii steroidieni difuzează pentru Finasteridă vitamină D.PROPECIA, Efecteie PROSCAR estrogenilor sunt mediate deprin dauămembranele subtipuri celulare şi se leagă cu afinitate înaltă ia receptori proteici Fiutamidă EULEXIN de receptori specifici, notate a și A. Receptorul a este considerat nuclearireceptorul specifici (Figura 25.2). Notă: Aceşti receptori aparţin superfamiliei Aiilutamidă estrogenic clasic, iartii ANDRON receptorul B are omologie înaltă cu receptorui Însă receptorilora nucieari, care include şi receptorii pentru hormoni tiroidieni și porțiunea N-terminală a receptorului o conţine o regiune pentru care stimulează vitamină D.] Efectele estrogenilor suni mediate de două subtipuri activarea transcri represor, Figura 25.1 m ei, în timp ce receptorul B conține un domeniu de receptori specifici, notate a şi Ș. Receptorui a este considerat receptorul Hormoni sexuali (continuarea). Ca urmare, proprietățile transcripţionale ale receptorilor a estrogenic și B sunt diferite, clasic, iar receptorul B are omologie înaltă cu receptorul a. Însă Afinitatea pentru fiecare subtip de receptor variază în funcție de tipul de porțiunea N-terminală a receptorului a conţine o regiune care stimulează estrogen, Aceste izoforme ale receptorilor diferă între ze&ăe “n activarea ceea ce priveşte transcripției, în timp ce receptorul f conține un domeniu represor. structura, localizarea cromozomială și distribuția tis a activată Ca urmare, proprietăţile transcripţionale ale receptorilor a şi 6 sunt diferite, a complexului receptor-hormon steroidian înteracționeazăAfinitatea cu cromatina pentru fiecare subtip de receptor variază în funcție de tipul de nucleară şi inițiază sinteza hormon-specifică de ARN. Aceasta conduce estrogen. Acestela izoforme ale receptorilor diferă între ele în ceea ce priveşte sinteza unor proteine specifice care mediază numeroase funcţii fiziologice. structura, localizarea cromozomială şi distribuţia tisulară. Forma activață ÎNotă: Hormonii steroidieni pot declanșa sinteza unor a seturi distincte receptor-hormon steroidian interacționează cu crormatina complexului de molecule ARN în diverse țesuturi țintă, având astfel nucleară specificitate atât şi iniţiază sinteza hormon-specifică de ARN. Aceasta conduce la pentru receptori cât şi pentru ţesuturi.] S-a descoperit că sinteza aceşti unor hormoni proteine specifice care mediază numeroase funcții fiziologice. acţionează și la nivelul altor căi, producând efecte mai rapide. exemplu, steroidieni pot declanşa sinteza unor seturi distincte Notă:De Hormonii a fost arătat că activarea receptorilor estrogenici din membranele celulelor de molecule ARN în diverse țesuturi țintă, având astfel specificitate atât hipotalamice conduce la activarea unei proteine G care inițiază o cascadă de cât şi pentru ţesuturi.] S-a descoperit că acești hormoni pentru receptori sinteză a mesagerilor secundari.În plus, dilatarea arterelor coronare acţioneazămediată şi la nivelul altor căi, producând efecte mai rapide. De exemplu, de estrogen este consecința creşterii sintezei și eliberării a defostoxid nitriccă șiactivarea receptorilor estrogenici din membranele celulelor arătat prostaciclină din celulele endoteliale, hipotalamice conduce la activarea unei proteine G care iniţiază o cascadă de

Figura 25.1 Hormoni sexu:

B.

sinteză a mesagerilor secundari. În plus, dilatarea arterelor coronare mediată de estrogen este consecinţa creşterii sintezei şi eliberării de oxid nitric și Estrogenii se folosesc cel mai frecvent În scop contraceptiv prostaciclină şi ca terapie din de celulele endoteliale. substituţie hormonală la femeile în postrenopauză. Din cauza riscurilor

indicaţii terapeutice

indicaţii terapeutice asociate cu terapie de substituţie hormonală, National American Menopause

Society recomandă că aceasta să fie prescrisă în doza Estrogenii eficace cease mai folosesc cel mai frecvent în scop contraceptiv şi ca terapie de mică şi pentru perioade cât mai scurte, în scopul ameliorării simptornelor substituție hormonală ia femeile în postmenopauză. Din cauza riscurilor asociate cu terapie de substituție hormonală, National! American Menopause Society recomandă ca aceasta să fie prescrisă în doza eficace cea mai mică şi pentru perioade cât mai scurte, în scopul ameliorării simptomelor “ ormaori steroidiari

Complexul hormon steroidian -

receptor interacționează cu secvenţţe ADN reglatoare specifice. Complexul hormon steroidian — receptor interacționează cu secvenţe ADN regiatoare specifice

Ataşarea unui hormon steroidian la recaptorul sppecific înduce modificări conformaţionale ale receptorului care : descoperă domeniul acestuia de legarela ADN,

î

: DimerER „ adeputul transeripției

m

|i

L


producția hormonului de creştere. Ca:urrnare, administrarea cronică poate induce oprirea dezvoltării; astiel încât creşterea liniară ar trebui monitorizață periodic:4n-efect-advers posibil este hiperglicernia (nui hipoglicemia). Este puţin probabil ca ia dozele administrațe să apară hirsutism, sindrom Cushingşi cataractă.

E. Apariţia cafaractel.

Hirsutism.

Toate efectele adverse următoare apar frecvent în cursul terapiei cu glucocorticoizi, cu excepţia: A. Osteoporoză.

&. Creşterea riscului de infecţii. C. Hipotensiun

D, U"mébwa ermnoţima%

Cushingși catatacti. Stagnare a creşterii, „ Sindrom Cushing. Apariţia cataractei, Rdspuns corect = C Terăpia cu corțieaizi poate produce hipertensiune, Toate celelalte

MON

263

m

0

(DI

26.2

Dozarea precursorilar de cortizol şi a concentraţiei plasmatice de dehidroepiandrosteron sulfat la un copi! confirmă diagnosticul de hiperplazie

my

26.1

Céîa»

adverse sunt asociate cu folosirea g) şzşs…:smeşrăişcaizilor.

26.4

Toate efectele adverse următoare apar frecvent În cursul terapiei cu glucocoriicoizi, cu excepția: A. Osteoporoză. 8. Creşterea riscului de infecţii. C. Hipotensiune.

D. Tulburări emoţionale. £. Edeme periferice.

pe

Răspuns 'carect = C. Terapia cu glucocorticoizi poate pteducehipertensiune, Toațe celelalte efecte adverse sunt asociate cu folosirea glucocorticoizilor. -

icamente cu acțiune icamente cu acțiune

asupra altor organe şi siste

asupra altor organe şi sisteme

I. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ Astmul, boala pulmonară obstructiva cronică (BPOC) şi rinita alergică sunt afecţiuni respiratorii întâlnite frecvent. Fiecare dintre acestea se poate asocia cu tuse supărătoare, care poate îi singura manifestare clinică prezentă. Astmul este o boală cronică caracterizată prin hiperreactivitate a căilor respiratorii; afectează 20 milioane pacienți (7% din populaţia SUA) și anual este cauza a 2 milioane de prezentări la departamentul de urgenţă, 500.000 spitalizări şi 5000 decese. BPOC (care in clude emfizer şi bronșită cronică) afectează peste 24

milioane de americani și în prezeni este pe locul patru între cauzele deceselor ce potfi prevenite înregistrate în Siaiele Unite. Rinita alergică, manifestată prin

=

prurit ocular, lăcrimare, rinoree şi tuse seacă, este o afecţiune foarte frecventă ce scade semnificativ cali itatea vieţii. Rinita alergică afectează aproximativ 20% din populația SUA. Tusea reprezintă un mecanism de apărare respiratorie faaţă de agenți iritanţi și este prin iul motiv pentru care pacienţii se adresează medicului. O tuse deranjantă avea numeroase etiologii, cum ar fi turaiu! (răceală comună sau o boală respiratorie cronică, Fiecare

re aceste afecțiuni res

1 controlată prin diverse asocieri între

modificări ale stilului de v nt medicamentos. Medicamentele folosite pentru tratamentul afecţiunilor respiratorii potfi admin istrate topic nivelul mucoasei nazale, prin inhalare pulmonară, sau oral ri parenteral pentru absorbție sistemică. Dispozitivele pentru administrare loc cală cum ar îi sprayuri nazale sau inhalatoare, sunt preferabile deoarece ac tionează ţintit asupra ţesuturilor afectate și produc efecte secundare sistemice minime. Medicamentele utile din punct de vedere clinic ameliore prin diferite mecanism e, cum ar fi relaxarea musculaturii ne nodul larea răspunsului inflamator. Agenţii folosiți pentru tratamentula afecțiuni respirat iecvente sunt prezentați în Fi igura 27.1.

îi. MEDICAMENTE DE PRIMĂ LINIE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL ASTMULUI Astmul este o bo n o respiratorii, caracterizață prin e pisoade de bronhoconstri cție acută manife astate prin dispnee, tuse, senzație canstricţie toracică, wheezing şi respiraţie rapidă. Aceste simptome acute pot dispărea spontan, prin , instituirea unor exerciții de relaxare specifice (abordare non farmacologi ică), sau prin administrarea unor medicamente care asigură o ameliorare rapid 3 cicum ar fi agonişti B2-adrenergici cu durată scurtă

Astmul, boala pulmonară f)hgî…('î“vă cronică (BPOGC) şi rinita alergică sunt atfecţiuni respiratorii întâlnite frecvent, Flecare dintre acestea se poate asocia cu tuse sup*—;răwar&, care poate fi singura manifestare clinică prezentă, Astmul este o boală cronică caracterizată prin hiperreactivitate a căilor respiratorii; Agonişti B--adrenar afertează 20 milioane pacienți (7% din populația SUA) și anual este cauza a 2 Corticosteroizi ioane de prezentări la departarnentul de urgență, 500.000 spitalizări şi 5000 Ciormalin cae decese, BPOC (care in răud& emfizern și bronşită cronică) afectează peste 24 milioane de americani şi în pre zvm esie pe locul patru între cauzele defew!m Antadonisti de leucotriene —

ce pot Ă prevenite -Montelukast si înregistrate în Statele Unite. Rinita alergică, manifestată prin

prurit ocular, lăcrimare, rinoree şi tuse seacă, este o afecţiune foarte l ecventă cade semnificativ c aă ftatea vieţii. Rinita alergică afectează aproximativ 20% n populația SUA. Tusea reprezintă un mecanism de apărare respiratorie față

deageş;il iritanți şi este pri

Agonişti B--adrenergici Corticostero

-Zleyron 2 Qmafâ&şmşşb XOLA eoflne 2

il motiv pentru care pacienţii se adresează

medicului. O tuse deranjantă poate avea numeroase etiolo ogil, cum ar fi uraiul (răceală comună), sinuzita şi/sau o boală respiratorie cronică. Fiecare ' tre aceste afecţiuni respiratorii pa A controlată prin diverse asocieri între modificări ale stilului de viaţă şi tratament medicamentos. Medicamentele £ E site pentru tratammentul afecţiunilor respiratorii pot fi admin )Sîrnî“(“-“ topic nivelul mucoasei nazale, prin inhalare pulmonară, sau oral ri parenteral pentru absorbție sistemică. Dispozitivele pentru administrare loc aăa, cum ar

f sprayuri nazale sau inhalatoare, sunt preferabile deoarece ac ționează ţintit asupra țesuturilor afectate şi produc efecte secundare sisternice minime '*âpd“tamw'tele utile din punct de vedere clinic arneliorea rin diferite mecanisme, cum âr fi relaxarea musculaturii netec hwâu iarea răspunsului inflamator. Agenții folosiţi pentru trata …w…;ă acestor afecţiuni respiratorii frecvente sunt p azentaţi n% igura 27.1.

L, MEDICAMENTE DE PRIMĂ LINIE UTILIZATE ÎN Ce rticasteraizi TRATAMENTUL ASTMULUI Ciamațin Astraul este

o A boală

inflamat ilor - respiratorii, caracterizată apisoade de yc}nhcpwnsa cţa acută manifestate prin dispnee, tuse, senzaţie

de constricție toracică, wheezing și respirație rapidă. Aceste simptome acute pot dispărea spontan, rm ăîîsi"iî'waa unor exerciții de relaxare specifice

Dextrometorfan labordare non —%ara"az…aâg icâ), sau prin administrarea unor medicamente care Codeină asigură o ameliorare rapid ă,cum ar fi agonişti Bo-adrenergici cu durată scurtă

Figura 27.4 Medicamentecu actiune asupra sistemulu ui respirator.

Codeina

Figura 27.1 Medicamente cu acțiune asupra sistermulu°*e%piz'amr

27, Sistemul re

340

de acţiune (vezi p. 81), Spre deosebire de bronşita cronică, fibroza 27. Sistemul respirator bronşiectazii, astrmul nu este de obicei o boală progresivă (adică nu cronici afecțiune o este Astmul mod inevitabi! către distrugerea căilor respiratorii), cu fiziopatologie inflarmatorie subiacentă; în absenţa tratarnentului poate (vezi produce de acţiune p. 81). Spre deosebire de bronşita cronică, fibroza chistică și ramodelarea căilor respiratorii, ceea ce conduce la creșterea severității şi frecvenței bronşiectazii, astmul nu este de obicei o boală progresivă (adică nu evoluează în : distrugerea căilor respiratorii). Astmul este o afecţiune cronică persoanelor crizelor și/sau la deces. Astmul produce relativ rar decesul mod inevitabi! către însă rmorbiditatea înaltă a acestei boli scade calitatea vieții şi cuse fiziopatologie asociază cu costuri inflamatorie subiacentă; în absenţa tratamentului poate produce numeroase, înalte determinate de îngrijirile în ambulatoriu şi de spitalizările remodelarea căilor respiratorii, ceea ce conduce ia creşterea severității și frecvenţei

A.,

crizelor şi/sau !a deces. Astmul produce relativ rar decesul persoanelor afectate, însă rnorbiditatea înaltă a acestei boli scade calitatea vieţii şi se asociază cu costuri Obiectivele tratamentului cronic împotriva astmului pot fi îrpărțite în două înalte deterrninate de îngrijirile în ambulatoriu şi de spitalizările numeroase.

Obiectivele terapiei

categorii: reducerea disfuncţiei și scăderea riscului.

Musculatura bronşică este relaxată şi permite trecerea uşoară a aerului,

A, Obiectivele terapiei 1. Reducerea gradului de afectare: Aceasta Înseamnă scăderea intensității tratamentului cronic împotriva astmului pot fi împărțite în două şi frecvenței simptomelor de astm, precum și a măsurii Obiectivele în care pacienții categorii: reducerea disfuncţiei și scăderea riscului. Musculatura bronşică sunt limitați de aceste simptome. Obiectivele specifice includ:

pă

Astm

Reducerea gradului de afectare: Aceasta înseamnă scăderea intensității şi frecvenţei simptomelor de astm, precum și a măsurii în care pacienții a agoniştilor B>sunt limitați de aceste simptome. Obiectivele specifice includ:

Folosirea relativ rară ( folosiți | 30% din (MDI cantitatea administrată este înghițită puțin terapiei. dacă tehnicii este critică pentru (mai succesul pentru controlul rapid al simptomelor. Tehnica corectă de inhalare în cazul

téw% din ;&m&;&a&éfa adminiștrată este înghițită (mai puțin dacă | se folosește un spacer sau i se clătește gura)

m

a

,

Plămani R

[Î

a

inactivare în cursul 1 primului pasaj he P

Efecte secundare sistemice

Figura 27.4 Farmmacocinetica glucocorticoizilor administraţi prin inhalare. Gl = gastrointestinal.

| se foloseşte un spacer sau se clăteşte gura)

dispozitivelor care conţin LABA poate fi diferită de cea specifică celorlalte tipuri de inhalatoare (MDI vsersus DPI), astfel încât evaluarea periodică a Corticosteroizii inhalatori (IC5; engl, inhaled corticosteraids) sunt agenţii de tehnicii este critică pentru succesul terapiei, primă linie pentru tratamentul pacienților cu astrn persistent, indiferent de F. Corticosteroizi întensitateasimptornelor(ușoară moderată, sau severă;veziFigura 27.3). Astroul persistent sever poate necesita pentru scurt timp adăugarea tratamentului Corticosteroiziioralinhalatori (ICS; engl. inhaled corticosteroids) sunt agenții de 110% se depozitează cu glucocoriicoizi, Nici un alt medicarnent nu este la fel de eficace IC5 pentru primăca linie pentru tratamentul pacienţilor cu astm persistent, indiferent de controlul plăm pe termen lung al astmului la copii și adulți. Dacă este recornandată intensitatea simptomelor(uşoară, moderată, sau severă;vezi Figura 27.3), Astmul şi folosită corect, terapia cu ICS poate reduce sau elimina necesitatea sever poate necesita pentru scurt timp adăugarea tratamentului oral persistent folosirii

CorticosteroiziȘ

glucocorticoizilor orali la pacienți cu forme severe de astrn. Pentru a fi eficace Nici un cu glucocorticoizi. în controtul inflamației, glucocorticoizii trebuie administrați regulat (vezipe p. termen 333 controlul lung | inactivare în cursul acţiune a corticosteroizilor), pentru o prezentare a mecanismului i pasajde hepatic corect, terapia şi folosită Conform cu indicaţiilor actuale, dozele de IC5 folosite la un pacient nou-diagnosticat glucocorticoizilor orali la

alt medicament nu este la fel de eficace ca ICS pentru al astmului la copii şi aduiți. Dacă este recomandată cu ICS poate reduce sau elimina necesitatea folosirii pacienţi cu forme severe de astm. Pentru a fi eficace de dezvoltatăinflamaţiei, astm ar trebui adaptate severității bolii — terapie „crescătoare” în controlul glucocorticoizii trebuie administraţi regulat (vezi p. 333 cârora în cazul NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute). La paciernţii a mecanismului de acţiune a corticosteroizilor). Conform o prezentare pentru lua poate se se abţin 3-6 luni consecutive de ameliorare a controlului astmului, indicaţiilor actuale, dozele de ICS folosite ia un pacient nou-diagnosticat cu Efectedozei secundare — terapieadaptate severităţii bolii — terapie „crescătoare” dezvoltată de de ICS, în funcţie de situația clinicăar trebui în considerare reducerea sistemice

astm

„descrescătoare” recomandată de NHLBI,

1.

NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute). La pacienții în cazul cărora 3-6 luni consecutive de ameliorare a controlului astmului, se poate lua se obțin musculatura direct mod în Acţiuni la nivel pulmonar: ICS nu afectează în considerare reducerea dozei de ICS, în funcţie de situaţia clinică — terapie inflamaţia țintește ICS cu terapia schimb, În respiratorii. căilor a natedă Figura 27.4 „descrescătoare” recomandată de NHLBI. Farmacocinetica glucocorticoizilor

administraţi prin inhalare. Gi = gastrointestinal.

1. Acţiuni la nivel pulmonar: ICS nu afectează în mod direct musculatura netedă a căilor respiratorii. În schimb, terapia cu ICS ţinteşte inflamaţia

tratament

ul astmului

zinofile, rnacrofage şi m%g te î},inve : Aderea permeabilităţii capilare şi inhibarea eliberării DĂ câleva luni de tratament regulat, ICS scad d a rmusculaturii netede re;»zpămîw(îa averşi stimuli ori, curn ar fi alergeni, iritanți, aer rece şi activitate fizică.

! arborelui respirator prin >zinofile, macrofage şi limfocite T), inve de rnucoasă, scăderea permeabilităţii capilare şi inhibarea de După câteva luni de tratament regulat, musculaturii netede respiratorii la dive bronhoconstrictori, cum ar fi alergani, iritanţi, aer rece şi activit

edei i eliberării ICS scad i

inhalatorie: Dezvoltarea !C aredusputernic necesitateatratarnentului sistemic cu corticosteroizi pentru cont ! astmului. Folosirea unei tehnici de inhalare corecte este esenţ pentru succesul terapiei, MDI conţin agenţi propulsori care expulzează substanțele active din rezervor. Pacienţii trebuie să inspire lant și profund începând imediat e înainte de activarea inhalatorului şi pe tot parcursul acţionării, pentru a evita fixarea m amentului pe mucoasa laringelui (care împiedică lui ja nivelul rnusculaturii netede bronşice EI . Folosirea conduce

lala depozitarea

pe mucoasa orală porție Înaltă (80-90%) a dozei ura 27.4). Numai 10-20% din doza inhalată ajunge în ie respiratorii. Dacă inhalarea ICS se realizează incorect, crește riscul de absorbţie sistemică şi efecte adverse sistemice. Administrarea ICS folosind DP! presupune utilizarea unei tehnici diferite de inhalare. Pacienţii trebuie instruiți să inspire rapid și profund, pentru a "optimiza pătrunderea în plămâni a medicamentelor. Chiar şi în cazul administrării

corecte, depunerea

corticosteroizilor pe mucoasa

orală

şi laringiană poate produce efecte adverse locale, cum ar fi candidoză orofaringiană şi disfonie (din cauza supresiunii imune locale). Instruirea cu privire la folosirea ICS ar trebui să includă clătirea cu apă a cavităţii orale (fără înghiţirea acesteia) pentru reducerea riscului de reacţii adverse. Orală/sistemică: Pacienţiicu crize severe de astm (status astmaticus) necesită administrare intravenoasă de metilprednisolon sau tratament oral cu prednisan. După ameliorarea stării pacientului, doza de medicament se reduce progresiv, terapia oprindu-se după 1-2 săptămâni. În majoritatea cazurilor, supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian nu apare în cazul tratamentului oral de scurtă durată cu prednison (recomandat în mod tipic pentru exacerbările de astm). Ca urmare, reducerea progresivă a dozelor nu este necesară.

Camerel de inhalație e (eng). spacer): Camera dei nhalaţie reprezintă un compartiment voluminos atașat la un MDi. Folosirea unei astfel medicamentului i în cavitatea orală, de camere reduce depunerea mai aies în cazul folosirii unei tehnici incorecte de inhalare (Figura 27.5). Camera scade vitezaa serosolilor înainte ca aceştia să ajungă în cavitatea orală, fapt care permite depozitarea în interiorul ei a particulelor mari de medicament. Particulele mai mici, care au viteză mare, au probabilitate mai mică de a se depozita în cavitatea orală şi șanse mai mari de a ajunge la nivelul! țesuturilor respiratorii. Camerele de inhalaţie minimizează riscul de supresie Suprarenaliană prin reducerea cantităţii de glucocorticoizi depozitată în orofaringe. Ele ameliorează adminiistrarea glucocorticoiz ilor inhalatori și sunt recomandate

per

Cameră de înh fengi,

Căi de adimin istrares a.

Căi de admin istrare: a.

2.

istră

i pac ienții, în special la copiii cu vârsta sub

5 ani şi la pergole vârsinice (care au mai frecvent probleme de coordonare între acţionarea dispozitivului şi acţiunea de inhalare). Pacienţii trebuie instruiți să curete în mod reguiat camerele de inhalaţie, pentru a reduce riscul dezvoltării locale a bacteriilor sau fungilor, care ar putea declansa crize de astm.

inhalatorie:DezvoltarealCSaredusputernicnecesitateatratamentului sisternic cu corticosteroizi pentru contr astmului, Folosirea unei tehnici de inhalare g::i}recm oste esențial pentru succesul terapiei, MDI conţin agenţi propulsori care expulzează substantele active din rezervor. | Particulele inari dePac aerosol trebuie să înspire lent și profund Începând imediat înainte îndecameră activarea inhalatoruluişi pe tot parcursul acţionării, pentru | se depozitează înainte | a evita fixarea medicarnentului pe rmucoasa laringelui (care împiedică 1

ajungerea

lui

ul

m

, bmn…ş Céé}… M…şm&

orectă a M ate conduce ingiană : sau la înghi Q;Mfn;»„mw (Figura 27.4), î\îzé\n… 1(} 20% din daza m?f%aăam ajunge în călle respiratorii. Dacă inhalarea ICS se realizează incorect, crește riscul de absorbţie sistemică și efecte adverse sistemice. Administrarea ICS folosind DPI presupune utilizarea unei tehnici diferite de inhalare. Pacienţii trebule instruiţi să inspire rapid și profund, pentru a optimiza pătrunderea în plămâni a medicarnentelor, Chiar şi în cazul administrării corecte, depunerea corticosteroizilor pe mucoasa orală şi laringiană poate produce efecte adverse locale, cum ar fi candidoză - particulele mici de aerosol, arofaringiană şi disfonie (din cauza supresiunii imune locale), | care pătrund mai uşor în căile Instruirea cu privire respiratorii de calibru redus. la folosirea ICS ar trebui să includă clătirea cu apă a cavității orale (fără Înghițirea acesteia) pentru reducerea riscului de reacții adverse.

Figura 27.5 Orală/sistemică: Pacienţii cu crize severe de astm (status astrmaticus) Efectul carnerei de inhalatie asupra necesită intravenoasă de metilprednisolon sau tratament oral administrării prin administrare inhalare a unui aerosol, cu prednison. După ameliorarea stării pacientului, doza de medicament se reduce progresiv, terapia oprindu-se după 1-2 săptămâni. În majoritatea cazurilor, supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian nu apare în cazul tratarentului oral de scurtă durată cu prednison (recomandat în mod tipic pentru exacerbările de astm). Ca urmare, reducerea progresivă a dozelor nu este necesară. c

Camerel de inhalaţie e lengl. spacer): Carnera de nhalație reprezintă un compartiment voluminos ataşat la un MDI, Folosirea unei astfel de camere reduce dépunema mwcm:amen…l i în cavitatea orală, mai ales în cazul folosirii unei tehnici incorecte de inhalare (Figura 27.5). Camera scade vitezaaem»smhior înainte ca aceştia să ajungă în cavitatea orală, fapt care permite depozitarea în interiorul ei a particulelor mari de medicament. Particulele mai mici, care au viteză mare, au probabilitate rnmai mică de a se depozita în cavitatea orală și sanse mai mari de a ajunge la nivelul țesuturilor respiratorii. Camerele de inhalație minimizează riscul de supresie supmwna!“&nă prin reducefea cantității de glucocorticoizi depozitată în orofaringe. Ele ameliorează admini stwre& g!ucmomm ilor inhalatori și sunt

mmmma»îa%f—» pe

! Particule | se depozitează în cameră înainte â ca pacientul să înspira,

i pacienţii, în special la copiii cu vârsta sub

5 anişi la pers%m&w vârstnice (care au mai frecvent probleme de wmwcr…r& între acţionarea dispozitivului și acţiunea de inhalare). Pacienţii trebuie instruiți să curețe în mod reguiat camerele de inhalaţie, pentru a reduce riscul dezvoitării locale a bacteriilor sau fungilor, care ar putea declanșa crize de astrn.

! Sunt inhalate îndeosebi 5 | l

particulele mici de aerosoi, care pătrund mai ușor în călle respiratorii de calibru redus.

Figura 27.5 Efectul carnerei de inhalație asupra administrării prin inhalare a unui aerosol.

27. Sistemut respir

344

Efecte adverse: Glucocorticolzii orali sau parenterali au numeroase af 27. Sisternui respirator potențial severe (vezi p. 336), în timp ce IC adverse 344 sistern efecte puţine au — inhalație de cameră o folosind adrministrează a oas Studiile au demonstrat că efectul ICS asupra creşterii în iungime 3. Efecte adverse: Glucocorticoizii orali sau parenterali au numeroase efecte CITOSOL adverse potenţia! severe (vezi p. 336), în timp ce iCS — mai aies dacă se Acid arahidonic creștere în lungime a oaselor poate apărea din cauza administrează folosind o cameră de inhalaţie — au puține efecte sistemice, controlul inadecvat al astrmului. Studiile au demonstrat că efectul ICS asupra creşterii în lungime a oaselor la copii este neglijabil; în schimb, în formele severe de boală retardul de 5-Lipooxigenază NTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL I ALTE MEDICAME creştere în lungime a oaselor poate apărea din cauza hipoxiei asociate cu

2,

id arahidonic

CITOSOL

5-Lipooxigenază

Ill,

ASTMULUI

controlul inadecvat al asimului.

Acești agenți sunt utili pentru tratamentul formelor moderate sau severe de astm IM. ALTE MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL alergic la pacienţi în cazul cărora terapia convențională nu asigură un control ASTMULUI tratamentului secundare dozelor raari sau adecvat sau care prezintă reacţii adverse Leucotrienă Ba cu terapia pentru tratamentul formelor moderate sau severe de astm asociere în folosiţi prelungit cu corticosteroizi. Aceşti agenți ar trebui sunt utili agenţi Acești ICS şi nu ca monoterapie. alergic la pacienţi în cazul cărora terapia convențională nu asigură un control adecvat sau care prezintă reacţii adverse secundare dozelor mari sau tratamentului A. Antagonişti de leucotriene

prelungit cu corticosteroizi. Aceşti agenţi ar trebui folosiţi în asociere cu terapia

SPAȚIU EXTRACELULAR

E r bdu

-

!\ LeucotrienăB,

,

sunt sintetizate Leucotriena (LT) B, şi cisteinil-leucotrienele (LTC,, UFD, şiICSLTE,) şi nu ca monoterapie. fac parte din și arahidonic acid la de pornind zei pe calea 5-lipooxigena A. Antagonişti de leucotriene de origine celutele în exprimată este za 5-lipooxigena inflamatorie.! cascada LIB, este B, şi cisteinil-leucotrienele (LICA, LIDa şi LTE,) sunt sintetizate mietoidă, cum ar fi mastocite, bazofile, eozinofile și neutrofile, Leucotriena (LT) în timp ce un factor chemotactic puternic pentru neutrofile şi eozinofile, pe calea 5-lipooxigenazei pornind de ia acid arahidonic și fac parte din cresc bronhiolară, cisteinil-leucotrienele contractă musculatura netedă cascada inflamatorie.! 5-lipooxigenaza este exprimată în celulele de origine |zyeZileutonul raucus. de secreţia permeabilitatea endotelială şi stimulează mieloidă, cum ar fi mastocite, bazofile, eozinofile și neutrofile. LIB, este împiedicând a, 5-ipooxigenaz specific şi selectiv mod LOO-ton] inhibă în un factor chemotactic puternic pentru neutrofile şi eozinofile, în timp ce |Letcotrieie Leucotrienă Da B, | |! | zafirlukastul ÎzaDeoarece triene. cisteinil-leuco de şi LTB, de astfel sinteza cisteinil-leucotrienele contractă musculatura netedă bronhiolară, cresc selectivi FIR-loo-kast] şi montelukastul [mon-tee-LOO-kast] sunt inhibitori permeabilitatea endotelială şi stimulează secreția de mucus. Zileutonul |zyeblochează în mod selectiv şi specific 5-lipooxigenaza, împiedicând reversibili ai receptorilor pentru cisteinil-leucotriena 1, aceștia LOO-ton] inhibă , principalul efectele cisteinil-leucotrienelor (Figura 27.6). Montelukastul astfel sinteza de LTB, şi de cisteinil-leucotriene. Deoarece zafiriukastul izapoaie principale: avantaje două are agent din această clasă farmacologică, FIR-loo-kast] şi montelukastul Imon-tee-LOO-kast] sunt inhibitori selectivi de formă sub disponibil este şi luni) 6 de vârsta fi administrat la copii (după reversibili ai receptorilor pentru cisteinilHeucotriena 1, aceștia blochează aprobate sunt e medicamentel trei Toate granule. sau tablete masticabile efectele _cisteinil-leucotrienelor (Figura 27.6). Montelukastul, principalul în care este pentru profilaxia crizelor de astm, fiind ineficace în situațiile agent din această clasă farmacologică, are două avantaje principale: poaie ale necesară obținerea rapidă a bronhodilatației. Beneficiile fi terapeutice administrat la copii (după vârsta de 6 luni) şi este disponibil sub formă de B--adrenergici și acestor agenți înclud reducerea ușoară a dozelor de agonişti tablete masticabile sau granule, Toate trei medicamentele sunt aprobate este corticosteroizi, precum și ameliararea funcţiei respiratorii. Montelukastul pentru profilaxia crizelor de astm, fiind ineficace în situaţiile în care este efort. de indus lui aprobat pentru prevenirea bronhospasmu necesară obținerea rapidă a bronhodilataţiei. Beneficiile terapeutice ale includ reducerea uşoară a dozelor de agoniști B--adrenergici şi agenţidupă acestor active sunt medicamente trei 1, Farmacocinetică: Toate cele ali şi ameliorarea funcţiei respiratorii. Monteiukastul este , precum . corticosteroizi zafirlukastului cu toate că alimentele scad absorbţia administrare orală,| Tiatedagiclel-i atașatăprevenirea bronhospasmului indus de efort. aprobat circulăpentru În cazul flecărui agent, peste 90% din cantitatea absorbită eee,

ECZINOTIE

. f Leucotrienă C.

LLeucotrienă E,

}

|

RESPIRATORIE ' Hla musculaturii netede grares aozinolilelor

,

Edem

revente de medicamente)

Figura 27.6 Locuri unde acţionează medicamentele care modifică activitatea leucotrienelor. CysLTy = cisteinil-leucotrienă-1.

. [7 PET eara extensiv. e sunt metabolizate la proteinele plasmatice. Medicamentel 1, Farmacocinetică: Toate cele trei medicamente suni active după ai şi Zileutonul şi metaboliţii săi sunt excretați urinar, în timp ce zafirlukastul administrare orală, cu toate că alimentele scad absorbţia zafirlukastului. montelukastul (alături de metaboliții lor) se excretă biliar. În cazul fiecărui agent, peste 90% din cantitatea absorbită circulă atașată proteinele ia aportate creşteriale plasmatice. Medicamentele sunt metabolizate extensiv. 2. Efecteadverse:Încazultuturorcelortreiagențiaufostr şi ametaboliți săi sunt excretaţi urinar, În timp ce zafiriukastul şi Zileutonul monitorizare impune ce ceea concentrațiilor serice de enzime hepatice, montelukastul e acestor (alături de metaboliţii lor) se excretă biliar. periodică a terapiei și oprirea administrării când concentrațiil rareori, Deşi normalului, a rmaximă limita ori 3-5 de enzime depăşesc 2. Efecteadverse:Încazultuturorcelortreiagenţiaufost raportate creşteri ale de vasculită pentru toate cele trei medicamente au fost raportate cazuriconcentraţiil or serice de enzime hepatice, ceea ce impune monitorizarea la care dozeleterapiei şi oprirea administrării când concentrațiile acestor s), în special la pacienţii periodică rea eozinofilelor eozinofilică (sindrom Churg-Straus a Edem concomitent au fost reduse, Alte efecte de glucocorticoizi administrate enzime depășesc de 3-5 ori limita maximă a normalului. Deși rareori, ție de medicamente) şi zileutonul cele trei medicamente au fost raportate cazuri de vasculită nedorite sunt cefaleea și dispepsia. Atât zafirlukastul cât pentru toate Churg-Strauss), în special ia pacienții la care dozele eozinofilică rr (sindrom Figura 27.6 de glucocorticoizi administrate concomitent au fost reduse, Alte efecte despra sinteza s discutie MPantruunde Locuri acţionează medicamentelelorvezi careBiochimie modificălustrată, activitatea leucotrienelor. CyskT, = cisteinil-leucotrienă-1.

nedorite sunt cefaleea și dispepsia. Atât zafirlukastul cât şi zileutonul

Capitolul 17 din

a)

PI

NEUTROTIE

17din sinteza ieucotrienelor, vezi Capitolul "Pentru: 9 discutie despre ee ez : d Biochimie îl

H, Alte medicamente utilizate în tratarnentul astmului iniibă cltocromul P450. Ambele medicamente pot creşte concentraţia serică a warfarinei, În Figura 27.6 sunt prezentate medicamentele care modifică acţiunile leucotrienelor.

Alte medicamente utilizate în tratamentul astmului inhibă citocromul P450. Ambeie medicamente pot creşte conce serică a warfarinei. În Figura 27.6 sunt prezentate medicamentele modifică acţiunile leucotrienelor.

Cromolin îEA “D

şi i Si

Cromolinul [RROE-moe-lin] este un agent antiinflamator eficace ca tratament profilactic, însă nu este util pentru crizele acute deoarece nu are acţiune bronhodilatatoare directă, Acest agent blochează iniţierea reacțiilor imediate și tardive care stau la baza crizelor de astm. Pentru utilizare la pacienții cu astrm, cromolinul este disponibil sub formă de soluție nebulizată. Are efecte adverse minore, deoarece se absoarbe în mică măsură, Administrarea profilactică de cromalin blochează bronhodonstricția indusă de alergeni şi de efort fizic, Pentru a determina eficacitatea acestui agent este necesar un tratament de 4-6 săptămâni. Medicamentul este adeseori recomandat deoarece este foarte sigur, mai ales la copii și la femei însărcinate. Din cauza duratei scurte de acţiune, acest agent trebuie administrat zilnic de mai multe ori, fapt care s-a dovedi a afecta în sens negativ complianța şi eficacitatea terapeutică. Cromolinul nu ar trebui să înloculască CS și agoniştii B>-adrenergici cu acţiune fapidă ca tratament principal pentru astm. Cromolinul inhibă degranularea rnastocitelor și eliberarea de histarnină.

Cromolin Cromolinul [KROE-moe-lini î agent antiinflamator eficace ca tratament profilactic, însă nu este util pentru crizele acute deoarece nu are acţiune bronhodilatatoare directă. Acest agent blochează iniţierea reacţiilor imediate și tardive care stau la baza crizelor de astm. Pentru utilizare la pacienţii cu astm, cromolinul este disponibil sub formă de soluţie nebulizată. Are efecte adverse minore, deoarece se absoarbe în mică măsură. Administrarea profilactică de cromoiin blochează bronhoconsiricţia indusă de alergeni şi de efort fizic. Pentru

a determina

eficacitatea

acestui î agent

este

necesar

un

tvatament

de 4-6 săptămâni. Medicamentul este adeseori recomandat deoarece este foarte sigur, mai ales la copii şi la femei însărcinate. Din cauza duratei scurte de acţiune, acest agent trebuie administrat zilnic de mai mulite ori, fapt care s-a dovedi a afecta în sens negativ complianţa și eficacitatea terapeutică Cromolinul nu ar trebui să înlocuiască ICSși agoniştii Bz-adrenergici cu acţiune rapidă ca tratament principal pentru astm, Cromolinui inhibă degranularea mastocitelor şi eliberarea de histamin

Antagonişti colinergici Agenţii anticolinergici sunt în general mai puțin eficace decât agoniştii B>-adrenergici. EI blochează contracția musculaturii netede respiratorii şi secreţia de mucus mediate vagal. jpratropiu [i-pra-TROE-pee-ura] (un derivat cuaternar de atropină) administrat prin inhalare este util la pacienţii care nu tolerează agoniştii adrenergici. Ipratropiul acţionează lent şi nu are aproape deloc efecte secundare. Agenţii anticolinergici nu sunt eficace la pacienții cu astm decât dacă aceştia au şi BPOC,

Antagonişti colineraici Agenţii anticolinergici sunt în genera! mai puţin eficace decât agoni iştii B»-adrenergici. Ei blochează contracția musculaturii netede respiratorii şi secreția de mucus mediate vagal. ipratropiu [i-pra-TROE-pee-urn] (un derivat cuaternar de atropind) administrat prin inhalare este uti! la pacienţii care nu tolerează agoniștii adrenergici. lpratropiul acţionează lent şi nu are aproape deloc efecte secundare. Agenţii anticolinergici nu sunt eficace la pacienţii cu astm decât dacă aceştia au şi BPOC.

D.

Teofilina [thee-OFF-i-lin] este un agent bronhodilatator care ameliorează obstrucţia căilor respiratorii la pacienţii cu astm cronic şi atenuează simptomatologia, Teofiiina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, fiind disponibile mai multe preparate cu eliberare susținută, Deşi în trecut a reprezentat o componentă principală a terapiei antiastmatice, teofilina este în prezent înlocuită de agonişti B>-adrenergici şi corticosteroizi deoarece are indice terapeutic relativ mic, un profil nefavorabil al efectelor secundare şi potenţial crescut de interacțiuni medicamentoase. FDA nu rmai recomandă acest agent pentru tratamentul bronhospasmului acut sau al statusului astmatic. Supradozarea poate cauza crize convulsive sau aritrmii potenţial fatale. Teofilina este metabolizată hepatic (fiind un substrat pentru CYP 142 și 3A4) și interacţionează cu numeroase medicamente.

Teofilină Teofilina |thee-OFF-i-lin] este un agent bronhodilatator care ameliorează obsirucția căilor respiratorii la pacienţii cu astm cronic și atenuează simptomatoiogia. Teofiiina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, fiind disponibile rai multe preparate cu eliberare susținută, Deşi în trecut a reprezentat o componentă principală a terapiei antiasitmatice, teofilina este în prezenti înlocuită de agonişti fz-adrenergici şi corticosteroizi deoarece are indice terapeutic relațiv mic, un profil nefavorabii al efectelor secundare şi potenţial crescut de interacțiuni medicamentoase. FDA nu mai recomandă acest agent pentru tratamentul bronhospasmului acut sau al statusului astmatic. Supradozarea poate cauza crize convulsive sau aritmii potenţia fatale. Teofilina este metabolizată hepatic (fiind un substrat pentru CYP 142 și 3A4) şi interacționează cu numeroase medicamente. Omalizumab Omalizumabul loh-mah-lye-ZOO-mab] este un anticorp monoclonal obţinut prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se ataşează în mod selectiv la irmunoglobulina E umană (IgE). Consecința este scăderea legării lgE la receptorii specifici (pentru care are afinitate înaltă) exprimaţi ia suprafaţa mastocitelor și bazofilelor. Reducerea nivelului de IgE la suprafața acestor celuie limitează eliberarea mediatorilor răspunsului alergic. Omalizumabul pare a fi util îndeosebi pentru tratamentul formelor moderate sau severe de astm alergic, la pacienţi în cazul cărora boala este controlată inadecvat cu terapie convenţională. Omalizumabul nu este utilizat ca terapie de primă linie deoarece este un medicament costisitor, cu limitări legate de dozare, şi în cazul căruia datele clinice sunt reduse. În Figura 27.7 sunt prezentate recomandările terapeutice pentru astm,

Teofilină

E,

Omalizumab Omalizumabul [ah-mah-lye-ZOO-mab| este un anticorp monodlonal obţinut prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se ataşează în mod selectiv la imunoglobulina E umană (lgE). Consecința este scăderea legării IgE la receptorii specifici (pentru care are afinitate înaltă) exprimați la suprafața mastocitelor și bazofilelor. Reducerea nivelului de IgE la suprafața acestor celule liritează eliberarea mediatorilor răspunsului alergic. Omalizumabul pare a fi util îndeosebi pentru tratamentul formelor moderate sau severe de astm alergic, la pacienţi în cazul cărora boala este controlată inadecvat cu terapie convențională. Omalizumabui nu este utilizat ca terapie de primă linie deoarece este un medicament costisitor, cu liritări legate de dozare, şi în cazul căruia datele clinice sunt reduse, În Figura 27,7 sunt prezentate recomandările terapeutice pentru astm,

346

Astm intermitent

346 : [

. " , Diagnostic de astm confirmat

27. Sistemul respirator

o FEV, =80% din valoaraa astimată 2 Simptome =2 zile/săptărnână ? Între exacerbări pacientul este asimptomatic și are PEF normal

}

Y ! Evitarea alergenilor, factorilor declanşatori |_ I şi a factorilor non-alergidi (când este posibil) | ţ

p

j

Astm intermitent e FEV, >80% din valoarea estimată e Simptome răspuns “jf Terapie de | Evitarea L&M( Răspuns ] | şi a factorilor non-alergici (când este posibil) L»-…;iâ%égé”&y NIIE j

[d

aa

I

Aganist Bo cu durată scur

| , Lyr-[ Dacă astmul este controlat timp de 3 luni, | [ se consideră reducerea tratamentului

(

Fărărăspuns

| Terapie de

SI

Răspuns

întreținere

Astm persistent, cu severitate joasă

[se

( Dacă astmul simi este controlat timp p de 3 iiuni, | | |_se consideră reducerea tratamentului j

& FEV, =30% din valoarea estimată * Simptome >2 zile/săptămână (dar nu zilnic)

Astm persistent, cu severitate joasă $ FEV= =80% din valoarea estimată

? Simptome >2 zile/săptămână (dar nu zilnic)

Y Anonist £. cu durată scurtă de acțiune, pen + Corticosteroizi inhalatori în doză mică Ţ

( Fără răspuns__)[ _întreținere Terapiece , j- EEI Răspuns — ) Dacă astmmul este controlat timp de 3 luni, se consideră reducerea tratamentului |

Astm

Terapie de întreţinere

Răspuns

Ş%îăââ“î&fâg cu severitate moderată Dacă astmul este controlat timp de 3 luni, se consideră reducerea tratamentului

e FEV, = 60-B0% din valoarsa estimată * Simptome zilnice )

Astm persistent, cu severitate moderată

||

l

e FEV =60-80% din valoarea estimată * Simptome ziinice

Y

Agonist B, cu durată scurtă de actiune, pr +

|

în doză mică/medie + Agonist 5. cu durată tungă de actiune

| i

Corticosteraizi inhalatori

(N Fărărăspuns — ——

) Terapiede |.«( g Răspuns — ( înîîî&ţ“'}gfş_ :

r

Y Pără răspuns

( Dacă astmul este controlat timp de 3 iuni,

(

ș :

Se consideră om

Y !

Răspuns

a

%

|

' Fără răspuns

” ———

)| Terapiede

V ||

(întretinere

|

Răspuns

]

Astm persistent, cu severitate înaltă |

o FEV,

Y | Bromhodiiatator cu durată scurtă de actiune, BE + |

,

Corticosteroizi innalatori în doză mare +

Azonist 5. cu dutată lungă de actiune Corticosteroizi oriSe consideră omalizumabul ” la pacienţii

Astm

p ersiste nt,

cu

|

e pey,

;

Y | (TEără râspuns AR

| Corticosteroizi inhalatori în doză rare + Agonist fa cu durată Sssnegă de actiune + Corticosteroizi orali Se consideră omalizumabul ja pacienții cu alergie

Dacă astmul este controiat timp de 3 luni, |

| se consideră reducerea tratamentului | Figura 27,7 Recomandări terapeutice pentru tratamentul astmului la pacienţi cu vârsta >12 ani. FEV; = volum expirator maxim pe secundă; PEF = flux expirator maxim; prn = la nevoie pentru ameliorarea simptomelor. ÎNotă: Înainte de a adăuga un nou medicament la tratarment sau de a modifica dozele administrate, se recomandă verificarea cormplianței, Figura 27,7 nivelului de control al mediului şi comorbiditățile.] Recomandări terapeutice pentru tratamentul astmului la pacienţi cu vârsta >12 ani. FEV = volum expirator maxim pe secundă; PEF = flux expirator maxim; prn = la nevoie pentru ameliorarea simptomelor. (Notă: inainte de a adăuga un nou medicament la tratament sau de a modifica dozele administrate, se recomandă verificarea complianţei, nivelului de control a! mediului şi comorbidităţiie.]

FEV: -80% din valoarea estimată H: BPOC moderată i: BPOC uşoară

|i |

FEV

5: POE moderată

Ii:

H

FEV: 30-50% din valoarea estimată

BPOC savară

(când. esta necesar), Se adaugă terapie da reabilitare, V APOC foarte soveră. FEV, jet [3 MIRA

i

a Se

su

Zi

3 td

m

[=]

53

O. =

ăi

e

j=x e fa = “o =,

>

în 3 e a

eşi patogeneza bolii ulceroase nu este e e comp leti înnyeleasă, au fos osti penca mai mulți factori icauzali majori: infecța cu bacteria Gram-negativă Helicobacte ylori, folosirea antiinflamatoarelor nesteroi diene (Al INS), creşterea secreției ide d dorhid c, apărarea inadecvată a mucoasei gastrice împotriva acidității şi prezenţa unei tumori (rar). Abordăr leuterapeutice i includ: 1) eradicarea infecţiei 04 H. pylori, 2) reducerea secreției de acid gastric folosind IPP şi antagoniști

ai receptori ilor H2 şi/sau 3) administrarea de agenţi care protejează mucoasa

9

astrică țex. misoprostol, sucralfat). [Notă: Dacă pacienţii nu tolerează aceste terapii, neutralizarea acidității gastrice folosind antiacide neabsorbabile reprezintă o opțiune] În Figura 28.1 sunt prezentaţi agenții eficace pentru tratamentul bolii ulceroase.

A.

Agenţi antimicrobieni Terapia optimă pentru pacienţii cu boală ulceroasă (ulcer duodenal sau i gastric) şi infecţie cu i,pioori incude şiș tratament antimicrobian Pentru diagnosticarea infecției cu H, pylori se poate apela la biopsia endoscopică a mucoasei gastrice sau iadi iverse mea de neinvazive lex teste serolorgice, testul respirator la ure biopsii, putându-se ol i, Fradicarea H. pylori conduce la vindecarea rapidăa aul iceraţiiilor și ia rate scăzute de recurenţă ( şi reglarea secreției este stimulată de acetilcolină, histamină şi gastrină (Figura 28.4), Legarea gastrice de acid la receptori a acetilcolinei, histarinei, sau gastrinei conduce la activarea 5 13C0, se dizolvă în sânge unor protein-kinaze care rândul lor lastimulează pompa deSecreţia protoniacidă (H*/K*gastrică realizată de celulele parietale ale mucoasei gastrice şi estela transportat nivel adenozin-trifosfatază, pulmonar. ATP-ază) să secrete în lumenul gastric este ioni H* la schimbde acetilcolină, histamină și gastrină (Figura 28.4). Legarea stimulată cu ioni K*. Prin contrast, prostaglandina E, şi somatostatina lareduc producţia receptori a acetilcolinei, histaminei, sau gastrinei conduce la activarea de acid gastric. [Notă: Îi seAtaşarea histaminei determină activarea adenilatunor protein-kinaze care la rândul lor stimulează pompa de protoni (Hi /k* E” Pacienţilor administrează oral uree 13C, ciclazei, în timp ce marcată atașarea cu prostaglandinei E, inhibă adenozin-trifosfatază, această enzimă. ATP-ază) să secrete în lumenul gastric ioni H* la schimb Gastrina şi acetilcolina acționează prin creşterea concentrației a cu intracelulare ioni K+. Prin contrast, prostaglandina E» și somatostatina reduc producţia 13c-uraa calciului.] Deşi antagoniștii receptorilor histaminergici H, blochează de acid acţiunile gastric. [Notă: Atașarea histaminei determină activarea adenilathistaminei la nivelul receptorilor H, în tot organismul, principala lor indicaţie ciciazei, în timp ce atașarea prostaglandinei E2 inhibă această enzimă. clinică este inhibiţia secreţiei gastrice de acid, fiind eficace îndeosebi Gastrina şi pentru acetilcolina acţionează prin creşterea concentrației intraceiulare a contralul secreţiei acide nocturne. Prin blocare competitivă a receptorilor calciului.] Deşi antagoniști receptorilor histaminergici H2 blochează acţiunile

histaminergici H,, aceşti agenţi reduc concentraţia histaminei intracelularăla nivelul! de receptorilor H, în tot organismul, principala lor indicație adenozin monofosfat cidlic şi scad astfel secreţia de acid gastric. Cele patru clinică este inhibiţia secreției gastrice de acid, fiind eficace îndeosebi pentru medicamente folositeîn Statele Unite (cimetidină [si-MET-ih-deen], controlulranitidină secreției acide nocturne. Prin blocare competitivă a receptorilor [ra-NI-ti-deen], famotidină [fa-MOE-ti-deen] și nizatidină Înye-ZA-ti-deen)) histaminergici H», H. pylori produce urează, care hidrolizează ureea marcată şi

formează "3C0, şi amoniac.

Figura 28.2 Testul respirator la uree, una din metodele neinvazive folosite pentru detectarea prezenței Helicobacter pylori.

aceşti

agenţi

reduc

concentraţia

intracelulară

de

inhibă puternic (>90%) după o singură doză secreţia de acid gastric monofosfat bazală, adenozin ciclic şi scad astfel secreția de acid gastric. Cele patru stimulată de alimente și nocturnă, Cimetidina este reprezentativă pentru medicamente folosite în Statele Unite (cimetidină [si-MET-ih-deen], ranitidină antagoniştii receptorilor histaminergici H. Însă utilitatea[ra-Ni-ti-deen], acestela estefamotidină [fa-MOE-i-deen] şi nizatidină Înye-ZA-ti-deen])

limitată de profilul reacțiilor adverse şi de interacțiunile medicamentoase. inhibă puternic (>90%) după o singură doză secreția de acid gastric bazală, H. pylori produce urează, care | stimulată de alimente şi nocturnă. Cimetidina este reprezeniativă pentru hidrolizează ureea marcată şi | 1. Acţiuni: Antagoniştiireceptorilor histaminergici H, (cimetidină, ranitidină,

formează 15C0, şi amoniac. | histaminergici Ha. Însă utilitatea acesteia este famotidină şi nizatidină) acţionează selectiv la nivelul antagoniştii receptorilor receptorilor H, de profilul reacţiilor adverse şi de interacţiunile medicamentoase. gastrici, vasculari şi din alte locații, fără a avea efect asupralimitată receptorilorH1. Sunt antagonişti competitivi ai histaminei și acţiunile lor1. sunt reversibile Acţiuni: Antagoniştii receptorilor histaminergici H2 (cimetidină, ranitidină, Figura 28.2 în totalitate. famotidină şi nizatidină) acţionează selectiv la nivelul receptorilor H2

Testul respirator la uree, una din

2.

vasculari şi din alte locaţii, fără a avea efect asupra receptorilor Hi. metodele neinvazive folosite pentruagenţi a scăzut dupăgastrici, indicaţii terapeutice: Folosirea acestor apariția IPP, Sunt antagoniști competitivi ai histaminei şi acţiunile lor sunt reversibile detectarea prezenţei Helicobacter pylori. în totalitate.

a. Ulcere peptice: Toţi cei patru agenţi au eficacitate egală în ceea ce

priveşte stimularea vindecării ulcerelor duodenale şi gastrice. Însă terapeutice: rata 2. indicații Folosirea acestor agenți a scăzut după apariţia IPP. de recurență este înaltă după oprirea administrării de antagonişti H>

(60-100% anual). Pacienţii cu ulceraţii cauzate de AINS ara.trebui trataţi ilcere peptice: Toţi cei patru agenţi au eficacitate egală în ceea ce cu IPP, deoarece aceştia vindecă leziunile existente și previn priveşte ulcerațiilestimularea vindecării ulcerelor duodenale şi gastrice. Însă rata viitoare mai bine decât antagoniştii H.

de recurenţă este înaltă după oprirea administrării de antagoniști H2

(60-100% anual). Pacienţii cu ulceraţii cauzate de AINS ar trebui trataţi b.

Figura 28.3 Helicobacter pylori asociat mucoasei gastrice.

Ulceraţii acute de stres: Aceste medicamente se administrează de cu IPP deoarece aceştia vindecă leziunile existente şi previn ulceraţiile obicei în perfuzie intravenoasă, pentru a preveni și controla viitoare ulterațiile mai bine decât antagoniștii H2. acute de stres prezente la pacienţii cu risc înalt înternaţi în unitățile de terapie intensivă. Însă deoarece în aceste situații b. poate apărea acute de stres: Aceste medicamente se administrează de Ulceraţii

toleranță, pentru această indicație se folosesc de obicei IPP. obicei în perfuzie intravenoasă, pentru a preveni și controla ulceraţiile Figura 28.3 Helicobacter pylori asociat mucoasei gastrice.

acute de stres prezente la pacienţii cu risc înalt internaţi în unitățile de terapie intensivă. Însă deoarece în aceste situaţii poate apărea

toleranţă, pentru această indicație se folosesc de obicei IPP.

gastroesofagian

îi

amente utilizate în tratamentul bolii ulceroase şi al bolii de i

J Diciclomina blochează 3 receptorii colinergici.

Ad

armente utilizate în tratarmentul bolii ulceroase şi a

x gastroesotagian

Misoprostolul stirmuilează , receptorii pentru prostagiandine.

a

| Diciclomina blochează | receptorii colinergici.

Cimetidina blochează receptorii histaminergiciH..

Misoprostolul stimulează receptorii pentru prostaglendine.

JOmeprazolul blochează _|pompa de protoni.

lOmeprazolul blocheaz: -lpempa de protoni.

Acid gastric

— ,

-,

— Protein-kinază (activată)

Figura 28.4 G şi G sunt proteine membranare care mediază efectul stimulator sau inhibitor al receptorilor asupra adenilat-riclazei.

Figura 28.4 Efectele acetilcolinei, histaminei, prostaglandinei E2 şi gastrinei asupra secreției gastrice de acid a celulelor parietale

Gs şi G; sunt proteine membranare care mediază efectul stimulator sau inhibitor al receptorilor asupra adenilat-ciclazei. în doze mici, care poi fi obținuți fără rețetă, par a fi eficace pentru prevenirea şi tratamentul arsurilor retrosternale (pirozisului) [boală de reflux gastroesofagian] la numai aproximativ 50% din pacienţi. Antagoniştii receptoriior Hi2 acționează prin blocarea secreției acide. Ca urmare, pot trece chiar şi 45 de minute până la ameliorarea simptomelor. Antiacidele neutralizează rapid şi eficace acidul deja prezent în stomac, dar efectul lor este temporar. Din aceste motive, pentru tratamentul BRGE în prezent se utilizează preferenţial IPP.

Farmacocinetică: a.

Cimetidină: Cimetidina şi ceilalţi antagoniști ai receptorilor H» se administrează oral, au distribuţie largă în organism (ajung inclusiv în lapte şi traversează placenta) și se excretă predominant urinar (Figura 28.5). Cimetidina are în mod normal timp de înjurnătățire scurt, care însă creşte la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din doza de cimetidină este inactivată lent de sistemul microzomial hepatic al oxigenazelor cu funcţie mixtă (vezi p. 14); acest agent poate interfera cu metabolizarea multor medicamente. Restul dozei (70%) este excretată nemoditicață în urină. Dozele tuturor acestor agenţi trebuie scăzute la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renală. Cimetidina inhibă citocromul P450 şi ca urmare încetineşte metabolizarea şi poienţează aciiunea multor medicamente (ex. warfarină, diazepam, fenitoină, chinidină, carbamazepină, teofilină şi imipramină; Figura 28.6), ceea ce uneori conduce la efecte secundare severe.

3.

Boală de reflux gastroesofagian: Antagoniştii H, în doze mici, care pot l obţinuți fără rețetă, par a fi eficace pentru prevenirea şi tratamentul arsurilor retrosternale (pirozisului) [boală de reflux gastroesofagian] la numai aproximativ 50% din pacienţi. Antagoniştii receptorilor H, acţionează prin blocarea secreţiei acide, Ca urmare, pot trece chiar şi 45 de minute până la arneliorarea simptomelor. Antiacidele neutralizează rapid şi eficace acidul deja prezent în stomac, dar efectul lor este termporar. Din aceste motive, pentru Madicamentul tratamentul BRGE în prezent se utilizează preferenţial IPP.

Meticamentul Ppatrunee n lcludul ceaomidannuma 'adore mari.

pătrunde în lichidul cefalorahidian numai ja doze mari. Farmacocinetică:

a.

Cimetidină: Cimetidina şi ceilalţi antagonişti ai receptorilor H, se administrează oral, au distribuţie largă în organism (ajung inclusiv în lapte și traversează placenta) şi se excretă predominant urinar (Figura 28.5). Cimetidina are în mod normal timp de înjurnătățire scurt, care însă creşte la pacienții cu insuficiență renală, Aproximativ 30% din doza de cimetidină este inactivată lent de sistemul microzomial hepatic al oxigenazelor cu funcţie mixtă (vezi p. 14); acest agent poate interfera cu metabolizarea multor medicamente. Restul dozei (70%) este excretată nemodificată în urină, Dozele tuturor acestor agenți trebuie scăzute la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Cimetidina inhibă citocromul P450 şi ca urmare încetineşte metabolizarea și potenţează acţiunea multor medicamente (ex. warfarină, diazepam, fenitoină, chinidină, carbamazepină, teofilină şi imipramină; Figura 28.6), cees ce uneori conduce la efecte secundare severe.

Figura 28.5 Administrarea şi metabolizarea cimetidinei.

Figura 28.5 Administrarea şi metabolizarea cimetidinei.

354

28, Medicamente cu acțiuni gastrointestinale .

ăîîî”îm zepaiti Fenitoind

Concentraţia

.. Chinidină Carbamazepină

serică eraşte.

Ranitidină: Comparativ cu cimetidina, ranitidina 354 acţiune mai lungă și potenţă de 5-10 ori mai d , Ă Lol afecte secundare minime şi nu produce efectele a

de stimulare a producţiei de prolactină observate a

a

IE:

Wartarină deosebire de cirnetidină, ranitidina ru Spre Biazeparmi oxigenazelor cu mu funcţie mixtă, deci nu afectea fenitoină P - Concentrația Chinidină îm serică creşte, maedicamente.

" Cimetidină

ș*

Tecfilină îmipramină

28. Medicamente cu actiuni gastrointestinale şi antiemetice b. Ranitidină:

Comparativ p

cu

cimetidina,

ranitidina

are

durată

de

de stimulare a producţiei de prolactină observate în cazul cimetidinei. Spre deosebire de cimetidină, ranitidina nu inhibă sistemul hepatic al are acţiune farrmacologică sit oxigenazelor cu funcţie mixtă, deci nu afectează concentrațiile altor ranitidinei, însă are potență de 20-50 ori mai mare decât cimetidina și medicamente.

Carbamazepină Teofilină Famotidină: imipramină Ffamotidina

de 3-20 ori mai mare decât ranitidina. €. Famotidină: Famotidina are acţiune farmacologică similară cu cea a

Matatol

_ Ea

d.

Figura 28.6 interacţiuni medica cimetidinei.

itoase ale

Nizatidină: Nizatidina este similară cu ranitidina în ceea ceranitidinei, priveşte însă are potentă de 20-50 ori mai rnare decât cimetidina şi acţiunile farmacologice şi potenţa. Spre deosebire de cimetidină, de 3-20 ori mai mare decât ranitidina. ranitidină şi famotidină, care sunt metabolizate hepatic, nizatidina se elimină predominant pe cale renală. Deoarece metabolizarea în d. Nizatidină: Wizatidina este similară cu ranitidina în ceea ce priveşte cursul primului pasaj hepatic este practic nulă, biodisponibilitatea acţiunile farmacologice şi potenţa. Spre deosebire de cimetidină, acesteia este aproape 100%. ranitidină și famotidină, care sunt metabolizate hepatic, nizatidina Metaboliţi se elimină predominant pe cale renală. Deoarece metabolizarea în

4. Efecte adverse: Efectele adverse ale cimetidinei sună de obicei cursul minore primului ş pasaj hepatic este practic nulă, biodisponibilitatea se asociază principal cu reducerea producției gastrice de acid, acesteia principalaeste aproape 100%. Figura în28.6 activitate farmacologică a medicamentului. Reacțiile secundare apar la interacțiuni medicamentoase ale cimetidinei. un număr mic de pacienţi şi în general nu necesită oprirea4. tratamentului. Efecte adverse: Efectele adverse ale cimetidinei sunt de obicei minore și Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea, amețeala, diareea se asociază în principal cu reducerea producției gastrice de acid, principala și durerile musculare. Alte efecte care țin de sistemul nervos centrai activitate farmacologică a medicamentului. Reacţiile secundare apar la (ex. confuzie, halucinații) apar în principal la pacienţi vârstnici şi după un număr mic de pacienţi și în general nu necesită oprirea tratamentului, administrare intravenoasă. Cimetidina poate avea şi efecteCeleendocrine, mai frecvente reacții adverse sunt cefaleea, ameţeala, diareea deoarece acţionează ca antiandrogen nesteroidian. Aceste șiefecte includmusculare. Alte efecte care ţin de sisternul nervos central durerile ginecomastie și galactoree, Absorbţia unor medicamente precum halucinaţii) apar în principal la pacienţi vârstnici şi după (ex. confuzie, ketoconazolul, care este dependentă de un mediu acid, poate fi scăzută intravenoasă. Cimetidina poate avea şi efecte endocrine, administrare dacă acestea sunt administrate împreună cu unul din deoarece antagoniştii acţionează ca antiandrogen nesteroidian. Aceste efecte inciud receptorilor H. ginecomastie și galactoree. Absorbția unor medicamente precum

IPP: inhibitori ai pompei de protoni H'/K* ATP-ază

ketoconazolui, care este dependentă de un mediu acid, poate fi scăzută dacă acestea sunt administrate împreună cu unul din antagoniștii receptorilor dintr-o clasă deH2.

Omeprazolul [oh-MEH-pra-zole] este primul agent medicamente care se leagă la enzima H*/K* ATP-ază (pornpă de protoni) din IPP: inhibitori celulele parietale gastrice și blochează secreția ionilor deC, hidrogen în lumenulai pompei de protoni H"/K* ATP-ază gastric. Pompa de protoni membranară este ultima componentă a sistemului Omeprazolul [oh-MEH-pra-zole] este primul agent dintr-o clasă de de secreție acidă gastrică (vezi Figura 284), La momentul actual medicamentesunt care se ieagă la enzima H*/K* ATP-ază (pompă de protoni) din disponibili alţi dindi IPP: dexiansoprazoi ÎDEX-lan-5SO-pra-zolei, esomeprazoi celulele parietale gastrice şi blochează secreția ionilor de hidrogen în lumenul [es-oh-MEH-pra-zolel, Jansaprazoi llan-SO-pra-zalel, pantoprazol gastric. [pan-iOEPompa de protoni membranară este ultima componentă a sistemului pra-zole!] şi rabeprazol [rah-BEH-pra-zole]. Omeprazolui şi lansoprazalui fi gasirică (vezi Figura 28.4). La momentul actual sunt de secreție pot acidă procurați fără reţetă pentru tratamentul pe termen scurt al disponibili BRGE, alţi cinci IPP: dexlansoprazoi [DEX-lan-SO-pra-zola!, esomeprazol [es-oh-MEH-pra-zole], lansoprazoi llan-SO-pra-zole], pantoprazol |pan-1OEun înveliș enteric pra-zole] şi rabeprazol lrah-BEH-pra-zole]. Omeprazolul și lansoprazolui poi fi active. împotriva procuraţi fără reţetă pentru tratamentul pe termen scurt al BRGE. acţiunii distructive a acidului gastric, Învelișul se dezintegrează în mediul alcalin din duoden, iar precursorii (care sunt baze slabe) 1.sunt absorbiţi și Acţiuni: Aceşti agenți sunt precursori; preparatele au un înveliș enteric transportaţi până la canaliculele celulelor parietale. Aici sunt convertiți rezistent la pH scăzut, care protejează substanţele active. împotriva la forma activă, care reacționează cu un reziduu de cisteinăacţiunii al ATP-azei distructive a acidului gastric, Învelişul se dezintegrează în mediul H*/K*, formând o legătură covalentă stabilă. Până la resinteza alcalin enzirnei din duoden, iar precursorii (care sunt baze slabe) sunt absorbiți și trebuie să treacă aproximativ 18 ore. La doze standard, toţi transportaţi IPP inhibaă cu până la canaliculele celulelor parietale. Aici sunt convertiți peste 90% secreţia acidă gastrică bazală și stimulată. Există la şi forma un produs activă, care reacţionează cu un reziduu de cisteină al ATP-azei oral care conţine omeprazol şi bicarbonat de sodiu (pentru absorbţie mai H+/K+, formând o legătură covalentă stabilă. Până la resinteza enzimei rapidă), disponibil atât pe bază de rețetă cât și fără reţetă. trebuie să treacă aproximativ 18 ore. La doze standard, toți IPP inhibă cu

1. Acţiuni: Acești agenți sunt precursori; preparatele au rezistent la pH scăzut, care protejează substanțele

peste 90% secreția acidă gastrică bazală şi stimulată. Există şi un produs oral care conţine omeprazol şi bicarbonat de sodiu (peniru absorbţie mai rapidă), disponibil atât pe bază de rețetă cât și fără reţetă.

enti

i-a făcut să devină agenţii de elecţie pentru tratamentul de

stres, tratamentul

esofagitei

cu hipersecreţ

şi al

otumorăce

inger-Ellison, în care ) aie detin Sunt aprobaţi mentul BRGE și ai ilizați preferenţi | față de j receptorilor H-. Studiile cinice a au arătat că s 1 = i ate de aspirină şi alte AINS. De

antagoniştii

je ale cu hi iiperse o tumoră c

iere

cu agenţi

maxim,

erozive

unilor asoci

şi pentru de sângerare

mém

antimicrobieni

IPP

ticasSuperiori tealPPȚ, iucerea producție E V “;Gwsm agenţii de elecţie pentru tratarnentul stres, rmîam&?âîă;î esofagitei erozive şi al termen ?ww a 'a*'wî Uî}?jwif' asociat Hlison, în e napwae…fwajeă»ă(f%} Sumâp ns să fie utili za%grşfwenr»aî ţă de %md riscul

mpmâjam?

ar trebui

i). Dacă este :

ne

ifo „“

antimic m}m IPP ar îwîaw wr“ux;î

xtori Hz, acesta a

je cea mai antagonisi

P pentru i recepterr H. scad e numai când pompi

i

\ zul cărora owşgwră acrt citate par “g ă creștereala două administrări pezi sau pă trarea dozeid" PPd a și adăugarea unui antagor H, seara ameliorează controlul smp…m ologiei.

cărora o singură

acitate Garii creştereala două ac De ii au păstrarea dozeii del PP dimineaţa a şi adăugarea unuiantagonist H> seara ameliorează controlul simptomatologiei.

3.

Farmacocinetică: Toţi acești agenţi sunt eficace după administrare oral: (Notă: Unii sunt disponibili şi pentru injectare intravenoasă] Metaboliţ

lor sunt excretaţi în urină și scaun Efecte adverse: IPP sunt în general bine toleraţi, dar au fost ridicate probleme privitoare la siguranţa lor pe termen lung din cauza creşterii posibile a riscului de fracturi ale articulației soidului, articulației

metabolizarea

D.

Prostaglandina E, produsă de mucoasa gastrică, inhibă secreția de HC isistimulează secreția de mticus și bicarbonat (efect citoprotecton). Se consideră că deficitul de prostagiandine este implicat în patogeneza ulcerelor peptice, Misoprostolul Îmye-

Efecte adverse: IPP sunt în general bine toleraţi, dar au fost ridicate probleme privitoare la siguranța lor pe termen lung din cauza creşterii posibile a riscului de fracturi ale aa“îîm ţiei șoldului, articulației

a

warfarinei, fenitoinei, diazepamului şi ciclosporinei, prin

Prostaglandine

4.

radiocarpiene şi corpilor vertebrali ura 28 7), Riscul este maxirn la pacienţii care iau IPP timp de 1 an sau mai mult. IPP (în special om&pmmiui“ s-au răovedut a SC'dw eficacitatea clopidogrelului din cauza inhibiției CYP 2C19. Încă nu se ştie clar dacă saxaş*fa o relație cauză-efect clară între e*%e….&ae tor dwa medicamente. Însă FDA recomandă ca aceșii dai agenți să nu fie folosiți concomitent, din cauza posibilității creșterii riscului de evenimente cardiovasculare. Omeprazolul înhibă rmetabolizarea warfarinei, fenitoinei, diazepamului și ciclosporinei, prin blocarea competitivă a enzirmelor CYP450. Terapia prelungită cu agenţi care suprimă producția acidă gastrică, cum ar fi IPP şi antagoniştii H, poate conduce la scăderea absorbţiei de vitamină B,, (deoarece mediul acid este necesar paentru absorbția acesteia în asociere cu factorul intrinsec). O altă prablemă asociată cu creşterea prdwguîn a pH-ului gastric este poienţialul de absorbţie incompl -arbonatului de calciu, O opțiune eficace este folosirea citratului de (…aiclu ca sursă de Ca*" la pacienții Tulburări care facGl tratament îndelungat cu antisecretoare gastrice, deoarece absorbția citratului nu este afectată de pH-ul gastric. La pacienții care au facut tratament cu IPP se Înregistrează tot mai mui%:(: !aprmâré de diaree și colită cauzate de Clostridium difficile. Pacienții trebuie instruiţi să oprească administrarea de IPP dacă au diaree mai mUHQ zile și să ia Fracturi osoase legătura cu medicu în crea e în

radiocarpiene și corpilor vertebrali gura 28.7). Riscul este maxim la pacienţii care iau IPP timp de 1 an sau mai mult. IPP (în special omeprazolui) s-au a covedit a cadea eficacitateaclopidogrelului din cauza inhibiţiei CYP 2C19. Încă nu se ştie ciar dacă există o relație cauză-efect clară între afectate. acestor două medicamente. Însă FDA recomandă ca aceșii doi agenţi să nu fie folosiţiconcomitent, din cauza posibilităţii creșterii riscului de evenimente cardiovasculare. Omeprazolul inhibă blocarea competitivă a enzimelor CYP450. Terapia prelungită cu agenți care suprimă producţia acidă gastrică, cum ar fi IPP şi antagoniști H-, poate conduce la scăderea absorbției de vitaminăB., (deoarece mediul acid este necesar pentru absorbţia acesteia în asociere cu factorul intrinsec). O altă problemă asociată cu creşterea prelungită a pH-ului gastric este poienţialul de absorbţie incompletă a carbonatului de calciu. O opţiune eficace este folosirea citratului de calciu ca sursă de -Ca?* la pacienţii care fac tratament îndelungat cu antisecretoare gastrice, deoarece absorbţia ciiratului nu este afectată de pH-ul gastric. La pacienţii care au făcut tratament cu IPP se înregi istrează tot mai multe raportări de diareeși colită cauzate de Cl ium dificile. trebuie instruiți să oprească administrarea de IPP dacă auu di iaree mai maut zile şi să ia legătura cu medicul.

Farmacocinetică: Toți acești agenţi sunt eficace după administrare orală, ÎNotă: Unii sunt disponihili și pentru Înjectare intravenoasă] Metaboliţii lor sunt excretaţi în urină și scaun,

,

4.

3.

D.

Tulburări Gl

Fracturi nsoase

(riscul creşte

vertebrali)

Prostaglandine mălai, demucoasa corpi Prostagiandina E, produsă gastrică, inhibă secreția de HC ișistimulează vertebrali) secreţia de raucus şi bicarbonat (efectcitoprotector). Se cansideră că deficitul de prostagiandine aste implicatîn patoger ulcerelor peptice, Misoprastolul [raye-

Figura 28.7

Ffecte adverse ale inhibitorilor

pompei de protoni.

Figura 28.7 Ffecte adverse ale inhibitorilor

pompei de protoni.

28. Medicamente cu acţiuni gastrointestinale şi antiemetice

3

Antiacide

. Misaprostol

o

Placebo

otite.

“e

25

mă

Misoprostolul reduce complicaţiile

intidența complicațiilor Gl'severe (pronente)

Figura 28.8

soa-PROST-ale), un analog stabil de prostaglandină E,, precum și anumiți 356 pentru prevenirea ulcerațiilor gastrice induse de AINS (Figura 2 28. Medicamente cu acţiuni gastrointestinale şi antiemetice sunt aprobați Acesta este mai puţin eficace decât antagoniştii receptorilor H, și decât IPP tratarment acutal ulcerelor peptice. Deși misoprostoiul are acţiunisoe-PROST-ole], citoprotectoa un analog stabil de prostaglandină E, precum și anumiți IPP. acesta este eficace clinic nurnai la doze mari care scad secreţia gastricpentru prevenirea uicerațiilor gastrice induse de AINS (Figura 28.8). aprobaţi suntacidă Folosirea De profilactică de rutină a misoprostolului nu pare a f justificată Acesta estedecâtmai | puţin eficace decât antagoniști receptorilor Ha și decât IPP ca pacienții care fac tratament cu AINS şi au risc înalt de a dezvolta ulcer indus acut alde ulcerelor peptice. Deși misoprostolul are acţiuni citoprotectoare, tratament 55 AÎNS (ex. g5 pacienți vârstnici sau cu antecedente de complicaţii ulceroase).La fel că clinic nurnai la doze mari care scad secreția acidă gastrică, acesta este eficace Ea alte prostaglandine, misoprastolul induce contracții uterine şi Folosirea mobilizează fât 3 de rutină a misoprostolului nu pare a fi justificată decât ia profilactică Se de aceea Să este contraindicat în timpul sarcinii. Cele mai frecvente efecte care adverse cu AINS și au risc înalt de a dezvolta ulcer indus de tratament fac pacienţii a 3 şi greața; acestea sunt direct proporționale cu doza şi limitează sunt diareea AINS (ex. pacienţi vârstnici sau cu antecedente de complicaţii ulceroase). La fel ca Ba folosirea 9 medicamentului. alte prostaglandine, misoprostolul induce contracţii uterine şi mobilizează fătul, £ Placebo...

gastrointestinale (Gl) severe la pacienţii cu artrită reumatoidă

Misoprostol

de aceea este contraindicat în timpul sarcinii. Cele mai frecvente efecte adverse

sunt diareea și greața; acestea sunt direct proporționale cu doza şi limitează

Antiacidele sunt baze slabe care reacționează cu acidul gastric formând apă medicamentului. folosirea Figura 28.8 şi sare; în urma acestei reacţii aciditatea gastrică scade. Deoarece pepsina Misoprostolul reduce complicațiile Antiacide este inactivă la pH >4, antiacidele scad şi activitatea pepsinei. gastrointestinale (GI) severe

care fac tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene,

la pacienţii cu artrită reumatoidă 1, Proprietăţi chimice: Preparatele antiacide variază Antiacidele larg în ceeasuntce baze slabe care reacţionează cu acidul gastric formând apă care fac tratament cu antiinflamatoare şi sare; a înacidului, urma acestei reacţii aciditatea gastrică scade. Deoarece pepsina priveşte compoziția chimică, capacitatea de neutralizare

nesteroidiene. este inactivă la pH >4, antiacidele scad și activitatea pepsinei. conținutul de sodiu, gustul şi preţul. Potența efectului antiacid depinde de capacitatea medicamentului de a neutraliza HCl gastric și de gradui chimice: Preparatele antiacide variază larg în ceea ce 1. Proprietăți umplerii stomacului (alimentele Întârzie evacuarea gastrică priveşte şi prelungesc compoziţia chimică, capacitatea de neutralizare a acidului, timpul de reacţie între acid și antiacid). Antiacidele folosite conţinutul frecvent sunt de sodiu, gustul şi prețul. Potenţa efectului antiacid depinde săruri de alumniniu şi magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiude [de obicei o medicamentului de a neutraliza HCl gastric şi de gradui capacitatea mixtură de Al(OH), şi hidraţi de oxid de aluminiu] sau hidroxid de magneziu urnplerii stomacului (alimentele întârzie evacuarea gastrică și prelungesc [Mg(DH).], singure sau în combinaţie, Carbonatulde calciu [LaCO3) un timpul este de reacţie între acid şi antiacid). Antiacidele folosite frecvent sunt preparat folosit frecvent care reacționează cu HCl formând săruri CO» șideCaCl, aluminiu și magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiu [de obicei o Absorbţia sisternică a bicarbonatului de sodiu [NaHCO3] poate produce mixtură de AJ(OH)> și hidraţi de oxid de aluminiu] sau hidroxid de magneziu alcaloză metabolică tranzitorie. Ca urmare, folosirea acestui[Mg(OH)-], antiacid singure nu sau în combinaţie. Carbonatul de calciu |CaCO-] este un este recomandată pe termen lung. preparat folosit frecvent care reacţionează cu HCI formând CO, și Caci», Absorbţia sistemică a bicarbonatului de sodiu [NaHCO3] poate produce

magneziu se 2. Indicaţii terapautice: Antiacidele care conțin aluminiu și alcaloză metabolică tranzitorie. Ca urmare, folosirea acestui antiacid nu

folosesc pentru arneliorarea simptornatică a bolii ulceroase şi a BRGE, este recomandată pe termen lung. având în plus avantajul că favorizează vindecarea ulcerelor duodenale. ultirmă linie, Însă pentru ulcerele gastrice acute se utilizează ca terapie2. deIndicaţii terapeutice: Antiacidele care conțin aluminiu şi magneziu se lor din cauza dovezilor mai puțin convingătoare privitoare la eficacitatea ameliorarea simptomatică a bolii ulceroase şi a BRGE, folosesc pentru se avantajul că favorizează vindecarea ulcerelor duodenaie. calciu de terapeutică în această situație. [Notă: Preparatele cu carbonat având în plus folosesc şi ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei.| însă pentru ulcerele gastrice acute se utilizează ca terapie de ultimă linie,

3.

din cauza dovezilor mai puţin convingătoare privitoare la eficacitatea lor în tirmp ce Efecte adverse: Hidroxidul de aluminiu cauzează constipație, terapeutică în această situație. [Notă: Preparatele cu carbonat de calciu se a acestor hidroxidul de magneziu produce diaree. Folosirea combinată şi ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei.] folosesc agenţi contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea

la conduce fosfaţilor de către antiacidele care conţin aluminiu poate Hidroxidul de aluminiu cauzează constipaţie, în timp ce adverse: 3. Efecte hipofosfatemie, În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul hidroxidul dede magneziu produce diaree. Folosirea combinată a acestor Absorbţia sodiu eliberează CO,, fapt care produce eructație şi flatulență. contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea agenţi

cationilor

conţinuți

în

preparatele

antiacide

(Mg”*,

Ca”*) denu către antiacidele care conţin aluminiu poate conduce la Al*, fosfaților

normală. reprezintă de obicei o problemă la pacienţii cu funcție renală În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul de hipofosfatemie. de cauzate Însă în prezența disfuncţiei renale pot apărea efecte adverse CO,, fapt care produce eructaţie şi flatulenţă. Absorbţia eliberează sodiu Totodată, acumularea magneziului, calciului, sodiului şi a altor electroliţi. conţinuţi în preparatele antiacide (Mg?%, AR+, Ca?) nu cationilor la pacienţii conţinutul de sodiu al antiacidelor ar trebui luatîn considerare de obicei o problemă la pacienţii cu funcţie renală normală. reprezintă cu hipertensiune sau insuficiență cardiacă congestivă, Însă în prezenţa disfuncţiei renale pot apărea efecte adverse cauzate de

F,

acumularea magneziului, calciului, sodiului şi a altor electroliți. Totodată, conţinutul de sodiu al antiacideior ar trebui luat în considerare la pacienţii sau insuficienţă cardiacă congestivă. cu hipertensiune agenţi au Cunoscuţi și sub denumirea de compuşi citoprotectori, aceşti mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecție ale

Agenţi protectori ai mucoaselor

F.

Agenţi protectori ai mucoaselor

Cunoscuţi și sub denumirea de compuși citoprotectori, aceşti agenţi au mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecție ale

"W

pentru

Medicarnente folosite p atru controlul ermezei induse de: xevenind astfel leziunile de mucoasă, reducând contribuind la vindecarea ulcerațiilor existente.

controlul ernezei induse de

e sau necrozate, Prin formarea unui gel complex cu le, sucralfatul [soo-KRAL-fate] creează o barieră fizică

ia grupări

-Gasei nori

crozaie, Prin formarea unui da corpi

iele epiteli jalee, Sueralatul [soo- KRAL-fate] ic

creează

eliberarea

cu

o barieră fizică i de către

us înhibă digestia peptică. Prin cralfatul este eficace în -ă terapie de întreţinere

de prostagl iandine şi

în plus inhibă digestia peptică. Prin te mecanisme ore um şi şi prin altele), sucralfatul este eficace ac ilcerelor duoodenale e și se foloseşte ca terapie de între ine

pe

secreția

pe

termen

lung ă

pentru preveni rea recurenţelor acestora. într

ediu

acid, sucralfatul

nu

ar trebui

Deoarece administrat

foarte redusă. Medicamentul este tolerat excelent, dar poate interfera cu absorbția altor medicamente prin chelarea lor. Acest agent nu previne ulcerele cauzate de AINS și nu vindecă ulcerele gastrice

Il. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI INDUSE DE CHIMIOTERAPIE Jeși greaţa şi voma pot apărea în numeroase situaţii (ex. rău de mişcare, sarcină, hepatită) și sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifestări sunt cauzate

de agenţi

chimioterapici

este necesar

un tratament

cu eficacitate

înaltă. Aproape 70-80% din pacienţii care fac chimioterapie prezintă greață sau vărsături. Numeroşi factori influenţează incidenţaşi severitatea emezei induse de agenți citotoxici (Figura 28.9), cur ar fi proprietăţile specifice ale medicamentului folosit (doză, cale de administ rare și schema de administrare) şi caracteristicile pacientului. De exemplu, pacienţii tineriși cei de sex feminin sunt mai i susceptibili decât pacienţii vârstniciş ide sesex masculin, iar 10-40% din pacienţi prezintă greață ȘI vomă nurnai la gândul că vor face chimioterapie (emeză anticipativă). Voma nu afectează numai calitatea vieţii, ci poate face imposibilă administrarea unui tratament antineoplazic potenţial curativ. În plus, vorna necontrolată produce deshidratare, tulburări metabolice profunde și dezechilibre nutriționale.

A.

Mecanisme care declanşează voma La declanşarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul cerebral. Zona chemoreceptoare declanșatoare este localizată în aria postrema (o structură circumventriculară aflată în partea caudală a ventriculului î/). Aceasta se află la exteriorul barierei hematoencefalice, astfel încât poate răspunde direct la stimuli chimici prezenţi în sânge sau în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul vomei, este localizată în formațiunea reticulată iaterată a bulbului rahidian şi coordonează mecanismele motorii ale vomei. Centrul vomei răspunde și la impulsuri aferente provenite de ia sistemul vestibular, siructuri periferice faringe ș și tract gastroinntestinal)şi structuri cerebrale superioare (aflate în trunchiul cerebrai sau la nivel cortical). Sistemul vestibular este implicat predominantîn răul de mișcare.

lung

pentru

prevenirea

A.

recurențelor acestora.

Deoarece

acid, sucralfatul mu ar trebui administrat H, sau antiacide, Absorbţia sisternică este este tolerat excelent, dar poate interfera cu prin chelarea lor. Acest agent nu previne vindecă ulcerele gastrice.

Subsalicilat de bismult: Acest compus este eficace pentru vindecarea ulcereior peptice. În afara acţiunilor antimicrobiene, el inhibă activitatea pepsinei, creşte secreția de mucus și interacţionează cu glicoproteinele prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează crațerul ulceros).

Carmustină

I. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI Cisplatin INDUSE DE CHIMIOTERAPIE Dacarbazină

Deşi greața şi voma pot apărea în numeroase situații (ex. rău de mişcare, sarcină, Dactinamicină hepatită) și sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifestări Mecloretaimină sunt cauzate de agenţi chimioterapici este necesar un tratament cu eficacitate înaltă. Aproape 70-80% din pacienții care fac chimioterapie prezintă greață sau Stroptazacină vărsături. Numeroşi factori influenţează incidenta şi severitatea emezei induse de agenți citotoxici (Figura 28.9), cum ar fi proprietăţile specifice ale medicamentului folosit (doză, cale de administrare şi schema de administrare) şi caracteristicile Asparaginază pacientului. De exemplu, pacienţii tineri și cei de sex feminin sunt mai susceptibili Azaeitidin ecat pacienţii vârstnici şi de sex masculin, iar 10-40% din pacienţi prezintă greaţă romă numai la gândul că vor face chimioterapie (erneză anticipativă). Voma Carboplatin afectează numai calitatea vieții, ci poate face imposibilă administrarea unui Ciclofostaride tratarnent antineoplazic potențial curativ. În plus, voma necontrolată produce deshidratare, Daxaiubicină tulburări metabolice profunde şi dezechilibre nutriționale,

î

Subsalicilat de bismut: Acest compus este eficace pentru vindecarea uicereior peptice. În afara acţiunilor antimicrobiene, ei inhibă activitatea pepsinei, creşie secreția de mucus şi interacționează cu glicoproteinele prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează craterul ulceros),

termen

se activează înt mediu împreună cu IPP, antagonişti foarte redusă, Medicamentul absorbţia altor medicamente ulcerele cauzate de AINS şi nu

împreună cu | IPP, antagoniști H>, sau antiacide. Absorbţia sistemică este

2.

|

A.,Witomicină Mecanisme care declanşează voma La declanşarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul cerebral, Zona chemoreceptoare declansatoare este localizată în aria Bicomicină postrema (o structură circumventriculară aflată în partea caudală a Ftoposig. ventriculului ÎV), Aceasta se află la exteriorul barlerei heratoencefalice, astfel încât poate răspunde direct la stimuli chimici prezenţi în sânge sau Fiuarouracii în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul Metatrenat vomei, este localizată în formațiunea reticulată iaterală a bulbului rahidian Sfirezistină şi coordonează mecanismele motorii ale vomei. Centrul vomei răspunde şi la impulsuri aferente de la sistemul vestibular, siructuri periferice Scăzut provenite Mocetat inalt tfaringe și tract gastrointestinal) şi structuri cerebrale superioare (aflate în POTE NTIAL EMETOGENI trunchiul cerebrai sau la nivel cortical). Sisternul vestibular este iraplicat predominant în răul de mişcare.

Figura 28.9 Comparaţie a medicamentelor antineoplazi ce în funcţie

de potenţialul emetogen.

Cormustina Cisplatin Bocarsazina BDactinamicină Meclorstamină Streptazacrf

Asparag rază Azoe

a

Carbop

a

Cf

lomica

Bear

reibd

Mitamcdnd

Bloamicină Eloposie Fluoratiraci Marotrenat rr

PAT

ENE C

Figura 28.5 Comparaţie a medicamentelor

antineoplazice În funcţie de potenţialul emetogen.

28. Medicarente cu acţiuni gastrointestinale şi antiernetice

" Misoprosto!

Figura 28.8 Misoprostolul reduce complicaţiile

gastrointestinale (Gl) severe

E

la pacienţii cu artrită reumatoidă

care fac tratarment cu antiinflamatoare nesteroidiene.

acer oana i iul zic perde

Placeto

pa

soe-PROST-oale), un analog stabil de prostaglandină E,, precum şi anurrit 23. Medicamente cu acţiuni gastrointestinale şi antiemetice 356 sunt aprobați pentru prevenirea ulceraţiilor gastrice induse de AINS (Figu Acesta este mai puţin eficace decât antagoniştii receptorilor H, şi decât î tratament acut al ulcerelor peptice. Deși misoprostolui are acţiunisoe-PROST-ole], citoprotecioare,un analog stabii de prostaglandină E., precum şi anumiti IPP acesta este eficace dlinic numai la doze mari care scad secreţia gastrică, suntacidă aprobaţi pentru prevenirea ulceraţiilor gastrice induse de AINS (Figura 28.8), Folosirea profilactică de rutină a misoprostolului nu pare a fi justificată Acesta astedecât mai lapuţin eficace decât antagoniştii receptorilor H> şi decât IPP ca

incidența complicațiilan dl'sevare (procente)

incidența complicațiilor S severe (procente)

356

pacienții care fac tratament cu AINS și au risc înalt de a dezvolta ulcer indus tratament acut alde uicerelor peptice. Deși misoprostolui are acţiuni citoprotectoare, AINS (ex. pacianți vârstnici sau cu antecedente de complicații uiceroase). fel c acesta esteLa eficace clinic numai la doze mari care scad secreția acidă gastrică, alte prostagiandine, misoprostolul induce contracţii uterine şi Folosirea mobilizează fătul, profilactică de rutină a misoprostoluiui nu pare a îi justificată decât la de aceea este contraindicat în timpul sarcinii, Cele mai frecvente efecte care adverse pacienţii fac tratament cu AINS şi au risc înalt de a dezvolta ulcer indus de sunt diareea și greața; acestea sunt direct proporționale cu AINS doza (ex. şi limit pacienţi vârstnici sau cu antecedente de complicații uiceroase). La fel ca folosirea medicamentului. alte prostagiandine, misoprostolul induce contracţii uterine și mobilizează fătul, i de aceea este contraindicat în timpul sarcinii. Cele rai frecvente efecie adverse 4 Antiacide sunt diareea şi greața; acestea sunt direct proporţionale cu doza şi limitează Antiacidele sunt baze slabe care reacționează cu acidul gastric formând apă folosirea medicamentului. Figura 23.8 şi sare; în urma acestei reacții aciditatea gastrică scade, Deoarece pepsina Misoprostolui reduce complicațiile Antiacide este inactivă la pH >4, antiacidele scad și activitatea pepsinei. gastrointestinale (GI) severe

|| |

ț

,

la pacienţii cu artrită reumatoidă

1. Proprietăţi chimice: cuPreparatele antiacide variază Antiacidele larg în ceeasuntce baze slabe care reacționează cu acidul gastric formând apă care fac tratarnent antiinflamatoare şi sare;a înacidului, urma acestei reacţii aciditatea gastrică scade. Deoarece pepsina priveşte compoziția chimică, capacitatea de neutralizare nesteroidiene.

este inactivă la pH >4, antiacidele scad şi activitatea pepsinei. conţinutul de sodiu, gustul şi preţul. Potența efectului antiacid depinde de capacitatea medicamentului de a neutraliza HCl gastric şi de gradul chimice: Preparatele antiacide variază larg în ceea ce 1. Proprietăţi urnplerii stomacului (alimentele Întârzie evacuarea gastrică priveşte şi preiungesc compoziţia chimică, capacitatea de neutralizare a acidului, timpul de reacție între acid şi antiacid). Antiacidele folosite conţinutul frecvent sunt de sodiu, gustul și preţul. Potenţa efectului antiacid depinde săruri de aluminiu şi magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiude [decapacitatea obiceio medicamentului de a neutraliza HC! gastric și de gradul mixtură de AMOH), şi hidraţi de oxid de aluminiul sau hidroxid de magneziu umplerii stomacului (alimentele întârzie evacuarea gastrică şi prelungesc IMg(OH),], singure sau în combinaţie. Carbonatulde caleiu [CaCO3] un timpul este de reacţie între acid şi antiacid). Antiacidele folosite frecvent sunt preparat folosit frecvent care reacţionează cu HCl formând săruri CO» șideCaCh. aluminiu şi magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiu [de obicei o Absorbţia sistemică a bicarbonatului de sodiu [NaHCO3] poate produce mixtură de Al(OH)> şi hidraţi de oxid de aluminiu] sau hidroxid de magneziu alcaloză metabolică tranzitorie, Ca urmare, folosirea acestuiIMg(OH)2l, antiacid nu singure sau în combinaţie. Carbonatul de calciu ICaCO3] este un

este recomandată pe terrmen lung.

preparat folosit frecvent care reacţionează cu HCI formând CO» și CaCl,. Absorbţia sistemică a bicarbonatului de sodiu INaHCO3] poate produce 2. îndicaţii terapeutice: Antiacidele care conțin alurniniu şi alcaloză magneziumetabolică se tranzitorie. Ca urmare, folosirea acestui antiacid nu folosesc pentru ameliorarea simptomatică a bolii ulceroase și a BRGE, este recomandată pe termen lung. având în plus avantajul că favorizează vindecarea ulcerelor duodenale. Însă pentru ulcerele gasirice acute se utilizează ca terapie2. deindicaţii ultimă iinie, terapeutice: Antiacidele care conțin aluminiu şi magneziu se din cauza dovezilor mai puțin convingătoare privitoare la eficacitatea lor foiosesc pentru ameliorarea simptomatică a bolii ulceroase și a BRGE, terapeutică în această situaţie. [Notă: Preparatele cu carbonat de calciu se avantajul că favorizează vindecarea uicerelor duodenale. având în plus folosesc și ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei.] Însă pentru ulcerele gastrice acute se utilizează ca terapie de ultimă linie, din cauza dovezilor mai puţin convingătoare privitoare la eficacitatea lor

3. Efecte adverse: Hidroxidul de aluminiu cauzează constipaţie, în timp ceîn această situaţie. [Notă: Preparatele cu carbonat de calciu se terapeutică hidroxidul de magneziu produce diaree, Folosirea combinată a acestor folosesc și ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei] agenți contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea

fosfaților de către antiacidele care conţin aluminiu poate conduce la 3, Efecte adverse: Hidroxidiii de aluminiu cauzează constipaţie, în timp ce hipofosfatemie. În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul hidroxidul dede magneziu produce diaree. Folosirea combinată a acestor sodiu eliberează CO,, fapt care produce eructație şi flatulență. Absorbţia agenţi contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea cationilor conținuți în preparatele antiacide (Mg”*, Al**, Caf) denu către antiacidele care conţin aluminiu poate conduce la fosfaților reprezintă de obicei o problemă la pacienții cu funcţie renală normală. hipofosfatemie, În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul de însă în prezența disfuncției renale pot apărea efecte adversesodiu cauzate de eliberează CO;, fapt care produce eructaţie şi flatulenţă. Absorbţia acumularea magneziului, calciului, sodiului şi a altor electroliți. Totodată, cationilor conţinuţi în preparatele antiacide (Mg?*, At, Ca?) nu conţinutul de sodiu al antiacidelor ar trebui luatîn considerare la pacienţii reprezintă de obicei o problemă la pacienţii cu funcţie renală normală. cu hipertensiune sau insuficienţă cardiacă congestivă, însă în prezenţa disfuncţiei renale pot apărea efecte adverse cauzate de

F,

acumularea magneziului, calciului, sodiului și a altor eiectroliți. Totodată, conţinutul de sodiu al antiacidelor ar trebui luat în considerare la pacienții cu hipertensiune sau insuficienţă cardiacă congestivă. Cunoscuţi şi sub denumirea de compuşi citoprotectori, aceşti agenţi au mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecţie ale

Agenţii protectori ai mucoaselor

F.

Agenţi protectori ai mucoaselor

Cunoscuţi și sub denumirea de compuşi citoprotectori, acești agenţi au mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecţie ale

site pentru controlul ernezei induse de

aselor, prevenind aa“îî*a ziunile de mucoasă, reducând contribuind la vindecarea ulcerațiilor existente

luse de

. Sucralfat: Ac

st cormplex de hidroxid de aluminiu și sucroză sulfatată se încărcate electric pozitiv ale proteinelor de la nivelul u necrozate, Prin formarea unui gel complex cu a, sucralfatul [soo-KRAL-fate] creează G barieră fiz ce împiedică ziunea HOl și previne degradarea mucusului de că pepsină şi acld. Q“rsşaéam sti “wăwzr} eliberarea de pmswgăand eşi secreţia de mucus și bicarbonat, liar în piL vw\ma dşgf&f»ta epî că. Prin

ind | astral ieziunile de rnucoasă, reduc contribuind la vijindeca a uicerațiilor existente

cralfat: Acest

complex de hidroxid de aluminiu şi sucroză sulfatată se cârcate electric pozitiv ale proteinelor de la nivelul necrozaie. Prin formarea unui gel complex cu ucralfatul |soo-KRAL-fate] creează o barieră fizică ce îmoiedi iunea HCIși previne degradarea mucusului de către pepsină și acid. Totodată, sti imulează eliberarea de oostaoland ine şi secreția de mucus și bicarbonat, iar în plus inhibă digestiaș eptic că. Prin aceste mecanisme (precum şi prin altele), sucralfatul este eficace în vindecarea : duodenale şi se foloseşte ca terapie de întreţinere peniiru prevenirea recurențelor acestora. Deoarece r-un mediu acid, sucralfatui nu ar trebui administrat agoniști H2, sau antiacide. Absorbţia

sistemică

Subsalicilat de bismut: Acest „compus este eficace pentru vindecarea ulcerelor peptice. În afara acţiunilor antimicrobiene, e! inhibă activitatea pepsinei, creşte secreția i3 de mucus și interacționează cu glicoproteinele prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează craterul.ulceros).

iii. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI INDUSE DE CHIMIOTERAPIE Deși greaţa şi voma pot apărea în numeroase situații (ex. rău de rnişcare, sarcină hepatită) şi sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifest ări i sunt cauzate

de agenţi

chimioterapici

este necesar

un tratament

cu eficacitate

înaltă. Aproape 70-80% din pacienţii care fac chimioterapie prezintă greață sau vărsături. Numeroși factori influenițează incidenţa şi severitatea emezei induse de agenți citotoxici (Figura 28.9), cun ar fi proprietățile specifice ale medicamentului folosit (doză, cale de administrare și schema de adminnistrare) şi caracteristicile pacientului. De exemplu, pacienţii tineri și cei de sex feminin sunt mai susceptibili decât pacienții vârstnici și de sex masculiin, iar 10-40% din pacienţi prezintă greață și vomă numai la gândul că vor face chimioterapie (emeză anticipativă). Voma nu afectează numai calitatea vieţii, ci poate face imposibilă administrarea unui tratament antineopiazic potenţial curativ. În plus, voma necontrolată produce deshidratare, tulburări metabolice profunde și dezechilibre nutriționale,

A.

pe

Mecanisme care declanşează voma La declanșarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul cerebral. Zona chemoreceptoare declanşatoare este localizată în aria postrema (o structură circumventriculară aflată în partea caudală a ventriculuiui îV). Aceasta se află la exteriorul barierei hematoencefalice, astfel încât. poate răspunde direct la stimuli chimici prezenţi în sânge sau în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul vomei, este localizată în formațiunea reticulată laterală a bulbului rahidian şi coordonează mecanismele motorii ale vomei. Centrul vomei răspunde și la impulsuri aferente provenite de la sistemul vastibular, structuri periferice (faringe şi iract gastrointestinal) și structuri cerebrale superioare (aflate în trunchiul cerebral sau la nivel cortical). Sisternul vestibular este implicat predominant în răul de mişcare.

termen

lung

pentru iu

mrevgmrea acit

recure ar trebui administrat

: .gfm%şî„ H, sau antiacide. i%h;mş bţia sisternică este

z nentul este tolerat excelent, dar poate interfera cu absorbţia altor med iente prin chelarea lor. Acest agent nu previne ulcerele cauzate de AINS și nu vindecă uicerele gastrice

este

amentul a este tolerat excelent, dar poate interfera cu mente prin cheiarea lor. Acest agent nu previne şi nu vindecă uicerele gastrice 2.

înfl

2.

Subsalicilat de bismut: Acest mwpus aste eficace pentru vindecarea ulcerelor peptice.În afara acţiunilor antimicrobiene, el inhibă activitatea pepsinei, creşte secreţia de mucus și interacţionează cu glicoproteinele prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează craterululceros).

Carmustină

l. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI Cisplatin INDUSE DE CHIMIOTERAPIE Dacorbazină

Cisplon Decarbară Dactinoniicină Medoretamină

| greața şi voma pot apărea în numeroase situații (ex. rău de mişcare, sarcină Dactinoniicină hepatită) și sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifest ă i

Mecloretamină sunt cauzate de agenți

Carmustina

chimioterapici

este necesar

un tratament

cu eficacitate

înaltă. Aproape 70-80% din pacienţii care fac chimioterapie prezintă greaţă sau Streptozocină vărsături. Numeroşi factori influențează incidența şi severitatea emezei induse de agenţi citotoxici (Figura 28.9), cum ar fi proprietățile specifice ale medicamentului folosit (doză, cale de administrare şi schema de adminnistrare) și caracteristicile Aspăraainază pacientului. De exeraplu, pacienții tineri și cei de sex feminin sunt mai susceptibili Azatitidină decât pacienții vârstnici şi de sex masculi n, iar 10-40% din pacienţi prezintă greață vomă numai la gândué că vor face chimioterapie (emeză anticipativă). Voma tarboplatin afectează numai calitatea vieţii, ci poat9 face imposibilă administrarea unui Cielorostarmudă tratament antineoptazic potenţial curativ. În plus, vorna necontrolată produce deshidratare, Door ibiciiă tulburări metabolice profunde și dezechilibre nutriționale,

A,Miomicină Mecanisme care dedanşează voma La declanşarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul cerebral. Bizomicină. Zona chemoreceptoare declanșatoare este localizată în aria postrema (o structură circumventriculară aflată în partea caudală a Etoposid ventriculului ÎV). Aceasta se află la exteriorul barierei hematoencefalice, astfel încât-poate răspunde direct la stimuli chimici prezenți în sânge sat Fiuorouracii în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul Metatrenat vomei, este localizată în formațiunea reticulată laterală a bulbului rahidian Vineristină şi coordonează mecanismele matorii ale vomei. Centrul vomei răspunde şi la impulsu : de la sistemul vestibular, structuri periferice (faringe și tract gasu“omîesîănaă) şi structuri cerebrale superioare (aflate în POTENTIAL oa trunchiul cerebral sau la nivel cortical). Sisternul vestibular este implicat predominant în răul de mișcare.

Figura 28,9 Comparaţie a medi camentelo

antineoplazice în funcţ de potenţialui emetogen,.

Streptozor pă

Asparaui MZALE

a

m

Cotsoplatir CE a a Boror

rA

Mromane

Bleomicină. Etaposid Fluorouraci) Mele

e

Vncistia

ssţém*ş&m îé%é%éîé%é?é Figura 28,9 Comnparație a medicarnentelor antineoplazice în funcţie de potenţialul &metogeş

28. Medicarnente cu acțiuni gastrointes

25. Medicamente cu acțiuni gastrointestinale și antiemetice

Proclorperazină L

BLOCANTEALEREC

Actiuni emetice ale agenților chimioterapici

ROTONINERGII

sunt implicați mai ;fru!ţş neur (“%”“UEŞ?“) le tip 2 și receptorii serotoninergici Agenţii chimioterapici (sau metaboliţii lor) poi activa direct zona sau mirosul medicamentelor chimis chemoreceptoare declanşatoare (din bulb) sau centrul vomei. În acest proces :himioterapia, cu ar fi anumite f"mw*cuăerzîaî ale salonului sunt implicaţi mai mulţi neuroreceptori, cum ar fi receptorii dopaminergici aă& medicului, sau AȘaleIZEMET asistentei care aplică tratamentul) pot activ2 şi receptorii serotoninergici de tip 3 (5-HT3). Adeseori, culoarea Dolasetroan de tip rali superiori LrTai și declansa voma. Medicamentele chimioterapic Granisetron sau mirosul medicamentelor chimioterapice (şi chiar stimuli asociaţi cu

Dolasetron Ai Granisetron '

BENZAMIDA

SUB

de asemenea acţionaIOERAn la periferie prin gmouff Ondansetron Gl, cu Palonosetron eliberare de serotonină din celulele ente ALX intestinului subțire. erotonina activează ' ZIDIT aaaa aferente vagale și splanhnice, care transrnit ser dedclanșează a&îw răspunsul ernetic.

Metodiopramid Droperidol Haloperidol

Lorazepam Dexaqmetaron

Metilprednisolon

Figura 28.10 Medicamente utilizate pentîru tratamentul senzaţiei de greață şi vormei induse de chimioterapie. 5-HT3 = receptori serotoninergici de tip 3.

chimioterapia, cum ar fi anumite particularități ale salonului de tratament, ale medicului, sau ale asistentei care aplică tratamentul) pot activa cenirii cerebrali superiori şi declanşa voma. Medicamentele chimioterapice pot de asemenea acţiona la periferie prin producerea de leziuni ale tractului Gi, cu eliberare de serotonină din celulele enterocromafine ale mucoasei

intestinului subţire. Serotonina activează receptorii 5-HT- prezenţi pe fibrele

Medicamente anfiemetica

Aiprazolari

aferente vagale şi splanhnice, care transmit semnale senzoriale la bulb şi Luând în considerare coraplexitatea mecanismelor implicate în emeză, astfel nu răspunsul ematic. declanșează este surprinzător faptul că antiemeticele sunt reprezentate de nume BENZODIAZEPINE Hedicamente antiemetice clase terapeutice Aiprazolari (Figura XANAX 28.10) și au eficacitate foarte variabilă (Figui 28.11). Lordzepam Medicamentele anticolinergice, în SpîîCăaé smşmiamms Luând în considerare complexitatea mecanisrnelor implicate în emeză, nu Atat antagonist al receptorilor muscarir şi antagoniştii receptorilor Hh este surprinzător faptul că antiemeticele sunt reprezentate de numeroase [o ae 0074) dâmewhădrimî, meclizină, ciclizină) sunt foarte utile pentru tratamentu u (Figura 28.10) și au eficacitate foarte variabilă (Figura clase terapeutice Dexametazonă DECADRD mișcare, dar sunt ineficace împotriva substanţelor care acţionează a„? rect 28.11). Medicamentele anticolinergice, în specia! scopolamina (un Metilprednisolon MEDROL Ed mv&!a„ zonei chemoreceptoare declanșatoare. Princi maae!e categoriia! de antagonist receptorilor muscarinici) și antagoniştii receptoriior hi (ex. ele folositeTae are controlul ol asenzației AU medicamente pentru de greaţă șidimenhidrinat, al vormei indusemeclizină, ciclizină) sunt foarte utile pentru tratamentul răului CI Ls Tal de chimioterapie sunt: de mişcare, dar sunt ineficace împotriva substanţelor care acţionează direct Aprepitanit END la nivelul zonei chemoreceptoare declanșatoare. Principalele categorii de 1. Fenatiazine: Prima grupă de agenţi antiemetici eficace — fenotiazinele medicamente folosite pentru controlul senzaţiei de greață și al vomei induse (ex. proclorperazină [proe-kior-PER-ah-zeen|]) - acţionează prin blocarea Figura 28.10 de chimioterapie receptorilor dopaminergici. Procdlorperazina este eficace împotriva emezei sunt:

Medicamente utilizate pentru

produse de agenţi chimioterapici scăzut sau Prima grupă de agenţi antiernetici eficace — fenotiazinele tratamentul senzaţiei de greață şicu potenţial ernetogen 1. Fenotiazine: vomei (ex, induse de chimioterapie. 5-HT3vezi Figura 28.9), Deși rmoderat fluorouracii, doxorubicină; creșterea (ex. proclorperazină |proe-klor-PER-ah-zeen]) — acţionează prin blocarea = receptori serotoninergici tip 3. dozei îmbunătățeşte activitateadeantiemetică, efectele em…daşe (cura ardopaminergici. Proclorperazina este eficace împotriva emezei receptorilor fi hipatensiune şi agitaţie) limitează această strategie. Alte efecte adverse produse de agenţi chimioterapici cu potenţial emetogen scăzut sau sunt simptomele extrapiramidale şi sedarea. moderat (ex. fluorouracii, doxorubicină; vezi Figura 28.9). Deşi creşterea

p

i

=

Dndansetron Palonasetron ?

fe Jşî&î»î}…”“%&

acoriagINE

ale

receptorilor

5-HTş:

Agenţii

din această

periferici (de la nivelul fibrelor vagale aferente viscerale) şiE specifici cerebrali ai(de receptorilor 5-HT3 - ondansetron [on-DÂN-she-tron], Berizaraidă suastitaită la nivelul zonei chemoreceptoare declanșatoare). Aceste medicarnente graniseiron lgra-Ni-seh-tron), palonosetron |pa-low-NO-seh-troni şi P înainte de pot fi administrate (intravenos sau oral) în doză unicădolasetron [dol-A-seh-tron] — blochează în mod selectiv receptorii 5-Hf3 chimioterapie şi sunt eficace îrapotriva efeciului emetogen al tuturor periferici (de la nivelul fibrelor vagale aferente viscerale) și cerebrali (de Butirefenone agenţilor citotoxici, indiferent de intensitatea acestuia. Un ia studiu nivelul clinic zonei chemoreceptoare declanșatoare). Aceste medicamente

Butrofenone Cortoosterol

dozei îmbunătăţeşte activitatea antiemetică, efectele secundare (cum ar dlasă sunt fi hipotensiune şi agitaţie) limitează această strategie. Alte efecte adverse mportanţi pentru tratamentul ermezei asociate cu chimioterapia, în sunt simptomele extrapiramidale şi sedarea. mare parte datorită faptului că au durată lungă de acțiune, Antagoniştii specifici ai receptorilor 5-HT; — ondansetron fon-DAN-she-iron], 2. Blocante ale receptorilor 5-HT3: Agenţii din această clasă sunt Antagonisti-algranisetron [gra-Nl-seh-tron], palonosetron [pa-low-NO-seh-tron] importanţi şipentru tratamentul emezei asociate cu chimioterapia, În teceptorilor pentru dolasetron [dol-A-seh-tron] — blochează în mod seleciiv receptorii 5-HT3datorită faptului că au durată lungă de acţiune. Antagoniştii mare parte serotonina

Blocante

|

Antnsanunice

a arătat că ondansetronul şi granisetronul previn emeza lapot50-60% din fi administrate Cbiticosteroizi

Anticolinergice Benzodiazepina

Scăzută

Înaltă

ACIVITATE ANTIEMETICA

Figura 28.11 Eficacitatea medicamentelor antiernetice,

(intravenos sau ora!) în doză unică înainte de pacienții tratați cu cisplatin. Aceşti agenţi sunt metabolizați hepatic şi sunt eficace împotriva efectului eretogen ai tuturor chimioterapie Antihistaranice extensiv (hidroxidolasetronul fiind un metaboiit activ al dolasetronului). agenţilor citotoxici, indiferent de intensitatea acestuia, Un studiu clinic Ca Anticolinergice urmare, dozele acestor medicamente trebuie ajustate laa pacienţii arătat că cuondansetronul şi granisetronul previn emeza la 50-60% din insuficienţă hepatică, Excreţia se realizează urinar. Un efect secundar pacienţii trataţi cu cisplatin. Aceşti agenti suni metabolizaţi hepatic Benzodiazepine frecvent este cefaleea, Dolasetronul poate cauza modificări extensiv ale traseelor (hidroxidolasetronul fiind un metabolit activ ai dolasetronului). eăe—cîmcard'ogşawîice Scăzuta cum ar fi prelungirea intervalului CaOf urmare, În cazuldozele acestor medicamente trebuie ajustate la pacienții cu înaltă

pacienţilor la risc pentru această complicaţie, adrministrarea ar trebui hepatică. Excreţia se realizează urinar. Un efect secundar insuficienţă ACHITATE ANTIEMETICĂ făcută cu p…denţa… Figura 28.11 Efhcacitatea medicamentelor antiemetice.

frecvent este cefaleea, Dolasetronul poate cauza modificări ale traseelor electrocardiografice, cum ar fi prelungirea intervalului QT. În cazul pacienţilor la risc pentru această complicaţie, administrarea ar trebui făcută cu prudenţă.

iva acţiunii err 30- éw% din pacienț ia doz mari împotriva acţiunii emeio eza la: 30- 40% din pacie

Butirofenei ne:

Droperidolul

Ş

sh o

prazolamul| zoe-lana au pote nță y e benefice se datorează prietăților lor sedative, anxiolitice ş nezice., “Acele eaşi proprietăţi odiazepin tru tratamentul vomei anticipatorii

Corticosteroizi:

Dexarnetazona

[dex-a-MEH-tha-sonej

meiilprednisolonul Imeth-ili-pred-NIH-so-lone]

,

Î P

şi

folosite ca monoterapie

Prepen

receptorilor pe

pana

pentru

substanţă

aparine

P/neurokinină-1:

unei famil ii

noi

de

n

lochear zologie Aprepitantul se administrea ză de obicelo oa ipaionosetron. Este metabolizat extensiv su acţiunea CYP3A4. După cum era de aşteptat, acest agent interferă cu metabolizarea altor medicamente transformate de această enzimă. prepe ntul are și efect inductor asupra CYP3A4şi modifică astfel răspunsul la alți agenţi terapeutici, De exemplu, folosirea concomitentă cu warfarină poate scurta timpul de înjumătățire al anticoagulantului Principalele efecte secundare par a fi constipaţia şi oboseala. Aprepitantul

este indicat numai la

pacienți care primesc regimuri chimioterapice cu

potenţiai emetogeni inait sau moderat.

Regimuri

combinate:

Medicamentele

aniiemetice

sunt

frecvent

asociate între toxicității (Fi

ele pentru creșterea efectului antiematic sau reducerea iz (de obicei dexametazona) au acțiune etică ă se administrează îm cu metoc lopra "d în doză mare, un antagonist al receptorilor 5- Ţ3 3 o fenotiazină, o irofenonă, sau o benzodiazepină. De obicei se administrează antih :minice (ex. Senhidram m în asociere cu doze

agenţi. Mecanismul antiemetic

Blocante

cu

me toclopraimid).

a

contracara

diareea

ducă

de

ldex-a-MEH-tha-sone|

şi

nu se cunoaşte, dar ar putea implica

ale

receptorilor

w%mî…

w%zasîawşă

P/neurokinin a%

“"Tî'”m?î teşte woeş»gw (_webvraâă pentru neurokinină dlochează dului fiziologic. Aprepitantulse administre wăw…é dexametazonăşi palonosetron. Este metabolizat COMBINAŢI extensit unes După cum era de așteptat, acest agent MEDICAMENTOASE interferă cu rpâî&boăăzaş'ea altor redicamente transformate de această enzimă. A reș inductor asupra CYP3A4 şi modifică astfel Dexarnatazonă răspunsul la Ondatsetroxi alt aqtlmş tf»rap&uî(; De exemplu,folosirea concomitentă cu wariarină poate scurta timpul de înjumătățire al anticoagulantului, Derametazoiă Principatele| efecte secundare par a fi constipația și oboseala, Aprepitantul Dienhidramină Matoclopramid este indicat fe numai la paclienți care primesc regimuri chimioterapice cu Droperisol potenţial ernetogen înait sau moderat, Lorazepări Desametazonă 'ă%%nqgşwm Metocdopramid

combinate: Medicamentele antiemetice sunt frecvent asocia e ele pentru creşterea efectului antiemetic sau reducerea Difanhidramină toxicității gura 28.12). Corticosteroizii (de wbăwâ „rjffxamewzma} Desametazonă au acţiu că mai bună dacă se reună Metorlopranid cu fra&wâimwwd dmză mare, un antagonist al fşrep%wă r%WH'?;F o fenotiazină, o butiroi sau o benzodiazepină. De obicei se “a RĂSBiNe administrează antihistarninice (ex, difenhidramină) în asociere cu doze mari dede M r Mani iopramia [p a rediuce manifestările extrapiramidale) şi/sau cu corticosteroizi (pentru a contracara diareea indusă de

Figurame28.12 wd()f}?f"mifU a UN

şi/sau

Dexarmetazona

blocarea producției de pros iine, Aceste medicamente pot cauza insomnie, iar la pacienţi cu diabet zaharat pot produce hiperglicemie.

scăzut sau moderat. Însă de obicei ele se utilizează în asaciere cu alți agenți anismul antiemetic nu se cunoaște, dar ar putea implica blocarea producției de prostaglandine. Aceste medicamente pot cauza insomnie, iar la pacienţi cu diabet zaharat pot produce hiperglicemie.

ale

Corticosteroizi:

metilprednisoionul imeth-ill-pred-NIH-so-lone! folosite ca rmonoterapie sunt eficace împotriva ernezei cauzate de agenţi cu potențial emetogen scăzut sau moderat. Însă de obicei ele se utilizează în asaciere cu aiţi

suni eficace împotriva emezei cauzate de agenţi cu potențial emetogen

Blocante

Jfp%f"?»f}iwywi [al-PE zc;»&—ăm } au pwmnw antie dus acteielor benelice se datorează proprietăților lor sedative, anxi 05 tice şi : amnezice, Aceleaşi proprietăți fac ş:a(w N G A ' nentul vomei anticip atorii,

Ce

medicamente împotriva emez de cisplatin în primele 2 după administrare indusă

CEI AT MEPI L MICNTOASE lexarmetozone dd o

î ,

Dexamelaronc D taramină M oroprame Droperiaal Lorarepam Bemmeazoni Metocopamd DPE TRiatedrmina Berametazonă Metocopranud

indusă de cis

după administrare,

28, Medicarmente cu acţiuni

360 AGENŢI

CARE

SCAD

MOPFILITATEA

Difenaxilat + atropină LOM mpşmmzd WMCODIUMED Hfémxşd de g!ummşi,s ALTEA

Metilceluloză CUTRUCEL | AGENTI CARE MODIFIC şşg | FLUIBELOR ŞI ELECIRO

IV. ANTIDIAREICE

gastrointestinale

și antiernetice

28. Medicamente cu acţiuni gastrointestinaie și antiemetice

dului d in intestin % IV. ANTIDIAREICE ! C%x absorbţiei și scăderea C;astmintestinal AGENȚI CARE SCAD MOTILITATEA care scad motilitat agenți includ acute diareii tratamentul pentru Difenoxilat + atropină LOMOTIL 2813 factori care contribuie la apariția diareii sunt creșterea motilităţii tractului transportul fluidelor și electroliților (Figura modifică substanţe care Principalii Lopetămid MAODNUM 4-D

A.

Subsalicilat de Dismut $

Figura 28.13 Medicamente utilizate în tratarmentul diareii,

B.

Agenţi care ITI scad motilitatea întestinală —

gastrointestinal și scăderea absorbției lichidului din intestin. Medicamentele folosite

pentru tratamentul diareii acute includ agenți care scad motilitatea, adisorbante şi Hidroxid de aluminiu ALTERNAGEL anume transportul fluidelor și electroliţilor (Figura 28.13). diarelicareși modifică Există două medicamente larg folosite pentru controlul substanţe Metiiceluloză 200 ore la pacienții cu insuficienţă renală cronică în stadiu terminal]

Vancomicina este eficace împotriva microorganismelor Gram pozitive (Figura 31.16), Are p tenţialul de a salva viațala pacie u infecţii cauzate MRSA și Staphylococcus epidermidis rezistent la mfnmwa (MRE) sau cu administrează oral fecţii **Sa emwmwcşce„ Din vancericină cauza risculu! de apariţie a tulpinilor rezistente, numai penitea 2 dietei este import *W a se limita rata de emergenţă a bacteriilor rezistente la vancomicină (Enterococcus faecium şi Enterococcus faecalis) prin lirmitarea folosirii vancomicinei numai pentru tratarmentul infecțiilor severe cauzate de fm…qan's%““e Gram p * rezistente la B-lactami, sau pentru pacienţii Figurainfecţii 31.16 cauzate de bacterii Gram pozitiveşi care au totodată alergie severă b la actami. Administrarea orală de vancomicină este restrânsă numai la Spectrul antibacterian al vancomicinei. terapia colitei pmwga fatale cu C. difficile indusă de antibiotice. Vancomicina se administrează intravenos la indivizi cu proteze valvulare cardiace şi la pacienţi la care urmează a se implanta proteze, mai ales în spitalele unde MRSA și MRSE reprezintă o problemă. Vancomicina acţionează sinergic cu minoglicozidele, această combinație putând f folosită pentru tratarmentul endocarditei enterococice. Daptomicina, un antibiotic lipopeptidic ciclic, precum şi dai inhibitori ai sintezei de proteine — quimpn'sî“in/daifopmîm şi linezolid — sunt agenți disponibili în prezent pentru tratamentul infecţiilor

cauzate de bactarli rezistente la vancomicină,

*e adminictraazi orsl vsncomicină au o u

Figura 31.16 Spectrul antibacte

Nu Craversoază rmeniogele m mate, dar patrunde S C cond meningsle Su fe

Nu traversează meningele neintiamate, dar pătrunde Aezistentță I în LR cand meninaale

sunt infamatela hezistenţa

vancomicină

poate

fi

consecința

unor

modificări

de

permeabilitate celulară rmediate de gene plasmidice sau de reducerea ratei de atașare a vancomicinei la raaleculele țintă. ÎNotă: În ceea ce priveşte acest din urmă mecanism de rezistenţă, un exemplu este înlocuirea D-Ala cu D-Lactat.)

UR

e

tratunen

enterico

rarmacodinetiră

Injectarea

IV lentă

(60-90

minute)

a vancomicinei

se foloseşte

pentru

tratamentul infecţiilor sistermice sau pentru profilaxie. Deoarece vanwmicina nu se absoarbe după administrare orală, această cale este utilizată numai dentru tratamentul wă tei cu C. difficile care complică terapia cu antibiotice Prezenţa inflamaţiei permite medicamentului administrat intravenos să îraverseze meningele. Însă pentru tratamentul meningitei este adeseori necesară asocierea vancomicinei cu alte antibiotice, curm ar fi ceftriaxon. Metabolizarea rmedicamer i este neglijabilă, acesta fiind excretat în proporție de 90-100% prin filtrare glomerulară (Figura 3 E.U)„ INotă: Doza Figura 31.17 trebuie ajustată la pacienţii cu disfuncție renală, deoarece agentul se Administrarea şi metabolizar acumulează. Timpul de înjumătățire normal al vancomicinei este 6-10 ore, comparativ cu >200 ore la pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiu terminal]

+ al vancomicinei,

Figura 31.17 Administrarea şi m vancomicinei.

Efecte adverse 392 Efectele secundare

31. inhibitori ai sintezei peretelui celular

sunt

o

problemă

importantă

a

pacienţilor

Febră

cu vancomicină şi includ febră, frisoane şi/sau flebită ta locul per f Efecte adverse Congestia cutanată (sindromul omului roșu) și starea de șoc pot apâr

Frisoane

reacție apare o secundare cauza eliberării de histamină induse de perfuzia rapidă. DacăFfectele sunt o problemă importantă a pacienților tratați să fle vancomicina încât astfel redusă trebuie perfuziei rata de perfuzie, cu vancomicină şi includ febră, frisoane și/sau flebită ia locul perfuziei, Febră face se poatecutanată administrată în 2 ore, volumul de diluție trebuie crescut şi/sau (sindromul omului roşu) şi starea de șoc pot apărea din Congestia oră înaintede histamină induse de perfuzia rapidă. Dacă apare o reacție cu 1 eliberării tratament pregătitor cu un agent antihistaminic administratcauza și steroizi de antibiotic. În plus, reacțiile pot fi tratate cu antihistaminice rata perfuziei trebuie redusă astfei încât vancomicina să fie de perfuzie, trebuie să fie (Figura 31.18). Această reacţie nu aste de tip alergic și clinicienii administrată în 2 ore, volumul de diluţie trebuie crescut şi/sau se poate face te. La atenţi pentru a nu a confunda cu o reacție adevărată de hipersensibilita cu un agent antihistaminic administrat cu 1 oră înainte tratament pregătitor acumulează, se medicamentul cărora cazul în renală, insuficiență cu pacienții de antibiotic. În plus, reacţiile poi fi tratate cu antihistaminice şi steroizi a nefrotoxicitate Ototoxicitatea și (Figura au fost raportate cazuri de hipoacuzie. reacţie nu este de tip alergic şi clinicienii trebuie să fie 31.18). Această Frisoane cu un a altnu o confunda cu o reacţie adevărată de hipersensibilitate. La sunt mai frecvente când vancomicina se administrează împreună atenţi pentru ). medicament care are efecte toxice similare (ex. aminoglicozide cu insuficiență renală, în cazul cărora medicamentul se acurnulează, pacienţii

37 "C

_

| a

31, Inhibitori ai sintezei peretelui celular

92

Congestie facială

VII. DAPTOMICINĂ Daptomicina

[DAP-toe-mye-sin]

este

un

antibiotic

au fost raportate cazuri de hipoacuzie. Ototoxicitatea și nefrotoxicitatea sunt mai frecvente când vancomicina se administrează împreună cu un alt medicament care are efecte toxice similare (ex. aminoglicozide). lipopeptidic ciclic care

şi quinupristin/ — cum ar fi linezolid Congestie reprezintă o alternativă la ceilalți agenţi VII. DAPTOMICINĂ

facială cauzate de microorganisme Gram dalfopristin pentru tratamentul infecțiilor (VRE). vancomicină IDAP-toe-mye-s rezistenți laDaptomicina enterococi și MRSA sunt pozitive rezistente, curn in] Flebită

A.,

Figura 31.18 Efecte adverse ale vancomicinei. B.

Enterococcus faecalis =

MRSA SIMSSA) Streptococcus pneumoniae ; fresstont la penlalina)

Streptococcus pyogenes

antibiotic

lipopeptidic

ciclic

care

reprezintă o alternativă la ceilalți agenţi - cum ar fi Jinezolid şi quinupristin/

Mecanism de acțiune

dalfopristin pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme Gram induce daptornicina bacteriană, citoplasmatică cum sunt MRSA şi enterococi rezistenți la vancomicină (VRE). rezistente, După legare la mambrana pozitive funcții numeroase alterează astfel şi rapidă, membranară depolarizare > Fiebită A. Mecanism de acţiune membranare și inhibă sinteza intracelulară de ADN, ARN şi proteine. depinde de Daptomicina este un agent bactericid ai cărei efect distructiv După legare la membrana citoplasmatică bacteriană, daptomicina induce concentraţie. depolarizare membranară rapidă, și astfel alterează numeroase funcții membranare și inhibă sinteza intracelulară de ADN, ARN şi proteine. Spectru antibacterian Daptomicina este un agent bactericid al cărei efect distructiv depinde de Figura 31.18 e Gram concentraţie. Spectrul de activitate al daptornicinei este limitat la microorganism Efecte adverse ale vancomicinei. la rezistent pneumoniae pozitive şi include MSSA, MRSA, Streptococrus Spectru antibacterian

2 Pe Tolo letalacec ILă

. jeikerum

D.

Figura 31.19

un

Spectrul de activitate al daptomicinei este limitat ia microorganisme Gram aureus (inclusiv infecțiilor cutanate complicate şi al bacteriemiei cauzate de >,pozitive şi include MSSA, MRSA, Streptococcus pneumoniae rezistent la cu daptomicină al endocarditei de cord drepi). Eficacitatea tratamentului penicilină, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium jeikeium, E. faecalis plus, în la pacienţii cu endocardită de cord stâng nu a fost demonstrată. şi E. faecium (inclusiv VRE). Daptomicina este indicată pentru tratamentul ar complicate şi al bacteriemiei cauzate de S. aureus (inclusiv nu urmare, Ca de surfactanții pulmonari, infecțiilor cutanate inactivatăbaile daptomicina estedai Dea faecium, tratamentul pneumoniei. trebui niciodată Enterococcus utilizată pentru al endocarditei de cord drepi). Eficacitatea tratamentului cu daptomicină

. Staphylacoccus aureus

Corynebacterium

este

Farmacocineticăra

rea

eeea ea pica ec rodalleila)!

la pacienţii cu endocardită de cord stâng nu a fost demonstrată. În plus, daptomicina este inactivată de surfactanţii pulmonari. Ca urmare, nu ar

și nu utilizată pentru tratamentul pneumoniei. plasmatice niciodată în ea proporție de 90-95% la proteinale trebui Daptamicina se leagă ja ie poomocilor la concentrații mult m mici decât cele necesare pentru mie acestei enzime la mamifere. Inhibiția privează provozoar de

asociere cu o gondii. Dacă aceasta poate unele optiuni

din

Zone geografice unde se află paraziți Schizontocide eritrocitare și sporontodide: pirimetamină

5chizontocide eriirocitare şi sporontocide: pirimetamină

în monoterapie este eficace împotriva P. falciparum. În sulfonamidă se foloseşte și împotriva P. malariae și Toxoplasma tratamentul cu pirimetamină produce anemie megaloblastică, fi corectată cu jeucovorin. În Figura 36.12 sunt prezentate pentru tratamentul malariei.

unul

tratarnen ….fam&*ăwaw ademalariecauzatădetulpini polichimiorezistente Ciorochină de P falci antimalarică are la bază producerea de radicali liberi în vacuola Jâ;:rve Vară a parazitului, după dlivarea punții endoperoxid a Tulpini de P falciparum rezistente la clorochină substanţei active de către fierul din hemul prezent în eritrocitele parazitate. Se consideră de asemenea că,se leagă covalent la proteine Şţ)emm& ale €hinină pus: pirimetamină-sul'adoaină sait dgăiciciinid pe sau care clindanii parazitului, le air mod' ică structural. Sunt disponibile preparate cu administrare orală, rectală şi intravenaasă (V), însă timpul de înjurătățire Alternativă: mefochină scurt nu permite 'Îmâosâre& lor pentrii chimioprofilaxie, Se meâagoî„mam Prevenirea recurențelor: doar P. vivax hepatic şi se excretă predominant biliar. Efectele adverse înclud greaţă, vornă şi P. ovale și diaree, dar în general arfemişinifîa are un profil de siguranţă rernarcabil Primaguină de favorabil. Dozele foarte mari pot cauza neurotoxicitate și prelungirea QT, intervalului Prevenirea malariei

substanţei active de către fierul din hemul prezent în eritrocitele parazitate. Se consideră de asemenea că „se leagă covalent la proteine peonce ale parazitului, pe care le modifi ică structural. Sunt disponibile preparate c administrare orală, rectală şi intravenoasă (1V), însă timpul de înjumăt scurt nu permite folosirea.” ior pentru chimioprofilaxie, Se metabolizează hepatic şi se excretă predominant biliar. Efectele adverse includ greață, vomă și diaree, dar în general artemisinina are un profil de siguranță remarcabil de favorabil. Dozele foarte mari pot cauza neurotoxicitate şi prelungirea intervalului OT, Sa

(sau

ă prin contaminarea whaim sau teziunilor cutanate cu dejecte ale insectelar

LE

, & Se tratează cu nifurtirmox

AFRI QAN%% cauzată %éa & Îmmmâsa prin muşmîwa muștei tsetse $ Cauzează „boala sormnului”

e Transmaisă prin mușcătura muştei îsetse Melarsoprol

Trypanosoma brucai

gambliensa

4 Cauzează „boala somnului”

Melarsoprolul [mel-AR-so-prol] este un derivat de mersalil oxid (un cornpus trivalent Trypanosoma cu arsenic). Sebrucei folosește limitat, doar pentru tratarnentul infeci ţiilor gambiense cu Trypanosoma (de obicei în stadiile finale, cu afectare SNC) și are efect letal | 8 Păţrunde lant în SNC asupra acestor paraziți. ! 9 Suramina şi pentamidina se

&

Pătrunde lentîn SNC

, & Suramina și gwmam!dma se administrează numai în stadiile incipiente ale bolii

administrează numai în stadiile

1,

Mecanism incipientedeale acţiune: bolii Medicamentul reacţionează cu grupările sulfhidrii ale mai multor substante, cum ar fi enzime din celulele paraziților și din Îrypanosoma bru celulele organismului gazdă. Enzimele paraziților par a fi mai sensibile '-]

9 invadează precoce

E invad&aza precoca SNE

D De obicei este fatală în absența tratamentului & În caz de afectare SNC se tratează cu melarsoprol

SNC

De obicei este fatală în absenţ Yratamentului “Bantru d disctiţie-despr d $ În caz de afectare SNC se trateaz Blochimie Mustiată. cu melarsonrol

pducte J

Figura 36.13 Tripanosomiaza - prezentare schematică.

SNC = sisterm nervos central, Figura 36.13 Tripanosomiaza - prezentare schernatică.

SNC = sistem nervos central.

-

36. Medicamante active în infecţiile cu protozoare

450

Medicamentul traversează bariera hematoencefalică

2,

decât cele ale gazdei. Se pare că celulele rmamiferelor au per 36. Medicamente active în infecțiile cu protozoare mai450mică pentru medicarnent şi sunt protejate de afecte acestula. În rod similar, rezistenţa Trypanasoma poate fi permeabilității scăzute la medicament. decât cele ale gazdei. Se pare că celulele mamiferelor au permeabilitate Medicamentul traversează mai mică pentru medicament şi sunt protejate de efectele toxice aie bariera heinatoan ică se administrează de obicei intravei că: Melarsoprolul Farmacocdinati secundară

acestuia. în mod similar, rezistența Trypanosoma lent printr-un ac subțire, chiar dacă se absoarbe din tractul gastrointestii permeabilităţii scăzute la medicament.

poate fi

Deoarece este foarte iritant, este necesară prudență pentru ca a tripanocide în nu se infiltreze În țesuturile din jur. Realizează concentrații 3. Farmacocinetică: Melarsoprolul se administrează de obicei intravenos melarsoprolul urmare, Ca LCR. în pătrunde nu pentamidina ce LCR, în timp printr-un ac subţire, chiar dacă se absoarbe din tractul gastrointestinal. lent care este agentul de elecție în tratamentul T. brucei rhodesiense, Deoarece este foarte iritant, este necesară prudenţă pentru ca agentul să de invadează rapid SNC, precum şi în terapia meningoencefaliteinu cauzate se infiltreze în țesuturile din jur, Realizează concentrații tripanocide în rapidce pentamidina nu pătrunde în LCR. Ca urmare, melarsoprolul oxidat T. brucei gambiense. În organismul gazdă melarsoprolul esteLCR, în timp are de elecţie în tratamentul Î. brucei rhodesiense, care la un compus cu arsenic pentavalent, relativ netoxic. Medicamentul este agentul 36.14), timp de înjurnătățire foarte scurt și se excretă rapid în urină (Figura invadează rapid SNC, precum şi în terapia meningoencefalitei cauzate de T. brucei gambiense. În organismul gazdă melarsoprolul este oxidat rapid

efecie 3. Efecte adverse: Toxicităţile SNC sunt printre cele mai severe ia un compus cu arsenic pentavalent, relativ netoxic. Medicamentul are

poate apărea secundare ale tratamentului cu melarsoprol. Encefalopatia timp de înjumătățire foarte scurt şi se excretă rapid în urină (Figura 36.1 4), se remite. obicei de dar tratarnent, de cură la scurt timp după prima ÎLE)Pot ae) , iar după apărea și reacţii de hipersensibilitate Rareori însă este fatală. 3, Efecte adverse: Toxicităţile SNC sunt printre cele mai severe efecte - cum injectare unii pacienți dezvoltă febră. Tulburările gastrointestinale secundare ale tratamentului cu melarsoprol. Encefalopatia poate apărea dacă 36.14 şi durere abdominală puternică — sunt minimizate vomă severă ar fi Figura ia scurt timp după prima cură de tratament, dar de obicei se remite, după aceea. Administrarea şi metabolizarea în timpul adrninistrării și câteva ore Rareori nu mănâncă pacientul însă este fatală. Pot apărea şi reacţii de hipersensibilitate, iar după meiarsoproiului. cu deficit este contraindicat la pacienţii cu gripă. La indivizii Melarsoprolul unii pacienţi dezvoltă febră. Tulburările gastrointestinale — cum injectare anemnie de cazuri observate fost au de glucozo-6-fosfat dehidrogenază severă şi durere abdominală puternică — sunt minimizate dacă ar fi vomă

Figura 36.14 Administrarea şi metabolizarea melarsoprolului.

hemolitică.

B.

Figura 36.15 Administrarea şi metabolizarea pentamidinei. SNC = sister nervos central; IM = intramuscular.

pacientul nu mănâncă în timpul administrării şi câteva ore după aceea. Melarsoprolui este contraindicat la pacienţii cu gripă. La indivizii cu deficit Pentamidină isetionat de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au fost observate cazuri de anemie infecţii cu hemolitică. Pentamidina [pen-TAM-i-deen] este activă împotriva mai multor gambiense, brucei T, fi ar protozoare, inclusiv numeroase tripandsome, cum B. șiPentamidină isetionat preveni stadiul împotriva căreia pentamidina se utilizează pentru trata Pentamidina |pen-TAM-i-deen] este activă împotriva mai multor infecţii cu [cauzată Pentamidina este eficace şi în tratarnentul blastornicozei sisternice protozoare, inclusiv numeroase tripanosome, cum ar fi I. brucei gambiense, de cauzate de fungi din specia Blastormyces dermatitidis) și al infecţiilor împotriva căreia pentamidina se utilizează pentru traia și preveni stadiul denumire Pneumocystis jiroveci (numit în trecut Pneumocystis carinii, infecţiei. Însă unele tripanosome (ex. Î. cruzi) sunt rezistente. al hematologic la animale). folosită în prezent pentru a desemna acest microorganism Pentamidina este eficace şi în tratamentul blastomicozei sistemice (cauzată susceptibil la [Notă: Se consideră că acesta aparține fungilor, însă nu este de fungi din specia Blastomyces dermatitidis) și a! infecțiilor cauzate de cauzate infecţiile pentru elecţie de Tratamentul medicamente antifungice. Pneumocystis_jiroveci (numit în trecut Pneumocystis_carinii, denumire reprezintă de P. jiroveci este trimetoprim-sulfametoxazol. Însă pentamidina folosită în prezent pentru a desemna acest microorganism la animale). nu a careconsideră o alternativă la pacienţii cu pneumonie cauzată de P, jiroveci că acesta aparţine fungilor, însă nu este suscepiibii la (Notă: Se și pentru răspuns la trimetoprim-sulfametoxazol. Medicamentul se utilizează medicamente antifungice. Tratamentul de elecţie pentru infecțiile cauzate de P. jiroveci este trimetoprim-sulfametoxazol. Însă pentamidina reprezintă de acest la sulfonamide. Din cauza încidenţei crescute a pneumoniei ocauzate alternativă la pacienţii cu pneumonie cauzată de P. jiroveci care nu a infecţie cu cei sunt cum — i imunocompromiş pacienţii microorganism la răspuns Îa trimetoprim-sulfametoxazol. Medicamentul se utilizează și pentru terapeutic.] HIV — pentamidina a dobândit un rol important în arsenalul tratamentul persoanelor cu infecţie cauzată de P jiroveci și care sunt alergice în Pentamidina este de asemenea un agent alternativ pentru ia stibogluconai sulfonamide. Din cauza incidenţei crescute a pneumoniei cauzate de acest tratarnentul leishmaniozei. microorganism la pacienţii imunocompromiși — cum sunt cei cu infecţie a dobândit un rol important în arsenalul terapeutic.) - pentamidina HIV printr-un 1. Mecanism de acţiune: T. brucei concentrează pentarnidina asemenea un agent alternativ pentru stibogluconai în de este Pentamidina sistem activ de captare cu afinitate înaltă. [Notă: Rezistența se asociază cu tratamentul leishmaniozei. incapacitatea paraziților de a concentra medicamentul.] Deși mecanisrul Pentamidină că agentul sede acţiune: T. brucei concentrează pentamidina printr-un său de acţiune nu a fost dovedit, există dovezi care arată 1. Mecanism fosfolipide ADN, ARN, de sinteza cu leagă la ADN-ul parazitului şi interferă activ de captare cu afinitate înaltă. [Nată: Rezistenţa se asociază cu sistem

Figura 36.15 şi protelne,

incapacitatea paraziţilor de a concentra medicamentul.] Deși mecanismul

Administrarea şi metabolizarea său de acțiune nu a fost dovedit, există dovezi care arată că agentul se pentamidinei. SNC = sistem nervos 2. Farmacocinetică: Soluţiile proaspete de pentamidină se administrează leagă la ADN-ul parazitului și interferă cu sinteza de ARN, ADN, fosfolipide central; IM = intramuscular. Calea de intramuscular sau sub formă de aerosoli (Figura 36.15). [Notă: şi proteine. 2.

Farmacocinetică: Soluţiile proaspete de peniamidină se administrează intramuscular sau sub formă de aerosoli (Figura 36.15). Notă: Calea de

WV.Tratarnentul tripanasomiazei

Nifurtimoxul înye-FER-tim-oks] este util numai în tratarnentul infecțiilor acute cauzate de Î.cruzi (boala Chagas); tratamentul formelor cronice ale acestor infecţii a condus la rezultate variabile. (Notă: Nifurtimoxul are efect supresiv, nu curativ.) Fiind un compus nitroaromatic, nifurtimoxul este redus și în final generează intracelular radicali de oxigen, cum ar fi radicali superoxid şi peroxid de hidrogen“ (Figura 36.16). Aceşti radicali foarte reactivi sunt toxici pentru Î. cruzi, care nu exprimă enzima catalază5 (Notă: Celulele mamiferelor sunt protejate parţial faţă de astfel de substanţe datorită prezenţei unor enzime precum catalază, glutation peroxidază şi superoxid dismutază.] Nifurtimoxul se administrează oral, este absorbit rapid şi în urma metabolizării sunt generaţi produşi încă neidentificaţi care se excretă în urină. Efectele adverse sunt frecvente după tratament cronic, în specia! ia vârstnici. Majoritatea efectelor toxice includ reacţii de hipersensibilitate (ex. şoc anafilactic), reacţii de hipersensibilitate întârziată (ex. dermatită şi icter) şi tulburări gastrointestinale care ar putea fi suficient de severe pentru a cauza scădere ponderală. Neuropatia periferică este relativ frecventă, iar uneori apar tulburări SNC. În plus, imunitatea mediată celular este diminuată. Suramină

Suramina [SOO-ra-min] se foloseşte în principal pentru tratamentul și mai ales

profilaxia tripanosomiazei africane. Este foarte reactivă și inhibă numeroase enzime, multe dintre acestea implicate în metabolismul energetic (ex. gliceroi fosfat dehidrogenazaS), fiind probabi! mecanismul corelat cel mai îndeaproape cu activitatea tripanocidă. Medicamentul trebuie injectat intravenos. Se leagă de proteinele plasmatice și rămâne în plasmă timp indelungat, acumulându-se în ficat și în celulele tubulare proximale renale. Severitatea reacţiilor adverse impune monitorizarea atentă a pacienţilor, mai ales a celor cu morbidităţi asociate. Deşi rare, reacţiile adverse includ greață şi vomă (care agravează starea pacientului), şoc și pierderea cunoștinței, urticarie acută şi complicaţii neurologice precum parestezii, fotofobie, edem palpebral (edem al pleoapelor) şi hiperestezie palmo-plantară. Mulţi pacienţi prezintă albuminurie; dacă apare cilindrurie (prezenţa în urină a unor mulaje ale tubilor renali) și hernaturie tratamentul trebuie oprit.

“Paritru o discuţie despre speciile reactive:de oxigen, Vezi Capitolul 13 din Biochimie ilustrată. “Pentru o discutia: despre catalază, vezi Capitolul 13:din Biochimie Hustrată. Spenitru o discuție despre glicerol-fosfat dehidrogenază; vezi Capitolut:15 din Biochimie ilustrată.

Nifurtimox

Nifurtimoxul înye-FER-tim-oks] este util numai În tratarnentul Ezrrâ*ec%,:âăw acute cauzate de Ț.cruzi (boala Chagas); tratamentul formelor cronice ale acestor infecţii a condus la rezultate variabile. [Notă: Nifurtirmoxul are efect supresiv, nu curativ.) Fiind un compus nitroaromatic, nifurtimoxul este redus şi în final generează intracelular radicali de oxigen, cum ar fi radicali superoxid și peroxid de hidrogen* (Figura 36.16). Aceşti radicali foarte reactivi sunt toxici pentru T, cruzi, care nu exprimă anzima catalază5 [Notă: Celulele mamiferelor sunt protejate parţial față de astfel de substanțe datorită prezenței unor enzime precum catalază, glutation peroxidază și superoxid dismutază.] Nifurtimoxul se adrinistrează oral, este absorbit rapid şi în urma metabolizării Oz H202 sunton generați produşi încă neidentificaţi care se excretă în urină,Specii Efectele adverse sunt frecvente după tratament cronic, în speciat la reactiva de oxigen vârstnici. Majoritatea efectelor toxice includ reacţii de hipersensibilitate (ex. | şoc anafilactic), reacţii de hipersensibilitate întârziată (ex. dermatită şi icter) şi tulburări gastrointestinale care ar putea fi suficient de severe pentru a cauza scădere ponderală. Neuropatia periferică este relativ frecventă, iar uneori aparMoarte tulburări SNC. În plus, imunitatea mediată celular este diminuată. celulară

Y

La Trypanosoma cruzi Afurtimox

!Î

P

07

H,

? Y

Moarte celulară

În celulele umane Nifurtimox

Y

În celulele umane

,

ZA

Suramina [SO0-ra-min] se foloseşteîn principal pentru tratamentul șimai ales Nifurtimox

YYA

profilaxia tripanosomiazei africane. Este foarte reactivă și inhibă numeroase

Y

i

Figura 36.16 Generarea de intermediari toxici de către nifurtimox. “Pentru o discuție despre speciile reactive de oxigen; vezi Canitoliil 13: diri Hiochirmra lustrată. “Pentru o discuție despie cătalază, vezi Capitolul 13: din Brochiiimie Hustrata. “Peritru a discuție despre glicerol-fosfat dehidroganază vezi Capitolul 16 din Biochimia Nustrată.

oH”

Specii reactive de oxigen |

Suramină

Ş enzime, multe dintre acestea implicate în metabolismul energetic (ex. FIA glicerol fosfat dehidrogenaza“), fiind probabil mecanismul corelat cel mai YYy îndeaproape cu activitatea tripanocidă, Medicamentul trebuie injectat Oz HOSe leagă our de proteinele plasmatice şi rămâne în plasmă timp intravenos. îndelungat, Specii reactive acumulându-se în ficat și în celulele tubulare proximale renale. de oxigen Severitatea reacțiilor adverse impune monitorizarea atentă a padienţilor, mai Superoxid ales a celor cu ] morbidităţi asociate, Deşi rare, reacțiile adverse includ greață | dismutază şi vomă (care agravează starea pacientului), şoc și pierderea cunoştinţei, | Cataiază urticarie acută și complicații neurologice precum parestezii, fotofobie, edem j Giutation palpebral (edem al pleoapelor) şi hiperestezie palmo-plantară. Mulţi pacienţi y peroxidază prezintă albuminurie; dacă apare cilindrurie (prezența în urină a unor mulaje ale tubilor renali) și hernaturie tratamentul trebuie oprit,

E

YYX

EE

Nifurtimox

3. Efecte adverse: Poate apărea disfuncţie renală severă, reversibilă după oprirea adrinistrării, Alte reacții adverse sunt hipotensiunea, ameţeala, erupțiile cutanate şi distrugerea celulelor fi pancreatice.

ee

3. Efecte adverse: Poate apărea disfuncţie renală severă, reversibilă după oprirea administrării. Alte reacţii adverse sunt hipotensiunea, ameţeala, erupțiile cutanate şi distrugerea celulelor f pancreatice.

Trypanosoma cruzi

i

administrare IV este evitată din cauza reacţiilor adverse severe, curn ar fi scăderea bruscă a presiunii sanguine şi tahicardie] Medicamentul se concentrează şi se depozitează în ficat și rinichi timp îndelungat. Deoarece nu pătrunde în LCR, este ineficace în stadiul meningoencefalitic al tripanosomiazei. Medicamentul nu se metabolizează şi este excretat foarte lent în urină. Tinnpul de înjumătățire plasrnatică este de aproximativ 5 zile,

administrare |V este evitată din cauza reacţiilor adverse severe, curn ar A scăderea bruscă a presiunii45) sanguine şi tahicardie] Medicamentul se concentrează şi se depozitează în ficat şi rinichi tirmp îndelungat. Deoarece nu pătrundeîn LCR, este ineficace în stadiul meningoencefalitic al tipăriosomiazei. Medicamentul nu se metabolizează şi este excretat foarte lent în urină. Timpul de Înjurnătățire plasmatică este de aproximativ Îiypânesoma cruzi 5 zile,

A at

'V. Tratamentul tripanosomiazei

07

H,0,

ow

Spedii reactive

de oxigen Ă

| L

Ă î

j

â j % %%

| | /

Superoxid dismutază Catalază

Slutation peroxidază

H,D

Figura 36.16 Generarea de intermediari toxici de către nifurtimox.

36. Medicarmente active în inf

Benznidazoi n ind

E,

3enznidazolul Toenz-NI-da-zole!

( j

36. Medicamente active în infecțiile cu protozoare

este un derivat de nitroimidazol c

sinteza de proteine şi Pî\îî celulele

de

7. cruzi, Est

£, penîm fazele acută şi m.-:mrz'ermmaw ale bolii benznidaz 03 nu prezintă avantaje semnificative (de efi

V.

i protozoare

Benznidazoi însă &?';câ,i“nâ

cu

Benznidazolul lbenz-Ni-da-zoie] este un derivat de nitroimidazol care inhibă sinteza de proteine și ARN în celulele de T. cruzi. Este o variantă terapeutică profilactic pentru prevenirea infecțiilor cauzate de 7, pentru fazele acută și nedeterminată ale bolii Chagas, însă terapia cu tre amenwî primit un î“î'mmăam de celule stem hematopoie *"Qî deo&ţec& benznidazol nu prezintă avantaje seranificative (de eficaciiaie sau toxicitate) donatorilor potenţiali nu este întotdeauna eficace, comparativ cu nifurtimoxul. Însă benznidazolul se recomandă ca iratarneni profilactic pentru prevenirea infecțiilor cauzate de 7. cruzi la indivizi care au CHIMIOTERAPIA ÎN LEISHMANIOZĂ primit un transplant de celule stem hematopoietice, deoarece tratamentul

w»

donatorilor potenţiali nu este întotdeauna eficace. Există trei tipuri de leishrmanioză: cutanată, cutaneornucoasă şi viscerală. |Notă: în torentul tipul visceral (afectare hepatică și splenică) paraziții suntV. prezenți CHIMIOTERAPIA ÎN LEISHMANIOZĂ

şméamv

şi pot cauza complicații foarte severe.] Leishrnanioza se îran

de de leishmanioză: cutanată, cutaneomucoasă şi viscerală. ÎNoiă: musculitreişelortipuri de la animal la om (şi de la om la orn) prin muşcături ale Există se stabilește (genul Phlebotomus, familia Psychodidae) infectate. Diagnosticul în tipul visceral (afectare hepatică și splenică) paraziţii sunt prezenţi în torentul %ezu%…ase cutanate. prin identificarea parazitului în materialul de biopsie şi în circulator şi pot cauza complicaţii foarte severe.] Leishmanioza se transmite dificii, deoarece este îripanosomiază și leishmanioză Tratamentul pentru de la animai la om (și de la om la om) prin mușcături ale musculițelor de nisip de eșecurile familia Psychodidae) infectate. Diagnosticul se stabileşte toxice șiPhlebotomus, acțiunile medicamentelor eficace sunt limitate de reacţiile (genul de sodiu) terapeutice. Derivații pentavalenți de antimoniu lex. stibogluconat prin identificarea parazitului în materialul de biopsie şi în leziunile cutanate. iar leishmaniozei, reprezintă terapia convențională folosită pentru tratamentul Tratamentul pentru leishmanioză și tripanosomiază este dificil, deoarece de fost a Alopurinolul pentamidina şi amfotericina B sunt agenţi de linia a doua, acţiunile medicamentelor eficace sunt limitate de reacţiile toxice și de eșecurile toxic de câtre asemenea raportat ca fiind eficace (este convertit la un metabolit terapeutice. Derivaţii pentavalenţi de antimoniu (ex. stibogluconat de sodiu) forma amastigot! a microorganisrului). reprezintă terapia convențională folosită pentru tratamentul leishmaniozei, iar pentamidina și amfotericina B sunt agenţi de linia a doua. Alopurinolul a fost de A. Ciclul de viață al agentului etiologic: specii de Leishmania asemenea raportat ca fiind eficace (este convertit la un metabolit toxic de către fagoditat rapid este amastigot/ Musculiţa de nisip transferă promastigotul flagelat, careforma a microorganismului). de mac;rofage În interiorul macrofagelor promastigotul se transformă în de viaţă A. Ciclulcetula gazdă.al agentului etiologic: specii de Leishmania scurt timp în amastigot neflagelat și se multiplică, distrugând Amastigoţii eliberați astfel sunt din nou fagocitați şi ciclul continuă. Musculiţa de nisip transferă promastigotul flagelat, care este fagocitat rapid

Administrarea şi metabolizarea stibogiuconatului.

antimoniulea este esenţială derivat îrivalent delalele

Stibogiuconat clinică.de sodiu pentruB. activitatea

găsite dovezi Mecanismul exact de acţiune nu a fost determinat. Au fost Stibogluconatul de sodiu [stib-o-GLOO-koe-nate] nu este eficace in vitro, reacției nivelui la parazitului, organismul în glicolizei inhibiţia Figura 36.17 care arată Ca urmare, a fost avansată ipoteza conform căreia reducerea lui la un adrministrare dg Deoarece nu se absoarbe după Administrarea şi metabolizarea de ÎOSfOf…iîkaaZ catalizate derivat trivalent de antimoniu este esenţială pentru activitatea clinică. în de acţiune nu a fost determinat. Au fost găsite dovezi stibogiuconatuiui. se distribuieexact sodic trebuie administrat parenteral; Mecanismul orală, stibogluconatul compartimentul extravascular, Metabolizarea este minimă,caremedicamentul giicolizei în organismul parazitului, la nivelui reactiei inhibiţia arată durere lade locul fiind excretat în urină (Figura 36.17). Efectele adverse includcatalizate fosfofructokinază8. Deoarece nu se absoarbe după administrare renală şi injectării, tulburări gastrointestinale și aritrnii cardiace, Funcţiile sodic trebuie administrat parenteral; se distribuie în orală, stibogluconatul hapatică trebuie monitorizate periodic compartimentul extravascular. Metabolizarea este minimă, medicamentul fiind excretat în urină (Figura 36.17). Efectele adverse includ durere ia locul injectării, tulburări gastrointestinale şi aritmii cardiace, Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate periodic. /penitru & discuție despre letshimariloză, vezi Capitalul 2T diri tippincotts Miustrated Reviews: fsfăăs:wbwîş;gv “Paritru a discuție despre reacțiile catalizate de fosfofructokinază, vezi Capitolul 8 din Blechimie Hustrată.

Tperitzu &.discuţie desptă ieishmaăliioză, vezi Capitolul 21 din Lippincott:s jHustrated Reviews: Micrabialogy. *peritru o discuție despre reacțiile catalizăte de fosfofructokinază, vezi Capitolul 8 'din Biochimie ilustrată.

ii)

Figura 3617

de macrofage. În interiorul macrofagelor promastigotul se transformă în scurt timp în amastigot neflagelat și se multiplică, distrugând ceiula gazdă. eficace in_yitro Stibogluconatul de sodiu [stib-o-GLOO-koe-nate] nu este Amastigoţii eliberaţi astfel sunt din nou fagocitaţi și ciclul continuă. Ca urmare, a fost avansată ipoteza conform căreia reducerea lui la un

Stibogluconat de sodiu

—

B.

Ă

ş

himioterap ia în ioxopia isroză

mai

la om

este cauzată

nsmis prin consumul

de

de carne infectată crudă

” O ferneie însărcinată infectată poate transmite onoare aninimale care elimină oochisturi (care pot ție constă ; din ntr- o cormbinație e de sulfadiazină şiş i pirimetamină. Pacie enţii primesc de obicei jeucovorin pentru a preveni apariţia deficitului de folat. Alţi inhibitori ai biosintezei de folat (ex. trimetoprim şi sulfametoxazoi) nu au eficacitate 3 peutică î în toxopla smoză. [Notă: Administrarea de pirimetamină trebuie oprită apariția primei erupții cutanate, deoarece reacţiile de hipersensibilitate la acest icament

| şi trofozoiți. infecția se pr ingestia chisturilorleodată

protozoarul

rmic? O femeie însărcinată infectată poate transmite ngurele animale care elimină oachisturi (care pot

scta alte contaminate, animale, precum și oameni). Tratamentul de elecţie pentru această alimenta ecţie constă dintr-o combinație de sulfadiazinăşi pirimetamină. Pacienţii primesc de obicei leucovorin pentru a preveni apariția deficitului de folat. Alţi inhibitori ai biosintezei de folat (ex. trimetoprim şi sulfametoxazol) nu au eficacitate peuticăi nwmpă…mez(„ ÎNotă: Adrinistrarea da pirimetamină trebuie oprită riția primei erupții cutanate, deoarece reacţiile de hipersensibilitate la acest

le se găsesc ată isturi c și trofozoiți. infecţia se pro îngestia chisturilor odată « alimente contaminate, sau pe cale j fecal-orală lprin înterrmediul

i| |

I

||

madicament pot fi severe.]

VII. CHIMIOTERAPIA ÎN GIARDIOZĂ m—m

infecţii

frecvente infecţii la om este cauzată de protozoarul ste transmis prin consumul de carne infectată crudă

pot fi se vere.]

Vii. CHIMIOTERAPIA ÎN GIARDIOZĂ este parazitul intestinal care cauzeazază cele mai mutteîn i 9 Ciclul de viaţă are numai dou: : trofozoit binucjeat cue patru lageli, şi chist tetranucieat rezistent ia medicamente (Figura 36.18). Inge parazitului (de obicei odată cu apă contaminată) conduce la infecţie. Trofozoiţii persistă în intestinul subțire şi se divid prin fisiune binară. Ocazional se formeaz chisturi care sunt eliminate în scaun. Deşi unele infecţii sunt asimptomatice, uneori apare diaree severă (care poate fi foarte gravă la pacienţii cu imunosupresie). Tratamentul de elecție este metronidazolul, care se administrează timp de 5 zile. Un agent alternativ este tinidazol, acesta fiind la fel de eficace ca metronidazolui În tratarea giardiei, dar tratamentul are durată mult mai scurtă (o doză unică de 2 grame). Njtazoxanida |nye-ta-ZOX-a-nide], un derivat de nitrotiazol asemănător structural cu aspirina, a fost aprobată recent pentru tratamentul giardiozai. Nitazoxanida este de asemenea la fel de eficace ca metronidazolul şi prin comparaţie tratamentul durează cu două zile mai puţin. ă

“Peritrii o discuție despre toxoplasmoză, vezi Capttolu! 21 din Lippincott tilustrated Reviews: Hicrobiology. "pentru o discuția despre giardioză, vezi Capitolul 21 din iippincott's Hustrated Reviews: Microbiology.

e M de viaţă are numai două stad f“m:smm L ă;sşv…&eaâ cu patru eââ, şi (M% tetranucleat rezistent ia medicamente (Figura 36.18). Ingestia arazitului (de obicei odată cu apă contaminată) conduce la infecție. Trofozoiţii ş}ers istă în intestinul subțire și se divid prinfisiune binară, Ocazional se formează chisturi care sunteliminateîn scaun. Deşi unele infecţii sunt asimptomatice, uneori apare diaree severă (care poatefi foarte gravă la pacienții cu imunosupresie). Tratamentul de elecție este metronidazolul, care se administrează timp de 5 zile. Un agent alternativ este tinidazol, acesta fiind la fel de eficace ca metronidazolul În intestinul subțire, chisturi e eliberează în| tratarea giardiei, dar tratamentul are durată mult mai scurtă (o doză unică de trofozoiţi. Trofozaiţii sa multiplică în 2 grame), Înye-ta-ZOX-a-nide], un derivat de nitrotiazol asemănător | lumenul Nitazoxanida intestinului subţire proximal, unde se găsesc liberi sau aataşaţi structural cu aspirina, fost la aprobată recent pentru tratamentul giardiozei, mucoasă prin intermediul unui disc Nitazoxanida este cedeparaziţii asemenea | adeziv. Pe măsură avanseazăla fel de eficace ca metronidazolul şi prir comparație durează cu două zile mai puțin. către colon tratamentul se produce închistarea, Figura 36,18 Ciclul de via

"Pentrs o discuție despra toxoplasmoză, vezi Capitolul 21 din Lippinotrs Iustrated Reviews: Micrabialogy. “Pentri o discuția despre giardioză, vezi Capitolul 21 din Lippincolrs Mustrated Revisws: Microbialogy. | )

! j

n intestinul sulbţire, chisturile aliberează !

sfoi

W Trofo;

m se

raultiplică în

| lurmenul intestinul wsu%mm pmx:ma! unde se găsest liberi sau ataşați la mucoasă prin intermediul unui disc

| adeziv. Pe măsură ce paraziţii avansează către colon se produce închistarea,

Figura 3618

ul de viaţi

' Giardia larmbilla,

36, Medicamente active în infecţiile cu [.

454

Întrebări recapitulative

454

36. Medicamente active în infecțiile cu protozoare

Alegeţi UNICUL răspuns corect,

Întrebări recapitulative 361

Un bărbat în vârstă de 36 ani de origine libaneză este Răspuns corectcorect, = E, Simptomele pacientului Alegeţi UNICUL răspians tratat pentru malarie cauzată de Plasmodium vivax.

Acesta prezintă oboseală marcată, dureri lombare şi urină închisă la culoare. Care din următoarele36.1 medicamente antimalarice este cauza cea mai probabilă a simptomelor sale? A. B. C. D.

Pirimetamină, Artemisinină. Clorochină. Chinină,

A. B. C. D.

E. Primaquină.

36.2 Tinitusul, arneţeala, vederea neciară şi cefaleea sunt manifestări ale toxicității căruia dintre următoareie medicamente antimalarice? A., B. C. D. E.

sunt concordante cu cele ale anemiei hernolitice; Paclentul este de sex masculin și nrovine din Un bărbat în vârstă de 36 ani de origine libaneză este bazinul mediteranearn, ambii factori îind asociați cu traiat pentru malarie cauzată de Plasmodium vivax. deficitul de glucozo-&-fosfat dehidrogenază. Dintre Acesta prezintă oboseală marcată, dureri lombare medicamentele din listă primaquina are cea mai şi urină închisă la culoare. Care din următoarele mare probabilitate de a căuza anerile hemnolitică la medicamente antimalarice este cauza cea mai astfel de indivizi, probabilă a simptomelor sale?

36.2

Primaquină. Chinină, Pirimetamină. Clorochină. Sulfadoxină.

Răspuns corect = E. Simptomele pacientului sunt concordante cu cele ale anemiei hemolitice. Pacientul este de. sex masculin şi provine din bazinul mediteranean, ambii factori fiind asociaţi cu

deficitul de:glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Dintie medicamentele din listă; primaquina are cea mai mate probabilitate de a cauza anernie hemolitică ia

Pirimetamină. Artemisinină. Ciorochină. Chinină.

astfei de indivizi,

E. Primaquină. Răspuns corect = B Siriptomele indică cincomsm, un sindrom caracteristic chininei sau chinidinei. Calelalte medicamente nu cauzează această Ținitusul, ameţeala, vederea neciară şi cefaleea sunt

constelație de simptorie. manifestări ale toxicității căruia dintre următoarele

Răspuns corect.= B: Simptomele indică cinconism, un'siidrotm caracteristice chininai sau chinidinai. Celelalte medicamente nu cauzează această

medicamente antimalarice? A. Primaquină. B. Chinină.

constelație de simptome.

C. Pirimetamină. medicamente

este

recornandat pentru tratamentul formelor severe de malarie cauzate de tulpini polichimiorezistente de Plasmodium falciparum? 36.3 A. Arternisinină.

B. Clorochină. C. Chinină. D. Stibogluconat de sodiu. E. Primaquină,

Răspuns corect — A Artemisiniina este medicamentul antimalaric recomandat pentru trătamentul patentțial fatale de malarie cauzateeste Care formelor din următoarele medicamente de tulpini polichimiorezistente de Plasmodium recomandat pentru tratamentul formelor severe de malarie cauzate de tulpini polichimiorezistente de sichininăfalciparum? și nurar fi afectat de primaquină sau Plasmodium stibogiuconat,

Răspuns corect = A. Artemisinina este medicamentul antimalatic tecomandat pentru trătamentul formelor potențial fatale de malarie cauzate

de tulpini polichimiorezistente de Plasmodium

A. Artemisinină.

falciparuma. Parazitul este rezistent la clorochină şi chinină şi nu ar fi afectat de primaguină sau stibogluconati .

Clorochină. Chinină. Un bărbat în vârstă de 22 ani care face frecvent Stibogluconat de sodiu. Răspuns corect = A. Paclentul are giardioză, lar drumeţii cu rucsacul acuză diaree şi oboseală, Primaquină. medicamentul de alecţie pentru tratarea acestei Fxaminarea unor mostre din scaun evidenţiază înfecţii cu protozoare este metronidazolul S-a microorganisme binucleate cu patru flageli. Care36.4 Un bărbat în vârstă de 22 ani care face frecvent infectat probabil prin consumul de apă contaminată din următoarele medicamente ar fi eficace pentru drumeţii cu rucsacul acuză diaree şi oboseală. dintrun râu Calelălte medicamente nu sunteficace tîratarea infecţiei acestui pacient? Examinarea unor mostre din scaun evidenţiază împotriva glardla. microorganisme binucleate cu patru flageli. Care A. Metronidazol, din următoarele medicamente ar fi eficace pentru B. Chinidină. tratarea infecţiei acestui pacient? C. Pentarnidină. D. Sulfadoxină. m

364

D. Clorochină. E. Sulfadoxină.

i,

următoarele

-, Stibogluconat.

B. C. D. E.

A. 8. C. D.

Metronidazol. Chinidină. Pentamidină. Sulfadoxină.

E. Stibogluconat.

Răspuns corect = A. Pacientul are giardioză, iar medicamentul de elecție pentru tratarea acestei infecţii cu protozoare este metronidazolul. S-a infecțat ptobabil prin consumul de apă contaminată dintr-un râu. Celelalte medicamente nu sunt eficace împotriva giardia. S

i)

din

iii m

Care.

i. PREZENTARE GENERALĂ i. PREZENTARE GENERALĂ Există trei grupuri principale de hel m (sau vierrni) — nematode, trematode i cestode - care produc infecţii ia om. La fel ca în cazul tuturor regimurilor antibioti ice, medicamentele antihelminticee (Figura 37.1 ) acţionează la nivelul metabolismului parazitului, care este diferit de cel al gazdei. Figura 37.2

ilustrează incidenţa înaltă a infecțiilor helmintice.

Ii. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA NEMATODELOR Nematodeie sunt viermi cilindrici alungiţi cu sistem digestiv complet (inclusiv orificiu bucal și anus). Cauzează atât 2 infecţii intestinale, cât și infecţii sanguine şi tisulare. A.

Mebendazai Mebendazolui (rne-BEN-da-zole], un benzimidazol de sinteză, aste eficace împotriva unui spectru larg de nematode. Este un medicament de elecție în tratamentul infecţi ilor cauzate de ancoceral m i în formă de bici)

Există trei grupuri principale de helminţi (sau vierrai) — nematode, trematode de infecţii la om, La fel ca în cazul tuturor regimurilor şi cestode - care produc antibiotice, medicamentele antihelmintice (Figura 37.1) acţionează la nivelul metabolismului parazitului, care este diferit de cel al gazdei. Figura 372 lvermectina ilustrează incidența înaltă a infecţiilor helmintice,

Pirantel pamoat H, MEDICAMENTE TE

5.

Pirantel pamoat Pirantel pamoat Îpi-RAN-tel PAM-oh-atel, împreună cu mebendazolui, este eficace în tratamentul infecțiilor cauzate de viermi cilindrici, oxiuri şi viermi cu cârlig (Figura 37.4). Pirantel pamoat are absorbție redusă după administrare orală şi îşiexercită efectele în tractul intestinal. Acţionează ca un blocant neuromuscular depolarizant, realizând activarea persistentă a receptorilor nicotinici ai parazitului. Viermii paralizaţi sunt apoi eliminaţi dir tractul intestinal al organismului gazdă. Efectele adverse sunt ușoare şi includ greață, vomă și diaree.

Ez E

CU ACȚIUNE ASUPRA NEMATODELOR -

MEN

RA TREMA

e cilindrici alungiţi cu sistern digestiv complet (inclusiv Nematodeie sunt viermi RA TREMA orificiu bucal și anus). Cauzează atât infecţii intestinale, cât și infecţii sanguine şi tisulare.

A.

Mebendazol

Mebendazolul [me-BEN-da-zole], un benzimidazol de sinteză, este eficace Picioeamigă împotriva unui spectru larg de nematode. Este un medicament de elecţie în tratarentul infecţiilor cauzate de tricocefal (viermi în formă de bici) Urichuris_trichiura), oxiuri (Enterobius vermicularis), viermi cu cârlig

Agenţi antihelmint ici. lumbricoides). Mebendazolui se leagă la microtubulii paraziţilor și interferă cu sinteza acestora, şi în același timp scade captarea glucozei, Paraziții afectați sunt eliminați în scaun. Mebendazolul este aproape insolubil în soluție apoasă. Administrat oral (prin masticare) are absorbţie redusă, cu excepția cazului în care medicamentul se ia împreună cu alimente bogate În grăsimi. Este metabolizat îÎn cursul primului pasaj hepatic, cu formarea unor compuşi inactivi, Mebendazolui este relativ lipsit de efecte toxice, cu toate că pacienții pot dezvolta dureri abdominale şi diaree, Însă este contraindicat la femeile însărcinate (Figura 37.3) deoarece la animale s-a dovedit a fi embriotoxic şi teratogen.

cucu sinteza si acestora, şi în același îitimp scade captarea glucoză Paraziţii afectaţi sunt eliminaţi în scaun. Mebendazolui este aproape insolubil în soluție apoasă. Administrat oral (prin masticare) are absorbţie redusă, cu excepția cazului în care medicamentul se ia împreună cu alimente bogate în grăsimi. Este metabolizat în cursul! primului pasaj hepatic, cu formarea unor compuși inactivi, Mebendazolui este relativ lipsit de efecte toxice, cu toate că pacienţii pot dezvolta dureri abdominale şi diaree. Însă este contraindicat la ferneile însărcinate (Figura 37.3) deoaraca la animale s-a dovedit a fi embriotoxic şi teratogen.

Pirantei pamoath

5.

Pirantel paroat Pirantei pamoat [pi-RAN-tel PAM-oh-ate), împreună cu mebendazolui, este eficace în tratamentul infecțiilor cauzate de viermi cilindrici, oxiuri şi vierri cu cârlig (Figura 37.4), Pirantel pamoat are absorbție redusă după administrare orală și își exercită efectele în tractul intestinal, Acţionează ca un blocant neuromuscular depolarizant, realizând activarea persistentă a receptorilor nicotinici ai parazitului. Viermii paralizați sunt apoi eliminaţi din tractul intestinal al organismului gazdă. Ffectele adverse sunt uşoare şi includ greață, vomă şi diaree.

Miciosarmidă

Figura 37.1 Agenţi antihelmintici,

37, Medicamente antihei

înfi iin populația mondială) a

18

20

£ C.

Tiabendazoi

D.

Ivarmectină

30

Trichinella Stronqgyloides Taeniă Schiistosoma Enterobius Filarit Trichuris Viermi cu căriig Ascaris

î

Nematode Tramatode Cestode

Figura 37,2 Incidenţa relativă a infecțiilor helmintice pe plan mondial,

E.

Albendazoi lvermectină Mebendazoi

î Contraindicaţi ' în timpul sarcinii Figura 37.3 Aibendazolui, ivermectina şi mebendazolul sunt contraindicați în timpul sarcinii,

îli.

37. Medicamente antiheimintice 456 Tiabendazoiul |thye-a-BEN-da-zole), un alt benzimidazol de sinte eficace în tratamentul strongiloidozei cauzate de Sirongyloides sterco! Cc. Tiabendazoi (vierme filamentos), larva rmigrans infecțiicutanată și stadiilor precoce ale îrichi iprocentaj din populaţia mondială) la el că a 37.4). Tiabendazolui, vezi Figura spiralis; (cauzată de Trichinella Tiabendazolul |thye-a-BEN-da-zolei, un alt benzimidazoi de sinteză, este 19 28 microtubulilor, 39 9 este înaproape Deşieficace agregarea benzimidazoli, afectează tratamentul strongitoidozei cauzate de Strongyloides stercoralis orală, insolubil În apă, medicarnentul se absoarbe bine după administrare larva migrans cutanată şi stadiilor precoce ate îrichinozei filamentos), (vierme Trichineila l efecte adverse Este hidroxilat în ficat și excretat în urină, Cele mai frecvente(cauzată de Trichinella spiralis; vezi Figura 37.4). Tiabendazolui, ia ei ca alți Strongyloides | şi simptome laafectează agregarea microtubulilor. Deși este aproape sunt ameţeală, anorexie, greaţă şi vomă. Au fost raportatebenzimidazoli, Tăenta fe tratarmentului urma în care pacienţii la decese și înregistrat S-au nivelul SNC. în apă, medicamentul se absoarbe bine după administrare orală. insolubil Schistosoma , ficat și excretat în urină. Cele mai frecvente efecte adverse au dezvaltat eritem multiform şi sindrom Stevens-Johnson cu tiabendazol Este hidroxilat în sarcinii. acestui medicarnent este contraindicată În timpul sunt FolosireaEnterebius ameţeală, anorexie, greață şi vomă. Au fost raportate și simptome la Filarii

nivelul SNC. S-au înregistrat şi decese la pacienţii care în urma tratamentului cu tiabendazol au dezvoltat eritem multiform şi sindrom Stevens-Johnson. pentru medicarnent este contraindicată în timpul sarcinii. elecţie acestui de Folosirea | este medicamentul ivermectina Viermi culeye-ver-MEK-tin cârlig Onchocerca de cauzată râu) de (cecitatea oncocercozei tratarmentul Ascaris îvermectină jvermectina volvulus, precum și al larva migrans cutanate și strongiloidozei. prezenie acţionează|la nivelul canalelor de clor cu poartă regiată de glutamat, de eiecție pentru ivermectina [eye-ver-MEK-tin] este medicamentul Ifecţii.de clor crește, apare hiperpolarizare şi de Onchocerca în membranele paraziților. Influxul cauzată râu) de (cecitatea oncocercozei tratamentul (100 milisane) oral. Nu paralizie a viermelui. Medicamentul se administrează se produce E Neriatode voivulus, precum şi al larva migrans cutanate și strongiloidozei. hermectina în SNC. bariera hematoencefalică şi nu are efecte farmacologice traversează acţionează ia nivelul canalelor declor cu poartă regiată de glutamat, prezente SE rematode situație această în deoarece meningită, cu pacienții la Însă este 35contraindicat în membranele paraziţiior. Influxul de clor creşte, apare hiperpolarizare și -Costode apărea efecte bariera hematoencefalică are permeabilitate crescută şi pot se produce paralizie a viermelui. Medicamentul se administrează oral. Nu sarcinii (vezi SNC. Ivermectina este de asermenea contraindicată în timpul traversează bariera hematoencefalică şi nu are efecte farmacologice în SNC. FiguraDistrugerea 37.2 tip Mazotti de microfilariilor poate cauza o reacție Figura 37.3), însă este contraindicat la pacienţii cu meningită, deoarece în această situație incidenţa relativăcefalee, a infecțiilor ameţeală, somnolenţă şi hipotensiune), prin febră, (manifestată bariera hematoencefalică are permeabilitate crescută şi pot apărea efecte helmintice pe plan mondial. SNC. Ivermectina este de asemenea contraindicată în timpul sarcinii (vezi Dietilcarbamazină Figura 37.3). Distrugerea microfilariilor poate cauza o reacţie de tip Mazotti în tratamentul Dietilcarbamazina [dye-sth-il-kar-BAM-a-zeen] este utilizată(manifestată prin febră, cefalee, ameţeală, somnolenţă și hipotensiune). filariozei datorită capacității sale de a imobiliza microfilariile și de a le face Dietiicarbamazină susceptibile la acţiunea sistemelor de apărare ale organismului gazdă. în tratamentulna |dye-eth-il-kar-BAM-a-zeen] este utilizată în tratamentul În asociere cu albendazol, dietilcarbamazina este eficaceDietilcarbamazi Se absoarbe infecţiilor cauzate de Wuchereria bancrofti și Brugia malayi. datorită capacităţii sale de a imobiliza microfilariile și de a le face filariozei predominant excretată este și mesei) timpul (în rapid după administrare orală susceptibile la acţiunea sistemelor de apărare ale organismului gazdă. în urină. În caz de alcaloză urinară sau disfuncţie renală dozaîn trebuie cu albendazol, dietilcarbamazina este eficace în tratamentul asociereredusă. faţă de Wuchereria bancrofti și Brugia malayi. Se absoarbe gazdă Efectele adverse suntîn general secundare reacțiilor organismului cauzate infecțiilor erupţie alterată, de paraziții distruși. Simptomele includ febră, stare generală rapid după administrare orală (în timpul mesei) şi este excretată predominant Albendazoi proporţională și cefalee, severitatea acestora fiind cutanată, rialgii, artralgii în urină. În caz de alcaloză urinară sau disfuncţie renală doza trebuie redusă. lvermecțină Pentru cu încărcarea parazitară. Majoritatea pacienţilor prezintă leucocitoză. Efectele adverse sunt în general secundare reacţiilor organismului gazdă față Mebendazoi În steroizi, sau antihistaminice ameliorarea manifestărilor se pot administra de paraziţii distruși. Simptomele includ febră, stare generală alterată, erupție nematode, de cauzate infecții principalele revistă în Figura 37.4 sunt trecute cutanată, mialgii, artralgii și cefalee, severitatea acestora fiind proporţională precum și tratamentele standard ale acestora, cu încărcarea parazitară. Majoritatea pacienţilor prezintă leucocitoză. Pentru ameliorarea manifestărilor se pot administra antihistaminice sau steroizi, În LOR MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ASUPRA TREMATODE Figura 37.4 sunt trecute în revistă principalele infecţii cauzate de nematode, Trichuris

|

precum şi tratamentele standard ale acestora. Trematadele (viermii de gălbează) sunt viermi plaţi (plathelminți) cu aspeci clasificați caTE CU ACŢIUNE ASUPRA pentru anumite ţesuturi. Ca urmare, foliaceu şi specificitate Contraindicaţi MEDICAMEN III. sunt 37.5). (Figura sanguini sau intestinali, viermi hepatici, pulmonari, în timpul sarcinii

A.

sunt viermi

TREMATODELOR

plaţi (plathelminţi) cu aspect

Trematadele (viermii de gălbează) Praziquantei Figura 37.3 foliaceu şi specificitate pentru anumite ţesuturi. Ca urmare, sunt clasificați ca cu praziquantei produse de trematode infecţiile pulmonari, intestinali, sau sanguini (Figura 37.5). hepatici, [prayAlbendazolui, ivermectinase şitratează în general viermi

un agent de elecție pentru toate formele de este contraindicaţi Acesta sunt mebendazolul zi-KWON-tel], Praziquantel infecţiile cu şi pentru în timpul sarcinii. cu trernatode, precum A. infecții alte şi schistosomiază membranei cestode (ex. cisticercoză). Medicamentul creşte permeabilitatea infecțiile produse de trematode se tratează în general cu praziquantel |praya paraziţilor celulare pentru calciu, cauzând contracţie şi paraliziezi-KWON-tel]. Acesta este un agent de elecție pentru toate formele de şi pătrunde înşi alte infecţii cu trematode, precum şi pentru infecțiile cu Praziquantelul se absoarbe rapid după administrare oralăschistosomiază cestode (ex. cisticercoză). Medicamentul creşte permeabilitatea membranei celulare pentru calciu, cauzând contracție şi paralizie a paraziților. Praziquantelul se absoarbe rapid după administrare orală și pătrunde în

Medicamente

Medicament

ONCOCERCOZĂ (CECITATEA DE RÂU) &

ONCOCERCOZĂ (CECITATEA DE RÂU) î

Agent etiologic:

TRICHIURIAZĂ (TRICOCEFALOZĂ, INFECȚIE CU VIERMI BICI)

şi Africa tropicală.

rca volvulus,

&

$ Caracterizată ş…wm noduli subcutanați, erupţie TRICHIURIAZĂ (TRICOCEFALOZĂ, cutanată pruriginoasăşi leziuni oculare INFECȚIE CU VIERMI IBICI) care evoluează adeseori spre cecitate.

Întâinit frecvent în iexic, America de Sud şi Africa tropicală. %

ca volvulus,

Agentetiologic: O

$ Întâlnit frecvent în Mexic, America de Sud

î

& Trat

! &

tricniura.

de

apărea durere abdo

Agent etiologie:

Caracierizată prin noduli subcutanați, erupție cutanată pruriginoasăşi leziuni oculare care evoluează adeseori i spre cecitate,

Agentetiologic: Trich

& infecția este

& Tratarnent: jvermectină. imfecția este de obic apărea durere abdom

&

Tratament: mebendazol.

Tratament: mebendazoi. ENTEROBIAZĂ

(OXIURAZĂ) ENTEROBIAZĂ (OXIURAZĂ) $

&

Agentetiologic: Enterobius vermicularis.

&

Cea mai frecvantă infecţie helmintică din Statele Unite,

&

Se manifestă prin prurit anal, iar în scaun şi regiunea perianală sunt vizibili viermi de culoare albă,

($ Cea mai frecventă infecţie helmintică din Statele Unite, 4

Se manifestă prin prurit anal, iar în scaun şi regiunea perianală sunt vizibili viermi de culoare albă.

O

Tratament:

mebendazoi

sau

ANCHILOSTOMIAZĂ Tratament: mebendazol sau pirantel (INFECȚIE& CU VIERMI CU CÂRLIG) &

aimericanus

Viermii se ataşează la mucoasa intestinală şi cauzează anorexie, simptome p ulceros şi hemoragie intestinală cronică ce conduce la anemie,

(v

ASCARIDIOZĂ (INFECȚIE

|

8 | $

to

_

,* ă

e

do mal pie la Produe

Larvele ingerate se dezvoltă în intestin sgmş;%cm%gabdgmmaăey înclusiv ocăwwş şi p produc torentul

| |

$ Tratament: pirantel pamoat sau mebendazol. E Agent etiologic: Strongyloides stercoralis.

|

circulator şi infecta plămânii.

. Tratament: pirantel pamoeat sau mebendazol.

2

|

FILARIOZĂ

e

infectie relativ rară comparativ cu înf ecţiile

cauzate de alte nematode intestinala; o boală relativ FILARIOZĂ benignă la indivizii normali, dar care poate avea evoluție fatală la pacienţii

|

(& Agenţi etioiogici: Wuchereria bancrofiti, Viermii blochează fluxul limfatic. În final apar inflamație locală şi fibroză a vaselor limfatice. După o evolujie de mai mulţi ani a infecţiei, la nivelul membrelor superioare, membrelor inferioare şi scrotului apare edem masiv numit

elefantiazis.

d

Tratament: o asociere de dietilcarbamazină şi albendozoi

Tratament: pirantel pamoat sau mebendazol,

& Agenți etiologici: Wuchereria bancrofti,

imunocompromişi.

9

Tratament:

Brugia malayi. fiabendazol sau ive ctină. & Viermii blochează fluxul limfatic. În final apar inflamaţie locală şi fibroză a vaselor limfatice.

TRICHINOZA

% După o evoluţie de mai mulți ani a infecţiei, la nivelul membrelor superioare, membrelor inferioare şi scrotului apare edem masiv numit (TRICHINELOZA) elefantiazis.

&

dazol sau ive

%

Cauzată de obicei de consumul de carne însuficient preparată termic, mai ales carne de pord.

&

Tratament: tiabendazol incipiente ale bolii).

Tratament: tiabendazol (numai în stadiile incipiente ale bolii),

Figura 37.4 Caracteristicite terapiei pentru formele frecvente ale infecţiilor cu nernatode. Figura 37.4 Caracteristicile terapiei pentru formele frecvente ale infecțiilor cu nematode. 3

infecție relativ rară comparativ cu infecțille

cauzate de alte nematode intestinale; o boată relativ benignă la indivizii normali, dar care poate avea evoluție fatală la pacienţii imunocompromişi.

TRICHINOZĂ (TRICHINELOZĂ) ralis.

preparată termic, mai ales carne de porc.

$

, IN , ' Agentatiologic: Strongyloides stercoralis.

Agent stiologic: Trichinella spi

4

& Tratarnent: o asociere de dietilcarbamazină și albend, ($ Cauzată de obicei de consumul de carne insuficient

$

|

Brugia malayi. 9

$

STRONGILOIDOZĂ (INFECȚIE CU VIERMI FILAMENTOŞI)

STRONGILOIDOZĂ intestinală; ascarizii(INFECȚIE pot pătrunde în circulator şi infecta plămânii. CU VIERMI FILAMENTOŞI)

intestinală; ascarizii pot pătrunde în torentul

Tratamentul nu este necesar la indivizii asimptomatici și fără anemie.

Tratamentul nu este necesar la indivizii asimptematici şi fără anemie, & Pelocul doi ca prevalență (după Enterobius) printre pamoat infecţiilesaucu mebendazol paraziți multicelulari produse tratament: pirantel în Statele Unite; aproximativ o treime din populația lumii este infectată cu acest parazit,

Pe locui doi ca prevalenţă (după Enterobius) printre infecțiile cu paraziți multicelulari produs în Statele Unite; aproximativ o treime din populaţia lumii este infectată cu acest parazit, a2ZY:

Agenţi stiologici: Ancylostoma duodenale (vierme cu a:as'îug din lumea veche), Necator americanus (vierme cu cârlig din lumea nouă).

Agenţi etiologici: An (vierme cu cârlig din lu

irantei pamoat.

ASCARIDIOZĂ (INFECȚIE CU VIERMI i CILINDRICI)

%

pamoat.

Viermii se ataşează a mucoasa intestinală şi cauzează anorexie, simptome de tip ulceros şi hemoragie intestinală cronică ce conduce Cu VEE%MS CELSNQRSQ} la anemie,

e

ANCHILOSTOMIAZĂ ; (INFECȚIE CU VIERMI CU CARLIG)

Agent etiologic: Enterobius vermicularis.

(numai

în stadiile

ctină,

37, Medicamente antihelmintice

IV.

lichidul cefalorahidian. Realizează concentraţii înalteîn bilă. Este rr : 37. Medicamente antiheimintice extensiv 458 prin oxidare, astfel încât are timp de înjurnătățire scurt. h frecvente adverse Efectele urinară. şi biliară cale pe excretă se şi sunt inactivi şi disconfort includ somnolenţă, amețeală, stare generală alterată, anorexie țichidul cefalorahidian. Realizează concentraţii înalte în bilă. Este metabolizat Î în gastrointestinal. Medicamentul nu este recormandat la ferneile extensiv prin oxidare, astfel încât are timp de înjumătățire scuri. Metaboiiţii (din oasa medicament mamele care alăptează, Au fost raportate interacţiuni sunt inactivi și se excreiă pe cale biliară şi urinară. Efectele adverse frecvente carbamazepina. cauza creşterii metabolizării) cu dexametazona, fenitoina şi includ somnolenţă, amețeală, stare generală alterată, anorexie şi disconfor determină P450, i ciiocromulu izoanzimele înhibă care Cimetidina, gastrointestinal. Medicamentul nu este recomandat la ferneile însărcinate şi contraindicat creşterea concentrației de praziquantel. Praziquantelul este rnamele care alăptează. Au fost raportate interacțiuni medicamentoase (din intraoculară a în tratarmentul cisticercozei oculare, deoarece distrugereacauza creşterii metabolizării) cu dexametazona, fenitoina şi carbamazepina. paraziților poate produce leziuni ale ochilor. P450, determină citocromului izoenzimele care inhibă Cimetidina, contraindicat este Praziquantelul praziquantel. de creşterea concentraţiei LOR MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ASUPRA CESTODE în tratamentul cisticercozei oculare, deoarece distrugerea intraoculară a paraziţilor poate produce leziuni ale ochilor.

segmentat, şi se ataşează la intestinul organismului gazdăIV.(FigiMEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA CESTODELOR ca trematodele, pe toată durata ciclului lor de viață viermii plaţi sunt lipsiţi de orificiu bucal şi de tract digestiv. Cestodele (tenii, sau viermi plaţi adevăraţi) au un corp în formă de panglică, segrmentat, şi se ataşează la intestinul organismului gazdă (Figura 37.6). La fel A. Niclosamidă ca trematodele, pe toată durata ciclului lor de viață viermii piaţi sunt lipsiți de pentru de elecție Niclosamida Îni-KLOE-sa-mide] este medicamentul orificiu bucai şi de tract digestiv.

tratamentul majorității infecțiilor cauzate de cestode (tenii). Efectele sale au A.

Niclosamidă

Niclosamida

Paragonimiază & Această boală este cauzată de Paragonimus westerrmani (vierme de

gălbează pulmonar). Microorganismele se deplasează din tractul gastrointostinal în plămâni, principalul lor organ țintă, infecțiile bacteriene secundare pof cauza tuse cu eliminare de spută sanguinalentă,

|| |

â.

|

g Boala se transmite prin ronsumul de

carne crudă de crab.

|

|

|î

|

|

e Paragonimiaza se diagnastichează prin identificarea ouălor în spută şi în scaun. & Tratament: praziquantel.

|

|

& Această boală este cauzată de Schistosoma mansoni şi Schistosoma japonicum-. j în principal în tractul Înfecția se localizează gastrointestinal. Leziunile peretalui intestina! sunt produse de răspunsul inflamator al organismului gazdă Q Această boală este cauzată deîmpotriva ouălor depozitate local. în plus, Paragonimus westermani (vierme de ouăle secretă enzime proteolitice cara gălbează pulmonar). Microorganismele agravează distrugerile tisulare, se deplasează din tractul gastro& Tabloul intestinal în plămâni, principalul lor diinic înclude sângerare &I, diaree şi leziuni hepatice. organ ţintă, infecțiile bacteriene secundare pot cauza tuse cu eliminare e fioala se transmite prin contact cutanat de spută sanguinolentă. direct (parazitul pătrunde prin tegument).

Paragonimiază

peşte de apă dulce crud. gClonorchiaza se diagnostichează prin identificarea ouălor în scaun, g Tratament: praziquantel,

/

/ 4

& Aceastăde formă de schistosomiază se g Boala se transmite prin consumul diagnostichează prin identificarea în scaun carne crudă de crab. a ouălor cu aspect caracteristie. ază prin diagnostiche se g Paragonimiaza identificarea ouălor în spută şi în scaun. & Tratament: praziquantel.

gBoala se transmite prin consum de

[ni-KLOE-sa-mide]

este

medicamentul

de

elecţie

pentru

tratamentul majorităţii infecțiilor cauzate de cestode (tenii). Efectele sale au Schistosomiază (bilharzioză) (specifică lumii noi)

Schistosomiază (bilharzioză) (specifică lumii vechi)

& Această boală este cauzată de Schistosoma haematobium. Principalelie zone afectate de infecţie sunt venele Clonorchiază vezicii urinare, unde cuăle parazitului pot înduce fibroză, formare de granuloame şi g Această boală este cauzată de hematurie. Cionorchis sinensis (vierme de Boala se setransmite prin contact cutanat e gălbează hepatic oriental). infecția (parazitul pătrunde prin tegument), direct biliar, jocalizează în principal în tractul Această formă de schistosomiază se unde răspunsul inflamator& indus poate cauza fibroză şi hiperpiazie. diagnostichează prin identificarea în urină sau în peretele vezicii urinare a ouălor cu aspect Boala se transmite prin consum de caracteristic. peşte de apă dulce crud, & Tratament: praziquantei. ge Cionarchiaza se diagnostichează prin identificarea ouălor în scaun,

Figura 37.5 & Tratament: praziquantel. Caracteristicile şi tratamentul infecţiilor cu trematode întâlnite frecvent. Figura 37.5 Caracteristicile şi tratamentul infecțiilor cu trematode întâlnite frecvent.

Z

(bilharzioză) Schistosomiază . 22 PI

2, (specifică lumii noi)

$ Această boală este cauzată de Schistosoma mansoni şi Schistosoma japonicum, infecția se localizează în principal în tractul gastrointestinali. Leziunile peretelui intestinal sunt produse de răspunsul inflamator al organismului gazdă împotriva ouălor depozitate local. în plus, ouăle secrată enzirne proteolitice cara agravează distrugerile tisulare.

& Tabloul clinic include sângerare Gi, diaree şi leziuni hepatice.

cutanat prin contact transmitepătrunde Boala se g direct prin tegument). (parazitul g Această formă de schistosomiază se diagnostichează prin identificarea în scaun a ouălor cu aspect caracteristic.

Schistosomiază (bilharzioză)

(specifică lumii vechi) g Această boală este cauzată de Schistosoma haematobium. Principalele zone afectate de infecţie sunt venele vezicii urinare, unde ouăle parazitului pot induce fibroză, formare de granuloame şi hematurie. Boala se transmite prin contact cutanat direct (parazitul pătrunde prin tegument). g Această formă de schistosomiază se diagnostichează prin identificarea în urină sau în peretele vezicii urinare a ouălor cu aspect caracteristic. & Tratament: praziquantel.

E E EA

ledicamente cu acțiune asupra cestodelor

difosfatului, al cărui ro! este producţia de energie utilizabilă sub formă de adenozin trifosfat. Se pare că inhibă şi rnetabolismul anaerob. Medicamentul

este letal pentru scolexși pentru segmentele cestodelor, însă nu și pentru ouă. Înainte

de administrarea

laxativ. Acesta are rolul

orală a niclosamidei

pacienţii

primesc

un

de a curăța intestinui de toate segmentele moarte

şi astfel de a împiedica digestia ş şi oerarea o uăior, care poate conduce la cisticercoză. Consumul de alcool trebuie evitat o zi înainte şi o zi după tratamentul cu niclosamidă.

adenozin trifosfat. Se pare că inhibă şi metabolismul anaerob. Medicamentul este letal pentru scolex şi pentru segmentele cestodelor, însă nu și pentru ouă. Înainte de a amini area orală a niclosamidei pacienţii primesc un

laxativ, Acesta are

î'x

p

fost atribuite inhibiţiei procesului de fosforilare mitocondrială a adenozin

rolul de a curăța întestinul de toate segmentele moarte

şi astfel de a împiedica digestia și eliberarea auălor, care poate conduce la cisticercoză. Consumul de alcool trebuie evitat o zi înainte şi o zi după îratamentul cu niclosamidă. Albendazel

Albendazei

Albendazolul [ai-BEN-da-zole] este un benzimidazol care, la fel ca alte substanţe sirmilare, inhibă sinteza microtubulilor şi captarea glucozei î nematode.Însă principala lui apilicație terapeutică este tratamentul infecţiilor

substanţe similare, e, inhiiibă sinteza icrotabuli ilor și capra giu nematode. Însă p il infecțiilor ci cestode, cum ar fi cisticercoza at dei auele e Tari ia solium)și boala hidatică (cauzată de Echinococcus granuiosus). Ajbendazolul are absorbţie

neregulată după administrare orală, iar absorbţia este crescută de alimentele

hidatică (cauzată de Echinococcus bogate în lipide. Este metabolizat

granulosus). Albendazolul are absorbţie extensiv în timpul primului pasaj hepatic,

neregulată după administrare orală, iar absorbţia este crescută de alimentele bogaie în lipide. Este metabolizat extensiv în timpul primului pasaj hepatic,

Cisticercoză Q Această boală este cauzată de larvele de

Echinococoză e

Taenia solium. Infecţia produce cisticerci la nivel cerebral (care determină convulsii, cefalee şi vomă) şi ocular,

Cisticercoză

& Această boală (numită și boală hidatică sau hidatidoză) este cauzată de Această boală este cauzată de larvele de Echinococcus granulosus (tenia Taenia solium. infecția produce cisticerci ia nivel cerebral (care produca determină câinelui). Infecția chisturi convulsii, şi vomă) înşi ficat, ocular. hidaticecefalee voluminoasa plămâni şi creier, în cazul ruperii unui chist se & Boala apare după ingestia ouă poate produce o reacție deanafilactică la aliminate de omviermilor. în scaun, antigenele

Echinococază $ Această boală (numită şi boală hidatică sau hidatidoză) este cauzată de

Echinococcus granulosus (tenia câinelui). infecția produce chisturi hidatice voluminoase îiîn ficat, plămâni şi creier, În cazul ruperii unui chist se poate produce o reacţie anafilactică la antigenele viermilor. Boala apare după ingestia ouălor eliminate în dejectele câinilor, Oile servesc adeseori ca gazdă intermediară.

larvară a Taenia saginata

Q Această formă de boală este cauzată de forma adultă a Taenias porcului). Principalul or infecție este intestinul, unde organismul produce diaree. Însă

Teniaza se diagnostichează prin detectarea progiotalor în scaun. g Tratament niclosamidă. i idă

&

Difilobotriază

se diagnostichează Această boală este cauzată de eDiphyli Li Teniaza obothrium (teniaprin b latum în = peştelui), detectarea progiotelor scaun, Forma adultă a viermelul prezentă în intestinul organismului gazdă poate ajunge până la lungimea& deTratament: 15 metri. niclosamidă. i idă fe Boala este transmisă de larvele prezente în carnea de peşte crudă sau insuficient preparată termic.

bovinelor). Microorganismul infectează în principal intestinul şi nu producs cisticerci. Majoritatea indivizilor infectați sunt asimptomatici,

G Boala este transmisă de larvele din carnea de vită crudă sau insuficient preparată termic. & Teniaza se diagnostichează prin detectarea progliotelor în scaur. Ş Tratament: niclosamidă.

Difilobotri & Această boală este cauzată de Diphyllobothrium latum (tenia peştelui Forma adultă a viermelul prezentă în Întestinul organismului gazdă poate ajunge până la lungimea de 15 metri, GBoala aste transmisă - de larvele prezente în carnea de peşte crudă sau , , insuficient preparată termic.

e Difilobotriaza sesdidiagnostichează Ă , ichează prinpri detectareaa ouălor ouălor în scaun scaun, Ș Tratament: niclosamidă.

Figura 37.5

Caracteristicile şi tratamentul infecţiilor cu cestode întâlnite frecvent, Figura 37.5

Caracteristicile şi tratamentul infecțiilor cu cestode înțâlnite frecvent,

albandazoi

Ş Această boală este cauzată de forma

e Difilobotriaza sea diagnostichează prin detectareaa ouălor scaun hează pri ouălor îînn scaun, Ş Tratament: niclosamidă.

praziquantel,

Teniază

(tenia

bovinelor). Microorganismul infectează în principal intestinul şi nu produce Teniază cisticerci. Majoritatea indivizilor infectați suni asimptomatici, & Această formă de boală este cauzată de Boalaforma este adultă transmisă de larvele a Taenia soliumdin(tenia carnea de viță Principalul crudă sau insuficient porcului), organ afectat de preparată infecţietermic. este intestinul, unde organismul produce diaree. 4 Teniaza se diagnostichează prin însă majoritatea acestor îninfecţii detectarea proglotelor scaun. sunt asimptomatice, & Tratament: niclosamidă. D Boala se îransmite prin larvele din carnea de porc insuficient preparată termic sau prin ingestia ouălor de tenie.

Tratament:

1

şi/sau intervenție chirurgicală.

$ Această boală este cauzată de forma

Teniază

Boala se îransmite prin larvele din carnea de porc insuficient preparată termic sau prin ingestia ouălor de tenie.

Ş Cisticercoza se diagnostichează pri examen CT sau biopsie.

& Boala apare după ingestia ouălor & Cisticercoza se diagnostichează prin eliminate dejectele câinilor, Oile ! examen CT sauîn biopsie. servesc adeseori ca gazdă ! & Tratament: praziquantel, albendazoi intermediară. şi/sau intervenţie chirurgicală & Echinacocoza se diagmostichează prin CT sau biopsie a ţesuturilor infectate şi se tratează prin excizia chirurgicală & chisturilor, Teniază & Tratament: albendazol.

& Echinococoza se diagnostichează prin CT sau biopsie a țesuturilor infectate şi se tratează prin excizia chirurgicală a chisturilor, Ș Tratament: aibendazol.

majoritatea acestor infecţii sunt asimptomatice.

Ş Boala apare după ingestia de ouă aliminate de om în scaun,

37. Medicamente antihelmintice săi se excretă predominant în urină. Când este folosit metaboliții 460 ad efectele de scurtă durată (1-3 zile) pentru infecțiile cu nematode, l bolii hid și sunt uşoare şi tranzitorii şi includ cefalee și greaţă. Tratamentu inclusiv cu forrnare de sulfoxid (care este de asemenea activ). Albendazolui granulocito produce rareori și c (care durează 3 luni) poate fi hepatotoxi metaboliți săi se excretă predominanii în urină. Când este folosit ca terapie se asocii sau pancitopenie, Terapia medicamentoasă a neurodisticercozei de scurtă durată (1-3 zile) pentru infecțiile cu nematode, efectele adverse care se SNC, în distruși paraziților împotriva i inflamatori cu răspunsuri sunt uşoare și tranzitorii şi includ cefaiee și greață. Tratamentul bolii hidatice mentai manifestă prin cefalee, vonă, hipertermie, convulsii și tulburări (care durează 3 luni) poate fi hepatotoxic şi rareori produce agranui iocitoză Figura 3; Medicamentul nu ar trebui administrat în tirapul sarcinii (vezi sau pancitopenie. Terapia medicamentoasă a neurocisticercozei se asociază care se sau la copiiii cu vârsta rai mică de 2 ani. cu răspunsuri inflamatorii împotriva paraziților distruşi în SNC, manifestă prin cefalee, vomă, hipertermie, convulsii și tulburări mentale, Medicamentul nu ar trebui administrat în timpul sarcinii (vezi Figura 37.3)

sau la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Întrebări recapitulative Alegeţi UNICUL răspuns corect.

Întrebări recapitulative 371

Un imigrant în vârstă de 48 ani din Mexic prezintăAlegeţi UNICUL răspuns corect. Răspuns corect = C. Simptomele şi celelalte convulsii şi alte simptome neurologice. Examenul g_m„ manifestări ale acestul paclent sunt sugestive peniru copmparazămâog%cevăd»an'ţăazăouădelag_m_a;şg_%î_tj este medicamen magnetică neurocisti rezonanță prezintă tul Evaluarea imagistică prin 48 ani dinul Mexic vârstă deAlbendazol în cercoză. 37.4 Un imigrant infecții. acestei l tratamentu pentru chisturi, elecţie de numeroase ă evidențiaz a creierului convulsii şi alte simptome neurologice. Examenul suntde eficaca nte ănu ouă medicame Celelalte solium. Taenia împotriva unele dintre ele calcificate. Care din următoarele evidenţiaz itologic coproparaz formelor larvare de tenie. magnetică medicamente ar putea fi eficace la acest individ? rezonanță imagistică prin Evaluarea

chisturi, numeroase evidenţiază a creierului le următoare din Care calcificate. ele dintre unele medicamente ar putea fi eficace la acest individ?

MmONPBP

. vermectină,

Un bărbatîn vârstă de 56 ani din Armerica de Sud este diagnosticat cu infecţie cauzată de schistosome şi medicamente antihelmintice armbele infestări? A. B. C. D. F.

373

ar fi eficace

pentru37.2

Albendazoi. Ivermectină. Mebendazol. Niclosamnidă. Praziquantel.

Un copil în vârstă de 5 ani este dus la medicui pediatru din cauza durerilor abdominale şi pruritului

perianal. Pediatrul foloseşte un tampon cu bandă de celofan pentru a recolta probe de pe tegumentul37.3 perianal, iar examinarea evidenţiază ouă translucide de Enterobius vermicularis. Care este tratamentul adecvat pentru această infecţie? A. B. C. D.

Fluconazol. ltraconazol, Ketoconazol. Mebendazol.

Răspuns corect = C. Simptomele şi celelalte manifestări ale acestui pacient sunt sugestivă pentru neurocisticercoză. Albendazolul este medicamentul de elecţie pentru tratamentul acestei infecţii. Celelalte medicamente nu sunt eficace împotriva formelor larvare de tenie.

A, lvermectină. B. C. D. E.

Pirantel pamoat. Albendazol. Dietilcarbamazină. Răspuns corect = E. Praziquantelul este principalul Niclosamidă. medicament folosit pentru tratamentul infestărilor

cu trematode şi cestode. Deşi albendazolul este util este de Sud 56 ani nudin areAmerica în vârstăză,deacesta impotriva Un bărbat activitate în cisticerco şi me schistoso de cauzată infecţie at culor, diagnostic iar acest păcient nu prezintă semne tremetode le următoare din Care porcului). (tenia a Taenia desolium cisticercoză. Nidlosamioa este de asernmerie fi eficace ar nu tice dar antihelmin nteîmpotriva ă medicame acționeazpentru teniilor, activă ambeleîmpaotriva infestări?trematodelor sanguine. lvermectina şi mebendazolul se folosesc pentru îratamentul A. Albendazol. imfecțiilor cu nematode. 8. Ivermectină. C. Mebendazol. D. Niclosamidă. Răspuns corect — I Mebendazolul este un E. Praziquanţel.

benzimidazol de sinteză eficace împotriva

dus la medicul Un copil în vârstă de 5 ani este mai frecventă infertie cauzează oxlurază, cea abdominal e şi pruritului durerilor pediatru din cauza Unite, Fluconazolul,

helraintică din Statele un tampon cu bandă perianal. Pediatrul şifoloseşte ketoconazolul sunt adenți itraconazolul l a recolta probe de pe tegumentu de celofan pentru împotriva antifungici azolici lipsiţi de activitate a evidenţiază ouă translucide perianal, iar examinare Enterobius vermicularis. de Enterobius vermicularis. Care este tratamentul adecvat pentru această infecţie? . Fluconazol. ltraconazol. Ketoconazol. „ Mebendazol.

on»>

= — R3

, Pirantel pamoat. . Albendazol. , Dietilcarbamazină. Niclosamidă,

N

Răspuns corect= E. Praziguantelul este principalul medicament folosit pentru tratamentul infestărilor cu trematode şi cestode. Deşi albendazolul este uții în cisticercoză, acesta nu are activitate împotriva trematodelor, iar acest pacient nu prezintă semne de cisticercoză. Niclosamida este de asemenea

activă impotriva teniilor, dar nu acţionează

împotriva trernatodetor sanguine. Ivermectina şi i mebendazolul se folosesc pentru tratamentul (infecțiilor cu nematode. -

Răspuns corect = D. Mebendazoiul este un

benzimidazol de sinteză eficace impotriva

Enterobius vermicularis. Acest ricroorganistn câuizează oxiurază, cea mal frecvenţă infectie helmintică din Statele Linite. Fluconazolul, itraconazolul şi ketotonazolul sunt agenți antifungici azolici lipsiţi de activitate împotriva Enterobius vermicularis.

)

i. PREZENTARE GENERALĂ

Virusurile sunt paraziți intracelulari ob! e perete celular ș de membrană celulară şi nici nu desfășoară procese metabolice. Reprod virală utilizează o mare parte din sistemul metabolic al celulelor gazdă şi numai puţine medicamente suni suficient de selective pentru a preveni replicarea virală fără a afecta organismul gazdă. Terapia bolilor virale este complicată suplimentar de faptul că manifestările clinice apar târziu în evoluţia bolii, întrun un moment în care majoritatea particulelor virale s-au „replicat [Notă: Acest aspect conirastează cu infecțiile bacteriene, în care simptomele clinice coincid de obicei cu proliferarea bacteriană, ] În acest stadiu simptomatic tardiv al nfecţiei virale administrarea de medicamente care blochează replicarea virală are eficaci tate limitată. Însă unii agenţi antivirali sunt utili pentru profilaxie. Numai câteva grupuri de virusuri, inclusiv cele care cauzează infecțiile discutate în acest capitol, răspund la medicamentele antivirale disponibile. Pentru o înţelegere mai bună a acestor medicamente, ele sunt grupate în funcţie de virusurile pe care le afectează,

ii. TRATAMENTUL INFECȚIILOR VIRALE RESPIRATORII

î d la 3

“a

z

infecțiile virale ale tractului respirator pentru care există tratamente includ gripa (de tip A și B) și infecția cu virus sinciţial respirator (VSR). [Notă: Strategia cea mai eficace este imunizarea împotriva gripei i A. Totuși, agenţii antivirali sunt utilizaţi în următoarele situații: la pacienţii alergici la vaccin, când epidemia este cauzată de o variantă imunologică virală neacoperită prin vaccinare (ex. uipina HN), sau când epidemiile aparla indivizi nevaccinaţi aflaţi la risc înalt i în locuințe colective (ex. aziluri de bătrâni).] inhibitori de neuraminidază

Ortomixovirusurile care cauzează gripa conţin enzima neuraminidază, esenţială pentru ciclul lor de viaţă. Neuraminidaza virală poate fi inhibată în mod selectiv de analogi ai acidului sialic precum oseltamivir los-elTAM-i-veer] şi zanamivir |[za-NA-mi-veer]. Aceste medicamente împiedică eliberarea de noi virioni şi diseminarea lor de ia o celulă la alta. Spre deosebire de analogii de adamantan despre care se discută mai jos, oseltamivirul şi zanamivirui sunt eficace atât împotriva virusurilor gripale de tip A câi şi a celor de tip B. Nu interferă cu răspunsul imun declanșat de vaccinul împotriva gripei A. Dacă se administrează înainte de expunere, inhibitorii de neuraminidază previn infecția, iar când sunt administraţi în primele 24-48 ore după debutul infectiei au efect modest asupra intensității şi durateisimptomelor.

Virusurile sunt paraziți intracelulari obligatorii. Nu dispun de perete celular de mermbrană celulară şi nici nu desfășoară procese metabolice, Reproducerea virală utilizează o mare parte din sisternul metaboiic al celulelor gazdă și numai puţine medicamente sunt suficient de selective pentru a preveni replicarea virală fără a afecta organismul gazdă. Terapia bolilor virale este complicată suplimentar de faptul că manifestările clinice apar târziu în evoluția bolii, întrun un moment în care majoritatea particulelor virale s-au replicat. [Notă: Acest Rimantadină aspect conirastează cu infecțiile bacteriene, în care simptomele clinice coincid Zanainivir RELE de obicei cu proliferarea bacteriană. În acest stadiu simptomatic tardiv al infecţiei virale administrarea de medicamente care blochează replicarea virală are eficacitate Adefovie nEDS lirnitată, Însă unii agenţi antivirali sunt utili pentru profilaxie. Numai câteva grupuri de virusuri, inclusiv cele care cauzează infecțiile discutate Entecayir a în acest capitol, răspund la medicamentele antivirale disponibile. Pentru o interferon înțelegere mai bună a acestor medicamente, ele sunt grupate în funcţie de Lamivudia virusurile pe care le afectează, Telbivudină

CE

i. PREZENTARE GENERALĂ

Amanccinma s GCselta rr Ribavinne

Tenofovir Anea

1i. TRATAMENTUL INFECȚIILOR VIRALE RESPIRATORII

infecţiile virale ale tractului raspirator pentru care există tratamente includ gripa (de tip A și B) și infecția cu virus sinciţial respirator (VSR). [Notă: Strategia cea mai eficace este imunizarea împotiiva gripei A. Totuși, agenţii antivirali sunt Farnciciovi utilizați în următoarele situații:.la pacienţii alergici la vaccin, când epidemia Fomivirsan este cauzată de o variantă imunologică virală neacoperită prin vaccinare (ex. tulpina HMN), sau când epidemiile apar la indivizi nevaccinaţi aflaţi la risc înalt ţ

în locuințe colective (ex. aziluri de bătrâni).] Penciclovie be A. Iinhibitori Valacieloie va de neuraminidază Va/ganciclavir va Ortomixovirusurile care cauzează gripa conţin enzima neuraminidază, Vidarabină aa

esenţială pentru ciclu! lor de viaţă. Neuraminidaza virală poate fi inhibată

i în| mod selectivaaa de analogi ai acidului sialic precum oseltamivir [os-elINHIBITORI NUCI Tds glia iii dialşi zanamivir [za-NA-mi-veer|. Aceste medicamente împiedică TAM-i-veer]

eliberarea Abacavie Zau de noi virioni şi diseminarea lor de la o celulă la alta, Spre deosebire Didanozină ue de analogii de adamantan despre care se discută mai Jos, aseltamivirul şi zanamivirul sunt eficace atât împotriva virusurilor gripale Emiricităbină EATA de tip A cât şi a celor de tip B. Nu interferă cu răspunsul imun declanşat de vaccinul împotriva gripei A. Dacă se administrează înainte de expunere, inhibitorii de neuraminidază previn infecţia, iar când sunt adiministrați în primele 24-48 ore după debutul infecţiei au efect modest asupra Zalcitabină intensităţii şi duratei simptomelor. Zidovudină e: Figura 38.1

Medicamente antivirale. HIV = virusul imunodeficienței umane (continuare pe pagina următoare).

Ciaolovir ! Famcicovr Foscarel CA Gancrovr Penciclovir LU

Valacidlovir v Valgoncclovir AC Vidarabind AA A Ă FUL INFEC! INFIIBITORI NUCLEOZIUICI BE REVERS T RANSCHIPTAZE

SIN

,

ABacavir I

Didanozna

Emtricitabind

u

Lamivudind Pe Stavudinc 2

Tenofovir AREAD

Figura 38.1 Medicamente antivirale, HIV = virusul

imunodeficienței umane (continuare pe pagina următoare).

38. Medicarnente antivirale

462 ş RATAMENTU RIN HE ŞZ_ '“„ă;ă, K;î.};\[;

1,

CTIEI

Delavirdină AE Efavirenz su Etravirină

Lopinavir Kat Nelfiiavirv Ritanavir OA Saguinavir VAE

Tipranavir APT

INHIBITORI AI

INTRACELULARE —. Enfuvirtidă F uTOoN Maraviroc SS ENT

INHIBITOR DE INTEG

ZĂ

Raltegravir SbTE COMBINAȚII CU DOZE FIXE Zidovudină + lemivudină

COMEVA

Zidovudină + lamivudină + abacavir TRIZIVIA Lamivudină + anacavir

38. Medicarnente antivirale

Mecanism de acţiune: Virusurile gripale utilizează o neurarninidază specifică pe care o inseră în membrana celulelor gazdă în scopul eliberării virionitor nou-formaţi. Oseltamivirul şi zanamivirui sunt analogi ul un precursor activ pe cale orală, care Oseltarnivireste 2. Farmacocineti Delavirdinăcă: RESCRIPTOR substratului acestei enzime (acidul sialic) şi acţionează ca inhibitori ai ai în ficat prin hidroliză, Pe de altă parte, zanamivirul nu activat rapid esteEfavirenz SUSTIVA activităţii enzimatice. administrare orală şi se administrează fie prin inhatare eficace după esteEtravirintă WI TELENCE în fie intranazal, Ambele medicamente sunt eliminate 3.nemodificate Farmacocinetică: Oseltamivirul este un precursor activ pe cale orală, care urină (Figura 38.2). este activat rapid în ficat prin hidroliză. Pe de altă parte, zanamivirul nu eficace după administrare orală şi se administrează fie prin inhalare este Amprenavir Cele mai frecvente efecte adverse ale aseltamivirului adverse: AGENERASE 3. Efecte Ambele medicamente sunt eliminate nemodificate în intranazal. fie Atazanavir REVATAZ sunt disconfortul gastrointestinal (Gh) şi greața, care pot fi ameliorate urină (Figura 38.2). Darunavir PREZISTA prin administrarea medicamentului în timpul meselor, Zanamivirul Fosamprenavir LEXIVA în căile nu produce tulburări Gl, deoarece se administrează 3. direct Efecte adverse: Cele mai frecvente efecte adverse ale oseltamivirului indinavir CRIXSIAN Zanamivirul respiratorii. Însă poate produce iritație a tractului respirator.sunt disconfortul gastrointestina! (GI) și greaţa, care pot fi ameliorate Lopinavir KALETRA trebuie evitat la îndivizii cu astm reactiv sever sau cu boalăprinpulrnonară administrarea medicamentului în timpul meselor. Zanamivirul Nelfinavir HRACEPT potenţial tulburări Gl, deoarece se administrează direct în căile obstructivă cronică, deoarece poate induce bronhospasm produce nu Ritonavir HORVR se Nici unul din medicamente nu are interacţiuni medicamentoa fatal. respiratorii. Însă poate produce iritaţie a tractului respirator, Zanamivirul Saguinavir RASE sermnificative clinic. trebuie evitat la indivizii cu astm reactiv sever sau cu boală pulmonară Tipranavir APiivus obstructivă cronică, deoarece poate induce bronhospasm potențial 4. Rezistenţă: La adulții trataţi cu oricare dintre aceşti inhibitori de fatal. Nici unul din medicamente nu are interacțiuni medicamentoase INTRACELULARE

"TRATAMENTUL INFECȚIEI CU HIV: DE REVERS TRANSCRIPTAZĂ

activității enzimatice. INHIBITORI NON-NUCLEOZIDICI

Amprenavir Atazanavir rEi

PI Ou

Emtricitatiina + tenofovir TRIVADA Efavirenz + emtricitasind + tenofovir ATRIPLA Figura 38.1 Medicamente antivirale, HIV = virusul

imunodeficienţei urane.

Dsaltaravir se adminis trează oral

o neurami Mecanism de acțiune: Virusurile gripale ulilizează - a : e a , « . gazdă în sc celulelor membrana în inseră o care 462 pe specifică eliberării virionilor nou-formaţi. Oseltamivirul şi zanamivirul sunt anal

Zanamivrsa administrează prin inhalare ; sal intranazal

B.

1.

neuraminidază au fost identificate mutații ale enzimei. Însă aceste forme semnificative clinic. Enfuvirtidă E UzEoN virale mutante sunt adeseori mai puțin infecţioase şi virulente decât tipui Maravitoc SEL ZENTRY sălbatic. 4. Rezistență: La adulţii trataţi cu oricare dintre acești inhibitori de OTC IE 3 neuraminidază au fost identificate mutații ale enzimei. Însă aceste forme Inhibitori ai decapsulării Raltegravit isentaess virale virale mutante sunt adeseori mai puţin infecțioase și virulente decât tipul [a-MAN-taamantadină — adamantan de derivaților FIXE sălbatic. terapeutic CUal DOZE SpectrulCOMBINAŢII — este lirmitat la infecțiile cu virus gripal şi rimantadină+ [ri-MAN-ta-de deen] Zidovudină lamivudină en] coana virale atât fel de eficaceai decapsulării s-au dovedit a B.fi la inhibitori Zidovudină + lamivudină + abacavir medicamente care ambele tip A, pentru eficacitate 7DTEIZBAR cât şi ca profilaxie. i De exemnplu, aceşti agenţi au ca tratamment Spectrul terapeutic ai derivaţilor de adamantan - amantadină |a-MAN-ta+ abacavir EPZICOM tamentu unerii l momentulexp se începela dacătra prevenirea infecţiei 90%în Lamivudină deen] și rimantadină ri-MAN-ta-deeni] — este limitat la infecțiile cu virus gripal Emtricitabină + tenofovir TRUVADA durata reduc virale sau mai devreme. Totodată, ambele medicamente tip A, pentru careși ambele medicamente s-au dovedit a fi la fel de eficace atât Efavirenz + emtricitabină + tenofovir inițiată în severitatea simptomelor sistemice, dacă administrarea lorca este tratament cât şi ca profilaxie. De exemplu, aceşti agenţi au eficacitate 70ATRIPLĂ ele nu dintre unul Nici 38.3). (Figura virus la expunere primele 48 ore după 90% în prevenirea infecţiei dacă tratamentul se începe la momentul expunerii poate oricare iar A, antigripal vaccinul de indus imun răspunsul afectează virale sau mai devreme. Totodată, ambele medicamente reduc durata și Figura 38.1 asigurând la persoanele vaccinate, suplimentar tratament ca fi administrat severitatea simptomelor sistemice, dacă administrarea lor este iniţiată în Medicamente antivirale. HIV = virusul (de obicei anticorpi de suficientă cantitate o produce se când până protecţie imunodeficienței umane. primeie 48 ore după expunere la virus (Figura 38.3). Nici unul dintre ele nu la pacienţii 2 săptămâni la adulții sănătoşi). Tratamentul este util îndeosebi afectează răspunsul imun indus de vaccinul antigripal A, iar oricare poate epidemiilor. cu risc înalt care nu au fost vaccinaţi, precum şi în timpul fi administrat ca tratament suplimentar la persoanele vaccinate, asigurând de boală cazuri anumitor tratamentul în şi [Notă: Amantadina este eficace protecţie până când se produce o caniitate suficientă de anticorpi (de obicei Parkinson.] 2 săptămâni la adulţii sănătoşi). Tratamentul este uiil îndeosebi la pacienţii

înalt care nu au fost vaccinaţi, precum şi în timpul epidemiilor. amantadinei 1. Mecanism de acţiune: Principalul rmecanism de acţiunecu al risc

e excretă nemodfic

Figura 38.2 Administrarea şi metabolizarea

oseltamivirului şi zanarivirului.

este eficace şi în tratamentul anumitor cazuri de boală virale [Notă: Amantadina şi rimantadinei constă în blocarea proteinei matricei mermbranare Parkinson.] de hidrogen. M2, care funcționează asermenea unui canal pentru ionii cu membranade acţiune: Principalul mecanism de acţiune al amantadinei Acest canal este necesar pentru fuziunea ranembranei virale 1. Mecanism ÎNofă: celulară şi formarea unui endozom (prin endocitoza virusului). şi rimantadinei constă în blocarea proteinei matricei membranatre virale virală.] decapsularea pentru necesar Mediul acid al endozomului este M2, care funcţionează asemenea unui canal pentru ionii de hidrogen. Aceste medicamente interferă și cu eliberarea de noi virioni.Acest canal este necesar pentru fuziunea rembranei virale cu membrana şi formarea unui endozom (prin endocitoza virusului). Notă: după bine se absorb celulară medicamente Ambele 2. Farmacocinetică: Mediul acid al endozomului este necesar pentru decapsularea virală.] administrare orală. Amantadina se distribuie în tot organismul şi Aceste medicamente interferă şi cu eliberarea de noi virioni. pătrunde uşor în sisternul nervos central (SNC), în timp ce rfimantadina Amantadina bine după nu traversează bariera hematoencefalică în aceeași măsură. se absorb medicamente Ambele 2. Farmacocinetică: acumula poate se şi urină în excretată Este nu se metabolizează extensiv. administrare orală. Amantadina se distribuie în tot organismul şi Pe de altă la pacienții cu insuficiență renală. până la concentrații pătrunde ușor în sistemul nervos central (SNC), în timp ce rimantadina e UT toxicelui nu traversează bariera hematoencefalică în aceeași măsură. Amantadina Figura 38.2 nu se metabolizează extensiv. Este excretată în urină şi se poate acumula Administrarea şi metabolizarea la concentraţii toxice la pacienţii cu insuficiență renală. Pe de aliă

oseltamivirului şi zanamivirului.

până

1. Macebco

În îi tă

lratamentul infecțiilor virale respiratorii

é*…ş S S

atamentul infecțiilor virale respiratorii

Efecte adverse: Efectele secundare ale amantadinei sunt predominant de tip SNC. Manifestările neurologice minore includ insomnie, ameţeală și ataxie. Au fost raportate şi efecte secundare mai severe (ex. alui inaţii şiŞ convulsii). !Medicamentul trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu probl eme psihiatrice, ateroscleroză cerebrală, disfuncţie renală, ssau epilepsie. Rimantadina produce mai puţine reacţii adverse SNC, deoarece nu traversează la fel de bine bariera hematoencefalică. Ambele rnedicâmenite produc intoleranţă Gl. Amantadinaşi rimantadina trebuie adimiri te cu prudenţă la femeile însărcinateş ila mamele care alăptează, deoarece studiile la șobolani au arăţat că aceste medicamente

=

lex. halucinaţii

sa rocantaj-di i cara ua: ohtervă ameliorarea simip temelor

%

Lă

| £ |

fă

Îrye-ba-VYE-rin]

este

un

analog

f

Ribavirina bariera

Ribavirină

Ribavirina

Ribavirină Arentadina - - Bimantadina traversează

medicamente există rezistență încrucişată.

sintetic de guanozină.

Are

eficacitate împotriva unei game largi de virusuri ARN şi ADN. De exemplu, ribavirina se foloseşte pentru tratarea sugarilor şi copiilor mici cu infecţii severe cauzate de VSR. [Notă: Nu este indicată pentru tratamentul adulţilor cu VSRJ] Ribavirina este eficace și în hepatita C cronică, fiind utilizată în asociere cu interferon-a. Ribavirina pare a reduce mortalitatea şi viremia la pacienţii cu febră Lassa. Mecanism de acțiune: Mecanismul de acțiune al! ribavirinei a fost studiat numai la virusurile gripale. Medi camentul este iniţial transformat în derivați 5”-fosfat, produsul principal fiind ribavirina-trifosfat, care își exercită acțiunea antivirală prin inhibarea formării de guanozin trifosfat (ceea ce previne fenomenul de „capping” al ARN-ului mesager) şi prin blocarea ARN poli merazei ARN-dependente. [Notă: Rinovirusurile şi enterovirusurite, care conţin ARNm preformat şi nu trebuie să sintetizeze ARNm în celulele gazdă pentru a iniţia infecția, sunt relativ rezistente la acţiunea ribavirinei.] Farmacocinetică: Ribavirina este eficace atât pe cale orală cât şi intravenoasă. Absorbţia creşte dacă se administrează împreună cu alimente bogate în lipide. Sub formă de aerosol se foloseşte în anumite infecţii virale respiratorii, cura ar fi tratamentul infecţiei cu VSR. Studiile distribuţiei medicamentului, efectuate la primate, au arătat că difuzează în toate țesuturile cu excepţia creierului. Forma nativă şi metaboliţii se elimină în urină (Figura 38.5), Efecte adverse: Efectele secundare raportate pentru tratamentul oral sau parenteral cu ribavirină includ anemie tranzitorie dependentă de doză. Au fost raportate și cazuri de creştere a bilirubinei, Administrarea sub formă de aerosoli prezintă mai multă siguranţă, cu toate că funcția respiratorie la sugari se poate deteriora rapid după administrarea tratarnentului. Ca urmare, monitorizarea este esenţială. Din cauza efectelor teratogene observate la animalele de experienţă, ribavirina este contraindicată în timpul sarcinii (Figura 38.6).

și convulsii). Medicamentul trebuie folosit cu prudență

la pacienţii cu probleme psihiatrice, ateroscleroză cerebrală, disfuncţie renală, sau epilepsie, Rimantadina produce mai puţine reacţii adverse SNC, deoarece nu traversează la fel de bine bariera hematoencefalică. Ambele medicâmente produc intoleranţă Gl. Amantadina şi rimantadina trebuie administrate cu prudență la femeile însărcinate şi la rmarnele care ore are alăptează, deoarece studiile la șobolani au arătat că aceste medicamente Momeritul începerii tratamentului sunt embriotoxice şi teratogene.

4. Rezistență: Rezistența apare rapid la un procentaj de până la 50% din Figura 38.3 indivizii tratați, iar tulpinile rezistente pot fi transmise ușor persoanelor Ameliorarea simptomelor cu nții carecu bolnavii în contact. 5-a dovedit că rezistența este consecința i infecţie vingripală unui aminoacid din proteina matriceală MZ. Între cele două tratați schimbării cu amantadină. medicamente există rezistență Încrucișată.

sunt embriotoxice şi teratogene.

Rezistență: Rezistenţa apare r api id la un procentaj de până la 50% din indivizii trataţi, iar tu zi nile rezistente pot fi transmise uşor persoanelor cu care bolnavii vin în contact. S-a dovedit că rezistenţa este consecinta schimbării unui aminoacid din proteina matriceală M2. Între cele două

ESZ.

NU traversează

[rye-baVYE-rin] este extensii bariera

un

analog

sintetic de guanozină.

A

|3

Efecte adverse: Efectele secundare ale amaniadinei sunt predominant de tip SNC. Manffestările neurologice minore includ insomnie, amețeală și ataxie. Au fost raportate şi efecte secundare mai severe

3.

i i

Lare

'

sirrip tamelor

Amantadine

parte, rimantadina este intens metabolizatăfi cât şi forma nativă a medicamentului se elimină

7 ore aE Momertul nceperii tratamentiului

Figura 38.3

Ameliorarea simptornelor la pacienţii u r infecţie gripală tratați cu amantadină.

Atontadina traverseară Sarlera Herigiaancetallcă

=S

Are

hermigsa- împotriva hermataeficacitate unei game largi de virusuri ARN şi ADN. De exemnplu, encetalică encefalică ribavirina se foloseşte pentru tratarea sugarilor şi copiilor mici cu infecţii severe cauzate de VSR, [Notă: Nu este indicată pentru tratamentul adulților cu VSR fibavirina este eficace şi în hepatita C cronică, fiind utilizată î în asociere cu interferon-a. Ribavirina pare a reduce mortalitatea şi viremia l a pacienţii cu febră Lassa.

1. Mecanism

de acțiune: Mecanismul

de acţiune al ribavirinei a fost

studiat nurnai la virusurile gripale. Medicamentul este inițial transformat în derivați 5'-fosfat, produsul principal fiind ribavirina-trifosfat, care îşi exercită acţiunea antivirală prin inhibarea formării de guanozin trifosfat (ceea ce previne fenomenul de „capping” al ARN-ului mesager) şi prin namodificată je blocarea ARN-polimerazei ARN-dependente. [Notă: Rinovirusurile şi în arină enterovirusurile, care conțin ARNm preformat şi nu trebuie să sintetizeze ARNm în celulele gazdă pentru a iniția înfecţia, sunt relativ rezistente la acţiunea ribavirinei.)

Figura 38.4 2. Farmacocinetică: fibavirina este eficace atât pe cale orală cât și Administrarea şi metabolizarea intravenoasă, Absorbţia creşte dacă se administrează împreună cu amantadinei şi rimantadinei. alimente bogate în lipide. Sub formă de aerosol se foloseşte în anumite infecţii virale respiratorii, cum ar fi tratammentul infecţiei cu VSR. Studiile “pătrundere redusă distribuţiei medicamentului,) în SNC

A SE

l

, SE

nemod

' Bimdntadira NUtraversează extensiv bariora elmataencelalica

a

, E mete

a ră

oo

mă

Figura 384 Administrarea şi raetaboi area amantadinei şi rimantadinei. PaAuncers redusa SC

efectuate la prirate, au arătat că difuzează

în toate țesuturile cu excepția creierului. Forma nativă și metaboliții se elirină în urină (Figura 38,5),

3.

Efecte adverse: Efectele secundare raportate pentru tratamentul oral sau parenteral cu ribavirină inciud anemie tranzitorie dependentă de doză. Au fost raportate și cazuri de creştere a bilirubinei, Adrinistrarea sub formă de aerosoli prezintă mai multă siguranță, cu toate că funcţia respiratorie la sugari se poate deteriora rapid după administrarea tratammentului. Ca urmare, monitorizarea este esenţială, Din cauza

acestula e excretă aurna

efectelor teratogene observate la animalele de experienţă, ribavirina acestuia.

este contraindicată în timpul sarcinii (Figura 38.6). se excretă

nina Figura 38.5

Administrarea şi metabolizarea ribavirinei.

Figura 38.5

Administrarea şi metabolizarea ribavirinei,

464

lil. TRATAMENTUL INFECȚIILOR VIRALE HEPAT

Ribavirină

38. Medicamente antivirale

464

Contraindicată

în timpul sarcinii Figura 38.6

Ribavirîna are efecte teratogene.

Virusurile hepatitei identificate până în prezent (A, B, C, D şi E) și d viralăTRATAMEN o patogeneză care în mod specific implică replicarea 1. TUL INFECȚIILOR VIRALE HEPATICE Ribavirină C sunt cele hepatitei şi B hepatocitelor. Din această grupă, virusurile hepatitei mai frecvente cauze de hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatitei identificate până în prezent (A, B, C, D şi E) au fiecare Virusurilehepatocelular pentru singurele sumt virusuri două aceste de cauzate (Figura 38.7); infecţiile o patogeneză care în mod specific implică replicarea virală şi distrugerea este o A Hepatita ÎNotă: disponibile. terapii există actual momentul care la hepatocitelor. Din această grupă, virusurile hepatitei B şi hepatitei C sunt cele c ĂL trata poate se infecţie frecventă, dar u o boală cronică.] Hepatita B cronică mai frecvente cauze de hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular [Notă: subcutanată. peginterferon-a-Za, administrat săptămânal prin injectare (Figura 38.7); infecțiile cauzate de aceste două virusuri sunt singurele pentru săptărnânăactual! există terapii disponibile. (Notă: Hepatita A este o trei orila pemomentul interferonul-a-2b injectat intramuscular sau subcutanat de care l-a-Za are în tratarnentul hepatitei B, dar peginterferonu este de asernenea util Contraindicată infecţie frecventă, dar nu o boală cronică.] Hepatita B cronică se poate trata cu utile sunt medicamente superioară] Alte în timpul sarcinii chiar uşor eficacitate similară sau peginterferon-a-2a, administrat săptămânal prin injectare subcutanată. [Notă: cu combinat Tratamentul telbivudină. şi lamivudină, adefovir, entecavir, tenofovir interferonul-a-2b injectat intramuscular sau subcutanat de trei ori pe săptămână lamivudină. cu Figura 38.6 monoterapia decât eficace mai este nu interferon plus lamivudină este de asemenea util în tratamentul hepatitei B, dar peginterferonul-a-2a are Ribavirina are efecte teratogene. coinfecţie cuhepatită şi (SIDA) dobândite enţei alimunodefici Pacienții cu sindrom similară sau chiar uşor superioară.] Alte medicamente utile sunt eficacitate hepatitei al eliecţie de Tratarnentul interferon, cu terapia la obicei de răspund Bnu lamivudină, adefovir, entecavir, tenofovir şi telbivudină. Tratamentul combinat cu peginterferon cronice tip C este combinația între peginterferon-a-2a (sauinterferon lamivudină nu este mai eficace decât monoterapia cu lamivudină. plus -a-2B) cu standard şi ribavirină, care este mai eficace decât combinația interferonilor Pacienţii cu sindrom al imunodeficienței dobândite (SIDA) şi coinfecţie cu hepatită ribavirină. la terapia cu interferon. Tratamentul de elecţie a! hepatitei obicei de B nu răspund cronice tip C este combinaţia între peginterferon-a-2a (sau peginterferon-a-28)

A.

Hepatira E

Hepatia C Mlloane de persaane

interferon

şi ribavirină, care este mai eficace decât combinaţia interferonilor standard cu

inductibile interferonul [in-ter-FEER-on] reprezintă o familie de glicoproteine ribavirină. naturale care interferă cu capacitatea virusurilor de a infecta celulele. Deşi Hepatita B

A.

interferon

Hepatită €

Figura 38.7 Prevalenţa formelor cronice de hepatită B şi hepatită C în Statele Unite.

interferon- . Şămgff&mn—â E Înterferonm A

E

a Să

}

W.—;-„……_„_.__…w„…

Hepatită

Forme

cronică B€

recurente | cranulodescloroză matopsă multiple cronică

Boslă

Verud genitale } cauzate de , Danl omauirus }

Leucemie u celulepăroase

-

Leucenie cronica miaoosna

î L

interferonul [in-ter-FEER-on] reprezintă o familie de glicoproteine inductibile — de interferoni Există cel4 puțin trei tipuri naturale 2 tehnologia ADN-ului irecombinat. cu capacitatea virusurilor de a infecta celulele. Deşi care interferă Milioane de persoane interferor-a tip de a, f şi y (Figura 38.8). Una dintre cele 15 glicoproteine interferonul inhibă creşterea multor virusuri in vitro, activitatea antivirală şi C, - interferon-a-2b — a fost aprobată pentru tratamentul ahepatitei acestuia B in vivo s-a dovedit insuficientă. Interferonii sunt obținuți prin păroase celule cu leucemmia precum cancerelor al şi Figura acuminata 38.7 condylomata tehnologia ADN-ului recombinat. Există cel puţin trei tipuri de interferoni — relativă eficacitate are Prevalenţa formelor cronice interferonul-B Kaposi, şi sarcomul y (Figura 38.8). Una dintre cele 15 giicoproteine de tip interferon-o, a, înB şitratamentul de hepațită B şi hepatită C interferonla atașarea prin obţin se peghilate Formele multiple. sclerozei - interferon-a-2b — a fost aprobată pentru tratamentul hepatitei B şi C, în Statele Unite. glicol, cu a-2a sau — a-2b a unei molecule de bis-monametoxi polietilen condylomata acuminata şi al cancerelor precum leucemia cu celule păroase este Avantajul scopul de a crește greutatea moleculară a preparatului final. şi sarcomul Kaposi. interferonul-B are eficacitate relativă în tratamentul a Formele peghilate se obţin prin atașarea la interferonacțiune de înfârzierea albsorbţiei de la locul injectării, prelungirea duratei multiple. sclerozei medicamentului şi reducerea ratei de eliminare a acestuia. a-2a sau - a-2b a unei molecule de bis-monometoxi polietilen glicoi, cu de a creşte greutatea moleculară a preparatului final. Avantajul este este incomplet 1, Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune antiviralăscopul de la locul injectării, prelungirea duratei de acţiune a absorbției întârzierea care gazdă celulele înţeles. Pare a implica activarea unor enzime din ui şi reducerea ratei de eliminare a acestuia. la degradarea înhibă translaţia ARN-ului viral, ceea ce în final conducemedicamentul ARNm și ARNE virai. 1. Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune antivirală este incomplet înţeles. Pare a implica activarea unor enzime din celulele gazdă care 2. Farmacocinetică: Interferonul nu este activ după administrare orală, dat inhibă translaţia ARN-ului viral, ceea ce în final conduce la degradarea se poate administra intralezional, subcutanat, sau intravenos. Numai o ARNm și ARNt viral. cantitate foarte mică de compus activ se găseşte în plasmă, iar prezența din plasmă aică: Interferonul nu este activ după administrare orală, dar acesteia nu se corslează cu răspunsurile clinice. Epurarea 2. Farmacocinet și interferonului se face prin captare celulară şi metabolizarese hepatică poate administra intralezionai, subcutanat, sau intravenos, Numai o

Pigura 38.8 Câteva indicații terapeutice aprobate

ale interferonului.

cantitate foarte mică de compus activ se găsește în plasmă, iar prezenţa acesteia nu se corelează cu răspunsurile clinice. Epurarea din plasmă a Efecte adverse: Efectele adverse includ simptome pseudogripale se face prin captare celulară şi metabolizare hepatică și interferonului apărute după injectare, cum ar fi febră, frisoane, mialgii, artraigii și renală. Eliminarea renală este neglijabilă. tulburări GI. Apar frecvent oboseală și diminuarea capacităţilor mintale. Principalele Aceste simptome dispar la administrările ulterioare. adverse: Efectele adverse includ simptome pseudogripale 3. Efecte (inclusiv reacții toxice care limitează doza sunt supresia rmedulară apărute după injectare, cum ar fi febră, frisoane, mialgii, artralgii și soranolenţă granulocitopenie), neuratoxicitatea (caracterizată prin tulburări Gl. Apar frecvent oboseală şi diminuarea capacităţilor mintale.

renală. Eliminarea renală este neglijabilă.

î

3,

ponderală, și tulburări comportamentale), oboseala severă, scădereaAceste simptome dispar la administrările ulterioare. Principalele tulburări declanşarea unor boli autoimune (ex. tiroidită) şi rareori care limitează doza sunt supresia meduiară (inclusiv toxice reacţii Figura 38.8 neurotoxicitatea (caracterizată prin somnolenţă ie), granulocitopen Câteva indicații terapeutice aprobate şi tulburări comportamentale), oboseaia severă, scăderea ponderală, ale interferonului. declanşarea unor boli autoimune (ex. tiroidită) și rareori tulburări

cardiovascu hipersensil

i i. Tratamentul infecțiilor virale hepatice

4. înteracțiuni medicamentoase: Interferonul interferă cu metabolizarea

cardiovasc lare (ex. insuficienţă cardiacă congestivă). Rea hipersensil ilitate și insuficienţa hepatică sunt rare,

hepatică a altor camente; au fost raportate cazuri de acumulare a feoiilinei până la concentrații toxice. înterferonul poâte de asemenea potența supresia medulară cauzată de alți agenţi mielosupresivi (ex. zidovudină).

4. interacțiuni medicamentoase: /nterferonul interferă cu metabolizarea hepatică a altor medicamente; au fost raportate cazuri de acumulare a teofilinei până la concentraţii toxice. interferonul poâte de asemenea poieni supresia medulară cauzată de alți agenţi mielosupresivi (ex. jovudină).

Lamivudină

Acest analog de citozină inhibă atât ADN-polimeraza virusului hepatitei B HBV) cât şi revers transcriptaza virusului imunodeficienței umane (HIV). Lamivudina [la-Ml-vyoo-deen] trebuie fosforilată de enzimele celuiei gazdă pentru a se transforma în forma activă (trifosfat). Acest compus inhibă compatitiv ADN polimeraza HBV la concentrații care au efecte neglijabile asupra ADN polimerazei din celula gazdă. La fel ca în cazul multot analogi nucleotidici, timpul de înjumătățire celulară a formei trifosfat este cu multe ore mai lung decât timpul de înjumătățire plasmatică. Tratamentul cronic conduce la scăderea nivelului de ADN HBV, ameliorarea markerilor biochimici şi reducerea inflamaţiei hepatice. Lamivudina se absoarbe bine după administrare orală şi se distribuie larg în organism, Are timp de înjurnătățire plasmatică de aproximativ 9 ore. Se excretă neschimbată în urină în procentaj de 70%. Doza trebuie redusă la pacienţii cu insuficiență renală moderată (clearance la creatinină 400/mrmm2. Nevirapina se aseara bine pe cale orală, iar absorbţia ei nu este afectată de alimente antiacide. Natura lipofilă a nevirapinei explică pătrunderea acesteia în o gain fetal; în lapteşi distribuţia largă în organism, inclusiv în SNC. Nevirapină se clrnin după metabolizare, cea mai mare partie a cantităţii administrate fiind excretată în urină sub formă de derivați giucuronidaţi sau hidroxilaţi (Figura 38.24). Nevirapina este un inductor al enzimelor

prin reacții

prezintă „reacţie de hipersensibilitate” caracterizată de obicei prin febră medicamentoasă şi unul sau rmai multe din următoarele simptome: erupție cutanată, manifestări Gl, stare generală modificată și detresă respiratorie fFigura 38.22). Indivizii sensibilizați nu ar trebui să rmai primească niciodată medicamentul din cauza riscului de apariţie rapidă a unor reacţii severe potenţial fatale. Există un nou test genetic HLA, aprobat pentru Sfmem“mgu şi identificarea pacienților la care astfe! de reacţii ar putea apărea. În Figura 38.23 sunt prezentate câteva reacţii adverse cauzate frecvent de analogii de nucleozide,

VH. INNRT FOLOSIȚI: PENTRU TRATAMENTUL INFECȚIEI HiV INNRT sunt inhibitori necompetitivi foarte selectivi ai revers transcriptazei HIV-1 Erupţie cutanată Febră Eise leagă la revers transcriptaza HIV la o regiune adiacentă situsului activ și ,nduc o modificare conformațională care produce inhibiție enzimatică. Nu necesită Figura 38.22 activare de către enzimele celulare. Principalul lor avantaj constă în lipsa oricărui Reacţii de hipersensibilitate la ect asupra măduvei hematogene la om şi abseriţa rezistenței încrucișate cu abacavir. . Însă aceste

medicamente

au caracteristici cormune

care includ

cișată în cadrul clasei ÎNNRT, interacţiuni medicamantoase altă a reacțiilor de hipersensibi îiîaw (inciusiv erupții cutanate).

efect asupra măduvei hematogene la om și absenţa rezistenţei încruci işate cu INRT. Însă aceste medicamente au caracteristici comune care includ rezi istență încrucişată în cadrul clasei INNRT, interacțiuni medicamentoase şi o incidenţă in a reacţiilor de hipersensibi tate (inclusiv erupții cutanate). înaltă

Figura 38.21 Administrarea și metabolizarea abacavirului.

abacavirului. independente de sistemul CYP450, Printre metaboliți au fost identi ficaţi un derivat de acid carboxilic şi o formă glucuronidată, Efectele secundare frecvente includ tulburări Gl, cefalee şi amaţeală. Aproximativ 5% din pacienţi

independente de sistemul CYP450. Printre metaboliți au fast identi ficați un derivat de acid carboxilic şi a formă glucuronidaţă. Efectele secundare frecvente includ tulburări GI, cefalee şi ameţeală. Aproximativ 5% din pacienți

A.

sunt eucreta

Abacavir în urină [(ABC)

—

3 e

F E

de citozină creat. Însă din

Metatol stnt enrret u

A.

Erupţie cutanată

Febră

Figura 38.22

Reacţii de hipersensibili abacavir.

rezistență

și o incidență

Steatoz hepa

INNRT de generația întâi

Steatoză ă

1.

Nevirapină (NVP): Nevirapina [neMYE-ra-peen) se foloseşte în asocier cu alte. rmedicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV-1 la adulți și copii. Din cauza riscului de hepatotoxicitate severă, administrarea de nevirapină nu ar trebui iniţiată la femeile cu limfocite

CD4* >250/mm? și la bărbații cu limfocite CD4*>400/mra3. Nevirapina se absoarbe bine pe cale orală, iar absorbția ei nu este afectată de alimente antiacide, Natura lipofilă a nevirapinei explică pătrunderea acestela în mgamcmuăf&a în lapteși distribuţia largă în organism, inclusiv în SNC, Nevirapină se Gâamma după metabolizare, cea mai rmare parte a cantității Acidoză lactică fiind excretată în urină sub formă de derivați glucuronidaţi administrate sau hidroxilaţi (Figura 38.24). Nevirapina este un inductor al enzimelor

Figura 38.23 Reacţii adverse ale analogilor nucleozidici

ă

Acidoză lactică

Lipodistrofie

Figura 38.23 Reacţii adverse ale analogilor nucleozidici

38. Medicamente antivir p:%

474

CYPIA4 ale amului Î CYP450, Nevirapina cre 38. Medicamente antivirale inhibitorilor de protează î însă majoritatea asocie â7ă dozelor, Nevirapina crește r j d“w„ ale fi contraceptive orale, ketoconazoi, metadonă, meă“mnmmi CYP3A4 sistemului CYP450. Nevirapina creşte metabolizarea Medicamentul traversează | INE : e observate mai frecvent Ceie teofiiină şi warfarină. protează, însă majoritatea asocieriior nu necesită ajustarea de inhibitorilor bariera heriatoencefalică erupția cutanată, febra, cefaleea, creşterea transa dozelor. Nevirapina creşte metabolizarea multor medicamente, cu : hepatotoxicitatea fatală. Au fost raportate 9?\?('*” (\îwmamăf%fi contraceptive orale, ketoconazol, rmetadonă, metronidazol, chinidini epicd a toxică necroliză și Johnson Stevens sindrom fi ar cum ieofilină şi warfarină. Ceie mai frecvent observate efecte secundare suni Pentru a reduce riscui de reacţii epidermice severefş'»i de hepatotoxicitate erupția cutanată, febra, cefaleea, creşterea transaminazelor serice i egale cu este obligatorie administrarea timp de 14 zile a unei doze fatală. Au fost raportate efecte dermatologice severe hepatotoxicitatea Hepatotoxicitate jurmătate din cea recomandată. Stevens Johnson şi necroliză toxică a epidermului sindrom fi cum ar de reacţii epidermice severe şi de hepatotoxicitate riscul reduce a Pentru 2, Delavirdin â ăDLV): Delavirdina [de-LA-vir-deen) nu a fost evaluată timp de 14 ziie a unei doze egale cu administrarea obligatorie este la fel de extensiv ca nevirapina și nu este fe wmrşamé…„â în studii clinice jurnătate din cea recomandată. terapie înițială de (ca agent de Qâ ecţie sau tratament alternativ) pentru . (DLV): Delavirdina [de-l A-vir-deen) nu a fost evaluată 5 către ghidurile DHHS (U. S. Department af Health and| Delavirdină tată dfé…(clinice Delavirdina se absoarbe rapid după administrare orală şi nu îneste ia fel de extensiv ca nevirapina şi nu este recomandată studii

Medicamentul traversează bariera hentatoancafalică

sa

|

Med

antul şs mgfé;&ămăşâşa

se axcretă în

de prezența a*%mgmeăm Delavirdina este metabolizată extensiv și doarde o elecţie sau tratament alternativ) pentru terapie inițială de ica agent în DHHS (U. S. Depariment of Health and Human Services). realizează în forma nativă. Epurarea secătre excretă se cantitate foarte mică ghidurile il alia activitatea inhibă Delavirdina urinară, caie pe și scaun în egale praporţii Delavirdina se absoarbe rapid după administrare orală şi nu este afectată protează,alimentelor. Delavirdina este metabolizată extensiv și doar o de prezenţa enzimelor CYP450, scăzând metabolizarea inhibitorilor de Figura 38.24 delavirdînă, şi ketoconazolul cresc concentraţia plasmatică decantitate Fluoxetina foarte mică se excretă în forma nativă. Epurarea se realizează în Administrarea, metabolizarea şi în timp ce fenitoina, fenobarbitalui și carbamazepina reduc substanțial proporţii egale în scaun şi pe cale urinară. Deiavirdina inhibă activitatea toxicitatea nevirapinei. a adversă CYP450, plasmatic de delavirdină. Cea mai frecventă reacţie nivelul Da scăzând metabolizarea inhibitorilor de protează. enzirnelor Medicamentul traversează delavirdinei este erupția cutanată, şi ketoconazolul cresc concentraţia plasmatică de deiavirdină, Fluoxetina bariera hematoencefalică în timp ce fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina reduc substanţial 3, Efavirenz (EFV): Tratamentul cu efavirenz le-FA-veer-enzi produca nivelui plasmatic de delavirdină. Cea mai frecventă reacţie adversă a creşterea numărului de celule CD4* și scăderea încărcării virale, delavirdinei este erupția cutanată. comparativ cu rezultatele abținute în urma folosirii inhibitorilor de

Figura 38.24 Administrarea, rostabolizarea şi toxicitatea nevirapinei. Medi 1 rsaază hariera hernatosrcefalică

INNAT(EFV): Tratamentul cu efavirenz [e-FA-veer-enz] produce efavirenz este agentul Efavirenz organism în larg distribuie Se DHHS. principal recomandat de ghidurile creşterea numărului de celule CD4+ şi scăderea încărcării virale, Ar îrebui cu rezultatele obţinute în urma folosirii inhibitorilor de după administrare orală, inclusiv în SNC (Figura 38.25). comparativ la m'eâuî administrat pe stomacul gol, pentru reducerea efectelor adverse în asociere cu INRT. Ca urmare, efavirenz este agentul INNRT protează administrai SNC. La doze terapeutice, cea mai mare parte a canti tății principal recomandat de ghidurii e DHHS. Se distribuie larg în organism îumpuâ (09%) circulă legată de albumina plasmatică. Datorită după administrare orală, inclusiv în SNC (Figura 38.25). Ar trebui zzi, Efavire w!pe stomacul gol, pentru reducerea efectelor adverse la nivelul înjurnătățire de >49 ore poate fi administrat doar o dată peadministrat este metabolizat extensiv cu formarea unor compuși inactivi. La doze terapeutice, cea mai mare parte a cantității administrate SNC.Efavirenzul poate legată de albumina plasmatică. Datorită timpului de are efect inductor puternic asupra enzimelor sistemului CYP450 (99%) și circulă acestor ale substraturi sunt care reduce concentrațiile medicamentelor înjumătățire de >40 ore poate fi administrat doar o dată pe zi. Efavirenzul cu asociază enzime, Majoritatea efectelor adverse sunt tolerabile şi seeste extensiv cu formarea unor compuși inactivi. Efavirenzul metabolizat de tulburări și „realiste” visuri cefalee, amefeală, incluzând SNC, afectarea are efect inductor puternic asupra enzimelor sistemului CYP450 și poate Figura 38.25 sunt afectați (Figura 38.26). Aproape jumătate din pacienţi reduce concentrare concentrațiile medicamentelor care sunt substraturi ale acestor Administrarea şi metabolizarea mai Cea după câteva săptămâni, dispar obicei de care efecte, de aceste efectelor adverse sunt tolerabile şi se asociază cu enzime. Majoritatea efavirenzului. de incluzând ameteală, cefalee, visuri „realiste“ şi tulburăr i de încidență SNC, frecventă reacție adversă este erupția cutanată, având afectarea e, Efavirenzul (Figura 38.26). Aproape jumătate din pacienți sunt afectaţi fatale, sunt rarconcentrare aproximativ 25%. Reacţiile severe, potenţial trebuie evitat la ferneile însârcinate. de aceste efecte, care de obicei dispar după câteva săptămâni. Cea mai Contrafrecventă reacţie adversă este erupția cutanată, având incidenţă de indicat INNRT de generaţia a doua în tirnpul aproximativ 25%, Reacţiile severe, potenţia! fatale, sunt rare. Ffavirenzul de la femeile însărcinate. sarcinii INNATevitat primul este let-raNYE-rinel Firovirina (ETR): 1, Etravirină trebuie generaţia a daua, Are activitate împotriva multor tuulpini HIV rezistente INNRT de generaţia a doua la INNAT de generaţia întâi. Tulpinile HIV având mutaţia K103N care le lă etravirină.(ETR): Ftravirina let-raVYE-rina] este primul INNRT de întâi sunt sensibile de generația conferă rezistență la INNRT î, Etravirină proiează

Şî

cu

INRT, Ca

urmare,

D

ă!“% rina

în asociere

Figura 38.23 Adrministrarea şi metabolizarea efavirenzului.

Contraindicat în timpul sarcinii

B.

organism, a iardoua. Are activitate împotriva multor tulpini HIV rezistente După administrare orală etravirina se distribuie larg în generaţia

Ameţeală

Visuri„realiste”

Figura 38.26 Reacţii adverse ale efavirenzului.

alimente biodisponibilitatea ei creşte când se adrministrează împreunăla cuINNRT de generaţia întâi. Tuipiniie HIV având mutaţia K103N care le ore, aproximativ de înjumătățire de bogate în grăsimi. Deşi are timp la INNRT de generaţia întâi sunt sensibile la etravirină. conferă 4Drezistenţă metabolizată este Etravirina zi. pe ori două de trebuie administrată După administrare orală etravirina se distribuie larg în organism, iar are cu formarea unor extensiv Ameţeală Visuri produși „realiste” inactivi. Deoarece etravirina biodisponibilitatea ei creşte când se administrează împreună cu alimente bogate în grăsimi. Deși are timp de înjumătățire de aproximativ 40 ore, Figura 38.26 trebuie administrată de două ori pe zi. Etravirina este metabolizată Reacţii adverse ale efavirenzului. extensiv cu formarea unor produși inactivi. Deoarece etravirina are

V utilizați în tratamentul infe uctor puternic asupra d ş„ama—t»mmîor metabolizate

i. în hibitori ai proteazei Hiv utilizaţi în tratamentul infec enzimelor sistemului 450 3 de aceste enzime trebuie crescute când sunt administrate concomitent cu etravirină. Cel mai frecvent efect secundar este erupția cutanată. În1 genera, etravirina este bine tolerată, nu secundare la nivelul SNC observate în cazul efavirenzului şi sunci de vedere al riscului pentru sarcină aparţine categoriei B. Etravirina este indicată în tratamentul infecțiilor HIV la pacienții adulti care au urmat anterior tratament antiretroviral şi prezintă polichimiorezistenţă și activarea replicării virale. med

uctor puternic asupra amenielor metabolizate

INHIBITORI Al PROTEAZEI HIV UTILIZAŢI ÎN TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV ibitorii proteazei HIV au modificat semnificativ evoluţia acestei boli virale i 3 : 3 a : vastatoare. ?in primul an de la introducerea lor în 1995, numărul deceselor auzat e deSIDA în Statele Unite a scăzut, cu toata că această scădere para a se

opri (Fi igura 38.27).

A.

Aceşti agenţi cu potenţăînaltă au câteva proprietăţi farmacologice comune.

iecanism de acțiune: Toate medicamentele din această grupă sunt inhibitori reversibili ai aspartil-proteazei HIV, enzima virală responsabilă pentru clivarea poliproteinei virale în mai multe enzime esenţiale (revers transcripiază, protează și integrază) şi proteine structurale. Inhibitorii de protează au afinitate de cel puţin 1000 ori mai mare pentru proteazele virusurilor HIV-1 şi HIV-2 decât pentru proteazele umane similare, cum ar fi renina şi catepsina D/E. Acest aspect explică toxicitatea lor selectivă. Inhibiţia împiedică maturarea particulelor virale și conduce la producţia de virioni neinfecţioși. Tratamentul pacienţilor care nu au mai primit medicamente antiretrovirale anterior (cei care nu au fost niciodată trataţi pentru HIV) cu un inhibitor de protează și doi iNRT realizează scăderea încărcării virale piasmatice până la valori nedetectabile la 60-95% din pacienţi. În aceste circumstante, eșecurile terapeutice sunt cauzate de obicei de necomplianța pacienţilor, Farmacocinetică: Majoritatea inhibitorilor de protează au biodisponibilitate orală redusă. Alimentele bogate în grăsimi cresc marcat biodisponibilitatea unor agenţi (ex. nelfinavir și saguinavin), dar scad biodisponibilitatea indinavirului şi nu modifică semnificativ biodisponibilitatea celorlalte medicamente. Toţi inhibitoriide protează sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 a sistemului CYPA450, iar fiecare inhibitor de protează este metabolizat şi de alte enzime CYP450. Metabolizarea este extensivă şi doar o cantitate mică din doza administrată se excretă nemodificată în urină. Dozele nu trebuie ajustate la pacienţii cu disfuncţie renală. Distribuţia în anumite țesuturi poate fi afectată de faptul că inhibitori de protează sunt substraturi pentru glicoproteina-P (pompă de eflux al multor medicamente). pice acestei pornpe în ceiuleie endoteliale ale capilarelor cerebrale accesul inhibitorilor de protează în SNC. Toţi inhibitorii proteazei iv se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, în special de alicoproteina acidă a. Acest aspect are importanţă clinică, deoarece con centrația de

glicoproteină acidă a; creşte ca răspuns la traumatisme şi intervenţii chirurgicale.

adverse:

INHIBITORI Al PROTEAZEI HIV UTILIZAȚI ÎN TRATAMENTUL INFECȚIEI FIV ni bit orii proteazei HIV au modificat seranificativ evoluția acestei boli virale evastatoare. În primul an de la introducerea lor în 1995, numărul deceselor -auzate de SIDA în Statele cazuriUnite $ a scăzut, cu toate că această scădere pare a se 38.27). de SIDA (Figuracauzate apridecese Y fai unda vara i Unite. Fundalul verde generală A. încPrezentarea care a inceput să s f

decase cauzate de SIDA %Jnă'î;aa Fundaîu% vem'ig Î

Acești agenţi cu potenţăii înaltă au câteva proprietăți farmacologice comune.

Pr ezeniare generală

Efecte

enzimelor sistemului de aceste enzime trabuie crescute când sunt administrate concomitent cu etravirină, Cel mai frecvent 9%9::? secundar 35„ ptâa Cu?amaîâ„ Îngeămeţaă etravirina este bina ivelul SNC observateîn cazul ulul pentru sarcină aparţine ă în îm“i…amenm mfeiî; lm %âf ăa

inhibitorii

de

protează

cauzează

frecvent

parestezii,

greață, vomă şi diaree (Figura 38.28). Pot induce tulburări ale metaboiismului glucozei și lipidelor, care se manifestă prin diabet,

Mecanism de acțiune: Toate medicamentele din această grupă sunt înhibitori reversibili ai aspartil-proteazei HlV, enzima virală responsabilă pentru dlivarea poliproteinei virale în mai multe enzime esențiale (revers Petranscriptază, ș protează și integrază) și proteine structurale, Inhibitorii de [] protează , au afinitate de cel puțin 1000 ori mai mare pentru proteazele _ îvirusurilor "fe HIV-1 Parestazii şi HIV-2 decât pentru proteazele umane similare, cum a ar vufi renina şi catepsina D/E. Acest aspect explică toxicitatea lor selectivă. EPInhibiţia împiedică maturarea particulelor virale și conduce la producţia îi SR neinfecțioşi. Tratamentul pacienților care nu au mai prirnit de virioni medicarmente antiretrovirale anterior (cei care nu au fost niciodată trataţi pentru HlV) cu un inhibitor de protează şi doi INRT realizează scăderea Diaree Încărcării virale piasmatice până la valori nedetectabile la 60-95% din pacienţi. În aceste circumstanțe, eșecurile terapeutice sunt cauzate de obicei de necomplianța pacienților. Farmacocinetică: Majoritatea inhibitorilor de protează au biodisponibilitat Greaţăe orală redusă. Alimentele bogate în grăsimi cresc Şi voma marcat biodisponibilitat ea unor agenţi (ex. nelfinavir şi saquinavir), dar scad biodisponibilitatea indinavirului şi nu modifică semnificativ biodisponibilitatea celorlalte medicamente, Toţi inhibitoriide protează sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 a sistemului CYP450, iar flecare inhibitor de protează este metabolizat și de alte enzime CYP450, Metabolizarea aste extensivă şi doar o cantitate mică din doza administrată se excretă nermodificată în urină. Dozele nu trebuie ajustate la pacienţii cu disfuncție renală. Distribuţia în anumite țesuturi poate fi afectată de faptul că inhibitorii de protează sunt substraturi pentru glicoproteina-P (pompă de eflux al multor medicamente), Prezența Hipergiicemie acestei pornpe în celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale limitează accesul inhibitorilor de protează în SNC. Toţi inhibitorii proteazei HIV se leagăîn mare măsură de proteinele păasmatăre în special de glicoproteina acidă o. Acest aspect are importanță clinică, deoarece con centraţia de

}3 fş%ş

£ f%„„

Ă

“} /!âă

Parestezii

-

Diaree

Greaţă şi vomă

Hipergliicernie

COZĂ

Hipercolesterolemie

glicoproteină acidă a crește ca răspuns la traumatisme şi intervenţii Hipercolesterolemie chirurgicale,

Efecte adverse: Inhibitorii de protează cauzează frecvent parestezii, greaţă, vomă și diaree (Figura 38.28), Pot induce tulburări ale metaboiismului glucozei și lipidelor, care se manifestă prin diabet, Figura 38.28

Efecte adverse ale inhibitorilor proteazei HIV.

Figura 38.28 Efecte adverse alee inhibitorilor proteazei HIV,

38. Medica și hipercolesterolemie, hipertrigiicet demie redistribuirea grăsirii corporale, mani determină 476 volumului de țesut adipos la nivelul extremităţilo în zona abdom“naăă şi la baza gâtului („ceafă ba: olurn a sânilor, Pe precum şi mărirea d că au de aface arma pwwane&p dinjur își potd

4,

38. Medicarnente antivirale

[el]

țSe

cronic Administrarea și hipercolesterolemie. hipertrigliceridemie diminuare prin manifestată corporale, determină redistribuirea grăsimii volumului de ţesut adipos la nivelul extremităților şi acumularea acestui HIV. în zona abdominală şi ia baza gâtului („ceată de bizon”; Figura 38.29, pracum şi mărirea de volum a sânilor. Pe baza acestor modificări fizice medicarne e Interacţiunil medicamentoase: Interacţiuni din jur îşi pot da seama că au de a face cu un individ cu inifeciie de pro reprezintă o problemă comună pentru toţi i *“b'îorîi persoanele MQW;? elo deoarece sunt atât substraturi cât şi inhibitori puternici ai HIV, la ritonavir de variază ente medx…aţî acestor a inhibitorie medicameritoase Potenţa CYP. Interacțiunile medicamentoase: 4, interacțiuni inhibitor ai de protează, inhibitorii toți (cel mai potent) până ăa saguinavir (cel raai puțin patentreprezintă pentru o problemă comună

sunt reiativ izoenzimelor CYP). Ca urmare, interacţiunile medicamentoasedeoarece sunt atât substraturi cât şi inhibitori puternici ai izoenzimelor

Figura 38.25 Acumulare de grăsime la baza gâtului în cazul unui pacient tratat cu un

inhibitor de protează,

CLASĂ TERAPEUTICĂ

EXEMPLE

ANTIARITMICE

Chinidină

DERIVAȚI DE FAGOT

Erjotamină

MEDICAMENTE CU ACȚIUNE | ASUPRA MITOBACTERILOR BENZODIAZEPINE

Rifampicdină

Triazalam

depinde frecvente. Medicamentele în cazul cărora twr“z„nawa efectelor CYP. Potenţa inhibitorie a acestor medicamente variază de ia ritonavir ţ conce la de metabolizare se pot acumula până (cel mai potent) până ia saguinavir țcel mai puţin poteni inhibitor al e eca m&……wwn unor ale periculoase interacţiuni potenţial izoenzimelor CYP). Ca urmare, interacţiunile medicamentoase sunt reiativ oliza Y&Qddm sunt proiează de inhibitori cu împreună e administrat a fi frecvente. Medicamentele în cazul cărora terminarea efectelor depinde de cauzată de simvastatină şi lovastatină, sedarea excesivă deprodusă metabolizare se pot acumula până la concentrații toxice. Exemple de (Figura midazolam sau îriazolam şi depresia respiratorie indusă de fentanyl interacțiuni potenţiali periculoase ale unor medicamente contraindicate e 38.30). Alte medicamente care necesită modificarea dozei şi a administrar fi administrate împreună cu inhibitori de protează sunt rabdomioliza plus, în 31), :;%'3 (Figura fenitoină şi cu prudență sunt warfarină, sildenafil cauzată de simvastatină și lovastatină, sedarea excesivă produsă de ale inductorii izoenzirnelor CYP pot scădea concentraţiile plasmatice midazolam sau triazolam şi depresia respiratorie indusă de fentany! (Figura eşecul la contribuie ce ceea , suboptimale valori la Figura 38.29 protează de inhibitorilor 38.30). Alte medicamente care necesită modificarea dozei şi administrare precum rifampicinacuși sunămarea medicament Acumulare de grăsime la baza ele gâtului Prin urmare, terapeutic. prudenţă sunt warfarină, sildenafil şi fenitoină (Figura 38.31). În plus, unui pacient tratatatecu la unpacienţii care primescinhibitori c contraindic asemenea sunt îndecazul inductorii izoenzimelor CYP pot scădea concentrațiile plasmatice ale inhibitor de protează. a în v&?dăgm protează. Toate aceste interacțiuni i trebuie avute întotdeauninhibitorilor de protează la valori suboptimale, ceea ce contribuie la eşecul terapeutic, Prin urmare, medicamentele precum rifampicina şi sunătoarea de mutații 5. Rezistenţă: Rezistenţa apare din cauza aaunmi&r i progresive contraindicate la pacienții care primesc inhibitori de sunt de asemenea mwa de apa\. scad în gena care codifică proteaza. Mutaţiile iniț iale aceste interacțiuni trebuie avute întotdeauna în vedere. protează. Toate CLASĂ TERAPEUTICĂ EXEMPLE virioni cu replicare virală, dar pe măsură ce alte rautații se ac;umwewa apar ţiile wbmp? imale de protează. Concentraţi5. crescută la inhibitorii rezistență Rezistență: Rezistența apare din cauza acumulării progresive de mutații ANTIARITMICE Chinidină rezistente. tulpinilor a rapidă mai favorizează apariția în gena care codifică proteaza. Mutaţiile iniţiale scad capacitatea de DERIVAȚI DE ERGOT Ergotamină replicare virală, dar pe măsură ce alte mutații se acumulează apar vitioni cu Ritonavir (RTV) rezistenţă crescută la inhibitorii de proiează. Concentraţiile suboptimaie MEDICAMENTE CU ACŢIUNE |

SEEOZI LAT

Fluticazonă

SUPLIMENTE BOTAMICE

Sunătoare

ÎNLUBITORI DE MAG ol REDUCTAZĂ

Lovastatină Simvastatină

NARCOTICE

Fentany!

Contraindicat

Rifampicină

ca inhibitorapariția mai rapidă a tulpinilor rezistente. eer] nu se mai folosește în monoterapiefavorizează Îri-TOE-na-v Ritonavirul ASUPRA. MICOBACTERIILOR inhibitori altor al tic de protează, ci este utilizat ca amplificator farmacocine Ritonavir (RTV) ea BENZODIAZEPINE Triazolam administrar şi CYP3A4 al puternic înhibitor de protează. Ritonavirul este un decelui litatea biodisponibi crește mici) doze (la concomitentă de ritonavir Ritonavirul îri-TOE-na-veer] nu se mai foloseşte în monoterapie ca inhibitor administrarea la permite adeseori ce ceea protează, de inhibitor | doileaSTERDIZI INHALATORI Fluticazonă de protează, ci este utilizat ca amplificator farmacocinetic al altor inhibitori rezistenței. Ca intervale mai mari. Valorile maimari ale Cr_ previn şi apariția de protează. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A4 și administrarea recomandaţi plificați "suntagenţii de elecţie de protează,amSunătoare înhibitorii BOTANICE urmare, SUPLIMENTE concomitentă de ritonavir (la doze mici) creşte biodisponibiiitatea celui deea și metabolizar suni de ghidurile DHHS. Principalele metode de epurare a] doilea inhibitor de protează, ceea ce adeseori permite administrarea la Lovastatiniă. INHIBITORI DE HMG inhibă Deoarece ore. 3-5 înjumătăţire de excreţia biliară. Ritonavirul are timp intervale mai mari. Valorile mai mari ale Cain previn şi apariţia rezistenței. Ca Simyvdstatină CA REDUCTAZĂ oase. Cele medicarnent interacțiuni nurneroase sunt agenţii deelecţie recomandați izoenzimele CYP450, are urmare, inhibitori de protează,amplificaţi' parestezii şi cefalee diares, vomă, greaţă, sunt adverse reacţii rai frecvente Fentanyl NARCOTICE de ghidurile DHHS. Principalele metode de epurare suni metabolizarea și \ circumorale. excreţia biliară. Ritonavirul are timp de înjumătățire 3-5 ore. Deoarece inhibă izoenzimele CYP450, are numeroase interacțiuni medicamentoase. Cele Saguinavir (50Y) mai frecvente reacţii adverse sunt greață, vomă, diaree, cefalee și parestezii se [sa-KWiH-na-veer) saguinavirul raximă, biodisponibilitate Pentru circurmoraie. Absorbţia ritonavir. de mică doză o cu împreună na întotdeau ază administre

Saguinavir (50V) l se elimină de alimentele bogate în lipide. Saquinaviru este crescută şi Contraindicat

bifa%a Are tirnp de ilitate se saguinavirui [sa-KWIiH-na-veer| maximă, biodisponib Pentru Absorbiia ritonavir. de mică doză o cu înjumătățire 7-12 ore şi se adrninistrează de două împreună a întotdeaun ază administre rifabutină, care cresc metabolizarea saquinavirului — cum ar fi ri*famp;cmo este crescută şi de alimentele bogate în lipide. Saquinăvirul se elimină pe cât evitate trebuie — enzimatice inductoare nevirapină, efavirenz şi alte predominant prin metabolizare urmată de excreţie biliară. Are timp de saguinavir cu lui tratamentu ale adverse efecte frecvente Cele mai posibil. Figura 38.39 înjumătățire 7-12 ore şi se administrează de două ori pe zi. Medicamentele Medicamente care nu trebuie care cresc metabolizarea saquinavirului — cum ar fi rifampicină, rifabutină, administrate împreună cu inhibitori nevirapină, efavirenz şi alte inductoare enzimatice — trebuie evitate pe cât de protează. posibil. Cele mai frecvente efecte adverse ale tratamentului cu saquinavii predaminant

Figura 38.36 Medicamente care nu trebuie

administrate împreună cu inhibitori de protează.

prin

metabolizare

urmată

_ INHIBITORIDEPROTEAZĂ

de excreție

ori pezi. Medic carnentele

ţi în tratamentul infe

437

3 tratamentul!i

CLASĂ TERAPEUȚICĂ

se absoarbe bine după administrare orală CLASĂ TERAPEUTICĂ şi dintre toţi inh i de protea; mai puțin de proteinele plasmatice fap 50%), Aciditatea gas te necesară pentru ANTICOAGILANTE Wartarină absorbţie. Absorbţia medicamentului este redu -ă se administrează la mese, cu toate că o mică Fanitoină gustale săracă în grăsimi este permisă. Héţfmwimf combate această problem nistrarea a nurmaj ANTI IE Variconazol pe zi. indinavirul este ep o /aw şi clearance hepatic lA ŞrCf&…WÎîî cu insuficiență hepatică. ir ămww METIL Af MENTE CU AC TIURE Pitabutină ASPRA MICORACI ERIE ti rnp de înjurnătățire dintre 1o are cel mai scurt ibitorii de 4 anumme 1,8 ore bine tolerat, reacțiile adverse cele mai frecve Siidenafi , f;?zjşrmwm! cauzează îr* “î)(“î caa“avî?e'*% Tadalafil renală și hiperbili Vardenalii reduce riscul de f cul , AGENȚI z)**îaHIPOLIPEMMANȚI â,îi litri dş&a z ΄ Redistribuirea msuwău Atorvasiatină medicament,

indinavir (1DV; indinavirui ine după administrare orală și dintre toţi i de p cel mai puţi n de proteinele plasrnatice (aprox i co Ac a tatea ga absorbție. Absorbția medi icamentului este red isă dacă se a : mese, cu toate că o mi este permisă. „Rite onavirul combate această problemă şi totodată permii ministrareaa numai doze pe zi. indinavirul este epurat prin metal i cee hepatic. ia pacienţii cu insuf jumătățire dintre tot anume erai, reacțiile adverse cele mai i frecven sim ptome Indinavirul cauzează în mod caracteristic renală şi ratarea adecvată este importanță pe ntru a reduce 1 7 ilor renali, fiind recomandat cor tedistribuirea țesutului adipos este un afe i medicarnent.

NARCOTICE

Nelfinavir (NFV)

Nelfinavitul |nel-FIN-a-veer] este un inhibitor de protează cu structură nonpeptidică. Se absoarbe bine şi nu necesită condiţii speciale din punct de vedere al alimentaţiei și consumului de lichide, deşi de obicei se administrează la mese. Nelfinavirul este metabolizat de mai multe izoenzime CYP Principalul aniiviraiă egală cu cea a formei native, însă realizează concentraţii plasmatice egale doar cu 40% din cea a medicamentului nativ. Nelfinavirul este singurul

Fosamprenavir (FAPY) Fosamprenavirul Hos-am-PREN-a-veer] este un precursor metabolizat la amprenavir după absorbţie orală. Datorită timpului de înjumătățire plasmatic lung se poate administra doar de două ori pe zi. Coadministrarea de ritonavir creşte concentraţia plasmatică de amprenavir şi permite reducerea dozei zilnice toiale. Fosamprenavirul amplificat cu ritonavir reprezintă conform ghidurilor DHHS din 2011 un inhibitor de protează ce poate fi administrat ca tratament alternativ. Efectele adverse frecvente includ greață, vomă, diaree, oboseală, paresteziişi cefalee. La fel ca alţi membrii ai clasei, fosamprenavirul poate inhiba metabolizarea altor medicamenie, ceea ce impune modificarea

dozelor sau evitarea administrării concomitente.

Lopinavitul |loe-PiN-a-veeri este un inhibitor de protează peptidomiraetic care conform oo DHHS din 201i poate fi folosit ca tratament biodisponibilitate intrinsecă foarte redusă, care este crescută substanţial prin inciuderea în preparat a unei doze mici de ritonavir. Cele mai frecvente efecte secundare ale lopinavirului sunt tulburările GI şi hipertrigliceridemia, la care se asociază efectele secundare de clasă ale inhibitorilor de protează. La fe! ca alţi inhibitori de protează,

ANTICONVULSMANTE

F

ANTIPUNGICE

Vorconaral

MEDICA

ENTELUACȚIURE..

AI

UCR

oă

Alfabutina

CTERIL OR

AGENȚIPENTRU TRATAL DISPUAC IE EREC

Sildarat Todalaf Vardangfii

AGENITI HIPOLIPEMIANȚI

Aforvagiotina

MARCUTCE

Matadonă

Matadonă

antivirală egală cu cea a formai native, însă realizează concentraţii plasmatice egale doar cu 40% din cea a medicamentului nativ. Nelfinavirul este singurul

Figura 38.31

inhibitor de protează a cărui concentrație nu poate fi crescută de ritonavir,

Medicamente carei inm dozei sau cxdâ £

deoarece nu este rmetabolizat extensiv de CYP3A4, Aretirapde înjurnătățire Figura 38.31 5 ore. Cel mai frecvent efect secundar este diareea (care poate fi controlată Medicamenie care imi cu loperamid). La fel ca alţi membrii ai acestei clase, nelfinavirul poate inhiba dozei sau adn metabolizarea la pacienţii trata altor medicamente, astfel încât dozele acestora trebule modificate sau administrarea lor evitată la pacienții tratați cu nelfinavir.

inhibitor de protează a cărui concentrație nu poate fi crescută de ritonavir,

F,

Wordfarină

metabolital nelfinavirului este produs de izoenzima CYP2C19 şi are activitate

produs de izoenzima CYP2C19 şi are activitate

deoarece nu este metabolizat extensiv de CYP3A4, Are timpd e înjumătățire 5 ore. Cel mai frecvent efect secundar este diareea (care poate fi controlată cu joperamid). La fel ca alți membrii ai acestei clase, nelfinavirul poate inhiba metabolizarea altor medicamente, astfel încât dozele acestora trebuie modificate sau administrarea lor evitată la pacienții tratați cu nelfinavir.

ANTICOAGULANTE

Nelfinavirul [nel-FIN-a-veer] este un inhibitor de protează cu structură nonpeptidică, Se absoarbe bine şi nu necesită condiţii speciale din punct de vedere al alimentaţiei şi consurului de lichide, deşi de obicei se administrează la mese, Nelfinavirul este metabolizat de mai multe izoenzirne CYP. Principalul

Nelfinavir (NFV)

metabolit al nelâinaviruiui este

ENEC

F,

Fosamprenavir (FAPV) Fosamprenavirul

Hos-am-PREN-a-veer] este un precursor metabolizat âa amprenavir după absorbţi orală. Datorită e timpului de înjurnătățire plasmatic lung se poate adrninistra daar de două ori pe zi. Coadministrarea de ritonavir crește concentraţia plasmatică de amprenavir şi permite reducerea dozei zilnice totale. Fosamprenavirul amplificat cu ritonavir reprezirită conform ghidurilor DHHS din 2011 un inhibitor de protează ce poate fi adrinistrat ca tratarnent alternativ. Efectele adverse frecvente includ greață, vomă, diaree, oboseală, paresteziiși cefalee. La fel ca alţi membrii ai clasei, fosamprenavirul poate inhiba metabalizarea altor medicamente, ceea ce impune modificarea

dozelor sau evitarea administrării concomitente.

Lapinavirul |loe-PIN-a-veeri este un inhibitor de protează peptidomimetic care conform ghidurilor fMHS din 2011 poate fi folosit ca tratament alternativ. Lopinavirul ar sponibilitate intrinsecă foarte redusă, care nsă este crescută substanțial prin includerea în preparat a unei doze mici de ritonavir. Cele mai frecvente efecte secundare ale lapinavirului sunt tulburările Gl şi hipertrigliceridemia, la care se asociază efectele secundare de clasă ale inhibitorilor de protează. La fel ca alţi inhibitori de protează,

la pacienţii tratați c 'de prote

nodificare: uruî "7y

38. Medicamente antivirale

478

Daruniatir

Greată, disconfort abdominal, cefalea, arupţia cutanate

Fosamprenavir

Greaţă, diaree, vomă, parestezii orale şi periorale, erupție cutanată

indinavit

Hiperbilirubinarmie benignă, Hefralitara, tresine acrministrat cu T oră înpintasaui 2 ore după masa; poate fi luat cu lapte degresatsau împreună cu amente sărace în grăsimi; se recomandă consumul apeste 1,5 'itri de Mchildapazi

Lopinavir

Tulburări gastrointestinale, hiperlipemie, rezistență la însulină

Nelfinaiir

Diaree, greață; Matulență, erupție cutanată

Ritonavir

Diaree, greaţă, percepția unui gust neplădut, vomă, anernie, creşterea enzimelor hepatice, creşterea trigliceridelor, Capsulele trebuie refrigerate, dar tabletele nu. Se administrează la mese; laptele cu clocolată ameliorează gustul

Saguinavir

Diarea, grestă, disconfori abdorminal, cresterea ansam nazelor. Se administrează împraună cu alimente bogate în lipide sau în primele Z ore după emasă complată

Tipranavir

Greaţă, vomă, diaree, erupție cutanată, hepatotoxicitate severă, hemoragie intracraniană

Figura 38.32 Inhibitori de protează. ÎNotă: Lopinavirul se asociază în acelaşi preparat cu ritonavir. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescându-i astfel concentrația plasmatică.]

,

Greaţă, disconfort abdominal, cefalee, erupţie cutanată

LA

Atazanavir

fopinavirul poate inhiba rmetabolizarea altor medicamente, ale căror 38. Medicarnente antivirale trabuie modificate sau utilizarea concomitentă ar trebui evitată. Prep inductoare enzimatice (ex, sunătoarea) trebuie evitate, deoarece ac soluția or scad concentraţiile plasmatice ale lopinavirului. Deoarece iopinavirul poate inhiba metabolizarea altor medicamente, ale căror doze e aia s poate cauz conţine alcool, administrarea de disulfiram sau metrornidaztrebuie modificate sau utilizarea concomitentă ar trebui evitată. Preparatele SI ALTE PROBLEME reacţii neplăcute. inductoare enzimatice (ex. sunătoarea) trebuie evitate, deoarece acestea Greaţă, disconfort abdominal, Atazanavir scad concentrațiile plasmatice ale lopinavirului. Deoarece soluţia orală H.Atazanavir (ATV) cefalee, erupție cutanată conţine alcool, administrarea de disulfiram sau metronidazoi poate cauza

Atazanavirul [ah-ta-ZA-na-veer|

este un înhibitor de protează

de primă

reacţii neplăcute. Greaţă; disconfort abdominal, Darunavir iar din punct de vedere structural nu este similar linie. Inhibă proteaza HIV, cefaleea, erupție cutanata H,Atazanavir (ATV)

vomă, parestezii absorbția şi alimentele îi cresc deoarece mese, diaree, administrat la Greată, TrebuieFosamprenavir Atazanavirul |ah-ta-ZA-na-veer] este un inhibitor de protează de primă orale şi periorale, erupție cutanată proteinele Ja mare proporție în leagă se Medicamentul tatea. biodisponibili linie. inhibă proteaza HIV, iar din punct de vedere structural nu este similar Hiperbiirubinarmie benignă, de enzimele CYP3A4. Se de protează. Atazanavirul se absoarbe bine pe cale orală. indinavir metabolizat extensiv (86%) şi este plasmatice cu alţi inhibitori riefrolitiază; trebuie administrat 7 ore, dar excretă predominant în bilă. Are timp de înjumătăţire aproximativ Trebuie administrat la mese, deoarece alimentele îi cresc absorbția și cu t-otă înainte sau 2 ore după un inhibitor competitiv este pe zi. fiAtazanavirul dată poate se administrează doar o masă; luat cu lapte degrebiodisponibilitatea. Medicamentul se leagă în proporţie mare la proteinele numără formele secundare se plasmatice printre efectele iar împreună sat sau cu alimente al glucuronil transferazei, (86%) și este metabolizat extensiv de enzimele CYP3A4. Se intervalul sărace în grăsimi; se recomandă prelungeşte Afazanavirul icter, și benigne de hiperbilirubinemie excretă predominant în bilă. Are timp de înjumătățire aproximativ 7 ore, dar consumula peste 1,5 litri de hiperlipemie, doar o dată pe zi. Atazanavirul este un inhibitor competitiv PR şi scade frecvența cardiacă. Se asociază cu risc scăzut sede administrează jichidepezi de a cauza însă nu se cunoaşte dacă atazanavirul are probabilitate mai al mică glucuroni! transferazei, iar printre efectele secundare se numără formele Tulburări gastrointestinale, Lopinavir cazul celorlalți reacții observate înbenigne lipodistrofie, rezistență la insulină şihiperlipamie, de hiperbilirubinemie şi icter, Atazanavirul prelungeşte intervalul rezistenţă la insulină este un inhibitori de protează. La fel ca alți inhibitori de protează, atazanavirul PR şi scade frecvenţa cardiacă. Se asociază cu risc scăzut de hiperiipemie, ase. rmedicamento are numeroase puternic al CYP3A4 inhibitor Diaree,şi greață; Ratulentă; interacţiuni însă nu se cunoaște Neifinavir dacă atazanavirul are probabilitate mai mică de a cauza care pacienţii la neamplificat enuiptie cutanată atazanavir Este contraindicată adroinistrarea de rezistenţă la insulină şi lipodistrofie, reacţii observate în cazul celorlalți 10 lui se facede laprotează. de protoni, iar admninistrarea inhibitori inhibitori ai pompei primescRitonavir La fel ca alţi inhibitori de protează, atazanavirul este un Diaree, greață, percepţia unui gust de administrarea după oră 1 la şi H, racepiorilor blocantele de are distanţă neplăcut, vomă, anernie, creşterea inhibitor puternic al CYP3A4 și are numeroase interacțiuni medicamentoase. enzimelor hepatice, creşterea antiacide. Este contraindicată administrarea de atazanavir neamplificat la pacienţii care tigliceridelor. Capsulele trebuie primesc inhibitori ai pompei de protoni, iar administrarea lui se face la 10 1. Tipranavir (TPV) refrigerate, dar tabletele nu. ore distanţă de blocantele receptorilor H> şi la 1 oră după administrarea de Se administrează la mese; laptele virale rezistente proteaza HIV inhibă ameliorează Tipranavirul [ti-PRA-na-vee cu r] ciocolată gustulla tulpinile antiacide. la alţi inhibitori de protează. Tipranavirul se absoarbe bine dacă este |. Tipranavir disconfort 6 ore şi se Sagulnavir de administrează(TPV) de înjurmătățire timp greață, la mese. AreDiaree, administrat

abdominal, cresterea unice atât cu ritonavir. Tipranavirul are acţiuni două ori pe zi în combinație Tipranavirul [ti-PRA-na-veer] inhibă proteaza HIV la tulpinile virale rezistente transaminazelor, Se administrează

inhibitori fiind diferit de laceilalţi cât şi ca cu substrat, ca inductor al CYP450 împreună alimente bogate alţi inhibitori de protează. Tipranavirul se absoarbe bine dacă este în plus dar clasei, ale cele cu similare în lipide sau sunt în primele 2 ore după de protează. Efectele secundare administrat la mese. Are timp de înjumătățire 6 ore şi se administrează de

0 masă forme tip chenar negru emise de FDA de completă include două avertismente ori pe zi în combinaţie cu ritonavir. Tipranavirul are acţiuni unice atât douăpentru fatale intracraniene hemoragii de rare cazuri și hepatită de fatale şi severe Tipranavir Greaţă, vomă, diaree, erupție ca inductor al CYP450 cât și ca substrat, fiind diferit de ceilalți inhibitori

adverse au aceste reacții hepatotoxicitate severă, la care apar pacienților şi non-fatale. Majoritateacutanată, de protează. Efectele secundare sunt similare cu cele ale ciasei, dar în plus de „salvare” este util în cadrul regimurilor Tipranavirulintracraniană comorbidități asociate. hemoragie include două avertismente de tip chenar negru emise de FDA pentru forme folosite la pacienții cu boală polichimiorezistentă. severe şi fatale de hepatită şi cazuri rare de hemoragii intracraniene fatale non-fatale. Majoritatea pacienţilor la care apar aceste reacţii adverse au şi J. Darunavir Figura(DRV) 38.32 comorbidităţi asociate, Tipranavirul este utii în cadrul regimurilor de „salvare” inhibitori de protează. de protează r] aste cel rmai recent aprobat inhibitor [da-RU-na-vee Darunavirul folosite la pacienții cu boală polichirniorezistentă. Notă: Lopinavirul se asociază în acelaşi şi este un agent de elecţie în ghidurile DHHS. Darunavirul este aprobat atât preparat cu ritonavir. Ritonavirul inhibă 3. Darunavir (DRY) pentru terapia inițială a pacienților cu HIV, cât şi pentru tratamentul pacienţilor

metabolizarea iopinavirului, crescându-i la ceilalți care au urmat anterior tratarnent antiretroviral și au boală rezistentă Darunavirul [da-RU-na-veer] este cel mai recent aprobat inhibitor de protează astfel concentraţia plasmatică. trebuie darunavirul bună, mai absorbţie o Pentru inhibitori de protează. şi este un agent de elecţie în ghidurile DHHS. Darunavirul este aprobat atât

cu ritonavir administrat la mese, Timpul de înjumătățire — când se cormbină pentru terapia inițială a pacienților cu HIV, cât și pentru tratamentul pacienților CYP3A4, — este de 15 ore. Darunavirul este metabolizat extensiv de enzimele care au urmat anterior tratament antiretroviral și au boală rezistentă la ceilalți inhibitori pe care le şi inhibă. Efectele secundare sunt similare cu ale celorlalţi inhibitori de protează. Pentru o absorbţie mai bună, darunavirul trebuie cutanate. de protează, la care se adaugă posibilitatea apariției erupțiilor administrat la mese. Timpul de înjumătățire — când se combină cu ritonavir cunoaşte se nu dar hiperlipernie, Primele raportări au arătat un risc scăzut de - este de 15 ore. Darunavirul este metabolizat extensiv de enzimele CYP3AA, insulină la rezistență cauza a de mică mai dacă darunavirul are probabilitate pe care le şi inhibă. Efectele secundare sunt similare cu ale celorlalţi inhibitori de inhibitori celorlalți cazul în observate adverse (reacţii şi lipodistrofie de protează, la care se adaugă posibilitatea apariției erupţiilor cutanate. protează). Primele raportări au arătat un risc scăzut de hiperlipernie, dar nu se cunoaște are probabilitate mai mică de a cauza rezistență la insulină dacăde darunavirul protează. În Figura 38.32 este realizată o trecere în revistă a inhibitorilor adverse observate în cazul celorlalţi inhibitori de (reacţii şi lipodistrofie protează). În Figura 38.32 este realizată o trecere în revistă a inhibitorilor de protează.

tamentul i

gitor de integrază utilizat î

JE HIBIT ORI Al PĂTRUNDERII INT ÎN TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV

Enfuvirtida |en-FU-veer-tide] a fost primul medicament dintr-o clasă nouă de agenţi antiretrovirali cunoscuţisub denumirea de inhibitoriai a pătrunderii intraceluiare. Enfui ste un inhibitor de fuziune. Pentru ca pătrundă în celula gazdă, membrana virală trehuie să fuzioneze cu membrana ceiulei gazdă. Aceasta se realizează prin modificări contormaţionale ale glicoproteinei tranismembranare gp4i, care se produc când ri se > leagă i elulei gazdă. fuvirtida este o peptidă de 36 am i care

de replicare virală în ciuda terapiei antiretrovirale cor peptidică, trebuie administrată subcutanat. Majorit : sunt asociate cu inj i i i m, indurație ş i noduli, fiind prezente| nții. insă doar 3% dintre a întrerup tratamentul din cauza lor.r.Enfuv ide ta Duie reconstituită înainte de administrare. Este un medicament scump, Maraviroc

Maravirocul |rma-RA-vi-roc] este al doilea inhibitor al pătrunderii intracelulare. Deoarece se absoarbe bine pe cale orală, este disponibil sub formă de tablete orale. Maravirocul blochează coreceptorul CCR5, care acţionează împreună cu glicoproteina gp41 pentru a facilita traversarea membranei celulare de către HIV. Este posibil ca HIV să manifeste preferință pentru coreceptorul CCR5, pentru coreceptorul CXCRA, sau pentru ambii coreceptori. Pentru a diferenția între folosirea de către virus a coreceptorului CCR5 sau CXCRA, precum și pentru a depista virusurile cu tropism mixt şi dual,este necesară efectuarea unui test specific. Maravirocul este eficace riumai împotriva tulpinilor virale R5 care folosesc coreceptorul CCR5 pentru a pătrunde intracelular, Maravirocul este metabolizat de enzimele hepatice CYP450; doza trebuie redusă când se administrează în asociere cu majoritatea inhibitorilar de proteazăşi crescută la pacienţii care primesc efavirenz şi etravirină UNNRT). Maravirocul este în general bine tolerat.

X. INHIBITOR DE INTEGRAZĂ UTILIZAT ÎN TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV: RALTEGRAVIR Raltegravirul iral-TEG-ra-veer] este primul dintr-o nouă clasă de medicamente antiretrovirale cunoscute sub denumirea de inhibitori de intagrază. Raltegravirul inhibăîn mod specific etapa finală de integrarea ADN-ului viral în ADN-ul celulei erei a carora are timp de înjumătățire aproximativ 9 ore, astfel încât se administrează de două ori pe zi, Este metabolizat prin glucuronidare mediată de UGTIA1, astfel încât nu prea interacțiuni medicamentoase cu inductorii, inhibitori, sau substraturile sistemului CYPA50. Raitegravirul este bine tolerat, cele mai Peene efecte secundare fiind greață, cefalee şi diaree. Au fost raportateși reacţii adverse mai severe precum creşterea CK (creatin kinazei) — asociată cu er mu sculară și rabdomioliză — şi posi ie cu ideaţie suicidară. În asociere cu alţi ageri antiretrovirali, raltegravirul este aprobat pentru terapia iniţială a pacienți cu HIV, precum şi pentru terapia pacienţilor care au urmat anterior tratament

antiretroviral și la care există dovezi de replicare virală în ciuda tratamentulu antiretroviral continuu.

E, DERII INTRACI ÎN ?âé%“ă“âăéâă?é“ă â„%ă„… %%??ăţîăă V Enfuvirtidă 1

Enfuvirtida len-Fl-vesi : a fost primul medicament dintr-o dasă nouă de agenţi antiretrovirali cunoscuți sub denumirea de inhibitoriala pătrur intracelulare. Enfuvirtida este un inhibitor de une, Pentru ca Hf pătrundăîn celula gazdă, membrana vira ioneze cu rmembrana celulei gazda Ac&aâm se realizează prăn rmodi ! conformaționale ale duc când

HlV se leagă

alţi agenţi antiretrovirali UU Wmai anterior tratarnent și la

c féşî(é*pş'('a% virală ntiretrovirale continue, fW nd str peptidică, trebuie adwr sSunt asodiate cu înj kéam …wmr' noduli, “fy d prezente ia aproape toţi . insă doar 3% dintre ac întrerup tratamentul din cauza lor. Enfu wwd…r buie reconstitultă înairste de administrare. Este un medicament scump. Maraviroc

Maravirocul [rma-RA-vi-roc] este al doilea inhibitor al pătrunderii intracelulare. Deoarece se ahsoarbe bine pe cale orală, este disponibil sub formă de tablete orale. Maravirocul blochează coreceptorul CCR3, care acţionează împreună cu glicoproteina gp41 pentru a facilita traversarea membranei celulare de către HIV. Este posibil ca HIV să manifeste preferință pentru coreceptorul CCRS, pentru coreceptorul CXCR4, sau pentru ambii coreceptori. Pentru a diferenția d între folosirea de către virus a coreceptorului CCR5 sau CXCRA, precum şi pentru a depista virusurile cu tropism mixt şi dual, este necesară efectuarea unui test specific, Maravirocul este eficace riumai împotriva tulpinilor virale R5 care folosesc coreceptorul CCRS pentru a pătrunde intracelular. Maravirocul este metabolizat de enzimele hepatice CYP450; doza trebuie redusă când se administrează În asociere cu majoritatea inhibitorilor de proteazăşi crescută la pacienții care primesc efavirenz şi etravirină (NNRT). Maravirocul este în general bine tolerat.

X. INHIBITOR DE INTEGRAZĂ UTILIZAT ÎN TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV: RALTEGRAVIR Raltegravirul [ral-TEG-ra-veer] este primul dintr-o nouă clasă de medicamente antiretrovirale cunoscuie sub denumirea de inhibitori de integrază. Raltegravirul inhibă în mod specific etapa finală de integrare a ADN-ului viral în ADN-ul celulei gazda %?aiiegmw…i are timp de înjurnătățire aproximativ 9 ore, astfel încât se administrează de două ori pe zi, Este metabolizat prin adiață dw glucuronidare UGTIAT, astfel încât nu pYGZEHîa interac I medicamentoase cu inductorii, inhibitorii, sau substraturile sisternului CYP430. Raltegravirui este bine tolerat, cele mai frewwsîe efecte secundare fiindgreață, cefalee şi diaree. Au fost raportateși reacţii adverse mal seve precum creşterea CK (creatin kinazei) — asociată cu d…'em mu ewâam şi rabdomioliză — și posibil depresie cu ideaţie suicidară. În asociere cu al itiagenţi antiretrovirali, m!iegmwrm este aprobat pentru terapia inițială a pacienților cu HiV, precurm şi pentru terapia pacienţilor care au urmat anterior tratament

antiretroviral şi la care există dovezi de replicare virală în ciuda tratamentulu antiretroviral continuu.

wa

ntrebări recapitulative

38. Medicamente antivirale

480

Alegeţi UNICUL răspuns corect.

Întrebări recapitulative infecție HIV = C. Reacţia de hipersensibilitate corectcorecti. Răspuns UNICUL răspuns ă este tratat cu regimul HAART (terapie antiretroviralAlegeţi la abacavir se caracterizează prin febră, eruptie înalt activă), La patru săptămâni după începerea cutanată şi disconfort gastrointestinal. Pacientul la departamentul38.1] Un bărbat prezintă se iratamentului în vârstă de 30 ani având infecție HIV trebuie să oprească adriinistrareă acestul de urgență acuzând febră, erupție cutanată şi HAART (terapie antiretrovirală este tratat cu regimul medicament şi să nu-l mai primească îN viltor, tulburări gastrointestinale. Care din următoarele înalt activă), La patru săptămâni după începerea cauza probabil mai cel este medicamente la departamentul prezintă se tratamentului simptomelor sale? cutanată şi erupție febră, acuzând de urgenţă Care din următoarele tinale. gastrointes tulburări A. Zidovudină, cauza probabil mai cel este medicamente B. Nelfinavir. r sale? simptomelo C, Abacavir. D, Efavirenz. E. Darunavir.

Frisoanele, febra şi durerile musculare sunt reacţii adverse frecvente ale căruia medicarnente antivirale?

O

ferazie retinită

cu

următoarele

38.2

este

diagnosticată

infectată

cu

HIV

cauzată

de

citomegalovirus

bărbat în vârstă infecţie

cu

săptămână iritabilitate

HIV

(CMV).

de 25 ani este diagnosticat

şi se iniţiază

de tratament și

coşmaruri.

terapia.

pacientul Care

din

După

prima

acuză cefalee, următoarele

medicarnente antiretrovirale este cel mai probabil a cauza aceste simptome? „ Efavirenz. . Indinavir, . Lamivudină. , Nevirapină. Stavudină.

Răspuns corect = D. injectarea de interferon cauzează simptome de tip gripal, precum frisoane, febră şi mialgii. Reacţia este atenuată dacă se face premedicaţie cu acetaminofen. Celelalte medicamente nu produc acest efect advers.

A. Aciciovir.

Aciclovir, Ganciclovir. Amantadină, Foscarnet, Ribavirină.

L Un

|

cauzează simptome'de tip.gripal, precum frisoane, se febră şi mialgil- Reacţia este atenuatăsunidacăreacții durerile musculare Frisoanele, febra şi ție cu acetaminofen. Celelalte face premnedica dintre următoarele adverse frecvente ale căruia acest efect advers. medicamentenu produc medicamente antivirale?

Este în curs de tratament de tip HAART (terapie antiretrovirală înalt activă) conţinând zidovudină.38.3 Care din următoarele medicamente anti-CMYV poate cauza mielosupresie aditivă dacă este asociat cu zidovudina? A. B. C. D. E,

Zidovudină. Neifinavir. Abacavir. Efavirenz. Răspuns-corect = D. Injectarea de interferon Darunavir,

B. C. D. E.

Ganciclovir. Oseltamivir. Interteron. Răspuns corect = B. Ganciclovirul este mielotoxic Ribavirină.

O

femeie

cu

se asociază cu risc crescut de Tratamentul combinat infectată cu HIV este diagnosticată Foscarnetul are activitate anemie. şi e netitropeni retinită cauzată de citomegalovirus (CMV).

Răspuns corect = B. Ganciclovirul este mielotoxic şi agravează mielosupresia cauzată de zidovudină. Tratamentul combinat se asociază cu risc crescut de neutropenie şi anemie: Foscarnetul are activitate anti-CMYV. dar nu produce mielosupresie. Celelalte miedicarnente nu-sunt active împotriva CMV.

anti-CMVY, dar nu produce mielosupresie. Celelalte Este în curs de tratament de tip HAART (terapie medicarmente rursunt active împotriva CMY. antiretrovirală înalt activă) conţinând zidovudină. Care din următoarele medicamente anti-CMV poate cauza mielosupresie aditivă dacă este asociat cu zidovudina? A. B. C. D. E.

Aciclovir. Ganciclovir. Amantadină. Foscarnei, Răspuns corect = A. Simptomele SNC sunt Ribavirină.

caracteristice peritru efavirenz — în special la la aproape 50% din începutul terapiei — şi25apar ani este diagnosticat Un bărbat în vârstă de odată adverse se atenuează pacienți. Aceste efecte După prima cu infecţie HIV şi se iniţiază terapia. Celelalte efavirenz. de ii cu continuărea administrăr acuză cefalee, săptămână de tratament pacientul medicamente au probabilitate mică de a produce iritabilitate şi coşmaruri. Care din următoarele afacte secundare la nivelul SNC. medicamente antiretrovirale este cel mai probabil a cauza aceste simptome? A. 8. C. D. E.

)

şi agravează mielosupresia căuzată de zidovudină:

Efavirenz. indinavir, Lamivudină. Nevirapină, Stavudină.

—

Aciclovir. Ganciclovir. Oseltamivir, Interferon. Ribavirină.

MmUnNAPN

38.3

A. B. C. D. E.

dintre

i

P

N

382

A. B. C. D. E.

Răspuns corect = C. Reacţia de hipersenisibilitate ia abacavir se caracterizează prin febră; eruptie cutanată şi disconfort gastrointestinal. Pacientul trebuie să oprească administrarea acestui medicament şi să nu-l mai primească în viitor,

Nutu

Un bărbat în vârstă de 30 ani având

,

38.1

L

Răspuns corect = A. Simptomele SNC sunt caracteristice pentru efavirenz — în special la începutul terapiei — şi apar la aproape 50% din pacienţi. Aceste efecte adverse se atenuează odată cu continuarea administrării de efavirenz. Celelalte medicarmente au probabilitate mică de-a produce efecte secundare la nivelul SNC.

,

1. PREZENTARE GENERALĂ i. PREZENTARE GENERALĂ Se estimează că 25% dinpopa a Statelor Unite va fi diagnosticată cu cancer la un rnomeni dat în timpul vieţii, anual fiind detectate 1,3 milioane cazuri noi de cancer. Mai puţin de un sfert din aceşti pacienţi se vindecă doar prin intervenție chirurgicală şi/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor primi chimioterapie sistemică la un moment dai în cursul evoluţiei bolii. La o mică fracțiune (aproximativ 10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale foarte specifice), chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită. Însă în majoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia bolii, iar complicațiile şi/ sau recurenţele oncologice conduc în final la deces. Ca urmare, supraviețuirea generală la 5 ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel încât cancerul este a doua cauză de morialitate, după bolile cardiovasculare. În Figura 39.1 sunt prezentate medicamentele anticanceroase discutate în acest capitol.

1. PRINCIPII ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI Chimioterapia

antineoplazică

urmăreşte

inducerea

unui

eveniment

citotoxic

sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia turnorală. Atacul este direcționat în genera! împotriva ADN-ului sau situsurilor metabolice esenţiale pentru replicarea celulară - de exemplu, disponibilitatea purinelor și pirimidinelor necesare pentru sinteza de ADN și ARN (Figura 39.2). În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, majoritatea medicamentelor citotoxice (numite şi citostatice) nu recunosc în mod specific cețulele neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflate în proliferare, atâi normale cât și anormale. Ca urmare, aproape toţi agenții antitumorali au o pantă înaltă a curbei doză-răspuns, atât pentru efectele toxice cât şi pentru cele terapeutice

A.

Strategii terapeutice 1.

Obiective terapeutice: Ce! mai important obiectiv a! chimmioterapiei este vindecarea (adică supravieţuire fără boală pe termen lung). Vindecarea adevărată presupune eradicarea tuturor celulelor neopiazice, Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci obiectivul devine controiu! bolii (oprirea creşterii şi răspândirii cancerului) pentru a prelungi supraviețuirea şi a menţine o calitate cât mai bună a vieţii, Prin urmare, pacientul continuă să ducă o viaţă „normală” cancerul fiind trațat ca o boală cronică. În fiecare din aceste situ aţii, Încărcarea

tumorală este iniţial redusă (citoreducție tumorală) prin intervenţie chirurgicală şi/sau radi ioterapie, după care se efectuează chimioterapie,

Se estimează că 25% din populaţia State un moment dat în timpul vieţii, anual fiind detectate 1,3 milioane cazuri noi de cancer. Mai puțin de un sfert din acești pacienți se vindecă doar prin intervenţie chirurgicală şi/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor prirni chimioterapie < temică la un moment dat în cursul evoluţiei bolii. La o mică fracţiune f taproximativ 10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale foarte specifice), chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită. Însă în majoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia bolii, iar complicațiile şi/ sau recurenţele oncologice conduc în final ta deces. Ca urmare, supraviețuirea generală la 5 ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel 6-Mercaptopurină încât cancerul este pua doua cauză de mortalitate, după bolile cardiovasculare. În Metotrexai nea Figura 39.1 (MT) sunt prezentate medicamentele anticanceroase discutate în acest 6-Tioguanină + capitol,

l. PRINCIPII Bieomicină 5.

ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI

Dactinoricina co Dauhorubicina cenue Dosorubicină A sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia turnorală. Atacul Fpirubicing E. Lei este direcționat în general împotriva ADN-ului sau situsurilor stabolice esenţiale pentru replicarea celulară — de exermplu, disponibilitatea purinelor și pirimidinelor necesare pentru sinteza de ADN şi ARN (Figura 39.2). În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, majoritatea Carmustina 5! medicamentelor citotoxice (numite şi citostatice) nu recunasc în mod specific Cioramhucii celulele neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflate în proiiferare, Ciclofostamidă atât normale Dacarhazină 5 cât și anormale. Ca urmare, aproape toţi agenţii antiturmorali au o pantă înaltă losfamidg ies a curbei doză-răspuns, atât pentru efectele toxice cât și pentru cele terapeutice. Lomustină ces Mecloretamină A. Strategii terapeutice Melfalan ALKERA 1. Obiective terapeutice: Cel mai important obiectiv al chimioterapiei Streptozocină ZANOSAR este vindecarea fadică supraviețuire fără boală pe termen lung). Temozelomidă Vindecarea ad&vărată presupune eradicarea tuturor celulelo; neopiazice. Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci abiectivul Docetaxe devine controiul bolii (oprirea creşterii şi răspândirii cancerului) pentra Paciitaxel o a prelungi supraviețulrea şi a mentine o calitate cât mai bună a vieţii. Vinbiastină Prin urmare, pacientul continuă să ducă o viaţă „normală” cancerul Vineristină fiind tratat ca o boală cronică, În fiecare din aceste situații, încărcarea Vinarelbină

tumorală este inițial redusă (citoreducție turnorală) prin intervenție

chirurgicală şi/sau radioterapie, după care se efectuează chimioterapie, Figura 39.1 Agenți chim ioterapici antineop! (continuare pe pagina următoar

Fexuricina o Fiudarable ! s-Fluorouradi! Gernditabina CI &-iercaptopurinăr

Metotrexat [MT

a

&-Hocgucend I GOR

IIBIOTICE.

..

Dactinomita Daunorubicnar

Epiruole c idarunrena

Busullat Carmusir Ciaremauc!

Cielofo

omida

BDacorbozina D

Hosfamide r Lomustina Mecioretamina u Melfalan a

Streptozocina - OAT Temoroomina Hocetarel

Paciltaxel 0u Vinblastin VWincristina Vinorelbinas Figura 39.1 Agenţi chimioterapici antineoplazic (continuare pe pagina următoare).

38, Medicarmente antivir alie

480

Întrebări recapitulative

38. Medicamente antiviraie

480 Alegeţi UNICUL răspuns corect.

Întrebări recapitulative —

D. Efavirenz. E. Darunavir.

Frisoansle, febra şi durerile musculare sunt reacții adverse frecvente ale căruia dintre următoarele medicamente antivirale? 38.2

MINB

A. Acictovir. . Gancidovir. , Oseltamîr. „ Interferon. . Ribavirină.

O femeie infectată cu HIV este diagnosticată cu retinită cauzată de citomegalovirus (CMV). Este în curs de tratament de tip HAART (terapie antiretrovirală înalt activă) conţinând zidavudină.38.3 Care din următoarele medicamente anti-CMY poate

cauza mielosupresie zidovudina?

aditivă dacă

este asociat cu

Un cu

HlV

TR

cauzează simptome de tip se febră şi mialgii. Reacţia este atenuată dacăreacţii , febra şi durerile musculare sunt Frisoanele face premedicație cu acetarninofen. Celelaltele ale căruia dintre următoare frecvente adversemedicamm ente nu produc âcest efect advers. nte medicame antivirale? A. B. C. D. E.

Aciclovir. Ganciciovir. Oseltamivir. Interferon. Răspuns corect = B. Ganciclovirul este mielotoxic Ribavirină.

cu fisc crescut de

Tratamentul combinat se asociază este diagnosticată O femeie infectată cu HIVoscarnet ul are acţivitate neutropenie'şi anemie.F lovirus (CMV). cu retinită cauzată de citomega esie. Celelalte mielosupr produce nu dar anti-CMV, de tip HAART (terapie Este în curs de tratament active împotriva CW meadidamente nu sunt conţinân d zidovudină. antiretrovirală înalt activă)

de 25 ani este diagnosticat

şi se inițiază

terapia.

După

prima

A. B. C. D. E.

Răspuns:corect = B. Gancielovirul este mielotoxic şi agravează mielosupresia cauzată de zidevudină: Tratamentul combinat se asociază cui risc crescut de neutropenie şi anemie. Foscarnetul are activitate.

anti-CMY. dar nu produce mielosupresie. Celelalte medicamente nu-sunt active împotriva CM.

Aciclovir. Ganciciovir. Amantadină. Foscarnet. Răspuns corect = A Simptomele SNC sunt Ribavirină. caracteristice pentru efavirenz — în special la

.Lamivudină.

E. Stavudină.

medicamente nu produc acest efect advers.

şi agravează mielosupresia cauzată de zidovudină.

săptămână de tratament pacientul acuză cefalee, la aproape 50% din începutul terapiei — şi apar iritabilitate şi coşmaruri. Care din următoareie38.4 Un bărbat ani este diagnostiăcatodai în vârstă de 25 adverse se aterueaz efecte Aceste fiacienți, a terapia. După prima medicamente antiretrovirale este cel mai probabil şi se iniţiază ării cu infecţie HIV de efavirenz. Celelalte admiinistr continuarea cu cauza aceste simptome? t pacientul acuzăde cefalee, săptămână de tratamen a produce medicamente au probabilitatedinmicăurmătoar ele . Care coşmaruri şi te iritabilita A, Efavirenz. afecte secundare la nivelul SNC, irale este cel mai probabil a antiretrov ente medicam B. Indinavir. cauza aceste simptome? D. Nevirapină,

Răspuns corect = D. injectarea de interferon cauzează simptome de tip gripal; precum frisoane, febră şi mialgii. Reacţia este atenuată dacă se face ptemedicație cu acetaminofen. Celelalte

cauza mielosupresie aditivă dacă este asociat cu zidovudina?

bărbat în vârstă infecţie

Zidovudină. Nelfinavir. Abacavir. Efavirenz. Răspuns corect = D. Injectarea de interferon Darunavir. gripal; precum frisoane,

Care din următoarele medicamente anti-CMV poate

„ Acictovir. . Ganciclovir. „ Amantadină. , Foscarnet. . Ribavirină,

TNIR T

383

Răspuns corect = C. Reacţia de hiperserisibilitate ja abaăcavir se caracterizează prin febră, erupție cutanată şi disconfort gastrointestinal, Pacientul trebuie să oprească administrarea acestui în viitor. medicament şi să nu-l mai primească

„ „ . .

Efavirenz. Indinavir. Lamivudină. Nevirapină, Stavudină.

Răspuns corect = A. Simptomele SNC sunt caracteristice pentru efavirenz — în special la

începutul terapiei - şi apar la aproape 50% din

N

382

A. B. C. D. E.

MINA

381

Un bărbat în vârstă de 30 ani având infecţie HIV = C. Reacţia de hiperserisibilitate corectcorect. Răspuns răspuris Alegeţi UNICUL este tratat cu regimul HAART (terapie antiretrovirală lă abacavir se caracterizează prin febră, erupţie înalt activă). La patru k săptămâni după începerea cutanată:şi disconfort gastrointestinal. Pacientul departamentul38.1 Un bărbat la prezintă se iratamentului în vârstă de 30 ani având infecţie Hiv trabuie să oprească adrministrarea acestul de urgență acuzând febră, erupție cutanată şi HAART (terapie antiretrovirală cu tratat este medicarmregimul ent şi să nu-l mai primească în viitor. tulburări gastrointestinale, Care din următoareie înalt activă). La patru săptămâni după Începerea cauza probabil mai cel este medicamente la departamentul prezintă se tratamentului simptomelor sale? de urgenţă acuzând febră, erupție cutanată şi tulburări gastroiniestinale. Care din următoarele A. Zidovudină. cauza probabil mai cel este medicamente B. Nelfinavir. lor simptome sale? C. Abacavir.

pacienți. Aceste efecte adverse se atenuează odată tu continuarea administrării de efavirenz. Celelalte.

medicamente au probabilitate mică de a produce afecte secundare la nivelul SNC:

l. PREZENTARE GENERALĂ |. PREZENTARE GENERALĂ estimează că 25% din populaţia Statelor Unite va fi diagnosticată cu cancer la n momeni dat în timpul vieţii, anual fiind detectate 1,3 milioane cazuri noi de cancer. Mai puţin de un sfert din aceşti pacienţi se vindecă doar prinn intervenţie chirurgicală şi/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor primi chimi ioterapie sistemică la un moment dat în cursul evoluţiei bolii. La o mică fracțiune (aproximativ 10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale foarte specifice), chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită. Însă în majoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia bolii, iar complicațiile și/ sau recurenţele oncologice conduc în final la deces. Ca urmare, supraviețuirea generală ia 5 ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel încât cancerul este a doua cauză de mortalitate, după bolile cardiovasculare. În Figura 39.1 sunt prezentate medicameniele anticanceroase discutate în acest capitol.

11. PRINCIPII ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI Chimioterapia

anti ineoplazică

urmăreşte

inducerea

unui

eveniment

citotoxic

letal sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia tuimorală. Atacul este direcționat în general împotriva ADN-ului sau situsurilor metabolice esenţiale pentru replicarea celulară — de exemplu, di isponibilitatea pur rinelor și pirimidinelor necesare peniru sinteza de ADN şi ARN (Figura 39.2). În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, rnajoritatea medicamentelor citotoxice (numite şi citostatice) nu recunosc în mod specific celuleie neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflate în proliferare, atât normaie cât şi anormale. Ca urmare, aproape toţi ageniii antitumoral: au o pantă înaltă a curbei doză-răspuns, atât pentru efectele toxice cât și pentru cele terapeutice

A.

Strategii terapeutice 1.

Obiective terapeutice: Cel rai important obiectiv al chimioterapiei este vindecarea (adică supravieţuire fără boală pe termen lung). Vindecarea adevărată presupune eradicarea tuturor celulelor neopiazice. Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci obiectivul devine controlui bolii (oprirea creşterii şi răspândiri i cancerului) pentru a prelungi i supraviețuirea şi a menţine o calitate cât mai bună

a vieții.

Prin urmate, pacientul continuă să ducă o viaţă „normală“ cancerul fiind tratat ca o poală cronică. În fiecare din aceste situații, încărcarea

tumorală este chirurgicală

inițial redusă (citoreducţie turnorală) prin intervenţie i radioterapie, după care se efectuează chimioterapie,

e estimează că 25% din populația Statelor Unite va fi diagnosticată cu cancerla un moment dat în timpul vieţii, anual fiind detectate 1,3 milioane cazuri noi de cancer. Mai puțin de un sfert din acești pacienți se vindecă doar prin intervenţie Capecitabină chirurgicală și/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor priri chimioterapie sistemică la un moment dat în cursul evaluției bolii. La o mică fracțiune Citarabină Cr 10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale taproximativ foarte specifice), Floxuridină chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită. Însă în Fludarabină majoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia belii, iar complicațiile și/ 5-Flugroiiracii sau recurențele| oncologice conduc în final la deces, Ca urrmare, supravieţuirea Gemeitabină generală la 5GE ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel 6-Mercaptapurină încât cancerul este PURIN a doua cauză de mortalitate, după bolile cardiovasculare. În Metotrexat Figura 39.1 (MTA) sunt prezentate medicarnentele anticanceroase discutate în acest 6-Tioguanină capitol.

î. PRINCIPII ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI Bleomicină Dactinotnieină Chimioterapia ceantineoplazică urmăreşte inducerea unui eveniment citatoxic Daunorubicină leta! sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia Daxorubicină ș, tumorală. Atacul este direcționat în general împotriva ADN-ului sau situsurilor Epirubicin matabolice esențiale pentru replicarea celulară — de exemplu, disponibilitatea ldarubicină purinelor și pirimidinelor necesare pentru sinteza de ADN şi ARN (Figura 39.2), În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar Busultan cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, majoritatea COrmmUStInD Și medicamentelor citotoxice (numite şi citostatice) nu recunosc în mod specific Clararmbucii i celulele neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflate în proliferare, atât normaie cât şi anormale. Ca urmare, aproape toţi agenţii antiturnorali au & pantă înaltă a curbei doză-răspuns, atât peniru efectele toxice cât şi pentru terapeutice, A.

Strategii terapeutice 1.

Obiective terapautice: Cel mai împortant obiectiv al chimioterapiei este vindecarea (adică supraviețuire fără boală pe termen lung). Vindecarea adevărată presupune eradicarea tuturor celulelor neopiazice. Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci obiectivul devine controlul bolii (oprirea creşterii și răspândirii cancerului) pentru a prelungi supravieţuirea şi a menţine o calitate cât mai bună a vieții. Prin urmare, paclentul continuă să ducă o viață „normală” cancerul

fiind tratat ca o boală cronică. În fiecare din aceste situații, încărcarea

Vinorelbină RĂVELBI tumorală este îniţial redusă (citoreducţie turnorală) prin intervenţie chirurgicală și/sau radioterapie, după care se efectuează chimioterapie, Figura 39.1 Agenţi chimioterapici antineop (continuare pe pagina următoare),

Conpecdl a

Fludaratine 5-Fluorouracdi -

Gerneltabind 6-Mercapionurind

: * INE

Metotrexdt MT

PDactinorm a Baunorulic ou Boxorulb m

Epirutir.

Carmusin Cloramoucil Crclaostomicac Dacardazina Dr

Hosfamidi r Lomustind U Mecloretamină y OST AMelglonsa SCu

Strep'orocini “ermorocmida ! Borerael A Pacitaxel Vinaastina V Vincristină Vinorelbind AEE Figura 39.1

Agenţi chimioterapici antineopi (continuare pe pagina următoare),

HORMON

S

terapie,

NTAGON

terapeutice

âmmwg!&î&&mşşé'&


; seciuiniut j i crescute, Rez tența celulelor neoplazice poate lificarea (prezența unor copii supl meniare) 9 enei ce conduce fa creşterea niivelulu =] i afinitatea enzimei pentru i A să scadă. a și din cauza reducerii influxului de MTX, ări ale sistemului de sranaport responsabil ntului în ce

Reacţii adverse frecvente: În afară de greață, vomă si diaree, cele mai îf ecvente reacții toxice apar datorită afectării țesuturilor care se reînnoiesc constant. Astfel, MIX determină stomnatită, mielosupresie, eritem, erupție cutanată, urticarie şi alopecie, Unele dm aceste sfecte adverse pot fi )fevawîâ sau contracarate pri de leucovorin lvezi normale decât de < ale de !&……w(…; trebuie menținute la valori minăme pénî… a evita interferențele cu acţiunile antitumorale ale MTX

Figura 39.8 a Administrarea şi mwwbm % izarea

metotrexatului. S ; sistern nervos cent 4„} intravenos; IM = intramuscula

39. Medicamente antineopi

4B8

ţ

ţ

Laziuni renale: Deşi rară în timpul tratamentului conv 39. Medicamente antineopiazice ş afectarea renală este o complicație a dozelor mari de MfX 488 renali. tubulii în precipita poate din cauza metabolitului 7-OH, care urinei şi Această problemă poate fi prevenită prin alcalinizarea Leziuni renale: Deși rară în timpul tratamentului conveniional, SH hidratare adecvată. afectarea renală este o complicaţie a dozelor mari de MTX și apare N i i din cauza metabolitului 7-OH, care poate precipita în tubulii renali. rmonitorizate. trebuie hepatice Funcţiile hhepatice: . Leziuni Această problemă poate fi preveniiă prin alcalinizarea urinei şi Tratamentulls pe N termenN lung cu MTX poate cauza ciroză hepatică. hidrațare adecvată.

—N f} \?) Î:E\

Hinoxartină-guaniriă Copiii ca Aceasta este o complicaţie rară. monitorizate. trebuie hepatice d. Toxicitate pulmonară: Funcţiile hepatice: Leziuni € Y fosforibozii tranisferază dispnee, tuse, dezvolta pot MIX cu hepatică. întreținere de ciroză primesc tratament Tratamentul pe termen lung cu MTĂ poate cauză

b.

su ţ s *\î\ r ă \;} l. . M&?î“? %ép;éé“fnă Hipoxantină-guaniriă

fosforinozii tranisferază

6-Mercaptopurină

SA

febră

u

O

efecte care au primit medicarnentul pe această cale au fost observate Toxicitate neurologică: Este cauzată de administrarea intratecală de

lung (ex. tulburări de învățare). pe termen HO

MTX şi include iritaţie meningeală subacută, redoare cervicală, cefalee şi febră. Rareori apar convulsii, encefalopatie, sau paraplegie. La copiii de MTX este teratogen la animalele Contraindic care au primit medicamentul pe această cale au fost observate efecte £ [Notă: sardinii. timpul în e evitat trebuie și are efect abortiv, experienţă pe termen lung (ex. tulburări de învățare). £ş

“ E

7

Acid 6-tioinozinie Ș Deoarece aţii:(DIDI.

f.

iii buiirua

TGMP

= P

îîgîîîî?g;k

înfiltrate pulmonare.

02-00 Rareori oapar convulsii, encefalopatie, sau paraplegie. La copiii şi febră.

â“dîşţgîşgwş

Inhibiție

se observă

E

e.

HD I

MTX £ se£ foloseşte împreună cu misoprostol pentru a induce avortul.]

%

— XP

fostoribozil-amină

ARN Figura 39.5

Acţiunile &-mercaptopurinei. GMP = guanozină monofosfat; AMP = adenozină monofosfat; XIMP = xantozină monofosfat.

B.

Contraindicaţii: Deoarece MTX este teratogen ia animalele de experienţă și are efect abortiv, trebuie evitat În tipu! sarcinii. [Notă: prin feedback ice zip Y împreună cu misoprostol pentru a induce avoriul.] se folosește de tiolic opurinade [mer-kap-toe-PYOOR-een] (6-MP) este un analogMTX 6-Mercapt a sintezei fosforibozil-amină. nă. 6-MP şi 6-tioguanina au fost primii analogi purinici care s-au hipoxanti ARN 6-Mercaptopurină dovedit benefici în tratamentul cancerului, [Notă: Azatioprina — un agent la 6-MP.] conversia tiolic de imunosupresor — îşi exercită efectele citotoxice după 6-Mercaptopurina |mer-kap-toe-PYOOR-eeni (6-MP) este un analog obţinerea după e întreţiner de s-au care purinici 39.9în principal ca tratament analogi primii utilizează fost au 6-MP se Figura ina 6-tioguan şi 6-MP nă. hipoxanti și analogul ei, cu leucemie limfoblastică acută. &-MP Acţiunile 6-mercaptopurinei. la pacienți remisiunii dovedit benefici în tratamentul cancerului. [Notă: Azatioprina — un agenti GMP = guanozină monofosfat; tratarentul bolii Crohn. utile şi pentru a, sunt azatioprin imunosupresor — îşi exercită efectele citotoxice după conversia la 6-MP.] AMP = adenozină monofosfat; 6-MP se utilizează în principal ca tratament de întreţinere după obţinerea 1. Mecanism de acţiune: monofosfat. XMP = xantozină ei, remisiunii la pacienţi cu leucemie limfoblastică acută. 6-MP şi analogul ic, Crohn. antileucem bolii ul efectul tratament exercita a-şi pentru azatioprina, sunt utile și a. Formarea nucleotidalor: Pentru la analogul 6-MP trebuie să pătrundă în celulele țintă și să fie convertită 3. Mecanism de acţiune: de denumirea sub bine mai (cunoscut fosfat ă 6-MP-riboz c nucleotidi este fosfat riboză de Adiţia 39.9). Figura antileucernic, TIMP; sau ic, S-tioinozin acid a. formarea nucleotidelor: Pentru a-şi exercita efectul ăla analogul convertită fie să şi ţintă catalizată de enzima căii metabolice de salvare, numită hipoxantin celulele în 6-MPtrebuie să pătrundă de denumirea sub bine mai guanină fosforibozil transferază (HGPRT)3 (cunoscut fosfat ză 6-MP-ribo c nucleotidi acid 6-tioinozinic, sau TIMP; Figura 39.9). Adiţia de riboză fosfat este afectează b. inhibiţia sintezei de purine: Analogul nuclectidic TIMP catalizată de enzima căii metabolice de salivare, numită hipoxantinăși biosinteza implică care e metabolic procese numeroase guanină fosforibozi! transferază (HGPRT)3 interconversiile purinelor. La fel ca adenozina monofosfat (AMP), TIMP guanozina monofosfat (GMP) şi inozina monofosfat (MP), inhibiţia sintezei de purine: Analogul nucleotidic TIMP afectează purinic inelului a și biosinteza implică care poate inhiba prima etapă a biosintezei de nove metabolice procese numeroase sferază). (catalizată de glutamină fosforibozil pirofosfat arnidotraninterconve rsiile purinelor. La fel ca adenozina monofosfat (AMP), de la TIMP blochează și formarea de AMP și acid xantinuric pornind guanozina monofosfat (GMP) și inozina monofosfat (IMP), TIMP acid înozinic* poate inhiba prima etapă a biosintezei de novo a inelului purinic (catalizată de glutamină fosforibozii pirofosfat amidotransferază). e

&-Mercaptopurină

d

8

Pe radiografii

Toxicitate pulmonară: Aceasta este o complicație rară. Copiii care primesc tratament de întreținere cu MIX pot dezvolta tuse, dispnee, NT S$ a Toxicitate neurologică: Este cauzată de adrministrarea âmmîecaîâ;é febră şi cianoză. Pe radiografii se observă infiltrate pulmonare. N cefalea cervicală, redoare subacută, MTX şi i include iritație rneningeală Toxicitatea dispare după oprirea tratamentului.

a

a 20

și cianoză.

sti după oprirea tratamentului. Toxicitatea dispare i

Lu

* N

ă

ABAP

TGMP

TIMP blochează şi formarea de AMP și acid xantinuric pornind de la acid inozinic?

A

“Peniru o discuție vezi Capitolul 22 “Pantru o discuţie vezi Capitolul 24

despre hipoxantină guarină fosforibozi transferază, din Biociiimie ilustrată, despra conversia IMP la alte niucleotide purinice; din Blechimie ilustrată. S

1 î ;

J

"Bantru 6 discutie despre hipoxantină-guanină fosforibezil transferază,

|

vezi Capitolul-22 din Biochimie ilustrată.

! “pentru o discuţie despre conversia IMP la alte nucleotide purinice; vezi Capitolul 22 din Biochimie ilustrată.

;

. Antimetaboliţi c.

;, Antimetaboliţi €.

Încorporarea în acizi nucleici: TIMP este convertit monofosfat (TGMP), care după fosforilare ia formele di- şi tri ifosfat po p fi încorporată în ARN. Analogii deoxiribonucleotidici care se formează asife| sunt încorporați în ADN. Aceasta conduce la sinteza unor rnolecule nefuncționale de ARH şi ADN.

6-MP în nucleotida corespunzătoare din cauza scăderii nivelului de HGPRT (ex. sindromul Lesch -Nyhan, în care pacienții nu posedă această enzimă), 2) creşterea defosforilării, sau 3) creşterea metabolizării medicamentului cu formare de acid tiouric sau alţi metaboliți Farmacocinetică: Absorbţia după administrare orală este variabilă şi incompletă. Odată pătruns în circulaţie, medicamentul se distribuie iarg în organism, mai puțin în lichidul cefalorahidian (LCR; Figura 39.10). Biodisponibilitatea 6-MP poate fi redusă de metabolizarea din timpul primului pasaj hepatic. Intrahepatic, 6-MP este convertită la derivatul 6-metilmercaptopurină sau la acid tiouric (un metabolit inactiv). (Notă:

1.

Rezistenţă: Rezistența este asociată cu 1) incapacitatea de a transforma 6-MPîn nuclectida carespunzătoare din cauza scăderii nivelului de HGPRT lex. sindromul Lesch-Nyhan, în care pacienții nu posedă această enzimă), 2) creşterea defosforilării, sau 3) creşterea metabolizării medicamentului cu formare de acid tiouric sau alți metaboliți,

3.

Farmacocdinetică: Absorbţia după administrare orală este variabilă şi incompletă. Odată pătruns în circulaţie, medicamentul se distribuie larg în organism, mai puțin în lichidul cefalorahidian (LCR; Figura 39.10), Biodisponibilitatea 6-MP poate fi redusă de metabolizarea din timpul şiprimului metaboli pasaj hepatic. Intrahepatic, 6&-MP este convertită la derivatul se excretă 6-metilmercaptopurină sau la acid tiouric (un metabolit inacti:). ÎNotă: în urină

Această din urmă reacție este catalizată de xantin-oxidază5| Deoarece la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie se administrează frecvent alopurinoi — un inhibitor de xantin-oxidază — pentru a cantracara Figura hiperuricemia, 39.10 în aceste situaţii doza de 6-MP trebuie redusă cu 75% Administrarea şi metabolizarea pentru a preveni acumularea medicamentului și producerea unor reacţii 6-mercaptopurinei. toxice (Figura 39.11). Atât imedicamentul nativ cât și metaboliții se excretă pe cale renală.

Această din urmă reacție este catalizată de xantin-oxidază5] Deoarece la pacienţii cu cancer care primesc chimioterapie se administrează frecvent alopurinoi — un inhibitor de xantin-oxidază - pentru a contracara hiperuricemia, în aceste situaţii doza de 6-MP trebuie redusă cu 75% pentru a preveni acumularea medicamentului și producerea unor reacţii toxice (Figura 39.11). Atât medicamentul nativ cât şi metaboliţii se excretă pe cale renală, 4.

C.

Efecte adverse: Principala reacţie toxică este mielosupresia. eee adverse includ şi anorexie, greață, vomă și diaree. La aproximativ o treim din pacienţii adulţi a fost raportată hepatotoxicitate, care se manifestă prin apariţiaiicterului.

4,

C.

1.

Farmacocinetică: Lafei ca în cazul 6-MP, absorbţia 6-TGdupă administrare orală este variabilă și incompletă. Concentrația plasmatică maximă se atinge la 2-4 ore după ingestie. 6-7G este convertită prin S-meţilare la 2-amino-6-metil-tiopurină de către tiopurină metil-transferază (TPMT), care se excretă în urină. La pacienţii la care activitatea TPMT are intensitate scăzută sau intermediară se acumulează cantități mai mari de metaboliți citotoxici ai tioguaninei comparativ cu cei la care activitatea TPMT este normală. Aceasta deiermină mielosupresie neaşteptat de severă şi a fast

(6-TG) este un analog purinic folosit leucemiei non-limfocitare acute, |

Figura 39.11 la TGMP (nurnit şi acid &-tioquanilic) intracelular continuare TGMP este convertit la di- și trifosfați Riscul de interacțiune medicamentoasă între alopurinol tioguanozină îrifosfat — care inhibă biosinteza de şi 6-mercaptopurină, la guanozină difosfat, Forma nudleotidică a 6-TG produce oprirea ciciului celular. 1.

a

de câtre enzima HGPRT. Î n — tioguanozină difosfat şi purine şi fosforilarea GMP este Încorporată în ADN şi

Farmacocinetică:Latelcaîncazul 6-MP, absorbţia6-TGdupă administrare orală este variabilă şi incompletă, Concentrația plasmatică maximă se atinge la 2-4 ore după ingestie, 6-1G este convertită prin S-metilare la Z-amino-6-metil-tiopurină de către tiopurină metil-transferază (TPMT), care se excretă în urină.La pacienţiila care activitatea TPMT are intensitate scăzută sau intermediară se acurnulează cantități mai mari de metaboliţi citotoxici ai tioguaninei comparativ cu cei la care activitatea TPMT este normală. Aceasta determină mielosupresie neaşteptat de severă şi a fost asociată cu apariția ulterioară a unor turmori maligne. La aproximativ 3%

| |

Figura 33.10 Administrarea şi metabolizarea G-mercaptopurinei. &-iiercaptopurină

ATENȚIE Alopurinoi

asociată cu apariția ulterioară a unor tumori maligne. La aproximativ 3%

; “Pentru 6 discuție despre xantir oxidază. vezi ECapitolul: 22:din | Biochimie ilustrată.

se exrrefa A DI

&Tioguanină

combinaţie cu daunorubicină și citarabină. La fel ca 6-MP, &-TG este convertit 6-Tioguanina |thye-oh-GWAN-neen] (6-TG) este un analog purinic folosit predominant pentru tratarnentul leucerniei non-limfocitare acuta, în combinaţie cu daunorubicină şi citarabină. La fel ca 6-MP, 6-TG este convertită intracelular la TGMP (numit şi acid 6-ti ioguanil ic) de câtre enzima HGPRT. În continuare TGMP este convertit la di- și trifosfaţi — tioguanozină difosfat şi tioguanozină trifosfat — care inhibă biosinteza de purine și fosforilarea GMP ia guanozină difosfat, Forrăa nucleotidică a 6-1G este încorporată în ADN şi produce oprirea ciciului celular

şi matabolltii

6-MMercaptopurină Efecte adverse: Principala reacţie toxică este rnielosupresia, Reacţiile adverse indlud și anorexie, greaţă, vornă și diaree.La aproximativ o treime din pacienții adulţi a fost raportată hepatotoxicitate, care se manifestă prin apariţia icterului,

&-Tioguanina [thye-oh-GWAN-neen] Alopurinoi predominant pentru tratarnentul

6-lioguanină

Madicarmentui nutraversează sarora hematosncelalcă

hematoancefalică

2. Rezistență: Rezistenţaeste asociată cu 1) incapacitatea de a transforma

3.

Încorporarea în acizi nudeici: TIMP este convertit la tiog ă monofosfat [TGMP), care după fostforilare la formele di- și trifosfat poate l încorporată în ARN. Analogii deoxiribonucleotidici care se formează asifel sunt încorporați în ADN. Aceasta conduce la sinteza unor molecule Medicamentul inefuncţionale traversează bade ARN și ADN.

|l

Figura 39.11

medicamentoasă între alopurinol şi

6&-mercaptopurină.

490 din persoanel

39. Medicamente antineoplazice TPMT, Deoarece se esti homozigotă a genei c 490 &îe d"n cauza éwă&ţ din pacienţi au risc crescu heterozigote de TPMT, îna din persoanele de rasă albă sau de rasă neagră există o deieție sau mutaţi genotiparea pentru dem icarea Jmu 5 homozigotă a genei care codifică TPMT. Deoarece se estimează că 10% mică, prin acţiunea guanazel se forrmează inclusiv din pacienţi au risc crescut de toxicitate din cauza deleției sau mutației

&Ffu—mmmcél (3-FU)

Deoarece

%% tiouric.

f-tioantina

— un

produs

obținu

heterozigote de TPMI, înainte de iniţierea tratamentului se recomandă

esteun mm“amfăâ inactiv, 6-TG poate fi administra la pacienții care primesc alopurinoi. 5-Fliorouraci! (3-FU) Uridine-

z.

fostorilază /

genotiparea pentru identificarea statusului PAT. Într-o măsură mai mică, prin acţiunea guanazei se formează inclusiv S-tioxantină şi acid &-tiouric. Deoarece 6-tioantina — un produs obţinut prin deaminare — este un efect h&m?—%nqşsn& măduvei Supresia adverse; tfecte CELULĂ ȚINTĂ inactiv, 6-TG poate fi administrată fără reduceri de doză este un metabolit Transpârtor 6-TG ru proporțional cu doza. Din cauza riscului de toxicitate hepatică, ia pacienţii care primesc alopurinol.

este recomandată ca tratamment de întreținere sau tratament cortin

Urioine termenfosforilază lung.

5-FLUMP i

Uridin-kinază

D.

!

+

+

ARN

5-FAUMP

Fludarabină

atid-reductază

-

-

ă

ă

Metilen - FH

2.

este un efect hematogene măduvei Efecte adverse: Supresia proporţional cu doza. Din cauza riscului de toxicitate hepatică, 6-IG nu

este recomandată ca tratament de întreținere sau tratament continuu pe

— 5-FUMP sau termen lung. Sl»'?—o"îaî este a-been| FludarabinaS-FUR[Woo-DAREUridin-kinazăor purinice. S utilizează n tratamentuă analog al | nucleotidel arabinozidă, un/ D. ! Fiudarabină medicamentul leucemniei limfocitare cronice şi ar putea înlocui dammbuc;iu şi în leucemia eficace această boală. Fludarabinaas te 2-fiuoroadenină sau actual pentru5-FUDP 5-fosfat de elecţie 5-FUTP este tfloo-DARE-a-been] Fludarabina este un Fludarabina indolent. n non-Hodgki Se utilizează în tratamentul cu celule păroase şi limfornul purinice. or nucleotidei al analog un arabinozidă, Riborucleotid-reductază 2-F-araă, care precursor; fosfatul este îndepărtat în plasrmă pentru a forma leucemiei limfocitare cronice și ar putea înlocui clorambucilul, medicamentul deoxicitidincătre de (inițial nou din fosforilată și celule este captată 5-FdUMP ARN în de elecţie actual pentru această boală. Fludarabina este eficace şi în leucemia este trifosfat forma incert, este exact citotoxic mecanismul Deşi kinază). cu celule păroase şi limfomul non-Hodgkin indolent. Fludarabina este un inuarea sintezei este îndepărtat în plasmă pentru a forma 2-F-araA, care încorporată atât în ADN cât şi în ARN, Consecinţa este d precursor; fosfatul funcţi onale. acestor molecule în timpul fazei S și afectarea capacității lor este captată în celule și fosforilată din nou (iniţial de către deoxicitidinare, deficitul de Rezistența este asociată cu reducerea captării ămraceă kinază). Deşi mecanismul citotoxic exact este incert, forma trifosfat este precum polimerază, ADN pentru afinității deonxicitidin-kinază şi scăderea încorporată atât în ADN cât şi în ARN. Consecința este diminuarea sintezei deoarece oral, nu şi IV ză administrea se Fludarabina şi cu alte mecanisme. acestor molecule în timpul fazei S și afectarea capacităţii lor funcţionale. ă astfel gei și zaharidică gruparea scindează intestinale bacteriile Rezistenţa este asociată cu reducerea captării intracelulare, deficitul de realizează parțial fluoroadenină — un metabolit foarte toxic. Fliminarea se deoxicitidi n-kinază şi scăderea afinităţii pentru ADN polimerază, precum pentru | şi diaree, reacția toxică ce limitează vomă de greaţă, pe cale urinară. Alături| Nacesară şi cu alte mecanisme. Fludarabina se administrează IV şi nu oral, deoarece sinteza de ADN şi reacții adverse pot apărea febră, edem şibacteriile Mai celulară doza sste mielosupres| ia. intestinale scindează gruparea zaharidică și generează astfel creşterea fost raportate au mari doze primit au neurologice severe. La pacienţii care fluoroadenină - un metabolit foarte toxic. Eliminarea se reaiizează parțial cazuri de encefalopatie progresivă, cecitateși deces. pe cale urinară. Alături de greață, vomă și diaree, reacția toxică ce limitează doza este mielosupresia. Mai pot apărea febră, edem şi reacţii adverse Cladribină neurologice severe. La pacienții care au primii doze mari au fost raportate analog purinic, Figura 39.12 ina sau cladribina ÎKLA-dri-been], un altcazuri oxiadenoz 2-Clorode de encefalopatie progresivă, cecitate şi deces. şi pentru a fi i Mecanismul acţiunii citotoxice a 5-FU, fludarabine cazul în descrise parcurge reacţii similare cu cele 5-FU este convertit la 5-fluoroCladribină . Gf'aÎă încapătul citotoxică trebuie convertită laforma nucleotidică, E%ÎQADCOTD deoxiuridină monofosfat (5-FAUMP), ăși repararea Afecteaz elongaţia. astfel nd împiedicâ ADN, de 3' al lanțului 2-Clorodeoxiadenozina sau cladribina |KLA-dri-been], un alt analog purinic, care concurează cu deoxiuridina * Rezisianța reductaza tidribonucleo puternic inhibă totodată iar ADN-ului, monofosfat (JUMP) pentru acces parcurge reacţii similare cu cele descrise în cazul fiudarabinei şi pentru a fi fludarabinei, dar cu cele prezentate în cazul citotoxică e similare ia enzima timidilat sintetază. mecanism are la bază trebuie convertită la forma nucleotidică. Este încorporată în capătul ăo problemă. 5-FU încrucişată = 5-fluorouracil; între aceste medicamente nu reprezint rezistența 3' a! lanţului de ADN, împiedicând astiei elongaţia. Afectează și repararea 5-FUR = 5-fluorouridină; limfocitară Cladribina este eficace în leucemia cu celule păroase, leucemia ADN-ului, iar totodată inhibă puternic ribonucleotid-reductaza.£ Rezistenţa 5-FUMP = 5-fluorouridină monofosfat; scleroza în şi relativă activitate dar Are in. nonHodgk şi limfomul cronică 5-FUDP are la bază mecanisme similare cu cele prezentate în cazul fludarabinei, = 5-fluorouridină difosfat; Cladribina continuă. perfuzie în e problemă. mmmwap% o ca ază reprezintă nu administre Se mu%t'p&ă5-FUTP = 5-fiuorouridină trifosfat; rezistenţa încrucișată între aceste medicamente UI se fre inclusiv în LCR, Efecte adver: Cladribina JUMP organismul, monofosfat; e în = totdeoxiuridină se distribul este eficace în leucemia cu celule păroase, leucemia limfocitară monofosfat. ne i febra, Au fost raporta! a măduvei hemamg& severă= deoxitimidină supresiadTMP cronică şi limfomul non-Hodgkin. Are activitate relativă şi în scleroza de neuropatie periferică. Medicamentul aste teratogan multiplă. Se administrează ca monoterapie în perfuzie continuă. Cladribina se distribuie în tot organismul, inclusiv în LCR. Efecte adverse frecvente sunt supresia severă a măduvei hematogene şi febra. Au fost raportate şi cazuri

|

NN*

Fosforibozii transferază

e= o ;,.3

s-FUDP

|

= S

s-FUTP

5-FU

â\ăéacesam pam…

sinteza de ADN și | creşterea celulară

Figura 39.12

Mecanisrnul acţiunii citotoxice a 5-FU, 5-FU este convertit la 5-fluorodeoxiuridină monofosfat (5-FdUMP), care concurează cu deoxiuridina

monofosfat (dUMP) pentru acces la enzima timidilat sintetază. 5-FU = 5-fluorouracil; 5-FUR = 5-fluorouridină; 5-FUMP = 5-fluorouridină monofosfat; S-FUDP = 5-fluorouridină difosfat; 5-FUTP = 5-fluorouridină trifosfat; dJUMP = deoxiuridină monofosfat; dTMP = deoxitimidină monofosfat.

E.

Q,} z

—

”'3

S-FUR

|

de neuropatie periferică. Medicamentul este teiatogen. : ?»î»\ă \\L/„fş\/)' !

SPentrir o discuţie despre riboriuceotid-raductază, Vezi. Capite u ZZo Biachinile Mustrată. Biod hirnie HustraTă u

}

ţ

Spantriro discuţie despre ribonucleotid-reductază, vezi Capitolul 22 din Biochimie țiustrată.

Antimetaboliţi S-Fluorouracii

iii. Antimetaboliţi

(Medicămentul străbata 3-Fluorouracilul Rure-ohYOOR-ah-sili (5-FU), un analog de pirimidină, are în poziția 5 a inelului uracil un atom de fluor stabil în locul unui atom de hidrogen. Medicamentul Fluorulstrăbate interferă cu conversia acidului deoxiuridilic în acid timidilic,

5-Fiuorouracii

5-Fluorouraciiui Fi [fi YOOR-ah-sili (5-FU), un analog de pirimidină, are în poziţia 5 a inelului il un atom de fiuor stabil în locul unui atom de hi ărgen. Fin rul interf ară cu conversia acidului deoxiuridilic în acid timidilic, ce Sar gem idină— unul din precursorii esenţiali

bariera hematoancetaite

ai sintezei de ADN, 5solide cu creştere lentă (r gastric). Aplicat topic, 5-FU bazocelulare superficiale.

zează predominant în tratamentul tumorilor

solidee cu creștere lentă exe cancer colorectal, rnamar, ovarian, pancreatic, gastri C). Aplicat topic, 5-FU este eficace şi în tratamentul carcinoamele bazocelulare superficiale. Mecanism de acțiune: 5-FU ca atare este lipsit de activitate anti ineoplazică.!Estetr ransportatin celulă de un sistern pe bază de molecule transportoare şi este convertit la deoxinucleotida corespunzătoare (5-fluoro-deoxiuridină rnonofosfat [5-FdUMPI; Figura 39.12), care concurează cu deoxiuridina monofosfat pentru acces la situsul activ al timidilat sintetazei.” 5-FAUMP acţionează ca pseudosubstrat și împreună

cu enzima și cu coenzima N*,N'9-metilen acid tetrahidrofolic (feucovorin) formează un complex ternar stabil din care produșşii nu sunt eliberaţi. Sinteza ADN se reduce din cauza deficitului de timidină, ceea ce afectează creşterea celulară şi produce moartea celulelor care se divid rapid. ÎNotă: Leucovorinul este administrat împreună cu 5-FU deoarece forma redusă a coenzimei foiat este necesară pentru inhibiţia timidilat sintetazei. Adăugarea coenzimei crește capacitatea 5-FU de a forma complexul ternar stabil și de a exercita un efect antipirimidinic. De exemplu, un regim standard pentru cancerul colorectal avansat include irinotecan şi 5-FU/leucovorin.] 5-FU este încorporat şi în ARN, iar la concentraţii scăzute a fost detectat inclusiv în ADN. În această din urmă situaţie, o glicozilază excizează 5-FU și produce leziuni ale ADN-ului. Efectul antineoplazic al 5-FU se exercită în fazaS a ciclului celular. 2.

Rezistență: Rezistenţa apare când celulele își pierd capacitatea de a converti 5-FU în forma activă 5-FdUMP sau când timidilat sintetaza suferă

1.

IV sau, în cazul

cancerului

cutanat, topic

(Figura

4.

Efecte adverse: Alături de greață, vomă, diaree si alopecie, pacienţii prezintă frecvent și ulceraţii severe ale mucoasei orale și Gl, supresie medulară (când doza se administrează în bolus) şi anorexie. S-a dovedit că spălăturile orale cu alopurinoi reduc toxicitatea orală, După administrare în perfuzie prelungită poate apărea o dermopatie (descuamare eritematoasă palmo-plantară) numită „sindrom mână-picior”

şi în tratamentul

Rezistenţă: Rezistența apare când celulele îşi pierd capacitatea de a converti 3-FU în forma activă 5-FdUMP, sau când tiridilat sintetaza suferă mutaţii sau este sintetizată în cantităţi mari.

3,

Farmacodinetică: Din cauza toxicității gastrointestinale severe, S-FU se administrează IV sau, în cazul cancerului cutanat, topic (Figura 39.13), Medicarnentul pătrunde bine în toate țesuturile, inclusiv în SNC, 5-FU este metabolizat rapid în ficat, plămâni și rinichi. În final este convertit la fluoro-B-alanină (care se excretă în urină) și CO, feliminat prin respiraţie). Doza de 5-FU trebuie ajustată la pacienţii cu insuficiență hepatică. Creşterea ratei de inactivare a 5-FU prin rmărirea nivelului de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD) poate scădea biodisponibilitatea 3-FU. Nivelut DPD variază de la un individ la altul și poate să difere de până la șase ori între indivizi în populaţia generală, Cunoaşterea nivelului

individual de activitate DPD ar permite dozarea mai corectă a 5-FU, 4.

Efecte adverse: Alături de greață, vomă, diaree şi alopecie, pacienţii prezintă frecvent și ulcerații severe ale mucoasei orale și Gl, supresie medulară (când doza se administrează în bolus) şi anorexie. S-a dovedit că spălăturile orale cu alopurinol reduc toxicitatea orală, După administrare în perfuzie prelungită poate apărea o dermopatie (descuamare eritematoasă palmo-plantară) nurnită „sindrom mână-picior”

Biochimie ilustrată:

Biochimie ilustrată:

Metaboliii se e A ră

și cu coenzima N*,N'-metilen acid tetrahidrofolic (feucovorin)

"Pantruo discuție despre tiridilat sintetază, vezi Caoitolul 22 diri

Pentru. o discuţie despre timidilat sintetază; vezi Capitolul 22 din

carcinoamele

2.

39.13).

Medicamentul pătrunde bine în toate țesuturile, inclusiv în SNC. 5-FU este metabolizat rapid în ficat, plămâni și rinichi. În final este convertit la fluoro-B-alanină (care se excretă în urină) și CO» (eliminat prin respiraţie). Doza de 5-FU trebuie ajustată la pacienţii cu insuficiență hepatică. Creșterea ratei de inactivare a 5-FU prin mărirea nivelului de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD) poate scădea biodisponibilitatea 5-FU. Nivelu! DPD variază de la un individ la altul şi poate să difere de până la șase ori între indivizi în populaţia generală. Cunoaşterea nivelului individual de activitate DPD ar permite dozarea mai corectăa 5-FU.

eficace

formează un complex ternar stabil din care produșii nu sunt eliberaţi. Sinteza ADN se reduce din cauza deficitului de timidină, ceea ce afectează creșterea celulară şi produce moartea celulelor care se divid rapid. [Notă: Figura Leucovorinul 39.13 este administrat împreună cu 5-FU deoarece forma redusă Administrarea şi metabolizarea a coenzimei foiat este necesară pentru inhibiția timidilat sintetazei, 5-fluorouracilului. IV = intravenos, Adăugarea coenzimei crește capacitatea 5-FU de a forma complexul ternar stabil și de a exercita un efect antipirimidinic. De exemplu, un regim standard pentru cancerul colorectal avansat include irinotecan şi 3-FU/leucovorin] 5-FU este încorporat şi în ARN, iar la concentrații scăzute a fost detectat inclusiv în ADN. În această din urmă situație, o glicozilază excizează 5-FU şi produce leziuni ale ADN-ului, Efectul antineoplazic al s-FU se exercită în faza S a ciclului celular.

Farmacocinetică: Din cauza toxicității gastrointestinale severe, 5-FU se administrează

este

Mecanism de acțiune: 5-FU ca atare est e lipsit de activitate antineoplazică Estetrarsportatîn celulă deun si t empebazăde molecule îransportoare și- este convertit la deoxinucleotida corespunzătoare (S-fuoro-deoxiuridină monofosfat [5-FdUMP]; Figura 39.12), care concurează cu deoxiuridina monofosfat pentru acces la situsul activ al timidilat sintetazei.” 5-FAUMP acţionează ca pseudosubstrat și împreună

anzima încuurină

mutații sau este sintațizată în canti tăţi mari,

3,

ariera hematosncetali

Figura 39.13 Administrarea și metabolizarea 5-fluorouracilului. ÎN = intravenos,

39. Medicamente

492 e"lo

39. Medicamente antineopiazice

492 Capecitabina lcape-SiTE-a-beeni este O nouă fluoropirimic cu administrare orală. Este aprobată penîru *raarmn&ă car ÎNII G. Capecitabină mamar metastatic rez%sîem

NH-CO-ATT

|cape-SITE-a-beenj este o nouă fiuoropirimidină carbamat orală. Este aprobată pentru tratamentul cancerului rezistent la medicamente de primă linie (ex. pacifiaxel şi er reacții metastatic de mamar serie printr-o forma nativă — este transformată o N este C e) şi în prezent se folosește și în tratamentul cancerului colorectal Carboxilantraciclin de 5-FU. Aceas stă etapă fiind (ultirna Ha it i hidroliză) Carboncu formare HaC 7 o. I C în ce puternic exprimată mai1. ales forilază, o enzimă il de timidin-fos i Mecanism de acţiune: După absorbţie, capecitabina — netoxică în a capecitabinei citotoxică activitatea urmare, Ca 39.14). GH (Figura Ho turnorale 9H Ho forma nativă — este transformată printr-o serie de reacţii enzimatice acesteia sunt aceleaşi a turnorală tea şi specificita (ultima fiind hidroliză) cu formare de 5-FU. Această etapă este catalizată Capecitabină „ S-FCR mai importantă enzimă ;nms%„ tă de 5-FU (deci și de de timidin-fosforilază, o enzimă puternic exprimată mai ales în celulele Citidin timidilat-sintetaza. tumorale (Figura 39.14). Ca urmare, activitatea citotoxică a capecitabinei deaminază şi specificitatea tumorală a acesteia suni aceleaşi ca în cazul 5-FU. Cea mai importantă enzimă inhibată de 5-FU (deci şi de capecitabină) este unre orală. Este metaboliza HN tă extens administra timidilat-sintetaza. A. descris mai sus) și în final este biotransforma on. CO, - pe cai Timidin; în eliminați nt în urină ș — în cazul ș „93 sunt Metaboliţii 3. Farmacocinetică: Capecitabina are avaritajul de a se absorbi bine după tosforilazăpfedorina i: 3 N i 5-FU e, respiratori administrare orală. Este metabolizată extensiv la 5-FU (după cum a fost Ho Su : descris mai sus) şi în final este biotransformată în fluoro-f-alanină și CO. Acestea sunt similare cu cele ale 5-FU şi afectează Efecte adverse: "-dFUR sunt eliminaţi pfedominant în urină şi — în cazul CO» — pe caie Metaboliţii cu prudență predorminant tractul GI, Capecitabina trebuie folosită respiratori e. la pacienții cu disfuncţie hepatică sau renală. Medicamentul este Figura 39.14 pacienţii care contraindicat la ferneile însărcinate sau care alăptează. 3.La Efecte adverse: Acestea sunt similare cu cele ale 5-FU și afectează de transformare fenitoină trebuie monitorizați cu Calea metabolică cumarinic e sau iau anticoagulante în 5--fuoroura predominant tractul Gi. Capecitabina trebuie folosită cu prudenţă cil (5-FU). a capecitabinei ia fenitoinei.pacienţii cu disfuncţie hepatică sau renală. Medicamentul este concentraț respectiv și i coagulări parametrii atenţie idină; -fuorocit 5 la 5'-dFCR= 5'-deoxiS-AFUR= 5'-deoxi-5-fluorouridină. contraindicat la femeile însărcinate sau care alăptează. La pacienţii care cu Floxuridină iau anticoagulante cumarinice sau fenitoină trebuie monitorizaţi fenitoinei. ia concentraț este idinaparametrii coagulării şi respectiv atenţie Floxuridina [floks-/QOR-ih-deen] este u analog de 5-FU (floxuri de fapt 2'-deoxi-5-fluorouridină), Când se administrează prin injectare în H. Floxuridină intraarterială rapidă, floxuridina este transformată rapid intrahepatic ța interteren este efect incipalul Pri 5-FU şi acţionează ca antirmetabolit, Floxuridina [foks-"OOR-ih-deen] este un analog de 5-FU (foxuridina este sinteza de ARN. şi inhibă mică mai măsură o u sinteza de ADN, iar îî\îr de fapt 2'-deoxi-5-fluorouridină). Când se administrează prin injectare de fluorou acil, formă sub şi atare ca în urină în excretă se M dicamentul intraarterială rapidă, floxuridina este transformată rapid intrahepatic paliativ ul tratament în eficace este a a interferenț Floxuridin este . efect B-alanină Principalul a-fluorouree şi 5-FU şi acţionează ca antimetabolit. adverse cele mai al adenocarcinoamelor Gl cu metastaze hepatice. Efecţe e cu sinteza de ADN, iar într-o măsură mai mică inhibă şi sinteza de ARN. localizat. eritemul ii, frecvente sunt greața, voma, diareea, enterita, stomatita Medicamentul se excretă în urină ca atare şi sub formă de fiuorourac paliativ l tratamentu în eficace este a Fioxuridin -alanină. a-fluoro-f şi uree Citarabină mai al adenocarcinoamelor Gl cu metastaze hepatice. Efectele adverse cele un este ara-C) sau ă, arabinozid (citozin-ah-been] localizat. [sye-TARE eritemul și Citarabina frecvente sunt greaţa, voma, diareea, enterita, stomatita ă. analog de 2'-deoxicitidină în care riboza este înlocuită cu D-arabinoz clinică Citarabină indicaţie Principala Ara-C acţionează ca antagonist de pirimi idină. pentru care se a ara-C este leucemia non-limfocitară (mielogenă) acută, Citarabina Isye-TARE-ah-beeni (citozin-arabinozidă, sau ara- -0 este un ina. ză. daunorubic şi 6-TG administrează în asociere cu analog de 2-deoxicitidină în care riboza este înlocuită cu D-arabino clinică indicație Principala unulă ca antagonist de pirimidină. acţiunea acţioneaz 1. Mecanism de acţiune: Ara-C pătrunde în celule subAra-C i, non-limfocitară (mielogenă) acută, pentru care se pirimidinic leucemia şi este rinici p i ara-C a antagonişt alți ca fel la și, sistern de transport indeoxicitid ează în asociere cu 6-TG şi daunorubicina. administr a fi citotoxică trebuie fosforilată secvențiaal de către NAC

i:&y%…mwâ

Capecitabina

Na

Ai capecitabinacu - administrare de Nr 1, MecanismN De în acţiuna: După absorbţie,

Capecitabină

„

5'.dPCR

// Ciidindeariinază

9

wş_

gr

Figura 39.14

Calea metabolică de transformare a capecitabinei în 5-fluorouracil (5- FU). 5-dFCR = - 5 deoxi-5-Aluoracitidină;

5S-AFUR= 5'-deoxi-5-fluorouridină.

D

asterază

z

m Capecitabină

pentru (citozinunui kinază şi alte nucleotid-kinaze până la forma nucQgtdca 1. Mecanism de acţiune: Ara-C pătrunde în celule sub acţiunea oficace inhibitor un i, pirimidinic și purinici i antagonișt alţi ca arabinozidă trifosfat, sau ara-CTP). Ara-CTP este fel la și, sistema de transport nuclear deoxicitidincătre de secvențial al ADN-polimerazei. Nucleotida este încorporată şi în ADN-ul fosforilată trebuie citotoxică fi a pentru acţionează şi poate întârzia sinteza noilor catene de ADN. Ca urmare,Kinază şi alte nucleoiid-kinaze până la forma nucleotidică (citozinspecific împotriva celulelor aflate în faza .

eficace arabinozidă trifosfat, sau ara-CTP). Ara-CTP este un inhibitor nuclear ADN-ul în și tă încorpora al ADN-polimerazei, Nucleotida este ă și poate întârzia sinteza noilor catene de ADN. Ca urmate, acţioneaz 5. faza în aflate specific împotriva celulelor

ităţii istenţaţ față de ara-C poate avea trerei cauze: un an

i,

modifi

a

activităţii

enzimelor

c care

medicame redusă în SRC asemenea

formare

Farmacocinetică: Ara-C nu este eficace dacă se administrează N deoarece în mucoasa intes t este deaminată sub acţiunea citidin-deaminazei cu formare (un compus care nu este citotoxic). După administrare |V se “istri ibui ie larg în organism dar nu suficient pentru Î iă i poate fi injecta eliberare lentă în LCR / cu formare de

4,

: iate cu arc vomă, diaree și mielosupresie severă dn principali granulocitopenie). Ocazional poate apărea disfuncţie hepatică. La doze mari sau după injectare intratecală, ara-C determină uneori leucoencefalopatie sau paralizie.

Gemcitabină Gemciiabina |jem-SITE-ah-been] este un analog al nucleozidei deoxicitidină. Se utilizează ca tratament de primă linie al formelor local-avansate sau metastatice de adenocarcinom pancreatic. Este eficace şi în carcinomul bronhogen, precum şi în alte tipuri tumorale. 1,

Mecanism de acțiune: Gemcitabina este substrat pentru deoxicitidinkinază, care o fosforilează cu formare de 2'2-difluorodeoxicitidină trifosfat (Figura 39.16). Acest compus inhibă replicarea ADN prin încorporare (în jocul citozinei) în catenele aflate în curs de formare. Se pare că aceste modificări nu sunt corectate uşor de mecanismele de reparare a ADN-ului. Concenitraţiile nucleotidei fiziologice (dCTP) scad, deoarece gemcitabina concurează cu substratul nucleozidic normal al deoxicitidin-kinazei. Gerncitabina difosfat inhibă ribonucieotidreciuctaza, care are rolul de a genera deoxinucleozidele trifosfat necesare pentru sinteza ADN-ului. Rezistență: Rezistenţa la acest medicament este probabil determinată de incapacitatea celuleior de a-l converti la forma nucleotidică, cauzată de mutații ale deoxicitidin-kinazei. În plus, celulele tumorale pot produce

concentraţii

crescute

de

deoxicitidină

endogenă,

care

de

uracil

arabinozi

lara-UJ)

poate

de

larea rezistenței,

ă—îammmrăâwîéşăz

deoarece în

Ara-C

.

nu

este

eficace

,

dwmmam sub acţiunea

czudz;nwdeammaze* cu %Oymdn de ara-U fu compus care nu este citotoxic) După administrare lV se d istribuie larg în organism dar nu âtri suficient pentru a fi eficace în leuceriia rmeningeală (Figura 39„“ ), Însă poatefi injectat care asgn eliberare “wm în LCR. În organism ormare '& ara-U, un me at şi ara-ll se excretă Efecte . în urină adverse: Princinalele rea vomă, diarea și mielosupresie ă (în principal granulocitoper Ocazional poate apărea disfumm;ăe: hepaî ică. La doze mari sau după injectare intratecală, ara-C determină uneori leucoencefalopatie sau Figura paralizie, 29.15

Farmacocinetică: Gemcitabina se administrează IV. Este deaminată cu formare de difluorodeoxiuridină, care nu este citotoxi ică, şi se excretă în urină.

Efecte adverse: Reacţia toxică ce limitează doza de gemcitabină este mielosupresia. Alte reacţii adverse sunt greață, vomă, alopecie, erupție cutanată şi sindrom pseudogripal. Mai pot apărea creșteri tranzitorii ale transaminazelor serice, proteinurie și hematurie.

= urna

A,

Figura 39.15 Administrarea și metaboliza citarabinei.

Administrarea și metaboliz citarabinei. Gemditabină Gemcitabina |jer-SITE-ah-been] este un analog al nucleozidei deoxicitidină. Se utilizează ca tratament de primă linie al formelor local-avansate sau metastatice de adenocarcinom pancreatic. Este eficace şi în carcinoraul bronhogen, precum şi în alte tipuri tumorale. 1,

Mecanism de acțiune: Gerncitabina este substrat pentru deoxicitidinkinază, care o fosforilează cu formare de 2'2'-difluorodeoxicitidină trifosfat (Figura 39.16), Acest compus inhibă replicarea ADN prin încorporare fin locul citozinei) în catenele aflate în curs de formare, Se pare că aceste madificări nu sunt corectate uşor de mecanismele de reparare a ADIN-ului. Concentrațiile nucleotidei fiziologice (dCTP) scad, deoarece gemcitabina concurează cu substratul nucleozidic narral al deoxicitidinkinazei. Gerncitabina difosfat inhibă ribonucleotid : Gemicitabină reductaza, care are rolul de a genera deoxinucleozidele trifosfat necesare (2, -alluorodeoxiciei lină) pentru sinteza ADN-ului,

"Gamatabină

I -dMuorodeoicitidină] ş

e naz

A

Rezistență: Rezistența la acest medicament este probabil determinată deincapacitatea celuleior de a-l converii la forma nucleotidică, cauzată de mutații ale deoxicitidin-kinazei. În plus, celulele turmorale pot produce

concentraţii

crescute

de

deoxicitidină

endogenă,

care

concurează

pentru acces la situsul activ al kinazei și combat astfel inhibiţia realizată de medicament.

concurează

pentru acces la situsul activ al kinazei și combat astfel inhibiţia realizatţă de me

Pătrundaere remusă în DNC

care o

ciai deox;cmdm%m&îa}, sau creşterea concentrației P. Totodată, amplificarea ratei de deaminare a

Pâtrundeare

o

enzimelor

A

-mNUGrareoxicit dina r losat

Farmadocinetică: Gerncitabina se administrează IV. E minată cu formare £ '*f"îf”éuamcâewşwudma, care nu este citotoxică, și se excretă în 2:72 -aiGuatallecicitidină îrtostat urină.

Efecte adverse: Reacția toxică ce limitează doza de gemncitabină este mielosupresia, Alte i pacţii adiverse sunt greață, vomă, alopecie, erupţie cutanată şi sindrom inhibă sinteza de ADNpseudogripal. Mai pot apărea creșteri t ranzitorii ale transaminazelor serice, proteinurie şi hematurie.

Figura 39.16 Mecanismul de acţiune al gemcitabinei,

inhibră sinteza de ADN

Figura 39.16 Mecanismul de acţiune al gemcitabinei,

39. Medicamente

Pătrundere radusă în SNC

39. Medicamente aritineoplazice

494

ace interacţiunilor cu ADN-ul, care conduc la alterarea funcției IV. ANTIBIOTICE de a inhiba topoizomerazele [ ş atea lor redusă Pătrundere intercalare, capacit

citotoxică în principal Antibioticele antitumorale își datorează acţiunea acestuia. în afară de specificitate de ciclu celular. interacțiunilor cu ADN-ul, care conduc ia alterarea funcţiei (| și i) şi de a genera e merazel topoizo inhiba a de lor tea capacita intercalare, A, Dactinomicină lor citotoxice. Nu au radicali liberi joacă de asemenea un rol major în efectele icină actinom şti biochimi de ă specificitate de ciciu celular. Dactinomicina [dak-ti-noe-MYE-sin], denumit micina se D, a fost primul aniibiotic folosit dlinic ca ageni citotoxic. Dactino pentru A,cu Dactinomicină ină vincrist și cal chirurgi ntul tratame cu ţie utilizează în combina este eficace rnicina dactino MTX, cu şti actinomicină asociere În Wilms, or terapia tumoril Dactinomicina (dak-ti-noe-MYE-sin], denumită de biochimi te şi împotriva activita Are nal. gestaţio Dactinomicina se lui c. rcinomu citotoxi corioca ageni ca ntul clinic tratarne pentru D, a fost primul antibiotic folosit ină pentru vincrist cu şi cal chirurgi sarcoamelor de țesuturi rmoi, ntul tratame cu ţie utilizează în combina este eficace micina dactino MTX, cu asociere în Wiims, al or minor şanţul tumoril înterapia 1. Mecanism de acţiune: Medicamentul se intercalează împotriva ntul coriocarcinomului gestaţional. Are activitate și tratameui ADN-ul ale pentru nă -citozi guanină baze de e perechil între dublului helix, de ăţesuturi moi. sarcoam înterfer ul elor Complex formând un complex stabil dactinomicină-ADN. toate cu nte, depende al ADN în principal cu activitatea ARN polimerazei sm de acțiune: Medicamentul se intercalează în şanţul minor 1. Mecani mentul Medica ADN. i, sinteza şi ADN-ulu că nă ale că la doze mari dactinomicina împiedi dubluiui helix, înire perechile de baze guanină-citozi efectului asupra Cornplexul interferă ADN. micinădactino produce şi fracturi monocatenare, probabil datorită stabil x comple un d formân nte, cu toate Figura 39.17 i |l sau a generării de radicali liberi. metiaze topoizo în principal cu activitatea ARN polimerazei ADN depende Medicamentul ADN. Administrarea şi metabolizarea sinteza și că mari dactinomicina împiedi icului la doze nța efluxului crescut al căantibiot consecinervos ța este = sistem nţă: RezistenSNC Reziste dactinomicinei. i asupra efectulu datorită l probabi , şi fracturi monocatenare pare a avea intravenos. a glicoproteinei-P. Repararea ADN-uluiproduce IV =acţiune celule, sub din central; liberi. radicali de i generări a topoizomerazei ii sau în SNC

se excretă în uri

Figura 39.17

Administrarea și metabolizarea

pa

dactinomnicinei. SNC = sistemm nervos central; W = intravenos.

de asemenea un roi.

icutui

antibiot nță: ie înRezistenţa este consecința efiuxului crescut al distribu 2. seReziste Farmacocinetică: După administrare îN, medicamentul pare a avea i ADN-ulu ea Reparar . sub acţiunea glicoproteinei-P celule,izat Estedinmetabol multe ţesuturi, însă nu pătrunde în LCR (Figura 39.17). ea un rol. de asemen se excretă acestuia foarte puţin în ficat. Medicamentul nativ şi metaboliții urină. în excretat mentul se distribuie în predominant biliar, iar restul este 3. Farmacocinetică: După administrare iV, medica Este metabolizat 39.17). este , însă nu pătrunde În LCR (Figura doza ţesuturi Principala ftoxicitate care limitează multe 4. Efecte adverse: se excretă acestuia ţii metaboli şi puţin în ficat. Medicamentul nativ foarte advarse Alte sfecte mielosupresia. Medicamentul este imunosupresiv. urină. în excretat timpul biliar, iar restul este în inant predom zarea sunt greaţă, vomă, diaree, stomatită și alopecie. Extrava itatea sensibil creşte micina Dactino injectării produce complicaţii severe. Principala toxicitate care limitează doza este : A. Efecte adverse e regiunil în ie inflamaț cauza poate ă Alte efecte adverse totodat şi lor la radiații 93 țesuturi Doxoriibicisă mielosupresia. Medicamentul este imunosuptesiv. zarea în timpul Extrava . alopecie iradiate anterior. sunt greață, vomă, diaree, stomatită şi Cuocrom.PA50 sensibilitatea creşte micina Dactino injectării produce complicaţii severe. Doxorubicină și daunorubicină în regiunile ie inflamaț cauza poate ă totodat ţesuturilor la radiaţii şi ion superozid Metabolit e-ROO-bi-sin] . [daw-no bicina daunoru și -sin] -ROO-bi [dox-oh hidrogen de icina Peroxid Doxorub redus iradiate anterior analogul hidroxilat al sunt antibiotice antraciclinice. Daxorubicina este -sin) și- daunorubicină bicină leye-da-RUE-bi daunorubicinei. Alţi agenți similari sunt idarubicina B. Doxoru h-sin]. -ROO-bi [eh-pee ina epirubic şi — bicinei analogul 4-demetoxi al daunoru |dox-oh-ROO-bi-sin] şi daunorubicina [daw-noe-ROO-bi-sin] icina Doxorub dinilor similitu ciuda în diferite, at al sunt agenți acestor Indicațiile terapeutice ale ice antraciclinice. Doxorubicina este analogul hidroxil sunt antibiot icina Doxorub . similare — aparent -sin] -RUE-bi acţiune de |eye-da ina smelor idarubic structurale și mecani daunorubicinei. Alţi agenţi similari sunt importante şi mai mai cele h-sin]. plazice -ROO-bi antineo feh-pee e ina mentel epirubic și medica — din este unui analogul 4-demetoxi al daunorubicinei pentru tratamentul diniior larg folosite. Se utilizează în commbinaţie cu alți agenţi tice ale acestor agenți sunt diferite, în ciuda similitu indicaţiile terapeu r), icina Doxorub . (ex. carcinom mamar, carcinom pulmana similare amelor aparent acțiune de sarcoarnelor şi carcino smelor “Fracturi catenate structurale şi arămecani limfocit e leucemi de și mai acute ale ADN-ului nte r mai importa precum şi pentru tratamentul formelo este unui dinntulmedicamentele antineoplazice cele tratame în utilizate ntul sunt ina tratame idarubic pentru şi agenţi şi limfoame. Daunorubicina iarg folosite. Se utilizează în combinaţie cu alți r), pulmona m carcino mamar, leucemiilor Figuraacute. 39.18 sarcoamelor și carcinoamelor (ex. carcinom ară limfocit e leucemi de acute cu r Doxorubicina interacționează precum şi pentru tratamentul formelo ntul tratame în utilizate sunt ina oxigenul molecular şi produce ioni idarubic şi bicina şi limfoame. Daunoru \ hidrogen, ADN, vezi Capitotui 29 diri şi peroxid despredestructura superoxid Spentru o discuţie ilor acute.\ leucemi ie iustrată, ruperi monocatenare cauzează careBiocfiim !

3.

Doxorubiciai

Metatbolit redus

Du

lori superoxie Paroxid de hidrogeni

Fracturi catenare ale ADu

,

Figura 39.18 Doxorubicina interacţionează cu oxigenul molecular şi produce ioni superoxid şi peroxid de hidrogen, care cauzează ruperi monocatenare ale ADN-ului,

ale ADN-ului.

3

rare radusă

mecanisme f“îfa—rite, "“fŞ“ywaţâu, ra iberi produş ée doxorubicină pot produce peroxidarea lipidelor membranare, ruperea catenelor de ADN și tiolilor și aminelor ( de doxorubicină Dr catenelo or de ADN tiolilorș

Du finice

dic te rnedicamente

şi pirimidinice,

:

trebuie administrate

zi Gl ş_x*…vz ,

V,

te

:

Qd(im Ş;Jn L

culorii

A gen ieral

mj„

roşu-închis

a

în arină

hiperpigmentare cutanată. Alopecia este de obicei polimedicamentoasă apare relativ des, dar este decât în cazul alcaloizilor din plante.

mai

puţin

frecventă

Bieomicină Bieomicina |blee-oh-MYE-sin] este un amestec de glicopeptide diferite care chelează cuprul şi care, la fel ca antibioticele antraciclinice, produce ruperea ADN-ului printr-un proces oxidativ. Bleomicina are specificitate de ciclu şi determină acumularea celulelor în faza G>. Se foloseşte predominant pentru tratamentul cancerului testicular, în combinaţie cu vinblastină sau etopozid. Dacă la aceste regimuri se adaugă cisplatin, rata de răspuns se apropie de 100%. Bleomicina este de asemenea eficace, fără însă a avea efect curativ, în

î.

ADN-ului

cauzând

ruperi

catenare

și

abe

39.20).

cromozomiale

(Figura

ADM-blecmilcină-Fe”"

ADW Sleomizină fe

ă Y

| Y

Hadical superor ŞI ateroni

Bieomicina [blee-oh-MYE-sin] este un amestec de glicopeptide diferite care chelează cuprul și care, la fel ca antibioticele antraciclinice, produce ruperea ADN-ului Radicalii printr-unsunerosi proces oxidativ. Bleomicina are specificitate de cidlu şi hidronai determină şi acumularea celuletor în faza G. Se foloseşte predominant pentru tratamentul cancerului testicular, în combinaţie cu vinblastină sau etfopozid. Dacă la aceste regimuri se adaugă cisplatin, rata de răspuns se apropie de 100%. Bieomicina este de asemenea eficace, fără însă a avea efect curativ, în

carcinoamele scuamoase şi limfoame. Ruper as catenlor de ADM

Memmşwizé%&ma&me…(…wnpâexu ADN-bleomicină-Fe?* pare a se oxidas

bieomicină-Fe?". Electronii eliberați reacţionează cu oxigenul şi formează radicali superoxid și îf“qudmxăş care atacă legăturile fosfodiesterice ale Ruperi aie catenelor ADN-ului cauzârd ruperi catenare și aberații cromozomiale (Figura def

39.20) Figura 39.20 Bleomicina produce rupturi ale catenelor ADN printr-un proce OXIO i=

“pentru 6 discuţie despte activarea fosfatidili Biochimie justrată.

SNC = sistem nerva W = intravenos,

ADN-bleomicină-Fa” Bleomicină

carcinoamele scuamoase şilimfoame. » Mecanism de acţiune: Complexul A 1DN-bleomicină-Fe? pare a se oxidala bieomicină-te”. Electronii eliberaţi reacţionează cu oxigenul şi formează radicali superoxid și piano care atacă legăturile fosfodiesterice ale

=

rii

severă. Rezistenţa

doxorubicinei ș

r

3

cu + daanoruticină şi Cosor decât după idarubicină şi epirubicină, lradierea toracelui creşte riscul de cardiotoxicitate. Adăugarea de trastuzumab la protocoalele terapeutice pe bază de doxorubicină sau epirubicină accentuează riscul de insuficiență cardiacă congestivă Dexrazona, un agent chelator de fier, pare a avea eficacitate în protejarea corduiui împotriva acţiunii toxice a doxorubicinei. Notă: Un preparat nou care conţine doxorubicină încapsulată în lipozormi s-a dovedit a fi mai puţin cardiotoxic decât preparatele obișnuite.] La fel ca dactinomicina, atât doxorubicina cât și daunorubicina produc supresie medulară tranzitorie, stomatită și tulburări GI. Au fost raportate și cazuri de

Figura 39.1% Administrare

W

Efecte adverse: Cea mai severă reacție ţ adyversă iotoxicitatea ireversibilă dependentă de doză, care pare a fi cauzată de radicalii liberi şi de peroxidarea lipidelor; apare mai frecvent după tratament cu daunorubicină şi doxorubicină decât după idarubicină şi epirubicină, Figura 39.19 lradierea toracelui creşte riscul de cardiotoxicitate. Adăugarea de Administrarea trastuzumab la protocoalele terapeutice pe bază de doxorubicină sau doxorubicinei ş epirubicină SNC = sistem nervaccentuează riscul de insuficienţă cardiacă congestivă Dexrazona, un agent chelator de fier, pare a avea eficacitate în pratejarea IW = intravenos. cordului împotriva acțiunii toxice a doxorubicinei, [Notă: Un preparat nou care conţine doxorubicină încapsulată în lipozomi s-a dovedit a fi mai puțin cardiotoxic decât preparatele obişnuite.] La fel că dactinomicina, atât doxorubicina cât şi daunorubicina produc supresie rnedulară AD-blaomicină-Fe”” tanzitorie, stomatită și tulburări GI. Au fost raportate şi cazuri de hiperpigmentare cutanată. Alopecia este de obicei severă. Rezistența polimedicamentoasă apare relativ des, dar este mai puțin frecvent decât în cazul alcaloizilor din plante.

[3

td

ri

Ss

8

a

E da & f E vi

4

tă AX.

% fe

fe Lui)

A

ate în tactul

severă şi poate * la necroză tisulară, se leagă la prote inele plasmatice cât ș distribuindu-selargîn csrganîgm Nutraversează şi nici nu pătruna % esutul testicular, Toate F VA “:\CBA'΄ . e excretă r

Farmacocinetică s ea administrate |V, deoarece sunt inactivate în tractul a. Extravazai te o complicaţie severă şi poate duce la necroză tisular leagă la proteinele plasmatice cât și la componente tisu i distribuindu-se larg în organism. Nu traversează bariera 3hematoence i nu pătrund în țesutul testicular. Toa tabolizate extens se ar dozele trebuie hepatica i 5 sii 1ă, dar do trebuie în general ajustate la pacienții cu insuficiență renală. Din 1 cauza culorii roşu-i inchis i ' i jocului de perf

vă

-tă a bazelor purinice și pirimidinic

Figura 39.20 Bleomicina produce rupturi catenelor ADN printr-un proces

oxidat 5 vezi Capitalut 17 dini

a

e

39, Medicarnente antineoplazice

496

eluc Rezistenţă: Deşi mecanisrmele instalării rezistenței nu au fost 39. Medicamente antineoplazice bl de nivelutui creşterea experimentale au sugerat sistemele 496 amp posibil și sferază n-5-tran glutatio ă), nidrolază (sau deamidaz contrii efluxului de medicament. La apariția rezistenței ar putea 3. Rezistență: Deşi mecanismele instalării rezistenţei nu au fost elucidate, . ADN-ului a reparare de rele mecanis sistemele experimentale au sugerat creşterea nivelului de bleomicin(sau deamidază), glutation-S-transferază şi posibil ampliifiaraa hidrolază cum căi, 3. Farmacocinetică: Bleornicina poate fi admministrată pe rnai multe de medicament. La apariţia rezistenţei ar putea contribui și efiuxului inacti ar fi subcutanat, intramuscular, lV şi intracavitar. Enzima caremecanisme le de reparare a ADN-ului. bleomicina lo hidrolază) este puternic exprimată în multe fesuturi (ex. absentă în ficat şi splină), însă are concentrație mică în plămâni şi3. este Farmacocinetică: Bleomicina poate fi administrată pe mai multe căi, cum tului la medicamen a tegument (ceea ce explică toxicitatea selectivă IV şi intracavitar. Fazirma care inactivează

2,

ar fi subcutanat, intramuscular,

tului este nivelul acestor țesuturi), Cea mai mare parte a medicamen bieomicina to hidrolază) este puternic exprimată în muite ţesuturi (ex.

ă, ceea ce excretată în urină în formă nativă prin filtrare glomerular ficat şi splină), însă are concentraţie mică în plămâni şi este absentă în renală ță insuficien cu pacienţii la dozei ajustarea impune tegument (ceea ce explică toxicitatea selectivă a medicamentului la

nivelul acestor țesuturi). Cea mai mare parte a medicamentului este

toxicitatea Efecte adverse: Coa mai severă reacție adversă esteexcretată în şi urină în formă nativă prin filtrare glomerulară, ceea ce pulmonar înfiltrat tuse, raluri, prin manifestă se care , pulmonară dozei la pacienţii cu insuficiență renală. ajustarea impune uneori chiar fibroză fatală. Fibroza pulrmonară cauzată de bleomicină ”. Reacțiile a este desemnată adeseori prin termenul„plămân de bleomnicind 4. Efecte adverse: Cea mai severă reacţie adversă este toxicitate e hipertrofic e Modificăril şi pulmonar infiltrat tuse, raliuri, cutaneomucoase şi alopecia sunt frecvente, prin manifestă se care , pulmonară constatat o cutanate și hiperpigmentarea mâinilor sunt prevalente. 5-auneori chiar fibroză fatală. Fibroza pulmonară cauzată de bleomicină a reacţiilor incidenţă ridicată a febrei şi frisoanelor şi o incidenţă scăzută este desemnată adeseori prin termenul plămân de bleomicină”. Reacţiile prin neobişnuit nt medicame un ce este Bleomicina severe. anafilactoide cutaneomucoase şi alopecia sunt frecvente, Modificările hipertrofi o constatat S-a . prevalente sunt faptul că produce doar rareori mielosupresie. cutanate şi hiperpigmentarea mâinilor reacţiilor a scăzută incidenţă o şi r frisoanelo şi incidenţă ridicată a febrei prin anafilactoide severe. Bleomicina este un medicament neobișnuit V. AGENȚI ALCHILANȚI faptul că produce doar rareori mielosupresie. la grupări Agenții alchilanți îşi exercită efectele citotoxice prin legare covalentă este probabil ADN-ului Alchilarea celulari. ţi constituen diferiților ale ce nucleofili V. AGENŢII ALCHILANȚI Agenţii reacţia citotoxică esenţială pentru afectul letal asupra celulelor turnarale, celular ciclul parcurg care la grupări alchilanţi nu acţionează diferit asupra celulelor Agenţii alchilanti își exercită efectele citotoxice prin legare covalentă pentru raximă este lor a toxicitate însă este probabil SCîn repaus, a ADN-ului Alchilarea celulari. ți comparativ cu celulele aflate constituen diferiților ale ce nucleofili OS pp N NN FONH, alți agenţi pentru Agenţii celulele care se divid rapid. Se folosesc în combinație cu reacţia citotoxică esenţială pentru efectui ietal asupra celulelor tumorale. Pe solide, cancere sau limfatice e celular neoplasm ciclul de largi parcurg game care tratamentul unei alchilanţi nu acţionează diferit asupra celulelor ADN ADN ni şi pot cauză carcinoge şi mutageni pentru sunt maximă compuşi este lor aceşti a toxicitate citotoxic, însă efectul lângă comparativ cu celulele aflate în repaus, Molecula de guanină agenţi pentru cancere secundare (ex. leucemie în catene acută). adiacente celulele care se divid rapid. Se folosesc în combinaţie cu alți ale ADN-ului solide, Pe caricere sau limfatice e neoplasm de largi game tratamentul unei A. Medloretamină ni şi pot cauză carcinoge şi mutageni sunt compuși acești citotoxic, efectul lângă tă ca agent vezicant Mecloretamina [mek-lor-ETH-ah-meen] a fost dezvoltacancere secundare (ex. leucemie acută). tea ei de a produce Capacita mondial. război prirmuiui cursul în iperită) (azot Este A. Mecloretamină lirmfocitopenie a condus la folosirea în tratamentul turnorilor limfatice. e nucleotid două la covalent agent vezicant numită,agent bifuncţional”deoarece se ataşează Mecloretamina Îmek-lor-ETH-ah-meen] a fost dezvoltată ca a amina Mecloret ADN). structura din de a produce ei tea Capacita mondial. război separate (ex. moleculele de guanină primului cursul în iperită) (azot putea s-ar şi Hodgkin bolii tul Este tratamen limnfatice. r pentru nant fost utilizată predomi limfocitopenie a condus la folosirea în tratamentul tumorilo e solide. nucleotid tumori două la anumitor tul covalent trataren dovedi utilă în numită,agent bifuncţional” deoarece se ataşează a amina Mecloret ADN). structura din în celule(ex.unde moleculele de guanină 1, Mecanism de acţiune: Mecloretamina este transportatăseparate putea s-ar şi Hodgkin bolii tul tratamen de pentru reziduuri predominant fost utilizată formează un întermediar reactiv care alchilează N” al unor de înADNtratamentul anumitor tumori solide. dovedi i utilă guanină localizate pe una sau pe ambele catene ale molecule legături unor formarea la (Figura 39.21). Această aichilare conduce m de acţiune: Mecloretamina este transportată în celule unde 1. Mecanisşi/sau ADN-ului structura din de guanină încrucişate între reziduurile de formează una intermediar reactiv care alchilează N” ai unor reziduuri Alchilare ADN. de catenelor ADN ruperile de ă i molecule faciliteaz la depurinare, ceea ce guanină localizate pe una sau pe ambele catene ale ADN. ADN alchilarea se poate cauza şi mutații care modifică mesajul din ADN. Deși (Figura 39.21). Această alchilare conduce la formarea unor legături Catene de ADNcare întreparcurg care celuleie aflate în şi cât celular cictu! ADN-ului și/sau celulele în atât produce încrucișate între reziduurile de guanină din structura 5-a format o legătură încrucișată celulele care în repaus (fiind deciun eveniment fără specificitate de ciclu),la depurinare, ceea ce facilitează ruperile cateneior de ADN. Alchilarea mai sensibile la proliferează - în special cele aflate în fazele G. şi 5 — sunt poate cauza şi mutații care modifică mesajul din ADN. Deși alchilarea se celulele aflate ! ntului. acţiunea produce atât în celulele care parcurg ciclu! celular cât şi în Figuramedicame 39.21 care în repaus (fiind deci un evenimeni fără specificitate de ciclu), celulele Alchilarea rnoleculelor de guanină la sensibile mai sunt — 5 din ADN este responsabilă pentru proliferează - în special cele aflate în fazele G, şi 4.

o o SAN N

Malerule de gusnină încetensadiacente ale ADMN-ului î

M

/;ş,

HE

CA

R

m

-

LA

—

Ă

Medoretamină

M

2ct

-

Catene de ADI între care s-a format o legătură Încrudisată

Figura 39.21

Alchilarea moleculelor de guanină din ADN este responsabilă pentru efectul citotoxic al mecloretaminei.

pl

efectul citotoxic al mecloretaminei.

acţiunea medicamentului.

|

V. Agenți alchilanţi Ră

Ciciofasforidă fosfarmidă

Rezistență: Rezistenţa a fost atribuită scăderii perrneabili

pentru medicament, creşterii ratei de conjugare cu compu

i tioi (e giutatian) și posibil intensificării proceselor de reparare a ADN-ului

3.

3.

Ciclofostamică Mec Farmacodinetică: ffosfainidă trebuie preparate ime asemenea un agent vezicant puternic (produce vezicule pe tegument) şi se administrează nurnai ÎV. Din cauza reactivității sale, doar o cantitate mică este excretată,

4.

Efecte adversa: Efectele adverse cauzate de medloretamină includ greaţă și vomă severe [produse prin mecanisra central). [Notă: Aceste efecte pot fi atenuate prin premedicație cu ondansetran, granisetron, sau Forma activă palonosetron, împreună cu dexametazonă ] Supresia medulară severă îi (fostoramidă muştar) limitează utilizarea. Din rauza imunosupresiei se pot reactiva infecțiile p ADA virale latente (ex. herpes zaster). Extravazarea este o complicație severă. Darcă se produce, în zona afectată trebuie efectuate infiltrații cu soluție izotonă ADH de alehilat tiosulfit de sodiu, care înactivează medicamentul,

=

nd

Jenți alchilanţi

Farmacocinetică: Mec loretamina este foarte instabilă şi de aceea soluţiile i trebuie preparate imedial

t înainte de administrare. Mecloretamina este de

asernenea un agent vezicant puternic (produce vezicule pe tegument) şi e administrează numai |V. Din cauza reactivităţii sale, doar o cantitate

mică este excretată 4.

Efecte adverse: Efectele adverse cauzate de mecloretamină includ greață şi vomă severe (produse prin mecanism central). [Notă: Aceste efecte pot fi atenuate prin premedicaţie cu ondansetron, granisetron, sau palonosetron, împreună cu dexametazonă.]$Supresia a medulară severăî limitează utilizarea, Din cauza imunosupresiei se pot reactiva infectii virale latente (ex. herpes zoster). Extravazarea este o complicaţie severă. Dacă se produce, în zona afectată trebuie efectuate infiliraţii cu soluţie izotonă de tiosuifit de sodiu, care inactivează medicamentul.

iclofosfamidă şi ifosfamidă Aceste medicamente sunt strâns înrudite cu azot iperitele, având în comun principalele mecanisme de actiune şi efecte toxice.sunt unice prin faptul că pot fi adminiștrate oral și devin citotoxice numai după generarea unor specii alchilante, care sunt produse prin hidroxilare sub acţiunea citocromului PA50 (CYP450). Aceşti agenţi au spectru clinic larg şi se utilizează în monoterapie

sau ca parte a unui regim terapeutic polimedicamentos pentru tratamentul unei game largi de boli neoplazice, cum ar fi limfom Burkitt şi cancer mamar.

Ciclofosfamida în doze mici este eficace şi în tratamentul unor afecţiuni nonneopiazice, precum sindrom nefrotic și artrită reumatoidă refractară la alte terapii,

|. Mecanism este

agentul

de

acţiune:

alchilant

Ciciofosfamida

folosit

cel

mai

cât și ifosfamida leye-FOSS-fah-mide]

en

Atât

3.

4.

Farmacocinetică: Spre deosebire de majoritatea agenţilor alchilanţi, ciclofosfamida și ifosfamida pot fi administrate oral (Figura 39.23), În această situaţie, cantităţi minime din medicamentul nativ sunt excretate în scaun (di upă transport biliar) sau în urină (prin filtrare glomerulară). Efecte adverse: Cele mai importante efecte toxice ale ambelor medicamente (în afară de alopecie, greață, vomă și diaree) sunt supresia medulară (în special leucocitoză) şi cistita hemoragică (care poate conduce la fibroză vezicală). Acest efect din urmă a fost atribuit prezenţei în urină a acroleinei (în cazulp Selorosfamide) sau a metaboliţilor toxici (în cazul ifosfamidei). ÎNotă: Riscul pentru această complicaţie scade dacă pacienţii sunt bine hidrataţi N dacă |i se administrează intravenos MESNA (2-mercapto-etan sulfonat sodic), care neutralizează metaboliţii toxici.]

Figura 39.22 Activarea ciclofosfamidei şi ifosfamidei de citocrornul P450 hepatic.

neopiazice, precum sindrom nefrotic şi arirită reumatoidă refractară la alte terapii.

1. Mecanism este

agentul

de

acţiune:

alchilant

Ciclofosfamida

folosit

cel

mai

cât și ifosfamida leya-FOSS-fah-mide)

[sye-kloe-FOSS-fah-mide]

frecvent.

Atât

ciclofosfamida

sunt iniţial biotransformate

la

intermediari hidroxilați sub acţiunea sisternului CYP450 hepatic (Figura 39.22). Ulterior, intermediarii hidroxilați sunt scindaţi şi se formează compuşii activi — fosforamidă muştar și acroleină. Efectul citotoxic are la bază reacția între fosforarida mustar și ADN.

la

Rezistență: Rezistenţa este determinată de creşterea reparării ADN-ului, scăderea permeabilităţii celulare pentru medicamentși interacţiunea medicamentului cu compuși tiolici (ex. glutation). Rezistenţa încrucișată nu apare întotdeauna.

ADI aletilat

Ciclofosfamida în doze mici este eficace şi în tratamentul unor afecţiuni non-

ciclofosfamida

suntiniţial biotransformate

îţl— ADN

Aceste Activa rea medicamente ciciofostarnideisunt strâns înrudite cu azot iperitele, având în coraun şi ifosfamidei citocromulde acţiune şi efecte toxice, Sunt unice prin faptul că principalele demecanisme P450pot hepatic fi adminiștrate oral și devin citotoxice numai după generarea unor specii alchilante, care sunt produse prin hidroxilare sub acţiunea citocromului P450 (CYP450). Aceşti agenți au spectru dlinic larg şi se utilizează în monoterapie sau ca parte a unui regim terapeutic polimedicarmentos pentru tratamentul unei game largi de boli neoplazice, cum ar fi limfom Burkitt şi cancer mamar.

[sye-kloe-FOSS-fah-mide]

intermediari hidroxilaţi sub acţiunea siisternului Cpasa hepatic (Figura 39.22). Ulterior, intermedi arii hidroxiiaţi sunt scindaţiși se formează compușii activi — fosforamidă muştar şi acroleină. Efectul citotoxic are ia bază reacţia între fosforamida mustar şi ADN. 2.

Ciclofosfamidă şi ifosfamidă Figura 39.22

Formaactiva Fosformreca muștari

2.

Rezistență: Rezistența este determinată de creşterea reparării ADN-ului,

| Medicamantul traversează bariera hematosncetalică

scăderea permeabilității celulare pentru medicament şi interacţiunea “Medicamentul țraversează bariera cu compuși tiolici (ex. glutation). Rezistența încrucișată medicamentului hematoencafalică nu apare întotdeauna, 3,

Farmacocinetică: Spre deosebire de majoritatea agenţilor alchilan ţ ciclofosfamida şi ifosfamida pot fi administrate oral (Figura 39,23), În această situație, cantități minirme din medicamentul nativ sunt excretate în scaun (după transport biliar) sau în urină (prin filtrare glornerulară).

4.

Efecte adverse: Cele mai importante efecte toxice ale ambelor medicamente (în afară de alopecie, greață, vomă și diaree) sunt supresia medulară (în special leucocitoză) şi cistita hemoragică (care poate conduce la fibroză vezicală). Acest efect din urmă a fost atribuit prezenței în urină a acroleinei (în cazul ciclofosfamidei) sau a metaboliților toxici (în în urină cazul ifosfamidei). [Notă: Riscul pentru această complicație scade dacă pacienții sunt bine hidrataţi şi dacă li se administrează intravenos MESNA (2-mercapto-etan sulfonat sodic), care neutralizează metaboliţii toxici.]

Figura 39.23 Administrarea şi metabolizarea ciclofosfamidei. WI = intravenos.

în urină

Figura 39.23 Administrarea şi raetabolizarea ciclofosfamidei. N = intravenos.

495

39. Medicamente antineoplazice

498duc amenoree, atrofie ocluzivă a ficatului apare la aproximativ 25% din p primit ifosfamidă în doză mare a fost raportată o it

Medicamentul traversează Ssariera hematoencelaliră Carmlustină

Alte toxicităţi sunt secundare efectelor asupra celulelor germinative, care produc amenoree, atrofie testiculară, aspermie și sterilitate. Boala veno ocluzivă a ficatului apare la aproximativ 25% din pacienți. La cei care au primit ifosfamidă în doză mare a fost raportată o incidenţă relativ înaltă

probabil cauzată de metaboi a neurotoxicității, Medicamentul

traversează bariera pot cauza tumori maligne secui Aceste medicamente hematoencefalică Ca după mai mulți ani de la finalizarea tratamentului,

Lomustină

a neurotoxicităţii, probabil cauzată de metabolitul cloroacetaldehidă.

Nitrozouree iomustină

Aceste medicamente pot cauza tumori maligne secundare, care apar nitrozou mai mulţi ani de la finalizarea tratamentului, Carmustina [KAR-mus-tean] şi lomustina ÎLOE-mus-teen] suntdupă strâns înrudite, Datorită capacității lor de a pătrunde în SNC, nitrozoure Nitrozouree sunt folosite în principal pentru tratamentul tumorilor cerebrale, Au L

în urină

Figura 39.24

Administrarea şi metaboii carmustinei/lomustinei. W = intravenos.

în terapia

altor

cancere.

[Notă:

=

oe-zoe-sin) e Streptozocina (STRE Carmustina IKAR-mus-teen] şi lomustina ILOE-mus-teen] sunt nitrozoure insulei din & celuleie pentru selectivă este o altă nitrozouree cu toxicitate strâns înrudite. Datorită capacităţii lor de a pătrunde în SNC, nitrozoureele Langerhans, fiind folosită în tratamentul insulinoamelor] sunt folosite în principal pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Au utilizări Meta jimitate citcîn terapia altor cancere. [Notă: Sireptozocina (STREP-toe-zoe-sin) 1. Mecanism de acţiune: Nitrozoureele își exercită efectele proteine, nitrozouree cu toxicitate selectivă pentru celulele f din insulele ARN o și akă în urină ce inhibă replicarea şi în final sinteza de este prin alchilare s, fiind folosită în tratamentul insulinoamelor,] atea afectează Langerhan Deşi alchilează ADN-ul din celuleie în repaus, citotoxicit Carmustină/Lomi LL celuiele predominant celulele aflate în curs de diviziune. Ca 1.urmare, Mecanism de acţiune: Nitrozoureele își exercită efectele citotoxice le Nitrozouree reparat. care nu se divid pot supraviețul dacă ADN-ul este prin alchilare ce inhibă replicarea şi în final sinteza de ARN şi proteine. rea carbamoila prin cheie, Figura 39.24 procese enzimatice și numeroase inhibă Deşi alchitează ADN-ul din celulele în repaus, citotoxicitatea afectează ţinită. Administrarea şi metabolizarea unor proteine exprimate în celutele lor din structura arminoacizi predominani celulele aflate în curs de diviziune. Ca urmare, celulele carmustinei/lomustinei. pot supravieţui dacă ADN-ul este reparat. Nitrozoureele care nu se divid NV = intravenos. nu se : Deşi natura adevărată a rezistenţei la nitrozouree 2. Rezistenţă procese enzimatice cheie, prin carbamoilarea inhibă şi şi numeroase de cunoaște, aceasta este determinată probabii de repararea ADN-ului aminoacizilor din structura unor proteine exprimate în celulele ţiniă. reacţii ale medicamentelor cu compuşi tiolici. 2. Rezistență:ele, Deşi natura adevărată a rezistenței la nitrozouree nu se dintre 3, Farmacocinetică: În diuda similitudinilor structurale cunoaște, aceasta este determinată probabil de repararea ADN-ului şi de sunt Deoarece oral. lomustina iar |V ază carmustina se administre medicamentelor cu compuși iiolici. reacţii ale mai substanțelipofile se distribuie targîn organism,iar proprietatea lorcea tele importantă este capacitatea de a pătrunde uşor în SNC, 3. Medicamen Farmacocinetică: În ciuda similitudinilor structurale dintre ele, formare de sunt metabalizate extensiv. Lomustina este metabolizată cucarmustina se administrează IV iar lomustina oral. Deoarece sunt e este cea produşi activi. Principala cale de excreție paniru nitrozoure se distribuie larg în organism, iar proprietatea lorcea mai lipofile substanţe renală (Figura 39.24). importantă este capacitatea de a pătrunde uşor în SNC. Medicamentele ate extensiv, Lomustina este metabolizată cu formare de sunt metaboliz care cea 4. Efecte adverse: Acestea includ supresie hematopoietică întârziată, produși activi. Principala cale de excreție pentru nitrozouree este limitate

Tratarnentul pare a fi consecinţa acţiunilor produșilor de metabolism. renală (Figura 39.24). cazuri de

D.

prelungit poate produce aplazie medulară. Au fost raportate și terapiei, taxicitate renală şi fibroză pulmonară, proporţionale cu4. durata Efecte adverse: Acestea includ supresie hematopoietică întârziată, care ÎNotă: Streptozocina cauzează şi diabeti pare a fi consecinţa acţiunilor produșilor de metabolism. Tratamentul de prelungit poate produce aplazie medulară. Au fost raportate şi cazuri Dacarbazină terapiei, durata cu ale proporţion , pulmonară fibroză şi toxicitate renală pentru ina cauzează şi diabet] folosit Notă: Sireptozoc medicament un [DAH-kar-bah-zeen), Dacarbazina urma în care alchilant agent un este tratarnentul melanomului malign, D. Dacarbazină l biotransformării generează un metabolit activ numit metiltriazenoimidazo i şjşmm activitatea responsabi este pentru metabolit folosit Acest (MTIC). dă medicament un carboxami IDAH-kar-bah-zeen], Dacarbazina niurm care urma în care alchilant agent un alchilantă a medicamentului prin formarea unor ioni metilcarbo este tratamentul melanomului malign, la fel ca în cazul l enoimidazo metiltriaz numit activ atacă grupările nucleofile ale moleculei de ADN. Asifel, biotransfo metabolit un rmării generează a fost atribuită altor agenţi alchilanţi, acţiunea citotoxică a dacarbazinei carboxami dă (MTIC). Acest metabolit este responsabil pentru activitatea O* a guaninei. capacității metabolitului său de a metila ADN-ul în pozițiaalchitantă a medicamentului prin formarea unor ioni metilcarbonium care greaţă sunt adverse efecte e Principalel IV. ază Dacarbazina se administre atacă grupările nucleofile ale moleculei de ADN. Astfel, la fel ca în cazul în tardiv apar e) neutropeni și topenie (tromboci sia Mielosupre şi voma, altor agenţi alchilanţi, acţiunea citotoxică a dacarbazinei a fost atribuită apărea poate lung termen pe trataţi pacienţii La lui. tratamentu a metila ADN-ul în poziția 05 a guaninei. timpul hepatotoxicitate prin ocluzie vasculară hepatică.

capacităţii metabolitului său de

Dacarbazina se administrează IV. Principalele efecte adverse sunt greață în şi voma. Mielosupresia (trombocitopenie și neutropenie) apar tardiv apărea poate iung termen pe trataţi pacienţii La lui. tratamentu timpul hepatotoxicitate prin ocluzie vasculară hepatică.

VL înhibitori ai microtubulilor E.

YI. inhibitori a! microtubulilor

Tratamentul turnorilor cerebrale este extrem de dificil. Ternazolomida [te moe-ZOE-loe-midel, un agenttriazenic, a fostaprobată recant pentruterapia formelor rezistente de glioame și astrocitoame anaplazice, Ternozolomida Temnozolomida îraversegză hematoarmeatalică esteBariera înrudită cu dacarbazina prin faptul că ambele trebuie biotransformate Datărăazină pentru a genera MTIC (metabolitul ;M…Tv), responsabil probabil de metilarea ADN-uluiîn poziţia6a guaninei, Spre deosebirede dacarbazină, temozolornida za nu necesită aclivitatea sisternului CYP450 pentru a fi metabolizată şi se Temozelomidă îransformă chimic la pt fizialogic. Îéăîî*'îOZOÎU!?'îidG are şi proprietatea de inhiba enzirna reparatoare O“-quanin-ADN-alchiltransferază, O caracteristică ce diferenţiază temozolomida de dacarbazină este capacitatea celei dintâi de a traversa bariera hernatoencefalică, Temozolomida se administrează oral şi are bi \M „pum bilîau„ of éo ey(“e*emă Me“»d"cawwémw at Îvși meîdmgâ ții se

Temeozolomidă

Tratamentul tumorilor cerebrale este extrem de dificii. Temozolomida [te moe-ZOE-loe-midel, un agent triazenic, a fost aprobată recent pentru terapia formelor rezistente de glioame și astrocitoame anaplazice. Temozolomida te înrugită cu dacarbazina prin faptulcă ambele trebuie biotransformate pentru a genera MTIC (metabolitul activ), responsabil! probabi! de metilarea ADN-ului în poziția 6a guaninei. Spredeosebire de dacarbazină, temozolomida nu necesită activitatea sistemului CYP450 pentru a fi metabolizată şi se transformă chimic la pi fiziologic. Temozolomida are şi proprietatea de inhiba enzima reparatoare 0%-guanin-ADN-alchiltransferază, O caracteristică ce diferențiază temozolomida de dacarbazină este capacitatea celei dintâi de a traversa bariera hematoencefalică. Temozolomida se administrează oral şi

E

bifuncţional

un derivat mielomului

care se poate

u feni lalanină multiplu. Este

administra

oral. Deşi

a

melfalanui este activ

VI. INHIBITORI Al MICROTUBULILOR Fusul mitotic este componentă a citoscheletului (un schelet intracelular mai extins) şi are rol esenţiai în mişcările pe care anumite structuri le efectuează în citoplasma tuturor celulelor eucariote. Fusul mitotic este alcătuit din cromatină şi un sistem de microtubuli compuși din proteina tubutină. Este esențial pentru repartizarea egală a ADN-ului între cele două celule fiice care se formează în urma diviziunii unei celule eucariote. Mai multe substanţe obținute din plante, utilizate ca medicamente antineoplazice, întrerup acest proces prin afectarea echilibrului între formele polimerizată şi depolimerizată ale tubulinai, find î acest fel citotoxice. Vincristină şi vinblastină Vincristina |vin-KRIS-teeni ÎN și vinbias compuşi înrudiţi structural obţinuţi di

n

Mn BLAs-teen] (VBL) i E

sint inca

rosea). Din acest moti iv sunt num nite e lealoi izi de vinca. Un agent nou (şi mai

puţin toxic) este vinorelbina |vye-NOR-el-been] (VRB). Deşi alcaloizii de vin sunt foarte asemănători între ei din punct de vedere structural, indicațiile lor terapeutice sunt diferite. În general se administrează în asociere cu alte medicarnente. VX se foloseşte pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii, tumorii Wilms, sarcomului Ewing, limfomului Hodgkin şi limfoamelor non-Hodgkin, precum și alaltor neoplasme cu proliferare rapidă.

Temozoromida

sicratatiinurni

=

Alţi agenți alchilanţi Melfalanul [MEL-fah-lan], un derivat fer lalanină al azot iperitei, se Figura 39.25 în tratamentul mielomului multiplu, Este un agent alchilant utilizează Administrare metabolizarea bifuncţional icare se poate administra r)va% Deşi melfalanui este activ temozolomidei ş dacarbazinei, lui plasmatică pe cale:orală, concentrația variază de la un pacient la altul din cauza variațiilor de absorbție intestinală și metabolism. Doza de melfalan se ajustează în funcţie de numărul de trombocite şi leucocite. Clorambucilul [dlor-AM-byoo-sil] este un alt agent alchilant bifu incţional folosit în tratamentul leucemiei limfocitare cranice. Atât melfalanul cât şi clorambucilul au toxicitate hematologică moderată şi produc tulburări GI. Busulfanul [byoo-SUL-fan] este un alt medicament citotoxic oral eficace în leucernia granulocitară cronică, Busulfanul este de asernenea un agent alchilant bifuncţional care poate cauza mielosupresie. La pacienţii vârstnici busulfanul poate produce fibroză pulmonară. La fel ca alți agenţi alchilanţi, toate aceste medicamente pot produce leucemie,

al azot iperitei, se un agent alchilant

pe cale:orală, concentraţia lui plasmatică variază de la un pacient la altul din cauza variațiilor de absorbţie intestinală și metabolism. Doza de melfalan se ajustează în funcţie de numărul de trombocite şi leucocite. Clorambucilul |clor-AM-byoo-sil] este un alt agent alchilant bifu incțional folosit în tratamentul leucemiei limfacitare cronice. Atât melfalanul cât şi clorambucilui au toxicitate hematologică moderată și produc tulburări Gl. Busulfanul Ibyoo-SUl-fanj este un alt medicament citotoxic oral eficace în leucemia graniuiocitară cronică. Busulfanul este de asemenea un agent alchilant bifuncţional care poate cauza mielosupresie. La pacienţii vârstnici busulfanul poate produce fibroză pulmonară. La fel ca alţi agenţi alchilanţi, toate aceste medicamente pot produce leucemie.

A.

;

Alţi agenţi alchilanţi Meifalanui (MEL-fah-lan], utilizează în tratamentul

wşwmâam;éşg Îraverse Sarlare nematosrrel

m"“aware Udu mwîemu oD dată M 38(49 aé' caîn cazuldw…r&azwwr principalele suctetăti în reacții urină adverse inițiale sunt greqţaş voma. Mielosupresia (trombocitopenie şi neutropenie) apar mai târziu În cursul ti atamentului,

are biodisponibilitate orală excelentă. Medicamentul nativ ș şi metaboliţii se

excretă în urină (Figura 39.25). moeomiaa se administrează 5 zilela rând, iar fiecare ciclu este repetat o dată la 28 de zile. La fel ca în cazul dacarbazinei, principalele reacţii adverse iniţiale sunt i şi voma. Mielosupresia (trombocitopenie și neutropenie) apar mai târziu în cursul tratamentului,

Temozolomidă

VI. INHIBITORI Al MICROTUBULILOR Fusul mitotic este componentă a citoscheletului (un schelet intracelular mai extins) și are rol esențiai în mişcările pe care anumite structuri le efectuează în citoplasma tuturor celulelor eucariote, Fusul mitotic este aicăî“:uiî din cromatină şi un sistern de microtubuli compuși din proteina tubulin e esențial pentru epartizarea egală a ADN-ului între cele două celule fsw care se formează în urma diviziunii unei celule eucariote. Mai multe substanțe obţinute din plante, "'Zaw ca medicamente antineoplazice, întrerup acest proces prin afectarea hilibrului între formele pm;merăzata şi depolimerizată ale tubulinei, fiindî acest fel citotoxice, A.

Vincristină şi vinblastină

Vincristina [vin-KRiS-teen! (V) şi vinblastina [vin-BLAS-teen] (VBI) sunt compuzşi în…d!îa gî…cu ral obîwmt dm Qama brebenoa/sa dwzu (yi„CE puţin toxic) estevmme!bim Iwe—NOR—eé bwen} [VRB), Des aiaaâoşi dev sunt foarte asemănători între ei din punct de vedere structural, ndaraîu lor terapeutice sunt diferite. În general se administrează în asociere cu alte medicamente. VX se foloseşte pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii, tumorii Wilms, sarcomului Ewing, limfomului Hodgkin şi limfoamelor non-Hodgkin, precum și alaltor neoplasme cu proliferare rapidă,

Figura 39.25 Administrar !emomim“rmş

metabolizarea dacarbazinei,

'

Molecule

&

aetubulină

Fus de

arganizate

diviziune

pentru aforma

39. Medicamente antineoplazice 500 limfom Hodgkin. Din cauza efectului mielotoxic mai slab, VX se folose cu bieomicină alte protocoale terapeutice.] VBL este administrată împreună (Notă: VX (denumire comercială ONCOVIN) este desemnată prin litera „O” în metastatic. 5e POMP pentru leucemie şi în cadrui regirnului MOPP pentru tratamentul carcinomului testicular cadrul pentru normală şi cisplatin Mitoză regimului Hodgkin şi foloseşte de asernenea pentru tratamentul sistemical limfornului limfom Hodgkin. Din cauza efectului mielotoxic mai slab, VĂ se foloseşte ava . VAB este benafică în terapia formelor al limfoarnelor alte protocoale terapeutice.] VBL este administrată împreună cu bleomicină Metafazănon-Hodgkin cisplatin, cu asociere în şi cât monoterapie ca atât de carcinom bronhogen, şi cisplatin pentru tratamentul carcinomului testicular metastatic. Se Pr Cromozom E pentru tratamentul sistemic al iimfomului Hodgkin şi ff ciclu şi dede asemenea Î Mecanism de acţiune: VX și VBL au specificitate de foloseşte al limfoamelor lor la tubulin:non-Hodgkin. VAB este benefică în terapia formelor avansate deoarece blochează ritoza în metafază (faza M). Legarea bronhogen, atât ca monoterapie cât şi în asociere cu cisplatin. carcinom imposibilă (proteina microtubulară) este dependentă de GTP și deface Se formeazăde acţiune: VX şi VBL au specificitate de ciclu şi de fază, Molecule a forma microtubuli,1. Mecanism polimerizarea tubulinei =: pentru a de tubulină de tu agregate paracrisialine compuse din dimeri deoarece în schimb blochează mitoza în metafază (faza M). Legarea lor la tubulină Fus de =: srganizate mitotic fusului a consecutivă şi medicamentu diviziune l alcaloid. Disfuncţia pentru (proteina microtubulară) este dependentă de GIP şi face imposibilă a formar și opreşte proliferarea celuiar: împiedică segregarea craomozomilo polimerizarea tubulinei pentru a forma microtubuli. Se formează usii mitotic (Figura 39.26). în schimb agregate paracristaline compuse din dimeri de tubulină şi medicamentul alcaloid. Disfuncţia consecutivă a fusului mitotic caractei 2. Rezistenţă: S-a dovedit că celulele rezistente suni împiedică segregarea cromozomilor și opreşte proliferarea celulară membranare expresiei cauza din VRB, şi VBL VX, printr-un eflux crescut de (Figura 39.26). a glicoproteinei-P. Legarea alcaloizilor de vinca poate fi şi consecinţa

ae

„fusu' mitotic

= D

Anafază

alterării structurii tubulinei,

dealcaloizii de vinca Metafază

Molerulele da tubulină nu polimerizează în prezența a caloizilor de vinca

, rr ((m a

I î„ IE s

Dezorganizarea fusului

mitotic conduce inmoarte celulară

CRR

S-a

dovedit

a

9

Mecanismul de acţiune ai inhibitorilor microtubulilor,

c

Figura 39.25

că

celulele

rezistente

sunt

caracterizate

printr-un eflux crescut de VX, VBL şi VRB, din cauza expresiei membranare rapid 3. Farmacocinetică: Înjectarea IV a acestor agenţi are efect citotoxic a glicoproteinai-P. Legarea alcaloizilor de vinca poate fi şi consecința ei hiperuricerni apariţia este Consecinţa celulară. distrugere şi produce alterării structurii tubulinei. cu ADN, de fragmentele din eliberate purinelor oxidării cauza din administrare producție de acid uric. Hiperuricemia se arneliorează prin 3. Farmacocinetică: injectarea IV a acestor agenți are efect citoioxic rapid Mitoză(care blocată vinca sunt înhibă xantin-oxidaza). Aicaloizii deşi produce alopurinol de (3 distrugere celulară. Consecința este apariţia hiperuricemiei de alcaloizii de vinca în bilă și în excretă Se concentraţi şi metabolizaţi în ficat pe calea CYP450. oxidării purinelor eliberate din fragmentele de ADN, cu cauza din hepatică sau Dozele trebuie modificate la pacienții cu disfuncție producţie scaun. Metafază de acid uric. Hiperuricemia se ameliorează prin administrare obstrucţie biliară. de alopurinoi (care inhibă xantin-oxidaza). Alcaloizii de vinca sunt concentrați şi metabolizaţi în ficat pe calea CYP450. Se excretă în bilă și În comune. 4. Efecte adverse: Atât VX cât și VBL au anumite reacţii toxice scaun. Dozele trebuie modificate la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau ă extravazeaz ele medicament (dacă Acestea includ flebită sau celulită obstrucţie biliară. însă alopecie, și diaree vomă, greaţă, și precum în timpul injectării), mielotoxic efectele adverse ale VX şi VBL nu sunt identice. VBL are 4.efect Efecte adverse: Atât VX cât şi VBL au anumite reacţii toxice comune. neuropatie mai puternic decât VX, în timp ce VX produce mai frecventAcestea includ flebită sau celulită (dacă medicamentele extravazează paralizie ă prin parestezii, diminuare a reflexelor, Moleculele de tubulină (manifestat periferică în timpul injectării), precum şi greață, vomă, diaree și atopecie. Însă nu polimerizează mai întâlnită adverse anteriori ai garnbei şi ataxie). Constipaţia este efectele a muşchilor ale VX şi VBL nu sunt identice. VBL are efeci mielotoxic în prezenţa alcaloizilor inadecvată secreţie și pacienții tratați cu VX, care poate induce frecventla da vinca mai puternic decât VX, în timp ce VX produce mai frecvent neuropatie și Anticonvulsivantele fenitoină, fenobarbital de hormon antidiuretic. periferică (manifestată prin parestezii, diminuare a reflexelor, paralizie e antifungicel când pe VX, ea metabolizar carbamazepină accelerează a mușchilor anteriori ai garnbei și ataxie). Constipaţia este întâlnită mai efectul toxic este penia Granulocito ea. metabolizar azolice îi încetinesc frecvent la pacienţii trataţi cu VĂ, care poate induce şi secreție inadecvată ce limitează doza de VRE. de hormon antidiuretic. Anticonvulsivantele fenitoină, fenobarbita! şi carbamazepină accelerează metabolizarea VX, pe când antifungicele Padlitaxel şi docetaxei azolice îi încetinesc metabolizarea. Granulocitopenia este efectul toxic lj estedoza de VAB. ce limitează [PAK-li-tax-e Cunoscut mai bine sub denumirea de Taxol, padlitaxelul ică. antineoplaz ia chirnioterap în primul membru al fariliei taxanilor fotosit B. Paclitaxel şi docetaxel obţinut semisinteză de produs un este în prezent Paclitaxelul f și folosit i Pacific. de tisei pasi Dezorganizarea fusului acele din izolat precursor unui a chimică N prin modificarea Cunoscut mai bine sub denumirea de Taxol, paclitaxelul [PAK-li-tax-el] este ) i mitotic conduce i [doedocetaxeiulu obținerea la condus a laterale catene unei Substituţia primul membru a! familiei taxanilor folosit în chimioterapia antineoplazică. pa la:moarte cslulară 4 i+ activitate bună sea-TAX-el), care are potenţă mai mare. Paclitaxelul are Paclitaxelul folosit în prezent este un produs de semisinteză obținut mețastatic. chimică a unui precursor izolat din acele tisei de Pacific. împotriva formelor avansate de cancer ovarian și cancer mamar prin modificarea în asociere Au fost obţinute rezultate favorabile după administrarea acestuia Substituţia unei catene laterale a condus la obţinerea doceiaxelului |doeFigura 39.26 tipuri acesie cu pacienții La cu cisplatin la pacienţii cu carcinori bronhogen. see-TAX-el], care are potenţă mai mare. Paclitaxelul are activitate bună Mecanismul de acţiune ai efecte totodată având eficace, de cancer docetaxelui este de asemenea împotriva formelor avansate de cancer ovarian și cancer mamar mețastatic. inhibitoritor microtubulilor. secundare mai puţine. Au fost obținute rezultate favorabile după administrarea acestuia în asociere cu cisplatin la pacienţii cu carcinom bronhogen. La pacienții cu aceste tipuri de cancer docetaxelul este de asemenea eficace, având totodată efecte E Pi

î

B.

.

2. Rezistență:

secundare mai puţine.

de

vincă

ac

litatea microt nt

r(Figa utaa

27).

izilor de proteinei-P sau cu m

expresiac rescut ă

/f

Molecula. de tubiilină polirmerizate pentru a farma fusul mittatie

a

4.

Efecte adverse: Toxic este neutropenia. INot i se admini coloniilor de granulocite

itează d cienţilor cu < i] Și (filgrastim) ajută la omorarea

previn compiiicaţiile a:asociate a

e ia. Oric are din aceste medicamente

poate cauza neuropati prezintă bradicardie a n de docetaxel poate apărea

r neutropenieiș

cienții trataţi cu paclitaxel „ jar după administrare „Ac sta din urmă este

rete

contraindicat la pacienţii cu insufic alopecie, dar voma și diareea suni rar de reacţi 3 de hipersensibilitate severe (i:

tate prind

şi hipotensiune), pacienţii trataţi cu paclitaxeiprimesc premedicaţie cu dexametazonă şi difenhidramină, precumşi cu un blocani al receptorilor H2]

y Ii, HORMONII

STEROIDIENI ŞI ANTAGONIŞTII ACESTORA

Tumorile sensibile la hormonis idieni pot fi 1) responsive la tratament hormonal (tumora regresează după tratament cu un hormon specific), 2) dependente de hormoni (îndepărtarea stimulului hormonal produce regresie tamen hormonal ai tumorilor responsive cu excepţia situaţiei în care glucocorticoioizii în doze mari de prednison) auefec 1 citotoxic asupra limfoamelor. Îndepărtarea stimulilor hormonal; la pacienţii i având tumori hormon-dependente poate fi realizată prin intervenţie chirurgicală (ex. orhiectomie — extirparea unuia

sau ambelor testicule — la pac! nţii cu cancer de prosaa

avansat) sau

medicamentos (ex. tamoxifen, u en antiestrogenic, utilizat la ferneile cu cancer mamar pentrua preveni stimularea estrogenică a celulelor naiiane mamara).

A,

Pentru ca un hormon

steroidian să poată

influenţa o celulă, este

e poclitaxei

Tumorile sensibile la hormoni stersidieni pot fi 1) responsive la tratament hormonal fîumma regresează dună tratament cu un hormon specific), 2) dependente dehormoni (Îndepărtarea stimulului hormonal produce regresie ală), sau 3) ambele, Tratamentul hormonal al tumorilor responsive este de obicei doar paliativ, cu excepția situației în care glucocorticoizii î d oze mari (ex, Qwdm%m,m efect citotoxic asupra limfoamelor. îndepă ulilor hormonali la pacienţii având wmnr i hormon- depwdlen'îw noat; Ezaî" prin *m„awmtfî chitm(;ş xâă ă (ex. orhiec w…'“f -

cancer mamai gxmw a preven stimularea estrogenică a wâ…w»ăor rmaligne mamare). Pentru ca un hormon steroidian să poată influenţa o celulă, este necesar ca celula re spectivă să exprime receptori intracelulari (citosoli specifici pentru hormonul respectiv (Figura 39.28A),

Prednison

Prednisonul Ş?

In corticostera

cortizoluiui. Aé:(:éfş, ompus a început

Prednisonul (PR

când fe folo: losit în tratamentul irimnfoam elor

că

țpacienţiii

cu “sindrom

Cushing

(caracterizat

prin

s-a observat

Metafază, ?Ş:Ax"

.

î

diviziune

//

N,

k

Molerus e de tuliuliră suntloarte stabile sinu denolimerzesză

rigura 39,27

VI, MORMONII STEROIDIENI ŞI ANTAGONIŞTII ACESTORA

cu potenţă îna

observat

Atorabocată

pac

sunt foarte stăbileH>)si nu denulimerizează

Pradnison

s-a

a

4.Mitoză Efecte biacată adverse: Toxicitatea care limit e paciitaxei şi docetaxe de este paclitanel ne“*uîâ“wpe a. ÎNoftă: Pacienţilor cu

,

l ţ

mTOR ,

cac

. Sirolimus 'z m

||

Sirolimus

Crinu

5 î

|

NEA cactiv

.

Genă pentru LZ

/ ARint pentrull-2 ARhim pentrull-2

PUCLEU

Ă

,

\//

fîîâă_?éîc;îâîâaî

ARN pentru li.-2 . ARNm

I

în nucleu

; Ş |

%

TOR

4 SU

;

|

NUCLEU pentru IL-2

2

L

; : |

|

MrATcactie

| '

&é%éţ&é%

AA

alte componente nucleare și activează gene care codifică citokine

'

(

s

rr

NFATc se asociază cu

|

mediat celular

Ş

:

m

CITOPLASMĂ

NFATe activ

Reruptor pentru

;

T

\

NERTe a

[ ) F (FKBP)

=

:

j * — Ă

di

Proteine

|

( O

Cso; s

Î

Ciclofilină

După defosforilare sub acţiunea calci-P

c

,

Răspuns imun

s

|

! KT Receptor pentru iimfocitul T

7

,

—

/

r

I

-

Celulă prezentatoare de antigar

-

!“ [

limfocitul T conduca |

Răspuns i iata ____intracelular mediat celular

Fa

,

!

pentru il.-2

Figura 40.3 Mecanismul de acțiune pentru ciclosporină şi tacrolimus. L-2 = interleukină-2; mTOR = ţinta rapamicinei la mamifere; NFATc = factor nuclear citosolic al limfocitelorT activate; ARNr — ARN mesager.

Figura 40.3 Mecanismul de acţiune pentru ciclosporină şi tacrolimus, iL-2 = interleukină-2; mTOR= ţin ta rapani cinei la mamifere; NFATc= factor nuclear citosolic al limfocitelorT acti ivate; ARNm

3.

== ARN mesager,

Efecte adverse: Multe din efectele adverse cauzate de Ciclosporină sunt dependente de doză. Ca urmare, este importantă monitorizarea

concentraţiei sanguine a medicamentului. Nefrotoxicitatea este reacţia adversă cea mai frecventă și mai importantă a ciclosporinei, motiv pentru care se recomandă urmărirea atentă a funcţiei renale. Reducerea dozelor de ciclosporină conduce în majoritatea cazurilor la dispariţia nefrotoxicității, însă la 15% din pacienţi leziunile renale sunt ireversibile. INotă: Coadiministrarea unor medicamente care produc de asemenea disfuncție renală (ex. anitibiotice aminoglicozidice) și de medicamente antiinflamatoare (ex. diclofenac, naproxen, sulindac) poate potența

nefrotoxicitatea ciclosporinei. Deoarece acest agent este şi hepatotoxic, funcţiile hepatice trebuie evaluate periodic] infecțiile ia pacienţii tratați cu ciciosporină suni frecvente şi potenţial! fatale. infecțiile virale cauzate de virusuri herpetice și de citomegalovirus (CMV) sunt prevalente. Toți pacienţii care au primit un transplant pot dezvolta limfom din cauza imunosupresiei; dar acest efect nu a fost asociat în mod particular cu un anumit medicament. În a administrării parenterale pot apărea reacții anafilactice. Ale reac ii adverse s unt hipertensiune, hiperlipemie, hiperkaliemie (ia aceşti pac ienţi nu trebuie administrate diuretice care economisesc potasiul), tremor, hirsutism, intoleranţă la glucoză şi hiperplazie gingivală.

3.

Efecte adverse: Multe din efectele adverse cauzate de ciclosporină sunt dependente de doză. Ca urmare, este importantă monitorizarea concentrației sanguine a medicamentului. Nefrotoxicitatea este reacţia

adversă

cea

mai frecventă

şi mai

importantă

a ciclosparinei,

motiv

pentru care se recomandă urmărirea atentă a funcţiei renale, Reducerea dozelor de ciciosporină conduce în majoritatea cazurilor la dispariția nefrotoxicității, însă la 15% din pacienţi leziunile renale sunt ireversibile. INotă: Coadministrarea unor medicarnente care produc de asemenea disfuncție renală (ex. antibiotice aminoglicozidice) și de medicamente antiinflamatoare (ex. diclofenac, naproxen, sulindac) poate potența nefrotoxicitatea ciclosporinei. Deoarece acest agent este şi hepatotoxic, funcţiile hepatice trebuie evaluate periodic.] Infecţiile fa pacientii trataţi cu ciciosporină sunt frecvente şi potențial fatale. Infecţiile virale cauzate de virusuri herpetice și de citomegalovirus (CMV) sunt prevalente. Toţi pacienţii care au primit un transplant pot dezvolta limfom din cauza imunosupresiei; dar acest efect nu a fost asociat în mod particular cu un anumit medicarnent. În cazul administrării parenterale pot apărea reacții anafilactice. Alte reacții adverse sunt hipertensiune, hiperlipemie, hiperkaliemie (la aceşti pacienţi nu trebuie administrate diuretice care economisesc potasiul), tremor, hirsutism, intoleranţă la glucoză şi hiperplazie gingivală.

î

E

L inhibitari selectivi ai producţiei și funcției citokinelor

40, Medicamente|i

40. Medicamente imunosupresive

516

Tacrolimus [ta-CRAW-lih-mus] (numit

la fungii tericoli Sireptomyce îs„ş…ba(—znşgş Tacroiimus prevenirea respingerii transplantului hepatic și renal, 2 100 asociere cu un corticosterold și/sau un amsmemm I,

d Tacrolimus [ta-CRAW-lih-mus] (numit iniţial FK506) este o macrolidă izolată pentru aprobat este Tacrolimus is. este preferat față de cici c…şpowa nu doar datorită pote isukubaens ia fungii tericoli Streptorayces t în mai mic de respingere a transpiantului (Figura 404 4), He deoare prevenirea respingerii transplantului hepatic și renal, find administra f…îé—î riscul de mai m%c* dl9 ((3“(0%%&?'(““ u Sş…ambd asociere un antimetabolit, Acest medicament folosireaŞ unor doze şi/sau roid corticoste un cu Ciciosporină riscului efecte adverse asociate ster este preferat față de ciclosporină nii doar datorită potenţei înalte şi £ la răspunde nu care severă sau permite W)wrma atopică 3 deoarece şi pentru dermatita aprobatZ50 mai mic de respingere a transplantului (Figura 40.4), ci de terapii =convenţionale. folosirea unor doze mai mici de corticosteroizi, scăzând astfel riscul = fost a unguent de formă & sub preparat Un p imunosu asociate steroizilor. adverse 3 m de acţiune: Tacrolimusulîşi exercită efectul efecțe 1. Mecanis & la d dermatita atopică moderată sau severă care nu răspunde altă imunofiii pentrulă fel ca ciclosporina, cu excepiţia faptului că se leagă la o aprobat v ale. legaral; de şi anume FKBP-12 fengi. FK- binding protein lproteină terapii convenţion

3a

5

1

2

3

4

5

Av după transplant

Mecanism de acţiune: Tacrolimusul îşi exercită efectul imunosupresiv la ca ciclosporina, cu excepția faptului că se leagă la o altă imunofilină fe! 3 Ei 2 3 4 3 ul poate îi ad ministrat orai 3, Farmacodinetică:Ani Tacrolimus după transplant şi anume FKBP-12 (engl. FK-binding protein Iproteină de legarei; vezi ia orală orală este preferabilă, însă la fel ca în cazul c closporinei, amwî} Figura 40.3). | ce ceea variabilă, a tacrolimusului este incompletă și Figura 49.4 intestin de individualizată a dozelor. Tacrolimusul r este metabolizat3. înFarmacoci netică: Tacrolimusul poate fi administrat oral sau IV. Calea pacienţilo Supravieţuirea la 5 ania na-P, glicoprotei pentru substrat un reprezintă şi CYP3A4/5 izoenzimel orală este preferabilă, însă la fel ca în cazul ciclosporinei, absorbţia orală care aue primit o alogrefă renală orală a bilitatea biodisponi limitează e mecanism aceste nă Împreună, şi au fost trataţi cu ciclospori a tacrolimusului este incompletă şi variabilă, ceea ce impune ajustarea la luat . scade când medicamer ntul este îndividualmese sau tacrolimus lui. Absorbţia tacrolimusu izată a dozelor. Tacrolimusul este metabolizat în intestin de de 15 până bogate în grăsimi sau carbohidrați. Tacrolimusul are potențăizoenzimel e CYP3A4/5 şi reprezintă un substrat pentru giicoproteina-P, îînaltă a la 100 de ori mai mare decât cidlosporina. Se leagă în proporție împreună, aceste mecanisme limitează biodisponibilitatea orală La fel ca la proteinele serice şi totodată se concentrează în eritrocite. tacrolimusului. Absorbţia scade când medicamentul este luat ia mese CYP3A4/5 este rnetabolizathepati icdeizoenzirna ciclosporina, tacrolimusul bogate în grăsimi sau carbohidrați. Tacrolimusui are potenţă de 10 până metaboliţii din unul puțin Cel toase, medicamen interacţiuni în-2 și are aceleaşi la 100 de ori mai rnare decât ciclosporina. Se leagă în proporţie înaltă Exc reţia esivă. imunasupr ca activitate avea a N dovedit s-a ului Receptor tacrolimus ss ia proteinele serice şi totodată se concentrează în eritrocite. La fel și LA „pentrul ii 2 ntului medicame a CYP3A4/5 izoenzima hepaticde t renală este foarte scăzută, iar cea mai mare parte metaboliza este ul ciclosporina, tacrolimus metaboliților se elimină în scaun. şi are aceleaşi interacțiuni medicamentoase. Cel puţin unul din metaboliți ului s-a dovedit a avea activitate imunosupresivă. Excreţia tacrolimus [ convulsii ffecte adverse: Nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea (îremor, scăzută, iar cea mai mare parte a medicamentului şi este foarte renală decât la trataţiţi cu tacrolimus şiÎ i halucinații) sunt mai severe la pacienții metaboliţilor se elimină în scaun. poate rinimiza c ei tratați cu ciclosporină, însă ajustarea ateni ţă a dozelor insulinoconvulsii această problemă. Apariția după hampăamîadiabetului zaharat Efecte adverse: Nefrotoxicitatea şi neurotoxicitatea fîrernor, pacienții la special în ă, important e decât ia s complica o tacrolimu cu reprezintă t care leagă dependen Proteine şi halucinaţii) sunt mai severe la pacienţii trataţi minimiza (FKBP) sau origineh sşaar…:a Celelalte reacţii adverse sunt poate dozelor a atentă de rasă FUneagră cei trataţi cu ciclosporină, însă ajustarea ul nu insulinola fel ca în cazul ciclosporinei, cu excepția faptului că tacrolimus această problemă. Apariția după transplant a diabetului zaharat a, ciclosporin ru mw Cgmpd pacienţii la special în ă, important producehirsutisr sau hiperplazie gingiv vală. ie complicaț o ă reprezinț dependent adverse sunt Complexul căsirotimustacrolimusul are risc mai mic de a cauza reacţii s-a | constatat de rasă neagră sau origine hispanică. Celelalte reacţii adverse FKBP inhibă mTOR şi fiind ambele iie hiperliper și nu iune sul hipertens fi tacrolimu ar cardiovasculare, cum ia fel ca în cazul ciciosporinei, cu excepţia faptului că | astfel biochează renal. transplant primit au care na, pacienţii la ciclospori cu iv frecvent i întâlnite complicați translaţia şi determină produce hirsutism sau hiperplazie gingivală. Comparat anafila …xde„ oprireaformelor limfocitelor injectabile au fost raportate reacţii s-a În cazul constatat că tacrolimusul are risc mai mic de a cauza reacţii adverse T în faza Gr. în cazul fiind interacţiunile medicamentoase sunt identice cu ceele descrise cardiovasculare, cum ar f; hipertensiune și hiperiipemnie — ambele 3 i ! renal. t transplan primit au care pacienții ciclosporinei. la frecvent complicaţii întâlnite | TOR creşte | ide, în cazul formelor injectabile au fost raportate reacţii anafilacto transiația în cazul Sirolimus | anumitor tipuri interacţiunile medicamentoase sunt identice cu cele descrise

Figura 40.3). 3

Figura 40.4 Supraviețuirea la 5: care au primit o

şi au fost trataţi c

wmenţ ilor enală sporină

sau tacrolimus.

îL-2 - Receptor

\

pentru Eă„v;î\

Tacrolinus

-

Proteine care leagă F IFRSP)

i

1.

:

bu

Supravieţuire (%)

Tacrafirmus

Cwmpăeewâ Ş&mă;mam— FKBP inhibă mTOA şi astfel biochează transiaţia şi determină oprirea limfocitelor T în faza fă 1m“ă“©î€ creşte translația

lanum;mr tipuri |de ARNm care

|

tmmvsâ}m& tranziția între

fazele G1 şi 5 Îaég— mc%ué… celuiar, (

Figura 40.5 Mecanismul de acţiune al siralirusului. rmTDR= ținta mpammmw' (sirolimus) la mamifere. IL = interleukină. ARNmM = AF“N mewg Pr.

deeste ARNm acţiunii nei. ciclospori madrolidă obţinută în urma o care | contribuie la a Denumire a gscmgăw În nyces Streptor tericol lui mucegaiu a fermentative tranziţia între | Sirolimus |tazele: situaţii, GI şi$ este | rapamicină iniţială, folosită încă în anumite

Sirolimus [sih-ROW-lih-mus]

aprobat

ale | ciclului ciclului ceiular, celular, | adrministrat pacienţii care au primit îra%mam renai, “hmd Sirolimus [sih-ROW-lih-mus] este o macrolidă obținută în urma acţiunii din dozelor scăderea permite Denumirea cu ciclosporinăşi corticosteroizi; fermentative a mucegaiului tericol Streptomyces hygroscopicus,

pentru

în asociere

Se pare astfel riscul de reacţii adverse. folosită încă în anumite situaţii, este rapamicină. Sirolimusul este inițială, administrat Mecanismul de acţiune ai sirolimusului. aprobat pentru pacienţii care au primit transplant renai, fiind din dozelor (sirolimus) ăderea sc rapamicinei permite ţinta = mTOR în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi; la mamifere. IL = interleukină. pate Se adverse. reacţii de riscui astfel celelalte medicamente, reducând ARNrn = ARN mesager.

nte, medicame celelalte Figura 40.5

reducând

k

si

imune.

g

î

Pentru

E

a

limita

alcineurinei, siroli f“ruşui i ciciosporină are efect sinerc cascada activării imune. Pentrua ei ing ale inhibitorului calcineurinei, siroli musul în cac ru “protocoale lor de oprire a administrării in în cazul cărora transplantul nu a rvenţie. Acţiunea antiproliferativăa ea cu sirolimus a stenturilor „in ii restenoza acestora prin a lor imunosupresive,

siroiimusu ca feectele i As este folosii frecvent inhibitorului d fost respins di sirolimusului este uțil folosite în reducerea pro

sirolimusul inhibă

|

vasculare, fiind astfel

i la pacienţii

1a

cu Semi nalul OR £

SP

i

3,

lui se elimină

Eecte adverse; Un efect secundar frecvent al strolimusului este hiperlipemia (creşterea colesterolului și trigliceridelor), care uneori necesită tratament specific. Asocierea între ciciosporină şi sirolimus este

mai

nefrotoxică

decât ciclosporina

singură

din cauza

Farmacocinetică: Medicamentul este disponibil numai sub formă de preparate arale. Deși se absoarbe uşor, mesele bogate în grăsimi îi reduc absorbţia. Sirolimus are timp de înjurmătățire lung (57-62 ore) comparativ cu ciclosporina și tacrolimus, de aceea iniţial trebuie folosită o doză de încărcare, dar ulterior se administrează doar o dată pe zi. La fel ca ciclosporinași farmi;m…u! sirolimusul aste metabolizat de izoenzima CYP3A4 şi inte cu aceleași medicamente ca acestea. Sirolimus creşte și concentrația de ciclosporină, astfel încât pentru evitarea reacțiilor toxice severe se recomandă monitorizarea nivelurilor sanguine ale ambilor agenţi. Medicamentul nativ şi metaboliții lui se elimină predominant în scaun,

3,

Efecte adverse: Un efect secundar frecvent al sirolimusului este hiperiipemia (creşterea colasterolului şi trigliceridelor), care uneori necesită tratament specific, Asocierea Între ciclosporină şi sirolimus este

mai

interacțiunilor

sirolimusul poate totuși potența nefrotoxicitatea tacrolimusului şi de aceea concentrațiile ambilor agenţi trebuie monitorizate îndeaproape. Alte

reacţii

adverse

sunt

cefalee,

greață

şi

diaree,

sirolimus s-a constatat fiind problema

Piecarea

intârzia

3 Con hjÎfÎX

leucopenie

Everolimus le-ve-RO-li-rnus! (un alt inhibitor de mTOR) a fost aprobat recent de FDA pentru tratamentul pacienților cu transplant renal, în asociere cu ciclosporină în doze mici şi cu corticosteroizi, Iniţial a fost aprobat în 2009 pentru tratamentul de linia a doua al pacienţi ilor cu carcinom renai avansat,

singură

din cauza

interacţiunilor

trombocitopenie. La pacienți cu obezitate și/sau cu diabet tratați cu

și

Everolimus

decât ciclosporina

sirolimus s-a (O%Laataî: vindecarea întârziată a plăgilor, acest aspect fiind probiernatic îndeosebi imediat după intervenţia chirurgicală de

tratați cu aspect ă de

nefrotoxică

între cele două medicamente, fapt care impune reducerea dozelor. Deși coadministrarea de sireiimus şi tacrolimus pare mai Duțin nefrotoxică, sirolimusul poate totuși potența nefrotoxicitatea tacrolimusului şi de aceea concentrațiile ambilor agenţi trebuie monitorizate îndeaproape. Alte reacții adverse sunt cefalee, greaţă şi diaree, leucopenie şi

între cele două medicamente, fapt care impune reducerea dozelor, Desi coadministrarea de sirolimus şi tacrolimus pare mai puţin nefrotoxică,

trombocitopenie. La pacienţi cu obezitate şi/sau c cu ape

d“'— proteină

4.

reacţiilor toxice severe se recomandă monitorizarea nivelurilor sanguine nativ și metaboliți

ce

lui, precum şi ca regla translaţia proteinelor, olimusului la mTOR blochează prog lirafocitelor T activate din faz în faza 5 a ciciului cel opreşte proliferarea acestor celule (vezi Figura 40.5) ciclosporină şi tacrolimus, sirolimusul nu își datore producției de IL-2, ci inhibării răspunsurilor celulare la IL-2

Farmacocinetică: Medicamentul este disponibil numai sub formă de preparate orale. Deşi se absoarbe uşor, mesele bogate în grăsimi îi reduc absorbţia. Sirolimus are timp de în înjumătățire lung (57-62 ore) comparativ cu ciclosporina şi tacrolimus, de aceea iniţial trebui ie folosită o doză de încărcare, dar ulterior se administrează doar o dată pe zi. La fel ca ciclosporina şi tacrolimusul, sirolimusul este metabolizat de izoenzima /P3A4 și interacționează cu aceleași medicamente ca acestea. Sirolimus creşte și conceniraţia de ciclosporină, astfe! încât pentru evitarea ale ambilor agenţi. Medicamentul predominant în scaun,

ivăa

Î

”TORR biccheazăr »gresia , în faza s a ciclului celular, şi consecutiv opreşte oi ferarea acestor celule (vezi Figura 40.5). Spre deosebire de ciclosporină şi tacrolimus, sirolimusul nu își datorează efectul j e iL-2,2, ci inhibării răspunsurilor celulare la il-2 producție 2.

transplantuJ nua

DiÎmus)î tacrolimus se awq& aa

= în stoparea bolii de grefă vasculară.

ează la mTOR ș rin treoninin kinaz:

cărora

ş în ca%c…îmămg e, Acoperirea cu siroiimus a stenturilor vas liace inhibă restenoza acestora prin Yf:dz„cwwa pr În afara efectelor imunosupresive, sirolimusul inhibă şi rarea wă… alor de la nivelul intirmei grefelor vasculare, fiind astfel e : În stoparea bolii de grefă vasculară.

rarea Ce lor de la nivelul intimei grefelor

aa

în cazul

uni de la intervenție. Acţiunea antipralifera

transplant Fe

U.

îratați cu corticosteroizi,

Everolimus

Everalimus [e-ve-RO-li-mus! (un alt inhibitor de riTOR) a fost aprobat recent de FDA pentru tratamentul pacienților cu Nanspăan rerial, în asociere cu ciclosporină în doze mici şi cu corticosterolzi. Iniţial a fost aprobat în 2009 pentru tratarnentul de linia a doua al pacienţi !m CU carcinom renaâ avansat.

u

40, Medicamente imunosupresive

1, Mecanism de acțiune: Everolimus are același mecanisin de ac Inhibă activarea limfocitelor T prin formarea unui con sirolimus. 518 ş FKBP-12 3 i blocarea consecutivă a mTOR.

v

2.

40. Medicamente imunosupresive

ca și 1. Mecanism de acțiune: Fverolimus are același mecanism de acţiune cu Farmacocinetică: Everolimus diferă de sirolimusîn ceea ce priveşte profilul complext unui formarea prin T tor limfocite inhibă activarea sirolimus. concentraţii farmacocinetic. Everolimus se absoarbe rapid şi realize mTOR. a vă consecuti blocarea FKBP-12 și de maxime la 1-2 ore după administrare, însă absorbţia lui este redusă el C(PSA4 profilul mesele bogate în grăsimi. Everolimusul este subsirat alizoenzim 2. Farmacocinetică: Everolimus diferă de sirolimus în ceea ce priveşte ntoase redicame i ii concentraț realizează și rapid şi a glicoproteinei-P, având astfel aceleaşi intreacțiun absoarbe se s Fverolimu farmacocinetic. cu afinitate ca imunosupresivele prezentate mai sus. Everolimus se leagămaxime la 1-2 ore după administrare, însă absorbția lui este redusă de concentrației înaltă la eritrocite, astfel încât se recomandă monitorizarea mesele bogate în grăsimi. Everolimusul este substrat al izoenzimei CYP3A4 sirolimus decăt mic mai mult re înjurnătăți de timp Are sanguine totale. şi a! glicoproteinei-P, având astfel aceleași intreacțiuni medicamentoase creşte Everolimus zi, pe ori două de t administra trebuie şi ore) 11 + (30 ca imunosupresivele prezentate mai sus. Everolimus se leagă cu afinitate acestela; iei concentrația sanguină a ciclosporinei, crescând nefrotoxicitatea înakă la eritrocite, astfel încât se recomandă monitorizarea concentraț dozelor de sirolimus decât mic mai mult ire ca urmare, în aceste situaţii se recomandă reducerea sanguine înjumătăț de timp Are totale. creşte ciclosporină. (30 + 11 ore) şi trebuie administrat de două ori pe zi. Everolimus acesteia; concentraţia sanguină a ciclosporinei, crescând nefrotoxicitatea Efecte adverse: Fverolimus are efecte secundare similareca urmare, în aceste situaţii se recomandă reducerea dozelor de s sirolimusului, cum ar fi hiperlipemie, vindecare anormală ciclospori nă. asocierii cazul în crescută citate nefrotoxi şi a plăgilor după transplant în cazul cele ale cu doze mari de ciclosporină. Un alt efect secundar observat 3. Efecte adverse: Fverolimus are efecte secundare similare cu ează administr se dacă crescut fiind riscul întârziată mul, sau angioede anormală este musului vindecare everoli sirolimusului, cum ar fi hiperlipemie, inei. Există asocierii concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotens a plăgilor după transplant şi nefrotoxicitate crescută în cazul la pierderea conduce în cazul observat secundar efect ali şi riscul de tromboză de arteră şi venă renală (care Un nă. ciclospori cu doze mari de ează administr se dacă crescui fiind grefei), de obicei în primele 30 zile post-transplant. riscul mul, angioede este sului everolimu Există concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. şi riscul de tromboză de arteră şi venă renală (care conduce la pierderea ȚI IMUNOSUPRESIVI

I. ANTIMETABOLI

grefei), de obicei în primele 30 zile post-transplant. asodiere cu în general în Agenţii antimetaboliți imunosupresivi sunt folosiţi ). tacrolimus şi ină (ciclospor corticosteroizi și inhibitori de calcineurină IMUNOSUPRESIVI

III. ANTIMETABOLIȚI

A.

B.

Azatioprină

oliți imunosupresivi sunt folosiţi în general în asociere cu Agenţii antimetab larg folosit la pacienții Azatioprina [ay-za-THYE-oh-preen] a fost primul agent corticoste roizi şi inhibitori de calcineurină (ciclosporină și tacrolimus). inițial care au primit un transplant de organ. Este un precursor convertit acidul A. Azatioprină zătoare, corespun a nucleotid la la 6-mercaptopurină (6-MP) şi apoi datorate a cestui tioinozinic. Efectele imunosupresive ale azatioprinei sunt Azatiopri na [ay-za-THYE-oh-preen] a fost primul agent larg folosit la pacienții iniţial care au primit un transplant de organ. Este un precursor convertit pentru (necesară purinelor a novo acidul de zătoare, sinteza de corespun lor a ței nucleotid la dependen şi a la 6-mercaptopurină (6-MP) şi apoi de acţiunile acestui diviziunea celulară), limfocitele sunt afectate cel mai mult tioinozinic. Efectele imunosupresive ale azatioprinei sunt datorate în ceea ce minim efect are imun ui răspunsul timpul în rapide i citotoxice ale azatioprinei. [Notă: Medicamentul proliferări Datorită ic. analog nucleotid adversă nonpentru (necesară purinelor a de_novo priveşte supresia unui răspuns imun cronic] Principala reacție sinteza de lor ţei dependen şi a concornitentă de acţiunile imunologică este supresia măduvei hematogene. Folosirea diviziunea celulară), limfocitele sunt afectate cel mai mult zol cotrimoxa cu sau sinei angioten a e în ceea ce conversi minim de efect are enzimei cu inhibitori ai citotoxice ale azatioprinei. INotă: Medicamentul leucopenic răspuns un produce nonpoate adversă renal t reactie transplan de Principala la primitorii priveşte supresia unui răspuns imun cronic] gutei — inhibă entă concomit Folosirea ne. hematoge exagerat. Alopurinolul — un agent folosit pentru tratarmentui măduvei imunologică este supresia de tratament azol semnificativ metabolizarea azatioprinei. Ca urmare, în caz cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu cotrimox pot apărea Mai 60-75%. cu redusă leucopenic răspuns un produce poate concomitent doza de azatioprină trebuie renal t transplan de la primitorii rezistența gutei — inhibă greață şi vomă. (Pentru o discuție despre mecanismul de acţiune, exagerat. Alopurinolul — un agent foiosit pentru tratamentul de tratament caz inetica în şi farmacoc 6-MP, vezi p. 488), semnificativ metabolizarea azatioprinei. Ca urmare, poi apărea Mai 60-75%. cu redusă concomitent doza de azatioprină trebuie Micofenolat mofetii rezistenţa acţiune, de ul mecanism despre greață și vomă. în(Pentru o discuţie a înlocuit Micofenolatul mofetii [roye-kos-FEN-oh-late MAW-leh-tiilşi farmacocinetica 6-MP, vezi p. 488),

superioare general azatioprina, datorită siguranţei crescute şi eficacității

cu pacienţi mofetii B. Micofenolat în ceea ce privește menținerea grefelor, 5-a folosit cu succes la

hidrolizat în a înlocuit În transplant cardiac, renal, sau hepatic. Fiind ester, este rapid Micofenolatui mofetil Îrnye-koe-FEN-oh-late MAW-feh-tili reversibil itiv superioare ii eficacităţ şi crescute i siguranţe tractul Gl la acid micofenolic. Acesta este un inhibitor necompet general azatioprina, datorită pacienţi cu în ceea ce priveşte menţinerea grefeior. S-a folosit cu succes la

t în transplant cardiac, renal, sau hepatic. Fiind ester, este rapid hidroliza reversibil itiv tractul Gl la acid micofenolic. Acesta este un inhibitor necompet

Micofenolat , deficital prezursor | Mecesar sintezei aci

Micofenolat dehidrogenază =

! deficit al precurso | necesar sintezei

Aantozin-monolosfat

dehidrogenază =

Kantozin-monofosfat

micofenolatului. GMP =

1-monof

u potență Înaltă al inozin-monofosfai dehidrogenazei, care blochează formarea de nove a guanozin fosfatului. Ca urmare, la fel ca 6-MP, produce un deficit al unei componente cheiea acizilor nucleici în limfocitele T și 8 care proliferează rapid (Figura 40.6). (Notă:În limfocite nu funcţionează calea de salvare peniru sinteza purinelor, astfel încât acestea sunt dependente de produ cţia de novo a bazeior purinice.] Acidul micofenolic se absoarbe rapid și aproape complet după administrare orală. Atât acidul micofenolic câts şi metaboliitul său glucuronidat se leagă în mare măsură (>90%) la albumina plasmatică,

însă

nu

au

fost

raporiate

interacțiuni

secundare

plasmatică,

însă

Micofenolat sodic

Pentru a minimiza efectele GI! produse de micofenolat mofeiil au fost create comprimate filmategastro-rezistente cu micofenolat sodic. Su bstanţa activă (acidul micofenolic) este inclusă într-un preparat cu eliberare întâr. n,

proieciat astfei încât să elibereze medicamentul în intestinul subțire „la ph neutru. Comprirnatele gastro-rezistente cu micofenolat sodic 720 mg cele cu micofenolat mofetil 1900 mg conţin canti tăți echivalente de ac d micofenolic. Studiile de fază II! au arătat că noile preparate sunt echivalente cu micofenolatul mofetii în ceea ce priveşte prevenirea episoadelor ac

de respingere a grefei la-pacienţi care au primit transplant renal. Însă

efectelor secundare Gl este similară cu cea observatăîn cazul micofenolatului mofetii.

nu

olosirea anticorpilor j ioacă un rol centra eştia se obțin q r Î a iepure sau cai folosind celuleo

interacțiuni

ţi alogrefelor. teiae umane unui număr

re de antigene limfocitare), sau cu ajutorul „Smoosiel hibridoma (care permite specifici). Notă:Hibridoarnele sunt

i turnori cu celule hibride, produse prin fuzionarea unor celule murine care produc

secundare

deplasăr ii

anie şi anemie. Dozele mai

Micofenolat sodic

Pentru a minimiza efectele Gl produse de micofenolat mofetil au fost create comprimate filmate gastro-rezistente cu micofenolat sodic. Su bstanța activă + facidul micofenolic) este inclusă într-un preparat cu eliberare întârziată, î proiectat astfel încât să elibereze medicarnentul în intestinul subţire, la pH neutru. Comprimatele gasiro-rezistente micofenoiat sodic 720 mg şi cele cu micofenoiat mofetil …QU mg conţin cantităţi echivalente de acid roicolenolic. Studiile de fazăIll au arătat că noile preparate sunt echivalente cu micofenolatul mofetil în ceea ce priveşte prevenirea episoadelor acute

de respingere a grefei la-pacienți care au mmh transplant renal, Însă rata

efectelor secundare Gl este similară cu cea observată în cazul micofenolatului mofetii,

iV, ANTICORPI

imur

un

rol central în prs lungirea viabilității alogrefelor.

i iepure

alosind celule limfoide urnane

lcu sinteza unui amestec cJa anticorpi po 1 onaă

(cu sinteza unui amestec de anți icorpi policlonaii orientaţi împotriva a

raportate

risc crescut de infecţie cu CMW. [Notă: Acidul micofenolic este mai puţin mutagen şi carcinogeri decât azaii opfmmfmş' strarea concomitentă cu antiacide care conțin magneziu u aluminiu, s: coiestiramină, scade absorbţia medicarnentului,

ceştia se obţin prin

Fe

fost

wf.mî %

Folosirea anticorpilor j

îV. ANTICORPI

au

altor medicamente de pe protelnele plasmatice. Metabolitul glucuronidat se excretă %f“%dmmămm în urină. Cele mai fewenw reacții adverse surt

deplasării

altor medicamente de pe proteinele plasmatice. Metabolitul glucuronidat se excretă predominant în urină, Cele mai frecvente reacții adverse suni diaree, gr nală, leucopenie şi anemie. Dozele mai j mari de micofenolat mofetii e Sa se asociază cu fisc crescut de infecție cu CHAV. INotă: Acidul micorenolic este maipn magen şi carcinogen decât diioprina.] Ad : u aluminiu, sau

obi tinerea unor anticorpi monccionaii m

cu potenţă înaltă al inozin-monofosfat dehidrog Anaz'%, care blochează %rmawa navo a guanozin fosfatului, Ca urmare, la D'e ica 6 -MP, produce un deficit al Unei wmmmemîe cheie a acizilor nucleici în limfocitele T și B care proliferează rapid (Figura 40.6). [Notă: În limfocite ru f…'acţianează calea de salvare pentru sinteza purinelor, astfel încât acestea sunt dependente de Dhî}d& cția de novo a bazelor purinice.] Acidul micsfenolic se absoarbe rapid și aproape cornplet după administrare orală. Atât acidul micofenolic cât şi metaboiitul său glucuronidat se laagă în mare măsură (>90%) la albumina

orientaţi împotriva

unui număr

mare de antigene lirafocitare), sau cu ajutor u;îaâ“*mmg eihibridorma (care permite obt wew…nommamm monodionaliari

n-specdifici). [Notă: Hibridoamele sunt

turnori cu calulehibride, produse prin ?uzmnarea unor celule murine care produc

520 icorpi cu Anticorpii obținuți folosind celule murine conţin „muro”în denumire,

1 Anticorpii umanizați conţin „zu” | în denumire.

£

Dacli 1 Anticorpii himerici conțin„xi” în denumire,

,

Figura 40.7 Convențţii pentru denumirea anticorpilor monodlonali. [Notă: Muromonab este un nume alocat înainte de adoptarea convenției ca ultimele trei litere ale denurnirii să fie mab.]

ei

40. Medicamente irunosupresive

selectate $520 a se o5 de clone. Clonele de interes pot fi cultivate pe scară largă pentru ADN-ului tehnologia și folosi poate hibride sunt Se doriți. cantități suficiente din anticorpii aniticorpi cu plasmocite maligne nemuritoare (Figura 40.7). Celuiele urman, genetic material cu murină lor produşi gena din anticorpi parte o atea înlocui recorbinat pentru a selectate şi clonate, după care se determină specificit PI a e Denurnirile antigenicitatea.] a se obţine scăzându-le pentru produşi, largă anticorpii scară pe ceea ce„umanizează” de clone. Clonele de interes pot fi cultivate | Anticorpii obținuți folosind celule au dacă „mura” secvența ADN-uiui a convențional mod tehnologi în şi conțin folosi murine conţin „muro” în denumire. poate Se rnonadlonali doriți. anticorpilor cantităţi suficiente din anticorpii „zu”dacă sunt uman, genetic material cu murină gena din parte o origine murină (obţinuți din celule de şoarece) şi secvențele,xi”sau recombinat pentru a înlocui de agent terapeuticanticorpii produşi, scăzându-le antigenicitatea] Denumirile himerici sau respectiv umanizaţi (vezi Figura 40.7), Categoriaceea ază” ce „umanize policlonali, a au se desemnează prin sufixui „mab” (anticorp monodlonal). Anticorpii anticorpilor monoclonali conţin în mod convenţional secvenţa „muro” dacă cesa redusă, specificitate și sunt variabile dacă „Zu” acţiuni xi” sau căror producţie este relativ ieftină, au origine murină (obţinuţi din celule de şoarece) şi secvențele | Anticorpii umanizați conțin „zu” omogene terapeutic cu anticorpii monodlonali, care se obţin ca preparate ce contrastează himerici sau respectiv umanizați (vezi Figura 40.7). Categoria de agent în denumire, i, a policlonal Anticorpii a!). acţionează foarte specific. se desemnează prin sufxui „mab” (anticorp monoclon ceea redusă, ate specificit şi variabile acțiuni căror producție este relativ ieftină, au A. Globuline antitimocitare monoclonali, care se obțin ca preparate omogene şi ce contrastează cu anticorpii precursori ai Timocitele sunt celule care se dezvoltă în timus şi reprezintă acţionează foarte specific. | Anticorpii himerici dezvoltaţi conţin „xi” împotriva lor se prepară prin imunizare or T. Anticorpii limfocitel în denumire A. Globuline antitimocitare sunt a unor iepuri sau cai adulți folosind celule limfolde umane, şi deci esivi imunosupr agenţi alți ai cu împreună principal în folosesc policlonali. Se Timocitele sunt celule care se dezvoltă în timus şi reprezintă precursori e respinger de acute reacțiile preveni imunizare a prin pentru prepară ării, se lor transplant împotriva momentul la lirnfocitelor T. Anticorpii dezvoltați Basiliximab or severe de sunt a alogrefei, sau pot fi utilizaţi pentru tratamentul episoadel a unor iepuri sau cai adulți folosind celule limfoide umane, şi deci Datorită roizi. esivi imunosupr agenţi alţi cu împreună respingere a grefei sau a rejecției acute rezistente la corticoste principal În folosesc policlonali. Se de la e poatenței mai mari, globulinele antitimocitare policlonale ia obţinute momentul transplantării, pentru a preveni reacţiile acute de respinger Figura 40.7 Anticorpii cal. la de obţinute de le severe preparate or iepuri se folosesc mai frecvent decât a alogrefei, sau pot fi utilizaţi pentru tratamentul episoadel anticorConvenții pentru denumirea diferite reacţii Datorită or T circulante şi declanşează se leagă la suprafața limfocitel respingere a grefei sau a rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi. pilor monoclonaii. Notă: Muromonab tă dependen tate citotoxici de la nt, obţinute compleme e de policlonal mediată distrugere precum este potenţei mai mari, giobulinele antitimocitare un nume alocat înainte de anticorpi cu acoperite Celulele Anticorpii e. cal. la de opsonizar şi obţinute le apoptoză preparate de anticorpi, adoptarea convenției ca ultimele iepuri se folosesc mai frecvent decât și atenuează fie mab.] ce produce limfopenie leagă i să ceea şi splină, denumiri trei litere înaleficat sunt fagocitate la suprafaţa limfocitelor T circulante şi declanșează diferite reacţii se în perfuzie IV tă răspunsurile mediate de celulele . Anticorpii se administrează precum distrugere mediată de complement, citotoxicitate dependen a umorală anticorpi cu acoperite Celulele e. opsonizar şi lentă şi au timp de înjurnătățire între 3 și 9 zile, Deoarece imunitate apoptoză de anticorpi, împotriva rămâne activă, organismul gazdă poate produce anticorpi orientați sunt fagocitate în ficat şi splină, ceea ce produce limfopenie și atenuează întâlnită rar relativ este |V problemă acestor proteine străine. [Notă: Această răspunsurile mediate de celulele T. Anticorpii se administrează în perfuzie

şi sunt frisoane de când se folosesc anticorpi umanizați.] Alte efecte adverse lentă înjumătățire între 3 și 9 zile. Deoarece imunitatea umorală și au timp

B.

virusuri și erupţii febră, leucopenie şi trormbocitopenie, infecţii cu CMV şi alte rămâne activă, organismul gazdă poate produce anticorpi orientaţi împotriva rar întâlnită cutanate. acestor proteine străine. [Notă: Această problemă este relativ frisoane și sunt adverse efecte Alte ] umanizaţi. când se folosesc anticorpi Muromonab-CD3 (OKT3) și erupții virusuri alte şi CMV cu infecţii openie, trombocit şi febră, leucopenie al murin Muromonab-CD3 [myoo-roa-MOE-nab] este un anticorp monodlon cutanate. i sintetizat prin tehnologia hibridoma și orientat împotriva antigenulu 8. ab-CD3 Muromonab-CD3 (OKT3) folosește se Murormon umane, T celulele pe exprimat glicoproteic CD3 r renale, alogrefelo a e respinger murin de acute or episoadel ul tratament pentru Muromonab-CD3 Imyoo-roe-MOE-nab] este un anticorp monsoclonal la corticosteroizi ui antigenul împotriva orientat și hibridora a precum şi pentru rejecția acută de alogrefă rezistentă sintetizat prin tehnologi Totodată esfe foloseşte se ab-CD3 Muromon umane. i celulele pe (apărută la beneficiari de transplant cardiac sau hepatic).glicoprote exprimat ic CD3 hematogenă a utilizat pentru reducerea numnărului de limfocite T în măduvapentru tratamentul! episoadelor acute de respingere a alogrefelor renale, roizi donatorilor, înainte de transplant. precum și pentru rejecţia acută de alogrefă rezistentă la corticoste esie Totodată ea i de transplant cardiac sau hepaiic). ă perturbar la beneficiar (apărută 1, Mecanism de acţiune: Ataşarea la proteina CD3 determin a nă hermatoge măduva în T te numărului de linfoci de la situsul pentru reducerea funcţiilor limfocitelor T, deoarece accesul antigenuluiutilizat iar de transplani. donatorilor, înainte recunoaştere este blocat. Numărul celulelor T circulante scade, D3 nab-C muromo Deoarece redusă. perturbarea este limun răspunsu participarea lorta 1. Mecanism de acţiune: Atașarea la proteina CD3 determină mai este realizată resia situsul de imunosup la ui antigenic, antigenul situs un accesul numai te recunoaş funcţiilor limfocitelor T, deoarece celuleior scade, iar e circulant T celulelor Numărul puţin extinsă decât cea indusă de anticorpii polictonali. Numărul recunoaştere este blocat. T revine la normal după 48 ore de la oprirea tratamentului. participarea lor ia răspunsul imun este redusă. Deoarece muromonab-CD3 te numai un situs antigenic, imunosupresia realizată este mai recunoaş inițială a 2, Farmacocinetică: Anticorpul se administrează ÎV. Legarea decât cea indusă de anticorpii policlonali. Numărul celulelor puţin şi extinsă induce T muromonab-(CD3 la antigen activează tranzitoriu limfocitelTe revine la normal după 48 ore de la oprirea tratamentului. ui eliberarea de citokine (furtună citokinică). Pentru ameliorarea sindromul iniţială a 2. Farmacocinetică: Anticorpul se administrează IV. Legarea

muromonab-CD3 la antigen activează tranzitoriu limfocitele 1 şi induce ui eliberarea de citokine (furtună citokinică). Pentru ameliorarea sindromul

R

N. Anticorpi

eliberăr de citokine ii se adrinistrează de obicei premedicație metilprednisolon, difenhidramină şi acetaminofen.

1. Anticorpi

3.

ș

erării de citokine se administrează de obicei premedic metijprednisolon, difenhidramină şi acetaminofen.

Efecte adverse: Pot apărea reacţii anafilactoide. După prima doză există riscul desindromale eliberării decitokine, Simptomele variază de la sindrom pseudogripa! uşor până la reacţie de tip şoc, potential fatală. Adeseori pacienţii dezvoltă febră Î înaltă. Mai pot apărea efecte secundare la nivelul

SNC, cum ar fi convulsii, encefalopatie, edem cerebral, meningită aseptică şi cefalee. Riscul de infecţii este crescut, inclusiv cu CMY. Muromonab-CD3 este contraindicat ia pacienţii cu antecedente personale de convulsii, cei cu insuficienţă cardiacă necompensată, la femeile însărcinate s şi la cele

care alăptează. Din cauza acestor efecte adverse și a toleranitei superioare a globulinelor antitimocitare de iepure și a antagoniștilor receptorului de |.-2, muromonab-CD3 se utilizează doar rareori în prezent.

C.

C.

murini sunt dezavantaje care au fost rezolvate prinî ăm„sg… celei mai mari celei mai mari

părți a secvenţei murina de aminoacizi cu secvenţe umane, prin inginerie genetică, Basiliximab [bah-si-LIK-si-mab] este un anticorp „himeric” a cărui secvenţă de aminoacizi este 25% murină şi 75% umană. Daclizumab [dahkliz-yoo-mab] are secvența de aminoacizi 90% umană, fiind considerat un anticorp ,„umanizat” Ambii agenți au fost aprobaţi pentru profilaxia reacțiilor acute de respingere a grefei la pacienţii cu transplant renal, în asociere cu ciciosporină şi corticosteroizi. Nu se folosesc pentru tratamentul rejecțiilor de grefă în curs de desfăşurare. La sfârșitul anului 2009 daclizumab a fost retras de pe piaţa din SUA de către producător, datorită unei cereri mici pentru acest produs,

2.

3.

D.,

Farmacocinetică: Ambii anticorpi se administrează IV. Timpul de înjumătățire serică al daclizurnabului este 20 zile, iar blocarea receptorului durează 120 zile. De obicei se administrează cinci doze de daclizumab, prima la 24 ore înainte de transplant şi următoarele patru la intervale de 14 ziie, Timpul de înjumătățire serică al basiliximabului este de aproximativ 7 zile. De obicei sunt administrate dauă doze de medicament, prima cu 2 ore înainte de transplant și a doua ia 4 zile după intervenţie Efecte adverse: Atât daclizurnab cât şi basiliximab sunt agenţi bine toleraţi. Principala toxicitate este GI. Nu au fost detectate cantittăţi relevante de anticorpi împotriva acestor medicamente, iar apariţia unor cancere din cauza tratamentului nu pare a reprezenta o problemă.

Alemiuzumab

Alemiuzumab. țal-er-TOOZ-oo-mabl, un anticorp monoclona! umanizat directionat împotriva CD52, îşi exercită efectele prin scăderea puternică a nymărului de limfocite T în circulația periferică. Acest efect poate persista până la 1 an. Alemtuzumab este în prezent aprobat pentru tratamentul formelor refractare de leucemie limfoci itară cronică cu celule B. Deşi în prezent primitorilor de transpiant, se foloseşte

1,

Mecanism de acțiune: Ambii compuşi sunt anticorpi anti-CD25 și se leagă la lanțui a al receptorului pentru IL-2 exprirnat pe limfociteleT activate. interferă astfel cu proliferarea acestor celule. Basiliximab are potență de aproximativ 10 ori raai mare decât daclizumab în cesa ce privește blocarea replicării limfocitelor T stimulate de ll-2. Blocarea acestui receptar împiedică orice stimul antigenic să activeze răspunsul imun mediat de limfocitele "

2.

Farmacocinetică: Ambil anticorpi se administrează |V. Timpul de înjurnătățire serică al daclizumabului este 20 zile, iar blocarea receptorului durează 120 zile. De abicei se administrează cinci doze de daclizumab, prima la 24 ore înainte de transplartt şi urrătoarele patru la intervale de 14zile, Timpul de Înjumătățire serică al basiliximabului este de aproximativ 7 zile, De obicei sunt administrate dauă doze de medicament, prira cu 2 ore înainte de transplant și a doua la 4 zile după intervenție

3.

Efecte adverse: Atât daclizumab cât şi basiliximab sunt agenţi bine tolerați. Principala toxicitate este Gl. Nu au fost detectate cantit â*.L relevante de anticorpi împotriva acestor medicamente, iar apariția unor cancere din cauiza tratamentului nu pare a reprezenta o problemă.

j

Mecanism de acţiune: Ambii compuşi sunt anticorpi anti-CD25 și se leagă la lanţul a al receptorului pentru IL-2 exprimat pe limfociteleT activate. interferă astfei cu proliferarea acestor celule. Basiliximab are potenţă de aproximativ 10 ori mai mare decât daclizumab în ceea ce privește blocarea replicării limfocitelor 7 stimulate de !l-2. Blocarea cestui receptor împiedică orice stimul antigenic să activeze răspunsul imun mediat de limfocitele T.

nu este aprobat pentru tratamentul

Antagonişti ai receptorului pentru Î-2

părţi a secvenței murine de aminoacizi cu secvenţe umane, prin inginerie genetică, Basiliximab [bah-si-LIK-si-mab] este un anticorp „himericd” a cărui secvență de aminoacizi este 25% murină şi 75% umană. Daclizumab [dahkliz-yoa-mab] are secvența de aminoacizi 90% umană, fiind considerat un anticorp„umanizat”, Ambii agenţi au fost aprobați pentru profilaxia reacţiilor acute de respingere a grefei la pacienții cu transplant renal, în asociere cu ciclosporină și corticosteroizi. Nu se folosesc pentru tratamentul rejecțiilor de grefă în curs de desfăşurare. La sfârșitul anului 2009 dadlizumab a fost retras de pe piața din SUA de către producător, datorită unei cereri mici pentru acest produs,

Antigenicitatea și timpul de înjumătățire scurt al anticorpilor monoctonali

1,

Eiecte adverse: Pot apărea reacții anafilactoide. După prima doză există riscul de sindrom aleli de citolkine, berăr Simptomele ii variază de lasindrom pseudogripal ușor până la reacţie de tip șoc, potenţial fatală. Adeseori pacienţii dezvoită febră înaltă, Mai pot apărea efecte secundare la nivelul SNC, cum arfi convulsii, encefalopatie, edera cerebral, meningită aseptică şi cefalee. Riscui de infecţii este crescut, inclusiv cu CMY. Muromonab-CD3 este contraindicat la pacienţii cu antecedente personale de convulsii, cei cu insuficiență cardiacă necompensată, la ferneile însărcinatesşi la cele care alăptează, Din cauza acestor efecte adverse și a toleranţ ței superioare a globulinelor antitimocitare de lepure şi a an goniştilori eptorului de lL-2, muromonab-CD3 se utilizează doar rareari în prezent.

Antigenicitatea și timpul de înjurătăţire scurt al anticorpilor monodlonali

Antagonişti al receptorului pentru |L-2

murini suni dezavantaje care au fast rezolvate prinî “locul

care înclude

D,

Alemtuzumab

Alemtuzumab [al-em-TOOZ-oo-mab], un anticorp monoclonal um direcţionat împotriva CD52, îşi exercită efectele prin scăderea puternică a numărului de limiocite T în circulația periferică, Acest efect poate persista până la 1 an. Alemtuzumab aste în prezent aprobat pentru tratamentul formelor refractare de leucernie limfocitară cronică cu celuleB. Deși în prezent nu este aprobaî pentru tratamentul

primitorilor de transpiant, se foloseşte

40, Medicamentei

322

40. Medicamente imunosupresive — Alemtuzumab , !

| Antigen

Distrugerea limfocitelor T

ă

Miromona-CD3

D

ra

|

|

|

Tarrolimus (FR506)

Biorhesză calcdineurina şi iniibă Receptor sinteza depentru V2 celula 7 |

Activaraa

i

L

&

| , Receptori pentru l-2

Defosforilarea

i

NFATc

|

Daciizumati

Biochiează receptoriii 1-2 pentru | L-2 În

|

Everolimus :

ș

Basiliximab Hiperliparmia, “îwm%mâmşw& Daciizumab

_ n ,

Figura 40.8

Nefrotoxicitate, neurotoxicitate, diabet

Biochează receptorul pentru ji leucopernie, Biochează receptorul pentru 1-2

Siochaază proliferarea

i

e

,

Micofenolat motetii

Biachează calcineurina şi inhibă sinteza de iL-2

Tulburări gastrointestinale

Sirolimus ORIETEE: „éîţşîşşg)şşyşg

Nefrotoxicitate, neurotoxicitate, hepatotoxicitate

&îschaşaă}}măăf%é“amaş Y celulară stimulată de ditolina .. cefalea, greață , Hiperlipemie, constipație, vindecara întârziată Blochează proliferarea | Receptori pantru Îl.-2 | sligilor, anemie a , ditoline de stimulată calulară =

Ş ,

inhibă sinteza de 1-2

Tulburări gastrointestinale

IE & î

, RESEE! inhibă sinteza de purine : , de purine înhiibă | sinteza Progresie în ciclul

celular

PE

| i

%

|

i

Y

Sindrom de eliberare de citokine

IL

pentru -

Siralimas

calular

Tacrolimus [FK595) )

ţ

Progresia în ciciui




B. C. D. E,

îm

40.2

Răspuns corect = C. Acest pacient manifestă o jeacţie acută de rejecţie a rinichiului transplantat. Cal mai eficace tratament ar fi administrarea unui anticorp. Creşterea dozei de prednison ar putea asa un oaracate efect, dar nu ar fi suficient pentru combate rejecţia. Sirolimus se utilizează profilactic împreună cu ciclosporina pentru prevenirea fejecţiei transplantului, dar este mai puțin eficace în ttataraentul reacţiilor de respingere. fn plus, asocierea ciclosporinei cu sirolimus este mai nefrotoxică decât ciclosporina singură. Azatioprina nu oferă nici un beneficiu prin comparaţie cu micofenolatul.

transplant renal şi se află în iratament cu 3 luni avez unUr Darecale dfert, dar nu arfi suficient pe lat ămofetii şi micofeno n, cu predniso proofilactic s se utilizeaz Sirolimu rejecţia.rină ă combate ciclospo iar biopsia serice, ei creatinin a creştere se constată împreună cu săşâsgş&z“ma pentru prevenirea

ERRI,

[a

Răspuns corect = B. Tacrolimusul se leagă la FKBP-

12;-care inhibă calcineurina şi interferă cu cascada reacţiilor ce conduc la sinteză de iriterleukină-2 (1-2) şi la proliferarea limfocitelor î. Deşi daclizurmab interferă de asemenea cu proliferarea limfocitelor 1, acesta îşi exercită acțiunea prin ataşare la situsut CD25 de pe receptorul pentru |L-2. Prednisonul afectează atât proliferarea limfocitelorT cât şi a limfocitelor B; deci este un agent nespecific. Sirolimus, deşi se leagă de asemenea la FKBP-12, nu inhibă calcineurina. Micofenolatul mofetii îşi exercită acţiunea îmunosupresivă prin inhibiția inozin-monofosfat dehidrogenazei, scăzând astfel conţinutul intracelular de guanozină (o componentă esenţială a acizilor nucleici). î

>

PARTEA

VIII

nente antiinflamatoare şi autacoide PARTEA VIII pe

nente antiinflamatoareşi autacoide

1, PREZENTARE GENERALĂ |, PREZENTARE GENERALĂ inflamaţia « este

un „ospun protector norma! la leziunile tisulare cauzate de trau e fizice, substanțe chimice toxice, sau agenţi microbiologici infiarmaţia a reprezintă efortul organismului de a inactiva sau distruge organisrnele invadatoare, de a îndepărta agenții iritanți şi a declansa repararea tisulară. Când vindecarea este completă procesul inflamator de obicei dispare. să activarea inadecvată a sistemului imunitar poate conduce la inflamație și cauzează boli mediaie imun (ex. artrită reumatoidă, AR). În mod normal, sistemul imunitar poate face diferența între structurile proprii (sel î) şi cele străine (non-self). În AR, leucocitele considerăcă țesutul sinovial (care hrăăneşte cartilajul și osul) este străin şi iniţiază un atac inflamator împotriva acestuia. Activarea leucocitelor conduce la stimularea limfocitelor T (componenta celulară a sistemului imunitar), care la rândul lor recrutează şi activează monocite şi macrofage. Aceste celule secretă în cavita atea sinovială citokine oinflamatorii — p Croz, kină a 1. Eliberarea de citokine determină 1) creşterea inffitratului celular ia nivelul ndoteliului vascular, din cauza eliberării locale crescute de | histamină, kini şii prostaglandine vasodilatatoare; 2) creșterea producţiei hepatocitare de proteină C reactivă (un marker a! inflamaţiei); 3) creşterea producţiei şi eliberării de enzime proteoli iice (colagenaze și metaioproteinaze) de către condrocite (celule cu ro! în menţinerea arhitecturii cartilajului), ceea ce determină radarea cartilajului şi îngustarea spaţiului articular; 4) intensificarea tivităţii osteoclastelor (osteociastele reglează didistrugerea osoasă), cu eroziuni osoase focale şi demineralizare osoasă periarticulară; și 5) manifestări sistemic n cadrul cărora sunt afectate organe precum inima, olămânii i și ficatul. Alături d activarea limfocitelor T suni implicate şi limfocitele B, care produc factor reumatoid (un marker inflamator) şi alţi autoanticorpi în scopul menţinerii inflarnaţiei. Aces [cas lefensive produc distrugeri tisulare progresive manifestate prin-leziuni şi eroziuni articulare, incapacitate funcţională, durere semnificativă și scăderea calității vieţii. Farmacoterapia pentru controlul : include medicamente antiinflamatoare și/sau imunosupresive pentru modularea/reducerea procesului inflamator, obiectivele find reducerea inflamaţiei şi durerii, precum și oprirea (sau cel puţin încetinirea) progresiei bolii. în acest capitol sunt prezentata medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cefecoxib (uninhibitor al ciclooxigenazei-2), acetaminofen și medicamentele ântireumatice care modifică evoluţia bolii (DMARDs, engi. disease-modifying antirheumatic drugs). În plus, vor fi trecuţi în revistă agenţii utilizaţi pentru tratamentul gutei (Figura 41.1).

Vufîamaua esw un ;răswm protector normai la leziunile tisulare cauzate de trau e fizice, substanțe chimice toxice, sau agenţi microbiologici …î'"îammt“ Mpîf'fî,?…îâ efortul organismului de a inactiva sau distruge organisrnele invadatoare, de a îndepărta agenții iritanţi şi a declanșa repararea tisulară, Când vindecarea este campletă procesul inflamator de obicei dispare. insă activarea inadecvată a sisterului imunitar poate conduce la inflamație Diclofenac şi cauzează boli mediate imun fex, artrită reumatolidă, AR). În mod normal,

Asptrina Celecoxib

Dilunisat Etodolac Fenamat!: Meciofenamat Fenoarafer Flurbiprofen ibuprofen îndometacin Ketora'oe Ketoproa

sistemul imunitar poate face diferența între structurile proprii (self) şi cele Didunisal străine (non-self). În AR, leucocitele consideră că ţesutul sinovial (care hră neşte Ftadolac cartilajul şi osul) este străin și iniţiază un atac Inflarmator Împotriva acestula. Fenamați: Meclofenama ictivarea leucocitelor conduce la stirmularea limfocitelor T (componenta Fenoprofeni "miwi;—ra a sistemului imunitar), care la rândul lor recrutează și activează Fiurbiprofen monocite şi macrofage. if—m\îe celule secretă în cavitatea sinov ăaăă citokine ibuprofen.

oinflamatorii — pre factor a de nedroză tumorală (TNF-a ă Îâ; 1.Eliberarea de cito % ine determină 1) creşterea infiltratului ketorolac ndoteliului vascular, din cauza eliberării locale crescute de histarnină, Hmme ketoproten ş% prostaglandine vasodilatatoare; creşterea producţiei hepatocitare de Meloxiean 4 proteină C reactivă (un marker al inflamației); 3) creşterea producției şi eliberării Metil calicilet de enzime prgîeaâ tice (colagenaze și metaloproteinaze) de către condrocite Nabumetană tcelule cu rol în menţinerea arhitecturii cartilajului), ceea ce deterrină Naproxen radarea cartilajului şi îngustarea spaţiului articular; 4) intensificarea Oxaprozin activității osteoclastelor (osteoclastele regleazădi c“sîmgerea 050a3ă), cu eroziuni Piroxicam : usaasa focale şi demineralizare osoasă perlarticulară: și 5) manifestări sistemic n cadrul cărora sunt afectate organe precum înima, pâamaa' I ficatul. Alături ér— activarea ăirr}%c%î&îar T sunt implicate şi limfocitele B, care produc factor umatoid (un marker mmawr) şi alți autoanticorpi în npu; menţinerii Hamației. Aceste reacţii defensive produc distrugeri tisulare progresive manifestate prin leziunişi eroziuni articulare, incapacitate funcțională, durere seranificativă şi saadfezea calității vieții. Farmacoterapia pentru controlul

include e medicamente antiinflamatoare. antiinflamatoare și/sau imunosupresive pentru “m:;duîarea/re\juw îea procesului inflamator, obiectivele fiind reducerea inflamatoare nestero ciclooxiși igenază. inflarnaţiei d rirea (sau cel puţini încetin „ Drecum DATECUL Î

pe pagina urmâtoar bolii, Înare acest capitol sunt prezentate medicamente antiinflamatoare nesteroigiene (AÎNS), cefecoxib (un inhibitor al ciclooxigenazei-2), acetarinofen și medicamentele antireumatice care modifică evoluţia bolii (DMARDs, engl. disease-modifying antirheumatic drugs). În plus, vor fi trecuţi în revistă agenţii utilizați pentru tratamentul gutei (Figura 41.1).

Meorrom

Metl

a

oo

lo com Sulindace fometn.

)

tcon

e antiinflamatoare, tiinflamatoare nestero a0Xigenază, are pe pagina următoai

:

J

ş;

e

41, Medicamente anti

EDICANEN

9%0%

AR

P

41. Medicamente antiinflamatoare

Abatacept onrti oate AÎNS acţionează

Adalimumas : Anakinra ţ Certolizumab Clorodhină z

Etanercept

£ nţelegerea de acţiune ale AINS necesită înII. lor ILIA mecanisme elegereaIII PROSTAGLANDINE OI

Fu

D-Penicilamină Riturimab MEDICAM

C b osintezei prostaglandinelor — derivați de acid gras nesature Abatacept ORENICIA compuș Aceşti [Notă: ciclică. inelară atomz de carban şi includ o structură Toate AINS acţionează prin inhibiţia sintezei de prostaglandine. Prin urmare, Adalimumab HUMIRA de Larb(…î atomi 20 searană eicosa”în terrmenul, e; numiți uneori eicosanoid înțelegerea mecanismelor de acțiune ale AINS necesită înțelegerea acțiunilor Anakihra SIHERET şi biosintezei prostaglandinelor — derivați de acid gras nesaturat caree conţin 29 Certolizumab CHAzIA ca mediatori locali m&ăm A. Roiul pmşmgăm& atomi de carbon şi includ o structură inelară ciclică. [Notă: Acești compuși suni Clorochină ARALEN na cantități mici Prostaglandinele și cgmpwăă lor înrudiți sunt produse numiţiîn uneori eicosanoide; termenul „eicosa înseamnă 20 atomi de carbon.] Etanercept ENGREL nivelul la local racticM toate tesuturile. În general își exercită efectul Săruri de aur MYrOCHRYSIA ca mediatori locali prostagiandinelor 8. rapid Rolul chiar unde âm unde sunt smeî ?a%»e& şi "âi…î metabeăî ate țesuturiGolimumab S:MPONI Prostaglandinele şi compușii lor înrudiţi sunt produse în cantități mici infiiximab REMICADE practic în toate țesuturile. În general îşi exercită efectul local! la nivelul leflunGmidă ARAVA aémk “ ew…mafeăf dmx și oic icosatetraen e !a…Jh'mpewxn 3a aciziiMetotrexat țesuturilor unde sunt sintetizate şi suni metabolizate rapid chiar unde RHELAAATREX, TREXALL precursori ca aceiaşi din sintetizate înrudite lipide sunt METE) şi respectiv acţionează, cu formare de produşi inactivi. Prin urmare, prostagiandineie nu D-Penicilamină CUPRIMINE, DEPEN acestora, şi care folosesc căi ce se întrepătrund cu ale inele prostagland realizează concentraţii sanguine semnificative. Tromboxanii, leucotrienele Rituxiniab ȘITUXAN şi acizii hidroperoxieicosatetraenoic și hidroxieicosatetraenoic (HPETE B. Sintezaaa de prostaglandine TI cari şi respectiv HETE) sunt lipide înrudite sintetizate din aceiași precursori ca “C}

Săruride aur! Golimumab infliimab ș Leflunomidă

L

prin inhibiţia sintezei de prostaglandine.

Pr

E

PENTRU

GUTA

Alopurinol Febuxostat Colchicină Probenecia ;

este principalul şi care folosesc căi ce se întrepătrund cu ale acestora, un acid gras cu 20 atomi de carbon - prostaglan arahidonic Zi— OPRIM Acidul Alopurinoi dinele

Sulfnpirazonă AN Figura 41.1 (c„omw…&m} Medicarente antiinflamatoare.

substratului

Situs de legare

COX-2 are un canal pentru substrat mai larg şi mai flexibil decât COX-1, iar COX-2 are un spațiu mai mare la locuil de ataşar

Figura 41.2 Diferențe structurale între situsurile active ale ci iclooxigenazei (COX)-1 şi COX-2.

Febuxostat ULORIC precursor al prostaglandinelorși compuşilor îînrudiți cu acestea. Acidul Sinteza de prostaglandine Colchicină coLcers arahidonic reprezintă o coraponentă a fosfolipidelor din membranele Probenecid BENEMID Acidul complexe. lipide alte şi nozitol fosfatidil-i principa! în celuiare, Acidul arahidonic — un acid gras cu 20 atomi de carbon — este principalul Sulfinpirazonă ANTURANE fosfolipazei arahidonic liber provine din fosfolipidele tisulare sub acţiunea precursor al prostaglandinelor şi compușiior înrudiţi cu acestea. Acidul hormoni și alţi A, și a altor adil-hidrolaze, printr-un proces controlat de arahidonic reprezintă o componentă a fosfolipidelor din membranele pornind de la elar căi principale de sinteză a eicosanoid celulare, două (contiriuare) Există 41.1 stimuli.Figura în principal fosfatidil-inozitol şi alte lipide complexe. Acidul acid arahidonic Medicamente antiinfiamatoare. arahidonic liber provine din fosfolipidele tisulare sub acţiunea fosfolipazei acil-hidrolaze, printr-un proces controlat de hormoni și alți şi a altor A>(prostagia ndine, ricosanaidele Toate âzémm&ăgemwăz 1. Calea stimuli. Există două căi principale de sinteză a eicosanoidelor pornind de la tromboxani şi prostacidine) cu structură inelară sunt sintetizate pe acid arahidonic.ale calea cucéwx genazei. Au fost identificate două izoforme înrudite respons sabilă este (COX-1) naza-1 (prostagiandine, eicosanoidele Toate enzimei cicdlooxigenază. Ciclooxige ciclooxigenazei: 3. Calea naza-2 cidlooxige ce timp în e, prostanoid sintetizate pe de sunt pentru producția fiziologică tromboxani şi prostacicline) cu structură inelară e prostanoid de sintezei creşterea înrudite ale determină care izoforme enzima două e (COX-2) este calea ciclooxigenazei. Au fost identificat este COX-1 inflamație. i şi lă cronice holi responsabi de este afectate (COX-1) zonele în ă naza-1 înregistrat enzimei ciclooxigenază. Ciclooxige precum enaza-2 ciclooxig ce timp în e, prostanoid o enzimă constitutivă care reglează procese celulare normale de pentru producția fiziologică plachetară și citoprotecţie gastrică, homeostazie vasculară, agregare (COX-2) este enzima care determină creşterea sintezei de prostanoide (…'"OX»Z este renal. şi tor funcţionarea normală a sisternului reproducă înregistrată în zonele afectate de boli cronice şi inflamație. COX-1 este rinichi expnmaîa constitutiv numai în anumite ţesuturi precur ocreier, enzimă constitutivă care reglează procese celulare normale precum hntre cronică. inflamaţie de şi caz în crește i 0s. Expresia ei în alt& zone citoprotecție gastrică, homeostazie vasculară, agregare piachetară de procentaj un există enzime este două COX-2 celor ale renal. și s»ecveme e de aminoacizi funcţionarea normală a sistemului reproducător substratului amologie de 60%. Însă conformațiile situsurilor de legare aexprimată constitutiv numai în anumite ţesuturi precum creier, rinichi substrat pentru canaiul Între exemplu, De diferă. catalitice regiunilor ale şi şi os. Expresia ei în alte zone crește în caz de inflamație cronică. din zona de procentaj un există enzime două celor ale este mai largşi mai flexibil la COX-2 decât la COX-1, iar spațiul secvențele de aminoacizi (Figura i substratulu a iegare de situsurilor ile situsului de ataşare a inhibitorilor este mai mare în cazul COX-2 conforrnaţi Însă 60%. de orologie au per*ms substrat pentru canalul exemplu, De diferă. 41.2). [Notă: Aceste diferențe structurale între COX-1 şi COX-2 catalitice regiunilor ale şi caracteristic dezvaltarea unor inhibitori selectivi ai COX-2] O aîa este mai larg şi mai flexibil la COX-2 decât ia COX-1, iar spaţiul din zona w&dfawră de indusă este ej (Figura exprmgia că fap*m% diștinctivă a COX-2 este situsului de ataşare a inhibitorilor este mai mare în cazul COX-2 ic farmacolog inhibată estei permis totodată au însă iL-1, COX-2 şi şi TNF-a COX-1 elegare * inflamatori precum 41.2). ÎNotă: Aceste diferenţe structurale între ipstratului efectele la contribui a pare ică ce ceea caracterist 4?.3), aită O (Figura COX-2] ai coizi de glucocorti dezvoltarea unor inhibitori selectivi mediatori de indusă este ei expresia că faptul antiinflarnatorii semnificative ale acestor medicamente. distinctivă a COX-2 este ic | COX-2 are un canal pentru substrat mai inflamatoriazeprecum TNF-a. şi iL-1, însă totodată este inhibată farmacolog lipooxigen muăîe mai alternativ, mod În nazei: z. Caleaiarglipooxige şi mai flexibil decât COX-1, iar COX-2 efectele la contribui a pare ce ceea 41.3), (Figura coizi de glucocortişi arahide donic asupra un spatiu mai acidului mare la locul ataşareformând S-HPETE, 12-HPETE acţiona pot are atorii semnificative ale acestor medicamente. antiinflam la derivații | a inhibitorilor, mnverî;t sunt care instabili peroxidați derivaţi — 15-HPETE funcţie în , hidroxilați corespunzători (HETE) sau la leucotriene orilipoxine 2. Calea lipooxigenazei: În mod alternativ, mai multe lipooxigenaze (ex. zileuton, și de ţesut (vezi Figura 41.3). Medicarnentele antileucotriene pot acţiona asupra acidului arahidonic formând 5-HPETE, 12-HPETE Figura 41.2 derivații la tiți conver sunt care instabili peroxidaţi derivați 15-HPETE Diferențe structurale între situsurile active ale ciclooxigenazei (COX)-1 hidroxilaţi corespunzători (HETE) sau la leucotriene ori lipoxine, în funcție şi COX-2. de ţesut (vezi Figura 41.3). Medicamentele antileucotriene (ex. zileuton,

Transcrinție agensiCOX-1

,

Transeripţia a genei COX

era -

Tan ser E ipjieI £ E IN CO L,A,S-tfos a genei x

și mméwxz% ul

i

A

f

[ vfl m Δ

îndusi de:

= d a andina

anumite

a

F

prin

> celuiar.

ee -ischemie vailaii - Bolinaurddegenerativa

Funcţi

ea

3

gului), pracurn ndoteliale — are DUSE, … aqw—*—gw»a f}Jaa, 5 pmducc vasodilataţie. Giucocorticoizi ul net asuț .î& :hetelor și vas —mczww depinde de echilibrul Între aceste dw„—ş prostaglat

D.

-

TI rostolAirnnr f — ans L. Mwwwş„şm%„ Misoprostolul — unUN analog

a

Mecanism de acţiune: Misoprostolul ii nteracţionează cu receptorii peniru prostaglandine de ia nivelul celulelor parietale gastrice, reducând secreția gastrică de acid. În pius, misoprostolul are efect citoprotector gastrointestina! prin stimularea producției de mucu și bicarbonat. Această combi nație de efecte — reducerea acidi sări DR şi creşterea _ protecției locale — îi conferă misoprostoiului un avantaj. terapeutic unic, esențial pentru contracararea efectului ulcerogen ai AINS. Misoprostolul creşte contracţiile uterine prin in acţiunea cu : receptorii prostaglandinici uterini.

Efecte adverse: Misoprostolui are în prospect un avertisment în chenar negru din cauza riscului poe al de a „poa uce avort (conform clasi i X privind a s

abdominale, sângeră intermenstruale şi cefalee. Când se fol iosește în afara indicaţiilor prospect pentru declanşarea travaliului, provocarea avortului sau pregătirea colului uterin, misoprostolul poate cauza complicații materne sau fetale precum deces, infecţie, leziuni uterine, sau bradicardie fetală

proteja

mucoasa

gastrică

în

cursul

F:»;rj

de PC

-

aeti EEI FESEE ru este uâ…;a[ pemrîg

tratamentului

cronic

cu

AINS.

k

:

. ntiinflamatoare

ngsţg;“g„ţggeşgş—

gastrice și duodenale cauzate ncidenta ulceralor 5. ÎNotă: ă și un produs combinat care conţine diciofenac și misoprostal] Misoprostolul se utilizează şi în afara ind icaţiilor din prospect, pentru declanşarea travaliului (vezi Cap. 28).

şi duodenaie cauzate

. ÎNotă: Există și un produs combinat care conţine diclofenac şi misoprostol] Misoprostolul A se utilizează și în afara indicaţiilor din prospeci, pentru declanşarea travaliului (vezi Cap. 28).

sul

ARNim Fosfolipide membranare

ed

î. Misoprostol: Misoprostolul - un analog de PGE, — este utilizat pentru a proteja mucoasa gastrică în cursul tratamentului cronic cu AINS.

b.

AR

(ÎE

mg landinele deţin un ro! major în modularea durerii, inflarn aţiei febrei. Ele controleazăză şi numeroas iologice, cum at fi secre cid şi producţi o Sase ointestinală de mucus, contracțiile uterine și fuxul sanguin renal. Totodată, prostaglandinele se numără printre mediatori chimici bora în cursul proceselor alergice și inflamatorii.

a.

Slucocorticoiri

Prostaglandinele deŞW un rol ma;oy în modularea durerii, inflamaţiei Fosfolipide febrei. Ele controleaz meroase funcții fiziologice, cum ar fi secreţia . tuse, şi spasm bronho apărea iloprost mai pot Îi aelă , adverse: Cele mai frecvente efecte secundare sunt ameţeală Efecte analog b. un este Latanoprost, travoprost şi bimatoprost: Latanoprost de a inhalare După 41.5). (Figura leşin de e și stare cefalee, și deschis congesti de PGF,, indicat pentru tratamentul glaucomului cu unghi Figura 41.4 pot apărea bronhospasm şi tuse. mai iloprost urma în care r precurso un este st Travopro . crescută presiune intraoculară Administrarea și metabolizarea menie se este un analog zării generează forma acidă activă, Ambele medica metaboli Latanoprost, travoprost şi bimatoprost: Latanoprost iloprost. eficace de fel la sunt şi zi pe dată o deschis şi e unghi cu oftalmic ului soluţii ca giaucom administrează de PGF, indicat pentru tratamentul ea presiunii reducer privește ce În urma ceea care în r bune precurso mai un chiar este si sau l Travopro timofâlu . ca presiune intraoculară crescută endogene se mente medica Ambele activă, acidă intraoculare. Bimatoprost mimează acţiunea prostamidelor forma ză metabolizării generea presiunea eficace de fel la sunt şi zi pe dată o e (prostaglandin-etanolamide), reducând la fel de eficace oftalmic soluții ca administrează lungirnea ea presiunii intraoculară. Totodată, bimatoprost accentuează proeminența, ca timoldlul sau chiar mai bune în ceea ce priveşte reducer ntul tratame pentru şi aprobat endogene fiind idelor genelor, a şi culoarea întunecată intraoculare. Bimatoprost mimează acţiunea prostam presiunea eficace de fel ozei la genelor. hipotric (prostaglandin-etanolamide), reducând Ameteaiă lungimea enţa, proemin ează accentu rost lară. Totodată, bimatop FP. pentru ii intraocu a. Mecanism de acțiune: Prin atașare la receptor ntul tratame pentru și aprobat fiind genelor, a eral,întunecată şi culoarea prostaglandine, latanoprosi şi travoprosi măresc efluxul uvea-scl ozei avea efectegenelor. a hipotric reducând presiunea intraoculară. Bimatoprosi pare ii FP pentru similare. a. Mecanism de acţiune: Prin atașare la receptor uveo-scleral, efluxul măresc st travopro şi , latanoprost ri prostag modificălandine b. Efacte adverse: Reacţiile oculare includ vedere neclară, avea efecte a pare rosi Bimatop lară. intraocu d presiunea mărirea irisului (accentuarea pigmentației brune),reducân ale colorație Cefaiee i similare. , iritație numărului de gene şi intensificarea pigmentării acestora modificări ochi. în sirâin corp de oculară şi senzaţie b. Efecte adverse: Reacţiile oculare includ vedere neclară, mărirea brune), aţiei pigmeni uarea coloraţiei irisului (accent ale țesuturi natural de Alprostadil: Alprostadilul este o PGE; produsă în rmod iritaţie , acestora rii pigmentă icarea intensif și ui de gene arterial numărul și ductul precum veziculele seminale, corpii cavernoși, placenta ochi. în străin corp de ocularăntulși senzaţie tratarne la făt. Ca medicament, alprostadilul poate fi folosit pentru arterial ductului a ilitate permeab menţine natural de țesuturi a pentru sau erectile disfuncțieiCongestie Alprostadil: Aiprostadilul este o PGEa produsă în mod la intervenţia (până tale congeni și ductui arterial cardiace i placenta afecţiun i, cu cavernoş cuți la nou-năs precum veziculele seminale, corpii sarcinii. tratamentul pentru folosit fi poate dilul chirurgicală), PGE, menţine deschis ductul arterial în cursul la făt. Ca medicament, alprosta a perrite circuiația arterial ductului a ilitate permeab menţine a Ductul se închide la scurt timp după naștere pentru pentru sau disfuncţiei erectile acest medicameri la intervenția (până tale congeni cardiace i normală a sângelui între plămâni și inimă. Perfuzia cu afecţiun cu cuţi la nou-năs ndu-se timp în cursul sarcinii. menţine ductul deschis la fei ca în timpul sarcinii, câştigâ chirurgicală). PGE, menţine deschis ductul arterial posibilă. devine permite circulația a cală chirurgi pentru până când intervenţia Ductul se închide la scurt timp după naștere medicament acest cu Perfuzia inimă. a sângelui între plămâni şi dil la nivelui trarea locală de alprostanormală Leşin Î. sm de acţiune: Adminis a. Mecani ndu-se timp câștigâ sarcinii, timpul în ca fei ductui deschis la produce menţine ) poate uretrei (supozitar) sau în corpul cavernos (injecție posibilă. devine cală chirurgi intervenţia cândsunt Efectele până o erecţie suficientă pentru susţinerea unui act sexual.

protelnmediate de creşterea AMPc, care conduce la activarea a.uneiMecanism de acţiune: Administrarea locală de alprostadil la nivelui ază kinaze şi la relaxarea musculaturii Figura 41.5

Efecte adverse ale iloprosi.

netede. Sângele se acumule ) poate produce uretrei (supozitor) sau în corpul cavernos (injecție Efectele sunt sexual. act unui rea susține o erecţie suficientă pentru

proteinmediate de creşterea AMPc, care conduce la activarea unei se acumulează kinaze şi la relaxarea musculaturii netede. Sângele

iinflamatoare nesteroidiene A relaxăriimușchilortrabeculari și dilată

b. ită reiaxării mușchilor

5.

Efecte adverse:

Lubiprostana: Lubiprostona este un deri tratamentul constipaţiei idiopatice cronic iritabil cu conistipație.

a. Mecanism

r

Când este folosit pentru tratamentul disfuncţiei rectile, “ ostadil poate produce hipotensiune simptomatică, meială sincepă. Reacţiile adverse locale posibile includ durere penian retrală și testiculară, erecţii prelungite și priapism. Du pă admin istrare i intravenoasă (|V) la nou-născuţi au fost raportate cazuri de apnee, febră, sepsis şi crize convulsive. ai de PGE; folositp pentru ai indromului de intestin

de acţiune: Lubiprostona stimulează

.

lumenul intestinal scade consistenţa scaunului şi rnărește motilitatea intestinală,

11. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE AINS reprezintă o grupă de agenţi diferiţi din punct de vedere chimic și între care există diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile lor antipiretice, analgezice şi antiinflamatoare, Acţionează în principal prin inhibiţia ciclooxigenazei, care catalizează prima etapă a biosintezei de prostanoide. Consecința este reducerea sintezei de prostaglandine, care are atât efecte benefice cât sişi consecinţe nedorite. identificarea unor evenimente cardiovasculare severe asociate cu inhibitorii COX-2 a condus la retragerea de pe piaţă a medicamentelor rofecoxib și vaidecoxib (celecoxib este încă disponibil pentru tratamentul osteoariritei, AR, durerii şi pentru terapia adjuvantă a polipozei adenomatoase familiale). În plus, FDĂ a cerut ca prospectele pentru AINS tradiţionale şi pentru celecoxib să fie actualizate pentru a include următoarele precizări: 1) un avertisment referitor la riscurile potenţiale de evenimente trombotice, infarct miocardic şi accident vascular cerebral (care pot fi fatale), precum şi stipularea faptului că aceste riscuri cresc odată cu durata tratamentului, iar pacienţii cu boli cardiovasculare sau factori de risc cardiovascular sunt mai expuşi; 2) avertizarea asupra faptului că folosirea lor este contraindicată pentru tratamentul durerii perioperatorii la pacienţi trataţi chirurgical prin bypass arterial coronarian; şi 3) precizarea opiu ui că tratamentul

se asociază

cu risc crescut de reacții adverse | Gl severe, cum e

fi hemoragie, ulceraţie şi perforaţie gastrică sau intestinală, care potfi fatale Aceste evenimente pot apărea la orice moment în cursul tratamentului şi fără simptome premonitorii. Pacienţii vârstnici au risc mai mare de reacții adverse GI severe. Însă aspirina s-a dovedit benefică pentru profilaxia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare și se foloseşte cel mai frecvent în acest scop şi nu pentru controlul durerii:

A.

Lubiprostona: Lubiprostona este un deriva î de PGE; folosit pentru tratamentul constipației idiopatice cronice şi al sindromului de intestin iritabil cu constipație.

canalele de clor

Efecte secundare: Cea nai frecventă reacţie adversă a lubiprostonei este greaţa (Figura 41.6), care poate fi ameliorată administrând medicamentul la mese. Pe locul doi ca frecvență este diareea proporţională cu doza, după care urmează cefalee şi durere abdominală.

Aspirină şi alti derivați de acid salicilic Aspirina (AS-pir-in] este medicarnentul AINS reprezentativ, fiind aprobată oficial de FDA în 1939. Reprezintă derivațul de acid salicilic folosit cel mai frecvent şi este substanţa cu care sunt comparaţi toți ceilalți agenţi anțiinflamatori.

Când este folosit pentru tratarnentul disfuncției ostadil poate produce hipotensiune simptomatică, . Reacţiile adverse locale posibile includ durere 'ă şi testiculară, erecţii prelungite şi priapism. După administrare intravenoasă (IV) la nou-născuţi au fost raportate cazuri de apnee, febră, sapsis și crize convulsive.

de acţiune: Lubiprostona st

nalele

de dlar

(CIC-2) ale celulelor lurinale din epiteli l, mărind astfel secreția intestinală de fluid, Creșterea concentraţiei de dor în lurnenul intestinal scade consistenţa scaunului şi măreşte mot intestinală,

(CIC-2) ale celulelor iuminale din epiteliui intestinal, mărind astfel secreția intestinală de fluid. Cresterea concentraţiei de clor în

b.

Efecte adversa:

a. Mecanism

ta,

b,

tre

arteraior

Efecte secundare: Cea mai frecventă reacție adversă a lubiprostonei aste greaţa (Figura 41.6), care poate fi ameliorată administrând medicamentul la mese. Pe locul doi ca frecvență este diareea proporțională cu doza, după care urmează cefalee şi durere abdorninală.

N, ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE AINS reprezintă o grupă de agenţi diferiţi din punct de vedere chimic şi între care există diferențe în ceea ce priveşte proprietățile lor antipiretice, analgezice și antiinflarnatoare, Acţionează în principal prin inhibiţia ciclooxigenazei, care catalizează prima etapă a biosintezei de prostanoide. Consecința este reducerea Diaree sintezei de prostaglandine, care are atât efecte benefice cât şi consecințe nedorite, identificarea unor evenimente cardiovasculare severe asociate cu inhibitorii COX-2 a condus la retragerea de pe piață a medicamentelor rofecoxib şi valdecoxib (celecoxib este încă disponibil pentru tratamentul osteoartritei, AR, durerii şi pentru Figura 41.5 terapia adjuvantă a polipozei adenomatoase familiale). În plus, PDA Reactii a cerutadverse ca prospectele pentru AINS tradiționale şi pentru celecoxib să fie la iubiprostonă. actualizate pentru a include următoarele precizări: 1) un avertisment referitor

la riscurile potențiale de evenimente trombotice, infarct miocardic și accident vascular cerebral (care pot fi fatale), precum și stipularea faptului că aceste riscuri cresc odată cu durata tratamentului, iar pacienții cu boli cardiovasculare sau factori de risc cardiovascular sunt mai expuşi; 2) avertizarea asupra faptului folosirea lor este contraindicată pentru tratamentul durerii perioperatorii la pacienţi trataţi chirurgical prin bypass arterial coronarian; şi 3) precizarea faptului că tratamentul se asociază cu risc crescut de reacții adverse Gl severe, cum ar & hemoragie, ulcerație şi perforație gastrică sau intestinală, care pot fi fatale, Aceste evenimente pot apărea la orice rmoment în cursul tratamentului şi fără simptome premonitorii. Pacienţii vârstnici au risc mai mare de reacţii adverse Gl sevare. Însă aspirina s-a dovedit benefică pentru profilaxia primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare și se foloseşte cel mai frecvent în acest scop şi nu pentru controlul durerii;

A.

Aspfrină și alți derivaţi de acid salicilic Aspirina [AS-pir-in) este medicarnentul AINS reprezentativ, fiind aprobată oficial de FDA în 1939. Reprezintă derivatul de acid salicilic folosit cel mai frecvent şi este substanţa cu care sunt comparați toţi ceilalţi agenţi antiinflaratori.

Diaree

Figura 416

Reactii adverse la lubiprastonă.

536 iune:

Aspirina 41. Medicamente antiinflamatoare

a41.7). gwelaîâmâî!\ăg— in Aspirina este deacetii wa 7 omxîqen fwemb ă u formare de salicilat, care | Grupare acetii transferată | analgezice. Efectele antipi | către ciciooxigenază

de“iwm'naîw îş3 principa

saii mî wlw âşşwăfiş%â fAcid acetilsalicilic OITT

,

H, e

"Cdeoxgenză factivăi

î

Deadetilare normală realizată de astorază ,

r Cşzîaw;a&măă aretiată nacEa)

-

E

Acetat

G COaOH OH

Acid salicilic isalicilat)

Figura 41.7 Metabolizarea aspifineiși acetilarea

ciclooxigenazei de către aspirină.

Efact antiinflamator

tfect anslgezic

Efect - antipiretie

| |

%gwâ 418 Acţiunile medicamentelor anti nfădmamare nesteroidiene

(AINS)şi ale acetaminofenului.

î e

Mecanism de acţiune: Aspirina este un acid organic între AINS prin faptul că acetilează ireversibil (și astfel i ciclooxigenaza (Figura 41.7). Celelalte AINS — inclusiv salicilatul — inhib de reversibil ciclooxigenaza. Aspirina este deacetiiată rapid în organism matoare, antiinfla efecte are care salicilat, de forrnare cu esteraze către

nivelui centrilorLe termoreglate ne lăCOOH mator ale periferie.D-c În plus, Ch antipiretice şi analgezice. Efectele antipiretic şi antiinfla stimuli la și orilor nocicept de zarea sintezei sensibili şi biocarea de latul wgavăw 3 calicilatului sunt determinate în principal 3 duwm iîn în şi mus hipotala din atori termoregl chimici. Totodată, aspirina atenuează intensitatea sti mulilorprostagl andine ia nivelui centrilor ndine, prostagla de sintezei scăderea prin zonele subcorticale (talamus şi hipotalarus). plus, în zone ţintă din periferie. Aspirină țAcid acetilsalicilic) previne şi sensibilizarea nociceptorilor ia stimuli mecanici şi saliciiatul ice majore terapeut acţiuni trei au — aspirina Acţiuni: AINS — inclusiv aspirina atenuează intensitatea stimulilor dureroşi în Totodată, febra chimici. (;și ia fefect antiinfl aanaiwr}ldwer… î…:ff„:(„î amşqezu reduc inflamaț HO zonele subcorticale (talamus şi hipotalamus). (efect antipiretic; Figura 41.8).Îr i - după cum e majore: | au aceste proprie acest capitol- nu toate AINS Acţiuni: AINS- inclusiv aspirina — au trei acţiuni terapeutice Deacetilare și febra c) analgezi (efect durerea mator), antiinfla (efect a normală realizată inflamaţi a activitate antiinflamatoare: Deoarece aspirina inhibăreduc a Acţiune jos în de esterază mai prezentat este cum după — însă 41.8). Figura c; antipireti (efect şÎ ciclooxigenazei, aceasta reduce formarea prosi aglandinelor măsură. acest capitol- nu toate AINS au aceste proprietăţi în aceeaşi modulează astfel aspectele inflamației în care pwostaglandinele Acetat însă A u acţionează ca mediatori.Abf)i!h“w inhibă inflamaţia în a.artrită, Acţiune antiinflamatoare: Deoarece aspirina inhibă activitatea remisiune și opreşte progresia bolii și nici nu produce ciclooxigenazei, aceasta reduce formarea prostaglandinelor ndineie prostagla care în i inflamaţie aspectele astfel ă moduleaz că: Se consideră că PGE, sensibilizează terminaţiile Acţiune analgezi COOH a în artrită, însă nu mediatoriă ca mediatori. Aspirina inhibă inflamaţi şi aaltor acţioneaz nervoase la acţiunea SH bradikininei, histaminei remisiune. scădereaprogresia bolii și nici nu produce loca în cadrul procesului iinflamator. Prin opreşte chimici eliberaţi durere. de senzația ile sintezei d(é” P&EZ, aspmm şi alte AINS inhibă b. Acţiune analgezică: Se consideră că PGE, sensibilizează terminaţi cu durerii ul tratament Acid saticiiic pentru Salicilaţii se folosesc în principal la acţiunea bradikininei, histaminei şi altor mediatori nervoase isalizilat) e întensitate scăzută sau mwdemtă produsă de afecţiuni muscular chimici eliberaţi local în cadrul procesului inflamator. Prin scăderea ile Combinaţi viscerală. origine cu durerea pe nu şi sau scheletice sintezei de PGE», aspirina și alte AINS inhibă senzaţia de durere. cauzate durerii tul tratamen cu pentru Figura 41.7 zafimf;e sunt AINS şi Qpwade de Salicilaţii se folosesc în principal pentru tratamentul durerii aspirinei şi acetilarea e Metabolizarea muscular afecțiuni de de cancer, produsă moderată intensitate scăzută sau ciclooxigenazei de către aspirină. ile Combinaţi viscerală. origine cu durerea pentru nu și sau scheietic ă e Acţiune antipiretică: Febra apare când „valoarea” specificat opioide şi AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii cauzate de Această mare. mai devine ic hipotalam lator de centrul termoreg de cancer. ă când modificare este cauzată de sinteza de PGE,, care aste sti mulată citokine) agenţi endogeni care inducfebra (mumiți iagenţi pirogeni;ex, €. Acţiune antipiretică: Febra apare când „valoarea” specificată Această din leucocite activate de infecţie, hipersensibilitate, sunt eliberaţi de centrul termoreglator hipotalamic devine mai mare. la când stimulată este care PGE,, de cancer, sau inflamație. Salicilaţii scad ternperatura corporală sinteza de cauzată aste re raodifica PGE. de eliberarea şi sinteza cu citokine) ex. pacienţii cu febră prin interferență agenţi endogeni care inducfebra (numiţi agenţi pirogeni; , Aspirina şi alte AW3 re stabilesc valoarea normală spedifi sunt eliberaţi din leucocite activate de infecţie, hipersensibilitate pacienţii la rapid la scade corporală Tîemperaw"“a ura urmare, temperat Ca scad „termostat”. Puternic cancer, sau inflamație. Salicilaţii PGE2. de a eliberare şi sinteza cu nță datorită disipării crescute a căldurii în urma va5od lilataţiei periferic pacienţii cu febră prin interfere cu ă de şi sudoraţiei. Aspmm nu are un astfel de efect la perwameîe Aspirina şi alte AINS restabilesc valoarea normală specificat febrili pacienții la rapid temnperatură carporală normală.Efect scade ura temperat urmare, Ca t“. „termosta antipiretie vasodilataţiei periferice analgezic antiinflamator. datorită ventilaţiadisipării crescute a căldurii în urma creşte aspirina ce, terapeuti doze La rii: respirato Efecte le cu și sudoraţie ceea i. Aspirina nu are un astfel de efect la persoane alveolară. [Notă: Salicilaţii decuplează fosforilarea oxidativă, careaură corporală normală. concantrației de CO, şi ia infe temperat ce conduce a creşterea /

|

“

direct asupra centruluirespiratorii: La doze terapeutice, aspirina creşte veniilaţia Efecte şi alcaloză wa*—;wămwrâe ilaţie ile , ceea respirator bulbar, producând hipervent alveolară. Notă: Salicilaţii decuplează fosforilarea oxidativă . rinichilor) acţiunea p„… carea totalitate în intensifi ia sată şi (care de obicei este compen ce conduce la creşterea concentrației de CO, respiraţiei]

Acetaminofen

3

La

mari acționează dozePuternic

8.

Grupare acetii transferată z:a&m mdwxagamza

ce um%w şi se La concentraţii toxice apare paraalizie respiratorie respiraţiei.] La doze mari acţionează direct asupra centrului de CO2. instalează acidoză respiratorie din cauza producției continuerespirato r bulbar, producând hiperventilaţie şi aicaloză respiratorie

Acetaminofen 4 de obicei este compensată în totalitate prin acţiunea rinichilor). (care (PGl) Fecte gastrointestinale: În mod normal, prostaciclina şi se La concentra ză ţii toxice apare paralizie respiratorie centrală stirnulea inhibă secreţia gastrică de acid, în timp ce PGE, şi PSF2a de CO2. continue i producţie cauza din rie respirato acidoză ă instaleaz

Figura 41.8

Acţiunile medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

(AINS) şi ale acetaminofenului.

e.

(PG) Efecte gastrointestinale: în mod normal, prostaciclina ză stimulea PGFaa și PGE» ce timp în acid, de inhibă secreția gastrică

, Antiinflarnatoare nesteroidiene

sinteza de rmucus protect atât orîn storr în intesti ţ În prezenţa aspirinei aceste prostanoide nu se formează, ceea ce conduce la creşterea secreţiei acide gastrice şi la dirinuarea producţiei de mucus. Consecințele pot fi apari a durerii epigastrice, . r uicerațiilor, hemoragiilor şi anerniei feriprive, La doze de 1-4,5 g/ Z, aspirina pa induce pierderea a 2-8 ml sânge în scaun zilnic.

Antiinflamatoare nesteroidiene

sinteza de mucus protector atât în stomac cât și în intestin În prezenţa aspirinei aceste prostanoide nu se forme ce condi a creşterea secreției acide gastrice și la diminuarea producției de mucus. Consecințele potfi apar e ureri! epigastrice,

Preparatele

uiceraţiilor, hemoragiilor și aneiniei feriprive, La doze de 1-4,5 g/ zi, aspirina poate induce pierderea a 2-8 mi! sânge în scaun zilnic.

Preparatele

tamponate

sau

gastrorezistente

nu

previn

decât

marginal această problemă, Agentii folosiţi pentru prevenirea ulcerelor gastrice şi/sau duodenale includ misaprostol (un derivat de PGE,) şi inhibitori ai poinpei de protoni (IPP) precum esomeprazoi, lansapiazil dexjansoprazol, omeprazoi, pantoprazol şi rabeprazoi. IPP se folosesc şi pentru tratamentul ulcerelor induse de AINS, Bind indicaţi mai ales dacă pacientul continuă să de AINS, Anti istamincee H> (cimetidină, famotidină, niz sidină şi ranitidină) ameliorea dispepsia cauzată de AINS, însă pot masca simptomeleGi severe și nu par a fi la fel de eficace ca IPP pentru vindecarea şi prevenirea ulcerelor,

Utilizare ca antiinflamatoare, antipiretice şi analgezice: Derivaţii de acid salicilic se » folosesc pentru tratamentul e febrei reumatice, osteoartritei si AR. Aceşii agenţi sunt utilizaţi tratamentul afecțiunilor frecvârte (cefalee, artralgii,mialgii i) c care necesită analgezie Aplicâri externe: Acidul salicilic se administrează topic pentru tratamentul acneei, clavusurilor, calusurilor şi verucilor. Salicilatul de meti! (ulei de perişor) este utilizat extern pentru a contracara efectul iritant al unguenteior. Indicaţii cardiovasculare: Aspirina se foloseşte pentru inhibiţia agregării plachetare. Dozele mici sunt utilizate profilactic pentru 1) reducerea riscului de atacuri ischemice tranzitorii recurente (AT) accident vascular sau deces la persoane care au avut unul sau mai vulte episoade de AIT sau accidente vasculare, 2) scăderea riscului de deces la pacienţii cu infarct miocardic acut, 3) scăderea riscului de infarct miocardic nefatal și/sau deces la pacienţi cu antecedente de

previn

decâi

Efecte renale: Inhibitorii de ciclooxigenază scad sinteza de PGE, şi PGl, prostaglandine responsabile pentru menținerea fluxului sanguin renai, în special în prezența agenților vasoconstrictori MEMINIE DISRIRESENEAA “ . E , ş. i circulanți tFigura 41.10). Diminuarea sintezei de prostaglandine Acid arahidonic poate conduce la retenție de sodiu şi apă și determină edeme lipidepacienți, Taţi AINS pot cauza şi nefrită şi hiperkaliemiei Șos la unii a dstiz iembranare. interstițială. ze

3. indicații terapeutice: Figura 41.9 Aspirina inhibă a.

Utilizare ca antiinflamatoare, antipiretice şi analgezice: Derivaţii de acid salicilic se folosesc pentru tratamentul gutei, febrei reurnatice, osteoartritei şi AR. Acești agenţi sunt utilizați și în tratamentui afecţiunilor frecvente (cefalee, artralgii, mialgii) care necesită analgezie,

o.

Aplicări externe: Acidul salicilic se administrează topic pentru tratarnentul acneei, clavusurilor, calusurilor și verucilor. Salicilatul de metil (ulei de perişor) este utilizat extern pentru a contracara efectul iritant al unguentelor.

£.

maâézaţăă cardiovasculare: Aspirina se foloseşte pentru inhibiţia agregării plachetare. Dozele mici sunt utilizate profilactic pentru 1) reducerea riscului de atacuri ischemice tranzitorii recurente (AlT şi accident vascular sau deces la persoane care au avut unul sau mai multe episoade de AIT sau accidente vasculare, 2) scăderea riscului de deces la pacienții cu infarct miocardic acut, 3) scăderea riscului de infarct miocardic nefatal și/sau deces la pacienţi cu antecedente de

) % — ăl%îâ%âăâăiş%gé&

Acid aralhidon

Vi

3. indicaţii terapeutice: a,

nu

g.

Însă celulele endoteliale au nuclei şi pot resintetiza această enzimă.

Efecte renale; inhibitorii de ciclooxigenază scad sinteza de PGE, i PGI2, prostaglandine responsabile pentru menţinerea fluxului Panou renal, în special în prezenţa agenţilor vasoconstrictori circulanţi (Figura 41.10). Diminuarea sintezei de prostaglandine poate conduce ia retenţie de sodiu și apă şi determină edeme şi hiperkaliemie la unii pacienţi. Toţi AINS pot cauza și nefrită interstițială,

gastrorezistente

ţ Efecte plachetare: TXA, amplifică agregarea plachetară, în timp ce PGi, oreduce, Dozele mici de aspirină (81-325 mg/zi) inhibă ireversibi producţia plachetară de tromboxan prin acetilarea ciclooxigenazei (Figura 41.9). Deoarece plachetele nu au nudleu, acestea nu pot sintetiza enzima iar deficitul de trormboxan persistă pe toată durata -lor de viață (3-7 zile). Ca urmare a dirninuării producției de TXA,, agregarea plachetară (prima etapă în formarea trombului) este redusă, iar acest efect antiplachetar se manifestă prin prelungirea timpului de sângerare. Totodată, aspirina inhibă ciclooxigenaza în celulele endoteliale, cu reducerea consecutivă a formării de PGl,. însă celulele endoteliale au nuclei și pot resintetiza această enzirmă.

"lor de viaţă (3-7 zile). Ca urmare a diminuării producţiei de TXAz,

lprima etapă în formarea trombului) este antiplachetar se manifestă prin prelungirea Totodată, aspirina inhibă ciclooxigenaza în reducerea consecutivă a formării de PGI»

sau

î.

Efecte plachetare: TXA, amplifică agregarea plachetară, în timp ce PGI» o reduce. Dozele mici de ospirină (81 -325 mg/zi) inhibă ireversibil producţia placheiară de tromboxan prin acetilarea ciclooxigenazei (Figura 41.9). Deoarece plachetele nu au nucleu, acestea nu pot ntetiza enzima iar deficitul de tromboxan persistă pe toată durata

agregarea plachetară redusă, iar acest efect timpului de sângerare. celulele endoteliale, cu

tamponate

marginal această problemă, Agenţii folosiţi pentru prevenirea ulcerelor gastrice şi/sau duodenale includ misoprosiol (un derivat de PGE) și inhibitari ai poînpei de protoni (IPP) precum esomeprazoi, lansoprazoi, dexlansoprazol, omeprazol, pantoprazol şi rabeprazoi, IPP se folosesc și pentru tratamentul ulcerelor induse de AINS, fiind indicaţi mai ales dacă pacientul continuă < administrare : de AINS. Antihistarninicele H, (cimetidină, famotidină, nizatidină şi ranitidină) armeliorează dispepsia cauzată de AINS, însă pot masca simptomele Gl severe și nu par a fi la fel de eficace ca |PP pentru vindecarea și prevenirea ulcerelor.

: :

ATT

S

membrunare

Aspirinainhibă ireversibil ciclooxigenaza-l plachetar

£

Ă

41. Medicamente antiinflamatoare

Stâri ş&%%%şşăwcare cresc

concentrația de agenţi vasocoristrictori oa

a

N

Răspunsul fluxului sa nguin renal

Stări patologice care cresc

| Boli renale Eaămamşwawuâamw

Scăderea fluxului gang…n …mş

nstrictori de agenţi vasocoSinteza traţia concen?&fa de mm»îagâmmm& tratament

!

mur

îves»âem& conmcen-

trației de agenţi l

-

:

a , DPRR

ă N

Ciroză Mefroză

Î ' i !j

FR vasoconstrictori:

1l renale AngiotensinăBoli Catecolamine Boli cardiovasculare |Pacient Vasopresină dratat E

ae

AINS inhibă sinteza de prostagiandine za Scăderea fluxuluilasă| neantagonizate astfel Fără tratament N renal sanguin şiamumăa r vasoconsirictori, agențilo i | Creşterea concend |! traţiei de agenţi

— i

i

|

cu ANS.

“m% Însuficiență cardiacă ă“““*“ îé?âîââa san Su DĂ Diuretice

“i

vasoconstrictori:

Angiotensină Îi Catecolamine | | Masopresină Vasoconsi tricţi |

7

|

Ciroză

Neiroză insuficiență cardiacă || Diuretice

|

/ Scăderea : A ! volumului sanguin,

Figura 41.10 are nesteroidiene L ne de către AINS. AINS — medicarnente antiinflarnato Ffectele renale ale inhibiției sintezei de prostagtandi

4,

,

— Concenirație plesmatică a salicilatului (mg/dl)

Severă ) Intoxicație

Hiperventilație centrală

Antipiretic Antiplachetă

-

şşgîţîg%fşg%z%am Reacţii de hipersensibilitate

Figura 41.11

Dependenţa de doză a efectelor

iai

% Analgezic

salicilatului.

|

ie

Antinllamator

i

Sinteza de prostaglandiine aaa

ace in mod normal

efectele vasoconstrictoriior,

AINS inhibă sinteza de prostaglandine și astfel lasă neantagonizate acţiuniie agenților vasoconstrictori.

| | | cu AINS

Vasoconstricţie

Figura 41.10 flamatoare nesteroidiene. ne de cât re AINS. AINS = medicamente antiin Efectele renale ale inhibiţiei sintezei de prostaglandi reducerea riscului infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, 4) angină pectorală cu enţii pacie la subită moarte și dic de infarct miocar la pacienții trataţi cronică stabilă și 5) scăderea riscuiui i cardiovascular 4) reducerea riscului prin anumite proceduri de revascularizare, infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, cu angină pectorală ii pacienț la subită moarie și dic de infarct miocar Colaps vasomotor Farmacocinetică: la pacienţii trataţi Comă cronică stabilă şi 5) scăderea riscuiui cardiovascular iă Saâ;dîa“ţ Deshidratare orală, trare prin anumite proceduri de revascularizare. , Administrare şi distrilbuţie: După adminis stomac, dar ma i ales neionizați sunt absorbiţi pasiv - parţial din 4.area Farmacocinețică: fa ibietelor din zona proximală a ;“îebâtwâ i subţire (dizoiv *&cmă a ia Absorbţ înalt), mai salicilații a! intestin este favorizată de pfl-ul strare şi distribuţie: După administrare orală, a. Admini copii la evitaţi trebuie ii ales mai Salicitaţ ă. dar variabil şi stomac, din lentă salicilaților este neionizaţi sunt absorbiți pasiv - parţial vari icelă saug?ăpă, precum lor virale tablete area infecții cu (dizolv ani) ( Ibtoxicație = salicilaţilor T să absorb prin tegumentul intact (în special salicilatul de metil). varicelă sau gripă, se 3% şi adolescenţi (4 la patic antiinflamatorii intrahe doze La it ore, convert 3,5 Tulburări de coaguiare înjummătăţire serică este Figura 41.7). Salicilatul este aceticică (vezi de o cinet de hipersensibilitate | Reacţiihepatică observă se şi rea saturată elimina încât devine astfei rinichi, de de metabolizare conjugaţi hidrosolubili epuraţi rapid | nd >15 ore (Figura 41.12). întâi şi timpul de ordinul zero, timpul de înjumătăţire deveni se realizează conform unei cinetici de ordinul ii (>4 g/zi) calea lamator antiinf doze La ore. 3,5 înjumătățire serică este se observă o cinetică de Figura 41.11 de metabolizare hepatică devine saturată și or efectel a >15 ore (Figura 41.12). Dependenţa de doză ordinul zero, timpul de înjumătățire devenind etnie

Colaps vasomotor Coimă Deshidratare

8

,

|

|] |

2

|

antagonizează în mod normal efectele vasoconstrictorilor,

salicilatului.

Lă

'aa enzimelor hepatice tratamentul treb âteva zile până la o săptămână. Fiind un acid arganic, sali cilatu [3.9]

iii. Antiinfiamatoare nesteroi

Séîé'…?dî&î în urină și poate afecta excreţia acidului uric. A»îfe, a fJJwş— | de aspirină secreţia renală de acid uric scade, în timp ce la doze

ea enzimelor hepatice tratamentul treb a până la o săptămână. Fiind un acid organic, salicilatul este secretat în urină și poate afecta excretia acidului uric. pe, la doze mici de aspirină« secreția renală de acid uric scade,în timp ce la doze iad i uric creşte, „Pri in urmare, aspirina wrobuie evitată A

a hepatică

cât și cea

Efecte adverse: A

Î

Gastrointestinale: Cele mai frecvente efecte GI ale salicilaților sunt Hemoragia Gl microscopică jisconfortu! epigastric, greaţa şi vorna. este aproape universală la pacie nţii i trataţicu salicilaţi. (Notă: Aspirina este un acid. Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la pHul gastric, acestea pâtrund usor în celulele mucoasei unde devin ionizate (încărcate negativ) și se acumulează, existând astfel riscul de apariţie a leziunilor celularedirecte. Pentru ameliorarea dispepsiei, aspirina trebuie administrată împreună cu alimente şi volume mari de fluide. În plus, se poate administra concomitent misoprostol sau un IPP

înainte de

intervențiile chirurgicale.

5.

Efecte adverse:

Metabolice: Dozele rari de salicilaţi produc decuplarea fosforitării oxidative. Energia folosită în mod norma! pentru producţia de adenozin trifosfat este disipată sub formă de căldură, ceea ce explică hipertermia cauzată de salicilații administraţi în cantităţi toxice. Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienţii care iau aspirină prezintă reacţii de hipersensibilitate. Simptomele de alergie adevărată includ urticarie, bronhoconstricţie şi angioedem. Cazurile fatale de şoc anafilactic sunt rare, Sindrom Reye: Aspirina și alţi salicilaţi adrninistraţi în cursul infecțiilor virale au fost asociaţi cu creşterea incidenţei sindromului Reye, care adeseori are evolutie fatală prin hepatită fulminantă asociată cu edem cerebral. Acest sindrom apare în specia! la copii, care trebuie să primească acetaminofenîn loc de aspirină pentru reducerea febrei. ibuprofenul este de asemeneaa adecval

Interacţiuni medicamentoase:

Administrarea

concomitentă

de

salicilați împreună cu medicamente din numeroase clase terapeutice cundare indezirabile. Deoarece aspirina poate produce efec este inclusă în multe produse eliberate fără rețetă, pacienţii trebuia sfătuiţi să citească prospectele pentru a afla conţinutul de aspirină şi a evita astfe! o supradozare. Salicilatul se leagă în proportie de 89-90% la proteinele plasmatice (albumină)și poate îi deplasat de la

a

Asoiriaa iza sare

Gastrointestinale: C i frecvente ef -te Gl ale salici I pigastric, greaţa şi vorr ernoragia Gl m este aproape universalăla pacienţii tratați cu salicilaţi, [Notă Amşa“mu aste un acid, Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la phiul gastric, acestea pătrund usor în celulele mucoasei unde devin om…cam încărcate negativ) și se acurmulează, existând astfel riscul de apariție a leziunilor celularedirecte. Pentru ameliorarea dispepsiei, aspirina trebuie administrată împreună cu alimente şi volume mari de fluide. În plus, se poate administra concomitent misoprostol sau un iPP, Figura 41.12 de

Efectul dozei asupra timpului Mematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare de înjumătățire al aspirinei. reduce

nivelul tromboditar de TXA,, cu inhibiţia consecutivă a agregării plachetare și prelungirea timpului de sângerare. Din acest motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puţin o 3ămémână

înainte de

intervenţiile chirurgicale.

Pacienţii trataţi cu salicilați

trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară monitorizarea atentă și consilierea lor specifică.

Pacienţii trataţi cu salicilaţi

Respiratorii: La doze toxice, salicilaţii cauzează depresie respiratorie și o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolică necompensață.

p p (eloz mă

holi renale cronice.

Hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare reduce nivelul trombociiar de TXA,, cu inhibiţia consecutivă a agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare. Din acest motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puţin o săptămână trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară monitorizarea atentă şi consilierea lor specifică.

care primesc tratarnent pe termen lung

cu doze mari de aspirină, iar aspirina trebule evitată la pacienţii cu

renală trebuie

re primesc tratament pe termen lung cu doze mari de aspirină, iar aspirina trebuie evitată la pacienţii cu boli renale cronice. 5.

id uric creşte, Prin urmare, aspirina îmhae evitată f»“%f t funcția hepatică cât și cea renală trebuie

£&

Respiratorii: La doze toxice, salicilații cauzează depresie respiratorie și o combinație de acidoză respiratorie și acidoză metabolică necompensată. Metabolice: Dozele mari de salicilați produc decuplarea fosforilării oxidative, Energia folosită în mod nommal pentru producția de adenozin trifosfat este disipată sulb formă de căldură, ceea ce explică hipertermia cauzată de salicilaţii adrninistrați în cantităţi toxice. Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienții care fau aspirină prezintă reacții de hipersensibilitate, Simptomele de alergie adevărată includ urticarie, bronhoconstricție și angioedem. Cazurile fatale de şoc anafilactic sunt rare, Sindrom Reye: Aspirina și alți salicilaţi administrați în cursul infecţiilor virale au fost asaciați cu creşterea incidenței sindromului Reye, care adeseori are evoluţie fatală prin hepatită fulminantă asociată cu edem cerebral. Acest sindrorm apare în specia! la copii, care trebuie

să primească acetaminofen în loc de aspirină pentru reducerea febrei. fbuprofenul este de asemeneaad(—:ş:v&%:„

niteracţiuni medicamentoase:

Administrarea

concomitentă

de

salicilaţi împreună cu medicamente din numeroase clase terapeutice undare indezirabile. Deoarece aspirina poate produce efecte egîe inclusă în multe produse eliberate fără reţetă, pacienții trebuie sfătuiți să citească prospectele pentru a afla conținutul de aspirină şi a evita astfel o supradozare. Salicilatul se leagă în proporţie de 80-90% la proteinele plasmatice (albumină)și poate fi deplasat de la

[i

FR A

Figura 41.12

Efectul dozei asupra timpului de înjurmătățire al aspirinei,

Răspunsul fluxului sanguin renal

Sww Ş%%?âîăâ%gâă%care cresc

532

Mâă“éââî&îyâîăfé% de ă&%â}&%“âîî vasoconstric

ăéj

Boli cardiovasculare —>| sanguin ranal

efactele vasoconstrictorilor,

traţiei de wé;…

Î vasoconstrictori: , N renale Angmmmma Boli

""""""""" Ciroză

! Scăderea , “g îw uu

ţ!j mwşgmn

|

/

antagonize

: ă„wsîen»\a con

a

Nefroză insuficiență cardiacă Diuratice

41. Medicamente antiinflamatoare

Stări patologice care cresc , , de , agenți vasoconstrictori RINA concentraţia Sinteza de prostagiandine FAră iratamernt aa i ază în mod normai

Srăderea fluxului

Boli renale

larnatoare

41. Medicamente a

,

332

i

|

ş ! Catecolamine | Boli cardiovasculare i j Vasopresină i | i

!

/

, | Ciroză Nafroză insuficienţă cardiacă | Diuretice

|

eee

înhibă sinteza de prostaglandine fluxulu ScădereaAINS zate

astfel lasă neantagoni sanguin şirenal pi ctori. vasoconstriconcenMimmia meagenților Creșterea traţiei de agenţi | vasoconstrictori: Angiotensină îl Pi ! Catecolamine Ș, ţie Vasopresină | Vasocenstric | N „| Scăderea |volumului sanguin!

fără tratament

| | j | pacient trăţat cu AINS

PL antiinflarnatoare nesteroidiene. sintezei de prostaglandine de către AIN5. AlNS=- medicarnente

Figura 41.10 Efectele renale ale în

Sinteza de prostagiandine antagonizează în mod normal efectele vasoconstrictoriior. AINS inhibă sinteza de prostaglandine iasă neantagonizate şi astfel ari : elle acţiunile agenţilor vasoconstrictori, 0)

JIRI Vasoroastricție

Figura 41.19

= medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Efectele renale ale inhibiţiei sintezei de prostag!andine de către AINS. AINS ririscului infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, 4) reducerea …mmâ pe angină de infarct mi ocardic şi rmoarte subită la pacienții cu

Colaps vasomotor Comă Deshidratare

cronică stabilă

şi 5) scăderea riscului cardiovascular la pacien ții tratați

prin anumite proceduri de revascularizare.

infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, 4) reducerea riscului de infarct miocardic și moarte subită la pacienții cu angină pectorală Farmacodinetică: i Colaps vasomotor trataţi Comă cronică stabilă şi 5) scăderea riscului cardiovascular la pacienţii Deshidratare salicilații orală, rare administ rizare. După Administrare şi distribuție: prin anumite proceduri de revascula ales neionizaţi sunt absorbiţi pasiv - parţial din stomac, dar maji 4. ea Farmacocinetică: r tabietelo (dizolvar subţire ă memnuîu a ă din zona proximal rectală a a Absorbţi înall. mai întestinal pH-ul de ă favorizat este şi distribuţie: După administrare orală, salicilaţii a. Administrare la copii salicilaților este lentă şi variabilă. Salicilații trebuie evitaţineionizaţi sunt absorbiți pasiv - parţial din stomac, dar mai ales sau gripă, r şi adolescenţi (15 ore (Figura l zero, timpul ordinu se realizează conform unei cinetici de ordinui întâi și timpul (>4 g/zi) calea amatorii antiinfl doze La ore. 3,5 este serică țire înjumătă Figura 41.11 cinetică de de metabolizare hepatică devine saturată şi se observă o 41.12). Dependenţa de doză a efectelor (Figura ore >15 d ordinul zero, timpul de înjumătățire devenin

4.

Conrentraţie plasinatică a salicilatului (mg/d))

lntoxicatie

% | Tinitus Hiperventilaţie central

::

Antiinflamator

ş Anagezic Antipiretic . Antipiadieta Hemoragie gastrică Tulburări de coagulare | Reacții de hipersensibilitate

Figura 41.11

Dependenţa de doză a efectelor salicilatului.

Concentrația plasmatică a salicilatului (mg/dD)

ti

salicilatului.

e PE

i

l. Antiinflarmatoare nesteroidiene

Pentru saturarea enzimelor hen ice tratarnentul ; treb iei r câteva zile | Ă vă, Fiind un acid wgaw salici ilatul este %aşjr—é-“f&ş în urină şi poate aîe(îa excreţia acidului uric, Astfel, la doze

(Ii, Antiinflaratoare nesteroidiene

ă

enzimelor he tratamentul i trei ile până la o săptămână. Fiind un acid organic, salici latui este secretat în urină şi poate afecta excreţia acidului uric. Astfel, la doze

ci de aspirină Smmţ a renală de acid

ci de aspirină secreţi a renală de acid uric scade, în timp ce la doze

5.

Efecte adverse: Aspicină

doză mare)

Gastrointestinale: Cele mai fr&m&…& ef ale salicilaților sunt disconfortul ep greața ş Gl microscopică aste aproape universală la ş:uaa„„m;n tratați aţi. iNotă: Aspirina este un acid. Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la pHul gastric, acestea pătrund ușor în celulele mucoasei unde devin nizate (încărcate negativ) și se acumulează, existând astfel riscul de apariţie a leziunilor celulare directe, Pentru ameliorarea dispepsiei, 5

mari secreția de acid uric creşte. Prin urmare, aspirina trebuie evitată la pacienţii ă. Atat funcţia hepatică cât şi cea renală trebuie monitorizate periodic la cei care primesc tratament pe termen lung u doze mari de aspirină, iar aspirina trebuie evitată la pacienţii cu bal renale cronice.

uric scade, în timpce la doze

mari secreţia de acid uricrrssw Prin urmare, aspirina trebuie evitată la pacienţii cu g ş3Ă -ţia hepatică cât şi cea renală trebuie monitorizate periadic ăa cei care primesc tratament pe termen lung u doze rmari de aspirină, iar aspirina trebuie evitată la pacienții bo]ă renale cronice,

Efacte adverse: e

.

5.

Gastrointestinale: Cele mai frecvenie efecte GI ale salicilaţilor sunt disconfortul epi , greaţa și voma. Hemoragia Gl microscopică este aproape universală la pacienții trataţi licilați, îNotă: Aspirina este un acid. Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la pHul gastric, acestea pătrund uşor în celulele mucoasei unde devin onizate (încărcate negativ) şi se acumulează, existând astfel riscul de apariţie a leziunilor celulare directe. Pentru ameliorarea dispepsiei,

aspirina trebui e administrată împreună cu alimente şi volume rnari de fluide. În un IPP

plus, se poate administra concomitent misoprostol sau

Hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare reduce nivelul trombocitar de TXA,, cu inhibiţia consecutivă a agregării plachetare și prelungirea timpului de sângerare. Din acest motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puțin o săptămână

înainte de

intervenţiile

chirurgicale.

Pacienţii

trataţi cu salicilaţi

trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară

monitorizarea atentă și consilierea lor specifică. Respiratorii: La doze toxice, salicilaţii cauzează depresie are şi o combinaţie de acidoză respiratorie și acidoză metabolic necompensată.

Metabolice: Dozele mari de salicilaţi produc decuplarea fosforilării oxidative. Energia folosită în mod normal pentru producţia de adenozin trifosfat este pa sub formă de căldură, ceea ce opisa hipertermia cauzată de salicilaţii admin istraţi în cantități toxic Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienţii care iau aspirină prezintă reacții de hipersensibilitate. Simptomele de alergie adevărată includ urticarie, bronhoconstricţie și angioedern. Cazurile fatale de șoc anafilaciic sunt rare. Sindrom Reye: Aspirina şi alți salicilaţi administraţiîn cursul infecțiilor virale au fost asociaţi cu creșterea incideniței sindromului Reye, care adeseori are evoluţie fatală prin hepatită fulminantă asociată cu edem cerebral. Acest sindrom apare în special la copii, care trebuie să primească acetaminofen în loc de aspirină pentru reducerea febrei. Ibuprofenul este de asemenea adecvat,

interacțiuni

medicamentoase:

Administrarea

concomitentă

de

salicilați împreunăcu medicamente din numeroase clasee țerapeutice poate prod ce efecte secundare indezirabile. Deoarece aspirina este inclusă în multe produse eliberate fără rețetă, paci ienţii trebuie sfătuiţi să citească prospectele pentru a în conţinutul de aspirină şi a evita astfei o supradozare. Salicilatul se leagă în proporţie de 80-90% ia proteinele plasmatice albumină) şi poate fi deplasat de la

aspirina meou e administrată împreună cu alimente şi volume rari de fluide.În plus, se poate administra concomitent misoprostol sau un IPP, Figura 41.12 Efectul dozei asupra timpului Hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare de înjumătăţ i re al aspirinei.

reduce nivelul trombocitar de TXA,, cu inhibiţia consecutivă a agregării plachetare și prelungirea timpului de sângerare. Din acest motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puțin o săptămână

înainte de

intervenţiile

chirurgicale.

Pacienţii

tratați cu salicilaţi

trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară

monitorizarea atentă și consilierea lor specifică. Respiratorii: La doze toxice, salicilații cauzează depresie îegpommr\e şi o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolic necompensată. Metahbolice: Dozele mari de salicilați produc decuplarea fosforilării oxidative. Energia folosită în mod normal pentru producţia de adenozin trifosfat este dmpaîă sub formă de căldură, ceea ce expuăcă hipertermia cauzată de salicilaţii admin istrați în cantități toxic

Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienţii care iau aspirină prezintă reacții de hipersensibilitate. Simptomele de alergie adevâărată includ urticarie, bronhaconstricţie și angioedern. Cazurile fatale de șoc anafilactic sunt rare. Sindrom Reye: Aspirina şi alţi salicilați administraţiîn cursul infecţiilor virale au fost asociați cu creșterea incidenței sindromului Revye, care adeseori are evoluţie fatală prin hepatită fulminantă asociată cu edem cerebral. Acest sindram apare în special la copii, care trebuie să primească acetaminofenîn toc de aspirină pentru reducerea febrei. anul este de asemenea adecvat. g uni

medicamentoase:

Adriinistrarea

concomitentă

de

mpreună cu medicamente din numeroase clase terapeutice poate m*,?— ice efecte secundare indezirabile. Deoarece aspirina este inclusă în multe pmdu% eliberate fără reţetă, pacienții trebuie sfătuiți să citească woapecwăm pem… a afăa conținutul de aspirină și a evita astfel o supradozare. Salicilatul se leagă în proporție de 80-90% la proteinele plasmatice (&âbumma) şi poate fi deplasat de la

Figura 41.12 Efectul dozei asupra timpulu jî de înjurnătățire al aspirinei.

41, Medicamente antiinflamaioa

Srăderea axcretiei deurat (contraincicăte la pacienţii cu guts)

Heparină sau

anticoagulante orale Ă

Interacţiunilei| toase cu salicil: . _conducla modifi efectelor medicamentelor sau ale metaboliților

;

_acestora,

valproic ifinpirazoriă riiodotironină

Creştere a concentrației plasmatice, ceaa te prelungeste timpul

de înjumătățire și efoctele tarapeutice, iartotadat: accentueaza toxicitalea

Figura 41.13 Medicamente care interacționează

cu salicilaţii.

traţiei formei lib acest nivel, cu creşterea consecutivă a concen 41. Medicamente antiinfiamatoare amente care se lear mod invers, aspirina poate deplasa alte medic 534 sau nă, fenitoi nă, warfari fi proporție înaltă la proteine — cum ar formele libere ale ager formei libere. în iii valproic — crescând concentraţiile pentru acest nivel, cu creşterea consecutivă a concentraţiei evitat trebuie ă aspirin cu cronic care se leagă în nentul tiei Tratar ). rnente Scăderea excre respectivi (Figura 411 invers, aspirina poate deplasa alte medica ce icate sau sulfinpirazonă, mod deoare raind (cont urat de ă, sau acia ecid fenitoin proben c nă, primes warfari fi la pacienții care la pacienții cu gută) proporţie înaltă la proteine — cum ar în tirap ce aspirina (la uric, acid agenţilor de ale renală a libere excreți formele măresc pentru agenţi aceşti vaiproic — crescând concentrațiile uric. Administrarea evitat trebuie ă aspirin cu cronic entul Tratam doze mai mici de 2 g/zi) scade eliminarea de acid 3). respectivi (Figura 41. indicată din cauz deoarece , irazonă sulfinp sau ecid proben concomiterită de aspirină şi ketoralac este contra c primes la pacienţii care ii plachetare, în tirap ce aspirina (la riscului crescut de hemoragii Gl şi inhibiţie a agregăr aceşti agenţi măresc excreția renală de acid uric, uric. Adminisirarea acid mai mici de 2 g/zi) scade eliminarea de în cursul e utilizarea doze h. Utilizare în timpul sarcinii: În ceca ce priveşt ndicată din cauza contrai este C ă de aspirină şi ketorolac itenit concomia inclusă în categor sarcinii, conform clasificării FDA aspirina este ii plachetare. agregăr a e inhibiţi şi Gl crescut de hemoragii D de risc categoria riscului de risc pentru primul şi al doilea trimestru, şi în se excretă în laptele ea în cursul pentru al treilea trimestru. Deoarece salicilații re în timpul sarcinii: în ceea ce priveşte utilizar h, Utiliza de a perioad în şi sarcinii categoria C timpul în în inclusă evitată este a: trebuie matern, aspirin | sarcinii, conform clasificării FDA aspirina D de risc ia categor în şi ru, e. Hepărină sau alăptar de risc pentru primul şi al doilea trimest anticoagulante orale laptele în excretă se ii salicilaţ ce j ; Forma al treilea trimestru. Deoare pentru uşoară sau severă. £. Toxicitate: Intoxicația cu salicilat poate fi a de perioad în şi sarcinii timpul în evitată vornă,aspirina trebuie matern, prin greaţă, uşoară este numită salicilism şi se caracterizează e. şi tinitus , amețeală alăptar hiperventilație marcată, cefalee, confuzie mentală | de mari doze unor torma trarea adminis După urechi). (ţiuit sau huruit în Intoxicația cu salicilat poate fi uşoară sau severă. | 5. Toxicitate: mele Simpto 41-11). Figura vomă, (vezi greață, severă prin aţie întoxic rizează apărea caracte se salicilat poate uşoară este numită salicilism şi | halucinații, convulsii, delir, tinitus şi e, lă nelinișt de ameţea , urmate mentală sunt e sus confuzi mai ate prezent hiperventiiaţie marcată, cefalee, mari de metabolică şi deces prin insuficienţă respiratorie şicame comă, acidoză huruit în urechi). După administrarea unor doze n(ţiuit sau aţie Interacțiunilesuntmedi intoxic la t deosebi mele mod în Simpto ibili suscept torie.ecuCopiii respira poate apărea intoxicație severă (vezi Figura 41-11). care saliciiat metil salicilaţii, | toas — de t salicila ml 5 i, (sau ă convulsi aspirin ţii, g 10 halucina a doar LI . Ingesti cu salicilat mai sus sunt urmate de neliniște, delir, IL aTu prezentate Pee erea combat pentru ienţă telor, insufic unguen al prin ent deces ingredi şi ca camentelor folosită medi ță elor substan respiratorie și metabolică efect comă, acidoză salicilismului t la intoxicație Lola la copii. Tratarnentul respira ) poate iritaţiei C produce decesul PITI torie. Copiii sunt susceptibili în mod deosebi de salicilat şi a pH-ului serice t de metil — rației a salicila concent mal 5 dad rea (sau ă măsura aspirin g includă 10 să Pc trebuie cu salicilat. ingestia a doar formele combaterea pentru cea mai bună strategie terapeurică. în nţă teior, ina unguen al ent ingredi seric, pentru a determ folosită ca substa ph-ului Bijirubină Mărirea t. suficien smului obicei de salicili simptomatic este Fenitoină ușoare tratarnentul ) poate produce decesul la copii. Tratamentul iritațieiimpune Acid valproic se severe e cazuril În pH-ului a şi tului. t salicila salicila eliminarea urinar amplifică Sutfinpirazoniă măsurarea concentraţiei serice de să includă trebuieeală) şi în formele de fluide, dializă (hemmodializă sau dializă periton administrare IV fionental a determina cea mai bună strategie terapeutică. sețic, pentru itice. electrol Țiroxină şi azice acido-b pH-ului rilor Mărirea tulbură t. rea suficien corecta şi obicei tă de avaluarea frecvenTrilodotironină ușoare tratamentul simptomatic este impune se severe e = _ cazuril În tului. salicila urinar amplifică eliminarea Derivaţi de acid propionic sau dializă peritoneală) şi administrare IV de fluide, dializă (hemodializă clasă agent din această ea frecventă şi corectarea tulburărilor acido-bazice și electrolitice. a fost OE-feni !plasma yoo-PRtrație evaluar tice,primul Ibuprofenul re a concen Creșteleye-b Unite. A fost urmat de naproxen ÎnahStatele bil îngeşte t disponi timpul ce prelun care a deveniceea E-fen] acid, propionic utice,ketoprofen [key-t oe-PRO i de le terape Derivaț efecteh-PROE tățire -fen], ofen şi[fen-o fenopr n],înjumă PROX-ede uează toxicitatea [ox-ah-PROE-zin]. Toate aceste jartotadată accent clasă zin flurbiprofen Iflur-bye-PROE-fen| şi oxapro yoo-PROE-fen] a fost primul agent din această |eye-b fenul Ibupro în etică. antipir și zică Înahanalge en oare, naprox de flamat fost urmat medicamente au activitate antiin care a devenit disponibil în Statele Unite. A gesc timpul de sângerare. ofen [key-toe-PROE-fenl, ketopr -fen], h-PROE lfen-o plus, ele modifică funcția plachetelor şi prelun ofen fenopr i], PROX-en trită, osteoar şi AR Figura 41.13 de cronice or formel entul -PROE-zin]. Toate aceste tratam [ox-ah zin Sunt larg folosite pentru Iflur-bye-PROE-feni și oxapro flurbiprofen ază mai puţin pronun cțione intera elor care țate decât ale ament Medic general în zică şi antipiretică. În sunt analge Gl oare, e flamat deoarece efectel medicamente au activitate antiin cu salicilaţii. bil ciclooxigenaza şi — la fel reversi inhibă timpul de sângerare. e gesc ament prelun şi medic telor Aceste i. plache aspirine modifiSecă funcţia ele iene. plus, leucotr de și nu dar ne AR și osteoarirită, ca aspirina — inhibă sinteza de prostaglandi folositela pentru tratamentul formelor cronice de Sunt larg ate totaiit în e aproap leagă decât ale se și absorb bine după administrare orală e lor Gl sunt în general mai puţin pronunţate ce efectel deoare lung şi mai cel tățire înjurnă — la fel de și za timpul xigena are zin cicloo albumina serică. [Notă: Oxapro medicamente inhibă reversibil aspirinei. teAceste renal. excreta şi Se hepatic iene. lizate leucotr de metabo și Sunt nu zi.] dar pe ne se administrează o dată a - inhibă sinteza de prostaglandi ca deaspirin la dispepsie variază la care ate Gl, totalit cele în e sunt e aproap advers leagă se efecte şi nte Cele mai frecve absorb bine după administrare orală şi e care implică sisternul lung advers mai cel reacții şi tățire te înjumă raporta de fost Au timpul are re. zin până la sângera albumina serică. [Notă: Oxapro și arneţeală. Ibuprofenul se și excretate renal. nervos central (SNC), cum ar fi cefalee, tinitus ă a o dată pe zi.] Sunt metabolizate hepatic streaz admini se Pare (DAP). ent persist arterial i care variază de la dispepsie administrează IV pentru închiderea ductulu Cale mai frecvente efecte adverse sunt cele Gi, l. tacinu indome adverse care implică sistemul avea mai puține efecte adverse decât până ia sângerare. Au fost raportate şi reacţii și ameţeală. Ibuprofenui se nervos central (SNC), cum ar fi cefalee, tinitus persistent (DAP). Pare a arteria! i administrează IV pentru închiderea ductulu SI

:

avea mai puţine efecte adverse decât indometacinul.

oidiene

Acest grup de medicamente include indometacin lin-doe-METH-a-sinl, sulindac [sul-iN-dalk] și etodolac le b“fâ}? doh-laki. Toate au activitate amâămă*éama?u are, analgezică şi antipiretică. Acţionează prin inhibiţia reversibilă a diclooxiger , i. În gene aH nu se folosesc pentru combaterea febrei. Deşi are potenţă ca agent antiinflamator, mdomcmcmu! este toxic şi se utilizează limitat doar pentru artrita gutoasă acută, închiderea DAP

Acest grup de medicamente include o lin-doe-METH-a-sin], sulindac isul-iN-dak] şi etodoiac [eh-TOE-doh-lak]. Toate au activitate antiinflarnatoare, analgezică antipiretică. Acţionează prin inhibiţia reversibilă a ciciooxige i. În gene ral nu se folosesc pentru combaterea i. Deşi are potenţă ca agent antiinfiarnator, indometacinul este toxic şi se utilizează limitat doar pentru artrita gutoasă acută, închiderea DAP

la nou-născuţi, spondilita anchilozantă şi osteoartrita şoldului. Sulindac este un precursor inactiv strânsînru C'}Îit cu indometacinul. De i are potenţă mai mică decât iridometaciri

a nou-născuţi, spondilita anchilozantă şi osteoartrita șoldului. Sulindac

9

Derivați de oxicam Piroxicam |peer-OX-i-karn] şi meloxicam |mel-OX-i-kami sunt agenţi folosiți pentru tratamentul AR, spondilitei anchilozante și osteoariritei. Au me de înjumătățire lung - fapi care permite admiinistrarea într-o singu priză zilnică, iar atât formele native câtşi metaboliţii se excretă în urină. Aproximativ 20% din pacienţii trataţi cu piroxicam prezintă tulburări Gl. Meioxicamul inhibă atât COX-1 cât și COX-2 (legându-se preferenţial la COX2), iar la doze mic i până ia moderate produce mai puţină iritaţie gastrică decât piroxicamul. Însă la doze mari meloxicamul este un AINS neselectiv, inhibând atât COX-1 cât și COX-2. Excreţia meloxicamului se realizează predominant sub formă de metaboliți, în aceeaşi măsură în urină şi scaun.

Fenamatţi Acidul metenamic |meh-FEN-a-mick] şi meciofenamatul Imeh-KLO-fena-mate) nu au avantaje față de alte AINS în ceea ce priveşte activitatea antiinflamatoare. Efectele lor secundare (ex. diaree) pot fi severe și sunt asociate cu infiamaţia intestinului. Au fost raportate şi cazuri de anemie hemolitică.

Derivați heteroari! de acid acetic Diciofenac şi tolmeniin sunt aprobate pentru tratamentul pe termen lung al AR, osteoartriteişi spondilitei anchilozanie. Diclofenacul are potenţă mai mare decât indometacinul sau repre Este aIspon! bil și un preparat oftalmic. Diclofenacul se acumuleazăîn lichidul sinovial, iar principala cale de excreție pentru medicament şi metaboli ţi este cea renală. Tolmentin este un agent antiinflamator, antipiretic şi analgezic eficace, cu timp de înjumătățire de5 ore, Se leagă în proporţie de 99% ia proteinele plasmatice, iar metaboliți se regăsesc în urină. Toxicităţiie acestor - i agenți sim milare cu cele ale altor AINS. Ketorolacul [key-toe-ROLE-ak] este un analgezic potent, însă are efecte antiinflarnatoare moderate. Este disponibil sub formă.ă depreparte orale, preparate intramusculare (pentru tratamentul durerii £ i preparate topice (pentru conjunctivita alergică). Ketorolacul-e este metabolizat hepatic, iar atât medicamentul nativ cât și mietaboliţii se excretă în urină. Ketorolacui este indicat pentru ameliorarea pe termen scurt a durerii rnoderate/severe timp de până la 5 zile după administrarea primei doze IV sau IM la cabinetul medical sau în spital. Acest agent trebuie evitat la pacienții pediatrici. În cazul pacienţilor cu durere uşoară, precum şi la cei cu boli cronice, doza nu trebuie să depășească 40 mg/zi. Ketoroiacul poate cauza ulcere peptice fatale, hemoragie G! şi/sau

perforaţie a stomacului sau intestinului.

osteoartrii

dilitei i episoadelor

cauzate de sulindac însă mai puțin severe, gzmdwi ? nele Gl sunt mai puțin ?r»scwmîe„

g

este un precursor inactiv strâns înrudit cu indometacinul. Deşi are potenţă mică decât inidometacinul, este util pentru tratamentul AR, spondilitei anchilozante, osteoartritei și episoadelor acute de gută. Reacţiile adverse cauzațe de suiindac similare cu cele ae onor ANS (nel ncometacin), însă mai puţin severe. " odolac are efecte similare cu cele ale-altor AINS, Problemele Gi suni mai puţin frecvente.

anchilozante,

acute de q…a

AN3

%ăwz țiile adverse

finclusiv indometaciri), cu cele ale-altor AINS,

Derivaţi de oxicam Piroxicam [peer-OX-i-kam] și meloxicam[rnel-OX-i-kami sunt agenţi folosiți pentru tratarnentul AR, spondilitei anchilozante şi osteoartritei. Au timp de înjumătățire lung - fapt care permite admi msîrare într-o singură priză zilnică, iar aîaî formele native cât și metaboliţii se excretă în urină, Aproximativ 20% din pacienții tratați cu piroxicam prezintă tulburări Gl Meloxicamul inhi b& atât COX-1 cât şi COX-2 (legându-se preferenţial la COX2), iar la doze mic pam la moderate produce mai puțină iritație gastrică decât piroxicamul. Însă la doze mari meloxicamul este un AINS neselectiv, inhibând atât COX-1 cât şi COX-2. Excreţia meloxicamului se realizează predominant sub formă de metaboliţi, în acaeaşi răsură în urină şi scaun.

Fenarnaţi Acidul mefenamic Zmeh?fţ%avmădfî şi meciofenamatul imeh-KLO-fena-mate] nu au avantajefaţă de alte AIN5 în ceea ce priveşte activitatea antiinflamatoare. Efectele âor secundare (ex. diaree) pot fi severe și sunt asociate cu inflamația intestinului. Au fost raportate şi cazuri de anemie hemolitică,

Derivaţi heteroaril de acid acetic Diclofenac şi tolmentin sunt aprobate pentru tratamentul pe terren lung al AR, osteoartritei şi spondilitei anchilozante. Diclofenacul are potenţă mai mare decât indometacinul sau namwenui Este disponibii și un preparat oftalmic, Diclofenacul se acumulează în lichidul sinovial, lar principala cale de excreție pentru medicament şi m&îabwă ţi este cea renală, foimentin este un agent antiinflamator, antipiretic și analgezic eficace, cu timp de înjurnătățire de 5 are. Se leagă în proporţie de 99% la proteinele plasmatice, iar metaboliţii se regăsesc În urină. Toxicitățile acestor d i agenţi simăme cu cele ale altor AINS. Ketorolacul [key-toe-ROLE-ak] este un analgezic potent, însă are efecte antiinflarnatoare raoderate. Este disponibil suD fmma de preparate orale, preparate intramusculare (pentru tratamentul durerii postoperatorii) şi preparate topice fpentru conjunctivita alergică). Ketorolacul 'este metabolizat hepatic, iar atât medicamentul natlv cât şi metaboliţii se excretă în urină. Ketorolacui este indicat pentru ameliorarea pe termen scurt a durerii moderate/severe timp de până la 5 zile după adminisirarea primei doze V sau IM la cabinetul medical sau în spital. Acest agent trebuie evitat la pacienții pediatrici. În cazul pacienţilor cu durere uşoară, precum şi la cei cu boli cronice, doza nu trebuie să depăşească 40 mg/zi. Ketorolacul poate cauza ulcere peptice fatale, hemoragie Gl și/sau

perforație a stomacului sau intestinului.

Nabumetonă

536 ă pentru tratarmentul AR Nabumetona [na-BYOO-meh-tone] este indicat a efectelor secundare. scăzută ţă şi osteoartritei și se asociază cu inciden metabolit activ G.unulNabumetonă ea formar cu hepatic Nabumetona este metabolizată Metabalitul ice. analgez şi etice antipir oare, flamat având proprietăți antiin Nabumetona [na-BYOO-meh-tone]

41. Medicamente antiinflamatoare

este

indicată

peniru

tratarnentul

AR

care sunt eliminați5 activ este apoi transformat în ficat în metaboliți inactivi şi osteoariritei şi se asociază cu incidenţă scăzută a efectelor secundare. ță la pacienți cu

Activitate egală a medicaroentului împotriva COX-+ și COX2

ț

Meloxicam

r— |

Celecoxib

|

!

Ş&âé;}féfen

aspirină

|

Î

log lo Cox2 . iCes COX-1 Creste selectivitatea pentru COX-

Crește selactivitatea pentru COX1

Figura 41.14 Selectivitatea relativă a unora dintre AINS frecvent utilizate. Datele sunt prezentate ca logaritrm din raportul lor din ICao (concentrația de

medicament necesară pentru a realiza inhibiţia ciclooxigenazei în procent de 80%).

cu pruden ea unui metaboiit activ renal. Prin urmare, acest agent trebuie folosit Nabumetona este metabolizată hepatic cu formar la persoanele cu clearance ă analgezice. Metabolitul și etice antipir oare, flamat disfuncţie hepatică. În plus, doza trebuie ajustat având proprietăţi antiin care sunt eliminați la creatinină Bărbaţi

Da

poate fi cauzată de dilatație arterială extracraniană și intracraniană, Această distenste înduce sliberare de molecule neuroactive (ex. substanță P).

C.

Tratamentul simptomatic al migrenei acute Tratamentele migrenei acute pot fi clasificate în nespecifice (simptormatice) sau spedifice fpentru combaterea migrenei propriu-zise), Tratamentele nespecifice includ analgezice (ex. antiinflamatoare nesieroidiene) şi antiemetice (ex. prociorperazină) pentru controlul vomei. Opioidele sunt rezervate ca medicație de salvare pentru situaţiile în care alte tratamente nu sunt eficace la un pacient cu migrenă severă. Terapia specifică pentru

m

42 Autacoide şi antagonișt

migrenă înclude triptani şi dihidraergotamină, armbele tipu 42. Autacoide şi antagoniști de autacoide ai receptorilor 5-HT;o. A fost avansată ipoteza co fiind agonişti 5 ie vasoconsiricţ produce agenți aceşti către de activarea receptorilor 5-HTp nivelul rarnurilor saus inhibiţie a eliberării de neuropeptide proinflamatorii la migrenă include triptani și dihidroergotamină, ambele tipuri de substanțe nervului trigemen care inervează vasele sanguine craniene. fiind agonişti ai receptorilor 5-HTip. A fost avansată ipoteza conform căreia activarea receptorilor 5-HT1p de către aceşti agenți produce vasoconstricţie 1, Triptani: Această clasă de medicamente include sumatriptan [500eliberării de neuropeptide proinflamatorii ia nivelul! ramurilor a Psau inhibiţie [rye-za-TRI rizatriptan ÎNA! atrip-tan), naratriptan ma-trip-tan), care inervează vasele sanguine craniene. trigemen nervului TAL-moh-trip-ta almotripian [EH-leh-trip-tani, eletriptan ian), P-tan]. Aceşti frovatriptan Ifrova-TRIP-tan) și zolmitriptan zole-ma-TRI î. Triptani: Această clasă de medicamente include sumatriptan |SOOrizatriptan Irye-za-TRIPINAR-a-trip-tani, naratriptan ma-trip-tani, l AlL-moh-trip-tan), a/motriptan -tan], [EH-leh-trip eletripian tan], e sunt agoniști de serotonină ce acționează la nivelul unui frovatriptap n de Ifrova-TRIP-tan] şi zolimitriptan Izole-ma-fRIP-tan]. Acești mici care receptori serotoninergici prezenți la nivelui nervilor periferici agenţi atenuează complet sau cel puţin semnificativ, rapid şi eficace, tamină dihidroergo de cauzată Greața inervează vasele intracraniene. severitatea cefaleei migrenoase la aproximativ 70% din pacienţi. Triptanii mai mult sunt jos) mai (vezi ergotamină de şi vasoconstricția produsă sunt agoniști de serotonină ce acţionează la nivelul unui subgrup de . zolmitriptan şi rizatriptan special în triptanilor, cazul în pronunţate puțin receptori serotoninergici prezenţi la nivelul nervilor periferici mici care oral. sau intranazal, subcutanat, se administrează Sumatriptan inervează vasele intracraniene. Greaţa cauzată de dihidroergotamină Zolmitriptan este disponibil numai sub forrnă de preparate orale sau spray produsă de ergotamină (vezi mai jos) sunt mult mai

şi vasoconstricţia efectului nazal. [Notă: Toţi ceilalți agenţi se administrează oral.] Debutul puţin pronunţate în cazul triptaniilor, în special rizatriptan și zoimitriptan,

Horton) este oral. sau intranazai, formei parenterale (indicată pentru tratamentul cefaleei Sumatripta subcutanat, se administrează n ui medicament când ore 1-2 cu cornparativ aproximativ 20 de minute, Zoimitriptan este disponibil numai sub formă de preparate oraie sau spray cu timp se administrează oral. Agentul are durată scurtă de acţiune, nazal. [Notă: Toţi ceilalți agenţi se administrează oral.] Debutul efectului ore de la de înjumătățire 2 ore. Cefaleea reapare cle obicei după 24-48 formei parenterale (indicată pentru tratamentul cefalee; Horton) esie o a doua administrarea unei doze unice, însă la majoritatea pacienților aproximativ 20 de minute, comparativ cu 1-2 ore când medicamentul Rizatriptan doză este eficace pentru oprirea episodului dureros, se administreşi ază oral. Agentul are durată scurtă de acţiune, cu timp tul eletriptan au eficacitate uşor mai rnare decât sumatriptan (medicamen de înjumătățire 2 ore. Cefaleea reapare de obicei după 24-48 ore de la bine mai sunt almotriptan și naratriptan ce reprezentativ al clasei), în timp administrarea unei doze unice, însă la majoritatea pacienţilor o a doua acţiurie, de durată lungă mai cea cu triptanul este tolerate. Frovatriptan doză este eficace pentru oprirea episodului dureros. Rizatriptan şi la având timp de înjumătățire peste 24 -ore. Răspunsurile individuaie eletriptan au eficacitate uşor mai mnare decât sumairiptan (medicamentul poate fi triptani sunt variabile, iar pentru stabilirea unei terapii eficace reprezentativ al clasei), în timp ce naratriptan şi almotriptan suni mai bine Tratamentul necesară Încercarea a mai mult de un singur medicarent. tolerate. Frovatriptan este triptanul cu cea mai lungă durată de acțiurie, sanguine presiunii a ă cu triptani a fost asociat cu creşterea semnificativ având timp de înjumătățire peste 24 -ore. Răspunsurile individuale la administrați şi cu evenimente cardiace, Prin urmare, triptanii nu trebuie triptani sunt variabile, iar pentru stabilirea unei terapii eficace poate fi efectua se a fără coronariană boală pentru risc de la pacienți cu factori necesară încercarea a mai mult de un singur medicament. Tratamentul sunt triptanilor ale adverse reacţii Alte cardiacă. evaluare o prealabil în cu triptani a fost asociat cu creșterea semnificativă a presiunii sanguine şi durerea şi senzaţiile de presiune la nivelul toracelui, gâtului,şi faringeluil cu evenimente cardiace, Prin urmare, iriptanii nu trebuie administraţi mandibulei.

la pacienţi cu factori de risc pentru boală coronariană fără a se efectua

în prealabil o evaluare cardiacă. Alte reacții adverse ale triptanilor suni ldye-hye-droe-er-GOT-aDihidroergotarina Dihidroergotamină: durerea şi senzațiile de presiune la nivelul toracelui, gâtului, faringelui şi și are meenj — un derivat de ergotamină - se administrează intravenos mandibulei. efect un este greața eficacitate similară cu cea a sumatriptanului, însă [dye-hye-droe-er-GOT-aadvers frecvent. Dihidroergotamina 2. Dihidroergotamină: meen] — un derivat de ergotamină - se administrează intravenos și are Profilaxie eficacitate similară cu cea a sumatriptanului, însă greaţa este un efect de 2 adversaparfrecvent. Tratamentul pentru prevenirea migrenei este indicat dacă atacurile ori pe lună sau mai des și dacă cefaleea este severă sau complicată de semne Profilaxie neurologice importante. Medicamentul de elecţie esteD. propranoiol, Însă și medicamente Aite eficace. alte B-blocante (în special nadolol) s-au dovedit Tratamentul pentru prevenirea migrenei este indicat dacă atacurile apar de 2 refractare recurente, severe, migrenoase r utile pentru prevenirea episoadelo ori pe lună sau mai des și dacă cefaleea este severă sau complicată de semne sunt prezentate în Figura 42.10. neurologice importante. Medicamentul de elecţie este propranolol, însă şi alte B-blocanie (în special nadoloi) s-au dovedit eficace. Alte medicamente utile pentru prevenirea episoadelor migrenoase severe, recurente, refractare 2.

D,

sunt prezentate în Figura 42.10.

zi

.

entul ce faieei migre

| | | |

TRIPTANI ? &

Triptanii opresc rapid şi eficace sau ameli astern ic severitatea cefalaei migrenoase la aproximativ Triptanii sunt agoniști de serotonină care acţionează la nivelul receptorilor 5- Ţ

%

I p

:

%

l

Triptanii opresc rapid și eficace sau arneliorează cefalesi migrenoase la aja aprozimativ 70% din p h * Triptanii sunt agonişti de serotonină cars acţionează la nivelul receptorilor 5-HT,n.

,

Agenţi folosiți pentru profilaxie

|

Agenţi folositi pentru profilaxie

TRIPTANI

! î

|

\

|

DIMIDRO-

ă

Mai multe clase de medicamente sunt eficaca pentru

e

Mai multe clase de medicamente sunt eficace pentru reducerea frecvenței şi scăderea severității atacurilor migrenoase:

| |

3

9?

?

9

Antidepresiv triciclic: amitriptilină P p Anticonvulsivant: divalproex

$

Biocantal canalelor de calciu: verapamil

|

Dihidroergotamina este un

&

2

Preefic tata i aximă când se administrează în faza

d & %

Coniraindicată în timpul sarcinii şi la pacientii cu boală vasculară periferică sau boală coronariană.

RIN

&

Durerea severă poate impune Blocantal canalelor de calciu: verapamil administrare de opioide,

Pi cum ar fi codeină sulfat sau

Medic

Dihidroargotamina este un

ţ

e antiinfla-

matoare laspirină, naproxen,

vasoconstrictor,

ibuprofen) sunt utile pantru

Are eficacitate maximă când

ameliorarea atacuriloi migrenoas n EE -

&

se administrează în faza prodromală.

”

ibuprofen) sunt utile pentru Antidepresiv triciclia: amitriptilină ameliorarea atacurilor migrenoase. Anticonvulsivant: divalprosx

%

prodromală.

| |

Lu

severității atacurilor migrenoase: Medicamentele antiin 9 & -blocante: propranolol şi nadolol, matoare (aspirină, naproxen,

vasoconstrictor,

fi-blocante: prepranoloi şi nadoloi.

ANALGEZICE 3 a e

%

reducerea frecvenței şi scăderea

PIR

ERGOTAMINĂ

ANALGEZIC

ERGOTAMINĂ : EA

Contraindicată în timpul sarcinii și la pacienții cu boală vasculară periferică sau boală coronariană.

&

Lr

rriloste

Durerea severă poate impune

administrare de opicide, cum ar fi codaină sulfat sau meperidin

i

Faza prodromală raza asimptomatică pe

| Faza asimptomatică %

Între atacuri nu se observă simptome sau alte caracteristici patologice

Faza prodromală |

&

| $

a

Tulburările vizuale preced cefaleaa propriu-zisă, încursul acestei faze arterială și se eliberează serotonină,

&

&

intre atacuri nu se observă

simptome alte Faza de sau cefalee

aracteristici patologi

5 Iiurere, greață şi vornă, $ Asociată cu vasadilai cerebrală şi concentra sub normal de serotonia

&

Figura 42.10

Faza de cefalee

Tulburările vizuale preced cafaleaa propriu-zisă,

& Durera, greaţă şi vomă,

În cursul acestei faze

& Asociată cu vasodi cerebrală și concentra sub normal de sarstonină.

se produce vasoconstricție arterială și se eliberează serotonină,

Figura 42.10

Medicarnente utile în tratamentul și profilaxia cefaleei raigrenoase. Medicamente utile în tratamentul și profilaxia cefaleei migrenoase.

p

42. Autacoide şi antagonişti de autacoide

558

Întrebări recapitulative

42. Autacoide şi antagoniști de autacoide

558

Alegeţi UNICUL răspuns corect,

Întrebări recapitulative 421

Dihidroergotamina:

= C. Ergotamina combate corectcorecti, Răspuns Alegeţi UNICUL. răspuns A. Produce vasodilataţie. vasodilataţia cerebrală implicată în cefalesa B. Își exercită acţiunile prin ataşare la receptori migrenoasă. Vasoconstricția care conduce la 42.1 Dihidroergotamina: specifici pentru ergotamină. ischemie tisulară reprezintă una dintre complicațiile C. Este utilă pentru tratamentul episoadelor acute asociate cu supradozarea acestor foxire A. Produce vasodilataţie. acţioniează de cefalee migrenoasă. Alcaprin atașarergotinter la receptori nte. edicame acţiunile exercită B. Îşi ci, dopaminergici și D. Este utilă pentru menţinerea tonusului uterin în cu receptori specifici pentru adrenergi ergotamină. icați în cursul tirpul sarcinii. acute sardinii Sunt contraind ergici.tratamentul episoadelor utilă pentru C. Esteserotonin nitroprusiatului. ale contracții cele cu produce a de similare lor i E, Are acţiuni capacități cauzamigrenoasă. de din cefalee vasodilat este unuterin în ator Nitroprusiatul tonusului și avort,menţinerea utilă pentru D. Esteuterine tul tratarmen ntru folositpe înaltă potenfă cu timpul sarcinii. ă de 43 ani prezintă alergii Un căpitan de vas î de supradazare a în caz nitroprusiatului. cele ale similare cecu apare acţiuni ricţiei E. Arevasoconst rmătoarele medicamente este sezoniere, Care £ alcaloizilorde ergot.

422

Răspuns corect = €. Ergotamina combate vasodilataţia cerebrală implicată în cefaleea migrenoasă. Vasoconstricţia care conduce ia ischemie tisulară reprezintă una dintre complicațiile toxice asociate cu supradozărea acestor medicamente. Alcaloizii de ergot interacționează cu receptori adrenergici, dopaminergici și serotoninergici. Sunt contraindicaţi în cursul -sarcinii din cauza capacităţii lor de a produce contracţii uterine şi avort. Nitroprusiatul este un vasodilatator cu potentă înaltă folosit pentru tratamentul vasoconstricției ce apare în caz de supradozare a alcaloizilor de ergot.

m

Care

423

din

următoarele

afirmaţii

referitoare

la

antihistaminicele H este corectă?

EE

A. Antihistarninicele H, de generația a doua sunt 42.3 relativ lipsite de efecte adverse. lunga termen pe B. Datorită eficacităţii antihistaminicelor H, din prima generaţie, acestea sunt medicarnentele de elecţie pentiu îratament iniţial. C. Coordonarea motorie necesară pentru conducerea unui automobil nu este afectată de administrarea antihistaminicelor H, de primă generaţie. D. Antihistarninicele H, pot fi utilizate pentru tratamentul anafilaxiei acute. __Atât antihistaminicele H, de primă generaţie cât

şi cele de generația a doua străbat ușor bariera hematoencefalică.

Un căpitan de vas în vârstă de 43 ani prezintă alergii

or aminicel este antihistnte le medicame = E, Folosirea din următoare Care corect Hăspuns sezoniere. în dicată contrain este e H, de primă generați indicat? A. B. C. D. E.

tratamentul piloților și altor persoane care trebuie

pr

42.2

, Ciclizină, Doxepină. , Doxilamină. , Hidroxizină, Fexolenadină,

UY

NEP

indicat?

Ciclizină. să rămană alerte. Datorită potentialului scazut Doxepină. de a produce somnolență, fexofenadina poate A Doxilamină. recomandată ca tratarment indivizilor a care este Hidroxizină. critică menţinerea stării de veghe la locul de muncă. Fexofenadină.

Care

din

următoarele

afirmaţii

referitoare

-A. Anțihistaminicele H, de Haspunscorect antihistaminicele H, este corectă?

la

generatia a doua sunt pre'erate în rapor! cu suntFelativ a douasunt de generaţia e d-oarece A. Antihista de primă H generati agdentii minicele de efecte relativ adverse. Capacitatea de a adverse. de efecte lipsitelipsite lung a negativ de i pe sste afectată eficacităţi culetermen B. Datorită autovehi coniduce generație, prima din generație. Epinefrina H, primă de minicelor anțihista aminicele H, antihist pentru elecție de tul pentru ntele ă tratamen medicame reprezint sunt minicele) acestea (nu antihista a 5 generați de H. aminicele tratament iniţial. Antihiist acută a anafilaxi necesară hematoencefalică în bariera pentru rea motorie rai greu C. Coordona doua străbat de afectată nu este . generație automobil eațieunui din prima cu cele conducer cormpara primă de H administrarea antihistaminicelor generaţie. D. Antihistaminicele H, pot fi utilizate pentru tratamentul anafilaxiei acute.

pe Răspuns corect= E. Folosirea antihistaminicelor H+; de primă generaţie este contraindicată în tratamentul piloților şi altor persoane care trebuie să rămână alerte. Datorită potențialului scăzut de a produce somnolenţă, fexofenadina poate fi recomandată ca tratament indivizilor la care este critică menţinerea stării de veghe la locul de muncă.

Răspunscorect= A. Antihistaminicele Hi de generaţia a doua sunt preferate în faporteu agenţii de primă generaţie deoarece sunt relativ lipsite de efecte adverse. Capacitatea de a conduce autovehicule este afectată negativ de antihistaminicele H. de primă generaţie. Epinefrina inu antihistaminicele) reprezintă tratamentul pentru

anafilaxia acută. Antihistaminicele H. de generația a

doua străbat nai greu bariera hermatoencefalică în cu cele din prima generație. comparaţie

=

E. Atât antihistaminicele H, de primă generaţie cât

şi cele de generaţia a doua străbat ușor bariera hematoenc corect = A Difenhiidramina posate afectă Răspunsefalică. capacitatea de conducere a unul automobii or de prin producerea somnolenței si ara tulburăril putea afecta 42.4 Care din următoarele medicamenie restricție. această au nu acomodare. Cellalţi agerniți semnificativ capacitatea de conducere a unui automobil?

Care din următoarele medicamente ar putea afecta semnificativ capacitatea de conducere a unui automobil? A. B. C. D,

Difenhidramină, Frgotarină. Fexofenadină. Ranitidină.

E, Surnatriptan.

A. Difenhidramină.

B. Ergotamină. C. Fexofenadină. D. Ranitidină. E. Sumatriptan.

Răspuns.corect= A, Difenhidramina poate afecta capacitatea de conducere a-unui automobil prin producerea semnolenței și a tulburărilor de acomodare. Ceilalţi agenţi nu au această restricţie.

l. PREZENTARE GENERALĂ

Toxicologia urmăreşte să potentiale ale substanțelor chimice exogene ) în scopul prot i sănătăţii publice. Toxicologia este definită c dii| efectelor adverse ale substanţelor chimice asupra organismelor vii. Termenul „tOxiciiate” este definit drept capacitatea inerentă ă unei substanţe : ni (care este proporțională cu doza şi cu durata expunerii). Prin urmare, toate substanţele chimice - inclusiv.medicamentele — au-un anumii grad de toxicitate. Acest aspect a fost documentat pentru prima dată de medicul Paracelsu 5 (1493-1541), care a afirmat „Toate substanţele sunt otrăvuri: nu existănici una care să nu fie otravă. Doza corectă este cea care diferenţiazăo otravădeu unremediu Efectele adverse aie medicamentelor terapeutice au fost disc utate în capitolele precedente atu nci când medicamentele au fost prezentate, astfel încât nu vor fi analizate aici. În schimb, sunt prezentate exemple de si ubstanţe ch irnice nemedicamentoase şi de droguri ilicite care constituie o problemă pentru sănătatea publică, împreună cu

câteva concepte fundamentale de toxicologie.

ingestie

sau

inhalare.

Aceste

substanţe

chimice

exogene

se distribuie către diferitele organe, unde pot fi metabolizate cu formarea unor produși mai toxici sau mai puțin toxici decât compusul inițial (Figura 43.1). Cormpusul nativ sau metaboliți acestuia intera acționează cu macromolecule țintă, cu producerea unui efeci toxic.

A.

Acţiuni neselactive Expunerea

ia

anumite

substanțe

chimice,

cum

ar

fi

compuşi

ţ ,| !

'\ ?

fnalare

K&L„

l. ACȚIUNI TOXICE ALE SUBSTANȚELOR CHIMICE L Cu tegummentul şi/sau

se distribuie către diferitele organe, unde paî & metabolizate cu formarea unor produşi mai toxici sau mai puțin toxici decât compusul inţa (Figura 43.1), Compusul nativ sau metaboliţii acestuia intera acţionează cu racromolecule țintă, cu producerea unui efect toxic.

A.

corozivi,

produce iritaţie locală și/sau efecte caustice neselective care apar la locui de aplicare sau contact. Exemplele includ expunerea la substanțe puternic alcaline sau acide, care produc leziuni prin denaturarea macromoleculelor

B.

“ămeăéaé%mméş cu ținta

Acţiuni neseleciive Expunerea Omfw modifica proteina, la anumite substanțe chimire, cum ar fi COmpiiş locală și/sau efecte caustice neselective care aparla locul ADN,produce recenteri, iritație sau

alte demolecule esențiale. i aplicare sau contact. Exemplele includ expunerea la substante puternic alcaline sau acide, care produc leziuni prin denaturarea macromaleculelor Figura 43.1 Expu nerea, absorbția, distributia şi mecanismul de acţiune al toxinelor.

i

Eliminare

interacțiune] Ținte tisulare comune cu tinta Orice ţesut sau organ din corp poate fi afectat de o toxină chimică, iar jiminare majoritatea substanțelor chimice produc leziuni la nivelul a mai mult de (ieşire) un singur ţesut. Însă plămânii (calea de pătrundere pentru gaze, vapori şi particule care pot f inhalate), ficatul (calea de pătrundere pentru substanțele chirnice ingerate) și țesuturile cu irigație bogată (ex, creier și rinichi) au vulnerabilitate mai rare la acţiunile toxice ale su bsmn%!m“ chimice. În plus, cordul este seii x%n * a gradienților ionici indusă de toxine.

Ținte tisulare comune Orice țesut sau organ din corp poate fi afectat de o toxină chimică, iar majoritatea substanţelor chimice produc ieziuni la nivelul a mai mult de un singur ţesut. Însă plămânii (calea de pătrundere peniru gaze, vapori şi particule care pot fi inhalate), ficatul (calea de pătrundere pentru substanţele chimice ingerate) și țesuturile cu irigație bogată (ex. creier şi rinichi) au vulnerabilitate mai mare | țiunile toxice ale su Pamela chimice. În plus, cordul este sensibil e a gradienţilor ionici indusă de toxine.

B.

l1

pot fi absorbite prin ingestie sau inhalare. Aceste substanțe chimice exogene

Substanțele chimice toxice din mediu pot veni în contact cu tegumentul şi/sau prin

Expunere

câteva concepte fundamentale de toxicologie.

Substanțele chirnice toxice din mediu pot veni în c

Ii. ACȚIUNI TOXICE ALE SUBSTANȚELOR CHIMICE

pot fi absorbite

Toxicolagia urmăreşte să potenţiale ale substanţelor chimice exogane 1 scopul prot fa&nătâ'ţw publice. Toxicologia este rkéî“ş efectelor adverse ale Expunere substanţelor chimice asupra organismelo wă„ Termenul „toxicitate” este definit drept capacitatea inerentă a unei substanţe chimice de a cauza leziuni (care este proporțională cu doza şi cu durata expunerii), Prin urmare, toate substanțele chimice — inclusivmedicamentele — au'un anumit grad de toxicitate. Acest aspect a fost documentat pentru prima dată de medicul Parac&ăwf (1493-1541), care a afirmat „Toate substanțele sunt otrăvuri: nu există nici una care să nu fie otravă. Doza corectă este cea care diferentiază o otravă de unrşm&d;uf Efectele adverse inkalatreterapeutice au fost discutate în capitolele ale medicamentelor precedente atunci când medicamentele au fost prezentate, astfel încât nu vor fi analizate aici. În schimb, sunt prezentate exemple de si „uhsî…anw chimice nemedicamentoase şi de droguri ilicite care constituie o problemă pentru sănătatea publică, îrapreună cu =

|. PREZENTARE GENERALĂ

Gesire

Tomna Wéw m prorene, ADM, raceptori, sati

afte molecule aserțiale. Figura 43.1 txm nerea, absorbţia, distribuţia şi medcanismul de acțiune al toxinelor.

a

G0 a pentru funcţiile celulare, Transf specie electrofilă produce toxicitate cronică, în timp de & 560 specie nucleofilă determină toxicitate acută. r a

Iritaţie

43. Toxicologie

(ex. proteine) vitale pentru funcţiile celulare. Transformarea unei substanțe xenobiotice într-o specie electrofilă produce toxicitate cronică, în timp ce o interferenţă prir toxice efectele produc îşi nucleofilăcu determină toxicitate acută. specie chimice substanţe Multe funcţionarea anumitor căi biochimice și/sau prin afectarea funcţionării Acţiuni selective macromoleculelor dintr-un ţesut, De exernplu, warfarina lun agent folosit ce posiintranepati pentru combaterea rozătoarelor) inhibă modificările Multe substanţe chimice îşi produc efectele toxice prin interferență cu coagulare de factori anumitor ale K translaţionale dependente de vitamina funcţionarea anumitor câi biochimice și/sau prin afectarea funcţionării chimice devin dintr-uri ţesut. De exemplu, warfarina (un agent folosit (vezi p. 240). Acţiunile toxice selective ale substanţelormacromolec ulelor substanţelor distribuția şi absorbția după numai obicei de manifeste pentru combaterea rozătoarelor) inhibă modificările intrahepatice postcare în respective în organism, spre deosebire de acţiunile neselecţive, translaționale dependente de vitamina K ale anumitor factori de coagulare general se produc la locul de expunere, (vezi p. 240). Acţiunile toxice selective ale substanțelor chimice devin

Acţiuni selective

5. Acţiuni imediate şi acțiuni tardive

manifeste

de

obicei

numai

după

absorbţia

respective în organism, spre deosebire după la locui de expunere. simptome se produc Numeroşi compuşi au acţiuni toxice care cauzează rapid generali insecticid un către de expunere. De exernplu, inhibiția acetilcolinesterazei Acţiuni imediate şi acțiuni tardive ale excesului (ex. malation) determină în scurtiimp simptome foric organofos iritaţie

oculară

şi distribuţia

de acţiunile

substanţelor

neselective, care în

oculară la nivelul sinapselor și joncțiunilor neuromusculare (vezi p. de acetilcolină Numeroşi compuşi au acțiuni toxice care cauzează rapid simptome după

UL

o perioadă de 52). Însă multe substanţe chimice au efecte care apar dupăexpunere. De exemplu, inhibiţia acetilcolinesterazei de către un insecticid azbest poate malation) determină în scurt timp simptome ale excesului latență de până la câteva decade fex. substanţa carcinogenă organofosforic (ex. de ani după cauza mezoteliora și afectare pulmonară chiar și la 15-30 de acetilcolină la nivelul sinapselor și joncțiunilor neuromusculare (vezi p. expunere), 52). însă multe substanţe chimice au efecte care apar după o perioadă de latenţă de până la câteva decade (ex. substanţa carcinogenă azbest poate jritaţie TOXINE OCUPAȚIONALE ŞI AMBIENTALE cauza mezoteliom şi afectare pulmonară chiar şi la 15-30 de ani după

A.

Hidrocarburi halogenate

lritaţie a sisternului respirator

a sistemului respirator

Greaţă

Ameţeală

Cefalee

Deces

Figura 43.2

Efecte adverse ale hidrocarburiior halogenate,

expunere).

NALE ŞI AMBIENTALE TOXINEse OCUPAȚIO poate Hidrocarburile halogenate sunt de obicei volatile, iar expunerea realiza prin inhalare sau ingestie. Sunt substanțe liposolubile și pot străbate Hidrocarburi halogenate bariera hernatoencefalică. Majoritatea inhibă sisternul nervos central (SNC) expunere acută intensivă. în caz de Greaţă iar expunerea se poate volatile, Hidrocarburile halogenate sunt de obicei şi pot străbate liposolubile substanţe Sunt realiza prin inhalare sau ingestie. 1, Tetraclorură de carbon: Expunerea la tetraclorură de carbon se poate central (SNC) nervos sistemul inhibă Majoritatea alică. bariera hernatoencef realiza prin consum de apă potabilă contaminată. Deși tranzitoriu, expunere acută intensivă. caz de produce în poate inhalarea unei cantități mici de tetradlorură de carbon dacă iritaţie a ochilor şi sistemului respirator. Cantitățile mari 1.— indiferent Tetraclorură de carbon: Expunerea la tetraclorură de carbon se poate convulsii, stupor, vomă, greaţă, cauza pot — ingerate sau inhalate sunt realiza prin consum de apă potabilă contaminată. Deși tranzitoriu, de şi deces secundar inhibiţiei SNC (Figura 43.2). Tetraclorura comă Ameţeală inhalarea unei cantități mici de tetraclorură de carbon poate produce unor carbon este activată metabolic de citocromul P450, cu producerea iritaţie a ochilor şi sistemului respirator. Cantităţile mari — indiferent dacă membranele radicali liberi care peroxidează lipidele și astfel degradează sunt inhalate sau ingerate — pot cauza greață, vomă, stupor, convulsii, interva! de într-un realiza poate celulare. O expunere acută neletală se comă şi deces secundar inhibiţiei SNC (Figura 43.2). Tetraclorura de ră câteva ore până la câteva zile şi determină hepatonecroză centroiobula carbon este activată metabolic de citocromul P450, cu producerea unor şi leziuni renale. radicali liberi care peroxidează lipidele și astfel degradează membranele celulare. O expunere acută neletală se poate realiza într-un interval de Cefalee Efectele adverse asociate cu expunerea la cloroform siunt 2, Cloroform: câteva ore până la câteva zile și determină hepatonecroză centrolobuiară similare cu cele cauzate de tetraclorura de carbon. Expunerile se şi leziuni renale. realizează prin îngestie sau inhalare, iar dozele toxice produc greață, ză inirma la sensibilizea Cloroformul vomă, ameţeală, cefalee şi stupor, 2. Cloroform: Efectele adverse asociate cu expunerea la cloroform sunt și hepatotoxic este Cloroformul elor. catecolamin a acţiunea aritmogenă similare cu cele cauzate de tetraciorura de carbon. Expunerile se nefrotoxic din cauza activării metabolice. realizează prin ingestie sau inhalare, iar dozele toxice produc greață, Deces vomă, ameţeală, cefalee și stupor. Cloroformul sensibilizează inima la Hidrocarburi aromatice acţiunea aritmogenă a catecolaminelor. Cloroformul este hepatotoxic și de obicei din cauza activării metabolice. nefrotoxic l.a fel ca hidrocarhurile halogenate, hidrocarburile aromatice sunt Expunerile ingestie. sau inhalare volatile, iar expunerea se realizează prin Hidrocarburi aromatice cardiace prin cauzează depresie SNC și produc aritmii acute intensive Figura 43.2 Efecte adverse ale hidrocarburilor La fel ca hidrocarburile halogenate, hidrocarburile aromatice sunt de obicei halogenate. volatile, iar expunerea se realizează prin inhalare sau ingestie. Expunerile acute intensive cauzează depresie SNC şi produc aritmii cardiace prin

A Toxine ocupaționaleşi ambientale măocwdâf'a la cte ale profilului lor toxicoloc hudrm:am…uîwhalogenate.

i. Toxine ocupaţionale şi ambientale 3 iliz celulelor miocardi e la acţi celelalte aspecte ale profilului lor toxicolo »gic diferi hidrocarburilor halogenate.

1.

Benzen:

Aproximativ

se produce prin fumat.

jumătate

din

expunerea

1.

națională

la

benzen

La om, expunerea cronică la benzen produce

toxicitate hematopoietică, cele mai severe forme fiind agranulocitoza şi leucemia (în special leucemia acută mielogenă). Expunerile neocupaţionale la benzen apar ca urmare a arderii combustibililor fosili (inclusiv benzi nâ) şiş prin consum de apă contaminaţă. 2.

Toluen:

Emisiile

automobilelor

Fomebizol

2.

reprezintă

.

în

Pesticideie reprezintă o clasă vastă de substanţe chimice create pentru distrugerea organismelor pe care societatea le consideră nesănătoase, nocive, neplăcute, sau distructive. Deşi folosirea lor este adeseori controversată, acestea au avut un impact semnificativ asupra sănătății publice prin reducerea prevalenței bolilor transmise de insecte (ex. febră albenă, malarie) şi creșterea producţiei agricole. Pe plan mondial, i momentul actual se foloseşte o mare varietate de pesticide aparţinând multor clase chimice. În continuare sunt prezentaţi unii dintre compușii utilizaţi relativ frecvent. . 1.

2.

insecticide organofosforice şi cu structură de carbamați: insecticidele carbamaţi se folosesc în Statele Unite, iar pe plan mondial se utilizează atât carbamați cât şi insecticide organofosforice. Aceştia produc reasai toxice prin inhibiţia acetilcolinesterazei, cu acumularea ulterioară în exces a acetilcolinei.

Piretroizi: Piretroizii îşi exercită efectele toxice la mamifere şi insecte prin prelungirea timpului în care canalele de sodiu rămân deschise la nivelul sistemului nervos central şi periferic. Simptomele de toxicitate includ tulburări de coordonare, iremor, convulsii şi senzaţii de arsură şi prurit. Piretroizii acţionează inclusiv ca alergeni dermici şi respiratori,

sursa

prindipală

de

Lezuniretiniene

1. Metanol (alcoci din lemn) și

etilenglicol: Acesti alcooli primari sunt

netoxici atare şi cauzează predominant sedare, Însă metanolul Leziunica retiniene şi Cecitate etilenglicolul sunt oxidaţi cu formarea unor produşi toxici: acid permanenta formic în cazul matanglului, și acizii glicalic, glioxilic şi oxalic în cazul etilengiicolului. Fomepizol inhibă calea oxidativă, prevenind formarea de metaboliți toxici, ceea ce permite excreţia alcoolilor pe cale renală tFigura 43.3). Prezența comei, convulsiilor, hiperpneei și hipotensiunii indică faptul că o parte importantă din f'*ntăîaîea de aicoal ingerată a fost metabolizată cu formare de acizi toxic

neioxici ca atare și cauz ează predominant sedare. Însă metanolui şi etilenglicolui sunt oxidați cu formarea unor produși toxici: acid formic în cazul metanului şi acizii glicolic, glioxilic şi oxalic în cazul etilenglicolului. Fomepizoi inhibă calea oxidativă, prevenind formarea de metaboliți toxici, ceea ce perinite excreția alcoolilor pe cale renală (Figura 43.3). Prezenţa comei, convulsiilor, hiperpnesi și hipotensiunii indică faptul că o parte importantă din cantitatea de alcool ingerată a fost metabolizată cu formare de acizi toxic

Pesticide

reprezintă

Alcooli

1. Metanel! (aicoai din lemn) şi etilenglicol: Aceşti alcooli primari sunt

D.

automobilelor

Expunerea cronică poate afe &,%Q asemenea ficatul și rinichii. După expunere înaită au fost raportate inclusiv decese,

Alcooli

izopropanol: Acest alcool secundar aste metabolizat la acetonă de către alcool-dehidrogenază. Acetona nu mai poate fi oxidată la acizi carboxilici și din acest motiv produce doar un grad limitat de acidoză și toxicitate.

Emisile

vopseluri, diluanţi și lustru de mobilă. Expunerea acută şi cronică la îolueri poate produce inhibiţie GNC…', care se manifestă prin soranolenţă, ataxie, tremor, tulburări de vorbire, hipoacuzie și tulburări de vedere,

în urma folosirii unor produse menajere pi vopseluri, diluanţi și lus tru de mobilă. Expuner a acută ș toluen poate produce inhibiţie SNC, care se manifestă prin somnole enţă, ataxie, tremor, tulburări de vorbire, hipoacuzie şi tulburări de vedere.

C.

Toluen:

ontaminare a aerului ambiental, în tirap ce expunerea în locuințe apare în urma folosirii unor produse mern djw%? fe agenţi Î

ontaminare a aerului ambientai, în timp ce exp

Expunerea cronică poate afecta de asemenea ficatul și rinich expunere înaltă au fost raportate inclusiv decese.

Benzen: Aproximativ jumătate din expunerea națională la benzen se produce prin fumat, La Om, expunerea cronică la benzen produce toxicitate hernatopoistică, cele mai severe forme fiind agranulocitoza şi leucernia (în special %wcer“n%a acută mie%e“)gfâm; Expunerile neocupaționale la benzen apar c: i combustibililor fosili dă Unclusiv benzi yw“ şi prin consum de apă contamin

C CIţ permanerita

Etilenglicol

2.

D.

MAD

izopropanel: Acest fomepizol alcool secundar este metabolizat la acetonă de către NADH alcool-dehidrogen ază. Acetona nu mai poate fi oxidată la acizi carboxilici și din acest motiv produce doar un grad limitat de acidoză și toxicitate.

Pesticide

Pasticidele reprezintă Aaa o clasă vastă de substanțe chimice create pentru dehidrogenază distrugerea organismelor pe care societatea le consideră nesănătoase, nocive, sau distructive. Deşi folosirea lor aste adeseori SA Lri neplăcute, controversată, acestea au avut un impact semnificativ asupra sănătății Slicolat publice prin reducerea prevalenţei balilor transmise de insecte (ex. febră albenă, malarie) și creșterea producţiei agricole, Pe plan mondial, la momentul actual se foloseşte o mare varietate de pesticide aparţinând multor chimice, În continuare sunt prezentați unii dintre compuşii Cristaleclase de oxalat de calciu utilizaţi relativ frecvent. .

V Y

P p

Î , Cristale de enalat e caleu

/ insuficianti renală

1. insecticide organofosforice și cu structură de carbamați: insecticidele insuficiantă carbamați se renală folosesc în Statele Unite, iar pe plan mondial se utilizează atât carbamați cât și insecticide organofosforice. Aceştia produc reaţ toxice prin ănhibfţua acetilcolinesterazei, cu acurnularea ulterioară în Figuraexces 43.3 a acetilcolinei,

Metabolizarea metanoluiui şi etilenglicolului. 2. Piretroizi: Piretroizii Îşi exercită efectele toxice la mamifere și insecte prin prelungirea timpului în care canalele de sodiu rămân deschisa la nivelul sisternului nervos central şi periferic. Simptomele de toxicitate

includ tulburări de coordonare, tramor, comulsii şi senzații de arsură şi prurit. Piretroizii acţionează

inclusiv ca alergeni dermici şi respiratori,

Figura 43.3 Metabolizarea metanolului şi etilenglicolului.

552

Blocarea transferului de electroni de către oricara din aceşti inhibitori opreşte trecerea electronilor de la substrat la oxigen și inhilbă producţia de energie prin fosforilare oxidativă. i

! (când se

562

43. Toxicologie

a om) este cauzat

respiratarie. Din fericire, pire sunt mult mai toxici deoarece organismele insectelor au capacitate limitată deiar eliminare expunerea poate cauza dermatită de contact sau simptome de tip transferului de electroni de estorBlocarea compuși. astraatic. Decesul (când se produce la om) este cauzat de insuficienta către oricare din aceşti inhibitori respiratorie. Din fericire, piretroizii suni mult mai toxici pentru insecte, opreşte trecerea eiectronilor de la 3. Rotenonă: Rotenona se utilizează predominant ca insecticid şi este organismele insectelor au capacitate limitată de eliminare a deoarece producția inhibă şi substrat la oxigen | aplicată pe o mare varietate de recolte. Acţionează prin 1 inhibarea oxi de energie prin fosforilare oxidativă. | acestor compuşi. i formei reduse a dinucleotidului nicotinamidă-adenină (Figura 43.4). RR . . . RR Substrat Simptomele de otrăvire includ greață şi vomă, iar la doze 3.foarte mari apat Rotenona se utilizează predominant ca insecticid și este Rotenonă: (radus) convulsii și se ajunge inclusiv la deces. aplicată pe o mare varietate de recolte. Acţionează prin inhibarea oxigării formei reduse a dinucleotidului nicotinamidă-adenină (Figura 43,4). Şi Rodenticide Simptomele de otrăvire includ greață şi vomă, iar la doze foarte mari apar NAD*

I

i

Substrat

(redus!

|

pulveriz și se ajunge inclusiv ia deces. Spre deosebire de insecticide, care se aplică frecvent prin convulsii rodenticidele sunt folosite în general sub formă de raomeli solide pe ci E. un Rodenticide rozătoarele le consumă, Prin urmare, acestea reprezintă perict oă

\î

Cyto c ÎN E

rr

Cytoata,

Figura 43.4 Inhibitori specifici ai transportului de electroni,

sănătatea publică prin faptul că sunt ingerate accidental Spre sau deosebire cu intenție de insecticide, care se aplică frecvent prin pulverizare, suicidală. Rodenticidele folosite sunt folosite în general sub formă de momeii solide pe care rodenticideie (ex. i frecvent au efect anticoagulant i mai ss 3 ce! Amital warfarină). consumă. Prin urmare, acestea reprezintă un pericol pentru le rozătoarele Rotenonă

F

sănătatea publică prin faptul că sunt ingerate accidental sau cu intenție suicidală. Rodenticidele folosite cel mai frecvent au efect anticoagulant (ex. Metalele grele care prezintă cel mai mare interes pentru sănătatea warfarină).publică la ora actuală sunt plumbul, mercurul și cadmiul. Toate îşi exercită efectele F. Metale grele toxice prin legare la anumite grupări funcţionale ale unor rmacrornolecule cu rol critic În organism, inactivând funcţional macromoleculele respective. Metalele grele care prezintă cel mai mare interes pentru sănătatea publică Aceste grupări funcționale sunt hidroxil, acid carboxilic,la ora sulfhidril, actuală sau sunt plumbul, mercurul și cadmiul. Toate îşi exercită efectele amino. intoxicația cu metale grele poate fi tratată cu medicarnente legare la anumite grupări funcţionale ale unor macromolecule toxice prinnumite chelatori [vezi p. 536), care formează complexe cu metalele cuși previn roi criticlegarea în organism, inactivând funcţional macromoleculele respective. lor la macromoleculele endogene. Expunerile acute la concentrații înalte de funcţionale sunt hidroxil, acid carboxilic, sulfhidrii, sau Aceste grupări tip ocupaţional. metale grele sunt rare în Statele Unite şi de obicei sunt de amino. intoxicația cu metale grele poate fi tratată cu medicamente numite Astfel de axpuneri au adeseori efecte corozive neselective.chelatori Un interes (vezi mai p. 536), care formează complexe cu metalele și previn legarea mare pentru sănătatea publică îl au expunerile cronice lor la la concentrații macromoleculele endogene. Expunerile acute ia concentraţii înalte de scăzute din aceste elemente toxice, metale greie sunt rare în Statele Unite şi de obicei sunt de tip ocupaţionai,

Metale grele

1.

Astfel de expuneri au adeseori efecte corozive neselective. Un interes mai £ Plumbs Plurmbul se găseşte peste tot în mediu, sursele de expunere filnd mare pentru sănătatea publică îl au expunerile cronice la concentrații vopselurile vechi, apa potabilă, poluarea industrială, alimentele şi praful scăzute din aceste elemente toxice. contaminat. Însă odată cu eliminarea folosirii tetraetilului de plurnb în ambientală benzină la jumătatea anilor 1980 în Statele Unite, expunerea Plurbul se găseşte peste tot în mediu, sursele de expunere fiind 1. Plumb: Figura 43.4 cronicăvechi, apa potabilă, poluarea industrială, alimentele și praful iar majoritatea cazurilor de expunere a scăzut, la plurnb organic vopselurile inhibitori specifici ai transportului precum cele Însă odată cu eliminarea folosirii tetraetilului de plumb în de expunerea la săruri anorganice de plumb, contaminat. sunt decauzate electroni. de 1978, din compoziția vopselurilor folosite la casele construite înainte benzină la jumătatea anilor 1980 în Statele Unite, expunerea ambientală absorbția Există diferențe dependente de vârstă în ceea ce privește organic a scăzut, iar majoritatea cazurilor de expunere cronică ia plumb ingerată, plumbului ingerat. Adulţii absorb aproxirmativ 10% din dozasunt cauzate! de expunerea ia săruri anorganice de plumb, precum cele de plumb timp ce la copii procentajul ajunge la 40%. Formele anorganice din compoziţia vopselurilor folosite la casele construite înainte de 1978. către sunt distribuite iniţial în țesuturile moi și apoi se redistribuie dependente de vârstă în ceea ce privește absorbția Existălentdiferenţe la înfinal ingerat. ţesutul osos, dinţi şi păr. Cea mai mare parte a plumbului ajunge plumbului Aduiţii absorb aproximativ 10% din doza ingerată, În are latimp nivelul oaselor, unde poate fi detectat prin radiagrafie. Plurmbul timp ce copii procentajul ajunge la 40%. Formele anorganice de plumb

înjurnătățire de înjurnătățire plasmatic de 1-2 luni, în timp ce timpul de sunt distribuite iniţia! în țesuturile moi și apoi se redistribuie lent către efe dinţi și păr. Cea mai mare parte a plumbului ajunge în final la avea osos, În ţesutul osos este 20-30 de ani. Expunerea cronică poatețesutul severe asuppra multor tipuri de țesuturi. nivelul oaselor, unde poate fi detectat prin radiografie. Plumbul are timp de înjumătățire plasmatic de 1-2 luni, în timp ce timpul de înjumătățire a. Sistemul nervos central: Ffectele SNC ale plumbului auîn fost grupate țesutul osos este 20-30 de ani. Expunerea cronică poate avea efecte sub denumirea de encefalopatie saturnină. Simptomele inclua severe asupra multor tipuri de ţesuturi. cefalee, confuzie, neîndemânare, insomnie, oboseală şi tulburări de concentrare. Pe măsură ce boala progresează apar convulsii clonice nervos central: Efectele SNC aie plumbului au fost grupate a. Sistemul şi comă, Decesele sunt rare, deoarece intoxicaţia cu piumb sub poate denumirea de encefalopatie saturnină. Simptomele includ cefalee, confuzie, neîndemânare, insomnie, oboseală şi tulburări de concentrare. Pe măsură ce boala progresează apar convulsii ionice şi comă. Decesele sunt rare, deoarece intoxicația cu plumb poate

Cng ll sunt mai su

i. Toxine ocupaţionale și3 ambientale prin terapie

chelatoare.

E

fi tratață

\ i. În plus, concentri : ş;g/f îa copii s-au Gmed ta »Caai—îmoeîxc entui dei nţf»âag&îm UOJ * absenţa altar simptome. Se estimează că pânăla 9% din copiii din Statele oncentrații sanguine de plurmb >10 ug/di.

Copiiiii

adulții la efectele SNC ale plumbului. În de 5-2 oa la copii s-au dovedit a scădea coeficie entululdei inteligenţă (IQ), în a altor simptome. Se estimează că până la 9% din copiii din state oncentraţii sanguine de plumb >10 ug/di. Sistemul gastrointestinal: Actiunile plumbului

îi

spasme

chiar diaree), în timp ce ee mai inte ense nadie intestinale dureroase (Figura 43.5). Perfuzia cu gluconat de

2.

Mercur: Potenţialul de expunere la mercur constituie o probiem semnificativă de sănătate, deoarece în mediul de viaţă uman sunt eliberate diverse forme de mercur atât de industrie, cât şi sub formă naturală din oceane și crusta pământului, precum și prin arderea combustibililor fosili. Oamenii pot fi expuşi la trei forme de mercur. a.

însornie

Mercur elementar: Expunerile toxice la mercur elementar sunt de obicei ocupaţionale, prin inhalarea vaporilor de mercur. Simptomele intoxicației cu rnercur elementar includ tremor, depresie, pierderi de mernorie, diminuarea capacităților verbale şi inflamație a rinichilor. Concentraţiile înalte de mercur elementar sunt corozive şi produc toxicitate neselectivă în sistemul pulmonar.

Săruri anorganice de mercur: Expunerea la săruri anorganice de mercur (ex. clorură de mercur), care produce efecte negative asupra sănătăţii, este de obicei ocupaţională. Sărurile anorganice sunt corozive și pot distruge mucoasa orală dacă sunt ingerate. După mai multe ore de la expunere se constată inclusiv ieziuni renale. Expunerile periculoase pentru public la forme anorganice de mercur

sunt rare.

Mercur organic: Orice formă de mercur care contiține cel puţin o legătură covalentă cu un atom de carbon este considerată a fi mercur organic, Formelee organice de mercur sunt mai liposolubile decât sărurile anorganice şi mult mai puţin corozive, Prin urmare, după ingestie sunt absorbite în mare măsură (de obicei este vorba de alimente contaminate cu metil-mercur, în special peşte). Simptomele cauzate de concentrațiile înalte de mercur organic apar după câteva zile până la câteva săptămâni de la ingestie şi sunt predominant de tip neurologic. Aceste simptome includ tulburări de vedere, parestezii,

(Figura 43 5} Perfuzia

cu Ujăuwnaî Cîf-*

W medicameentoasă a 402 Si Byeace

ezisteni la vancomicină, rnedicarnente folosite pentru a trata, 407

hipersensibi iate a, 260 indicaţii terapeutice, 259

391-392, 302f 393, 398, 405, 407, 407f, 417, 417F mecanism de rezistență antimmicrobiană 384

mecanisrn de acţiune, 257, 2571, 259, 259f specificitatea pentru fibrină, 258, 258f timp de înjumătățire, 258, 2587 Sireptomicină, 3955 399, 399f 401

pentru tuberculoză, 422, 4221, 426 ptomyces hygroscopicus, 516

rezistent la mneticilină, 381 Staphylococcus epiderinidis rezistent ia meticilină (MRSE), 391

SUBOXON £. Vezi Den urinar, 418- 419 Stare de echilibru

definiţie, 19, 19f doza de întreținere şi, 22

STARLIX. Vezi Nateglinidă Statine, 265f. Vezi și inhibitori de 3-hidroxi3-rnetiigiutaril-coenzima A (HMAG-CoA) reductază

contraindicate în asociere cu inhibitori de protează, 476f

contraindicaţii, 392-393 interacțiuni medicamentoase, 392-393, 435, 437f interacțiuni terapeutice, 2757

în terapia cornbinată, 274, 274f Status astmaticus, 341, 343

Status epilepticus, 112, 182f, 183, 184f Stavudină (dA), 4615 271-472 Stent, coronarian acoperit cu sirolimus, 517

tromboză, prevenire, medicamente folosite pentru, 247

Steroizi anabolizanţi, 327 afecte adverse, la atleți, 328

Steroizi corticosuprarenalieni. Vezi Corticosteroizi

Stibogiuconat de sodiu, 4411, 852, 452f Stibogluconat, 450

Stimulante psihomotorii, 123-130, 1231 Stimulare a netvului vag, pentru epilepsie, 184,

Superoxid dismutază, 451, 4517 rezistent la meticilină, 391 Supozitoare cu glicerină, 3507 351 Staphylococcus epidermidis rezistent la SIUPRANE. Vezi Desfluran

Streptozocină 3571, 4817, 498 Stres, rezistenţa la, glucocorticoizii și, 33 STRIANT. Vezi Testosteron Ss CTOL.. Vezi lvermectină Strongil poza 457f

407 Staphylococcus aureus sensibilla meticilină şi nefrotoxicitat iosporinei, 515 (MSSA), 383,387 Sumatriptan, 92, 549f, gtgphylocggs_a_ugg susceptibil la meticilină SUMYCIN. Vezi Tetraciclină taphylococcus epidermidis, 3877 389f 391f Superinfecțţii, 379 4071

516 Z Septaicină Ri

(MSSA), 392, 392f

3

medicamente folosite pentru a trata, 383, 391-392, 392f, 393, 398, 405, 407, 4071 417, AN7T 3 nou-născut, 373 mecanisrm de rezistenţă antimmicrobiană 07-308, 3087, 314f 384 ni medicamentoase, 273, 309f

(MSSA), 392, 392f Sunătoare, 476, 476f

1odosus, 429

(MSSA), 383, 387

taphylococcus epidermidis, 3875, 3897 39 407f

atrata, 383, 387 414-418, ia meticilină, 3 der feus rezistent la meticilină

contraindic 382

medicamente folosite pentru a trata, 383,

Staphylococcus aureus susceptibil la meticilină

(t/istenţa medicamentoasă Ea 402 Staphylococcus aureus. Vezi rezistent la .r.?mfiunrm (f\/ îA)

pentru Sulfonarmide, SUS éî'pt*b categorie

tru a trata, 383, 387 susceptibil îa meticilină, 392, 3 Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

407 Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

ază, medătamşme

pentr , sensibil la meticilină, rmedicarnente forosite Suifisoxazol, 4094 4 i

sensibii la meticilină, redicarnente folosite

(MRSA), 3

159

ezisteni la vancomicină, medicamente interfoiosite pentru a trata, 407

naste 387f e grup A, 3897 3917 i grup B, 389f 391f de grup C, 389f, 391f

ata, 375,

370, 393, 399f

Streptococcus pneumoniae, 370, 383f, 3877,

ente folosite pen 375î, 387f 389f 3917 /J;G,z,f

iridans grup, 383f, 4097f

3751 387, 320; 301f 402f

Streptococcus agalactiae,

SULFAMYLON, Vezi Mafenii Sulfapiri Sulfasaie

385f 391f, 4025, 407f 410--411, 4117 412

multirezistent, 398 rezist ntia penicilină, 373, 392, 3921, 393 Streptococrus pyogenes,

383f, 3877 392, 392f

folosite pentrua-trata, 328

nt la penicilină, 378, 382, 3927 393

ază, medicamente

epurarea renală, 415

STREPTASE. Vezi Streptokinază

Stabilizatoare ale stării de dispoziție, SULFAMYLON, Vezi Mafen STADOL. Vezi Butorfanoi sulfapiridi. 5 Stafiiococi 5 vifasalazi

399

producători de peni

Stabilizatoare ale stării de dispoziție, 159 DOL. Vezi Butorfanoi Stafiiococi producători de peni

Stomatită, indusă de cotrimoxazol, 418 Stop cardiac, epinefrină pentru, 77 STRATERRA. Vezi Atomoxetină

Sporotricază, 434 epurarea renală, 415

Streptokinază 370, „353,

pentru insufi îefap'a anî'hlperîe pem ua tî' SPORANDA. Vezi + sulfametoxazol)

Stop cardiac, epinefrină pentru, 77 ST STRATERRA. Vezi Atomoxetină

pentrua 35, 542 SPORANOX. Vezi jtrac onazoi Sporotricoză, 434

Stimulare cerebrală orofundă, 190

meticilină (MRSE), 391 SUPRAX. Vezi Cefixim Staphylococcus haemolyticus, Suramină, 4411, 451

4077 Staphylococcus saprophryticus, infecție de tract Surditate urinar, 418-—419 indusă de aminogiicozide, 401 Stare de echilibru indusă de macrolide, 403 definiţie, 19, 19f

no nalovoă

Subsalicilat de bismut, 357 ca tratament pentru He cost, 374, 374f n terapia antidiareic pentru boala uiceroasă, 351f

352

Substanţa neagră, în boala Parkinson, 101, 102f Substanțe chimice, acţiuni toxice, 559-560. Vezi și toxine

SUBUTEX. Vezi Buprenorfină Suc de grapefruit, 16 Succimer, 566 Succiniicolină, 59f, 85, 551, 67 efecte adverse, 67, 140-141 funcţii, în anestezie, 135

şi hipertermia malignă, 140-141 sucrăitai 351, 3515, 357,412 SUDAFED PE. Vezi Fenilefrină SUDAFED. Vezi Agonişti adrenergici a;

Pseudoefedrină SUFENTA. Vezi Sufentanii Sufentanii, 145, 1695 171f, 175

Sughit, persistent, clorpromazină pentru, 165 SULAR. Vezi Nisoldipină Sulbactam + ampicilină, 382f, 383, 3841, 385

Sulbactam, 380

Sulconazol, 429f 439 Sulfadiazină epurarea renală, 415 şi pirimetamină pentru malarie rezistentă la clorochină, 414

SURMONTIL. VeziTrimipramină doza de întreţinere și, 22

SUSTIVA. Vezi Efavirenz (EFV) STARLIX. Vezi Nateglinidă SYHALIN, Vezi Pramlintidă Statine, 2857. Vezi și inhibitori de 3-hidroxi-

SYBAMETREL Vezi Amantadină 3-metilglutaril-coenzima A (MMG-CoA) SYNAREL. Vezi Hafarelină reductază

SYNERCID, Vezi Quinupristin/dalfopristin contraindicate în asociere cu inhibitori de SYNTHROID. Vezi Levotiroxină protează, 476f

contraindicații, 392—393 înteracțiuni medicamentoasa, 392-333, 435, 437f înteracţiuni terapeutice, 2751

Soc anafilactic, epinefrină pentru, 75-77 în terapia combinată, 274, 274f Șunt, acces vascular, ocluzie, medicamente

remoco' cus vi

383f 4071

f:îgepwmc

de qrwy 8 9

391 9

de grup C rezistenţi

aîegoac je E

ggrwamdaa

Sîfcpmkmaza, /4%

antigenicitate, efi e

258, 258f

cte adverse, 259

59 farmacocinetică, 25 hipersensibilitate la, 260 indicații terapeutice, 255

mecanism de acţiune, 257, 2571, 259, 259f specificitatea pentru fibrină, 258, 258f tirap de înjurnătăţire, 258, 258f

Suiindaa, 3?5 535,

şi nefrotoxicitat

Streptornicină, 395f, 399, 399 401

pentru tuberculoză, 422, 422f, 426 Streptomyces hygroscopicus,

Sumatriptan, 92, 549f 5 SUMYCIN. Vezi Tetraciciină

516

Strongiloidoză, 457f Strongyloides stercoralis, 456, 456f-457f SUBOXONE. Vezi Buprenorfină/naloxonă

Sunătoare, 476, 476f Superinfecţii, 379 Superoxid dismutază, 451, 4311 Supozitoarecu glicerină, 360f 351 SUPRANE, Vezi Desfluran SUPRAX, Vezi Cefixim Suramină, 4411 454 Surditate îndusă de arninoglicozide, 401 indusă de rmacrolide, 403

Subsalicilat de bismut, 357 ca tratament pentru FI cost, 374, 374f

SUSTIVA. Vezi Efavirenz (EFV) SYMLIN, Vezi Pramiintidă

Streptomyces nodosus, 429 streptomyres tsukubaensis, 516 STREPTOMYOIN. Vezi Streptomicină Streptozocină 3571, 481f, 498 Stres, rezistența la, glucocorticoiziişi, 33 STRIANT, Vezi Testosteron STROMECTOL. Vezi lvermectină

Ă

a &

terapia antihiperteri : Spondilită anchiiozantă, medican

&n | 9. 5 2 ze

pentru insuficien

mecanisrn de

SURMONTIL,

obacter pyiori, 352

VeziTrimipramină

în terapia antidiareică, 360, 360f

SYMMETREL. Vezi Amantadină

pentru boala ulceroasă, 351f

SYNAREL. Vezi Nafarelină SYNERCID, Vezi Quinupristin/dalfopristin

Substanța neagră, în boala Parkinson, 101, 102f Substanţe chimice, acţiuni toxice, 559—560. Vezi

SYNTHROID,

Vezi Levotiroxină

şi Toxine

SUBUTEX. Vezi Buprenorfină Suc de grapefruit, 16 Succimer, 366 Succinilcolină, 591 66, 65f 67 eferte adverse, 67, 140—-141 funcții, în anestezie, 135

ş 5oc anafilactic, epinefrină pentru, 75-77 Șunt, acces vascular, ocluzie, medicamente

folosite pentru a trata, 259

şi hipertermia malignă, 140-i41 îucraiîaî 351, 3511 337, 412

Status astmaticus, 341, a 343 folosite pentru trat

3 Status epilepticus, 112, 182f 183, 184f

SUDAFED PE. Vezi Fenilefrină SUDAFED, Vezi Agonişti adrenergici a;

T

Stavudină (d4T), 4617, 471+472 Stent, coronarian acoperit cu sirolimus, 517

Pseudoefedrină SUFENTA. Vezi Sufentanii

Ta. Vezi Tiroxină (1 4}

prevenire, (1)medicamenta folosite 3. tromboză, Yezi Triiodotironină Ta, Vezi pentru, Tiroxină 247 (Ta Steroizi Tacrină,anabolizanți, 476 56, 997, 327 198 afecte adverse, la atieţi, 328 Tacrolimus, 513%, 516 Steroizi afecte corticosuprarenalieni. adverse, 435, 516,Vezi 5 Corticosteroizi interacțiuni medicamentoase

Stibogiuconat de sodiu, 441f 452, 4521 în terapia imunasupresivă core Stibogluconat, locul de 450 acţiune, 522f Stimulante psihomotorii, mecanism de acţ 123-130, 123f Stimulare a nervului vag, nefrotoxicitate, 516pentru apilepsie, 184, și supraviețuirea alogrefeior la pacienţii cu transplant, 516, 5167

Tadalafii, 363-365, 363f-365f indicaţii terapeutice, 153

Sufentanil, 145, 169f, 171f 175

Sughiţ, persistent, clorpromazină pentru, 165 SULAR. Vezi Nisoldipină Sulbactam + ampicilină, 382f, 383, 3841, 385

Sulbactarm, 396

Sulconazol, 429f 439 Sulfadiazină epurarea renală, 415 şi pirimetamină pentru malarie rezistentă la clorochină,

414

Va. Vezi Triiodatironină (13)

Tacrină, 47£, 56, 99f, 1 Tacrolimus, 513f 5% efecte adverse, 435, 516, 527 interacţiuni mc&dăcamené'oase, 435 ia imunosupresivă cori țiune, 521

mecanism de acţiune nefrotoxicitate, 516-

și supravieţuirea alogre transplant, 516, 516f

Tadalafi, 363-—-365, 363f-365f indicaţii terapeutice, 153

608

Index modificările de doză şi utilizarea cu prudenţă ia pacienți tratați cu

inhibitori de protează, 477f Taenia saqginata, 459f

Taenia solium, 4597, 460 TAGAMET. Vezi Cimetidină Tahiaritmii ventriculare, patogeneză, 211

Tahicardie, 207 Tahicardie atrială, 207 Tahicardie sinusală, 207

Tahicardie supraventriculară, 208f f-blocante pentru, 96f Tahicardie ventriculară, 207, 208f 211

Tahifilaxie, 29 Talidomidă, indicații terapeutice, 427 TALWIN, Vezi Pentazocină

TȚAMBOCOR. Vezi Flecainidă TAMIPLU. Vezi Oseltamivir Tamoxifen, 317,3177, 320-322, 4821, 502-503, 5021-504f

interacţiuni medicamentoase, 249, 321 în terapia antineoplazică, 501 TAMOXIFEN. Vezi Tamoxifen Tamsulosin, 871 89-90 în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, 238, 329f selectivitatea pentru receptori, 72

TAPAZOLE. Vezi Metirmazol Tapentadol,178 Tardenafil, interacţiuni medicarnentoase, 222 TASMAR. Vezi Tolcaponă

Taxani, 500-501 Taxal, 500 TAXOTERE. Vezi Docetaxei Tazobactamn, 390 Tazobactam + piperacilină, 3821, 384, 384f 385 3TC. Vezi Lamivudină TDso, 35 TEGRETOL. Vezi Carbamazepină Tegument, depunerea medicamentelorîn, 18 Tehnologia hibridoma, 519-520 TEKTURNA. Vezi Aliskiren Telavancină, 382f, 393, 393f Telbivudină, 461f, 464, 465466 Telitromicină, 395f, 401-404, 403f interacțiuni madicamentoase, 404, 545 Telmisartan, 193f, 227f Telmisartan + hidroclorotiazidă, 241f Ternazepam, 1117 114,114f 121f întreruperaa administrării, insomnia

reactivă după, 115f TEMODAR. Vezi Ternozolomidă Ternozolomidă, 481f, 498-—-499 Temperatură corporală, antipsihoticele și, 164 TEN. Vezi Necroliză toxică a epidermului (TEN) Tendinită, fluorochinolonele și, 413 Teniază, 459f Tenie bovină, 459f Tenie canină, 459f Tenie piscicală, 459f Tenie porcină, 459f

Teniposid, 509 Tenofovir, 451f, 464, 472, 472f TENORETIC. Vezi Atenolol + clortalidonă TENORMIN. Vezi Atenolol TENUATE. Vezi Dietilpropion Teobromină, 123-124 Teofilină, 123-124, 123f, 339f interacţiuni medicamentoase, 15, 345, 354, 354f, 403, 4047, 413, 413f, 465, 474, 547 pentru astm, 124, 345

Teoria aminelor biogene, 151 Terapie antiretrovirală, 461f-462f, 470-479. Vezi

THEO-24. Vezi Teofilină THEOCHRON. Vezi Teofilină ai revers-transcriptazei (NNRT); Inhibitori THEOCRON. Vezi Teofilină nucieozidici şi nucleotidici ai reversTHIOGUANINE TABLOID. Vezi 6&-Tioguanină (6-1G) transcriptazei (INRT); Inhibitori dededoză protează Vezi Clorpromazină modificăriie și utilizarea THORAZINE. cu și inhibitori de intrare (fuziune); inhibitor VezideGiobuline combinații cu doze fixe,prudenţă 462f ia pacienți tratați THYMOGLOBULIN. cu integrază;antitirnocitare inhibitori non-nucleozidici mecanism de acţiune, inhibitori 470f de protează, 477f THYROLAR. Vezi Liothrixai revers-transcriptazei UNNRT); inhibitori Terapie antiretrovirală activă 459f (HAART), 470, Tiabendazoi, 455f 458, nucieozidici 4571 Taeniaînalt saginata, şi nucleotidici ai revers47If contraindicații, în transcriptazei sarcină, 436 (INRT); inhibitori de protează Taenia solium, 459f, 460 Tiagabină, 181f, 184f, 185, 188, 1917 Terapie de salvare TAGAMET. cu lipide, pentru toxicitatea Vezi Cimetidină combinaţii cu doze fixe, 4627 anesteziei locale, 149 319-311, 314f de acţiune, 470f Tahiaritmii ventriculare, patogeneză, Tiazolidindione, 211 mecanism Terapie empirică, Tahicardie, 369—-370 207 TICAR, VeziTicarcilină Terapie antiretrovirală înalt activă (HAART), 470, Terapie hipolipemiantă, 265. atrială, Vezi și 207 Ticarcilină, 3747, 381[ 383f-384f, 385-386, 399f Tahicardie 47if MedicamenteTahicardie hipolipemiante Ticarcilină/clavulanatVezi Acidsalvare clavulanic + sinusală, 207 Terapie de cu lipide, pentru toxicitatea ticarcilină interacţiuni medicamentoase, 309 Tahicardie supraventriculară, 208f anesteziei locale, 149 modificările de doză și utilizarea cu 96f TICLID. Vezi Ticlopidină B-blocante pentru, Terapie empirică, 369-370 247f prudențăTahicardie la pacienţiventriculară, tratați cu 207, 298f, 211 Ticlopidină, 243f, 243-249, Terapie hipolipemiantă, 265. Vezi și inhibitoriTahifilaxie, de protează, Ticuri 29 477f Medicamente hipolipemiante halfoperidol pentru,interacțiuni 165 Terapie hormonală,Talidomidă în postmenopauză, 317, indicaţii terapeutice, 427 medicamentoase, 309 319,3t9f pimozidă pentru, modificările 155 TALWIN. Vezi Pentazocină de doză și utilizarea cu risperidonă pentru, 165prudenţă la pacienţi trataţi cu Terapii biologice, TȚAMBOCOR. în artrita reurnatoidă, 541—545 Vezi Flecainidă TERAZOL. Vezi Terconazol Tienopiridine, 247 TAMIFLU. Vezi Oseltamivir inhibitori de protează, 477f Terazosin, 89-—-9& Tamoxifen, 317, 3171, 329-322, 4827, Tietilpirazină, 164fTerapie hormonală, în postmenopauză, 317592-583, Tigecilină, 395f, 398399 în tratarnentul hiperplaziei 502f-504f benigne de 319, 319f TIKOSYN. Vezi Dofetilid prostată, 329finteracțiuni medicamentoase, 249, 321 Terapii biologice, în artrita reurnatoidă, 541-545 și inhibitori de intrare (fuziune); Inhibitor de integrază; 608 Inhibitori non-nucleozidici

rmecanism de acţiune, 33 în terapia antineopiazică, 591

Tiludronat, 363f, 365—366& TERAZOL. Vezi Terconazol

TIMENTIN, Vezi AcidTerazosin, clavulanic + ticarcilină pentru hipertensiune, 227f,Vezi238Tamoxifen TAMOXIFEN. 89-90 Timidilat-sintetază, 491în tratarnentui hiperpiaziei benigne de Terbinafină, 4291, 437-438, Tamsulosin, 438f 87%, 89-90 Terbutalină, S9f, &1-82,în 85f Timidin-kinază, 466, 466f prostată, 329f tratamentul hiperplaziei benigne de Terconazoi, 429f, 439 Timoloi, 87f, 93-94, 94f,mecanism 96f-97f de acţiune, 33 prostată, 238, 329f Terfenadină, 211, 437f selectivitatea pentru receptori, 72 acţiuni, 54 pentru hipertensiune, 227f, 238 pentru hipertensiune, Teriparatidă, 3631 TAPAZOLE. 366-367 Vezi Metimazol Terbinafină,227f 4291, 437-438, 438f Testarea susceptibilității, la agenţi pentru profilaxia rmigrenei,591,557f Tapentadol,178 Terbutalină, 81-82, 85f timpul de înjurnătățire 90f antimicrobieni, 370-371,interacțiuni 370f Tardenafil, medicaroentoase, 222 Terconazoi, prin 429feliminare, 439 topic, pentru Terfenadină, glaucom, 94,211, 94f 437f TESTIM. Vezi Testosteron TASMAR. Vezi Toicaponă TESTOPEL. Vezi Testosteron TIMOPTIC. Vezi Timoloi Taxani, 590-501 Teriparatidă, 363f, 366-367 Testosteron, 3171, Taxoi, 322, 326 Timp de înjurnătățire, 2 500 Testarea susceptibilităţii, la agenţi administrare, TAXOTERE. 328, 328f Vezi Docetaxel definiție, 13f antimicrobieni, 370-371, 370f biotransformare, 327 factori care afectează, 19 Testosteron Tazobaciam, 390 TESTIM. Vezi dearance, TESTOPEL. 13 derivați de, farmacocinetică, 328 Tazobactam + piperacilină, 382f, 384, 3847 și 385 Vezi Testosteron şi timpul necesar pentru atingerea efecte adverse,3YC.la Vezi fernei, 328 Lamivudină Testosteron, 317f, 322, 326 concentrației administrare, plasmatice de328, echilibru farmacocinetică, TDso, 328, 35 328f 328f a 1nui medicament, 20, 20f secreţie, 327, TEGRETOL. 327f 504 Vezi Carbamazepină biotransformare, 327 sinteză, 320-327 de distribuţie și, 12-13 Tegument, depunerea medicamentelor în,volumul 18 derivați de, farmacocinetică, 328 Timp de protrombină efecte (PT), 256adverse, la femei, 328 Testosteron cipionat, 328 Tehnologia hibridoma, 519-520 Timp parţial de trombopilastină activată 328, (aPTT), Testosteron enantat, 317f, 328 Vezi Aliskiren TEKTURNA. farmacocinetică, 328f Testul de supresie Telavancină, la dexametazonă, 334 393f 253 3821, 393, secreție, 327, 3271, 504 TIMP. Vezi Acid tioinozinic Tetracaină, 133f 148, 149f sinteză, 326-327 Telbivudină, 461f, 464, 465-466 Tetraciclină, 395f Telitromicină, 3951, 401-404, 4037 TINACTIN. Vezi Tolnaftat Testosteron cipionat, 328 cost, 374f Tinctură 171 interacțiuni medicamentoase, 404, 546 de opiu, Testosteron enantat, 317f, 328 TINDAMAX. Vezi Tinidazol fototoxicitate,Telmisartan, 397 193, 227f Testul de supresie la dexametazonă, 334 indicații terapeutice, 402f+ hidroclorotiazidă, 241f Tinea, 436-437 Telmisartan Tetracaină, 1334 148, 149f Tinea corporis, 433,Tetraciclină, 438-433 395f interacţiuni medicamentoase, Temazepam, 111f, 274 114, 1145 121f Tinea cruris, 433, 438-439 cost, 374f întreruperea administrării, insorania pentru amibiază, 441 reactivă după, 115f Tinea pedis, 433, 437435 fototoxicitate, 397 pentru boala TEMODAR. ulceroasă, 351f Tinea versicolor, 433, 439 Vezi Temozolomidă indicaţii terapeutice, 402f rezistenţă la, Temozolomidă, 377f Tinidazol, 441f-4421, A43, 453 481f, 498-499 interacțiuni medicamentoase, 274 spectru antibacterian, 376, corporală, 375f 243f Temperatură antipsihoticeleTinzaparină, şi, 164 în terapia pentru Helicobacter pylori, 352 și toxicitatea TEN. digoxinei, 203f Tiocianat, Vezi Necroliză toxică a epidermului (TEN) 566 pentru amibiază, 441

Tetracicline, 375, 375f, 395-398, 3951-398f Tendinită, fuorochinolonele și, 413 categorie de Teniază, risc pentru 459fsarcină, 373f contraindicații, 373,bovină, 398 Ţenie 459f pseudoturorTenie cerebri cauzată canină, 459f de, 397 rezistenţă la, Tenie 378, 395-396 piscicolă, 459f

Tioconazol, 42%%, 439 pentru boala uiceroasă, , 3517 6-Tioguanină (6-TG), 481f-482f, 489-490 rezistenţă 488, la, 377f

Tiopental, 1117. Vezi și Barbiturice spectru antibacterian, 376, 376f avantaje și dezavantaje, 121f, 147f şi toxicitatea digoxinei, 203f distribuție, 10,Tetracicline, 145, 145f 375, 3751, 395-398, 395f-398f Tetraclorură de carbon, efecte adverse, 560, 560f durată de acțiune, categorie 117,1171, de118risc pentru sarcină, 373f Tenie porcină, 459f Tetrahidrocanabinol (THC), 123f efecte cardiovasculare, 145 Teniposid, 509 131-132, 1317 contraindicaţii, 373, 398 TEVETEN HCT. VeziTenofovir, Eprosartan afecte respiratorii, pseudoturnor 145 461f,+ 464, 472, 472f cerebri cauzată de, 397 hidroclorotiazidă 117-118la, 378, 395-396 TENORETIC. Vezi Aienolol + clortalidonă indicaţii terapeutice, rezistentă TEVETEN. Vezi Eprosartan metabolism, Tetraclorură 145 TENORMIN. Vezi Atenoloi de carbon, efecte adverse, 560, 560f 6-TG. Vezi 6-Tioguanină (6-TG)Vezi Dietilpropion pentru anestezie, 145 TENUATE. Tetrahidrocanabinol (THO), 123f, 131-132, 1317 TGMP, Vezi Acid tioguanilic Tiopurin-metiltransferază, Teobromină, 123-124 TEVETEN 489-490 HCT. Vezi Eprosartan + THALITONE. Vezi Clortalidonă Tioridazină, 161f, 163f, hidroclorotiazidă 164, 166 Teofilină, 123-324, 123f, 339f THC. Vezi Tetrahidrocanabinol (THC)medicamentoase, 16, 345,prelungirea intervalului QT Eprosartan îndusă de, 211 TEVETEN. Vezi interacțiuni 354, 3541, 403, 404f, 413, 413f 465, 474, 547 pentru astm, 124, 345

6-1G. Vezi 6-Tioguanină (6-TG)

Teoria aminelor biogene, 151

TGMP Vezi Acid tioguanilic THALITONE. Vezi Clortalidonă

Terapie antiretrovirală, 461f-462f, 470-479. Vezi

THC. Vezi Tetrahidrocanabinol (THC)

index THEO-24. Vezi Teofilină THEOCHRON. Vezi Teofilină THEOCRON. Vezi Teofilină THIOGUANINE TABLOID. Vezi 6-Tioguanină (6-13) THORAZINE. Vezi Clorpromazină THYMOGLOBULIN. Vezi Giobuline anțitimocitare THYROLAR. Vezi Liothrix Tiabendazol, 4551, 456, 4577

contraindicații, în sarcină, 456 Tiagabină, 181f, 184f, 185, 183, 191f Tiazolidindione, 319-311, 314f

TICAR, VeziTicarcilină Ticarcilină, 3747, 3811, 383f-384f, 385-386, 399f

Ticarcilină/clavulanat.Vezi Acid clavulanic + ticarcilină TICLID. Vezi Ticlopidină Țiclopidină, 2431, 247-249, 247f Ticuri

haloperidol pentru, 155 Dimozidă pentru, 165 risperidonă pentru, 165 Tienopiridine, 247

Tietilpirazină, 164f Tigecilină, 395f 398-399 TIKOSYN. Vezi Dofetilid Tiludronat, 3631, 365-366

TIMENTIN. Vezi Acid clavulanic + ticarcilină Timidilat-sintetază, 491 Timidin-kinază, 466, 466f Timoloi, 87f, 93-94, 941, 96f-97f acţiuni, 54

pentru hipertensiune, 227f pentru profilaxia migrenei, 557f timpul de înjumătățire prin eliminare, 90f topic, pentru glaucom, 94, 94f TȚIMOPTIC. Vezi Timoloi Țimp de înjumătățire, 2 definiţie, 13f factori care afectează, 19 şi clearance, 13 şi timpul necesar pentru atingerea

concentraţiei plasmatice de echilibru a unui medicament, 20, 20f volumul de distribuţie și, 12-13

Țimp de protrombină (PT), 256 Timp parţial de tromboplastină activată (aPTT), 253 TIMP. Vezi Acid tioinozinic TINACTIN. Vezi Toinaftai Tinctură de opiu, 171 TINDAMAX. Vezi Tinidazol Tinea, 436-437 Tinea corporis, 433, 438-439 Tinea cruris, 433, 438-439 Ținea pedis, 433, 437-439 Tinea versicolor, 433, 439 Ținidazol, 441f-442f 443, 453 Tinzaparină, 243f

Tiocianat, 566 Tioconazol, 4291, 439

:

6-Tioguanină (6-1G), 481f-482f, 488, 489-490

Tiopental, 111. Vezi și Barbiturice avantaje și dezavantaje, 1211, 147f distribuţie, 10, 145, 145f durată de acțiune, 117, 1174 118 efecte cardiovasculare, 145 efecte respiratorii, 145 indicaţii terapeutice, 117-118 metabolism, 145 pentru anestezie, 145 Tiopurin-metiltransferază, 489-490

Tioridazină, 1611, 163f, 164, 166 prelungirea intervalului OT indusă de, 211

Index

Index Tiosulfat de sodiu, 5651, 566

terapie cu estrogen

penir

Tiotixenă, 1614 163f

Tramadol, 159, 178

Tiotropiu, 59f 62-63, 347

Tranchilizante majore. Vezi Medicamente antipsihotice; Neuroleptice Tranchilizante minore. Vezi Medicamente anxialițice Tranchilizante, majore. Vezi Neuroieptice TRANDATE. Vezi Labetalol Tranilcipromină, 1511, 157-159, 159f Transaminaza aciduluiy-aminobutiric (GABA-T), 18

Tipranavir ($PY), A62f 479, 478f Tiramină, 82-83

alimente care conți 158-159

.

mecanism de acțiune, 75, 754 96 Tireotoxicoză, 96f, 298-299

Tirofiban, 243f, 249, 249f Tiroglobulină, 297-299 Tiroidită Hashimota, 297 Tiroxină (Ta), 296-298, 297f Tirozin-hidroxilază, 69 Tobramicină, 68, 374, 395 399, 399f TOBREX. Vezi Tobramicină Tocainidă, 213, 213f TOFRANIL. Vezi imipramină Tolbutamidă, 301£ 308f, 3147, 405, 405f

TOLBUTANIDE. Vezi Tolbutamidă Tolecaponă, 997, 105-196, 105f Toleranţă, 113

Toleranţă încrucişată, 113 TOLMETIN SODILURM. Vezi Tolmetin Tolmetin, 5251, 535-536, 537f

TRANSDERM

SCOP. Vezi Scopolamină

Transducţia

semnalului, 25-29, 25f

amplifica

semnalului în, 28

nsibilizarea/scăderea expresiei receptorilor, 29, 30f Transplant de organ, medicamente folosite pentrua trata, 513. Vezi și Imunosupresive Transport activ, 6f

Transport ionic, diureticele şi, 277 Transportul electronilor, inhibitori specifici ai, 562, 562f

Tolnaftat, 4297, 438

Transportul fluidului și eiectroliților, agenți care modifică, în terapia antidiaraică, 360, 3607 TȚRANXENE. Vezi Clorazepat Trastuzumab, 4821, 495, 505.506

Tolterodină, 59f 63, 63f Toluen, efecte adverse, 561

Travaliu, morfina şi, 171

TOPAMAX.

Travoprost, 94f, 528

Vezi Topiramat

Topiramat, 1811, 1847, 185, 189, 1917 Topoizoreraze, 409, 410f, 412 TOPOSAR. Vezi Etoposid (VP-16) Topotecan, 4821, 508-509

ȚOPROL-XL. Vezi Metoproloi TORADOL. Vezi ketorolac Toremifen, 320, 482f, 502

Torsada vârfurilor indusă de medicamente, 211-212 indusă de metadonă, 175 patogeneză, 211

Torsemid, 232, 277f-278f 284-285 Tositurnomab, cu iod radioactiv, 505

TOVIAZ. Vezi Fesoterodină Toxicitate, definiţie, 559

Toxicitate hematologică, indusă de penicilină 386 Toxicitate la malation, 560

Toxicitatea arsenicului, antidot pentru, 545f Toxicitatea azbestului, 569, 565 Toxicitatea cationilor, indusă de penicilină, 386

Toxicitatea metalelor grele, 562-564 terapia chelatoare pentru, 540, 566-567 Toxicitatea siliciului, 565 Toxicologie, 559, 559-570 Toxină botulinică, acţiuni, 48, 49f Toxine absorbție, 559f

acţiuni imediate, 560 acţiuni întârziate, 560 acţiuni neselective, 559 acțiuni selective, 550

ambientale, 560-: distribuţie, 559/

TRASYLOL. Vezi Aprotinină

Trazodonă, 1514155, 159f TRECATOR. Vezi Ftionamidă Trematode, 4551, 456-458, 4567 4587

Tremor. Vezi şi Tremor esenţial; Boală Parkinson cu medicamente antipsihotice, 166 şi terapia cu ciclosporină, 515 Tremor esenţial, tratament, 190

TA

ea pentoxilină

e 3834 TREXALL. Vezi Metotrexat RH. Vezi tiorrnon eliberator de tirotropină

(TR Triacilgliceroli, 2661 268 Triamcinolon, 331f, 2345 335, 335f inhalator dozat, scoaterea da pe piață, 341

intranazal, pentru rinită alergică, 349 Triamteren, 277f-278f, 279, 283, 287

terapia antihipertensivă cu, 2274, 232 Triazolam, 1114, 114, 1145 115, 121f contraindicat cu inhibitori de protează, 476,

476f interacțiuni medicamentoase, 434, 4341, 437f, 476

întreruperea administrării, insoranie reactivă după, 114,115f Triazoţi, 434-435

Trichinella spiralis, 456, 456f-457f Trichinoză, 456, 457f e homonas s vaginalis, 442 Tri eng tor rubrur 4 Trichophyton spp., 433, 437- 139

chophyton tonsurans, 438

expunere la, 559f

Trichuriază, 1571

mecanism de acţiune, 559f ocupaţionale, 560-565 poartă de intrare pentru, 559

Tricomonază, 441, + 443

ținte tisulare, 559, 559f

TRICOR. Vezi Fenofibragi

Trifluridină, 469-470

Toxoplasmoză, 414, 4411, 453 TPMT. Vezi Tiopurin-metiltransferază

TRIGLIDE, Vezi Fenofibrat Tribexifenidii, 59f, 63, 63f, 93f acţiune antiparkinsoniană, 107-108

TPY. Vezi Tipranavir (TPV)

Triiodotironină (T), 296-297, 2974, 298

Tract urogenitâi, atrofie în postrnenopauză,

TRILEPTAL. Vezi Oxcarbazepină

Toxoplasrna oondii, 449, 453

Tiosulfat de sadiu, 5 Tiotixenă, 161f, 163

terapie cu astrogen peniru, 31 Tramadol, 1591 178

Tiotropiu, 59f 62-83, 347

Tranchilizante majore. Vezi Medicamente antipsihotice; Meuroleptica Tranchilizante minore, Vezi Medicarmente anxialitice Tranchilizante, majore. Vezi Meurolentice TRANDATE. Vezi Labetalol Tranilcipromină, 151f, 157-159, 159f Transarninaza aciduluiy-aminobutiric (GABA-T),

Tipranavir (VPV), 462f 478, 478f Vezi Polietile Tiramină, ,82--83

alimente care conf

Vezi şi MAO și, . 88-83,

, + suifarnetoxaz mecanism de acţiune, 75, 75f 96ină, 373f 158-155

Tireotoxicoză, 96f 298299 28, 414, 434f 416 Tirofiban, 2437, 24$, 249f Tiroglobulină, 297—-299 Cotrimoxazol Tiralidită Mashirmota, 297 Tiroxină (T,), 296-298, 297f Tirozin-hidroxilază, 09 TRIBAO Tabramicină, 68, 374f 395f 399, 399f Tripan TOBREX. Vezi Tobramicină Tocainidă, 213, 213f TOFRANI. Vezi imipramină e folosite ș ua trata, 441f, Tolbutamidă, 301£, 308f 3147 405, 405f

TOLBUTAMIDE. Vezi Tolbutarnidă Triptani, pentru migrenă, 555, Tolecaponă, 997 105-106, 105f

, 357f

Trismus, 567 Toleranţă, 113

189 IERM SCOP, Vezi Scapolamină

pentru a trata, 513. Veziși lmunosupresive Transport activ, &f Transport ionic, diureticale şi, Transportul electronilor, inhibitori specifici ai, 562, 562f

Talterodină, 59f 63,63f Toluen, versus efecte embol, adverse,24: 561

Trastuzumab, 482[, 495, 305506 TRASYLOL, Vezi Aprotinină Travaliu, morfina şi, 171 Travoprost, 94f 528

Topiramat, 181f, 184f 185, 189, 1917 şi activarea409,piachetară, Topoizorneraze, 410f, 412 244F-345f, 245 Trombocitemie indus TOPOSAR. Vezi Etaposid (NP-16)

Trombocitopenie, 2 Topotecan, 482f 508-509 Tromboembolie, ra TOPROL-XL. Vezi Metoproloi ente folosite pentru a trata, 254-255, 257-280

TORADOL. Vezi Ketorolac Tromboflebită, asociată cu amfotericină-B, 431 Taremnifen, 320, 482f, 502 Tromboză. Vezi și Tromboză venoasă profundă Torsada vârfurilor arterială coronariană, medicamente folosite indusă de medicamente, 211-212 pentru a trata, 260 indusă de metadonă, 175 arterială, 243, 259 patogeneză, 211

Tositurnomab, cu iod radioactiv, 505 medicamente folosite pentru, TOVIAZ. prevenire, Vezi Fesoterodină 248 Toxicitate, definiție, 559

risc, hernatologică, cu heparină, 254 Toxicitate indusă de penirilină, venoasă, 243, 251-252, 386 sia Toxicitate la rmalation, 560

Tromboză arsenicului, venoasă profundă, 243 Toxicitatea antidot pentru, 565f medicamente folosite pentru a1 trata, 252, Toxicitatea azbestului, 560, 565

2 256, 258-269 Toxicitatea cationilor, îndusă de penicilină, 386 prevenire, medicamente folosite pentru, Toxicitatea metalelor grele, 562-564 terapia 255 chelatoare pentru, 540, 566567 Trornboxani, 244-346, 526 Toxicitatea siliciului, 565 TXA, 244f--245f, 245-246, 245 Toxicologie, 559, 559-570 sinteză,acţiuni, aspirina 246f, 247 Toxină botulinică, 48,şi, 49f

TROPICACYL. Vezi Tropicarnidă

Toxine Tropicamidă, 591, 60, 62, 63, 53f absorbție, 559f

TRUVADA, Vezi Fi miricitabină + tenofovir acţiuni imediate, 560 acţiuni întârziate, 560

Trypanosoma brucei gambiense acţiuni neselective, 559

449, 4491,4

Trypanosorn, 449, A49T, 450 acţiuni selective, 560 Trypanosorma cruzi, A4Gf, 451-452 ambientale, 5605€ Tubdistribuție, contort distal, 17$ 18, 18f, 2781, 279 559f

Tubexpunere contort proximal, 17f, 18, 181, 277-278, 278f la, 559f Tuberculoză, 421 mecanism de acţiune, 559f diagnostic, 421 ocupaționale, 560-—-565 epidemiologie, 421 poartă de intrare pentru, 559

la pacienţi ținte tisulare, cu55%,infecţie 559f Hiv (SIDA) medicamente folosite pentru a trata, Toxoplasma gondii, 449, 453 425,427 Toxoplasmoză, 414, 441f 453 medicamente folosite pentr a trata, 410, TPMT. Vezi Tiopurin-matiltransferază 421-427, 421f TPYV. Vezi Tipranavir (TPV)

complianța cu, 422 Tract urogenital, atrofie pacienţilor în postmenopauză,

de linia a doua, 421, 421f, 426-427

de primă linie, 421, 421f 422, 426 regimuri polimedicamentoase pentru, 422, 422f, 425

Trazodonă, 151f 155, 159f TRECATOR. Vezi Ftionamidă Trematode, 455f, 456-—458, 456[, 458f

Tremor. Vezi și Tremor esențial; Boală Parkinson cu rmeadicamente antipsihotice, 166

nă, 449f foiosite p

449-452

TRIZIVIR. Vezi Zidovudină + iamivudină + abacavir Trogiltazonă, 315

Tromp formarea de, 244

versus Trombin

ambol, 243 .

4- 145, 2451 246, 250, 250f

inactivarea mediată de heparină, 252, 252f şi activarea plachetară, 744f-2457, 245 Trombociternie ind heparină, 254-255 Trombocditapenie, 254, 415, 418 Tromboembolie, ra ente folosite penîru & trata, 254-255, 257 260

Tromboflebită, asociată cu amfotericină-B, 431 Tromboză. Vezi și Tromboză venoasă profundă arterială coronariană, medicamente folosite pentru a trata, 260 arterială, 243, 259

TRENTAL. Vezi Pentoxifilină

definiție,

(TRH) Triacilglicerali, 266f 268

atrata, 44137

Triptani, pent Trismus, 567

şi terapia cu ciclosporină, 515 Tremor esenţial, tratament, 190

Treponama pertenue, 383f TREXALL, Vezi Metotrexat TRH. Vezi Hormon sliberator de tirotropină

243 Torsemid,definiția, 232, 2771-278[, 284-285 indus nedicamania, 261

zi Cotrirmoxazal

(trimetoprim + sulfarm Triripramină, 1511, 155-157, TRIMOX, Vezi Amoxicilină Tripanozomiază, 441, 449f

arnplificarea sernnalului în, 29

desersibilizarea/scăderea expresiei receptorilor, 29, 30F Transplant de organ, mediramente folosite

Transportul fluidului și electraliți lar, agenţi care modifică, în terapia antidlarei că, 360, 360f TRANXENE. Vezi Clorazepat

Trombină, 284-245, 2457 : 246, 250, 2507 TOPAMAX. Vezi Topiramat inactivarea mediată de heparină, 252, 252f

Triraetoprim + sulfametox

Transducţia sermnalului, 25-—-29, 25f

RIZIVIR.încrucișată, Vezi Zidovudină Toleranță 113 + iamirudină + abacavir TOLMETIN SODIUM. Vezi Tolmetin Trogiitazonă, 319 Tolmetin, 525f, 535-536, 537f Trornb Tolnaftat, 4291 439 forrnarea de, 244

14, 414f 416

243

indusă de medicamente, prevenire, redicarmente folosite peniru, 248

risc, cu heparină, 254 venoasă, 243, 251-252, 518

Triamcinolon, 3311, 334f, 335, 335f inhalator dozat, scoaterea de pe piață, 341

intranazal, pentru rinită alergică, 349 Triamteren, 2771-278f, 279, 283, 287

terapia antihipertensivă cu, 227f, 232 Triazolam, 111f, 114, 114f 115,121f contraindicat cu inhibitori de protează, 476,

476f interacţiuni medicamentoase, 434, 434f 437%, 476

Tromboză venoasă profundă, 243 medicamente folosite pentru a trata, 252, -256, 258-260 prevenire, medicamente folosite pentru, 255 Trormboxani, 244-—-245, 525 TRAş, 244f 245 245-246, 2

sinteză, aspirina și, 245f, 247 TROPICACYI. Vezi Tropicarnidă Tropicamidă, 591 60,62, 83, 63f

întreruperea adrministrării, insoranie reactivă după, 114, 115f

TRUVADA. Vezi Erntricitabină + tenofovir brucei, 449f

Triazoli, 434-435

Trypanosoma

Trichinella spiralis, 456, 4567-457f

Trypanosorna brucei rhodesiense, 449, 445[, 450

brucei gambiansg,

445, 4491 450

Trichinoză, 456, 457f

Trypanosoma cruzi, 4497,

Trichomonas vaginalis, 442

Tub contort distal, 177, 18, 18f, 278f, 279 Tub contort proximal, 175 18, 18[273--278, 278f loză, 421 gnostic, 421

Trichophyton mentagraphytes,

433, 438-439

Trichophyton rubrum, 433, 438-439 Trichophyton spp. 433, 437-439

Trichophyton tonsurans, 438 Trichuriază,

457f

ura, 455, 458f-457f Tricomonază, 441, 443

TRICOR, Vezi Fenofibrat

Trifluridină, 469-470

TRIGLIDE, Vezi Fenofibrat Trihexifenidil, 59f, 63, 63f 99f acţiune antiparkinsoniană, 107-108 Triiodotironină (T3), 296-297, 297[, 298

TRILEPTAL. Vezi Oxcarbazepină

451-452

epiderniologie, 421 la pacienţi cu infecţie HlV (SIDA) medicamente folosite pentru & 425,427 medicamente folosite pentru a trata, 421-427, 4217

complianţa pacienților cu, 422 de linia a doua, 421, 421f, 4226-4 27

de primă linie, 421, 421f 422, 426f regimuri polimedicamentoase pentîru, 422, 422f, 425

multirezistentă, 426—-427

indus de AINS, 355, 531

profilaxie cu antibiotice pentru, 378f

peptic. Vezi Boală 610 uiceroasă

rezistentă, strategii terapeutice pentru, 422, 422f terapie sub observație directă, 422

Tubocurarină, 51, &5f-66f antidot, 55 Tubul şi ductul colector, 278f 279

Tubulină, 499 Tularemie, medicamente folosite pantru a trata, 399f

Tulburare de anxietate generalizată (TAG),

112,

116,152

Tulburare de panică, 152, 156 tratament medicamentos,

112—-113

Tulburare disforică premenstruală, 152 Tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie CTHDA) amfetamină pentru, 128 metilfenidat pentru, 130

Tulburări ale stării de dispoziție, antipsihoticele

și, 167

Tulburări de anxietate, benzodiazepine pentri, 112-113

Tulburări de coagulare, 243 Tulburări de somn, banzodiazepine pentru, 114 Tulburări de sornn, ISRS și, 153 Tulburări electrolitice, şi toxicitatea digoxinei, 203

Tulburări musculare, diazepam pentru, 113 Tumoră Wilms, medicamente folosite pentru a trata, 494, 499

Tumori citoreducție, 481 fracţiune de creştere, 482 induse de tratamentul antineoplazic, 486 rată de creştere, 483 sensibile la hormoni steroidieni, 501 solide, medicamente folosite pentru a trata, 491

Tumori cerebrale, medicamente folosite pentru atrata, 498

Turnori stromale gastrointestinale, medicarnente folosite pentru a trata, 509 TUMS, Vezi Carbonat de calciu Tuse, 339 areliorare, opioide pentru, 172

asociată cu utilizare de IECA, 235 medicamente folosite pentru a trata, 339f, 349

Tutun. Vezi Nicotină TYGACH. Vezi Tigecilină TYLENOL. Vezi Acetaminofen TYSABRI. Vezi Natalizumat TYZEKA. Vezi Telbivudină TZD. Vezi Tiazolidindione

Ţ Țesut conjunctiv, fluorochinolonele și, 413 Ținta raparnicinei la ramifere (mTOR), 513, 515f 517518

U UDP-glucuronil-transferază (UGT), şi rmetaboalizarea medicamentelor antiepileptice, 185-186, 186f, 187 UGT. Vezi UDP-glucuronil-transferază (UGT) Uicer de stres, medicamente folosite pentru a trata, 353, 355

VANTAS. Vezi Histrelină Vardenafil, 153, 222, 363-365, 353f

index

Ulei de ricin, 360£, 351

raodificările de doză și uti Ulei mineral, 360f 361 prudență la pacienţi ULORIC. Vezi Febuxostatmultirezistentă, 426-427 inhibitori de indus protea de AINS, 355, 531 ULTANE, Vezi Sevofluranprofilaxie cu antibiotice pentru, 378f Vareniclină, 123f, 125 peptic. Vezi Boală uiceroasă ULTIVA. Vezi Remifentanii rezistentă, strategii terapeutice pentru, 422, neuronale, Ulei de 48, ricini, Varicozităţi, 69 3601, 351 ULTRAM. Vezi Tramadol 423f Ulei minera!, 359f de361 Vasculită, eozinofilică, antagoniştii UNASYN. Vezi Sulbactam + ampicilină terapie sub observație directă, 422 Vezi Febuxostat leucotriene şi,ULORIC. 344 UNIPHYL. Vezi Teofilină Tubocurarină, 51, 65f-66f ULTANE. + Vezi Sevofiuran VASERETIC. Vezi Enalapril hidroclorotiazidă UNIBETIC. Vezi Moexipriiantidot, + hidroclorotiazidă 55 Remifentani!140 Vasoconstrictoare, ULTIVA. indicaţiiVezi terapeutice, UNISOM SLEEPTABS. TubulVeziși Doxilamină ductul colector, 278f 279 Vasoconstricţie ULTRAM. Vezi Tramadol Unitate motorie, 42 Tubulină, 499 cocaina și, 126UNASYN. Vezi Sulbactam + ampicilină UINIVASC. Vezi Moexipril Tularemie, medicamente folosite pentru aepinefrina trata, UNIPHYL. Vezi Teofilină și, 76, 76f Unoprostonă, Indicaţii 399f terapeutice, 94f UNIRETIC., indusă de nicotină, 125 Vezi Moexipri! + hidroclorotiazidă Tulburare de anxietate generalizată (TAG), norapinefrina 112, UNISOM şi, 78, 78fSi EEPTABS. Vezi Doxilamină Ureapiasma urealyticum, 402f 116,152 Unitate motorie, 42 reglarea, 73, 73f URECHOLINE. VeziTulburare Betanecol de panică, 152, 156 UNIVASC. B-blocantele Vezi Moexipril și, 91 Vasoconstricţie, periferică, Uree, 2771, 288 tratament medicamentos, 112-113 Unoprostonă, indicaţii terapeutice, 94f Vasodilatatoare, 239-240 Uretrită non-gonococică, Tulburare396f disforică premenstruală, 152 spp., 402 directe, 194f, Ureaplasma 200 lJrgenţă hipertensivă, 465-—-466, 465f Tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie Ureapiasma cu,urealyticum, 402f terapia antihipertensivă 229 Uridină-difosfat glucuronil-transferază (lUJGT). (THDA) iURECHOLINE. Vezi Betanecol Vasodilatație, reglare, 73, 73f Vezi UDP-glucuronil-transferază (UGT) 128 amfetamină pentru, Vasopresină (ADH),Uree, 291f,277f, 295, 288 296, 296f. Vezi și lJrină

metijfenidat pentru, 130

Uretrită (ADH) non-gonococică, 396f Hormon antidiuretic

acidificare, și Tulburări eliminareaale medicamentelor, stării de dispoziţie, antipsihoticeie Urgenţă hipertensivă, 465-466, 465f VASOTEC. Vezi Enalapril 18 şi, 167 Uridină-difosfat 373 glucuronil-transferază (UGT). Vârsta, şi terapia antimicrobiană, alcalinizare, şiTulburări eliminarea medicamentelor, de anxietate, benzodiazepine pentru, Vezi UDP-glucuronil-transferază (UGT) Vârstnici 18 112-113 administrarea Urină de anestezice locale, 149 compoziție Tulburări de coagulare, 243 acidificare,172şi eliminarea medicamentelor, administrarea de morfină, acetazolamida 287f benzodiazepine pentru,antipsihotice Tulburăriși, 287, de somn, 114 18 şi, 167 diureticele care economisesc Tulburări de somn, ISRSpotasiul şi, 153 și eliminarea medicamentelor, medicamente carealcalinizare, trebuie evitate, 174 și, 286, 286f electrolitice, şi toxicitatea digoxinei, Tulburări 18 VBL. Vezi Vinblastină diureticele de293ansă și, 284, 284f Vecuranium, 59% 65, 65fcompoziţie factori care afectează, 277-279diazepam pentru, 113funcţii, în anestezie, 135acetazolamida și, 287, 287f Tulburări musculare, modificăriTumoră induseWiims, de diuretice în, 288f folosite Vedere, medicamente pentru receptorii a cuplați cudiureticele proteine Gcare şi, 27economisesc potasiul tiazidele și, 282, trata,282f 494, 499 și, 286, 286f VEETIDS. Vezi Penicilină V pH Tumori VELBAN. Vezi Vinblastină diureticele de ansă și, 284, 284f factori care afectează, 277-279 citoreducție, 481 Venin de păianjen, acţiuni, factori 48, 49f care afectează, 277-279 şi eliminarea fracțiune medicarnentelor, 18 492 de creştere, modificări induse48, de diuretice în, 288f Venin de pălanien văduva neagră, acţiuni, volumul, diureticele și, 288f induse de tratamentul antineoplazic, 49f 486 tiazidele şi, 282, 282f Urofolitropină, 291f rată de creștere, 483 Venlafaxină, 151f-152f, pH154, 154f 159f Urokinază, 243f, 2571, 258, 258f, la260 sensibile hormoni steroidieni, 501 ca agent anxiolitic, 116 factori care afectează, 277-279 UROXATRAL. Vezi Alfuzosin solide, medicamente folosite pentru a trata,HFA, Vezi Albuteroi şi eiiminarea medicamentelor, 18 VENTOLIN Urticarie, 551-552 49] WEPESID. Vezi Froposid volumul, (VP-16) diureticele şi, 288f Tumori cerebrale, medicamente folosite pentru 207f-208f Urofolitropină, 29f 236, 237f Verapamil, 216-217, 2177 a trata, 498 contraindicaţii,Urokinază, 223, 238 2431, 257, 258, 258f, 260 Tumori stromaie gastrointestinale, Vezi Alfuzosin efecte adverse,UROXATRAL. 217, 223, 238 V medicamente folosite pentru a trata, interacţiuni 509 Urticarie, 551-552 223, 406f medicamentoase, Vaginită, bacteriană, medicamente folosite TUMS. Vezi Carbonat de calciu pentru hipertensiune, 2277 pentru a trata,Tuse, 416 339 pantru profilaxia migrenei, 5577 VAGISTAT-1. Vezi Tioconazol ameliorare, opioide pentru, 172 și toxicitatea digoxinei, 203, 203f V Valaciclovir, 461f, 466-467, 469fcu utilizare de IECA, 235 asociată terapis antianginoasă cu, 223 VALOVTE. Vezi Valganciciovir Vaginită,cu,bacteriană, medicamente folosite medicamente folosite pentru a trata, terapia 339f. antiaritmică 208f 209, 211 Valdecoxib, 529 pentru a trata, 416 349 VERELAN. Vezi Verapamil Valganciclovir, 461f,Tutun. 468 Vezi Wicotină VAGISTAT-1. Vezi Tioconazol VERMOX. Vezi Mebendazol VALIUM. Vezi Diazeparm Valaciclovir, 461, 466-467, 469f TYGACIL. Vezi Tigecilină VERSED, Vezi Midazolarm Valproatinteracțiuni medicamentoase, 404f YVALCYTE. Vezi Valgancictovir TYLENOL. Vezi Acetaminofen Vertij, greață cauzată de, tratament pentru, 164f Valsartan, 193f 2271 Valdecoxib, 529 TYSABRI. Vezi Watalizumab VESICARE. Vezi Solifenacină Valsartan + hidroclorotiazidă, 241f Valganciciovir, 4611, 468 TYZEKA. Vezi Telbivudină Vezicant, 497 VALTREX. Vezi Valaciclovir VALIUM. Vezi Diazepam TZD. Vezi Tiazolidindione VFEND. Vezi Voriconazoi Valve cardiace prostetice Valproat,interacțiuni medicamentoase, 404f VIAGRA, Vezi Sildenafil profilaxia antiembolică la pacienţi cu, 249, Valsartan, 1931, 227f VIBATIV, Vezi Telavancină 252, 256 VIBRAMYCIN. Vezi Yalsartan Doxiciclină+ hidroclorotiazidă, 241f Ț profilaxia cu antibiotice la pacienți cu, 378f VALTREX. Vezi Valaciclovir VANCOCIN. Vezi Vancomicină Tesut conjunctiv, fluorochinolonele şi,VICTOZA. 413 Valve cardiace prostetice Vezi Liraglutidă Vancomicină, 381, Ținta 382f, rapamicinei 390-392, 391 la mamițere (mTOR), Vidarabină, 513, 5157 461f, 489, profilaxia antiembolică la pacienți cu, 249, 469f absorbţie, 374 517-518 VIDEX. Vezi Didanosină (dăl)252, 256 categorie de risc pentru sarcină, 373f profilaxia cu antibiotice la pacienţi cu, 378 Vierme de gălbează hepatic oriental, 458f indicații terapeutice, 370, 383, 390-391,

Vierme de gălbeazăVANCOCIN. pulmonar, Vezi 458fVancomicină 405 i/ancomicină, 381, 382f 290-392, 301f Viermi. Vezi Helminţi U rezistenţă la, 376, 377f, 391 Viermi bici, 455, 457f absorbţie, 374 UDP-glucuronil-transferază și aminoglicozide, combinații, 391, 399, (UGT), şi categorie de risc pentru sarcină, 373f Viermi cu cârlig, 455, 456f-4571 rnetabolizarea medicamentelor 399f terapeutice, 370, 383, 390-391, Viermi de gălbează. Veziindicaţii Tramatode anțiepiieptice, 185-186, 186f, 187 405 UGT. Vezi UDP-giucuronil-transferază (UGT) rezistenţă la, 376, 377f 391 Jicer şi aminogiicozide, combinaţii, 391, 399, de stres, medicamente folosite pentru a 399f trata, 353, 355

YVANTAS. Vezi Histrelină Vardenafil, 153, 222, 363-365, 363f--365f modificările de doză și utilizarea cu prudenţă ia pacienţi tratați cu inhibitori de protează, 4777

Vareniclină, 123f, 123 Yaricozităţi, neuronale, 48, 69 Yasculită, eozinofilică, antagonistii da

leucotriene și, 344 VASERETIC, Vezi Enalaprii + hidroclorotiazidă YVasoconstrictoare, indicaţii terapeutice, 140

Vasoconstricție cocaina şi, 126 epinefrina şi, 76, 75f

indusă de nicotină, 125 norepinefrina și, 78, 781 reglarea, 73, 73f

Vasoconstricţie, periferică, P-blocantele şi, 91 Yasodilatatoare, 239-240 directe, 1947 200 terapia antihipertensivă cu, 229

Vasodilataţie, reglare, 73, 73f Vasopresină (ADH), 291f, 295, 296, 2961. Vezi și Hormsn antidiuretic (ADH)

YASOTEC. Vezi Enalapril Vârsta, şi terapia antimicrobiană, 373 Vârstnici administrarea de anestezice locale, 149

administrarea de morfină, 172 antipsihotice şi, 167 medicamente care trebuie evitate, 174 VBL. Vezi Vinbiastină

Vecuronium, 59%, 65, 65f funcţii, în anestezie, 135 Vedere, receptorii cuplaţi cu proteine G şi, 27

VEETIDS. Vezi Penicilină V YELBAN. Vezi Vinblastină Venin de păianjen, acţiuni, 48, 49f

venin de păianjen văduva neagră, acţiuni, 48, 49f veniafaxină, 1515-1521, 154, 1547, 159f

ca agent anxioiitic, 116 YVENTOLIN HFA. Vezi Albuterol VEPESID. Vezi Ftoposid (VP-16) Veraparmil, 207f-208f, 216-217, 217, 236, 237f

contraindicaţii, 223, 238 sfecte adverse, 217, 223, 238 interacțiuni medicamentoase, 223, 406f

pentru hipertensiune, 227f pentru profilaxia migrenei, 557f și toxicitatea digoxinei, 203, 203f terapia antianginoasă cu, 223 terapia antiaritmică cu, 2087, 209, 211

VERELAN. Vezi Verapamil YERMOX. Vezi Mebendazoi VERSED,. /ezi Midazolam Yertij, greață cauzată de, tratament pentru, 164f VESICARE. Vezi Solifenacină Vezicant, 497 VFEND, Vezi Voriconazol VIAGRA. Vezi Sildenafil VIBATIY. Vezi Telavancină YIBRAMYCIN. Vezi Doxiciclină Vibrio choierae, 396f VICTOZA. Vezi Liraglutidă Vidarabină, 4611, 489,469f VIDEX. Vezi Didanosină (da!)

Vierme de gălbează hepatic oriental, 458 Yierme de gălbează pulmonar, 458f Viermi. Vezi Helminţi Yierrni bici, 455, 457f

Viermi cu cârlig, 455, 456f-457f Viermi de gălbează. Vezi Trematode

efecte adverse, 257 farmacocinetică, 253, 256-257 indicaţii terapeutice, 256 indica terapeutic, 35, 35f i neta i medicamentoase, 16, 130, 249, 257, 2571, 271, 274, 344, 354, 3541, 355,

VINCASAR PFS. Vezi Vincristină Vincristină, 437$ 4811, 489-590, 500f

potenţia! ernetogen, 357f potenţial mielosupresiv, 485f Vindecarea plăgilor, sirolimus şi, 517 Vinorelbină, 4811, 499-500 VIRA-A. Vezi Vidarabină

399, A04f 405, 405£ 413, 4131, 416, 418, 425f, 434, A34f, 439, 474, 476, 534 inversarea actiunii, 256 mecanism de acțiune, 251, 256, 2561, 560

VIRACEPT. Vezi Pelfinavir (NEV) VIRAMUNE. Vezi Nevirapină (N'/P)

metabolism, 16, 257 modificările de doză şi utilizarea cu prudenţă la pacienţi trataţi cu

VIRAZOLE. Vezi Ribavirină VIREAD. Vezi Tenofovir Virus Epstein-Barr (E8/), medicamente folosite pentru a trata, 466 Virus herpes simplex (H5V)

cheratoconjunctivită, medicamente folosite pentru a trata, 469, 4697 470 de tip 1, 466, 468, 4691, 470 de tip 2, 466, 468, 4697 470

inhibitori de protează, 4777 răspuns ia, factori care afectează, 257

W/ELCHOL. Vezi Colesevelam WWELLBUTRIN. Vezi Rupropion

MIINTERGREEN OIL. Vezi Salicilat de meti) i crofti, 456, 457f

encefalită cu, medicamente folosite pentru a trata, 466 medicamente folosite pentru a trata, 466, rezistent la aciclovir, medicamente folosite pentru a trata, 467, 469f

Virus sinciţial respirator (RSV), medicamente folosite pentru a trata, 461-463, 469f Virus vaccinia, 470 Virus variceio-zosterian (VZV), 466, 468, 469f Virusul imunodeficienței umane (HI), mutație K103N, 474 11SKEN. Vezi Pindoloi VISTARIL. Vezi Hidroxizină

VISTIDE. Vezi Cidofovir Vitamina Bg. Vezi Piridoxină (vitamina Bş) Vitamina B12 (ciancobalamină), 243f deficit de, 262

Xantin-oxidază, 489, B45f, 546-547

XELODA. Vezi Capecitabină XENICAL. Vezi Orlistat Xenobiotice definiţie, 15 şi inducția citocromului P450, 15-16 Xaroftalmie, medicamente folosite pentru a trata, 514 Xerostomie, 61,63 antihistaminicele H. și, 554

"XOLAIR. Vezi Omalizumab XOPENEX, Vezi Agonişii adrenergici P XYLOCAINE. Vezi Lidocaină XYZAL. Vezi jevocetirizină

endocitoză, 7

pentru hemoragie indusă de warfarină, 257 Vitamine, liposolubile absorbție, medicamente care împiedică,

i YASMIN. Vezi Drospirenonă (cu etinil estradioi) framboesia (pian), medicamente

folosite pentru a trata, 383f YAZ. Vezi Drospirenonă icu etinil estradiol) Yersinia pestis, 3967, 399f

VIVACTIL. Vezi Protriptilină VIVARIN, Vezi Cafeină

YODOXIN. Vezi lodoquinol Yohimbină, 874 90

YOCON, Vezi Yohimbină

YIVITROL. Vezi Naltrexonă

VOLTAREN. Vezi Diclofenac Volumul aparent de distribuţie, 12 şi dozarea medicamentelor, 23, 23f Vomă. Vezişi Emeză declanşatori ai, 357-358 indusă de rotrimoxazoi, 418 indusă de fluorochinolone, 413

morfina şi, 171 Voriconazoi, 4291, 435, 436f--437f, A77f jum rezistent la

VYVANSE. Vezi Lisdexamfetamină

Z

că

Ra)

ZOLOFT. Sertraiiriă (RSV), medicarnente Virus sincițialVezirespirator Zolpidem, î19f 461-463, 469f folosite 111f$ pentru119, a trata, avantaje 470 și dezavantaje, 121f Virus vaccinia, doze şi administrare, Virus varicelo-zosterian (VZV),19 466, 468, 469f ZOMETA. Vezi Acid zoledronic Virusul imunodeficienței umane (HlV), mutație ZOMIG. K103N,Vezi 474Zolmitriptan Zona fasciculată, VISKEN. Vezi Pindoioi331, 332f Zona glomerulară, 331, 332 VISTARIE. Vezi Hidroxizină

Zona reticulară, 331, VISTIDE. Vezi Cidofovir

322f

Zonă chemoreceptoare declanşatoare, 357-358 Vitaminga Bş. Vezi Piridoxină (vitarnina Bs) ZONEGRANL Vezi Zonisamigă Vitamina B;, (ciancobalamină), 243f Zonisamidă, 185, 189-190, 1917 deficit de, 262 ca medicament antiepileptic, 181/

endocitoză, 7 indicaţii terapeutice, 1847 interacţiuni medicamentoase, 355 ZOSYN. Vezi Tazobactam + piperacilină Vitamina K; (itonadionă), 243f,261 ZOVRAX. Vezi Aciclovir deficit, 243

Vezi Streptozocină

ZANTAC. Vezi Ranitidină ZARONTIN. Vezi Etosuximidă ZAROXOLYN.

Vezi Metolazonă

ZDY. Vezi Zidovudină ZEBETA. Vezi Bisoproioi ZELAPAR. Vezi Seligilină (depreni!) ZEMURON.

Vezi Rocuroniu

ZENAPAX. Vezi Daclizumab

inhibitori de protează, 477f răspuns la, factori care afectează, 257

WELCHOL, Vezi Colesevelam WELLBUTRIN.

Vezi Bupropion

"WWINTERGREEN OIL, Vezi Salicilat de rnetil

XANAX. Vezi Alprazolam Xantin-oxidază, 489, 545[, 546-547

XAELODA. Vezi Capecitabină XENICAL. Vezi Orlistat Xenobiotice definiţie, 15 şi inducţia citocromului P450, 15-16 Xeroftalmie, medicamente folosite pentru a irata, 514 Xerostornie, 61, 63 antihistaminicele H și, 554

XOLAR, Vezi Omalizumab XOPENEX. Vezi Agonişti adrenergici & XYLOCAINE, Vezi Lidocaină KYZAL, Vezi Levocetirizină

Y

folosite pentru a trata, 383f YAZ. Vezi Drospirenonă cu etinil estradioi)

YODOXIN, Vezi lodoquinol Yohimbină, 87f 90

YOCON, Vezi Yohimbină

VIVITROL. Vezi Naltrexonă

indusă de fluorachinalone, 413

morfina şi, 171 Voriconazol, 4291, 833, 436f-437f 477f

VRB. Vezi Vinorelbină vancomicină (VRE) VX. Vezi Vincristină

-

VYVANSE. Vezi Lisdexamfetamină

profilaxie, ,F

uni medicamentoase, 431, 465 pentru făt la rmame infectate

af Zidovudină + lamivudină, 4 Ziaavud + lamivudină + abacavir, 462 te pentru a Zileuton, 339f 3 4, 3447, 527 Zinc, interac

Zinc insulină, * Ziprasidonă, 16

indicaţii terape prelungirea intervalului QT indusă de, 211 ZITHROMAX. Vezi Azitromicină ZOCOR Vezi Simvastatină ZOFRAN. Vezi Ondansetron ZOLADEX. Vezi Goserelin Zolmitriptan, 549f pentru migrenă, 556 ZOLOFT. Vezi Sertralină Zolpidem, 111£,119, 119f avantaje și dezavantaje, 121f doze și administrare, 19 ZOMETA. Vezi Acid zoledronic ZOMIG. Vezi Zolmitriptan Zona fasciculată, 331, 332f Zona glomerulară, 331, Zona reticulară, 331, 33; Zonă chemoraceptoare declanş. ZONEGRAN. Vezi Zonisamidă Zonisamidă, 1B5, 189-—-190, 1917

ca medicament ant potic indicații terapeutice, ZOIVN. Vezi Tazobactanm + piperacilină ZOMVIRAX. Vezi Aciclovir

ZYPREXA. Vezi Olanzapină

YASMIN. Vezi Drospirenonă (cu etinil estradiol) framboesia (pian), medicamente

VIVACTIL. Vezi Protriptilină VIVARIN, Vezi Cafeină

și dozarea mediramentelor, 23, 23f

5

ZYBAN. Vezi Bupropion

Yersinia pestişs, 3961 399f

VOLTAREN., Vezi Diclofenac Volumul aparent de distribuție, 12

GEN, Vezi Al sacavir (ABC)

ZYFLO CR. Vezi Zileuton ZYLOPRIM. Vezi Alopurinol

ZYPREXA. Vezi Olanzapină 274 ZYRTEC. Vezi Antihistaminic ; Cetirizină interacţiuni medicamentoase, 358 ZYVOX. Vezi Linezolid VITRAVENE. Vezi Fomivirsen

Zanamivir, 461-462, 461f-462f, 4697 ZANOSAR.

metabalism, 16,257 modificările de doză şi utili prudență la pacieri

pentru a trata, 466

Ziprasidonă, 161f Virus herpes simplex (MSV) absorbție, 155 cheratoconjunctivită, medicarnente folosite ca pentiru stabilizator al 469, stă 469f 470 a trata, indicaţii terapeu de tip 1, 466, 468, 469f, 470 prelungirea interval de tip 2, 466, 468, 469[, 470 ZITHROMAX. Azitromicină folosite pentru encefalită cu,Vezimedicamente ZOLOR. a Vezi trata,Simvastatină 466 ZOFRAN. Vezi Ondansetron medicarnente folosite pentru a trata, 466, ZOLADEX. Vezi Goserelin 46B, 469f, 470 Zolmitriotan, rezistent la 549f aciclovir, medicarnente folosite :6

Vomă. Veziși Eme declanşatori ai, 257-358 indusă de cotrimaxazoi, 418

Zafiriukast, 339f, 344, 3447, 527, 537 Zalcitabină (ddO), 461f, 471, 473 Zalepian, 119, 1197, 121f Zalepion, 131f

359, 404f 405, 405f 413, 413f 416, 418, 425f, 434, 434f, 439, 474, 476, 534 inversarea acţiunii, 256 mecanism de acţiune, 251 256, 256f, 560

trata, 435 VIRAZOLE. Vezi Ribavirină Zileuton, 339f, 324, 344f 527 VIREAD. Vezi Tenofovir Virus Epstein-Barr (EBV), medicamante folosite

pentru hemoragie indusă de warfarină, 257 ZYFLO CR. Vezi Zileuton YVitamine, liposolubile ZYLOPRIH. Vezi Alopurinol absorbție, medicamente care împiedică,

274 interacțiuni medicamentoase, 368 VITRAVENE. Vezi Fomivirsen

YRB. Vezi Vinorelbină VRE. Vezi En

medicame 485f , potenţial țiuni mielosupresiv, ie, pentru făt ia şi,mam Vindecarea piăgilor, sirolimus 517 Vinorelbină, HIV, 481î,378f 499-500 + lamivudină, 4627 VIRA-A, Vezi ăVidarabină iamivudină + at VIRACEPT. Vezi Neifinavir (NEV) a, medicamente fa VIRAMUNE. Vezi Nevirapină (NYVP)

ZYBAN. Vezi Bupropion

interactiuni medicamentoase, 355 Vitamina K, (fitonadionă), 24352613 deficit, 243

afecte adverse, 257 farmacocinetică, 253, 256-257 indicații terapeutice, 256 indice terapeutic, 35, 357 ni medicamerntoase, 15, 130,249, 57£,271,274,344, 354, 3541, 355,

ZIAC, VeziPFS. Bisoprolol + hidroclorotiazidă VINCASĂAR Vezi Vincristină ZIAGEN, 4377 Vezi Abacavir (A Vincristină, 481f, 493-5900, 500f ină, emetogen, 4517, 470, 47357f potenţial

pentru migren pentru a trata, 467, 469f

XANAX. Vezi Alprazolam

468, 4697, 470

contraindicații, 257 doză și administrare, 22

D

contraindicaţii, 257 doză şi administrare, 22

Vinblastină, 481f, A99-509, 500f + hidroclorotiazidă interacţiuni medicamentoas

-.

Wartarină, 2431, 235-237 absorbţie, 256-257 ca rodenticid, 562

interacțiuni medicamentoase, 437f potenţiai mietosupresiv, 4851

Warfarină, 243[, 255257 absorbție, 256257 ca rodenticid, 562

E

ui

Viermi plaţi, 444, 4551 459-480, 4597 Vigabatrin, 181f 1847 185, 189, 191f Vinbiastină, 481£ 489-500, 500f

W

Viermi piaţi, 444, 455f, 459-460, 4591 Vigabatrin, 131f 184f 185, 189, 1917 VIMPAT, Vezi Lacosamidă

Viermi inelari, 437-439

VIMPAT. Vezi Lacosamidă

Viermi inglari, 437-439

Z Zafirlukast, 339f, 344, 344[, 527, 537 Zalcitabină (ddC), 461f 471, 473 Zalepion, 119, 119£ 121f Zaleplon, 1113f

Zanarnivir, 461 -462, 461f-462[, 469f ZANOSAR.

Vezi Streptozocină

ZANTAC, Vezi Ranitidină ZARONTIN. Vezi Etosuximidă ZAROXOUN.

Vezi Metolazonă

ZDN Vezi Zidovudină ZEBETA, Vezi Bisoproloi ZELAPAR, Vezi Seligilină (deprenil) ZEMURON.

Vezi Rocuroniu

ZENAPAX. Vezi Daclizumab

ZYRTEC. Vezi Antihistaminice; Cetirizină ZINOX. Vezi Linezolid

index

3 mă NI

lustraţii - surse Figura 1.23 modificată după H. P. Range and M. M. Dale, Pharmacolagy, E ERE SE

Figura 1.25 modificată după Fig, 6-3, Libby: Braunwald's Hes jsease: Textbook of Cardiovas Bth ed, Saunders (2007), Figurile6.9,611 şi6.11 modificate după Allwood, Cobbold and Ginsburg, British Medical Builetin 19:132 (1963), Figura 814 modificată după R. Young, Amearican Family Physician, 59:2155

(1999). Figura 9.5 modificată d: pă A. Kales, Exceripa Medical Cor 899:149 (1989),

Figura 9.6 din E. C. Dimitrian, A. 3. Parashos, J. 5. Giouzepas, Drug Învest. 4:316 (1992), Figura 10.5 modificată după N_L. Benowitz, Science 319:1318 (1988). Figura 14.8 modificată după Kosten, TR, OConnor, PG. N. Engl. ], Med 2003; 348:1786.

Figura 15.9 din Science Source, New York, NY, Figura 166 din Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, N. Engl. 1, Med. 316:80 (1988),

rigura 16.7 modificată după The effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoproloi CR/XL Randomised intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF), Lancet 353:2001

(1999), rigura 16,12 modificată după M. Jessup, and 5 Brozena, N. Engl. J, Med. 348: 2007 (2003),

Figura 16.13 modificată după T.B Young, M. Gheorghiade, and B, F, Uretsky, 1. Am. Coli Cardiol, 32:686 (1998). Figura 17.3 modificată după 1. A. Beven and J. H. Thompson, Essentials of Pharmacology, Harper and Row (1983),

index

Ilustrații - surse

Figura 17.9 modificată după 1. W.

Figura 25.10 modificată după 1.D McConnell, C.a Gde $ a Bautista. N. Engl.]. Med Figura 19.5 modificată după B.1. (2003). 1.23 modificată după H.P Figura 17.9 modificată după ]. W, Materson, Drug Figura Therapy, November p. Range and M. M. Dale, Pharmacology, Mason, N. Engl. ]. Med, 329:452 (1993). 157 (1985), Figura 26.7 modificată după K G Churchiii Livingstone (1987). R. Koehnke, andFigura J. R. Caldwell, etai, Arn. 19.5 modificată după B.J. Figura 20.8 modificată după D. 1. J. Med, 96:115 (1994) Figura 1.25 modificată după Fig. 6-3, Materson, Drug Therapy, November p. Schneider, P.B.Tracy, and B. E. Sobel, Libby: Heart Disease: A 157 (1995). Hospital Practice, May Braunwald's 15, (1998), p. 107, Figura 25.2 modificată după D. Cave, Textbook of Cardiovascular Medicine, Hospital Practice, Sept 20.8 30, modificată 1992, Figura după D.]. Figura 20.15, din 8th D.A. ed,, Vorchheimer, Sauniders (2007). Schneider, PB. Tracy, and B. E. Sobel, J.J. Badimon, and V. Fuster, Journa| Figura 286 modificată după F. E, Figurile 6.9, 6.11 şi 6.11 modificate după Hospital Practice, May 15, (1998), p. 107. American Medical Association 281: Silverstein, D.Y. Graham, 1. R. Senior, Aliwood, Cobbold and Ginsburg, British 1407 (1999). Ann. Intern, MedFigura 123:241 20.15,(1995), din D.A. Vorchheimer, Medical! Bulletin 19:132 (1963). J.J. Badimon, Figura 21.5. modificată după M. K. 5. Figura 28.7 modificată dună and 5. M. V. Fuster, Journal după R. Young, American Medical Associaţion 281: Leow, C.L. Addy,Figura and 8.14 C. S. modificată Mantzoros. 3. Grunberg and P 3, Hesketh, N, Engl. 1, Physician, 59:2155 1407 (1999). Clin, Endocrinol.American Metab, Family 88:1961 (2003), Med. 329: 1790 (1993), Mason, N. Engl. 1. Med, 329:452 (1993),

(1999).

Figura 25.19 modificată după . D. McConnelii, C. G. Roehrborn, O. M Bautista. N. Engi. J. Med. 349:2387

(2003). Figura 26.7 modificată după K. G. Saag, R. Koehnke, and ]. R. Caldwell, at al. Am. 4. Med. 96:115 (1994)

Figura 28.2 modificată după D. Cave, Hospital! Practice, Sept 30, 1993. Figura 28.6 modificată după F. E. Siiverstein, D.Y. Graham, ]. R. Senior, Ann. Intern. Med 123:241 (1995),

Figura 21.6. modificată după M. K. S. Figura 21.7 modificată după Knopp, R. Figurile 28.9, 28.10 din 5, Bilgrami and Figura 9.5 modificată după A. Kales, Leow, C. |. Addy, and C. S. Mantzoros. ]. H, N. Engl. J. Med, 341:498 (1999). B.G. Fallon, Postgraduate Medicine, Exceripa Medical Congress Series Clin. Endocrinoi. Metab., 88:1961 (2003). 94:55 (1993). Figura 21.10 modified

Figura 28.7 modificată după 5. M. Grunberg and P j. Hesketh, N. Engi. ].

Figura 21.7 modificată Hospital Practice 23:22 (1988), Figura 29.5 din Jordan, V. C Scientific după Knopp, R. Figura 9.6 din E. C. Dimitrion, A.J. H,, N. Engl. ]. Med. 341:498 (1999). American, October, p. 60 (1998). Figura 23.2 rmodificată B. Parashos, după ]. 5. Giouzepas, Drug Invest. Figura 21.10 modified from R. H. Knopp, G. Katzung, Basic and Clinical 4:316 (1992). Figura 34,4 modificată după D. A. Evans, Hospital Practice 23:22 (1988), Pharmacology, Appleton and Lange K. A. Maley andV. A. McRusick, British Figura 10.5 modificată după N.L. (1987). Medical Journa!Figura 2:485 23.2 (1960). modificată după B. Benowiiz, Science 319:1318 (1988). G. Katzung, Basic and Clinical Figura 23.8 modificată după K. Figura 34,5 modificată după Neuvonen, Figura 14.8 modificată după Kosten, Pharmacology, Appleton and Lange Okarnura, H. lkenoue, and A, Shiroozu. 3. P.3, Kivisto, K.T, and Lehto, P. Clin. O'Connor, PG. N. Eng!. J. Med 2003; (1987). Clin. Endocrinol.TR, Metab. 65:719 (1987) Pharm Therap., 50: 499 (1991),

Figurile 28.9, 28.10 din S$. Bilgrami and B. G. Fallon, Postgraduate Medicine,

899:149 from (1989),R.

H. Knopp,

348:1786.

Figura 23.8 modificată după K. Figura 24,5 modificată după M. C. Figura 35.13 modificată după Nivalx, Figura 15.9 Science Source, New Okamura, H. lkenoue, Riddie, Postgraduate Med, din 92:89 (1992), Y„Leveque, D, Herbrecht, R, et al, Clin and A. Shiroozu. ]. York, NY, Clin. Endocrinoi. Metab. 65:719 (1987) Pharmacokinet 2008; 47:779 Figura 24.7 modificată după !. R. Hirsch, din Results ofthe Figura 24.5 352:17416.6(2005), N. Engl. J. Med. Figura Figura 38.3 modificată dupămodificată R. Dolin, după M.C. Cooperative North Scandinavian Riddie, Postgraduate Med. 92:89 (1992). 227:1296 (1985), Figura 249 modificată O. B Study, N. Engl.Science Enalaprii după Surviva! J. Med. Figura 24.7 modificată |. R. Hirsch, Crofford, Ann, 316:80 Rev. Medicine 46:267 (1988), Figura 38.13 modificată după Balfour, după H, (2005), Med. Engl. N. 352:174 ]. (1995), HN. Engl. 1. Med, 340:1255 (1999), Figura 16.7 modificată după The effect Figura 24.9 Figurile 256 şi of25.7metoproloi modificateCR/XL după in D.chronic Figura heart 39.5 madificată dupămodificată N, Kartnerdupă O. B Crofford, Ann. Rev. Medicine 46:257 R. Mishell, Jr. „ N.failure: Engl. Metoproloi . Med. 320:777 CR/XL Randomised andV.Ling. Scientific American, March (1989),

intervention Trial in Congestive (1985). Heart

(1995).

Failure (MERIT-HF), Lancet 353:2001 Figurile 25.6 Figura 25.8 modificată după N, Figura 42.9 modificată după și D.25.7 D, modificate după D. (1999), R. Mishell, Jr., N. Engl. 1. Med. 320:777 Polaneczky, G. S. Slap, C.F. Forke, A. R, Dubose, A. C. Cutlip, and W. D. Cutlip. (1989). Rappaport, andFigura S. Sondheimer, 16.12 modificată N. Engl. după M.American Jessup, Family Medicine 51:1498 3. Med 331:1201and(1994), S Brozena, N. Engl. ]. Med. 11995). 348; Figura 25.8 modificată după M. 2097 (2003). Polanecziy, G. $. Slap, CF. Forke, A. R. Figura 25.9 modificat ă după A. S. Dabs, Rappapori, and $. Sondheimer, N. Engl. A. W. Meikle, S. Figura Arver, 16.13 S. W. Sanders, modificatăKi. după TB Young, 3. Med 331:1201 (1994). E. Caramelli and .Gheorghi N. A. Mazer. J. Clin and Endo B. F. Uretsky, ]. ade, & Met: 84:3469 Am. (1999), Coii Cardiol, 32:686 (1998). Figura 25.9 modificată după A. S. Dobs, A.W. Meikie, S. Arver, S. W. Sanders, Ki. Figura 17.3 modificată după ]. A. Beven E. Carameili and N. A. Mazer. ]. Clin Endo and ]. H. Thompson, Essentials of

Pharmacology, Harper and Row (1983).

& Met: 84:3469 (1999).

Med. 329: 1790 (1993).

94:55 (1993).

Figura 29.5 din Jordan, Y. C,, Scientific American, October, p. 60 (1998). Figura 34.4 modificată după D. A. Evans, K. A. Maley and V. A. McRusick, British Medicali Journal! 2:485 (1960). Figura 34.5 modificată după Neuvonen, P.]., Kivisto, K.T., and Lehto, P Clin. Pharm Therap., 50: 499 (1991). Figura 35.13 modificată după Nivoix, Y, Levegue, D, Herbrecht, R, et al. Clin Pharmacokinet 2008; 47:779 Figura 38.3 modificată după R. Dolin, Science 227:1296 (1985). Figura 38.15 modificată după Balfour, H, H,, N. Engl. ], Med. 340:1255 (1999), Figura 39.5 modificată după N. Kartner and V. Ling. Scientific American, March (1989).

Figura 42.9 modificată după D. D. Dubose, A. C. Cutlip, and W. D. Cutlip.

American Family Medicine 51:1498 (1995).