La microbiota intestinal [1 ed.] 8400101766, 9788400101763

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42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado

45. La cultura escrita. José Manuel Prieto 46. Biomateriales. María Vallet Regí 47. La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata Timón

49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos

50. Las células madre. Karel H. M. van Wely 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero 52. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver 53. La locura. Rafael Huertas 54. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño 55. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi 56. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones 57. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco 58. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón 59. Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro

60. Las hormonas. Ana Aranda 61. La mirada de Medusa. Francisco Pelayo 62. Robots. Elena García Armada 63. El Parkinson. Carmen Gil y Ana Martínez 64. Mecánica cuántica. Salvador Miret Artés 65. Los primeros homininos. Paleontología humana. Antonio Rosas

66. Las matemáticas de los cristales. Manuel de León y Ágata Timón

67. Del electrón al chip. Gloria Huertas, Luisa Huertas y José L. Huertas

68. La enfermedad celíaca. Yolanda Sanz, María del Carmen Cénit y Marta Olivares

69. La criptografía. Luis Hernández Encinas 70.  La demencia. Jesús Ávila 71.  Las enzimas. Francisco J. Plou 72.  Las proteínas dúctiles. Inmaculada Yruela Guerrero 73. Las encuestas de opinión. Joan Font Fàbregas y Sara Pasadas del Amo

74. La alquimia. Joaquín Pérez Pariente 75. La epigenética. Carlos Romá Mateo 76. El chocolate. María Ángeles Martín Arribas 77. La evolución del género ‘Homo’. Antonio Rosas 78. Neuromatemáticas. El lenguaje eléctrico del cerebro.

¿QUÉ SABEMOS DE?

La microbiota intestinal

Los microorganismos, sobre todo las bacterias, que habitan nuestro intestino se conocen como microbiota intestinal. Los llamamos “microbios” en sentido despectivo como si solo representaran una amenaza, a pesar de que a principios del siglo XX ya se empezó a hablar de bacterias “buenas”. En la actualidad, ya sabemos que la microbiota intestinal es la encargada de cooperar con nuestro mecanismo de defensa a las enfermedades, de digerir componentes de la dieta e incluso del desarrollo neurológico. Además, puede modularse a través de la dieta y el estilo de vida. La pérdida de equilibrio en la microbiota intestinal puede dar lugar a enfermedades como la obesidad, la inflamación intestinal y algunos trastornos neurológicos. Entonces, ¿es mi microbiota intestinal la responsable de muchas de las cosas que me pasan? Este libro repasa una historia microscópica para comprender la verdadera importancia de estas bacterias. Carmen Peláez es doctora en Ciencias Biológicas, profesora de Investigación del CSIC y jefa del Grupo de Biología Funcional de Bacterias Lácticas del CIAL. Es especialista en microbiota intestinal y su modulación por la dieta. Teresa Requena es doctora en Veterinaria e investigadora científica del CSIC. Es especialista en microbiología de alimentos, particularmente en el estudio del efecto beneficioso de bacterias lácticas y probióticos.

¿ QUÉ SABEMOS DE? LA MICROBIOTA INTESTINAL

Fernández de Lucio

Carmen Peláez y Teresa Requena

41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio

¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

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La microbiota intestinal Carmen Peláez y Teresa Requena

1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero y David Martín de Diego

4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón

7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González

8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán

9. Los neandertales. Antonio Rosas 10. Titán. Luisa M. Lara 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo 12. Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. Consuelo Naranjo Orovio 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá y Julio César Tello

17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal

18. El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa 20. El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel Tanarro

José María Almira y Moisés Aguilar-Domingo

ISBN: 978-84-00-10176-3

¿ QUÉ SABEMOS DE?

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22. Los hongos. M. Teresa Tellería 23. Los volcanes. Joan Martí Molist 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H. M. van Wely 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez 26. La química verde. José Manuel López Nieto 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira 34. Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez 35. Parasitismo. Juan José Soler 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo 38. La geometría del universo. Manuel de León 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alió

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La microbiota intestinal

Carmen Peláez y Teresa Requena

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Colección ¿Qué sabemos de? COMITÉ EDITORIAL

CONSEJO ASESOR

Pilar Tigeras Sánchez, Directora Beatriz Hernández Arcediano, Secretaria Ramón Rodríguez Martínez Jose Manuel Prieto Bernabé Arantza Chivite Vázquez Javier Senén García Carmen Viamonte Tortajada Manuel de León Rodríguez Isabel Varela Nieto Alberto Casas González

José Ramón Urquijo Goitia Avelino Corma Canós Ginés Morata Pérez Luis Calvo Calvo Miguel Ferrer Baena Eduardo Pardo de Guevara y Valdés Víctor Manuel Orera Clemente Pilar López Sancho Pilar Goya Laza Elena Castro Martínez

Rosina López-Alonso Fandiño María Victoria Moreno Arribas David Martín de Diego Susana Marcos Celestino Carlos Pedrós Alió Matilde Barón Ayala Pilar Herrero Fernández Miguel Ángel Puig-Samper Mulero Jaime Pérez del Val

Catálogo general de publicaciones oficiales http://publicacionesoficiales.boe.es

Diseño gráfico de cubierta: Carlos Del Giudice Fotografía de cubierta: CSIC © Carmen Peláez y Teresa Requena, 2017 © CSIC, 2017 © Los Libros de la Catarata, 2017 Fuencarral, 70 28004 Madrid Tel. 91 532 20 77 Fax. 91 532 43 34 www.catarata.org isbn (csic):

978-84-00-10176-3 978-84-00-10177-0 isbn (catarata): 978-84-9097-284-7 isbn electrónico (catarata): 978-84-9097-285-4 nipo: 059-17-012-X nipo electrónico: 059-17-013-5 depósito legal: M-5.294-2017 ibic: PDZ/PSX isbn electrónico (csic):

este libro ha sido editado para ser distribuido. la intención de los editores es que sea utilizado lo más ampliamente posible, que sean adquiridos originales para permitir la edición de otros nuevos y que, de reproducir partes, se haga constar el título y la autoría.

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A David, Luis y toda la gente joven con ganas de descubrir el mundo. Por su entusiasmo, también, a Carmen y María.

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Índice

Prólogo 7 CAPÍTULO 1. El universo de los seres vivos 11 CAPÍTULO 2. La microbiota intestinal humana  24 CAPÍTULO 3. Funciones de la microbiota intestinal  42 CAPÍTULO 4. Disfunciones de la microbiota intestinal: la disbiosis microbiana 63 CAPÍTULO 5. Factores que influyen en la microbiota intestinal 75 CAPÍTULO 6. Modulación de la microbiota intestinal 92 Epílogo 99 Glosario 105 Bibliografía  109

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Prólogo

El cuerpo humano está formado por células que a su vez se organizan en tejidos, órganos y sistemas. Esto lo apren­ dimos en la escuela. Pero ¿sabíamos que el peso total de una persona corresponde al de sus tejidos y órganos, al que hay que sumar alrededor de un kilogramo de mi­ croorganismos que se encuentran en el intestino? Esos microorganis­­mos son lo que llamamos “microbiota intes­ tinal”. Incluso es muy posible que conociendo su existen­ cia no sepamos lo que hacen o para qué sirven. Estas son cuestiones a las que incluso los científicos no pueden dar respuesta completamente, ya que el estudio de la micro­ biota intestinal, contemplada como un ecosistema comple­ jo, ha comenzado hace solo un par de décadas. Además, los descubrimientos avanzan a un ritmo vertiginoso. En las respuestas a estas cuestiones es también cuando empeza­ mos a ser conscientes de que sin este mundo microscópico que nos habita no estaríamos completos. Cuando nos planteamos escribir este libro nos pregun­ tamos cuál sería la mejor forma de divulgar el conocimien­ to sobre la microbiota intestinal para que pudiera interesar 7

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a cualquier lector. Se nos ocurrió preguntar a personas sin conocimiento aparente del tema. Lo que observamos en sus respuestas no fue solo que su grado de conocimiento era muy variable, sino que además su grado de interés era alto y siempre superior al de conocimiento. Aquí tratamos de responder a preguntas sobre el contenido y la función de la complejidad microbiológica alojada en nuestro inte­ rior. En ocasiones las respuestas no son completas porque aún hay mucho por descubrir. El libro comienza con un capítulo que introduce al lector en el mundo de los microorganismos como parte integrante de todos los ecosistemas de nuestro planeta. Los microorganismos que se encuentran en el interior y exterior de todos los seres vivos se conocen como micro­ biota y forman con ellos una unidad llamada “holobionte”. Esta es la unidad de selección evolutiva que ha permitido el desarrollo de los seres vivos mediante un mecanismo de asociación simbionte con su microbiota. Esta asociación adopta múltiples formas que van desde el comensalismo beneficioso para ambas partes hasta el parasitismo y la pa­ togenicidad. En el segundo capítulo ya nos adentramos en la mi­ crobiota del ser humano y, concretamente, en la microbio­ ta intestinal. Quiénes son, cómo llegan a nosotros, dónde son más abundantes y cómo varían en función de la edad a lo largo de nuestra vida. Además, se explica la presencia de integrantes de la microbiota menos conocidos que las bacterias, pero igualmente importantes, como son los virus o las arqueas. El tercer y el cuarto capítulo tratan de responder pre­ guntas difíciles pero relevantes para dar sentido al papel que la microbiota intestinal tiene en nuestra salud. Se ex­ plica la participación de la microbiota en el establecimiento 8

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de un equilibrio intestinal del que dependen funciones tan importantes como la respuesta inmune, la digestión de componentes de la dieta, la defensa contra patógenos y el desarrollo neurológico. Se indica que cuando la microbio­ ta intestinal se altera, y con ello existen disfunciones que rompen el equilibrio, aparecen enfermedades. Estas pue­ den ser de base inmune, como las alergias o la inflamación intestinal; metabólicas, como la obesidad o la diabetes, y neurológicas y de comportamiento, como la ansiedad o la depresión. El siguiente capítulo desglosa los factores ex­ ternos que pueden influir en la microbiota y, en algunos casos, alterar el equilibrio intestinal. De ellos, la dieta es sin duda el factor más importante a considerar, pero otros co­­ mo el estilo de vida o los tratamientos con antibióticos tie­ nen también gran relevancia. El último capítulo aborda los mecanismos que pue­ den emplearse para mantener el equilibrio de nuestra mi­ crobiota intestinal, prevenir disfunciones y alteraciones y reconducir, en la medida de lo posible, situaciones de desequilibrio y riesgo para la salud. Estos mecanismos son el uso de productos probióticos, prebióticos y terapias al­ ternativas como trasplantes fecales. El libro finaliza con un epílogo que da rienda suelta a ciertas hipótesis sobre as­ pectos más provocadores de la influencia de la microbiota intestinal en nuestro organismo y que parecen plantearnos: ¿es la microbiota intestinal la responsable de todo lo que me pasa? Es una pregunta que cualquiera podría hacer­ se cuando descubre la enorme cantidad de bacterias que se alojan en nuestro interior. Esperamos que disfruten con el libro y que con su lectura hayamos podido contribuir, en parte, a descubrir el universo microscópico que nos habita, nuestra microbiota intestinal. 9

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CAPÍTULO 1

El universo de los seres vivos

“The telescope makes the world smaller; it is only the microscope that makes it larger”. G. K. Chesterton, Heretics, 1905

No existe prácticamente un lugar en el planeta Tierra don­ de no podamos encontrar bacterias. Están en todos los hábitats imaginables, en cada hoja de las plantas amazóni­ cas, bajo las arenas del desierto, en el hielo de la Antártida, en el fondo de los océanos, en los volcanes y en las fuen­ tes naturales de agua hirviendo. No es sorprendente, por tanto, que se encuentren también en el interior y exterior de todos los seres vivos, desde los más simples a los más complejos, como el ser humano. El conjunto de bacterias y otros microorganismos presentes en cada hábitat se co­ noce como microbiota. Lo que puede sorprender es que la microbiota forme una unidad con los seres vivos, un todo que interactúa constantemente, un holobionte. Para com­ prender esta íntima asociación debemos explicar muy bre­ vemente la historia desde el principio. La Tierra se formó hace unos 4.500 millones de años cuando hubo condiciones necesarias para la aparición de agua líquida en forma estable. Los primeros indicios de vi­­ da datan de hace 3.850 millones de años; el fósil más anti­ guo es de hace unos 3.400, y los organismos pluricelulares 11

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no aparecieron hasta hace unos 1.000 millones de años. Posiblemente la aparición de vida en la Tierra fue una cue­­ stión de azar y confluencia de factores propicios en el mo­ mento preciso, como ocurre tantas veces en la vida. Pero sea como fuere, la realidad es que existen microorganis­ mos llamados extremófilos que viven en condiciones muy extremas de pH, altas o bajas temperaturas y radiación, lo que indica que posiblemente las primeras células fue­ ron microorganismos que aparecieron en nuestro planeta cuando este aún se encontraba en condiciones muy inhós­ pitas para cualquier otro tipo de vida. Las teorías sobre el desarrollo de los seres vivos han enfrentado a los creacionistas, que defienden un concep­ to estático de la aparición y duración de las especies, con los evolucionistas, que sostienen un concepto de cambio gradual y adaptación al medio, lo que conlleva a la apari­ ción de nuevas especies. Entre unos y otros se encontraron las teorías del naturalista francés Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), que asumían que la vida podía aparecer por generación espontánea aunque no permanecía inmutable, sino que evolucionaba “por tanteos y sucesivamente” des­ de formas de vida más simples hasta más complejas, de­ bido a cambios del entorno o de los hábitos. Un aspecto esencial de la teoría lamarckiana es que los cambios adqui­ ridos se trasladan a la descendencia en lo que se conocía como “herencia de los caracteres adquiridos”. Medio siglo después, Charles Darwin (1809-1882), en su obra El ori­ gen de las especies (1859), proponía que las especies cam­ bian de forma gradual y aleatoria y que, posteriormente, la presión de la selección natural favorece aquellos cambios que hacen que los organismos se adapten mejor al me­ dio. Esta teoría fue duramente criticada por corrientes de pensamiento conservadoras, que sostenían que la herencia 12

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solo podía tener lugar a través de las células reproductoras y categóricamente afirmaba que estas no podían ser afecta­ das de ningún modo por las células somáticas, por muchos cambios adaptativos que hubiesen adquirido. Además, las ampliamente aceptadas leyes de Mendel, propuestas por el monje agustino Gregor Mendel (1822-1884), padre de la genética, apoyaban una transmisión aleatoria de las ca­ racterísticas genéticas de los parentales, lo que resultaba incompatible con la idea de una transmisión de caracterís­ ticas concretas adquiridas por selección natural. En la actualidad, la teoría evolucionista que se va im­ poniendo en el pensamiento filosófico y el mundo cien­ tífico es la “teoría de la evolución del hologenoma”, pro­ puesta por Eugene Rosenberg, de la Universidad de Tel Aviv, en su obra The Coral Probiotic Hypothesis (2006). Esta teoría se basa en las espectaculares formaciones de corales marinos y su evolución en la naturaleza. La belleza de estas formaciones se debe a su arquitectura, que resulta de una compleja interacción entre las unidades de coral llamadas pólipos, algas fotosintéticas como Symbiodinium y una enorme variedad de bacterias fijadoras de nitrógeno y metabolizadoras de quitina. Durante décadas, debido a cambios en las condiciones ambientales como el cambio climático o la contaminación, multitud de especies de coral han desaparecido y otras muchas han adquirido enferme­ dades todavía poco caracterizadas. El blanqueamiento de la especie mediterránea de co­ ral Oculina patagonica, producido por la bacteria Vibrio, es una de estas enfermedades. Se describió por primera vez en 1994, con una frecuencia de aparición anual hasta 2002, cuando sorprendentemente desapareció de esta especie de coral, que se hizo resistente a la infección bacteriana. Aún más sorprendente es saber que este coral no posee un 13

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sistema defensivo suficientemente desarrollado, por lo que no parece posible que pudiera haber respondido a la in­ fección por sí solo. La hipótesis defendida por Rosenberg es que existe una relación dinámica simbiótica entre el co­ ral y su comunidad microbiana. Las mutaciones genéticas beneficiosas, como la resistencia a la infección bacteriana, pueden aparecer y transmitirse mucho más rápidamente entre la microbiota del coral que entre las unidades del propio coral. De esta forma, el coral puede defenderse de la infección y crear resistencia alterando la composición y expresión génica de su comunidad microbiana, con lo que consigue adaptarse al entorno hostil. La teoría contempla el concepto de “holobionte” como un todo entre el coral y su microbiota, con la que interacciona, y el concepto de “hologenoma” como un todo entre el genoma del coral y el de su microbiota. Considerando la asociación de ambas partes como un solo ente, como un todo, podría entender­ se el mecanismo evolutivo de resistencia del coral a la in­ fección. Esta evolución conjunta podemos trasladarla a to­ dos los seres vivos, incluido el ser humano y su microbiota. El hologenoma se define, por tanto, como la suma de la información genética de un ser vivo que actúa como hospedador y la de la microbiota que se hospeda en él. La teoría de la evolución del hologenoma se basa en cua­ tro principios básicos que se apoyan en numerosos datos obtenidos empíricamente: 1) todos los animales y plantas establecen una relación simbiótica con microorganismos que los habitan; aún más, a menudo la información ge­ nética de los microorganismos excede con mucho a la del propio hospedador; 2) la cooperación entre el organismo hospedador y su microbiota contribuye a la fortaleza del holobionte y afecta a ambas partes; 3) las variaciones en el hologenoma se pueden producir tanto en el genoma del 14

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organismo hospedador como en el de su microbiota; bajo condiciones de estrés ambiental, como en el ejemplo de los corales, la comunidad microbiana simbionte puede adap­ tarse y cambiar mucho más rápidamente que el propio hospedador; 4) la microbiota simbionte se transmite entre generaciones. En esencia, la teoría se centra en que la vasta informa­ ción genética de la microbiota juega un papel muy relevan­ te, a veces incluso superior a la del propio hospedador, en la relación simbionte y contribuye a la adaptación ambien­ tal y a la evolución del conjunto, el holobionte.

¿Qué tipo de relación existe entre ambas partes del holobionte? La casuística es inmensa porque la asociación del hospe­ dador con su microbiota puede presentarse de muy diver­ sas formas. A veces es transitoria, como si se tratara de bacterias turistas o curiosas que pasaban por allí, y que no tienen efecto en la adaptación o evolución del holobion­ te. Por el contrario, algunas relaciones entre el hospedador y su microbiota están muy establecidas, son beneficiosas para ambos y resultan duraderas, denominándose mutua­ lismo. En ocasiones, estas relaciones de mutualismo son de total dependencia, incluso vitales. Es el caso de los ru­ miantes y su dependencia de las bacterias del rumen para poder digerir el pasto, o el de los áfidos, insectos fitopató­ genos, y sus bacterias Buchnera, sin las cuales no podrían sobrevivir, ya que estos insectos dependen de los aminoá­ cidos esenciales que no obtienen de las plantas y que se los proporcionan sus bacterias. Pero la dependencia es mutua, tanto en los rumiantes como en los áfidos; las bacterias 15

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tampoco podrían subsistir si no se encontraran en ese en­ torno donde pueden disponer de los nutrientes necesarios. Además, en el caso de Buchnera, la bacteria no dispone de algunos genes vitales para su crecimiento independiente, por lo que utiliza la maquinaria genética de las células de los áfidos, dentro de las que vive como un endosimbionte. Para conocer las bases del mutualismo en la relación sim­­bionte es necesario llevar a cabo estudios científicos que en vertebrados mamíferos, y muy especialmente en el ser hu­ mano, son difíciles de realizar. Por ello, para estudiar la micro­ ­biota humana se recurre a modelos animales libres de mi­ croorganismos o axénicos. Se emplean ratones obtenidos por cesárea en condiciones asépticas, y se siguen manipulando asépticamente para que no existan prácticamente microor­ ganismos internos ni externos. De esta forma, se obtiene una parte del holobionte, la otra mitad la podemos proporcionar a la carta, trasplantando al ratón la microbiota objeto de es­ tudio. Puede ser la microbiota procedente de un ratón de otra raza, de un animal de otra especie o incluso microbiota humana. De esta forma puede estudiarse cómo se comporta esa microbiota en un animal y qué interacción tiene con él por comparación con otro igual, pero sin la microbiota.

¿Qué diferencias se han encontrado entre los ratones axénicos y los que contienen microbiota? Hay bastantes diferencias en el tracto gastrointestinal y el sistema inmune, así como notables diferencias metabólicas y de comportamiento. En concreto, los ratones axénicos presentan un ciego agrandado, un tiempo de tránsito in­ testinal más lento, alteraciones de la respuesta inmune, ma­ yor ingesta alimentaria, pero con deficiencias en vitaminas, 16

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mayor susceptibilidad a infecciones y comportamientos alterados. Toda esta sintomatología revierte en gran parte cuando se les introduce microbiota de un ratón conven­ cional. La instauración de microbiota intestinal les propor­ ciona una digestión más eficaz de componentes de la dieta y los animales no requieren una ingesta calórica muy alta para obtener el mismo beneficio energético; la absorción de nutrientes se regulariza y las funciones fisiológicas y de comportamiento se normalizan. Estos estudios han per­ mitido verificar que la microbiota es necesaria, aunque no vital, para un adecuado desarrollo y funcionamiento fisio­ lógico y metabólico de los animales. Los estudios con animales axénicos, que empezaron a realizarse desde mitad del siglo XX, han posibilitado el avance en la investigación sobre los beneficios que aporta la microbiota simbionte en los mamíferos. También están per­ mitiendo conocer los cambios que el organismo adopta para recibir adecuadamente a sus simbiontes microbianos. Por ejemplo, se sabe que hacia el final del periodo de lactancia los ratones convencionales están programados para “decorar” el epitelio intestinal con residuos de fucosa, que permiten el completo desarrollo del epitelio intestinal y favorecen la pro­ liferación de la microbiota. En los ratones libres de microor­ ganismos, aunque existe esta programación, los residuos de fucosa se pierden pronto al no haber interacción del intestino con bacterias. Las fucosas aparecen de nuevo si se introdu­ ce en el intestino del animal Bacteroides thetaiotaomicron, una bacteria presente en la microbiota intestinal de mamíferos adultos que puede utilizar la fucosa como nutriente. Los avances en la investigación derivados de los estu­ dios con animales permiten extrapolar algunas conclusio­ nes sobre holobiontes, pero aún faltan estudios que sean directamente aplicables a los humanos. 17

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Volviendo a la teoría de la evolución del hologenoma, ¿cómo sucede la evolución conjunta del organismo hospedador y su microbiota? Las variaciones genéticas del hologenoma se pueden pro­ ducir tanto en el genoma del organismo hospedador como en el de su microbiota, con lo que el holobionte constituye una unidad de selección evolutiva. Las variaciones genéticas en la microbiota pueden producirse de varias formas. La más inmediata es la que se origina cuando tiene lugar un cambio en las condiciones del entorno que favorece el desarrollo de unos grupos bacterianos frente a otros; por lo tanto, sus genes dominan frente a los de los grupos menos favorecidos. Esto sucede a menudo en la microbiota intestinal con los cambios bruscos de dieta. También puede ocurrir que la composición genética de la microbiota cambie con la introducción de nue­ vos microorganismos que aportan nuevos genes. Pensemos, por ejemplo, en la introducción de bacterias nuevas en nues­ tro organismo cuando consumimos productos probióticos. Finalmente, también puede ocurrir un intercambio de genes entre los nuevos microorganismos y los que ya estaban; es lo que se llama transferencia genética horizontal. Este me­ canismo es muy interesante y puede reportar beneficios tan curiosos como, por ejemplo, la capacidad para digerir el por­ firano presente en el alga marina descrita en la microbiota de la población japonesa y que, posiblemente, ha adquirido por transferencia genética horizontal de una bacteria mari­ na llamada Bacteroides plebeieus. Pero también puede causar daños, como la transferencia de resistencias a antibióticos a bacterias potencialmente patógenas. El impacto que las diferentes formas de variación genética microbiana han podido tener en la evolución de los holobiontes es muy grande, ya que bajo condiciones 18

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ambientales estresantes los microorganismos pueden adap­­ tarse mucho más rápidamente que el hospedador y pueden así darle tiempo a su propia adaptación. En sus orígenes, el genoma microbiano o microbioma de la especie Homo aus­ tralopithecus perdió la diversidad ancestral de los chimpancés, bonobos y gorilas y se especializó en la digestión de dietas fundamentalmente carnívoras esenciales para sustentar un cerebro mucho mayor que el del resto de homínidos y que consumía el 22% de toda la energía corporal, mientras que el de un chimpancé solo requiere el 8%. Por esta época nuestros antepasados comenzaron a procesar de alguna forma la carne antes de su ingestión, lo que facilitaba su masticación y la ex­ tracción energética necesaria para el aumento cerebral. Esto provocó, en compensación, una disminución del tamaño de la cara y la mandíbula, dando lugar a la fisonomía del Homo sapiens, de quien descendemos. A esto prosiguieron muchos cambios adaptativos, siendo el más importante el ocurrido con el cambio de alimentación que se dio en el periodo neolí­ tico hace 10.000 años, cuando el hombre paleolítico europeo, procedente de África, se enfrentó a nuevos climas y nuevos retos, cambiando la cultura cazadora-recolectora por la cose­ chadora-ganadera y teniendo que adaptarse a la nueva die­ ta sin tiempo de que su genoma humano pudiera adaptarse. Pero su genoma microbiano sí se adaptó y se seleccionó aque­ lla microbiota degradadora de carbohidratos complejos de los alimentos vegetales. Posteriormente, en la etapa preindustrial y la era industrial contemporánea, los cambios ambientales y de comportamiento han sido muy grandes y rápidos, consti­ tuyendo un factor externo de presión importante que fuerza a nuestro hologenoma a adaptarse rápidamente a ellos. ¿Seremos capaces de adaptarnos a la velocidad nece­ saria? Los defensores de las formas de vida y dietas an­ cestrales piensan que no y que ahí reside la causa de la 19

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aparición de muchas enfermedades contemporáneas, tan­ to físicas como mentales.

¿Son estables las variaciones genéticas que aparecen en la microbiota de un holobionte? La naturaleza se asegura de que los cambios, cuando son beneficiosos, no se pierdan. Una forma de conseguirlo es que se inserten los nuevos genes microbianos en el genoma del hospedador, como ocurre con la transferencia a los áfidos de genes biosintéticos de carotenoides que posee su microbio­ ta simbionte. Otra forma es que el hospedador se programe para realizar cambios que resulten favorables a la microbiota simbionte beneficiosa y así asegurarse su permanencia. Por ejemplo, los animales rumiantes proporcionan unas condi­ ciones ambientales en el rumen que resultan muy ventajosas para el desarrollo de una microbiota degradadora de celulosa que, a su vez, le reporta notables beneficios, como la obten­ ción de ácidos grasos o la síntesis de aminoácidos esenciales. Algo muy parecido ocurre en el ser humano, ya que su mi­ crobiota intestinal le proporciona enormes ventajas tróficas e inmunitarias, por lo que a su vez facilita unas condiciones ambientales intestinales, sobre todo en el colon, favorables al desarrollo y permanencia de su microbiota simbionte.

¿Cómo se van transmitiendo estos cambios entre generaciones? La forma de transmisión de la microbiota y sus cambios es el gran argumento de la teoría de la evolución del hologe­ noma. La transmisión vertical que se produce directamente 20

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de la madre a su descendencia puede ser transovarial o ambiental. La primera ocurre cuando los microorganismos están dentro de las células reproductoras o sobre ellas y se transmiten directamente a la descendencia cuando estas células se dividen. Es el caso del endosimbionte Buchnera de los áfidos que se transmite a la progenie a través de los huevos del insecto. En mamíferos, la transmisión ambien­ tal de microbiota se produce por contacto vaginal durante el parto. En algunas especies animales existen determinados tipos de transmisión vertical de microbiota particularmen­ te curiosos. Las termitas tienen la costumbre de alimentar directamente con heces a la progenie, lo que resulta muy práctico para acelerar el proceso de transmisión e implan­ tación de la microbiota. También es una práctica de los canguros el que la madre alimente con una pasta hecha con heces a la cría después del destete y cuando ha aban­ donado la bolsa marsupial. Esta pasta contiene las bacte­ rias necesarias para la digestión de las hojas que la cría, ya en solitario, empieza a tomar como alimento. Además de la transmisión de microbiota en el parto, existe otro tipo de transmisión de microbiota por con­ tacto de padres a hijos en donde el padre también inter­ viene. Se puede observar en muchas especies animales, pero en la humana es muy evidente. Es la transmisión microbiana por gestos afectivos, como besos, abrazos, la limpieza del chupete con la boca, etc., que constituye todo un ritual de expresión de amor hacia la descenden­ cia a la vez que supone la transmisión de microbiota de la boca, la piel e incluso la intestinal. En la transmisión de microbiota también interviene el resto de los miem­ bros de la familia, amigos y un sinfín de personas, ani­ males, alimentos e incluso objetos con los que el bebé 21

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tiene contacto. En definitiva, las relaciones sociales y el entorno también influyen en la transmisión de microbiota entre generaciones.

¿Las interacciones simbióticas en el holobionte son siempre mutualistas? Las relaciones que se establecen en el holobionte no siem­ pre tienen una naturaleza beneficiosa, aunque acostumbra­ mos a asociar el término simbionte con beneficio. De he­ cho, el espectro de interacciones conocidas como simbiosis varía desde el beneficio mutuo o mutualismo hasta el pa­ rasitismo y la patogenicidad. Esto es así porque muchos de los mecanismos moleculares que median la comunicación entre simbiontes beneficiosos y su hospedador son muy si­ milares a los que median con los patógenos. Un ejemplo de parasitismo lo constituyen los virus que necesitan el ADN del hospedador y su sistema de replicación para poder re­ producirse. Una vez creada la progenie vírica, destruyen las células del hospedador donde se han replicado para po­ der liberarse y continuar su ciclo infeccioso. Existen casos en los que el agente parasitario no se limita a dañar a un único hospedador, sino que también puede atacar a otros en los que se aloja accidentalmente. Por ejemplo, Toxoplasma gondii es un parásito de los ga­ tos que puede infectar accidentalmente al ser humano y permanecer durante años alojado en su cerebro. Hacia los años cincuenta del siglo XX empezó a relacionarse este parásito con la aparición y el progreso de la esquizofre­ nia, enfermedad que afecta al 0,5-1% de la población en el mundo y cuya prevalencia es inusualmente alta en huma­ nos infectados con el parásito. Pero Toxoplasma gondii no 22

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es el único parásito que, instalado en el cerebro humano, puede manipular su comportamiento. Algunos virus como los citomegalovirus y el virus de la inmunodeficiencia ad­ quirida (VIH) se han relacionado con el desarrollo y la progresión de desórdenes neuropsiquiátricos, esquizofre­ nia y depresión.

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CAPÍTULO 2

La microbiota intestinal humana

El holobionte que forman el ser humano y su microbiota es un sistema complejo porque su relación con el entorno está dictada no solo por instintos, sino también por la ca­ pacidad humana de conocer y comunicarse a través del lenguaje. La inscripción “Conócete a ti mismo”, grabada en el frontispicio del templo griego de Apolo en Delfos, ya indicaba que el conocimiento de lo absoluto comienza por el conocimiento de uno mismo e invitaba a buscar ese conocimiento de forma cautelosa, despojándolo de alar­ des que exceden lo que somos realmente. Pero ¿qué somos realmente? Sin entrar en términos de búsqueda espiritual y ciñéndonos exclusivamente al pragmático método científi­ co de describir lo que podemos experimentar, podríamos empezar tratando de contestar a la pregunta sobre nues­ tra composición: ¿de qué estamos compuestos? De célu­ las humanas organizadas en tejidos, órganos y sistemas, y de células microbianas. Es decir, en términos celulares somos nosotros, y nuestra microbiota, los otros, y todos convivimos en un mismo escenario que es nuestro cuerpo. Es como en la película Los otros de Alejandro Amenábar, 24

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solo que en el holobionte humano “los otros”, aunque no los vemos, también están vivos. Así que si queremos cono­ cernos debemos considerar la presencia de esos otros y la influencia que ejercen en el contexto de nuestra inevitable convivencia. La microbiota humana y su composición genética, es decir, el microbioma humano, se comenzó a estudiar a gran escala a principios del siglo XXI dentro del marco de grandes proyectos como el Human Microbiome Project (HMP), financiado por los Institutos Nacionales de Salud en Estados Unidos, y el Metagenomics of the Human In­­ testinal Tract (MetaHIT), financiado por la Comisión Eu­­ ro­­pea. Desde entonces, los progresos en el conocimiento sobre la microbiota y el microbioma humanos, así como de las herramientas de análisis, han avanzado tanto que hoy día es posible que una empresa oferte a sus clientes la com­ posición a la carta de su microbiota intestinal por un pre­ cio bajo, al que incluso es posible añadir diversas promo­ ciones y descuentos.

¿Cómo se nombran los componentes de la microbiota? Los métodos que empezaron a desarrollarse para analizar la microbiota humana, basados en técnicas moleculares, tenían la ventaja de que no era necesario cultivar los mi­ croorganismos, ya que muchos de ellos, y especialmente las bacterias intestinales, no se desarrollan bien en medios nutritivos de laboratorio. La identificación filogenética se realiza amplificando y secuenciando el gen que codifica para la subunidad 16S del ARN ribosomal. Es un gen pre­ sente universalmente en las bacterias que, basado en la 25

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variabilidad de determinadas regiones, permite catalogar los microorganismos a nivel de especie a partir de la com­ paración con las secuencias depositadas en bases de datos. En los últimos años, el salto extraordinario ha sido la ob­ tención de esta información mediante técnicas de secuencia­ ción masiva. Son técnicas que permiten obtener e identificar millones de secuencias en poco tiempo, facilitando el conoci­ miento de cuáles son los microorganismos y en qué propor­ ciones se encuentran en una muestra compleja que proceda, por ejemplo, de saliva, piel, tracto genitourinario o heces. La asignación taxonómica de las secuencias se realiza por homo­ logía con secuencias existentes; si no es posible la identifica­ ción como especie, se les nombra según el nivel taxonómico superior en el que se encuentra homología, y si no existe sufi­ ciente homología, se nombran como “desconocidos”.

¿Dónde se aloja la microbiota humana? La microbiota humana puede alcanzar alrededor de 100 billones de bacterias. Se ha llegado a afirmar que pueden superar en 10 veces nuestras propias células y que el con­ junto de sus genes sumarían 100 veces más que nuestros genes. Estas cantidades se están reconsiderando y las esti­ maciones más recientes indican que el número de células humanas alcanza alrededor de 30 billones y que el de cé­ lulas bacterianas no es constante, ya que se evacúa cier­ ta cantidad del intestino de manera regular. En cualquier caso, la población de bacterias del holobionte humano es muy numerosa, constituyendo el colon uno de los ecosis­ temas más densamente poblados de la Tierra. Nuestra microbiota se adapta a nichos concretos del cuerpo y dibuja un mapa geográfico en cada individuo 26

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muy característico y diferente del de los demás. Incluso se ha publicado recientemente que emitimos hacia la atmós­ fera un aura microbiana de millones de partículas biológi­ cas por hora que es específica de cada uno de nosotros, es decir, que nos podría identificar. Todas las regiones huma­ nas que están en contacto con el exterior están habitadas por comunidades microbianas. La piel está recubierta de microorganismos, aunque varía según las zonas: en las partes más secas, como bra­ zos y piernas, el número es bajo, pero en los poros, los folículos pilosos, las axilas o los pliegues de nariz y ore­ jas, donde hay más humedad y nutrientes, es mayor y di­ ferente en composición. Las manos se caracterizan por tener la microbiota más diversa y más variable. El filo que predomina en las diferentes regiones de la piel es Actinobacteria, como corinebacterias y propionibacterias, y también los filos Firmicutes y Bacteroidetes, representa­ dos por Staphylococcus epidermidis. Esta especie es la más abundante en la piel y participa en la regulación del pH, compitiendo con Staphylococcus aureus e impidiendo su asentamiento. La cavidad oral es una de las regiones del cuerpo con mayor abundancia y diversidad de microorganismos. La microbiota se reparte de manera diferente entre saliva, len­ gua, dientes, mejillas y encías y contribuye a mantener el equilibrio necesario para la salud oral. Si este equilibrio se rompe, la microbiota oral puede ser responsable de la caries dental y de infecciones como la periodontitis. La microbiota de la saliva se está evaluando como posible bio­ marcador de riesgo de padecer carcinoma oral y cáncer en otras regiones del organismo como el páncreas. La cavidad genitourinaria femenina, particularmen­ te la vagina, también está habitada por una microbiota 27

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abundante que durante la etapa reproductiva está domina­ da por lactobacilos. Estas bacterias constituyen una barre­ ra eficaz frente a la invasión por patógenos bacterianos y fúngicos. En la infancia y tras la menopausia, la microbiota de esta zona se asemeja más a la de la piel y la región anal. El tracto gastrointestinal es la región que contiene la comunidad microbiana más numerosa, densa y diversa del cuerpo humano. El colon posee las características fisioló­ gicas y el constante aporte de nutrientes que lo convierten en un eficiente reactor biológico donde puede desarrollar­ se una microbiota que interviene en numerosas funciones fisiológicas del organismo.

La microbiota intestinal Llamamos microbiota intestinal a los microorganismos que habitan en el intestino. Si queremos conocer la mi­ crobiota intestinal humana lo óptimo sería tomar muestras intestinales mediante biopsias, algo relativamente fácil de hacer en experimentación animal, pero que plantea nume­ rosas dificultades logísticas y éticas cuando hablamos de seres humanos. Por ello, lo que se hace en la mayoría de los casos es analizar muestras de heces. La muestra no resulta tan representativa como las biopsias, ya que solo conten­ drá los microorganismos que se encuentran en la cavidad del intestino grueso llamada lumen y que se excretan con las heces, y no incluirá aquellos adheridos al mucus de la pared. Aunque solo se obtiene información fiable sobre esta parte del intestino, es bastante aceptable como infor­ mación de microbiota intestinal, ya que la gran mayoría de los microorganismos del tracto digestivo se encuentran en el colon y es en este tramo intestinal donde ocurre la mayor 28

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parte de su actividad metabólica. Por ello, se suele asociar el término microbiota intestinal a microbiota colónica y ambos términos se utilizan casi indistintamente. La microbiota intestinal está compuesta por más de un billón de microorganismos por gramo de heces, de los que una gran mayoría son bacterias, por ello los estudios de mi­­ crobiota intestinal se han limitado casi siempre a la com­­ posición bacteriana.

¿Existen microorganismos en otras partes del tracto digestivo? La principal entrada de microorganismos al tracto digesti­ vo tiene lugar con la ingestión de alimentos. Durante este tránsito, las bacterias se encuentran con sucesivas barreras que dificultan su viabilidad y asentamiento en las diferentes regiones digestivas. El tiempo de permanencia en la boca es breve, ya que las bacterias son arrastradas por el flujo constante de saliva. Además, la saliva contiene sustancias antimicrobianas como lactoferrina, lisozima o inmunoglo­ bulinas. Sin embargo, puede formarse placa dental por una acumulación bacteriana en la zona gingival que se limpia considerablemente con el correcto cepillado de los dientes. En el estómago, los microorganismos están sometidos a condiciones muy ácidas y a periodos de residencia cortos, que oscilan entre una y cuatro horas según el tiempo que dure la digestión, por lo que la carga bacteriana es baja. En la parte proximal del intestino delgado (duodeno y yeyu­ no) se vierten sales biliares y jugos pancreáticos que limi­ tan el desarrollo microbiano. La función principal de esta parte del intestino es completar la digestión y absorción de nutrientes, por lo que sufre una continua regeneración del 29

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mucus epitelial que dificulta la implantación de las bacterias. El peristaltismo del intestino delgado también contribuye a que no puedan asentarse fácilmente; el tránsito por esta zona equivale nada menos que a un salto de longitud olím­ pica que las bacterias deben recorrer tan solo entre dos y seis horas. Así, la microbiota presente en el intestino delgado es aproximadamente 100.000 veces inferior a la del colon, y no solo es menor en número, sino también en diversidad. Las bacterias de los géneros Streptococcus y Veillonella son habitantes habituales en esta región. Los estreptoco­ cos compiten con las células epiteliales humanas por los carbohidratos simples de la dieta y producen ácido lácti­ co, que es utilizado por las veillonelas como fuente de car­ bono y energía. También se pueden encontrar de forma variable bacterias de los géneros Clostridium, Escherichia y Turicibacter. En determinadas circunstancias de redu­ cida motilidad intestinal puede existir sobrecrecimiento microbiano en el intestino delgado, que podría relacio­ narse con enfermedades intestinales como el síndrome de intestino irritable. El recorrido de las poblaciones microbianas por el in­ testino grueso es más lento y oscila entre 48 y 72 horas. Además, las condiciones ambientales son favorables al de­ sarrollo microbiano, por lo que la colonización bacteriana es muy abundante en esta región intestinal y es la mayor de todo el tracto digestivo.

¿Qué bacterias constituyen la microbiota del colon? Las bacterias de la microbiota intestinal presentan una es­ tructura filogenética muy particular que se asemeja a un gran árbol con pocas ramas principales que, a su vez, se 30

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dividen en numerosos brazos. Las ramas principales se­ rían los órdenes o filos, representados por solo 5 de los más de 100 que existen en la naturaleza. Estos filos son Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobac­ ­ teria y Verucorrubia; si queremos precisar más nos que­ daríamos con dos, Firmicutes y Bacteroidetes, ya que estos representan el 90% del ecosistema intestinal y son los mayoritarios en los seres humanos, aunque apare­ cen representados con cantidades muy diferentes entre los individuos. Por otra parte, los brazos que descien­ den de esas grandes ramas principales o filos serían los géneros y especies y son numerosísimos. Los géneros más representativos de Firmicutes son Faecalibacterium, Roseburia y Clostridium, y de Bacte­­roidetes son Bacte­­ roides y Prevotella. El género Bifidobacterium es el más representativo de las actinobacterias intestinales. Se han identificado más de 1.000 especies distin­ tas en la microbiota intestinal humana, aunque no es­ tán todas presentes en todos los individuos. Según Rob Knight, de la Universidad de Colorado, la probabilidad de que una bacteria intestinal procedente de un indivi­ duo sea de diferente especie que la obtenida de otro es superior al 90%, lo que indica una alta variabilidad in­ terindividual. La diversidad bacteriana intestinal podría representar un carácter distintivo a modo de huella mi­ crobiana identificativa de cada individuo. Esta diversidad de especies dificulta que se pueda establecer un núcleo taxonómico universal compuesto por un conjunto con­ sistente de especies presentes en la microbiota intestinal. También dificulta la descripción de lo que llamaríamos una microbiota normal o saludable. Aún más, la micro­ biota es muy diferente según la etapa de la vida en que nos encontremos. 31

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¿Cómo cambia la microbiota intestinal con la edad? En cada una de las etapas de la vida del ser humano, in­ fancia, madurez y tercera edad, encontramos una micro­ biota intestinal que difiere en diversidad, composición y funciones, adaptándose a nuestras necesidades fisiológicas y particularmente a los cambios de la dieta. Podemos decir que la microbiota intestinal cambia con la edad al igual que lo hacemos nosotros, y esto sucede a lo largo de la vida. La edad infantil de la microbiota Los bebés nacen ya con cierta microbiota intestinal que les ha transmitido la madre. Conocemos una serie de cambios fisiológicos que sufre la madre durante el embarazo, como cierto grado de inflamación, diabetes gestacional, acumula­ ción de grasa o cambios hormonales que favorecen el de­ sarrollo fetal y la preparan para el parto y la lactancia. Pero también ocurren cambios que pasan más desapercibidos, como modificaciones del perfil de la microbiota intestinal materna, reflejado en un aumento de proteobacterias y bifi­ dobacterias, y de la microbiota vaginal, con un incremento considerable de lactobacilos. Estos microorganismos serán adquiridos por el recién nacido durante su paso por el canal del parto y alcanzan el intestino a través de su tracto diges­ tivo. No obstante, estos microorganismos no son los únicos en el recién nacido, ya que a pesar de la convicción dog­ mática establecida durante décadas de que el útero, la pla­ centa, el cordón umbilical y, por tanto, el feto no contienen microorganismos, los estudios recientes están descubriendo la presencia de bacterias en estos lugares, aunque en pe­ queñas cantidades, así como en el meconio de recién naci­ dos sanos tras embarazos y partos normales. La hipótesis 32

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manejada es que la presencia de microbiota intestinal en el feto comienza a pequeña escala, en las últimas fases del periodo intrauterino. Para ello, el cuerpo de la embarazada sufre los cambios necesarios en su permeabilidad intestinal para permitir que pequeñas cantidades de bacterias del in­ testino pasen a la sangre y puedan llegar a la placenta, donde entran en contacto con el feto. Esta translocación bacteriana intestinal es mayor en las etapas finales del embarazo y la lactancia. De esta forma, la madre estaría exponiendo al feto y su sistema inmune a bacterias que, posteriormente, pobla­ rán su intestino cuando nazca e iría preparando la respuesta de tolerancia que, como veremos más adelante, debe dar el incipiente sistema inmune del recién nacido. La microbiota que recibimos de nuestra madre duran­ te el parto vaginal se va instalando en el cuerpo, diferen­ ciándose por zonas. Algunas de las bacterias aeróbicas que necesitan oxígeno se alojan en la piel, otras se adaptan al mucus nasal, y así sucesivamente se va poblando el orga­ nismo del recién nacido. Otras bacterias menos exigentes para el oxígeno, como los lactobacilos, que son mayorita­ rios en la vagina materna, contactan con la cara y boca del neonato en el mismo canal de parto y, junto a otras bac­ terias de la zona perianal, como enterobacterias y bifido­ bacterias, son las que el recién nacido impulsa a su tracto digestivo cuando abre la boca por primera vez ya fuera del hábitat uterino. Estos son los primeros colonizadores del in­­testino cuando uno nace. Por tanto, la fertilización de la vagina materna con lactobacilos que se produce antes del parto no es casual, sino que es un mecanismo evolutivo natural por el cual estas bacterias acceden al intestino del neonato, donde van a resultar muy beneficiosas para su desarrollo. Por otra parte, existen estudios que han demos­ trado la presencia de Lactobacillus johnsonii en la vagina 33

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de embarazadas, una bacteria habitual del tracto intestinal que posiblemente se instala en la vagina en los meses ante­ riores al parto para contribuir a esa primera colonización. La lactancia materna es clave también en el proceso de tolerancia del sistema inmune del recién nacido al aportar factores de reconocimiento de bacterias y otros antígenos que masivamente comienzan a entrar en el tracto digestivo, así como anticuerpos específicos de defensa frente a patóge­ nos. Además, la propia leche materna contiene una micro­ biota diversa y compleja. Predominan géneros bacterianos como estreptococos y estafilococos de la piel, que llegan a las glándulas mamarias a través del canal del pezón. Se ha observado también la presencia de bacterias intestina­ les anaerobias que han llegado a la leche por translocación intestinal. La riqueza nutricional y biológica de la leche se complementa con hidratos de carbono complejos que favo­ recen el desarrollo específico de las bifidobacterias que van a dominar muy pronto la microbiota intestinal del lactante. Parece como si los cambios microbianos asociados a la ges­ tación, el parto y la lactancia estuvieran programados para asegurar su adecuada transmisión al recién nacido. ¿Qué ocurre si el parto es por cesárea o la lactancia es con fórmulas maternizadas? Si el parto ha sido por cesárea, las proporciones de los primeros colonizadores intestinales se invierten. Dominan bacterias de la piel como estreptococos y estafilococos y no hay tantos lactobacilos. Disminuye mucho la diversi­ dad microbiana en relación con los bebés nacidos en parto vaginal y esto puede influir de alguna forma en la madura­ ción del sistema inmune del niño. Algunos estudios sugie­ ren que la incidencia de alergias o desórdenes metabólicos 34

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podrían atribuirse a esta diferente composición de la mi­ crobiota intestinal en los recién nacidos por cesárea. María Gloria Domínguez Bello, investigadora de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, propone rociar a los nacidos por cesárea con frotis vaginales de la madre para que también adquieran esta microbiota materna. No obstante, el impacto real del tipo de parto en la salud in­ fantil es difícil de determinar y no conviene ser alarmista al respecto. Por otra parte, la lactancia con leches de fórmula no aporta los factores de reconocimiento inmunitario y mu­ chos de los nutrientes relevantes que posee la leche ma­ terna para el correcto desarrollo del niño. Actualmente, algunas formulaciones incluyen bifidobacterias y nutrien­ tes específicos para estas bacterias que tratan de simular la leche materna, pero es difícil que puedan equipararse a ella y actualmente la leche materna sigue siendo la mejor opción para alimentar al recién nacido. ¿Es estable la microbiota intestinal infantil? La edad infantil es la época de la vida donde se producen más cambios en la microbiota intestinal, que es enorme­ mente inestable y sensible al exterior, lo mismo que lo es el cuerpo en el que se hospeda, muy diferente de unos ni­ ños a otros. La genética y la alimentación, pero también otros factores como las enfermedades y los tratamientos frecuentes con antibióticos, tienen un impacto enorme en la microbiota durante los primeros meses de vida hasta que se introduce la alimentación sólida. En los primeros días y semanas, el recién nacido y su microbiota tienen que aprender a reconocerse, adaptarse y beneficiarse mu­ tuamente, dedicando el tiempo y la tranquilidad que el 35

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bebé necesita para desarrollar su actividad emocional e in­ teracción con el entorno. Una alimentación inadecuada e irregular, estrés, tratamientos antibióticos excesivos, etc., pueden causar disfunciones fisiológicas solapadas con dis­ funciones emocionales que dificultan el normal desarrollo y comportamiento. Durante esta primera fase de la vida comienza a instaurarse la homeostasis intestinal, que es el equilibrio necesario para una correcta función inmunoló­ gica y metabólica. También está en formación el sistema neuronal y cerebral. En estos procesos la microbiota intes­ tinal juega un papel relevante. Aunque de esto hablaremos más adelante, baste decir que esta fase de la vida requiere una atención especial, ya que es una ventana crítica para la salud del niño, que además puede afectar a la del adulto en que se convertirá. Hacia el final de la lactancia y cuando está comenzando la alimentación sólida, el intestino infantil y su microbiota interaccionan para crear unas condiciones que favorecen la selección de Bacteroidetes, bacterias que pueden degradar polisacáridos complejos presentes en las paredes vegeta­ les de la dieta sólida, algo que nuestras enzimas digestivas no pueden hacer. El organismo produce la enzima fucosil transferasa que favorece la implantación de Bacteroidetes y la microbiota del lactante produce metabolitos que van a servir de sustrato para estos nuevos inquilinos. Después, los Bacteroidetes se adhieren al mucus intestinal, provo­ cando un efecto barrera que protege frente a la invasión por patógenos y prepara el terreno para la implantación de otro gran filo bacteriano, los Firmicutes, que también cola­ boran con la digestión de carbohidratos. Algunas bacterias dentro de este filo, como el género Clostridium, producen metabolitos de fermentación beneficiosos para el epitelio intestinal, como es el ácido butírico. De esta manera, los 36

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dos grandes filos bacterianos Bacteroidetes y Firmicutes, que engloban centenares de géneros y especies, se van instalando en el intestino infantil, aumenta la diversidad bacteriana y se adquiere un perfil de microbiota adulta ca­ racterístico de cada uno de nosotros. La edad adulta de la microbiota Hacia los tres años de edad ya se puede considerar que nuestra microbiota intestinal es adulta. El sistema organis­ mo-microbiota se ha ensamblado, adaptado y reconocido mutuamente. La microbiota es mucho más diversa que lo era al principio y, por tanto, es más plástica para adaptarse a los cambios del entorno, siendo a la vez más estable. Esto quiere decir que al haber muchos microorganismos distin­ tos siempre hay algunos que pueden adaptarse mejor que otros a cambios externos adversos, capear el temporal y, cuando la tormenta ha pasado, volver a la situación ante­ rior; es lo que se llama resiliencia. La microbiota resiliente puede cambiar temporalmente y mucho, pero a no ser que el factor externo se prolongue en exceso vuelve a la com­ posición y estabilidad anterior. A partir de este momento, la microbiota va a estar sujeta todavía durante unos años más a posibles cambios irreversibles si el entorno es muy cambiante. Se podría de­ cir que su plasticidad ayuda al organismo, cuando aún es niño, a lidiar con sus travesuras, como los caramelos, las hamburguesas y las patatas fritas, y a recomponer todo después. Si las travesuras son excesivas y duran demasiado tiempo, la microbiota acaba adaptándose a un niño que poco a poco puede ser obeso. Si la situación es de des­ nutrición o enfermedades y tratamientos recurrentes con antibióticos, la microbiota puede contribuir además a que 37

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aparezcan enfermedades autoinmunes y otros trastornos crónicos que permanecen toda la vida. La edad avanzada de la microbiota En ese estado estable y de entendimiento se llega a la edad avanzada en que se acusa el paso de los años y empezamos a hacernos mayores. Y lo mismo que se dice que las perso­ nas mayores recuperan la infancia de alguna forma y se vuelven como niños, a nuestra microbiota le pasa igual. En esta fase la microbiota pierde diversidad, plasticidad, se vuelve inestable y muy sensible a los cambios, como ocu­ rría con la microbiota infantil. Disminuyen las bacterias productoras de ácido butírico, tan beneficioso para la sa­ lud intestinal, y dan paso a enterobacterias y algunos mi­ croorganismos oportunistas que aumentan el contenido de metabolitos putrefactivos en el colon. Aparecen pro­ blemas dentales que conducen a dificultades de mastica­ ción, trastornos digestivos más frecuentes y comidas que sientan mal. A la vez, las dietas se vuelven desequilibradas nutricionalmente, existe cierto estado inflamatorio gene­ ralizado de bajo grado, el tránsito intestinal se ralentiza y conlleva estreñimiento, aumenta el riesgo de tumoraciones y, por si fuera poco, nuestra capacidad cognitiva empieza a resentirse. ¿Son todos estos trastornos fisiológicos los que cambian nuestra microbiota? o ¿es la microbiota la que tam­ ­bién se ha hecho mayor y nos provoca los cambios o parte de ellos? Datos publicados en 2012 por la prestigiosa revista Nature, procedentes de un estudio metagenómico realiza­ do en la Universidad de Cork con 178 personas mayores de 65 años que no estaban en tratamiento con antibióti­ cos, demostraron una relación entre la diversidad de la 38

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microbiota y el tipo de comunidad donde vivía cada indi­­ viduo. Encontraron que aquellos mayores internados en re­ sidencias y sometidos a dietas monótonas y bajas en fibra tenían una pérdida de diversidad microbiana superior a los que vivían en su entorno familiar, y además eran más frági­ les y de salud más delicada. No obstante, cabe preguntarse si además de la dieta intervienen factores sociales y emocio­ nales que influyen en la fragilidad de salud de estos mayores.

¿Hay microorganismos intestinales que no sean bacterias? En el intestino no solo hay bacterias, también hay una gran cantidad de virus. Como solo se reproducen en el interior de las células que infectan, empleando la maquinaria ge­ nética celular, la mayor parte de los virus se encuentran integrados en los genomas de las bacterias intestinales y no se activan habitualmente para causar una destrucción bac­ teriana masiva. No obstante, pueden iniciar el ciclo lítico ante ciertas circunstancias, como la presencia de antibióti­ cos y el estrés oxidativo, entre otros. Se ha observado, por ejemplo, un incremento de partículas víricas en heces de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. También existen virus integrados en hongos, células humanas y ar­ queas. Habitualmente no están asociados a procesos pato­ lógicos y posiblemente han evolucionado con el hospeda­ dor, contribuyendo a la homeostasis intestinal. Los virus pueden aportar algunas características a la célula hospedadora al transferirle genes externos. Esto puede resultar perjudicial para el ser humano, como fue el caso de la cepa de Escherichia coli que causó el brote del síndrome urémico hemolítico en Alemania en 2011, 39

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conocido erróneamente como “crisis del pepino”. En este brote infeccioso las semillas de soja estaban infectadas con una cepa de Escherichia coli portadora de genes de la toxina hemolítica Shiga que le había transferido un virus. Pero también puede resultar beneficioso si lo que se transmite son propiedades que aumentan los beneficios que las bac­ terias aportan al organismo hospedador. Los virus bene­ ficiarían a la salud humana si se utilizan en terapia vírica para atacar específicamente a patógenos intestinales como Clostridium difficile, Salmonella, patógenos multirresisten­ tes a antibióticos o E. coli enteropatógeno. Las terapias víri­ cas también pueden utilizarse en tratamientos oncológicos, ya que algunos virus pueden atacar selectivamente células tumorales y provocar la regresión del tumor. Además de los virus y las bacterias, otra población interesante de la microbiota intestinal humana son las ar­ queas. Son microorganismos que constituyen un domi­ nio taxonómico al mismo nivel que el de las bacterias. La mayoría de las arqueas intestinales se caracterizan por ser metanogénicas; además, utilizan eficientemente produc­ tos finales del metabolismo bacteriano como fuente de energía; consumen incluso hidrógeno y CO2. Fuera del ecosistema intestinal, se han descrito especies de arqueas hipertermófilas que pueden crecer a 80 ºC, otras son psi­ crófilas y crecen a -20 ºC y otras son halófilas y pueden crecer en concentraciones elevadas de sales. La cantidad y diversidad de arqueas de la microbiota intestinal aumenta con la edad y no se suelen detectar en niños menores de cinco años. La predominancia en edades avanzadas parece tener explicación en su resistencia a los antibióticos, por lo que se habrían ido acumulando en el ecosistema intes­ tinal a lo largo de la vida. Se ha relacionado a las arqueas con la degradación de aminas metiladas como mono, di y 40

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trimetilamina, algunas de ellas asociadas a enfermedades cardiovasculares, lo que podría tener un efecto beneficioso. Por otro lado, podrían afectar negativamente a la salud del hospedador al relacionarse con enfermedades inflamato­ rias intestinales o con la obesidad, debido a su eficiente capacidad de recuperar energía e incrementar la lipogé­ nesis. En cualquier caso, no se ha aislado ninguna arquea que haya demostrado ser patógena directa para el ser hu­ mano. Al igual que ocurre con los virus, queda mucho por conocer sobre las funciones de las arqueas presentes en la microbiota intestinal.

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CAPÍTULO 3

Funciones de la microbiota intestinal

Conocer el censo microbiano intestinal es relevante, pero tan importante, o incluso más, es comprender qué hacen los microorganismos que allí se encuentran. La variabili­ dad taxonómica microbiana entre individuos es tan eleva­ da que impide establecer un núcleo común de especies; sin embargo, sí ha sido posible definir un núcleo común y es­ table de funciones bacterianas. Es decir, distintas bacterias pueden realizar las mismas funciones. Esto apoya la teoría de alianzas microbianas, de manera que diversos ensam­ blajes enzimáticos pueden converger en la misma actividad metabólica global cuando las circunstancias lo aconsejan. Este núcleo funcional del microbioma intestinal puede va­ riar con la existencia de diferentes metabotipos, o grados de capacidad metabólica entre individuos, frente a deter­ minados ingredientes de la dieta. Estas variaciones de la capacidad metabólica intestinal se observan, por ejemplo, en función de la edad y la etnicidad. Esta diversidad y plasticidad funcional de la micro­­ biota intestinal se tambalea seriamente cuando hay cam­ bios externos permanentes o en determinadas enfermedades 42

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crónicas. También hay bacterias que se comportan de for­ ma diferente según las condiciones intestinales y pueden cambiar la expresión de sus genes para adaptarse rápida­ mente. Por ejemplo, Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides ovatus poseen más del doble de genes que degradan polisa­ cáridos que los que contiene el genoma humano, siendo bue­ nos competidores intestinales cuando se suministran dietas ricas en polisacáridos complejos. Pero si experimentamos con ratones libres de microorganismos que se han coloniza­ do con B. thetaiotaomicron y les quitamos los polisacáridos de la dieta, observaremos que estas bacterias se adaptan inme­ diatamente a las nuevas circunstancias e intentan sobrevivir a partir de los polisacáridos del mucus intestinal. Desde que la adquirimos, la microbiota intestinal se va especializando en sus funciones. Cuando nacemos par­ ticipa en educar a un incipiente sistema inmune para que permita su presencia y además debe aprender a no inva­ dirlo. También surge una colaboración entre el organismo y su microbiota para satisfacer las mutuas necesidades nutricionales y metabólicas. El equilibrio que se crea en la homeostasis intestinal tanto inmunológica como meta­ bólica tiene además repercusiones en la función cerebral y cognitiva, como veremos más adelante. Por todo ello, es muy importante que el proceso de colonización intestinal por la microbiota se desarrolle adecuadamente.

Homeostasis intestinal inmunológica El tracto digestivo está expuesto continuamente a nume­ rosos agentes externos, por lo que no es extraño que el sis­ tema inmune intestinal albergue el 70% del total de células inmunitarias del organismo. Es trascendental, por tanto, 43

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que aprenda a tolerar lo que no le perjudique, ya que ade­ más puede beneficiarle. Durante el periodo de gestación, el sistema inmune del feto aún inmaduro se encuentra sometido a un autocontrol estricto para evitar reacciones inmunológicas destructoras hacia la madre. Posiblemente en este periodo esté comenzando su educación por inte­ racción con bacterias de la madre a través de la placenta. En el recién nacido la microbiota intestinal se comunica con el sistema inmune, educándolo a través de un diálogo muy controlado. Algunas semanas después, cuando las bi­ fidobacterias anaerobias dominan la microbiota intestinal, este diálogo de reconocimiento y tolerancia contribuye al beneficio derivado de la actividad fermentativa que ejercen sobre el primer alimento, la leche materna. ¿En qué consiste la educación del sistema inmune por la microbiota intestinal? El sistema inmune del recién nacido ya tiene capacidad para responder a la presencia de antígenos externos, pero esta capacidad es mucho menor que la del adulto. De hecho, los niveles de anticuerpos circulando en sangre habituales de un adulto no se alcanzan hasta los 10 años aproximada­ mente. La maduración del sistema inmune se realiza por un proceso de prueba y error a base de exponer el sistema a antígenos externos que debe aprender a reconocer y tolerar. Si aparecen agentes dañinos durante este proceso, los anti­ cuerpos que la madre regala a través de la lactancia ayudan inicialmente al sistema inmune en su reconocimiento y eli­ minación. Una parte nada despreciable de antígenos exter­ nos que el sistema inmune debe aprender a reconocer son los microorganismos, por lo que estos juegan un papel muy importante en la maduración inmunológica. 44

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Figura 1 Interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmune. Lumen intestinal

Capa de la mucosa externa

Proteínas antimicrobianas

Capa de la mucosa interna

Células epiteliales

Célula dendrítica IgA

Célula bacteriana viva Macrófago

Linfocito B Destrucción de la bacteria que penetra el epitelio Fuente: L. V. Hooper (2009).

La interacción organismo-microbiota estimula en pri­ mer lugar la proliferación de células intestinales secretoras de mucus, las células caliciformes, que forman una capa doble de mucus por encima de las células epiteliales y que tienen una función hidratante y lubricante del epitelio. Esta capa de mucus constituye, además, la primera barrera de defensa al bloquear el paso de las bacterias desde el lumen intestinal. El mucus está compuesto principalmente por mucinas, una familia de glicoproteínas de alto peso mole­ cular que favorecen la adhesión microbiana a su parte ex­ terna y permiten que aniden bacterias sin penetrar la capa. Se ha visto que el grosor del mucus y la composición en 45

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mucinas tienen una relación directa con el tipo de micro­ biota que se adhiere. El intestino a través del mucus parece seleccionar las bacterias que pueden adherirse, comensales que no intentan invadir el organismo. O quizás son las bac­ terias comensales las que educan al epitelio para que pro­ duzca un mucus complementario donde puedan adherirse. De esta manera, los microorganismos patógenos sin com­ plementariedad con el mucus no pueden adherirse a pesar de tener los mecanismos necesarios para invadir el epitelio. Además, la microbiota comensal compite con estos pató­ genos por los nutrientes, impidiendo así su proliferación y adhesión. Es el principio básico del pacto de no agresión y ayuda que se establece entre la microbiota comensal y el organismo y que se mantiene mientras estas bacterias no intenten invadirlo y el organismo les permita quedarse. En el lumen intestinal las bacterias comensales se nutren de los alimentos que ingerimos y nos ayudan a digerirlos para que nosotros también nos beneficiemos. Las bacterias que se adhieren al mucus además pueden nutrirse de compuestos mucosos e interaccionar más directamente en el diálogo pa­ cífico que se mantiene por ambas partes. Las bacterias patógenas poseen mecanismos de inva­ sión y parecen no estar sujetas a ningún pacto, por lo que intentarán superar las trabas que interponen las comensales, cruzar la barrera mucosa e invadir el epitelio. En este caso, las células epiteliales que poseen unos sensores en su parte inferior para detectar bacterias pueden reconocer que hay invasión y reaccionan rápidamente con lo que llamamos el sistema inmune innato, que es la segunda barrera de defensa. Se produce una gran cantidad de sustancias antimicrobia­ nas inespecíficas, las defensinas, y de células fagocitarias, los macrófagos, que eliminan las bacterias que intentan penetrar en el epitelio. Además, algunas células inmunitarias que se 46

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localizan por debajo del epitelio, llamadas células dendríticas, pueden extender una especie de brazos a través del epitelio y enganchar las bacterias que están penetrando, presentándo­ las a los linfocitos B y T, que integran lo que llamamos el sis­ tema inmune adaptativo. De esta forma se pone en marcha la tercera barrera de defensa. Los linfocitos B reaccionan pro­ duciendo anticuerpos específicos, las inmunoglobulinas (Ig), que permanecen en sangre (IgM e IgG) o en mucosa intes­ tinal (IgA) largos periodos de tiempo. Desde la mucosa van a unirse específicamente al patógeno para impedir que se adhiera y siga penetrando. Por otra parte, los linfocitos T ponen en marcha mecanismos de defensa que informan al organismo de que se prepare para la batalla. Estos linfocitos participan también en la destrucción inmunitaria de células tumorales o la inflamación por causas alérgicas, por lo que deben especializarse según su misión en cada momento. Si está teniendo lugar una invasión del epitelio por bacterias patógenas, se especializan en respuestas inflamatorias de de­ fensa con la producción de citoquinas. Las respuestas del sistema inmune adaptativo son algo más lentas que las del innato, pero mucho más específicas, y son el mecanismo por el que adquirimos la inmunidad contra patógenos en las vacunaciones. Se producen anti­ cuerpos específicos que permanecen después de la exposi­ ción al patógeno y permiten defendernos inmediatamente si hay una nueva infección. Este sistema inmune común a todos los vertebrados es mucho más complejo que el de los invertebrados, posiblemente porque ha evolucionado con la necesidad de gestionar una microbiota intestinal muy diversa, donde debe respetar la microbiota comensal per­ maneciendo inactivo y solo activarse frente a la patógena. De otra manera estaríamos en un estado de permanente inflamación inviable e incompatible con la vida. 47

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¿Qué ocurre si las bacterias comensales rompen el pacto e invaden el epitelio intestinal? Puede haber invasión del epitelio intestinal si la barrera mucosa está alterada. Hay muchas causas que pueden alte­ rar la inaccesibilidad de esta barrera; en ocasiones se trata de sustancias que ingerimos en la dieta sin ser conscientes de que pueden afectar nuestra permeabilidad intestinal. En este sentido, se ha estudiado la influencia sobre la pérdida de impermeabilidad que pueden ejercer las dietas grasas, al igual que los aditivos y emulsionantes alimentarios, muy criticados por los defensores de la alimentación ecológica, pero todavía hay mucha controversia al respecto y no es posible sacar conclusiones claras. Hay otros factores, como estados de tensión constante con estrés y malos hábitos de vida, que son perjudiciales para nuestra salud en general y particularmente para la impermeabilidad de la mucosa intestinal. Además, existe una predisposición genética en algunos individuos que constituye un factor de peso frente al que tenemos muy limitada capacidad de maniobra. Si la barrera mucosa se altera, es posible que las bacterias comensales puedan atravesarla, con lo que el sistema inmune innato pone en marcha su segunda barrera de defensa, las defensinas y los macrófagos que normalmente detendrán la entrada. Pero no se está totalmente libre de peligro; en ocasio­ nes, puede ocurrir que bacterias habituales del intestino apro­ vechen determinadas circunstancias, como las que cursan con inflamación intestinal, desplacen a las comensales y rom­ pan los pactos, invadiendo la mucosa. Son patógenos oportu­ nistas y se transforman de simbiontes inocuos en patobiontes. Por ejemplo, Enterococcus faecalis es una bacteria presente en la microbiota intestinal de personas sanas, pero bajo circuns­ tancias externas que alteran la mucosa puede invadir el 48

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epitelio, translocar a la sangre y llegar al corazón, producien­ do endocarditis. Otro caso es el de E. coli, habitante común del intestino que no causa daño en condiciones normales, pero existen algunas cepas muy peligrosas de esta bacteria que han adquirido genéticamente factores de virulencia y producen brotes enterohemorrágicos graves como la men­ cionada “crisis del pepino”. Este tipo de bacterias oportu­­ nistas recuerda a los personajes del Dr. Jekyll y Mr. Hyde, la cara amable de la microbiota que interacciona con el organis­ mo y procura su beneficio y su sombra reprimida, una cara oscura que en un descuido pretende dañarle. Son manifesta­ ciones de una misma especie bacteriana que coexisten y están habitualmente presentes en el intestino, por lo que es muy importante que el sistema inmune del hospedador controle y tolere al Dr. Jekyll y se defienda cuando aparece Mr. Hyde. Cuando la mucosa está alterada, las posibilidades de invasión por un patógeno que llegue al tracto intestinal son grandes. Los patógenos poseen mecanismos de invasión y factores de virulencia que activan la alarma inmunita­ ria y desencadenan el típico cuadro clínico de infecciónrespuesta inmunitaria. Pero también puede ocurrir que el sistema inmune cometa errores y considere enemigos a bacterias comensales o antígenos habituales de la dieta, o incluso a sus propias células, poniendo en marcha meca­ nismos de defensa e inflamación que causan enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal. ¿Es la microbiota intestinal la única responsable de la educación del sistema inmune? No es en absoluto el único factor responsable. La carga genética de cada individuo es fundamental en la puesta en marcha de los mecanismos fisiológicos que son cruciales 49

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para que la maduración y el desarrollo del sistema inmu­ nitario se realicen adecuadamente. Si hay desviaciones anormales codificadas genéticamente, el proceso se verá alterado en mayor o menor medida y posiblemente tendrá consecuencias visibles. Aun así, el contacto con la micro­ biota en las primeras etapas de vida tiene una gran relevan­ cia inmunológica; baste decir que los ratones libres de mi­ croorganismos poseen muchos menos linfocitos B y, por tanto, producen niveles muy inferiores de IgA.

Homeostasis intestinal metabólica El colon, donde se concentran las poblaciones más nume­ rosas de bacterias, representa un paraíso microbiano de­ bido al suministro continuado de nutrientes, al ambiente anaerobio que favorece las actividades fermentativas y al lento tránsito del contenido intestinal. En este contexto, la información genética codificada en el microbioma intesti­ nal expande considerablemente las capacidades metabóli­ cas del intestino humano, aportando funciones de las que carece el hospedador y con las que además contribuye a la formación de metabolitos que participan en la fisiolo­ gía humana. A continuación se describen algunas de estas funciones. Digestión de carbohidratos complejos no digestibles Dentro de las funciones metabólicas aportadas por la microbiota intestinal destaca la actividad enzimática so­ bre carbohidratos complejos, es decir, polisacáridos que no son digestibles como la celulosa, pectinas o fructanos presentes en la dieta. Estos compuestos llegan intactos al 50

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colon debido a la escasa variedad de enzimas degradado­ ras de carbohidratos presentes en el tracto digestivo huma­ no. Pensemos que el genoma humano codifica alrededor de 17 enzimas que hidrolizan carbohidratos, mientras que el microbioma intestinal puede proporcionar unas 60.000 enzimas. Algunos grupos bacterianos están muy especiali­ zados en la utilización de las paredes de las células vegetales, como Tuinococcus, que hidroliza tanto la celulosa como el almidón no digestible. Es destacable que algunas especies de Bacteroidetes, especializadas en la fermentación de estos carbohidratos, dan lugar a la formación de ácidos grasos de cadena corta como metabolitos finales. Estos ácidos grasos son principalmente los ácidos acético, propiónico y butírico en la proporción 3:1:1. Son absorbidos por el epitelio intes­ tinal, contribuyendo al 5-10% de nuestros requerimientos energéticos diarios. Además, los ácidos acético y propióni­ co participan en procesos de regulación de la homeostasis energética, como gluconeogénesis y lipogénesis. Por su par­ te, el ácido butírico ejerce efectos antiinflamatorios y re­ fuerza la barrera epitelial. Otros grupos bacterianos, generalmente integrados dentro del filo Firmicutes, no destacan por disponer de las enzimas que hidrolizan carbohidratos no digestibles, pero producen ácido butírico mediante reacciones de metabo­ lismo secundario a partir de los ácidos acético y láctico proporcionados por las especies que hidrolizan carbohi­ dratos. También hay especies bacterianas intestinales que se nutren del mucus de la pared intestinal, que supone una fuente considerable de carbohidratos. Un ejemplo son las bacterias del género Akkermansia, que se mantienen adhe­­ ridas a la mucosa intestinal sin dañarla y nutriéndose de ella. Aparentemente este género bacteriano está asocia­ do con la protección frente a enfermedad inflamatoria 51

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intestinal y no suele ser abundante en individuos con obe­ sidad y síndrome metabólico. ¿Qué tipo de alimentos contienen carbohidratos complejos no digestibles? Estos compuestos representan un porcentaje elevado de nuestra dieta diaria, ya que están en muchos tipos de fru­ tas, verduras, hortalizas y legumbres. La adaptación del genoma microbiano a la hidrólisis enzimática de estos compuestos permitió el avance de la agricultura y abrió un amplio abanico de posibilidades en la alimentación del ser humano. Lo que conocemos como fibra se trata de carbo­ hidratos complejos no digestibles que sirven de sustrato a la microbiota intestinal para proporcionarnos metabolitos saludables que protegen el epitelio intestinal, contribuyen a la absorción de nutrientes y minerales y favorecen la moti­ lidad intestinal, con lo que ayudan a aliviar el estreñimiento y toda la sintomatología y efectos asociados. La importancia de los carbohidratos complejos en la alimentación es tan grande que constituyen el tercer com­ ponente mayoritario de la leche humana, después de la lactosa y los lípidos. Son oligosacáridos con más de 200 estructuras diferentes que favorecen la implantación inicial en el recién nacido de una microbiota intestinal donde pre­ dominen las bifidobacterias y el desarrollo de la homeosta­ sis inmunológica y metabólica. Digestión de proteínas y grasa Las proteínas de la dieta se degradan enzimáticamente, es­ pecialmente en el intestino delgado, donde además tiene lugar una elevada absorción de péptidos y aminoácidos. 52

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Aun así, llegan al colon cantidades sustanciales de pépti­ dos y proteínas tanto procedentes de la dieta como de la renovación del epitelio intestinal. La proteólisis microbia­ na tiene lugar sobre todo en las regiones distales del co­ lon, donde ya está agotada la fuente de carbohidratos y el pH es neutro, dando lugar a la liberación de aminoácidos esenciales y a la formación de metabolitos bacterianos ni­ trogenados que son absorbidos a través del epitelio intesti­ nal. Algunos de estos metabolitos ejercen efectos negativos sobre la fisiología del epitelio colónico. El amoniaco y el sulfuro de hidrógeno aumentan con la mayor ingestión de proteínas en la dieta y se ha descrito que interfieren con la función mitocondrial y la actividad energética de las célu­ las epiteliales. También se producen poliaminas por acción microbiana, incluyendo aminas biógenas como nitrosami­ na, con un potencial papel carcinogénico. Casi todos los grupos microbianos del colon degradan las proteínas, pero pueden destacarse los clostridios y las enterobacterias. Si exceptuamos los aminoácidos esenciales vitales para el or­ ganismo, los metabolitos microbianos producidos a partir de las proteínas son generalmente más tóxicos que los de­ rivados de otros componentes alimentarios, por lo que las dietas hiperproteicas no parecen aconsejables. Al igual que las proteínas, la grasa se digiere y absorbe fundamentalmente en el intestino delgado, aunque tam­ bién puede encontrarse en las heces si el consumo es ele­ vado. La microbiota intestinal participa en el metabolismo de las grasas produciendo compuestos saludables como el ácido linoleico conjugado y ácidos grasos poliinsaturados omega-3, con efectos antiinflamatorios y reguladores del contenido lipídico sérico. Pero también hay que mencionar que en la digestión enzimática de la grasa intervienen los ácidos biliares conjugados o sales biliares que, por acción 53

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de las bacterias, pueden transformarse en ácidos biliares secundarios. Algunos de estos compuestos son tóxicos, como el ácido deoxicólico, que promueve el cáncer de hí­ gado. En conjunto, el consumo de grasa aumenta la síntesis y excreción de ácidos biliares. Metabolismo de polifenoles La microbiota intestinal es indispensable para que poda­ mos beneficiarnos de un tipo de compuestos saludables de la dieta, los polifenoles. Estos compuestos están presentes en elevada cantidad en frutas y vegetales y se les han atri­ buido efectos beneficiosos tales como ser antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos y de protección car­ diovascular. Los polifenoles se absorben escasamente en el tracto gastrointestinal y llegan intactos al colon, donde son metabolizados por la microbiota intestinal. Los meta­ bolitos fenólicos que producen las bacterias tienen el ta­ maño y la estructura necesarios para ser biodisponibles, es decir, para poder absorberse en el epitelio colónico y llegar a través de la sangre a los tejidos y órganos diana, donde ejercen su efecto. Por ejemplo, las isoflavonas de soja, responsables de una supuesta reducción de síntomas vasomotores asociados a la menopausia, se hidrolizan por la microbiota intestinal hasta un compuesto llamado equol, que es el responsable de ejercer dicho efecto beneficioso. Pero no todas las personas tienen la misma capacidad para producir esta hidrólisis, de hecho solo lo hace entre un 30 y un 50% de la población. Esta diferente capaci­ dad para metabolizar polifenoles clasifica los individuos de una población en metabotipos diferentes y es un ejemplo representativo de que la función que ejerce la microbiota puede ser más importante que su composición. Además, 54

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la formación de metabolitos fenólicos no está relacionada siempre con especies microbianas concretas, sino con ac­ tividades concertadas dentro del ecosistema intestinal que implican varias enzimas y rutas metabólicas. Biosíntesis de vitaminas y degradación de xenobióticos Una función metabólica de la microbiota intestinal que es muy relevante para la fisiología humana es la biosíntesis de algunas vitaminas, como la K y la mayoría de vitaminas B, como biotina, cobalamina, folatos, acido nicotínico, panto­ ténico, piridoxina, riboflavina y tiamina, que son absorbi­ das en el colon, pues las contenidas en la dieta se absorben en el intestino delgado. Algunas bacterias residentes en el colon, como las bifidobacterias y lactobacilos, por ejemplo Lactobacillus reuteri, pueden producir estas vitaminas. Adicionalmente, la microbiota intestinal nos ayuda en algunos procesos de detoxificación del organismo; un ejem­ plo es la degradación de xenobióticos. Estos compuestos contienen estructuras químicas extrañas para la fisiología humana, como es el caso de antibióticos u otro tipo de fár­ macos, pero también pueden llegar a nosotros a través de la dieta como contaminantes del agua, residuos químicos del procesado de alimentos o agentes extraños del suelo que pueden absorber plantas incluidas en nuestra dieta. Pues bien, ciertas bacterias de la microbiota poseen la capacidad de degradar estos compuestos xenobióticos de manera que no llegan a ser absorbidos por el organismo. En otros casos, pueden interferir con ellos anulando su acción. Esto pue­ de ser negativo, como ocurre con el para-Cresol, que es un metabolito microbiano del aminoácido tirosina que puede competir con los receptores que emplea el paracetamol en su efecto analgésico. Algunos componentes naturales de los 55

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alimentos, como los oxalatos presentes en muchos vegetales y cereales que inhiben la absorción del calcio y favorecen la aparición de cálculos renales, también pueden ser detoxifi­ cados por la microbiota intestinal. Es el caso de la bacteria Oxalobacter formigenes, especializada en utilizar este com­ puesto como fuente de carbono, por lo que su ausencia en la microbiota intestinal parece estar relacionada con un riesgo mayor de hiperoxaluria y formación de piedras renales. En general, las enzimas microbianas y las rutas meta­ bólicas implicadas en la degradación de xenobióticos son todavía poco conocidas. Además, muchos tipos de bacte­ rias no pueden llevar a cabo esta degradación, por lo que su impacto en la fisiología humana permanece todavía bas­ tante desconocido.

Función protectora Las bacterias compiten continuamente por el espacio y los nutrientes. La competición por nutrientes es un mecanismo de barrera que permite que la microbiota comensal intesti­ nal excluya a microorganismos indeseables. Por ejemplo, el secuestro o asimilación ventajosa de metales como el hierro por algunas bacterias intestinales limita la proliferación de otras bacterias como las salmonelas. A esto se une su con­ tribución directa al efecto barrera impidiendo la adhesión al mucus de bacterias patógenas que alcanzan el intestino des­ de el exterior o de patobiontes residentes que se convierten en oportunistas bajo determinadas circunstancias. Por otra parte, los ácidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentación bacteriana tienen acción antimicrobiana y en concentraciones elevadas pueden im­ pedir la colonización por los patógenos. Además, muchas 56

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bacterias de la microbiota intestinal producen compuestos antimicrobianos llamados bacteriocinas, que son péptidos con una función inhibitoria frente a bacterias que suelen habitar el mismo nicho bacteriano y con las que compi­­ ten por los mismos nutrientes. Se han aislado de la mi­ crobiota intestinal bacterias productoras de bacteriocinas eficaces frente a C. difficile, que es el principal causante de las recidivas en las diarreas por antibióticos. La ventaja de uti­­ lizar estas bacteriocinas en tratamientos de este desorden intestinal es que su acción es directa y selectiva sin modifi­ car sustancialmente el conjunto de la microbiota intestinal, a diferencia de lo que ocurre con los tratamientos clásicos de antibióticos que alteran las proporciones de los grupos bacterianos. También se han aislado bacteriocinas específi­ cas frente a Listeria monocytogenes que son útiles para pre­ venir la infección por este patógeno. Un aspecto muy importante de la función protectora que ejerce la microbiota intestinal es la propia estimulación del sistema inmune como mecanismo de defensa frente a la invasión por patógenos. Además de estimular la forma­ ción del mucus en recién nacidos como primera barrera de defensa y competir por sitios de unión y sustratos, la microbiota comensal activa directamente el sistema inmu­ ne para evitar la invasión, estimulando la producción de citoquinas y señalizadores bacterianos que inducen la libe­ ración de macrófagos, defensinas e IgA.

Homeostasis intestinal y función cognitiva La microbiota intestinal no solo ejerce su influencia en el tracto intestinal, sino que también parece hacerlo en zonas más alejadas, como, por ejemplo, el cerebro. Así, existe una 57

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función mucho más desconocida por el momento, pero extremadamente fascinante: la intervención de la micro­ biota intestinal en la función cognitiva. La mayor parte de los estudios para comprender la relación entre la micro­ biota intestinal y el cerebro, tanto a nivel neuronal como de comportamiento, se han realizado en ratones de la raza BALB. Estos animales exhiben normalmente un compor­ tamiento de ansiedad relacionado con alteraciones en los niveles de proteínas neurotróficas del hipocampo cerebral. Se ha demostrado que cuando a ratones BALB, libres de microorganismos, se les transfiere microbiota intestinal de ratones de otra raza sin estos trastornos de comporta­ miento, los ratones BALB se vuelven más sociables y cu­ riosos. Lo mismo ocurre a la inversa, ratones tranquilos se vuelven ansiosos con la microbiota de los BALB. Los estudios con humanos se limitan casi siempre a observaciones epidemiológicas de comportamiento y de­ ducciones empíricas que, en los últimos años, están arro­ jando una información valiosa para establecer la posible relación entre la microbiota intestinal y el funcionamiento de nuestro cerebro y comportamiento. Las conclusiones de estos estudios son que el intestino y su microbiota se comunican con el cerebro a través de sustancias neuro­ transmisoras, de citoquinas proinflamatorias del sistema inmune y también a través del sistema nervioso periférico y del nervio vago. A su vez, el cerebro se comunica con el intestino a través de hormonas como el cortisol. ¿Quién no ha experimentado la sensación de “estar mal de la tripa” cuando estamos nerviosos por un examen o de “no voy bien al baño” en un viaje estresante? Se trata de una comu­ nicación en los dos sentidos que se denomina “eje cerebrointestino-microbiota” y está siendo objeto en la actualidad de numerosos estudios. 58

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¿Cómo funciona el eje cerebro-intestino-microbiota? La propuesta sobre la existencia de un eje cerebro-intes­ tino-microbiota se basa en el alineamiento dinámico entre estas partes del cuerpo, permitiendo a la microbiota intesti­ nal influir en la actividad del sistema nervioso central y del cerebro y, por tanto, en actividades cognitivas, tanto cons­ cientes como inconscientes. Recíprocamente, la actividad cerebral impacta en el intestino, así como en el desarrollo y composición de la microbiota intestinal. Existen múltiples vías directas e indirectas que mantienen una intensa inte­ racción bidireccional entre el intestino y el sistema nervio­ so central y que involucran los sistemas endocrino, inmune y neurológico. Imaginemos un individuo sometido a una situación estresante y observemos los síntomas que posiblemente apa­ ­recerán si esa situación se prolonga. Observaremos irri­­ tación, ansiedad y nerviosismo, posiblemente inflamación intestinal con diarreas o estreñimiento, dolor abdominal, quizás alergias respiratorias o alimentarias y elevada pre­ disposición a infecciones. Podrían aparecer otras enferme­ dades graves si la situación se prolonga en exceso y la per­ sona pertenece a algún grupo de riesgo. Se ha producido una pérdida de homeostasis inmunológica debido a una situación que ha comenzado con una actividad cerebral en desequilibrio. Analicemos ahora el proceso fisiológico que subyace a los síntomas. Bajo condiciones de estrés crónico, el cerebro ordena al sistema endocrino, a través del hipotálamo, la se­ creción de cortisol en las glándulas suprarrenales, pudien­ do alcanzarse niveles muy elevados de esta hormona en sangre. Esto afecta a la musculatura intestinal responsable de la motilidad, produciendo episodios de estreñimiento y 59

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diarreas. Esta disfunción intestinal afecta a la mucosa, cau­ sando daño e inflamación, e impacta en el sistema inmune. Se manifiesta dolor y un aumento de la sensibilidad a in­ fecciones, intolerancias alimentarias y alergias de diferente tipo. A su vez, la inflamación local afecta la barrera mucosa intestinal aumentando su permeabilidad, lo que permite la entrada de bacterias que disparan los mecanismos de defensa del sistema inmune con producción de citoquinas proinflamatorias que aumentan la inflamación. La pene­ tración bacteriana y el cambio en el flujo de nutrientes que se produce como consecuencia de los desórdenes intesti­ nales dan lugar a cambios en la composición microbiana, que disminuye su diversidad y potencial de defensa frente a bacterias oportunistas comensales y posibles patógenos que pudieran estar al acecho, lo que aumenta la sensibi­ lidad a infecciones. La acción directa del cerebro sobre la microbiota intestinal en condiciones de estrés también puede producirse al secretarse noradrenalina por las célu­ las intestinales. Esta sería una imagen general muy simpli­ ficada de cómo en situaciones de estrés el cerebro influye en el intestino y su microbiota. Como el eje cerebro-intestino-microbiota es bidirec­ cional, no solo el cerebro puede influir en el intestino y su microbiota, sino que también ocurre lo contrario. El intes­ tino se comunica con el sistema nervioso central y el cere­ bro a través, principalmente, del nervio vago y también de múltiples terminaciones nerviosas intestinales que forman parte del sistema nervioso periférico. Por ello somos cons­ cientes del dolor intestinal cuando estamos estresados, po­ demos percibir la peristalsis como una sensación de crujir de tripas cuando tenemos hambre o los movimientos que nos avisan de la necesidad de aligerar nuestro intestino. Pero también hay una comunicación del intestino con el 60

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cerebro de la que no somos tan conscientes, como, por ejemplo, la influencia de la microbiota en la sensación de saciedad a través del péptido saciante PYY o la influencia en el estado de ánimo a través de la modulación de los niveles de serotonina circulantes en sangre. Sobre esto úl­ timo merece la pena detallar un poco más. Figura 2 Rutas de comunicación cerebro-intestino-microbiota. Estrés

Neurotransmisores

Genoma Ácidos grasos de cadena corta

Nervio vago

Citoquinas

Células inmunitarias Metabolismo del triptófano

Sistema nervioso entérico

Células enteroendocrinas

Microbiota

Lumen intestinal

Fuente: Burokas et al. (2015).

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La serotonina es una amina biógena que funciona como sustancia neurotransmisora en el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en el intestino. El 95% del total de serotonina en el cuerpo se produce en células de la mucosa intestinal a partir del triptófano que ingerimos con los alimentos. La serotonina periférica circulante está rela­ cionada con la motilidad intestinal, la sensación de dolor, el mantenimiento del estado de ánimo y la función cognitiva, por lo que los inhibidores de la recaptación de serotonina que aumentan la serotonina circulante son los fármacos más utilizados en el tratamiento de enfermedades como la ansiedad crónica o la depresión. La microbiota intestinal modula la producción de esta serotonina; se ha observa­ do en pacientes con síntomas de ansiedad o depresión y bajos niveles de serotonina circulante que existen también modificaciones y pérdida de diversidad en su microbiota intestinal. Si pensamos entonces en la comunicación del cerebro con el intestino bajo los efectos del estrés y a la vez en la influencia de la microbiota intestinal en el cerebro de pa­ cientes con ansiedad y depresión, podremos ver un circui­ to que es el eje bidireccional cerebro-intestino-microbiota manifestado claramente en situaciones de desequilibrio y pérdida de homeostasis, es decir, de enfermedad.

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CAPÍTULO 4

Disfunciones de la microbiota intestinal: la disbiosis microbiana

Todo lo que funciona en algún momento puede dejar de hacerlo y es en ese instante cuando somos conscien­ tes de su importancia. La microbiota intestinal no es una excepción y el estado de equilibrio que mantiene con el organismo puede perderse por diversas circunstancias. El desequilibrio y pérdida de homeostasis intestinal conlleva desórdenes fisiológicos y cuando esto ocurre se observan habitualmente cambios evidentes en la composición de la microbiota, que tiende a disminuir su diversidad; se habla entonces de una situación de disbiosis microbiana.

¿Los desórdenes fisiológicos van siempre asociados a disbiosis microbiana? Si concurren disbiosis microbiana y pérdida de homeosta­ sis intestinal, la gravedad de los desórdenes varía en función del alcance de esa pérdida. La disbiosis se caracteriza por una pérdida de diversidad, aunque no obligatoriamente de cantidad de microorganismos; es un cambio cualitativo y 63

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también funcional. Disminuye el número de especies dis­ tintas porque algunas dominan sobre otras en las nuevas condiciones y acaban seleccionándose las más resistentes. Generalmente esto no es deseable, ya que cuanto más va­ riada sea la microbiota mayores serán los recursos para reaccionar frente a agentes infecciosos. Además, si los que se han seleccionado son estos agentes infecciosos o algu­ nas bacterias oportunistas de la microbiota comensal, el problema se agrava considerablemente. Se producen fre­ cuentes diarreas que llevan a una mayor pérdida de mi­ crobiota, alteración de la permeabilidad del epitelio e inva­ sión de la barrera mucosa y consecuentemente respuestas proinflamatorias del sistema inmune. Se observa además un descenso de bacterias productoras de metabolitos be­ neficiosos para el epitelio, que queda entonces aún más desprotegido, con lo que aumenta la invasión microbiana y la respuesta inflamatoria del sistema inmune. Si la situa­ ción se prolonga, puede ser el principio de síndromes cró­ nicos como colon irritable o inflamación crónica intestinal. La disbiosis microbiana también se ha observado en desórdenes del metabolismo energético de la dieta, como la obesidad y el síndrome metabólico. Se ha relacionado también con estadios iniciales de tumoraciones en el colon y la prevalencia en estos casos de bacterias relacionadas con el metabolismo de ácidos biliares y procarcinógenos. También se ha observado disbiosis microbiana en pacien­ tes con ansiedad, depresión, enfermedades neurológicas como Alzheimer o trastorno del espectro autista. En estos casos, la disbiosis puede tener su origen en trastornos del comportamiento alimentario que producen alteraciones de la motilidad intestinal y que afectan seriamente a la mi­ crobiota. Recíprocamente, una microbiota alterada pue­ de afectar directamente al cerebro y producir desórdenes 64

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mentales y de comportamiento. Es el eje bidireccional que conecta el cerebro con el intestino. En resumen, si hay disbiosis microbiana puede haber desórdenes inmunológicos, metabólicos o neuronales, e inversamente este tipo de desórdenes suelen aparecer aso­ ciados a disbiosis. Cuál de ellos es la causa y cuál el efecto es algo que la ciencia aún no ha podido determinar.

Disbiosis microbiana y desórdenes inmunológicos La disbiosis microbiana, con la consiguiente pérdida de ho­ meostasis intestinal, puede ocurrir en cualquier momento de nuestra vida por circunstancias adversas del entorno tales como estrés, inadecuada alimentación, consumo excesivo de alcohol u otras sustancias tóxicas, infecciones recurrentes y tratamiento abusivo con antibióticos; aunque no se pue­ den descartar los factores genéticos, que también son muy importantes. Pero esta homeostasis no solo puede perderse, sino que incluso puede que no haya llegado a existir como tal si no se ha instaurado correctamente durante el primer año de vida. Un ejemplo de esto podemos verlo en las en­ fermedades autoinmunes como la dermatitis atópica, muy frecuente en niños de sociedades industrializadas. Estas enfermedades han sufrido un incremento alarmante desde mediados del siglo XX que no puede explicarse simplemen­ te por posibles cambios genéticos en la población, ya que estos siempre ocurren a una velocidad mucho menor. Una hipótesis que se maneja relaciona la prevalencia de estas en­ fermedades de base inmune con anomalías en el desarrollo inicial de la homeostasis inmunológica que se producen por una insuficiente exposición del sistema inmune a agentes externos microbianos; es la hipótesis de la higiene. 65

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Hipótesis de la higiene La hipótesis de la higiene postula que la reducida exposi­ ción infantil en las sociedades desarrolladas a los agentes externos e infecciosos, como consecuencia de los avan­ ces sanitarios y las medidas higiénicas de potabilización del agua y procesado alimentario, es la razón de que no se produzca una correcta colonización inicial del intesti­ no por microbiota comensal, que es la que debe educar al sistema inmune para evitar una hiperreactividad frente a estos agentes externos. Y es precisamente en estas socieda­ des occidentales donde la prevalencia de la dermatitis ató­ pica en niños, al igual que otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes ti­­po 1 o la esclerosis múltiple, ha aumentado muy rápidamente en comparación con sociedades menos desarrolladas, donde la higienización y los sistemas sanitarios son aún muy escasos o inexistentes. El incremento de la dermatitis atópica en la po­ blación infantil de países industrializados se ha relacionado también con un descenso de las infecciones y un aumento de los tratamientos antibióticos preventivos. Esta doble cara be­ neficio-riesgo de los avances sanitarios y tecnológicos de los países desarrollados es muy difícil de valorar, pues, según la hipótesis de la higiene, representan un retroceso en nuestra adquisición evolutiva de equilibrio y homeostasis con con­ secuencias colaterales negativas para la salud a medio pla­ zo. Se trata de otra contradicción más de nuestra sociedad desarrollada que provoca cambios muy rápidos que nuestro organismo no ha tenido tiempo de asimilar. Como ya se ha mencionado, la educación del sistema inmune se basa en un mecanismo evolutivo de aprendizaje por prueba y error a través de señales que el sistema re­ cibe del entorno. Ambientes modernos y cuidadosamente 66

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limpios han ido suprimiendo las señales microbianas que, en el curso natural de la evolución, el sistema inmune había aprendido a tolerar. No solo se han perdido señales micro­ bianas, sino también las de helmintos, como ocurre con las lombrices intestinales. Graham Rook, de la Universidad College de Londres, describe al sistema inmune en el momento del nacimiento como un ordenador que no contiene prácticamente datos, con unas estructuras anatómicas a modo de hardware y unos genes evolutivos que actúan como software. El sis­ tema necesita de la exposición microbiana para acumular archivos de memoria sobre estructuras moleculares diver­ sas que le permitan reconocer y tolerar alérgenos inofen­ sivos, microbiota comensal o sus propias células y evitar así errores que lleven a ataques inmunes inapropiados. Si las señales de “amigos tradicionales” que recibe a través de alimentos, agua o animales domésticos son insuficien­ tes, tendrá más posibilidades de cometer errores y de que aparezcan enfermedades autoinmunes como la dermatitis atópica o la enfermedad inflamatoria intestinal.

Disbiosis microbiana y desórdenes metabólicos La obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico han alcanzado tasas preocupantes en los países industria­ lizados. Además de ciertos factores de riesgo genético que contribuyen a la obesidad y a los desórdenes metabólicos asociados, existe un gran número de factores ambienta­ les que influyen en su aparición, como el exceso de calo­ rías en la alimentación, la composición de los alimentos, el grado de ejercicio físico o el gasto energético. La obe­ sidad se está incrementando en todas las franjas de edad, 67

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niveles socioeconómicos o género, por lo que no es posible establecer una única causa de este incremento. Los estudios científicos recientes indican que la microbiota intestinal o, mejor dicho, la disbiosis microbiana que se produce en de­ terminadas circunstancias, también contribuye al desarrollo de desórdenes metabólicos. Este argumento se apoya en el hecho de que el conjunto de genes microbianos que pueden detectarse en individuos obesos es inferior al de individuos sanos, lo que indica una menor diversidad bacteriana. Como todos los factores interactúan entre sí, es difí­ cil establecer la importancia que la microbiota intestinal pueda tener en la obesidad. Una dieta inadecuada puede ejercer un cambio en la microbiota que, a su vez, cause un impacto en el desarrollo de la obesidad, la resistencia a la insulina y trastornos asociados al síndrome metabóli­ co. También el ambiente en casa y centros educativos, los hábitos alimentarios de los padres, la disponibilidad de alimentos y la tendencia al sedentarismo familiar influyen en la obesidad infantil; son factores del entorno que cons­ tituyen “modelos ecológicos”. La obesidad en la infancia aumenta la posibilidad de ser obeso en la etapa adulta y también el riesgo de desarrollar las patologías asociadas de síndrome metabólico, riesgo cardiovascular y diabetes tipo 2. Es fundamental intervenir frente al sobrepeso y la obesi­ dad en etapas tempranas de la vida. El tratamiento con antibióticos es un factor determi­ nante en la diversidad y la funcionalidad de la microbiota, sobre todo para el establecimiento del ecosistema intesti­ nal en etapas iniciales de desarrollo. La exposición de la madre a antibióticos en el segundo y tercer trimestre de embarazo, o del niño en las primeras etapas de la infan­ cia, se asocia con disbiosis microbiana y un incremento del riesgo de desarrollar obesidad infantil. La administración de 68

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antibióticos que se utiliza rutinariamente en algunos países para prevenir infecciones en los partos por cesárea también parece aumentar el riesgo en estos niños de desarrollar obe­ sidad. Se ha demostrado en ratas que la susceptibilidad a de­ sarrollar obesidad inducida por una dieta rica en grasa au­ menta con la administración temprana de antibióticos. Aun así, es difícil establecer especies bacterianas que estén con­ sistentemente asociadas con obesidad, lo que llamaríamos microbiota obesogénica. En ocasiones se ha asociado la obe­ sidad a una mayor proporción del filo Firmicutes respecto al de Bacteroidetes en la microbiota intestinal, aunque existen resultados contradictorios al respecto. La mayor cantidad de bacterias del filo Bacteroidetes se asocia con mayor forma­ ción de los ácidos propiónico, butírico y acético, que se han descrito como protectores frente a la obesidad. La contribución de la microbiota intestinal a la recu­ peración de energía de la dieta y el papel de los metabo­ litos microbianos en la regulación del almacenamiento de grasa son aspectos que apuntan a que exista un papel de los microorganismos en el desarrollo de obesidad. Ratones li­­bres de microorganismos que se han colonizado con la microbiota fecal procedente de ratones obesos han desa­ rrollado obesidad y síndromes asociados, aunque no estén sobrealimentados. Esto indicaría una participación directa de la microbiota en una superior recuperación energética de la dieta en obesos frente a delgados. En los estudios de funcionalidad se revela que la microbiota obesogénica es rica en genes relacionados con la recuperación de energía y que mediante componentes de la pared celular microbiana contribuye también al desarrollo de un estado inflamato­ rio sistémico de bajo grado que se observa en la obesidad, participando en señales inflamatorias y de regulación del sistema inmune innato. Esta inflamación crónica de bajo 69

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grado se relaciona con un aumento de la permeabilidad intestinal provocado por la microbiota obesogénica y por un consumo elevado de grasa. De todas formas, hay que tener en cuenta que la ma­ yor parte de los estudios sobre obesidad se han realizado con ratones cuya regulación de peso corporal y almacena­ miento energético es muy diferente a la de los humanos. También hay diferencias de microbiota, ya que casi el 85% de géneros bacterianos que hay en ratones no están pre­ sente en humanos. Por otra parte, estudios con conejos li­ bres de microorganismos han mostrado que la colonización de su tracto intestinal con microbiota no supone ganan­ cia de peso. En conjunto, los estudios sobre obesidad en modelos animales hay que valorarlos con cautela.

Disbiosis microbiana y disfunción cognitiva Las diferencias en la actividad motora y de comportamien­ to que se han encontrado en ratones libres de microorga­ nismos respecto a ratones normales sugieren que el pro­ ceso de colonización microbiana, durante y después del parto, inicia mecanismos de señalización que afectan los circuitos neuronales relacionados con la actividad motora y la ansiedad. Está generalmente admitido que, debido a la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intesti­ no, es posible que las situaciones anormales y/o estresantes que ocurran durante esta época temprana de la vida en que ambos órganos están en desarrollo, y que afecten a uno o a los dos, tengan un impacto importante no solo en el órgano afectado, sino también en el otro. El tipo de trastorno y su intensidad dependerá de la predisposición genética indi­ vidual de susceptibilidad al factor adverso y del momento 70

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en que intervengan los factores externos desencadenantes, así como de su intensidad y duración. Podríamos por tanto hablar de periodo intrauterino y periodo postnatal. El periodo intrauterino embrionario y fetal es una ventana crítica en el desarrollo neuronal, y se ha observa­ do en ratas, cerdos y primates no humanos que existe un incremento de la sensibilidad a factores externos adversos. En estudios realizados en humanos también se ha reparado en la relación existente entre situaciones de estrés materno durante la gestación y el desarrollo de comportamientos de depresión o ansiedad en los hijos. Teniendo en cuenta que el desarrollo cerebral del feto incluye una secuencia de eventos como proliferación celular, migración, diferencia­ ción, sinapsis, muerte celular y mielinización que ocurren durante la gestación, el momento en que se ha producido el estrés materno y, por tanto, la liberación de hormonas glucocorticoides de estrés que llegan al feto a través de la placenta puede tener especial incidencia en el proceso de desarrollo neurológico que se esté llevando a cabo. Por ejemplo, se ha constatado en ratones que la infección con patógenos inducida en la madre durante la gestación y la consiguiente activación de respuesta del sistema inmune puede provocar anomalías cognitivas en la descendencia con síntomas como comunicación alterada, espectro de ansiedad y déficits sensorio-motores comparables a los que presentan seres humanos con trastorno del espectro autista. Incluso se han observado alteraciones gastrointes­ tinales y disbiosis microbiana similares a las observadas en personas con esta enfermedad. Por otra parte, si son ciertas las teorías que defienden la existencia de una microbiota intestinal materna en la placenta, es posible que las alteraciones en el desarrollo ce­ rebral del feto también estén asociadas a la exposición fetal 71

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a una microbiota placentaria alterada como consecuencia de ese estrés materno, lo que estaría afectando también esa primera educación intrauterina del sistema inmune y neu­ rológico del feto. Y no solo esto, el estrés materno durante la gestación afecta a su microbiota vaginal además de a la intestinal y ambas se transmiten verticalmente al hijo en el momento del parto, por lo que este comienza su vida independiente con una microbiota intestinal ya alterada. El periodo postnatal durante los meses subsiguientes al parto es particularmente importante en relación con el desa­ rrollo cerebral. A nivel cerebral, poco antes del parto ocurre una destrucción de prácticamente la mitad de las neuronas cerebrales del feto para dar paso a nuevas reorganizaciones que incrementan la eficiencia sináptica. Estas reorganizacio­ nes comienzan inmediatamente después del parto y alcan­ zan su máximo a los dos años aproximadamente, cuando el cerebro del niño tiene un 50% más de conexiones sinápticas que el cerebro adulto. Después, las sinapsis se van reducien­ do y en la preadolescencia ocurre una nueva reducción si­ náptica drástica hasta llegar a los niveles de un adulto, con un proceso de reorganización posterior que no finaliza hasta bien entrado el periodo veinteañero. Eso quiere decir que el cerebro inicia su desarrollo en el vientre materno y tar­ da muchos años en completarse, y durante todo este tiem­ po, muy particularmente durante los periodos postnatal y preado­­lescente, es muy sensible a agresiones externas y situa­ ciones estresantes mantenidas en el tiempo. Estas situacio­ nes estresantes son todas aquellas que afecten emocional y físicamente, como agresiones, maltrato, abandono, carencia de afectividad o estrés continuo y, por supuesto, la nutrición inadecuada, tanto por exceso como por defecto. Las posibi­ lidades de desarrollar conductas agresivas, ansiedad o depre­ sión aumentan exponencialmente. 72

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Los mecanismos fisiológicos que subyacen están diri­ gidos por el eje hipotálamo-glándula pituitaria-adrenalina, llamado también eje HPA, encargado de dirigir correcta­ mente el desarrollo cerebral y conectado indirectamente con el intestino. Este eje estimula la síntesis de glucocorti­ coides que participan en los procesos de formación y reor­ ganización de células neuronales y sinapsis. No obstante, elevados niveles de estas hormonas pueden dañar el co­ rrecto desarrollo cerebral, por lo que, para evitarlo, el ser humano ha desarrollado evolutivamente la capacidad de mantener bajos estos niveles hormonales y crear una situa­ ción sostenida de hiporreactividad frente al estrés durante toda la infancia. Si en esta época de la vida y posteriormen­ te en la preadolescencia, los dos momentos en los que se dan las mayores reorganizaciones cerebrales, se producen situaciones estresantes, el nivel de hormonas glucocorti­ coides como el cortisol puede elevarse y afectar seriamen­ te el desarrollo del cerebro. Pero no solo eso, la síntesis ex­­cesiva de glucocorticoides afecta funciones intestinales como la motilidad y provoca diarreas y estreñimiento re­ currentes, modificaciones en la composición microbiana y disbiosis con la consiguiente alteración en los niveles de neurotransmisores microbianos como serotonina, GABA y ácidos grasos de cadena corta, así como en los niveles de citoquinas proinflamatorias, todas ellas sustancias que alcanzan el cerebro a través de la sangre y también pue­ den afectar su correcto desarrollo de forma muy crítica en estos periodos de la vida. La incidencia de la microbiota intestinal en los procesos de neurogénesis e integridad de la barrera hematoencefálica se ha demostrado en modelos de ratones libres de microorganismos, por lo que no es de extrañar que alteraciones de la microbiota intestinal con­ duzcan a alteraciones del desarrollo cerebral. 73

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Tenemos, por tanto, un eje bidireccional cerebro-in­ testino-microbiota que abarca múltiples actores, y no solo la componente genética y la susceptibilidad individual. También factores externos como situaciones estresantes o una inadecuada alimentación afectan seriamente su co­ rrecto funcionamiento.

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CAPÍTULO 5

Factores que influyen en la microbiota intestinal

En los capítulos anteriores se ha descrito que la microbiota intestinal, desde que se instala en el organismo en el mo­ mento del nacimiento, e incluso antes, puede verse influi­ da por diversos factores que podrían acabar afectando el equilibrio homeostático del organismo y, en último térmi­ no, su salud. Aunque no podemos descartar factores gené­ ticos intrínsecos que influyen en la colonización inicial, la influencia de factores externos es muy importante y hace que la microbiota de un mismo individuo pueda presentar variaciones de composición y funcionales a lo largo de su vida. Aunque hasta ahora ya se han mencionado algunos de estos factores, resulta conveniente clasificarlos y anali­ zarlos con detalle para facilitar su comprensión.

Dieta La respuesta adaptativa más inmediata de la microbiota intestinal está relacionada con la dieta. A su vez, los há­ bitos dietéticos consolidan un perfil microbiano estable 75

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y resiliente a variaciones puntuales de la dieta; puede ha­ ber cambios, pero no son permanentes. La dieta habitual ha actuado como un factor de evolución, de forma que es posible diferenciar la microbiota intestinal presente en animales herbívoros, carnívoros y omnívoros. Cuando com­­ paramos la microbiota intestinal entre individuos de paí­ ses industrializados y los de poblaciones rurales en países en desarrollo, se ha demostrado que existen diferencias de microbiota intestinal asociadas a los hábitos alimenta­ rios. La dieta tradicional de poblaciones rurales africanas y amazónicas es rica en almidón, fibra y otros polisacáridos vegetales, y baja en grasa y proteína animal, en contraste con la dieta occidental de países industrializados, más rica en grasa y proteína animal, azúcares sencillos y alimentos densos en calorías. Estas diferencias en la dieta se manifies­ tan en una mayor diversidad de especies y mayor riqueza funcional en la microbiota intestinal de individuos en las poblaciones rurales. En estos individuos destacan pobla­ ciones microbianas, como prevotelas, caracterizadas por la utilización de celulosa y xilano, componentes importan­ tes de las plantas y la particular presencia de treponemas. Estas especies y otras espiroquetas han desaparecido prác­ ticamente de la microbiota de las poblaciones ubicadas en zonas urbanas y sociedades más industrializadas. Por otra parte, se han realizado estudios de microbiota intestinal en poblaciones de cazadores y recolectores como la etnia hadza en Tanzania. La dieta de estos individuos es rica en fibra, basada sobre todo en frutas, raíces y tu­ bérculos que recolectan las mujeres y niños, y muy baja en grasa, procedente de los animales que cazan los hom­ bres. En estas sociedades hay una asignación de funciones muy establecida que, además, influye en su dieta, ya que las mujeres suelen consumir más plantas y tubérculos 76

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que los hombres. En general, la microbiota intestinal de esta etnia es incluso más diversa que la de poblaciones en zonas rurales africanas. De hecho, alrededor del 22% de los taxones secuenciados no se pueden asignar a nivel de géne­ ro o familia; son desconocidos. En estos individuos también predominan las prevotelas y treponemas. Es una microbiota adaptada a recuperar energía y nutrientes de alimentos ricos en fibra vegetal, sobre todo en las mujeres, pero es llamati­ va la ausencia de bifidobacterias en su microbiota intestinal, aunque en el estudio no había muestras de niños menores de ocho años. La práctica ausencia de bifidobacterias en esta etnia se atribuye a la ausencia de la leche de vaca en la dieta, cuyo consumo en las sociedades industrializadas podría es­ tar promoviendo el mantenimiento de estas bacterias en la microbiota intestinal. La presencia de bifidobacterias en so­­ ciedades industrializadas también se atribuye al contacto con animales domesticados no existentes en la etnia hadza. Otra curiosidad de esta etnia es que, a pesar de presentar buena salud de forma general, hay abundancia de patógenos opor­ tunistas y parásitos en su microbiota intestinal. Existe un estudio equivalente en el que se ha analizado simultáneamente la microbiota de una etnia amazónica de cazadores y recolectores en Perú y de poblaciones rura­ les en la frontera con Brasil. En ambos casos, en la dieta predominan tubérculos y frutas, y la comida de proteína animal y grasa está relacionada con la pesca y la caza o con pequeños animales domesticados. En ambos casos, no se consumen, o muy escasamente, los productos lácteos y los alimentos procesados. De nuevo, la microbiota de es­ tos individuos destaca por una mayor riqueza y diversidad bacteriana, con predominio de prevotelas. Los bacteroides están más asociados a individuos de poblaciones urbanas que consumen alimentos enlatados y precocinados de 77

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elevado contenido energético y con mayor concentración de proteínas animales y grasa. Por su parte, en las poblaciones rurales estudiadas destaca una presencia relevante de treponemas y otras es­ piroquetas, que han desaparecido en poblaciones urbanas, pero que también están presentes en primates. El estu­ dio realizado con la etnia indígena yanomami en la selva amazónica venezolana, que tampoco cultivan alimentos ni crían ganado, ha revelado que esta comunidad tiene la mayor diversidad microbiana descrita hasta ahora. Los in­ dividuos analizados también destacan por compartir una gran cantidad de especies bacterianas, aspecto que con­ trasta con las poblaciones industrializadas, en las que hay una gran variabilidad interindividual. Algunos investigadores proponen que la diversidad microbiana está relacionada con la capacidad de respuesta a la dieta de una determinada microbiota. La mayor di­ versidad microbiana intestinal también se asocia con mar­ cadores saludables, como niveles de colesterol reducidos, bajos marcadores de inflamación y menor resistencia a la insulina. Las poblaciones bacterianas que degradan fibras procedentes de estructuras vegetales complejas aportan un papel ecológico relevante al proporcionar compuestos más sencillos al resto de microorganismos, favoreciendo la pre­ sencia de mayor variedad de especies. ¿Existen diferencias microbiológicas intestinales debidas a una alimentación solo vegetal o animal? Se han realizado estudios comparativos de la microbiota in­ testinal de individuos omnívoros, vegetarianos y veganos en sociedades industrializadas con el mismo nivel educativo y social. Las diferencias se reflejan otra vez en las prevotelas, 78

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que son bacterias típicas metabolizadoras de polisacáridos y que predominan en veganos y vegetarianos. En el caso de individuos omnívoros, predominan bacteroides y enterobac­ terias, normalmente asociadas a la utilización de proteínas. Si se intercambian dietas entre estos individuos, se pueden observar cambios microbiológicos en los primeros días, in­ dicando cierta plasticidad de la microbiota intestinal; sin embargo, la microbiota de cada individuo es muy resiliente y tiene una fuerte tendencia a volver al estado previo al cambio de dieta. En general, las diferencias que se observan al com­ parar la microbiota entre veganos y omnívoros localizados en sociedades occidentales industrializadas no son tan mar­ cadas como las mostradas entre individuos de regiones con diferente grado de urbanización e industrialización. Los cambios drásticos de dieta provocan variaciones en la funcionalidad microbiana bastante consistentes. Existen estudios que demuestran una alteración rápida en la micro­ biota intestinal y su funcionalidad al imponer durante cinco días una dieta exclusiva con alimentos de origen animal o vegetal. Parece que la dieta compuesta de carne, huevos y queso ejerce un alto impacto, modificando la funcionalidad de la microbiota intestinal y apareciendo mayores niveles de ácidos biliares y productos del metabolismo de aminoácidos en heces. El cambio a una dieta basada en cereales, legum­ bres, frutas y vegetales genera una mayor cantidad de pro­ ductos de fermentación de fibra. Es llamativo en este estudio que hay cambios microbiológicos que se deben a las bacte­ rias que consumimos con los alimentos, como la presencia de las lácticas, que se emplean en la fabricación de productos fermentados lácteos y embutidos curados, como lactococos, estreptococos, lactobacilos y pediococos. Por otro lado, en los individuos alimentados con dietas herbívoras aparecieron secuencias de virus de plantas en la microbiota intestinal. 79

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Se ha realizado un estudio que compara el intercambio de dietas entre individuos que viven en zonas con diferente gra­ do de industrialización y origen geográfico. Concretamente, afroamericanos habituados a una dieta densa en energía, rica en proteínas animales y grasa y baja en fibra, y sudafrica­ nos de poblaciones rurales, habituados a una dieta rica en fibra y carbohidratos no digestibles. Durante dos semanas se hizo un intercambio de dietas entre estos individuos. Se observó que en los afroamericanos aumentó la formación de ácido butírico, procedente de la fermentación de polisa­ cáridos y asociado a menor inflamación de la mucosa intes­ tinal, y se suprimió la síntesis microbiana de ácidos biliares secundarios, que es un biomarcador de riesgo de cáncer de colon. En los sudafricanos, al alimentarse con las dietas ricas en proteína y grasa, apareció rápidamente la formación de estos biomarcadores. Según los autores, este cambio rápido de la funcionalidad microbiana puede, en parte, explicar que cuando las poblaciones con menor tasa de cáncer migran a los países occidentales industrializados, el riesgo se iguala en apenas una generación. ¿Cómo influyen en la microbiota intestinal las dietas de adelgazamiento altas en proteínas y sin carbohidratos? El exceso de proteína y la falta de carbohidratos en la dieta pueden tener efectos metabólicos indeseables causados por la actividad microbiana, especialmente si las dietas se pro­ longan. En estas circunstancias, la formación de metabolitos asociados a cáncer puede ser alta y apenas formarse ácido butírico, que ejerce efectos protectores en el epitelio intesti­ nal. También los metabolitos fenólicos microbianos produ­ cidos a partir de fibra vegetal tienen efectos antioxidantes protectores y antiproliferativos en las células intestinales. 80

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Resulta evidente que los cambios extremos de dietas pueden ejercer efectos en la funcionalidad microbiana, aunque no haya cambios taxonómicos medibles. Estamos destinados a convivir con nuestra microbiota y no deberíamos ignorarla cuando decidimos someternos a dietas de adelgazamiento. ¿Influyen otros hábitos alimentarios en la microbiota intestinal? Un caso que ya se ha comentado es la transferencia genética horizontal a la microbiota intestinal de la población japone­ sa de una función enzimática procedente de una bacteria marina que degrada el porfirano presente en algas marinas comestibles, que es la base del sushi y otros platos habituales en Japón. Pero la influencia de la dieta en la microbiota in­ testinal, o la adaptación de la microbiota a la dieta, está llena de otros casos singulares en el mundo animal. En la microbiota intestinal de animales carroñeros como el buitre, el caimán y la hiena, que se alimentan de carne en descomposición, que podría “envenenar” a la ma­ ­yoría de animales por la producción de compuestos tóxi­ cos durante la invasión bacteriana de los tejidos, predomi­ nan los clostridios y las fusobacterias. Parece que en estos animales se ha impuesto un tipo de microbiota que se ha adaptado a alimentos en descomposición. También se ha des­ ­­­crito algún caso de microbiota intestinal que no parece bien adaptada a la dieta de su hospedador. Por ejemplo, la microbiota del oso panda con alimentación exclusiva de bambú es más parecida a la de animales carnívoros y no des­ taca la presencia de bacterias caracterizadas por la degrada­ ción de celulosa, como en los herbívoros. El oso panda an­ cestral, que era originalmente omnívoro, empezó a incorporar bambú en su dieta hace al menos siete millones de años y 81

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cambió a una dieta exclusiva de bambú hace alrededor de dos millones de años. Parece que los microorganismos pre­ sentes en el oso panda se han adaptado funcionalmente al consumo de bambú, como el caso de ciertos clostridios que contienen genes similares a los que codifican enzimas que degradan la celulosa y que no se habían descrito previamen­ te en estas bacterias. Se trataría de una microbiota carnívora adaptada a una dieta herbívora; adaptada funcionalmente pero no taxonómicamente. Aun así, como indica Ruth Ley, de la Universidad Cornell, en Nueva York, a pesar de seguir una dieta exclusiva de bambú, los pandas tienen muchas me­ nos enzimas que degradan celulosa que los humanos, por lo que pasan comiendo más de quince horas diarias. Aparte del tipo de dieta, también hay diferencias en la microbiota intestinal si existen etapas prolongadas de ayuno. La serpiente pitón se alimenta con presas que pueden superar la mitad de su propio tamaño. Esto les obliga a largas digestio­ nes y a intervalos grandes de ayuno que pueden durar más de un mes. En las etapas de ayuno disminuye la diversidad bacte­ riana y predomina Akkermansia, que son bacterias que se ali­ mentan del mucus intestinal. Durante la digestión, predomi­ nan clostridios y lactobacilos. La pitón, cuando co­­me, no so­­lo se adapta morfológicamente, como en el dibujo de El Prin­­cipito, sino que también lo hace microbiológicamente. Los lactobacilos, presentes tanto en la microbiota in­ testinal como en alimentos fermentados, parecen estar re­ lacionados en los mamíferos con etapas de descanso en las que no se consumen alimentos y en las que se dedican a la detoxificación. Los cambios de rutinas que afectan al re­ loj biológico y a los horarios de alimentación, como viajes transoceánicos o cambios de turno laboral, también se aso­­ cian a ciertas alteraciones microbiológicas. Cuando se trasplanta la microbiota intestinal de ratones con el ciclo 82

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diurno roto a otros ratones, se provoca en estos una pre­ disposición a la obesidad.

Ambiente Entre los factores que influyen en la microbiota intestinal hay que incluir el entorno y el estilo de vida. Esta influencia es más marcada cuando se comparan individuos de socie­ dades industrializadas que habitan en áreas urbanas con los de regiones agrarias menos desarrolladas. Cuando se mues­ trean superficies de viviendas urbanas y la piel de los indivi­ duos (manos, nariz, pies) que las habitan, se concluye que la microbiota humana es la fuente de microorganismos en esas viviendas. Las familias que se habían trasladado de vivienda durante el estudio dieron lugar a que la comunidad micro­ biana de la nueva vivienda reflejara rápidamente la de la an­ terior. La homología microbiológica entre los individuos que cohabitan es elevada, incluso aunque los habitantes de la casa no compartan parentesco familiar. Esta similitud de micro­ biotas entre individuos que comparten vivienda también se observa en su microbiota intestinal. Convivir en un entorno higienizado y compartir hábitos de vida y alimentación son factores que aumentan la homología microbiana entre indi­ viduos. La presencia de mascotas en la vivienda aumenta la diversidad microbiana y su homología entre la mascota y sus amos. En este caso, la homogeneidad microbiana no afecta a la microbiota intestinal, más similar en las mascotas entre sí. En las sociedades rurales, cuando se ha estudiado la microbiota de individuos en zonas aisladas y que mantie­ nen hábitos de vida tribales, residiendo en viviendas de ba­ rro y con un mayor contacto con el suelo, se ha observado que no existe homología entre las poblaciones bacterianas 83

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de las superficies en las viviendas y las de los individuos que las habitan. La microbiota de estas viviendas tiene ho­ mología con poblaciones bacterianas propias del suelo; es una microbiota más diversa y propia del entorno e inde­ pendiente de la microbiota humana. Se podría decir que la microbiota de los espacios que habitamos en las sociedades desarrolladas se está “humani­ zando”. La pérdida de diversidad microbiana en los entor­ nos urbanos nos afecta porque es la microbiota a la que esta­ mos expuestos desde el nacimiento. Este aspecto constituye una amenaza en el ambiente hospitalario, donde, además, los tratamientos habituales con antibióticos y la higienización de superficies pueden conducir al desarrollo de un “patobio­ ma” o conjunto de patógenos procedente del entorno. Se ha descrito que la microbiota intestinal de pacientes de estancia prolongada en unidades de cuidados intensivos se caracteri­ za por una ultrabaja diversidad de poblaciones microbianas que oscilan entre uno a cuatro taxones bacterianos en el 30% de los pacientes y se corresponden con enterococos, esta­ filococos y enterobacterias, como poblaciones mayoritarias. Estos géneros pueden constituir alrededor del 90% de la mi­ crobiota intestinal. El escenario incluso puede agravarse por la presencia de estirpes bacterianas con elevados niveles de resistencia a múltiples antibióticos.

¿Cómo influyen los antibióticos en la microbiota intestinal? El descubrimiento de los antibióticos supuso uno de los avances del desarrollo humano que más impacto ha te­­ nido en la medicina y en la sociedad, lográndose con ellos una drástica reducción de enfermedades infecciosas. 84

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Actualmente, sin embargo, hay indicios de que pueden es­ tar disminuyendo su eficacia con el incremento de las tasas de resistencia microbianas y el escaso desarrollo de nuevas clases de antibióticos en las últimas décadas. Los antibióti­ cos de amplio espectro se han utilizado comúnmente para el tratamiento de muchas infecciones, incluso cuando el agente causante de la infección no ha sido previamente identificado. Con ello, se produce una destrucción indis­ criminada de las bacterias presentes en el intestino, y se causa un daño colateral, que es el riesgo de aparición de patógenos oportunistas que emergen al disminuir la com­ petición y el efecto barrera. También se corre el riesgo de que desaparezcan algunas especies bacterianas que posi­ blemente no serán recuperadas más adelante. Esto ocurre particularmente en etapas iniciales de la vida en las que la microbiota intestinal todavía no ha alcanzado la estabilidad y la resiliencia necesarias frente a las agresiones externas. El impacto de los antibióticos en la microbiota intes­ tinal varía con los individuos y sobre todo con las etapas de la vida, pudiendo en algunos casos ejercer un efecto transitorio, aunque en otros puede afectar a la microbiota del individuo de forma permanente. Debido a la impor­ tancia de la colonización intestinal en el recién nacido, el efecto de los antibióticos en este momento tiene además una posible incidencia en el desarrollo del sistema inmu­ ne y de las enfermedades autoinmunes. Un estudio epide­ miológico danés en madres que recibieron antibióticos de forma frecuente durante un periodo de cuatro años, in­ cluyendo embarazos y periodos postparto, mostró en un 75% de los casos que el riesgo de asma en los niños au­ mentaba con la frecuencia de los tratamientos antibióticos. Aunque son estudios que establecen correlaciones entre el consumo abusivo de antibióticos y el riesgo de desarrollo 85

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de enfermedades autoinmunes, no ha podido demostrarse causalidad directa, es decir, que el consumo de antibióticos sea la causa del desarrollo de la enfermedad. La microbiota intestinal puede, además, constituir un reservorio de genes de resistencia a antibióticos transmisi­ bles a otros microorganismos. En el caso de patógenos, la adquisición de resistencias a antibióticos supone una ame­ naza contra la que ahora hay pocas alternativas de lucha porque no se están desarrollando nuevos antibióticos. Es como un círculo vicioso, los antibióticos pueden alterar la composición de la comunidad bacteriana y seleccionar la re­­sistencia a los propios antibióticos en patógenos opor­ tunistas presentes en la microbiota intestinal. La infección por C. difficile supone un paradigma en este sentido, ya que el tratamiento con antibióticos es un factor de riesgo para esta enfermedad, que a su vez requiere el uso adicional de antibióticos. La infección termina siendo recurrente. El uso inadecuado o abusivo de antibióticos influye en la aparición en ambientes hospitalarios de bacterias pa­­tó­­ genas como Staphylococcus aureus multirresistentes a anti­ bióticos, enterobacterias resistentes a beta lactámicos o en­ ­terococos resistentes a vancomicina, pero también están surgiendo por contagio fuera de estos ambientes. La ad­ quisición de mecanismos de resistencia a antibióticos, su transferencia entre especies bacterianas y el aumento de la infectividad de las bacterias multirresistentes están influ­ yendo en la aparición progresiva de resistencias bacteria­ nas que se ha observado en las últimas décadas en pobla­ ciones de países desarrollados. Científicos como Martin Blaser, microbiólogo de la Universidad de Nueva York, denuncian una pérdida cre­ ciente de diversidad microbiana por la utilización inade­ cuada de antibióticos, que es concomitante a la pérdida de 86

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equilibrio intestinal, de resistencia a invasiones por patóge­ nos y al resurgimiento de patógenos oportunistas. También influye en que la dosis infectiva de patógenos sea más baja, es decir, que infecten de forma más virulenta incluso a me­ nor concentración. No se trata de retirar los antibióticos, imprescindibles en el tratamiento de enfermedades y es­ pecialmente en edades tempranas de la vida, sino de limi­ tar la exposición innecesaria y mejorar el diagnóstico para permitir un uso más eficaz de los antibióticos de espectro reducido, con menos efectos colaterales sobre la microbio­ ta intestinal. Las investigaciones recientes apuntan al desarrollo de terapias específicas; por ejemplo, el uso de bacteriocinas antimicrobianas, que tienen bastante especificidad frente a patógenos. Un ejemplo útil sería una bacteriocina recien­ temente descubierta que es activa frente a C. difficile, por­ que además la producen bacterias de la propia microbiota intestinal. Pero también hay otros tipos de terapia como la fagoterapia, basada en la especificidad infectiva de los fagos bacterianos, que sería una buena alternativa para re­ ducir las consecuencias en el ecosistema intestinal del tra­ tamiento de patógenos con antibióticos.

¿Se está desertificando la microbiota intestinal? Según Martin Blaser, los cambios en los hábitos de vida de los países desarrollados, entre los que se encuentra el cre­ ciente uso de antibióticos, están influyendo a nivel global en nuestra salud y en ocasiones de forma desfavorable. Supone una paradoja que notables avances sanitarios y tecnológicos de la humanidad puedan estar conduciendo a la vez a una pér­­dida de diversidad microbiana intestinal en 87

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las sociedades industrializadas, paralela a los aumentos de resistencia a antibióticos o a la incidencia de enfermedades autoinmunes. Un problema es que muchas de las especies bacterianas que están desapareciendo no son las más abun­ dantes, por lo que su falta puede pasar inadvertida en cuanto al número, pero puede ser muy relevante en cuanto a la fun­ ción realizada. La capacidad enzimática de degradar residuos de alimentos no habituales en la dieta, la participación en la maduración inmunológica o la actividad de contingencia en respuesta a situaciones de vulnerabilidad del ecosistema, como es la entrada de patógenos, pueden verse muy afecta­ das con dicha pérdida de diversidad microbiana intestinal. Las sociedades industrializadas estarían enfrentándose a una desaparición de especies bacterianas intestinales, lo que Martin Blaser denomina “hipótesis de las especies en extin­ ción”. Según este autor, el ecosistema microbiano humano está perdiendo especies bacterianas ancestrales que evolu­ cionaron con nosotros desde el principio de los tiempos. Esta pérdida se perpetúa entre generaciones por una menor trans­ misión en el parto con la práctica de cesáreas, por una menor transmisión horizontal por contacto entre familias cada vez menos numerosas o por una mayor higienización del agua y procesado de alimentos que disminuyen su carga microbiana. La pérdida de esa microbiota ancestral se podría estar viendo reflejada en alteraciones de la fisiología humana y posiblemen­ te en el aumento del riesgo de padecer enfermedades. La bacteria Helicobacter pylori es el modelo utilizado por Martin Blaser para apoyar su hipótesis de las espe­ cies en extinción. H. pylori se encuentra en el estómago humano y ha evolucionado con él como animal mamífero monogástrico. El análisis genético de esta bacteria indica que existen tres ancestros comunes procedentes de África, Euroasia y Asia oriental. Es decir, habrían seguido el trazo 88

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de las migraciones humanas que transportaban la bacteria en el estómago. Las primeras referencias sobre H. pylori indicaban que aparecía de forma bastante universal en la especie humana, pero hacia los años setenta del siglo XX ya solo estaba presente en el 50% de individuos adultos en países desarrollados y en menos del 6% de niños nacidos a finales de siglo en estos países. Este aspecto es importante porque H. pylori no se adquiere en etapas adultas de la vida. Por otro lado, el análisis de individuos en poblaciones rurales africanas, asiáticas o sudamericanas indica que casi todos los adultos contienen H. pylori. La especie parece estar extinguiéndose en las sociedades industrializadas. Las causas de la desaparición de la bacteria en el es­ tómago humano parecen asociarse, según Martin Blaser, a las dificultades para transmitirse entre individuos y para persistir en el organismo humano en el entorno de la vida moderna. La transmisión de H. pylori sucede solo entre humanos, por contacto directo alimentario de madres a hi­ jos o por contaminación fecal de alimentos y agua. Estas vías de transmisión son muy frecuentes en países en de­ sarrollo donde muchas madres alimentan a sus hijos des­ pués del destete masticando los alimentos que ponen en su boca. En países desarrollados donde no existe esta práctica y además existe saneamiento de aguas potables y canaliza­ ción de las fecales, la transmisión y, por tanto, la incidencia de esta bacteria es mucho menor. ¿Existen beneficios en la colonización del estómago humano por H. pylori? Barry Marshall, de la Universidad de Australia Occidental, recibió el Nobel de Medicina en 2005 junto a su com­ patriota Robin Warren, del Hospital Real de Perth, por 89

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demostrar la relación de H. pylori con la úlcera péptica. Según Martin Blaser, la inflamación causada por H. pylori en el estómago sería consecuencia de la respuesta del sis­ tema inmune a esta bacteria, por lo que de alguna forma estaría estimulando la maduración del sistema inmune en niños. Se trata de una respuesta equilibrada y controlada que, por otra parte, ayuda a contrarrestar la acidez estoma­ cal. El hecho de que estemos eliminando la bacteria puede desencadenar alteraciones en ese equilibrio y aparición de acidez y reflujo gastroesofágico, que en última instancia puede causar adenocarcinoma de esófago. Este tipo de cán­­ cer ha aumentado muy rápidamente en los países desa­ rrollados, alrededor de seis veces en los últimos 30 años. Y el aumento de casos de reflujo gastroesofágico a su vez está asociado con la ausencia de H. pylori en el estómago. H. pylori supone un caso de anfibiosis, tipo Dr. Jekyll y Mr. Hyde. Con la edad, la presencia de la bacteria aumen­ ta la posibilidad de desarrollar úlcera y a continuación cáncer gástrico, pero a la vez previene el reflujo y el desarrollo de cáncer de esófago. La disminución de la bacteria se ha aso­ ciado también con un aumento de asma infantil, rinitis alér­ gica infantil y eczema o dermatitis atópica. La hipótesis de Martin Blaser es que la presencia de H. pylori ejercería una modulación inmunológica en el individuo, regulando la in­ flamación y disminuyendo las respuestas alérgicas autoin­ munes. ¿Hay más especies intestinales en riesgo de extinción? Las lombrices intestinales han sido habitantes tradiciona­ les del ecosistema intestinal humano, pero están desapare­ ciendo al mejorar las condiciones de higiene. Este hecho también se relaciona con el incremento de enfermedades 90

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de base inmune. A diferencia de las bacterias que causan respuestas inflamatorias enérgicas, la respuesta frente a los helmintos es más suave y está fuertemente regulada. Habitualmente no causan síntomas y tienen un nivel de patogenicidad muy bajo. De hecho, se están empleando experimentalmente en el tratamiento de enfermedades au­ toinmunes como la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias intestinales. Otra especie bacteriana que también se considera una especie microbiana intestinal en extinción es Lactobacillus reuteri. Está presente en el intestino de muchos mamíferos, siendo una de las especies más abundante en cerdos y roe­ dores. Actualmente, la prevalencia de la especie en huma­ nos es solo del 4%, a diferencia de los años sesenta y setenta del siglo XX en que aparecía como uno de los lactobacilos más abundantes en heces. La progresiva desaparición de esta especie puede deberse a que se ha diversificado en linajes adaptados a hospedadores específicos y que están asociados a una evolución conjunta. Por ejemplo, solo los linajes procedentes de roedores pueden colonizar a rato­ nes libres de microorganismos. Se ha demostrado que esta bacteria puede transmitirse a los recién nacidos durante el parto vaginal, debido a su presencia en el tracto urogenital. Además, puede estar presente en la leche materna, pro­ porcionando una vía adicional de transmisión a los bebés. Los linajes humanos de esta bacteria se distinguen por la presencia de genes relacionados con la síntesis de las vita­ minas cobalamina y ácido fólico y su capacidad inmuno­ moduladora. Además, posee una cualidad muy destacable en su metabolismo, que es la producción de reuterina, un potente antimicrobiano frente a patógenos intestinales. La buena noticia es que esta bacteria la podemos repoblar en el intestino ingiriéndola como probiótico comercial. 91

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CAPÍTULO 6

Modulación de la microbiota intestinal

A partir de una analogía a la crítica de Karl Marx sobre la filosofía clásica: “Los filósofos se han limitado a inter­ pretar el mundo de distintos modos. De lo que se trata, sin embargo, es de transformarlo”, Harald Brüssow, del Centro de Investigación de Nestlé, en Suiza, propone que “los microbiólogos han descrito la microbiota intes­ tinal en múltiples facetas de enfermedades (disbiosis), el objetivo es cambiarla”. Según se ha detallado, algunos patrones de disbiosis microbiana, como la reducción de diversidad, proliferación de patobiontes y reducción de la producción de ácidos grasos de cadena corta o de bac­ terias con propiedades antiinflamatorias, están asociados con diferentes enfermedades. Aunque no se ha demos­ trado que la disbiosis microbiana sea la causa de estas patologías, cada vez resulta más evidente la importancia de emplear estrategias que modulen la composición y/o la funcionalidad de la microbiota intestinal. Entre ellas, las estrategias más estudiadas son la utilización de mi­ croorganismos probióticos, el consumo de compuestos prebióticos y los trasplantes fecales. 92

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Probióticos Según una definición ampliamente aceptada por la co­ munidad científica, los probióticos incluyen a microor­ ganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas proporcionan un beneficio en la salud del or­ ganismo. El impacto del empleo de microorganismos be­ neficiosos, principalmente bacterias, para la salud humana es considerable, tanto a nivel de resultados científicos y de ensayos clínicos como por su creciente comercialización en alimentos y en productos farmacéuticos y de parafarma­ cia. La diferencia con la población mutualista y beneficiosa del tracto gastrointestinal es que son microorganismos que se han aislado y cultivado y sobre los que se han obtenido evidencias científicas y clínicas sobre su capacidad para aportar un beneficio para la salud. El beneficio para la salud se considera que es gene­ ral en algunas especies de bacterias que pertenecen a los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus. Son especies con las que se han realizado numerosos ensayos clínicos que demuestran su potencial para mejorar ciertas condiciones intestinales y ejercer una modulación inmunológica. Los efectos saludables se han demostrado frente a la diarrea infecciosa y la asociada al tratamiento con antibióticos, la mejora del tránsito intestinal y el síndrome de intestino irritable. El efecto beneficioso sobre la respuesta inmune no es tan generalizado a nivel de especie y se asocia a ca­ racterísticas específicas de cepas; así, pueden participar en la prevención de enfermedades alérgicas, mejora de proce­ sos inflamatorios y protección frente a infecciones. Los mecanismos por los que los probióticos mejo­ ran la salud gastrointestinal se relacionan con la produc­ ción de metabolitos como ácidos grasos de cadena corta y 93

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actividades enzimáticas, la competición frente a patógenos y la interacción con el sistema inmune. La presentación de probióticos como preparados de múltiples cepas pertene­ cientes a una o más especies es más probable que aporte beneficios en la salud intestinal, ya que la presencia de mu­ chas cepas contribuye a aumentar la diversidad bacteriana intestinal. Aunque la mayoría de los probióticos no se ins­ talan permanentemente en el intestino, parece que ejercen un efecto saludable durante su tránsito a través del tracto gastrointestinal. El beneficio está asociado a su funcionali­ dad, que podría contribuir a restablecer un balance micro­ biológico intestinal saludable. Los probióticos podrían incorporarse a la microbiota intestinal del recién nacido. La microbiota de niños prema­ turos hospitalizados está representada por especies asocia­ das al ambiente hospitalario. Además, está caracterizada por una muy baja diversidad microbiana que se ve afectada por el tratamiento de los niños con antibióticos de amplio espectro. De hecho, hay recomendaciones en la práctica clínica de incorporar probióticos en la alimentación hos­ pitalaria de los prematuros para prevenir la enterocolitis necrotizante, enfermedad que se caracteriza por una alta morbilidad y mortalidad en estos niños. La comercialización de cepas de lactobacilos y bifi­ dobacterias como probióticos está respaldada porque son microorganismos de los que existen antecedentes de con­ sumo seguro prolongado. El conocimiento más reciente sobre especies intestinales que contribuyen a combatir la inflamación intestinal, regulan el sistema inmune y refuer­ zan la función intestinal, como son Akkermansia muciniphi­ la y Faecalibacterium prausnitzii, y especies productoras de ácido butírico, pertenecientes al género Roseburia, abre la puerta para que también puedan considerarse probióticas. 94

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El recorrido que debería hacerse con estas especies para emplearse como probióticos implica realizar estudios que demuestren la seguridad de su consumo y la eficacia para ejercer beneficios en la salud. Además, son especies labo­ riosas de cultivar y, por tanto, presentan dificultades para la obtención industrial en elevadas cantidades para ser in­ cluidas en productos probióticos comerciales. Los probióticos también se están proponiendo como agentes efectivos en el tratamiento de desórdenes metabó­ licos como obesidad y diabetes tipo 2, o desórdenes cogni­ ­tivos y depresivos. Actualmente, no se puede considerar que existan resultados concluyentes que respalden la reco­ mendación del consumo de probióticos en estas circuns­ tancias. En cualquier caso, aunque los resultados del uso de probióticos pueden ser más o menos efectivos, no exis­ ten datos de efectos adversos por su consumo. Son mi­ croorganismos bastante seguros, como se demuestra en su empleo con niños prematuros; por otro lado, en alimenta­ ción suelen estar suministrados en productos fermentados que además son nutritivos. El interés científico, clínico y comercial de estos mi­ croorganismos es enorme. Este hecho ha generado un esce­ nario en el que existe una proliferación de productos con probióticos que tiene un gran impacto económico, aunque todavía resulta difícil para consumidores y profesionales sa­ nitarios separar la paja del grano. No todos los productos etiquetados como probióticos responden a la definición, no solo en el marco de alimentos donde no se pueden etiquetar como tales debido a la regulación europea, sino en el enjam­ bre comercial de Internet. En algunos casos, aunque se eti­ quetan como probióticos, no existe ningún dato que iden­­ tifica a las bacterias que contiene, la cantidad en que se encuentran y la evidencia que respalda el beneficio para la 95

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salud. Por ello, es fundamental que al consumidor le llegue la información fiable de que hay estudios que demuestran que ciertos microorganismos son beneficiosos para la salud hu­ mana. Al igual que hay cepas patógenas que poseen meca­ nismos que causan enfermedades concretas, existen bacte­ rias con características bien definidas que pueden aportar un beneficio nutricional como producción de vitaminas, com­ puestos bioactivos, nutrientes esenciales o mecanismos de defensa y competición frente a patógenos. También hay pro­ bióticos que poseen una demostrada capacidad para interac­ cionar con las mucosas y el sistema inmune del hospedador.

Prebióticos Los prebióticos son componentes de los alimentos, presen­ tes de forma natural o añadidos, no digestibles, que estimu­ lan selectivamente el crecimiento y/o la actividad de deter­ minadas bacterias en el colon y que, de este modo, ejercen un efecto beneficioso para la salud. Conceptualmente, su­­ pone aportar sustratos de crecimiento a la microbiota resi­ dente intestinal para promover cambios de composición o metabólicos que se consideran beneficiosos. Se trata fun­ damentalmente de carbohidratos, de manera que con el suministro de prebióticos se pretende favorecer una po­ blación microbiana intestinal sacarolítica que aumente la formación de ácidos grasos de cadena corta. En algunos casos son suministrados con probióticos, denominándose simbiótico al conjunto. También constituye un objetivo el que puedan contribuir a restablecer la diversidad bacte­ riana y riqueza genética que se ve empobrecida en ciertas condiciones patológicas que ya se han mencionado, como obesidad, enfermedades inflamatorias intestinales, etc. 96

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El primer prebiótico natural de consumo humano está constituido por los oligosacáridos que ingiere el recién nacido con la leche materna. Favorecen el desarrollo de las bifidobacterias, ya que estas disponen de un elevado número de genes que codifican para la utilización de es­ tos oligosacáridos. Por ello, una línea de investigación y desarrollo comercial actual es la inclusión en la fórmula de leches maternizadas de oligosacáridos equivalentes a los presentes en leche humana, que prácticamente no existen en la leche de vaca.

Trasplantes fecales El trasplante fecal consiste en la infusión de una suspen­ sión fecal obtenida de un donante sano con el objetivo de restablecer la microbiota intestinal de otro individuo que la recibe con propósitos terapéuticos. La mayoría de las ocasiones se administra mediante colonoscopia, pero tam­ bién se puede administrar mediante sonda nasogástrica, nasoduodenal o enema rectal. La primera referencia al suministro de un homogeneizado de heces para tratar la diarrea severa data del siglo IV en China. Resultaba una cura milagrosa conocida como “sopa amarilla”. En medi­ cina veterinaria también se ha empleado desde hace siglos, llamada transfaunación, y se sigue utilizando en el trata­ miento de acidosis ruminal, diarrea crónica en caballos y tratamiento frente a enteropatógenos en pollos y lechones. El aumento en los últimos años de la incidencia de colitis pseudomembranosa causada por C. difficile, junto con la aparición de cepas más virulentas y resistentes a los tratamientos con antibióticos, la adquisición comuni­ taria de la enfermedad (no solo en ámbitos sanitarios y 97

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hospitalarios) e incluso en individuos que no están con tratamiento de antibióticos, ha conducido a la reconsidera­ ción del uso de trasplantes fecales para curar la infección causada por C. difficile. De manera consistente, el trasplan­ te fecal ha demostrado eficacias próximas al 90% para cu­ rar la enfermedad, independientemente del protocolo em­ pleado para preparar el material o la vía de administración. Investigadores de Canadá han incluido este procedimiento dentro del concepto “ecobioterapia”, que supone el uso de combinaciones complejas de poblaciones microbianas con fines terapéuticos. El procedimiento incluye no solo los trasplantes fecales, sino también el suministro de una mez­ cla de múltiples especies bacterianas —procedentes de he­ ces— previamente cultivadas y cuya composición está bien definida. Ambos procedimientos han demostrado efica­­cia en el tratamiento de la infección causada por C. difficile. El tratamiento con trasplantes fecales no está regulado en la legislación de la mayoría de países y se emplea básica­ mente en ensayos clínicos con fines científicos. Debido al problema sanitario de la infección con C. difficile, cuando no responde a terapias estándar y a la falta de alternativas terapéuticas, se permite su utilización en Canadá y Esta­­ dos Unidos, siempre con el consentimiento informado de los pacientes, la aprobación previa por la Agencia Federal del Medicamento (FDA) y recomendaciones que impli­ can discreción médica. La variabilidad del tratamiento, la falta de protocolos y la escasa caracterización del material bio­­lógico favorecen que las combinaciones múltiples de especies bacterianas bien definidas de procedencia fecal sean una alternativa terapéutica a emplear para asegurar el restablecimiento del equilibrio intestinal.

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Epílogo

Los descubrimientos científicos, con la consiguiente gene­ ración de nuevo conocimiento, nos aportan a los investiga­ dores sensaciones adictivas de exultación, derivadas de la demostración de fascinantes hipótesis elaboradas mediante la experimentación. Así, los recientes descubrimientos que relacionan a la microbiota intestinal con condiciones tan diversas como la obesidad, el asma o la depresión se han acompañado de la generación de cierto sensacionalismo. En este sentido, Tore Midtvedt, del Instituto Karolinska de Estocolmo, bromeando, ha propuesto como tema de una novela negra que el villano protagonista controle la voluntad de la gente mediante la manipulación de su mi­ crobiota intestinal. También ciertas empresas publicitan el análisis personalizado de la microbiota fecal, ofreciendo a los clientes una supuesta información esclarecedora sobre su salud. En ocasiones, puede observarse cierta sobrein­ terpretación en las revistas científicas de lo que sería me­ ramente una correlación de resultados con los que no se puede establecer una relación causa-efecto de microbiota y salud o comportamiento. 99

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Según Willian Hanage, epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública de Harvard, hay aspectos de autocríti­ ca que deben plantearse para evitar caer en el “hiperbo­ loma” o conjunto de exageraciones derivadas de los estu­ dios con técnicas ómicas. Por ejemplo, es una exageración decir que el predominio del filo Firmicutes frente al filo Bacteroidetes puede explicar la presencia de obesidad, ya que estos filos contienen un elevado rango de diversidad. Hacer tal simplificación para clasificar obesos sería como decir que un animalario con 100 pájaros y 25 serpientes se considera similar a otro con 8 peces y 2 calamares, ya que los vertebrados en ambos casos son cuatro veces los invertebrados. Por otro lado, tampoco debemos cerrarnos ante avan­ ces del conocimiento capaces de derribar paradigmas. En los inicios del siglo pasado se empezó a hablar de que po­ día haber bacterias “buenas”; sin embargo, hemos pasado casi el resto del siglo atacando las bacterias del organismo humano como si en conjunto significaran una amenaza vi­ tal. Cuando se demostró que H. pylori causaba úlcera de estómago, emergió un mantra entre los médicos que dic­ taba: “El único H. pylori bueno es el H. pylori muerto”. Ahora sabemos que aunque la actividad de esta bacteria puede contribuir al cáncer estomacal, también parece ejer­ cer un papel inmunoestimulador en la infancia. De esta manera, los estudios que correlacionan a la microbiota intestinal con el comportamiento nos hacen elucubrar si podemos conceder a los microorganismos cierto papel como participantes en nuestra inconsciencia, la que imperceptiblemente puede dictar nuestra conducta. Al igual que una dieta alta en fibra selecciona bacterias adaptadas metabólicamente a su degradación, los investi­ gadores John Cryan y Timothy Dinan, de la Universidad 100

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College de Cork, en Irlanda, sostienen que recíprocamente las bacterias influyen en nuestro comportamiento alimen­ tario. Resulta plausible imaginar que la microbiota lance señales al cerebro para informarle de que le aporte tal o cual tipo de nutrientes, que son los que habitualmente ingerimos y a los que se ha adaptado su metabolismo. El hecho de que nos apetezcan ciertos alimentos está determinado por el placer anticipado que nos supone la elección, la llamada “expectación de recompensa”, y esto depende de los niveles de dopamina en el cerebro. Pues bien, es interesante saber que algunas bacterias como H. py­­lori modulan la producción de dopamina y, por tan­ to, los niveles de recompensa; ¿estaría esta bacteria del estómago diciéndonos qué es lo que nos apetece comer? También se sabe que la sensación de saciedad depende de los niveles circulantes en sangre del péptido PYY, cono­ cido comúnmente como péptido saciante. Este aumenta con la ingesta de fibra y de bifidobacterias que metaboli­ zan la fibra, produciendo ácidos grasos de cadena corta que regulan la producción de este péptido. Si esto es así, ¿estarían las bifidobacterias regulando nuestro apetito a través de este péptido saciante? Además de los hábitos alimentarios, según algunos au­ tores la microbiota también podría manipular otros com­ portamientos. Podrían influir en nuestro estado de ánimo a través de la serotonina, conocida como hormona de la felicidad, o tener el papel contrario y producir malestar o incluso dolor. Estudios recientes han relacionado el estrés de los recién nacidos que sufren de cólicos con un desequi­ librio intestinal asociado a pérdida de diversidad bacteria­ na, incremento de proteobacterias y descenso de bacte­­ roides. Los autores proponen que la nueva microbiota que se instala tiene requerimientos nutricionales exigentes y los 101

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reclama provocando dolor intestinal y llanto permanente en el niño, que solo se calma con alimentación frecuente. Es como si la microbiota se sirviera del llanto como un me­ canismo para satisfacer sus exigencias nutricionales. Más curioso todavía es que las bacterias podrían estar manipulando los comportamientos sociales, es decir, nues­ tras preferencias para relacionarnos incluso sexualmente o para vivir en grupos sociales. Esto ocurre con la mosca del vinagre, cuyas preferencias de apareamiento parecen estar influidas por Lactobacillus plantarum, una bacteria que se encuentra en su tracto intestinal. Aparentemente esta bac­ teria produce metabolitos a partir de la fermentación del almidón que ingiere la mosca y que inducen la producción de feromonas, influyendo así en sus preferencias sexuales de apareamiento al solo elegir moscas que también ingie­ ren almidón. Podríamos decir que la bacteria ayuda a la mosca a buscar pareja y, además, una pareja con sus mis­ mos gustos alimentarios. En este sentido, existen teo­­rías que sostienen que la microbiota intestinal también podría estar manipulando el comportamiento social y sexual de los humanos. Por ejemplo, Michael Lombardo, de la Universidad Grand Valley, en Estados Unidos, defiende la hipótesis de que la evolución de los seres vivos inverte­ brados y vertebrados hacia el comportamiento gregario y social no ha respondido solo a la necesidad común de de­ fensa, optimización de recursos alimentarios o crianza de la prole. Podría existir también otro factor más sutil como la necesidad de transmisión interindividual de una micro­ biota simbionte beneficiosa que aporta múltiples benefi­ cios, por ejemplo, la necesidad en herbívoros de obtener bacterias degradadoras de celulosa procedentes de otros herbívoros. Este investigador da múltiples ejemplos de este comportamiento evolutivo en vertebrados e insectos 102

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donde la interacción social favorece la transmisión hori­ zontal de endosimbiontes beneficiosos para el hospedador, tanto en la digestión de material vegetal no digestible como en la defensa frente a la infección por patógenos. Resulta tentador extender este razonamiento al ser humano, teniendo en cuenta los beneficios nutricionales y protectores que la microbiota intestinal nos aporta y la facilidad de transmisión vertical y horizontal en el ámbi­ to familiar y social. Es obvio que hay que mostrar cierta cautela con los resultados observados en animales y que hay que diferenciar en los estudios con humanos lo que es correlación de fenómenos y la causalidad entre cierta microbiota y la aparición de enfermedad. En este sentido, se hace necesario profundizar en los mecanismos concre­ tos por los que la microbiota afecta a la salud humana y a nuestro comportamiento. En cualquier caso, hay que se­ guir avanzando con las hipótesis, los experimentos y las conclusiones que han generado el espectacular avance en el conocimiento científico sobre la microbiota intestinal que existe en nuestros días.

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Glosario

Áfidos: insectos fitopatógenos, también conocidos como pulgones, que se alimentan de savia vegetal. Contienen en el aparato digestivo bacterias como Buchnera aphi­ dicola, que les proporcionan nutrientes esenciales. Arqueas: microorganismos unicelulares sin núcleo, con for­ ma y tamaño similar a las bacterias, pero diferentes taxonómicamente. Axénico: organismo que se desarrolla en un ambiente don­ de no hay ningún otro organismo vivo. En modelos animales de laboratorio también son conocidos como libres de microorganismos. Biomarcador: marcador biológico que es indicador de la respuesta a un tratamiento o de una patología. Células dendríticas: células del sistema inmunitario de los ani­ males que presentan una morfología ramificada y están especializadas en fagocitar antígenos y presentarlos a las células inmunitarias especializadas linfocitos B y T. Cepa: organismo representante de una especie que posee características genéticas, morfológicas o fisiológicas di­­ ferentes a otro de la misma especie. 105

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Citoquinas: proteínas producidas por células inmunitarias, epiteliales, endoteliales, musculares, adiposas o hema­ topoyéticas, que tienen como función la regulación de mecanismos de inflamación. Defensinas: sustancias de naturaleza proteica producidas por animales y plantas con funciones inmunorregu­ ladoras y antimicrobianas frente a bacterias, virus y hongos. Producidas por células inmunológicas y epi­ teliales. Disbiosis: desequilibrio microbiano en el que aumenta la proporción de especies habitualmente minoritarias y que puede asociarse con patologías. También re­ lacionada con la pérdida de diversidad microbiana. Descrito sobre todo en el tracto gastrointestinal y aso­ ciado a trastornos intestinales, pero también a perio­ dontitis, vaginosis, obesidad y trastornos del compor­ tamiento. Endosimbionte: organismo que establece una relación de simbiosis con otro organismo, alojándose en su in­­ terior. Extremófilos: organismos, fundamentalmente microorga­ nismos, que pueden vivir en condiciones extremas como, entre otras, ausencia de agua (xerófilos), ele­ vada acidez (acidófilos), alcalinidad (alcalófilos), pre­ sión (barófilos) o salinidad (halófilos), y a tempera­ turas elevadas (termófilos) o muy bajas (psicrófilos). Filo: categoría taxonómica fundamental de la clasificación biológica, localizada entre reino y clase, que agrupa a los organismos de ascendencia común y que respon­ den a un mismo modelo de organización o grado de morfología. Filogenia: relaciones de parentesco entre los distintos gru­ pos de seres vivos que utiliza información de material 106

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genético y de morfología y que permite clasificarlos. La clasificación filogenética incluye, de mayor a me­ nor categoría: dominio, reino, filo, clase, orden, fami­ lia, género y especie. Gluconeogénesis: ruta metabólica de biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos como aminoáci­ dos, ácidos orgánicos y glicerol, que se realiza funda­ mentalmente en el hígado. Helmintos: sinónimo de gusanos, ya que no es una categoría taxonómica. Habitualmente localizados en el intestino de animales, donde se alimentan y perduran al regular la respuesta inmunitaria del hospedador. Holobionte: conjunto formado por un individuo y la co­­ munidad microbiana a la que hospeda. El conjunto de ge­­nomas del hospedador y de su microbiota se cono­ ce como hologenoma. Homeostasis: conjunto de fenómenos de autorregulación que conducen al mantenimiento de la constancia en la composición y propiedades del medio interno de un organismo. Metabotipo: perfil metabólico que indica respuestas hete­ rogéneas de los individuos a un tratamiento o un ali­ mento. Microbiota: conjunto de microorganismos que se localizan en un mismo sitio. Originalmente referida al cuerpo humano. El conjunto de los genes de todos los compo­ nentes de la microbiota se conoce como microbioma. Ómicas: técnicas empleadas en biología para el estudio de la totalidad o del conjunto de componentes, como ge­ nes, genomas, proteínas, metabolitos o las relaciones entre ellos. Polisacáridos: carbohidratos formados por la unión de va­­ rios azúcares o monosacáridos. Biológicamente, se 107

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descomponen por acción de enzimas glicosidasas pre­ sentes en las células de los organismos vivos o los mi­ croorganismos. Prebióticos: ingredientes alimentarios que, al ser fermenta­ dos selectivamente, producen cambios específicos en la composición y/o actividad de la microbiota intesti­ nal, confiriendo beneficios en la salud del individuo. Probióticos: microorganismos vivos que, cuando se admi­ nistran en cantidades adecuadas, confieren un benefi­ cio a la salud del consumidor. Resiliencia: capacidad de adaptación de un ser vivo frente a un agente perturbador o un estado o situación ad­ versos. Simbiosis: relación estable entre dos o más organismos de distintas especies que se conocen como simbiontes. La interacción puede ser de mutualismo, en la que los dos componentes resultan beneficiados; comensalis­ mo, donde uno de los organismos se beneficia, sobre todo por alimentarse, sin causar daño al otro, o parasi­ tismo, en la que una especie se beneficia al hospedarse en otra y le causa un perjuicio. Xenobióticos: compuestos que contienen estructuras quí­ micas extrañas para la fisiología humana, como son, entre otros, contaminantes, pesticidas o fármacos.

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Bibliografía

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42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado

45. La cultura escrita. José Manuel Prieto 46. Biomateriales. María Vallet Regí 47. La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata Timón

49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos

50. Las células madre. Karel H. M. van Wely 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero 52. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver 53. La locura. Rafael Huertas 54. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño 55. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi 56. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones 57. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco 58. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón 59. Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro

60. Las hormonas. Ana Aranda 61. La mirada de Medusa. Francisco Pelayo 62. Robots. Elena García Armada 63. El Parkinson. Carmen Gil y Ana Martínez 64. Mecánica cuántica. Salvador Miret Artés 65. Los primeros homininos. Paleontología humana. Antonio Rosas

66. Las matemáticas de los cristales. Manuel de León y Ágata Timón

67. Del electrón al chip. Gloria Huertas, Luisa Huertas y José L. Huertas

68. La enfermedad celíaca. Yolanda Sanz, María del Carmen Cénit y Marta Olivares

69. La criptografía. Luis Hernández Encinas 70.  La demencia. Jesús Ávila 71.  Las enzimas. Francisco J. Plou 72.  Las proteínas dúctiles. Inmaculada Yruela Guerrero 73. Las encuestas de opinión. Joan Font Fàbregas y Sara Pasadas del Amo

74. La alquimia. Joaquín Pérez Pariente 75. La epigenética. Carlos Romá Mateo 76. El chocolate. María Ángeles Martín Arribas 77. La evolución del género ‘Homo’. Antonio Rosas 78. Neuromatemáticas. El lenguaje eléctrico del cerebro.

¿QUÉ SABEMOS DE?

La microbiota intestinal

Los microorganismos, sobre todo las bacterias, que habitan nuestro intestino se conocen como microbiota intestinal. Los llamamos “microbios” en sentido despectivo como si solo representaran una amenaza, a pesar de que a principios del siglo XX ya se empezó a hablar de bacterias “buenas”. En la actualidad, ya sabemos que la microbiota intestinal es la encargada de cooperar con nuestro mecanismo de defensa a las enfermedades, de digerir componentes de la dieta e incluso del desarrollo neurológico. Además, puede modularse a través de la dieta y el estilo de vida. La pérdida de equilibrio en la microbiota intestinal puede dar lugar a enfermedades como la obesidad, la inflamación intestinal y algunos trastornos neurológicos. Entonces, ¿es mi microbiota intestinal la responsable de muchas de las cosas que me pasan? Este libro repasa una historia microscópica para comprender la verdadera importancia de estas bacterias. Carmen Peláez es doctora en Ciencias Biológicas, profesora de Investigación del CSIC y jefa del Grupo de Biología Funcional de Bacterias Lácticas del CIAL. Es especialista en microbiota intestinal y su modulación por la dieta. Teresa Requena es doctora en Veterinaria e investigadora científica del CSIC. Es especialista en microbiología de alimentos, particularmente en el estudio del efecto beneficioso de bacterias lácticas y probióticos.

¿ QUÉ SABEMOS DE? LA MICROBIOTA INTESTINAL

Fernández de Lucio

Carmen Peláez y Teresa Requena

41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio

¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

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La microbiota intestinal Carmen Peláez y Teresa Requena

1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero y David Martín de Diego

4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón

7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González

8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán

9. Los neandertales. Antonio Rosas 10. Titán. Luisa M. Lara 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo 12. Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. Consuelo Naranjo Orovio 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá y Julio César Tello

17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal

18. El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa 20. El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel Tanarro

José María Almira y Moisés Aguilar-Domingo

ISBN: 978-84-00-10176-3

¿ QUÉ SABEMOS DE?

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22. Los hongos. M. Teresa Tellería 23. Los volcanes. Joan Martí Molist 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H. M. van Wely 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez 26. La química verde. José Manuel López Nieto 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira 34. Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez 35. Parasitismo. Juan José Soler 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo 38. La geometría del universo. Manuel de León 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alió

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