Ginecologia 9 Edicion

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_U _U ü 9.a edición booksmedicos.org J. González-Merlo E. González Bosquet J. González Bosquet

GINECOLOGÍA J. E.

González-Merlo González

Bosquet

J. González Bosquet

9.a edición

Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres México M ilán Munich "Orlando París Roma Sidney Tokio Toronto

Madrid

ELSEVIER MASSON Primera edición 1977 Segunda edición 1980 Tercera edición 1983 Cuarta edición 1985 Quinta edición 1988 Sexta edición 1993 Séptima edición 1997 Octava edición 2003 Novena edición 2014 © 2014 Elsevier España, S.L. Es una publicación MASSON Travessera de Gracia, 17-21 08021 Barcelona, España

ISBN (versión impresa): 978-84-458-2403-0 ISBN (ve rsión electrónica): 978- 84-458-2527-3 Depósito legal (versión impresa): B. 2465-2014 Depósito legal (versión electrónica): B. 2466-2014 Servicios editoriales: G E A

C o n s u l t o r í a E d i t o r i a l , s. l .

Advertencia La medicina es u n área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica ha­ brá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. E n consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ú ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen res­ ponsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

El Editor

Co l a b o r a d o r e s

J. González-Merlo C ated rático y P ro feso r E m érito de O b stetricia y G in eco lo gía, F acu ltad de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a. E. González Bosquet M éd ico A d ju n to d el Servicio de O b stetricia y G inecología; P ro feso r A so ciad o de O b stetricia y G inecología; Je fe de E stu d io s, H o sp ital U n iv ersitario San t Jo a n de D éu , U n iv ersid ad de B arcelo n a. J. González Bosquet A ssista n t P ro fesso r, G yn eco lo gic O n co lo g y, D ep artm en t o f W o m en ’s O n co lo g y, H . Lee M o ffitt C an cer C en ter & R esearch In stitu te, T am p a , F lorida. J. Ausin Ulizar C ated rático de O b stetricia y G in eco lo gía, U n iv ersid ad del País V asco . J. Callejo Olmos Je fe C lín ico de G in eco lo gía y O b stetricia, H o sp ital San t Jo a n de D éu , B arcelon a; P ro feso r T itu la r de O b stetricia y G in eco lo gía, U n iv ersid ad de B arcelon a. R. Carreras Collado Je fe de Serv icio , P ro feso r T itu la r de la U n iv ersid ad A u tó n o m a de B arcelo n a, Servicio de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital d el M ar, B arcelon a. C. Castelo Branco C o n su lto r Sen io r de G in eco lo gía; R esp o n sab le de la U n id ad de E n d o crin o lo gía G inecológica, H o sp ital C lin ic, B arcelo n a; P ro feso r T itu lar (acred itad o a cated rático ) de G in eco lo gía y O b stetricia, U n iv ersid ad de B arcelon a.

F. Fábregues Gasol M éd ico C o n su lto r, Institu to C lín ico de O b stetricia G in eco ló gica y N eo n ato lo gía (IC G O N ), H o sp ital C lin ic, B arcelo n a; In stitu t d’ Inv estigacio n s B io m éd iq u es A u g u st Pi i Su n yer (ID IB A P S), F acu ltat de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a. M. González Comadrán M éd ico A d ju n to de R ep ro d u cció n H u m an a, H o sp ital d el M ar, B arcelon a. X. Iglesias Guiu C ated rático de O b stetricia y G in eco lo gía, C o n su lto r S en io r d el Institu to C lín ico de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía. F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C lin ic, U n iv ersid ad de B arcelon a. J. M. Lailla Vicens C ated rático de O b stetricia y G in eco lo gía, Je fe d el Servicio de O b stetricia y G inecología, H o sp ital U n iversitario San t Jo a n de D éu, U n iv ersid ad de B arcelon a. J. A. Lejárcegui Fort C o n su lto r d el Servicio de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital C lin ic, B arcelo n a; P ro feso r T itu lar de O b stetricia y G in eco lo gía, F acu ltad de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a. E. M. Martínez Franco M éd ico A d ju n to del Servicio de G in eco lo gía y O b stetricia, H o sp ital U n iv ersitario San t Jo a n de D éu , B arcelon a. N. Murcia Contreras M éd ico A d ju n to del Servicio de G in eco lo gía y O b stetricia, H o sp ital U n iv ersitario San t Jo a n de D éu , B arcelon a.

M. Á. Checa Vizcaíno Je fe de Secció n de R ep ro d u cció n H u m an a, H o sp ital del M ar; Institu to de R ep ro d u cció n D r. C h eca-C IR H ; P ro feso r A so ciad o de la U n iv ersid ad A u tó n o m a de B arcelon a.

D. Rodríguez Morante M éd ico A d ju n to del Servicio de G in eco lo gía y O b stetricia, H o sp ital U n iv ersitario San t Jo a n de D éu , B arcelon a.

L. Cortés Laguna M éd ico A d ju n to , Servicio de G in eco lo gía y O bstetricia; H o sp ital U n iv ersitario S an t Jo a n de D éu , B arcelon a.

M. D. Sabadell Mercadal M éd ico A d ju n to del Servicio de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital d el M ar, B arcelon a.

V i C o la b o ra d o re s

J. Sabría Bach M éd ico A d ju n to d el Servicio de G in eco lo gía y O b stetricia, H o sp ital U n iv ersitario San t Jo a n de D éu , B arcelon a. A. Torné Bladé C o n su lto r, U n id ad de G in eco lo gía O n co ló gica, H o sp ital C lin ic, B arcelo n a; P ro feso r A so ciad o , F acu ltad M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelo n a

M. M.Vernet Tomás Je fe de Secció n de O n co lo g ía G in eco ló gica y P ato lo gía M am aria, P ro feso ra A so cia d a de la U n iversid ad A u tó n o m a de B arcelo n a, Servicio de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital d el M ar, B arcelon a.

Co l a b o r a d o r e s d e l a o c t a v a e d ic ió n , c o n l o s c a r g o s q u e e n to n c e s d e se m pe ñ a ba n

J. González-Merlo C ated rático y P ro f. E m érito de O b stetricia y G in eco lo gía; D ire cto r d el D ep artam en to de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital C linic, F acu ltad de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a.

J. M. Lailla Vicens Je fe del Servicio de O b stetricia y G in eco lo gía, H o sp ital U n iversitario San t Jo a n de D éu , B arcelon a; C ated rático de O b stetricia y G in eco lo gía, U n iv ersid ad de B arcelon a.

J. González Bosquet C lín ica M ayo , R o ch ester, E E . U U .

J. A. Lejárcegui Fort P ro feso r T itu la r de O b stetricia y G in eco lo gía, E sp ecialista Sem or del In stitu t C linic de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía. F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C lin ic, U n iv ersid ad de B arcelon a.

E. González Bosquet M éd ico A d ju n to d el Servicio de O bstetricia y G in eco lo gía, H o sp ital S an t Jo a n de D éu, B arcelo n a; P ro feso r A so ciad o de O bstetricia y G in eco lo gía, U n iv ersid ad de B arcelon a. J. Balasch Cortina C ated rático de O b stetricia y G in eco lo gía, Je fe de Secció n de F ertilid ad , H o sp ital C linic, B arcelo n a; F acu ltad de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a. L. Casanova Doménech C itó lo go E sp ecialista en O b stetricia y G in eco lo gía

M. Márquez Ramírez C o n su lto r de P ato lo g ía G in eco ló gica, Facu ltad de M ed icin a, H o sp ital C linic, U n iv ersid ad de B arcelon a. L. M. Puig Tintoré P ro feso r T itu la r de O b stetricia y G inecología; C o n su lto r Sem or del In stitu t C linic de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía, F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C lin ic, U n iv ersid ad de B arcelon a.

X. Iglesias Guiu C ated rático de O b stetricia y G inecología; C o n su lto r Sem o r d el In stitu t C linic de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía, F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C lin ic, U n iv ersid ad de B arcelon a.

J. A. Vanrell Díaz C ated rático de O b stetricia y G inecología; D ire cto r d el Institu to C lín ico de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía, H o sp ital C linic, F acu ltad de M ed icin a, U n iv ersid ad de B arcelon a.

P.Jou Collell P ro feso r A so ciad o de O b stetricia y G inecología; C o n su lto r d el Institu í C linic de G in eco lo gía, O b stetricia y N eo n ato lo gía, F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C lin ic, U n iv ersid ad de B arcelon a.

G. Zanón Navarro P ro feso r A so ciad o de O b stetricia y G inecología; C o o rd in ad o r de la U n id ad de P ato lo gía M am aria, F acu ltad de M ed icin a, H o sp ital C linic, U n iv ersid ad de B arcelon a.

Pr e f a c i o

a l a n o v e n a e d ic ió n

E n la ú ltim a d écad a se h an p ro d u cid o im p o rtan tes avances en g in ec o lo gía que h acen n ecesario u n a actu alizació n de la ed ició n an terio r, la o ctava. E sta o b ra está fu n d am en talm en te p ro d u cid a para a yu d ar a la form ació n teó rica del gin ecó lo go gen eral, o resid en te, p ero tam b ién p u ed e ser ú til, a n uestro ju icio , p a ra el estu d ian te de la licen ciatu ra de m ed ic i­ n a y p ara actu alizar algun os co n o cim ien to s de ciertos gin ecó lo go s. L a o b ra tien e 27 capítu lo s y h em o s in ten tad o actu ali­ z ar todo s ello s, p ero q u isiera d esta ca r la aten ció n d ed i­ cad a a la g in ec o lo gía en d o crin o ló gica, a la rep ro d u cció n h u m an a asistid a y al cá n ce r g in eco ló gico , p a rticu la rm en ­ te, a la etio lo gía y a la p rev en ció n d el cáncer. Q u isiera señ alar que algun as de estas ram as de la g in ec o lo gía han sido co n sid erad as, en algun o s p a íses, com o subesp ecialid ad es. T am b ién hem o s d ed icad o esp ecial interés a la a n a ­ to m ía p ato ló g ic a de algun as en tid ad es expu estas y a la

p a to lo g ía d el suelo p élv ico , q ue en los ú ltim o s años, d eb id o a la m a yo r esp eran za de v id a , h a aum en tad o de fo rm a im p o rtan te, y p ara la q ue se h an in tro d ucid o im ­ p o rtan tes n o ved ad es técn icas en su tratam ien to m éd ico y q uirú rgico . D esearía agrad ecer la ex celen te la b o r q ue han re a ­ lizado los co lab o rad o res de esta n u ev a ed ició n . T odo s ellos han sido seleccio n ad o s y elegid o s co m o d esta ca ­ dos exp erto s en los tem as q ue tratan y la m ayo ría de ellos o cu p an im p o rtan tes p u esto s en cen tros de u n i­ v ersitario s y/ o asisten ciales. T am b ién d esearía agrad ecer de nuevo su lab o r a los co lab o rad o res de ed icio n es an terio res. Igu alm ente deseo ag ra d ece r la ex celen te lab o r realizad a a T ere sa F igueras y al eq uip o de E lsev ier que p articip an en la co n fecció n de esta n o v en a edición. J. González-Merlo Barcelona, 2013

Pr e f a c i o

a l a p r im e r a e d ic ió n

H em o s in ten tad o ex p o n er en este p rim er v o lu m en los c o n o cim ien to s q u e, a nu estro ju icio , p u ed en servir de base p ara la fo rm ació n cien tífica del futuro g in ec ó lo go , te n ien ­ do siem pre m u y en cu en ta lo q ue no so tro s hub iéram o s d esead o p o d e r en c o n trar cu and o in iciam o s el ap ren d izaje en la d iscip lin a m éd ica q ue h o y o cu p a n u estra activ id ad , co n trastad o b ajo la p ersp ectiv a de nu estro s años de d o ce n ­ cia. C o m o los co n o cim ien to s de n u estra d iscip lin a, al igual q ue tod as las facetas de la m ed icin a, están co n stan tem en te p erfeccio n án d o se y los ad elan to s técn ico s, tanto en o rd en d iagn ó stico com o terap éu tico , son in cesan tes, co n fiam o s en que p u ed a ser igu alm en te de in terés este v o lu m en para q uien es, abrum ad o s p o r el trabajo d iario que el ejercicio de la m ed icin a co n llev a, d esean actu alizar sus co n o cim ien to s en fisio p ato lo gía de la re p ro d ucció n . H em o s d ed icad o esp ecial aten ció n a la ex p o sició n de los m éto d o s d iagn ó stico s y al tratam ien to de las d istintas en ferm ed ad es d el aparato g en ita l fem en in o , an alizan d o los criterio s m an ten id o s en nu estro D ep artam en to de G in eco lo gía y los susten tad o s en otras clínicas. E n m o d o algun o hem os p reten d id o h acer u n a revisió n ex h au stiv a de la literatu ra esp ecializad a; se h a realizad o so lam ente u n a selecció n de las ap o rtacio n es q ue nos h an p arecid o m ás im p o rtan tes. H em o s huido tam b ién de las revisio nes h istó ricas, lim itan d o en lo p o sib le su análisis. E n nu estro p erío d o de fo rm ació n co n ced im o s gran im p o rtan cia a la an ato m ía p a to ló g ic a gin ec o ló g ica y le

d ed icam o s m u ch as ho ras de nu estro trabajo. L a ex p e­ rien cia nos h a d em o strad o la gran trascen d en cia de la an ato m ía p ato ló g ic a p a ra co n seg u ir u n a m ejo r y m ás racio n al co m p ren sió n d el d iagn ó stico y tratam ien to de las distin tas en ferm ed ad es d el ap arato gen ital. P o r ello le hem os d ed icad o u n a cu id ad o sa aten ció n al ex p o n er las distin tas en tid ad es y hem o s d o cu m en tad o las d es­ crip cio n es co n ab u n d an te ico n o grafía p ro ced en te de la h isto teca de nu estro d ep artam en to . T en em o s en p rep aració n u n segun do v o lu m en en el que se reco ge la fisio p ato lo gía del em b arazo , p arto , p u erp erio y d el feto y del recién n acido . Igu alm ente p re ­ ten d em o s sacar pro n to a la luz u n tercer v o lu m en que ten d rá el ca rá cter de atlas y que reco gerá las op eracio n es gin eco ló gicas m ás realizad as en la p ráctica diaria. P o r es­ to , en este p rim er v o lu m en no nos ex ten d em o s en detalles de técn icas quirú rgicas. P o r ú ltim o , q uerem o s co n fesar q u e, du rante u n p eríodo de tiem p o su p erio r a siete añ o s, hem os estado p rep aran d o el texto de este p rim er v o lu m en y reco p ilan d o y seleccionando la ico n o grafía q ue lo ilustra. P o r fin ve la luz, co n la esp eran za de q ue p u ed a servir de ayu d a a to do s los q ue d esean form arse co m o gin ecó lo go s o q u ieran actu alizar sus co n o cim ien to s; si lo co n seg u im o s nos sentirem o s m u y satisfechos. J. González-Merlo Barcelona, octubre de 1976

Ín d ic e

d e c a p ít u l o s

1 E mbriología y anatomía DEL APARATO GENITAL FEMENINO 1

14 E nfermedades benignas de la vagina 255 E. González Bosquet • J. González-Merlo

Autoevaluación*

J. González-Merlo • E. González Bosquet

A utoevaluación* 2 P roducción hormonal del ciclo genital femenino . C iclo ovárico y endometrial 22

15 E nfermedades benignas del cuello uterino 276 E. González Bosquet • J. González-Merlo

Autoevaluación*

J. González-Merlo • E. González Bosquet

A utoevaluación*

16 P atología benigna del cuerpo uterino 297 D. Rodríguez Morante

3 I nterrogatorio y exploración 44

Autoevaluación*

E. González Bosquet

A utoevaluación*

17 E nfermedades benignas de las trompas 339 J. González-Merlo

4 Exploraciones especiales 70

Autoevaluación*

E. González Bosquet • J. Sabría Bach

A utoevaluación*

18 E nfermedades benignas del ovario 3 52 J. González-Merlo • E. González Bosquet

5 Pubertad y climaterio 94

Autoevaluación*

C. Castelo Branco

A utoevaluación*

19 A nticoncepción 374 M. González Comadrán • R. Carreras Collado • M. A. Checa Vizcaíno

6 E sterilidad e infertilidad 119

Autoevaluación*

F. Fábregues Gasol

A utoevaluación*

20

P atología premaligna de vulva y vagina 399 A. Torné Bladé

7 T écnicas de reproducción asistida 131

Autoevaluación*

J. Callejo Olmos • L. Cortés Laguna • N. Murcia Contreras

A utoevaluación*

21

8 A lteraciones del ciclo menstrual . C lasificación . A menorreas . H emorragias u t e r i n a s a n o r m a l e s 144 J. M. Lailla Vicens

A utoevaluación* 9 E ndometriosis 165 J. González-Merlo • E. González Bosquet

A utoevaluación*

P atología premaligna del cuello 416

uterino

A. Torné Bladé

Autoevaluación* 22

C áncer de vulva 445 J. A. Lejárcegui Fort

A utoevaluación* 2 3 Cáncer de cérvix y vagina 459 E. González Bosquet • J. González-Merlo

Autoevaluación* 10 Estados intersexuales 186 J. Callejo Olmos • E. M. Martínez Franco

A utoevaluación*

2 4 Cáncer de cuerpo uterino 495 E. González Bosquet

A utoevaluación* 11 D ismenorrea . S índrome premenstrual . D ispareunia 208 J. Ausín Ulízar

A utoevaluación* 12 Patología del suelo pélvico. Incontinencia urinaria de la mujer 217 X. Iglesias Guiu

A utoevaluación* 13 E nfermedades benignas de la vulva 234 E. González Bosquet

A utoevaluación* *Disponible onhne.

x

2 5 Cáncer de ovario y trompa 5 31 J. González Bosquet • J. González-Merlo • E. González Bosquet

A utoevaluación* 2 6 Patología benigna de la mama 582 M. M. Vernet Tomás • M. D. Sabadell Mercadal • R. Carreras Collado

A utoevaluación* 27 Cáncer de mama 598 M. M. Vernet Tomás • M. D. Sabadell Mercadal • R. Carreras Collado

A utoevaluación* Índice alfabético 635

CAPÍTULO 1

Em b r i o l o g í a

y a n a t o m ía

d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n in o J. G onzález-M erlo • E. G onzález Bosquet

EMBRIOLOGÍA DESARROLLO DE LAS GÓNADAS

La formación de las gónadas se inicia muy precoz­ mente en la vida intrauterina y, aunque el sexo ge­ nético está determinado desde el mismo momento de la concepción, la diferencia morfológica entre gónadas de fetos de distintos sexos solo se realiza posteriormente, cuando tiene lugar la diferencia­ ción sexual, a la séptima semana de desarrollo. Distinguimos, por tanto, dos etapas claramente diferentes: a) etapa inicial de formación, o estadio de gónadas indiferenciadas, y b) diferenciación sexual de las gónadas. Formación inicial de las gónadas

(figs.

1 -1

y 1 -2 )

La formación de las gónadas se inicia a las 5 se­ manas de gestación como dos engrasamientos del epitelio y del mesénquima subyacente, situados a ambos lados del mesenterio dorsal a lo largo de la zona ventrocraneal del mesonefros, en forma de crestas longitudinales; son las llamadas crestas genitales o gonadales. Las células germinales llegan al esbozo gonadal en la sexta semana de desarrollo y se acepta que son imprescindibles para dicho desarrollo. Se acepta actualmente que la células germina­ les primigenias se originan en el epiblasto y que

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

emigran a través de la línea primitiva entre las células endodérmicas, en la pared del saco vitelino próxima al alantoides; posteriormente, hacia la cuarta semana, emigran a lo largo del mesenterio dorsal del intestino posterior por movimiento ameboide y llegan a las gónadas primitivas indi­ ferenciadas al inicio de la quinta semana (1). Se ha calculado que en la quinta semana el número de células migratorias oscila entre 700 y 1.300, y en la octava semana el número de células germi­ nales en la gónada en desarrollo es de alrededor de 600.000. Es importante destacar que si las células germi­ nales no alcanzan las crestas genitales, las gónadas no experimentan el desarrollo necesario. Antes de la quinta semana, el epitelio de las crestas genitales prolifera, penetra en el mesén­ quima subyacente y forma los cordones sexuales primitivos (1 ). Lo descrito hasta aquí es semejante en las gónadas sexuales femeninas y masculinas, que constituyen la gónada indiferenciada. Diferenciación del ovario

La transformación de la gónada indiferenciada de los primeros estadios en un ovario se inicia en las semanas octava y novena de la gestación, es decir, 2 semanas después que el testículo, y se

1

2

G in e c o lo g ía

FIGURA 1-1 Ovario fetal en fase precoz del desarrollo. FIGURA 1-2 Ovario fetal en fase precoz del desarrollo.

realiza mediante tres acontecimientos importantes: a) inicio de la meiosis de las células germinales; b) formación de folículos, y c) otros tipos celulares productores de esteroides. D iferen cia ció n sex u a l d e la g ó n a d a Así como el gen SRY es el principal determinante de la formación de los testículos, el gen WNT4 es el que determina la formación de los ovarios. Incrementa el DAX1, que pertenece a la familia de receptores hormonales nucleares, e inhibe la función de XOX9 (1). El WNT4 regula también la expresión de otros genes que intervienen en la diferenciación del ovario, pero no se conoce con seguridad su identidad, aunque se supone que entre ellos figura el TAF 1105, que constituye una subunidad para la unión a TATA para la ARN polimerasa de células foliculares ováricas (1 ). In icio d e la m e i o s i s d e la s c é lu la s g e r m in a le s Una de las características más importantes de la diferenciación del ovario es que todas las células germinales inician la meiosis en fase precoz de la vida fetal, si bien la meiosis comienza en las células germinales situadas en la zona interna de la corteza de la gónada. Las células germinales han de realizar dos di­ visiones meióticas, pero estas divisiones son dis­

tintas en el ovario y en el testículo. En las células germinales femeninas, la primera división meiótica, que se había iniciado precozmente, se detiene. La detención de la meiosis se realiza al final de la pro­ fase, en estadio de diploteno, aún en la vida fetal, y permanecerá así, en fase inerte de reposo, hasta que se inicia la ovulación después del nacimiento (cro­ nológicamente entre la pubertad y la menopausia); entonces se completará la división, cuyas dos células hijas tendrán igual número de cromosomas que la célula madre, si bien una célula tiene un citoplasma más voluminoso que la otra (primer corpúsculo polar). La segunda división meiótica tiene lugar en el adulto y solo se completa si ha habido fecundación. En ella no hay síntesis de ADN y da lugar a células germinales hijas haploides con una dotación de cromosomas consistente en la mitad de la célula madre. Al igual que la primera división meiótica, se originan dos células de distinto tamaño, la más pequeña de tipo abortivo, llamada segundo corpús­ culo polar. F orm a ció n d e l o s fo líc u lo s Los cordones sexuales primitivos se descomponen y forman grupos de células, que contienen células germinales primitivas y están situados en la zona medular del ovario. Posteriormente desaparecen y son sustituidos por el estroma vascular, cons­ tituyendo la capa medular del ovario.

1 E m b r io l o g ía

El epitelio superficial de la gónada sigue proliferando, y hacia la séptima semana forma cordones corticales. Estos cordones, aunque permanecen próximos a la superficie, penetran en el mesénquima subyacente. Durante el tercer mes, los cordones se deshacen y forman grupos de células, que proliferan y forman grupos, futuras células de la granulosa, que contienen ovocitos, formando los folículos urinarios (1). Este proceso se inicia en la zona interna de la capa cortical del ovario fetal. O tros tip o s c e lu la r e s p r o d u c t o r e s d e e s fe r o id e s

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

A partir de la semana 12 puede observarse en el ovario fetal humano, en la zona interna de la corteza y próxima a los folículos, un tipo celular (células intersticiales) que muestra signos ultraestructurales o histoenzimológicos de producir es­ feroides. Se supone que estas células originan las células de la teca y las células intersticiales que fuera del folículo tendrán capacidad de elaborar hormonas. Se discute el origen de esta estirpe celular: si proceden del estroma y serían, por tanto, fi­ broblastos más o menos especializados, o si se originan en el mesonefros. Hacia la semana 13 se encuentran en el ovario fetal humano las denominadas células biliares.

y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

Los conductos de Wolff, o conductos excretores del mesonefros, se extienden desde el mesonefros hasta el seno urogenital. Los conductos paramesonéfricos de Müller se originan por una invaginación longitudinal de tipo embudo del celoma o epitelio (futuro ostium abdominal de la trompa) sobre la superficie anterolateral de la cresta urogenital, al lado de la extremidad craneal del conducto mesonéfrico, y desde allí se extienden caudal y lateralmente respecto al conducto mesonéfrico (fig. 1 -3) y pos­ teriormente lo cruzan en dirección caudomedial hasta la línea media, tomando contacto con el conducto paramesonéfrico del lado opuesto; pri­ mero están separados por un tabique, más tarde se fusionan para formar la cavidad uterina. La zona caudal de los conductos fusionados se dirige hacia la pared posterior del seno urogenital, o zona de cloaca ya separada del recto, y forma una pequeña

DESARROLLO DEL TRACTO GENITAL. CONDUCTOS GENITALES

La diferenciación sexual del tracto genital se rea­ liza después de la de las gónadas y está produ­ cida por ellas. El tracto genital, al igual que la gónada, tiene un período durante la vida fetal en el que no está diferenciado sexualmente. Estadio indiferenciado

En él se forman los conductos mesonéfricos de Wolff y los conductos paramesonéfricos de Müller. Los conductos de Wolff se originan antes que los conductos de Müller; los primeros inician su formación antes que la gónada, mientras que los © segundos se desarrollan al mismo tiempo que esta.

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FIGURA 1-3 ■ Embriología del aparato genital.

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G in e c o lo g ía

protuberancia, el tubérculo paramesonefrítico o de Müller. A partir de este momento, el feto dispone de dos conductos de Wolff y dos conductos de Mü­ ller, pero la diferenciación sexual del tracto geni­ tal, en realidad, aún no ha comenzado. Diferenciación del tracto genital en sentido fem enino

El desarrollo del tracto genital en sentido fe­ menino se realiza a partir de los conductos de Müller. Las porciones inferiores de ambos conductos se aproximan y finalmente se fusionan (v %• 1-3)La zona superior de los conductos no fusio­ nados da lugar a las trompas como órgano par y simétrico, desarrollándose la capa muscular y el epitelio tubárico, y diferenciándose los tres segmentos (ampolla, istmo y zona intramural) durante la vida fetal. La porción inferior ya fusionada origina el úte­ ro, en el que se diferencian el cuerpo y el cuello; este último, en el nacimiento, representa las dos terceras partes de la longitud total del útero. En el segundo trimestre de la gestación se desarro­ llan el músculo o miometrio, formado a partir del mesénquima, y su cubierta o perimetrio y las glándulas (2 ). La porción inferior de los conductos de Müller constituye la zona superior de la vagina. Desde la zona lateral del útero se origina un am­ plio pliegue, que constituye el ligamento ancho, en cuya zona lateral está situada la trompa, y en la posterior el ovario. Los estrógenos participan en la diferenciación sexual de los conductos de Müller para originar el útero y el cuello uterino, y la vagina superior y sus cavidades. También intervienen en la formación de la vagina inferior y de los genitales externos: labios mayores y menores, y el clitoris. Se ha comprobado la presencia de receptores de estrógenos en el conducto de Müller (3). La porción terminal inferior o caudal de los con­ ductos de Müller fusionados y sólidos termina en el seno urogenital, donde se producen dos evaginaciones sólidas, los llamados bulbos senovaginales, los cuales proliferan y originan la placa vaginal. A su vez, esta placa prolifera en sentido superior o craneal, de forma que la distancia entre el útero y

el seno urogenital aumenta. Hacia el quinto mes de embarazo, la placa vaginal se canaliza y se origina la porción inferior de la vagina. La parte superior de la vagina la originan los conductos de Müller fusionados al canalizarse, como ya hemos expuesto. En la zona superior o craneal de la vagina, en su contacto con el cuello uterino, se producen dos evaginaciones, una a cada lado, originando los fondos de saco vaginales (1 ). En su extremo inferior o caudal, la vagina queda separada del seno urogenital por una fina mem­ brana, que posteriormente tendrá un pequeño orificio de comunicación con el exterior. GENITALES EXTERNOS Estadio indiferenciado

Igual que en otros tramos del aparato genital, exis­ te un período inicial en el que no existe diferencia entre la anatomía de ambos sexos. La cloaca primitiva queda dividida por un ta­ bique transversal en dos compartimentos: uno anterior urogenital, y otro posterior o rectal. En el compartimento anterior, en los latera­ les de la membrana cloacal, se forman un par de pliegues ligeramente elevados, los pliegues cloacales. En la porción superior o craneal, los pliegues cloacales se fusionan y constituyen el tubérculo genital, y a los lados de ambos pliegues se forman dos elevaciones, las protuberancias

Diferenciación sexual

Se inicia hacia la décima semana de gestación, cuando el embrión mide unos 50 cm de longitud. El tubérculo genital forma el clitoris. Los pliegues genitales forman los labios menores y las protuberancias genitales forman los labios mayores. El surco urogenital abierto forma el ves­ tíbulo. La diferenciación sexual femenina, que hemos expuesto, está originada por los estrógenos. BIBLIOGRAFÍA 1.

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1 E m b r io l o g ía

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y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

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3. J o s t A . B asic sexu al tren ds in the d ev elo p m en t o f v ertebrates. E n: Sex h o rm o n es an d b eh avio r. C ib a F undation S ym p o siu m n.° 62 , cap. 5. A m sterd am : E x cerp ta M ed ica; 1979.

ANATOMÍA OVARIO

El ovario es un órgano intrapélvico que desem­ peña dos funciones importantes: producción del gameto femenino y secreción de hormonas esteroideas.

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Aspecto m acroscópico

©

En número de dos (1-5), los ovarios tienen una forma ovoidea que los autores clásicos comparan con una almendra (figs. 1-4 y 1-5). Sus dimen­ siones varían a lo largo de la vida de la mujer, entre 20 y 40 mm de longitud, 15 y 25 mm de anchura y 10 a 20 mm de espesor. Tienen un color gris blanquecino y su superficie es lisa antes de iniciarse la pubertad. A partir de ese momento presentan una serie de eminencias, producidas por las formaciones foliculares, que se describen más adelante. Están situados detrás del útero, unidos a él por el ligamento uteroovárico (v. fig. 1-5), y detrás del ligamento ancho, al que se unen por su meso (hilio del ovario)

Aspecto m icroscópico

En su superficie (1,5), el ovario está revestido por una hilera de células epiteliales, cúbicas o aplana­ das, que constituyen el llamado epitelio germinal del ovario (fig. 1-7); este es un término incorrecto, ya que hoy día no se acepta que las células germinales procedan de la cubierta del ovario. En un corte transversal se distinguen claramente dos zonas: la capa cortical y la capa medular (fig. 1 - 8 ). Capa c o r tic a l Está constituida por tejido conjuntivo, cuyas cé­ lulas están muy próximas unas a otras. Existe, por tanto, escasa sustancia fundamental interpuesta entre los elementos celulares. Estas células, que constituyen el estroma, pueden producir hormo­ nas esteroideas (figs. 1-9 y 1-10). Inmediatamente por debajo del epitelio germi­ nal existe una delgada zona, en la que el estroma es más denso, que se denomina túnica albugínea (v. fig. 1-4, A).

(fig. 1-6).

FIGURA 1-4 ■ Ovarios, trompas y útero.

FIGURA 1-5 ■ A. Ligamento uteroovárico. B. Ovario. C. Trompa y parte de la cara posterior del útero durante una intervención quirúrgica.

6 G in e c o lo g ía

FIGURA 1-6 ■ A. Fondo uterino. B. Ligamento redon- FIGURA 1-9 Estroma ovárico en una mujer premenodo. C. Trompa. D. Ovario durante una intervención páusica. quirúrgica.

FIGURA 1-7 ■ Ovario. En la superficie se aprecia bien el epitelio germinal, que recubre la capa cortical. A. Albugínea.

FIGURA 1-10 ■ Estroma ovárico en una mujer perimenopáusica.

En la zona cortical del ovario existen una serie de elementos que experimentan modificaciones cí­ clicas durante la vida de la mujer y que constituyen la dotación germinal. Estas formaciones reciben distintos nombres, según su estadio evolutivo: folí­ culos primordiales, folículos en maduración, folículos de De Graaf, cuerpos lúteos, corpus albicans, folículos atrésicos y folículos fibrosos. La constitución histológica de estos elementos varía de unos a otros. Capa m ed u la r

FIGURA 1-8 ■ Ovario de una recién nacida. En él se distinguen bien la capa cortical (A) y la capa medular (B).

En el centro del ovario, dentro de la zona cortical, existe tejido conjuntivo laxo, semejante al estroma, que constituye otros órganos de la economía, es decir, contiene abundante sustancia fundamental interpuesta entre las células conjuntivas. En esta

1 E m b rio lo g ía

zona medular del ovario se observan abundantes vasos y, en ocasiones, ciertas formaciones, tales como la rete ovarii (fig. 1-11, A), procedente de invaginaciones primitivas del epitelio germinal (4). Estas formaciones están constituidas por elementos tubulares, revestidos de un epitelio cúbico o cilin­ drico con proyecciones polipoides intraluminales. Son restos embrionarios de origen wolffiano. En ocasiones, en la zona medular del ovario se observan acumulaciones de células grandes, con abundante citoplasma, de aspecto epitelioide, que recuerdan a las células intersticiales de Leydig del testículo y que se consideran homónimas de estas, ya que ha sido posible descubrir en ellas cristaloides de Reinke. Estas células se denominan células biliares (fig. 1 - 1 2 ), y la presencia de pequeños nidos puede considerarse un hecho fisiológico (4),

y a n a to m ía d e l a p a r a to g e n ita l fe m e n in o

7

si bien cuando aparecen en gran cantidad pueden producir signos de masculinización evidente. La histología del ovario varía a lo largo del ciclo menstrual de la mujer madura. En la menopausia no se observan formaciones foliculares y el es­ troma contiene masas hialinas y fibrosas (corpus albicans y folículos atrésicos). ÚTERO El útero es un órgano intrapélvico situado en el centro de la excavación pelviana (fig. 1-13), entre la vejiga y el recto, cuya misión más importante es albergar el huevo fecundado durante toda la gestación (1,2,5-7). Aspecto m acroscópico

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El útero es un órgano hueco y único (fig. 1-14). Clásicamente se compara con una pera aplanada de delante atrás y con su extremidad superior más voluminosa. Sus dimensiones varían con la edad y con la paridad de la mujer, pero por término medio podemos establecer que su longitud oscila entre 6 y 9 cm, su anchura entre 3 y 4 cm y su profundidad o diámetro anteroposterior entre 2 y 3 cm. El peso del útero varía entre 70 y 100 g,

FIGURA 1-11 ■ Capa medular del ovario. Se observa la constitución típica del estroma con vasos abun­ dantes y la rete ovarii (A).

© FIGURA 1-12 ■ Células hiliares del ovario (B).

FIGURA 1-13 « Corte anteroposterior de A. Vejiga. B. Útero. C. Recto.

la pelvis.

8 G in e c o lo g ía

Porción ístmica

Porción ampular

Cuerpo uterino: Miometrio

Parametrio ligamento ancho

Vagina

FIGURA 1-14 * Utero, trompas, ovario y vagina.

y ocupa el centro de la pequeña pelvis entre la vejiga y el recto. El útero se compone de dos porciones anató­ micas y funcionalmente distintas: el cuerpo y el cuello (fig. 1-15; v. fig. 1-14), que están separadas por una zona, el istmo, y que fuera del embarazo tienen escasa importancia. C u erp o u terin o En la mujer sexualmente madura representa las dos terceras partes del volumen total del útero. Ocupa la porción superior del útero y es una formación eminentemente muscular. En su cen­ tro posee una cavidad aplanada de delante atrás y de límites burdamente triangulares. Esta cavidad se comunica en su extremidad superior con las trompas, y en su extremidad inferior, a través del istmo, con el cuello uterino. C u ello u terin o Tiene forma cilindrica (v. figs. 1-14 y 1-15). Su longitud varía entre 2,5 y 3 cm.

FIGURA 1-15 ■ Utero abierto por su cara anterior.

En su extremidad superior se continúa, imper­ ceptiblemente, con el istmo. Su extremidad infe­ rior, cónica, termina protruyendo en la porción superior de la vagina y se denomina porfío u hocico de tenca. El cuello, al igual que el cuerpo del útero, está tunelizado en su centro (cavidad cervical).

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Esta cavidad tiene forma cilindrica o de huso y comunica la cavidad corporal con la vagina. La extremidad superior de la cavidad cervical, o zona de unión con el istmo, se denomina orificio cervi­ cal interno, y la extremidad inferior, orificio cervical externo, que tiene una morfología distinta según la paridad de la mujer: en las nulíparas es puntiforme y en las multíparas tiene una forma de hendidura transversal. Ya se ha expuesto que la extremidad inferior del cuello uterino penetra en la vagina y hace relieve en su porción superior. La extremidad superior de la pared de la vagina se inserta a 2-3 cm, apro­ ximadamente, del orificio cervical externo. Esta disposición entre el cuello y la vagina hace que el cuello uterino quede dividido en dos porciones: el segmento supravaginal y el segmento intravaginal (hocico de tenca o portio). El istmo es una pequeña zona, mal delimitada, situada entre el cuello y el cuerpo. En la gestación, esta zona aumenta sus dimensiones y adquiere una gran importancia funcional, pero fuera de la ges­ tación carece de interés. A lo largo de la vida de la mujer, el útero sufre cambios importantes que se reflejan fundamental­ mente en la relación entre el volumen del cuerpo y el del cuello, así como en la estructura histológica de su mucosa. En el nacimiento, el volumen del cuello es igual o superior al del cuerpo; solo en la edad sexual madura el cuerpo alcanza los dos tercios del volumen total del útero. El eje del cuerpo uterino forma con el eje del cuello un ángulo abierto hacia delante de apro­ ximadamente 160° (anteflexión). A su vez, el eje del cuello uterino forma con el eje de la vagina un ángulo abierto hacia delante de alrededor de 90° (anteversión) (v. fig. 1-13). Aspecto m icroscópico

La estructura histológica del cuerpo uterino es diferente de la del cuello. Por ello se expondrá de forma independiente. H istología d e l c u e r p o d e l ú tero

El cuerpo del útero está formado por tres capas bien diferenciadas, que de fuera adentro se de­ nominan: peritoneo, miometrio y endometrio © uterinos.

y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

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Peritoneo. Recubre el cuerpo uterino en sus caras anterior y posterior, en toda su extensión, y se adhiere firmemente a él, por lo que a este nivel resulta difícil diseccionar o separar el peritoneo del miometrio. Miometrio. Es la capa uterina más voluminosa, ya que tiene un espesor que oscila entre 1 y 2 cm (v. fig 1-14). Está constituido por fibras mus­ culares lisas y tejido conjuntivo. Algunos autores han estudiado minuciosamente la estructura del miometrio humano y han encon­ trado un contenido máximo de fibras musculares en el fondo uterino. El porcentaje de fibras mus­ culares desciende desde el fondo hasta el istmo, y en el cuello uterino es solo del 10%. Las zonas más internas de la pared uterina del cuerpo contie­ nen más fibras musculares que las zonas externas e, igualmente, las regiones anterior y posterior de la pared del cuerpo contienen más fibras mus­ culares que las regiones laterales. Estos hechos se explican, probablemente, por la superposición de las fibras musculares al fusionarse los conductos de Müller para constituir el útero. En el emba­ razo aumenta el contenido de fibras musculares del cuerpo uterino y del istmo, y desaparecen las diferencias en concentración de fibras entre la pared anterior y posterior, y entre las zonas late­ rales internas y externas del cuerpo. Pero en el cuello uterino no aumenta el contenido muscular durante el embarazo. Endometrio. Se denomina endometrio la capa mucosa que recubre el cuerpo uterino (v. fig 1-14) Esta mucosa responde con cambios morfológicos importantes a los estímulos hormonales del ovario y posee la curiosa propiedad de descamarse perió­ dicamente cada 28 días, aunque la zona necrosada se regenera rápidamente. Véase «Ciclo endometrial» en el capítulo 2. H istología d e l c u e llo El cuello uterino está constituido, fundamental­ mente, por tejido conjuntivo fibroso. Contiene una proporción de fibras musculares lisas muy inferior en comparación con las que se encuentran en el cuerpo uterino. Estos haces musculares se localizan, sobre todo, en las zonas más periféricas del cuello.

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G in e c o lo g ía

En su superficie, el cuello uterino está revestido por dos tipos de epitelios totalmente distintos. La zona del cuello uterino que se pone en contacto con la vagina, denominada ectocérvix o portio, está revestida de un epitelio escamoso estratificado, mientras que la cavidad endocervical, o endocérvix, está revestida por un epitelio cilindrico con glándulas (fig. 1-16). Ectocérvix. El epitelio escamoso que reviste el ectocérvix es semejante al de la vagina y desem­ peña una doble función: protectora y de secre­ ción de glucógeno. Histológicamente se acepta la existencia de varias capas o zonas (tres o cinco, dependiendo de los autores) (fig. 1-17). Se ha discutido mucho sobre la existencia de una membrana basal que separaría netamente el epitelio escamoso del estroma subyacente.

Endocérvix. La mucosa, que reviste la cavidad endocervical, está compuesta por una sola hilera de células cilindricas altas (figs. 1-18 y 1-19). Estas células contienen abundante citoplasma, que se tiñe intensamente por los colorantes específicos de la mucina. Sus núcleos son de forma regular, pequeños y ovales, y se sitúan en el polo basal de las células, algunas de las cuales contienen cilios. En la superficie de la cavidad endocervical terminan unas formaciones que clásicamente se han considerado glándulas tubulares racemosas compuestas (v. fig. 1-18). Están revestidas de un epitelio que tiene las mismas características que el de superficie, anteriormente descrito. Algunos autores mantienen que estas formaciones no son auténticas glándulas, sino pliegues o surcos de la mucosa que se ramifican y hacen que al corte parezca que se trata de auténticas glándulas.

FIGURA 1-17

Epitelio escam oso ectocervical.

Ectocérvix

FIGURA 1-16 ■ Cuello uterino.

FIGURA 1-18 Endocérvix.

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FIGURA 1-19 ■ Endocérvix.

El límite entre el epitelio escamoso y el cilin­ drico (fig. 1 -2 0 ) puede ser brusco, es decir, el epitelio plano estratificado normal puede termi­ nar abruptamente y, a continuación, iniciarse el epitelio cilindrico constituido por una sola hilera de células. Sin embargo, con frecuencia, existe una zona de transición o escamocilíndrica cons­ tituida por un epitelio de transición, formado por varias hileras de células en distintos grados de maduración, con las características típicas de la llamada metaplasia escamosa. Otro punto en litigio es la topografía de esta zona de transición. Clásicamente se aceptaba que el límite entre el epitelio cilindrico y el epitelio escamoso estaba situado, por regla general, a la altura del orificio cervical externo. En los últimos años se ha demostrado, con toda evidencia, que pocas veces sucede así. En la niña recién nacida, en la mujer sexualmente madura y en el embarazo, esta zona de transición está situada frecuente­ mente fuera del orificio cervical; es decir, el epi­ telio cilindrico recubre parte del ectocérvix. En cambio, durante la infancia y en la menopausia, la zona de transición se suele encontrar en pleno conducto endocervical. Dicho con otras palabras, en las épocas no reproductivas, el epitelio plano estratificado se extiende a las zonas más bajas del conducto endocervical. TROMPA

s Las trompas ponen en comunicación la cavidad Ja uterina con la cavidad abdominal e, indirectamen© te, con el ovario (1,2,4,5,8).

Aspecto m acroscópico

Las trompas tienen una forma más o menos cilin­ drica con una longitud de 8 a 14 cm, un diámetro externo de 1-1,5 cm y una cavidad en su centro que varía entre 1 y 4 mm de diámetro (v. fig. 1-14). Clásicamente se distinguen tres zonas: 1. Porción intramural o intersticial. Tiene una longitud aproximada de 1 cm y un diáme­ tro interno de 1-1,5 mm. Está situada entre el miometrio de los cuernos uterinos (v. fig. 1-14). 2. Porción ístmica. Es de 2-4 cm de longitud y 2-4 mm de diámetro interno (v. fig. 1-14). 3. Porción ampular. Es la zona más gruesa de la trompa. Termina formando una serie de lengüetas, franjas o fimbrias, que se han com­ parado con la corola de una flor. Esta zona se denomina pabellón y pone en relación la trompa con el ovario (v. fig. 1-14). Aspecto m icroscópico

La trompa está constituida por tres capas (fig. 1 -2 1 ): la externa, o peritoneo, que después de proporcionar una envoltura casi total, en su porción inferior se prolonga hacia abajo, de modo que casi se pone en contacto una hoja con la otra, y constituye el meso de la trompa y posteriormente el ligamento ancho. La capa media o muscular está formada por fi­ bras musculares lisas, que se disponen a su vez en dos capas: la interna, cuyos haces se orientan circularmente, y la externa, con fibras musculares dispuestas longitudinalmente.

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FIGURA 1-21 ■ Pared de la trompa.

La capa interna o mucosa, que recubre toda la superficie interna de la trompa, presenta una serie de pliegues o salientes llamados franjas, que aumentan la complejidad desde el extremo uterino hasta la porción ampular. En otras palabras, a la altura de la porción proximal de la trompa, prácticamente solo existen cuatro pliegues, que dan al corte de la trompa el aspecto de una cruz, mientras que en la proximidad del pabellón los pliegues o franjas tubáricas son tan numerosos que ocupan casi toda la luz de la trompa (v. fig. 1 -2 1 ). La mucosa tubárica (figs. 1-22 y 1-23) está constituida por una sola hilera de células cilin­ dricas que recubren los pliegues y las porciones situadas entre ellos. La morfología de las células cilindricas señaladas no es uniforme. Existen dos tipos celulares: células ciliadas y células secretoras no ciliadas.

FIGURA 1-22 Mucosa de la trompa.

Las células ciliadas contienen un citoplasma claro, que se tiñe débilmente por los colorantes habituales, y un núcleo voluminoso, situado en la proximidad del polo mundial de las células, que, al igual que el citoplasma, se tiñe débilmente. Estas células contienen largos cilios que se originan en las proximidades del núcleo. Las células secretoras son cilindricas, carecen de cilios y su citoplasma se tiñe más intensamente que el de las células ciliadas. El núcleo está situa­ do en las proximidades del polo basal y toma los colorantes, igualmente, con intensidad. Se describe un tercer tipo de células, llamadas intercalares, o en cuña, que se observan fundamen­ talmente en las fases premenstrual y posmenstrual. Son células alargadas con muy escaso citoplasma y núcleos abollonados. Se consideran derivadas de las células secretoras al verter estas sus produc­ tos de secreción. Se ha descrito un ciclo en las células que com­ ponen la mucosa tubárica. Las células ciliadas aumentan su volumen hasta aproximadamente la mitad del ciclo, para luego disminuir lenta­ mente y alcanzar su menor volumen y altura en la fase menstrual. Las células secretoras aumentan también su altura hasta la mitad del ciclo, pero posteriormente, en lugar de dis­ minuir, mantienen su altura hasta una época mucho más avanzada que las células ciliadas, y vierten el producto de su secreción en la luz de la trompa. Rara vez se observan mitosis en el epitelio tubárico.

FIGURA 1-23 Mucosa de la trompa.

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VAGINA

La vagina es un conducto que pone en comunica­ ción la cavidad uterina con la vulva (1,2,5,9,10).

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Aspecto m acroscópico

La vagina tiene una longitud que oscila entre 8 y 12 cm. Se dirige de arriba abajo y de atrás adelan­ te, formando un ángulo de aproximadamente 70° con la horizontal (v. fig. 1-14). Se pueden distinguir una cara anterior y una posterior, dos caras laterales o bordes y dos ex­ tremidades (superior e inferior). Si se realiza un corte transversal, ambas caras vaginales se encuen­ tran en contacto, lo que demuestra que la vagina es un conducto aplanado de delante atrás. La dirección oblicua de la vagina condiciona que la cara posterior tenga una longitud mayor que la anterior. En ambas caras y en su línea media se aprecian unos engrosamientos longitudinales, que se denominan columnas de la vagina. Existen igualmente una serie de salientes o pliegues de dirección transversal u oblicua. La extremidad superior de la vagina se inserta en el cérvix uterino y tiene un diámetro mayor que el resto. Se la ha comparado con la dilatación del bulbo de una bombilla (v. fig. 1-14). Al insertarse en torno al cuello uterino, a 2 o 3 cm del orificio cervical externo, forma los llamados fondos de saco vaginales: anterior, posterior, derecho e iz­ quierdo (v. fig. 1-14). La extremidad inferior termina, como ya se ha expuesto, en la vulva.

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La capa media está constituida por fibras mus­ culares lisas, que se disponen, a su vez, en dos capas: una interna, con haces en dirección circular, y otra externa, que orienta sus haces musculares longitudinalmente. La capa interna o mucosa propiamente dicha está constituida por un epitelio plano estratificado que muestra una estructura semejante a la descrita del cuello uterino y, como él, carece de glándulas. Se ha discutido mucho sobre la existencia real de un ciclo histológico en la vagina, semejante al descrito en el endometrio. Algunos autores han descrito un desprendimiento de las capas supe­ riores del epitelio vaginal durante la hemorragia menstrual y una disminución del espesor total del epitelio en la segunda fase del ciclo. GENITALES EXTERNOS

Los genitales externos, o vulva, están compuestos de las formaciones que exponemos a continuación y que se muestran en las figuras 1-24 y 1-25 (1,2,5,9,10). Monte de Venus

Tiene una forma triangular con base superior, que se relaciona con el hipogastrio y con un vértice, que termina en los labios mayores. Está, por tanto, situado sobre la sínfisis del pubis, y constituido por la piel, provista de vello a partir de la pubertad, y con glándulas sebáceas y sudoríparas. Por debajo de la piel existe abundante tejido graso. Labios mayores

Aspecto m icroscópico

La pared vaginal está constituida por tres capas: la capa externa, formada por la fascia vaginal, a través de la cual la vagina se relaciona por delante con la uretra y con la porción inferior de la vejiga urinaria, y por detrás con el recto y el peritoneo, que recubre la porción más inferior de la cavidad pelviana. Es interesante señalar que la vagina, en su porción más superior y posterior (v. fig. 1-13), está separada de la cavidad pelviana solamente por un delgado tabique de 2 o 3 mm de espesor, constituido por la vagina y el peritoneo pelviano, y entre ambos existe una delgada capa de tejido conjuntivo. Esta vía ha sido utilizada con frecuencia por los ginecólogos para © penetrar en la cavidad abdominal.

Están formados por dos salientes o pliegues cu­ táneos que rodean la terminación inferior de la vagina. Por delante se continúan con el monte de Venus y por detrás se fusionan entre sí. Histológicamente están formados por tejido cutáneo con glándulas sebáceas, sudoríparas (figs. 1-26 a 1-28) y folículos pilosos, si bien el vello es menos abundante que en el monte de Venus, particularmente en la cara interna de los labios mayores. Labios menores o ninfas

Constituyen dos pliegues cutáneos, que están situados por dentro de los labios mayores. Por

1 4 G in e c o lo g ía

FIGURA 1-24 ■ Genitales externos. 7, clitoris; 2, uretra; 3, glándula de Skene; 4, himen; 5, labios menores; 6, glándula de Bartholin; 7, fosa navicular; 8, labios mayores; 9, monte de Venus.

FIGURA 1-25 ■ Genitales externos.

delante se originan por debajo de los labios ma­ yores y forman un desdoblamiento que engloba al clitoris. Por detrás, después de haber rodeado la desembocadura de la vagina, se fusionan entre sí y constituyen la horquilla perineal (v. figs. 1-24 y 1-25).

FIGURA 1-26 ■ Piel normal de la vulva.

Histológicamente están constituidos por un epitelio plano estratificado, que contiene nume­ rosos salientes y surcos, los cuales hacen la super­ ficie muy irregular. Carecen de folículos pilosos, pero, en cambio, contienen abundantes glándulas sebáceas.

1 E m b r io l o g ía

Clitoris

Es un órgano eréctil, muy vascular y con abun­ dantes terminaciones nerviosas. Su longitud, habitualmente, es inferior a 2 cm, incluso en estado de erección (9). Es el equivalente al pene del hombre. Inserto en la extremidad interna por sus pilares a ambos lados del arco del pubis, en su porción libre y externa (o glande) está situado por debajo de los labios mayores, entre los re­ pliegues que dan origen a las ninfas (v. figs. 1-24 y 1-25).

y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

15

que constituyen la terminación del conducto ex­ cretor de las llamadas glándulas vestibulares ma­ yores o de Bartholin (fig. 1-29; v. fig. 1-24). Son dos glándulas secretoras, cuyo epitelio glandular está constituido por células cilindricas producto­ ras de moco. El conducto excretor, en su origen, también es cilindrico, pero en su desembocadu­ ra está formado por epitelio plano estratificado (v. fig. 1-29). Estas glándulas son equivalentes a las de Cowper en el hombre. Himen

Vestíbulo

¿ ¡| § c J ° g s ^ ° z $ H | |

Es una zona comprendida entre los labios menores. Sus límites están constituidos por la línea de inserción de la cara interna de los labios menores, o surco de Ballantyne. En la parte anterior del vestíbulo se halla el meato urinario o porción terminal de la uretra, y por detrás de él, la terminación inferior de la vagina (v. fig. 1-24). Histológicamente, el vestíbulo está constituido por epitelio plano estratificado con algunas glándulas. A cada lado del orificio de desembocadura de la vagina y por debajo del epitelio estratificado del vestíbulo existen dos sistemas venosos, que se denominan bulbos del vestíbulo; se juntan por delante de la línea media, debajo del clitoris, y se corresponden con los cuerpos cavernosos del hombre.

Es una membrana cutaneomucosa que cierra parcialmente la extremidad inferior de la vagina. Tiene una morfología variable, en forma de me­ dia luna, circular, cribiforme, etc. (v. fig. 1-24). El coito produce la rotura del himen y el parto

I

§ Glándulas vestibulares mayores

W J En la unión del tercio posterior del vestíbulo con | el medio, y junto a la desembocadura del orificio © vaginal, se observan dos orificios, uno a cada lado,

FIGURA1-29 i Glándulas de Bartholin con el conduc­ to excretor.

1 6 G in e c o lo g ía

origina múltiples desgarros en él, que conducen a la formación de las llamadas carúnculas mirtiformes.

MEDIOS DE FIJACIÓN DEL APARATO GENITAL Sistem a de sostén del útero

Está constituido fundamentalmente por los mús­ culos elevadores del ano y, muy particularmente, por sus haces puborrectales, complementados por el diafragma urogenital. Forman el suelo de la pelvis y constituyen, por lo tanto, el plano inferior de soporte del útero (1 ,2 ). M ú scu lo e le v a d o r d e l a n o (fig. 1-30) Se inserta en la pared pelviana, en la cara posterior del pubis y en la tuberosidad del isquion. Entre estos dos puntos, como el ilion está revestido por el músculo obturador, se inserta en la llamada línea blanca, que en realidad depende de la fascia del obturador. Desde allí

forma una especie de hamaca, cuyos haces posteriores e inferiores terminan en la punta y en los bordes del cóccix, en el rafe anococcígeo y en la pared del recto. En conjunto, ambos músculos elevadores tienen forma de embudo, ya que sus inserciones externas están en un plano más superior que las internas, y con una hendidura en la porción anterior por donde pasan la uretra, la vagina y el recto. Los músculos coccígeos, insertos entre el cóccix y el isquion, y el piriforme contribuyen a cerrar la pelvis en su región posterior. D iafragm a u r o g en ita l Complementa la acción de sostén de los mús­ culos elevadores del ano. Está constituido por los siguientes músculos. Esfínter estriado externo del ano. Partiendo del rafe anococcígeo y del cóccix, rodea el ano y termina en el rafe medio. Es voluntario. Músculos isquiocavemosos. Se extienden desde los cuerpos cavernosos hasta el isquion, y coope­ ran en el mantenimiento de la erección del clitoris. Músculos bulbocavemosos. Rodean la termi­ nación inferior de la vagina y se extienden desde los cuerpos cavernosos hasta el rafe medio del perineo. Músculos transversos del perineo. Se extienden desde la tuberosidad isquiática hasta el rafe medio del perineo, entre el ano y la vagina. Los músculos transversos constituyen dos planos: superficiales y profundos. Esfínter estriado y externo de la uretra. Rodea la uretra y se inserta en las paredes de la vagina. Sistem a de suspensión del útero

FIGURA 1-30 Músculo elevador del ano (Inspirado en Netter). 7, uretra; 2, vagina; 3, recto; 4, músculo pubococcígeo (elevador del ano); 5, músculo iliococcígeo (elevador del ano); 6, músculo obturador interno; 7, músculo coccígeo; 8, músculo piriforme; 9, ligamento sacrotuberoso.

(fig. 1-31)

Lo constituyen formaciones mioconjuntivas que desde el cuello uterino se irradian a la pared pel­ viana (v. fig. 1-31). Forman, hacia los lados, los ligamentos cardinales de Mackenrodt o ligamento cervical transverso; hacia atrás, los ligamentos uterosacros, que terminan en las vértebras sa­ cras, y hacia delante los pilares de la vejiga, que

1 E m b r io l o g ía

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y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

Ligamento pubovesical Vejiga Ligamento vesicouterino

Arteria uterina Ligamento uterosacro

FIGURA 1-31 ■ Sistema de suspensión uterina (ins­ pirado en Netter).

Arteria cervicovaginal Arteria vaginal

FIGURA 1-32 i Irrigación del aparato genital femenino.

antes de realizar el cambio de dirección señalado, da lugar a la rama cervicovaginal, que irriga el cuello y la parte superior de la vagina. Proce­ dentes de la arteria uterina, parten las arterias arqueadas, que penetran en el miometrio y si­ Sistem a de orientación del útero guen después un trayecto horizontal paralelo Está formado por los ligamentos redondos y los a la superficie del útero (v. fig. 1-32). De ellas ligamentos anchos. Los ligamentos redondos son se originan una serie de ramas radiales internas dos cordones de unos 1 2 cm que se insertan en que atraviesan el miometrio y el endometrio. ambos cuernos uterinos, por debajo de la salida de Al llegar a la capa basal del endometrio se de­ la trompa, y se extienden hacia la pared abdominal nominan arterias basales, y cuando penetran en hasta el conducto inguinal; a través de él llegan a la capa funcional, arterias espirales. Estos vasos los labios mayores (v. fig. 1 - 6 ). son terminales y se distribuyen bajo el epitelio Los ligamentos anchos se extienden desde los de superficie y en torno a las glándulas. El desa­ bordes del útero hasta la pared pelviana (v. fig. 1 - 1 1 ). rrollo de los vasos experimenta también cambios Están constituidos por dos hojas peritoneales cíclicos. Parece demostrado que solo en la fase que contienen tejido conjuntivo, vasos y nervios secretora las arterias espirales llegan a la proxi­ (fig. 1-32). midad del epitelio superficial. El sistema de orientación constituye el soporte Es interesante destacar la existencia de anas­ superior del útero y contribuye a la anteversión tomosis arteriovenosas, que parecen desempeñar de este, de modo que el eje de este órgano forma un papel de cierta importancia en la producción un ángulo recto con el eje de la vagina. de la hemorragia menstrual. La red venosa desemboca en grandes senos venosos que discurren paralelos a las glándulas IRRIGACIÓN DEL APARATO GENITAL para empalmar con las venas de la capa basal de menor calibre y, finalmente, terminar en la vena Las arterias uterinas y las ováricas irrigan el útero, uterina, que sigue un curso paralelo a la arteria. las trompas y los ovarios (v. fig. 1-32). La arteria ovárica se origina en la aorta abdo­ La arteria uterina es una rama de la hipogástri­ minal. Sigue el ligamento infundibulopélvico, o ca. Incorporándose al ligamento ancho, alcanza ligamento suspensorio del ovario, que se extiende el istmo uterino en su borde lateral después de desde el polo superior del ovario hasta la pared cruzarse con el uréter. A este nivel cambia de pelviana, y se incorpora al meso de la trompa hasta dirección y asciende por el borde lateral del útero llegar al ángulo formado por la trompa y el útero, hasta las proximidades de la trompa, en donde donde se anastomosa con la arteria uterina. En su © se anastomosa con la arteria ovárica. Momentos )Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

se continúan con los ligamentos pubovesicales. Estas formaciones mioconjuntivas constituyen el plano medio de soporte del útero y la vagina.

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G in e c o lo g ía

trayecto emite una serie de ramas que irrigan el ovario y las trompas. La vagina recibe su irrigación de las ramas cervicovaginales (procedentes de la arteria uterina), de las arterias vaginales (ramas de la hipogástrica), de las vesicovaginales (ramas de las uterinas), de la vesical inferior, de la pudenda interna y de la hemorroidal media; las tres últimas son ramas de la arteria hipogástrica. Los genitales externos reciben su irrigación de la arteria pudenda interna (ramas de la hipogástri­ ca) y de las arterias pudendas superficiales externas (ramas de la femoral). Las venas que drenan el aparato genital feme­ nino acompañan a las arterias y tienen por ello un trayecto semejante, si bien forman plexos veno­ sos importantes (plexo uterino, vaginal, ovárico o pampiniforme). Vasos linfáticos

El estudio de la distribución de los vasos linfáticos procedentes del aparato genital tiene importancia clínica, ya que condicionan el tratamiento de de­ terminados tipos de neoplasias (fig. 1-33). Los vasos linfáticos procedentes del cuerpo uterino desembocan en cuatro o cinco troncos, que siguen el trayecto del ligamento ancho pa­ ra terminar en los ganglios linfáticos lumbares preaórticos y aórticos laterales, situados desde la bifurcación de la aorta hasta el diafragma. En su camino se anastomosan con los linfáticos procedentes del cuello uterino. En realidad, los linfáticos procedentes del fondo uterino llegan en su mayoría a los ganglios preaórticos y aór­ ticos laterales, algunos alcanzan los ganglios ilíacos externos y un pequeño número llega a los ganglios inguinales superficiales siguiendo el ligamento redondo. Los linfáticos de la parte baja del cuerpo uterino llegan a los ganglios ilíacos externos. Al igual que los del fondo uterino, los vasos linfáticos de la trompa drenan preferentemente en los ganglios aórticos laterales y preaórticos, y en menor proporción en los ganglios ilíacos externos e inguinales superficiales. Los linfáticos del ovario drenan en los ganglios aórticos laterales y preaórticos. Por otro lado, los linfáticos procedentes de la mitad superior del cuello uterino se reúnen

FIGURA 1-33 i Ganglios linfáticos del aparato genital femenino. 7, ganglios paraaórticos; 2, ganglios ilía­ cos primitivos; 3, ganglios ilíacos internos; 4, gan­ glios ilíacos externos; 5, ganglios paracervicales; 6, ganglios femorales de Cloquet.

en un tronco vertical, denominado vía principal, que se dirige a los ganglios interilíacos, situados en la bifurcación de la zona ilíaca primitiva, área que ha sido denominada axila de la pelvis. Desde allí se dirigen a los ganglios ilíacos primitivos y, finalmente, llegan a la cadena paraaórtica, donde establecen importantes anastomosis con otros linfáticos de la pequeña pelvis (parametriales, obturadores, hipogástricos, etc.). Los linfáticos procedentes de la porción inferior del cuerpo del útero se anastomosan con estos linfáticos cervicales. Los linfáticos que proceden de la porción in­ ferior del cuello uterino se anastomosan con los que se originan en la extremidad superior de la vagina y se encaminan a los ganglios sacrolaterales, donde establecen comunicaciones con los linfáticos procedentes de la mitad superior del cuello uterino y, a través de ellos, con los ganglios pelvianos.

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Los linfáticos de la vagina terminan en los gan­ glios ilíacos externos, ilíacos internos, inguinales, pararrectales, presacros y del promontorio. Finalmente, los linfáticos procedentes de la vulva drenan en los ganglios inguinales superficia­ les y profundos y en los ganglios ilíacos externos (tabla 1 - 1 ). Inervación del aparato genital

Los genitales externos y el tercio inferior de la vagina están inervados por el sistema nervioso cerebroespinal a través del nervio pudendo, que procede del plexo sacro, y por las ramas genitales abdominogenital mayor, abdominogenital menor y genitocrural. El resto del aparato genital está inervado por el sistema nervioso vegetativo autónomo. La iner­ vación vegetativa tiene lugar a través del sistema nervioso simpático y del parasimpático. Las fibras simpáticas proceden de los últimos segmentos dorsales de la médula y de los segmentos lumbares. Estas fibras, a través de las raíces anterio­ res y de los ramos comunicantes blancos, penetran

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y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

en la cadena simpática paravertebral y de allí se dirigen a los ganglios paravertebrales, desde donde van a originar dos importantes plexos (fig. 1-34): 1. El plexo uteroovárico, originado funda­ mentalmente en los ganglios aorticorrenal y mesentérico superior, sigue el camino de la arteria ovárica e inerva el ovario, la trompa y el fondo uterino. 2. El plexo hipogástrico superior o nervio presacro, del que se originan los nervios hipogástricos que, acompañando a la arteria del mismo nombre, terminan en el plexo hipogástrico inferior o plexo de De Lee Frankenháuser, cuyas fibras inervan el útero y la extremidad superior de la vagina. Las fibras parasimpáticas se originan en el plexo sacro y dan origen al nervio pélvico, que también termina en el plexo de De Lee Frankenhauser y desde allí envía fibras al útero y a la extremidad superior de la vagina (v. fig. 1-34). Plexo hipogástrico superior o nervio v . presacro

____ Plexo uteroovárico

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TABLA 1-1 Drenaje linfático de los órganos genitales Órgano

Ganglios

F ondo uterino y trom pas

P reaórticos y a órticos laterales

P arte baja del útero

Ilíacos externos

C uello uterino

Ilíacos externos Ilíacos internos O bturado res

(la m ayoría) Ilíacos externos (algunos) Inguinales supe rficiales (algunos)

S a cros y rectales O vario

P reaórticos y a órticos laterales

Vagina P arte alta

Ilíacos externos Ilíacos internos O bturado res S a cros y rectales

P arte m edia

Ilíacos internos

P arte baja

Inguinales supe rficiales y profundos

Plexo pélvico de De Lee Frankenhauser

Ilíacos externos V u lva

Inguinales supe rficiales y profundos (la m ayoría) Ilíacos externos (algunos)

FIGURA 1-34

Inervación del aparato genital.

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G in e c o lo g ía

En el plexo de De Lee Frankenhauser, situado a la altura del istmo, se unen, por tanto, las fi­ bras simpáticas y parasimpáticas que inervan los genitales internos. MAMA

Las mamas están situadas en el tórax, por fuera del esternón, ente las costillas segunda y sexta o séptima, y descansan sobre los músculos pectoral mayor, serrato anterior y oblicuo externo. Es­ tán constituidas por piel, tejido glandular, tejido adiposo y tejido conjuntivo fibroso (11-15). El tejido glandular está formado por entre 15 y 2 0 lóbulos que se disponen radialmente hacia el pezón (fig. 1-35). Cada lóbulo está formado por numerosos lobulillos (entre 20 y 40), y el lobulillo, a su vez, está constituido por una serie de alvéolos o ácinos agrupados (fig. 1-36) que drenan en numerosos conductos, los cuales, a su vez, se unen para formar conductos mayores que finalmente desembocan en el conducto

FIGURA 1-35 ■ Estructura de la mama. 7, conducto galactóforo; 2 y 3, galactóforo de primer orden; 4, galactóforo interlobular; 5, galactóforo intralobular; 6, ácinos glandulares.

galactóforo del lóbulo. Cada lóbulo tiene un solo conducto que recoge las secreciones y se dirige al pezón. Algunos de los conductos galactóforos de los lóbulos se unen entre sí, de forma que al pezón solo llegan de 5 a 10 (11). El tejido glandular de cada lóbulo está rodeado de tejido conjuntivo fibroso y grasa, que lo separa de los lóbulos vecinos. El tejido fibroso forma bandas que unen la fascia pectoral profunda (que recubre el músculo pectoral mayor y serrato) a la fascia pectoral superficial, y que se denominan ligamentos suspensorios de Cooper. Los conductos próximos al pezón están reves­ tidos por epitelio escamoso estratificado, mientras que los conductos de menor calibre están reves­ tidos de una sola hilera de células cilindricas, aunque la colocación de los núcleos, a distinto nivel del citoplasma, puede simular que existen varias hileras. El lugar de tránsito entre el epitelio escamoso estratificado y el epitelio cilindrico suele situarse en los senos galactóforos. Debajo del epitelio cilindrico se observa una capa de células con citoplasma alargado que se han identificado como mioepiteliales. La mayoría de los vasos linfáticos de la ma­ ma tienen su primera estación ganglionar en la cadena axilar del mismo lado, si bien algunos vasos, en particular los procedentes de la zona central de la mama, drenan en la cadena gan­ glionar de la zona mamaria interna del mismo lado (fig. 1-37). La mama está irrigada por ramas de las arterias mamaria interna, torácica lateral, intercostales y toracicoabdominal. La sangre venosa se incorpora a las venas torácica interna, torácica lateral, inter­ costales superiores y yugular externa.

FIGURA 1-36 ■ Estructura del lóbulo. 7, conducto del lóbulo; 2, lobulillo; 3, tejido intersticial.

1 E m b r io l o g ía

y a n a t o m í a d e l a p a r a t o g e n it a l f e m e n i n o

5.

6.

7.

8.

9. 10. FIGURA 1-37 ■ Distribución de los linfáticos de la axila. 11.

La inervación de la mama se realiza por ramas de los nervios intercostales y supraclaviculares. BIBLIOGRAFÍA 1.

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1 E m b rio lo g ía

y a n a to m ía d e l a p a r a to g e n ita l fe m e n in o

21 .el

AUTOEVALUACIÓN

c. C uan d o el em b rió n tiene un o s 10 m m de longitu d. d. C uan d o el em b rió n tiene u n 1 m m de longitu d. e. C uan d o el em b rió n tiene un o s 15 m m de longitu d. C o rrecta: a. L a d iferen ciac ió n sexu al de los gen itales ex tern o s se realiza cu ando el em b rió n tiene u n o s 50 m m de lo n g itu d , es d ecir, u n as 10 sem anas.

CAPÍTULO 1: EMBRIOLOGÍA Y ANATOMÍA DEL APARATO G ENITAL FEMENINO 1. L a fo rm ació n de las gó n ad as se inicia: a. A la 9 .a sem an a de gestació n . b. A la 12.a sem an a de gestació n . c. A la 5.a sem an a de gestació n . d. A la 2 0 .a sem an a de gestació n . e. A la 10.a sem an a de gestació n . C o rrecta: c. L a fo rm ació n de las gó n ad as se in icia a la 5.a sem an a de gestació n .

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2. L a tran sfo rm ació n de la g ó n ad a in d iferen ciad a en los p rim ero s estad ios en u n o vario se inicia: a. E n las 12.a-1 4 .a sem anas de la g estació n . b. E n las 8.a-9 .a sem anas de la gestació n . c. E n las 10.a-1 2 .a sem anas de la g estació n . d. E n la 2 0 .a sem an a de la gestació n . e. E n la 6 .a sem an a de la g estació n . C o rrecta: b. L a trasfo rm ació n de la g ó n ad a in d iferen ciad a en los p rim ero s estad io s del o vario se in icia a las 8.a y 9 .a sem anas de la g estació n . 3. E l sexo d el em b rió n q u ed a d eterm in ad o : a. E n la 9 .a sem an a de la g estació n . b. E n la 12.a sem an a de la gestació n . c. E n el m o m en to de la fecu nd ación . d. E n la 15.a sem an a de la gestació n e. E n la 2 0 .a sem an a de la gestació n . C o rrecta: c. E l sexo d el em b rió n q u ed a d eterm in ad o en el m o m en to de la fecu n d ació n , según q ue el esp erm ato zo id e co n ten ga u n cro m o so m a X o u n cro m o so m a Y. tracto g en ita l fem en ino se d esarro lla: A p a rtir d el co n d ucto de W olff. A p a rtir d el co n d ucto de M üller. D e la p o rció n su p erio r del co n d u cto de M ü ller y la in ferio r d el co n d ucto de W olff. d. D e la p o rció n su p erio r del co n d u cto de W o lf f y la in ferio r del co n d u cto de M üller. e. A p a rtir d el co n d ucto de M ü ller y del co n d u cto de W olff. C o rrecta: b. E l tracto g en ita l fem en ino se d esarro lla a p a rtir d el co n d u cto de M üller.

6. E l p rin cip a l gen p ara el d esarro llo d el o vario es: a. E l gen SR Y . b. E l au to só m ico SO X 9. c. E l gen S R Y o el gen SO X 9. d. E l gen W N T4. e. E l gen S R Y o el g en W N T4. C o rrecta: d. E l p rin cip al g en determ in an te fo rm ació n del o vario es el W N T4.

L a d iferen ciac ió n sexu al de los g en itales externo s fem en inos se inicia: a. C uan d o el em b rió n tien e un o s 50 m m de lo n gitu d , es d ecir, u n as 10 sem anas. b. C uan d o el em b rió n tien e un o s 5 m m de longitu d .

la

7. Las arterias co n o cid as co n el n o m b re de arq u ead as, en el ap arato g en ita l fem en in o , están situadas: a. E n la zo n a m ed u la r d el ovario. b. E n el m eso de la tro m pa. c. E n la p ared de la v agin a. d. E n el m io m etrio . e. E n n in g u n a de las lo calizacio n es anterio res. C o rrecta: d. L as arterias arq u eadas son ram as de la arteria u terin a que p en etran en el m io m etrio , sigu iendo u n trayecto h o rizo n tal p aralelo a la su perficie del ú tero. 8.

Las fibras p arasim p áticas, q ue in erv an el aparato gen ital, se o rig in an en el p lex o sacro y dan origen: a. A l nervio p u d en d o . b. A l nervio p élvico . c. A l nervio p resacro . d. A l plexo u tero o v árico . e. A n in gun o de los anterio res. C o rrecta: b. Las fibras p arasim p áticas se o rigin an en el p lex o sacro y dan o rig en al n ervio p élvico , que term in a en el p lex o de D e Lee F ran kenhau ser.

9.

L as llam adas célu las in tercalares o en c u ñ a están situadas a n iv el de la: a. M u co sa en d o m etrial. b. M u co sa en d o cervical. c. C ap a co rtical d el ovario . d. M u co sa tubárica. e. C ap a m ed u lar del ovario . C o rrecta: d. Las célu las in tercalares o en cu ñ a co n stitu yen el tercer tipo de célu las de la m u co sa tu b árica y se co n sid eran d erivad as de las células secretoras.

4. E l a. b. c.

5.

de

21,e2 10.

G i n e c o l o g ía

L a zo n a de tran sició n escam o cilín d rica del cuello u terin o se en cu en tra en plen o co n d u cto end o cerv ical du rante: a. L a m en o p au sia. b. L a gestació n . c. E l m o m en to d el nacim ien to . d. L a infancia. e. Las o p cio n es a y d son correctas. C orrecta: e. E l lím ite entre el epitelio escam o so y el cilin d rico d el cu ello u terin o v a ría a lo largo de la v id a de la m u jer, y d u rante la in fan cia y la m en o p au sia está situado en plen o co n d ucto end o cervical.

11. L a p resen cia de cristalo id es de R ein k e en el ovario está en relació n con: a. R ete ovarii. b. R esto s w o lffian o s. c. C élu las M iares.

d. C orpu s albicans. e. F olícu los fibrosos. C o rrecta: c. Las célu las h iliares, h o m ó n im as de las célu las in tersticiales de L e yd ig del testícu lo , co n tien en cristalo id es de R einke. 12. E l co n ten id o m áx im o de fibras m u scu lares en el ú tero se encuen tra: a. A n ivel d el cuello u terin o . b. A n iv el de la z o n a ístm ica. c. E n tre el istm o y el fondo u terin o . d. E n el fon do u terin o . e. E l co n ten id o es igu al en to d o el ú tero. C o rrecta: d.Se h a estu diado m in u cio sam en te la estru ctu ra del m io m etrio h u m ano y se h a en co n trad o u n co n ten id o m áx im o de fibras m u scu lares en el fondo uterino.

CAPÍTULO 2

Pr o d u c c i ó n

horm onal

del

g e n it a l f e m e n i n o . c ic l o

c ic l o

OVÁRICO

y e n d o m e t r ia l J. G onzález-M erlo • E. G onzález Bosquet

El ovario desempeña un papel importante en la reproducción mediante dos funciones: secreción de hormonas y producción de ovocitos. Ambas funciones son realizadas por los folículos, que constituyen así la unidad funcional más impor­ tante del ovario. El ovario produce estrógenos, progesterona y andrógenos. QUÍMICA

Todas las hormonas ováricas tienen la estructura básica del ciclopentanoperhidrofenantreno, que está formado por tres anillos bencénicos (A, B y C), constituidos cada uno por seis átomos de carbono, y un anillo ciclopentano (D), formado por cinco átomos de carbono (1). Los átomos de carbono se enumeran como se expone en la figura 2-1. Existe la tendencia a utilizar en la no­ menclatura de las hormonas esteroideas el núcleo central básico del que proceden. Los átomos H pueden ser reemplazados por cadenas laterales, particularmente por grupos hidroxilosy cetónicos. Para indicar estas sustituciones, se expresa el número de átomos de carbono en que tiene lugar la sustitución y si esta es (|3) o (a). Si es un grupo hidroxilo, puede emplearse el sufijo -ol, situado detrás del número de carbono en el que se encuentra, o puede también emplearse el prefijo

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hidroxi-. Si son varios grupos hidroxilos, se pueden emplear los sufijos -diol, -triol, etc., o los prefijos dioxi-, trioxi-, etc. Si es un grupo cetona, puede utilizarse el prefijo oxo-, ceto- o el sufijo -ona; por ejemplo, A+-pregneno-3, 20-diona 17(3-ol indica que hay dos grupos cetonas en los carbonos 3 y 20, respec­ tivamente, y un grupo hidroxilo en el carbono 17 en posición (3 (1). La existencia de dobles enlaces se expresa con el prefijo A, seguido del número que indica el átomo de carbono donde se indica el doble enlace. Si el doble enlace une dos átomos no consecutivos en la escala numérica, se escriben a continuación los números de los dos átomos. Para indicar la existencia de un doble enlace, también se usa el sufijo -eno; si hay dos enlaces, el sufijo -dieno; si hay tres, -trieno, etc. Por ejemplo: A 4 -pregneno-3,20-diona (progesterona) o 4-pregneno-3,20-diona; A13’5(10)-estratrieno-3,17(3-diol (estradiol) o l,3,5(10)-estratrieno-3,17p-diol. Estrógenos

La denominación dada a estas hormonas proce­ de de su capacidad para provocar el estro en las hembras de los mamíferos, aunque, como expon­ dremos posteriormente, ejercen otras acciones importantes, tanto en el tracto genital como en áreas extragenitales.

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2 P r o d u c c ió n

FIGURA2-1 básicos.

h o r m o n a l d e l c ic l o g e n i t a l f e m e n i n o .

C ic l o

o v á r ic o y e n d o m e t r i a l

23

■ Compuestos esteroideos

Los estrógenos fisiológicamente más importan­ tes producidos en el ovario son el estradiol y la estrona. El estradiol tiene dos grupos hidroxilo, l,3,5(10)-estratrieno-3,17(}-diol (fig. 2-2), y es 1 0 veces más activo que la estrona ( 1 ). La estrona tiene un grupo cetona y un hidroxilo en el carbono 3 (3-hidroxi-l,3,5(10)-estratrieno-17-ona) (v. fig. 2-2) (1).

andrógenos, y la 2 0 a-hidroxiprogesterona (20a-hidroxi-4-pregneno-3-ona), cuyo signi­ ficado fisiológico no se conoce bien. Andrógenos

Los ovarios producen también andrógenos. Los principales son androstenodiona, testosterona y deshidroepiandrosterona, que se consideran pre­ cursores de los estrógenos (1 ). Gestágenos o progestágenos La testosterona tiene, al igual que otras hormonas esteroideas, el núcleo ciclopentanoperhidrofenanLos principales gestágenos producidos en el ova­ rio son la pregnenolona y la progesterona. treno; en los átomos 10 y 13 tiene un grupo metilo, La pregnenolona (3 (i - O H - 5 - p r e gn e n o - 2 0 - pon la) que en total está constituida por 19 átomos es un precursor de todos los esteroides producidos de carbono. En el anillo A tiene un doble enla­ en el ovario (v. fig. 2 -2 ) ( 1 ). ce, entre los átomos 4 y 5, un grupo cetona en el La progesterona (4-pregneno-3,20-diona) es el carbono 3, y un grupo hidroxilo en el carbono 17 gestágeno producido en el ovario, cuyas acciones (v. fig. 2-2). La androstenodiona tiene una estruc­ fisiológicas son de mayor importancia (v. fig. 2 -2 ) (1 ) tura similar a la testosterona, diferenciándose de También en el ovario se producen otros C21, ella solo en el carbono 17, en el que existe un grupo como la 17a-OH-progesterona, precursor de cetona (v. fig. 2 -2 ).

24

G in e c o lo g ía

ch3cooh

Acetato

I

La deshidroepiandrosterona (DHEA) posee una estructura química muy semejante a las ante­ riores; se diferencia fundamentalmente en la posición del doble enlace (entre el carbono 5 y 6 ) y en el grupo hidroxilo en el carbono 3 (v. fig. 2-2). En los últimos años se han encontrado en los ovarios otros andrógenos (esteroides C19), cuya acción fisiológica no se conoce con exactitud (2 ).

BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS EN EL OVARIO NORMAL

El ovario produce estrógenos, andrógenos y gestágenos, como ya hemos expuesto. En la figura 2-2 se muestran los pasos más importantes que com­ porta la producción de las hormonas reseñadas. El precursor básico de la biosíntesis esteroide del ovario es el colesterol . El colesterol puede ser

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2 P r o d u c c ió n

h o r m o n a l d e l c ic l o g e n i t a l f e m e n i n o .

sintetizado a partir del acetato; pero la principal fuente de colesterol, para la esteroidogénesis del ovario, procede de las lipoproteínas circulantes; en la especie humana, predominantemente las lipoproteínas de baja densidad (LDL); en otras especies predominan las de alta densidad (HDL). Las lipoproteínas se unen a receptores específicos de las células productoras de esteroides y penetran en dichas células. En el interior de las células se unen con lisosomas, cuyas proteasas y esterasas desdoblan las lipoproteínas y dejan en libertad colesterol no esterificado y aminoácidos. El colesterol intracelular es transportado a las mitocondrias (3). El colesterol (C27) en las mitocondrias es trans­ formado enpregnenolona (C2I). Esta reacción está catalizada por un complejo sistema enzimático (2 2 -hidroxilasa; 2 0 -hidroxilasa; 2 0 ,2 2 -desmolasa) (v. fig. 2-2). Actualmente se supone que todos los procesos de transformación del colesterol en pregnenolona, hidroxilación en los carbonos 2 0 y 2 2 y división de la cadena lateral están mediados por la enzima P450SCC, que pertenece al grupo oxidasa del citocromo P450. Se supone que este grupo P450 y las deshidrogenasas son las principales enzimas de la esteroidogénesis. La pregnenolona es un precursor común a todas las hormonas esteroideas del ovario. A partir de la pregnenolona se produce la proges­ terona. Un complejo enzimático microsomal in­ terviene en esta transformación (A5 -3(3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa; A 5 >4-isomerasa) (v. fig. 2-2). Los andrógenos (C19) se sintetizan en el ovario a partir de la pregnenolona y de la progesterona, de forma semejante a como lo hacen en la supra­ rrenal y en el testículo. Un complejo enzimático (17a-hidrolasa: C-17,20-liasa) interviene en esta transformación. Se supone que esta transforma­ ción está mediada por la enzima P450cl7. Existen dos posibles vías en la producción de andrógeno: una a partir de la pregnenolona y otra a partir de la progesterona. En las dos vías, el primer paso es la 17a-hidroxilación, y con forma­ ción de 17a-hidroxipregnenolonay 17a-hidroxiprogesterona (v. fig. 2 -2 ).

C ic l o

25

o v á r ic o y e n d o m e t r ia l

La mayoría de los andrógenos producidos en el ovario son transformados en estrógenos. Pero algunos de ellos (androstenodiona y DHEA) pasan en pequeña proporción a la circulación general y pueden ser convertidos en la periferia en testos­ terona y estrógenos, así como ser excretados por la orina en forma de 17-cetosteroides. Los estrógenos (Clg) se producen en el ovario, al igual que en las suprarrenales y en los testículos, a expensas de los andrógenos. La androstenodiona originará la estrona, y la testosterona el estradiol; para ello ha de producirse la hidroxilación en el car­ bono 3, la aromatización en el anillo A y la pérdida de un grupo CH3 del carbono 10 (v. fig. 2-2). Estas transformaciones están provocadas por un com­ plejo enzimático, denominado aromatasa P-450, localizado en las membranas del retículo endoplásmico agranular de varios tipos de células del ovario. El estradiol se produce en el ovario en cantida­ des superiores a la estrona. Lugar de producción de las hormonas

En el ovario existen tres tipos de células produc­ toras de hormonas: a) células de la teca interna; b) células de la granulosa, y c) células intersticiales del estroma. Las dos primeras forman parte de la estructura de los folículos, formaciones que cons­ tituyen la unidad funcional más importante del ovario (figs. 2-3 a 2-7). Las hormonas hipofisarias, hormona estimu­ lante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), estimulan la biosíntesis de las hormonas esteroideas del ovario. Las células de la teca interna tienen receptores para LH. La LH se une a esos receptores e in­ crementa la producción de AMP cíclico (AMPc), llamado también segundo mensajero, y este AMPc constituye el principal mediador intracelular de LH, estimulando la biosíntesis esteroidea (4-6) (fig. 2-8).

Las células de la teca interna producen an­ drógenos a partir del colesterol como precursor básico. La teca interna está bien vascularizada y

1. V ía A 4 -estero id es: p ro g estero n a -* 1 7 o i-h id ro x ip ro gestero n a -*■ an d ro sten o d io n a -*• testo stero n a

constituye aproximadamente el 1 % del volumen 17a-hidroxipregnenolona —» DHEA). La DHEA ovárico normal (9). producida es metabolizada a androstenodiona. La Las células de la granulosa poseen receptores para la FSH. Se acepta actualmente que la FSH androstenodiona es el principal C19 aromatizable producido por la teca interna, pero también se pro­ incrementa la actividad aromatasa de las células de duce, aunque en menor cantidad, testosterona. la granulosa, y en estas células se realiza la conver­ Las células de la teca interna estimuladas por sión a estrógenos (estrona y estradiol) a partir de la LH también pueden producir progesterona, los andrógenos (androstenodiona y testosterona) dependiendo esta acción del estadio del desarrollo producidos en la teca interna (v. fig. 2 - 8 ). folicular (7). Las células de la granulosa de los grandes fo­ Aunque las células de la teca interna pueden lículos antrales y de los folículos preovulatorios producir estrógenos a partir de los andrógenos, producen progesterona y sus metabolitos, estimu­ la actividad aromatasa, necesaria para esta trans­ lados, en principio, por la FSH. Posteriormente, la formación, es muy superior en las células de la síntesis de progesterona aumenta cuando aparecen granulosa, de manera que se calcula que, en los receptores para la LH y las células de la granu­ losa experimentan la transformación en células folículos preovulatorios, el 99,9% de la actividad aromatasa está localizada en la capa granulosa (8 ). luteínicas. Se acepta hoy en día que la producción Por ello, los andrógenos, para ser transformados máxima de progesterona tiene lugar por estímulo en estrógenos, han de pasar en su mayoría a las de la LH. Los precursores de la progesterona, en la bio­ células de la granulosa (v. fig. 2 - 8 ). Las células intersticiales del estroma tienen una síntesis esteroidea, son el colesterol y la pregneacción sobre la esteroidogénesis semejante a la de las nolona. Las células de la granulosa de los grandes células de la teca. Se diferencian de ellas en que su folículos antrales y preovulatorios están muy poco actividad continúa después de la menopausia y parecevascularizadas; por ello, la síntesis del colesterol que son menos sensibles a la acción de las sustancias no puede realizarse a partir de lipoproteínas circusegregadas por las células de la granulosa y, en cambidantes, sino que debe hacerse a partir del material más asequibles a la inervación simpática directa. existente en dichas células, por lo que solo des­ No se conoce con exactitud la aportación de pués de formarse y vascularizarse el cuerpo lúteo estas células intersticiales, con su producción pueden utilizarse las lipoproteínas circulantes.

28

G in e c o lo g ía

Podemos concluir que la biosíntesis de los es­ La secreción de estrógenos en los primeros días trógenos se realiza por la acción (mejor dicho, co­ del ciclo es del orden de 50 a 80 |xg diarios, se eleva laboración) de dos tipos de células: las células de hasta alcanzar cifras en la ovulación comprendidas entre 260 y 350 (jug, desciende paulatinamente la teca interna, estimuladas por la LH, producen andrógenos, que posteriormente son aromatizados y vuelve a aumentar de nuevo hacia la mitad de y transformados en estrógenos por las células de la segunda fase del ciclo para descender después con cierta rapidez hasta la menstruación, cuando la granulosa, estimuladas por la FSH, que ha in­ crementado la actividad aromatasa de dichas células alcanza niveles mínimos. Las cifras de estradiol (teoría de las dos células y de las dos gonadotropinas) en plasma suelen variar entre 50 y 500 pg/ml, alcanzan los niveles máximos 1 día antes del pico de LH y en la segunda fase del ciclo el máximo de METABOLISMO estradiol se sitúa en los días 5-7 tras la ovulación. La degradación de los estrógenos se realiza sobre Ya hemos expuesto la biosíntesis de las hormonas todo en el hígado, donde se forman una serie de esteroideas; nos ocuparemos en este apartado so­ metabolitos (16-epiestriol, 2 -hidroestrona, 16alamente del transporte, degradación, excreción y hidroxiestrona, 2 -metoxiestrona y otros), cuya niveles hormonales. actividad biológica queda así reducida, aunque este hecho no sea siempre totalmente cierto. Estrógenos Los estrógenos son conjugados en el hígado, El estradiol es el estrógeno fisiológico más im­ en el riñón y en la mucosa intestinal, formándose portante producido por el ovario, aunque también sulfo- o gluconatoconjugados, que se eliminan produce estrona en mucha menor proporción. El principalmente por la orina y la bilis. estriol es un metabolito periférico del estradiol Las hormonas circulan en concentraciones muy y de la estrona, y no una secreción del ovario, y bajas y la acción hormonal tiene lugar mediante tiene, además, una menor actividad biológica que la unión de las hormonas con receptores específicos el estradiol y la estrona. situados en los tejidos. Estos receptores son pro­ Los estrógenos producidos en el ovario no se teínas, situadas en el interior de las células, que se almacenan en este órgano, sino que pasan rápida­ unen específicamente a las hormonas. mente a la circulación general, donde se unen en su mayoría (98-99%) a proteínas portadoras. La Gestágenos principal proteína portadora es una p-globulina, denominada SHBG (sex-hormone-binding-globulin). El gestágeno o progestágeno fisiológico más impor­ Una porción pequeña se une laxamente a una sero- tante producido por el ovario es la progesterona. Las suprarrenales producen también progesterona, albúmina. La porción de estrógenos libres (1-2%) puede penetrar en la célula diana, unirse al receptor una parte de la cual pasa a la circulación sanguínea. específico y ejercer su acción biológica. La actividad Incluyendo la pequeña cantidad que aportan las biológica de las hormonas esteroideas sexuales de­ suprarrenales, la producción sanguínea de proges­ pende de la porción libre de las hormonas, aunque terona en la primera mitad del ciclo es de 2-3 mg/día y asciende a 20-30 mg/día en la fase luteínica. este concepto no es admitido unánimemente. Existe también una producción periférica de La progesterona vertida en la circulación ge­ estrógenos, fundamentalmente en la grasa y en la neral se une a las proteínas plasmáticas y de esta piel, aunque también puede producirse en otros forma es trasladada. La transcortina (o corticosteroid binding globulin) es una glucoproteína plas­ órganos. A partir de la androstenodiona, tanto mática que se une a la progesterona, el cortisol, de origen ovárico como suprarrenal, se origina entrona, que es el estrógeno fundamentalmen­ la desoxicorticosterona y algunos otros compues­ te producido en la periferia, aunque también puede tos corticales menores. También la progesterona, producirse estradiol a partir de la testosterona. Los como el cortisol, se une laxamente a la albúmina estrógenos circulantes son, por lo tanto, la suma de y una pequeña porción queda libre. Se ha calculado que antes de la ovulación las cifras la producción del ovario (estradiol y estrona) y los son inferiores a 1 ng/ml, y que en la fase luteínica producidos periféricamente (estrona, sobre todo).

2 P r o d u c c ió n

h o r m o n a l d e l c ic l o g e n i t a l f e m e n i n o .

C ic l o

o v á r ic o y e n d o m e t r ia l

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Se acepta que los receptores de estrógenos inducen la formación de receptores de progesterona, mien­ tras que los receptores de gestágenos disminuyen sus propios receptores.

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Andrógenos

El ovario sintetiza testosterona, androstenodiona y DHEA. Pero los andrógenos producidos en el ova­ rio se transforman, en su mayoría, en estrógenos. En el plasma de la mujer normal se detectan 370 ± 10 pg/ml de testosterona en comparación con 7.300 ± 2.600 pg/ml existentes en el plasma del hombre. Asimismo, en el plasma de aquella se encuentran cantidades de 1.700 ± 400 pg/ml de androstenodiona, mientras que en el hombre las cifras son bastante más bajas: 1.200 ± 300 pg/ml. El 40-50% de la testosterona plasmática de­ tectada en la mujer procede de la transformación periférica (fundamentalmente en la piel) de la androstenodiona. Otra parte de la testosterona circulante en la mujer procede de la suprarrenal (aproximadamente el 25%) y el otro 25% se ori­ FIGURA 2-9 ■ Progesterona. Curva de normalidad. gina en el ovario. La procedencia de la DHEA es similar a la de la testosterona. En cambio, la androstenodiona se origina en las suprarrenales oscilan entre 4-20 ng/ml. Durante la primera mitad en un 50% y el restante 50% aproximadamente del ciclo la secreción de progesterona y de 11-a hi- procede del ovario. droxiprogesterona es muy baja. Justo antes de la Los andrógenos circulan unidos a globulinas ovulación comienza a incrementarse la producción específicas (TeBG). de progesterona y 17-a hidroxiprogesterona, y en La degradación de la testosterona se realiza la fase lútea, entre 5-7 después de la ovulación, la fundamentalmente en el hígado, aunque también secreción de progesterona alcanza su máximo, al participan los riñones. igual que el estradiol (fig. 2-9). Los metabolitos de la testosterona se eliminan p o r La degradación de la progesterona se realiza la orina en forma de 17-cetosteroides. Solo una ter­ fundamentalmente en el hígado, donde se pro­ cera parte aproximadamente de los 17-cetosducen una serie de metabolitos. Entre todos ellos, teroides proceden de la testosterona. Las dos ter­ el más conocido es el pregnandiol (pregnano-3, ceras partes restantes proceden de corticoides su­ 2 0 a-diol), que ha sido utilizado para estimar la prarrenales. En realidad, en las mujeres, la mayoría secreción de progesterona y conocer la función de los 17-cetosteroides proceden de la secreción del cuerpo lúteo. suprarrenal. La excreción urinaria de pregnandiol en una Al igual que los estrógenos y la progesterona, mujer adulta normal es del orden de 1 , 1 (0 , 8 a la testosterona se une en la periferia a receptores 1,5) mg en la primera mitad del ciclo y de 2,5 mg específicos. (2-4) en la segunda. Al tratar los estrógenos, expusimos cómo ac­ REGULACIÓN DEL CICLO MENSTRUAL tualmente se piensa que la acción de las hormonas La regulación del ciclo menstrual se realiza por el esteroideas se realiza periféricamente por la unión eje hipotálamo-hipófisis-ovario, si bien el hipode las hormonas con receptores específicos. En el caso tálamo puede ser influenciado por centros cere­ concreto de la progesterona, se han descrito tam­ bién receptores específicos de la progesterona (1 0 ). brales superiores.

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G in e c o lo g ía

corticotropina (CRF) y el factor inhibidor de liberación de prolactina (PIF). Entre ellas des­ tacamos la GnRH, por su importante acción sobre la función gonadal. Secreción La GnRH es un decapéptido, producido en el de hormonas liberadoras de núcleo arcuato, que sintetiza y libera la hormona gonadotropina gonadotropa estimulante del folículo (FSH) y la (GnRH) hormona luteinizante (LH). En los últimos años se ha descrito la existencia de receptores para GnRH en otros tejidos dife­ rentes de la hipófisis, particularmente en el ovario, lo que hace suponer que puede tener una acción directa también sobre la fruición ovárica (1 1 ). La vida media de la GnRH en la circulación es muy breve (2-4 min). La producción de GnRH es pulsátil; la frecuencia de los pulsos varía alrededor de 90 min al comienzo de la fase folicular y cada 60 a 70 en el período preovulatorio. En la fase lútea disminuye la frecuencia del pulso y aumenta su amplitud. GnRH En resumen, los pulsos de la GnRH varían en amplitud y frecuencia a lo largo del ciclo genital. Son más frecuentes y de menor amplitud en la primera mitad que en la segunda, y varían también en las distintas etapas de la vida (antes y después de pubertad) y de unas mujeres a otras. FSH Se acepta que, para el normal desarrollo del LH ciclo menstrual, es necesaria una secreción pul­ FIGURA 2-10 Relaciones hipotálamo-hipófisis. Las sátil de la GnRH, con unos niveles de amplitud y gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH) son es­ frecuencia determinadas. timuladas por las hormonas hipotalámicas (GnRH). La regulación de la secreción hipotalámica de GnRH Estas, a su vez, son estimuladas por neuronas productoras de catecolaminas (dopamina, norase realiza por: drenalina, serotonina y otras sustancias). • Las hormonas sexuales (estrógenos y proges­ terona) pueden influir sobre los pulsos de la GnRH. Esta acción de los estrógenos y de los Hipotálamo gestágenos sobre el hipotálamo forma parte del llamado «circuito largo de retroacción» (1 2 ). El hipotálamo es una zona del cerebro situada por • El estradiol parece aumentar la liberación de debajo del tálamo, que mantiene importantes co­ GnRH, y se supone que puede ser respon­ nexiones con la hipófisis directamente a través del sable del aumento que la LH experimenta tallo hipofisario, con el lóbulo posterior hipofisahacia la mitad del ciclo menstrual. rio mediante fibras nerviosas, y con el lóbulo ante­ rior mediante una conexión vascular muy particular • Las gonadotropinas hipofisarias pueden ejercer un estímulo inhibidor sobre la pro­ (fig. 2-10). También mantiene importantes cone­ ducción de GnRH, constituyendo el llamado xiones con otras zonas del sistema nervioso central. «circuito corto de retroacción» (13). Secreción. El hipotálamo produce una serie de • La propia GnRH puede ejercer también una hormonas, que pasan a la hipófisis, regulan su acción inhibidora sobre su propia producción secreción y afectan al ciclo reproductivo, como la hipotalámica, constituyendo el llamado «cir­ hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), cuito ultracorto de retroacción». la hormona liberadora de tirotropina (TRH), el factor inhibidor de liberación de somatotropina • El sistema catecolaminérgico, mediante la (SRIF) o somatostatina, el factor liberador de noradrenalina, tiene una acción estimulante

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h o r m o n a l d e l c ic l o g e n i t a l f e m e n i n o .

de la liberación pulsátil de la GnRH, mien­ tras que la serotonina y la dopamina tienen una acción inhibidora. Los opiáceos andrógenos inhiben la libera­ ción de GnRH (11). Los neuropéptidos, en este grupo se incluye el neuropéptido Y, estimulan la liberación pulsátil de GnRH cuando los niveles de es­ trógenos son normales; en cambio, inhiben la secreción en ausencia de estrógenos. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), al igual que los glucocorticoides, inhibe la secreción de GnRH (12). La galomina incrementa la secreción de GnRH. La prolactina (PRL) puede suprimir la libe­ ración de GnRH, cuando previamente, por acción de la CRH, ha aumentado la sensibi­ lidad de la GnRH. El ácido 7 -aminobutírico (GABA) puede ejercer una acción inhibidora de la liberación de GnRH.

C ic l o

o v á r ic o y e n d o m e t r ia l

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iElsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tanto la FSH como la LH están formadas por dos subunidades, denominadas a y p, que se unen de forma covalente. La subunidad a tiene la mis­ • ma estructura química en todas las hormonas glucoproteicas, y lo que les da especificidad biológica • y radioinmunológica es la subunidad p. La FSH estimula el crecimiento de los folículos durante la fase folicular del ciclo y la secreción de las hormonas sexuales, particularmente el estra­ diol de las células de la granulosa de los folículos • maduros. La LH estimula la producción de hormonas sexuales (v. fig. 2 - 8 ) que, en combinación con la • FSH, origina estradiol. Igualmente, la LH mantie­ ne la diferenciación y la maduración de las células • de la granulosa inducidas por la FSH. Se supone que el estímulo de pequeñas cantidades de LH es necesario para el normal funcionamiento del cuer­ po lúteo. Desempeña igualmente un importante • papel en la ovulación. El aumento de la LH en la mitad del ciclo desencadena la rotura del folículo maduro y expulsión del ovocito. Tras la ovulación, la LH estimula la producción de progesterona en Hipófisis el cuerpo lúteo. El descenso de los niveles de estradiol y de pro­ La hipófisis está situada en la silla turca, por de­ gesterona, procedente de la regresión del cuerpo bajo del hipotálamo y del quiasma óptico. Es­ lúteo del ciclo precedente, inicia un incremento en tá formada por dos grandes porciones: el lóbulo FSH por un mecanismo de retroacción negativa, anterior, o adenohipófisis, y el lóbulo posterior, que estimula el crecimiento folicular y la secreción o neurohipófisis. Entre ambos lóbulos existe una de estradiol. A partir de las células de la granu­ zona intermedia. losa y de las células de la teca de los folículos se Como hemos expuesto al describir el hipotá­ originan hormonas sexuales, como se detalla en lamo, el lóbulo posterior de la hipófisis o neuro­ la figura 2 - 8 . hipófisis recibe fibras nerviosas procedentes La producción de FSH es ligeramente más alta del hipotálamo, y el lóbulo anterior o adenohipó­ en la primera mitad de la fase folicular que en el fisis recibe una conexión vascular muy particular, resto de esta fase. Esta elevación de la secreción ambas conexiones a través del tallo hipofisario, de FSH estimula el crecimiento del folículo en el constituyendo una auténtica unidad el sistema ovario. Posteriormente, se aprecia una caída de nervioso-hipotálamo-hipófisis (v. fig. 2 - 1 0 ). los niveles de FSH, manteniéndose constante la El lóbulo anterior de la hipófisis produce una producción de esta hormona hasta la mitad del serie de hormonas: la FSH, la LH, la PRL, la hor­ ciclo, momento en que tiene lugar una elevación mona estimulante de la tiroides (TSH), la hormo­ brusca que coincide también con un pico en la na de crecimiento (GH) y la hormona adrenocorproducción de LH. ticotropa (ACTH). Por la acción sobre la función En los primeros días del ciclo, los niveles de gonadal, destacamos las dos primeras, la FSH y la estradiol son bajos y por retroacción negativa la LH, producidas por los gonadotropos. producción de LH es igualmente baja. Al final de la fase folicular, cuando los niveles de estradiol se L as g o n a d o tr o p in a s FSH y LH elevan, se origina un efecto de retroacción positivo Son hormonas proteicas (glucoproteínas), ambas y se produce un aumento en la secreción de LH ® producidas por las mismas células, los gonadotropos. en la mitad del ciclo, y tiene lugar la ovulación.

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G in e c o l o g ía

FIGURA 2-11 ■ Esquema de la secreción, en el ciclo menstrual, de FSH, LH, estradiol, progesterona y 17-hidroxiprogesterona. (Tomado de Odell WO, Moyer DL. Physiology of reproduction. San Luis: Mosby; 1971.)

Como hemos expuesto anteriormente, en la mitad del ciclo hay un aumento marcado tanto de la LH como de la FSH (fig. 2-11). En la segunda fase del ciclo, o fase lútea, tanto la LH como la FSH experimentan un marcado descenso, con un efecto de retroacción negativo y niveles de estradiol y progesterona elevados; posteriormente, ambas hormonas, estradiol y progesterona, descienden hasta el momento de la menstruación (v. fig. 2 - 1 1 ). C on trol d e la p r o d u c c ió n d e g o n a d o tr o p in a s La GnRH es el principal estímulo para la produc­ ción y la secreción de las gonadotropinas, median­ te su unión con los receptores de membrana de GnRH de los gonadotropos. Los estrógenos desempeñan un importante papel en el control de la producción y liberación de go­ nadotropinas hipofisarias. Actualmente se acepta que los valores circulantes de gonadotropinas, durante el ciclo menstrual, dependen de la pro­ ducción de estradiol. Los estrógenos intervienen en la secreción y liberación de gonadotropinas por un doble mecanismo: a) aumentan en la hipó­ fisis la liberación de LH y FSH, al sensibilizarlo frente a los pulsos individualizados de la GnRH,

y b) simultáneamente, en el hipotálamo, inhiben la liberación de GnRH, al disminuir la amplitud de su pulso. Para algunos autores (14), estas acciones de los estrógenos son el factor determinante más importante del llamado mecanismo de retroacción de control de las gonadotropinas hipofisarias. La acción de la progesterona (progestágenos) sobre la producción y la liberación de gonado­ tropinas hipofisarias se conoce menos que la de los estrógenos. Se supone que la asociación de progesterona y estrógenos disminuye la frecuencia de los pulsos de gonadotropinas, al parecer, actuando sobre la hipófisis y sobre el hipotálamo (14). La activina pertenece al grupo de factores de crecimiento transformante (3 (TGF-p). Se han distinguido dos tipos de activina: Ay B. Se pro­ duce en el ovario, en las células de la granulosa. Estimula la secreción y la liberación de la FSH, estimulando la respuesta a la GnRH, se supone que por aumento de los receptores de GnRH (15), mientras inhibe la PRL y otras hormonas hipofisarias, como la ACTH y la GH. La inhibina pertenece, igualmente, al grupo TGF-p. Se produce en el ovario en las células de la granulosa y de la teca, y se han distinguido dos tipos de inhibina: A y B. La inhibina A, en la segunda mitad de la fase folicular, induce un significativo descenso de la FSH, pero no de la LH (16); además, inhibe la acción de la activina (17). Se supone que las inhibinas A y B desempeñan un importante papel en el reclutamiento, selección del folículo dominante, maduración del folículo y ovulación. La foliestatina es una proteína con gran afinidad para unirse a la activina y puede antagonizar sus acciones, entre ellas la síntesis y la liberación de FSH. También puede unirse, aunque con menos afinidad, a la inhibina (17). Otros factores (sistema autocrino o paracrino), di­ versas citocinas y factores de crecimiento, se han encontrado en la hipófisis, en los gonadotropos, y probablemente desempeñan algún papel en la secreción de sus hormonas. Retroacción negativa y retroacción bifásica. Durante la mayor parte del ciclo menstrual, el control de las gonadotropinas se realiza por el mecanismo que se ha denominado retroacción negativa, dirigido por los estrógenos y la inhibina.

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Los estrógenos aumentan la sensibilidad de la hipófisis, pero disminuyen la cantidad de GnRH que llega a esta; como consecuencia, los niveles de LH y FSH descienden. En el SNC, los estrógenos actúan sobre las neuronas sensibles al estrógeno e inducen la pro­ ducción de neurotransmisores, fundamentalmente endorfinas, catecolaminas y GABA, que tienen una acción inhibidora, y con ello se produce un descenso de GnRH. En la segunda mitad de la fase folicular, la inhibina, producida por las células de la granulosa, induce un significativo descenso de la FSH. En la fase preovulatoria, a la mitad del ciclo, cesa la caída tanto de GnRH como de LH/FSH, y se produce un ascenso importante o pico de gonadotropinas. No se conoce bien el mecanis­ mo por el cual ocurre esta elevación de gonado­ tropinas. Se ha supuesto que las sinapsis que unen las neuronas sensibles al estrógeno con las células productoras de GnRH se desconectan, y de esta forma los neurotransmisores inhibidores, indu­ cidos por los estrógenos, no pueden suprimir la producción de GnRH por sus células productoras, y con la hipófisis sensibilizada, la GnRH origina una secreción elevada de gonadotropinas. Este fenómeno se ha denominado retroacción bifásica (inhibición seguida de desinhibición) (14). d

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Prolactina

La prolactina (PRL) se produce en el lóbulo ante­ rior de la hipófisis a partir de las células lactotropas La secreción está regulada también en el hipotálamo. Es estimulada principalmente por la THR, aunque otros factores también facilitan su secreción, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y, probablemente, la GnRH; en cambio, la secreción es inhibida por la dopamina. No. se conoce con exactitud la . acción sobre el . ovario, aunque parece que interviene en la regulación de la función del cuerpo lúteo, y participa en la esteroidogénesis del ovario. Aunque los niveles de PRL en el suero no varían grandemente durante el ciclo menstrual, la respuesta a la administración de TRH es superior en los niveles séricos durante la fase lútea que en la época media de la fase folicular, lo que hace suponer que probablemente cantidades elevadas

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de estradiol y progesterona pueden aumentar la producción de PRL. Además, la concentración de PRL en el líquido folicular varía grandemente du­ rante el crecimiento folicular, y su concentración en él se relaciona inversamente con la produc­ ción de progesterona. Por otra parte, la hiperprolactinemia se ha relacionado con alteraciones en la secreción de gonadotropina. La PRL se produce también en el endometrio normal, al final de la segunda mitad del ciclo menstrual, cuando se produce la decidualización. No se conoce con exactitud el control de esta se­ creción de PRL, aunque se especula que puede ser controlada por la acción conjunta de los es­ trógenos y la progesterona, y que ella misma y otras proteínas deciduales pueden ejercer una acción inhibidora (1 1 ). CICLO OVÁRICO Fase proliferativa

Al principio del ciclo, los niveles de FSH y LH se elevan, condicionados, como ya hemos expues­ to, por el descenso de estrógenos y progesterona que tiene lugar en el ciclo anterior tras la mens­ truación. En los primeros días del ciclo, varios folícu­ los primordiales inician el desarrollo (entre 1 0 y 2 0 folículos) (reclutamiento folicular) estimulados por la FSH. De estos folículos, solo uno habitual­ mente continúa la diferenciación y maduración; constituye el folículo dominante hacia el centro de fase folicular, para alcanzar la ovulación. El resto de los folículos experimentan la atresia. Con el crecimiento y diferenciación del folí­ culo aparece una cavidad en el centro del mismo, denominada antro, que está rellena de líquido y rodeada por la capa granulosa, constituida por va­ rias hileras de células esféricas o cúbicas (folículo antral o folículo de De Graaf). En una posición excéntrica de la cavidad existe una masa deno­ minada disco oóforo, en cuyo centro se halla el ovocito, rodeado completamente de la membrana pelúcida, y una capa de célula de la granulosa, denominada corona radiata. Por fuera de la capa granulosa se encuentra la teca, constituida por células conjuntivas. La producción de estrógenos (fundamentalmen­ te estradiol) se realiza, como ya hemos expuesto, en

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las células de la granulosa, a partir de andrógenos, en un proceso enzimático llamado aromatización, y estimulada por la FSH. Se incrementa con la maduración folicular. Es baja al comienzo de la fase folicular. Una semana antes de la ovulación, los ni­ veles comienzan a elevarse, al principio lentamente y después rápidamente, para alcanzar el máximo 1 día antes del pico de LH de la mitad del ciclo; después de la ovulación, disminuye bruscamente. Los estrógenos, a su vez, inducen la prolifera­ ción de las células de la granulosa y de receptores de FSH. La maduración del folículo depende, por lo tanto, de los receptores de FSH y LH. El líquido folicular proporciona nutrientes al ovocito y a las células de la granulosa. Está cons­ tituido por sustancias que proceden directamente del plasma (proteínas y electrolitos), por sustancias segregadas por las células de la granulosa (mucopolisacáridos), además de hormonas gonadotropas, hormonas tiroideas y PRL. La concentración en el líquido folicular de hor­ monas varía a lo largo del ciclo. Al final de la fase proliferativa, los folículos grandes, mayores de 1 0 mm, contienen cantidades elevadas de estróge­ nos y progesterona, mientras que la concentración de andrógenos es baja; en los folículos pequeños, en cambio, la relación andrógenos/estrógenos es más elevada. Se ha demostrado que, en los folícu­ los estrógenos predominantes, la concentración de FSH en el líquido folicular continúa aumentando, mientras que en el suero los niveles comienzan a disminuir en la mitad de la fase folicular, y en los folículos andrógenos predominantes, en cambio, la concentración de FSH en el líquido folicular desciende cuando los niveles séricos de FSH des­ cienden. Parece, por tanto, que los esteroides intrafoliculares desempeñan un papel importante en la decisión de si el folículo continúa la maduración o, en cambio, experimenta una atresia (18-21). La inhibina, como hemos expuesto, se produce en las células de la granulosa y de la teca, y se han distinguido dos tipos de inhibina: Ay B. La inhibina A, en la segunda mitad de la fase folicular, induce un significativo descenso de la FSH, pero no de la LH. Se supone que las inhibinas A y B desempe­ ñan un importante papel en el reclutamiento, selección, maduración y ovulación del folículo dominante, restringiendo el número de folículos que experimenta maduración.

Existen receptores para la LH en las células de la granulosa y en las de la teca interna. La FSH estimula la producción de receptores para la LH en las células de la granulosa, facilitando el ascenso de la LH al final de la maduración folicular, en la ovulación y en la producción de progesterona en la fase lútea. Los receptores de LH existente en las células de la teca interna facilitan la acción que la LH produce sobre la esteroidogénesis, incrementando la síntesis de andrógenos. Se supone que otros factores podrían influir sobre la proliferación y la maduración de las cé­ lulas de la granulosa, como la activina, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1), el TGF-p, el EGF y, probablemente, otros. Selección del folículo ovulatorio. Fase preovulatoria

Como hemos expuesto, al comienzo del ciclo, varios folículos primordiales inician su desarrollo, pero habitualmente solo uno alcanza la madura­ ción total. La secreción de gonadotropina FSH y de es­ tradiol desempeña un papel importante en la selección del folículo dominante. Hacia los días 3-5 del ciclo, la proliferación de estradiol es elevada, y el sistema hipotálamo-hipófisis produce una acción negativa de retroacción que origina descenso de la liberación de FSH. Esta caída de FSH origina una disminución de la actividad aromatasa de los folículos menos desarrollados y menos maduros, lo que origina la interrupción de la proliferación de la granulosa y, finalmente, la atresia de estos folículos. No obstante, en el folículo dominante no se ejerce esta acción desfavorable; por el contrario, este folículo seleccionado continúa en crecimien­ to y desarrollo, y escapa a la acción de la caída de FSH. Este fenómeno se ha explicado por: a) mayor concentración en receptores de FSH que los restantes folículos, por poseer una proporción superior de células de la granulosa; b) aumento de la vascularización de la teca en relación con otros folículos, y c) acción de otras sustancias no esteroideas, particularmente la inhibina, que dis­ minuye selectivamente la secreción hipofisaria de FSH. Por otra parte, se supone que la inhibina estimula la síntesis de andrógenos en la teca, lo

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Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

que incrementa la producción de estrógenos por aromatización. De esta manera, el descenso de FSH origina la selección de un solo folículo, que además ten­ drá la ventaja de disponer de mayor número de receptores FSH y de una teca más vascularizada. Otros péptidos foliculares pueden influir en la selección del folículo dominante, como el inhi­ bidor de la maduración del ovocito (OMI), el inhibidor de la luteinización (LI), el EGF, el factor de crecimiento transformante (TGF), la somatomedina C, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF), el factor de crecimiento de los fibroblas­ tos, el factor de crecimiento angiogénico y una sustancia semejante a la GnRH (gonadotropina) producida en el ovario. En el folículo dominante, el ovocito reem­ prende la división que había cesado antes del nacimiento. Al completar la madurez, el folículo se aproxima a la superficie. La secreción de estrógenos, particularmente el estradiol, sigue aumentado hasta el nivel máximo aproximadamente 24-26 h antes de la ovulación. Igualmente, aumenta la producción de LH, que alcanza su nivel máximo unas 1 0 - 1 2 h antes de la ovulación, estimulada por la secreción de estrógenos. La FSH, que se encontraba en su nivel más bajo, asciende igualmente, a la vez que la LH, aunque en menor cantidad. La elevación de la LH y de la FSH ocurre, por lo tanto, a la mitad del ciclo, y tiene lugar por el estímulo de los estrógenos al producirse la descone­ xión de las sinapsis en las células nerviosas sensibles a los estrógenos que segregan neurotransmisores inhibidores y las células secretoras de GnRH. La GnRH producida estimula en la hipófisis, sensibi­ lizada por los estrógenos, LH y FSH. Después de la ovulación se establece de nuevo la conexión sináptica y, en consecuencia, la retro­ acción negativa de los estrógenos. Los estrógenos y la FSH estimulan los re­ ceptores de LH en las células de la granulosa e inducen que la LH, al unirse a los receptores de estas células, las transforme en células luteínicas, que producirán progesterona, hormona que ya se detecta 24-48 h antes de la ovulación. La proges­ terona, a la vez, potencia la retroacción positiva de los estrógenos e induce el ascenso de la LH y la ® FSH, que acaece en la mitad del ciclo. La proges­

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terona preovulatoria desempeña, por tanto, un importante papel en el ascenso del pico de la FSH y LH, aunque la acción solo se ejerce si la produc­ ción de estrógenos es suficiente. Ovulación

La ovulación se produce por el pico de LH, que, a su vez, está inducido por la secreción de estró­ genos (estradiol). La LH induce: • La activación de la maduración del ovocito, que reanuda la continuación de la meiosis, al incrementar la actividad del AMPc. • La luteinización de las células de la granulo­ sa, por la cual se produce un aumento en la producción de progesterona. Este aumento de progesterona induce un efecto de retro­ acción negativo sobre la LH, con lo que dis­ minuye esta hormona. La progesterona también incrementa la distensibilidad de la pared del folículo. El folículo aumenta de tamaño, se sitúa junto a la superficie del ovario y en esta zona de contacto se produce una disolución completa de la pared folicular por acción de enzimas proteolíticas. Al romperse una zona de la pared ovárica, el ovocito recubierto de la corona radiata y algunas células de disco oóforo es expulsado al peritoneo y captado por la trompa. Fase lútea. Cuerpo lúteo

Una vez expulsado el ovocito, las células de la granulosa, estimuladas por la LH, aumentan de volumen y se cargan de lipoides, se hacen polié­ dricas y con abundante citoplasma, se luteinizan, por su morfología recuerdan células epiteliales. Se observa igualmente penetración de capilares procedentes de la teca y también penetraciones en forma de columnas de la teca. Se constituye así el cuerpo lúteo, que produce abundante cantidad de progesterona y colesterol (v. fig. 2-7). La producción de progesterona se eleva rápida­ mente después de la ovulación y alcanza su máximo nivel al octavo día del pico de la LH del ciclo, des­ pués desciende hasta la menstruación. La proges­ terona inhibe el desarrollo de nuevos folículos. Los niveles de estradiol muestran un segundo aumento en esta fase y los niveles de gonadotropi­ nas alcanzan el nivel más bajo, hasta la regresión del cuerpo lúteo (2 2 ).

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La vida funcional normal del cuerpo lúteo dura habitualmente de 9 a 10 días. Pasado este tiempo, si no hay embarazo, se inicia la regresión del cuerpo lúteo, caracterizada por fibrosis e hialinización de las células luteínicas, y aparece la formación avascular denominada corpus albicans (v. fig. 2-3). CICLO ENDOMETRIAL

La mucosa que recubre la cavidad del cuerpo uterino, llamada endometrio, experimenta cam­ bios morfológicos cíclicos a lo largo del ciclo genital de la mujer y posee la curiosa propiedad de descamarse periódicamente cada 28 días y de regenerar rápidamente la zona descamada. Estos cambios cíclicos son desencadenados por los es­ tímulos hormonales del ovario, y su conocimiento es de gran importancia, ya que constituyen la base de un método indirecto para valorar la función endocrina del ovario. Estudiando los cambios que experimentan los tres elementos constitutivos fundamentales del endometrio (glándulas, epitelio y estroma), se ha dividido el ciclo menstrual en tres fases: proliferativa, secretora y hemorrágica. Aproximadamente en la mitad del ciclo, es decir, hacia el día 14, tiene lugar la ovulación en el ovario. Este momento divide el ciclo en dos períodos. El período anterior a la ovulación, comprendido entre los días 4 y 14 del ciclo, se corresponde en el ovario con la producción de es­ trógenos. Este período en el endometrio se llama fase proliferativa. El segundo período empieza después de la ovulación y termina con el comienzo de la re­ gla. Coincide en el ovario con la producción de estrógenos y progesterona. Este período en el endometrio se llama fase secretora y tiene una duración aproximada de 14 días. Entre los días 1 y 3 del ciclo tiene lugar la fase hemorrágica o menstruación. Fase proliferativa

Inmediatamente después de la menstruación, el endometrio tiene un espesor que oscila entre 1 y 2 mm. Las glándulas endometriales son entonces tubulares y rectilíneas. Al aumentar el espesor del endometrio, las glándulas aumentan su longitud (figs. 2-12 y 2-13), y ya al final de la fase prolife-

FIGURA 2-12 ■ Endometrio proliferativo. Se observan mitosis y seudoestratificación de los núcleos.

FIGURA 2-13 ■ Endometrio proliferativo medio. Hay algunas mitosis y ligera seudoestratificación.

rativa, es decir, en las proximidades del día 14 del ciclo, las glándulas son discretamente más largas que el espesor del endometrio (fig. 2-14) y, por ello, muestran algunos pliegues o zigzagueos. Al final de la fase proliferativa se observa, igualmente, cierta dilatación de las luces glandulares. El epitelio que reviste las glándulas es de tipo ci­ lindrico. Inmediatamente después de la regla es cilindrico bajo, casi cúbico, con núcleos redondos situados en el centro de las células. Entre los días 7 y 1 0 del ciclo comienzan a aparecer numerosas mi­ tosis en las células epiteliales (v. figs. 2-12 y 2-13). A partir del día 7 del ciclo los núcleos se sitúan en distintos niveles y dan la impresión de seudoes­ tratificación (v. figs. 2-12 a 2-14). Se observan en esta fase proliferativa abundantes células ciliadas,

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FIGURA 2-14 ■ Endometrio Mitosis y seudoestratificación.

proliferativo

avanzado.

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FIGURA2-15 ■ Endometrio secretor precoz. Se apre­ cian vacuolas subnucleares.

que aumentan progresivamente durante la fase proliferativa y alcanzan su máximo hacia la mi­ tad del ciclo, para descender después en la fase secretora. El epitelio de superficie experimenta modificaciones semejantes a las señaladas en el epitelio glandular. El estroma aparece constituido por células que contienen escaso citoplasma y núcleos fusiformes u ovales. A mediados de la fase de proliferación se observa, en determinadas ocasiones, un edema más o menos marcado. A partir del día 7 comien­ zan a observarse igualmente mitosis en las células del estroma (v. figs. 2-12 a 2-14). Q |

Fase secretora

G ¡s Las glándulas continúan acentuando su crecimien'§ to y se vuelven cada vez más tortuosas (figs. 2-15 | a 2-17), de forma que, al final de esta fase, en un 1 corte longitudinal, semejan los dientes de una § sierra (figs. 2-18 y 2-19). Frecuentemente se | observa cierta diferencia entre la zona terminal, | próxima a la superficie de la glándula, que es más ^ bien rectilínea, y la zona tortuosa del resto de la o glándula. En las zonas del endometrio, próximas a | la capa muscular o miometrio, las modificaciones ,g glandulares descritas son menos intensas. | El epitelio, que reviste las glándulas, al iniciar•3 se esta fase aumenta en altura y se observa un O, y y , J | fenómeno muy característico: en la zona basal 3 de las células aparece un espacio claro (vacuolas J subnucleares) que rechaza el núcleo hacia el polo | mundial (v. figs. 2-15 y 2-16) y que las tinciones © específicas permiten identificar como glucógeno

FIGURA 2-16 ■ Endometrio secretor precoz. Se apre­ cian vacuolas subnucleares.

FIGURA 2-17 ■ Endometrio en secreción media.

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FIGURA 2-18 Endometrio secretor avanzado.

FIGURA 2-19 Secreción avanzada.

y mucopolisacáridos. Estos espacios claros subnucleares constituyen el signo morfológico más pre­ coz de la existencia de la secreción de las glándulas endometriales. Posteriormente, los núcleos son desplazados hacia el polo opuesto, es decir, hacia el polo basal de la célula, y se observa un citoplas­ ma abundante, desflecado, dando la sensación de que vierte su secreción en la luz glandular, que aparece frecuentemente dilatada (v. fig. 2-19). Las células ciliadas son más escasas que en la fase proliferativa. Las tinciones específicas demues­ tran el paso de glucógeno y de mucopolisacáridos ácidos de epitelio a la luz. El epitelio de superficie es cilindrico alto, con signos secretores mucho menos acentuados que en las glándulas. El estroma experimenta, igualmente, impor­ tantes modificaciones. Las células que lo com­ ponen aumentan de tamaño al aumentar el vo­

FIGURA 2-20 ■ Secreción avanzada. Arteriolas espi­ rales y reacción progestacional.

FIGURA 2-21 del estroma.

■ Secreción avanzada. Intenso edema

lumen del citoplasma, que aparece débilmente teñido. Las células conjuntivas adoptan así una forma más o menos poliédrica, particularmente en torno a las arterias espirales (fig. 2-20). Pro­ bablemente este fenómeno es más importante en la proximidad de los vasos, debido al estímulo hormonal más intenso en estas zonas. Al final de la fase secretora se observan frecuentemente zo­ nas de edema más o menos acentuado (fig. 2 -2 1 ). Estos cambios descritos en el estroma varían en intensidad de unas mujeres a otras, aun den­ tro de los límites normales. En los casos más intensos, el endometrio recuerda la reacción decidual que tiene lugar durante la gestación; de aquí que se haya denominado también a esta fase pregestacional, predecidual, pregravídica o secretora.

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El estroma más profundo, es decir, el del con­ juntivo que se pone en contacto con el miometrio, no experimenta las modificaciones anteriormente señaladas y muestra un aspecto semejante tanto en la fase secretora como en la proliferativa. Al final de esta fase aparece un infiltrado de leucocitos que indica el inicio de la hemorragia menstrual. En los últimos días de la fase secretora se dis­ tinguen tres capas en el endometrio, aunque, generalmente, no están bien delimitadas: una su­ perficial, que podemos denominar compacta, en la que las glándulas son más bien rectilíneas (de­ sembocadura de las glándulas); una segunda zona que podemos llamar esponjosa, con abundantes glándulas muy flexuosas, y una tercera zona, o profunda, en la que se hallan los fondos de saco glandulares, revestidos de un epitelio que no reac­ ciona al estímulo hormonal y que por ello no muestra signos de secreción. El estroma de esta zona es igualmente compacto; es decir, está for­ mado por células que contienen escaso citoplasma. Receptores de estrógenos y de progesterona

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En el endometrio, en la fase proliferativa, existen receptores de estrógenos (RE) tanto en las células epiteliales como en las del estroma. Al final de la fase proliferativa, los RE alcanzan la máxima con­ centración. Después de la ovulación, el contenido de RE disminuye, por acción de la progesterona, hasta desaparecer totalmente. Los estrógenos incrementan sus propios receptores, mientras que la progesterona los disminuye. La expresión de receptores de progesterona (RP), tanto en las células del epitelio como en las del estroma, está presente en la fase proliferativa y alcanza el máximo al final de dicha fase y comienzo de la fase lútea (los estrógenos incrementan los RP). Posteriormente, desaparecen los RP en las células epiteliales (la progesterona disminuye sus propios receptores), mientras que en las células del estroma los RP persisten, no disminuyen. Estos datos sugieren que la acción de la progesterona sobre los epitelios, en la fase secretora, deberá ser mediada por factores paracrinos. Se acepta que las hormonas ováricas (estrógenos y progesterona) producen efectos directos al unirse con sus receptores específicos, pero, además, pueden actuar de forma indirecta, vía

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autocrina o paracrina, por medio de los factores de crecimiento y las citocinas. Fase hemorrágica

Si el ovocito no ha sido fecundado, tiene lugar la menstruación. Durante la menstruación se produce la desintegración y descamación de la capa funcional del endometrio. La capa basal del endometrio permanece intacta y a partir de ella se realizará la regeneración de la mucosa endometrial desaparecida. Actualmente se acepta que parte de la capa esponjosa queda retenida y a partir de ella podría regenerarse el endometrio. El estudio histológico y funcional de esta fase menstrual ha llamado la atención sobre la apari­ ción de los siguientes hechos: desaparición del edema del estroma, tan característico de la fase secretora avanzada; disminución brusca del riego sanguíneo; aumento de las fiexuosidades de las arterias espirales al disminuir el espesor del endo­ metrio; vasoconstricción de las arterias espirales; alteración de las paredes de los vasos; necrosis y hemorragias (figs 2-22 y 2-23). El endometrio tiene la llamativa propiedad de autodestruir sus capas superficiales y expulsarlas con pérdida de sangre, de forma periódica, cada 28 días aproximadamente. Por lo tanto, tiene que regenerarse, igualmente, de forma periódica. Pero, además, el endometrio debe proporcionar sustancias alimenticias al embrión en las primeras semanas de gestación, hasta la formación de la placenta, y debe protegerle frente a posibles re­ acciones inmunitarias maternas.

FIGURA 2-22 Descamación menstrual.

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FIGURA 2-23 Descamación menstrual.

No tiene por ello nada de extraño que el endo­ metrio produzca una serie de sustancias, además de las citocinas y los factores de crecimiento. Las principales sustancias detectadas en el endome­ trio son: • Las prostaglandinas (fundamentalmente la F2a) se producen tanto en las células epite­ liales como en las del estroma y alcanzan su máximo nivel al final de la fase secretora. Su producción es estimulada por las citocinas y son las principales productoras del edema, que aparece en el endometrio hacia los días 21-22. También intervienen en la génesis de la menstruación y son eficaces estimulantes de la contracción uterina. • Sustancias vasoconstrictoras y estimulantes de la contracción uterina, producidas en las células epiteliales y en las células del estroma, como el tromboxano y la endotelina 1 . • La fibronectina, integrinas, uteroglobulinas, p-endorfinas, etc., algunas de las cuales desempeñan un cierto papel en los procesos inmunológicos que tienen lugar en el endo­ metrio. • Al final de la fase secretora, las células del estroma endometrial experimentan cambios deciduales y son capaces de producir una se­ rie de sustancias; entre ellas destaca la síntesis de PRL, relaxina y renina, cuya actividad, no bien conocida, se realiza por vía autocrina o paracrina. • En el endometrio, además de células epitelia­ les y del estroma, se observan, durante todo el ciclo menstrual, células inmunocompeten-

tes. La principal población leucocitaria del endometrio son células T, linfocitos de gran­ des granulaciones y macrófagos; las células T y los macrófagos permanecen constantes a lo largo del ciclo, mientras que los linfocitos de granulación grande se observan en la fase se­ cretora tardía. Esta población celular realiza importantes funciones inmunológicas. El descenso de los estrógenos y la progesterona, condicionado por la involución del cuerpo lúteo, es el principal responsable de la descamación menstrual. En el proceso de desintegración del endometrio interviene una familia de enzimas, las metaloproteinasas (colagenasas, gelatinasas, estromelisinas). También se produce lesión de la pared vascular, que, igualmente, es mediada por el factor de ne­ crosis tumoral (TNF), lo que origina hemorragia más o menos abundante. La formación de tapones de trombina y pla­ quetas en los vasos cohíbe la pérdida sanguínea. Si se produce un embarazo y el cuerpo lúteo se transforma en cuerpo lúteo gravídico, la se­ creción de progesterona no desciende y se inhibe la acción de las metaloproteinasas. Esta acción parece estar mediada por el TGF-p. ACCIONES BIOLÓGICAS

La secreción de estrógenos y gestágenos expe­ rimenta una serie de variaciones cíclicas. Estas variaciones en la producción de estrógenos y de gestágenos constituyen la base del llamado ciclo genital. A continuación exponemos sucintamente las acciones fisiológicas más importantes que los es­ trógenos y gestágenos ejercen sobre el aparato genital femenino. Acciones biológicas de los estrógenos y de los gestágenos

Sobre la vulva, los estrógenos tienen una acción trófica, que es mucho menos evidente en la especie humana que en ciertos animales, como la rata, la cobaya y la ratona. No se ha podido describir un ciclo histológico de los genitales externos. Sobre la vagina, los estrógenos producen una in­ tensa acción proliferativa, originando un aumento

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h o r m o n a l d e l c ic l o g e n i t a l f e m e n i n o .

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de la multiplicación celular; las células maduran, se cargan de glucógeno y se cornifican. En ausencia de estrógenos, la vagina está revestida de un epite­ lio escamoso adelgazado con muy escaso contenido en glucógeno. La progesterona produce una discreta dis­ minución del espesor del epitelio vaginal y un aumento de la descamación de las células de las capas superficiales. Histológicamente es difícil demostrar claramente la existencia de un ciclo menstrual de la vagina: en cambio, en los frotis obtenidos por recogida del material celular des­ camado del epitelio vaginal se observa con toda claridad un ciclo mensual (23). Sobre el cuello uterino, los estrógenos pro­ ducen un aumento de la anchura del conducto endocervical y del orificio cervical externo, que alcanza su máximo en el momento de la ovula­ ción. El epitelio del ectocérvix experimenta los mismos cambios, bajo la acción de los estróge­ nos, que el vaginal. El epitelio endocervical es estimulado por los estrógenos, bajo la acción de los cuales la secreción cervical producida es abundante, acuosa, transparente, de baja vis­ cosidad, clara, alcalina, de gran elasticidad y favorable a la penetración de los espermatozoi­ des. Al dejarse secar, produce cristales típicos en forma de helecho. Por el contrario, la progesterona induce una secreción cervical escasa, espesa, opaca, ligera­ mente alcalina o ácida, con algunos leucocitos y poco favorable a la penetración de los esperma­ tozoides. El orificio cervical externo disminuye su diámetro (24). Entre las acciones de los estrógenos, destaca­ mos las siguientes: Sobre el endometrio, los estrógenos inducen, en la primera mitad del ciclo, el crecimiento y la proliferación de sus elementos constitutivos, glán­ dulas, epitelio y estroma, tal y como describimos al tratar del ciclo endometrial. La progesterona induce los cambios secre­ tores del epitelio y de las glándulas, la trans­ formación progestacional del estroma y los cambios vasculares de la segunda fase del ciclo endometrial. Sobre el miometrio, los estrógenos actúan tanto en el orden morfológico como en el funcional. Inducen el crecimiento del útero y estimulan o ® potencian la dinámica uterina a la oxitocina.

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En cambio, la progesterona tiene una acción sedante sobre la musculatura uterina y disminuye la respuesta a la oxitocina. Sobre las trompas, los estrógenos, al igual que sobre el endometrio, parecen ejercer una función estimulante de sus contracciones. La progesterona induce los cambios secretores de las células del epitelio tubárico, que hoy sabe­ mos que tienen gran importancia en la nutrición del huevo en su fase de transporte. Sobre la mama, las hormonas gonadales ejercen una acción evidente. Aumentan el volumen de la mama en la pubertad. La mama experimenta también modificaciones en sus distintos constituyentes durante el ciclo menstrual. En la primera mitad del ciclo, o fase proliferativa, se observa proliferación epitelial, particular­ mente en el epitelio ductal. En la segunda mitad del ciclo, o fase secretora, los ductos están dilatados y aparece actividad se­ cretora en el epitelio de los alvéolos. La prolife­ ración del epitelio alcanza el pico máximo en la fase lútea, coincidiendo con el pico de máxima producción de estrógenos y progesterona (25,26). En esta fase secretora, el estroma es laxo y edema­ toso, y los lóbulos están aumentados de volumen. Clínicamente, la mujer puede tener mastalgia. Los cambios proliferativos y el edema pueden producir sensación de aumento del pecho, con dolor, que se produce por aumento de la presión de los teji­ dos. Con el comienzo de la regla desaparecen el aumento de tensión y el dolor. Los estrógenos estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios; inducen la transformación de la niña en mujer (actúan sobre el reparto de la grasa subcutánea, aspecto de la piel, reparto del vello, desarrollo de los huesos de la pelvis, timbre de voz, psiquismo, etc.). Los estrógenos actúan también sobre el metabolismo de los lípidos. Se ha demostrado que los lípidos del tejido celular muestran dife­ rencias específicas en el hombre y en la mujer; se pueden modificar estas características mediante la administración de estrógenos o mediante la castración. Por otra parte, los estrógenos pueden provocar vasodilatación al estimular la producción de prostaglandina E o prostaciclina dentro de las células endoteliales de la pared arterial.

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G in e c o lo g ía

Aumentan la síntesis de proteínas en el hígado, incrementando la producción del sustrato renina y la SHBG, y estimulan el crecimiento y desa­ rrollo de la piel y de las mucosas, aumentando la pigmentación de la aréola. Actúan sobre el cuadro hemático, activando la eritropoyesis. Tienen una acción antibacteriana y estimulan el tono parasimpático. Los estrógenos y la progesterona tienen una importante acción sobre el sistema hipotálamohipofisario, modulando algunas de sus respuestas hormonales. La progesterona tiene una acción hipertérmica e induce un aumento de la temperatura basal en la segunda mitad del ciclo, datos de gran valor diag­ nóstico. La progesterona estimula el tono vegetativo simpático y puede ejercer una acción anabólica. Es interesante señalar que las acciones de la progesterona en numerosos órganos no se llevan a efecto si previamente el órgano no ha sido es­ timulado por los estrógenos (sobre el endometrio es donde más se manifiesta esta acción). Otras veces la progesterona provoca un efecto competitivo sobre los estrógenos y anula la acción de aquellos.

día aquel en que se inicia la regla. Sin embargo, solo en un pequeño número de mujeres, el 12,4% (28) o el 15%, la duración del ciclo es de 28 días. La mayoría de las mujeres tienen ciclos que duran entre 24 y 35 días. Algunos autores apuntan una disminución de la duración media del ciclo al avanzar la edad de la mujer. Así, según algunos autores, la du­ ración media del ciclo entre los 13 y los 17 años es de 34,67 ± 9,43 y entre los 40 y los 52 años es de 28,37 ± 4,02. Las variaciones de la duración del ciclo dependen más de la fase preovulatoria que de la fase lútea. La duración media de la fase folicular es de 17,6 ±4,1 días, mientras que la fase lútea dura por término medio 12,7 ± 1,7 días. La duración de la hemorragia menstrual varía entre 3 y 6 días. La duración media se ha calculado en 5,03 ± 1,49. El volumen total de sangre perdida es muy variable y oscila, por término medio, entre 50 y 150 mi. BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

Acciones biológicas de los andrógenos

De forma esquemática, podemos resumir las ac­ ciones biológicas de los andrógenos en los siguien­ tes puntos (27): a) diferenciación del conducto de Wolff, de los órganos genitales externos y del cerebro en el feto masculino; b) aumento de la retención de nitrógeno con estimulación del cre­ cimiento corporal y desarrollo muscular tanto en el adolescente como en el varón adulto; c) estimu­ lación y maduración, en el adulto, de los órganos genitales externos y órganos sexuales accesorios; d) aumento de la laringe y engrasamiento de las cuerdas vocales; e) estímulo del crecimiento de la barba y del vello axilar y pubiano, así como de la caída del pelo temporal y de la calvicie; j ) estímu­ lo de la libido y del potencial sexual; g) estímulo o depresión en determinadas proteínas específicas (hígado y riñón, principalmente), y h) estímulo de la agresividad.

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Duración del ciclo menstrual

Clásicamente, se admite que la duración normal del ciclo es de 28 días, considerando como primer

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©

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2 P r o d u c c ió n h o rm o n a l d e l c ic lo g e n ita l fe m e n in o . C ic lo o v á ric o y e n d o m e tria l

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AUTOEVALUACION

CAPÍTULO 2: PRODUCCIÓN HORMONAL DEL CICLO G ENITAL FEMENINO. CICLO OVÁRICO Y ENDOMETRIAL 1. E n ten d em o s p o r corona radiata: a. A cu m u lació n de célu las de la gran u lo sa q ue se p ro yecta hacia el in terio r del antro . b. M em b ran a refrm gen te q ue ro d ea la célu la g erm in al. c. E spacio entre la m em b ran a p elú cid a y la célu la germ in al. d. H ilera de célu las de la gran u lo sa, q ue se p o n e en co n tacto co n la célu la germ in al. e. P o r fu era de la cap a g ran u lo sa se d istin gu e u n a c ap a co n ju n tiv a co n célu las fusiform es. C o rrecta: d. L a corona radiata es u n a hilera de células de la g ran u lo sa q ue se p o n e en co n tacto co n la célu la g erm in al.

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

2. E s in teresan te d estacar q ue h a y u n a au sen cia de vaso s en: a. L a teca intern a. b. L a cap a de la gran ulo sa. c. E l estro m a o várico . d. a ye. e. T o d as las anterio res. C o rrecta: b. E s in teresan te d estacar la au sen c ia de v aso s en la cap a gran ulo sa. 3. D u ran te el ciclo en d o m etrial, entre los días 7 y 10, co m ien zan a aparecer: a. M itosis. b. V acu o las su bn ucleares. c. S eu d o estratificació n de los núcleos. d. Infiltrad o leu co citario . e. a ye. C o rrecta: e. E n la fase p ro lifera tiv a d el en d o m etrio , el ep itelio q ue reviste las glán d u las co m ien za a m o strar m ito sis y seu d o estratificació n en sus célu las entre los días 7 y 10 d el ciclo. 4. E l fenó m eno m o rfo ló g ico de las glán d u las en dientes de sierra aparece: a. A l final de la fase p ro liferativ a. b. A l final de la fase secretora. c. A l inicio de la fase secretora. d. E n la fase de secreció n m ed ia. e. N o se p resen ta en n in gun a de las fases anterio res. C o rrecta: b. A l final de la íáse secreto ra, las glán d u las que co m p o n en el en d o m etrio ad o p tan u n a d isp o sició n q ue, al corte lo n g itu d in al, sem eja los d ien tes de u n a sierra.

5. ¿C u ál de los sigu ientes d atos m o rfo ló g ico s p erten ece al inicio de la fase de secreció n del en d o m etrio ? © a. E d em a del estrom a.

b. R eacció n p red ecid u al. c. In filtració n leu co citaria. d. V acu o las subn ucleares. e. S ecreció n en la luz de la glán d u la. C o rrecta: d. A l inicio de la fase secreto ra se ob serva en la z o n a b a sal de las células d el epitelio g la n d u lar la ap arició n de u n espacio claro (vacuo las su b n ucleares), q ue re ch aza el n ú cleo h acia el p o lo m u n d ial. 6. E n la b io sín tesis de las h o rm o n as estero id eas en el o vario n o rm al, el p recu rso r in m ed iato de la estro n a es: a. T esto stero n a. b. A n d ro sten o d io n a. c. D esh id ro ep ian d ro stero n a. d. P ro gestero n a. e. P regn en o lo n a. C o rrecta: b. L a a n d ro sten o d io n a y la testo stero n a, en la b io sín tesis estero id ea, su fren u n p ro ceso de o x igen ació n (19-h id ro xilació n ) y, p o sterio rm en te, o cu rre u n p ro ceso de aro m atizació n q ue tran sfo rm a la a n d ro sten o d io n a en estro n a y la testo stero n a en estradio l. 7. E n la estero id o g én esis, la célu la de la teca bajo la acció n de la L H p ro d u ce las sigu ien tes ho rm o n as: a. E stró gen o s. b. A n d ró gen o s. c. P ro gestero n a. d. a y b . e. b y c. C o rrecta: b. E n la teca se p ro d u cen fu n d am en talm en ­ te an d ró gen o s q ue p a san a la g ran u lo sa, don de son co n vertid o s en estrógen os. 8. L a d egrad ació n de los estró gen o s se realiza fu n d a­ m en talm en te en: a. R iñó n. b. T u b o digestivo . c. G rasa. d. H ígado. e. Piel. C o rrecta: d. L a d egrad ació n de los estró gen o s se re ali­ za fu n d am en talm en te en el h ígado , don de se form an u n a serie de m etab o lito s. 9. ¿C u ál de las sigu ientes ho rm o n as actú a sobre el cu a­ dro h em ático activ an d o la eritro p o yesis? a. D esh id ro ep ian d ro stero n a. b. E tio co lan o n a. c. T esto stero n a. d. E stró gen o s. e. T o d as las anterio res. C o rrecta: d. L o s estró gen o s actú an sobre el cu adro h em ático , activan d o la eritro p o yesis.

43.e2

G i n e c o l o g ía

10. L a m ayo ría de los an d ró gen o s p ro d u cid o s en el ovario se tran sfo rm an en: a. E stró gen o s. b. P ro gestero n a. c. T esto stero n a. d. P regn en o lo n a. e. T o d o s los anterio res. C orrecta: a. L a m ayo ría de los an d ró gen o s p ro d u cid o s en el o vario se tran sfo rm an en estrógen os. 11. L a in h ib in a es u n p ép tid o q ue se p ro d u ce en las cé ­ lulas de la gran u lo sa y d ism in uye selectiv am en te la secreció n de: a. LH . b. PR L . c. FSH . d. A n d ró gen o s. e. T o d o s los anterio res.

C o rrecta: c. L a in h ib in a es u n p ép tid o que se p ro d u ce en las célu las de la gran u lo sa, cu ya co n cen tració n se in crem en ta en el líqu id o fo licu lar al au m en tar el tam año del fo lícu lo , y que d ism in uye selectivam en te la secreció n h ip o fisaria de FSH . 12. L a L H se u n e a sus recep to res esp ecífico s p ara llevar a cabo la lu tein iz ació n de las célu las de la g ran u lo sa y la p ro d u cció n de p ro gestero n a. ¿C u ál es el p rin cip al estím u lo p ara la p ro d u cció n de la LH ? a. E stró gen o s. b. FSH . c. PR L . d. A n d ró gen o s. e. G nR H . C o rrecta: e. L a G n R H es el p rin cip a l estím u lo p ara la p ro d u cció n y secreció n de LH .

CAPÍTULO 3

In t e r r o g a t o r i o

y e x p l o r a c ió n

E. G onzález Bosquet

HISTORIA CLÍNICA

El primer paso de la exploración ginecológica, al igual que en el estudio de cualquier paciente, ha de ser la anamnesis. El interrogatorio bien dirigido puede, frecuentemente, ser la clave de un diagnós­ tico exacto. La anamnesis abarca los siguientes aspectos: Filiación, es decir, nombre, apellidos, edad, do­ micilio, profesión, etc. Antecedentes personales, en los que se harán cons­ tar las enfermedades anteriores padecidas, operaciones, etc. Antecedentes familiares, fundamentalmente de los padres, hermanos y pareja, que pueden repercutir sobre el estado de la paciente. Historia menstrual, haciendo constar en ella la edad de aparición de la primera regla, es decir, la menarquia. Caracteres de la menstruación, duración, períodos o intervalos libres entre una regla y otra, intensidad de la regla (es decir, cantidad de la hemorragia durante el período menstrual) y fecha en que tuvo lugar la última menstruación. Antecedentes obstétricos. Número de gestaciones y cómo han cursado. Número de partos espon­ táneos u operatorios y si ha habido fiebre des­ pués de alguno de ellos. Si la lactancia ha sido natural o artificial, si ha habido problemas con las mamas durante ella y cómo ha tenido lugar el desarrollo de los niños. Número de abortos, tiempo de gestación en que tuvieron lugar los abortos y si fueron seguidos de legrados.

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Motivo de la consulta, es decir, causa que hace a la paciente consultar al médico, con una historia detallada de la enfermedad actual. Después de recoger con detalle los datos so­ bre la enfermedad actual, se indagará sobre la existencia de ciertos síndromes ginecológicos, relativamente frecuentes, como leucorrea, hemo­ rragia, dolor, o prurito, especificando sus caracteres (comienzo, intensidad, duración, circunstancias que condicionan su aparición, etc.). Es igualmente imprescindible preguntar sobre la fecha en que se tuvieron por primera vez relajo­ nes sexuales, la frecuencia con que estas relaciones se efectúan, si existe dolor en el coito, carácter de la libido y existencia o no de orgasmo. A continuación se procederá al interrogatorio sobre los diferentes aparatos, haciendo especial hincapié en los posibles trastornos existentes en el aparato urinario y en el aparato digestivo. Por último, se recogerán, si existen, datos re­ ferentes a tratamientos anteriores, particularmente la existencia de tratamientos hormonales o antiin­ flamatorios. Terminada la anamnesis, se pasa a la explora­ ción genital propiamente dicha.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Antes de iniciar la exploración del aparato genital debe practicarse un reconocimiento general de la paciente; este debe ser tan completo como lo permita la formación del ginecólogo.

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Reconocim iento general

No debe omitirse nunca, ya que con frecuencia proporciona datos que explican perfectamente la sintomatología genital. Una amenorrea, por ejemplo, puede ser producida por un trastorno de tipo general, como se indica en el capítulo 8. Exploración del aparato genital

Comporta los siguientes apartados: 1. Exploración abdominal. 2. Inspección de los genitales externos. 3. Inspección de la vagina y del cuello uterino. 4. Tacto vaginoabdominal combinado. 5. Tacto rectovagmal. 6. Investigaciones especiales. E x ploración a b d om in a l La exploración abdominal es inexcusable. Comporta, a su vez, los siguientes tiempos: ins­ pección, palpación, percusión, auscultación y medición. • Inspección del abdomen. Descubre en ocasio­ nes aumento del volumen del abdomen, que puede ser producido por diversas causas: obesidad, ascitis, gestación, tumores ováli­ cos, uterinos o de otras visceras abdominales, hernias voluminosas, distensión intestinal por gases, retención fecal, retención urinaria vesical, etc. Su valor, como se comprende de cuanto acabamos de exponer, es limitado. Otras veces se descubren cicatrices laparotómicas, estrías, relajación de la pared abdo­ minal y dehiscencia de los músculos rectos anteriores. • Palpación abdominal (fig. 3-1). Puede des­ cubrir tumoraciones o zonas dolorosas a la presión superficial o profunda, o ambas. La palpación debe realizarse con mucha delica­ deza, aplicando toda la mano de forma plana sobre el abdomen. La exploración se realizará lentamente, sin prisas, procurando no des­ pertar dolor al comienzo de la exploración para ganarse la confianza de la paciente. Puede ser útil, para distraer la atención de la paciente, formular algunas preguntas du­ rante la exploración. Cuando se descubre una tumoración abdominal, es necesario siempre intentar especificar su situación, consistencia,

FIGURA 3-1 i Palpación del abdomen.

tamaño, forma y movilidad. Estas caracte­ rísticas pueden orientarnos sobre su depen­ dencia con los órganos genitales e incluso determinar si es ovárica o uterina. • Percusión del abdomen. Se realiza siempre que mediante la palpación se haya detectado la existencia de una tumoración abdominal. Permite descartar las seudociesis o falso embarazo y el tumor fantasma, simulado por una distensión de gases. Al realizar la percu­ sión, si se cambia la postura de la paciente, puede diferenciarse igualmente una ascitis de un tumor abdominal. Ante todo tumor localizado en el hipogastrio, de consistencia quística, debe realizarse cateterismo de la vejiga urinaria para evitar la confusión con una retención urinaria vesical. • Auscultación del abdomen. Es un método de gran valor para diferenciar un tumor genital de una gestación. Actualmente disponemos de técnicas que permiten recoger los latidos fe­ tales en fase muy precoz del embarazo. • Medición del abdomen. Permite evidenciar si la tumoración crece. Se mide el perímetro abdominal y la distancia existente entre el borde superior de la tumoración y la sínfisis del pubis. Es útil en el diagnóstico diferencial entre un mioma y una gestación. I n s p e c c ió n d e l o s g e n it a le s ex ter n o s (fig. 3-2) Es necesario que la paciente sea colocada conve­ nientemente y disponer de buena iluminación. La paciente reposará en decúbito supino sobre

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G in e c o lo g ía

FIGURA 3-2 ■ Inspección de los genitales externos.

una mesa adecuada provista de unas horquillas. Las piernas estarán elevadas y colocadas de forma que el hueco poplíteo descanse sobre las horqui­ llas y que los muslos formen aproximadamente un ángulo recto con la cadera. El médico tomará asiento en un taburete situado entre los pies de la paciente. Se procede entonces a la inspección de los genitales externos, haciendo hincapié, en pri­ mer lugar, sobre la forma en que está distribuido el vello pubiano y su cantidad. La distribución del vello es de tipo femenino cuando el límite supe­ rior, situado por encima de la sínfisis del pubis, es horizontal. A continuación se examinan los labios mayores y los labios menores. Entreabriendo la vulva con el dedo índice y el pulgar, se hace un estudio de la morfología y ei tamaño del clitoris, de la horquilla del perineo, del vestíbulo, del meato urinario y de la desembocadura de las glándulas vestibulares mayores o glándulas de Bartholin. Se pondrá es­ pecial interés en investigar la existencia de leuco­ rrea, neoformaciones, prolapsos o descensos del aparato genital, desgarros del perineo, úlceras, deformidades e inflamaciones.

uterino y la totalidad de la vagina. El espéculo es un instrumento constituido por dos valvas arti­ culadas que pueden separarse accionando sobre el mango. Para sacar el máximo partido a este tiempo ex­ ploratorio es necesario que el médico se sitúe ade­ cuadamente, sentándose sobre un taburete bajo, a los pies de la paciente, de igual forma que describi­ mos en la inspección de los genitales externos. Es igualmente importante la técnica de introducción de las valvas o del espéculo. Se introduce la valva posterior o valva cóncava, tomándola con la ma­ no derecha; con el índice y el pulgar de la mano izquierda se entreabre la vulva y se introduce la valva de lado (fig. 3-3). Una vez introducida de esta forma, se hace un giro de 90° y la valva queda en posición (fig. 3-4). A continuación se introduce la valva anterior directamente tal y como debe quedar situada (fig. 3-5). La introducción del es­ péculo se realiza igualmente de lado, separando con el índice y el pulgar de la mano izquierda los labios mayores y las ninfas (fig. 3-6). Una vez co­ locados convenientemente las valvas o el espéculo, se procede a la exploración. La inspección debe realizarse con orden. En primer lugar, se observa el cuello uterino u hocico de tenca (fig. 3-7). En esta exploración se atenderá fundamentalmente a la superficie y al color. A continuación se rea­ liza la inspección de la vagina, comenzando por los fondos de saco vaginales. Es importante comprobar la existencia de secreciones cervicales y vaginales y sus características. Posteriormen­ te, sacando poco a poco las valvas, se hace la

I n s p e c c ió n d e la v a gin a y d e l c u e llo u terin o La exploración de la vagina y del cuello uterino puede realizarse mediante la introducción de dos valvas, una anterior plana y otra posterior cón­ cava, o mediante un espéculo que se introduce a través del introito vulvar, y que despegando ambas paredes vaginales hacen visible el cuello

FIGURA 3-3 i Inspección de la vagina y del cuello uterino. Introducción de la valva posterior: primer tiempo.

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FIGURA 3-4 ■ Inspección de la vagina y del cuello uterino. Introducción de la valva posterior: segundo

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FIGURA3-6 ■ Introducción del especulo.

tiempo.

S -§

FIGURA 3-5 ■■ Inspección de la vagina uterino. Introducción de la valva anterior.

y del

cuello

c13 G . . ■§ exploración completa de las paredes vaginales g anterior, posterior y laterales. 3 Antes de dar por terminada la inspección, debe­ * mos proceder a la recogida del material necesario | para el estudio del exudado vaginal y cervical, para s practicar el estudio citológico y bacteriológico, ^ según veremos más adelante. o 0o0o á T a cto v a g in o a b d o m in a l co m b in a d o 1 . . . . § El tacto vaginoabdominal combinado y la ins^ pección con espéculo constituyen los métodos | básicos del diagnóstico ginecológico. Para obtener ^ el máximo partido de esta exploración es necesario J un buen entrenamiento del médico explorador. J A modo de orientación exponemos los principios © fundamentales en que ha de basarse.

FIGURA 3-7 ■ Inspección del cuello uterino.

La paciente ha de estar colocada correctamente en decúbito supino, como señalamos al describir la inspección. El médico, situado entre los muslos de la mujer, introducirá dos dedos, el índice y el medio, en la vagina (fig. 3-8). En la mayoría de las mujeres que tienen relaciones sexuales, es posible la exploración con dos dedos. Es importante que esta introducción se realice suavemente para no provocar dolor. El empleo de lubrificantes puede favorecer esta operación. En las mujeres vírgenes o con introito vulvar muy estrechado, como su­ cede a veces en mujeres de edad avanzada, solo es posible la introducción de un dedo. Para facilitar esta exploración, se separan ambos labios con los dedos de la otra mano. Se ha discutido qué mano debe utilizarse en la exploración vaginal, si la derecha o la izquier­ da. Creemos que es cuestión de adiestramiento.

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G in e c o l o g ía

FIGURA 3-8 ■ Tacto vaginoabdominal.

Nosotros utilizamos siempre la mano derecha. Es importante que el codo de la mano que explora esté situado por debajo de las nalgas de la mujer. Para ello, el médico colocará el pie homónimo de la mano que explora sobre una banqueta, si­ tuada junto a la mesa exploradora, y apoyará el codo sobre su rodilla. De esta forma, la fuerza necesaria para deprimir el perineo puede reali­ zarse de forma idónea, utilizando la presión del cuerpo, que la rodilla transmitirá sobre el codo. La mano que explora debe estar protegida por guantes estériles. La mano contraria a la que se introduce en la vagina se colocará sobre la parte baja del abdomen, y de esta forma, entre ambas manos, se intentará delimitar el útero, las trompas, los ovarios y el tejido celular periuterino. Para delimitar el útero (fig. 3-9), los dedos in­ troducidos en la vagina se colocarán por debajo del cuello uterino y lo desplazarán hacia arriba y hacia atrás. Con este movimiento, el fondo uterino se dirige hacia delante. Con los dedos de la mano externa se intentará delimitar el fondo del útero. Para que esta exploración sea fructífera es nece­ sario que la mano externa, deprimiendo la pared abdominal, penetre profundamente en la pelvis.

FIGURA 3-9 del útero.

Tacto

vaginoabdominal:

delimitación

Para lograr este objetivo, las maniobras deben ser suaves, evitando el dolor y consiguiendo captarnos la confianza de la paciente. Por ello, la presión ejercida por la mano externa sobre el abdomen ha de ir aumentando despacio. Es muy conveniente hacer que la mujer realice inspiraciones profundas seguidas de espiraciones prolongadas expulsando todo el aire, y aprovechar este momento para presionar con la mano externa sobre el abdomen. Sin ceder en la presión pueden repetirse estos movimientos respiratorios varias veces, aumentando cada vez más profundamente la penetración de los dedos de la mano externa en la pelvis. La mano externa debe situarse, en principio, en la línea media y en un punto más o menos equidistante entre el pubis y el ombligo, evitan­ do el cambio frecuente de la situación en que se presiona con los dedos de la mano abdominal, ya que esto despierta con frecuencia resistencia por parte de la paciente. Cuando el útero está colocado en retroversioflexión, la palpación del fondo uterino es difícil. Para conseguirlo hay que introducir profunda­ mente los dedos de la mano externa y colocar los dedos de la mano vaginal en el fondo de saco vaginal posterior (fig. 3-10).

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FIGURA3-11 ■ Tacto vaginoabdominal: de los ovarios y de las trompas. FIGURA3-10 ■ Tacto vaginoabdominal: del útero en retroversioflexión.

delimitación

delimitación

Procediendo como hemos expuesto hasta aquí, puede conocerse la situación, el tamaño, la forma y la consistencia del útero. Es igualmente importante comprobar la movili­ dad del útero. Para ello se colocan los dedos índice J y medio de la mano vaginal uno a cada lado de los a fondos de saco vaginales laterales, y se moviliza ¡s el útero, comprobando con la mano externa el | movimiento del fondo uterino y la existencia de IO dolor. .y . . | La exploración de las zonas anexiales se realiza § colocando los dos dedos, introducidos en la va| gina, en el fondo de saco lateral correspondiente | (fig. 3-11). La mano externa presiona a la altura de la espina ilíaca anterosuperior, por fuera del o borde del útero, de forma que se llegue casi a ha| cer contactar los dedos de ambas manos. Cuando g los anexos son normales, habitualmente no se § palpan. En ocasiones se palpa el ovario normal •3 como una formación alargada, y las trompas o | el ligamento redondo, como un delgado cordón. 3 Cuando los anexos están engrosados, se palpan J con gran facilidad. J En ocasiones, el tacto vaginoabdominal com© binado resulta dificultado por la obesidad de la

mujer. Otras veces la paciente se defiende, contrae los músculos abdominales y hace imposible toda exploración. En estos casos, es imprescindible recurrir a exploraciones complementarias, como la ecografía, que puede proporcionarnos los datos deseados. T acto r e cto a b d o m in a l Es indispensable en ciertas condiciones. Se re­ aliza introduciendo el dedo índice, protegido por un guante o un dedil, que ha sido previamente lubrificado con vaselina, en el recto. La mano externa o abdominal realiza las mismas funciones que en el tacto vaginoabdominal. Esta explora­ ción está particularmente indicada en mujeres vírgenes, en las que es imposible la introduc­ ción del dedo índice a través del introito vulvar. También es útil cuando se quiere enjuiciar el estado del tabique rectovaginal, así como el es­ tado de los parametrios. El estudio de los para­ memos, el tejido celular pelviano periuterino y los ligamentos uterosacros se explora mucho mejor por tacto rectal que por tacto vaginal. Por ello, el tacto rectal es ineludible cuando se quiere juzgar sobre el grado de progresión del carcinoma cervical uterino.

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G in e c o lo g ía

COLPOSCOPIA INTRODUCCIÓN

La colposcopia fue ideada por Hinselmann en 1925 (1) y constituye actualmente, junto con la citología exfoliativa y la biopsia, la base del diag­ nóstico precoz del cáncer del cuello uterino. Existen varios hechos que han dificultado la comprensión del valor de la colposcopia y, por tanto, su difusión. El primero es la terminolo­ gía utilizada, que con frecuencia ha incorporado términos histológicos para designar imágenes colposcópicas, creando así confusiones entre la correspondencia de los cuadros colposcópicos e histológicos. En segundo lugar, frecuentemente se han es­ tablecido relaciones excesivamente simplistas entre las imágenes observadas al colposcopio y su sus­ trato microscópico. Por último, para comprender el valor real de la colposcopia es necesario conocer las estructuras microscópicas normales y patoló­ gicas del cuello uterino, conocimiento que des­ graciadamente no todos los ginecólogos poseen.

5. Distribución de los vasos y su proximidad a la superficie. La combinación de estos elementos hace apare­ cer en la superficie de la portio distintas imágenes que caracterizan cada uno de los cuadros colpos­ cópicos que después describiremos. De cuanto hemos expuesto hasta aquí se des­ prende que la colposcopia proporciona una visión aproximada de la arquitectura del tejido que exami­ namos, pero no permite conocer las características de las células que componen el epitelio. Solo indi­ rectamente, por las características de los elementos anteriormente señalados, podemos formarnos una idea del número y volumen de los núcleos celulares Al no poder enjuiciar la morfología del cito­ plasma y del núcleo de las células, no podemos nunca afirmar ni negar con certeza la existencia de un cáncer. Tampoco permite la colposcopia el estudio del conducto endocervical. A pesar de las limitaciones expuestas, la colposcopia es un método de gran utilidad en el diagnóstico precoz del cáncer de cuello uterino.

FUNDAMENTO

El colposcopio está constituido esquemáticamente por una lupa de distancia focal larga, para facilitar el enfoque, y una fuente luminosa potente. Mediante el colposcopio se realiza una visión frontal de la superficie de la portio a un aumento que oscila entre 10 y 20 veces, lo que permite apreciar con detalle los siguientes datos: 1. Disposición de la superficie de la portio. 2. Color de la portio. 3. Imagen que se dibuja en ella. 4. Aspecto y distribución de los vasos. Del estudio de estos datos podemos obtener cierta información sobre las características micros­ cópicas del tejido, como: 1. Tipo de epitelio, escamoso o cilindrico, y relaciones entre ambos. 2. Grosor, adelgazamiento o engrosamiento del epitelio o su ausencia. 3. Existencia de desembocaduras glandulares y su relación con el epitelio escamoso o cilindrico. 4. Disposición de la línea que separa el epitelio escamoso del conjuntivo.

TÉCNICA

La colposcopia es un método diagnóstico de técni­ ca sencilla, que puede realizarse en el dispensario y que, cuando se dispone de un poco de práctica, precisa pocos minutos para la exploración de cada paciente. Instrumental

Se precisa un colposcopio, que, en esencia, está constituido por una lupa de distancia focal larga, para facilitar el enfoque, y una fuente luminosa potente. La mayoría de los colposcopios llevan un filtro verde que puede intercalarse al paso de la luz para facilitar el estudio de los vasos. Igualmente, suelen disponer de una cámara fotográfica que permite obtener un documento permanente de la imagen observada. • Un juego de espéculos o de valvas de distinto tamaño. • Pinzas portatorundas. • Solución de ácido acético al 3%.

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• Solución de Lugol y soluciones hemostáticas. • Suero fisiológico al 7%. • Material para realizar tomas de citología y biopsia selectiva.

y Wespi (4), que introdujeron el concepto de zona de transformación atípica. Posteriormente, esta clasificación ha sido revi­ sada por la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia en tres ocasiones, en 1975 Exploración (5), 1990 (6) y 2002 (7), realizando cambios en la terminología. Actualmente, la terminología utili­ La colposcopia se efectúa después de colocar cuida­ zada fue la aprobada en 2008 por el comité de la dosamente el espéculo para no traumatizar la portio Federación Internacional de Patología Cervical y producir hemorragias, que pueden dificultar la y Colposcopia (IFCPC) en el Congreso Mun­ visión ulterior. Se enfoca el colposcopio y se realiza, dial que tuvo lugar en Auckland, Nueva Zelanda, en primer lugar, una visión panorámica de la portio, donde se realizó una revisión crítica de los signos de la vagina y de las secreciones. Para facilitar esta colposcópicos, y se intentó crear una terminología visión es útil limpiar cuidadosamente la portio de basada en la evidencia científica (8). Finalmente, las secreciones existentes con una pequeña bola esta nueva terminología fue revisada y aprobada de algodón hidrófilo humedecido en una solución por todos los miembros del comité de la IFCPC fisiológica. En ese momento deben estudiarse los en el Congreso mundial que tuvo lugar en Río de vasos con ayuda del filtro verde, ya que el empleo Janeiro en 2011 (9) (tablas 3-1 y 3-2). posterior del ácido acético, por su acción vasocons­ trictora, dificulta la valoración. A continuación se Imágenes colposcópicas normales realizan las tomas de material para estudio citológico y posteriormente se impregna el cuello uterino Clásicamente, se suponía que el cuello uterino es­ con una solución de ácido acético. El ácido acético taba revestido en el ectocérvix de epitelio escamo­ so y en el endocérvix por una sola hilera de células disuelve el moco y facilita de esta forma el enjui­ ciamiento de las imágenes colposcópicas. cilindricas mucíparas, y que el límite entre ambos La prueba de Schiller solo la empleamos en epitelios se sitúa en el orificio cervical externo. ciertos casos dudosos. En los últimos años, numerosos trabajos han Terminada la exploración se realizan los colpodemostrado que puede existir epitelio cilindrico o columnar en el ectocérvix en condiciones nor­ fotogramas y las biopsias necesarias, empleando para ello la pinza indicada al exponer la biopsia males, al menos en ciertos momentos de la vida. selectiva del cuello, pero siempre dirigiendo la Igualmente, en cuellos normales se ha demostra­ do que en el ectocérvix pueden existir zonas o áreas toma con la visión colposcópica. de metaplasia escamosa más o menos maduras. En el ectocérvix normal puede hallarse, por Selección de las pacientes tanto, epitelio escamoso maduro, epitelio cilin­ En la actualidad, la mayoría de los autores solo drico y metaplasia escamosa. Correspondiendo a practican la colposcopia cuando la citología es estas tres estructuras histológicas, pueden existir patológica o cuando la visión macroscópica del tres imágenes colposcópicas: cuello lo aconseja. Sin embargo, otros (2) opinan • Epitelio escamoso. Representa la imagen colpos­ que se debería practicar de forma sistemática a cópica del epitelio escamoso maduro normal. todas las mujeres junto con la citología. La rea­ Aparece como una superficie lisa de color lidad es que pocos consultorios de ginecología rosa brillante uniforme (fig. 3-12). Aveces general disponen de colposcopio y no todos los se ven los capilares del estroma formando ginecólogos tienen la formación suficiente para arborizaciones o redes finas muy tenues, la interpretación de las imágenes colposcópicas. apenas visibles. Esta imagen colposcópica ha­ bitualmente se denomina mucosa originaria. Sin embargo, este término no es correcto, ya IMÁGENES COLPOSCÓPICAS que puede existir epitelio escamoso maduro Durante muchos años se ha utilizado la clasificanormal revistiendo el ectocérvix y no ser 0 ción propuesta por Hinselmann (3), con algunas epitelio originario, sino el resultado final de un proceso de epidermización. modificaciones, como la propuesta por Glatthaar

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G in e c o lo g ía

TABLA 3-1 Nueva clasificación

TABLA 3-2 Nueva clasificación

de la coiposcopia del cérvix propuesta por la Federación Internacional de Patología Cervical y Coiposcopia, 2011 (9)

de la coiposcopia de la vagina propuesta por la Federación Internacional de Patología Cervical y Coiposcopia, 2011 (9)

Sección

Patrón

Sección

Valoración general

A d ecuada o inadecuada (p. ej., debido a inflam ación, sangrado, cicatrización, etc.) Visibilidad de la unión escam ocolum nar: com pletam ente visible, parcialm ente visible, no visible Tipo de zona de tran sform ación : 1,

Valoración general A d ecuada o inadecuada

2,3

Hallazgos colposcópicos normales

Hallazgos colposcópicos anormales

(p. ej., debido a inflam ación, sangrado, cicatrización, etc.)

Hallazgos colposcópicos normales

Epitelio escam oso original: maduro, atrófico

Hallazgos colposcópicos anormales

P rincipios generales Tercio supe rior o do s tercios

Epitelio escam oso original: m aduro, atrófico Epitelio colum nar, ectopia Epitelio m eta plásico escam oso, quistes de Naboth, orificios glandulares Deciduosis, en el em barazo

acetoblanco denso, m osaico y punteado grosero, aparición rápida de acetoblanco, orificios glandulares con halo grueso No específicos: leucoplasia (queratosis, hiperqueratosis), erosión; tinción de Lugol (test de S chiller)

Sospecha de invasión

Va sos atípicos, otro s signos (vasos frágiles, supe rficie irregular, lesión exofitica, necrosis, ulceración, tum or)

Hallazgos misceláneos

Zona de tran sform ación congénita, condilom a, pólipos (endo- o ectocervicales), inflam ación, estenosis, anom alía congénita, hallazgos postratam iento y end om e triosis

Epitelio cilindrico. Ectopia. Constituye la imagen colposcópica del epitelio cilindrico o columnar. Después de la prueba del ácido acético aparece una superficie irregular que

in feriores Anterior, posterior o lateral (derecho o izquierdo) G rado 1 (m enor): m osaico o punteado fino, epitelio acetoblanco fino G rado 2 (m ayores): epitelio acetoblanco denso, m osaico y punteado grosero S o specha de invasión: vasos atípicos, otro s sig nos (vasos frágiles, supe rficie irregular, lesión exofitica, necrosis, ulceración, tum or) No específicos: epitelio colum n ar (adenosis); tinción de Lugol (test de Schiller), teñid o o no; leucoplasia

P rincipios generales Localización de la lesión: dentro o fuera de la zo n a de transform ación y localización horaria T am año de la lesión: núm ero de cuad ran tes del cérvix que ocupa y porcentaje del cérvix G rado 1 (m enor): m osaico o punteado fino, epitelio acetoblanco fino, bordes irregulares y geo grá ficos G rado 2 (m ayores): borde bien definido, reborde interior, sobreelevado, epitelio

Patrón

Hallazgos misceláneos

Erosión (traum ática), condilom a, pólipos, quistes, inflam ación, estenosis vaginal, zona de tran sform ación congénita y end om e triosis

recuerda un racimo de uvas extendidas en superficie (fig. 3-13). El término epitelio cilindrico nos parece más correcto que el de ectopia, ya que la presencia del epitelio co­ lumnar en el ectocérvix es normal en ciertos períodos de la vida de la mujer. • Zona de transformación o reepitelización. Repre­ senta la imagen colposcópica de la metaplasia escamosa. Aparece como bandas o islotes de color rosado pálido, habitualmente provistos de vasos de distribución regular (fig. 3-14). Con frecuencia, en su superficie se observan orificios glandulares abiertos y glándulas quistificadas o quistes de Naboth (figs. 3-15 a 3-17). Se halla localizada en la periferia del epitelio cilindrico o ectopia, continuándose insensiblemente con el epitelio escamoso, o

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FIGURA 3-12 ■ Epitelio escamoso.

FIGURA 3-13 ■ Epitelio cilindrico.

bien se encuentra en el interior del epitelio cilindrico y totalmente rodeado por él. Imágenes colposcópicas anormales

Constituyen la expresión de la metaplasia es­ camosa con atipias más o menos importantes en su maduración o en su diferenciación. Pueden corresponderse, por tanto, con una neoplasia cer­ vical intraepitelial o con un carcinoma. Dentro de este grupo distinguimos las siguien­ tes imágenes: • Epitelio blanco. Aparece, como su nombre © indica, como un área blanca de límites netos,

situados habitualmente sobre una zona de reepitelización (fig. 3-18), aunque puede apa­ recer por fuera de ella. Su superficie puede ser lisa o estar ligeramente sobreelevada sobre el resto de la mucosa, y ser irregular. Se produce por un aumento del espesor del epitelio es­ camoso: hiperqueratosis o paraqueratosis. En ocasiones puede producirse también por un aumento de la densidad de los núcleos (aumento del volumen o del número de los núcleos). Preferimos este término al de leucoplasia, que es fundamentalmente un concepto clínico que también usan algunos patólogos.

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G in e c o lo g ía

FIGURA 3-14 ■ Zona de transformación y epitelio cilindrico.

FIGURA 3-15 ■ Zona de transformación con quistes de Naboth.

FIGURA 3-16 ■ Zona de transformación con orificios glandulares blancos.

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i t i ? i FIGURA 3-17 ■ Orificios glandulares blancos.

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FIGURA 3-18 ■ Epitelio blanco.

Punteado circunscrito. Aparece como un pun­ teado rojo, distribuido homogéneamente, que ocupa un área habitualmente de dimen­ siones reducidas y bien limitadas del resto de la mucosa (fig. 3-19). El punteado rojo es producido por los capilares del estroma subepitelial, que, al encontrarse cerca de la superficie, se hacen muy aparentes. El límite entre el epitelio escamoso y el estroma es irregular, y existen papilas conjuntivas que, a modo de digitaciones, penetran en el epi­

telio ascendiendo y aproximando sus lazos capilares a la superficie. Habitualmente se conoce esta imagen con el nombre de base. Este término de base no nos parece correc­ to, por entrañar un concepto erróneo: su producción por descamación de las capas superficiales de una leucoplasia. Por ello se denominó primero base de la leucoplasia y después simplemente base. Hoy sabemos que esta imagen puede originarse por otros me­ canismos distintos de la leucoplasia.

G in e c o l o g ía

Mosaico. Aparece sobre la superficie un parcelamiento poligonal, formado por líneas rojas (fig. 3-20). Las líneas rojas se originan por los capilares situados en los vértices de las papilas conjuntivas, que penetran en el epitelio y ascienden hacia la superficie. Las papilas conjuntivas forman entre ellas colum­ nas epiteliales de sección poligonal. Vasos atípicos. Los vasos, en lugar de apa­ recer como finas arborizaciones o redes delicadas, se disponen en forma de tira­ buzón u horquilla con bruscos cambios

de dirección, formando ángulos agudos y mostrando un calibre irregular con di­ lataciones y estrechamientos (figs. 3-21 y 3-22). • Orificios glandulares blancos. Aparecen en for­ ma de aros blancos que rodean las desembo­ caduras glandulares (v. fig. 3-17). Estos aros blancos pueden tener distinta morfología, y a veces casi toda el área que circunscriben es blanca. Estas formaciones se originan por epidermización más o menos completa de las glándulas mucíparas.

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FIGURA 3-21 i Vasos atípicos.

FIGURA 3-22 i Vasos atípicos.

• Zona de transformación atípica o reepitelización atípica. Esta imagen fue descrita por primera vez por Glatthaar y Wespi como un área que reúne las siguientes caracterís­ ticas: a) diferencias de nivel con elevaciones y depresiones en la superficie; b) cambios en la coloración, siendo sustituido el color rosa de la portio por un tono amarillento, y c) vascularización irregular. Coppleson y Reid (10) utilizan el término zona de trans­ formación atípica, en oposición al de zona

de transformación típica, para englobar en él todas las imágenes colposcópicas que produce la metaplasia escamosa atípica, es decir, cuando la metaplasia muestra altera­ ciones en su maduración o en su diferencia­ ción. Por ello, estos autores incluyen dentro del concepto de zona de transformación atípica todas las imágenes colposcópicas sospechosas (epitelio blanco o leucoplasia, punteado circunscrito o base, mosaico o casos atípicos).

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G in e c o lo g ía

Otras imágenes colposcópicas no sospechosas

• Atrofia. La red vascular subepitelial se hace muy aparente por la delgadez del epitelio escamoso, pero conserva su normal disposi­ ción arboriforme o en red. En ocasiones se observa un punteado rojo intenso, de dis­ tribución y morfología irregular. Este pun­ teado se produce por pequeñas hemorragias subepiteliales. • Cambios inflamatorios. Cervicitis y colpitis. Se caracterizan por la existencia de un punteado rojo, difuso, homogéneamente distribuido y extendido por la portio y la vagina. Se dife­ rencia del punteado circunscrito fundamen­ talmente por la extensión, que en la cervicitis y colpitis es muy extenso. El punteado rojo se origina por la hiperemia propia de la in­ flamación. • Erosio vera. Se aprecia ausencia total del epitelio, de modo que el estroma se hace directamente visible, apareciendo de color rojo intenso. En la mayoría de los casos es de origen traumático. No incluimos en la clasificación los pólipos, porque son entidades clínicas y no colposcópicas. Sobre ellos puede aparecer cualquiera de las imá­ genes anteriormente descritas como colposcópicas normales o anormales. La Federación Internacional de Patología Cer­ vical y Colposcopia (2011) (9), como hemos ex­ puesto previamente, ha propuesto recientemente unos cambios en la terminología y clasificación de las imágenes colposcópicas que resumimos en las tablas 3-1 y 3-2. Destaca que es la primera vez que se incluye un apartado específico para los cambios observados en la vagina (v. tabla 3-2), ya que se cree que en ocasiones las lesiones pue­ den aparecer de forma primaria en la vagina o también por continuidad de una lesión cervical intraepitelial, y se introduce el tipo de trata­ miento realizado (se tratará con más detalle en el capítulo 21.

colposcópicas normales (epitelio escamoso, epite­ lio cilindrico y zona de transformación). La colposcopia permite, igualmente, detectar ciertas anomalías de la maduración y de la dife­ renciación de la metaplasia escamosa mediante las llamadas imágenes colposcópicas anormales o zona de transformación atípica (epitelio blanco, punteado circunscrito, mosaico, vasos atípicos y orificios glandulares blancos). Cuando se asocian varias imágenes colposcópi­ cas sospechosas, la atipia del epitelio escamoso probablemente es más acentuada. Sin embargo, según hemos visto, la colposcopia solo nos informa sobre la arquitectura del epitelio e indirectamente de ciertos procesos biológicos celulares, pero no nos informa sobre la morfología de las distintas estructuras celulares. Por ello, solo nos proporciona signos de sospecha; nunca sobre ella puede apoyarse un diagnóstico de certeza; necesita siempre la confirmación histológica. Dicho con otras palabras: toda imagen colposcópica sospechosa debe ser biopsiada, mediante toma selectiva o dirigida. BIBLIOGRAFÍA 1.

2. 3. 4.

5.

6.

7.

8.

CONCLUSIONES

La colposcopia puede identificar el epitelio es­ camoso normal, el epitelio cilindrico o columnar y la metaplasia escamosa mediante las imágenes

9.

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3 I n te r ro g a to rio y e x p lo r a c ió n

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BIOPSIA Es una técnica sencilla que se realiza ambulatoria­ mente y que no precisa anestesia. Se ha propuesto la extirpación total o parcial de la zona de transformación mediante un asa diatérmica (LLETZ), que corta a la vez que coagula el tejido. Esta técnica se ha impuesto por su sencillez BIOPSIA DE LOS GENITALES EXTERNOS y buenos resultados (1). La conización constituye el método más seguro Puede hacerse directamente tomando una pequeña para el diagnóstico y tratamiento de las lesiones muestra de tejido mediante un corte con bisturí y premalignas de cérvix. Consiste en la extirpación cerrando la herida resultante con un punto de seda. de un cono de dimensiones variables. En el capí­ Se requiere solamente anestesia local de la piel. tulo 21, «Biopsia dirigida», se expone la técnica de Otra alternativa, la más utilizada, es realizar la esta intervención. Allí remitimos al lector. biopsia de los genitales externos con una especie de punzón, denominado punch (fig. 3-23), que tiene for­ BIOPSIA DEL ENDOMETRIO ma de cilindro hueco, con un diámetro de 3-5 mm Y DEL ENDOCÉRVIX y de bordes cortantes. Con un botón de anestesia local de la piel se introduce profundamente en la La toma de tejido endometrial para estudio his­ zona que se quiere biopsiar. Posteriormente se gira tológico puede realizarse de tres formas distintas: la pinza-punzón dando varias vueltas y se extrae. 1. Mediante legrado total de toda la cavidad El tejido queda solo fijo por su base, que se puede uterina, tomando por separado el endocérvix cortar fácilmente con unas tijeras finas. y el endometrio (figs. 3-25 y 3-26). Este mé­ todo tiene la ventaja de obtener abundante BIOPSIA DEL CUELLO UTERINO material, pero precisa dilatación del cuello uterino, anestesia y hospitalización. Generalmente se realiza una biopsia selectiva 2. Mediante una serie de cánulas, como la cánu­ obtenida con pinzas adecuadas para tal fin, de­ la de Pipelle, que utilizan la aspiración y que nominadas pinzas sacabocados o de Schubert además son de plástico flexible desechables (fig. 3-24), y se recoge una pequeña muestra de y tienen un diámetro de 2-4 mm (fig. 3-27). tejido de varios milímetros de diámetro. La toma Se ha observado que tiene un valor limitado debe realizarse dirigida por la visión colposcópica. para el diagnóstico de patología focal, como los pólipos endometriales (2). 3. La biopsia de endometrio puede obtenerse mediante control visual, dirigida por hisFIGURA 3-23 i ■ Pinza-punzón, para biopsia de los teroscopia, como se detalla posteriormente. genitales externos.

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La obtención de material para estudio histológi­ co tiene especial interés en el diagnóstico de las enfermedades del aparato genital, ya que, por su particular topografía, resulta sencilla la toma de tejido en una gran extensión del tracto genital.

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FIGURA3-25 ■ Pinzas para biopsia del endometrio.

60

G in e c o lo g ía

FIGURA3-26 Detalle de una pinza para biopsia del endometrio.

FIGURA3-27 Cánula de Cornier para biopsia del en­ dometrio.

Esta segunda forma de biopsia se practica sin apenas dilatación cervical, por lo que puede rea­ lizarse en la mayoría de los casos sin anestesia y ambulatoriamente. La biopsia de endometrio puede realizarse con dos finalidades distintas: a) para el diagnós­ tico de las lesiones orgánicas, ya sean neoplasias o inflamaciones, y b) para el diagnóstico de procesos funcionales, apoyándose en los cambios cíclicos que experimenta la estructura histológica del endometrio por acción de las hormonas del ovario. El momento más adecuado para realizar la biopsia varía según las circunstancias del caso y según las escuelas. Algunos autores prefieren reali­ zar la toma del endometrio en las primeras 12 h de comenzada la regla, ya que no existe la posibilidad de interferir en una gestación incipiente. En ese

momento, en cambio, el material está infiltrado de leucocitos y en necrosis menstrual, por lo que el diagnóstico puede ser difícil. Es aconsejable, para elegir adecuadamente el día de la biopsia, que la mujer registre la curva de temperatura basal. Noyes (2) aconseja que solo se practique la biopsia cuando se obtenga una curva típica de la paciente en estudio y que, además, se biopsien dos ciclos, uno en el día 6 postovulatorio y otro en el día 9 postovulatorio. Para el estudio de la secreción glandular, los días más apropiados son los 6-7 postovulatorios, y para el estudio del estro­ ma y su reacción predecidual, el día más adecuado es el 12 postovulatorio. Como se comprende, no siempre es fácil conseguir realizar biopsia en dos ciclos. Pero, si se quiere tener buena información de los tres elementos fundamentales del endome­ trio, glándulas, estroma y vasos, es conveniente realizarlo así. Si solo se practica biopsia en un ci­ clo, se realizará en los días 8-9 postovulatorios. Cuando se sospecha un trastorno de la desca­ mación del endometrio, debe realizarse la biopsia en el día 5 del ciclo. En los casos en que existe una hemorragia ute­ rina con pérdida del ciclo menstrual, la biopsia puede realizarse en cualquier momento. Como tiempo previo de toda biopsia endome­ trial, debe realizarse una exploración pélvica para conocer el volumen y la situación del útero y el estado de los anexos, así como para descartar un embarazo intrauterino y una infección pelviana aguda o subaguda. En cuanto al diagnóstico, debe tenerse en cuenta que las zonas bajas del útero (ist­ mo) no deben valorarse en el estudio funcional, ya que son poco receptivas a las hormonas del ovario. Solo deben enjuiciarse la capa esponjosa y la compacta. Por ello es necesario que el clínico ten­ ga la seguridad de que introduce la legra-biopsia hasta el fondo del útero y obtiene material de esta zona. Las zonas del endometrio situadas en los án­ gulos uterotubáricos son las más frecuentemente afectadas en los procesos neoplásicos. Por ello debe obtenerse siempre material procedente de estas áreas. El material obtenido debe ser suficientemente abundante para poder realizar el estudio histoló­ gico adecuado. Es, además, conveniente que se obtenga tejido de las dos caras y de los dos bordes del útero. Una vez extraído el material, debe ser depositado en fijadores adecuados para realizar

3 I n te r ro g a to rio y e x p lo r a c ió n 6 1

después tinciones especiales si es necesario. So­ lemos utilizar como fijador alcohol de 96° y, en algunos casos especiales, una solución de alcoholformol al 10%, preparado a pH 7. BIOPSIA DEL OVARIO Y DE LA TROMPA

Es, como se comprende, más difícil de realizar que la de los tramos más bajos. Puede efectuarse en el curso de una laparoscopia o de una laparotomía, como se detalla posteriormente.

BIBLIOGRAFÍA 1.

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CITOLOGÍA La citología es un método diagnóstico de enfer­ medades mediante el estudio morfológico de las células descamadas de los tejidos, tanto en condi­ ciones normales como en condiciones patológicas. En la mayor parte de los casos, estos tejidos son epiteliales. El material celular también se puede obtener mediante punción aspiración. La citología exfoliativa es, pues, un método de diagnóstico análogo a la anatomía patológica.

La morfología celular es el resultado de la acti­ vidad de crecimiento y de la diferenciación funcio­ nal del epitelio del cual proceden, y su observación nos indica la normalidad o anormalidad de dicho epitelio. Hay alteraciones de tipo degenerativo que pueden ser específicas de procesos inflama­ torios, tricomonas, hongos, víricas (VPH, VHS) o metabólicas, radiación o quimioterapia (3-6). Bases del diagnóstico citológico

FUNDAMENTO

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Capacidad de exfoliación de los tejidos epiteliales

Los diversos tipos de epitelio que revisten el tracto genital femenino descaman continuamen­ te células, que se acumulan en el interior de las cavidades naturales que tapizan estos epitelios. Esta descamación es un proceso continuo, cuya intensidad depende de la capacidad de crecimiento del epitelio. Él epitelio vaginal se renueva aproxi­ madamente cada 8 días, y el endocervical, cada 2 semanas. Los diversos tipos celulares que pode­ mos observar han sido descritos en el capítulo 2, «Acciones biológicas». Ante la presencia de alteraciones en dichos epi­ telios, la descamación es más intensa cuanto más inmadura es la lesión, ya que la cohesión celular disminuye considerablemente. Este hecho explica que la sensibilidad de la citología sea mayor en casos de neoplasia cervical intraepitelial (CIN) de alto grado. Las imágenes celulares de estos © procesos serán descritas al tratar de la CIN (1,2).

El diagnóstico citológico se basa en el examen de la estructura celular. La morfología del citoplasma nos informa sobre el tipo celular, escamoso o cilin­ drico, y sobre su maduración. El núcleo nos infor­ ma sobre la actividad celular y la estructura de la red cromatínica nos informa sobre la benignidad o malignidad del proceso. Para más información debemos acudir a tratados especializados (7). OBTENCIÓN DEL MATERIAL CITOLÓGICO

Se puede obtener de tres formas: 1. Recogida de células espontáneamente exfo­ liadas en cavidades naturales. 2. Recogida de células mediante raspado de la superficie del tejido que se va a estudiar. 3. Recogida mediante punción-aspiración con aguja fina (PAF) de la zona que se va a estudiar. Las dos primeras técnicas son propias de la aplicación en la localización vulvar, vaginal, cue­ llo uterino y endometrio. La tercera técnica es propia de la aplicación en el ovario, mama y otras localizaciones (8-10).

6 2 G in e c o lo g ía

Recogida del material celular en las diversas localizaciones

Describiremos los métodos de recogida de ma­ terial celular en las diversas localizaciones del aparato genital femenino, y en otro apartado su aplicación clínica. 1. Vulva. Mediante raspado con bisturí de las zonas de aspecto anormal y su extensión en una portaobjetos. Fijación en un frasco con alcohol etílico de 95° o nebulizador. 2. Vagina. Recogida del material celular me­ diante el raspado con espátula de madera o plástico, de la pared lateral, fondo de saco o zona donde se aprecia una lesión. Fijación en un frasco con alcohol de 95° o nebulizador. 3. Cuello uterino. a. Toma directa de las zonas donde se aprecia una lesión mediante una espátula de ma­ dera o plástico. b. Como método de diagnóstico precoz del cáncer de cuello uterino. Toma del fondo de saco vaginal posterior, exocérvixy endo­ cérvix. En las figuras 3-28 a 3-31 se puede ver el instrumental necesario y la forma de hacer la extensión en el portaobjetos. La fijación puede hacerse también en alcohol etílico de 95° o mediante nebulizador.

4. Endometrio. La cánula de Cornier ha despla­ zado la toma citológica mediante cepillado con escobilla o lavado endometrial. De forma simple y con muy pocas molestias, permite la obtención de material apto para el estudio anatomopatológico.

FIGURA 3-29 Marcus-Pap-test, con los tres elemen­ tos para la toma vaginal, exocervical y endocervical.

3 I n te r ro g a to rio y e x p lo r a c ió n

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Citología del cuello uterino

La aplicación de la citología en el diagnóstico precoz del cáncer del cuello uterino es la más importante en ginecología y la que ha impulsado el desarrollo de la citopatología. Estudiaremos las condiciones de su aplicación. C o n d icio n e s d e la p a c ie n t e a la q u e s e le va a e fe c t u a r la tom a c it o ló g ic a

FIGURA 3-31 ■ Escobilla para toma endocervical.

5. Ovario. Toma mediante PAF a través del fondo de saco vaginal posterior guiada por ecografía transvaginal, o en el momento de una laparoscopia o laparotomía. 6. Mama. PAF de tumoraciones palpables o di­ rigida por ecografía en lesiones no palpables.

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VALO RACIÓ N DE LA CITOLOGÍA EN SUS DIVERSAS LOCALIZACIONES Citología vulvar

Tiene un valor limitado. Las lesiones vulvares tienen una capa de queratinización que impide la recogida de células de capas profundas que permitan un correcto diagnóstico citológico. El diagnóstico de la patología vulvar es más propio del estudio anatomopatológico mediante biopsia. Citología vaginal

La citología vaginal para estudio de la función ovárica está completamente abandonada con la mejora de las técnicas de dosificación hormonal en sangre. La toma de fondo de saco vaginal posterior es una parte de la triple toma para el diagnóstico precoz del cáncer del cuello uterino. La toma del fondo vaginal en pacientes histerectomizadas se practica en el control del tratamiento del CIN o © de carcinomas del cuello uterino o endometrio.

• Fuera del período menstrual. • Ausencia de metrorragias: la citología del cuello uterino efectuada ante la presencia de metrorragias puede ser útil para descartar algunas lesiones que la causen como el car­ cinoma invasor, pero limita la sensibilidad en el diagnóstico de lesiones preinvasoras. • Ausencia de medicación tópica vaginal re­ ciente. C o n d icio n e s d e l m a teria l c o n e l q u e s e e fe c tu a r á la tom a c it o ló g ic a Debe ser el adecuado para efectuar la toma del cuello uterino: espátula para la toma del fondo de saco vaginal posterior y exocérvix, cepillo para la toma endocervical.J C o n d icio n e s d e l m é t o d o d e la tom a c it o ló g ic a El método está bien establecido; ya al principio del desarrollo de la citología se puso énfasis en la importancia de una correcta toma (11-13). Con nuevos dispositivos se ha intentado mejorar los resultados (10). A pesar de ciertas mejoras en el material, se mantiene la importancia de la triple toma recomendada por Wied: fondo de saco va­ ginal posterior/exocérvix/endocérvix (v. figs. 3-28 y 3-30). Se debe resaltar que una toma incorrecta pude disminuir la sensibilidad de la citología y, en consecuencia, aumentar el número de falsos negativos (14). En la tabla 3-3 podemos ver la uti­ lidad de cada una de las localizaciones de la toma citológica. D atos n e c e s a r i o s e n una p e tic ió n d e ex a m en c i t o ló g i c o Una buena relación entre el ginecólogo y el la­ boratorio de citodiagnóstico es importante; en

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TABLA 3-3 Métodos de recogida de material celular exfoliado Neoplasia cervical intraepitelial (CIN) Adenocar- AdenocarMétodo Carcinoma Carcinoma cinoma de cinoma de de toma Hormonal Inflamación Metaplasia Displasia in situ epidermoide cuello endometrio Pared lateral +++ de la vagina Fondo de ++ saco vaginal posterior Exocérvix -

++ +++

+

E n docérvix -

+

+

+

+++

+++

+++

+++

++

+

+

++

+++

+++

++

C avidad endom etrial +++ De elección. ++ Útil. + Poco útil. - Sin valor.

este sentido, los datos indispensables son los siguientes: localización de la toma, edad de la paciente; terapéuticas y patologías que pueden influir en el cuadro citológico, fecha de la última regla, existencia de gestación, imágenes colpos­ cópicas o clínicas del cuello uterino, resultados de las citologías anteriores si existen. C o n d icio n e s d e l la b o ra to rio Preparación del material. El material remitido al laboratorio se tiñe con el método de Papanicolaou en su versión abreviada. Actualmente se han implantado nuevas técnicas de preparación del material con la intención de mejorar la ca­ lidad de la toma y del extendido con el fin de aumentar la fidelidad diagnóstica. La toma del material se realiza de forma semejante a la des­ crita anteriormente, las muestras obtenidas son sumergidas en un vial con una solución fijadora de alcohol. Se procesa mediante una filtración y dispersión del líquido a través de un filtro de 8 p,m y su extensión en un portaobjetos; con es­ to se consigue eliminar impurezas como la san­ gre y el moco que pueden dificultar la lectura, y conseguir una capa fina de abundante material celular más fácil de diagnosticar. La tinción es por el método de Papanicolaou. Hay numerosas publicaciones que valoran estas técnicas y las comparan con el método de preparación y lec­ tura convencional. La evaluación hecha por la Health Care Policy and Research (AHCPR)

en 1999 concluyó que este método aumentaba la sensibilidad del diagnóstico de atipias en comparación con el método convencional; pero se incrementa el coste del cribado. El nombre genérico del método es el de liquid-based, con diversas variantes, como ThinPrep®, Auto Cyte Prep® o SurePath® (15-18). El hecho de conseguir preparaciones de lec­ tura más fácil ha dado un impulso a la lectura automatizada con el análisis computarizado de las imágenes. El elevado coste de esta tecnología y los resultados aún no definitivos hacen que estas técnicas no tengan hoy en día una aplicación más amplia (19-21). Emisión del informe. Es la parte más importan­ te, ya que es el procedimiento con el que se es­ tablece la relación entre el laboratorio y la clínica. El informe debe ser útil al ginecólogo, incluyendo una serie de apartados que lo hagan comprensi­ ble. Los datos deben ser de utilidad para que la paciente sea diagnosticada, tratada y controlada de la mejor manera posible. En 1989, el National Cancer Institute (1989, 1993) publicó un sistema de informe citológico, denominado sistema de Bethesda, que intentaba proporcionar una comunicación idónea entre el citopatólogo y el ginecólogo, además de facilitar la correlación con la anatomía patológica y favo­ recer la investigación epidemiológica, biológica y patológica. Este sistema tenía algunas deficiencias y se propusieron modificaciones (22-27).

3 I n te r ro g a to rio y e x p lo r a c ió n

Sistema Bethesda 2001. El informe debe abar­ car los siguientes parámetros, que presentamos abreviados en sus datos básicos: 1. Calidad de la muestra: a. Satisfactoria, con células endocervicales (figs. 3-32 a 3-34). b. Satisfactoria, sin células endocervicales. c. Insatisfactoria: especificar. 2. Diagnóstico básico: a. Negativo para CIN o malignidad. b. Anormalidad en células epiteliales. c. Otros.

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FIGURA3-32 Células intermedias y parabasales. Las células parabasales tienen forma oval o redonda, con un citoplasma más denso que el de las células intermedias. Podemos observar también numero­ sos leucocitos polimorfonucleares. La presencia de estas células profundas indica la ausencia de acción estrogénica sobre el epitelio vaginal.

FIGURA 3-33 ■ Células superficiales e intermedias. Los citoplasmas son grandes y de forma poligonal. Las células intermedias tienen un núcleo vesicular y las células superficiales un núcleo picnótico.

3. Si es negativo para CIN o malignidad: a. Valoración del componente inflamatorio y especificar la causa (figs. 3-35 a 3-38). b. Otras alteraciones de tipo benigno. 4. Anormalidad en células escamosas: a. Atipias no concluyentes: especificar. b. CIN de bajo grado. c. CIN de alto grado. d. Carcinoma escamoso invasor. 5. Anormalidades en células glandulares. 6. Otras neoplasias. Con esta base, un informe citológico debe, en primer lugar, describir lo que se ve y, a partir de esta descripción, emitir los diagnósticos, que son tres: • Valoración hormonal: • Acción estrogénica: • Marcada acción estrogénica, predomi­ nio de células escamosas superficiales. • Moderada acción estrogénica: células superficiales e intermedias. • Discreta acción estrogénica: células intermedias con escasas células super­ ficiales. • Acción luteínica: predominio de células intermedias con plegamiento citoplasmático y agrupamiento celular. • Gestacional: caracteres luteínicos más marcados. Presencia de células naviculares. • De tipo intermedio: ausencia de acción estrogénica. Extendido, constituido por células intermedias.

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£ 1 0 ng/ml en la fase lútea media, si bien en algunos labora­ torios la normalidad se considera ya por encima de los 5 ng/ml. Tem peratura basal

La curva de temperatura basai es de inestimable valor para interpretar y realizar en el momento adecuado las diferentes pruebas de esterilidad (entre ellas, la biopsia de endometrio y las de­ terminaciones de progesterona plasmática), pero no es un método cuantitativo que sea útil en el diagnóstico de los defectos luteínicos, ya que no existe correlación directa entre el perfil de la tem­ peratura basai y la producción hormonal durante la fase lútea o la respuesta endometrial ai estímulo hormonal. El Doppler color transvaginal puede, según al­ gunos autores, ayudar ai diagnóstico de la insufi­ ciencia luteínica. TRATAM IENTO

Lógicamente, en los casos en que se pueda de­ mostrar alguno de los factores favorecedores del defecto luteínico citados, convendrá realizar un tratamiento etiológico, con el que deberá corre­ girse el trastorno de la fase lútea asociado. Aparte

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G in e c o lo g ía

de esta posibilidad, el tratamiento de los defectos luteínicos puede ser de tipo estimulante con ci­ trato de clomifeno o con gonadotropinas (HCG sola o asociada a FSH «pura» preferentemente, o HMG); o sustitutivo con progesterona natural o deshidrogesterona (gestágeno sintético que en las dosis habituales no es luteolítico). El tratamiento sustitutivo estaría indicado en los casos en que el ciclo es regular y el defecto endometrial secretorio se presenta con una tem­ peratura basal claramente bifásica y/o niveles de progesterona en plasma normal. En estos casos, lo que se pretende es conseguir, con dosis farmacológicas de hormona, la correcta trans­ formación progestacional del endometrio que no consiguen los niveles endógenos de proges­ terona. Por el contrario, la terapéutica estimulante de la ovulación y/o del cuerpo lúteo estaría indicada cuando los niveles de progesterona plasmática y/o la temperatura basal ponen de manifiesto la existencia de una patología del ciclo ovárico res­ ponsable del defecto luteínico. Ello incluye los casos de histología endometrial deficiente aso­ ciada a niveles de progesterona plasmática bajos e, independientemente de estos niveles, los casos de ovulación tardía por fase folicular prolongada, los de fase lútea corta y aquellos en los que la temperatura basal es atípica, con ascenso lento e irregular, y/o con poco desfase entre las dos mitades de la curva térmica. Otra posibilidad es la administración de bromocriptina cuando existe hiperprolactinemia. BIBLIOGRAFÍA 1. N elso n A L , G am b one JC . C o n ge n ital A n o m alies B en in g C o n d itio n s o f the O varies and F allo p ian T u bes. E n: H ack er N F , G am b one JC , H o b el C j, ed itors. H ack er an d M o o re’ s E ssen tials o f O bstetrics and G yn eco lo gy. 5.a ed. P h ilad elp h ia: Sau nd ers E lsevier; 2010. p. 248-55. 2. L e járcegu i F o rt JA . E n ferm ed ad tro fo b lástica gestacio n al. E n: G o n zález-M erlo J , L ailla V icen s JM , Fabre G o n zález E , G o n zález B o sq u et E , ed itors. O b s­ tetricia. 6 .a ed. B arcelo n a: E lsev ier M asso n ; 2013. p. 346-61. 3. P ro to co lo n.° 1. E n d o sco p ia gin eco ló gica. T ra ta m ien ­ to lap aro scó p ico de las m asas an ex iales. P ro g O b stet G in eco l 200 6 ;4 9 (7 ):4 1 0 -4 . 4. Stein IF, L e v en th h al M L . A m en o rrh ea asso ciated w ith b ilateral p o lycystic ovaries. A m J O b stet G yn ecol 1935;29:181.

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18 E n f e r m e d a d e s

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b e n i g n a s d e l o v a r io

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TUMORES BENIGNOS DEL OVARIO INTRODUCCIÓN

¿ I § c § ° g s ^ ° z $ ¡si | ¡g Éa 3 W |

Los tumores benignos del ovario muestran una gran variedad histológica. En gran parte de ellos se encuentran elementos que se identifican con estructuras presentes en el ovario normal, pero en otros se hallan elementos idénticos a otros órganos diferentes del ovario. Algunos tumores ováricos contienen elementos celulares con capacidad de producción hormonal. La gran variedad histológica hace difícil su cla­ sificación. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecólogos han propuesto la clasificación que se detalla en el cuadro 18-1. Se distinguen fundamentalmente tres grupos de tumores de ovario, considerando el origen de las células que los componen: a) tumores epiteliales; b) tumores estromales, y c) tumores de células germinales. Los tumores del ovario pueden desarrollarse a cualquier edad de la mujer, incluso se ha descrito algún caso desarrollado durante la vida intrauterina. Aunque la edad de aparición varía según el tipo histológico, en general, se admite que la máxima prevalencia de los tumores benignos de ovario ocurre entre los 20 y 44 años. La prevalencia de los tumores de ovario varía entre 1,4 y 9,9 (media, 3%). Los tumores benignos representan el 75%. Siguiendo el cuadro 18-1, pero resumiendo, distinguimos (1 ): Tum ores ováricos epiteliales

© En este grupo se incluyen:

• Tumores ováricos serosos, constituidos por células mesoteliales semejantes a las que revisten las trompas. El más frecuente es el cistoadenoma, que en el 1 0 % de los casos es bilateral, benigno en el 70%, con potencial borderline de malignidad entre el 5-10%, y maligno entre el 20 y el 25%. • Los tumores mucinosos están constituidos por células semejantes ai epitelio endocervi­ cal, endometrial o intestinal; pueden alcanzar gran tamaño y con frecuencia son multilobulares y bilaterales. Representan menos del 1 0 % de los tumores benignos. • El tumor de Brenner está constituido por células transicionales a las de la vejiga, es pequeño, sólido, habitualmente benigno, contiene abundante tejido fibroso y con frecuencia (el 33% de los casos) contiene elementos mucinosos. Tum ores de los cordones sexuales-estrom a

Los tumores de este grupo se originan, como su nombre indica, de los cordones sexuales y el estroma especializado de las gónadas en desa­ rrollo. En este grupo se incluyen los tumores de las células de la granulosa (2 ), los tumores de las células de la teca, los fibromas (3), los tumores de las células de Sertoli-Leydig (4), los ginandroblastomas, resultantes de la combinación de los tumores de la granulosa y los de la teca con los de las células de Sertoli-Leydig, y los fibroadenomas, resultantes de la combinación de fibromas con células de la teca.

366

G in e c o lo g ía

C U A D R O 18-1 Tu m o r e s d e l e p i t e l i o Y EL ESTROMA

C lasificación histológica de los tum ores del ovario

d e s u p e r f ic ie

T u m o res sero so s B enign os C isto ad en o m a y cisto ad en o m a p ap ilar P ap ilo m a su p erficial A d en o fib ro m a y cisto ad en o fib ro m a M align id ad borderlin e (bajo p o ten cia l m align o ) T u m o r q uístico y tu m o r q uístico p a p ila r borderlin e T u m o r p a p ila r su p erficial b orderline A d en o fib ro m a y cisto ad e n o fib ro m a borderlin e M aligno s A d en o carcin o m a, a d en o carcin o m a p a p ila r y cisto ad en o carcin o m a p ap ilar A d en o carcin o m a p a p ila r su p erficial A d en o carcin o fib ro m a y cisto ad en o carcin o fib ro m a (ad en o fib ro m a m aligno) T u m o res m u cin o so s (tipo e n d o c er v ica l e in testin a l) B enign os C isto ad en o m a A d en o fib ro m a y cisto ad en o fib ro m a M align id ad borderlin e (bajo p o ten cia l m align o ) T u m o r q u ístico borderlin e A d en o fib ro m a y cisto ad e n o fib ro m a borderlin e M aligno s A d en o carcin o m a y cisto ad en o carcin o m a A d en o carcin o fib ro m a y cisto ad en o carcin o fib ro m a (ad en o fib ro m a m aligno) T u m o res e n d o m etrio id es B enign os C isto ad en o m a C isto ad en o m a co n d iferen ciació n escam o sa A d en o fib ro m a y cisto ad en o fib ro m a M align id ad borderlin e (bajo p o ten cia l m align o ) T u m o r q u ístico borderlin e T u m o r q u ístico b orderlin e c o n d iferen ciació n escam o sa A d en o fib ro m a y cisto ad e n o fib ro m a borderlin e A d en o fib ro m a y cisto ad e n o fib ro m a borderlin e con d iferen ciació n escam o sa M aligno s A d en o carcin o m a y cisto ad en o carcin o m a A d en o carcin o m a y cisto ad e n o carc in o m a co n d iferen ­ ciació n escam o sa A d en o carcin o fib ro m a y cisto ad en o carcin o fib ro m a A d en o carcin o fib ro m a y cisto ad e n o carc in o fib ro m a con d iferen ciac ió n escam o sa T u m o res m ix to s e p itelia les y estro m a les, j estró rn a les pu ros A d en o sarc o m a, h o m ó lo go y h eterólogo T u m o r m eso d érm ico (m üllerian o) m ix to (carcino sarcom a), h o m ó lo go y h eterólogo S arco m a d el estro m a T u m o res d e célu la s cla ra s B enign os C isto ad en o m as A d en o fib ro m a y cisto ad en o fib ro m a

M align id ad borderlin e (bajo p o ten cia l m align o ) T u m o r q uístico borderline A d en o fib ro m a y cisto ad e n o fib ro m a borderlin e M aligno s A d en o carcin o m a y cisto ad en o carcin o m a A d en o carcin o fib ro m a y cisto ad en o carcin o fib ro m a (ad en o fib ro m a m align o ) T u m o res d e célu la s tra n sicio n a les T u m o r de B ren n er T u m o r de B ren n er de m align id ad borderlin e T u m o r de B ren n er m aligno C arcin o m a de célu las tran sicio n ales (tipo no B ren ner) T u m o res d e célu la s esca m o sa s T u m o res ep itelia les m ix to s (esp ecifica r lo s tipos) B enign os M align id ad borderlin e (de b ajo p o ten cial m align o ) M aligno s C a rcin o m a in d iferen cia d o Tumores de los cordones sexuales-estroma T u m o res d e célu la s d e la g ra n u lo sa -es tr o m a T u m o r de célu las de la g ran u lo sa T ip o adulto T ip o ju v en il T u m o r d el grup o teco m a-fib ro m a T eco m a: típico y lutein izado F ibrom a F ib ro m a celu lar F ib ro sarco m a T u m o r del estro m a co n elem en to s focales de los co r­ don es sexuales T u m o r esclero san te estro m al Inclasificable O tros T u m o res d e célu la s d e S erto li-estro m a (a n d rob la stom a ) B ien d iferen ciad o s T u m o r de célu las de Sertoli (an d ro b lasto m a tubular) T u m o r de célu las de S erto li-L eyd ig T u m o r de célu las de L e yd ig T u m o res de célu las de S erto li-L eyd ig de d iferen ciació n in term ed ia V aried ad co n co m p o n en tes h eteró lo g o s (esp ecificar el tipo) T u m o res de célu las de S erto li-L eyd ig p o co d iferen ­ ciados V aried ad co n co m p o n en tes h eteró lo g o s (esp ecificar el tipo) T u m o res de célu las de S erto li-L eyd ig retifo rm es V aried ad co n co m p o n en tes h eteró lo g o s (esp ecificar el tipo) T u m o r d e lo s co r d o n es s ex u a les co n tú b u lo s a n u la res G in a n d ro b la sto m a I n cla sifica b le

18 E n f e r m e d a d e s

CUADRO 18-1

L u teo m a estro m al T u m o r de célu las de L e yd ig T u m o r de célu las hiliares T u m o r de célu las de L e y d ig de tipo no h iliar In clasificab le (tum ores de célu las estero id eas no específicas) o re s d e c é l u la s g e r m in a le s

D isg erm in o m a V aried ad C o n célu las sin citio tro fo b lásticas T u m o r d e l sen o en d o d érm ico (tu m o r d e l sa co v itelin o) V aried ad T u m o r p o liv esic u la r v itelin o H ep ato id e G lan d u lar C a rcin o m a em b rion a rio P o liem b rio m a C o rio ca rcin om a T era to m a

iElsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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C lasificación histológica de los tum ores del ovario (cont.)

T u m o res d e célu la s estero id ea s (lip íd ica s)

Tu m

b e n i g n a s d e l o v a r io

Inm ad uro M aduro Sólido Q u ístico (quiste d erm oide) C o n tu m o r secun d ario (esp ecificar el tipo) F etiform e M o n o d érm ico E stro m a ovárico T u m o r carcin o id e: in su lar y trab ecular T u m o r carcin o id e estrum al T u m o r carcin o m a m u cinoso T u m o res n eu ro ecto d érm ico s (esp ecificar el tipo)

Los tumores de la granulosa y los tumores de la teca habitualmente son funcionantes feminizantes productores de hormonas, que pueden originar, entre otros síntomas, menarquia y telarquia pre­ coz, menorragias y amenorrea, hiperplasia de endometrio durante la vida reproductiva o hemo­ rragia posmenopausia. Los tumores de células de Sertoli-Leydig, por el contrario, pueden producir signos de virilización, como hirsutismo, calvicie temporal, incremento del tamaño del clitoris, etc. (5). Los fibromas, en cambio, no son funcionantes, no producen hormonas. Son tumores sólidos que, en ocasiones, producen ascitis, que pueden atravesar el diafragma y originar un síndrome de Meigs (1,6). Los tumores de células de la granulosa, los © tumores de Sertoli-Leydig y los fibromas tienen

T u m o res sebáceos O tros T u m o r d e célu la s g e r m in a le s m ix to Go n a d o b l a s t o m a V aried ad co n d isge rm in o m a y otro tu m o r g erm in al Tu m o r e s m i x t o s d e c é l u l a s g e r m i n a l e s Y CÉLULAS DE LOS CORDONES SEXUALES-ESTROMA DE TIPO NO GONADOBLASTOMA V aried ad co n d isge rm in o m a u otro tu m o r germ in al Tumores de la

RETE OVARII

A d en o m a y cisto ad en o m a A d en o carcin o m a Tu m

o re s m e s o te lia le s

T u m o r ad en o m ato id e M e so telio m a Tu m

o r e s d e o r ig e n in c ie r t o y m is c e lá n e a

C arcin o m a de célu las p eq u eñ as T u m o r de p ro b ab le o rig en W o lffian o C arcin o m a hep atoide M ix o m a O tros En f e r m

e d a d t r o f o b lá s t ic a g e s ta c io n a l

Tu m o r e s m e s e n q u i m DEL OVARIO Li n f o m

a le s n o e s p e c íf ic o s

a s y le u c e m ia s

Tu m

o re s in c la s if ic a b le s

Tu m

o re s s e c u n d a r io s

(m

e ta s tá s ic o s )

un bajo potencial maligno, no así los tumores de la teca puros. Tum ores ováricos epiteliales y tumores de los cordones sexuales-estrom a

El cistoadenofibroma o fibrocistoadenoma cons­ tituye el tumor con elementos compuestos más frecuentes entre los tumores ováricos benignos (7). Tum ores de células germ inales

Entre los tumores originados por células ger­ minales citamos los disgerminomas y los teratomas. Los teratomas son los tumores benignos del ovario más frecuentes (8,9) y, aunque pueden aparecer a cualquier edad de la mujer, son más frecuentes entre los 25 y 50 años.

368

G in e c o lo g ía

La mayoría son de dimensiones reducidas, me­ nos de 10 cm de diámetro, y entre el 10 y el 15% son bilaterales. Los teratomas quísticos son denominados quis­ tes dermoides, y por su origen pueden contener glándulas sebáceas, pelo, tejido cerebral, tiroideo, intestino, cartílago, hueso, un tubérculo con un diente (tubérculo de Rokitansky), etc. (1). Tum ores de células germ inales mixtos

El gonadoblastoma constituye una variedad de tumores de ovario benignos mixtos de disgermi­ noma con células de tipo del tumor de la granulosa y células del tumor de Sertoli (10). El 90% de los gonadoblastomas muestran gó­ nadas disgenéticas y un cromosoma Y (1,11).

Pero, a menudo, los tumores del ovario son totalmente asintomáticos y el diagnóstico se hace en una exploración habitual. Algunas variedades poco frecuentes de tumores del ovario producen una sintomatología muy ca­ racterística, que permite sospechar su existencia. Más adelante hacemos una breve exposición de las particularidades más importantes de cada tipo histológico de neoplasia del ovario. Con frecuencia, los tumores del ovario pueden experimentar una serie de accidentes o complicacio­ nes, que se manifiestan con una sintomatología más expresiva; las más frecuentes se exponen a continuación. Com plicaciones

T orsión La torsión del pedículo es una de las complica­ ciones más frecuentes. Aparece en los tumores de mediano tamaño y es más frecuente en las pri­ Síntomas generales meras semanas de la gestación, en el puerperio y Los tumores del ovario producen un cuadro clíni­ en los tumores benignos, particularmente en el co poco específico; por ello, su diagnóstico se hace, quiste dermoide. La torsión origina trastornos en un elevado número de casos, en fases avanzadas. circulatorios que pueden conducir a estasis e in­ El primer síntoma que la enferma nota es ha­ cluso a necrosis del tumor. bitualmente el aumento del volumen del vientre. El síntoma cardinal es el dolor, que puede tener Como el crecimiento del tumor es lento, cuando carácter agudo o subagudo. El dolor producido la mujer nota este aumento de abdomen el tumor por la torsión del tumor puede ser el primer sínto­ suele tener ya algún tiempo de evolución. Por otra ma de la mujer portadora de una neoplasia ovárica. parte, en mujeres relativamente obesas, se precisa El dolor en algunas ocasiones puede ceder es­ que el tumor alcance un tamaño considerable pontáneamente, cuando el accidente de torsión se para que la enferma lo sospeche. corrige por sí mismo. En otras ocasiones, el dolor En ciertos tipos de tumores puede aparecer es intenso y persistente, y puede ir acompañado de ascitis, con lo que el aumento del volumen del otros síntomas, como vómitos, náuseas, taquicar­ vientre se exagera aún más. dia y defensa más o menos importante de la pared Acompañando el aumento de volumen del ab­ abdominal. La temperatura habitualmente está domen, pueden aparecer una serie de síntomas por debajo de los 38 °C, y el hemograma demues­ que están condicionados por el tamaño del tumor, tra una leucocitosis moderada. como: sensación de pesadez o presión, rara vez El diagnóstico en estos casos agudos es relati­ dolor, cuando no existen accidentes o complica­ vamente sencillo. La confusión más frecuente se ciones. plantea con una apendicitis aguda cuando se trata Pueden existir trastornos urinarios: polaquiuria, de un tumor del ovario derecho. micción imperiosa o incluso retención urinaria si se comprime suficientemente la vejiga. R otura Pueden aparecer, asimismo, trastornos venosos de los miembros inferiores: edema, varices, hemo­ Es una complicación poco frecuente. El cuadro rroides, cuando se comprime la vena cava inferior. clínico que se produce depende del tipo de tumor Si el tumor es muy voluminoso, puede incluso y, sobre todo, de su contenido. En tumores uniloproducir disnea. culares, todo el contenido del tumor se derrama CLÍNICA

18 E n f e r m e d a d e s

en la cavidad peritoneal, pero, si el tumor es multilocular, solo se vierte el contenido de una de las cavidades. La rotura de un quiste dermoide o de un endometrioma produce una sintomatología mucho más aparatosa que la rotura de un cistoadenoma seroso o mucinoso, ya que los dos primeros derraman un contenido más irritante que los segundos. El cuadro se caracteriza por dolor más o menos agudo, acompañado frecuentemente de náuseas, vómitos y un cuadro más o menos acentuado de shock. En ocasiones, cuando el tu­ m or es voluminoso, se evidencia la desaparición del tumor. Otras veces, el cuadro es totalmente asintomático, como sucede cuando tienen lugar las roturas de pequeñas cavidades de quistes multiloculares. El derrame del contenido quístico en la cavidad peritoneal es de excepcional gravedad cuando se trata de un tumor maligno. Pero, incluso en casos benignos, como en los cistoadenomas mucinosos, las células derramadas en la cavidad abdominal pueden implantarse en el peritoneo y originar el llamado seudomixoma peritoneal, originado por la constante producción de sustancias mucoides. El paso de tejido glial procedente de un teratoma a la cavidad abdominal puede originar la gliomatosis peritoneal, y el paso de sebo y queratina puede dar lugar ai oleogranuloma peritoneal.

Q I H em orragia G 3

¡s ■§ | 3 ® | |

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.

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Cuando se rompe un quiste puede originarse una hemorragia intraperitoneal, más o menos intensa, según el calibre del vaso desgarrado. Otras veces, la hemorragia se produce en el interior del quiste por rotura de alguno de sus vasos, permaneciendo intacta su pared. Este accidente va acompañado de dolores más o menos intensos asociados a síntomas de shock z „ . 0 más o menos importantes. 26-year-old women after

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129. 130. 131. 132.

p r e m a l ig n a d e l c u e l l o u t e r in o

443

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G in e c o lo g ía

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2

1P

a t o lo g ía p r e m a lig n a d e l c u e llo u t e r in o

444.e1

AUTOEVALUACION

CAPÍTULO 21: PATOLOGÍA PREMALIGNA DEL CUELLO UTERINO 1. ¿En qué parte del genoma radica el potencial oncogénico del VPH? a. Región precoz (genes E). b. Región tardía (genes L). c. Región reguladora no codificante. d. En los capsómeros. e. Ninguna de las anteriores. Correcta: a. Los genes implicados en la transforma­ ción neoplásica son E 6 y E l. El oncogén E l interactúa con la proteína del retinoblastoma (pRb), que impide que la célula entre en la fase S, y el oncogén E 6 favo­ rece la destrucción de la p53.

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2. ¿Cuáles son los V P H con mayor potencial maligno? a. V P H 16 y 31. b. V P H 16 y 45. c. V P H 16 y 18. d. V P H 18 y 45. e. V P H 45 y 31. Correcta: c. Los tipos más representativos son el 16 y el 18, ya que solo estos dos virus provocan el 70% de los cánceres de cérvix de todo el mundo (el V P H 16 causa el 55-60%, y el V P H 18, el 10-15%). 3. Señale la verdadera respuesta respecto a la infección por VPH: a. La mayoría son asintomáticas y autolimitadas. b. El 70% se eliminan a los 12 meses. c. Los tipos de alto riesgo persisten más que los de bajo riesgo. d. La persistencia viral es condición necesaria para el desarrollo de lesiones. e. Todas las anteriores. Correcta: e. La infección por V P H es asintomática. La mayoría, incluidas las de los tipos de alto riesgo, son transitorias y autolimitadas. Se estima que el 70% de las infecciones se aclaran a los 12 meses, y el 90%, a los 24 meses. La persistencia viral es una condición necesaria para que se produzca la progresión lesional. 4. El intervalo de cribado citológico óptimo es una vez cada: a. 1 año. b. 2 años. c. 3 años. d. 4 años. e. 5 años. Correcta: c. El intervalo de cribado citológico más adecuadoes cada 3 años (mejor relación entre

incidencia, mortalidad, costes y morbilidad asociados al número de colposcopias). 5. La prueba de VPH «réflex» se aconseja en:

a. ASCUS. b. ASC-H. c. LSIL. d. HSIL. e. Ninguna de las anteriores. Correcta: a. Con citología ASCUS, la opción pre­ ferida es realizar una prueba de VPH (si es posible «réflex», es decir, en el material sobrante tras realizar la citología líquida, lo que permite menos costes). Si la prueba de VPH es negativa, la paciente debe realizar citología y prueba de VPH (co-testing) a los 3 años. Si la prueba VPH es positiva, hay que remitir a colpos­ copia. 6. Respecto a la prueba de VPH en el cribado, señale la respuesta correcta: a. Elevada especificidad. b. Elevada sensibilidad. c. Elevado VPP. d. Elevado VPN. e. b y d. Correcta: e. Un reciente metaanálisis concluyó que la prueba de VPH respecto a la citología presenta una mayor ■•sensibilidad (27%) y una menor especificidad (8,4%). Diversos estudios, en diferentes poblaciones y grupos de edad, confirmaron un valor predictivo negativo (VPN) para la prueba de VPH superior al 97% (incluso en muchos estudios su valor fue del 99-100%).

7. El aspecto colposcópico depende de: a. El tipo de epitelio. b. El grado de diferenciación. c. La interfaz epitelio-estroma. d. ayb. e. a, b y c. Correcta: e. El aspecto colposcópico depende de la absorción y reflexión de la luz blanca en el cuello uterino y, por ello, el epitelio y el estroma influ­ yen en él. El epitelio influye en función del tipo histológico (escamoso, columnar, metaplásico), la superficie, el grosor (normal, atrofia, acantosis), el grado de maduración superficial (hiper- o paraqueratosis) y el grado de diferenciación o densidad nuclear, que permite el paso más o menos fácil de la luz (imágenes blancas). El estroma también influye según la interfaz con el epitelio (liso o papilar), la vascularización o la presencia de infiltración in­ flamatoria (imágenes rojas).

444.e2

G in e c o lo g ía

8. L as v acu n as frente al V P H en m u jeres tratad as m e ­ diante con ización : a. N o tien en v alor. b. Su eficacia p arece ser m ínim a. c. Su ad m in istració n está co n train d icad a. d. R ed u cen el riesgo de nu evas lesio n es p o stra ta ­ m iento . e. N in g u n a de las anterio res.

C o rrecta: d. L a v a c u n a V P H -6 / 1 1/ 1 6 / 1 8 p resen ta un 64,9 % de eficacia a la h o ra de ev itar nu evas lesion es C IN 2+ p o r cu alq u ier tipo de V P H en m u jeres con an teced en te de co n izació n . R ecien tem en te, tam b ién se h a co m u n icad o q ue la v a cu n a V P H -1 6 / 18 p resen ta b en eficio en m u jeres tra ­ tadas q u irú rg icam en te de C IN , y a q ue reduce el riesgo de u n a n u ev a lesió n p o stratam ien to en el 88,2% .

C A P Í T U L O 22

Cá n c e r

de vulva J. A. Lejárcegui Fort

10 años. Pero también hay que destacar un cambio en la localización del tumor, con desplazamiento El carcinoma de la vulva es un tumor poco hacia la zona de la uretra y el clitoris, dada la m a­ frecuente, presenta una incidencia de 1-2 en yor susceptibilidad del epitelio no queratinizante 100.000 mujeres/año y representa una frecuencia existente en estas localizaciones, tratándose de un del 5 % de los cánceres ginecológicos, con su m áxi­ epitelio más fino que facilita la infección por el ma aparición en la posmenopausia, entre los 65-75 virus del papiloma humano (VPH) (3). años, aunque también hemos de hacer referencia La enfermedad invasiva está a menudo aso­ a pacientes jóvenes. Por esta razón, el aumento ciada con enfermedad preinvasiva en las mujeres constante en la esperanza de vida ha hecho que se jóvenes, mientras que, en las pacientes mayores, presente una mayor atención al carcinoma de la el cáncer invasivo crece en un campo de liquen vulva entre las neoplasias malignas ginecológicas. escleroso (LE) (4). Son mujeres, en la mayoría de los casos, de bajo Se ha sugerido, pues, que hay diferentes subti­ nivel socioeconómico, y el diagnóstico se efectúa pos de carcinoma escamoso vulvar, uno asociado de forma tardía. con el VPH y otro que no lo está. Por lo tanto, existe una pequeña experiencia en Los carcinomas de la vulva suelen presentar muchas instituciones, los ensayos aleatorizados prurito e irritación, con retraso en el diagnós­ de los procedimientos terapéuticos son poco fre­ tico, con tratamientos tópicos para otras supuestas cuentes y muchos estudios se basan en revisiones dermatosis antes de establecer un diagnóstico pa­ clinicopatológicas retrospectivas (1). tológico. Por tanto, es indispensable la detección El número de estas pacientes más jóvenes temprana y la biopsia de cualquier lesión vulvar anormal para diagnosticar cáncer vulvar en etapas con enfermedad invasiva aparece en aumento. Un estudio que llevó a cabo dos valoraciones de tempranas. Se han descrito en la vulva diferentes cohortes separadas por 2 décadas destacó que, neoplasias malignas, pero en el 86% de los tumo­ en la cohorte más precoz, solamente un 2% de res corresponden a carcinomas escamosos y a sus las pacientes estaban por debajo de los 50 años, lesiones precursoras. mientras que en la cohorte más reciente, el 21 % Entre los otros tumores malignos de la vulva, se estaba por debajo de los 50 años (2). Otros auto­ pueden observar: carcinomas verrugosos, carcino­ res llegan a conclusiones parecidas, encontrando mas de la glándula de Bartholin (1,2%) y uretrales, un incremento de los tumores vulvares invasivos carcinomas basocelulares (1,5%), carcinomas de células de Merkel, adenocarcinomas de tipo m a­ en las mujeres de edad inferior a 50 años, como mario y carcinomas indiferenciados, que pueden consecuencia del aumento de la neoplasia vulvar presentarse en el 4%. La enfermedad de Paget se intraepitelial (VIN) desde hace aproximadamente INTRODUCCIÓN

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445

446

G in e c o lo g ía

interpreta en la actualidad como un adenocarcino­ m a intraepidérmico. También se han descrito en la vulva tumores mesenquimatosos (sarcomas, 3 %), algunos de ellos como el angiomixoma agresivo. También se diagnostican con relativa frecuencia melanomas (5%). Los precursores de la VIN se dividen en dos grupos clásicos (usual o bowenoide) y diferen­ ciado simple). La VIN clásica muestra una alta proporción de infecciones por VPH, mientras que muchos casos de VIN diferenciada son VPH negativos. La VIN diferenciada está asociada con frecuencia con carcinomas queratinizantes/no queratinizantes VPH negativos, que, en muchos casos, también están asociados con LE o hiper­ plasia escamosa. Casi todos los cánceres epidermoides tienen buen pronóstico cuando se detectan en etapa temprana. El tratamiento tradicional incluye la ablación radical de la vulva y ganglios linfáticos inguinales. En ocasiones, se aplica radioterapia adyuvante. A pesar de que es poco común, el cáncer vulvar se mantiene como una enfermedad importante en la mujer por el impacto significa­ tivo en la sexualidad. En los últimos 10 años se han hecho muchos avances en el tratamiento del cáncer vulvar, con una tendencia a la cirugía más conservadora, con la aplicación de la técnica del ganglio centinela, con una m ejoría en las técnicas de reparación plástica y la radioquimioterapia neoadyuvante en los cánceres avanzados, lo que se acompaña también de una mejoría en el aspecto psicosexual.

CARCINOM A ESCAMOSO Factores de riesgo

1. El hábito tabáquico es un factor de riesgo para el cáncer de vulva. La combinación de este con lesiones vulvares conlleva un fuerte incremento en el riesgo relativo de padecer esta enfermedad (5). 2. Las pacientes tratadas con agentes inmunosupresores presentan un aumento del riesgo de desarrollar neoplasias intraepiteliales del tracto genital y, por lo tanto, un aumento del riesgo de desarrollar cánceres en estas localizaciones (6).

3. Factores ginecológicos: a. El antecedente de cáncer cervical hace au­ mentar el riesgo de cáncer de vulva hasta un 40% (7). b. Ciertos serotipos del VPH, como 16, 18, 31, 33, 35 y 51, particularmente los dos primeros, se han relacionado con el cáncer genital (8). La presencia de VPH en las verrugas genitales, y parti­ cularmente en las VIN y el carcinoma invasor, ayuda a mantener la hipótesis de que el VPH puede ser responsable de una parte de los carcinomas invaso­ res, y que puede desempeñar un papel importante en la enfermedad multicéntrica. Estas lesiones se han asociado en un 3-17% con los carcinomas vulvares y en un 50-77% con tipos histológicos es­ peciales, como carcinomas verrugosos y condilomatosos (9). c. La prevalencia de la VIN ha aumentado en los últimos años, y la VEN de tipo condilomatoso o basaloide no tratada puede pro­ gresar a cáncer. En la VIN de tipo condilomatoso o basaloide, habitualmente entre el 60 y el 90%, se detecta la presencia de VPH. Hay que destacar que estos cánce­ res de vulva asociados a VIN aparecen en edades más jóvenes de la m edia señalada para estos cánceres. d. El LE es una enfermedad inflamatoria cró­ nica con potencial maligno conocido. Se han demostrado alteraciones moleculares oncogénicas independientes de la infección por VPH que podrían explicar el potencial maligno del LE por sí mismo (4). Anatom ía patológica y biología m olecular

Macroscópicamente, el cáncer de la vulva puede ser ulcerado o predominantemente nodular, con grados variables de infiltración en profun­ didad. En los subtipos condilomatoso y verru­ goso, la lesión es predominantemente exofítica y, en ocasiones, de dimensiones considerables (fig. 22-1). El carcinoma escamoso vulvar no relacionado con VPH es el más frecuente. Histológicamente, estos carcinomas son, en su mayoría, de tipo que­ ratinizante, pero pueden presentar ocasionalmente

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FIGURA22-1 i Aspecto macroscópico de un carcino­ ma de la vulva de tipo verrugoso/condilomatoso en estadio avanzado.

una morfología basaloide o condilomatosa. Con cierta frecuencia se asocian o están precedidos por VIN de tipo simple o diferenciado, una lesión ca­ racterizada por atipia limitada a los queratinocitos basales sin alteración madurativa. En los tumores bien diferenciados, las células escamosas son grandes, el citoplasma es abun­ dante y eosinófilo, encontrando puentes interce­ lulares evidentes, con formación de perlas cór­ neas, es decir, queratina rodeada por células en forma de ovillo (fig. 22-2). En los tumores poco

FIGURA22-2 ■ Aspecto microscópico de un carcino­ ma bien diferenciado de células escamosas gran­ des, con citoplasma abundante y eosinófilo, con ® formación de perlas córneas.

de vulva

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diferenciados predominan las células indiferenciadas. Cabe destacar que, en un mismo caso, es posible encontrar grados variables de diferen­ ciación. En raras ocasiones, las VIN negativas para VPH pueden presentar una morfología basaloide con atipia en todos los niveles del epitelio. Las VIN de tipo diferenciado representan solo una m inoría de las VIN diagnosticadas y su riesgo de transformación maligna parece ser m uy alto. Tanto en los carcinomas convencionales como en las VIN de tipo diferenciado son m uy frecuentes las mutaciones de p53, que se pueden sospechar mediante un estudio inmunohistoquímico, que demuestra un acúmulo nuclear de esta proteína en aproximadamente un 70% de los casos. En cambio, estos tumores son negativos de forma casi constante para pió. Es frecuente que las pacientes con este tipo de carcinoma presenten lesiones asociadas de LE o hiperplasia de células escamosas. El carcinoma escamoso asociado a infección por VPH está causado por los mismos VPH oncogénicos causantes del carcinoma de cérvix, en particu­ lar el tipo 16. Es menos frecuente, representando únicamente entre un tercio y un quinto de todos los carcinomas escamosos de la vulva. Tiende a afectar a mujeres algo más jóvenes, algunas de las cuales presentan de forma sincrónica o metacrónica otros cánceres relacionados con VPH, como el carcinoma de cérvix, vagina o canal anal. His­ tológicamente, los carcinomas relacionados con VPH son de tipo basaloide o condilomatoso, pero ocasionalmente pueden ser de tipo queratinizante. Con frecuencia se asocian o están precedidos por VIN de tipo usual, que presenta también una mor­ fología basaloide o condilomatosa. Dicha forma de VIN es una lesión muchas veces multifocal y ha sido denominada papulosis bowenoide. Sus características morfológicas son m uy semejantes a las lesiones intraepiteliales del cérvix uterino. Es interesante reseñar que mientras el carcinoma escamoso relacionado con VPH representa una m inoría de los carcinomas escamosos de la vul­ va, las VIN de tipo usual representan la inmensa mayoría de las VIN diagnosticadas. Este hecho incide en que el riesgo de transformación maligna de las VIÑ de tipo usual debe ser m uy bajo, no superior al 3-4%, y muchos casos remiten es­ pontáneamente.

448

G in e c o lo g ía

Las pacientes con cáncer de vulva que presen­ tan una amplificación del gen EGFR lo hacen de forma independiente de la infección por el virus de VPH de alto riesgo. Asimismo, se ha observado que estas pacientes experimentan una acusada disminución de la supervivencia, así como una asociación con las metástasis de los ganglios inguinales (10). Estas observaciones sugieren que la activación de EGFR puede for­ mar parte del mecanismo de la tumorogénesis vulvar, que es independiente de la enfermedad mediatizada por el VPH. El incremento de la expresión de HER-2 y de EGFR se ha observa­ do en el 47 y el 67% de los cánceres de vulva, respectivamente. Además, los altos niveles de HER-2 en los tumores malignos primarios de la vulva se correlacionan con el alto grado tumoral y con el alto recuento de figuras de mitosis. Se ha encontrado también una alta expresión de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en VIN y en la mayoría de los cánceres de vulva (11). Se ha estudiado la evolución y asociación del LE con el cáncer de vulva (4). En el LE sin cambios, la medida de la densidad microvascular es del 11,3%, mientras que en el LE que evoluciona a carcinoma escamoso y en el adyacente ai carcinoma es del 29,6 y el 23,4%, respectivamente. La diferencia es estadísticamente significativa. Algo semejante ocurre con la expresión de VEGF en los casos de LE que no evolucionan con respecto a los que evolucionan a carcinoma escamoso, y en aquellos adyacentes ai carcinoma, siendo la expresión de VEGF del 75 y el 100% de los casos, respecti­ vamente. Las diferencias son estadísticamente significativas. Otro factor angiogénico importante que esti­ mula la proliferación endotelial en unión ai EGFR es el TGF-a. Se ha demostrado una elevada ex­ presión de la pro teína TGF-a en el 65% de los carcinomas de la vulva, mientras que el ARNm del TGF-a se observa en el 80% de los carcinomas de la vulva. El alto número de casos con sobreexpresión de TGF-a indica que es importante en la carcinogénesis vulvar (12). Las mutaciones de p53 y su sobreexpresión se han demostrado en el 35-68% de los carcinomas de la vulva y en el 13-61% de las VIN, lo que indica que la anormalidad de p53 está involucrada en la carcinogénesis inicial (13).

Modelo de disem inación del cáncer de vulva

El cáncer de vulva se disemina por los mecanis­ mos clásicos de crecimiento local y extensión a órganos adyacentes, ganglios linfáticos regionales y diseminación hematógena a sitios distantes. La extensión por continuidad se realiza con lentitud. Dejado a su evolución espontánea, el cáncer se extenderá progresivamente a las estruc­ turas vecinas, a veces sustituyéndolas por una masa tumoral. Existe una fuerte correlación entre la profundidad de invasión del estroma y la presencia de invasión linfática. En general, el drenaje linfático viaja en for­ ma escalonada desde los ganglios superficiales a los profundos inguinales, y luego a los pélvicos. Cualquier diseminación más allá de los ganglios inguinales se considera metástasis a distancia. Los grupos linfáticos que participan en el dre­ naje de la vulva se pueden dividir en cinco grupos distintos según la localización: ganglios inguinales superficiales; ganglios inguinales profundos; gan­ glios femorales superficiales y profundos; ganglios de la cadena ilíaca externa, y ganglios presinfiseales. La mayor parte del flujo linfático vulvar es ipsolateral, pero existen anastomosis que hacen posible que el drenaje de una zona pueda llegar ai lado opuesto, o como en las lesiones mediales, que pueden drenar bilateralmente. Esta observación es de vital importancia para entender la posibilidad de diseminación contralateral del cáncer de vulva (14). Cuando las lesiones se extienden hasta la vagina o la vejiga urinaria, el drenaje linfático se realiza directamente a los ganglios pélvicos y abdominales (fig. 22-3). Clínica y diagnóstico

Las pacientes afectas de carcinoma de la vulva manifiestan como primer síntoma el prurito en el 80% de los casos; tumoración, en el 45%; dolor, en el 25%; ulceración-sangrado, en el 15%; disu­ ria, en el 10%, y masa inguinal, en el 3%. Las pacientes deben ser sometidas a una ex­ ploración visual detenida, a poder ser con lupa luminosa, para detectar cambios de color, peque­ ñas lesiones ulceradas o sobreelevadas. Frente a cualquier zona sospechosa se debe practicar una biopsia con el punch dermatológico de Keyes, previa anestesia local, que en ocasiones deberán

22 Cán cer

'

*

FIGURA22-3 Drenaje linfático de la vulva. Los linfáticos que provienen de la parte posterior van a los ganglios inguinales superficiales. Los de la parte anterior de la vulva van lateralmente a los ganglios inguinales superficiales (ipsolateralmente o contralateralmente). Algunos linfáticos del clitoris van directamente al ganglio de Cloquet, y de ahí a los ilíacos.

Grupo ilíaca externa

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de vulva

'

Grupo femoral profundo (Cloquet)

L igam ento

inguinal

/ o

\

\

(Modificado a partir de: Way S. The anatomy of the lymphatic drainage of the vulva and its influence on the radical operation for carcinoma. Ann R Coll Surg Engl 1948;3:187-209.)

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ser múltiples, ya que las lesiones pueden tener un origen multicéntrico. El sangrado es escaso, pero se puede controlar con una solución de sulfato ferroso, con nitrato de plata, electrocoagulación o puntos de sutura. Dado que las lesiones escamosas intraepiteliales del tracto genital inferior pueden ser multicéntricas, en los casos de VIN debe realizarse también control colposcópico del cuello uterino y la vagina, sí como citología cervical y biopsia si fuera preciso. En consecuencia, se practicará la biopsia frente a toda lesión vulvar con cambios de coloración (roja-blanca-pigmentada) y lesiones sobreeleva das/exofíticas o erosivas/ulceradas. La localización del carcinoma de la vulva suele estar presente en el 60% de los casos en los labios m ayores, en el 20% en los labios menores y el vestíbulo, en el 12% en el clitoris, y en el 6% en el perineo. En el diagnóstico de extensión, y como ayuda a la estadiíicación, la FIGO recomienda realizar una historia clínica completa y examen físico; citología del cuello uterino, colposcopia del cuello uterino y la vagina, dado que no es infrecuente la asocia­ ción con otras lesiones escamosas intraepiteliales; radiografía de tórax; analítica completa; electro­ cardiograma; tomografía axial computarizada de la pelvis y la ingle, pues a menudo nos ayuda a ® detectar cualquier ganglio linfático agrandado de

la ingle o la pelvis, y en determinadas pacientes con sospecha de extensión a otros órganos se lle­ vará a cabo cistoscopia y enema de bario. La RM, por su alta resolución anatómica de las estructuras perineales, permite una adecuada valoración de la extensión local del cáncer de vulva y ayuda en la valoración de los ganglios inguinales, constitu­ yendo una herramienta adecuada y cada vez más utilizada para un correcto estadiaje del carcinoma de vulva previo a la cirugía (15). En la afectación ganglionar inguinal de la neo­ plasia vulvar, cuando se combina la ecografía con la obtención de una muestra citológica guiada con esta técnica, se han obtenido resultados significativamente superiores a los de las otras técnicas (sensibilidad del 80%, especificidad del 100%, valor predictivo negativo del 93% y valor predictivo positivo del 100%) (16). Antes de la cirugía, la evaluación de los ganglios inguinales mediante ecografía parece justificada, ya sea como exploración previa a la biopsia del ganglio centinela o para seleccionar el tipo de linfadenectomía adecuado. Una vez llevado a cabo el procedimiento diagnóstico antes expuesto, se puede llevar a cabo la estadiíicación del cáncer de la vulva se­ gún la revisión actualizada de la FIGO en 2009 para llevar a cabo el tratamiento más adecuado (cuadro 22-1).

4 5 0 G in e c o lo g ía

positivo (supervivencia específica a los 5 años del 77%), y la supervivencia es mucho peor para las pacientes con cuatro o más ganglios positivos E s t a d io I : t u m o r c o n f in a d o a l a v u lv a . • IA : le s io n e s < 2 c m e n t a m a ñ o , c o n f in a d a s e n l a v u l­ (supervivencia específica a los 5 años del 28%). v a o p e r in e o y c o n u n a in v a s ió n e s tr o m a l < 1 m m * Estos autores también han mostrado que la s in m e t á s t a s is g a n g lio n a r e s . enfermedad extracapsular (estadio IIIC) es un • I B : le s io n e s >2 c m e n t a m a ñ o o c o n in v a s ió n e s ­ importante factor de riesgo para la supervivencia t r o m a l > 1 m m * c o n f in a d a s a l a v u lv a o p e r in e o , c o n g a n g l i o s n e g a t iv o s. y conduce a un peor pronóstico comparada con E s t a d io I I : t u m o r e s d e c u a lq u ie r t a m a ñ o c o n e x t e n s ió d a diseminación intracapsular (18). a e s tr u c t u r a s p e r in e a le s a d y a c e n t e s (1/ 3 in f e r io r d e Los parámetros que m ejor se correlacionan l a u r e t r a ; 1/3 in f e r io r d e l a v a g i n a , a n o ) c o n g a n g lio s con la positividad de los ganglios linfáticos son: n e g a t iv o s . el estadio clínico ganglionar, la invasión vascular E s t a d io I I I : tu m o r d e c u a lq u ie r t a m a ñ o c o n o s in e x t e n s ió n a e s tr u c t u r a s a d y a c e n t e s (1/3 in f e r io r d e linfática (que puede valorarse ya en la biopsia l a u r e t r a , 1/3 in f e r io r d e l a v a g i n a , a n o ) c o n g a n g lio s diagnóstica), el grado de diferenciación tumoral, in g u in o f e m o r a le s p o s itiv o s . I I I A : a) c o n 1 g a n g lio lin f á t ic o m e t a s tá s ic o (> 5 m m ) la edad de la paciente, y el grosor y/o la invasión o b) 1-2 g a n g lio ( s ) lin f á t ic o ( s ) m e t a s t á s ic o ( s ) tumoral. Todos estos parámetros pueden conocer­ (< 5 m m ). se antes de iniciar un tratamiento. • IIIB : ^ c o n 2 o m á s g a n g lio s lin f á t ic o s m e t a s tá s ic o s La afectación ganglionar se correlaciona con (> 5 m m ) o b) c o n 3 o m á s g a n g lio s lin f á t ic o s m e t a s ­ t á s ic o s (< 5 m m ). la supervivencia a los 5 años; con ganglios nega­ • I I I C : c o n g a n g lio s p o s itiv o s c o n d is e m in a c ió n e x ­ tivos alcanza el 91%, y con ganglios positivos, t r a c a p s u la r . el 57%. Asimismo, existe una relación entre el E s t a d io IV : tu m o r q u e in v a d e o tr a s r e g io n e s (2 / 3 s u p e r io r e s d e l a u r e t r a , 2 / 3 s u p e r io r e s d e la v a g in a o tamaño del tumor y la afectación ganglionar: e s tr u c t u r a s d is t a n t e s ) . con tamaño inferior a 1 cm, la afectación gan• IV A : t u m o r q u e in v a d e c u a lq u ie r a d e la s s ig u i e n ­ t e s : a) u r e t r a s u p e r io r y / o m u c o s a v a g i n a l , m u c o s a glionar puede alcanzar el 13%, y con tumores de 3,1-4 cm, llega hasta el 36%. También exis­ v e s ic a l, m u c o s a r e c t a l o f ija d o a h u e s o p é lv ic o , o b) g a n g lio s in g u in o f e m o r a le s f ija d o s o u lc e r a d o s . te una correlación entre la invasión en pro­ • rV B : c u a lq u ie r m e t á s t a s is a d is t a n c ia , in c lu y e n d o fundidad y la afectación ganglionar; cuando g a n g lio s p é lv ic o s . la invasión es m enor de 1 mm, la afectación ganglionar es nula; en cambio, alcanza el 34,2% cuando supera los 5 mm (19). Otros factores que hay que tener en conside­ Factores pronósticos ración son el grado tumoral, la edad, la presen­ La mayoría de los autores confirman que la escia de márgenes positivos, la intención curativa tadificación quirúrgica es uno de los mejores de­ a la hora del tratamiento y, en la actualidad, la incorporación de la biología m olecular y su terminantes de la supervivencia. Todos los estudios están de acuerdo en que la relación con el pronóstico de la enfermedad afectación linfática es el factor pronóstico más (mutaciones p53, HER-2/neu, sobreexpresión importante que se valora en la actualidad en el de factores de crecimiento, EGFR y de angiocáncer de vulva. Hay que destacar el mal pronós­ génesis, y VEGF). tico de las metástasis bilaterales y la invasión ex­ Tratam iento del cáncer de vulva invasivo tracapsular, así como su tamaño. El análisis llevado a cabo por van de Steen El tratamiento del cáncer de vulva debe ser indi­ et ai. (17), en referencia a la afectación ganvidualizado. No hay una operación estándar, y hay glionar, confirma que el número de ganglios que hacer énfasis en llevar a cabo el tratamiento positivos es un factor significativo de riesgo para más conservador que cure la enfermedad (20). la supervivencia. La supervivencia específica por enfermedad es similar para las pacientes con C á n cer d e v u lva in icia l ( e s t a d io s l-ll) dos o tres ganglios metastásicos (supervivencia específica a los 5 años del 62%), pero la supervi­ Son tumores confinados en la vulva sin sospecha vencia es mejor para las pacientes con un ganglio clínica de ganglios afectados. C U A D R O 2 2 -1

E s ta d ia je F IG O 200 9 : c á n c e r d e v u lv a

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Cáncer de vulva microinvasivo. El estadio IA de la vulva está definido como una lesión única que mide 2 cm o menos de diámetro, con una profundidad de invasión de 1 mm o menos. Las lesiones de esta extensión deben ser tratadas con una escisión amplia. Si la escisión local revelara características desfavorables (invasión neural o vascular), debe considerarse llevar a cabo una es­ cisión más radical. La disección de los ganglios inguinales no es necesaria para las lesiones de este tipo (21) (nivel C de evidencia).

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Cáncer de la vulva (estadios IB-II). H ay que prestar atención a varios aspectos. Tratamiento de la lesión primaria. Para dis­ m inuir la morbilidad psicosexual, está indicado llevar a cabo un tratamiento más conservador que la vulvectomía radical. El procedimiento se deno­ mina escisión local amplia radical y, para lesiones localizadas, esta operación es tan efectiva como la vulvectomía radical en cuanto a la prevención de recidivas locales (1,21-25). La extirpación quirúr­ gica debe tener unos márgenes laterales de por lo menos 1 cm, y el margen en profundidad debe al­ canzar la fascia del diafragma urogenital (21,24-26) Si la lesión está asociada a VIN, esta debería ser extirpada superficialmente para control de los sín­ tomas, para excluir otras áreas de invasión super­ ficial, y para prevenir la subsiguiente progresión hacia cáncer invasor (nivel C de evidencia). Tratamiento de los ganglios inguinales. La recurrencia a nivel de los ganglios inguinales conlleva una alta mortalidad; por lo tanto, el tratamiento de la ingle es el factor más impor­ tante para reducir la mortalidad en los casos iniciales del cáncer de vulva. Todas las pacientes con lesiones en estadio FIGO IB o II o cualquier tumor con más de 1 mm de invasión del es­ troma tienen que ser sometidas, por lo menos, a una linfadenectomía inguinofemoral ipsolateral (nivel C de evidencia). La incidencia de ganglios contralaterales positivos en pacientes con tumo­ res de localización lateral en estadio FIGO IB es menor del 1%, por lo que la disección inguinal unilateral es apropiada para estas pacientes (1). La disección inguinal bilateral debería llevarse a cabo para los tumores de localización m edia vul­ var y para aquellos que afectan la parte anterior de los labios menores. En los grandes tumores ® laterales se debería, probablemente, también

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llevar a cabo la disección bilateral, y también si los ganglios ipsolaterales son positivos. La práctica de la escisión del ganglio centinela se ha ido incrementando en algunos centros des­ pués de las observaciones de los estudios multicéntricos europeos sobre su detección (27). Este procedimiento detecta las metástasis en muchas pacientes con diseminación regional de la enfer­ medad y va asociado con una más baja proporción de linfoedema que con la linfadenectomía com­ pleta. El ganglio centinela fue valorado en un gran estudio prospectivo multicéntrico (GROINSS-V) llevado a cabo en 403 mujeres con lesión vulvar unifocal en tumores en estadio I y II, con tamaño inferior a 4 cm, con invasión del estroma de más de 1 mm, con inclusión del dato de ganglios clíni­ camente negativos (27). La linfadenectomía no se lleva a cabo si el ganglio centinela es negativo. La recurrencia inguinal ocurre en el 2,3%, con una m edia de seguimiento por encima de los 35 meses. La supervivencia global específica de la enferme­ dad fue del 97% después de 3 años, y la morbilidad se redujo de forma notable. Estos resultados son equivalentes a los resultados de la linfadenectomía inguinofemoral sistemática desde el punto de vista oncológico. Aunque la proporción definitiva de falsos negativos del ganglio centinela es pequeña, algunas pacientes, adecuadamente informadas de los riesgos y beneficios, elegirán que se lleve a cabo una disección inguinal completa, a pesar de la mayor proporción de complicaciones (28) (nivel B de evidencia). En cuanto al procedimiento de la disección in­ guinal, se ha recomendado que deben ser extirpa­ dos ambos ganglios, inguinales y femorales, dado que la sola disección de los ganglios inguinales está asociada con una más alta incidencia de recu­ rrencias inguinales (29) (nivel A de evidencia). Los ganglios femorales están situados medialmente a la vena femoral, en la fosa ovalis. No hay necesidad de extirpar la fascia lata para disecar los ganglios femorales (30). La disección ganglionar puede llevarse a cabo adecuadamente por el procedimiento de la triple incisión (nivel C de evidencia). De forma alter­ nativa, el procedimiento en bloque puede ser uti­ lizado, en particular, para las lesiones del clitoris o periclítoris. Para evitar la necrosis de la piel, todo el tejido subcutáneo por encima de la fascia superficial debe ser preservado.

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La disección inguinal (con irradiación pos­ toperatoria para pacientes con ganglios inguinales positivos) se ha observado que es superior a la irradiación inguinal sola en un pequeño ensayo aleatorizado. No obstante, hay que tener presente que la imagen pretratamiento que puede detectar ganglios macroscópicamente agrandados no se llevaba a cabo en ensayos para estadios iniciales, y la técnica de radiación utilizada era considerada inadecuada para abarcar los ganglios inguinofemorales de alto riesgo (31). Revisiones clínicas retrospectivas han sugerido que la radiación sola puede controlar la enferme­ dad microscópica en la ingle, si se confirma una adecuada cobertura de los ganglios inguinofemorales (32,33).

escamoso, VIN, LE, hiperplasia escamosa, cam­ bios VPH asociados, y g) localización y número de ganglios, y número de ganglios positivos; presencia o ausencia de extensión extracapsular. Consideraciones acerca de la radioterapia. En muchos casos, los campos deben incluir los gan­ glios inguinofemorales y, por lo menos, los ganglios pélvicos distales que incluya la bifurcación de los vasos de la ilíaca primitiva. El borde superior tendría que ser más amplio si existe una extensa afectación inguinal o la sospecha de metástasis en los ganglios pélvicos. Los tratamientos siempre deben ser realizados basándose en una planificación tridimensional utilizando imágenes de TC o RM de alta calidad. Se utilizan, a menudo, técnicas combinadas de Tratamiento de las pacientes con ganglios fotones y electrones para tratar la región ganglionar sin sobredosificar las cabezas femorales. positivos. El Gynecologic Oncology Group (GOG) ha demostrado mejores resultados con Sin embargo, el tratamiento debe incluir com­ la irradiación pélvica e inguinal, comparado con la pletamente ambas cadenas, la inguinal superfi­ disección de los ganglios pélvicos, para las pacien­ cial y la profunda. En las pacientes delgadas hay tes en las que se ha llevado a cabo una disección de que evitar una infradosificación de los ganglios los ganglios inguinales con hallazgos macroscópi­ inguinales con la alta energía de fotones. Si se camente positivos o múltiples ganglios inguinales utiliza energía de electrones, la energía debe ser positivos (34) (nivel A de evidencia). suficiente para que alcance los ganglios femorales. Estudios subsiguientes han hecho énfasis acerca Recientemente, algunos clínicos han empezado del significado pronóstico de la morfología de los a utilizar la radioterapia de intensidad modulada ganglios inguinales positivos, particularmente en (IMRT), con la finalidad de reducir los efectos el tamaño de las metástasis y en la presencia o colaterales en la piel y los tejidos blandos. ausencia de diseminación extracapsular (35). Después de la disección ganglionar con metás­ Las pacientes con una (y posiblemente dos) mi- tasis inguinales microscópicas, la dosis de 50 Gy crometástasis (5 mm de diámetro); b) diseminación extracapsular, y c) dos (posible­ Las pacientes con tumores primarios en estadio mente tres) o más micrometástasis (

FIGURA 22-4 i Aspecto macroscópico del cáncer de vulva de la figura 22-1 tratado con radioquimioterapia.

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además de una linfadenectomía inguinal unilateral o bilateral, seguida de la reconstrucción plástica, y a menudo los esfuerzos de reconstrucción son el aspecto más importante de la cirugía. En estos casos, para la reconstrucción se pueden utilizar los músculos gracilis, tensor de la fascia lata y glú­ teo. La morbilidad física y psicológica puede ser considerable, con una mortalidad postoperatoria media cercana ai 4%. La supervivencia libre de enfermedad es, en conjunto, del 46%, y se co­ rrelaciona con el estadio ganglionar. El porcentaje de complicaciones que aparecen tanto en la vulva como en las ingles después de la cirugía depende del tipo de intervención que se ha llevado a cabo. Cuando se practica una ci­ rugía radical, tanto la necrosis como la infección de la herida de la vulva son más frecuentes, si la comparamos con la cirugía radical modificada o conservadora. De igual manera, las complicacio­ nes postoperatorias de las ingles, tanto la necrosis como la aparición de linfoquistes, son más fre­ cuentes en la cirugía radical que en la modificada o conservadora. El linfoedema de las extremidades inferiores y los linfoquistes son cuatro veces menos frecuentes en el grupo de cirugía radical modifica­ da que en el de cirugía radical. Protocolo de radiación. Si los ganglios ingui­ nales son positivos y están presentes los requeri­ mientos descritos en la radioterapia adyuvante de los estadios iniciales, el tratamiento de radiación inicial debería incluir los campos de la pelvis, gan­ glios inguinales y el lugar de la lesión primaria, con una dosis total por lo menos de 50 Gy. Debe hacerse énfasis en la cobertura adecuada de los ganglios inguinales. Algunos clínicos prefieren hacer el tratamiento con la posición de piernas abiertas, aplicando un bolo en toda la vulva para evitar una infradosificación de la piel. Las áreas de enfermedad macroscópica o particularmente de alto riesgo deben recibir sobreimpresión con un campo de electrones para asegurar una adecuada dosis en la superficie y en la profundidad. La enfermedad macroscópica requiere 60-70 Gy para alcanzar el control local (nivel C de evidencia). La irradiación postoperatoria puede ser utili­ zada para los márgenes insuficientes ( 2 cm con ganglios negativos. La biopsia de ganglios linfáticos centinela y mapeo linfático se ha utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios re­ gionales de pacientes con enfermedad en etapa II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvan­ te. Mediante la utilización de un colorante vital azul y un agente radiofarmacéutico (tecnecio 99), que se inyecta en el lugar del tumor primario, puede detectar el primer nodulo linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico, se puede llevar a cabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. La principal razón para realizar la linfadenecto­ mía es pronostica. Aun cuando se palpen nodulos grandes, estos deben ser resecados como parte del procedimiento quirúrgico. En pacientes con enfermedad recurrente o avanzada, se puede utilizar el interferón. También está recomendado para lesiones mayores de 4 mm de profundidad o en aquellos con compromiso ganglionar. Si el melanoma recidiva localmente en las áreas de la vulva, la reescisión es la terapia más adecua­ da, con supervivencia a largo plazo. CÁNCER DE LA GLÁNDULA DE BARTHOLIN

Los cánceres que crecen en la glándula de Bart­ holin pueden ser de tipo transicional o escamoso, si crecen en el conducto, o tipo adenocarcinomas, si proceden de la parte glandular. Se ha hecho referencia a variantes de tipo adenoquístico y adenoescamoso. Los adenocarcinomas de la vulva aparecen, como media, aproximadamente 1 década antes que el carcinoma escamoso. Con

frecuencia, el diagnóstico se efectúa después de la resección de un supuesto quiste de Bartholin persistente. El tratamiento estándar para los carcinomas de la glándula de Bartholin ha sido la vulvectomía radical y la disección ganglionar inguinal bilateral. Sin embargo, la disección inguinal ipsolateral y la hemivulvectomía radical pueden ser igualmente efectivas para las lesiones iniciales (49). Dado que estas lesiones profundizan en la fosa isquiorrectal, los márgenes quirúrgicos puede ser insuficientes para las lesiones de gran tamaño, y la radiación postoperatoria de la vulva puede disminuir la po­ sibilidad de la recurrencia local (49) (nivel C de evidencia). Si los ganglios ipsolaterales son positivos, la radiación inguinal bilateral y pélvica puede dis­ m inuir la recurrencia regional. Para las lesiones adenoquísticas, la escisión radical sola puede ser el tratamiento adecuado, con radiación local adyuvante recomendada para márgenes positivos o invasión perineural (nivel C de evidencia). ENFERMEDAD DE PAGET

Es una lesión predominantemente intraepitelial, pero, en ocasiones, puede estar asociada con un adenocarcinoma subyacente. Esta enfermedad ocurre con más frecuencia en la menopausia o posmenopausia. Muchas de estas pacientes presentan molestias vulvares, como el prurito, y ai examen aparece una lesión eccematoide. El diagnóstico se confirma con la biopsia, que puede diferenciar una lesión intraepitelial de una lesión invasiva (1,50). La enfermedad intraepitelial de Paget re­ quiere una escisión local superficial. Hay mucha dificultad para obtener márgenes libres en esta enfermedad, dado que a menudo los cambios histológicos subyacentes se extienden más allá de la lesión macroscópica. Recientemente, hay una tendencia a ser menos radical en la escisión para las lesiones intraepiteliales, reservando la reescisión posterior para cuando las lesiones se convierten en sintomáticas o clínicamente visi­ bles. Las lesiones que afectan o se extienden hacia la uretra o el ano pueden presentar dificultades para el tratamiento, y pueden requerir terapia con láser.

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Si hay un adenocarcinoma subyacente, debe ser tratado con una escisión local radical con márge­ nes de por lo menos 1 cm. Se debe llevar a cabo, por lo menos, una linfadenectomía inguinofe­ moral ipsolateral para las lesiones unilaterales, con las mismas indicaciones de la radioterapia adyuvante que para el carcinoma escamoso (nivel C de evidencia). BIBLIOGRAFÍA 1.

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22 C á n c e r d e v u lv a

458.e1

AUTOEVALUACION

CAPÍTULO 22: CÁNCER DE VULVA 1. De los siguientes tipos histológicos de cáncer de vulva, ¿cuál se presenta con más frecuencia? a. Carcinoma de la glándula de Bartholin. b. Carcinomas basocelulares. c. Carcinomas indiferenciados. d. Sarcomas. e. Melanoma. Correcta: e. El melanoma se presenta en el 5% de los cánceres de la vulva; el carcinoma de la glándula de Bartholin en el 1,2%; el carcinoma basocelular en el 1,5%; el carcinoma indiferenciado en el 4%, y el sarcoma en el 3 %.

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2. El antecedente de cáncer cervical hace aumentar el riesgo de cáncer de vulva hasta un: a. 10%. b. 20%. c. 30%. d. 40%. e. 60%. Correcta: d. El antecedente de cáncer cervical hace aumentar el riesgo de cáncer de vulva en un 40% (Fisher et al., 1997). 3. Las pacientes afectas de carcinoma de vulva consultan como primer síntoma: a. Dolor. b. Prurito. c. Disuria. d. Tumoración vulvar. e. Sangrado. Correcta: b. Las pacientes afectas de carcinoma de la vulva destacan como primer síntoma, en el 80% de los casos, el prurito; la tumoración vulvar, en el 45%; el dolor, en el 25%; la ulceración-sangrado, en el 15%, y la disuria, en el 10%. 4. ¿Cuál es la localización más frecuente del carcinoma de vulva? a. Clitoris. b. Perineo. c. Vestíbulo. d. Labios menores. e. Labios mayores. Correcta: e. La localización del carcinoma de la vulva suele estar presente en el 60% de los casos, en los labios mayores; en el 20%, en los labios menores y el vestíbulo; en el 12%, en el clitoris, y en el 6%, en el perineo.

5. En la estadificación del cáncer de vulva F IG O 2009, un tumor de vulva con ganglios positivos con disemi­ nación extracapsular se encuentra en estadio: a. IIIA . b. IIIB . c. IIIC . d. IVA . e. IVB. Correcta: c. Cuando un cáncer de vulva presenta gan­ glios positivos con diseminación extracapsular, se encuentra en un estadio IIIC (F IG O 2009). 6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el cáncer microinvasivo de la vulva es falsa? a. Se clasifica por la F IG O 2 009 como un estadio IA. b. Se trata de una lesión única que mide 3 cm o me­ nos de diámetro. c. Profundidad de invasión de 1 mm o menos. d. La disección de los ganglios inguinales no es ne­ cesaria para las lesiones IA. e. Estas lesiones deben ser tratadas solo con escisión amplia. Correcta: b. El estadio IA está definido como una lesión única que mide 2 cm o menos (no 3). 7. Cuando el tamaño del tumor primario de la vulva tiene un diámetro de 3-4 cm, las posibilidades de afectación ganglionar puede alcanzar hasta el: a. 5%. b. 10%. c. 20%. d. 27%. e. 36%. Correcta: e. Con tamaño inferior a 1 cm, la afec­ tación ganglionar puede alcanzar el 13%, y con tumores entre 3-4 cm, llega hasta el 36% (Paladini, 1994). 8. La recurrencia inguinal con ganglio centinela nega­ tivo en los estadios iniciales en el estudio prospectivo aleatorizado G R O IN SS-V es del: a. 2,3%. b. 4%. c. 5%. d. 6%. e. 8%. Correcta: a. La recurrencia inguinal ocurre en el 2,3%, con una media de seguimiento por encima de 35 meses en el estudio prospectivo multicéntrico G R O IN SS-V

458.e2

G in e c o lo g ía

9. ¿C u ál de los sigu ientes q u im io teráp ico s se u tiliza para el tratam ien to de rad io q u im io terap ia en el cán cer avan zad o de v u lv a? a. A d riam icin a. b. M eto trex ato c. C isplatin o. d. C iclo fo sfam id a. e. V m cristin a. C orrecta: c. L a terap ia n eo ad yu v an te co n cisp latin o y 5 -flu o ro u racilo tam b ién h a sido efectiv a p ara la p re ­ serv ació n del esfín ter an al y/ o la u retra en p acien tes co n cá n ce r de v u lv a av an zad o que afecta a estas es­ tru ctu ras (G eisler et al., 2006).

10. E n la clasificació n de C lark p ara el m elan o m a m alig n o , cu an d o el tu m o r atrav iesa la m em b ran a b asal y alcan za la derm is p a p ila r se en cu en tra en u n nivel: a. I. b. II. c. III. d. IV. e. V C o rrecta: b. E l tu m o r q ue atrav iesa la m em b ran a b asal y alcan za la derm is p a p ila r co rresp o n d e al n i­ v e l II de la clasificació n de C lark p a ra el m elan o m a m align o .

C A P IT U L O

Cá n c e r

d e c é r v ix y v a g in a E. G onzález Bosquet • J. G onzález-Merlo

CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO E. González Bosquet

INCIDENCIA

EDAD

En la mayoría de los países desarrollados, el cán­ La edad m edia de la mujer cuando se hace el diag­ cer del cuello uterino ocupa el tercer lugar en nóstico de cáncer de cuello uterino es de 51,4 (8). orden de incidencia, tras el cáncer de endometrio La edad tiende a aumentar al avanzar el estadio y el de ovario, y excluyendo el de mama. Pero, en de la enfermedad, de forma que en el grupo de realidad, la incidencia del cáncer de cuello uterino mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años se varía extraordinariamente entre el 2,6 y el 54,6 observa la proporción más alta de estadios III y IV. por 100.000 mujeres/año. En los países en vías de desarrollo, la incidencia es superior a la de los paí­ ETIOLOGÍA ses desarrollados. En España, el cáncer de cérvix tiene una incidencia del 8,6 por 100.000 mujeres/ En el capítulo 21 expusimos la etiología de la neo­ año (1). La incidencia oscila, en las distintas áreas plasia cervical intraepitelial y la del cáncer del cue­ geográficas, entre 5 y 13 por 100.000, y se detec­ llo uterino, y analizamos, en detalle, cómo a partir tan 2.000 casos nuevos al año. En el mundo, es de la CIN se producía el cáncer cervical invasivo. el segundo cáncer en frecuencia en la mujer. Así, Para evitar repeticiones, remitimos allí al lector. en 2008 se diagnosticaron alrededor de 529.409 casos de cáncer cervical y se produjeron 274.883 ANATOM ÍA PATOLÓGICA muertes debido a esta neoplasia maligna (2). Según una serie de estudios (3-5), la incidencia Aspecto m acroscópico del cáncer del cuello uterino empezó a disminuir En sus fases iniciales, el carcinoma cervical no en el año 1950, gracias, fundamentalmente, a la posee características macroscópicas específicas que introducción de la práctica masiva de la citología, aunque probablemente influyeron otros factores, ya permitan el diagnóstico a la simple inspección. que el descenso se inició antes del uso de la citología. En esta fase, el diagnóstico solo puede hacerse mediante la citología exfoliativa, la colposcopia En contrapartida, en los últimos años, en varios y la biopsia. estudios (4,6,7) se ha comunicado un aumento de la incidencia del cáncer de cuello uterino, particu­ El carcinoma del cuello, en su forma precoz, pue­ de aparecer macroscópicamente como una eritro­ larmente del adenocarcinoma, en algunos países (EE. UU., Canadá, Europa, Australia). plasia, es decir, como una mancha roja de extensión

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459

460

G in e c o lo g ía

variable, situada habitualmente en las proximidades del orificio cervical externo. La superficie de esta zona roja puede estar elevada y, por su gran vas­ cularización, sangrar con facilidad al roce. Otras veces se observa una pequeña zona de as­ pecto granular y de consistencia dura que sangra con facilidad al contacto. En ocasiones aparece como una pequeña úlcera de superficie granulosa y fácilmente sangrante. Habitualmente, el carcinoma cervical se inicia en el círculo escamoso-cilíndrico, que suele estar situa­ do en las proximidades del orificio cervical externo En otras ocasiones, el carcinoma se inicia en el conducto endocervical, por lo que puede pasar totalmente inadvertido en la exploración macros­ cópica con espéculo. En fases más avanzadas, el tumor puede pre­ sentar un aspecto muy característico y adoptar dos formas de crecimiento: variedad exofítica y variedad endofítica (figs. 23-1 a 23-3). En la modalidad exofítica, que es la más fre­ cuente (63%), el crecimiento neoplásico se realiza hacia la superficie y adopta un aspecto vegetante, semejante a una coliflor. Las masas que la com­ ponen son friables, sangran con facilidad y con frecuencia se necrosan. En la variedad endofítica (36%), el crecimien­ to se realiza en profundidad, formando zonas induradas o nodulos, que finalmente producen úlceras. _2

_3 4

2 3

4 5 6 7

S 9 10 11 12 13 14

FIGURA23-2 ■ El mismo caso de la figura 23-1.

FIGURA 23-3 ■ Pieza obtenida en una operación de Wertheim-Meigs. Carcinoma estadio la, tipo de cé­ lulas basales. Existen imágenes de carcinoma in situ con rellenos glandulares y nidos invasivos en el estroma, si bien la lesión es bastante limitada, con una extensión de 7-8 mm y una profundidad no superior a 5 mm.

5

_6 7 8 _9 _10

11 11 H 14

15 16

FIGURA 23-1 ■ Pieza procedente de una operación de Wertheim-Meigs. Carcinoma escamoso. La neopla­ sia infiltra la pared cervical en un espesor de 1 cm, afectando totalmente el labio posterior hasta la reflexión del fondo de saco vaginal, sin propagarse a la vagina. En el labio anterior existen zonas de carcinoma in situ y microinvasivo.

Otras veces, el cáncer se desarrolla y crece en el conducto endocervical. El cuello adopta forma de tonel y la inspección de laponio puede ser normal. Habitualmente, en las fases avanzadas, el orificio cervical externo está dilatado y, a su través, se observan masas vegetantes y friables que pueden confundirse con pólipos cervicales. En la forma endocervical, el carcinoma puede, igualmente, adoptar un crecimiento vegetante papilar en el 41% aproximadamente de los casos, ulceroso en el 26%, nodular en el 16% y polipoi­ deo en el 1%. La localización solamente endocervical es más fre­ cuente y característica del adenocarcinoma, pero no

23 C án cer

d e c é r v ix y v a g i n a

461

es privativa de él. El carcinoma escamoso puede estar El límite entre el epitelio escamoso y el estroma localizado también en el endocérvix y, a la inversa, es muy irregular. Del epitelio superficial parten pro­ el adenocarcinoma puede asentar en el ectocérvix. liferaciones que, a modo de digitaciones o cordones, Más a menudo, la localización de ambas formas his­ penetran en la profundidad del tejido conjuntivo. tológicas, adenocarcinoma y carcinoma escamoso, es Habitualmente se observan nidos o cordones de cé­ mixta, es decir, es ectocervical y endocervical. lulas carcinomatosas alejados de la superficie. En el En la localización del tumor, la edad de la mujer estroma existe una reacción inflamatoria más o menos puede tener cierta influencia. Existen pruebas de acentuada, constituida por leucocitos polinucleares, que el carcinoma cervical inicia su crecimiento en la linfocitos y células plasmáticas. Esta reacción inflama­ zona límite entre el epitelio escamoso y el cilindrico toria se interpreta como una respuesta inmunológica (círculo escamoso-cilíndrico). Y esta zona en la celular a los antígenos tumorales y se supone que, en mujer posmenopáusica habitualmente está situada cierto modo, condiciona el pronóstico del carcinoma. dentro del conducto endocervical, mientras que en El epitelio de superficie puede estar destruido la mujer sexualmente madura suele ser ectocervical. por necrosis y observarse solo los nidos o cordones de células neoplásicas. En la profundidad del tejido pueden observarse Aspecto m icroscópico grupos de células neoplásicas en pleno estroma Existen dos tipos histológicos fundamentales (v. fig. 23-4) o en el interior de estructuras vas­ de carcinomas cervicales derivados de las dos culares, linfáticas o sanguíneas (v. fig. 23-5). variedades de epitelio que revisten el cuello: a) el carcinoma de células escamosas, derivado del epi­ telio escamoso, que reviste el ectocérvix, y b) el adenocarcinoma, derivado del epitelio cilindrico, que reviste el endocérvix. El carcinoma escamoso constituye la forma histológica más frecuente de tumor maligno del cuello uterino. En la mayoría de las estadísticas representa más del 75%. En algunos estudios que analizan un importante número de casos, alcanza el 78,9 (9) y el 83,8% (10). s El segundo lugar en orden de frecuencia lo -§ ocupa el adenocarcinoma, que, según las estadís^ ticas con abundante material, representa el 9,7 (9) | y el 12,6% (10). FIGURA23-4 ■ Invasión en profundidad del estroma. i El carcinoma adenoescamoso aparece en el 2,9 Carcinoma escamoso no queratinizante. ¡ (9) y el 3,6% (10). .s Él resto de las variedades histológicas son muy | poco frecuentes. g En nuestro material hallamos la siguiente pro£ porción: o | ,g

Carcinomas escamosos Adenocarcinomas Carcinomas adenoescamosos

79,2% 14,6% 6,2%

Éa C arcin om a e s c a m o s o 3 La disposición o arquitectura del epitelio carciJ nomatoso es habitualmente tan característica que | el diagnóstico se hace con facilidad y a pequeños © aumentos (íigs. 23-4 a 23-11).

FIGURA 23-5 ■ Émbolos vasculares neoplásicos.

462

G in e c o lo g ía

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FIGURA23-6 Carcinoma escamoso ratinizante del cuello uterino.

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FIGURA23-7 Carcinoma escamoso ratinizante del cuello uterino.

que­

FIGURA 23-8 ■ Carcinoma escamoso no queratinizante del cuello uterino.

23 C á n c e r d e c é r v ix y v a g in a

•Y.v.í :V- < ■

463

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FIGURA 23-10 ■ Carcinoma escamoso no queratinizante. FIGURA23-9 ■ Carcinoma escamoso no queratinizante del cuello uterino.

El diagnóstico no puede basarse solo en la dis­ posición desordenada de la arquitectura que acaba­ mos de describir. Debe completarse con el estudio de los caracteres de las células que componen dicho epitelio. El dato más característico es la pérdida de estratificación normal del epitelio. Debido a la ele­ vada capacidad de multiplicación de las células neoplásicas, hay un aumento importante en su número. Muy característica es la existencia de una acentuada variabilidad en el tamaño y en la forma del citoplas­ ma y del núcleo, por lo que se aprecia una intensa anisocitosis y anisocariosis. Es frecuente la observa­ ción de núcleos voluminosos e hipercromáticos. La presencia de mitosis normales y patológicas es un dato de valor diagnóstico, pero existen carcinomas con un número de mitosis muy escaso.

FIGURA 23-11 tinizante.

■ Carcinoma epidermoide no quera-

464

G in e c o lo g ía

En ocasiones, se observa en el interior de los nodulos o cordones, situados profundamente, zonas de queratinización, que se denominan per­ las epiteliales o globos córneos. Otras veces se producen fenómenos de necrosis en el interior de los nodulos o cordones celulares, los cuales crean zonas huecas que pueden inducir a errores diagnósticos con el adenocarcinoma.

Clasificación histológica del carcinoma escamoso. La estructura histológica del car­ cinoma escamoso puede variar de unos casos a otros. Por ello se han propuesto diversas clasi­ ficaciones. En la actualidad, solo se diferencian dos variedades: la queratinizante y la no quera tinizante. 1. Carcinoma queratinizante (v. figs. 2 3 -6 y 2 3 Se incluyen en este grupo los carcinomas constituidos por células semejantes a las que componen el estrato espinoso del epitelio escamoso normal. Las células que componen esta variedad de carcinoma tienen citoplasma abundante y núcleos voluminosos, y están provistas de puentes intercelulares. Frecuen­ temente contienen zonas de queratinización (perlas o globos córneos). 2. Carcinoma no queratinizante (v. figs. 23-8 a 23-11).

A den o c a r c m o m a s

FIGURA 23-13 Adenocarcinoma indiferenciado.

FIGURA 23-14 ■ Adenocarcinoma in situ del cuello uterino.

Las glándulas que habitualmente componen el endocérvix muestran importantes variaciones sobre su estructura normal (figs. 23-12 a 23-22).

FIGURA 23-12 ■ Adenocarcinoma diferenciado.

FIGURA 23-15 ■ Adenocarcinoma in situ del cuello uterino. Detalle de una glándula en la que se ve epitelio neoplásico al lado del epitelio cilindrico normal.

23 C án cer

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FIGURA 23-16 uterino.

Adenocarcinoma mucoso del cuello

FIGURA 23-17 ■ Adenocarcinoma mucoso del cuello uterino.

FIGURA 23-18 ■ Carcinoma mixto adenoescamoso © diferenciado.

FIGURA23-19 ciado.

d e c é r v ix y v a g i n a

■ Carcinoma adenoescamoso

465

diferen­

FIGURA23-20 ■■ Carcinoma adenoescamoso diferen­ ciado. Detalle de la figura 23-19.

Su número está m uy aumentado y muestran una gran diversidad en la forma y también en el volumen. Las células que revisten las glándulas presentan igualmente desviaciones notables. Habitualmente pierden su aspecto cilindrico, se hacen más bajas y adoptan forma redonda o esférica. Los núcleos son grandes e hipercromáticos, y se ha perdido la relación normal en el volumen citoplasma-núcleo a favor del segundo. Son frecuentes las figuras de mitosis. Las células glandulares pueden disponerse en varias hileras, pero, a veces, su proliferación es tal que rellenan totalmente la luz glandular y pueden plantear errores diagnósticos con el carcinoma epidermoide inmaduro.

466

G in e c o lo g ía

FIGURA 23-21 ■ Carcinoma mesonéfrico del cuello uterino.

FIGURA 23-22 C a r c in o m a m e so n é fric o del cu ello uterino.

El estroma está infiltrado de leucocitos y células plasmáticas.

Clasificación histológica del adenocarcinoma. La OMS ha propuesto la siguiente clasificación de los adenocarcinomas: 1. Adenocarcinoma mucinoso. a. Tipo endocervical. b. Tipo intestinal. c. Tipo células «en anillo de sello». 2. Adenocarcinoma endometrioide. a. Endometrioide con metaplasia escamosa. 3. Adenocarcinoma de células claras. 4. Mínima desviación de adenocarcinoma.

a. Tipo endocervical (adenoma maligno). b. Tipo endometrioide. 5. Adenocarcinoma seroso. 6. Carcinoma mesonéfrico. 7. Carcinoma velloglandular bien diferenciado. 8. Otras variantes. a. Carcinoma adenoescamoso. b. Carcinoma de células en vidrio esmerilado. c. Carcinoma mucoepidermoide. d. Carcinoma adenoide quístico. e. Carcinoma adenoide basal. f. Tumores tipo carcinoide. g. Carcinoma de células pequeñas. h. Carcinoma indiferenciado.

23 C án cer

La variedad mucinosa es la más frecuente y representa más de las dos terceras partes de los casos. Le siguen en frecuencia los endometrioides, que representan la tercera parte aproximadamen­ te, y los de células claras, que no llegan al 10%. Las demás variedades son poco frecuentes (11).

S a r co m a s y o t r o s tu m o r e s ra ro s Los sarcomas del cuello uterino son tumores raros. El rabdomiosarcoma embrionario o sarcoma botrioide es semejante al descrito en la vagina, aunque más raro. Aparece casi exclusivamente en mujeres jóvenes. Los leiomiosarcomas, los sarcomas del estroma endocervical, los sarcomas heterólogos, los carcinosarcomas y el adenosarcoma mülleriano son tumores raros en el cuello uterino. Los linfomas primarios del cuello uterino son tumores m uy raros. Los tumores metastásicos en el cuello uterino son excepcionales. Se han descrito casos originados a partir de cánceres de mama, pulmón, tiroides y aparato digestivo, y melanoma vulvar (12,13).

d e c é r v ix y v a g i n a

467

La extensión al cuerpo uterino es menos fre­ cuente que hacia la vagina y los parametrios. La extensión se realiza directamente por continuidad o por vía linfática. La extensión a la vejiga urinaria se realiza por contigüidad, lo que se explica fácilmente por las estrechas relaciones anatómicas que existen entre la vejiga y el cuello uterino. En los casos avanzados es frecuente la afectación de la vejiga. La extensión al uréter es poco frecuente, a pesar de su proximidad al tumor primario. Más frecuen­ te que su afectación neoplásica es la comprensión mecánica y su inflamación, que puede dar lugar a un piouréter o a una hidronefrosis por obstrucción ureteral. La extensión al recto es menos frecuente que la extensión a la vejiga urinaria y se realiza habi­ tualmente de forma indirecta, es decir, a través de la vagina. Extensión linfática

Las células neoplásicas en su crecimiento infil­ trante alcanzan fácilmente los pequeños vasos linfáticos y penetran en su luz (v. fig. 23-5). De EXTENSIÓN Y METÁSTASIS esta forma pueden producirse émbolos de células neoplásicas que pueden ser transportados a las La invasión del carcinoma cervical se realiza prin­ distintas estaciones ganglionares. Sin embargo, cipalmente de forma directa local o por vía linfática la existencia de células neoplásicas en el interior y, más rara vez, por vía hematógena. de un vaso linfático no significa necesariamente Q metástasis regional en los ganglios linfáticos, ya | Extensión directa local que estas células pueden ser destruidas o, el vaso C ¡s Como hemos expuesto en el capítulo 21, «Evolulinfático, bloqueado. | ción de la neoplasia cervical intraepitelial. Historia Distintos autores han estudiado la distribución S natural», el cáncer invasivo se origina habitualmente de los vasos linfáticos del cuello uterino a través de 1 a partir de la neoplasia intraepitelial. Las células la pelvis y la propagación del carcinoma cervical § neoplásicas atraviesan la membrana basal y penetran por esta vía. Suponen que la difusión de los ém­ | profundamente en el estroma subyacente. También bolos neoplásicos se realiza según módulos m uy | pueden extenderse lateralmente a los órganos veci­ constantes. En primer lugar se afectan los ganglios nos. La extensión a la vagina se realiza por continui- linfáticos del primer grupo o ganglios linfáticos o dad y es la forma más frecuente de extensión. Por primarios, que son los paracervicales, hipogás| ello, en los casos avanzados, prácticamente siempre tricos, obturadores e ilíacos externos. ,g está afectada. En ocasiones, la propagación a la vaLa afectación de estos ganglios se realiza, a la § gina puede realizarse por vía linfática. vez que la extensión, a los parametrios (fig. 23-23). La frecuente afectación neoplásica de la vagina Posteriormente se afecta el segundo grupo, o | explica que el lugar más común de recidiva postope- ganglios secundarios, que está constituido por 3 ratoria del tumor sea la cicatriz vaginal (60-70%). los ganglios sacros, ilíacos primitivos, aórticos e J La extensión a los parametrios es, al igual que a inguinales. J la vagina, m uy frecuente. La extensión se realiza En fase ulterior se produce la extensión fuera de la pelvis y ganglios paraaórticos. © por vía directa.

468

G in e c o lo g ía

Ganglios linfáticos primarios Ganglios linfáticos secundarios

FIGURA cérvix.

23-23

■ Extensión

linfática

del

cáncer de

Los porcentajes de afectación de los ganglios paraaórticos varían también fundamentalmente con el estadio clínico. Aunque las cifras comuni­ cadas por los distintos autores difieren, podemos considerar como valores medios los incluidos en la tabla 23-1. No solo el estadio clínico de la neoplasia influye en el porcentaje de metástasis ganglionares, sino que también el tipo histológico influye en la afec­ tación ganglionar. Se ha demostrado, en efecto, que los carcinomas epidermoides inmaduros metastatizan con menos frecuencia que los maduros y que los adenocarcinomas. También se ha demostrado que la frecuencia de metástasis ganglionares varía en función del volumen tumoral (14-17). La extensión a los ovarios se realiza por vía linfática y es poco frecuente (0,5% [18]). Metástasis lejanas

Sin embargo, no es cierto que la extensión del carcinoma cervical se realice siempre siguiendo estas fases. Puede suceder que los émbolos neoplásicos crucen la barrera del estrecho superior, límite entre el grupo ganglionar primario y se­ cundario y, sin afectar a los ganglios del primer grupo, originen metástasis en el segundo grupo. La frecuencia de la afectación neoplásica de los ganglios pélvicos varía según el grado de extensión del carcinoma cervical. Los porcentajes encontra­ dos por los distintos investigadores son diferentes, pero, de forma aproximada, podemos establecer las cifras que figuran en la tabla 23-1.

TABLA 23-1 Incidencia de metástasis ganglionares en relación con el estadio

Estadio

Ganglios pélvicos + (%)

la 1

0-5

Ia2

5-8

Ib

8,5-27 20-50

0-28,6 3-22,7

llb

16-36,5

3-32,8

III

35,8-53,6

15,8-42,9

IVa

56,3-66,6

30-66,6

lia

Ganglios paraaórticos + (%)

Las células neoplásicas pueden penetrar también en los pequeños vasos sanguíneos y ser trans­ portadas a lugares distintos, produciendo metás­ tasis lejanas. En casos de carcinomas cervicales avanzados, no es raro detectar células malignas en la sangre extraída de la circulación periférica. Solo de esta forma pueden explicarse las metás­ tasis lejanas. Las localizaciones más frecuentes son: hígado, huesos, pulmón, intestino, cerebro, piel, etc. Sin embargo, la mayoría de las muertes que produce el carcinoma cervical se deben a insu­ ficiencia renal por obstrucción uretral (40%), que se origina por infiltración neoplásica o por ébrosis posradiación. Las metástasis pulmonares son responsables del 31% aproximadamente de las muertes. La obstrucción intestinal y la caquexia les siguen en frecuencia. Clasificación de los carcinomas del cuello según su grado de extensión

La Federación Internacional de Ginecolo­ gía y Obstetricia (FIGO), en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Union for International Cancer Control (IUCC), publicó en el año 2000 su última revisión sobre la estadificación del cáncer de cuello según su exten­ sión, que exponemos en la tabla 23-2 (19).

23 C án cer

d e c é r v ix y v a g i n a

469

T A B L A 23-2 E s ta d ific a c ió n FIGO d e l c á n c e r de c u e llo u te rin o Estadio I

C arcinom a de cérvix confin ado a útero (la extensión al cuerpo uterino no cam bia el estadio)

la

C arcinom a invasivo diagnosticad o solo con m icroscopio. Tod as las lesiones v isible s m acro scópica­ m ente (incluso con invasión superficial) son Ib

la 1

Invasión estrom al 3 mm y 85

□ Incidencia por 100.000 mujeres/año

FIGURA 24-1 en el cáncer

Distribución de la incidencia de endometrio según la edad

(1995-1999).

colorrectal no polipósico hereditario ( H N P C C , d e l ing lés hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome). E l c á n c e r d e e n d o m e trio , d e n tro de

y / o cánceres e x tra c o ló n ic o s relac io n ad o s co n

este s ín d ro m e , es el c á n c e r e x tra c o ló n ic o m ás

antes d e los 4 5 años y e l a d e n o m a antes de

el H N P C C y / o a d e n o m a c o lo rre c ta l, e n los cuales u n o

fre c u e n te y suele diag n o sticarse a lre d e d o r d e los

d e los cánceres se d iag n o stica

los 4 0 años.

4 5 años d e ed a d (7 ). E l riesgo d e p a d e c e r esta

4. In d iv id u o s c o n cá n c e r c o lo rre c ta l o e n d o m e ­

n e o p la s ia d u ra n te la v id a d e las p a cien tes afectas

tr ia l diag n o sticad o s antes d e los 4 5 años.

d e este s ín d ro m e oscila e n tre u n 3 0 y u n 6 0 % ,

5. In d iv id u o s c o n cá n c e r c o lo rre c ta l en el c o ­

según d ife re n te s estud ios (8).

lo n ascen d en te o d e re c h o , q u e p re s e n ta n u n

S egú n las n u evas re c o m e n d a c io n e s d e l N a ­

cá n c e r c o n p a tr ó n in d ife re n c ia d o

tio n a l C a n c e r In s titu te , los crite rio s p a ra la sos­ p e c h a d ia g n ó s tic a d e u n s ín d ro m e d e L y n c h I I o

d e los 4 5 años.

H N P C C so n los siguientes (9):

6. In d iv id u o s c o n cá n c e r c o lo rre c ta l c o n células

1. In d iv id u o s c o n cá n c e r fa m ilia r q u e c u m p le n los

criterios de Amsterdam

e n a n illo d e sello d ia g n o s tic a d o antes d e los

(10):

4 5 años.

a. T re s casos d e cá n c e r d e c o lo n , en los cuales

7. In d iv id u o s c o n ad en o m a s co lo rre cta les d iag ­

dos d e los in d iv id u o s afecto s so n fa m iliare s

n o sticad o s antes d e los 4 5 años.

d e p r im e r g rad o . b. C á n c e r d e c o lo n e n dos generac io n es d is­ tintas. c. U n caso d e cá n c e r de c o lo n q u e se p re s e n ­ ta antes d e los 5 0 años de edad. d. N in g ú n caso d e p o lip o s is a d e n o m a to s a fa m ilia r d ia g n o s tic a d o en la fa m ilia . 2. In d iv id u o s c o n dos cánceres re lac io n ad o s

(s ó lid o /

c r ib ifo r m e ) h is to ló g ic o , d ia g n o s tic a d o antes

P a ra estos in d iv id u o s se r e c o m ie n d a e l análisis

inestabilidad de microsatélites

de

tic a d e l H N P C C

( IM S ) ca rac terís­

(9 ). L o s genes im p lic a d o s en

hMLHl, el hMSH2, hMSHÓ. T o d o s ellos re p a ra d o r d e mismatch

este tip o de cánceres son: e l

hPMS¿,

el

el

hPMS2

y el

p a rtic ip a n en e l c o m p le jo del

ADN.

E l C a n c e r G e n e tic s Studies C o n s o r tiu m re ­

c o n el H N P C C , in c lu y e n d o cá n c e r c o lo ­

c o m ie n d a q u e las p a cien tes c o n el d ia g n ó s tic o

rre c ta l s in c ró n ic o o m e ta c ró n ic o , o cánceres

de s ín d ro m e d e L y n c h I I o H N P C C

e x tra c o ló n ic o s , c o m o : e n d o m e tria l, o v á ric o ,

c rib a d o an u a l p a ra e l cá n c e r d e e n d o m e trio , e m p e ­

gá strico , h e p a to b ilia r, in te s tin o d e lg a d o o de

z a n d o a los 2 5 -3 5 años. Las o p c io n e s p a ra el c rib a ­

sigan u n

células tran sicio n a les d e la pe lvis re n a l o d el

d o in c lu y e n la b io p s ia d e e n d o m e trio y la e c o g ra fía

u ré te r.

tra n s v a g in a l, sin q u e se h a ya e s tab lecid o to d a v ía

3. In d iv id u o s c o n cá n c e r c o lo rre c ta l y u n fa m i­

u n m é to d o ó p tim o . U n a v e z c o m p le ta d o e l deseo

lia r d e p r im e r g ra d o c o n cá n c e r c o lo rre c ta l

ge n és ico , d e b e c o n te m p la rs e la p o s ib ilid a d d e u n a

24 Cáncer

h is te re c to m ía c o n o o fo r e c to m ía p r o filá c tic a (1 1 ),

497

d e c u e r p o u t e r in o

FACTORES DE RIESGO

au n q u e se sabe qu e la e ficac ia d e esta c iru g ía es in c ie rta y q u e el riesg o d e p a d e c e r u n a n e o p la s ia

Se c o n o c e n d is tin to s fa cto res q u e p re d is p o n e n al

n o se e lim in a to ta lm e n te (8).

c a rc in o m a d e e n d o m e trio , así c o m o fa cto res qu e p r o te g e n c o n tra él.

ETIOLOGÍA Factores predisponentes A u n q u e n o se sabe cu ál es la causa ex a c ta d e l cá n ce r de e n d o m e trio , se c o n o c e qu e e l exceso de es tró g e ­ n o s, ya sea re la tiv o o a b s o lu to , se h a asociado c o n la m a y o ría d e los fa cto res q u e a u m e n ta n el riesg o d e l cá n c e r de e n d o m e trio (7 ) (ta b la 2 4 -1 ). E s te exceso de es tró g e n o s p ro d u c e u n a e s tim u la c ió n c o n tin u a d e l e n d o m e trio q u e p u e d e re s u lta r en u n a h ip e r ­ pla s ia d e e n d o m e trio . L a p re s e n c ia d e a tip ia c ito ló g ic a c o n ju n ta m e n te c o n la h ip e rp la s ia p re d is p o n e a p a d e c e r u n c á n c e r d e e n d o m e trio en la p r ó x im a dé cad a en u n 2 3 fre n te a u n 1 ,6 % en las pacien tes c o n h ip e rp la s ia sin a tip ia (7 ,1 2 ). D e esta m a n e ra , solo se re c o n o c e la

hiperplasia endometrial con atipia

c o m o p re c u rs o r d e l tip o m ás c o m ú n de c a rc in o m a de e n d o m e trio , e l a d e n o c a rc in o m a (7 ,1 2 ). E x is te u n a m in o r ía d e c a rcin o m as d e e n d o m e ­ tr io , re p re s e n ta d o b á s ic a m e n te p o r e l c a rc in o m a seroso, q u e n o p a re c e n estar relac io n ad o s c o n la in flu e n c ia h o r m o n a l y qu e p a re c e n de sarro llarse en ep itelio s a tro fíe o s e n v e z d e ep itelio s h ip erp lá sico s. A s í, m ie n tra s el c a rc in o m a e n d o m e trio id e se h a

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

re la c io n a d o c o n la I M S y m u ta c io n e s en los genes

ras

y

PTEN,

serosos-like e l g e n p53,

los ca rc in o m a s serosos y

p a re c e n asociados c o n m u ta c io n e s e n

c o n la s o b re e x p re s ió n d e l H E R -2 J n e u y c o n el c o n ­ c e p to d e

neoplasia endometrial intraepitelial (1 3 ,1 4 ).

obesidad

La

p re d is p o n e al c á n c e r de e n d o m e trio .

Se p ie n s a q u e, e n p a cien tes obesas, la c o n v e rs ió n p e rifé r ic a

de

a n d ro s te n o d io n a

a

e s tro n a

está

a u m e n ta d a p o r e l a u m e n to d e la a ro m a tiz a c ió n e n el te jid o ad ip o so (1 5 ). Se h a p o d id o o b s e rv a r ta m b ié n q u e e l n iv e l d e riesg o a u m e n ta c o n el g ra d o d e o b e s id a d d e la p a c ie n te (1 6 ). T a m b ié n p re s e n ta n m ás riesgo las pacien tes

menarquia precoz o menopausia tardía.

con

Se cree

q u e esto se d e b e a u n a m a y o r e x p o s ic ió n d e l e n ­ d o m e tr io al in flu jo e s tro g é n ic o (7). D e la m is m a m a n e ra , p a cien tes

con

anovulación crónica

(sín­

d r o m e d e o v a rio p o liq u ís tic o o S te in -L e v e n th a l) p re s e n ta n u n in c re m e n to e n el riesg o , p o r esta m a y o r e x p o s ic ió n d e l e n d o m e trio al in flu jo es­ tro g é n ic o . L o m is m o pasa c o n las p a cien tes c o n p a to lo g ía s e n las qu e se e x p e rim e n ta u n a in u s u a l secreció n e s tro g é n ica , c o m o e n los

teca

tumores de la granulosa-

p ro d u c to re s d e estró genos. E stas pacien tes

d e s a rro lla rá n u n c a rc in o m a d e e n d o m e trio sin­ c ró n ic o e n u n 5 a 1 5 % d e los casos (1 7 ). El

tratamiento hormonal sustitutivo

(T H S )

con

es tró g e n o s , sin o p o s ic ió n c o n p ro g e s te ro n a , se h a r e c o n o c id o c o m o u n fa c to r im p o rta n te e n la p a ­ togénesis d e l cá n c e r d e e n d o m e trio (1 8 ). D e s d e la a p a ric ió n d e estos estud ios se h a re c o m e n d a d o la u tiliz a c ió n

TABLA 24-1 Factores de riesgo para el cáncer de endom etrio

de

p re p a ra d o s

con

c o m b in a c ió n

d e es tró g e n o s y p ro g e s te ro n a ; n o o b s ta n te , in ­ cluso la a d m in is tra c ió n d e p ro g e s te ro n a d u ra n te

Factor de riesgo

RR

m e n o s d e 10 días a u m e n ta el riesgo d e c á n c e r de e n d o m e trio (7).

S obrepeso: • 9-23 kg

3

• >23 kg

10

A c tu a lm e n te

se re c o m ie n d a re a liz a r e l T H S

a ñ a d ie n d o p ro g e s te ro n a d e m a n e ra c o m b in a d a a los e s tró g e n o s , al m e n o s d u ra n te 1 2 días d e l ciclo

Paridad: • Sin hijos fren te a 1 hijo

2

(1 9 ). A u n q u e n o ex is te n datos d e fin itiv o s so bre

• Sin hijos fren te a 5 hijos

5

si e l T H S

2,4

c o m b in a d o s in c re m e n ta o n o e l riesg o to ta l de

M enopausia tard ía (>52 fre n te a 2 c m ), in v a s ió n d e l E L V y

c ió n en los genes de re p a ra c ió n d e

a fe c ta c ió n c e rv ic a l (3 6 ), y es, a su v e z , u n fa c to r de

A D N , a u n q u e to d a v ía la re la c ió n d e cau salid ad n o

p ro n ó s tic o in d e p e n d ie n te d e la e n fe r m e d a d (3 6 ,4 6 )

está b ie n e s tab lecid a (1 3).

A s í p u es, en la c la s ific a c ió n actual d e la F I G O ,

la M S I , fa v o re c ie n d o la m u ta ­

mismatch

del

E l g e n d e su p resió n tu m o ra lp 5 3 in h ib e la p r o ­

el estad o d e los gang lios lin fá tic o s es u n p a rá m e ­

g re s ió n d e l ciclo c e lu la r m e d ia n te la tra n s a c tiv a ­

tr o ne ces ario e im p re s c in d ib le p a ra c o n o c e r la

c ió n d e ciertos reg u lad o res d e l cic lo c e lu la r, c o m o el in h ib id o r d e la cinasa d e p e n d ie n te d e la cic lin a ,

e x te n s ió n d e la e n fe r m e d a d (3 7 ).

p 2 1 (5 2 ). E l g e n p53 se h a in v e s tig a d o en n u m e ­ rosos cánceres h u m a n o s , in c lu id o el c a rc in o m a

Factores biológicos

de e n d o m e trio . Se h a n o b s e rv a d o m u ta c io n e s de L a a c u m u la c ió n d e estud ios so b re las a lte ra c io ­

este g e n h a s ta en u n 8 0 % d e los tip o s h isto ló g ico s

nes genéticas en el cá n c e r d e e n d o m e trio p a re ce a p o y a r la id e a d e q u e esta n e o p la s ia se d e s a rro lla a través d e d ife re n te s m e c a n is m o s (1 3 ,1 4 ): y la M S I , serían frecu en tes en

el c a rc in o m a e n d o m e trio id e d e e n d o m e trio . 2. P o r o tr o la d o , las m u ta c io n e s e n el

genp53

n a n en los ca rc in o m a s serosos p a p ila re s de e n d o m e trio .

K-ras

cá n c e r d e e n d o m e trio (4 7 ,4 8 ). U n a d e las p r o t e í­

ras,

la p 2 1 , p ro d u c e u n a

señal in tra c e lu la r q u e c o m p o r ta la p r o life r a c ió n ce lu la r (4 9 ). Y , a u n q u e to d a v ía n o se sabe el v a lo r p ro n ó s tic o d e esta a lte ra c ió n , p a re c e ser q u e la m u ta c ió n d e l

K-ras es

u n e v e n to te m p ra n o en el

d e s a rro llo d e la e n fe rm e d a d (1 3). E l gen

de

su p resió n

E l gen

HER-2/neu

es u n o n c o g é n q u e c o d ific a

u n re c e p to r ce lu la r, c o n a c tiv id a d tiro s in a cinasa, q u e es m u y p a re c id o e s tru c tu ra lm e n te al re c e p to r d e l fa c to r d e c re c im ie n to e p ite lia l ( E G F - R ) . L a

(o n c o g é n ) se h a n

d e te c ta d o e n tre u n 10 y u n 3 7 % d e los casos de nas activadas p o r e l g e n

siend o así u n signo d e m a l p ro n ó s tic o q u e se c o ­ rre la c io n a c o n u n es tad io av a n za d o y la e x te n s ió n e x tra u te rin a d e la e n fe rm e d a d (1 3).

y

la s o b re e x p re s ió n d e l H E R - 2 /n e u p r e d o m i­

Las m u ta c io n e s d e l g e n

P arece ser q u e la in a c tiv a c ió n d e este g e n sería u n e v e n to ta rd ío en el p ro c e s o d e ca rcinog én esis,

1. P o r u n la d o , las m u ta c io n e s e n los genes

K-ras y PTEN,

serosos (5 2).

tu m o ra l

PTEN

s o b re e x p re s ió n d e este g e n se h a d e te c ta d o e n tre el 10 y e l 1 5 % d e los c a rcin o m as d e e n d o m e trio , y esta s o b re e x p re s ió n se h a asociado in d e p e n d ie n ­ te m e n te c o n u n p e o r p ro n ó s tic o d e la e n fe rm e d a d (5 3 ). O tr o s o n c o g e n e s , c o m o

elMyb, elfos, elM yc

y e l fms, ta m b ié n se so b re e x p re s a n e n alg un os c á n ­ ceres d e e n d o m e trio , y se cree qu e se asocian c o n u n p e o r p ro n ó s tic o (5 4 ). E l d e s a rro llo e n e l es tu d io d e estos m ec a n is m o s

reg u la

fu n c io n e s c o m o in v a s ió n o m ig ra c ió n c e lu la r a través d e su a c ció n so bre la ad h es ió n ce lu la r, o r ­

m o le c u la re s d e la carcinog én esis d e l cá n c e r de e n d o m e trio p u e d e h a c e r q u e no s te n g a m o s qu e re p la n te a r las teorías clásicas d e su etio lo g ía .

g a n iz a c ió n d e l c ito e s q u e le to , c re c im ie n to c e lu la r y ap o p to s is (5 0 ). E s fre c u e n te e n c o n tr a r m u ta c io n e s de este g e n en los a d e n o c a rc in o m a s e n d o m e tria le s

Contenido de ADN

( 3 3 -5 5 % ) , p e ro es m u y escasa e n los tip o s serosos

E l avance e n las técnicas d e m e d id a d e l A D N ,

y d e células claras. C o m o el a n te rio r, se p ie n s a qu e

c o m o la c ito m e tr ía d e flu jo , h a p e r m itid o e v a lu a r

es u n e v e n to te m p ra n o en la carcinog én esis (1 3).

d ife re n te s p a rá m e tro s celulares y su re la c ió n c o n

24 Cáncer

el p ro n ó s tic o d e la e n fe rm e d a d . A lg u n o s de los

c o m p le ta p a ra id e n tific a r d is e m in a c ió n lo c a l y / o

p a rá m e tro s m ás u tiliz a d o s son la p lo id ía (a n eu -

lo c o rre g io n a l d e la e n fe rm e d a d .

p lo id e , d ip lo id e , te tra p lo id e ), el ín d ic e d e A D N y la fase d e p r o life r a c ió n (fra c c ió n e n fase S) (5 5). El

índice de ADN

es u n a fó r m u la q u e m id e la

d e s v ia c ió n d e u n a p o b la c ió n c e lu la r a n e u p lo id e de u n a fo rm a c ió n n o r m a l d e c ro m o s o m a s .

en fa se S

La fracción

d e te rm in a el p o rc e n ta je d e la p o b la c ió n

E l d ia g n ó s tic o de e x te n s ió n c o n las técnicas d e im a g e n n u n c a es s u p e rio r ai es tu d io h is to ­ ló g ic o d e la p ie z a , p e ro dichas técnicas p u e d e n ser in fo rm a tiv a s a la h o r a d e d is e ñ a r u n m e jo r tr a ta m ie n to

q u irú rg ic o .

E s to

es

e s p e c ia lm e n te

im p o r ta n te si el g in e c ó lo g o n o está fa m ilia riz a d o

c e lu la r q u e se e n c u e n tra en la fase S o d e síntesis

c o n las técnicas necesarias p a ra u n e s tu d io c o m ­

d e A D N (fase p r e v ia a la m ito s is ).

p le to ; d e esta m a n e ra , p u e d e r e fe r ir a la p a c ie n te

A u n q u e los tres p a rá m e tro s h a n d e m o s tra d o ser útiles c o m o fa cto res d e p ro n ó s tic o in d e p e n d ie n te

a u n g in e c ó lo g o o n c ó lo g o e n tre n a d o e n este tip o d e c iru g ía (2).

(5 5 ), u n o d e los fa cto res m ás im p o rta n te s es la

P a ra el e s tu d io q u irú rg ic o d e la e n fe rm e d a d , se

p lo id ía d e l A D N . A s í, los tu m o re s a n eu p lo id es

r e c o m ie n d a re a liz a r los siguientes actos d u ra n te

p re s e n ta n m e n o r s u p e rv iv e n c ia g lo b a l y se rela­

la cirugía:

c io n a n c o n o tro s fa cto res de m a l p ro n ó s tic o (5 5).

1.

O tr o s facto res d e m a l p ro n ó s tic o so n ed a d su­ p e r io r a 6 0 años y la a fe c ta c ió n d e l te rc io in fe r io r

2.

d e l ú te ro (2).

3. 4.

TRATAMIENTO E l tra ta m ie n to d e l a d e n o c a rc in o m a d e e n d o m e ­ tr io es b á s ic a m e n te q u irú rg ic o . C o m o v im o s c o n a n te rio rid a d , la c la s ific a c ió n d e la F I G O es anato m o q u irú rg ic a , lo qu e im p lic a u n a e x p lo ra c ió n c o m p le ta d e la c a v id a d a b d o m in a l d u ra n te la c ir u ­ g ía p a ra e s tab lece r la e x te n s ió n de la e n fe rm e d a d y la n e ces id ad d e tra ta m ie n to Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

511

d e c u e r p o u t e r in o

c o m p le m e n ta rio

Laparotomía media infraumbilicalylo supraumbilical. Lavados peritoneales para citología. Histerectomía total abdominal con salpingooforectomía bilateral. Estudio linfático retroperitoneal pélvico y/ o paraaórtico (lin fa d e n e c to m ía ) e n los casos de riesg o d e a fe c ta c ió n lin fá tic a : in v a s ió n ig u al o s u p e rio r ai 5 0 % d e l m io m e tr io (estudios recientes re fle ja n u n a m a y o r c o rre la c ió n c o n la p r o fu n d id a d d e in v a s ió n d e l m io m e tr io en v a lo r ab s o lu to [5 6 ]), in v a s ió n d e l E L V , g ra d o h is to ló g ic o 3 , tu m o ra c ió n m a y o r de 2 c m , a fe c ta c ió n c e rv ic a l y tip o h is to ló g ic o d ife re n te ai a d e n o c a rc in o m a e n d o m e trio id e

o no.

(2 ,3 6 ,5 7 ) (ta b la 2 4 -7 ). E s to s fa cto res d e b e n co n o c e rs e a la h o ra d e re a liz a r la in te r v e n c ió n

Tratam iento quirúrgico

q u irú rg ic a , b ie n m e d ia n te la b io p s ia p re v ia L a e v a lu a c ió n p re o p e r a to r ia d e b e in c lu ir u n a h is ­

o m e d ia n te u n e x a m e n p e ro p e r a to r io d e la

to ria c lín ic a c o m p le ta p a ra id e n tific a r e n fe r m e ­

p ie za . E l e x a m e n m e d ia n te b io p s ia p e ro p e -

dades asociadas q u e p u e d a n d ific u lta r la cirugía:

ra to ria p a ra id e n tific a r estos facto res tie n e

d iab e tes, h ip e rte n s ió n , e n fe rm e d a d c o ro n a ria , etc.

u n a e x a c titu d m u y alta, s u p e rio r ai 9 5 % en

A

algunos estud ios recientes (5 8 ), au n q u e o tro s

su v e z , d e b e realiza rs e u n a e x p lo ra c ió n física

TABLA 24-7 Factores de riesgo que influyen en la decisión de realizar un estudio quirúrgico retroperitoneal Factores

No realizar estudio retroperitoneal

Realizar estudio retroperitoneal

G rado histológico

1o2

3

Invasión m iom etrial

50%

Invasión linfovascular

-

+

A fectación cervical

-

+

Tam año tum oral

2 cm

Tipo histológico

E ndom etrioide

S e roso o de células claras

La presencia de tan solo uno de estos factores de riesgo im plica el estudio linfático retroperitoneal.

5 1 2 G i n e c o l o g ía

n o c o n firm a n estos datos (7 ). A s í pu es, en

tr a ta m ie n to d e l cá n c e r d e e n d o m e trio e n estad io

caso d e n o co n o c e rs e los fa cto res d e riesgo

in ic ia l c o n u n a s u p e rv iv e n c ia s im ila r a la ciru g ía

p a ra a fe c ta c ió n lin fá tic a o d e n o te n e r acceso

a b ie rta , y u n a d is m in u c ió n e n la m o r b ilid a d y de

a b io p s ia p e ro p e r a to r ia de la p ie z a , se d e b e

la estan cia h o s p ita la ria res p e c to a la m is m a (6 5).

h a c e r u n e s tu d io re tr o p e rito n e a l sis tem ático

T a m b ié n la c iru g ía r o b ó tic a e n estud ios recientes

d e todas las p a cien tes c o n cá n c e r d e e n d o m e ­

tie n e su p a p e l en la c iru g ía d e l cá n c e r d e e n d o m e ­

trio . D e n o ser así, el e s tu d io de e x te n s ió n

trio . H a c e n fa lta m ás estudios p a ra c o n o c e r si el alto

n o será a d ecu ad o y se p u e d e in f lu ir n e g a ti­

co ste q u e s u p o n e c o m p e n s a la fa c ilid a d q u e a p o rta

v a m e n te en el p ro n ó s tic o d e la p a c ie n te . Sin

al c iru ja n o e n e l a b o rd a je d e esta ciru g ía, so bre to d o

e m b a rg o , se sigue d is c u tie n d o la p rá c tic a de

en p a cien tes co m p leja s c o n o b e s id a d m ó r b id a (6 6).

la lin fa d e n e c to m ía en estadios in iciale s, ya q u e esta n o h a d e m o s tra d o m e jo r a r la su p er­ v iv e n c ia d e las m u jeres afectas d e cá n c e r de e n d o m e trio (5 9 -6 2 ). N o así e n estadios a v a n ­

Radioterapia E l tra ta m ie n to de e le c c ió n p a ra p a cien tes sin c o n ­

za d o s , d o n d e ex iste n trab ajo s qu e e v id e n c ia n

tr a in d ic a c ió n q u irú rg ic a en el c a rc in o m a d e e n d o ­

u n a m e jo r a d e la m is m a (6 1 ). T a m b ié n se

m e tr io es la ciru g ía, c o m o y a h e m o s ex p u e sto . L a

d iscu te la n e ces id ad d e re a liz a r d e fo r m a sis­

n e ces id ad d e u n tra ta m ie n to c o a d y u v a n te d e p e n d e

te m á tic a u n a lin fa d e n e c to m ía p a ra a ó rtic a ; n o

d e l estad io d e la e n fe rm e d a d .

p a re c e neces aria si la lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a es n e g a tiv a , ya q u e el riesg o d e qu e existan

E n g e n e ra l, la

radioterapia prequirúrgica

h a sido

p o c o a p o c o d e sp lazad a, y a qu e h ace el es tu d io

gang lios p a ra a ó rtic o s p o s itiv o s te n ie n d o u n a

h is to ló g ic o d e l ú te ro m u y d ifíc il y, c o m o h e m o s

lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a n e g a tiv a es d e l 2 % ,

v e n id o r e p itie n d o , el e s tu d io d e e x te n s ió n se basa

y si, ad em ás, n o existe a fe c ta c ió n d e l E L V , es

e n los datos p a to ló g ic o s (7 ,3 7 ).

to d a v ía m e n o r (0 ,8 % ). U n a té c n ic a to d a v ía

La

radioterapia como tratamiento único

d e l cá n ce r

en e s tu d io e n el c á n c e r d e e n d o m e trio es la

de e n d o m e trio se re serva a aquellas p a cien tes que

d e te c c ió n d e l g an g lio c e n tin e la , q u e p u e d e

p re s e n ta n

p e r m itir e n

tr a ta m ie n to q u irú rg ic o , p o r lo q u e el resu ltad o

e l fu tu r o

s e lecc io n ar aquellas

c o n tra in d ic a c io n e s

absolutas

p a ra

el

p a cien tes a las q u e se d e b e re a liz a r u n a lin ­

es b a s ta n te p o b r e , d e b id o p r in c ip a lm e n te al m a l

fa d e n e c to m ía c o m p le ta (6 3).

estad o d e estas p a cien tes (7).

Exéresis de cualquier otra lesión sospechosa. 6. En el caso de cáncer de endometrio tipo II, hay que completar la cirugía con omentectomía, apendicectomía, revisión de cavidad abdominal y biopsias peritoneales. 5.

E n casos especiales, e l tip o d e in te r v e n c ió n p u e ­ d e alterarse p a ra a d a p ta rlo a las co n d ic io n e s d e la p a c ie n te . P o r e je m p lo , e l tip o d e in c is ió n p u e d e

L a ra d io te ra p ia e n el cá n c e r d e e n d o m e trio h a sido

u tiliz a d a p o s to p e ra to ria m e n te , d e

m a n e ra

a d y u v a n te , en aquellas p a cien tes c o n riesg o de p re s e n ta r u n a re c id iv a d e la e n fe rm e d a d , b ie n ¡o c a lm e n te (en v a g in a y / o p a ra m e trio ), b ie n en los ganglios lin fá tic o s , en la pe lvis o e n las cadenas paraaórticas: 1.

Estadios iniciales

(7

o II).

H a s ta la ac tu a lid a d ,

v a ria r s ie m p re q u e se c u m p la n los p rin c ip io s antes

dos estud ios p ro s p e c tiv o s ale ato riza d o s qu e

e xpuesto s. E n p a cien tes c o n alto riesg o q u irú rg ic o

c o m p a ra b a n c iru g ía sola fre n te a c iru g ía c o n

y sin riesg o d e a fe c ta c ió n lin fá tic a , se p u e d e rea­

ra d io te ra p ia p o s to p e ra to ria , en estadios in i­

liz a r

ciales d e la e n fe rm e d a d , es tad io I o es tad io I I

una

h is te re c to m ía

v a g in a l

con

s a lp in g o -

o f o r e c to m ía b ila te ra l.

c o n e n fe r m e d a d o c u lta , q u e p re s e n te n riesgo

E n estadios av an za d o s d e la e n fe rm e d a d , c o n e x te n s ió n

in tra p e r ito n e a l ex ten sa,

algunos

tu d io s n o ale ato riza d o s h a n o b s e rv a d o q u e la

rugía citorreductora

es­

ci­

(o m á x im o e s fu e rz o q u irú rg ic o

d e a fe c ta c ió n lin fá tic a (v. ta b la 2 4 -7 ), n o h a n e n c o n tra d o d ife re n c ia s e n c u a n to a s u p e rv i­ vencias (6 7 ,6 8 ). S o lo e l es tu d io d e l G y n e c o lo ­ gic O n c o lo g is ts G r o u p ( G O G ) p re s e n ta b a u n

en la exéresis d e l tu m o r ) p u e d e p re s e n ta r alg ún

e s tu d io c o m p le to a n a to m o q u irú rg ic o antes

b e n e fic io (6 4).

d e la ra d io te ra p ia , c o n lo cu al e l es tu d io de

L a la p a ro s c o p ia asociada o n o a la c iru g ía v a g i­

e x te n s ió n es p e rfe c ta m e n te c o n o c id o

n a l h a d e m o s tra d o te n e r u n p a p e l d e sta cad o en el

E l g ru p o sin ra d io te ra p ia p re s e n ta m ás

(6 8).

2 4 Cán cer

513

recid ivas va g in ales , p e ro , al p a re c e r, estas

p a cien tes a las q u e n o se p u e d e re a liz a r o tro tip o

pa cien tes re s p o n d e n b ie n al tra ta m ie n to c o n

d e tr a ta m ie n to , p a rtic u la rm e n te a aquellas en las

ra d io te ra p ia d e la re c id iv a , y p o r e llo n o h a y

q u e los re cep to res h o rm o n a le s son p o s itiv o s (7 3 ).

d ife re n c ia s en la s u p e rv iv e n c ia a la rg o p la z o .

Si existe u n a resp u es ta tu m o ra l o b je tiv a , e l tra ta ­

L o q u e sí p a re c e n o b serva rse son m ás c o m ­

m ie n to d e b e c o n tin u a rs e in d e fin id a m e n te (3 3).

plicac io n e s e n las p a cien tes c o n ra d io te ra p ia

A lg u n o s autores (7 4 ) h a n c o m u n ic a d o b u en o s

(6 7 ,6 9 ). A u n q u e n o ex is te n estud ios a le a to ri­

resu ltad os e n m u je re s jó ven es c o n deseo d e des­

zad os qu e c o m p a re n la ra d io te ra p ia p é lv ic a

c e n d e n c ia y p o rta d o ra s d e u n a d e n o c a rc in o m a de

c o n la

braquiterapia vaginal,

algunos autores

u tiliz a n esta ú ltim a p a ra p r e v e n ir la re c u ­

2.

d e c u e r p o u t e r in o

e n d o m e trio e n estadios iniciales y b ie n d ife re n c ia ­ d o a las q u e se re a liz ó solo tra ta m ie n to h o rm o n a l.

r re n c ia d e recid ivas locales (7 0 ). A l p a re c e r,

Sin e m b a rg o , es im p o r ta n te re a liz a r u n a selección

la b ra q u ite ra p ia v a g in a l re d u c e las recid ivas y

in d iv id u a liz a d a d e estos casos, e in fo r m a r d e l ries­

p re s e n ta u n a b a ja m o r b ilid a d (7 1 ).

g o d e p e rs is te n c ia y d e e v o lu c ió n d e la e n fe rm e d a d .

Estadios avanzados (III o IV).

E n estos casos,

se u tiliz a la ra d io te ra p ia p o s to p e ra to ria p a ra e v ita r la re c id iv a d e la e n fe rm e d a d en los g a n ­ glios re tro p e rito n e a le s , c o n ra d ia c ió n p é lv ic a

Tratam iento según estadio de la FIGO •

y p a ra a ó rtic a , o e n la c a v id a d p e rito n e a l, c o n

E s ta d io s iniciales ( I y II) : •

ra d ia c ió n h o lo a b d o m in a l (3 3 ). N o o b s ta n te ,

P acie n te s c o n in v a s ió n m io m e tr ia l < 5 0 % y g ra d o h is to ló g ic o G 1 o G 2 : h is te re c to ­

c u a n to m a y o r es el c a m p o d e irra d ia c ió n ,

m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía b ila te ra l, n o es

m ayo res so n las c o m p lic a c io n e s d e la r a d io ­

n eces aria la lin fa d e n e c to m ía n i tr a ta m ie n ­

te rap ia. E s to s tip o s d e ra d io te ra p ia ta m b ié n se

to a d yu v an te.

h a n u tiliz a d o en recid ivas d e la e n fe rm e d a d .



P acientes c o n in v a s ió n m io m e tr ia l > 5 0 % , g ra d o h is to ló g ic o G 3 , facto res d e riesgo

Q uim ioterapia

d e a fe c ta c ió n lin fá tic a , tip o s h isto ló g ico s seroso o d e células claras o si n o se c o n o ­

E l cá n c e r d e e n d o m e trio h a b ía sido c lá sica m e n te

c e n los fa cto res d e riesgo g a n g lio n a r: h is ­

u n a n e o p la s ia m a lig n a p o c o sensible a la q u im io ­

te re c to m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía b ila te ra l

te ra p ia (1 2 ), p e ro la a p a ric ió n d e n u e v o s agentes

y lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a (p a ra a ó rtic a si

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

h a c a m b ia d o d e fo r m a sustancial esta situación . E l tra ta m ie n to

ex is te n gang lios p é lv ic o s p o s itiv o s ). Será

c o n q u im io te ra p ia se e m p le a

n eces aria la te ra p ia a d y u v a n te c o n ra d io ­

a c tu a lm e n te e n los casos c o n alto riesgo d e re c i­

te ra p ia y / o q u im io te ra p ia según el estad io

d iv a , en estadios av anzados y en los cánceres de

y el tip o h is to ló g ic o .

e n d o m e trio tip o I I (s e ro s o p a p ila r y d e células cla­



ras). E l e s q u e m a te ra p é u tic o m ás e m p le a d o es el c a rb o p la tin o (c u a tro cic lo s ), c o n ju n ta m e n te c o n

secuencial e n estadios av an za d o s , c o n resu ltad os

a fe c ta c ió n c e rv ic a l, h is ­

ex is te n gang lios p é lv ic o s p o s itiv o s ). Se d e ­

la a d ria m ic in a y el c is p la tin o (2). T a m b ié n en estud ios recientes se h a u tiliz a d o la

con

y lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a (p a ra a ó rtic a si

el p a c lita x e l. C o m o a lte rn a tiv a se p u e d e n u tiliz a r

q u im io te ra p ia asociada a la ra d io te ra p ia d e fo r m a

P acientes

te re c to m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía b ila te ra l

b e rá re a liz a r ra d io te ra p ia p o s to p e ra to ria . •

E s ta d io s av an za d o s ( I I I y IV ) : •

P acientes c o n a fe c ta c ió n lin fá tic a p é lvic a: h is te re c to m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía b ila ­

ale n ta d o res (7 2 ).

te ra l y lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a y p a ra a ó r­ tica. R a d io te ra p ia p é lv ic a p o s to p e ra to ria

Tratam iento hormonal

y / o q u im io te ra p ia .

E l tra ta m ie n to h o r m o n a l se basa e n la d e p e n d e n c ia



P acientes c o n a fe c ta c ió n lin fá tic a p a ra a ó r­

h o r m o n a l d e l c á n c e r d e e n d o m e trio . A u n q u e los

tica: h is te re c to m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía

resu ltad os h a n sido m u y d e sale n ta d o res , esta te ra ­

b ila te ra l y lin fa d e n e c to m ía p é lv ic a y p a ­

p ia se sigue u tiliz a n d o , d e b id o a su p o c a to x ic id a d

ra a ó rtic a . R a d io te ra p ia p é lv ic a c o n e x te n ­

(3 3 ). Se re c o m ie n d a la u tiliz a c ió n d e 2 0 0 m g de

sió n d e l c a m p o a la ca d e n a p a ra a ó rtic a y / o

® acetato de medroxiprogesterona

d iario s

a

aquellas

q u im io te ra p ia .

514

G in e c o l o g ía



P acientes c o n m etástasis in tra p e rito n e a -

9.

les o a distancia: h is te re c to m ía to ta l c o n a n e x e c to m ía

b ila te ra l y lin fa d e n e c to m ía

p é lv ic a y p a ra a ó rtic a . R a d io te ra p ia h o lo a b d o m in a l o p o liq u im io te ra p ia , d e p e n d ie n d o d e los casos.

10.

PROFILAXIS 11. L a p re v e n c ió n d e la o b e s id a d ac tu a ría d e fo r m a im p o rta n te e n la d is m in u c ió n d e casos d e cá n ce r d e e n d o m e trio , y a q u e es u n a d e las p rin c ip a le s causas d e p r e d o m in a n c ia de los estró genos so bre

12.

la p ro g e s te ro n a (7 5). L a to m a d e c o n tra c e p tiv o s h o rm o n a le s orales d u ra n te m ás d e 1 2 m eses p ro te g e c o n tra la a p a ric ió n d e l cá n c e r d e e n d o m e trio , y esta p ro te c c ió n p e rd u ra

13.

ai m e n o s 10 años después d e h a b erlo s d e ja d o (76). O t r a m a n e ra d e p r e v e n c ió n es la d e te c c ió n y el

14.

tra ta m ie n to d e las lesiones p ren eo p lás icas antes de su m a lig n iz a c ió n , en este caso, la h ip e rp la s ia atí­ p ic a d e e n d o m e trio (1 2 ) o n e o p la s ia in tra e p ite lia l

15.

d e l e n d o m e trio . BIBLIOGRAFÍA 1. Ríes LA G , Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, editors. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999. Bethesda, M D : National Cancer Institute; 2002. Disponible en: http://seer.cancer. gov/csr/1973_1999. 2. Oncoguía SEGO. Cáncer de endometrio 2010. Guías de práctica clínica en cáncer ginecológico y mamario. SEGO; 2010. 3. Evans T, Sany O, Pearmain P, Ganesan R, Blann A, Sundar S. Differential trends in the rising incidence o f endometrial cancer by type: data from a U K population-based registry from 1994 to 2006. Br J Cancer 2011;104:1505-10. 4. Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin D M . EUCAN: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence inthe European Union 1997, version 4.0. IARC Cancer Base No. 4. Lyon: IARC Press; 1999. Disponible en: http://www.dep.iarc.fr/eucan/eucan.htm. 5. Bovicelli A, D'Andrilli G, Giordano A, De Iaco P. Conservative treatment o f early endometrial cancer. J Cell Physiol 2013;228:1154-8. ' 6. Abeler V M , Kjorstad KE. Endometrial adenocar­ cinoma in Norway. A study o f a total population. Cancer 1991;67:3093-103. 7. Rose PG. Endometrial carcinoma. N Engl J Med 1996;335:640-9. 8. Lindor N M , Greene M H . Mayo Familial Cancer Program. The Concise Handbook o f Family Cancer Syndromes. J Nad Cancer Inst 1998;90:1039-71.

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2 4 Cá n c e r

d e c u e r p o u t e r in o

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SARCOMAS DEL ÚTERO Los sarcomas del útero son tumores malignos de origen mesodérmico que se originan a partir del músculo liso, del estroma endometrial o del tejido conjuntivo, situado entre las fibras musculares del miometrio, y que pueden asociarse a carcinomas y a otros sarcomas desarrollados de tejido no exis­ tente habituaimente en el útero.

INCIDENCIA

Los sarcomas uterinos son tumores raros. Su inci­ dencia es de 17 casos por millón de mujeres/año y representan el 3 % de todos los tumores malignos del útero (1 ). La variedad histológica más frecuente, según la literatura, es el leiomiosarcoma, que en estudios amplios representa entre el 40-47% de todos los sarcomas uterinos (2,3), seguido del sarcoma del estroma endometrial (27,9%) y de los tumores mülierianos mixtos (19,3%).

ANATOM ÍA PATOLÓGICA Sarcomas puros

S a r co m a s p u r o s h o m ó l o g o s Sarcoma del estroma endometrial. Existen dos tipos de sarcomas del estroma endometrial, de bajo grado de malignidad y de alto grado de malignidad. Macroscópicamente, en los sarcomas de bajo grado de malignidad observamos la presencia de zonas amariilo-parduscas en el miometrio engrosado, que tienden a sobresalir y presentan una consis­ tencia más blanda que el tejido circundante, por lo que, ai comprimir las áreas vecinas, se produce la protrusión de dichas masas polipoideas.

C U A D R O 24-2

Sa r c o m a s

C lasificación histológica de los sarcomas uterinos

puros

H om ólogos Del estroma endometrial De bajo grado de malignidad (miosis estromal) De alto grado de malignidad (sarcomas estromales) Del músculo liso Leiomiosarcoma Leiomioma epitelioide Leiomatosis intravenosa Leiomioma metastatizante Leiomatosis peritoneal diseminada

CLASIFICACIÓN

Se han propuesto diversas clasificaciones de los sarcomas uterinos. Basadas en criterios histogeJ néticos en su mayoría, expondremos la resultante a de la fusión de la clasificación de Hendrickson y ¡s Kemson, modificada por Clement y Scully y por | Fortune y Ostor (cuadro 24-2). SO Teniendo en cuenta . . .la . frecuencia de los . . sar. | comas, en una revisión reciente (4) se simplificó § la clasificación en cuatro grandes grupos: los | leiomiosarcomas y los sarcomas del estroma s endometrial, que contienen una sola variedad de tejido mesenquimai propio del útero y se deo nominan puros; y otros dos, que formarían parte | de los sarcomas müllerianos mixtos (contienen g elementos mesenquimaies y epiteliales): carcino§ sarcomas (ambos componentes son malignos), y •§ adenosarcomas (solo el componente mesenqui| mal es maligno). 3 Cuando los sarcomas contienen tejidos propios J del útero, se denominan homólogos, y si, por el J contrario, contienen tejidos no habituales en © el útero, se denominan heterólogos.

H eterólogos Rabdomiosarcoma Condrosarcoma Osteosarcoma Hemangiopericitoma Liposarcoma Sa r c o m a s

m ix t o s

Homólogos Heterólogos T

u m o r e s m ü l l e r ia n o s m ix t o s

Adenosarcomas müllerianos Homólogos Heterólogos Tumores müllerianos mixtos malignos Homólogos (carcinosarcomas) Heterólogos (tumores mesodérmicos mixtos) Sa r c o m a s

in c l a s if ic a b l e s

L in f o m a s

m a l ig n o s

5 1 8 G i n e c o l o g ía

FIGURA24-20 m Pieza de histerectomía to­ tal con doble anexectomía por sarcoma endometrial de alto grado de maligni­ dad.

En los sarcomas de alto grado de malignidad, el útero suele hallarse uniformemente engrosado y muestra al corte masas de aspecto polipoideo de coloración blanco-grisácea, que, originadas en el endometrio, ocupan la cavidad uterina, en particular en las formas más malignas, pudiendo (tras romper la serosa uterina) extenderse hacia el ligamento ancho y los parametrios o infiltrar el cuello (fig. 24-20). Los sarcomas de alto grado de malignidad muestran una consistencia más friable, junto con áreas hemorrágicas y necróticas, que ocu­ pan tanto el endometrio como el miometrio y pueden prolapsarse a través del orificio cervical externo. Microscópicamente, estos sarcomas están for­ mados por células semejantes a las del estroma endometrial, las cuales invaden el miometrio y los órganos pélvicos vecinos, y tienen capacidad para metastatizar a distancia (figs. 24-21 a 24-23). Los sarcomas de bajo grado de malignidad se caracterizan por presentar una actividad mitótica menor de 1 0 mitosis por cada 1 0 campos de gran aumento, falta de atipia significativa y presencia de receptores positivos a estrógenos y progesterona (5), y muestran una gran tendencia a penetrar en espacios revestidos por endotelio, presumiblemen­ te linfáticos, pudiendo, en ocasiones, metastatizar a distancia y acabar con la vida de la paciente, si bien con una supervivencia más prolongada que la de los sarcomas estromales de alto grado.

FIGURA24-21 m Sarcoma endometrial de bajo grado de malignidad que invade el miometrio.

2 4 Cá n c e r

i- i w . .

1



'«ÉLW'J'

FIGURA24-22 ■ Sarcoma endometrial de bajo grado de malignidad que invade el tejido parametrial.

FIGURA 24-23 ■ Sarcoma endometrial de bajo grado de malignidad.

d e c u e r p o u t e r in o

519

Los sarcomas de alto grado de malignidad (figs. 24-24 y 24-25) se hallan constituidos por una población celular semejante a la descrita e infiltran difusamente el miometrio, pudiendo llegar a romper la serosa uterina. Se diferencian de los de bajo grado por el número de mitosis, que es superior a 1 0 por cada 1 0 campos micros­ cópicos de gran aumento, y presentan una gran facilidad de metastatizar a distancia, tanto por vía linfática como por vía hematógena, con una supervivencia a los 5 años del 25% (4,6). A di­ ferencia de la variedad anterior, en esta, por su rápido crecimiento, se observan numerosas áreas de necrosis. Leiomiosarcomas. El leiomiosarcoma puede originarse de un leiomioma preexistente, circuns­ tancia que suele ocurrir en un 0,23% de los casos (7), o bien directamente del músculo liso de la pared uterina. Macroscópicamente, los leiomiosarcomas suelen ser tumores ovalados, cuyo tamaño oscila entre 5 y 10 cm de diámetro máximo, aunque es muy variable. Su coloración es blanco-amarillenta, con áreas blanco-grisáceas y otras hemorrágicas de consistencia blanda, debido, especialmente, a la necrosis que suele acompañar dichos tumores a causa de su rápido crecimiento (fig. 24-26). Microscópicamente, están constituidos por células fusiformes, algunas de ellas con núcleos bizarros, y otras multinucleadas, en general apretadamente dispuestas, si bien en algunos casos estas áreas

520

G in e c o lo g ía

FIGURA 24-24 S a rc o m a e n d o m e tria l de alto g r a d o de m a lign id a d .

IGURA 24-25 Sarcoma alto grado de malignidad.

endometrial

FIGURA 24-26 ■ Detalle macroscópico de un leiomiosarcoma uterino.

de

2 4 Cá n c e r

se e n c u e n tra n en e l c e n tro d e ese g ra n a b an ico

sis o in c lu s o p o r otras d e fib ras m u sculares lisas

m o r fo ló g ic o d e tu m o re s . S o n los q u e p re s e n ta n 5 -9 m ito s is p o r cada 1 0 c a m p o s d e g ra n a u m e n to ,

L a c a rac terística h is to ló g ic a m ás o b je tiv a , p a ra

sin an aplasia n i p le o m o r fis m o ce lu la r, y ta m b ié n

p o d e r re a liz a r e l d ia g n ó s tic o d ife re n c ia l c o n los

los tu m o re s q u e m u e s tra n 2 - 4 m ito s is p o r cada

le io m io m a s celulares, es la a c tiv id a d m itó tic a . E n

10 c a m p o s d e g ra n a u m e n to , p e ro c o n a tip ia ce lu la r,

los tu m o re s d e fib ras m u sculares lisas q u e m u e s ­

p le o m o r fis m o , p re s e n c ia d e células gigantes o co n

tre n 10 m ito s is o m ás p o r cada 1 0 c a m p o s d e g ra n

u n p a tr ó n e p ite lio id e .

a u m e n to y m o d e ra d a o m a rc a d a a tip ia n u c le a r, es

P o r el c o n tr a r io , los tu m o re s d e fib ra m u s c u la r

fre c u e n te ta m b ié n la p re s e n c ia d e necrosis p o r su

lisa c o n m e n o s d e 2 m ito s is p o r cada 10 ca m p o s de g ra n a u m e n to , q u e p re s e n te n a tip ia n u c le a r,

rá p id o c re c im ie n to . A c tu a lm e n te n o se c o n s id e ra n sarcom as o tro s

p le o m o r fis m o c e lu la r y células g igan tes, o u n p a ­

tip o s d e tu m o re s q u e n o c u m p le n estos requ isitos

tr ó n e p ite lio id e , así c o m o los tu m o re s celulares

y p re s e n ta n m e n o r riesg o d e re c id iv a , d e n o m i­

c o n m e n o s d e 2 m ito s is p o r c a d a 1 0 ca m p o s sin

nado s tu m o re s m a lig n o

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521

celulares se h a lla n separadas p o r zon as d e n e c r o ­ n o rm a le s (figs. 2 4 - 2 7 y 2 4 -2 8 ).

©

d e c u e r p o u t e r in o

in c ie rto

d e l m ú s c u lo liso c o n p o te n c ia l (S T U M P )

(4 ).

E s to s

tu m o re s

a tip ia n i p le o m o r fis m o , se h a n de c o n s id e ra r c o m o le io m io m a s .

522

G in e c o lo g ía

E x is te n o tro s tip o s d e tu m o re s d e l m ú s c u lo liso

e x c e p c ió n d e la v a rie d a d d e ra b d o m io s a rc o m a

u te rin o q u e n o c u m p le n los crite rio s p a ra ser c a ta lo ­

e m b r io n a r io o s a rc o m a b o tr io id e , q u e en el 9 0 %

gados d e sarco m as, p e ro cu yo p a tr ó n d e c re c im ie n to d e los casos ap arece en niñas m e n o re s d e 5 años. e h is to lo g ía p a rtic u la r h a c e n q u e se te n g a q u e h a c e r u n d ia g n ó s tic o d ife re n c ia l c o n los sarco m as, c o m o : •

Leiomioma epitelioide.

E l le io m io m a e p ite lio i­

res m ás c o m p le jo s , c o m o los m ú lle ria n o s m ix to s

d e es u n tu m o r b e n ig n o d e fib r a m u s c u la r

m a lig n o s

lisa qu e se lo c a liz a c o n m a y o r fre c u e n c ia en

adelan te.

el ap a ra to d ig e s tiv o q u e en el ú te ro . Se ca­

h e te ró lo g o s ,

que

es tu d iarem o s

m ás

E l s a rc o m a b o tr io id e está c o n s titu id o p o r es­

racimo de uvas,

ra c te riz a p o r p re s e n ta r c o rd o n e s , trab écu las

tru c tu ras p o lip o id e a s en

o tú b u lo s d e células d e aspecto e p ite lia l (e p i-

sas, b la n c o -ro s a d a s , q u e a s o m an a través d e l in ­

te lio id e s ), d istrib u id as

tr o ito v u lv a r. Se d e s a rro lla n c o n m a y o r fre c u e n c ia

fo c a l o d ifu s a m e n te

e d e m a to ­

en el seno d e la tu m o ra c ió n . L a e x iste n cia

e n la v a g in a , p e ro se o b s e rv a n ta m b ié n en el c u ello

d e algunos d e estos tu m o re s q u e p re s e n ta n

u te rin o . Estas m asas de te jid o fria b le y h e m o rr á -

m etástasis o recid ivas h a o b lig a d o a re c o n s i­

g ico m u e s tra n al c o rte u n aspecto s ó lid o , b la n c o -

d e ra r su a p a re n te b e n ig n id a d .

a m a rille n to , de co n s is te n c ia b la n d a , ju n to

Leiomiomatosis intravascular.



La

le io m io -

m ato sis in tra v a s c u la r se c a ra c te riz a p o r el



E n g e n e ra l, los ra b d o m io b la s to s se h a lla n c o n m a y o r fre c u e n c ia fo rm a n d o p a rte d e los tu m o ­

con

áreas h e m o rrá g ic a s ro jo -p a rd u s c a s .

Microscópicamente,

el tu m o r m u e s tra acúm ulo s

c re c im ie n to d e m asas d e m ú s c u lo liso h is ­

d e células in d ife re n c ia d a s d e fo r m a fu s ifo rm e o

to ló g ic a m e n te b e nig nas en e l seno d e vasos

re d o n d e a d a , q u e en algunos casos p re s e n ta n u n

renacuajo,

sanguíneos d e l ú te r o , d e l lig a m e n to a n ch o y

aspecto típ ic o e n

d e las venas ilíacas. E l tu m o r p u e d e o rig in a r­

tric a a vasos sanguíneos e n el seno d e u n e s tro m a

se d ire c ta m e n te d e la p a re d m u s c u la r d e los

m ix o id e . E s c a rac terística la p re s e n c ia en la p e r ife ­

d e d is p o s ic ió n c o n c é n ­

zona de cambio

vasos o b ie n ser e l re s u lta d o d e la in v a s ió n

ria d e l tu m o r d e la d e n o m in a d a

va s c u la r ex te n s a d e u n le io m io m a .

N ic h o ls o n , c o n s titu id a p o r u n a b a n d a su b m u co sa

Leiomioma uterino metastatizante.

de

E s ta e n tid a d

d e células re d o n d a s p e q u e ñ a s , a p re ta d a m e n te d is­

es u n a ra ra c irc u n s ta n c ia en la q u e u n tu m o r

pu estas, c o n u n c ito p la s m a m u y e o s in ó filo , qu e

d e m ú s c u lo liso h is to ló g ic a m e n te b e n ig n o

destaca so bre las áreas de te jid o c o n ju n tiv o m ás

se c o m p o r ta c o m o m a lig n o , d e s a rro lla n d o

p ro fu n d a s , edem ato sas y c o n escasas células tu m o -

m etástasis e n los p u lm o n e s y en los ganglios

rales. Las figuras d e m ito s is son m u y fre c u e n te s , así

lin fá tic o s .

c o m o las células anaplásicas y las b in u c leac io n es.

Leiomiomatosis peritoneal diseminada.



Es

una

e n tid a d c lín ic a m u y ra ra c a ra c te riz a d a p o r la p re s e n c ia d e n o d u lo s su b p erito n eale s de m ú s c u lo lis o , d e p o co s m ilím e tr o s , e x te n ­ d id o s p o r to d a la c a vid a d . Se h a n d e s c rito m e n o s d e 2 0 casos d e esta n a tu ra le z a (7 ), casi to d o s ellos en m u jeres gestantes o c o n parto s recientes.

Sarcomas mixtos Si los sarcom as p u ro s so n y a m u y raro s, m ás lo son los tu m o re s c o n s titu id o s p o r dos v a rie d ad es de sarcom as o m ás. Si el tu m o r está fo rm a d o p o r dos o m ás e le m e n to s h ístic o s p ro p io s d e l ú te r o , re c ib e el n o m b r e d e

sarcoma mixto homólogo.

C u a n d o las

varie d ad es d e sarcom as qu e c o n s titu y e n el tu m o r son todas ellas d e e le m e n to s h e te ró lo g o s , se los

S a r co m a s p u r o s h e t e r ó l o g o s

d e n o m in a

E n t r e los sarcom as p u ro s h e te ró lo g o s q u e se h a n d e s c rito , los m ás frecu en tes son los r a b d o m io -

sarcomas mixtos heterólogos.

Tum ores müllerianos mixtos

sarco m as, los c o n d ro s a rc o m a s y los o s teo sarco -

Los

m as. L o s lip o s a rc o m a s so n ex cep cio n ale s en el

neop lasias fo rm a d a s p o r la c o m b in a c ió n de ele­

ú te ro .

m e n to s ep iteliales y c o n ju n tiv o s , am b o s m a lig n o s ,

Los

h e m a n g io p e ric ito m a s

son

ta m b ié n

e x tre m a d a m e n te raro s. L o s sarcom as h e te ró lo g o s p u ro s fo rm a d o s p o r fib ras m u sc u lares estriadas so n m u y raro s, c o n

tu m o re s m ü lle ria n o s m ix to s m a lig n o s

son

e x c e p to e n el caso d e l a d e n o s a rc o m a m ü lle ria n o , el cu al m u e s tra el c o m p o n e n te e p ite lia l b e n ig n o y el e s tro m a l m a lig n o .

2 4 Cá n c e r

d e c u e r p o u t e r in o

523

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Adenosarcoma mülleriano. Representa el 6 - 8 % Microscópicamente (figs. 24-29 y 24-30), aprecia­ de los sarcomas uterinos (8 ), siendo su edad media d' rnos la existencia de células estromaies de escaso presentación los 5 8 años (2). citoplasma y discreto pleomorfismo nuclear, muy fusiformes, de distribución laxa, si bien con una Macroscópicamente, se presenta como una masa polipoidea de coloración rojo-pardusca que ocupa tendencia a condensarse alrededor de los espacios glandulares o bien a prolapsarse en la luz de estos la cavidad uterina, se prolonga hacia el conducto cervical y puede llegar a salir por el orificio cer­ espacios, como se observa en los fibroadenomas vical externo. intracanaiiculares de la mama. El índice de mitosis Al corte, dicha formación polipoidea se halla cons es muy variable, oscilando entre 4 y 20 mitosis por tituida por áreas sólidas de coloración blanco-rosada cada 1 0 campos microscópicos de gran aumento. Las estructuras glandulares o tubulares suelen que alternan con otras hemorrágicas y necróticas, así como con grandes cavidades quísticas de pa­ estar irregularmente distribuidas por el tumor, redes internas lisas y contenido líquido mucoso, son de calibre variable y muestran, en su mayoría, las cuales confieren a la tumoración un aspecto un epitelio de aspecto endometrial, con una dis­ creta seudoestratificación y alguna mitosis, aunque parecido ai de una esponja.

FIGURA 24-29 Adenosarcoma mülleriano

FIGURA24-30 Adenosarcoma mülleriano.

524

G in e c o lo g ía

sin atipias nucleares. Estos epitelios de aspecto endometrial alternan con otros de tipo columnar, mucoide endocervical o tubárico. Esta combi­ nación de diferentes epitelios glandulares es una característica muy propia de dicho tumor. Junto con estos elementos sarcomatosos ho­ mólogos, es posible encontrar algunos elementos mesenquimatosos heterólogos, del tipo de los rabdomioblastos o condroblastos, con lo que el adenosarcoma mülleriano será de la variedad heteróloga, mucho menos frecuente aún que la homologa. Son cánceres de bajo grado que raramente metastatizan, aunque hasta un 2 0 % pueden recurrir FIGURA 24-31 ■ Carcinosarcoma de endometrio. localmente. El riesgo de recurrencia se incrementa con la profundidad de la invasión miometrial, o ha propuesto que los carcinosarcomas pueden ser en la observación histológica de pleomorfismo realmente un carcinoma de alto grado de endome­ o crecimiento excesivo sarcomatoso. trio con diferenciación sarcomatosa, es decir, que no sean propiamente un sarcoma, aunque la ma­ Tumores müllerianos mixtos malignos. Como yoría de los estudios los incluyen todavía como tal, ya hemos indicado, este término se aplica para ya que tienen diferencias en su comportamiento designar aquellas neoplasias cuyos elementos con los carcinomas de endometrio (1,9,10). epiteliales y estromales son malignos. Algunos Macroscópicamente (fig. 24-31), al abrir el útero de estos tumores contienen solo tejidos homó­ nos encontramos con la presencia de grandes logos y reciben el nombre de carcinosarcomas. masas de aspecto polipoideo que ocupan toda la Si el tumor contiene además algún elemento cavidad y muestran áreas hemorrágicas y necrótiheterólogo (cartílago, tejido óseo, fibras mus­ cas, siendo, en general, muy friables. Estas masas culares estriadas, etc.), se denomina tumor suelen originarse en el fondo de la cavidad uterina mesodérmico mixto o tumor mülleriano mixto o en uno de los cuernos, se extienden al cuello y maligno heterólogo. penetran también en el miometrio, propagándose El tipo más frecuente de los tumores mülle­ incluso a los órganos vecinos. rianos mixtos maligno es el carcinosarcoma, que, Histológicamente (figs. 24-32 y 24-33), el tu­ según algunos estudios, corresponde a un 40% mor mülleriano mixto maligno homólogo o de los sarcomas uterinos (3). Recientemente se

2 4 Cá n c e r

c a rc in o s a rc o m a c o n tie n e e le m e n to s ca rc in o m a to s o s

tie n d o c o n u n a d e n o c a rc in o m a d e e n d o m e trio ;

y sa rco m a to s o s, a veces ta n ín tim a m e n te m e z c la d o s

n o o b s ta n te , e n estos casos s ie m p re no s q u e d a rá la

q u e, si el c a rc in o m a es m u y in d ife re n c ia d o , resu lta

d u d a d e si se tra ta de u n solo tu m o r o d e la c o lis ió n

d ifíc il d is tin g u irlo d e l c o m p o n e n te sarco m a to s o .

de dos tu m o re s .

En

o tro s casos, v e m o s

c la ra m e n te separad o

L a v a rie d a d h e te ró lo g a d e los tu m o re s m ü ­

el c o m p o n e n te c a rc in o m a to s o d e l s a rc o m a to s o , el

lle ria n o s m ix to s

m a lig n o s m u e s tra , adem ás d e l

cu al suele p r e d o m in a r so bre el p r im e r o .

ca rc in o s a rc o m a ,

e le m e n to s

E l e le m e n to e p ite lia l m ás fre c u e n te es e l ad e­

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525

d e c u e r p o u t e r in o

de

tip o

h e te ró lo g o

en e l seno d e l e s tro m a sa rco m a to s o in d ife re n ­

n o c a rc in o m a , q u e se o b s e rv a en c u a lq u ie ra de

cia d o .

sus v a rie d a d e s , d e células claras, m u c in o s o , e n ­

es e l ra b d o m io s a rc o m a ,

d o m e tr ia l o tu b á ric o . E x is te n casos e n los q u e el

c a rtila g in o s o in d ife re n c ia d o y, en m e n o r p r o ­

c o m p o n e n te e p ite lia l es escam o so , y en o tro s es

p o rc ió n , p o r e l o s te o s a rc o m a y e l lip o s a rc o m a .

p o s ib le v e r in c lu s o u n a d e n o a c a n to m a .

E s to s e le m e n to s , al h a llarse e n escasa p r o p o r ­

Lo s

c o m p o n e n te s

sarco m atosos

h o m ó lo g o s

El

e le m e n to

h e te ró lo g o seguido

m ás por

fre c u e n te el te jid o

c ió n y c o n u n a d is trib u c ió n b a s ta n te irre g u la r,

m ás h a b itu ale s so n e l fib ro s a rc o m a in e s p e c ífic o

re s u lta n d ifícile s de lo c a liz a r si n o se p ra c tic a n

y e l s a rc o m a d e l e s tro m a e n d o m e tria l. E n raras

m ú ltip le s

ocasiones se o b s e rv a u n le io m io s a rc o m a co exis -

a 2 4 -3 6 ).

FIGURA 24-34 i Pieza de histerectomía total con doble anexectomía por tumor mülleriano mixto maligno heterólogo.

co rtes

d e la tu m o ra c ió n

(figs. 2 4 -3 4

526

G in e c o lo g ía

FIGURA 24-35 ■ Tumor mülleriano mixto maligno heterólogo.

Linfomas

CLÍNICA

El linfoma uterino primario es muy raro, locali­ zándose con mayor frecuencia en el cuello que en el cuerpo. También resulta rara, aunque menos, la afectación uterina por un linfoma generalizado. Los linfomas uterinos más frecuentes son de tipo linfocítico y, por tanto, muy parecidos a los sarcomas del estroma endometrial. El diagnóstico de linfoma uterino primario debe restringirse a los casos en los que la en­ fermedad se halla localizada en el útero o se ha extendido solo a los órganos y ganglios linfáticos vecinos.

Aunque los sarcomas pueden aparecer a cualquier edad, la época de máxima incidencia oscila entre los 30 y los 70 años, siendo la edad media los 55 años, aunque pueden aparecer a otras edades (2 ). Los leiomiosarcomas y los sarcomas del estroma suelen aparecer en mujeres más jóvenes (media, 45-50 años) que los sarcomas heterólogos o mesodérmicos mixtos (media, 60-65). En un estudio amplio, la edad media de aparición de los leiomio­ sarcomas fue de 52,6 años, la de los sarcomas del estroma endometrial de 54,5, y la de los tumores müllerianos malignos mixtos de 62 (2 ).

2 4 Cá n c e r

E n fase p r e c o z , los sarcom as p u e d e n ser asin­ to m á tic o s . E l s ín to m a m ás fre c u e n te es la h e m o ­

C U A D R O 24-3

rrag ia, h a s ta en u n 6 9 ,8 % d e los casos (2 ), qu e p u e d e ser en fo r m a d e m e n o rra g ia o d e p é rd id a s in te rm e n s tru a le s en las m u je re s p re m e n o p á u s ic a s , o en fo r m a d e h e m o rra g ia s p o s m e n o p á u s ic a s . L a h e m o rra g ia , sin e m b a rg o , p u e d e fa lta r. E x is te c o n fre c u e n c ia , ai ig u a l q u e en o tro s cánceres, flu jo h e m á tic o , q u e p u e d e lle g a r a ser fé tid o . E l d o lo r lo c a liz a d o en el b a jo v ie n tr e o en la re g ió n sacra es p o c o fre c u e n te . R a ra v e z la e n fe r m a c o n s u lta p o r a u m e n to d e l v o lu m e n d e l v ie n tre . E n la e x p lo ra c ió n suele d e lim ita rs e u n ú te ro a u m e n ta d o d e v o lu m e n . E n casos av an za d o s , el t u m o r p u e d e h a b erse e x te n d id o fu e ra d e l ú te ro a los restantes ó rg a n o s p é lv ic o s y a los p a ra m e trio s . O tra s veces, p o r in s p e c c ió n , se v is u a liz a u n a m asa

d e c u e r p o u t e r in o

527

C lasificación clínica de los tum ores del cuerpo uterino

Estadio I. Tumor limitado al cuerpo IA. Tumor limitado al endometrio IB. Tumor que invade el miometrio hasta la mitad IC. Tumor que invade más de la mitad del miometrio Estadio II. Tumor que invade el cuello, pero no se ex­ tiende fuera del útero IIA . Afectación de la mucosa endocervical IIB . Invasión del estroma cervical Estadio III. Diseminación local y /o regional IIIA . Tumor que afecta a la serosa y /o los anejos y/o presencia de células cancerosas en el líquido ascítico o en los lavados peritoneales IIIB . Afectación vaginal mC. Metástasis en ganglios iliopélvicos y/o paraaórticos Estadio IV IV A . Tumor que invade la mucosa vesical y /o la intestinal IVB. Metástasis a distancia

q u e as o m a a través d e l o r ific io c e rv ic a l e x te rn o . L a b io p s ia d e e n d o m e trio y la c ito lo g ía p u e d e n ser negativas c u a n d o e l tu m o r está p r o fu n d a m e n te situ ad o en el m io m e tr io . P o r e lio , raras veces se e fe c tú a el d ia g n ó s tic o p r e o p e ra to rio .

C U A D R O 24-4

E stadificación de los tum ores del cuerpo uterino ( F IG O , 2009)

E l D o p p le r c o lo r p u e d e , según algunos autores (1 1 ), ayudarn os a d ife re n c ia r el s a rco m a u te r in o d e l le io m io m a .

FACTORES DE RIESGO

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

U n fa c to r d e riesgo p a ra d e s a rro lla r u n s a rco m a es la irra d ia c ió n p é lv ic a , q u e p u e d e in c re m e n ta r el riesgo re la tiv o d e p re s e n ta r este tu m o r u n 5 ,3 8 % . Se h a se ñalado u n a c o rre la c ió n e s tre ch a e n tre la a p lic a c ió n d e ra d io te ra p ia y la a p a ric ió n d e tu ­ m o re s m ü lle ria n o s m ix to s (1 2 ,1 3 ). O tr o s facto res d e riesg o son los h o rm o n a le s ; algunos sarcom as tie n e n re cep to res p a ra es tró g e n o s y p ro g e s te ro n a

LEIOMIOSARCOMAS, SARCOMA DEL ESTROMA ENDOMETRIAL Y ADENOSARCOMA IA. Tumor limitado al útero 5cm IIA . E l tumor se extiende a la pelvis, afectación anexial IIB . El tumor se extiende a los tejidos pélvicos extrauterinos IIIA . El tumor invade tejidos abdominales, un solo lugar IIIB . Más de un lugar IIIC . Metástasis de los ganglios pélvicos y /o paraaórticos IV A . Invasión de la vejiga y/o el recto IVB. Metástasis a distancia Adenosarcoma estadio I (difiere de los otros sarcomas uterinos) IA. Tumor limitado al endometrio/endocérvix IB. Invasión 50% del miometrio

(1 4 ). L a to m a p ro lo n g a d a de ta m o x ife n o , q u e es u n ag o n ista d é b il e s tro g é n ic o , p u e d e in c re m e n ta r ta m b ié n el riesg o d e p re s e n ta r u n s a rc o m a (1 5).

PRONÓSTICO E l p ro n ó s tic o d e l s a rco m a u te r in o es m a lo , las

ESTADIFICACIÓN

tasas d e s u p e rv iv e n c ia so n bajas y e l p o rc e n ta je de

P a ra re a liz a r la e s ta d ific a c ió n d e l tu m o r se e m p le a ­

p o r los siguientes factores:

re c id iv a es alto. E l p ro n ó s tic o está c o n d ic io n a d o b a n los crite rio s d e la F I G O p a ra los tu m o re s d el c u e rp o u te r in o (c u a d ro 2 4 -3 ). A c tu a lm e n te se h a d e ­ sa rro lla d o u n n u e v o sistem a, ta m b ié n p o r la F I G O , d e e s ta d ific a c ió n , q u e re fle ja m e jo r el c o m p o r ta ­ m ie n to d e estos tu m o re s sig u ie n d o el e je m p lo de

© otro s sarcom as d e te jid o b la n d o (c u a d ro 2 4 -4 ) (16).

1. E s ta d io d e la e n fe rm e d a d . E n e l cu a d ro 2 4 -4 se e x p o n e la e s ta d ific a c ió n d e los sarcom as según su e x te n s ió n . 2. N ú m e r o d e m ito s is . L a ag re sivid ad d e l tu m o r está c o n d ic io n a d a p o r el n ú m e ro d e m ito s is. 3. G r a d o d e a tip ia celular.

528

G in e c o lo g ía

4. Edad de la paciente. Las mujeres premeno­ TRATAM IENTO páusicas tendrían mejor pronóstico que las El tratamiento de elección es la cirugía (24), y la posmenopáusicas. intervención quirúrgica recomendada clásica­ 5. Invasión de los ELV. mente es la histerectomía extrafascial con doble 6 . Tiempo que transcurre desde el inicio de los salpingoovariectomía. La linfadenectomía pélvica síntomas hasta el comienzo del tratamiento. y paraaórtica solo está indicada en algunos casos 7. Tipo histológico del tumor. (los carcinosarcomas y los adenosarcomas). 8 . Tamaño tumoral mayor de 5 cm (17). Antes de realizar la exéresis quirúrgica, debe 9. Invasión del cérvix y miometrio. practicarse una exploración completa y minuciosa 10. Afectación anexial y/o ganglionar. de la pelvis y de todo el abdomen en busca de Las tasas de recurrencias en los leiomiosarco­ extensión de la enfermedad extrauterina. Tam­ mas llegan al 70% incluso en estadios iniciales bién es aconsejable realizar lavado peritoneal y (I y ii ) (18). recoger el líquido para investigar la presencia Los sarcomas del estroma endometrial de baja de células malignas en él. En los tumores mü­ malignidad son de pronóstico relativamente fa­ llerianos mixtos malignos, se ha recomendado, vorable, con tasas de mortalidad del 20-25% y además, la omentectomía. También se recomien­ largos períodos de tiempo de supervivencia des­ da la exéresis de cualquier lesión extrauterina a pués de la histerectomía algunos de ellos (7). Los sarcomas del estroma de alto grado de malignidad, nivel pélvico y/o abdominal, ya que esta mejora la supervivencia. en cambio, tienen una tasa de supervivencia a los 5 años del 2 5 %, y muestran recidivas precoces antes En casos seleccionados de mujeres jóvenes con un leiomiosarcoma limitado con bordes sanos y de los 2 años (4,19). con potencial maligno incierto, puede plantearse Los tumores müllerianos malignos mixtos una cirugía conservadora, extirpando únicamente son los que tienen peor pronóstico; las tasas de el nodulo. supervivencia a los 5 años son del 20-30% y, en El lugar de la radioterapia en el tratamiento del el momento de establecer el diagnóstico, en el sarcoma uterino ha sido muy discutido, aunque se 30-50% de los casos el tumor ya ha invadido los ha demostrado su efecto disminuyendo las recidi­ tejidos yuxtauterinos (2 0 ). vas locales. Actualmente, algunos autores señalan Las recidivas son muy frecuentes en las mu­ que la radiación preoperatoria o postoperatoria jeres portadoras de sarcomas uterinos, incluso aumenta ligeramente las tasas de supervivencia y en casos aparentemente precoces. Pueden pro­ disminuye las recidivas (25,26). Otros autores, en ducirse en cualquier tipo histológico de tumor, cambio, no han encontrado que la radioterapia y con frecuencia lo hacen antes de los 2 años. aumente la supervivencia (21,27). Al menos en el 50% de los casos se localizan En los sarcomas en estadios III y IV, la irra­ fuera de la pelvis, en particular en el abdomen diación solo se emplea con carácter paliativo, superior, los pulmones y los ganglios linfáticos particularmente en casos inoperables o cuando la (2 1 ). quimioterapia esté contraindicada. Es interesante destacar que, en pacientes con La quimioterapia se ha recomendado en los últi­ tumores diagnosticados en estadio I, se comprue­ mos años como tratamiento adyuvante a la cirugía o ba con frecuencia extensión de la neoplasia fuera en el tratamiento de las metástasis. Se han emplea­ del útero (39%) (22). do la doxorrubicina, el cisplatino y la ifosfamida, Por otra parte, diversos autores han encon­ con una tasa de respuestas entre el 19-32%, que, trado afectación ganglionar frecuente en algunos aunque disminuyen las metástasis a distancia, no tipos histológicos, como los tumores müllerianos han demostrado mejorar la supervivencia global malignos mixtos. Por ello, es importante realizar (28,29). También se ha utilizado el paclitaxel aso­ una correcta estadificación quirúrgica ya que ciado con la ifosfamida, con buenos resultados (30). entre un 14-38% de las mujeres con enferme­ Se supone que los leiomiosarcomas responden dad clínicamente localizada en el útero tienen mejor que los tumores müllerianos malignos mix­ afectación ganglionar (especialmente carcinotos y los sarcomas estromales. sarcomas) (23).

2 4 Cá n c e r

La hormonoterapia se ha utilizado también en algunos tipos de sarcomas (sarcoma del estroma endometrial y tumores müllerianos malignos mix­ tos), con la hipótesis de que eran tumores depen­ dientes de las hormonas (31). Con esta finalidad se ha empleado el acetato de medroxiprogesterona y los análogos de la GnRH con resultados favora­ bles en el tratamiento de las metástasis. Finalmente, se han descrito buenos resultados en metástasis óseas y pulmonares combinando la radiación, la quimioterapia y la hormonoterapia. En resumen, en los estadios I, II y III, el tra­ tamiento básico es la histerectomía total con

d e c u e r p o u t e r in o

529

salpingoovariectomía bilateral. En la mayoría de las ocasiones, al realizar la exéresis quirúrgica no se conoce el diagnóstico de sarcoma uterino. Si este se conoce, es aconsejable realizar linfadenectomía pélvica y/o paraaórtica, y plantearse la posibilidad de realizar omentectomía, en el caso que se trate de un tumor mülleriano mixto maligno, y valorar realizar radioterapia postoperatoria y/o quimio­ terapia adyuvante. En el estadio IV y en las metástasis o recidivas se efectuará quimioterapia.

CARCINOMA METASTÁSICO

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La existencia de tumores malignos en el cuerpo uterino, secundarios a otras neoplasias localizadas en otros órganos, es muy rara. Pueden producirse a partir del ovario, como se expone al estudiar estos tumores. Más rara vez pueden existir metás­ tasis del carcinoma del cuello uterino. Algunas neoplasias extragenitales pueden metastatizar en el cuerpo uterino, pero esta circuns­ tancia es excepcional. Existen casos comunicados secundariamente a cánceres de mama y de aparato digestivo. BIBLIOGRAFÍA

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5 3 0 G i n e c o l o g ía

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2 4 Cán cer

d e c u e r p o u t e r in o

5 3 0 .e 1

AUTOEVALUACION

CAPÍTULO 24: CÁNCER DE CUERPO UTERINO

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. ¿Qué afirmación es cierta sobre el cáncer de endome­ trio? a. Es la segunda neoplasia genital más frecuente en los países desarrollados. b. Es la primera neoplasia genital en los países desa­ rrollados. c. Es la cuarta neoplasia maligna de la mujer después de la mama, el pulmón y el colon. d. Todas son falsas. e. b y c son ciertas. Correcta: e. En los países desarrollados, el cáncer de endometrio es la neoplasia genital más frecuente y ocupa el cuarto lugar después del cáncer de mama, pulmón y colon. 2. ¿Cuál de los siguientes criterios no corresponde a los de Amsterdam sobre el cáncer familiar? a. Tres casos de cáncer de colon en los cuales dos de los individuos afectos son familiares de primer grado. b. Cáncer de colon en dos generaciones distintas. c. Un caso de cáncer de colon que se presenta antes de los 50 años de edad. d. Ningún caso de poliposis adenomatosa familiar diagnosticado en la familia. e. Todas son ciertas. Correcta: e. Individugs con cáncer familiar que cum­ plen los criterios de Amsterdam: a) Tres casos de cáncer de colon en los cuales dos de los individuos afectos son familiares de primer grado. b) Cáncer de colon en dos generaciones distintas. c) Un caso de cáncer de colon que se presenta antes de los 50 años de edad. d) Ningún caso de poliposis adenomatosa familiar diagnosticado en la familia. 3. ¿Qué factores de riesgo se asocian al cáncer de endometrio? a. Infección por el virus del papiloma humano. b. Obesidad. c. Toma de anticonceptivos orales. d. Tabaco. e. Todas son ciertas. Correcta: b. La ob esid a d predispone al cáncer de endometrio. Se piensa que, en pacientes obesas, la con­ versión periférica de androstenodiona a estrona está aumentada por el aumento de la aromatización en el tejido adiposo. Se ha podido observar también que el nivel de riesgo aumenta con el grado de obesidad de la paciente.

4. ¿Qué síntoma es más frecuente en las pacientes con cáncer de endometrio? a. Hipermenorreas. b. Metrorragia intermenstrual. c. Coitorragias. d. Metrorragia posmenopáusica. e. Amenorrea. Correcta: d. El signo más frecuente y por el cual la paciente generalmente consulta es la metrorragia o sangrado vaginal. Este signo aparece generalmente en la posmenopausia, y puede ser muy variable, desde mínimas pérdidas vaginales (spotting) muy irregulares, hasta sangrados similares a una menstruación. 5. ¿Qué prueba es más sensible en el diagnóstico del cáncer de endometrio? a. Histeroscopia. b. Aspirado endometrial. c. Citología endometrial. d. Legrado uterino. e. Citología vaginal. Correcta: a. Una de las técnicas quirúrgicas de elec­ ción que ha sustituido prácticamente al legrado es la biopsia en d om etria l d irigid a m ed ia n te histeroscopia. El histeroscopio se introduce en el interior de la cavidad uterina, de manera que pueden visualizarse las zonas susceptibles de ser biopsiadas. De esta manera se reduce la posibilidad de falsos negativos. 6. ¿Qué prueba tiene un mayor rendimiento en el es­ tudio de extensión del cáncer de endometrio? a. TAC. b. RM N. c. Ecografía. d. Radiografía de tórax. e. Pielografía. Correcta: b. La resonancia magnética nuclear (RMN) es la prueba más utilizada, ya que presenta una buena sensibilidad para valorar la afectación miometrial y cervical, y puede valorar también la presencia de adenopatías patológicas pélvicas y/o paraaórticas. Como todas las pruebas de imagen, tiene sus limitaciones, pero es la que presenta un mayor rendimiento a pesar de su coste elevado. 7. ¿Qué factores influyen en el pronóstico del cáncer de endometrio? a. Invasión miometrial. b. Grado de diferenciación tumoral. c. Invasión de cérvix. d. Todas son ciertas. e. Ninguna es cierta. Correcta: d. El grado de diferenciación tumoral es uno de los mejores indicadores de la extensión de la

530.e2

G in e c o lo g ía

enfermedad a los ganglios linfáticos retroperitoneales, conjuntamente con la invasión del miometrio. La invasión cervical confiere mayor riesgo de afectación ganglionar e influye en la clasificación de extensión de la enfermedad.

8.

¿Qué factores biológicos se asocian a los tumores de endometrio tipo I I (de células claras y serosopapilar)? a. M utación del gen K-ras. b. M utación del gen PTEN. c. M utación del gen P53. d. Sobreexpresión de H E R -2 /neu. e. c y d son ciertas. Correcta: e. Las mutaciones en el gen p53 y la sobreexpresión de H E R -2 / neu predominan en los carcino­ mas serosopapilares de endometrio.

9. ¿Cuál de los siguientes factores es de riesgo para la afectación linfática? a. Grado histológico I. b. Invasión m iom etrial menor del 50%. c. Tum oración mayor de 2 cm. d. Tip o histológico endometrioide. e. Grado histológico II . Correcta: c. Los factores de riesgo de afectación linfática son la invasión igual o superior al 50% del m iom etrio, la invasión del espacio linfovascular, el grado histológico 3, una tumoración mayor de 2 cm, la afectación cervical y el tipo histológico diferente al adenocarcinoma endometrioide. 10. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la radiote­ rapia y el cáncer de endometrio es falsa? a. Es el tratamiento de elección en casos con con­ traindicación quirúrgica. b. Se utiliza en estadios avanzados ( I I I y IV ). c. Mejora la supervivencia de los casos de cáncer de endometrio en estadio inicial con factores de riesgo de afectación linfática. d. Dism inuye las recidivas vaginales. e. Todas son ciertas. Correcta: c. H asta la actualidad, dos estudios pros­ pectivos aleatorizados que comparaban cirugía sola frente a cirugía con radioterapia postoperatoria, en es­ tadios iniciales de la enfermedad, estadio I o estadio I I con enfermedad oculta, que presenten riesgo de afectación linfática, no han encontrado diferencias en cuanto a supervivencias. 11. E l tratamiento hormonal del cáncer de endometrio está indicado: a. Como tratamiento paliativo. b. E n mujeres con receptores de estrógenos y proges­ terona positivos. c. E n mujeres con deseo gestacional y estadio inicial. d. Todas son ciertas. e. Todas son falsas.

Correcta: d. Se recomienda la utilización de 200 mg de acetato de medroxiprogesterona diarios a aquellas pacientes a las que no se puede realizar otro tipo de tratamiento, particularmente a aquellas en las que los receptores hormonales son positivos. Se han comuni­ cado buenos resultados en mujeres jóvenes con deseo de descendencia y portadoras de un adenocarcinoma de endometrio en estadios iniciales y bien diferenciado a las que se realizó solo tratamiento hormonal. 12. ¿Qué afirmación es cierta sobre los sarcomas uterinos? a. Son tumoraciones malignas que aparecen con frecuencia en el útero. b. Su origen es epitelial. c. Suelen ser de buen pronóstico. d. Todas son ciertas. e. Todas son falsas. Correcta: e. Los sarcomas del útero son tumores ma­ lignos de origen mesodérmico. Son tumores raros; su incidencia es de 17 casos por millón de mujeres/año. El pronóstico del sarcoma uterino es malo, las tasas de supervivencia son bajas y el porcentaje de recidiva es alto. 13. ¿Cuál de los siguientes sarcomas es puro homólogo? a. Sarcoma del estroma endometrial. b. Adenosarcoma. c. Carcinosarcoma. d. a y b. e. c y d. Correcta: a. Los sarcomas del estroma endometrial contienen una sola variedad de tejido mesenquimal propio del útero (homólogos) y se denominan puros. 14. El adenosarcoma mülleriano se caracteriza por: a. Su pronóstico depende de la infiltración miome­ trial y crecimiento excesivo sarcomatoso. b. Tiene muy mal pronóstico. c. Está compuesto por un componente maligno epitelial y conjuntivo. d. Es el más frecuente de los sarcomas uterinos. e. Todas son ciertas. Correcta: a. El riesgo de recurrencia de los adeno­ sarcomas se incrementa con la profundidad de la invasión miometrial, o en la observación histológica de pleomorfismo o crecimiento excesivo sarcomatoso. 15. ¿Cuál es el tratamiento de elección de los sarcomas? a. Quimioterapia. b. Radioterapia. c. Cirugía. d. Hormonal. e. Todas son ciertas. Correcta: c. El tratamiento de elección de los sarco­ mas uterinos es la cirugía, y la intervención quirúrgica recomendada clásicamente es la histerectomía ex­ trafascial con doble salpingoovariectomía.

C A P Í T U L O 25

Cá n c e r

d e o v a r io y t r o m p a

J. González Bosquet • J. González-Merlo • E. González Bosquet

CÁNCER DE OVARIO J. G onzález Bosquet

Epidemiology, and End Results, SEER) del National Cancer Institute (NCI) sobre el cáncer de ovario, Introducción la incidencia de esta neoplasia antes de los 65 años es de 7,6 casos nuevos por 100.000 mujeres/año, y El cáncer epitelial de ovario es un importante pro­ de 46,6 por 100.000 mujeres/año, para mujeres con blema de salud, más que por su incidencia, por una edad igual o mayor a 65 años (5,6). su elevada mortalidad. Esta mortalidad se debe, En España, la tasa ajustada (o incidencia) media se básicamente, al diagnóstico de la enfermedad en estima en 9,9 por 100.000 mujeres/año, con una tasa fases avanzadas, siendo la única neoplasia gineco­ de mortalidad asociada de 3 por 100.000 mujeres/ lógica de esta importancia en la que el diagnóstico año (7,8). Esta incidencia se encuentra entre las precoz todavía no ha avanzado en los últimos años. que presentan los países del norte de Europa, como Alemania, Gran Bretaña y Suecia, con 11,5, 11,2 Epidem iología y 14,9 casos nuevos por 100.000 mujeres/año, res­ In cid en cia pectivamente. La incidencia del cáncer de ovario en los países asiáticos, como India y Japón, es de El carcinoma epitelial de ovario es la primera 4,6 y 2,7, respectivamente (9,10), y representa una causa de muerte por cáncer ginecológico en los de las más bajas del mundo (8 ). países industrializados y la quinta causa de muerte por cáncer en general, por detrás de los cánceres E dad de pulmón, mama, colorrectal y páncreas (1 ,2 ). Como hemos comentado, la incidencia del cáncer En EE. UU., la incidencia del cáncer de ovario se calcula en más de 2 2 . 0 0 0 casos nuevos por año, de ovario aumenta con la edad, llegando a un pico o en 14,9 casos nuevos por 100.000 mujeres/año, y máximo en el intervalo de edad entre los 80 y 84 una mortalidad de más de 14.000 muertes cada año años (5) (fig. 25-1). La mayoría de los casos de (2), o entre 8 , 6 y 7,8 muertes por 100.000 mujeres/ este tipo de neoplasia se diagnostican entre los 40 y 70 años, con una edad media al diagnóstico año (3,4). Según los datos de seguimiento, epi­ alrededor de los 60 años (11). La distribución del demiología y resultados finales (Surveillance, CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

531

532

G in e c o lo g ía

1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

FIGURA 25-1 ■ Incidencia de cáncer de ovario según edad de diagnóstico, en casos por 100.000.

diagnóstico del cáncer de ovario por grupos de edades se muestra en la figura 25-1 (3,6,11). De la misma manera, la tasa de mortalidad por cáncer de ovario aumenta con la edad, llegando a un pico máximo de 55,8 muertes por 100.000 mujeres/ año en el intervalo de edad que va de los 80 a los 84 años, como pasaba con la incidencia (4,5). Raza Según los datos de los SEER, en 2010, la inciden­ cia del cáncer de ovario en EE. UU. fue superior en las mujeres de raza blanca, con 13,3 casos por 1 0 0 . 0 0 0 mujeres/año, frente a las mujeres de raza negra, con 9,6 casos por 100.000 muje­ res/año; las de origen asiático, con 9,4 casos por 1 0 0 . 0 0 0 mujeres/año; o las de origen hispánico, con 11,7 casos por 100.000 mujeres/año (5,6). Estas diferencias entre las distintas incidencias podrían explicarse por las diferencias socioeconó­ micas entre las distintas poblaciones en este país o por la distinta carga genética que presentan cada una de las poblaciones (1 2 ). E tiología La causa primera por la que se produce el cáncer de ovario es desconocida, pero existen datos que sugieren que, para que se produzca la iniciación y progresión de la enfermedad, se necesitan

múltiples factores (13-15). Lo que parece claro es que el cáncer es el resultado final de la acu­ mulación de mutaciones genéticas que determi­ naran el fenotipo del tumor (16). La mayoría de los cánceres de ovario se producen a partir de la transformación maligna del epitelio de superficie del ovario (fig. 25-2). La observación de que el cáncer de ovario es más prevalen te en las mujeres nulíparas puso las bases para postular la hipótesis de que la ovulación incesante es el agente etiológico inicial en el cán­ cer de ovario (17). La hipótesis defiende que la superficie del ovario sufre traumatismos menores con cada ovulación, y que el efecto acumulativo de estas lesiones puede desembocar en una neoplasia (9). Esta teoría estaría apoyada por el efecto pro­ tector que sobre el cáncer de ovario presentan los anovulatorios y las gestaciones, y el efecto favore­ cedor que sobre esta neoplasia tiene la esterilidad o los niveles elevados de gonadotropinas (18,19). El mecanismopatogene'tico por el que se produci­ ría la malignización en el cáncer de ovario a partir de la ovulación incesante se iniciaría con la forma­ ción de un quiste de inclusión por el atrapamien­ to del epitelio de superficie dentro del estroma ovárico (20). En segundo lugar, se produciría un estímulo directo o indirecto de la proliferación de este epitelio incluido por parte de diferentes molé­ culas regulatorias (14). Estos estímulos llegan a las

533

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

Superficie epitelial del ovario

Estímulo de tactores de crecimiento: FSH, LH, EGF, estrógeno s

FIGURA 25-2 ■ Mecanismo patogenético de la proliferación y transformación maligna en el cáncer de ovario. Las flechas rojas indican la progresión desde el epitelio normal de la superficie ovárica al quiste de inclusión y la malignización del mismo por el influjo de los factores de crecimiento (14). EGF, factor de crecimiento epitelial; FSH, hormona estimulante del folículo; LH, hormona luteinizante. células d e fo r m a a u to c rin a , e n d o c rin a o p a ra c rin a .

d e d o r d e u n 1 0 % d e los cánceres d e o v a rio tie n e n

e v iden cias in d ire c ta s so b re la e x is te n c ia d e estos

u n c o m p o n e n te fa m ilia r im p o r ta n te (2 5 -2 7 ). E s ­

fa cto res d e c re c im ie n to , c o m o la d e te rm in a c ió n

tas m u je re s g e n e ra lm e n te p re s e n ta n a n te c e d e n ­

d e re cep to res de los d is tin to s fa cto res en células

tes fa m iliare s d e dos o m ás cánceres d e o v a rio

n o rm a le s y en las tra n s fo rm a d a s (1 4 ). E n los ú ltim o s añ os, u n a n u e v a te o ría so bre Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

u n c á n c e r d e o v a rio (1 9 ,2 5 ). Se e s tim a q u e alre­

Las ev iden cias directas so n lim ita d a s , p e ro ex iste n

e n fa m ilia re s d e p r im e r o segun do g ra d o (2 6 ,2 7 ). E l tip o de tra n s m is ió n d e p e n d e d e l tip o de gen

el o rig e n d e cie rto s tip o s de cánceres d e o v a rio

a fe c ta d o , p e ro suele ser e l d e u n a h e re n c ia a u to s ó -

y p r im a r io d e l p e rito n e o d e l s u b tip o seroso h a

m ic a d o m in a n te c o n u n a p e n e tra n c ia v a ria b le (26).

to m a d o fu e rz a (2 1 ). E l e s tu d io de especím enes de

E s tu d io s e p id e m io ló g ic o s y análisis de u n g ra n

s a ip in g o o v a rie c to m ía en p a cien tes c o n m u ta c io n e s

n ú m e ro d e fa m ilias c o n p re s e n c ia d e cá n c e r de

en los genes

BRCA1

y 2 h a p u e s to e n e v id e n c ia la

o v a rio h a n c o n firm a d o c o n s is te n te m e n te la exis­

p re s e n c ia d e cánceres iniciales de tr o m p a u te rin a

te n c ia d e dos tip o s d e m a n ife s ta c io n e s d e cá n ce r

d e l tip o seroso en u n 5 % d e estas p a cien tes (2 2 ).

de o v a rio fa m ilia r:

E l o rig e n d e estas tu m o ra c io n e s se e n c u e n tra p r in ­



Síndrome de cáncer de mama y de ovario.

E n él,

c ip a lm e n te e n la z o n a d istai d e la tro m p a . É sto s

los dos tip o s d e cánceres se d ia g n o s tic a n en

h a lla z g o s , ju n to c o n la id e n tific a c ió n d e lesiones

exceso , in c lu s o en u n m is m o in d iv id u o d e la

tu b árica s prec u rso ras d e l cá n c e r (in tra e p ite lia l o

in situ)

fa m ilia .

ría so bre el o rig e n de algunos cánceres d e o v a rio y

Síndrome de cáncer colorrectal no polipósico he­ reditario (h e re d ita ry n o n p o ly p o s is c o lo re c ta l ca n c e r s y n d ro m e , HNPCC). D e f in id o p o r

p rim a rio s d e l p e rito n e o en la tr o m p a de F a io p io .

cánceres de o v a rio asociados a u n exceso

y alteracio n es m o le c u la re s en p 5 3 (2 3 ,2 4 ),



típicas d e l c á n c e r d e o v a rio , h a n a p o y a d o esta te o ­

d e cánceres c o lo rre cta ies y d e e n d o m e trio .

Riesgo genético: cáncer de ovario fam iliar o hereditario



Síndrome de cáncer de ovario y mama.

E s el m ás

fre c u e n te y re p re s e n ta a lre d e d o r el 9 0 % de los casos d e cá n c e r d e o v a rio fa m ilia r (2 5 ,2 8 ).

U n a h is to ria fa m ilia r d e cá n c e r de o v a rio c o n fie re

L a re la c ió n g e n é tic a qu e ex iste e n tre las dos

el m a y o r riesg o , después d e la e d a d , d e p re s e n ta r

neop lasias h a sido a m p lia m e n te p ro b a d a en

534

G in e c o lo g ía

estud ios p o b la c io n a le s

e p id e m io ló g ic o s

re g u la c ió n

de

d e l c re c im ie n to y p r o life r a c ió n

casos y c o n tro le s (2 5 ,2 9 -3 1 ). Las fa m ilias qu e

de la cé lu la n o r m a l, in te ra c c io n a n d o c o n los

se in c lu iría n en este s ín d ro m e son aquellas

m e c a n is m o s de re p a ra c ió n d e l A D N (4 1 -4 3 ).

q u e p re s e n ta n e le v a d o n ú m e ro de cánceres

Se e s tim a q u e, en la p o b la c ió n g e n e ra l, el

d e o v a rio o m a m a e n fa m iliare s d e p r im e r o

riesgo d e ser p o r ta d o r de u n a m u ta c ió n en

seg u n d o g ra d o (3 2 -3 4 ). P arece c la ro qu e las

c u a lq u ie ra d e los genes

fa m ilias c o n c á n c e r d e o v a rio y m a m a están

3 0 0 o de 1 d e cada 8 0 0 in d iv id u o s (4 4).

ligadas al lo cus

BRCA1,

e n el c ro m o s o m a

2.

BRCA2.

BRCA

es d e 1 d e cada

E s el seg u n d o g e n re la c io n a d o c o n

1 7 q l2 -2 1 , e n tre el 7 6 y e l 9 2 % d e los casos

alto riesg o d e cá n c e r d e m a m a y d e o v a rio ,

(3 4 ). L a m a y o ría de las fa m ilias c o n cánceres

y se h a lo c a liz a d o e n el c ro m o s o m a 1 3 q l2 -

d e o v a rio y m a m a n o relacio n ad as c o n e l gen

13

BRCA1

BRCA2

se re la c io n a n c o n e l locus B R C A 2

(4 5 -4 7 ). Las m u ta c io n e s here d ad as d e l p a re c e n c o n fe rir u n riesg o s im ila r

BRCA1,

en el c r o m o s o m a 1 3 q l2 -1 3 , e s p e c ia lm e n te

d e cá n c e r d e m a m a q u e el

aquellas fa m ilias qu e p re s e n ta n casos de c á n ­

riesg o algo m ás b a jo p a ra el cá n c e r de o v a rio ,

c e r de m a m a en h o m b re s (2 8 ,3 5 ). E n estas

e n tre u n 1 2 y u n 2 0 % (3 9 ,4 0 ,4 5 ,4 7 ).

p e ro u n

fa m ilia s , la in c id e n c ia d e c á n c e r d e o v a rio c o m p a ra d a c o n la d e cá n c e r d e m a m a p a re ce ser m u c h o m e n o r.

T est g e n é t i c o para p r e d is p o s ic ió n al c á n c e r L a id e n tific a c ió n y c a ra c te riz a c ió n d e los genes

C a ra cterística s clín ic a s

resp onsables d e l c á n c e r fa m ilia r d e m a m a y de

A lg u n o s estud ios h a n o b s e rv a d o q u e la ed a d de

o v a rio p re s e n ta n unas im p lic a c io n e s m u y im p o r ­

d ia g n ó s tic o d e l c á n c e r h e re d ita rio es a p ro x im a d a ­

ta n te s, so bre to d o p a ra los in d iv id u o s p re s in to m á -

m e n te 1 0 años antes q u e e n la p o b la c ió n g e n eral

ticos susceptibles d e p a d e c e r la e n fe rm e d a d m a lig ­

(3 6 ,3 7 ). D e la m is m a m a n e ra , se h a o b s e rv a d o

n a d e b id o a la p re s e n c ia de la m u ta c ió n g e nética.

q u e las hijas diagn osticad as d e cá n c e r d e o v a rio

H a y dos aspectos q u e son m u y im p o rta n te s en la

fa m ilia r so n s ig n ific a tiv a m e n te m ás jó ven es (edad

d e c is ió n d e re a liz a r test g e n ético s. P rim e r o , aq u e­

m e d ia d e l d ia g n ó s tic o , 4 9 ,8 años) e n el m o m e n to

llos relac io n ad o s c o n aspectos c ie n tífic o s , m éd ic o s

d e l d ia g n ó s tic o q u e sus m ad res (e d a d m e d ia d el

y té cn ic o s, c o m o la fia b ilid a d d e los análisis g e n é ­

d ia g n ó s tic o , 5 8 ,5 añ os), y q u e la ed a d d e d e s a rro ­

ticos o la in te r p r e ta c ió n d e los m is m o s y su v a lo r

llo d e l cá n c e r d e o v a rio se h a c ía m e n o r c o n cada

p r e d ic tiv o p o s itiv o , adem ás d e la p o s ib ilid a d de

g e n e ra c ió n sucesiva (2 5 ,2 6 ,3 7 ).

p r e v e n ir cánceres e n aquellos p a cien tes p re s in to -

E n c u a n to al tip o h is to ló g ic o , p a re c e ser qu e

m á tic o s q u e h a n d a d o p o s itiv o en los d is tin to s test.

el c is to a d e n o c a rc in o m a m u c in o s o se d ia g n o s tic a

S e g u n d o , aq uellos relac io n ad o s c o n aspectos é ti­

c o n m e n o r fre c u e n c ia en e l cá n c e r d e tip o fa m i­

cos, legales y psicosociales de los resu ltad os d e los

lia r, h a b ié n d o s e es tab lecid o u n a re la c ió n e n tre las

test, c o m o el análisis a m e n o re s , d is c rim in a c ió n de

m u ta c io n e s e n la lín e a g e rm in a l d e l

BRCA1

y la

e m p le a d o s o asegurados, y el im p a c to psico so c ial d e riv a d o d e c o n o c e r u n a p re d is p o s ic ió n g e n é tic a

p re v a le n c ia d e l tip o seroso (2 9 ,3 8 ).

a u n a e n fe r m e d a d m a lig n a (2 5). L a A m e r ic a n S o c ie ty o f C lin ic a l O n c o lo g y h a

B a s e s g e n é t i c a s d e l s ín d r o m e d e c á n c e r d e o v a rio y m am a .BRCA1.

1

M u ta c io n e s e n e l g e n

p ro p u e s to unas líneas d e a c tu a c ió n e n la u tiliz a c ió n d e l te st g e n é tic o , re c o m e n d a n d o la u tiliz a c ió n de

BRCA1

c o n fie re n u n riesgo d e a lre d e d o r d e l 8 0 %

estos test en la p rá c tic a c lín ic a p a ra aquellas m u ta ­ ciones c o n e le vad a p e n e tra n c ia y e le v a d o riesg o de

BRCA 1y 2, MLH1/MSH2

d e p a d e c e r c á n c e r de m a m a y d e l 4 0 % de

c á n ce r, c o m o

p a d e c e r u n cá n c e r de o v a rio d u ra n te la v id a

U .S . P re v e n tiv e Services T a s k F o rc e re c o m ie n d a

d e la p o rta d o ra (3 4 ,3 9 ,4 0 ). L o s estudios fu n ­ cionales a p o y a n la c la s ific a c ió n d e l el

BRCA2 c o m o

q u e tie n e n u n a

BRCA1

y

re a liz a r te st g e nético s m u ta c io n e s e n los genes

(4 8 ). L a

p a ra id e n tific a r po sib les

BRCA1

y 2 a las personas

genes d e su p resió n tu m o ra l

q u e p re s e n te n cie rto s p a tro n e s d e cá n c e r fa m ilia r

fu n c ió n im p o r ta n te

d e tallad o s en el c u a d ro 2 5 -1 (4 9 -5 1 ).

en la

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

C U A D R O 25-1

Patrones de cáncer fa m ilia r susceptibles de test genéticos

Para mujeres N O descendientes de judíos askenazíes con: • Dos familiares de primer grado (madre, hija, hermana) diagnosticadas de cáncer de mama, una de ellas con una edad igual o menor a 50 años. • Tres o más familiares de primer o segundo grado (abuela, tía, prima) diagnosticadas de cáncer de mama, independientemente de la edad de diagnóstico. • Combinación de familiares de primer o segundo grado diagnosticadas de cáncer de mama y cáncer de ovario (un tipo de cáncer por persona). • Una familiar de primer grado diagnosticada de cáncer de mama en las dos mamas (bilateral). • Combinación de dos o más familiares de primer o segundo grado diagnosticadas de cáncer de ovario, independientemente de la edad de diagnóstico. • Una familiar de primer o segundo grado diagnosticada de los dos, cáncer de mama y cáncer de ovario, inde­ pendientemente de la edad de diagnóstico. • Cáncer de mama diagnosticado en un familiar varón. Para mujeres descendientes de judíos askenazíes con: • Una familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer de mama u ovario. • Dos familiares de segundo grado en el mismo lado de la familia con diagnóstico de cáncer de mama u ovario.

535

m a n e ra an u al o sem estral a las m u jeres p o r ta d o ­ ras d e u n a m u ta c ió n en el

BRCA1 o BRCA2

(5 2 ),

e m p e z a n d o e n tre los 3 0 y 3 5 años de ed a d o 5 -1 0 años antes d e l p r im e r c á n c e r d e o v a rio d e te c ta d o en la fa m ilia (5 3 ). P e ro la b a ja p re v a le n c ia d e l cá n c e r de o v a rio y la e le v a d a p o s itiv id a d de los te st de c rib a d o q u e res u lta n en g ra n n ú m e ro de ev aluacio nes qu irú rg ica s h a n sido u n o b stá cu lo p a ra la d e te c c ió n p re c o z d e cá n c e r d e o v a rio en m u je re s de alto riesg o (5 4 ,5 5 ). P o r ese m o tiv o se h a n es ta b le c id o otras estrategias d e p re v e n c ió n .

P r e v e n ció n L a a d m in is tra c ió n de a n tic o n c e p tiv o s h o rm o n a le s orales d u ra n te u n p e río d o ig u a l o s u p e rio r a 6 años p o d r ía r e d u c ir el riesg o de p a d e c e r cá n c e r d e o v a ­ rio fa m ilia r e n fa m ilias c o n m u ta c io n e s p ro b a d a s en

BRCA1

y

BRCA2

h a s ta e n u n 6 0 % (1 8 ). L a

m a y o ría d e los estud ios p a re c e n es tar d e ac u erd o en esta p r o te c c ió n , p e ro la m a g n itu d d e la re d u c ­ c ió n y el p o s ib le in c re m e n to en el cá n c e r d e m a m a en estas pa cien tes h a ce q u e estos datos se h a y a n

Estos patrones familiares se encuentran en un 2% de la población femenina adulta. Mujeres sin ninguna de estas condiciones tienen muy baja probabilidad de tener una mutación deletérea de los genes BRCA1 y 2.

to m a d o c o n ca u te la (5 6 ). D a d a s las lim ita c io n e s de c rib a d o y q u im io p r e v e n c ió n d e l cá n c e r d e o v a rio , la s a lp in g o o v a rie c to m ía p a ra r e d u c ir el riesg o de este cá n c e r está g a n a n d o ad eptos. E s ta o p c ió n

U n test n e g a tiv o tie n e m u y p o c o v a lo r p r e ­

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

d ic tiv o p a ra u n in d iv id u o d e u n a fa m ilia sin u n a

©

m u ta c ió n c o n o c id a d e a n te m a n o . Sin e m b a rg o , después d e q u e u n a m u ta c ió n se h a d e te c ta d o en u n in d iv id u o , la d e te c c ió n d e o tro s in d iv id u o s afecto s d e la m is m a fa m ilia es b a sta n te sencilla, ex a c ta y b a ra ta. E n to n c e s se p u e d e p ra c tic a r u n a s e cu e n cia ció n d ire c ta o u n a re a c c ió n e n ca d e n a de la p o lim e ra s a (P C R ) d e l área d e l g e n q u e c o n tie ­ n e la m u ta c ió n . E n estos casos, los m ie m b ro s de la fa m ilia p u e d e n ser clasificad os c o m o n e g ativo s o p o s itiv o s p a ra esa m u ta c ió n e s p ec ífica c o n alta fia b ilid a d (2 5).

R e c o m e n d a c io n e s p ara e l s e g u im ie n to d e la s p a c ie n t e s c o n p r e d is p o s ic ió n al c á n c e r d e o v a rio fam iliar

in c lu iría la escisió n q u irú rg ic a d e las tro m p a s y los o v ario s a lre d e d o r d e los 4 0 años de ed a d o des­ pués d e c o m p le ta r su fa m ilia (5 3 ). Se h a o b s e rv a d o q u e esta p re v e n c ió n q u irú rg ic a re d u c e el riesgo de cá n c e r d e o v a rio , tr o m p a y p e rito n e a l so b re el 8 5 - 9 0 % e n m u jeres c o n m u ta c io n e s e n los genes del

BRCA

(5 7 -5 9 ). A u n así, h a y q u e a d v e rtir a las

p a cien tes d e qu e ex iste u n p e q u e ñ o riesg o resid u al d e p a d e c e r u n cá n c e r p r im a r io d e p e rito n e o , c o n características histo ló g icas y clínicas id én ticas al c á n c e r d e o v a rio , y q u e h a y qu e c o n tin u a r c o n c o n tro le s p e rió d ic o s (6 0 ). E s ta p r e v e n c ió n q u ir ú r ­ g ica in c lu s o p a re c e d is m in u ir el riesg o d e cá n ce r de m a m a en u n 4 0 - 7 0 % (5 7 ,5 8 ).

Síndrome de cáncer colorrectal no polipósico heredi­ tario (h e re d ita ry n o n p o ly p o s is c o lo re c ta l ca n ce r sy n d ro m e , HNPCC). T a m b ié n c o n o c id o c o m o síndrome de Lynch II. Se c a ra c te riza p o r ser u n sín­

E l C a n c e r G e n e tic s Studies C o n s o r tiu m , o rg a n i­

d r o m e g e n é tic o , c o n h e re n c ia a u to s ó m ic a d o m i­

z a d o p o r e l N a tio n a l H u m a n G e n o m e R ese arch

n a n te , d e tres o m ás fa m iliare s d e p r im e r g ra d o

In s titu te de E E . U U . , re c o m e n d ó la re a liz a c ió n

ecografía ginecológica transvaginal y u n a d e te rm in a c ió n sérica d e los nivele s d e CA 125 de de

una

c o n c á n c e r d e c o lo n o e n d o m e trio (2 5 ). A d e m á s de los cánceres d e c o lo n y e n d o m e trio , los m ie m b ro s de las fa m ilias c o n H Ñ P C C p re s e n ta n m ás riesgo

5 3 6 G i n e c o l o g ía

de desarrollar cánceres gastrointestinales de otros orígenes, del tracto urológico alto y del ovario (61). Este síndrome representaría el 5% de los casos de cáncer de ovario familiar (25,62). Existe una significativa heterogeneidad en la frecuencia de cáncer de ovario en estas familias, lo que su­ giere una heterogeneidad genética (61). Se han relacionado hasta cuatro locus genéticos distintos implicados en el fenotipo del HNPCC (63-67). B a s e s g e n é t i c a s : g e n e s d e re p a r a ció n d e m is m a tch (MMR g e n e s )

C U A D R O 25-2

C riterios diagnósticos del síndrom e de cáncer colorrectal no polipósico hereditario ( H N P C C ) . Pacientes susceptibles de test genéticos

• Tres o más familiares que padezcan un cáncer relacio­ nado con el HN PC C , incluyendo: colon, endometrio, intestino delgado, uréter o de pelvis renal. • Dos o más generaciones están afectadas. • A l menos uno de los individuos afectados con cáncer debe ser más joven de 50 años. • La poliposis adenomatosa familiar (FAC) debe ser excluida en todos los cánceres colorrectales.

Adaptado apartir de: Vasen HF, Watson P. Mecklin JP, et al. New clinical El síndrome de HNPCC surge a partir de la entenafor hereditary nonpolyposis coliyrectal cancer (HNPCC, Lynch herencia de un defecto en cualquiera de los syndrome) proposed by the International Collaborativegroup on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-1456. siguientes genes: MSH2 (cromosoma 2p), MLH1 (cromosoma 3), PMS2 (cromosoma 7p), MSH6 (cromosoma 2p) (63,68,69). Aunque se han En cuanto al seguimiento de las familias con ele­ descrito mutaciones en los cuatro genes, la ma­ vado riesgo de presentar una neoplasia de ovario yoría de las familias con el síndrome de HNPCC dentro del contexto de un síndrome de HNPCC, parecen estar ligadas a los genes MSH2 o MLH1, el consenso del International Collaborative Group y más del 90% de las mutaciones observadas parecen on HNPCC recomienda lo siguiente (77,78): corresponder a uno de estos dos genes (63,68). Las a) seguimiento de mujeres de alto riesgo mediante proteínas codificadas por estos genes participan en colonoscopia, ecografía transvaginal con velociel sistema de reparación del ADN, y la pérdida de metría Doppler color y determinaciones séricas de su función proporciona inestabilidad genética a CA 125 a partir de los 30 años, como se haría en los miembros de estas familias (70). Los genes de portadoras de mutaciones del BRCA1 o BRCA2, MMR parecen funcionar como genes de supresión y b) histerectomía total abdominal con salpingo­ tumoral clásicos (71). ovariectomía bilateral profiláctica en pacientes que Mutaciones en los genes responsables del se sometan a una cirugía por cáncer de colon o en HNPCC confieren un riesgo de entre el 9 y el pacientes de alto riesgo (portadores de mutaciones 12 % de padecer un cáncer de ovario durante la en los genes de MMR) y que han finalizado su vida de la portadora (72). En mujeres portadoras deseo de descendencia. de estas mutaciones, el riesgo de padecer un cán­ cer de endometrio es mucho más elevado, de un O tros r i e s g o s g e n é t i c o s 40-60% (73,74). La transformación maligna de las células epi­ teliales normales del ovario está determinada R e c o m e n d a c io n e s p ara t e s t g e n é t i c o s , por alteraciones genéticas que interfieren con s e g u im ie n to y p r e v e n c i ó n la regulación de proliferación celular, apoptosis, senescencia y reparación del ADN (79-88). Du­ Como dijimos previamente, la utilización de test rante los últimos años, algunos investigadores genéticos en la práctica clínica está justificada han tratado de hallar cuáles son estas alteraciones en los síndromes con mutaciones de elevada genéticas que provocan el cáncer de ovario. Gra­ penetrancia y elevado riesgo de cáncer, como el cias al desarrollo de técnicas capaces de explorar HNPCC (48). El International Collaborative toda la expresión genética mediante microchips, Group on HNPCC recomienda realizar test ge­ néticos para identificar posibles mutaciones en los numerosos estudios sobre alteraciones del ADN tumoral o somático han mejorado nuestro cono­ genes del HNPCC a las personas que presenten cimiento de las alteraciones del genoma tumoral ciertos patrones de cáncer familiar detallados en (89-93). el cuadro 25-2 (75,76).

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

C o la b o ra c io n e s e n tre d iversos países y u n iv e r ­

537

p re s e n ta r u n cá n c e r d e o v a rio (1 9 ), d e m a ­

sidades h a n h e c h o p o s ib le e s tu d ia r la asociació n

n e ra q u e , c u a n to m ás la rg a es la to m a de

d e genes d e l A D N g e rm in a l c o n la p re d is p o s ic ió n

a n tic o n c e p tiv o s , m a y o r es la

ai cá n c e r de o v a rio (9 4 -9 6 ). S o n los lla m a d o s es­

d e l riesgo (1 8 ,1 0 1 ). L a re d u c c ió n d e l riesgo

tu d io s d e a s o cia ció n d e l g e n o m a c o m p le to , o

nome Wide Association Studies

Ge-

d is m in u c ió n

es d e l 3 4 % c u a n d o los a n o v u la to rio s h a n sido

( G W A S ) . E l o b je tiv o

u tiliz a d o s alg un a v e z , y d e l 7 0 % c u a n d o se

fin a l es p o d e r d e s c u b rir cuáles so n los genes o

h a n c o n s u m id o 6 años o m ás. L a d is m in u c ió n

g ru p o s d e genes q u e c o n fie re n p re d is p o s ic ió n ai

d e l riesgo se m a n tie n e in c lu s o después de

cá n c e r es p o rá d ic o d e o v a rio . U n a v e z qu e estos genes h a n sido id e n tific a d o s , las estrategias de

a ju star p a ra p a rid a d , ed a d y o tro s riesgos. 3.

Lig adura tubárica.

E n u n e s tu d io p ro s p e c tiv o

c rib a d o y p r e v e n c ió n p o d r ía n ser m ás eficaces y

d e 1 2 1 .7 0 0 e n fe rm e ra s , se o b s e rv ó q u e la li­

eficien tes .

g a d u ra tu b á ric a d is m in u ía s ig n ific a tiv a m e n te

Otros factores de riesgo

u n 3 0 % , y q u e esta d is m in u c ió n se m a n te n ía

el riesg o d e p re s e n ta r u n cá n c e r d e o v a rio en después d e aju star p a ra la p a rid a d , to m a de

Se h a es tu d ia d o cuáles son los fa cto res q u e p u e d e n

a n o v u la to rio s , ed a d y o tro s fa cto res d e riesgo

in f lu ir en el riesgo re la tiv o d e p a d e c e r u n cá n ce r

(1 0 2 -1 0 4 ). E l m e c a n is m o

d e o v a rio m e d ia n te estud ios d e casos y c o n tr o ­ les, in te n ta n d o d ife re n c ia r los fa cto res presentes

d e q u e algunos cánceres serosos de o v a rio

en las p a cien tes c o n c á n c e r y q u e n o se o b s e r­

tie n e u n o rig e n en la tr o m p a (1 0 5 ).

v a n en las m u je re s c o n tr o l (1 9). 4.

Histerectomía.

P a ra d e te r m in a r si la h is te re c ­

to m ía afe c ta ai riesgo d e cá n c e r d e o v a rio ,

F a c to r e s q u e a u m en ta n e l r i e s g o

p o d e m o s a n a liz a r el e s tu d io d e to d a la p o ­

S egú n el m etaa n álisis q u e a n a liz a 1 2 estud ios de

b la c ió n fe m e n in a d e D in a m a rc a , e n el qu e

estas características, in c lu y e n d o 2 .1 9 7 pacien tes

se c o m p a r a ro n las m u je re s a las qu e se h a b ía

c o n c á n c e r y 8 .8 9 3 m u je re s c o n tr o l, d u ra n te el

p ra c tic a d o u n a h is te re c to m ía , p o r u n a in d ic a ­

p e río d o q u e v a desde 1 9 5 6 a 1 9 8 6 , el fa c to r qu e

c ió n b e n ig n a , c o n la c o n s e rv a c ió n d e ai m e n o s

a u m e n ta e l riesgo d e d e s a rro lla r cá n c e r d e o v a rio

u n o v a rio e n e l p r o c e d im ie n to , c o n todas las

es Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

es d e s c o n o c id o ,

p e ro esta aso ciació n p a re ce a p o y a r la te o ría

la

esterilidad

in v o lu n ta ria

(1 9 ).

m u je re s danesas a las q u e n o se les h a b ía h e ­

In ic ia im e n te ,

la u tiliz a c ió n d e l c lo m ife n o p a ra in d u c c ió n d e la

c h o u n a h is te re c to m ía (1 0 6 ). Las p a cien tes a

o v u la c ió n ta m b ié n se re la c io n ó c o n u n in c re m e n ­

las q u e se p ra c tic ó u n a h is te re c to m ía p re s e n ­

to en el riesgo d e c á n c e r, p e ro , ai p a re c e r, esta

ta b a n u n a re d u c c ió n d e l riesg o d e p re s e n ta r

re la c ió n se d e b e , p rin c ip a lm e n te , a q u e to das las

u n a n e o p la s ia de o v a rio d e l 2 2 % , a u n q u e esta

pa cien tes q u e se s o m e te n a in d u c c ió n d e o v u la c ió n

p r o te c c ió n p a re c e d is m in u ir c o n e l paso d e l

p re s e n ta n , a su v e z , in fe r tilid a d (9 7 ,9 8 ).

tie m p o (1 0 6 ). E s to s datos c o n c u e rd a n c o n o tro s estud ios d e casos y c o n tro le s c o n m e n o s

F a c to r e s q u e d ism in u y en e l r i e s g o . Se in c lu y e n los siguientes: 1.

Paridad.

Las m u jeres q u e h a n te n id o h ijo s

p re s e n ta n u n riesg o d is m in u id o d e p re s e n ta r

2.

m u je re s in clu id as (1 0 3 ,1 0 4 ). Fa cto re s so bre los q u e las eviden cias n o son ta n claras o n o h a n sido c o n firm a d a s p o r o tro s estudios: 1.

Exposición a talco y asbesto.

D iv e rs o s estudios

cá n c e r d e o v a rio c u a n d o se las c o m p a ra c o n

a p u n ta ro n en las décadas d e los se ten ta y

m u je re s n u líp a ra s (1 9 ,9 7 ,9 9 ). E s ta d is m in u ­

o c h e n ta e l a u m e n to d e l riesg o d e p re s e n ­

c ió n d e l riesgo d e c á n c e r d e o v a rio es m a y o r

ta r c á n c e r d e o v a rio en aquellas pacien tes

c u a n to m a y o r es e l n ú m e ro d e gestacion es,

q u e u tiliz a b a n , d e m a n e ra re g u la r, e l ta lco

au n q u e estas n o lle g u e n a té r m in o , de m a n e ­

e n la z o n a p e rin e a i e n su h ig ie n e p e rs o n a l

ra q u e la d is m in u c ió n d e l riesg o d e p e n d e d el

(1 0 7 ,1 0 8 ). E s to s fa cto res d e riesgo n o h a n

n ú m e ro d e m eses d e g e sta ció n (1 0 0 ).

sido ap oyado s p o r to d o s los estud ios n i p o r la

Afiticonceptivos.

m a y o ría d e los estudios d e casos y co n tro le s

h o rm o n a le s

L a to m a d e a n tic o n c e p tiv o s

orales d is m in u y e e l riesgo de

m ás actuales (1 0 9 -1 1 1 ).

538 2.

G in e c o l o g ía

Tratamiefito hormonalsustitutivo.

E x is te n datos

c o n tra d ic to rio s s o b re el e fe c to d e l tr a ta m ie n ­

elevad os (1 2 4 ). D e b id o a la b a ja in c id e n c ia re la tiv a

to h o r m o n a l su s titu tiv o ( T H S ) y el cá n ce r

d e l c á n c e r d e o v a r io , estas ú ltim a s características

d e o v a rio (1 1 2 ,1 1 3 ). A s í, a u n q u e in iciales es­

so n d e especial im p o rta n c ia p a ra q u e el test te n g a

tu d io s d e casos y c o n tro le s y m etaa n álisis n o

e fe c tiv id a d . U n a p ru e b a d e c rib a d o p a ra el cá n ce r

c o n fe ría n u n a u m e n to e n e l riesg o d e cá n ce r

de o v a rio , p o r e je m p lo , c o n u n a se n sib ilid ad d e l

d e o v a rio c o n el T H S estud ios p a re c e n

3.

y u n o s va lo res p re d ic tiv o s p o s itiv o s y n e g ativo s

(1 1 4 ,1 1 5 ), recientes

a trib u ir u n

a u m e n to

d el

1 0 0 % re q u e riría u n a e s p e c ific id a d d e l 9 9 ,9 % p a ra c o n s e g u ir u n v a lo r p re d ic tiv o p o s itiv o de solo el

riesg o , e s p e c ia lm e n te e n m u je re s q u e h a n

1 0 % . U n a ca íd a e n la e s p e c ific id a d p ro d u c iría

re a liz a d o T H S d u ra n te m ás años (1 1 6 ,1 1 7 ).

u n g ra n descenso d e l v a lo r p r e d ic tiv o p o s itiv o y

Dieta rica en grasas.

A lg u n o s

autores

han

a p u n ta d o la re la c ió n e n tre la in g es ta ele va­

c o n d u c iría a in necesarias in te rv e n c io n e s , c o n el p o te n c ia l co ste y m o rb ilid a d .

d a e n grasas d e o rig e n a n im a l y / o el ín d ic e

Se u tiliz a n va rio s te st p a ra el c rib a d o d e l cá n ce r

d e m asa c o rp o r a l ( I M C ) y u n a u m e n to en

de o v a rio : e x p lo ra c ió n física, m a rc a d o re s tu m o -

el riesg o d e cá n c e r d e o v a rio , a u n q u e son

rales, e c o g ra fía v a g in a l y v e lo c im e tría D o p p le r

necesarios m ás estud ios p a ra c o n fir m a r estos

(1 2 5 ).

h a llazg o s (1 1 8 ,1 1 9 ). 4.

Otros factores de riesgo.

N o h a y estud ios d e ­

fin itiv o s q u e e n c u e n tre n u n a re la c ió n cla ra

Exploración física.

D a d o lo in e s p e c ífic o d e los

sín to m as in iciales d e los cánceres d e o v a rio y la

e n tre algunos fa cto res d e riesg o clásicos p a ra

d ific u lta d d e la p a lp a c ió n d e p e qu eñas m asas an e-

otras neop lasias y el cá n c e r d e o v a rio . E n tr e

xia les, es m u y d ifíc il d e te r m in a r la se n sib ilid ad

ellos p o d e m o s desta car e l ta b a c o , el a lc o h o l,

de la e x p lo ra c ió n física en la d e te c c ió n in ic ia l d e l

el ca fé y las rad ia cio n es io n iz a n te s (8).

cá n c e r de o v a rio . L o q u e sí se h a o b s e rv a d o es q u e e l e x a m e n p é lv ic o tie n e m arcadas lim ita c io ­

Diagnóstico

nes en la e v a lu a c ió n d e los anexos u te rin o s , in clu s o

L a s u p e rv iv e n c ia d e las m u jeres c o n cá n c e r de o v a rio en es tad io in ic ia l es s ig n ific a tiv a m e n te m a ­ y o r q u e la s u p e rv iv e n c ia en estadios avan zad o s. P o r desgracia, la m a y o ría d e las pa cien tes son diagn osticad as c u a n d o la e n fe rm e d a d se e n c u e n ­ tra en u n es tad io a v a n z a d o . E s tu d io s de casos y co n tro le s h a n d e te rm in a d o q u e la m a y o ría d e las p a cien tes c o n cá n c e r d e o v a rio se p re s e n ta n a su m é d ic o c o n sín to m as q u e so n re cu rren tes antes d e l d ia g n ó s tic o de la e n fe rm e d a d , p e ro estos sín­ to m a s so n fre c u e n te m e n te ig n o ra d o s , ya q u e son c o n sid erad o s c o m o vagos o n o específico s (1 2 0 ­ 1 2 2 ).

G e n e r a lm e n te , las

rep e tid a s

m o les tias

p a cien tes

d e m u e s tra n

g a s tro in te s tin a le s , d o lo r

de

espald a, p re s ió n p é lv ic a y m o les tias a b d o m in a le s (1 2 3 ). P a ra c u a n d o el m é d ic o re a liz a im ágenes d iag n ó sticas , la e n fe rm e d a d y a está avanzada.

C ribado o d ia g n ó s t ic o e n p a c ie n t e s a sin to m á tica s

en c o n d ic io n e s ideales (1 2 6 ,1 2 7 ).

Marcadores tumorales CA 125. asociado

a tu m o re s

o

El

an tíg e n o

m a rc a d o r tu m o ra l m ás

u tiliz a d o en el d ia g n ó s tic o y el s e g u im ie n to d e l cá n c e r d e o v a rio es el C A 1 2 5 . E l C A 1 2 5 es u n d e te rm in a n te a n tig é n ic o d e u n a g lu c o p ro te ín a de alto pe so m o le c u la r (1 2 4 ). A p r o x im a d a m e n te el 8 0 % d e las p a cien tes diagn osticad as d e u n cá n ce r e p ite lia l de o v a rio p re s e n ta n cifras séricas elevadas d e l C A 1 2 5 , in c lu y e n d o a p ro x im a d a m e n te e l 5 0 % de las p a cien tes en es tad io in ic ia l (1 2 8 ). P e ro es­ te m a rc a d o r ta m b ié n se e le v a en o tro s proceso s g in ec o ló g ico s b e n ig n o s , c o m o la e n d o m e trio s is , la e n fe r m e d a d in fla m a to ria p é lv ic a , tu m o re s o váricos b e n ig n o s e in c lu s o d u ra n te la g e s ta c ió n (1 2 4 ,1 2 9 ). Dos in c lu y e n

im p o rta n te s g ra n

estud ios

n ú m e ro

de

p ro s p e c tiv o s

p a cien tes

qu e

y u tiliz a n

el m a rc a d o r C A 1 2 5 p a ra d e te c ta r e l c á n c e r de o v a rio en p a cien tes as in to m á tica s h a n sido p u ­ b licad o s r e c ie n te m e n te

(1 3 0 -1 3 2 ). L o s estudios

U n a té c n ic a id e a l d e c rib a d o d e b e ría ser segura,

h a n u tiliz a d o , g e n e ra lm e n te , u n v a lo r p a to ló g ic o

fá c il d e re a liz a r, b a ra ta y re la tiv a m e n te n o in vasiva.

d e l C A 1 2 5 c u a n d o está p o r e n c im a d e 3 5 U / m l .

P e ro lo m ás im p o rta n te es qu e el m é to d o u t ili­

U tiliz a n d o este v a lo r , la e s p e c ific id a d d e la d e te r­

z a d o te n g a u n a alta se n sib ilid ad y e s p e c ific id a d ,

m in a c ió n aislada d e l C A 1 2 5 es d e l 9 7 % e n las

539

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

m u je re s d e 5 0 años o m a y o re s , y d e l 9 1 % p a ra

tra n s v a g in a l

las m u je re s m e n o re s de 5 0 años (1 3 3 ). A s í pu es,

d e te c ta r vasos an o rm a les en el c rib a d o d e l cá n ce r

y

la

v e lo c im e tría

D o p p le r

p a ra

la d e te rm in a c ió n aislada d e l C A 1 2 5 e n p a cien tes

d e o v a rio en p a cien tes c o n cá n c e r d e o v a rio fa ­

m a yo res de 5 0 años p o d r ía ser d e ay u d a p a ra el

m ilia r h a n sido e s p eran zad o re s. A u n q u e la sensi­

d ia g n ó s tic o p re c o z d e l cá n c e r d e o v a r io , au n q u e

b ilid a d y e s p e c ific id a d de am bas e ra n elevad as, la

to d a v ía n in g ú n es tu d io h a ya o b s e rv a d o u n a dis­

b a ja p re v a le n c ia d e la e n fe r m e d a d d e te r m in a u n

m in u c ió n d e la m o r ta lid a d d e b id a al cá n c e r de

v a lo r p re d ic tiv o p o s itiv o m u y b a jo , a lre d e d o r d e l

o v a rio c u a n d o se u tiliz a el C A 1 2 5 c o m o ú n ic o

7 % , fe n ó m e n o c o m ú n a todas las técnicas u tiliz a ­

m é to d o de c rib a d o (1 3 0 ,1 3 2 ).

das p a ra e l c rib a d o d e cá n c e r de o v a rio (1 4 2 ,1 4 3 ).

A u n q u e el C A 1 2 5 es b a s ta n te e s p e c ífic o , la fa lta

E s ta té c n ic a n o h a sido v a lid a d a to d a v ía , n i h a

d e se n sib ilid ad , so bre to d o e n los estadios in ic ia ­

d e m o s tra d o

les, h a h e c h o q u e se in v e s tig u e la a s o cia ció n de

c á n c e r de o v a rio .

d is m in u ir la m o r ta lid a d

d e b id a

al

v a rio s m a rc a d o re s p a ra a u m e n ta r esta se n sib ilid ad sin p e rd e r es p ec ificid ad . H a s ta a h o ra n o ex iste n estud ios q u e h a y a n d e m o s tra d o u n cla ro b e n e fic io c lín ic o c o n la c o m b in a c ió n d e v a rio s m a rc a d o re s en el c rib a d o d e l cá n c e r de o v a rio (1 3 4 ,1 3 5 ).

Recomendaciones para el cribado del cáncer de ovario. Según el N I 11 Consensus Conference on Ovarian Cancer. Screening, Treatment, and Follow-up d e 1 9 9 5 , a todas las m u je re s se les d e b e ría h a c e r u n a c o m p le ta h is to ria clín ic a , te n ie n d o especial

Ecografía.

E l es tu d io d e la u tiliz a c ió n de la e c o ­

realiza rs e u n a e x p lo ra c ió n re c to v a g in a l d e n tro de

o v a rio se in ic ió e n e l añ o 1 9 8 9 , a p o rta n d o u n a

su c o n tr o l an u al h a b itu a l (1 2 5 ). E l riesg o d e p a ­

se n sib ilid ad m u y ra z o n a b le , p e ro c o n u n a es­

d e c e r cá n c e r d e o v a rio d u ra n te to d a la v id a d e u n a

p e c ific id a d b a s ta n te d e fic ie n te . P o c o después se

m u je r sin n in g ú n a n te c e d e n te fa m ilia r d e cá n ce r

in tro d u jo

la e c o g ra fía tra n s v a g in a l, q u e p a re c ía

d e o v a rio es d e 1 e n tre 7 0 , m ie n tra s q u e el d e u n a

m e jo r a r la té c n ic a d ia g n ó s tic a (1 3 6 ). L o s c rite rio s

m u je r c o n u n fa m ilia r de p r im e r o r d e n afecta d o

p a ra d is tin g u ir e n tre lesiones ováricas m alig n as y o v á ric o . E l signo q u e in d ic a m ás riesg o d e m a ­

no hay pruebas de que el cribado del cáncer de ovario con CA 125y ecografía dis­ minuya la mortalidad de esta enfermedad en m u jeres

lig n id a d es e l c re c im ie n to p a p ila r, m ie n tra s qu e

q u e n o p re s e n ta n u n a h is to ria d e cá n c e r fa m ilia r

b e nig nas se basan en la m o r fo lo g ía y el v o lu m e n

J

c u id a d o en su h is to ria fa m ilia r d e c á n ce r, y d e b e ría

g ra fía a b d o m in a l p a ra e l c rib a d o d e l cá n c e r de

es d e l 5 % . E n la a c tu a lid a d ,

el ta m a ñ o y la p re s e n c ia d e septos e n tra ñ a n u n

d e o v a rio (1 2 5 ,1 3 2 ). E s m á s , m u je re s in clu id as en

m e n o r riesg o (1 3 7 ).

p ro g ra m a s d e c rib a d o d e l cá n c e r de o v a rio p u e d e

"g

L a u tiliz a c ió n d e este m é to d o d ia g n ó s tic o en

q u e sean so m etid as a in te rv e n c io n e s q u irúrgicas

¡5

el c rib a d o d e l cá n c e r d e o v a rio e n m u je re s p o r

n o necesarias, q u e re s u lte n en c o m p lic a c io n e s ,

■§

e n c im a de los 4 0 años p re s e n ta u n a s e n sib ilid ad

d e b id o a falsos p o s itiv o s d e l c rib a d o (1 3 0 ,1 3 2 ).

g

c e rca n a al 1 0 0 % , c o n u n a e s p e c ific id a d d e alred e-

3

d o r d e l 9 8 ,7 % , siend o e l v a lo r p re d ic tiv o p o s itiv o

*

d e l 6 ,8 % (1 3 8 ). E s te v a lo r p r e d ic tiv o p o s itiv o ta n

D ia g n ó stico d e la m a sa anex ial

^

b a jo h a ce q u e , c u a n d o u n te st es so sp ech o so , h a ya

E l riesg o d e q u e u n a m asa an exia l sea m a lig n a en

|

q u e trata rs e q u irú rg ic a m e n te a u n g ra n n ú m e ro de

las m u je re s p re m e n o p á u s ic a s es d e l 1 3 % , m ie n tra s

^

m u jeres q u e re a lm e n te n o tie n e n la e n fe rm e d a d

q u e e n la p o s m e n o p a u s ia esta p r o p o r c ió n p u e d e

8

(1 2 4 ,1 3 9 ). L a m a y o ría d e los autores h a n re c o m e n -

lle g a r h a s ta e l 4 5 % (1 2 5 ,1 4 4 ). A s í, la p ro b a b ilid a d

|

d a d o la as o cia ció n d e o tro s m é to d o s d e c rib a d o

d e e n c o n tr a r u n c á n c e r de o v a rio e n e l e s tu d io de

,g

p a ra a u m e n ta r la e s p e c ific id a d de la ec o g rafía. P o r

u n a m asa an exia l v a ría p r o p o r c io n a lm e n te c o n la

J

e llo , los ú ltim o s estudios h a n u tiliz a d o la c o m ­

ed ad. Se h a n p ro p u e s to d is tin to s m é to d o s p a ra

b in a c ió n d e m a rc a d o re s tu m o ra le s y d e la ec o -

p o d e r d ia g n o s tic a r la p re s e n c ia de cá n c e r en u n a m asa anexial.

|

g ra fía v a g in a l e n el c rib a d o d e l cá n c e r d e o v a rio

w

(1 3 0 ,1 3 2 ,1 4 0 ,1 4 1 ).

|

Velocimetría Doppler color.

Exploración física. L o s resu ltad os in i-

© ciales qu e u tiliz a n la c o m b in a c ió n d e la e c o g ra fía

C o m o d ijim o s a n te r io r m e n ­

te , la e x p lo ra c ió n fís ica p re s e n ta serias lim ita c io ­ nes p a ra la d e te c c ió n de m asas anexiales (1 2 7 ).

540

G in e c o lo g ía

Estas limitaciones aumentan con el incremento del IMC. Las características que hacen sospechar malignidad en el examen físico son: masas irregu­ lares, consistencia sólida o nodular, presencia de masas bilaterales, masa fija o presencia de ascitis (145). Ecografía. La ecografía pélvica es el mejor método actualmente para el diagnóstico de la masa anexial, debido a que es bien tolerada, a su amplia dis­ ponibilidad y a su buena relación coste-efectividad (145). Presenta una sensibilidad del 80-90% y una especificidad del 70-80% para el diagnóstico de malignidad de la masa anexial (145). Las imáge­ nes ecográficas más estudiadas para determinar la benignidad o malignidad de la tumoración anexial han sido: tamaño, presencia y características de septos dentro del tumor, y características de la pared de los tumores. 1. Tamaño. Cuanto mayor es el tamaño del tu­ mor, más probable es que sea maligno (146). Así, lesiones menores de 5 cm son malignas en un 3,1% de los casos; lesiones entre 5 y 10 cm lo son en un 9%, y lesiones mayores de 10 en un 60,7% (146,147). 2. Presencia y características de septos. La existencia de septos, que crean una imagen multilocular o multiquística, aumenta la posibilidad de que una masa anexial sea maligna (146). De esta manera, parece ser que solo el 8 % ( 2 0 de 229) de las masas anexiaies con septos sin componentes sólidos acaban siendo malig­ nas, mientras que el 70% (147 de 209) de las masas con componentes sólidos en los septos presentan malignidad (148). 3. Características de la pared de los turnares. Incluso pequeñas áreas de crecimiento de un tejido sólido en la periferia del interior de una masa quística parecen ser altamente indicativas de malignidad, incluso más que la presencia de áreas sólidas en la tumoración anexial (148). Velocimetría Doppler. Según los últimos es­ tudios, la velocimetría Doppler es similar en la precisión del diagnóstico de malignidad en las tumoraciones pélvicas, cuando se compara con la ecografía transvaginal, mostrando mejor es­ pecificidad (91%) (145,149). Esta técnica se basa en las características sonográficas del alto flujo de los vasos neoformados en los tumores frente

a los vasos normales, ambos medidos mediante el Doppler color (150-152). Otras modalidades de diagnóstico por la ima­ gen. Escáner TC, PET/TC o RM no se reco­ miendan como técnicas de elección en el diag­ nóstico de la masa anexial (145). Estas técnicas de imagen, debido a su elevado coste, deben ser reservadas para situaciones específicas. Por ejem­ plo, la TC tiene valor para identificar metástasis intra- o extraabdominaies una vez que la sospecha de cáncer de ovario es elevada (145). Marcadores tumorales. El marcador tumoral más estudiado en el diagnóstico de la masa anexial es el CA 125 (145). Como hemos comentado ante­ riormente, el 80% de las pacientes diagnosticadas de un cáncer epitelial de ovario presentan eleva­ ción del CA 125, incluyendo aproximadamente el 50% de las pacientes en estadio inicial (128). Otros marcadores tumorales (como el HE4), com­ binación de marcadores o algoritmos utilizando valores de marcadores tumorales, como el OVA1 y el ROMA (risk o f malignancy algorithm, o algorit­ mo de riesgo de malignidad), han sido utilizados para el diagnóstico de la masa anexial (153-155). A pesar de lo prometedor de los estudios iniciales, la falta de ensayos clínicos de calidad diseñados para diferenciar masas anexiaies malignas de benignas hace que ninguna de estas estrategias haya su­ plantado en la práctica clínica el uso del CA 125 para el diagnóstico de malignidad (135,156). La Society of Ginecologic Oncology (SGO) norteamericana recomienda enviar a especialistas en ginecología oncológica a todas aquellas pacien­ tes posmenopáusicas que presenten: elevación del CA 125, ascitis, masa pélvica nodular o fija a es­ tructuras vecinas en la exploración física, evidencia de metástasis intra- o extraabdominaies en el diag­ nóstico de extensión (bien por exploración física o complementaria) o historia de cáncer de mama u ovario en familiares de primer grado (145,157). En cuanto a las pacientes premenopáusicas, debe­ rían ser enviadas a ginecólogos oncólogos aquellas pacientes que presentan: elevación del CA 125 por encima de 200 U/ml, ascitis, evidencia de metás­ tasis intra- o extraabdominaies en el diagnós­ tico de extensión (bien por exploración física o complementaria) o historia de cáncer de mama u ovario en familiares de primer grado (145,157).

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2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

El valor predictivo positivo es del 34 y del 60% en pacientes premenopáusicas y posmenopáusi­ cas, respectivamente, cuando estos criterios de selección son aplicados (157). En general, y en términos prácticos, todas aquellas tumoraciones anexiales que son uniloculares, con paredes císticas finas, sin excrecencias, de hasta 10 cm de tamaño, son benignas en un 99% de los casos, incluyendo la posmenopausia (145,147). Tam ­ bién, aunque la aspiración para el diagnóstico y el tratamiento de la masa anexial en aquellos casos considerados de bajo riesgo puede resultar una idea tentadora, está considerada contraindicada, especialmente en mujeres posmenopáusicas, por el riesgo de extensión de la enfermedad y por el hecho de que la citología del aspirado de la masa anexial presenta una baja sensibilidad, de entre el 25 y el 82% (145,158,159). La única excepción son aquellos casos en los que existen evidencias radiográficas de cáncer de ovario metastásico y la punción se realiza para el diagnóstico de maligni­ dad en aquellas pacientes que no son candidatas para una citorreducción quirúrgica (145). Estas serán las pacientes potencialmente candidatas a quimioterapia neoadyuvante (145,160). Los estudios sobre la fiabilidad del diagnóstico intraoperatorio del cáncer de ovario mediante biopsia intraoperatoria p o r congelación le confieren una exactitud de alrededor de un 95% para el diagnóstico de malignidad (161-164). El valor

Estadio I

Estadio II

541

predictivo positivo (VPP) para este método diagnóstico supera el 95%, lo que le confiere un inestimable valor a la hora de estudiar las masas anexiales sospechosas durante el acto quirúrgico (161,162). Diagnóstico de extensión

El estadio de la enfermedad es el factor pronóstico más importante en el cáncer epitelial de ovario, de manera que la supervivencia a los 5 años es del 80 al 95 % para las pacientes en estadios iniciales de la enfermedad (I y II), disminuyendo signifi­ cativamente en los estadios avanzados (III y IV) (fig. 25-3) (11,165). Para la estadificación adecuada del cáncer de ovario, la FIGO recomendó una serie de actos quirúrgicos, establecidos en los protocolos del Gynecologic Oncology Group (GOG) (165,166). Estos procedimientos quirúrgicos se resumen en el cuadro 25-3, y se basan en el estudio y la com­ prensión de la historia natural y los patrones de extensión del cáncer de ovario. Se han postulado distintas vías de extensión después del cáncer de ovario: 1. Extensión directa a órganos vecinos, como el peritoneo, el ligamento ancho o la serosa intestinal. 2. Exfoliación de células al líquido perito­ neal, con metástasis en la superficie peritoneal,

Estadio III

Estadio IV

FIGURA25-3 i Supervivencias según el estadio del cáncer epitelial de ovario, en porcentaje de supervivencia © a los 5 años (11).

542

G in e c o lo g ía

C U A D R O 2 5 -3

A c t o s q u i r ú r g ic o s r e c o m e n d a d o s p o r l a F IG O p a r a la e s ta d iíic a c ió n ad ecu ad a del cáncer d e o v a r io

E x p lo r a c ió n b a jo anestesia In c is ió n m e d ia in fr a - y s u p ra u m b ilic a l L a v a d o s p e rito n e a le s A s c itis o líq u id o p e rito n e a l F o n d o de saco de D o u g la s E s p a c io s p a ra c ó lic o s D ia fra g m a In s p e c c ió n in tr a a b d o m in a l m e tic u lo s a I n te s tin o d e lg a d o (de T r e it z a v á lv u la ileoceca l) I n te s tin o g ru e s o desde el c ie go hasta el re c to S u p e rficie s p e rito n e a le s y m e se n té rica s H íg a d o , v e sícu la , b a z o , e s tó m a g o , riñ o n e s H is te re c to m ía to ta l a b d o m in a l A n e x e c to m ía b ila te ra l O m e n te c to m ía A p e n d ic e c to m ía B io p s ia s de a d h ere ncias y zona s sospechosas B io p s ia s g a n g lio n a re s re tro p e rito n e a le s P é lv ic o s b ila te ra le s A ó rtic o s B io p s ia s a leatorias m ú ltip le s P e rito n e o v e sica l P e rito n e o d e l fo n d o de saco de D o u g la s E s p a c io s p a ra c ó lic o s D ia fra g m a

siguiendo el recorrido que imprime el peristaltismo colónico: hacia arriba por el espacio paracólico derecho hasta el diafragma dere­ cho, hacia abajo por el espacio paracólico izquierdo hasta la pelvis. 3. Metástasis linfáticas a través de dos cadenas linfáticas principales. La cadena paraaórtica puede quedar afectada por los linfáticos que acompañan a la irrigación del ovario a través del ligamento infúndibulopélvico directamen­ te hasta los linfáticos paraaórticos y precavos, en la región de los vasos renales. Los canales linfáticos del ligamento ancho y paraaórtico pasan lateralmente a los linfáticos de los vasos ilíacos externos, hipogástricos y obturadores. Raramente el cáncer de ovario metastatiza di­ rectamente a los vasos inguinales a través de los canales linfáticos de los ligamentos redondos. 4. Las metástasis por vía hematógena son raras en ausencia de extensión intraabdominal y/o extensión linfática. Cuando se producen, pueden extenderse al parénquima hepático, pulmón, hueso o sistema nervioso central.

Las metástasis precoces al peritoneo y los linfá­ ticos pueden aparecer ocultas clínicamente, ya que no existen barreras anatómicas entre la pelvis y el abdomen superior o los linfáticos retroperitoneales después de la invasión de la cápsula del ovario. Así pues, el diagnóstico del carcinoma de ovario en estadio inicial (I o II) solo se puede hacer después de la exclusión de metástasis a través de una explo­ ración quirúrgica meticulosa y extensiva (166,167). De un 30 a un 46% de las pacientes en las que se ha realizado el primer estudio quirúrgico presentan una información insuficiente para la estadificación, y hasta un 77% de estos presuntos estadios iniciales de la enfermedad se encuentran realmente en un estadio III después de ser reevaluados (166-168). La clasificación por estadios del cáncer de ovario, revisada y modificada por la FIGO en 1985, publicada en 1987 y ratificada en 2009, se expone en la tabla 25-1 (169). Es posible técnicamente realizar el estudio de extensión del cáncer de ovario mediante laparoto­ mía, laparoscopia o cirugía robótica, mientras se realicen los procedimientos quirúrgicos necesarios antes descritos (170-173). Algunos autores se han planteado la posibili­ dad del estudio de extensión del cáncer de ovario mediante técnicas de imagen para poder estable­ cer una estrategia mejor en la cirugía. Pero los resultados no han sido muy esperanzadores, con una exactitud diagnóstica del 77% para la TC (33 sobre 42) y del 78% para la RM (39 de 50), comparado con el estudio histológico. Sobre todo, se han encontrado dificultades para la detección de la afectación mesentérica y de intestino delga­ do, tanto por TC como por RM (174). Nuevas técnicas de imagen, como la PET/TC, siguen evaluando estas posibilidades (175). Pronóstico

El estadio de la enfermedad y su extensión es uno de los factores de pronóstico más importante en el cáncer de ovario. Se han descrito otros factores que pueden tener importancia en el pronóstico de esta enfermedad (176,177). C á n cer d e o v a rio e n e s ta d io in icia l Los factores pronósticos independientes del cáncer de ovario en estadio inicial (I o II) son aquellos que se han determinado en estudios multivariables

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

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TABLA 25-1 Clasificación por estadios de la FIGO del cáncer de ovario Estadio

Descripción

Estadio 1

C recim iento lim itado a los ovarios

la

Lim itado a un ovario, sin ascitis, sin crecim iento en la supe rficie externa, con cápsula íntegra

Ib

Lim itado a los dos ovarios, sin ascitis, sin crecim ien to en la supe rficie externa, con cápsula íntegra

le*

Tanto estadio la com o Ib con: tu m o r en la supe rficie de uno o los do s ovarios, con cápsula rota o afectada, y/o ascitis con presencia de células m alignas o lavados peritoneales positivos

Estadio II

Tum or que afecta uno o los dos ovarios con extensión de la pelvis

lia

E xtensión y/o m etástasis al útero y/o a las trom pas

llb

E xtensión a otro s te jid o s pélvicos

lie*

Tanto estadio lia com o llb con: tu m o r en la supe rficie de uno o los dos ovarios, con cápsula rota o afectada, y/o ascitis con presencia de células m alignas o lavados peritoneales

Estadio III

Tum or que afecta uno o los dos ovarios con: im plantes peritoneales fuera de la pelvis y/o gan glios retrope riton eales o inguin ales positivos; m etástasis supe rficiales hepáticas; extensión al intestino delgado o epiplón confirm ada histológicam ente

Illa

Tum or m acro scópica m en te lim itado a la pelvis y con gan glios negativos, pero con im plantes m icroscópicos en la supe rficie peritoneal abdom inal

lllb

Tum or en uno o los dos ovarios, con gan glios negativos, pero con im plantes en la superficie peritoneal abdom inal m enores de 2 cm

lile

Im plantes en la supe rficie peritoneal abdom inal m ayores de 2 cm y/o g an glios retroperitoneales o inguinales positivos

Estadio IV

Tum or que afecta uno o los dos ovarios con m etástasis a distancia; si existe derram e pleural, la citología debe se r positiva; m etástasis hepáticas parenq uim ato sas

positivos

*Para evaluar el im pacto del pronóstico de los distintos criterios que permiten la clasificación en estadio le y lie, sería valioso conocer si la ruptura de la cápsula se produjo: a) espontáneamente, o b) causada por el cirujano, y si el origen de las células positivas a malignidad en la citología provenía: a) de los lavados peritoneales, o b) de la ascitls.

o estudios prospectivos aleatorizados, donde se intentan suprimir los factores de confusión (165,178-181). El grado de diferenciación tumoral, la ruptura de la cápsula de quiste, bien sea antes o durante la cirugía, y la edad parecen ser los factores pronósticos más consistentes determi­ nados en estadios multivariables (179). Múltiples estudios aleatorizados en estadio inicial del cáncer de ovario también han puesto en evidencia importante información acerca del pronóstico. Pacientes con un estadio muy inicial de la enfermedad (estadios la o Ib) y bien o mode­ radamente diferenciados (grado de diferenciación histológica 1 o 2) no se benefician de una terapia adyuvante después de un estudio quirúrgico com­ pleto (165). Parece ser que solo las pacientes en estadio II, con un tumor indiferenciado (grado 3) o un tipo histológico de células claras, tienen un pronóstico peor y necesitan quimioterapia des­ pués de la cirugía para mejorar su supervivencia (182-185). Tanto es así, que últimamente el GOG determinó incluir pacientes en estadio II y compa­ rarlas con mujeres en estadios III y IV en estudios

aleatorizados de cáncer de ovario avanzado. Se confirma, pues, que el grado de diferenciación tumoral, el estadio FIGO y el tipo histológico de células claras tienen relevancia en el pronóstico. Como comentamos con anterioridad, existen ciertas alteraciones a nivel molecular en el cán­ cer de ovario que, una vez descubiertas, pueden ser determinantes no solo en el pronóstico de la enfermedad, sino también en la respuesta al trata­ miento y la supervivencia. Parte de estos estudios incluyen técnicas de análisis del genoma tumoral mediante microchips (89-93). Aunque en estos estudios moleculares se han observado numerosos potenciales marcadores, se necesitan estudios de confirmación antes de que estos resultados puedan aplicarse en la práctica clínica. C á n cer d e o v a rio e n e s ta d io a va n z a d o Los factores pronósticos más importantes del cáncer de ovario avanzado (III o IV) son el estadio FIGO, el estado general y la edad de la paciente, el tipo histológico (de células claras o mucinoso,

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G in e c o lo g ía

de peor pronóstico), la presencia de ascitis, el tra­ tamiento con un régimen basado en el cisplatino y la cantidad de tumor residual después de la cirugía. Todos estos factores demostraron su valor pronós­ tico independiente en el análisis multivariable de un estudio de seguimiento de 726 pacientes con cáncer avanzado de ovario, con cirugía subóptima, llevado a cabo por el GOG (186). El estudio comprende pacientes con diferentes regímenes de quimioterapia, por lo que no es m uy homogéneo, pero nos da una idea de los factores más importan­ tes en el pronóstico de la enfermedad avanzada. Uno de los puntos más controvertidos en el cán­ cer avanzado de ovario, a pesar del tiempo trans­ currido y de los estudios realizados, es la cirugía citorreductora. Lo que intenta este tipo de cirugía es reducir al máximo la cantidad de células malignas de la neoplasia mediante la exéresis de la mayor cantidad de implantes tumorales posible. Esto se ha calificado como «máximo esfuerzo quirúrgico» (187). Desde hace más de 20 años, se ha observado que cuanto m enor es la cantidad de tumor que se deja en la cavidad abdominal después de la cirugía, mejor es el pronóstico de la paciente que presenta una neoplasia de ovario en estado avanzado (188). En teoría, la cirugía citorreductora puede ser beneficiosa por distintos mecanismos (189,190): 1. Por un efecto directo, al mejorar el estado general de la paciente, incluyendo su me­ tabolismo. Ello se debe al efecto que la re­ ducción de la masa tumoral tendría sobre la función gastrointestinal. 2. Efecto de la citorreducción sobre la cinética celular, ya que la exéresis de grandes volú­ menes de tumor tiene como resultado una

reducción exponencial de las células tumorales. 3. Efecto de la citorreducción sobre la sensibi­ lidad a la quimioterapia, ya que la exéresis de grandes cantidades de tumor elimina zonas con una pobre vascularización. Los estudios de los que disponemos en la actua­ lidad apoyan el hecho de que las pacientes que ini­ cian los ciclos de quimioterapia después de que en la cirugía se haya conseguido extraer la mayor parte del tejido neoplásico presentan mejor pronós­ tico (188-192). Pero la mayoría de estos estudios son retrospectivos o no fueron diseñados especí­ ficamente parar responder esta cuestión. Solo un estudio clínico aleatorizado ha observado que la cirugía citorreductora inicial con quimioterapia

adyuvante no es inferior a la cirugía citorreductora de intervalo (generalmente entre el tercer y el cuarto ciclo de quimioterapia) (193). Aun así, las pacientes de este estudio en las que se conseguía una cirugía citorreductora completa inicial o de intervalo presentaban el m ejor pronóstico. Estos datos hacen que persistan las dudas de si el efecto de la citorreducción m áxima se debe a la cirugía en sí o a que los tumores que permiten ser resecados son aquellos que presentan mejor pronóstico de entrada. La quimioterapia neoadyuvante se ha convertido en una parte importante del tratamien­ to del cáncer de ovario en Europa. En EE. UU., esta estrategia se ha limitado por ahora a aquellas pacientes en que la cirugía no está indicada de entrada, por razones médicas o debido a que la extensión de la enfermedad no hace posible una cirugía citorreductora completa (194,195). Hasta que otros ensayos clínicos ratifiquen que la qui­ mioterapia neoadyuvante es comparable con la cirugía citorreductora inicial, existirá controversia. En cuanto al tamaño de las tumoraáones residua­ les después de la cirugía, parece ser que cuanto mayores son estas tumoraciones, peor es el pro­ nóstico (188,191,192). Inicialmente, se intentaba dejar tumores menores de 2 cm de diámetro para que la cirugía se considerara óptima. Pero se ha observado que, cuanto m enor es el tamaño de las tumoraciones residuales, mejor es el pronóstico, por lo que la definición del GOG actualmente de cirugía citorreductora óptima es aquella que deja tumores residuales menores de 1 cm, y es incluso mejor dejar solo enfermedad microscópica (192). Si no se consigue una citorreducción óptima, es decir, dejar tumores residuales inferiores a 1 cm, la cirugía no tiene ningún efecto beneficioso so­ bre la supervivencia, lo que ha adquirido gran importancia en los nuevos enfoques terapéuticos. El principio de mejor pronóstico cuanto menor es la enfermedad residual se cumple incluso en los estadios IV de la enfermedad (196-198). No solo el tamaño de las tumoraciones residuales es importante, sino que su número también parece serlo según algunas observaciones (191). Tratam iento del cáncer epitelial de ovario

El tratamiento del cáncer epitelial de ovario debe ser considerado dentro de un equipo multidisciplinario compuesto por especialistas preparados

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en ginecología oncológica, oncología, anatomía patológica, radiología e incluso radioterapia, que posean una alta motivación para enfrentarse a los requerimientos de esta patología (199).

T ratam iento p rim a rio d e l c á n c e r ep itelia l d e o v a rio Cirugía. Hay que distinguir entre el estadio ini­ cial y el avanzado. Cirugía d el cá n cer d e ovario en estadio inicial. La cirugía en el cáncer de ovario inicial com­ prende la realización de todos los procedimientos quirúrgicos que se resumen en el cuadro 25-3. La intención de esta cirugía es la de biopsiar todas las zonas susceptibles de extensión del cáncer de ova­ rio para comprobar realmente que la enfermedad no está extendida. En la figura 25-4 se esquemati­ zan las zonas susceptibles a la extensión del cáncer de ovario (166-168,200). Estos procedimientos pueden ser realizados a través de una laparotomía, mediante laparoscopia o laparoscopia asistida por tecnología robótica. La técnica utilizada no es de importancia mientras se realicen todos los procedimientos necesarios (170-173).

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Cirugía d el cá n cer d e ovario en estadio avanzado. Como comentamos anteriormente,

®

y pese a la ausencia de estudios prospectivos, se considera que el tratamiento quirúrgico es­ tándar para el cáncer de ovario avanzado es la cia. Esto se basa, como dijimos,

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en el hecho de que cuanto m enor es la cantidad de tejido tumoral residual, m ejor es la respues­ ta a la quimioterapia y mejor es el pronóstico (188-193). En general, se aconsejan varios detalles técnicos para mejorar la resecabilidad de las tumoraciones, así como para disminuir el tiempo quirúrgico y, por consiguiente, las complicaciones: 1. Laparotomía media infra- y supraumbilical, de manera que se pueda exponer la pelvis y el hemiabdomen superior con la misma incisión. 2. Exploración de la cavidad abdominal, para es­ tablecer cuáles son los órganos afectados. Es aconsejable en este momento realizar una biopsia intraoperatoria para confirmar el diagnóstico. 3. Se recomienda un abordaje del tumor pélvico p o r vía retroperitoneal para resecar todas las tumoraciones pélvicas en bloque. 4. Si existe invasión de la pared del recto-sigma debe resecarse y practicarse, posteriormente, una anastomosis transanal terminoterminal. Mediante una resección en bloque de los órga­ nos pélvicos o una evisceración posterior mo­ dificada (197,201-204) se mejora el tiempo quirúrgico y las complicaciones (sobre todo, las hemorragias). 5. Se recomienda también la realización de una omentectomía total o supramesocólica, ya que el epiplón es una de las zonas que con más

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G in e c o lo g ía

frecuencia se afecta, formándose incluso un omental cake, o torta epiploica. 6. Debe resecarse cualquier otro implante, ya sea en el peritoneo parietal, visceral o diafragmático, que presenta especial atracción a la extensión de la neoplasia. Si existe derrame pleural, debe obtenerse una citología para confirmar la presencia de células malignas. 7. Si existen nodulos que afectan al intestino delgado o grueso, deben resecarse, llegando, a veces, a la sección del mismo, incluso en varias porciones. Siempre que sea posible, se realizarán anastomosis terminoterminales (o laterales funcionales), y solo se harán enterotomías de descarga en los casos indis­ pensables (37,52). 8. Se recomienda realizar siempre linfadenec­ tomía ilíaca y paraaórtica en los casos en que existan nodulos importantes (197,203,204). 9. Resección parcial o total de otros órganos afectos en el hemiabdomen superior, como el bazo, resección de la cápsula del hígado o resección en cuña de lesiones hepáticas (205). Esta cirugía debe realizarse teniendo en cuenta siempre el estado general de la paciente y las posi­ bles complicaciones derivadas de la cirugía. En aquellas pacientes en que una cirugía agresiva de este tipo no es posible, ya sea por razones médicas o porque la extensión de la enfermedad no hace posible una cirugía citorreductora completa, la quimioterapia neoadyuvante con cirugía citorre­ ductora de intervalo puede presentar un alternativa válida (194,195). La cirugía citorreductora de in­ tervalo debe realizarse siguiendo los mismos prin­ cipios que la cirugía citorreductora inicial, aunque, en la práctica, la extensión de la enfermedad ha disminuido considerablemente debido al efecto de la quimioterapia inicial (o neoadyuvante).

Quimioterapia. Los agentes quimioterápicos, solos o en combinación, se han utilizado en el tra­ tamiento del cáncer de ovario desde hace más de 40 años (206). Los esquemas terapéuticos varían según que la enfermedad se encuentre en los es­ tadios iniciales o avanzados. En general, se utiliza la combinación de un agente derivado del platino y uno de los taxanos con variaciones en el modo de administración y su intervalo.

Quimioterapia en e l cá n cer d e ovado en estadio inidal La decisión de realizar un tratamiento

adyuvante se basa en los factores pronósticos clí­ nicos y patológicos que presenta la paciente una vez realizado un estudio de extensión quirúrgico completo. Actualmente, parece haber un acuer­ do en que las pacientes con un estadio la o Ib, y tumores bien o moderadamente diferenciados (grado de diferenciación histológica 1 o 2) no se benefician de una terapia adyuvante después de un estudio quirúrgico completo (165). Se debería hacer tratamiento con quimioterapia después de la cirugía a las pacientes en estadio I y II, con un tu­ mor indiferenciado (grado 3) o un tipo histológico de células claras, ya que tienen un peor pronóstico (182-185). El tipo de tratamiento más común sería la combinación del carboplatino con taxol. Aunque todavía no está claro el numero de ciclos necesarios, los estudios clínicos parecen inclinarse entre tres y seis ciclos, dependiendo de la toxicidad, tolerancia y comorbilidades de las pacientes (125,185).

Quimioterapia en e l cá n cer d e ovario en estadio avanzado. La introducción del paclitaxel (taxol) a finales de la década de los ochenta (206), con una tasa de respuestas del 37%, convirtió a este fárma­ co en el más activo en el cáncer de ovario (163). Estudios clínicos demostraron que la adminis­ tración de cisplatino junto con el taxol proporcio­ naba una significante mejoría en la supervivencia global en pacientes con cirugía citorreductora subóptima frente a pasadas combinaciones, con una supervivencia m edia de unos 38 meses (207­ 210). Las dosis aconsejadas son de 75 mg/m2 para el cisplatino y de 135 m g/m2 en infusión durante 24 h para el taxol. Los dos se administrarían cada 3 semanas durante seis ciclos de tratamiento (207­ 209). Para hacerla más cómoda, la administración del taxol se modificó, acelerando la perfusión del fármaco en solo 3 h (211,212). Posteriormente se ha modificado esa combi­ nación con el objetivo de hacerla más tolerable, con menos toxicidades y más efectiva. Una de las modificaciones más importantes fue la de sustituir el cisplatino por el carboplatino, para reducir las to­ xicidades gastrointestinales y renales (213). Este úl­ timo estudio, con otros previos, también confirma­ ba la efectividad de la combinación carboplatino/ taxol en el tratamiento de las pacientes en estadio avanzado que habían recibido una cirugía cito­ rreductora óptima o completa (208,209,213). En este subgrupo de pacientes, que habían reci­ bido una cirugía citorreductora óptima y que, por

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consiguiente, presentaban el mejor pronóstico, se realizaron una serie de ensayos clínicos con el ob­ jetivo de m ejorar la supervivencia, administrando la quimioterapia directamente en el interior de la cavidad abdominal, o quimioterapia intraperitoneaL Esta vía de administración parecía tener ventajas, ya que se conseguían concentraciones de cisplatino 20 veces superiores a las de la administración intravenosa, y concentraciones de taxol 100 veces superiores. En estos estudios, la administración intraperitoneal de la combinación cisplatino/taxol en pacientes con cirugía óptima confiere una mejor supervivencia media, de hasta 65 meses (214-216). Este incremento de la supervivencia en el tratamiento del cáncer avanzado de ovario no tiene precedentes. Pero muchos autores, incluso en los EE. UU., no han adoptado el tratamiento por diversos motivos: no están de acuerdo con el tratamiento control utilizado en los estudios clínicos (cisplatino/taxol en vez de carboplatino/ taxol), más toxicidades debidas al tratamiento, y dificultades e incomodidades en la administración. Todas estas críticas parecen insustanciales cuando la m ejora de la supervivencia parece ser de unos 12 meses de promedio (214,217). Como comentamos con anterioridad, en aque­ llas pacientes en que el tratamiento estándar mediante cirugía citorreductora y quimioterapia adyuvante no es posible por razones médicas o porque la extensión de la enfermedad no hace posible una cirugía citorreductora completa, 1a quimioterapia neoadyuvante con cirugía citorreductora de intervalo puede presentar un al­ ternativa válida (193,195,218). La quimioterapia neoadyuvante, al igual que en el cáncer de mama, pretende inducir una respuesta con reducción de ¡as masas tumorales, haciendo posible la cirugía de citorreducción después de tres o cuatro ciclos (cirugía citorreductora de intervalo) con mayor facilidad y menores complicaciones. Se pretende, de esta manera, aumentar el número de pacientes con tumores completamente resecados antes de finalizar la quimioterapia (193,218). Para valorar la resecabilidad de los tumores se han utilizado tanto la TC como la RM (174), pero en muchas ocasiones esta no se puede determinar hasta que se ha realizado una valoración quirúrgica, ya sea por laparoscopia o por laparotomía (219). En aquellas pacientes en las que la cirugía citorreductora no se ® considera posible, solo se deberían hacer biopsias

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para el diagnóstico e intervenciones destinadas a prevenir complicaciones (p. ej., evitar una obs­ trucción intestinal inminente). Intentar hacer una citorreducción sin conseguirlo no presenta ningún beneficio para la paciente, con la posibilidad de complicaciones quirúrgicas (220). Después de los interesantes resultados publi­ cados por un equipo japonés sobre la adminis­ tración semanal de taxol en el cáncer avanzado de ovario (221), otros grupos han decidido com­ parar este tratamiento (semanal o dosis-intenso con taxol) con otros tratamientos, como la com­ binación endovenosa con carboplatino/taxol o la quimioterapia intraperitoneal (estudios del GOG-0252, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ study/NCT00951496). Este ensayo clínico, to­ davía en marcha, también incluye en el esquema de tratamiento un agente biológico para todas las pacientes, bevacizumab (Avastin®). Bevacizumab es uno de los primeros agentes biológicos que ha sido introducido en el trata­ miento del cáncer avanzado de ovario. Este agente es un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se une de m a­ nera específica y bloquea sus efectos biológicos. El VEGF es clave para la angiogénesis del cáncer y, al inhibir esta función, bevacizumab impide que el tumor crezca y se propague (222). Dos ensayos clínicos han demostrado una m ejoría en la supervivencia sin progresión en las pacientes a las que se añade bevacizumab (GÜG-0218 e ICON7). Esta m ejoría parece más evidente en aquellas pacientes que realizan un tratamiento de mantenimiento durante 1 año, lo cual es novedoso (223,224). Todavía no se ha demostrado que esta mayor supervivencia sin enfermedad en pacientes tratadas con bevacizumab se traduzca en una ma­ yor supervivencia global; para ello, estas pacientes deben ser seguidas durante más tiempo.

Radioterapia. La radioterapia se utiliza con me­ nor frecuencia en el tratamiento del cáncer de ovario que en el pasado. Históricamente, se han utilizado en la radioterapia tanto radiocoloides como radioterapia holoabdominal. Radiocoloides. La utilización de radiocoloides ofrecía la posibilidad teórica de administrar altas dosis de radiación sobre la superficie peritoneal, algo que parece bastante adecuado, conociendo el patrón de extensión en superficie que utiliza el

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G in e c o lo g ía

cáncer de ovario. El radioisótopo más atractivo para este tipo de tratamiento es el fósforo 32 (P32). Aunque los estudios iniciales del tratamiento del cáncer de ovario observaron similares superviven­ cias que la quimioterapia convencional, sobre todo en estadios iniciales, la toxicidad resultante de la radiación intraabdominal se consideró inaceptable (165,225,226). Radioterapia externa holoabdominal. La ra­ dioterapia externa holoabdominal, considerada en su día como un tratamiento efectivo en el cáncer de ovario, ha sido desplazada por los tratamientos quimioterápicos desde que ensayos clínicos de­ mostraron que eran equivalentes. Esto fue debido, principalmente, a las complicaciones a largo plazo de la radioterapia (227-229). Algunos autores se han cuestionado si el abandono de esta terapia fue prematuro, sobre todo después de la mejoría de los equipamientos y técnicas en radioterapia (227,230,231). Actualmente, la radioterapia se utiliza casi ex­ clusivamente para el tratamiento de recurrencias localizadas en vez de una nueva cirugía cuando esta puede conllevar elevada morbididad (232). C irugía d e second-look La cirugía de second-look es el estudio de extensión quirúrgico sistemático después de completar el tratamiento primario en pacientes clínicamente libres de enfermedad, tanto a la exploración física, como por técnicas de imagen, como por el estudio con marcadores tumorales (233). El objetivo de esta nueva intervención es asegurarse de que la paciente está realmente libre de enfermedad; si con anterioridad a la intervención es conocido que la paciente tiene enfermedad residual, la cirugía no se considera como de second-look. Aunque el second-look puede proporcionar in­ formación pronostica más exacta sobre la cantidad de tumor residual que las técnicas de imagen al final del tratamiento primario (234,235), en la práctica clínica no se ha observado ninguna me­ jora en cuanto a supervivencia en las pacientes que se someten al second-look (236,237). Pacientes con un second-look completamente negativo pre­ sentan un riesgo de recurrencia de hasta el 50% (238,239), sin beneficio en la supervivencia y con el riesgo de padecer las complicaciones de una nueva intervención. Por ello, actualmente solo se

recomienda el second-look en el contexto de ensayos clínicos para evaluar el tratamiento primario, y no en el tratamiento estándar. La técnica de la cirugía de second-look consiste en la realización de los actos quirúrgicos necesa­ rios para tener una información precisa del es­ tado de la enfermedad en la cavidad abdominal (233,239), ya sea por laparoscopia o mediante una laparotomía (240,241). Hay que recoger lí­ quido ascítico o lavados peritoneales de la pelvis, espacios paracólicos y hemidiafragmas para el análisis citológico, revisar toda la cavidad abdo­ minal, con biopsias de adherencias groseras, de áreas peritoneales donde el tumor original estaba localizado y por toda la cavidad abdominal, inclu­ yendo: fondo de saco de Douglas, restos de úteros sacros, peritoneo vesical, paredes pélvicas, restos de ligamentos redondos e infundibulopélvicos, de órganos genitales, de omento, de meso del intestino delgado, de peritoneo diafragmático, y realizar una apendicectomía y biopsias de los ganglios ilíacos y paraaórticos, si no fueron ex­ tirpados en la cirugía inicial. También, debe ser bien explorada la superficie hepática, gástrica y esplénica, y practicar una biopsia de toda aquella zona sospechosa. Si existe enfermedad residual macroscópica durante la exploración quirúrgica, existe la posibilidad de resecar la mayor cantidad de tumor posible. Es lo que se ha dado en llamar cirugía de citorreducción secundaria. De este tipo de cirugía hablaremos más tarde (242). T ratam iento d e la s r e c u r r e n c ia s d e l c á n c e r ep itelia l d e o v a rio El tratamiento primario del carcinoma epitelial de ovario presenta unas tasas de respuesta globales del orden del 80%, con respuestas clínicas com­ pletas de hasta el 60%, y de respuestas patológicas completas (respuestas comprobadas por patolo­ gía) que van del 20 al 50%, dependiendo de la cantidad de tumor residual después de la primera laparotomía (238). Desgraciadamente, la mayoría de estas pacientes que responden al tratamiento desarrollarán una recurrencia de la enfermedad y serán candidatas a un tratamiento secundario. Cirugía. El papel de la cirugía de citorreducción secundaria es todavía menos claro que la cito­ rreducción primaria. Aunque la citorreducción

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secundaria es técnicamente posible en cerca del 60% de los casos, sus beneficios son todavía más difíciles de valorar y más controvertidos que los de la primera cirugía (242). Pacientes óptim os pata una citorreducción secundaria Las condiciones ideales para consi­ derar a una paciente candidata a una cirugía de citorreducción secundaria fueron investigadas en una serie de estudios prospectivos no aleatoriza­ dos, el DESKTOP I y II (243,244). Según estos estudios, las condiciones ideales, con unas tasas de resección de hasta el 76%, serían: 1. Una resección completa de la enfermedad en la primera cirugía. 2. Ausencia de ascitis. 3. Buen estado general. Estudios retrospectivos han añadido otras características que también pueden ayudar a la selección de estas pacientes, como son un perío­ do libre de enfermedad largo desde la remisión completa hasta la aparición de la recidiva (con 12 meses o más), respuesta a una quimioterapia de inducción anterior y un menor número de zonas con enfermedad recurrente (245,246). Como caso especial, tenemos que comentar una situación que se observa con relativa frecuen­ cia en el cáncer de ovario avanzado, que es la obstrucción intestinal maligna. La obstrucción gastrointestinal en una paciente a la cual se han administrado varios regímenes de quimioterapia por recurrencias de la enfermedad es un signo ominoso (247,248). La mayoría de las veces, la obstrucción se produce por una nueva recidiva de la enfermedad. En estos casos, el tratamiento médico de la obstrucción confiere una supervivencia media de unos 2 meses (249). Existen algunos casos en los que la obstrucción puede deberse a adherencias provocadas por cirugías o quimioterapias previas (5 a 24% de los casos). Estas son las pacientes que más se beneficiarán de una cirugía para reparación de la integridad del tránsito intestinal, con supervivencia media de 6,8 meses (250).

Quimioterapia. Aunque el pronóstico a medio | plazo de las pacientes con cáncer de ovario ha 3 mejorado, muchas de ellas experimentarán una J persistencia o recurrencia de la enfermedad des| pués del tratamiento inicial. Así pues, una parte no © despreciable de las pacientes requerirán un nuevo

549

tratamiento para su enfermedad, o tratamiento de segunda línea (251,252). La hipótesis de que un diagnóstico precoz de la recidiva en el cáncer de ovario puede detectar las recidivas más tempranamente y, por tanto, mejo­ rar la supervivencia fue rechazada en un reciente ensayo clínico europeo (253). En este estudio, las pacientes con un seguimiento estricto e inicio de tratamiento a la menor elevación del marcador tumoral tuvieron la misma supervivencia que aquellas en que el seguimiento era más laxo y el tratamiento solo se inició cuando había síntomas debido al crecimiento tumoral. La resistencia al platino es uno de los problemas a los que nos tenemos que enfrentar cuando apa­ rece de nuevo la enfermedad después del primer tratamiento. Uno de los factores pronósticos más importantes para predecir los resultados es la du­ ración del período libre de enfermedad (254), y en ello nos basamos para definir la resistencia al tratamiento con cisplatino (cuadro 25-4). Según esta resistencia, nos plantearemos distintos trata­ mientos. Persistencia d e la enferm edad durante e l t r tamiento. Si la enfermedad persiste durante el primer tratamiento con carboplatino/taxol, pero ha existido una respuesta objetiva durante los pri­ meros ciclos de tratamiento, la recomendación es seguir el mismo tratamiento durante tres ciclos más, si es bien tolerado.

C U A D R O 2 5 -4

C r it e r io s d e l G in e c o lo g ic O n c o l o g y G r o u p (G O G ) p a r a c o n s id e r a r la r e s is t e n c ia a l c i s p la t i n o (2 5 4 ) *

1. P ro g re s ió n de la e n fe rm e d a d en la p r im e r a lín e a de q u im io te ra p ia . 2. P ro g re s ió n d e l t u m o r d e n tr o de los 6 m eses después de acabar la q u im io te ra p ia . 3. E n fe rm e d a d c lín ic a p e rs is te n te m e d ib le . C o m o m á x im o , e s ta b ilid a d de la e n fe rm e d a d c o m o m e jo r respuesta al fin a l d e l tra ta m ie n to p rim a r io . 4. E n fe rm e d a d c lín ic a p e rs is te n te m e d ib le . C o m o m á x im o , e s ta b ilid a d de la e n fe rm e d a d , c o n e le v a c ió n d e l C A 125 d u ra n te la p r im e r a lín e a de tra ta m ie n to . L a e le v a c ió n debe ser c o m p ro b a d a p o r do s d e te rm in a c io n e s y, al m e n o s , u n a de ellas ser s u p e rio r a 100.

* La resistencia al cisplatino se define como la presencia de cualquiera de estos supuestos.

550

G in e c o lo g ía

Respuesta al p rim er tratamiento co n un p eriod o i d d e en&mmdad d e 6 o más m eses. Inicial­ mente, estas pacientes eran tratadas con car­ boplatino agente único, pero ensayos clínicos, como CALYPSO, ICON4/AGO-OVAR-2.2 y OCEANS, han demostrado la utilidad de la com­ binación de agentes quimioterápicos en el cáncer de ovario recurrente (251,255,256). Así, combi­ naciones de carboplatino con taxol, gemcitabina (Gemzar®) o doxorrubicina liposomal (Doxil®) se están utilizando con éxitos comparables. El tratamiento con el carboplatino en combinación puede utilizarse, con la condición de que existan períodos libres de enfermedad de 6 o más meses. Una vez que la recurrencia aparece antes de los 6 meses de finalizada la terapia o el tumor crece durante el tratamiento, se considera que el tumor se ha hecho resistente al platino. Resistencia relativa o absoluta al platino. Es­ tas pacientes presentan el peor pronóstico, ya que pocas opciones existen en la actualidad. Se pueden realizar pequeños cambios en la composición o combinación, pero esta resistencia no es reversible en la actualidad ni con dosis elevadas (257,258). Generalmente, pacientes con resistencia tanto al cisplatino como al taxol deben ser incluidas en ensayos clínicos en fase 2. Aquellas que no pue­ dan o no acepten ser incluidas pueden ser tratadas secuencialmente con agentes únicos, como do­ xorrubicina liposomal, gemcitabina, topotecán o etopósido, todos ellos con respuestas similares de alrededor del 10-15% (259-263). Las pacientes con resistencia al platino que no han sido expuestas a los taxanos pueden recibir tratamiento con taxol (264). Hormonoterapia. El valor de las terapias hormo­ nales en el cáncer de ovario no ha sido evaluado rigurosamente, aunque la respuestas que se con­ siguen son muy moderadas, en general por debajo del 10% (265). Aun así, estos tratamientos se han utilizado durante más de 20 años en pacientes con mal estado general, con enfermedades asociadas importantes o con elevado número de recurren­ cias gracias a su baja toxicidad (266). • Gestágenos. Los gestágenos parecen tener un efecto protector contra el cáncer de ova­ rio, al inhibir la ovulación, como detallamos en los factores de riesgo, pero su efecto en el tratamiento del cáncer de ovario es muy modesto (267).

• Estrógenos/gestágenos. La combinación de estrógenos y gestágenos en distintas dosis no parece ser más efectiva que los gestáge­ nos solos en el tratamiento del cáncer de ovario (268). • Terapia antiestrogénica. El tamoxifeno (un SERM), con una respuesta global (completa y parcial) alrededor del 15% y una estabili­ zación de la enfermedad sobre el 20-25%, tiene un valor limitado, pero real, en el tra­ tamiento del cáncer de ovario refractario (266,269-271). • Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Los análogos de la GnRH también tienen un valor limi­ tado en el tratamiento del cáncer de ovario refractario o recurrente, posiblemente más adecuado en los casos de tumores bien o moderadamente diferenciados (265,272). S e g u im ien to d e la p a c ie n t e tratada El seguimiento de las pacientes con cáncer de ovario está muy poco definido. En general, se utilizan para el seguimiento: la exploración física, incluyendo la exploración bimanual, determina­ ciones seriadas de los niveles séricos de CA 125 y las técnicas de imagen, más frecuentemente la TC. Pero ninguna de estas estrategias de seguimiento ha demostrado tener un impacto claro sobre los síntomas de la enfermedad o la supervivencia (253). Para evaluar las estrategias de seguimiento, es importante saber dónde y cómo suele recidivar la enfermedad. Así, en el cáncer de ovario, el lugar más frecuente de recidiva es la cavidad abdominal, en más del 90%, y la cúpula vaginal, en más del 50% (273,274). No existe un test definitivo que nos sirva para la detección de la recidiva de la enfermedad micros­ cópica en el cáncer de ovario. En la práctica, se ha recomendado que el seguimiento de la paciente tratada incluya una anamnesis de los síntomas, una exploración física completa y una exploración pél­ vica (125). Aunque la determinación sérica de los niveles del CA 125 también se ha recomendado, el último ensayo clínico no parece demostrar que el seguimiento intensivo con este marcador tumoral seguido de un tratamiento precoz de la recurrencia suponga ningún beneficio para la paciente (253),

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

por lo que su utilidad se ha puesto en entredicho y, actualmente, no se recomienda iniciar una terapia basada solamente en una elevación del CA 125. En la práctica clínica, se aconseja esperar a que esta elevación del marcador se corresponda con la aparición de nuevos síntomas y/o imágenes radio­ lógicas sugestivas de recurrencias antes de iniciar una quimioterapia de segunda o tercera línea (253). Los intervalos de seguimiento tampoco están establecidos, se aconsejan visitas cada 3 o 4 me­ ses los 2 primeros años, y a partir de entonces se pueden considerar intervalos más largos entre las visitas. El uso de las técnicas de imagen debe ser individualizado para cada paciente (125). El seguimiento sugerido se plantea en la tabla 25-2, pero, a medida que se desarrollen nuevas técnicas, esta estrategia puede cambiar.

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E sq u em a d e tra ta m ien to d e l c á n c e r ep itelia l d e o v a rio 1. Tratamiento d e la masa anexial a. Por ecografía y marcadores, masa proba­ blemente benigna: exéresis por laparoscopia y biopsia peroperatoria. 1) Si es benigna: nada más. 2) Si es maligna: estudio de extensión (por laparotomía o laparoscopia). b. Por ecografía y marcadores, masa sos­ pechosa de malignidad: 1) Laparoscopia si no hay extensión in­ traabdominal de la enfermedad. Biopsia intraoperatoria para descartar maligni­ dad, pero, si se confirma, hay que rea­ lizar estudio de extensión. 2) Laparotomía si existe extensión in­ traabdominal de la enfermedad, con biopsia intraoperatoria. Si se confirma la malignidad, estudio de extensión. 2. Estadio inicial (Iy U): estudio de extensión de la enfermedad por laparotomía, cirugía primaria. Centros de excelencia con personal

cualificado pueden realizar este estudio por laparoscopia o cirugía asistida por robótica. a. En estadios la, Ib o grados histológicos 1 y 2: no más tratamiento y seguimiento. b. En estadios Ic, todos los II o grado his­ tológico 3 o variedad de células claras: quimioterapia intravenosa adyuvante con carboplatino/taxol (de tres a seis ciclos, dependiendo de las toxicidades o del ries­ go de recurrencia). 3. E&tadio avanzado UU U ) intentar cirugía de citorreducción siempre. a. Después de un cirugía de citorreducción óptima: quimioterapia intraperitoneal con cisplatino/taxol (seis ciclos): 1) Si existe progresión durante la quimio­ terapia de primera línea: segunda línea de quimioterapia. b. Si la cirugía de citorreducción no es posi­ ble, por razones médicas o porque la ex­ tensión de la enfermedad no hace posible una cirugía citorreductora completa: 1) Plantear la posibilidad de cirugía cito­ rreductora de intervalo después de tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino/taxol. Después de la cirugía de intervalo, finalizar con los ciclos restantes de quimioterapia hasta un total de 6. 2) Si existe progresión durante la quimio­ terapia neoadyuvante: segunda línea de quimioterapia. 3) Si se piensa que no va a ser posible una citorreducción de intervalo completa, plantear la posibilidad de quimioterapia de dosis-intensa (o carboplatino con dosis habitual y taxol semanal). 4. Recidivas durante e l seguim iento: a. Período libre de enfermedad de más de 6 meses: considerar citorreducción secun­ daria + misma quimioterapia que el trata­ miento inicial.

TABLA 25-2 Seguim iento después del tratam iento en el cáncer de ovario Exploración

551

Marcadores: CA 125 3-4

m eses

TC, ECO, PET

P rim eros 2 años

C a da 3-4 m eses

C ada

3 .er al 5.° año

C a da 6 m eses

C ada 6 m eses

Según Según

hallazgos hallazgos

Después de 5 años

C a da año

C ada año

Según

hallazgos

552

G in e c o lo g ía

b. Período libre de enfermedad menor de 6 meses: plantear segunda línea de quimio­ terapia: 1) Sin previa exposición a taxanos: taxol. 2) Con exposición a carboplatino/taxol: tratamiento secuencial con agentes únicos, como doxorrubicina liposomal, gemcitabina, topotecán o etopósido. c. Múltiples recidivas: estudios en fase II. d. Tratamiento paliativo: hormonoterapia (tamoxifeno) con tratamiento sintomático. (Nota: Bevacizumab se añadiría al tratamiento primario o inicial del cáncer de ovario avanzado si los ensayos clínicos en marcha demuestran una ventaja en la supervivencia.)

factores de riesgo del tumor borderline de ovario

son iguales que los del cáncer invasor (279,282). Existen, sin embargo, algunas diferencias, ya que la disminución del riesgo por la toma de anticonceptivos parece menos clara en este tipo de tumor que en el invasor, y la asociación del aumento de riesgo con la infertilidad parece más clara que en el invasor (282). No se han des­ crito hasta la actualidad asociaciones del tumor borderline con los síndromes de cáncer de ovario familiar (279). La supervivencia de los tumores borderline de ovario depende básicamente del estadio de la enfermedad. Estos tumores, a diferencia de los tumores invasivos, suelen diagnosticarse en es­ tadios iniciales (276,277,279,280). La supervi­ vencia para el estadio I del tumor borderline de TUMORES EPITELIALES ovario es cercana al 99% a los 5 años, superior DE BAJO POTENCIAL MALIGNO al 95% para los estadios II y III, y del 77% para 0 BORDERLINE el estadio IV (276,280). El incremento de la mortalidad en estadios avanzados parece estar De un 10 a un 20% de los tumores epiteliales relacionado con las complicaciones del trata­ de ovario se clasifican como borderline o de bajo miento más que con la enfermedad m isma (279). potencial maligno (275). Como estos tumores se En aquellos tumores borderline en que existen asocian a una alta tasa de curación, con una falta de implantes invasores, la supervivencia disminu­ evidencia histológica de invasión, la FIGO propuso ye considerablemente (alrededor del 66% a los que este grupo de tumores de ovario se clasificasen 5 años), comportándose como cánceres invasores como carcinomas de bajo potencial maligno o tumores de bajo grado (275). Es la única instancia en que de malignidad borderline de ovario (276,277). nos planteamos tratamiento complementario con quimioterapia (276). Definición

El diagnóstico de tumor benigno, borderline o maligno se hace basándose en la zona más indiferenciada de la neoplasia. Las tres características más importantes del tumor borderline de ovario, imprescindibles para el diagnóstico, son (278): 1. Formación de acúmulos celulares que pare­ cen flotar en el interior del líquido del quiste o en la superficie del ovario. 2. Grado de atipia celular. 3. Ausencia de una invasión «obvia» del com­ ponente estromal del tumor. Epidem iología

La edad media de diagnóstico del tumor borderli­ ne de ovario se encuentra entre los 40 y 45 años, mientras que el cáncer invasor suele diagnos­ ticarse entre los 50 y 60 años (278-281). Los estudios de casos y controles demuestran que los

Diagnóstico

La m ayoría de los tumores borderline de ovario se diagnostican en estadios iniciales de la enfermedad (276,277,279,280). Gran parte de estos tumores se diagnostican en el contexto de una masa anexial, entrando en el diagnóstico diferencial de tumor benigno o maligno de ovario. La clínica del tumor borderline de ovario es in­ distinguible del cáncer de ovario. Asimismo, los hallazgos en la exploración física, en la ecografía y los niveles marcadores tumorales no difieren de ios del cáncer invasor. El diagnóstico intraoperatorio mediante biopsia p o r congelación de los tumores borderline de ovario presenta mayor dificultad que el de los tumores invasores, con una sensibilidad de entre el 45 y el 78% para el tumor borderline, y del 93% para el tumor maligno (161,283).

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

Diagnóstico de extensión

Al igual que en el carcinoma invasor de ovario, el estudio de extensión del tumor borderline se realiza quirúrgicamente, y es el factor pronóstico más importante de esta neoplasia (276,280). Para realizar el estudio de extensión correctamente, se tiene que confirmar histológicamente la pre­ sencia o ausencia de enfermedad en la cavidad abdominal. La clasificación por estadios de la enfermedad se resume en la tabla 25-1. Si se rea­ liza el estudio quirúrgico completo, la mayoría de las pacientes (70-80%) se diagnostican en estadio I de la enfermedad. Pero en el resto de las pacientes puede existir extensión de la enfermedad fuera de los ovarios, sobre todo en peritoneo, estructuras pélvicas, citologías de lavado peritoneal (8%), e incluso ganglios linfáticos ilíacos (hasta 23%) y paraaórticos (8%) (11,277). Debido a que el diagnóstico intraoperatorio de tumor borderline no es todo lo exacto que nos gus­ taría, con una sensibilidad de alrededor del 50% (161), se recomienda hacer un estudio de extensión en todas estas pacientes con biopsia peroperatoria de tumor borderline. Así, si el diagnóstico definitivo, generalmente diferido, es de malignidad, no hay que hacer una nueva intervención para evaluar la extensión de la enfermedad. Si el diagnóstico intra­ operatorio es de tumoración benigna, y el definitivo de tumor borderline, actualmente no se recomienda practicar una nueva intervención para el estudio de extensión, porque, sea cual sea el estadio, la paciente no va a necesitar tratamiento complementario. Solo se necesita una reintervención cuando el diagnós­ tico definitivo es de malignidad y no se ha realizado ningún estudio quirúrgico de extensión. Pronóstico

Aparte del estadio FIGO, en los estudios multivariables realizados existen otros factores pronós­ ticos para el tumor borderline de ovario, como son la edad y el tipo histológico. Los tumores serosos y mucinosos borderline parecen presentar la m is­ ma supervivencia, sobre todo en estadios iniciales (284-286). Un caso especial son las pacientes que presentan tumores borderline de ovario con ex­ tensión de tumores productores de moco sobre la superficie peritoneal, o síndrome de pseudomixoma peritonei, que presentan clásicamente un riesgo más elevado de recidiva y muerte. En los últimos

553

años, patólogos han apoyado la teoría de que el origen del pseudomixoma peritonei no son los tu­ mores borderline de ovario, sino que representan metástasis de tumores primarios del apéndice (287). Tanto es así que, cuando existen tumores mucinosos bilaterales, tumores borderline o invaso­ res mucinosos, algunos autores han recomendado realizar una apendicectomía para descartar este origen, sobre todo cuando el apéndice es macros­ cópicamente anormal (288,289). También, la presencia de implantes invasores es un signo de mal pronóstico, pero, como dijimos anteriormente, algunos los consideran cánceres invasores de bajo grado (275). Se han tratado de introducir otros factores pronósticos, como la ploidía del ADN, con resultados diversos, aunque algunos estudios retrospectivos la han asociado como un factor independiente de peor pronóstico (284,285). Tratam iento

El tratamiento del tumor borderline es básicamente quirúrgico, con pequeñas modificaciones depen­ diendo del grado de extensión del tumor: • En los estadios iniciales, se recomienda un estudio de extensión en caso de que el diagnóstico definitivo sea de malignidad. Si la paciente desea conservar la fertilidad, se pueden mantener los órganos reproductores sin que por ello se alteren los resultados (290) (tabla 25-3). La supervivencia en estos tumo­ res es tan buena que los estudios prospectivos y retrospectivos comparando la efectividad del tratamiento complementario no confieren ventajas al tratamiento posquirúrgico con quimioterapia o radioterapia (280,290). De hecho, el NIH, en estas pacientes, solo re­ comienda cirugía, sin ningún otro tipo de tratamiento posterior (125). • En los estadios avanzados de los tumores borderline de ovario (III y IV), el tratamiento que se propone es la cirugía citorreductora, en la que se intentan resecar todas las tu­ moraciones presentes en el abdomen para evitar complicaciones debidas al creci­ miento de estas tumoraciones (adherencias, obstrucción intestinal, etc.), pero, debido al excelente pronóstico de la enfermedad, no se recomienda quimioterapia (291). La

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G in e c o l o g ía

única excepción serían los tumores borderline serosos con implantes invasores en los que algunos grupos recomiendan quimioterapia similar al cáncer invasor de ovario (292-295). Como mencionamos anteriormente, hay que descartar un origen apendicular en los tumo­ res mucinosos con pseudomixoma peritonei. • En las recurrencias de los tumores bor­ derline de ovario, la cirugía citorreductora secundaria parece el único tratamiento efec­ tivo para las pacientes con recurrencias de la enfermedad (296). En la tabla 25-3 se resumen las opciones tera­ péuticas para el tumor borderline de ovario. TUMORES MALIGNOS DE CÉLULAS GERM INALES DE OVARIO

La evolución del tratamiento de los tumores malignos de células germinales ha sido una de las historias más exitosas de la oncología moder­ na. La mayoría de los importantes avances han ocurrido en los últimos 20 años y, en gran parte, han sido gracias a los estudios llevados a cabo en los tumores de células germinales del testículo, los cuales son 10 veces más frecuentes (297) que en el ovario. Frecuencia y etiopatogenia

Los tumores de células germinales representan aproximadamente el 20% de todos los tumores ováricos, siendo las form as benignas el 95 % de los mismos (298). Casi siempre esta tumoración benigna es el teratoma quístico benigno (quiste

dermoide). Los tumores malignos de células ger­ minales del ovario representan alrededor del 5 % de los tumores malignos del ovario en el mundo occidental (144,299). Aunque se pueden presentar en cualquier edad, el pico de incidencia de estos cánceres de ovario se sitúa alrededor de los 20 años, de manera que, cuanto más joven es la paciente, mayor es la pro­ babilidad de que el tumor de células germinales sea maligno (299). Estos tumores derivan de la célula germinal primitiva. Clasificación

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecólogos introdujo la actual clasificación para este tipo de tumores (v. cuadro 18-1), lo que ha facilitado su estudio al homogeneizar la nomenclatura y los criterios histológicos (297). Clínica

Una de las características de estos tumores es su crecimiento rápido, por lo que un síntoma típico de presentación es el dolor abdominal, asociado generalmente con una masa pélvica o abdominal. Esta clínica aparece en un 85% de las pacientes. En un 10% de estos casos se puede presentar como un verdadero abdomen agudo debido a la ruptura, hemorragia o torsión del tumor de rápido crecimiento. Pueden presentarse otros síntomas más inespecíficos, como en cualquier cáncer de ovario: distensión abdominal, moles­ tias abdominales, sangrado vaginal o febrícula (300-302).

TABLA 25-3Tratamiento del cáncer borderline de ovario Estadio

Condiciones

Cirugía

Tratamiento adyuvante

Estadio 1

Deseo genésico

A n execto m ía unilateral + estudio de extensión

No

No deseo genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

Hallazgo casual

A n execto m ía unilateral + exploración com pleta: no reoperación*

Deseo genésico

A n execto m ía unilateral + exéresis de tum o raciones (citorreducción)

No deseo genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + citorreducción

Estadios ll-IV

*Solo reintervención si el diagnostico definitivo es de tum or invasor o cáncer epitelial de ovario (290).

No (excepto con im plantes invasores)

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Diagnóstico y diagnóstico de extensión

Tratam iento

La presentación de esta sintomatología en una pa­ ciente joven, de alrededor de 20 años, junto con la imagen, por ecografía o TC, de una m asa anexial nos debe hacer sospechar del diagnóstico de un tumor de células germinales del ovario. Además de la clínica y la imagen, existen otras pruebas, como los marcadores tumorales, que nos pueden ayudar no solo al diagnóstico preoperatorio del tumor germinal, sino también al seguimiento y la respuesta al tratamiento (297,303,304). Los marcadores más utilizados en este tipo de tumores son la gonadotropina coriónica humana (HCG) y la a-fetoproteína (AFP), pero también se pueden uti­ lizar el CA 125 y la lactato deshidrogenasa (LDH) (tabla 25-4). Se han observado disgerminomas raros en pa­ cientes que presentan una disgenesia gonadal pura o en forma de mosaicismo. El diagnóstico de seguridad de tumor maligno de células germinales se establece por la biopsia peroperatoria o definitiva. Para la clasificación por estadios de la enfer­ medad, se utiliza la de la FIGO para el cáncer de ovario (v. tabla 25-1). La mayoría de los tumores germinales son unilaterales, excepto en el caso del disgerminoma puro, que puede ser bilateral entre el 10 y el 15% de los casos (297). Aproximadamente un 60% de las pacientes presentan enfermedad limitada al ovario, y tan solo el 30% se encuentra en estadios avanzados, III y IV (305).

C irugía

TABLA 25-4 Marcadores tumorales séricos en los tumores malignos de células germinales AFP

HCG LDH

CA 125

Form as m ixtas

+

±

C o riocarcinom a

-

+

+

+

+

+

Disgerm inom a T u m o r del seno endodérm ico Teratom a inm aduro

C arcinom a

+

e m brionario Poliem briom a

A FP, a-fetoproteína; H © tato deshidrogenasa.

gonadotropina coriónica humana; LDH, lac-

555

En las pacientes con un tumor maligno de células germinales se debe realizar una cirugía con es­ tudio de extensión completo similar al del cáncer epitelial de ovario para conocer la extensión de la enfermedad (297,305). Debido a la edad de es­ tas pacientes, la preservación de la fertilidad será casi una constante. La salpingoovariectomía unila­ teral con preservación del ovario contralateral y del útero será apropiada en la mayoría de los casos (306). Solo en el disgerminoma puro, que puede ser bilateral en el 10-15% de los casos (307), o cuando la paciente presente gónadas disgenéticas, habrá que plantearse la ooforectomía bilateral. Aunque se practique una ooforectomía bilateral, si la paciente desea tener descendencia es posible preservar el útero para aplicar después una técnica de fertilización asistida con donación de oocitos (297,304-306). Cuando la paciente ha terminado su deseo genésico, se debería practicar una his­ terectomía con salpingoovariectomía bilateral (7). Aunque se recomienda un estudio de extensión completo durante la cirugía primaria, muchas pacientes son referidas al ginecólogo oncólogo sin una exploración abdominal, como recomienda la FIGO para estos casos. No se recomienda una nueva exploración quirúrgica a no ser que se sos­ peche la presencia de enfermedad macroscópica después de la cirugía inicial (297,304). Aunque el papel de la cirugía de citorreducción en los tumores malignos germinales no se ha es­ tudiado con tanta extensión como en los cánce­ res epiteliales, en un ensayo clínico del GOG se observó que aquellas pacientes en que se había practicado un citorreducción completa inicial respondían mejor a la quimioterapia adyuvante (297,308,309). El fallo a la combinación de vincristina, actinomicina-D y ciclofosfamida (VAC) es mayor (68%) en las pacientes en las que la cito­ rreducción no es posible, comparado con aquellas pacientes en las que es posible (28%) (308,309). El valor de la cirugía de citorreducción secundaria en estos tumores es todavía mucho menos claro que el de la citorreducción primaria (305). No se debe realizar cirugía de second-look en las pacientes sin enfermedad residual tras la primera cirugía o en las que el tumor no tenía un com­ ponente de teratoma. Sin embargo, en aquellas

5 5 6 G in e c o l o g ía

pacientes con tumor residual después de la cirugía inicial y con elementos de teratoma en el tumor, el second-look no solo es pronóstico, sino que puede guiar en el tratamiento, con demostrado beneficio clínico (310).

Q uim ioterapia La mayoría de las pacientes con tumores germi­ nales malignos del ovario necesitarán algún tipo de quimioterapia adyuvante después de la cirugía, a excepción de algunos casos específicos, como son el estadio la del disgerminoma puro y el estadio la y con grado 1 tumoral del teratoma inmaduro (304). • Tumores distintos al disgerminoma. El régimen BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino) es el de elección para los tumores malignos ger­ minales no disgerminomas que han sido com­ pletamente resecados, con una supervivencia libre de enfermedad del 96% (89 de 93) a los casi 40 meses (311). El régimen de tratamiento se puede ver con más detalle en la tabla 25-5.

TABLA 25-5 Régimen de quimioterapia BEP para los tumores malignos de células germinales Agente

Dosis

C isplatino

100 m g/m 2 EV día 1

Bleom icina

10-15 mg días 1-3 (infusión en 24 h)

Etopósido

100 m g/m 2 EV días 1-3

Disgerminoma. Los 3-4 ciclos de BEP han pasado a ser el tratamiento estándar, con un 95% de supervivencia (304,311). La radiote­ rapia se ha relegado a una opción terapéutica de segunda o tercera líneas. El tratamiento propuesto se resume en la tabla 25-6. Tratamientos de segunda línea. Existen m uy pocos estudios con esquemas de tra­ tamientos después del fallo del tratamiento inicial en los tumores de células germinales. En general, en los que son sensibles al cisplatino y presentan más de 8 semanas de intervalo de recurrencia, se suele utilizar otra vez el cisplatino con vimblastina o etopósido, en forma de la combinación VBP: vimblastina, bleomicina y cisplatino (312). En algunas pacientes en las que se utilizó inicialmente VAC, se ha administrado VBP o BEP con algunas respuestas (304). Seguimiento de las pacientes. La mayoría de las pacientes después de la quimioterapia iniciarán ciclos normales y, aunque la cirugía practicada puede ser un inconveniente para la fertilidad de las mujeres jóvenes, se han comunicado g estaciones a término después del tratamiento conservador (304). Aunque no se ha descrito un incremento en las malfor­ maciones congénitas en las pacientes que han recibido quimioterapia, tenemos que esperar para conocer las secuelas a largo plazo de la quimioterapia basada en el cisplatino (313).

TABLA 25-6 Tratamiento de los tumores malignos de células germinales Estadio

Condiciones

Cirugía

Quimioterapia

Estadio la1

Deseo genésico

S alpingoovariectom ía unilateral Estudio de extensión

No

No deseo genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

D eseo genésico

S alpingoovariectom ía unilateral Estudio de extensión

No deseo genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

E stadios Ib-IV

Deseo genésico

C irugía citorre ductora + preservación de los genitales internos

No deseo genésico

C irugía citorreductora

R ecurrencias

R ecurrencia sin previa quim iotera pia o V A C

C irugía citorreductora

BEP

R ecurrencia con previa BEP

C irugía citorreductora

VBP

E stadio le2

1 Estadio la: disgerminoma y tum ores no disgerminomatosos; teratoma inmaduro grado histológico 1. 2Estadio le: disgerminoma y tumores no disgerminomatosos; teratomas inmaduros en estadio I con grado histológico 1 o 2. BEP, bleomicina, etopósido y cisplatino; VAC, vincristina, actinomicina-D y ciclofosfamida; VBP, vimblastina, bleomicina y cisplatino.

BEP

BEP

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

• Es importante conocer la posibilidad de desarrollo de segundas neoplasias de origen hematológico después de estos regímenes de quimioterapia o radioterapia, sobre todo el riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) después de la administración de etopósido, generalmente dependiente de la dosis (304,314,315). TUM ORES MALIGNOS DE LOS CORDONES SEXUALES-ESTROM A DEL OVARIO

Los tumores de los cordones sexuales-estroma representan el 5% de todas las neoplasias ováricas, y alrededor del 7% de los tumores malignos (144). Debido a su escaso número, gran parte de la información sobre historia natural, tratamiento y pronóstico de estos tumores proviene de estudios retrospectivos.

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Clasificación

Son tumores que surgen a partir del estroma gonadal especializado o del mesénquima de los cordones sexuales (278). Como las gónadas em­ briológicas tienen un potencial tanto masculino como femenino, los cordones sexuales pueden provocar tumores tanto de un origen como de otro. Así, incluyen tumores de las células de la granulosa, de las células de la teca, de sus deri­ vados luteinizados, así como tumores de células de Sertoli y de células de Leydig. La clasificación actual de este tipo de tumores es la propuesta por la OMS y la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecólogos (v. cuadro 18-1). El tipo histológico más frecuente es el tumor de las células de la granu­ losa, que representa entre el 50 y el 70% de todas estas neoplasias (316,317). Para la clasificación por estadios de la enfer­ medad, se utiliza la m isma que para el cáncer epi­ telial de ovario (v. tabla 25-1). La mayoría de los tumores de los cordones sexuales, entre un 70 y un 95%, se encuentran en estadio I en el momento de su diagnóstico, y la mayoría son unilaterales (316,317).

557

La edad m edia en el diagnóstico de estas tumoracio­ nes son los 51 años, con una incidencia prepuberal que varía según las series entre el 1,5 y el 10% (316) La presentación de esta tumoración en épocas tem­ pranas de la vida es importante, por ciertas caracte­ rísticas de estos tumores. Los tumores de las células de la granulosa son los más frecuentes y una de sus particularidades es la producción de hormonas sexuales (319). Esta actividad hormonal tendrá repercusiones distintas dependiendo de si el tumor se presenta antes o después de la pubertad: 1. Antes de la pubertad. Puede provocar una seudoprecocidad isosexual por la secreción de estrógenos (320,321). El signo clínico más habitual es la menarquia. 2. Después de la menopausia. La secreción hormonal estrogénica continuada puede desembocar en una hiperplasia endometrial, que, si persiste, puede degenerar en un ade­ nocarcinoma de endometrio (322). El signo clínico más habitual es la presencia de metro­

rragias en la posmenopausia. 3. Durante la edad genésica, las pacientes pueden experimentar amenorrea o sangrados uterinos irregulares por esta producción hor­ monal continuada (323,324). Además de estos signos, nos podemos encon­ trar con la sintomatología común al cáncer de ovario: dolor abdominal, distensión abdominal y presencia de una masa pélvica (323,324). La variante juvenil de los tumores de la granulosa generalmente se presenta en edad prepuberal (90%), de manera que será frecuente la seudo­ precocidad isosexual (320,321). Los tumores de la teca son mucho menos fre­ cuentes y raramente son malignos (316). Ocasio­ nalmente, pueden producir hormonas sexuales, y alguna vez se ha descrito algún adenocarcinoma endometrial bien diferenciado asociado a ellos (325). Pronóstico

Los tumores de los cordones sexuales se con­ sideran tumores de bajo grado de malignidad, con un pronóstico, en general, favorable y una Clínica tasa de recurrencias que va de un 10 a un 33% La incidencia de los tumores de los cordones sexuales(326). Aunque la supervivencia a los 10 años para © estroma no llega a 1 por 100.000 mujeres/año (318). el estadio I de la enfermedad supera el 90%, en

5 5 8 G in e c o l o g ía

los estadios avanzados de la enfermedad, aunque sea raro, el pronóstico es igual de malo que en el cáncer epitelial de ovario, con unas supervivencias a los 5 años que van del 0 al 22% (326,327). La rareza de estos tipos de tumores hace que el único factor pronóstico conocido sea el estadio de la enfentiedad, y que la mayoría de los datos que se tengan sean de estudios retrospectivos recogidos a lo largo de muchos años (321,328). Tratam iento

El tratamiento óptimo del tumor de los cordones sexuales-estroma no se ha podido determinar por la falta de estudios prospectivos suficientemen­ te amplios, aunque se han observado respuestas tanto con radioterapia como con quimioterapia. Parece ser que la asociación de diversos agentes quimioterápicos sería más efectiva que la monoquimioterapia (326,327,329). C irugía Basándonos en los pocos datos de que disponemos, y en vista del buen pronóstico de esta enfermedad en el estadio I, la cirugía sería el tratamiento de elección cuando el tumor está limitado al ovario (316,330). Se recomendaría un estudio de exten­ sión completo para asegurar que nos encontramos en el estadio inicial de la enfermedad. En este estadio I, se podría realizar una cirugía conser­ vadora en el caso de que la paciente tenga deseos genésicos con control riguroso posterior (330). En pacientes con tumores productores de hormo­ nas, hay que descartar la presencia de un cáncer de endometrio concomitante (325). También, los casos de pacientes con un tipo específico de tumor de los cordones sexuales, aquellos con túbulos anulares, pueden estar asociados con el síndrome de Peutz-Jeghers, una enfermedad autosómica dominante (331). Esta relación lleva asociada la

presencia de adenoma maligno del cuello uteri­ no en el 15% de las pacientes (331,332), lo cual debería conocerse antes de la cirugía. Cuando existe extensión del tumor fuera del ovario, se recomienda la exéresis de las masas tumorales en lo posible, aunque ningún estudio ha demostrado la validez de la citorreducción tumoral en este tipo de tumores (330). T ratam iento co m p le m e n ta r io El tratamiento complementario recomendado en estos tumores con enfermedad avanzada es el BEP (326,327,329). El tratamiento propuesto se resume en la tabla 25-7. Menos información existe sobre del valor de la cirugía de second-look, así como sobre la vali­ dez de la radioterapia como tratamiento com­ plementario en estas neoplasias, aunque se sabe que los tumores de la granulosa son radiosensibles (333). S e g u im ien to d e la s p a c ie n t e s Existe un marcador tumoral que puede ser válido en este tipo de neoplasias, sobre todo a la hora de valorar recurrencias. Así, la determinación sérica de la inbünna (A o B), una hormona polipeptídica producida por las células de la granulosa (334), pa­ rece no reflejar solo la cantidad de tejido tumoral, sino que también puede monitorizar la respuesta al tratamiento y predecir las recurrencias de la enfermedad (335). Otros potenciales marcadores tumorales serían las hormonas sexuales producidas por estos tumores (319). CIRUGÍA CONSERVADO RA EN EL CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO

Como hemos expuesto anteriormente, se acepta que el tratamiento de elección para el carcinoma

TABLA 25-7 Tratamiento de los tumores de células de los cordones sexuales-estroma del ovario Estadio

Condiciones

Cirugía

Quimioterapia

Estadio 1

Deseo genésico

A n execto m ía unilateral + estudio de extensión

No

No dese o genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

Deseo genésico

A n execto m ía unilateral + exéresis de tum o raciones (citorreducción)

No dese o genésico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + citorreducción

Estadio ll-IV

BEP

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

de ovario en estadio I es la histerectomía total asociada a salpingoovariectomía bilateral. Esta conducta se justifica por la posibilidad de afecta­ ción neoplásica del ovario contralateral, aunque macroscópicamente sea de aspecto normal. Sin embargo, en ocasiones, el carcinoma de ovario se diagnostica en mujeres jóvenes que desean conservar su fertilidad. En estos casos, podría realizarse un tratamiento conservador, la sal­ pingoovariectomía unilateral, con la finalidad de mantener la posibilidad de nuevos embarazos (336-339). Aunque no existe un consenso sobre cuáles son las potenciales condiciones en las que se podría ofrecer un tratamiento conservador en el cáncer epitelial de ovario, entre estas se podrían incluir: 1. Mujer joven, en edad reproductiva y con deseos de tener hijos. 2. Es imprescindible un estudio completo de la cavidad abdominal, realizado mediante laparotomía, que nos perm ita efectuar un diagnóstico correcto del estadio y extensión de la enfermedad (340,341). 3. Linfadenectomía pélvica del mismo lado del tumor y linfadenectomía paraaórtica con finalidad diagnóstica. 4. El ovario del lado opuesto ha de ser normal. Debe realizarse un cuidadoso examen m a­ croscópico (342). 5. Estadio la, grado 1 y 2 (339). 6. Tipos histológicos mucinosos, serosos y en los tumores borderline. 7. Información lo más objetiva posible a la pa­ ciente de sus posibilidades, haciéndole ver que, aunque la cirugía conservadora en el cáncer de ovario puede ser adecuada para un grupo seleccionado, el efecto real sobre la supervivencia (y fertilidad) no es bien co­ nocido y puede presentar un mayor riesgo de recurrencias (340,343). 8. El control posterior ha de ser riguroso, mediante examen clínico, ecografía y de­ terminación de marcadores tumorales, fun­ damentalmente el CA 125, de una manera periódica, aunque la efectividad real de estas intervenciones no es conocida. 9. Se aconseja extirpar el útero y el ovario conservados primariamente una vez que la mujer ha completado sus deseos genésicos para evitar posibles recurrencias.

559

CÁNCER DE OVARIO Y GESTACIÓN

La incidencia de masas anexiales en la gestación es de 1/81 a 1/2.500 embarazos, siendo malignas del 4 al 17% de estas, al igual que en el mismo grupo de edad de mujeres no gestantes (344). La fre­ cuencia del cáncer de ovario durante la gestación es de 1 por cada 8.000 a 20.000 partos. Tanto la histología como la sintomatología y el diagnóstico son parecidos a los de la paciente no gestante. En cuanto úpronóstico, como siempre, dependerá del estadio de la enfermedad y del tipo de tumor encontrado. El tratamiento tanto de las masas anexiales como del cáncer de ovario en el embarazo depende de la semana de gestación y del deseo genésico de la paciente, y toda decisión que se tome debe ser consensuada con la m isma antes de la interven­ ción. Es en estos casos cuando es indispensable una extensa información a la paciente sobre el pronóstico de su enfermedad. En la tabla 25-8 se ha realizado un resumen del tratamiento de las tumoraciones ováricas durante la gestación. En cuanto al tratamiento de la masa anexial durante la gestación, podemos resumir (344,345): 1. Toda masa anexial de más de 5 cm que per­ sista más allá del primer trimestre debe ser analizada. La exéresis de las tumoraciones que no sean fuertemente sospechosas de malignidad por ecografía debe posponerse al segundo trimestre (346-348). 2. La masa anexial extraída quirúrgicamente debe ser analizada intraoperatoriamente. 3. En el caso de benignidad, se seguirá la ges­ tación con normalidad. 4. Si existe malignidad, siempre que la paciente esté de acuerdo con nosotros, se pueden se­ guir las directrices generales siguientes: a. En la primera mitad de la gestación, se puede proponer la interrupción de la m is­ m a para no diferir el tratamiento. b. En la segunda mitad, la intervención se puede diferir hasta la viabilidad fetal (se­ gún cada centro), entonces se puede prac­ ticar una cesárea con la cirugía oncológica en el mismo acto. c. La indicación de cirugía conservadora es la misma que fuera de la gestación. d. La técnica quirúrgica de elección es la mis­ m a que para la paciente no embarazada.

560

G in e c o lo g ía

TABLA 25-8 Gestación

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario en el embarazo Estadio

Deseo genético

Cirugía

Tratamiento

E stadio la, G 1,2 invasor Todos estadios borderline

Si-

A n execto m ía unilateral + estudio de extensión

C irugía conservadora durante gestación

No

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

Interrupción gestación + estudio de extensión

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + citorreducción

Interrupción gestación + citorreducción + quim iotera pia

S i­

A n execto m ía unilateral + e s ­ tud io de extensión

D iferir hasta viabilidad fetal + cirugía conservadora

no

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + estudio de extensión

D iferir hasta viabilidad fetal + estudio de extensión quirúrgico

H isterectom ía + anexectom ía bilateral + citorreducción

D iferir hasta viabilidad fetal + citorreducción + quim ioterapia

P rim era m itad E stadio ll-IV invasor

E stadio la, G 1,2 invasor Todos estadios borderline

Segunda m itad E stadio ll-IV invasor

e. En el caso de que la paciente no desee interrumpir la gestación y se realice un tratamiento conservador, la utilización de quimioterapia después de la cirugía de­ penderá del estadio de la enfermedad, las semanas de gestación y el deseo de la paciente (345,349). BIBLIOGRAFÍA 1. Siegel R , N aishadham D , Jemal A. Cancer statistics, 2012. C A Cancer J Clin 2012;62:10-29. 2. Siegel R , N aishadham D , Jemal A. Cancer statistics, 2013. C A Cancer J Clin 2013;63:11-30. 3. U.S. Cancer Statistics W orking Group. U.S. D epart­ ment of H ealth and H u m an Services. Centers for Disease Control and Prevention and N ational Cancer Institute; 2013. Disponible en: atwww.cdc.gov/uscs. 4. Baldwin LA , H u a n g B , M iller R W , Tucker T , Good­ rich ST, Podzielinski I , et al. Ten-year relative sur­ vival for epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2012;120:612-8. 5. Cancer of the Ovary (Invasive). S E E R Incidence and U.S. D eath Rates, Age-Adjusted and Age-Specific Rates. US Departm ent of H ealth & H u m an Servi­ ces. N ational Institutes of H ealth; 2010. Disponible en: http://seer.cancer.gov/csr/197 5_2 010/browse_ csr.php?section=21&page=sect_2 l_table.07.html. 6. Jemal A , Simard E P , Dorell C , N oone A M , M a rkowitz L E , Kohler B , et al. Annual Report to the N ation on the Status o f Cancer, 1975-2009, featuring the burden and trends in human papillomavirus (HPV)-associated cancers and H P V vaccination coverage levels. J N a tl Cancer Inst 2013;105:175-201.

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P, R o se n

and

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fo r

22

G r o w th

I n d u c t io n

BRCA2

ca n c e r

in B R C A 1

N a r o d SA , M a d le n s k y L , B ra d le y L , C o le D , T o n in B , e t al. H e re d ita ry

of

or

u n s e le c te d

analysis o f

M a n d e llJ B .

B re a s t

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30.

fa m ilie s .

2 0 1 2 ;5 5 :2 4 -3 5 .

le c u la r

29.

h ig h - ris k

in v o lv in g B R C A 1

c a n c e r in c id e n c e

B re a s t

I

G y n e c o l P a th o l 2 0 1 3 ;3 2 :3 3 9 -4 4 .

28.

in

E a s to n D F , F o r d D , B is h o p D T . B re a s t a n d o v a ­ ria n

o f o v a ria n

re g a rd in g p a th o g e n e s is .

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24.

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RC,

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P, R a o

tu m o r

G enet VN.

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S c h ild k ra u t J M , R is c h N , T h o m p s o n W D . E v a -

te u n J, e t al. A s s o c ia tio n o f B R C A 1 w it h R ad51 in

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m it o tic

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J.

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P revalence in

b re a s t

562

G in e c o lo g ía

p o p u la tio n -b a s e d

c a s e -c o n tro l

s tudie s

of

o o p h o r e c to m y

o v a ria n

45.

W o o s te r F o rd

R,

N euhausen

D , C o llin s

SL,

M a n g io n J,

N , e t al. L o c a liz a tio n

Q u ir k

Y,

58.

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G um bs

C,

b re a s t a n d

et

al.

BRCA2

o v a ria n

cancers.

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Nat

G enet

O f f i t K , A m e r ic a n

CD,

W e itz ;e l J, W o llin s

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DS,

S o c ie ty o f C lin ic a l O . A m e ric a n

S o c ie ty o f C lin ic a l O n c o lo g y p o lic y a n d g e n o m ic

te s tin g

61.

ta tio n

G e n e tic

te s tin g

ris k

fo r

fo r

assessm ent

c e p tib ility :

syste m a tic

P re v e n tiv e

S ervices

62.

and

BRCA

m u-

o v a ria n

cancer

sus­

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re v ie w

fo r

Task

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D is p o n ib le

fo r

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P ra c tic e

o v a ria n

B u lle tin .

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f o llo w - u p

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O b s te t

R im m e r

r ia n

cance r:

o v a ria n

S, e t al.

c a n ce r

AL,

S c re e n in g f o r

of

a t an

c u r re n t e a rly

F e d e ra tio n

M assuger

H o o g e rb ru g g e

b re a s t

G ynecol

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A a lto n e n

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e v a lu a b le

P e lto m a k i P, A a lto n e n

p r o to c o ls

stage

of

to

a c c o rd in g

g y n e c o lo g y

d e te c t

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L,

N euhausen

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H N P C C / I N S iG H T

obs­

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Van’t

R is c h

G ro u p o n H e re d ita ry N o n p o ly p o ­

C a n c e r.

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c o lo re c ta l

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m u ta tio n

P y lk k a n e n

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G y n e c o lo -

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Lynch

a fte r

sis

w w w .c a n c e r .g o v /c a n c e r to p ic s /fa c ts h e e t/R is k /

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w om en

N J . T h e g e n e tic a ttrib u ta b le r is k o f b re a s t a n d o v a ­

2 0 0 5 ;1 4 3 :3 6 2 -7 9 . t in g

S ch euer

199 3;7 1 :6 7 7 -8 5 .

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and

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M E,

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BRCA2

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M E,

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92.

50.

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s u s c e p tib ility gene B R C A 2 . N a tu re 1 9 9 5 ;3 7 8 :7 8 9 -

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199 6;1 3 :2 3 8 -4 0 .

R obson

BRCA1

R o s e n B , e t al. S a lp in g o -o o p h o re c to m y a n d th e ris k

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M a n g io n J, e t al. Id e n t if ic a t io n o f th e b re a s t ca n ce r

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SL,

N a ro d

P ro p h y la c tic

71.

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563

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

in

h e re d ita ry

n o n p o ly p o s is

c o lo re c ta l

cance r.

w it h

C e ll

72.

A a r n io M , M e c k lin J P , A a lto n e n L A , N y s t r o m - L a h ti M,

J a rv in e n

cers 73.

in

H J.

L ife - tim e

h e re d ita ry

ris k

of

n o n -p o ly p o s is

d iff e r e n t

c o lo re c ta l

can­ ca n ce r

A a r n io M , S a nkila R , P u k k a la E , S alovaara R , A a l­

but

to n e n

c a rc in o m a . G y n e c o l O n c o l 2 0 0 0 ;7 7 :2 3 7 -4 2 .

LA,

de

la C h a p e lle A , e t al. C a n c e r r is k in

c a rrie rs

of

D N A - m is m a tc h - r e p a ir

D u n lo p

genes.

87.

AH,

S harp

w it h

g e rm lin e

A m e r ic a n

C o lle g e

m is m a tc h

P ra c tic e

of

re p a ir

gene

m u ta -

E le c tiv e O b s te t

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s y n d ro m e ) p ro p o s e d b y

C o lla b o ra tiv e

g ro u p

on

o f tw o

c h ro m o s o m e

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90.

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M a rc h io n E,

DC,

C o t t r ill

F u lp

W J,

HM,

et

X io n g

al.

BAD

Y,

Chen

o v a ria n

cancer

c h e m o s e n s itiv ity

S, e t al. N o v e l m o le c u la r subty p e s

o f serous

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( W illis to n

P a rk )

199 6 ;1 0 :2 7 -

91.

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F erriss JS, K im

o v a ria n

ca n c e r lin k e d

M o s k a lu k C , e t al. M u lti-g e n e

M e n k o F H , W ijn e n J T , K h a n P M , V a s e n H F , O o s -

o f sin gle

te r w ijk M H .

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G e n e tic

c o u n s e lin g in h e re d ita ry n o n cancer.

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A b d o lla h i A ,

G o d w in

AK,

PD,

G e tts

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IJ,

S p e c tru m

d e le tio n

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R e search

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O ne

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o v a ria n

c a rc in o m a .

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adva n ce d -sta g e

G enom e

M , Jo n e s

s u p p re s s o r gene is m o re fre q u e n t in a d v a n c e d o v a -

resis­

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g e n o m ic

O b s te t G y n e c o l 1 9 9 4 ;1 7 0 :2 4 6 -5 2 . B e rc h u c k A .

p la tin u m

N a tu re 2 0 1 1 ;4 7 4 :6 0 9 -1 5 .

t u m o r s u p p re s s o r gene

g y n e c o lo g ic

p r e d ic tin g

201 0;5:e96 15.

surface

M a rk s J R , W is e m a n

e x p re s s io n p re d ic to rs

a d ju v a n t c h e m o th e ra p y

Y o s h ih a ra K , T a jim a A , Y a h a ta T , K o d a m a S, F u ji-

S c h u ltz D C , T a g u c h i T , e t al. I d e n tific a tio n o f a gene r a t o v a ria n

to

w a ra H , S u z u k i M , e t al. G e n e e x p re s s io n p r o f ile f o r

c o n ta in in g z in c -fin g e r m o tifs

m a lig n a n tly tra n s fo r m e d

c lin ic a l

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( W illis to n 92.

M ille r

d r u g response s

o v a ria n

to

Y , D u s k a L , B ir r e r M , L e v in e D A ,

34.

c o lo re c ta l

and

T o t h i ll R W , T in k e r A V , G e o rg e J, B r o w n R , F o x SB, Lade

L y n c h H T , L y n c h J. G e n e tic c o u n s e lin g f o r h e re d i­ cance r.

N,

p h o s p h o r y la tio n

and

e p ith e lia l cells. C a n c e r Res 199 7;5 7 :2 0 2 9 -3 4 .

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

on

G a s tro e n te ro lo g y 199 9;1 1 6 :1 4 5 3 -6 .

s io n in

M,

a s s o c ia tio n o v a ria n

L a w re n s o n s tu d y

G,

Song H ,

K , e t al. A

id e n tifie s

c a n c e r a t 2q3 1

R a m us

genom e-

s u s c e p tib ility

and

8q24.

Nat

lo c i

G enet

2 0 1 0 ;4 2 :8 7 4 -9 . 96.

S o n g H , R a m u s SJ, T y r e r J, B o lt o n K L , G e n try -M a h a ra j

th e p 5 3 gene in o v a ria n cance r. J N a tl C a n c e r In s t

A , W o z n ia k E , e t al. A g e n o m e -w id e a s s o c ia tio n s tu d y

1 9 9 3 ;8 5 :1 5 1 3 -2 1 5 9 .

id e n tifie s a n e w o v a ria n ca n c e r s u s c e p tib ility lo c u s o n

M ok

9 p 2 2 .2 . N a t G e n e t 2 0 0 9 ;4 1 :9 9 6 -1 0 0 0 .

SC, C h a n W Y , W o n g K K , C h e u n g K K , L a u

C C , N g S W , e t al. D O C - 2 , a ca n d id a te t u m o r s u p ­ p re s s o r

gene

in

hum an

e p ith e lia l

o v a ria n

97.

cance r.

M ok w it h

RS.

S P A R C , an

tu m o r-s u p p re s s in g

KK,

M u to

MG,

B e r-

98.

R e le sA , W e n W H , K ilia n

U,

LA,

p r o te in

A lth u is

a c tiv ity

o v a ria n

a s sociated

in

S c h m id e rA , G ee

e t al.

B r in to n

e x tra c e llu la r m a tr ix hum an

DE,

S e lf

C o rr e la tio n

C, Runnebaum

o f p53

MD,

Lam b

E J,

M a b ie J E ,

w ith

v a r y in g

M o g h is s i

KS,

e t al.

O v a ria n

causes

of

S c o ccia

B,

c a n c e r r is k

in fe r t ility .

F é r til

S te ril 2 0 0 4 ;8 2 :4 0 5 -1 4 .

e p ith e lia l cells. O n c o g e n e 19 9 6 ;1 2 :1 8 9 5 -9 0 1 . IB ,

N S , M o o re

N E n g l J M e d 199 4 ;3 3 1 :7 7 1 -6 .

SC, C h a n W Y , W o n g

k o w itz

R o s s in g M A , D a lin g J R , W e iss

S G . O v a ria n tu m o rs in a c o h o r t o f in fe r tile w o m e n .

O n c o g e n e 199 8;1 6 :2 3 8 1 -7 .

85.

Id e n t if ic a t io n

d e te rm in e s

P a rk) 1 9 9 6 ;1 0 :7 1 -6 . d is c u s s io n 81-2.

84.

AK.

s u p p re s s o r genes

p a tie n t s u rv iv a l. C lin C a n c e r Res 2 0 1 1 ;1 7 :6 3 5 6 -6 6 .

p o ly p o s is

83.

G o d w in

tu m o r

V a s e n H F , W a ts o n P, M e c k lin J P , L y n c h H T . N e w

ta ry

82.

o v a ria n

c lin ic a l c rite ria f o r h e re d ita ry n o n p o ly p o s is c o lo re c ­ th e

81.

e p ith e lia l

Y u Y , X u F , P e n g H , F a n g X , Z h a o S, L i Y , e t al.

B ic a k u

ta l ca n ce r ( H N P C C , L y n c h

80.

in

p re s s o r gene in o v a ria n a n d b re a s t c a rc in o m a s . P ro c

a n d ris k - re d u c in g

G ynecol

e x p re s s io n

17p 13.3. C a n c e r Res 1 9 9 6 ;5 6 :1 9 9 7 -2 0 0 2 . 88.

23 1 -4 1 .

79.

p53

S c h u ltz D C , V a n d e rv e e r L , B e rm a n D B , H a m ilt o n

NOEY2

O b s te tric ia n s

B u lle tin .

w it h

c a n d id a te

L , B u r n J, e t al. C a n c e r r is k associated DNA

not

T C , W o n g A J,

M G , F a r r in g to n S M , C a ro th e rs A D , W y llie

s a lp in g o -o o p h o re c to m y .

78.

(W A F 1 /C IP 1 ) p ro ­

te in e x p re s s io n is a s sociated w it h p r o lo n g e d s u rv iv a l

ACOG

77.

c h e m o th e ra p y

S c h m id e r A , G ee C , F rie d m a n n W , L u k a s JJ, Press M F , L ic h te n e g g e r W , e t al. p21

tio n s . H u m M o l G e n e t 1 9 9 7;6:105 -10 .

76.

p la tin u m -b a s e d

c e r Res 2 0 0 1 ;7 :2 9 8 4 -9 7 . 86.

In tJ C a n c e r 199 9;81 :21 4-8 .

75.

to

( H N P C C ) sy n d ro m e . In tJ C a n c e r 1 9 9 5;64 :43 0-3 .

m u ta tio n 74.

resistance

a n d s h o rte n e d s u rv iv a l in o v a ria n cancer. C lin C a n ­

19 9 3 ;7 5 :1 2 1 5 -2 5 .

m u ta tio n s

99.

M o s g a a rd BJ, L id e g a a rd O , K ja e r S K S c h o u G , A n d e rs e n A N . I n fe r t ilit y , f e r t ilit y d ru g s , a n d in v a s iv e

564

100.

G in e c o lo g ía

o v a ria n cance r: a c a s e -c o n tro l stu d y. F é r til S te ril

c a n c e r m o r t a lit y in a large p r o s p e c tiv e

1 9 9 7 ;6 7 :1 0 0 5 -1 2 .

w o m e n . J A M A 2 0 0 1 ;2 8 5 :1 4 6 0 -5 .

W h itte m o re A S . P e rs o n a l c h a ra c te ris tic s re la tin g 117.

Lacey J V

to r is k o f in v a s iv e e p ith e lia l o v a ria n c a n c e r in o ld e r

T, H o lle n b e c k

B re a s t

cancer

lla b o ra tiv e

and

reanalysis

w om en

w it h

w it h o u t

b re a s t

h o rm o n a l

c o n tra c e p tiv e s :

o f in d iv id u a l da ta

b re a s t

cancer

ca n c e r

studie s. C o lla b o ra tiv e

and

fr o m

G ro u p

54 on

on

100

103.

wom en

104.

118.

119.

A

M F,

al.

M ouw

M enopausal

fa c to rs

in

1 9 8 3;71 :68 1-6 .

and

HG.

BA,

s tu d y

M andel

and

H u tc h is o n

a n im a l

o v a ria n

fa t

GB,

in

W ille t t

re la tio n

to

1 9 8 4;63 :83 3-8 .

d ie ta ry

cance r. J

LS ,

H e a lth

S, M e td in C , S w a n so n

of

and

n o n d ie -

N a tl C a n c e r In s t

M e la n c o n

F re q u e n c y o f s y m p to m s

CH,

o f o v a ria n

w om en

r e p ly 1237.

2 0 0 4 ;2 9 1 :2 7 0 5 -1 2 .

H a n k in s o n S E , H u n te r D J , C o ld itz G A , W ille t t 121.

G o ff B A ,

W C , S ta m p fe r M J, R o s n e r B , e t al. T u b a l lig a tio n ,

O v a ria n c a rc in o m a d ia g n o s is . C a n c e r 2 0 0 0 ;8 9 :2 0 6 8 -

CP.

In te r c e p tin g p e lv ic

tu b e :

th e o rie s

and

rea litie s .

th e

M ol

p r im a r y

L,

M u n tz

care

c lin ic s .

HG,

JA M A

M e la n c o n

CH.

75. 122.

c a n c e r in

M andel

to

M u n tz

c a n c e r in

ris k o f o v a ria n cance r. J A M A 1 99 4;2 71:1236 . a u th o r

C ru m

p re s e n tin g

D ie t

O b s te t G y n e c o l

c a s e -c o n tro l

G o ff

h y s te re c to m y ,

W R,

D ie ta ry

c a n c e r ris k .

decreased ris k o f o v a ria n cance r. S u rv e y o f W o m e n ’s

fa llo p ia n

B la c k

SS, B u tle r

O v a ria n

d is ta l

cancer

SL,

G o ld m a n

s y m p to m

PA,

in d e x :

S crogg ins

M J.

p o s s ib ilitie s

fo r

e a rlie r d e te c tio n . C a n c e r 2 0 0 7 ;1 0 9 :1 6 7 -9 .

O ncol 123.

2 0 0 9 ;3 :1 6 5 -7 0 .

107.

W e lc h

RE.

H e a lth S tu d y G ro u p . In tJ C a n c e r 1 9 9 7 ;7 1 :9 4 8 -5 1 . 120. lig a tio n ,

et

o f H e a lth - A A R P

B ye rs T, M a rs h a ll J, G ra h a m ta ry

h y s te re c to m y , a n d r is k o f o v a ria n cancer. A p r o s ­

106.

DW ,

S c u lly

o v a ria n

H o r m o n a l F a c to rs

p e c tiv e stu d y. J A M A 199 3;2 7 0 :2 8 1 3 -8 . 105.

In s titu te s

C ra m e r W,

e p id e m io lo g ic a l

Q u in n M , e t al. T u b a l s te rilis a tio n , h y s te re c to m y and

Tubal

A,

S tu d y C o h o r t. J N a d C a n c e r I n s t 2 0 0 6 ;9 8 :1 3 9 7 -4 0 5 .

M.

SE.

L e itz m a n n

tio n a l

G re e n A , P u rd ie D , B a in C , S is k in d V , R u s s e ll P,

W h itm o r e

LA ,

S c h a tz k in

297

in B re a s t C a n ce r. L a n c e t 1996; 347: 171 3-2 7. 102.

A,

co­

53

239

B r in to n

h o r m o n e th e ra p y a n d o v a ria n c a n c e r r is k in th e N a ­

w o m e n in th e U n ite d States. C a n c e r 199 3;7 1 :5 5 8 -6 5 . 101.

J r,

s tu d y o f U S

G o f f B A . S y m p to m s a s sociated w it h o v a ria n cancer. C lin O b s te t G y n e c o l 2 0 1 2 ;5 5 :3 6 -4 2 .

L o f t A L id e g a a rd O , T a b o r A . In c id e n c e o f o v a ria n ca n ce r a fte r h y s te re c to m y : a n a tio n w id e c o n tr o lle d 124.

B o e n te

f o llo w u p . B rJ O b s te t G y n a e c o l 1 9 9 7 ;1 0 4 :1 2 9 6 -3 0 1 .

im a g in g , a n d e a rly d ia g n o s is o f o v a ria n cance r. C lin

M P,

G o d w in

AK,

Hogan

WM.

S creen ing,

O b s te t G y n e c o l 199 4;3 7 :3 7 7 -9 1 .

L o n g o D L , Y o u n g R C . C o s m e tic talc a n d o v a ria n 125.

cance r. L a n c e t 1 9 7 9;2:349 -51 .

N IH

conse nsus c o n fe re n c e . O v a ria n cance r. Scree­

K e a l E E . A s b e s to s is a n d a b d o m in a l neo p la s m s .

n in g ,

L a n c e t 1 9 6 0;2:121 1-6 .

D e v e lo p m e n t

109.

H a rtg e P, H o o v e r R , L e s h e r L P , M c G o w a n L . T a lc

199 5;2 7 3 :4 9 1 -7 .

110.

R o e FJ. C o n tro v e rs y : c o s m e tic ta lc a n d o v a ria n

o f th e p e lv ic e x a m in a tio n f o r e v a lu a tio n o f th e fem a le

cance r. L a n c e t 1979;2:744.

p e lv ic

W h itte m o re A S , W u M L , P a ffe n b a rg e rR S J r, Sarles 127.

P a d illa L A , R a d o s e v ic h D M , M ila d M P . A c c u ra c y o f

D L , K a m p e rt J B , G ro s s e r S, e t al. P e rs o n a l a n d e n v i-

th e p e lv ic

r o n m e n ta l c h a ra c te ris tic s re la te d to e p ith e lia l o v a ria n

O b s te t G y n e c o l 2 0 0 0 ;9 6 :5 9 3 -8 .

108.

an d o v a ria n cance r. J A M A 198 3;25 0:1 844.

111.

126.

cance r. I I . E x p o s u re s to ta lc u m p o w d e r , to b a c c o , a lc o - 128. 112.

113.

114.

115.

116.

tre a tm e n t,

and

fo llo w - u p .

Panel

on

N IH

O v a ria n

C o nsensus

C a n c e r.

JA M A

P a d illa L A , R a d o s e v ic h D M , M ila d M P . L im ita tio n s o rgans.

In tJ

G ynaecol

e x a m in a tio n in

O b s te t

2 0 0 5 ;8 8 :8 4 -8 .

d e te c tin g a d n e x a l m asses.

B a s t R C J r , K lu g T L , St J o h n E , J e n is o n E , N i l o f f

h o i, a n d c o ffe e . A m J E p id e m io l 19 8 8 ;1 2 8 :1 2 2 8 -4 0 .

J M , La za ru s

C ra m e r D W , H u tc h is o n G B , W e lc h W R , S c u lly

m o n o c lo n a l a n tib o d y to m o n it o r th e co u rs e o f e p it­

R E , R y a n K J. D e te r m in a n ts o f o v a ria n c a n c e r ris k .

h e lia l o v a ria n cance r. N

I.

Kabawat

R e p ro d u c tiv e exp e rie n ce s a n d fa m ily h is to ry . J 129.

H , e t al. A

SE ,

RC,

ra d io im m u n o a s s a y u s in g a E n g l J M e d 198 3;3 0 9 :8 8 3 -7 .

B a st R C J r,

H o o v e r R , G ra y L A , F ra u m e n i J F . S tilb o e s tro l

c o e lo m ic - e p ith e liu m - re la te d

a n tig e n O C125.

(d ie th y ls tilb e s tro l) a n d th e r is k o f o v a ria n cancer.

by

L a n c e t 197 7;2:533 -4.

P a th o l 198 3;2:275 -85 .

RB.

T is s u e

AK,

Knapp th e

C o lv in

Bhan

N a tl C a n c e r I n s t 198 3;71 :71 1 -6.

m o n o c lo n a l a n tib o d y

In tJ

B u rn e ll M , S h a rm a A , e t al. S e n s itiv ity a n d speci-

ris k o f e p ith e lia l o v a ria n cancer: an A u s tr a lia n case-

f ic it y

c o n tro l

o v a ria n

W o m e n ’s

H e a lth

S tu d y

o f m u ltim o d a l cance r,

and

and

stage

H a lle tt

u ltr a s o u n d

R,

G ynecol

M enon

of

A

a

re c o g n iz e d

P u rd ie D , G re e n A , B a in C , S is k in d V , W a r d B , 130.

S u rve y

G e n try -M a h a ra j

W R, of

H a c k e r N , e t al. R e p ro d u c tiv e a n d o th e r fa c to rs and stu d y.

U,

W e lc h

d is tr ib u tio n

R yan

s c re e n in g

d is tr ib u tio n

of

A fo r

d e te c te d

G ro u p . In tJ C a n c e r 199 5;6 2 :6 7 8 -8 4 .

c ancers: re s u lts o f th e p re v a le n c e screen o f th e U K

H ild r e t h N G , K e ls e y J L , L iV o ls i V A , F is c h e r D B ,

C o lla b o ra tiv e

H o lf o r d T R , M o s to w E D , e t al. A n e p id e m io lo g ic

(U K C T O C S ).

of

Lancet Skates

L e w is

C ancer

S c re e n in g

2 0 0 9 ;1 0 :3 2 7 -4 0 .

s tu d y o f e p ith e lia l c a rc in o m a o f th e o v a ry . A m J 131.

M enon

R u ff o r d B , S ib le y K , e t al. P ro s p e c tiv e

R o d rig u e z C , P a te l A V , C a lle E E , Ja c o b E J, T h u n

th e

M J. E s tro g e n re p la c e m e n t th e ra p y a n d o v a ria n

o v a ria n cancer. J C lin O n c o l 2 0 0 5 ;2 3 :7 9 1 9 -2 6 .

o f o v a ria n

SJ,

O v a ria n O ncol

E p id e m io l 1 9 8 1 ;1 1 4 :3 9 8 -4 0 5 .

r is k

U,

T r ia l

S,

R o s e n th a l

c a n c e r a lg o r ith m

to

AN,

s tu d y u s in g screen

fo r

565

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

132.

u n ilo c u la r o v a ria n c y s tic tu m o rs less th a n 10 c e n ti-

B u ys SS, P a rtrid g e E , B la c k A , J o h n s o n C C , L a m e -

m e te rs in d ia m e te r. O b s te t G y n e c o l 2 0 0 3 ;1 0 2 :5 9 4 -9 .

r a to L , Isaacs C , e t al. E f fe c t o f s c re e n in g o n o v a ria n c a n ce r and 133.

m o rta lity :

O v a ria n

th e

(P L C O )

P ro s ta te , C ancer

Lung,

C o lo re c ta l

148.

S c re e n in g R a n d o m i-

e v a lu a tio n

o f serum

149.

125 le vels f o r e a rly d e te c tio n o f o v a ria n cancer.

N o le n

BM ,

L o k s h in

cance r:

AE.

c lin ic a l

B io m a rk e r

u t ilit y

of

te s tin g

m u lt ip le x

fo r

assays.

150.

151.

S h im a m o to

T ra n s v a g in a l

Sakum a

b lo o d

B ra n d e s

JM .

153.

U e la n d of

assessm ent

O v a ria n c a n ce r screening. C a n c e r 199 5;7 6 :2 0 8 6 -9 1 .

2 0 1 1 ;1 1 7 :1 2 8 9 -9 7 .

C r v e n k o v ic G , K a rla n B Y , P la tt L D . C u rr e n t ro le o f

154.

O b s te t

CP,

Cooper A L ,

cancer

s o n o g ra p h y :

s c re e n in g fin d in g s

U e la n d

M c D o n a ld J M ,

w it h

annual

o f 2 5 ,0 0 0

e t al.

155.

scree156.

ra n d o m iz e d s tu d y o f

ca n ce r

by

S teer

CV,

tra n s v a g in a l

M o o re

new

P,

u ltra s o n o g ra p h y

c o lo u r

s c re e n in g te c h n iq u e

m es

DA.

n e o p la sm s:

P P , C a m p b e ll R e la tiv e a

w ith

157.

Im

f lo w

im a g in g :

a

158.

f o r o v a ria n c a n ­

A m e r ic a n

SS,

M is h e ll D R J r , of

re v ie w .

p r im a r y O b s te t

G r i­

of

O b s te tric ia n s

B u lle tin .

G ra n b e rg S, N o r s t r o m lo w e r p e lv is

p re o p e ra tiv e G ynecol

o f a p e lv ic

m ass: im p r o v e d a lg o In tJ

G y n e c o l C ancer

Skates

M odugno

S,

L o m a k in

F,

et

al.

A,

N o le n

B,

D e v e lo p m e n t

e a rly d e te c tio n

of

o f o v a ria n

o v a ria n

159.

G ynecol

A , W ik la n d

of

ad n e x a l

B ro w n

AK,

e t al.

R o b is o n

C o m p a ris o n

of

M . T u m o rs

a p e lv ic m ass. A m J

O b s te t

G o rd o n BS,

AN,

Shah

fo r

C,

w om en

B u tt in e t al. w ith

BM,

L e a th

V a lid a tio n p e lv ic

CA

3 rd ,

o f re fe rra l

masses.

O b s te t

O,

M e n c z e r J,

B e n -B a ru c h

G,

L ip it z

S,

th e

d is tin c tio n

b e tw e e n

b e n ig n

and

m a lig n a n t

of

fin e -n e e d le cysts

w it h

a s p ira tio n o v a ria n

M C . C o m p a ri­

c y to lo g ic

h is to lo g ic

fin d in g s

fin d in g s .

of Am

J O b s te t G y n e c o l 199 9;1 8 0 :5 5 0 -3 . 160.

V e rg o te I, D e W e v e r I, T ja lm a W , V a n G ra m b e re n M , D e c lo e d t J, v a n D a m P. N e o a d ju v a n t c h e m o th e ­

in

ra p y

as im a g e d b y v a g in a l s o n o g ra p h y .

or

o v a ria n

G y n e c o l O n c o l 199 0 ;3 7 :2 2 4 -9 . M o d e s itt SC, P a v lik E J, U e la n d

W J,

H ig g in s R V , M a tld n s J F , M a r r o u m so n

G y n e c o lo g is ts .

M anagem ent

M C , A lla r d

tu m o rs . O b s te t G y n e c o l 199 3;82 :44 4-6 .

m asses. O b s te t G y n e c o l 2 0 0 7 ;1 1 0 :2 0 1 -1 4 . th e

M o ra n

o v a ria n

C o lle g e

P ra ctic e

th e

O b s te t

G o o r E . C y to lo g ic e x a m in a tio n o f o v a ria n c y s t flu id

1 9 8 9;74 :92 1-6 . ACOG

in

tu m o rs .

G y n e c o l 2 0 0 5 ;1 0 5 :3 5 -4 1 .

fo r K,

fre q u e n c y

10-year

M ille r

G y n e c o l 2 01 0;20 3:2 28.

cer. B M J 1 9 8 9 ;2 9 9 :1 3 6 7 -7 0 . K o o n in g s

assay

c a n c e r in p a tie n ts w ith

C a m p b e ll S, Steer C , W h ite h e a d M I , T ra n s v a g in a l

LG ,

n a n c y In d e x f o r th e p r e d ic tio n o f e p ith e lia l o v a ria n R o y s to n

g u id e lin e s

W P.

S e am o n

a n o v e l m u ltip le m a rk e r assay vs th e R is k o f M a lig ­

lim in a r y r e p o rt. G y n e c o l O n c o l 199 1;40 :25 3-9 . C o llin s

CP,

R G J a b re -R a u g h le y M ,

M ille r

G o s to u t

p o s s ib le

in d e x

o v a ria n

Z,

T,

c o lo r f lo w im a g in g a n d b lo o d f lo w analysis: a p re B o u rn e T H ,

fro m

tra n s v a g in a l c o lo r f lo w

a n d n o v e l b io m a rk e rs .

Y u r k o v e ts k y

KM ,

W h ite h e a d M I , C o llin s W P . D e te c tio n o f e n d o m e ­ tr ia l

of

a m u ltim a r k e r assay f o r

Japa n. In tJ G y n e c o l C a n c e r 2 0 0 8 ;1 8 :4 1 4 -2 0 . S,

w it h

S, D e u ts c h

m a lig n a n t

B a s t R C J r, Skates S, L o k s h in A , M o o r e R G . D if f e -

P u ls ip h e r

s c re e n in g f o r o v a ria n cance r: a m u ltic e n te r s tu d y in C a m p b e ll

R o tte m

2 0 1 2 ;2 2 (S u p p l l):S 5-8.

tra n s v a g i­

wom en

N.

c o lo r

cance r. J C lin O n c o l 2 0 1 0 ;2 8 :2 1 5 9 -6 6 .

h id a S, K a w a g u c h i R , e t al. A

TH,

m u ltiv a r ia te

re n tia l d ia g n o s is

FR,

K o b a y a s h i H , Y a m a d a Y , Sado T , Sakata M , Y o s -

B o u rn e

a

r ith m s PD,

M a k in o w it h

S, P o d z ie lin s k i I, e t al. E ffe c tiv e n e s s

e v a lu a tio n . G y n e c o l O n c o l 198 9;3 5 :1 3 9 -4 4 .

D e P r ie s t

of

u ltra s o u n d

e v a lu a tio n

Beck D ,

D e s im o n e

v a n N a g e ll JR Jr, G a llio n H H , P a v lik E J, D e P r ie s t P D .

J r,

D o p p le r

D iff e r e n t ia t in g

tu m o rs

FR,

R A , G o o d r ic h

JR

P e lv ic tra n s ­

as p re d ic to rs

S, Is h ig a k i T ,

flo w :

W e in e r Z , T h a le r I,

h is to lo g ic a l d ia g n o s is : c rite ria to be use d f o r u ltra s o u n d

N a g e ll

s o n o g ra p h y

D.

and

im a g in g . O b s te t G y n e c o l 199 2;7 9 :1 5 9 -6 2 .

G ra n b e r g S, W ik la n d M , J a n s s o n I. M a c ro s c o p ic cha-

van

N , D eka

u ltr a s o u n d

im a g in g in th e d ia g n o s is o f o v a ria n

K,

b e n ig n o v a ria n

n ed . C a n c e r 2 0 0 7 ;1 0 9 :1 8 8 7 -9 6 .

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Y.

cer. G y n e c o l O n c o l 1 9 8 9;34 :40 2-6 .

nal

147.

Tom oda

M,

O v a ria n

146.

K,

c ystic

K a w a i M , K a n o T , K ik k a w a F , M a e d a O , O g u c h i

s o n o g ra p h y as a s c re e n in g m e th o d f o r o v a ria n c a n ­

D e S im o n e

145.

of

D o p p le r e c h o g ra p h y . R a d io lo g y 198 7;1 6 5 :6 8 3 -5 . 152.

G y n e c o l 199 6;3 9 :2 5 9 -6 7 .

144.

D o p p le r

c o lo r

In tr a tu m o r a l

R V , v a n N a g e ll J R J r, D o n a ld s o n E S , G a -

u ltr a s o u n d in o v a ria n ca n c e r scre e n in g . C lin

143.

H a m m a rb e rg

p u n c tu r e

cance r. O b s te t G y n e c o l 1 9 9 2;79 :16 3-7 .

ra c te riz a tio n o f o v a ria n tu m o rs a n d th e re la tio n to th e

142.

v a g in a l

w it h c o lo r f lo w

H ig g in s

I, B h a tla

tra n s v a g in a l

J a c o b F , M e ie r M , C a d u f f R , G o ld s te in D , P o c h e -

llio n H H , P a v lik E J, E n d ic o t t B , e t al. T ra n s v a g in a l

141.

K , Tem su

H,

a c lin ic a l s e ttin g . G y n e c o l O n c o l 2 0 1 1 ;1 2 1 :4 8 7 -9 1 .

140.

L,

o v a ria n cance r. In tJ G y n a e c o l O b s te t 1 99 8;61 :51 -7.

c h u e v a T , H a c k e r N , e t al. N o b e n e fit fr o m c o m b i-

139.

B uckshee

e x a m in a tio n ,

M o l D ia g n T h e r 2 0 1 3 ;1 7 :1 3 9 -4 6 .

n in g H E 4 a n d C A 1 2 5 as o v a ria n t u m o r m a rk e rs in

138.

Enk

tu m o rs in th e lo w e r p e lv is o f y o u n g w o m e n . J C lin

o v a ria n

137.

N,

U ltr a s o u n d 198 9;1 7 :1 0 7 -1 1 .

O b s te t G y n e c o l 1 99 2;80 :14 -8.

136.

C ro n a

U ltra s o u n d - g u id e d

E in h o r n N , S jo v a ll K , K n a p p R C , H a ll P, S c u lly R E , CA

135.

S,

M.

ze d C o n tr o lle d T r ia l. J A M A 2 0 1 1 ;3 0 5 :2 2 9 5 -3 0 3 . B a s t R C J r , e t al. P ro s p e c tiv e

134.

G ra n b e r g W ik la n d

p r im a r y c a rc in o m a :

d e b u lk in g

s u rg e ry

a re tro s p e c tiv e

in

analysis

advanced o f 285

p a tie n ts . G y n e c o l O n c o l 1 9 9 8;71 :43 1-6 . F R , D e P r ie s t P D ,

K r y s c io RJ, v a n N a g e ll JR Jr. R is k o f m a lig n a n c y in

161.

R ose P G , R u b in R B , N e ls o n B E , H u n te r R E , R eale F R . A c c u ra c y o f fro z e n -s e c tio n (in tra o p e ra tiv e

566

162.

163.

164.

G in e c o lo g ía

c o n s u lta tio n ) d ia g n o sis o f o v a ria n tu m o rs . A m J 177.

B a g le y

O b s te t G y n e c o l 199 4;1 7 1 :8 2 3 -6 .

VT.

S p a n n C O , K e n n e d y J E , M u s o k e E . In tra o p e ra tiv e

f o r p ro g re s s . D em bo

167.

168.

RS, K jo r s ta d stage

o f in tra o p e ra tiv e c o n s u lta tio n ( fro z e n s e c tio n ) in

199 0;7 5 :2 6 3 -7 3 .

171.

172.

175.

176.

Engl J

M ed

De

D e V ita

p o s s ib ilitie s

1 9 7 2 ;2 8 7 :8 5 6 -6 2 .

S te n w ig A E , B e rle E J, B u s h

K . P ro g n o s tic

e p ith e lia l

GP,

fa c to rs in p a tie n ts w ith

o v a ria n

cance r.

B ra b a n te r J,

O b s te t

Fyles

A,

G ynecol

V e rg o te

I,

E in h o r n

N , Sevelda P, e t al. P ro g n o s tic im p o r ta n -

C ro ss P A , N a ik R , P a te l A , N a y a r A G , H e m m in g

ce o f degree o f d iffe r e n tia tio n

B e rte ls e n

K,

a n d c y s t r u p tu re

in

stage I in v a s iv e e p ith e lia l o v a ria n c a rc in o m a . L a n c e t 2 0 0 1 ;3 5 7 :1 7 6 -8 2 .

cance r: 11 years o f G a te s h e a d C a n c e r C e n tre e x - 180.

Sevelda P, V a v ra N , S c h e m p e r M , S a lzer H . P r o g ­

p e rie n ce . B J O G 2 0 1 2 ;1 1 9 :1 9 4 -2 0 1 .

n o s tic

Y o u n g R C , W a lto n L A , E lle n b e r g SS, H o m e s le y

ria n

H D , W ilb a n k s G D , D e c k e r D G , e t al. A d ju v a n t 181.

S w e n e rto n K D , H is lo p

th e ra p y in stage I a n d stage I I e p ith e lia l o v a ria n

Y a n g N , B o yes D A . O v a ria n c a rc in o m a : a m u ltiv a -

cance r. R e sults o f tw o p r o s p e c tiv e r a n d o m iz e d

ria te analysis o f p r o g n o s tic

tria ls . N E n g l J M e d 1 9 9 0;32 2:1 021 -7.

198 5;6 5 :2 6 4 -7 0 .

fa c to rs f o r s u rv iv a l in stage I e p ith e lia l o v a ­ c a rc in o m a .

C o lo m b o

S in d e la r W F , E d w a rd s B K e t al. S ta g in g la p a ro to m y

W,

in e a rly o v a ria n cancer. J A M A 1 9 8 3 ;2 5 0 :3 0 7 2 -6 .

O v a ria n

N e o p la s m

S o p e r J T , J o h n s o n P, J o h n s o n V , B e rc h u c k A ,

a d ju v a n t

c h e m o th e ra p y

S w a rt

C la rk e -P e a rs o n D L . C o m p re h e n s iv e re s ta g in g

o v a ria n

la p a r o to m y in w o m e n w it h a p p a re n t e a rly o v a ria n 183.

T r im b o s

c a rc in o m a . O b s te t G y n e c o l 199 2 ;8 0 :9 4 9 -5 3 .

B o lis

T r im b o s J B , S ch u e le r J A , v a n L e n tM , H e rm a n s J, in

GJ.

R easons

e a rly

fo r

o v a ria n

in c o m p le te

c a rc in o m a .

N,

C ancer

Y o u n g R C , D e c k e r D G , W h a r to n J T , P iv e r M S , 182.

G ynecol

sta­

O ncol

JB,

G,

O v a ria n

p a ra lle l

c a rc in o m a .

o v a ry , fa llo p ia n tu b e , a n d p e rito n e u m . In tJ G y n a e - 184.

T r im b o s

c o l O b s te t 2012; 1 1 9 (S u p p l 2):S 118-29.

M a n g io n i Lapa-

vant stage

1:

a

in

C o lla b o ra tiv e

ra n d o m iz e d

w om en

w it h

tr ia l

of

early-stage

p a tie n ts I,

M a d ro ñ a l

c h e m o th e ra p y o v a ria n

and

and

D,

C o lla ­

A d ju v a n t tria l:

of

tw o

a d ju v a n t

early-stage

o v a ria n

2 0 0 3 ;9 5 :1 0 5 -1 2 . G,

V e rm o rk e n

JB,

e t al.

Im p a c t

o f a d ju ­

s u rg ic a l

s ta g in g

in

E u ro p e a n

O n c o l 1 9 9 5;59 :25 -33 .

fo r

C h e m o T h e ra p y

L e B o u e d e c G , D r o u in P, e t al. L a p a ro s c o p ic sta­

C a n c e r I n s t 2 0 0 3 ;9 5 :1 1 3 -2 5 .

g in g o f e a rly o v a ria n cance r. G y n e c o l O n c o l 1995; 185.

B e ll J, B ra d y M F , Y o u n g

58:301-6.

L o o k K Y , e t al. R a n d o m iz e d phase I I I tr ia l o f th re e

P o s s o v e r M , M a d e r M , Z ie lin s k i J , P ie trz a k K , H e t-

v e rs u s c lita x e l

Is

la p a r o to m y

fo r

s ta g in g e a rly o v a ria n A ssoc

G ynecol

a

s ix in

T r e a tm e n t

in

O v a ria n

cycles e a rly

G y n e c o lo g ic

of

of

e arly-

O rg a n is a tio n

P o m e l C , P ro v e n c h e r D , D a u p la t J, G a u th ie r P,

te n b a c h A .

and

1 tria ls

B o lis

c a rc in o m a :

R e search

III In s t

C,

G u th r ie

N e o p la s m

w it h

C ancer

I,

In te r n a tio n a l tr ia l

pha se

V e rg o te

C,

al.

O v a ria n

N a tl

JB,

V e rg o te

et

N e o p la s m In

in

J

M,

N,

r a n d o m iz e d

c h e m o th e ra p y

KD.

In te r n a tio n a l

tr ia l

P a rm a r

C h e m o T h e ra p y

r o s c o p ic s u rg ic a l s ta g in g o f o v a ria n cance r. G y n e c o l

fa c to rs . O b s te t G y n e c o l

D , C h ia r i S, P a rm a rM , Q ia n al.

C o lo m b o

199 0;37 :37 4-7 .

C h ild e rs J M , Lan gJ, S u r w itE A , H a tc h

et

1 9 9 0 ;6 5 :2 3 4 9 -5 2 .

T G , S p in e lli J, L e R ic h e J C ,

cance r. J N a tl C a n c e r I n s t 2 0 0 3 ;9 5 :1 2 5 -3 2 .

b o r a tiv e

s u rg ic a l

G u th r ie

AM,

B e re k JS, C r u m C , F rie d la n d e r M . C a n c e r o f th e

ca n ce r an a b s o lu te necessity? J A m

174.

C a n e llo s c a rc in o m a :

G y n e c o l S ca nd 199 8 ;7 7 :1 0 1 3 -6 .

L a p a ro s c 199 5;2:285 -8. 173.

I

RC,

o v a ria n

th e d ia g n o sis o f o v a ria n n e o p la s m s . A c ta O b s te t 179.

g in g

170.

of

N

soc 199 4 ;8 6 :1 4 1 -4 .

F le u re n

169.

Young

AJ, D a v y M ,

U s u b u tu n A , A lt in o k G , K u c u k a li T . T h e v a lu e

s e c tio n analysis f o r su spe cted early-stage o v a ria n

166.

J r,

c o n s u lta tio n o f o v a ria n n e o p la s m s . I N a tl M e d A s - 178.

J D , W illia m s o n SL, e t al. In tr a - o p e r a tiv e fro z e n

165.

CM

T r e a tm e n t

c a r b o p la tin

e p ith e lia l

O n c o lo g y

O n c o l 2 0 0 6 ;1 0 2 :4 3 2 -9 .

tria l. J

N a tl

R C , Lag e J, W a lk e r J L ,

a d ju v a n t

stage

C a n c e r-A d ju v a n t

N e o p la s m

o v a ria n

G ro u p

and

pa-

c a rc in o m a :

stu d y.

G ynecol



M a g rin a J F , Z a n a g n o lo V , N o b le B N , K h o R M , 186.

O m u r a G A , B ra d y M F , H o m e s le y H D , Y o rd a n E ,

M a g tib a y P. R o b o tic a p p ro a c h f o r o v a ria n cancer:

M a jo r FJ, B u c h s b a u m

p e rio p e ra tiv e a n d s u rv iv a l re s u lts a n d c o m p a ris o n

u p a n d p r o g n o s tic fa c to r analysis in a d v a n c e d o v a ­

w it h la p a ro s c o p y a n d la p a ro to m y . G y n e c o l O n c o l

ria n

2 0 1 1 ;1 2 1 :1 0 0 -5 .

e x p e rie n c e . J C lin O n c o l 199 1;9 :1 1 3 8 -5 0 .

c a rc in o m a : EW .

th e

The

H J , e t al. L o n g -te r m G y n e c o lo g ic

O n c o lo g y

F o r s tn e r R , H r ic a k H , O c c h ip in t i K A , P o w e ll 187.

M u n n e ll

m e n t in c a n c e r o f th e o v a ry . A r e p o r t o f 2 3 5 p a tie n ts

g in g w it h C T a n d M R im a g in g . R a d io lo g y 1995;

w it h

1 97 :619 -26 .

O b s te t G y n e c o l 1 9 6 8 ;1 0 0 :7 9 0 -8 0 5 .

K y r ia z i S, K a y e SB, d eS ouza N M . Im a g in g o v a ria n 188.

G r iff it h s

ca n ce r a n d p e rito n e a l m etastases— c u r re n t a n d e m e r-

th e

o v a ria n

CT.

p r im a r y

p ro g n o s is

G ro u p

C B , F ra n k e l S D , S tern J L . O v a ria n cance r: sta­

p r im a r y

c h a n g in g

fo llo w -

c a rc in o m a

S u rg ic a l re s e c tio n tre a tm e n t

of

C a n c e r I n s t M o n o g r 197 5 ;42:1 01 -4. H o s k in s

a n d P rim a ry P e rito n e a l C a n c e r, 2 01 3. D is p o n ib le

tiv e

en: h t t p : / / w w w . n c c n . o r g .

1 9 9 3 ;7 1 :1 5 3 4 -4 0 .

S u rg ic a l of

e p ith e lia l

Am J

o f t u m o r b u lk

o v a ria n

O v a ria n C a ncer. I n c lu d in g F a llo p ia n T u b e C a n c e r 189.

W J.

tre a t­

1 9 5 2-1 961.

g in g te c h n iq u e s . N a t R e v C lin O n c o l2 0 1 0 ;7 :3 8 1 -9 3 .

s u rg e ry

and

s ta g in g o v a ria n

c a rc in o m a . and

in

N a tl

c y to re d u c -

cance r.

C ancer

567

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

190.

C la rk e -P e a rs o n E lb e n d a ry A .

DL,

K o h le r

M F,

H u rte a u

JA,

205.

S u rg e ry f o r a d v a n c e d o v a ria n cance r.

C lin O b s te t G y n e c o l 199 4;3 7 :4 3 9 -6 0 . 191.

H o s k in s GA.

W J,

The

Bundy

in flu e n c e

BN,

of

n a l p ro c e d u re s in a d v a n c e d stage o v a ria n o r p r im a r y

T h ig p e n

c y to re d u c tiv e

JT,

p e rito n e a l

O m u ra

s u rg e ry

gross

on

O n c o lo g y

2 0 1 3 ;1 3 0 :4 8 7 -9 2 .

H o s k in s

W J,

M c G u ire

C re a sm a n W T ,

o f d ia m e te r

W P,

B ra d y

B e rm a n

M,

M F,

206.

a fte r p r im a r y c y to re d u c tiv e

on

e ffe c t

207.

s u rv iv a l

s u rg e ry in p a tie n ts w ith

194.

T ro p e

CG, Am ant

F,

GB,

208.

o v e r th e in

K a rla n B Y .

K a rla n

BY. stage

in

FJ, Lagasse L D , L e u c h te r RS,

S u rv iv a l IV

im p a c t

of

s u rg ic a l c y to re d u c -

e p ith e lia l o v a ria n

cance r.

210.

G ynecol

S ainz de la C u esta R , G o o d m a n A , H a lv e r s o n SS.

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cance r.

M J , B e rte ls e n C,

te rg ro u p

tr ia l o f

K,

S im o n s e n

Jam es

E,

et

al.

o v a ria n

in

cance r:

in

s u rg e ry

p a tie n ts

cance r:

a

R L , W a n g H J.

is

feasib le

w it h

and

advanced

TH,

s tu d y

o f c is p la tin

L e n tz

p r o s p e c tiv e

stu d y.

211.

M cG ow an

Lesher LP ,

N o r r is

v e rs u s

ova­

of

o v a ria n

cance r.

H J,

B a rn e tt M .

O b s te t

212. 213.

P iv e r M S , B a rlo w JJ, L e le SB. In c id e n c e o f s u b c li-

K D , S w e n e rto n K D ,

G ia n n i L , M y le s J, e t al.

E u ro p e a n -C a n a d ia n

r a n d o m iz e d

in

cance r:

re la p s e d

o v a ria n

tr ia l

Engl J

O z o ls

RF,

Bundy

C la rk e -P e a rs o n p a c lita x e l

and

D,

p a c lita x e l in

BN,

G re e r

e t al. Phase

p a tie n ts

c o m p a re d w ith

BE, III w ith

B e n e d e tti-P a n ic i P, M a n e s c h i F , S ca m bia G , C u tillo

III

s tu d y. J C lin O n c o l 2 0 0 3 ;2 1 :3 1 9 4 -2 0 0 .

S, M a n c u s o

S. T h e

p e lv ic

r e tr o p e r ito -

nea l a p p ro a c h in th e tre a tm e n t o f a d v a n c e d o v a ria n

214.

SM,

N a lic k

e x e n te ra tio n

RH, fo r

Teng

o v a ria n

NN.

EW ,

cancer.

O b s te t

w it h o u t s u rg e ry

PG.

c o lo s to m y fo r

R e c to s ig m o id

d u r in g

o v a ria n

p r im a r y

c a rc in o m a .

L e le

p a c lita x e l

A lb e r ts W illia m s

re ­

c y to ­

In t

R,

c is p la tin resected

B undy B, W enzel L, H u ang H Q , S, e t

in

al.

o v a ria n

In tr a p e r ito n e a l cance r.

N

p la tin

DS,

p lu s

in tra v e n o u s

Surg

L iu

PY,

H a n n ig a n

EV,

in tra v e n o u s c is p la tin

ro le

o f p a r tia l

O n c o l 199 1;4 1 :2 3 9 -4 4 .

o v a ria n

s ig m o id

c o le c to m y

c a rc in o m a .

fo r

G ynecol

216.

M a rk m a n

in tra v e n o u s

M , B u n d y B N , A lb e r ts

C la rk -P e a rs o n tr ia l

of

O 'T o o le

c y c lo p h o s p h a m id e

p lu s

1 9 9 6 ;3 3 5 :1 9 5 0 -5 .

e p ith e lia l

M ed R,

S D , Y o u n g J A , e t al. In tr a p e r ito n e a l c is ­

p h a m id e f o r stage I I I o v a ria n cancer. N

The

c is p la tin

Engl J

S o p e r J T , C o u c h m a n G , B e rc h u c k A , C la rk e -P e a rD.

and stage

O n c o lo g y G ro u p

1 98 9;74 :10 -2.

d e b u lk in g

JM ,

2 0 0 6 ;3 5 4 :3 4 -4 3 . 215.

Beale

A r m s tr o n g D K , and

M o d ifie d

G y n e c o l 199 1;7 8 :8 7 9 -8 5 . Sonnendecker

o v a ria n cancer: a G y n e c o lo g ic

B a e rg e n

c a rc in o m a . O b s te t G y n e c o l 199 6 ;8 7 :5 3 2 -8 .

F o w le r

tr ia l o f c a rb o -

o p tim a lly

G,

so n

lo w -

N e ijt JP . N e w th e ra p y f o r o v a ria n cance r. N

p la tin

s e c tio n

p a c lita x e l

v e rs u s

O ncol

O b s te t G y n e c o l 197 8 ;5 2 :1 0 0 -4 .

re d u c tiv e

of

h ig h -d o s e

s h o r t in fiis io n . J C lin

n ic a l m eta stasis in stage I a n d I I o v a ria n c a rc in o m a .

p o s te r io r

c is p la tin

s u b o p tim a l stage I I I

M e d 1 9 9 6;33 4:5 0-1 .

G ynecol

198 5;6 5 :5 6 8 -7 2 .

E is e n k o p

ra n d o m iz e d

o v a ria n cancer: a g y n e c o lo g ic o n c o lo g y g ro u p

dose a n d lo n g v e rs u s

O ncol

III

p a c lita x e l v e rs u s

1 9 9 4 ;1 2 :2 6 5 4 -6 6 .

L,

G re g g i

N a tl

E is e n h a u e r E A , te n B o k k e l H u in in k W W , S w enerto n

m a x im iz e s

G ynecol

c is p la advanced

re su lts. J

SL, e t al. Phase

a n d p a c lita x e l in p a tie n ts w it h

C o m p le te

e p ith e lia l

v e rs u s

J, in -

M u g g ia F M , B ra ly PS, B ra d y M F , S u tto n G , N ie m ann

stu d y. J C lin O n c o l 2 0 0 0 ;1 8 :1 0 6 -1 5 .

F rie d m a n

com -

G ynecol

C a s s id y

w it h

th re e -y e a r

o r IV

SM,

K,

w om en

to n e a l p e lv ic v is c e ra in p a tie n ts w it h a d v a n c e d e p it­ E is e n k o p

In tJ

R a n d o m iz e d

c is p la tin -p a c lita x e l

E n b lo c p e lv ic p e rito n e a l re s e c tio n o f th e in tr a p e r i­

M is s ta g in g

204.

o v a ria n

C a n c e r I n s t 2 0 0 0 ;9 2 :6 9 9 -7 0 8 .

1 9 9 8;69 :10 3-8 .

203.

P ic c a rt M a n g io n i

e p ith e lia l

tio n

fo llo w - u p c o n -

C a n c e r 2 00 3; 1 3 (S u p p l 2): 144-8. 209.

2 0 1 1 ;2 9 :4 0 7 3 -5 . R E , M o n tz

c is p la ­ o v a ria n

c y c lo p h o s p h a m id e -c is p la tin

tin -c y c lo p h o s p h a m id e

B r is t o w

and

a n d stage I V

S tu a rt G , C a s s id y J , M a n g io -

advanced

Is th e easier w a y e v e r th e b e tte r w ay? J C lin O n c o l

ria n

202.

C y c lo p h o s p h a m id e

p a c lita x e l

a s u rv iv a l adva ntag e o f th e p a c lita x e l-c is p la tin

b in a tio n

s u rv iv a l

201.

e t al. w ith

stage I I I

P ic c a rtM J , B e rte ls e n K

re g im e n

c y to re d u c tiv e

200.

in p a tie n ts w it h

V e rg o te I, T r o p e C G , A m a n t F , E h le n T , R e ed N S ,

h e lia l o v a ria n cancer. C a ncerJ S c iA m 1 99 6;2:152 -7.

199.

KY,

c o m p a re d

cancer. N E n g l J M e d 2 0 1 0 ;3 6 3 :9 4 3 -5 3 .

O n c o l 199 9;7 2 :2 7 8 -8 7 .

198.

EE, Look

c is p la tin

fir m s

o r I V o v a ria n

R E , A r m s tr o n g D K ,

O ncol

W P , H o s k in s W J , B ra d y M F , K u c e ra P R ,

ra p y o r p r im a r y s u rg e ry in stage I I I C

C h i D S , B r is to w

no

P a rtrid g e

n i C , S im o n s e n E , e t al. L o n g -te r m

I V o v a ria n cance r. J C lin O n c o l 2 0 1 1 ;2 9 :4 0 7 6 -8 .

197.

G ynecol

E h le n T , J o h n s o n N , e t al. N e o a d ju v a n t c h e m o th e ­

C asado A . N e o a d ju v a n t c h e m o th e ra p y is th e b e tte r

196.

182.

or

G y n e c o lo g ic

cancer. N E n g l J M e d 1 99 6;33 4:1 -6.

K r is te n s e n

tre a tm e n t o p t io n in som e p a tie n ts w ith stage I l I c to 195.

(G O G )

of

M c G u ire

t in

J O b s te t G y n e c o l 1 9 9 4 ;1 7 0 :9 7 4 -9 . d is c u s s io n 9 -80. I,

m in im a l

S u tto n G . C h e m o th e ra p y o f e p ith e lia l o v a ria n cancer:

and

s u b o p tim a l re s id u a l e p ith e lia l o v a ria n c a rc in o m a . A m V e rg o te

G ro u p

w ith

analysis

an o v e rv ie w . C lin O b s te t G y n e c o l 199 4;3 7 :4 6 1 -7 4 .

H o m e s le y

e t al. T h e

o f la rg e s t re s id u a l disease

p a tie n ts

disease: A n

stage in e p ith e lia l o v a ria n cancer: a G y n e c o lo g ic O n ­

HD,

193.

c a rc in o m a

re s id u a l

re c u rre n c e -fre e in te r v a l a n d s u rv iv a l in s m a ll-v o lu m e c o lo g y G ro u p stu d y. G y n e c o l O n c o l 199 2;4 7 :1 5 9 -6 6 . 192.

R o d rig u e z N , M ille r A , R ic h a rd S D , R u n g ru a n g B , H a m ilt o n C A , B o o k m a n M A , e t al. U p p e r a b d o m i­

DL,

C a rs o n

s ta n d a rd -d o s e

LF,

v ersus

c y c lo p h o s ­ E ngl J M ed

D S , F o w le r J M , et

in tra v e n o u s

al.

Phase

c is p la tin

III p lu s

568

G in e c o l o g ía

p a c lita x e l

v e rs u s

fo llo w e d

by

to n e a l

m o d e ra te ly

in tra v e n o u s

c is p la tin

in

s m a ll-v o lu m e

c a rc in o m a : an in te r g r o u p O n c o lo g y and

G ro u p ,

E a s te rn

h ig h -d o s e

p a c lita x e l

c a r b o p la tin

and

stage

III

s tu d y o f th e

S o u th w e s te rn

C o o p e ra tiv e

G ro u p .

I

JaabackK ,

C lin

c h e m o th e ra p y m a ry

fo r

e p ith e lia l

L a w rie T A .

van M,

th e

cance r.

C o c h ra n e

D a ta b a s e

230.

L e n t M , B u yse

M , B u yse

N , e t al. T h e

d e b u lk in g s u rg e ry a fte r in d u c tio n

231.

c h e m o th e ra p y o n

232.

C o o p e ra tiv e

O rg a n iz a tio n

fo r

G ro u p

R e search

of

and

221.

d e b u lk in g s u rg e ry in

advanced

234.

R a n d a ll M E .

A

c a ll to

W AR. J

ra d io th e ra p y

B re n n e r

DE,

FA,

235.

fo r

lim ite d

f o r a d va n ce d o v a ria n cance r: a phase 3, o p e n -la b e l,

e v a lu a tio n

ra n d o m is e d c o n tr o lle d tria l. L a n c e t 2 0 0 9 ;3 7 4 :1 3 3 1 -8 .

in

M a r t in L , S c h ild e r R. N o v e l a p p ro a c h e s in a d v a n -

S h a ff M I , Jo n e s

M onk

BJ,

H uang

in

th e

Bookm an

H,

e t al.

p r im a r y

236.

of

of

237.

tr ia l o f b e v a c iz u m a b

in

G,

o v a ria n

B ra d y

M a y e r A R , L e n tz e a rly of

o v a ria n

cancer.

and

N ie b e r g

RK,

a ra n d o m iz e d

32P

or

N

Engl J

Long

pha se

in tra v e n o u s

c is p la tin — a

H J,

g y n e c o lo g ic

III

c y c lo p h o s -

ra d io th e ra p y ,

c h r o m ic

p h o s p h a te :

m e lp h a la n ,

and

w h o le

L u e s le y

G ro u p

to m o g ra p h y

o v a ria n

re m is s io n .

D,

L a w to n

F,

K , R o lla s o n T , to

B la c k le d g e

G,

in flu e n c e

H ilt o n

s u rv iv a l in

240.

R u b in

c o m p le te

SC, H o s k in s

JM ,

P o d ra tz

L e w is

S, T a la m in i R , S a lvagn o L ,

re m is s io n — a

W J, H akes

JL

KC,

J r.

C lib y

m anagem ent

A b u -R u s tu m tra m a n

E,

o p e ra tio n

N o rth e a s te rn

TB,

R e c u rre n c e

M a rk m a n a fte r

W A.

of

S e c o n d -lo o k

e p ith e lia l

o v a ria n

s u rg e ry

of

NR, C u r t in

fo r

B a ra k a t R R , JP ,

e p ith e lia l

Siegel P L , V e n k a -

H o s k in s o v a ria n

W J.

S e c o n d -lo o k

cance r:

la p a ro s c o p y

241.

H o n g D G , P a rk N Y , C h o n g G O , C h o Y L , P a rk IS , Lee Y S . L a p a ro s c o p ic s e c o n d lo o k o p e ra tio n f o r

O ncol

B u s h RS, Beale F A , B e a n H A , P rin g le

In v a s iv e T h e r A llie d T e c h n o l 2 0 1 1 ;2 0 :3 4 6 -5 1 .

J F , S tu rg e o n

J, e t al. O v a ria n c a rc in o m a : im p r o v e d

w it h

a c o m p le te d

p e lv ic

O b s te t G y n e c o l 1 9 7 9 ;1 3 4 :7 9 3 -8 0 0 .

ir r a d ia tio n

o p e ra tio n .

in

c a rc in o m a .

D e m b o A J,

p a tie n ts

M,

n eg ative

o r la p a ro to m y ? O b s te t G y n e c o l 199 6;8 8 :5 4 9 -5 3 .

in tra p e rito n e a l

r e p o rt. J C lin

a b d o m in o p e lv ic

C,

e p ith e lia l o v a ­

o v a ria n

f o llo w in g

w ith

o f s e c o n d -lo o k

198 8 ;6 :1 2 5 4 -6 3 .

s u rv iv a l

in

c a rc in o m a

C o rr e la tio n

e t al. F a ilu re

N ic o le tt o M O , T u m o lo

th e

abdo­

a N a tio n a l C a n c e r In s titu te

C a nada C lin ic a l T ria ls

c lin ic a l

w ith

G y n e c o l O n c o l 199 4;55 :S 12 8-3 3 .

A , e t al. E a rly stage o v a ria n cance r: a c o m p a r in g

C o m p u te d

s e c o n d -lo o k la p a r o to m y f o r o v a ria n cancer: analysis 239.

D , G e ru la th

tr ia l

W T.

p a tie n ts

o f r is k fa c to rs . A m J O b s te t G y n e c o l 198 8;1 5 9 :1 0 9 4 -8 .

o n c o lo g y

S h elley W , S ta rre v e ld A , K ir k M , B o yes

m in a l

of

c o m p le te

C a in

tria l

K la a sse n D ,

c lin ic a l

c a rc in o m a .

p e ra tiv e G ro u p S tudy. J C lin O n c o l 199 7 ;1 5 :9 9 4 -9 .

g ro u p stu d y. J C lin O n c o l 2 0 0 3 ;2 1 :4 3 5 0 -5 .

ra n d o m iz e d

u n d e rg o in g

o v a ria n

O n c o lo g y C o o p e ra tiv e G ro u p - O v a r ia n C a n c e r C o o ­

SS, e t al. A d ju v a n t tre a tm e n t f o r

cance r:

in tra p e r ito n e a l

p h a m id e

C re a s m a n

la p a ro s c o p ic

e t al. A phase 3 238.

M F,

p a tie n ts

fo r

o v a ria n cancer: a ra n d o m iz e d s tu d y in p a tie n ts w ith

M e d 2 0 1 1 ;3 6 5 :2 4 8 4 -9 6 . RC,

in

WW,

c o m p u te d

F ra n c e s c h i S, V is o n á E , e t al. S u rg ic a l se c o n d lo o k in

o v a ria n

P e rre n T J , S w a rt A M , P fis te re r J, L e d e rm a n n J A , P u ja d e -L a u ra in e E , K ris te n s e n

G ro s h

ria n cance r. L a n c e t 198 8;2 :5 9 9 -6 0 3 .

cance r. N E n g lJ M e d 2 0 1 1 ;3 6 5 :2 4 7 3 -8 3 .

Young

D,

K e lly

F le m in g

In c o r p o r a tio n

tre a tm e n t

a fte r

s u rg ic a l-p a th o lo g ic fin d in g s . J A M A 1 98 6;2 55:6 2 7-30.

O n c o l 2007; MA,

HW ,

B u r n e tt LS . A b d o m in o p e lv ic

la p a r o to m y M F,

re c u rre n c e

C la rk e -P e a rs o n D L , B a n d y L C , D u d z in s k i M , H e a s to n

in h ib itio n . J C lin

N a tl C a n c e r In s t

R u b in SC, L e w is J L J r. S e c o n d -lo o k s u rg e ry in o v a ria n

a w e e k in c o m b in a tio n w it h c a r b o p la tin e v e ry 3 w e eks

B ra d y

ir r a ­

c h e m o th e ra p y ,

Y a h a ra K , O h g u r i T , Im a d a H , Y a m a g u c h i S, K a -

O b s te t G y n e c o l 198 5 ;6 5 :7 1 5 -9 .

RA,

SC,

e p ith e lia l

G M . R a d io th e ra p y in e a rly o v a ria n cancer.

K a ts u m a ta N , Y a s u d a M , T a k a h a s h i E Is o n is h i S, J o b o

G F,

227.

Thom as

e v a lu a tio n

B u rg e r

B a llo n

a b d o m in a l

c o m b in a tio n

la p a r o to m y

o f ang iogen esis

AE,

A dvanced

o f w h o le

o p e ra tio n ,

s e c o n d -lo o k

b e v a c iz u m a b

226.

to x ic ity

al.

to m o g ra p h y :

2 5 :2 8 9 4 -9 0 1 .

225.

Howes

et

c a rc in o m a . C r it R e v O n c o l H e m a to l 1 9 8 8;8:75-91.

B e re k JS. In te r v a l d e b u lk in g o f o v a ria n ca n ce r— an

c in g th e tre a tm e n t o f e p ith e lia l o v a ria n cance r: th e

224.

A,

B I,

in te r im m easure. N E n g lJ M e d 199 5;3 3 2 :6 7 5 -7 .

ro le 223.

cance r: a fte r

G re c o

T , A o ld D , T s u d a H , e t al. D o s e -d e n s e p a c lita x e l o n c e

222.

S ikic

sive f r o n t- lin e th e ra p y . J R a d ia t Res 2 0 1 3 ;5 4 :3 2 2 -9 . 233.

o v a ria n cancer. S e m in O n c o l 2 0 0 0 ;2 7 :3 1 -6 . 220.

M a rtin e z

c o m p le te re m is s io n h a d be e n a c h ie v e d w it h aggres-

G ra m b e re n M , v a n D a m R N e o a d ju v a n t c h e m o th e ­ p r im a r y

KC,

d e fin itiv e

th e

T r e a t­

V e rg o te I, D e W e v e r I, D e c lo e d t J, T ja lm a W , V a n ra p y v e rsu s

a ra n d o m

w a g o e T , M a ts u u ra , e t al. E p ith e lia l o v a ria n cancer:

m e n t o f C a ncer. N E n g lJ M e d 1 9 9 5 ;3 3 2 :6 2 9 -3 4 . 219.

P o s to p e ra tiv e

1 9 9 3;85 :44 0-2 .

e ffe c t o f

th e p ro g n o s is in a d va n c e d e p ith e lia l o v a ria n cance r. C ancer

L.

o v a ry :

G y n e c o l O n c o l 1994;55 :S 73-9.

d e r B u rg M E , v a n

G y n e c o lo g ic a l

D e lc lo s

a n d re o p e ra tio n . G y n e c o l O n c o l 198 6;24 :68 -80 .

in it ia l m a n a g e m e n t o f p r i­

o v a ria n

K o b ie r s k a A , C o lo m b o

E u ro p e a n

M F,

d ia tio n

In tr a p e r ito n e a l

Syst R e v 2011: C D 0 0 5 3 4 0 . 218.

S ch ray P o d ra tz o v a ria n

JohnsonN ,

FN,

he ra p y. N a tl C a n c e r In s tM o n o g r 197 5;4 2 :1 4 9 -5 3 . 229.

O n c o l 2 0 0 1 ;1 9 :1 0 0 1 -7 . 217.

R u tle d g e

o f e a rly ca n c e r o f th e

tr ia l b e tw e e n p o s to p e ra tiv e ir r a d ia tio n a n d c h e m o t­

G y n e c o lo g ic G ro u p ,

S m ith J P , tre a tm e n t

o v a ria n

O n c o lo g y

O n c o lo g y

228.

in tra p e ri-

Am

in J

242.

cance r:

sin gle

A l R awahi T , Lopes E la tta r

A,

r e d u c tio n

c e n te r

A D , B r is t o w

C h a tto p a d h y a y fo r

expe rie n c e s .

r e c u rre n t

S

et

al.

e p ith e lia l

M in im

R E , B ry a n t A , S u rg ic a l o v a ria n

c y to -

cancer.

C o c h ra n e D a ta b a s e Syst R e v 201 3; 2: C D 0 0 8 7 6 5 .

569

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

243.

255.

H a r te r P, S e h o u li J , Reuss A , H a s e n b u rg A , S ca m bia G,

C ib u la D , e t al. P ro s p e c tiv e v a lid a tio n s tu d y o f a

p r e d ic tiv e cance r:

score

th e

f o r o p e ra b ility o f r e c u r re n t o v a ria n

M u ltic e n te r

In te r g r o u p

S tu d y

m iz e d ,

DES­

in

h e lia l o v a ria n , p r im a r y p e r ito n e a l, o r

S tu d y

G ro u p ,

M IT O .

In t

,I

NOGGO, G ynecol

A G O - A u s tr ia ,

C ancer

2011

;21:

P,

Hahm ann

M,

H J,

P o e lc h e r

M,

Lueck

tio n a l

e x p lo r a to ry

about

p r o g n o s tic

r is k

ro le analysis

fa c to rs ,

va lu e

of

p e rito n e a l

of

th e

s u rg ic a l

c a rc in o -

DESKTOP

im p lic a tio n s ,

I

S alani R ,

S a n tilla n

A,

Z a h u ra k

257.

M L,

G iu n t o li

RL

r e c u r re n t

e p i­

fa c to rs

258.

fo r

s e c o n d a ry c y to re d u c tiv e

w it h

r e c u rre n t,

Lund

B,

S o ren sen

H ansen BL,

s u rg e ry in

p la tin u m -s e n s itiv e

tre a te d

M,

L u n d v a ll

H ansen

in p a tie n ts w it h w it h

pa­

259.

e p ith e lia l

HH.

F,

R,

In te s tin a l

c o m b in a tio n

C re a s m a n

DL,

W T.

tin a l o b s tr u c tio n tu re s,

C h in

NC,

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito. ©

cance r:

H o s k in s

W J,

th e ra p y

in

C h i D S , P h a e to n JP ,

L e ita o

analysis

MM

o b s tr u c tio n

c h e m o th e ra p y .

of

m a lig n a n t

NO,

Surg

and

s u rv iv a l.

th e

p a llia tiv e

conven-

in

wom en

IC Q N 4 /A G O -

B ra d y

M F,

H o m e s le y

in

s u b o p tim a lly

K u lp

r e fr a c to r y p r im a r y

w ith

o v a ria n

a u to -

c a rc in o ­

N a g o u rn e y

RA,

or

M o rg a n in p la ti-

p r im a r y p e rito n e a l c a n ­

s tu d y o f th e G y n e c o lo g ic O n c o lo g y

m g /m ( 2 ) ) and

in

p la tin u m /p a c lita x e l-

fa llo p ia n

of

th e

tu b e

cance rs

p e r ito n e u m .

and

G ynecol

O n c o l 2 0 0 0 ;7 8 :3 6 9 -7 2 . 261.

H o m e s le y GS,

HD,

fo r

H a ll D J , M a r t in

V a c c a re llo

p r e v io u s ly

re c u rre n t

o v a ria n

c a rc in o m a

o u tc o m e s

to

in

G ro u p

o r less. G y n e c o l O n c o l

B le s s in g J A ,

(40

p r o s p e c tiv e

p e r fo r m e d

lin e , m o re

o v a ria n

s e-e s c a la tin g

due

c h e m o th e ra p y

s u p p o rt

d e b u lk e d

O n c o lo g y

B , B e lin s o n J. Phase 2 tr ia l o f lip o s o m a l

S V , D ia z

p ro c e d u re s

m a rro w

CA,

K a rd o s

o b s tr u c tio n

G y n e c o lo g ic

M a rk m a n M , K e n n e d y A , W e b s te r K , P e te rs o n

ki A

a

H ig h -d o s e

bone

B re w e r

G,

D e L o n g E R , R ice

R , M in e r T J ,

in te s tin a l

T h ig p e n J T .

d o x o r u b ic in

c o m p lic a tio n s ,

e t al.

P a c lita x e l

G ro u p . G y n e c o l O n c o l 2 0 0 6 ;1 0 3 :4 4 6 -5 0 . 260.

o v a ria n cance r. I. C lin ic a l fea­

J r,

cance r:

cer: a phase I I

S u rg ic a l m a n a g e m e n t o f in te s ­

p o s to p e ra tiv e

N , d u B o is al.

M , H a n ja n i P. C is p la tin p lu s g e m c ita b in e

G y n e c o l O n c o l 198 7;26 :11 -8.

s tu d y

tre a te d

D A , Lew andow s-

L,

Nahhas

W A,

of

w e e k ly

b o lu s

o v a ria n

et

al.

A

do-

to p o te c a n

c a n c e r p a tie n ts .

in

G ynecol

O n c o l 2 0 0 1 ;8 3 :3 9 4 -9 . 262.

M u tc h

DG,

O rla n d o

M,

G o s s T , T e n e rie llo

MG,

o v a ria n cancer. O n c o lo g is t 2 0 0 9 ;1 4 :8 3 5 -9 .

G o r d o n A N , M c M e e k in S D , e t al. R a n d o m iz e d phase

R u b in SC, H o s k in s W J, B e n ja m in I, L e w is J L J r. P a­

I I I tr ia l o f g e m c ita b in e c o m p a re d w it h p e g y la te d lip o ­

llia tiv e s u rg e ry f o r in te s tin a l o b s tr u c tio n in a d v a n c e d

s o m a l d o x o r u b ic in in p a tie n ts w it h p la tin u m -re s is ta n t

o v a ria n cancer. G y n e c o l O n c o l 1 98 9;34 :16 -9.

o v a ria n cance r. J C lin O n c o l 2 0 0 7 ;2 5 :2 8 1 1 -8 .

P u ja d e -L a u ra in e E , W a g n e r U , A a v a ll- L u n d q v is t E ,

263.

te n

B okkel

H u in in k

W,

G o re

M,

C a rm ic h a e l J,

G e b s k i V , H e y w o o d M , V a s e y P A , e t al. P e gylated

G o r d o n A , M a lfe ta n o J, H u d s o n I, e t al. T o p o te c a n

lip o s o m a l

v e rs u s p a c lita x e l f o r th e tre a tm e n t o f r e c u r re n t e p it­

w it h

D o x o r u b ic in

P a c lita x e l

and

p la tin u m -s e n s itiv e

and

C a rb o p la tin

C a rb o p la tin

o v a ria n

fo r

c o m p a re d

p a tie n ts

c a n c e r in

late

w ith

relapse. J

h e lia l o v a ria n cance r. J C lin O n c o l 1 9 9 7 ;1 5 :2 1 8 3 -9 3 . 264.

C lin O n c o l 2 0 1 0 ;2 8 :3 3 2 3 -9 .

in p la tin u m

G la b b e k e

M.

p a c lita x e l

s u b s e q u e n t c h e m o th e ra p y

p re tre a te d o v a ria n cancer: a m u ltiv a r ia -

G , van

S w a rt A M .

d e r B u rg

E a rly v e rs u s

M,

G r i f f in

d e la y e d

C,

Q ia n

265.

W,

tre a tm e n t o f re-

T h ig p e n J T ,

Vance

RB,

Khansur

T.

S e c o n d -lin e

p la tin u m /p a c lita x e l- r e fr a c to r y

o v a ria n

Z h e n g H , K a v a n a g h JJ, H u W , L ia o Q , F u S. H o r ­ m onal

la psed o v a ria n cancer. L a n c e t 2 0 1 1 ;3 7 7 :3 8 0 -1 .

in

cancer. J C lin O n c o l 2 0 0 2 ;2 0 :2 3 6 5 -9 .

te analysis o f 704 p a tie n ts . A n n O n c o l 1 9 9 7;8:963 -8. R u s tin

M a rk m a n M , H a ll J, S p itz D , W e in e r S, C a rs o n L , V a n L e L , e t al. Phase I I tr ia l o f w e e k ly sin g le -a g e n t

E is e n h a u e r E A , V e r m o r k e n J B , v a n P re d ic to rs o f re s p o n s e to

254.

W P,

n u m - re fr a c to ry

N ie ls e n

a d v a n c e d c a rc in o m a o f th e ova rie s

C la rk e -P e a rs o n

tu b e

1 9 9 5;57 :27 5-7 .

G y n e c o l O b s te t 198 9;1 6 9 :2 1 3 -8 .

253.

o v a ria n

m a: th e b o t to m

o v a ria n c a rc in o m a . C a n c e r 2 0 0 6 ;1 0 6 :1 9 3 3 -9 .

252.

M c G u ir e

lo g o u s

C h i D S , M c C a u g h ty K , D ia z J P , H u h J, S c h w a b e n -

tie n ts

et

c h e m o th e ra p y

stu d y. J C lin O n c o l 199 5;1 3 :1 5 8 9 -9 9 .

lo c a liz e d ,

b a u e r S, H u m m e r A J , e t al. G u id e lin e s a n d s e le c tio n

251.

re la p s e d

GB,

c y to re d u c tiv e

c rite ria

e p it­

fa llo p ia n

c h e m o th e ra p y v e rs u s

p la tin u m -b a s e d

o f d o s e -in te n s iv e

a n d s u rv iv a l o u tc o m e . C a n c e r 2 0 0 7 ;1 0 9 :6 8 5 -9 1 .

250.

K ris te n s e n

o v a ria n

fo r

r e c u rre n t

H D , C re a s m a n W T , B e rm a n M L , e t al. A s s e s s m e n t

th e lia l o v a ria n cance r: analysis o f p r o g n o s tic

249.

JF,

2 n d , G a rd n e r G J, A r m s tr o n g D K , e t al. S e c o n d a ry s u rg e ry

III

O V A R - 2 .2 tria l. L a n c e t 2 0 0 3 ;3 6 1 :2 0 9 9 -1 0 6 .

and

o f p e rito n e a l c a rc in o m a to s is . A n n

p la tin u m -s e n s itiv e

p la tin u m -b a s e d

w it h

S u rg O n c o l 2 0 0 9 ;1 6 :1 3 2 4 -3 0 .

248.

D e la lo y e

rre n t

cance r:

w ith

P a rm a r M K , L e d e rm a n n J A , C o lo m b o A, p lu s

T r ia l

247.

p a tie n ts

W im b e r g e r P, O r tm a n n O , e t al. S u rg e ry f o r re c u ­ o v a ria n

phase

cance r. J C lin O n c o l 2 0 1 2 ;3 0 :2 0 3 9 -4 5 . 256.

H a r te r

m a to s is :

246.

p la c e b o - c o n tro lle d

K T O P I I . A p r o je c t o f th e A G O K o m m is s io n O V A R ,

28 9 -9 5 .

245.

d o u b le - b lin d ,

tr ia l o f c h e m o th e ra p y w ith o r w it h o u t b e v a c iz u m a b

AGO and 244.

A g h a ja n ia n C , B la n k S V , G o f f B A , J u d s o n P L , T e n e rie llo M G , H u s a in A , e t al. O C E A N S : a r a n d o ­

th e ra p y

in

o v a ria n

cancer.

In t

J

G ynecol

C a n c e r 2 0 0 7 ;1 7 :3 2 5 -3 8 . 266.

H a tc h W T.

KD,

B eecham

R e sp o n sive n e ss

o v a ria n

c a rc in o m a

JB, of

to

B le s s in g J A , p a tie n ts

ta m o x ife n .

c h e m o th e ra p y f o r r e c u rre n t c a rc in o m a o f th e o v a ry .

O n c o lo g y

C a n c e r 1 9 9 3 ;7 1 :1 5 5 9 -6 4 .

105 p a tie n ts . C a n c e r 199 1;6 8 :2 6 9 -7 1 .

G ro u p

s tu d y

of

w it h A

s e c o n d -lin e

C re a s m a n advanced

G y n e c o lo g ic th e ra p y

in

570 267.

G in e c o lo g ía

W ila ila k s tu d y

S, L in a s m ita

of

h ig h -d o s e

r e fr a c to r y 268.

269.

270.

271.

272.

V,

S ris u p u n d it

m e g e s tro l

e p ith e lia l

o v a ria n

acetate

S.

Phase

in

cance r.

II

analysis o f 12 U S c a s e -c o n tro l studies. I I I . E p ith e lia l

p la tin u m -

tu m o rs o f lo w m a lig n a n t p o te n tia l in w h ite w o m e n .

A n tic a n c e r

W a n g K G , C h e n T C , W a n g T Y , Y a n g Y C , Su T H . A c c u ra c y o f fro z e n s e c tio n d ia g n o s is in g y n e c o lo g y .

M e d 196 3 ;6 0 :1 1 2 5 -7 .

G y n e c o l O n c o l 199 8;7 0 :1 0 5 -1 0 .

J a g e r W , S a u e rb re i W , B e c k E , M aassen V , S tu m p fe 284.

T ro p e

M , M e ie r W , e t al. A ra n d o m iz e d c o m p a ris o n o f

b o r d e r lin e tu m o u rs o f th e o v a ry . C u r r O p in

t r ip to r e lin a n d ta m o x ife n as tre a tm e n t o f p ro g re s s iv e

G y n e c o l 199 6;8:12-6.

o v a ria n cancer. A n tic a n c e r Res 1 9 9 5 ;1 5 :2 6 3 9 -4 2 . 285.

K a e rn J,

P e re z -G ra c ia J L , C a rra s c o E M . T a m o x ife n th e ra p y f o r

s tu d y o f 3 70 b o r d e r lin e tu m o rs o f th e o v a ry tre a te d

o v a ria n c a n c e r in th e a d ju v a n t a n d a d v a n c e d settings:

a t th e

s yste m a tic re v ie w o f th e lite ra tu re a n d im p lic a tio n s f o r

1982.

t io n

o v a ria n c a rc in o m a . G y n e c o l O n c o l 198 7;2 7 :2 0 8 -1 3 .

in te s tin a l-ty p e

B r u c k n e r H W , M o tw a n i B T . T r e a tm e n t o f a d v a n ­ r e fr a c to r y

o v a ria n

c a rc in o m a

h o rm o n e

w it h

ana logue .

J

D eG eest

K,

287. et

al.

S u rv iv a l

288.

la p a ro to m y .

282.

fr o m

C ancer

m u c in o u s

(b o rd e rlin e )

to and

1 9 9 3 ;7 1 :1 8 1 0 -2 0 .

K u rm a n

RJ.

E v a lu a ­

a n d b e h a v io r o f o v a ria n tu m o rs :

a ty p ic a l

tu m o rs

and

and

m e ta s ta tic

in v a s iv e ,

1970

featu res

p r o li-

in tra e p ith e lia l, c a rc in o m a s .

M is d r a ji J ,

Y a n tis s

UJ, Y o u n g

RH.

RK,

G ra e m e -C o o k

FM ,

A p p e n d ic e a l m u c in o u s

B alis

neo p la s m s :

analysis o f 107 cases. A m J

S u rg

Z is s in

R,

G ayer

G,

S h a p iro -F e in b e rg

G ynecol

M.

F is h m a n

A,

S y n c h ro n o u s

E d e ls te in

E,

m u c in o u s

tu ­

m o rs o f th e o v a ry a n d th e a p p e n d ix a s sociated w ith

O n c o l 1 9 9 0;36 :17 2-5 .

pseudom yxom a

S e id m a n J D , S o s lo w R A , V a n g R , B e rm a n JJ, S to-

Im a g in g 2 0 0 0 ;2 5 :3 1 1 -6 .

le r M H , S h e rm a n M E , e t al. B o rd e rlin e o v a ria n 289.

p e rito n e i:

L in J E , Seo S, K u s h n e r D M , R ose SL. T h e ro le o f a p p e n d e c to m y

m in o lo g y a n d d ia g n o s tic c rite ria w it h illu s tra tiv e

A m J O b s te t G y n e c o l 201 3;20 8:4 6.

K u rm a n

RJ, T r im b le of

lo w

CL. The

m a lig n a n t

290.

b e h a v io r o f serous

p o te n tia l:

are

th e y

e ver

fo r

CT

tu m o rs : d iv e rs e c o n te m p o r a r y v ie w p o in ts o n te r­

tu m o rs

281.

re tro s p e c tiv e

P a th o l 2 0 0 3 ;2 7 :1 0 8 9 -1 0 3 .

G h a ta g e P, K r e p a r t G V , L o t o c k i R. F a c to r analysis s e c o n d -lo o k

A

H o s p ita l

BM ,

c rite ria

a c lin ic o p a th o lo g ic

o f p a tie n ts

o v a ria n e p ith e lia l c a rc in o m a s a fte r s e c o n d -lo o k

fa lse -n e g a tive

VM.

O b s te t

A m J S u rg P a th o l 199 9;2 3 :6 1 7 -3 5 .

P o d c z a s k i E , M a n e tta A , K a m in s k i P, R ic e lli A , J,

o f d ia g n o s tic

m anagem ent o f

c lin ic o p a th o lo g ic

R o n n e tt

m ic ro in v a s iv e ,

O b s te t

R a d iu m of

and

A b e le r

m o d a litie s .

MA,

fe ra tiv e

a gonado-

Am

im ages. H u m P a th o l 2 0 0 4 ;3 5 :9 1 8 -3 3 .

280.

re v ie w

so D . T a m o x ife n th e ra p y in r e c u r re n t e p ith e lia l

P ro g n o s is

CG,

N o rw e g ia n A

R io p e l

of

279.

T ro p e

tre a tm e n t

la p a ro to m y . G y n e c o l O n c o l 1 99 0;36 :43 -7.

278.

K a e rn J.

fu tu r e research. G y n e c o l O n c o l 2 0 0 2 ;8 4 :2 0 1 -9 .

L a rs o n

277.

C,

W e in e r S A , A lb e r ts D S , S u r w itE A , D a v is J, G ro s - 286.

w it h

276.

E p id e ­

L o n g R T , E v a n s A M . D ie th y ls tilb e s tr o l as a C h e - 283.

G y n e c o l 1 9 8 9 ;1 6 1 :1 2 1 6 -8 .

275.

C a n c e r G ro u p . A m J

m o th e ra p e u tic A g e n t f o r O v a ria n C a rc in o m a . M o

tro p in - re le a s in g

274.

O v a ria n

m io l 19 9 2 ;1 3 6 :1 2 0 4 -1 1 .

ce d

273.

C o lla b o ra tiv e

D ru g s 2 0 0 1 ;1 2 :7 1 9 -2 4 .

B a r n h ill D R , Y o rd a n th e

m a lig n a n t? In tJ G y n e c o l P a th o l 199 3;12 :12 0-7 .

lo w

K u rm a n

E , G iv e n

b e h a v io r

m u c in o u s

o v a ria n

RJ, B ra d y M F ,

Abdom

neo p la s m s . O m u ra

GA,

F T , e t al. P r e lim in a r y analysis o f

of

m a lig n a n t

fin d in g s .

stage

I

o v a ria n

p o te n tia l:

a

serous

tu m o rs

G y n e c o lo g ic

of

O n c o lo g y

Z a n e tta G , R o ta S, C h ia r i S, B o n a z z i C , B r a tin a G ,

G ro u p

M a n g io n i C. B e h a v io r o f b o r d e r lin e tu m o rs w it h 291.

S e id m a n J D ,

p a r tic u la r in te re s t to p e rs is te n c e , re c u rre n c e , a n d

lin e

p ro g re s s io n to in v a s iv e c a rc in o m a : a p ro s p e c tiv e

em p h a s is

stu d y. J C lin O n c o l 2 0 0 1 ;1 9 :2 6 5 8 -6 4 .

2 0 0 0 ;3 1 :5 3 9 -5 7 .

S c u lly R, Y o u n g R, C le m e n t P. S urface e p ith e lia l- 292.

B a ra k a t

s tro m a l serous tu m o rs . E n : S c u lly R , Y o u n g R , C le ­

C u r t in J P , H o s k in s W J. P la tin u m -b a s e d c h e m o th e ­

m e n t P (eds.). T u m o r s o f th e o v a ry , m a ld e v e lo p e d

ra p y f o r a d va nced-stag e serous o v a ria n c a rc in o m a o f

g o n a d s , fa llo p ia n tu b e , a n d b r o a d lig a m e n t. T h ir d

lo w

series. F ascicle 23. B e th e sd a : M D ; 1998. p . 51.

3 90 -3.

stu d y . J

C lin

O ncol

K u rm a n

RJ.

199 5 ;1 3 :2 7 5 2 -6 .

O v a ria n

tu m o rs : a c r itic a l re v ie w on RR,

p r o g n o s tic B e n ja m in

m a lig n a n t

T r im b le C L , T r im b le E L . M a n a g e m e n t o f e p ith e lia l 293.

G e rs h e n s o n

o v a ria n tu m o rs o f lo w m a lig n a n t p o te n tia l. G y n e c o l

W o lf

O n c o l 1994;55 :S 52-61.

tu m o rs

T r im b le C L , K o s a ry C , T r im b le E L . L o n g -te r m

19 9 8 ;8 2 :1 0 9 6 -1 0 3 .

JK ,

DM,

S ilva

T o rn o s

C.

w it h

in v a s iv e

in d ic a to rs .

I,

p o te n tia l.

serous b o r d e r ­

o f th e lite ra tu re

L e w is

JL

G ynecol EG,

Levy

O v a ria n

Hum J r,

L,

serous

p e rito n e a l

Saigo

O ncol

w ith

P a th o l PE,

1995;59:

B u rk e

TW ,

b o r d e r lin e

im p la n ts .

C ancer

s u rv iv a l a n d p a tte rn s o f care in w o m e n w it h o v a ria n 2 94.

G e rs h e n s o n

tu m o rs o f lo w m a lig n a n t p o te n tia l. G y n e c o l O n c o l

L e v e n b a c k C , M o r r is M , T o r n o s C. Serous b o r d e r ­

2 0 0 2 ;8 6 :3 4 -7 .

lin e tu m o rs o f th e o v a ry w ith n o n in v a s iv e p e rito n e a l

T r im b le C L , T r im b le E L . O v a ria n tu m o rs o f lo w

im p la n ts . C a n c e r 1 9 9 8 ;8 3 :2 1 5 7 -6 3 .

DM,

S ilv a

EG,

T o r t o le r o - L u n a

G,

m a lig n a n t p o te n tia l. O n c o lo g y ( W illis to n P a rk ) 295.

S e id m a n J D , K u r m a n RJ. S u b c la s s ific a tio n o f serous

2 0 0 3 ;1 7 :1 5 6 3 -7 . d is c u s s io n 1 5 6 7 -7 0 , 75.

b o r d e r lin e tu m o rs o f th e o v a ry in to b e n ig n a n d m a ­

H a rris

R,

W h itte m o r e

AS,

Itn y r e

J.

C h a ra c te ris ­

tics re la tin g to o v a ria n c a n c e r ris k : c o lla b o ra tiv e

lig n a n t types. A c lin ic o p a th o lo g ic s tu d y o f 65 a d v a n ­ ce d stage cases. A m J S u rg P a th o l 199 6;2 0 :1 3 3 1 -4 5 .

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

296.

S ilva

EG,

G e rs h e n s o n

DM,

M a lp ic a

A,

D e a v e rs

th e

sive

serous b o r d e r lin e

im p la n ts

is tim e

n e o p la s m s w it h

d e p e n d e n t. A m J

n o n in v a -

312.

S u rg P a th o l

G e rs h e n s o n

p a tie n ts

DM.

U p d a te

on

m a lig n a n t

o v a ria n

a

g e rm c e ll tu m o rs . C a n c e r 199 3;7 1 :1 5 8 1 -9 0 . 298.

P e te rs o n W F , P re v o s t E C , E d m u n d s JM

J r, M o r r is

FK.

B e n ig n

c y s tic

F T , H u n d le y

te ra to m a s

o f th e

313.

of

th e

lite ra tu re .

Am J

O b s te t

G ynecol

m anagem ent

of

g e rm

c e ll

314.

De

B acker

A s a d o u ria n

A,

M a d e rn FG ,

GC,

O o s te rh u is

H a z e b ro e k

FW .

JW , 315.

LA,

T a y lo r

HB.

D y s g e rm in o m a .

An

FN.

M ix e d

g e rm

c e ll

tu m o rs

o f th e

o v a ry .

EORTC C lin

G y n a e c o lo g ic a l O ncol

(R

C o ll

M A , L o w rie

G , S e igelste in N ,

N a k a s h im a

N,

e t al.

P e d e rs e n -B je rg a a rd P,

L a rs e n

J, SO,

and

and

D a u g a a rd

G,

R o r th

In c re a s e d

M.

le u k a e m ia

b le o m y c in

fo r

H ansen

SW ,

r is k

e to p o s id e ,

g e rm -c e ll

tu m o u rs .

N ic h o ls

CR,

B re e d e n

SD,

E in h o r n

LH.

w it h

a c o n v e n tio n a l

ES ,

L o e h re r

S e c o n d a ry dose

PJ,

W illia m s

le u k e m ia

of

associated

e to p o s id e :

re v ie w

E v a n s A T , G a ffe y T A , M a lk a s ia n G D J r, A n n e g e rs

Seven t u m o r m a rk e rs

th e c a c e ll tu m o rs . O b s te t G y n e c o l 198 0 ;5 5 :2 3 1 -8 . in

317.

C ro n je

H S , N ie m a n d

I,

Bam

R H , W o o d ru ff JD .

R e v ie w o f th e g ra n u lo s a -th e c a c e ll tu m o rs fr o m

G y n e c o l O n c o l 199 2;4 5 :2 4 8 -5 3 .

e m il

b o N , M a n g io n i C . S u rg ic a l m a n a g e m e n t o f m a lig ­ n a n t o v a ria n g e rm -c e ll tu m o rs :

in

319.

N a tl

C ancer

In s t

320.

A,

Am

J

th e

O b s te t

S c h w a rtz P E , S m ith JP . T r e a tm e n t o f o v a ria n s tro S chum er ST,

C a n n is tra

SÁ.

G ra n u lo s a

c e ll t u m o r

LackE E ,

P e re z -A ta y d e

A R ,M u r th y A S ,

G o ld s te in

M onogr

tu m o rs in p re m e n a rc h a l g irls : a c lin ic a l a n d p a th o lo g ic s tu d y o f te n cases. C a n c e r 198 1;4 8 :1 8 4 6 -5 4 .

L ip to n

D,

W o o d ru ff J D .

n o m a : a re v ie w o f 15 8 cases fr o m O v a ria n

re g is try .

D P , C r ig le r J F J r, V a w te r G F . G ra n u lo s a th e c a ce ll

2 0 0 5 ;3 4 :4 3 -7 . G o rd o n

tu m o r

o f th e o v a ry . J C lin O n c o l 2 0 0 3 ;2 1 :1 1 8 0 -9 .

F e r tility - s p a r in g s u rg e ry f o r m a ­

wom en. J

o v a ria n

m a l tu m o rs . A m J O b s te t G y n e c o l 1 9 7 6 ;1 2 5 :4 0 2 -1 1 .

10 years’ e x p e rie n c e

o f 129 p a tie n ts . O b s te t G y n e c o l 199 5;8 6 :3 6 7 -7 2 .

N ovak

G y n e c o l 199 9;1 8 0 :3 2 3 -7 . 318.

P e c c a to ri F, B o n a z z i C , C h ia r i S, L a n d o n i F , C o lo m -

lig n a n cie s

of

1 9 9 3;85 :36 -40 . 316.

b e n ig n a n d m a lig n a n t g e rm c e ll tu m o rs o f th e o v a ry .

G e rs h e n s o n D M .

of

a fte r

J F . C lin ic o p a th o lo g ic re v ie w o f 118 g ra n u lo s a a n d 82

tu m o rs . J C lin O n c o l 2 0 0 7 ;2 5 :2 9 3 8 -4 3 .

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

th e

G ro u p .

se ria l g e rm c e ll t u m o r p ro to c o ls . J N a tl C a n c e r In s t

3 04. G e rs h e n s o n D M . M a n a g e m e n t o f o v a ria n g e rm cell

©

in

L a n c e t 199 1;3 3 8 :3 5 9 -6 3 .

K a w a iM , K a n o T , K ik k a w a F , M o rik a w a Y , O g u c h i H,

Tum or

R e g is try .

O b s te t

D y s g e rm i­

321.

th e E m il N o v a k G ynecol

Young

RH,

g ra n u lo s a

1981;58:

D ic k e r s in

c e ll

tu m o r

h o lo g ic a l analysis

GR,

S c u lly

RE.

th e

o v a ry .

A

of

o f 125

J u v e n ile

c lin ic o p a t-

cases. A m . I

S u rg P a th o l

P r o life ra tiv e

e n d o m e tria l

1 9 8 4;8:575 -96 .

497 -5 0 4 . S la y to n

RE,

H re s h c h y s h y n

MM,

S ilv e rb e rg

SC,

322.

G u s b e rg

SB,

K a rd o n

P.

S h in g le to n H M , P a rk R C , D iS a lia PJ, e t al. T r e a t­

re sp o n se

m e n t o f m a lig n a n t o v a ria n g e rm c e ll tu m o rs : re s p o n ­

O b s te t G y n e c o l 1 9 7 1 ;1 1 1 :6 3 3 -4 3 .

se to v in c ris tin e , d a c tin o m y c in , a n d c y c lo p h o s p h a -

323.

to

S te n w ig J T ,

th e c a -g ra n u lo s a H azekam p

JT,

c e ll

tu m o rs .

Beecham JB.

Am

I

G ra n u lo s a

m id e ( p re lim in a r y r e p o rt). C a n c e r 1 9 7 8;42 :39 0-8 .

c e ll tu m o rs o f th e o v a ry . A c lin ic o p a th o lo g ic a l s tu d y

S la y to n R E , P a rk R C , S ilv e rb e rg S G , S h in g le to n

of

H,

O n c o l 1 9 7 9;7:136 -52 .

C re a sm a n W T ,

B le s s in g J A . V in c r is tin e , d a c ti­

n o m y c in , a n d c y c lo p h o s p h a m id e in th e tre a tm e n t o f m a lig n a n t g e rm c e ll tu m o rs o f th e o v a ry . A

G yne­

c o lo g ic

r e p o rt).

O n c o lo g y

G ro u p

S tu d y

(a

fin a l

C a n c e r 198 5;56 :24 3-8 . W illia m s

324.

HG,

L ia o

c e ll tu m o rs :

SY.

S e c o n d -lo o k th e

la p a r o to m y

g y n e c o lo g ic

in

W illia m s P.

S D , B le s s in g J A L ia o

A d ju v a n t

w it h

th e ra p y

of

c is p la tin , e to p o s id e ,

g e rm

B jo r k h o lm

E,

S ilfv e rs w a rd

c e ll

tu m o rs

a tr ia l o f

fo llo w - u p .

C.

G ynecol

T h e c a -c e ll

a n d p ro g n o s is . A c ta

tu m o rs .

R a d io l O n c o l

C o lo m b o N , P a rm a G , F ra n c h i D . A n a c tiv e c h e ­ m o th e ra p y re g im e n

a n d b le o m y c in :

lo n g - te r m

1 9 8 0;19 :24 1-4 . 326.

S Y , B a ll H , H a n ja n i

o v a ria n

w it h

O h e l G , K a n e ti H , S c h e n k e r J G . G ra n u lo s a c e ll t u ­

C lin ic a l fe a tu re s

o v a ria n

o n c o lo g y g ro u p

cases

198 3;1 5 :2 7 8 -8 6 . 325.

S D , B le s s in g J A D iS a ia PJ, M a jo r FJ, B a ll

g e rm

118

m o rs in Israe l: a s tu d y o f 172 cases. G y n e c o l O n c o l

e xp e rie n ce . G y n e c o l O n c o l 199 4;5 2 :2 8 7 -9 1 . 311.

of

D M , Zevon

c is p la tin ,

O v a ria n

O b s te t G y n e c o l 198 4 ;6 4 :2 0 0 -6 .

310.

s tu d y

m y e lo d y s p la s ia

G e rs h e n s o n D M , D e l J u n c o G , C o p e la n d LJ, R u tledge

309.

c h e m o th e ra p y

r e c u rre n t o r a d v a n c e d d y s g e rm in o m a :

C o o p e ra tiv e

G re e n

P h ilip

m a lig n a n c ie s

analysis o f 105 cases. O b s te t G y n e c o l 1 9 6 9;33 :37 0-9 .

308.

Sahm oud T , van

PVB

a n d ado lescence. N E n g lJ M e d 199 1 ;3 2 5 :1 4 1 -6 .

C re a s m a n W T , S o p e r J T . A s s e s s m e n t o f th e c o n -

p a tie n ts . P e d ia tr B lo o d C a n c e r 2 0 0 6 ;4 6 :4 5 9 -6 4 .

307.

II

S.

w h o re c e iv e d c h e m o th e ra p y f o r c a n c e r in c h ild h o o d

re v ie w

g e rm c e ll tu m o rs in c h ild re n : a c lin ic a l s tu d y o f 66

306.

Phase

P e c o re lli

a

H a k v o o r t- C a m m e l

305.

O ncol

H a ll B . C o n g e n ita l a n o m a lie s in c h ild r e n o f p a tie n ts

300.

303.

C lin

R a d io l) 199 8;10 :30 1-5 .

o fth e o v a ry . A m J O b s te t G y n e c o l 1 9 8 5 ;1 5 3 :8 2 8 -3 4 .

302.

T

o v a ry ; a c lin ic o -s ta tis tic a l s tu d y o f 1,007 cases w ith

te m p o ra ry

301.

G ro u p .

F a v a lli G , P lo c h E ,

AT,

w it h

C ancer

195 5;7 0 :3 6 8 -8 2 . 299.

P a w in s k i A , O o s te r o m

2 0 0 6 ;3 0 :1 3 6 7 -7 1 . 297.

O n c o lo g y

1 9 9 4;12 :70 1-6 .

M . T h e re c u rre n c e a n d th e o v e ra ll s u rv iv a l rates o f o v a ria n

G y n e c o lo g ic

571

f o r a d v a n c e d o v a ria n

sex c o rd -

s tro m a l tu m o rs . G y n e c o l O n c o l 199 9;7 2 :1 2 9 -3 0 . 327.

G e rs h e n s o n back

C,

DM,

M a tth e w s

M o rr is CM,

M,

B u rk e

W h a r to n

TW , JT.

LevenT r e a tm e n t

572

328.

329.

330.

331.

332.

333.

334.

335.

336.

337.

G in e c o lo g ía

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CÁNCER DE TROMPA J. G onzález-Merlo

Los tumores malignos de la trompa pueden ser primitivos y secundarios o metastásicos. Al con­ trario de lo que sucede en otros tramos del tracto genital, los tumores primitivos son, con mucho, más raros que los metastásicos.

TUMORES PRIMITIVOS

Entre los tumores primitivos, el más frecuente es el adenocarcinoma.

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

Adenocarcinom a

In cid en cia Es una neoplasia poco frecuente; en las estadís­ ticas se considera que representa entre 0,18 y el 1,6% de todos los tumores malignos del tracto genital (1,2). Se calcula que existe un carcinoma de trompa por cada 60 de endometrio. La incidencia del cáncer de trompa varía en diferentes estudios entre 2,9 y 5,7 por 1.000.000 mujeres/año (2,3).

E p id em iología

| a ¡s ■§ a 1 § | | ^ o | ,g g

Aunque la edad de aparición es m uy variable, es más frecuente en pacientes de edad avanzada, ya en períodos menopáusicos y posmenopáusicos; este último grupo de posmenopáusicas representa dos tercios del total (4,5). Igualmente, este tumor es más frecuente en nulíparas (un tercio del total) (3). La infertilidad es también frecuente. En algunas series con mutaciones en BRCA se ha encontrado una incidencia de carcinomas de trompas del 3%, lo que representa un incremento de 120 veces el riesgo de la población general (3). Las inflamaciones crónicas de la trompa se han descrito asociadas a los carcinomas de la trompa, y para algunos autores constituyen un importante factor en la génesis de estos tumores. Aunque es cierto que la salpingitis se asocia con frecuencia al carcinoma de la trompa, pero también está asociada a tumores benignos, es m uy difícil establecer si constituye un factor causal o es solo una consecuencia del tumor. Sin embargo el herpes, el papilomavirus y el cáncer cervical se han considerado cocarcinógenos en el cáncer de la trompa de Falopio (4). La semejanza de ciertos factores del cáncer de trompa, como la edad de aparición en mujeres de baja paridad e infértiles, con los cánceres de ovario y de endometrio sugiere que la etiología de los tres tipos de tumores puede ser semejante. Igualmente, algunos estudios han demostrado anormalidades genéticas semejantes, como c-erb, B-2, p53 y mutaciones K-ras, en los cánceres de trompa, de ovario y de endometrio (4).

^ C a m b ios g e n é t i c o s Ja Se han comunicado anormalidades genéticas M O © (3) en los carcinomas de trompa similares a las

573

encontradas en los carcinomas del ovario. Como mutaciones de genes ERBB-2 (HER-2/neu), TP53 (p53) y K-RAS. También se han observado altera­ ciones en el número de copias de genes como en 3q (70%), 8q (75%) y otros, así como pérdida de heterogeneidad, como 13q, producida esta última por alteración nuclear. También se han observado alteraciones en los niveles de proteínas, de forma semejante a los cánceres de ovario, como con las proteínas MK167 (Ki67), CDKNJA (p21), CDKJB (27) y otras.

T en d en cia h ered ita ria En algunos estudios (6-8) en los que se ha re­ alizado salpingoovariectomía para conseguir la profilaxis del cáncer ginecológico en mujeres con riesgo elevado de padecerlo, se ha encontrado un cáncer de trompa limitado y oculto.

A natom ía p a t o ló g ic a Macroscópicamente, el tumor es bilateral aproxi­ madamente en la tercera parte de los casos. El volumen es variable y la trompa puede llegar a tener más de 15 cm de diámetro. Estas dimen­ siones se alcanzan no tanto por la masa tumoral, cuanto por la distensión que produce el líquido purulento o seroso que se acumula en la luz de la trompa. La serosa tubárica no suele estar in­ vadida por la neoplasia, pero, habitualmente, existen múltiples adherencias con los órganos vecinos, ovarios, útero y asas intestinales. Por ello, cuando las fimbrias están conglutinadas y el orificio abdominal cerrado, puede confundirse fácilmente, incluso a la vista, con un proceso in­ flamatorio (fig. 25-5). Al corte, junto con el líquido purulento, seroso o hemorrágico, aparecen en la luz tubárica masas friables de color gris-blanco o amarillento, que se localizan de preferencia en el tercio distal. En el examen microscópico, estos tumores mues­ tran una disposición papilar o alveolar, o ambas. En las formas bien diferenciadas predomina la estructura papilar. Se observan ejes conjuntivos cargados de vasos, que están revestidos de células cúbicas o cilindricas, desprovistas de cilios, cuyos núcleos muestran distintos grados de atipias y es­ casas mitosis (fig. 25-6).

574

G in e c o lo g ía

FIGURA 25-5 ■ Carcinoma primitivo de trompa izquierda.

primitivo

Asociadas a áreas de estructura papilar, se obser­ van zonas de tipo alveolar (fig. 25-7), con espacios de aspecto glandular revestidos por un epitelio que muestra idénticas características que el descrito anteriormente en la variedad papilar. En las formas muy indiferenciadas, las zonas alveolares pueden tener un aspecto mucho más sólido (variedad alvéolo-medular) (fig. 25-8) y las células epiteliales suelen mostrar atipias más intensas y un mayor número de mitosis. Las variedades papilares y alveolares son, con mucho, las más frecuentes. Pero se han descrito otras formas mucho más raras: carcinomas es­ camosos, carcinomas serosos, carcinomas mucino­ sos, carcinomas endometrioides, adenoacantomas y carcinomas anaplásicos muy indiferenciados.

También se ha descrito el cáncer in situ de la trompa, definido por la estratificación de las cé­ lulas epiteliales del endosálpinx, y la existencia de importantes atipias celulares y mitosis más o menos numerosas, sin invasión de las células neoplásicas en el estroma. Este concepto de carcinoma in sita de la trompa es aún muy mal conocido y se precisan ulteriores investigaciones para determinar el lugar que ocupa dentro de la patología tubárica. De cuanto hemos expuesto hasta aquí, se com­ prende que en ocasiones resulta difícil e incluso imposible establecer, después de un estudio cuida­ doso macro- y microscópico, si el cáncer tubárico es primitivo o secundario. Por otra parte, existen co­ municaciones en la literatura que llaman la atención

575

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

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t. FIGURA 25-7 ■ Carcinoma primitivo de trompa izquierda. Variedad alveola

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| FIGURA 25-8 i Carcinoma primitivo g de trompa izquierda. Variedad medular.

| c ja 8 | zo m < 2

sobre la existencia de carcinomas multicéntricos de aparición simultánea en distintos tramos del aparato genital, lo que podría dificultar aún más, como fácilmente se comprende, la determinación de si el carcinoma tubárico es primitivo o secundario.

E x tensión .„ . . La extensión del carcinoma de la trompa se realiza por vía linfática, por contigüidad, por vía hemática •§ ya través de la luz tubárica. Por vía linfática pueg den afectarse los ganglios linfáticos de las cadenas . ilíacas y paraaórticas y, en alguna rara ocasión, los ■j j ganglios inguinales. | También puede extenderse el carcinoma tubá© rico por continuidad o contigüidad, afectando al

útero, al ovario, al intestino, al peritoneo y al epiplón. Por vía hematógena puede originar metás­ tasis a distancia en el hígado, pulmón, hueso, etc. Por último, partículas neoplásicas desprendidas pueden anidar en otros tramos del tracto genital o en distintos órganos de la cavidad abdominal. S ín tom a s Los síntomas que produce el carcinoma tubárico son poco específicos. Puede existir dolor de dis­ tintas características localizado en las fosas ilíacas y pérdidas vaginales acuosas abundantes y es­ porádicas (hydrops tubae pmfluens), que represen­ tan el vaciado de las secreciones contenidas en la trompa. Otras veces, aproximadamente en el

576

G in e c o lo g ía

50% de los casos, aparece leucorrea hemática o hemorragia genital. Menos frecuentemente, aparece distensión abdominal y micción de urgencia.

TABLA 25-9

Correspondencia entre la clasificación de la FIGO y la TNM del cáncer de trompa

FIGO

D ia g n ó stico En la exploración, puede delimitarse en más del 80% de los casos una masa de diferentes dimen­ siones, consistencia variable y localización yuxtauterina. Aveces se detecta ascitis. Los síntomas y signos descritos son tan poco específicos y el carcinoma de la trompa es tan poco frecuente que el clínico piensa siempre en otros procesos, y el diagnóstico preoperatorio se realiza excepcionalmente. Cuando en la citología exfoliativa se encuentran células malignas y el estudio cuidadoso del cuello y del endometrio, realizado mediante colposcopia y legrado-biopsia, es negativo, hay que pensar siempre en la posibilidad de un carcinoma de la trompa (9). La histerosalpingografía puede dar imágenes muy sugerentes del cáncer tubárico. Los ultrasonidos abdominales y vaginales pue­ den poner de manifiesto la existencia de masas yuxtauterinas, así como sus características (10). El empleo de ultrasonidos tridimensionales y la asociación con el Doppler pueden aumentar la exactitud diagnóstica (11). Algunos estudios han asociado a los ultrasoni­ dos la determinación de CA 125 y han encontrado una incidencia de carcinoma de la trompa primaria superior a la esperada (3). La TC y la RM pueden, asimismo, detectar la masa tumoral y los ganglios pélvicos y paraaórti­ cos, si están engrosados. Actualmente se considera que la RM es superior al Doppler y a la TC. La laparoscopia puede ser un método muy va­ lioso en el diagnóstico de este tipo de neoplasias. C la sifica ció n clín ica La FIGO, en 1991, propuso la siguiente clasi­ ficación del carcinoma de la trompa de Falopio (tabla 25-9). Estadio 0: carcinoma in situ (limitado a la mu­ cosa tubárica). Estadio I: crecimiento limitado a las trompas de Falopio.

TNM

Estadio

T

N

M

la

T1a

NO

M0

Ib

Tlb

N 0

M0

Ic

T1c

N 0

M0

lia

T2a

N 0

M0

Ilb

T2b

N 0

M0

lie

T2c

N 0

M0

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T3a

N 0

M0

Illb

T3b

N 0

M0

lile

T3c

N 0

M0

C u alqu ier T

N 1

M0

C u alqu ier T

C u alqu ier N MI

IV

Ia: crecimiento limitado a una trompa con extensión a la submucosa y/o a la muscular, pero sin penetrar en la superficie de la se­ rosa; no ascitis. Ib: crecimiento limitado a ambas trompas con extensión a la submucosa y/o a la mus­ cular, pero sin penetrar en la superficie de la serosa, no ascitis. Ic: tumor en estadio la o Ib con extensión a través de la serosa tubárica o en ella, o con ascitis que contiene células malignas o con lavado peritoneal positivo. Estadio II: crecimiento que afecta una o ambas trompas con extensión pélvica. Ha: extensión y/o metástasis al útero y/o a los ovarios. Ilb: extensión a otro tejido pélvico. IIc: tumor en estadio Ha o lib y con ascitis, con células malignas o con lavado perito­ neal positivo. Estadio III: tumor que afecta una o ambas trompas con implantes peritoneales fuera de la pelvis y/o ganglios retroperitoneales o inguinales positivos. Metástasis hepáticas superficiales equivalen a estadio III. Illa: tumor macroscópicamente limitado a la pelvis con ganglios negativos, pero con siembras microscópicas en la superficie peritoneal del abdomen confirmadas his­ tológicamente. IHb: tumor que afecta una o ambas trompas con implantes confirmados histológicamente en

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

la superficie del peritoneo abdominal que no superan los 2 cm de diámetro. Ganglios linfáticos negativos. IlIc: implantes abdominales mayores de 2 cm de diámetro y/o ganglios retroperitoneales o inguinales positivos. Estadio IV: crecimiento que afecta a una o ambas trompas con metástasis a distancia. Si existe derrame pleural, la citología debe ser positiva para ser considerada estadio IV Me­ tástasis hepáticas parenquimatosas equivalen a estadio TV. Nota: La clasificación del carcinoma de la trom­ pa se realiza quirúrgicamente. Los hallazgos operatorios se establecen antes de extirpar el tumor. T ratam iento

¡)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El tratamiento de elección es la cirugía. Al igual que en el carcinoma de ovario, la técnica quirúr­ gica recomendada es la histerectomía total con doble salpingoovariectomía, asociada a omentectomía y linfadenectomía pélvica y paraaórtica selectiva. No hay datos que apoyen ia práctica de la salpingoovariectomía unilateral en pacientes jóvenes con deseo de descendencia. Tras una amplia laparotomía media, y antes de iniciar la exéresis quirúrgica, se realizará una exploración minuciosa del contenido de la pel­ vis y de toda la cavidad abdominal, así como del peritoneo y de la cúpula diafragmática, practi­ cando biopsia de toda zona sospechosa, y lavado peritoneal pélvico y de los espacios paracólicos para estudio citológico de su contenido, con el fin de establecer el estadio en que se encuentra la enfermedad. En algunos estudios (3) se ha demos­ trado que, en grupos de pacientes con carcinoma de trompa y citología positiva para cáncer, la supervivencia a los 5 años es inferior (20%) que cuando la citología es negativa (67%). Igualmente, se mantiene que el carcinoma de trompa tiene mayor tendencia que el de ovario a originar recu­ rrencias extraperitoneales. La radioterapia se ha aconsejado como trata­ miento coadyuvante en los estadios I y II y en el estadio Illa en forma de radioterapia externa o mediante la aplicación de isótopos radioactivos. Sin embargo, en los últimos años, con la intro­ © ducción de la quimioterapia, la radioterapia tras

577

la cirugía ha sido desplazada y en diversos estudios (12) se ha demostrado que los resultados mejoran con la asociación de la quimioterapia tras la cirugía en el tratamiento del cáncer de trompa. La quimioterapia ha sido también recomendada como coadyuvante de la cirugía, especialmente en régimen que incluye el cisplatino, como platino/ paclitaxel (12,13). Los resultados comunicados son semejantes a los conseguidos en el carcinoma de ovario y han mejorado notoriamente en los últimos años. Se aconseja su empleo, como terapia adyuvante de la cirugía, en los estadios II, III y IV, así como en el I de alto riesgo. P r o n ó s tic o Las tasas de supervivencia a los 5 años, comuni­ cadas por los diferentes autores, son muy varia­ bles. Se considera que son del 44,6%, según datos comunicados, en el año 2001, en el volumen 24 del A nnual Report. Heintz et al. (14), en el 2003, comunicaron una supervivencia a los 5 años del 69%. El pronóstico varía fundamentalmente según la extensión de la enfermedad. En las distintas estadísticas, los porcentajes de supervivencia a los 5 años en el estadio I varían entreel77yel51%; en el estadio II, entre el 57 y el 27%; en el es­ tadio III entre el 21 y el 16%, y en el estadio IV, entre el 22,2 y el 0% (15). Kosary y Timple (16), en 2002, encontraron una supervivencia a los 5 años en el estadio I del 95%; en el estadio II, del 75%; en el estadio III, del 69%; y en el estadio IV, del 45%. Heints et al. (14) encontraron una supervivencia en el estadio I del 99%; en el es­ tadio II, del 82%; en el estadio III, del 60%, y en el estadio IV, del 29%. En cambio, no se ha encontrado que influya sobre la supervivencia el grado de diferenciación del tumor ni la invasión vasculolinfática. En cambio, la presencia de células malignas en el lavado peritoneal influye significativamente en el pronóstico, como hemos expuesto anterior­ mente. En conclusión, el tratamiento del cáncer de trompa es semejante al del cáncer de ovario. El tratamiento primario es la cirugía. Antes de ini­ ciar la extirpación quirúrgica, debe realizarse una exploración minuciosa de la pelvis y de toda la cavidad abdominal, realizando biopsia de zonas

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G in e c o lo g ía

sospechosas y lavados del peritoneo pélvico y de los espacios paracólicos para estudio citológico. Se practicará histerectomía total con doble sal­ pingoovariectomía asociada a omentectomía, y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Si el tumor está m uy avanzado, se realizará citorreducción, in­ tentando que no queden masas tumorales mayores de 2 cm de diámetro. Tras la cirugía, se realizará quimioterapia con fármacos derivados del platino, en todos los es­ tadios, salvo en los estadios I en los que solo está afectada la m ucosa de la trompa. Sarcom a primitivo de la trompa

Es m uy raro, mucho más que el carcinoma. Puede originarse a partir de la mucosa o de la pared de la trompa. Puede aparecer cualquier variedad his­ tológica de sarcoma. El cuadro clínico es m uy semejante al del carcinoma y el diagnóstico se hace siempre en el laboratorio. El tratamiento, al igual que en el carcinoma, consiste en la histerectomía total con anexectomía bilateral seguida de quimioterapia. El pronóstico de este tipo de neoplasias es m uy desfavorable. Carcinosarcom a de la trompa y tum or mesodérm ico mixto de la trompa (tumores m üllerianos mixtos malignos)

Son tumores m uy raros que solo se diagnostican cuando se hace el estudio histológico. El trata­ miento es semejante al descrito en el sarcoma y el pronóstico es igualmente m uy malo (17,18). Carcinom a primitivo de la trompa

Es una neoplasia m uy rara, que puede producirse a partir de un teratoma o desarrollarse a expensas de una gestación ectópica (19). La anatomía patológica es semejante a la des­ crita en otras localizaciones del aparato genital. Se caracteriza por la presencia de masas de te­ jido trofoblástico (citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto), de diferente forma y volumen, que no se ordenan formando vellosidades, como en el tejido placentario normal. Junto a estas masas se observan hemorragias y algunas zonas de necrosis que son producidas por la gran capacidad invasiva de la neoplasia.

La extensión del tumor es m uy rápida, tanto lo­ calmente, produciendo perforación de la trompa, como a distancia, por vía sanguínea, originando metástasis en pulmón, hígado, etc. Clínicamente, el tumor puede aparecer a cualquier edad, si bien tiene cierta predilección por los primeros años de la vida, antes de la pubertad. El tejido trofoblástico produce gonadotropinas coriónicas; por ello, este tumor puede originar un cuadro de pubertad precoz, cuando aparece en edades tempranas, y dar lugar a un cuadro semejante al de la gestación ectópica, en edades más avanzadas. El diagnóstico se apoya en los síntomas ante­ riormente descritos, en la palpación de una masa anexial y en la determinación de las cifras de go­ nadotropinas. Ante la rareza de este tumor, la confusión con una gestación ectópica o con un tumor de ovario suele ser la regla. El pronóstico suele ser siempre m uy desfavo­ rable, especialmente si pertenece a la variedad teratomatosa. El tratamiento, al igual que en el coriocarcinoma del útero, consiste en la histerectomía con salpingoovariectomía bilateral, asociado a quimioterapia (metotrexato, actinomicina D y ciclofosfamida). Linfomas malignos primarios de la trompa

Son m uy raros (20). El diagnóstico preoperato­ rio es m uy difícil y el tratamiento se basa en la histerectomía con doble salpingoovariectomía seguida de radiación. TUM ORES SECUNDARIOS 0 METASTÁSICOS

Los tumores metastásicos de la trompa son mucho más frecuentes que los tumores primitivos. Los tumores que con mayor frecuencia produ­ cen metástasis en las trompas son los carcinomas del endometrio y los tumores del ovario (figs. 25-9 y 25-10). Les siguen en frecuencia los carcinomas gastrointestinales y los de mama. La extensión a ¡a trompa se realiza por conti­ güidad, por vía linfática o por implantación de partículas neoplásicas desprendidas.

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Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 25-9 Carcinoma metastásico de la trompa, secundario a un cistoadenoma seroso del ovario.

FIGURA 25-10 □ El mismo caso de la figura 25-9 seccionado.

La histología es idéntica a la lesión primitiva (figs. 25-11 a 25-14). Los síntomas y los datos recogidos por la ex­ ploración física son semejantes a los descritos en los tumores primitivos, a los que hay que añadir los propios que producen los tumores primitivos. El pronóstico, como se comprende, es m uy des­ favorable. El tratamiento, por lo general, es paliativo. Está basado en la histerectomía con salpingo­ ovariectomía bilateral, seguida de radioterapia y quimioterapia, que irá acompañada del tratamien­ to apropiado del tumor primario.

FIGURA25-11 ■■ Carcinoma metastásico de la trompa, secundario a un cistoadenoma del ovario.

580

G in e c o lo g ía

FIGURA 25-12 ■ Detalle de la figura 25-11.

FIGURA 25-14 ■ Detalle del mismo caso de la figu­ ra 25-13.

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N

E n g lJ

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cells

in

P ap

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of

FIGURA25-13 ■ Carcinoma metastásico de la trompa, secundario a un carcinoma del cuello uterino.

tu b e .

f . K u r ja k th e

A,

U ltr a s o u n d

K u p e s ic

p r im a r y

fa llo p ia n

d im e n s io n a l

static

U ltr a s o u n d

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P re o p e ra tiv e

tu b e

tu b e . C a n c e r 2 0 0 0 ;8 9 (1 0 ):2 0 7 6 -8 4 .

M la d e n o v id -S e rb ia n

c in o m a . M e d P re g l 2 0 0 9 ;6 2 (l-2 ):3 1 -6 . 2.

2 0 0 4 ;2 0 (2 ):5 9 -6 4 .

G ynecol

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Q

S, J acob s.

E.

Bosquet

J,

G o n z a le z

C á n c e r de

E,

J,

las

G o n z á le z

e d ito rs .

B osquet

tro m p a s

de

B osquet

G in e c o lo g ía .

J,

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C , T r im b le stu d y .

EL.

fa llo p ia n G ynecol

T r e a tm e n t

tu b e

and

s u rv iv a l

fo r

c a rc in o m a : a p o p u la tio n -

lite ra tu re . E u rJ G y n a e c o l O n c o l 2 0 1 1 ;3 2 (l):9 5 -8 .

b ase d

B a ra k a t R R , H e n s le y M F , B h la s k a ra n , e t al. P r o p h y - 17.

Y o k o y a m a Y , Y o k o ta M , F u ta g a m i M , M iz u n u m a H .

O ncol

2 0 0 2 ;8 6 (2 ):1 9 0 -1 .

la c tic O o p h o r e c to m y (P O ) in P a tie n ts a t R is k f o r

C a rc in o s a rc o m a o f th e fa llo p ia n tu b e : r e p o r t o f fo u r

2 5 C Á N C E R D E O V A R IO Y T R O M P A

cases a n d re v ie w o f lite ra tu ra . A s ia Pac T C lin O n c o l

19.

2 0 1 2 ;8 (3 ):3 0 3 -1 1 . 1 8 . L im

BJ,

K im

JW ,

W I,

Cho

NH.

d is ta n t h e te ro lo g o u s

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C a n c e r 2 0 0 4 ;1 4 (4 ):6 9 0 -3 .

c o m p o n e n ts . I n t T

G ynecol

o f th e

fa llo p ia n

tu b e .

In tJ

G y n a e c o l O b s te t

2 0 0 2 ;7 9 (1 ):3 7-8.

M a lig n a n t

m ix e d m ü lle ria n t u m o r o f fa llo p ia n tu b e w it h m u lt i­ p le

V im a la N , K u m a r S, D a llw a l V . P r im a r y c h o rio c a rc in o m a

Yang

581

20.

N o a c k F , La n g e K , L e h m a n n V , C a s e litz J , M e rz H . P r im a r y e x tra n o d a l m a rg in a l z o n e B -c e ll ly m p h o m a o f th e fa llo p ia n tu b e . G y n e c o l O n c o l 2 0 0 2 ;8 6 (3 ):3 8 4 -6 .

25 C á n c e r d e o v a r io y tr o m p a

581.e1

AUTOEVALUACIÓN

C o rrecta: e. E n la actu alid ad , no h ay p ru eb as de q ue el crib ad o del cán cer de o vario co n m arcad o res tu m o rales, eco grafía u otras p ru eb as d ism in u ya la m o rtalid ad de esta en fe rm ed ad en m u jeres que no p resen tan u n a histo ria de cán ce r fam iliar de ovario . E s m ás, m u jeres in clu idas en p ro gram as de crib ado d el cán cer de ovario p u ed e q ue sean so m etidas a in terven cio n es q u irú rg icas no n ecesarias, que re­ su lten en co m p licacio n es, deb id o a falsos p o sitivo s d el cribado.

CAPÍTULO 25: CÁNCER DE OVARIO Y TROMPA 1. ¿Q ué a fir m a c ió n es c ie rta so b re el c á n c e r de o v a rio ? a.

E s la p r im e r a causa de m u e rte p o r c á n c e r g in e c o ­ ló g ic o en lo s países in d u s tria liz a d o s .

b.

E s la q u in ta causa de m u e rte p o r c á n c e r en general.

c.

E s u n c á n ce r de b u e n p r o n ó s tic o .

d.

a y b so n ciertas.

e.

T o d a s so n ciertas.

d. E l c a rc in o m a e p ite lia l de o v a r io

C o rre c ta : p r im e r a

causa de m u e rte

es

p o r c á n c e r g in e c o ló g ic o

la en

lo s países in d u s tria liz a d o s y la q u in ta causa de m u e rte p o r c á n ce r en ge n e ra l, p o r detrás de los cánceres de p u lm ó n , m a m a , c o lo rr e c ta l y páncreas. 2. ¿Q ué p o rc e n ta je de los cánceres de o v a r io tie n e c o m ­ p o n e n te fa m ilia r? a.

5% .

b.

10% .

c.

15% .

d.

20% .

e.

Una

h is to r ia

fa m ilia r

p re v ia

de

c á n c e r de

o v a rio

n o c o n fie re m ás riesgo de p re s e n ta r este tu m o r. C o rre c ta : b. U n a h is to r ia fa m ilia r de c á n c e r de o v a rio c o n fie re el m a y o r rie s g o , después de la edad, de p r e ­ se n ta r u n

cá n ce r de o v a rio .

Se e s tim a que

a lre d e d o r

de u n 1 0 % de lo s cánceres de o v a r io tie n e n u n c o m ­

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

p o n e n te fa m ilia r im p o rta n te . 3.

¿C uál de

las

sig uien tes

a lte ra c io n e s

g en éticas

in c re ­

m e n ta de f o rm a c o n s id e ra b le el rie s g o de p a d e c e r u n c á n ce r de o v a rio ? a.

M u ta c ió n de B R C A 1 .

b.

M u ta c ió n de B R C A 2 .

c.

S ín d ro m e de L y n c h I I .

d.

N in g u n a de ellas.

e.

T o d a s ellas.

C o rre c ta :

ta cio n e s

e. M u ta c io n e s en el g e n B R C A 1 c o n fie re n d u ra n te hereda das

la v id a

de la p o rta d o ra . Las m u ­

del B R C A 2

p a re c e n

c o n fe r ir

un

rie sg o p a ra el c á n c e r de o v a rio , e n tre u n 12 y u n 2 0 % . M u ta c io n e s en los genes re s ponsa bles d e l s ín d ro m e de L y n c h I I c o n fie re n u n riesgo de e n tre el 9 y el 1 2 % de p a d e c e r u n cá n c e r de o v a rio . 4. ¿Q ué té c n ic a es ú t il en el c rib a d o d e l c á n c e r de o v a rio ? a.

E x p lo r a c ió n física.

b.

M a rc a d o re s tu m o ra le s .

c.

E c o g ra fía .

6. ¿C u ál es el facto r p ro n ó stico m ás im p o rtan te en el cán ce r de ovario ? a. T ip o histo lógico. b. T am añ o del tum or. c. E stad io FIG O . d. E d ad de la pacien te. e. N in g un o de ellos. C o rrecta: c. E l estadio de la en ferm ed ad y su ex ten sió n es u no de los factores de p ro n ó stico m ás im po rtante en el cán cer de ovario . 7.

u n rie sg o de a lre d e d o r d e l 4 0 % de p a d e c e r u n cá n ce r de o v a r io

5. ¿Q ué p ru e b a se reco m ien d a co m o técn ica de elecció n en el d iagn ó stico de la m a sa an ex ial? a. E co grafía. b. T o m o g rafía axial co m p u tarizad a (T A C ). c. T o m o g rafía p o r em isió n de p o sitro n es (PET). d. R eso n an cia m agn étic a n u clea r (R M N ). e. P E T /T A C . C o rrecta: a. L a to m o grafía axial co m p u tarizad a (T A C ), la re so n an cia m agn étic a n u clea r (R M N ) y la to m o grafía p o r em isió n de p o sitro n es (PE T) no se reco m ien d an com o técn icas de elecció n en el d iag n ó s­ tico de la m asa anexial.

d.

D o p p le r.

e.

N in g u n a de estas p ru e b a s ha d e m o s tra d o d is ­ m in u ir la m o rta lid a d p o r c á n c e r de o v a rio .

¿E n q ué casos está in dicado re aliza r q u im io terap ia n eo ad yu van te p rev ia a la ciru gía en el cán cer de o v a­ rio? a. E n todo s los estad io s III y IV. b. C uan d o la ex ten sió n de la en ferm ed ad no hace p o sib le la ciru gía cito rred u cto ra co m p leta. c. C uan d o el estado g en era l de la p acien te no p e r­ m ite u n a ciru gía agresiv a de entrada. d. b y c son ciertas. e. T o d as son ciertas. C o rrecta: d. L a ciru gía cito rred u cto ra deb e realizarse ten ien d o en cu en ta siem pre el estado g en eral de la p acien te y las p o sib les co m p licacio n es derivadas de la ciru gía. E n aqu ellas p acien tes en q ue u n a ciru gía agresiv a de este tipo no es p o sib le, y a sea p o r razones m éd icas o p o rq u e la ex ten sió n de la en fe rm ed ad no hace p o sib le u n a ciru gía cito rred u cto ra co m p leta, la q u im io terap ia n eo ad yu van te co n ciru gía cito rre­ d u cto ra de in tervalo p u ed e p resen tar u n a altern ativ a v álid a.

581. e2

G in e c o lo g ía

8. ¿Q ué afirm ació n es falsa so bre los tu m o res epiteliales de o vario de bajo p o ten cial m align o o borderlin e? a. T ien en u n a alta tasa de cu ración . b. F alta ev id en cia histo ló gica de invasión . c. A p arecen a u n a ed ad m ás tard ía que el cán ce r in v aso r de ovario . d. Los factores de riesgo son igu ales q ue los d el cán ­ cer invaso r. e. T o d as son falsas. C orrecta: c. L a ed ad m ed ia de d iagn ó stico d el tu m o r borderlin e de o vario se en cu en tra entre los 40 y 45 años, m ien tras q ue el c á n ce r in v aso r suele d ia g n o s­ ticarse entre los 50 y 60 años.

11. ¿C u ál de las sigu ientes afirm acio n es so bre el cán cer de tro m p a es falsa? a. A p arece h ab itu alm en te en p acien tes de ed ad av an ­ zada. b. F recu en tem en te ap arece en nu líparas. c. Se aso cia co n frecuen cia a in flam acio n es crónicas de la tro m pa. d. C o n frecu en cia se aso cia co n cam b io s gen ético s. e. T ien e u n a in cid en cia sem ejante al cán ce r de en­ dom etrio. C o rrecta: e. L a in cid en c ia del cán ce r de endo m etrio es apro xim ad am en te 60 v eces su p erio r al cá n ce r de tro m pa.

9. E n tre los tu m o res m align o s p rim itiv o s de la tro m p a, ¿cu ál es la v a ried a d h isto ló gica m ás frecuen te? a. E l sarcom a. b. E l carcin o sarco m a. c. E l ad en o carcin o m a. d. E l co rio carcin o m a. e. E l teratom a. C orrecta: c. E l a d en o carcin o m a es el tu m o r m align o p rim itiv o m ás frecuen te de la tro m pa.

12. L a in cid en c ia d el ad en o carcin o m a de tro m p a o scila entre: a. 2,9 y 5,7 p o r 1.000.000 m u jeres/ añ o . b. 2,5 y 5 p o r 100.000 m u jeres/ añ o . c. 2,5 y 4 p o r 50.000 m u jeres/ añ o d. 2,5 y 4 p o r 10.000 m u jeres/ añ o . e. 2,5 y 4 p o r 1.000 m u jeres/ añ o . C o rrecta: a. O scila entre 2,9 y 5,7 p o r 100.000 m u ­ jeres/año.

10. ¿C u ál es el tratam ien to de elecció n d el cá n ce r p rim i­ tivo de la tro m p a? a. Salp in go o v ariecto m ía u n ilatera l del lu g ar donde asien ta el tum or. b. Salp in go o v ariecto m ía b ilateral. c. Salp in go o v ariecto m ía b ilateral aso ciad a a ra d io te­ rapia. d. Salp in go o v ariecto m ía b ilateral aso ciad a a q u im io ­ terapia. e. Salp in go o v ariecto m ía aso ciad a a rad io terap ia y q uim io terap ia. C orrecta: d. Salp in go o v ariecto m ía aso ciad a a q u i­ m io terap ia.

13. ¿C u ál de las sigu ientes afirm acio n es es cierta? a. E l a d en o carcin o m a de la tro m p a raram en te es b ilateral. b. E l a d en o carcin o m a de la tro m p a h ab itu alm en te es b ilateral. c. E l a d en o carcin o m a de la tro m p a es b ilateral ap ro ­ x im ad am e n te en la tercera p arte de los casos. d. E n el ad en o carcin o m a de la tro m p a no se p ro d u ce h em o rragia v agin al. e. E l cán ce r de tro m p a p rim ario es m ás frecuen te q ue el m etastásico . C o rrecta: c. E l ad en o carcin o m a de la tro m p a es b ila te ­ ral ap ro xim ad am en te en la tercera p arte de los casos.

C A P Í T U L O 26

Pa t o l o g í a

b e n ig n a d e l a m a m a

M. M. Vernet Tomás • M. D. Sabadell Mercadal • R. Carreras Collado

INTRODUCCIÓN: RELEVANCIA DE LA PATOLOGÍA MAMARIA EN LA SALUD DE LA MUJER

La patología mamaria constituye un motivo fre­ cuente de consulta en el ámbito de la ginecología y de la medicina de familia. Teniendo en cuenta, además, que el cáncer de mama es un problema de primera magnitud en salud pública en nuestro país, se hace imprescindible que cualquier médico tenga unas ideas claras de esta patología, ahorran­ do angustia innecesaria a la paciente y evitando retrasos en el diagnóstico del cáncer de mama. En este capítulo, después de realizar un breve repaso de la anatomía y la fisiología mamarias, ex­ pondremos la versión más actualizada de la clasi­ ficación anatomopatológica de tumores mamarios benignos y malignos, para después desarrollar la patología mamaria benigna en función del síntoma predominante que nos llevará a su diagnóstico. El cáncer de mama se describirá, por su impor­ tancia y extensión, en el capítulo siguiente. Anatom ía y fisiología de la glándula mamaria

La mama presenta unos cambios anatómicos, fun­ cionales y moleculares espectaculares a lo largo de la vida de la mujer. Cuando hablamos de la mama ya desarrollada en la edad adulta, esta se sitúa por delante de la fascia del pectoral mayor, extendiéndose desde la segunda a la sexta costillas en sentido craneocaudal, y desde el borde externo del esternón hasta la línea axilar m edia en sentido

582

mediolateral, con una prolongación axilar que puede estar más o menos desarrollada, llamada cola de Spencer. La glándula mamaria, por su origen embrio­ lógico, es, de hecho, una glándula sudorípara epidérmica modificada (1), de ahí la dificultad a la hora realizar una exéresis total de la glándula, separándola de la piel, durante la mastectomía. Está formada por 15 a 20 lóbulos mamarios dis­ puestos radialmente (fig. 26-1), cada uno de los cuales tiene un conducto excretor (conducto galactóforo, de 2 a 4 mm de diámetro) que aboca al pezón (son los orificios que podemos observar en este). Estos conductos galactóforos se ramifican progresivamente en conductos cada vez de menor calibre hasta formar la unidad terminal tubuloalveolar o ductoalveolar, también llamada glándula tubuloalveolar. Los lóbulos mamarios están separados por grasa y bandas fibrosas de tejido conectivo, cuya prolon­ gación a la cara profunda de la dermis constituye los ligamentos suspensorios de Cooper, el sostén anatómico de la glándula mamaria. En su cara posterior no se une a la fascia del pectoral mayor mediante ninguna banda, formándose un espacio retroglandular que explica su fácil extirpación en esta zona. La vascularización de la glándula mamaria se realiza mediante ramas de la arteria m amaria in­ terna en la parte medial, la arteria torácica lateral (también llamada mamaria externa) en la parte externa y perforantes de los vasos intercostales en la parte posterior. El drenaje linfático se pro­ duce mediante un plexo superficial (subepitelial y

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

FIGURA 26-1 Estructura de la mama: 7, conducto galactóforo; 2 y 3, galactóforo de primer orden; 4, galactóforo interlobular; 5, galactóforo intralobular; 6, ácinos glandulares.

a ¡s | | 1 § | | o

| ,g § | 3

J J ©

subdérmico) hacia un plexo más profundo, y de ahí de forma centrífuga hacia la axila (el 97% del flujo) y hacia la mamaria interna (el 3 % del flujo), pudiendo existir variantes anatómicas con drenajes a otras localizaciones de forma ocasional (2). La inervación de la mama depende, fundamentalmente, de las ramas cutáneas laterales y anteriores de los nervios intercostales segundo a sexto. La parte más superior de la mama recibe inervación del plexo cervical, especialmente a partir del nervio supraclavicular. La concentración de terminales nerviosas es m áxima en el pezón, de ahí su extrema sensibilidad; además, su inervación condiciona el reflejo neurohormonal, que induce aumento en la secreción de prolactina y oxitocina para inducir la lactancia (1). Microscópicamente, los conductos galactóforos en su parte terminal (abocando al exterior) están formados por un epitelio escamoso estratificado,

583

como la piel, progresando hacia el interior gra­ dualmente a un epitelio cuboideo de dos capas y, en las progresivas ramificaciones de m enor calibre, a una sola capa de epitelio cuboideo. Por debajo de esta capa existe otra de células mioepiteliales, con capacidad contráctil, presentes en la parte secretora de la glándula, pero más aparentes en los ductos de mayor calibre: estas células contienen miofibrillas y se encargarán de la eyección de la leche en el momento de la lactancia (3). La mama sufre grandes cambios durante la vida bajo la influencia de las hormonas. La mama adulta antes del embarazo está formada por es­ casas unidades terminales tubuloalveolares, con un predominio claro de los ductos. Durante el ciclo menstrual, esta mama aumenta su actividad en el epitelio durante la fase estrogénica del ci­ clo menstrual, pero especialmente durante la fase lútea por efecto de los gestágenos, produciéndose, en este momento, la máxima actividad mitótica (4). La transformación de una célula alveolar en una célula con capacidad lactógena se produce por el efecto de los altos niveles de estrógenos y gestágenos durante la gestación, junto con la presencia de prolactina, aunque se requiere una exposición previa a cortisol, insulina y unas can­ tidades mínimas de hormona tiroidea (5). La m a­ m a «madura» (que ha iniciado su capacidad para lactar) se caracteriza por una gran proliferación de las unidades terminales tubuloalveolares, que predominarán sobre los ductos, todo ello debido a la acción de las hormonas durante el embarazo. CLASIFICACIÓN ANATOM O PATO LÓ G ICA DE LA PATOLOGÍA MAMARIA

De forma periódica, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualiza la clasificación anatomopatológica de múltiples patologías. El año 2012 se publi­ có una nueva clasificación de la patología de la mama (6). En el cuadro 26-1 se incluye la clasificación uti­ lizada actualmente, abreviada, que concierne tanto a la patología m amaria benigna como a la maligna. Como hemos dicho al principio, desarrollare­ mos en el siguiente apartado la patología mamaria benigna en función del síntoma predominante, dado que consideramos que es el enfoque más práctico para el clínico. En el capítulo 27 («Cáncer de mama») comentaremos los distintos tipo

584

G in e c o lo g ía

CUADRO 26-1 T

umores

C a rcin o m a

Clasificación anatomopatológica abreviada de la patología mamaria

e p it e l ia l e s

L esio n es p a p ila r e s

m icro in v a siv o

P a p ilo m a in tra d u c ta l C a rc in o m a p a p ila r in tra d u c ta l O tr o s c a rc in o m a s pa p ila re s

C a rcin o m a in v a siv o d e m a m a C a rc in o m a in v a s iv o de tip o n o espe cial (N S T ) C a rc in o m a p le o m ó r fic o , o tro s C a rc in o m a lo b u lilla r in v a s iv o C a rc in o m a lo b u lilla r c lá s ic o , c a rc in o m a lo b u lilla r p le o m ó r fic o , o tro s C a rc in o m a tu b u la r C a rc in o m a c r ib ifo r m e C a rc in o m a m u c in o s o C a rc in o m a c o n características m e d u la re s C a rc in o m a m e ta p lá s ic o de tip o n o especial O tr o s

P ro lifera cio n es ep itelia les b en ign a s A d e n o s is (esclerosan te, a p o c rin a y m ic ro g la n d u la r) C ic a triz r a d ia l/le s ió n e sclero sante c o m p le ja Adenom a T u m o r e s m e s e n q u im a le s

F ascitis n o d u la r Le s io n e s v a sculares b e n ig n a s (h e m a n g io m a , a n g io m a to s is le sione s vasculares atípicas) H ip e rp la s ia s e u d o a n g io m a to s a d e l e s tro m a L ip o m a , le io m io m a , s c h w a n n o m a , o tro s L ip o s a rc o m a , a n g io s a rc o m a , ra b d o m io s a rc o m a , o s te o s a rc o m a , le io m io s a rc o m a

F orm a s infrecu entes: C a rc in o m a c o n ca ra cte rística s n e u ro e n d o c rin a s C a rc in o m a s e c re to r C a rc in o m a p a p ila r in v a s iv o O tr o s

T

A d e n o m a p le o m ó r fic o A d e n o m io e p ite lio m a C a rc in o m a a d e n o id e q u ís tic o

L esio n e s p r e cu r s o r a s C a rc in o m a d u c ta l in situ N e o p la s ia lo b u lilla r in situ C a rc in o m a lo b u lilla r in situ (clásico o p le o m ó rfic o ) H ip e rp la s ia lo b u lilla r a típ ic a

L es io n e s p r o life r a tiv a s in tra d u cta les H ip e rp la s ia d u c ta l u sua l Le s io n e s de c é lu la c o lu m n a r, in c lu id a la a tip ia de e p ite lio p la n o H ip e rp la s ia d u c ta l a típ ica

u m o r e s f ib r o e p it e l ia l e s

F ib ro a d e n o m a T u m o r filo d e s (b e n ig n o , borderlin e y m a lig n o ) H a m a r to m a

T u m o re s ep itelia les-m io ep itelia les

T

umores d e l pezó n

A d e n o m a del pezón E n fe rm e d a d de P a get d e l p e z ó n L lN F O M A M A L IG N O T u m o r e s m e t a s t á s ic o s T u m o r e s d e l a m a m a m a s c u lin a

G in e c o m a s tia C a rc in o m a (in v a s iv o o in situ) F ormas

c l ín ic a s

C a rc in o m a in fla m a to r io C a rc in o m a de m a m a b ila te ra l

NST, non-specified type.

histológicos malignos y su pronóstico, así como las lesiones preinvasivas y de riesgo. CLASIFICACIÓN SINTOM ÁTICA DE LA PATOLOGÍA BENIGNA DE LA MAMA

Es imposible revisar en un solo capítulo toda la patología m amaria benigna de forma detallada. Sí revisaremos aquellas patologías con las que se enfrenta el clínico con más frecuencia, para las que tendrá que encontrar una solución y de las que deberá hacer un diagnóstico diferencial con el cáncer de mama. Las clasificaremos en función del síntoma pre­ dominante en cada patología, aunque es obvio

que, en algunos casos, la sintomatología es mixta, ocasionando alguna duda diagnóstica entre las distintas entidades. La patología benigna de la m am a se puede di­ vidir según su síntoma principal: • Dolor (mastodinia). • Tumoración. • Secreción. • Alteraciones de la piel, aréola y pezón. • Alteraciones de la forma o volumen mamarios. Patología m amaria benigna asociada a dolor (mastodinia)

El dolor mamario, llamado mastodinia o mastalgia, es un motivo frecuente de consulta. Puede ser

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

cíclico (relacionado con los cambios menstruales en dos tercios de las pacientes) o no cíclico (en un tercio) (7). Aunque solo un 1,6% de pacientes con dolor acaba siendo diagnosticada de cáncer de mama (8), hay que tener en cuenta que en el 15 % de los cánceres de mama el único motivo de consulta fue el dolor (8,9), porcentaje que siempre hay que tener presente si no conseguimos llegar a un diagnóstico claro en una paciente cuyo pro­ blema es la mastodinia. En este apartado expondremos las siguientes entidades: • Mastopatía cíclica. • Mastitis puerperal. • Mastitis no puerperal. • Mastitis gangrenosa o necrosante. • Mastitis granulomatosa idiopática. • Otras causas de mastodinia.

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definía como mastopatía fibroquística o displasia m amaria (12). Las continuas tumoraciones autopalpadas, con o sin dolor, llevan a frecuentar el sistema sanitario por parte de la paciente y a tener que realizar en múltiples ocasiones un diagnóstico diferencial con el cáncer de mama. No se sabe la causa de que unos cambios glan­ dulares inducidos por hormonas, que en muchas mujeres son «fisiológicos», acaben siendo pato­ lógicos en determinados casos. Se ha relacionado con la nuliparidad o la escasa paridad en el mundo occidental, que induce una continua alternancia entre la proliferación/atrofia en cada ciclo mens­ trual. Además de este hecho, las pacientes que presentan esta patología tendrían una especial sensibilidad a hormonas (estrógenos, gestágenos y prolactina) o un desequilibrio en los niveles de estas (con predominio de los estrógenos), aunque este punto ha sido m uy controvertido (11,13). Ante la mujer con mastodinia, hay que valorar M astopatía c íc lic a la existencia o no de otros síntomas (tumoración, secreción, eritema) que nos podrán orientar en el Presentar un cierto grado de mastodinia pre­ menstrual puede considerarse «fisiológico», en momento de realizar el diagnóstico diferencial. Si tanto que es relativamente común. Esta molestia el dolor cíclico es el único síntoma y la exploración se explica por los cambios que la glándula sufre física es normal, valoraremos la edad de la paciente durante el ciclo menstrual: proliferación epitelial y sus antecedentes familiares a la hora de decidir qué pruebas de imagen vamos a solicitar. En pa­ con los estrógenos, proliferación estromal durante cientes por debajo de los 3 5 años sin antecedentes la fase lútea y aumento de la secreción epitelial por la prolactina. Se trata de un dolor bilateral familiares, es correcto iniciar un tratamiento y (aunque no siempre de la misma intensidad en las realizar exploraciones complementarias si el do­ dos mamas), difuso, predominando en ocasiones lor no se controla con él. En pacientes de más de en los cuadrantes superoexternos (donde existe 35 años, se puede solicitar mamografía acompa­ más densidad glandular), que se inicia a partir de ñada o no de ecografía dentro del concepto de la ovulación y cede al iniciarse la menstruación. cribado oportunístico (discutiremos este punto en Esta mastodinia premenstrual la consideramos el capítulo 27). Si existen otros síntomas acom­ patológica cuando es tan severa y persistente que pañantes aparte de la mastodinia cíclica (tumora­ interfiere con la vida normal de la paciente (vida ción, eritema, dolor), estos son los que guiarán las laboral y social, vida sexual) (10). Clásicamente se pruebas complementarias que solicitaremos (v. en ha asociado esta mastodinia patológica a cambios el apartado correspondiente). anatomopatológicos benignos, como nodulos fi­ En cuanto al tratamiento de la mastopatía cí­ brosos y quistes, aunque estos cambios son tan clica, siendo este el único diagnóstico, lo primero comunes que es difícil establecer la frontera entre que hay que hacer es tranquilizar a la paciente: lo «normal» y lo «patológico» (11). El hecho es ser informada de que el dolor es una expresión que pacientes con severa mastodinia en la tercera de los cambios hormonales normales que cícli­ década de la vida presentan con cierta frecuencia camente le suceden y que la incidencia de cáncer nodulos benignos fibrosos entre los 30 y los de m am a con este diagnóstico es bajísim a resulta 40 años, y un predominio claro de quistes, nor­ fundamental para que la mujer viva su situación malmente a partir de los 40 años, que a veces con mucha menos angustia. Se ha recomendado resultan extremadamente dolorosos y precisan su para estas mujeres cambios en el estilo de vida, ® evacuación. Esta última fase es la que clásicamente se como disminuir la ingesta de grasas o de cafeína,

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G in e c o lo g ía

con resultados controvertidos (14,15). La correcta sujeción con el sujetador adecuado (talla correc­ ta; efecto compresivo suave, pero firme, del tipo de los sujetadores deportivos) sí resulta de gran utilidad (16). En cuanto al tratamiento médico, en algunas pacientes inhibir los cambios cíclicos con anticon­ cepción hormonal monofásica puede resultar útil (17), aunque en otras pacientes puede aumentar la mastodinia, sobre todo los primeros meses de uso. Tratamientos hormonales que incrementan el efecto gestágeno y disminuyen el estrogénico, como gestágenos de segunda fase, danazol o tamoxifeno, son efectivos disminuyendo la mastodinia, pero se prescriben raramente por sus múltiples efectos secundarios (18). El tratamiento efectivo con menos efectos secundarios, cuya eficacia se ha contrastado en estudios aleatorizados, es la administración de concentrados del vegetal Vitex agnus-castus, que parece interferir con los niveles de prolactina. Su tolerancia es excelente y, admi­ nistrado diariamente durante 6 meses, controla la mastodinia en más del 80% de los casos (19,20). Solo si este tratamiento fracasa se plantean los tratamientos hormonales mencionados.

M astitis p u e rp e ra l El término mastitis se refiere a una infección de la glándula mamaria. La más frecuente de las in­ fecciones es la que se produce durante la lactancia materna y se conoce como mastitis puerperal. Su tratamiento incorrecto puede llegar a provocar un absceso mamario. Su incidencia oscila entre el 2 y 10% de las m u­ jeres que están realizando lactancia materna (21), y lo habitual es que se produzca en mujeres que presentan algún problema con esta. Los factores de riesgo para presentarla son un episodio de mas­ titis previo, la ingurgitación mamaria unilateral, el drenaje insuficiente de la leche y la presencia de grietas del pezón (22). Para que se produzca un episodio de mastitis se requiere una vía de entrada (normalmente las grie­ tas del pezón, inducidas por la succión del lactante y la maceración continua de la piel por la leche), a través de la cual los microorganismos alcanzarán los canalículos (mastitis parenquimatosa o alveo­ lar) o se extenderán al estroma que los circunda por los conductos linfáticos (mastitis intersticial),

aunque todas las mastitis acaban siendo mixtas en su evolución. El microorganismo que con más frecuencia ini­ cia la mastitis puerperal es el Staphylococcus aureus, aunque también existen mastitis producidas por Streptococcuspyogenes (grupo A o B), Escherichia coli, Bacteroides, Corynebacterium y otros (23). La clínica va aumentando en severidad si se deja evolucionar el cuadro sin tratamiento. Ini­ cialmente, la paciente presenta dolor localizado en la mama, acompañado de eritema de la piel suprayacente y febrícula o fiebre de hasta 38,5 °C (fase congestiva). En función de la virulencia del microorganismo o del tiempo transcurrido, la paciente evoluciona hacia dolor m uy severo gene­ ralizado a toda la mama, acompañado de eritema franco en toda la superficie m amaria y fiebre que fácilmente llega a los 40 °C (mastitis flemonosa aguda). Si el cuadro no se trata adecuadamente, se llegará a la fase de absceso (mastitis abscesificada). Pocas exploraciones se requieren ante el cua­ dro, cuyo diagnóstico suele ser bastante obvio con la anamnesis y exploración física adecuadas. Se puede solicitar una ecografía mamaria si por ex­ ploración existe alguna duda sobre la existencia de un absceso (24). De entrada no se suelen realizar hemocultivos, que se limitarán a aquellos casos en los que la paciente presente unas constantes que sugieran sepsis severa o en los que el tratamiento empírico haya resultado insuficiente (25). En es­ tos casos se puede realizar también cultivo de la secreción m amaria o del absceso, si se desbrida. El tratamiento empírico inicial se realizará de forma ambulatoria con antibióticos activos frente a S. aureus. cloxacilina (500 m g cada 6 h, 7 días, vía oral) o cefalexina (500 m g cada 6 h, 7 días vía, oral). Ante la falta de respuesta o la sospecha de un estafilococo resistente a la meticilina, la clindamicina es una buena alternativa (300 m g cada 6 h, 10 días, vía oral) (26). En pacientes con sepsis severa e inestables hemodinámicamente, el ingreso es obligado y el tratamiento adecuado es vancomicina intravenosa (30 m g/kg al día, divididos en dos dosis), hasta que la paciente esté afebril durante 48 h; el tratamiento oral posterior se decidirá en función de los hemocultivos y cultivos de secre­ ciones practicados. Además del tratamiento antibiótico, es impor­ tante el tratamiento sintomático de la madre (anti­ térmico y analgésico), así como asegurar el drenaje

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

de la leche, ya sea permitiendo la lactancia materna o mediante bomba de succión, dado que se acorta con ello la duración de la sintomatología (27). En caso de que exista un absceso, se hace ne­ cesario su drenado, bajo sedación, para asegurar su completo vaciado, además del tratamiento antibiótico. Si bien clásicamente se recomendaba detener la lactancia materna en caso de absceso, algunos autores recomiendan intentar mantener­ la una vez que la madre se sienta con suficientes fuerzas para ello (24). En el caso de mastitis severas de evolución tór­ pida y tratamiento prolongado, si la paciente no desea mantener la lactancia materna, se inhibirá esta con cabergolina (250 jjig cada 12 h, 2 días), restricción relativa de líquido y vendaje compre­ sivo suave de las mamas. Si el cuadro de mastitis no cede después de pro­ bar un segundo antibiótico a los 10 días de iniciar el cuadro, es fundamental hacer el diagnóstico diferencial con el carcinoma inflamatorio de la mama (v. capítulo 27, «Clínica del cáncer de mama invasivo»).

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M astitis n e c r o s a n t e o g a n g r e n o s a Secundaria a una necrosis espontánea de la mama por problemas vasculares, muy poco frecuente, se puede producir en pacientes diabéticas con insu­ ficiencia renal, aunque se han descrito casos en pacientes que han recibido warfarina. La gangrena se sobreinfecta por anaerobios y se requieren desbridamiento amplio y antibióticos de amplio es­ pectro, incluso en ocasiones mastectomía (29). M astitis g r a n u lo m a to sa id io p á tica

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

También conocida como mastitis lobular, se trata de un cuadro inflamatorio de la mama, no in­ feccioso, de origen desconocido. Aunque es más frecuente en mujeres jóvenes que han tenido hijos, en los años siguientes a los partos, puede ocurrir también en nulíparas (30). Clínicamente se presenta como una masa única o múltiple, inflamatoria, que puede abscesificar y drenar hacia la piel mediante trayectos fistulosos. No es infrecuente que en la fase de masa se pre­ sente el diagnóstico diferencial con el carcinoma de mama (31). El cuadro se puede acompañar de retracción del complejo aréola-pezón, alteraciones M astitis n o p u e r p e r a l en la piel y adenopatías axilares. Fuera de la lactancia, una mujer también puede Las exploraciones complementarias (mamopresentar infección de las mamas. La vía de entra­ grafía y ecografía) evidenciarán una masa, con da suele ser también una lesión erosiva del pezón, frecuencia de aspecto sospechoso, y en ocasio­ ocasionada en muchas ocasiones por la manipu­ nes la ecografía será capaz de detectar material lación del pezón o su succión en las relaciones purulento en su interior (32). La biopsia será sexuales, aunque también se han descrito otras obligada, y el estudio anatomopatológico evi­ causas menos frecuentes (roce continuo con un denciará un granuloma centrado en los lobulillos tejido, etc.) (28). mamarios (31). El tratamiento, en caso de abscesificación y En estos casos, dado que la boca del compañero es con frecuencia la fuente de microorganismos, en sobreinfección, es el drenaje y tratamiento anti­ los cultivos se aísla con frecuencia gramnegativos biótico. Sugiriendo que se trata de un trastorno y anaerobios, y menos frecuentemente S. aureus. autoinmune, se ha propuesto tratamiento sistémi­ La clínica es parecida a la de la mastitis puer­ co con corticoides e incluso metotrexato, pero no peral, con dolor, eritema y febrícula, aunque se existen estudios aleatorizados que apoyen su uso, agrava y generaliza con menos frecuencia que pudiendo recrudecerse el cuadro después de estos esta. tratamientos. Además, la mastitis granulomatosa El tratamiento empírico inicial se hará, por los suele ceder espontáneamente (33). Por ello, tam­ microorganismos implicados, con clindamicina poco están indicados tratamientos quirúrgicos oral (300 mg, cada 6 h, durante 10 días), pasando de más o menos agresividad, presentando estas a amoxicilina-clavulánico oral si no obtenemos pacientes, además, múltiples problemas de cica­ respuesta (500/125 mg cada 8 h, 7 días) (28). Igual trización. que en el caso de la mastitis puerperal, si no hay El diagnóstico diferencial debe realizarse con respuesta, hay que hacer el diagnóstico diferencial todas las entidades que pueden producir granu­ © con el carcinoma inflamatorio de la mama. lomas en las mamas: sarcoidosis, tuberculosis,

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G in e c o lo g ía

infecciones fungicas o fugas de silicona en las portadoras de prótesis, entre otras.

• Otros tumores benignos de la mama. • Otros cuadros clínicos que cursan con tumoración en la mama.

O tras c a u s a s d e d o lo r m am ario • Otros cuadros de patología mamaria benigna se pueden asociar a dolor: la ectasia ductal (que se asocia a secreción mamaria), la fistulización periareolar recidivante (una mastitis crónica típica de pacientes fumadoras que se asocia a alteraciones en la zona areolar) o el síndrome de Mondor (que se asocia a alteración del aspecto de la piel de la ma­ ma). Dado que los síntomas más llamativos son otros distintos al dolor, se comentarán en otros apartados. • La toma de algunas medicaciones se ha aso­ ciado a dolor mamario: tratamiento hormo­ nal anticonceptivo, tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia, medicación antidepresiva, agentes cardiovasculares u algunos antibióticos (8). • Dolores musculares (pectoral mayor), neural­ gias intercostales (p. ej., postherpética) y con­ dritis costoesternal (síndrome de Tietze, que suele afectar a la segunda y tercera costillas) son causas de dolor mamario irradiado que deberán tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial.

F ib roa d en om a d e m am a

Se trata de una tumoración benigna, la más fre­ cuentemente diagnosticada en la premenopausia. En esta tumoración se produce proliferación tanto del estroma como del epitelio mamario. Nada se sabe de su etiología, aunque se relaciona con el estímulo hormonal en tanto es una entidad que aparece durante los años reproductivos, su tamaño puede aumentar con los tratamientos hormonales y la gestación, y regresa parcialmente después de la menopausia (34). Inicialmente no se consideraba una lesión proliferativa, pero actualmente sí se clasifica como tal (3 5). Aunque el fibroadenoma simple no in­ crementa el riesgo de desarrollar un cáncer de mama, se ha descrito un cierto aumento de riesgo en casos de fibroadenoma complejo, fibroadenomas con lesiones proliferativas adyacentes y fibroadenomas en pacientes con historia familiar de cáncer de mama (36). Los fibroadenomas se presentan normalmente entre los 15 y los 3 5 años, con una máxima inciden­ cia en la tercera década de la vida. Aparecen como una masa única, aunque pueden ser múltiples (uni­ laterales o bilaterales) en un 20% de los casos. Son masas bien definidas, a veces algo irregulares en Patología m amaria benigna que cursa superficie, pero siempre muy móviles, rodaderas. con tumoración En pacientes de menos de 35 años se solicitará una En un número considerable de pacientes que con­ ecografía mamaria, que observará una masa bien sultan por un problema mamario, el síntoma único definida en la que el diámetro transverso suele ser mayor que el anteroposterior, y en el que no se o principal es la tumoración. Dado que este es el motivo de consulta más frecuente en una paciente produce sombra acústica (fig. 26-2). En pacientes que acabará siendo diagnosticada de cáncer de ma­ de más de 35 años, se solicitará ecografía, que ten­ ma, el clínico que evalúa a una paciente que refiere drá los mismos resultados que en pacientes más jó­ este síntoma debe tener todas las alarmas al máximo venes, pero también mamografía, por el hecho de nivel hasta que se llegue al diagnóstico: ante una que la incidencia de cáncer de mama aumenta con masa palpable, es obligado llegar a un diagnóstico la edad y a partir de los 35 de forma significativa. de certeza en las semanas siguientes a la consulta, La mamografía observará una masa homogénea, para evitar retrasos diagnósticos que pueden com­ en ocasiones asociada a macrocalcificaciones, de prometer la curación del cáncer de mama. bordes nítidos y halo peritumoral. El diagnóstico Entre las entidades benignas de la mama que definitivo se realiza mediante core biopsia o biopsia cursan con tumoración como síntoma principal, exerética. La citología, obteniendo material con punción-aspiración con aguja fina (PAAF), puede desarrollaremos las siguientes: • Fibroadenoma. ser también orientativa, pero puede no discernir • Tumor filodes. entre un fibroadenoma y un tumor filodes (37).

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

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FIGURA 26-2 ■■ Imagen ecográfica de un fibroadenoma. Se trata de una imagen nodular bien definida, con diámetro transverso mayor que el anteroposterior y refuerzo posterior.

En la anatomía patológica, la característica principal es, como se ha dicho, la proliferación de ductos y del estroma. En función de la disposición de ambos componentes, se habla de fibroadenoma pericanalicular (estroma que prolifera concéntrica­ mente alrededor de los conductos) o intracanalicular (estroma que prolifera entre los conductos), pero clínicamente esta distinción no tiene tras­ cendencia. El fibroadenoma complejo es aquel que se asocia a cambios proliferativos, como adenosis esclerosante, hiperplasia epitelial, microcalcificaciones y cambios papilares apocrinos; como hemos dicho, en este caso sí se asocia a un cierto aumento de riesgo de desarrollar un cáncer de mama (38). En cuanto el tratamiento, ante un fibroade­ noma, si es asintomático no debe aconsejarse su J exéresis. La exéresis puede producir problemas en a la cicatrización, con alteraciones estéticas como 3 . . . ¡s consecuencia, dificultades en la interpretación ;§ posterior de la mamografía, etc. Si es sintomático, | la paciente debe decidir si desea o no su exéresis en 1 función de las molestias que presente. La exéresis § es obligada si se produce un aumento rápido del | tamaño del fibroadenoma, para descartar que se sO trate, en realidad, de un tumor filodes. . . . El fibroadenoma se puede extirpar mediante cio rugía (anestesia local o sedación), aunque también | se han demostrado útiles la crioablación (congela­ ,g ción del fibroadenoma vía percutánea, ecoguiada) | y la biopsia asistida por el vacío (en fibroadenomas de menos de 2 cm) (39). | Una forma especial de fibroadenoma es el gi3 gantojuvenil, que suele alcanzar un gran tamaño J (entre 5 y 20 cm), y aparece entre los 10 y los | 18 años. En la anatomía patológica presentan ma© yor proliferación glandular y celularidad estromal,

por lo que el crecimiento es rápido y la exéresis obligada. El diagnóstico diferencial deberá rea­ lizarse con el tumor filodes (40). T um or filo d e s Se trata de una tumoración poco frecuente, de componente mixto epitelial y estromal, como el fibroadenoma que, en función de la proliferación hallada en el estroma, se clasifica como benigno, borderline o maligno. El benigno se comportaría de forma parecida al fibroadenoma, pero con tenden­ cia a la recidiva local si no se extirpa con márgenes suficientes, mientras que el maligno puede metastatizar a distancia por el componente estromal, comportándose como un sarcoma (41). Representan tan solo el 0,5% de los tumores de mama, la edad de aparición media es entre los 42 y 45 años (aunque se han descrito casos entre los 10 y los 80 años), y no hay factores de riesgo descritos para su aparición, excepto el síndrome de Li-Fraumeni (42). Se debate si son una dege­ neración de los fibroadenomas, por su parecido en la histología y en las alteraciones cromosómicas que comparten (43). Clínicamente, se diferencia del fibroadenoma porque la edad de aparición, como hemos dicho, es más tardía, y porque con frecuencia la velocidad de crecimiento es más alta que en aquel. En tumo­ res filodes muy evolucionados se puede observar ulceración de la piel (44). Radiológicamente, tanto por mamografía como por ecografía, se parecen a fibroadenomas (masa sólida bien delimitada; fig. 26-3), aunque con frecuencia son de mayor tamaño; la aparición de áreas quísticas en la tumoración observadas por ecografía puede orientar el

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G in e c o lo g ía

8% de los tumores filodes benignos y el 36% de los malignos recidivan. En el caso de los tumores filodes malignos, si se realiza una exéresis amplia, la recidiva local y la supervivencia son iguales a la mastectomía, por lo que esta no parece aportar ninguna ventaja (el problema es que, por tamaño de la tumoración, con frecuencia el resultado estético de la resección amplia es inaceptable) (48). Está en discusión si la radioterapia es necesaria después de la cirugía en los tumores filodes malignos: parecería útil si en la resección amplia o mastectomía los márgenes libres son inferiores a 1 cm, aunque no queda claro si con márgenes superiores el beneficio es significativo (49). No existen estudios aleatoriza­ dos respecto a la quimioterapia adyuvante en estos casos de tumores filodes malignos, y algún estudio observacional no reporta beneficios, por lo que, en principio, no se recomienda (50). En cuanto al pronóstico, la mayoría de los tu­ mores filodes benignos y borderline se curan con la resección; la supervivencia para los malignos a los 5 años oscila entre el 60 y el 80% (48).

I CC

O tros tu m o r e s b e n ig n o s d e la m am a FIGURA 26-3 ■ Imagen mamográfica de filodes, indistinguible de un fibroadenoma.

un tumor

diagnóstico hacia tumor filodes (45). La citología, aunque a veces puede ser orientativa, con frecuencia no distingue los fibroadenomas del tumor filodes, por lo que lo indicado ante su sospecha es realizar una core biopsia. Aun así, esta tiene hasta un 30% de falsos negativos (46), por lo que, ante un fibroade­ noma que crece rápidamente, la exéresis es obligada para descartarlo. En el estudio anatomopatológico de todo el tumor, el aspecto macroscópico variará, siendo parecido a un fibroadenoma en los casos benignos y a una masa necrohemorrágica dehis­ cente en los malignos. Microscópicamente, es el componente estromal y la infiltración de los tejidos circundantes los que diferenciarán el tumor filodes benigno, borderline y maligno: se evaluará si existe mucha o poca atipia celular estromal, alto o bajo índice mitótico estromal, márgenes bien definidos o infiltrativos, y sobrecrecimiento mayor o menor del componente estromal respecto al epitelial (47). El tratamiento debe ser la extirpación con már­ genes adecuados (en este caso 1 cm), dado que unos márgenes insuficientes significan una recidiva de hasta un 60%. Aun con márgenes suficientes, el

Tal como se puede ver en la clasificación de los tu­ mores de mama de la OMS en el anexo 27-1, casi cualquier tejido puede proliferar en la glándula mamaria, dando lugar al tumor benigno corres­ pondiente. El adenoma es una proliferación epitelial prác­ ticamente pura, sin estroma. Existen dos tipos, el adenoma tubular y el adenoma de la lactancia, que puede aparecer ya en la gestación o después de esta. Ambos benignos, se solucionan con la extirpación si el tamaño lo requiere (51). La hiperplasia seudoangiomatosa del estroma es una proliferación estromal benigna que simula una lesión vascular. Se presenta como una masa palpable bien delimitada en las pruebas de imagen que se diagnostica en la biopsia. La exéresis solo es necesaria si se presentan dudas sobre su benignidad (a veces da imágenes similares al angiosarcoma) (52). El hamartoma (fig. 26-4) es una proliferación encapsulada mixta de tejido glandular, fibroso y adiposo. Se presenta como una tumoración blanda, de consistencia parecida al resto del parénquima mamario, por lo que, con frecuencia, el diagnós­ tico se hace en una mamografía de cribado. Existe un 2% de hamartomas en los que se diagnostica

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

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una intervención quirúrgica, y es más fre­ cuente, aunque no exclusiva, en pacientes con alto índice de m asa corporal. El problema es que tanto la exploración física como el diagnóstico por la imagen pueden hacer sos­ pechar que se trata de un tumor maligno. Si se confirma el diagnóstico en la biopsia, no se requiere exéresis (54). • La mastopatía diabética, conocida tam­ bién como mastitis linfocitaria o mastopatía linfocitaria, se produce en pacientes preme­ nopáusicas afectas de diabetes tipo I, nor­ malmente de larga evolución. Se presenta como una masa dura, sospechosa también de malignidad por pruebas de imagen. En la biopsia se observa intensa fibrosis e infil­ tración periductal, lobulillar y perivascular por linfocitos. Se piensa que la causa podría ser autoinmune y, una vez diagnosticada, no requiere exéresis(55). • El galactocele es una retención láctea produ­ cida por la obstrucción de un galactóforo en el curso de la lactancia materna, que puede pre­ sentarse como una tumoración. La punción y extracción de fluido lácteo aclara el diagnós­ tico, no requiriendo intervención alguna (56). Patología de la mama asociada Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

a secreción por el pezón

FIGURA 26-4 ■ Imagen mamográfica de un hamartoma. Se distingue perfectamente la cápsula que lo envuelve.

una lesión maligna asociada, por lo que se reco­ mienda su exéresis (53). Otros tumores benignos, como el lipoma o el angioma, se comportan de forma parecida a como lo hacen en otras localizaciones anatómicas.

O tros cu a d r o s c lí n ic o s q u e cu r sa n c o n tu m o ra ció n e n la m am a Resumimos brevemente otras patologías menos frecuentes que pueden dar lugar a tumoración: • La necrosis grasa de la mama se produce como consecuencia de un traumatismo o de

La aparición de secreción espontánea por el pezón es un motivo relativamente frecuente de consulta en patología mamaria, reportándolo hasta un 6,8% de las pacientes (57). Se denomina galactorrea si la secreción asemeja a leche, telorrea si es amarillenta u oscura, y telorragia si es francamente hemática. Lo primero que hay que hacer es tranquilizar, dado que la asociación a patología maligna es baja considerando todos los casos conjuntamente (1%), aumentando la probabilidad si la secreción es unila­ teral, hemática, asociada a masa mamaria y en una paciente de más de 40 años. En caso de asociación a carcinoma, en ausencia de cualquier otro síntoma, suele tratarse de un carcinoma intraductal. Mediante anamnesis y exploración, distingui­ remos si la secreción es bilateral-pluriorificial o bien unilateral-uniorificial. Las secreciones bilaterales-pluriorificiales suelen deberse a au­ mentos de la prolactina (hiperprolactinemia), pun­ tuales o permanentes, que estimulan la secreción

592

G in e c o lo g ía

láctea en la glándula mamaria. Esta secreción suele ser blanca o transparente, aunque a veces, por re­ tención, puede adquirir tonalidades amarillentas o verdosas. Si es una secreción que persiste después de la lactancia materna, hay que tener en cuenta que esto puede ocurrir fisiológicamente hasta 6 meses después de haber interrumpido la lac­ tancia sin que tenga ningún significado patológico. En pacientes sin el antecedente de un parto o lactancia, la hiperprolactinemia puede se se­ cundaria a un adenoma hipofisario, medicacio­ nes (normalmente antipsicóticos que inhiben la dopamina), traumatismo o intervención torácica, manipulación del pezón (relaciones sexuales, piercing rozamiento por la ropa interior), etc. (58). El tema de la hiperprolactinemia se desarrolla en el capítulo 8 («Alteraciones del ciclo mens­ trual»), dado que, aparte de asociarse a galactorrea, se puede asociar a hipomenorrea, esterilidad e hirsutismo. Solo hay que tener en cuenta, de cara al diagnóstico, que un pico de prolactina puede in­ ducir galactorrea de varios meses de duración, por lo que, cuando consulta la paciente, con frecuencia los niveles en sangre de prolactina (puntuales o en pool) son normales. Cuando la secreción es unilateral, especialmen­ te uniorificial, hay que pensar que existe una pato­ logía mamaria subyacente. El color de la secreción puede ser transparente, blanquecino, amarilloverdoso por retención o hemático. El riesgo de asociación a carcinoma, aunque sigue siendo bajo (entre un 5 y un 15%), aumenta en estos casos, sobre todo al aumentar la edad (59). La secreción hemática también se asocia con más probabilidad a malignidad que la no hemática (60). Ante una secreción unilateral-uniorificial, se puede realizar una extensión de la secreción en un portal para estudio citológico, que tendrá una baja sensibilidad y algo mejor especificidad, pero que, en muchos centros, se considera que no es coste-efectivo por su bajo rendimiento (61). Se ha intentado mejorar el rendimiento de la citología con lavado ductal (introducción y recuperación de suero en el conducto mamario que secreta) sin mucho éxito. La mamografía será de ayuda para descartar un proceso maligno asociado. La galactografía consiste en repetir la mamografía habiendo introducido un contraste yodado por el conducto secretor, lo que se consigue alrededor del 88% de los casos, por dificultades en canular un conducto

tan pequeño y por el dolor que provoca a la pacien­ te; la sensibilidad es relativamente alta y permite medir la distancia desde el pezón hasta la lesión (si es identificable) (62). La ecografía es sumamente útil, dado que identifica bien las dilataciones y lesiones intraluminales en los ductos terminales, que es donde se suele situar la patología que desen­ cadena el proceso (63). La resonancia magnética de mamas se suele reservar para aquellos casos en que existan dudas de que pueda haber un proceso maligno subyacente (62). La ductoscopia consiste en un sistema óptico con un canal de trabajo de 2 mm que permite la exploración del conducto para el diagnóstico y, en ocasiones, la exéresis de la lesión observada; las dificultades técnicas y el coste han frenado su generalización (64). Las patologías que se asocian con mayor fre­ cuencia a secreción unilateral-uniorificial son; • Papiloma intraductal único. • Papilomatosis múltiple. • Ectasia ductal. P apilom a in tra d u cta l ú n ico Es la causa más frecuente de secreción por pezón unilateral-uniorificial, hasta en el 57% (65). Como hemos dicho, la citología de la secreción es es­ casamente informativa. La imagen en la galactografía es característica (fig. 26-5), observándose un

CCI-EXT

PERFIL

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1w FIGURA26-5 ■ Galactografía en la que se identifica la presencia de un papiloma único por el defecto de repleción tras la introducción del contraste.

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

defecto de repleción en el ducto; es útil, además, para definir la distancia del pezón al papiloma y orientar la intervención quirúrgica. La ecografía consigue identificar con frecuencia el papiloma en el interior del ducto lleno de líquido. Ante el diagnóstico de un papiloma, aunque existe un cierto debate de si debe extirparse en el caso de tratarse de un diagnóstico casual en una paciente asintomática, en un metaanálisis la asociación a malignidad era de hasta un 15%, por lo que en general se recomienda su exéresis (66). En caso de telorrea, no hay dudas de que debe tratarse. P a p ilo m a to sis m ú ltip le Con mucha menos frecuencia se diagnostican múltiples papilomas en un conducto mamario. Se habla de papilomatosis difusa de la mama si existen más de cinco papilomas en un segmento de la mama. La asociación a malignidad es más frecuente que en el papiloma único y la exéresis de la zona, obligada (67). E ctasia d u cta l

d I § a J § g « ^ 0 z § ¡si 1

Se trata de la dilatación de los ductos mamarios en su porción retroareolar como consecuencia de un proceso inflamatorio en el cual no se pue­ de demostrar etiología infecciosa. Uno de sus principales síntomas es la secreción mamaria unilateral-uniorificial, pero, en ocasiones, puede ser pluriorificial. El cuadro inflamatorio en el ducto provoca fibrosis y retracción del pezón, debiendo realizar el diagnóstico diferencial con el cáncer de mama. Es una causa de dolor mamario no cíclico, con frecuencia en la paciente menopáusica, y el grado de dilatación del ducto se ha relacionado con la intensidad del dolor (68). La dilatación del ducto provoca el acúmulo de la secreción, que se acaba, en ocasiones, solidificando y rompiendo el ducto, provocando un cuadro inflamatorio reactivo del tejido periductal. El tratamiento quirúrgico permite la resolución del cuadro y la corrección de la retracción del pezón (29).

L Patología de la mama asociada 3 a alteraciones del com plejo aréola-pezón “ y de la piel

| Un motivo de consulta de la paciente puede ser el © haberse notado la aparición de una alteración en

593

la forma o color tanto del complejo aréola-pezón (CAP) como de la piel de la mama. El diagnóstico diferencial debe realizarse aquí con el carcinoma de mama, que puede inducir alteraciones diversas en este aspecto: retracciones en un punto de la piel o en el CAP, eritema o alteración de la piel de la mama (piel de naranja), descamación o ulceración del pezón (enfermedad de Paget), entre otras. To­ do ello se describe en el capítulo 27. Hay que tener en cuenta que cualquier enfer­ medad dermatológica puede tener expresión en la piel de las mamas y esto puede ser un motivo de consulta: nos referimos a micosis, molluscum contagiosum, etc. El herpes zóster, por ejemplo, afecta con frecuencia una metámera, que incluye la piel de la mama, por lo que la mujer puede consultar por ello. Entre las patologías mamarias benignas que producen más típicamente alteraciones de la piel y del CAP, describiremos: • Fistulización periareolar recidivante (mastitis periductal). • Adenomatosis erosiva del pezón. • Enfermedad de Mondor. • Intertrigo submamario. F istu liz ación p e r ia r e o la r r e cid iv a n te (m a stitis p erid u cta l) Se trata de una patología muy típica de mujeres jóvenes fumadoras. Consiste en un proceso in­ flamatorio e infeccioso en uno o varios conductos terminales, que provoca un absceso retroareolar que, finalmente, acaba drenando mediante un trayecto fistuloso a la zona de menos resistencia, que es el límite externo de la aréola. Esta fistulización provoca una cronificación del cuadro con continuos episodios de reinfección, aun realizando el tratamiento antibiótico adecuado. La etiología es desconocida y, mientras algunos autores piensan que se debe a necrosis subareolar inducida por los tóxicos del tabaco (69), otros piensan que los tóxicos en la secreción mama­ ria inducen la metaplasia escamosa en el ducto terminal (que se observa habitualmente en estas pacientes), con la consiguiente obstrucción del conducto y sobreinfección de su contenido (70). Si el diagnóstico se realiza en las fase iniciales antes de que se establezca la fístula de drenaje, el tratamiento antibiótico puede ser suficiente: en

594

G in e c o lo g ía

nuestra experiencia, de forma empírica, la clinda­ micina oral (300 mg cada 6 h, 10 días) tiene buen resultado, cambiando a amoxicilina-clavulánico oral (500/125 mg cada 8 h, 10 días) si no hay res­ puesta. El cultivo del material purulento que se obtiene con frecuencia del pezón puede ayudar a modificar posteriormente la antibioterapia si es ne­ cesario. Con frecuencia, el diagnóstico se realiza en la fase de fistulización, con lo que, una vez enfriado el proceso con antibiótico, hay que proceder a la resección quirúrgica de la fístula. El tejido suele ser de pésima calidad por las múltiples mastitis sufridas, y la cicatrización tras la intervención no es fácil. Es una buena ocasión para convencer a la paciente de que abandone su hábito tabáquico, dado que se producen muchas más recidivas si lo mantiene (71). A d en o m a to sis e r o s iv a d e l p e z ó n El adenoma del pezón es una lesión proliferativa benigna que aparece en el conducto galactóforo terminal, en el pezón. Se trataría de una variante de papiloma intraductal y se conoce como papilomatosis florida o adenomatosis erosiva del pezón, porque, en su crecimiento, produce una progresi­ va desestructuración y ulceración del pezón, aun siendo totalmente benigno. Deberá realizarse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Paget (v. capítulo 27). El tratamiento es la exéresis qui­ rúrgica amplia, que supone una alteración impor­ tante de la estética de 1a mama (72). E n ferm ed a d d e M on dor Se trata de la tromboflebitis de las venas superficia­ les de la mama, aunque, a veces, puede extenderse a la axila o la pared torácica. La tromboflebitis suele ser secundaria a traumatismo, intervención o biopsia, aunque a veces el origen es desconocido. Se presenta como un cordón duro y doloroso que atraviesa la mama en sentido craneocaudal, algo retraído (fig. 26-6). Produce una gran alarma en la mujer, pero el cuadro es totalmente benigno, ce­ diendo espontáneamente en 4-6 semanas, y requiere solo tratamiento sintomático antiinflamatorio (73).

FIGURA26-6 ■ Enfermedad de Mondor, en la que se observa la típica retracción en la piel de la mama.

ro la mencionamos por la gran frecuencia con que se observa en la consulta, sobre todo en pacientes ancianas, obesas y con gran volumen mamario. En ellas, el surco submamario forma un pliegue muy marcado que difícilmente se mantiene seco, por el sudor, produciéndose con facilidad el creci­ miento de cándidas. Como resultado, la paciente presenta un eritema muy pruriginoso en esta zona. El tratamiento de elección son las medidas higiénicas pertinentes y antifúngico oral, dado que difícilmente el cuadro se controla con tratamiento tópico: normalmente prescribimos itraconazol 100 mg (2 comprimidos al día en toma única, durante 7 días; o bien un comprimido durante 14 días). Se pueden recomendar polvos secantes en la zona para evitar recidivas (74). Alteraciones de la form a y volumen mamarios

En este apartado incluimos anomalías por un de­ fecto congénito que se pone de manifiesto en el momento del desarrollo mamario. La paciente que consulta suele estar en la adolescencia. Comentaremos: • Hipomastia. • Asimetría mamaria. • Mamas tuberosas. • Hipertrofia juvenil o virginal.

In tertrigo su b m a m a rio El intertrigo es una infección de la piel por el hon­ go Candida albicans. No es, por tanto, una enfer­ medad propia de la mama, sino dermatológica, pe-

H ipom astia Se trata de un escaso desarrollo del volumen ma­ mario. Si la paciente presenta un desarrollo pube-

595

2 6 P a to lo g ía b e n ig n a de l a m a m a

ral normal en el resto de parámetros que valora la escala de Marshall y Tanner, hay que tranquilizarla respecto a que no hay problema de salud relevante y se limita a una cuestión estética. Si hay otras alteraciones en el desarrollo puberal, hay que descartar hipotiroidismo, fallo ovárico o exceso de andrógenos. También pueden ser causa de la hipomastia las enfermedades del tejido conectivo y la irradiación de la pared torácica (75).

A sim etría m am aria Un cierto grado de asimetría m amaria es normal en toda mujer adulta; la asimetría se hace m uy ob­ via durante el desarrollo puberal, para posterior­ mente compensarse relativamente. Si la asimetría es m uy franca (fig. 26-7), hay que pensar en una lesión del botón mamario durante la infancia por traumatismo o infección. La solución al problema pasará por cirugía estético-reparadora (76).

crecimiento de las mamas en una adolescente, al­ canzando un gran tamaño. No suele regresar es­ pontáneamente. La adolescente presenta múltiples problemas de adaptación social, además de dolor en la espalda. H ay que descartar que no exista una patología subyacente, mediante exploración y eco­ grafía. Se ha intentado administrar gestágenos o antiestrógenos, tipo tamoxifeno, para detener el rápido crecimiento de las mamas, aunque final­ mente el tratamiento será quirúrgico, de forma ideal cuando la paciente llega a la edad adulta (77). BIBLIOGRAFÍA 1.

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H ipertrofia ju v e n il o virgin a l Se trata de un desarrollo extremo de la glándula m amaria, normalmente bilateral, que suele iniciar­ se a partir de la menarquia. La etiología es des­ conocida, pero se atribuye a una hipersensibilidad a los estrógenos. La clínica consiste en un rápido

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30.

M S,

Sellers

AC,

d o u b le - b lin d stu d y. T h e B re a s t 199 9;8(4): 175-81.

2 3. S c h o e n fe ld E M , M c K a y M P . M a s titis a n d m e th ic illin -

29.

th e ra p e u tic

H a rv e y J A , N ic h o ls o n B T , L o ru s s o A P , C o h e n M A , b re a s t le s io n s

e x tra c t:

2 0 0 8 ;1 1 2 (3 ):5 3 3 -7 .

27.

I d io p a th ic

a

R a dos

LC ,

D e g n im

agnus

S ta p h y lo c o c c u s

26.

H a rtm a n n

B o v b je r g

L a c ta tio n

SR.

of

C o u r t illo t C , P lu -B u re a u G , B in a r t N , B a lle y g u ie r C,

o f c y c lic a l m a s ta lg ia w ith a s o lu tio n c o n ta in in g a V ite x

ra l m a s titis

25.

search

2 0 0 5 ;3 5 3 (3 ):2 2 9 -3 7 .

H a la s k a M , B eles P, G o r k o w

1 03-14.

24.

G ro b m y e r

in

disease a n d th e r is k o f b re a s t cancer. N

th e U n ite d States. A m J E p id e m io l 2002; 155(2): 22.

EM,

W L,

f o r F em ale R e p ro d u c tiv e

P la n ta M e d 2 0 1 3 ;7 9 :5 6 2 -7 5 .

K.

J R o e n t-

W ils o n J P , M a s s o ll N , M a rs h a ll J, Foss R M , C o p e -

P lu m m e r W D ,

D is o rd e rs : A S ystem atic R e v ie w o f C lin ic a l T ria ls .

m anagem ent

YH,

m am m o-

J M e d 1 9 9 4 ;3 3 1 (l):1 0 -5 .

V ite x agn us-castus. E x tra c ts

21.

appearances. A m

b re a s t c a n c e r in w o m e n w ith

B re a s t

20 0 7 ;1 6 (5 ):5 0 3 -1 2 .

castus

m a s titis :

J M a m m a r y G la n d B io l N e o p la s ia 2 0 0 5 ;1 0 (4 ):3 2 5 -3 5 .

19. v a n D ie M D , B u rg e r H G , T e e d e H J , B o n e K M .

20.

G ra n u lo m a to u s

3 5. D u p o n t W D , Page D L , P a ri F F , V n e n c a k -J o n e s C L ,

E v id e n c e -b a s e d m a n a g e m e n t o f M a s -

m eta -a n a lysis

al.

S ig a l-Z a fra n i B , G o f f in "\e¡t al. B e n ig n b re a s t diseases.

S riva sta va A , M a n s e l R E , A r v in d N , P rasad K , D h a r talgia:

c a rc i­

S u rg 2 0 0 7 ;7 3 (8 ):7 9 8 -8 0 2 .

im p a c t o f o r a l c o n tr a ­

J P s y c h o s o m Res 1 9 9 3 ;3 7 (2 ):1 9 5 -2 0 2 . A,

et

a n d s o n o g ra p h ic

m a s titis :

clu m s in e s s , f o o d c ra v in g a n d o th e r s y m p to m s . 18.

JH ,

la n d

fo r

M asta lg ia ? B re a s t J 2 0 0 0 ;6 (6 ):4 0 7 -9 . 17.

as

g e n o l 1 9 9 9 ;1 7 3 (2 ):3 1 7 -2 0 . 33.

b re a s t disease. J A M A 1 98 6;2 5 5(11): 1 ^ 4 3 8-9. 16.

m a s q u e ra d in g

H a n B K , C h o e Y H , P a rk J M , M o o n W K , K o Yang

g ra p h ic

M F,

m a s titis

lite ra tu re . I n t S e m in S u rg O n c o l 200 7;4:21. 32.

1 9 9 8 ;1 7 9 (2 ):4 3 0 -7 . 15.

g ra n u lo m a to u s

n o m a o f th e breast: a case r e p o r t a n d re v ie w o f th e

E le v a te d h ig h -d e n s ity

lip o p r o t e in c h o le s te ro l a n d d ie ta ry fa t in ta k e in w o ­ m en

T u li R, O 'H a r a BJ, H in e s J, R o s e n b e rg A L . Id io p a th ic

5 -year e x p e rie n c e . J

Am

C o ll 46. Lee

S o uba

A rc h

AHS,

BL,

S u rg

Hodi

G add

S u rg ic a l

Z,

1999; E llis

M A , Tanabe

m anagem ent

1 3 4 (5 ):4 8 7 -9 2 . IO ,

E ls to n

KK,

O tt

o f p h y llo d e s

CW .

d is c u s s io n H is to lo -

g ic a l featu res u s e fu l in th e d is tin c tio n o f p h y llo d e s

2 6 P a t o l o g ía

tu m o r

and

fib ro a d e n o m a

on

nee dle

c o re

b io p s y

of

M o rro g h M , M o r r is E A , L ib e r m a n L , B o r g e n P I , K in g T A . T h e p r e d ic t iv e v a lu e o f d u c t o g r a p h y a n d m a g n e t ic r e s o n a n c e im a g i n g in th e m a n a g e m e n t o f n ip p le d is c h a r g e . A n n S u r g O n c o l 2 0 0 7 ;1 4 (1 2 ):3 3 6 9 -

63.

B a lle s io L , M a g g i C , S a v e lli S , A n g e le t ti M , R a b u ffi P , M a n g a n a r o L , e t a l. A d ju n c tiv e d ia g n o s t ic v a lu e o f u lt r a s o n o g r a p h y e v a lu a t io n in p a t ie n t s w ith s u s p e c te d d u c t a l b r e a s t d is e a s e . R a d io l M e d 200 7; 112 (3):3 5 4 ­

F a jd ic ’ J, G o to v a c N , H r g o v ic ’ Z , K r is te k J, H o r v a t V,

K a u fm a n n

d ia g n o s tic

M.

P h y llo d e s

and

tu m o rs

th e ra p e u tic

of

th e

d ile m m a s .

b re a s t

O n k o lo g ie

2 0 0 7 ;3 0 (3 ): 113-8. 48.

M a c d o n a ld G a ffn e y

OK,

DK.

fe m a le

breast:

Lee

p h y llo d e s

a s s o c ia tio n

of

ca u se -sp e cific

s u rv iv a l fr o m

m io lo g y ,

End

and

th e

R e sults

tu m o r

p r im a r y

of

th e

th e ra p y

w ith

S u rv e illa n c e , E p id e ­

(S E E R )

p ro g ra m .

C ancer

2 0 0 6 ;1 0 7 (9 ):2 1 2 7 -3 3 . 49.

B a rth RJ, W e lls W A , M it c h e ll S E , C o le B F . A p r o s ­ p e c tiv e ,

m u lt i- in s t it u t io n a l

s tu d y

of

a d ju v a n t

ra d io -

th e ra p y a fte r re s e c tio n o f m a lig n a n t p h y llo d e s tu m o rs . A n n S u rg O n c o l 2 0 0 9 ;1 6 (8 ):2 2 8 8 -9 4 . 50.

M o ra le s -V á s q u e z

F,

K , L ó p e z -B a s a v e

G o n z á le z -A n g u lo

HN,

G a lla rd o

has

no

e ffe c t in

o f m a lig n a n t p h y llo d e s

AM,

B r o g lio

D , H o r to b a g y i G N ,

e t al. A d ju v a n t c h e m o th e ra p y w ith d a ca rb a zin e

d o x o r u b ic in

re c u rre n c e -fre e

and

s u rv iv a l

tu m o rs

o f th e breast.

B re a s t

B e n ig n

b re a s t diseases:

clas-

J; 13(6): 551 -55 6. 51.

G u ra y M ,

S a hin A A .

s ific a tio n ,

d ia g n o s is ,

and

m a n a g e m e n t.

O n c o lo g is t

2 0 0 6 ;ll(5 ):4 3 5 -4 9 . 52.

H a rg a d e n

GC, Yeh

ED,

m a m m o g ra p h ic

and

d o a n g io m a to u s

s tro m a l

s o n o g ra p h ic

featu res

h y p e rp la s ia .

AmJ

of

pseu-

R o e n tg e -

n o l 2 0 0 8 ;1 9 1 (2 ):3 5 9 -6 3 . T se

GMK,

Pang

L -M ,

breast:

a

Law Chu

BKB,

W CW ,

Ma et

TKF,

al.

c lin ic o p a th o lo g ic a l

Chan

H a m a r to m a

re v ie w .

J

ABW , of

C lin

th e

P a th o l

2 0 0 2 ;5 5 (1 2 ):9 5 1 -4 .

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

54.

Soo sis

M S,

in

K o r n g u th

th e

breast:

PJ, H e r tz b e r g s o n o g ra p h ic

BS.

F a t n e c ro ­

featu res.

2 0 0 4 ;1 8 8 (4 ):4 0 7 -1 0 . 71.

K u d v a Y C , R e y n o ld s C , O 'B r ie n T , P o w e ll C , O b e rg A L , C r o t ty T B . ly m p h o c y tic

« D ia b e tic

m a s to p a th y » , o r

s c le ro s in g

SabateJM , C lo te tM , T o r r u b ia R,

de

b re a s t

las

H e ra s

d is o rd e rs

P,

e t al.

re la te d

to

S, G ó m e z A R a d io lo g ic

p re g n a n c y

1 9 9 1 ;7 8 (1 0 ):1 1 8 5 -6 .

la c ta tio n . d is o rd e rs .

74. J a n n ig e r C K S c h w a r tz R A , S z e p ie to w s k iJ C , R e ic h A .

ty p e

G u e rre ro

e v a lu a tio n and

of

72.

R a d io g ra p h ic s 2 0 0 7 ;2 7 (S u p p l l):S 101 -24 . 57.

S anten RJ,

M ansel

R. B e n ig n

200 3 ;3 1 (2 ):1 0 3 -7 .

b re a s t

N E n g l J M e d 2 0 0 5 ;3 5 3 (3 ):2 7 5 -8 5 . 58.

L e u n g A K C , P a caud D . D ia g n o s is

and m anagem ent

o f g a la c to rrh e a . A m F a m P h y s ic ia n 2 0 0 4 ;7 0 (3 ):5 4 3 -5 0 . 59.

Ja rd in e s L .

M anagem ent

of

n ip p le

disc h a rg e .

Am

I n te r tr ig o a n d c o m m o n s e c o n d a r y s k in in f e c tio n s . A m F a m P h y s ic ia n 2 0 0 5 ;7 2 (5 ):8 3 3 -8 . 75. G r e y d a n u s D E , M a t y t s in a L , G a in s M . B r e a s t d is o r d e r s in c h ild r e n a n d a d o le s c e n ts . P r im C a r e

S u rg 1 9 9 6 ;6 2 (2 ):1 1 9 -2 2 . 60.

2 0 0 6 ;3 3 (2 ):4 5 5 -5 0 2 .

C h e n L , Z h o u W B , Z h a o Y , L iu X A , D in g Q , Z h a X M , e t al. B lo o d y n ip p le

d is c h a rg e is a p r e d ic to r o f

b re a s t c a n ce r ris k : a m e ta -a n a ly s is . B re a s t C a n c e r Res T r e a t 201 2; 132 (1 ):9 -1 4 . 61.

K o o is tr a B W , W a u te rs The in

d ia g n o s tic 618

v a lu e

c o n s e c u tiv e

20 0 9 ;3 5 (6 ):5 7 3 -7 .

D ix o n J M , T h o m p s o n A M . E ffe c tiv e s u r g ic a l tr e a tm e n t fo r m a m m a r y d u c t f is t u la . B r J S u r g

S h io i Y , N a k a m u r a S I , K a w a m u r a S , K a s a m i M . N ip ­ p le a d e n o m a a r is in g fro m a x illa r y a c c e s s o r y b r e a s t : a c a s e re p o r t. D ia g n P a th o l 2 01 2;7:162 . 73. Y a n ik B , C o n k b a y ir I , O n e r O , H e k im o g lu B . I m a ­ g i n g f in d in g s in M o n d o r’ s d is e a s e . J C lin U ltr a s o u n d

lo b u litis , is s tro n g ly a s sociated w it h

1 diabetes. D ia b e te s C are 2 0 0 2 ;2 5 (l):1 2 1 -6 . 56.

200 3 ;3 4 (3 ):2 3 4 -9 .

68. P e te r s F , D ie m e r P , M e e k s O , B e h n k e n L J . S e v e r ity o f m a s t a lg ia in r e la tio n to m ilk d u c t d ila t a t io n . O b ste t G y n e c o l 2 0 0 3 ;1 0 1 (l):5 4 -6 0 . 69. D ix o n J M , R a v is e k a r O , C h e t ty U , A n d e rs o n T J . P e r id u c t a l m a s t it is a n d d u c t e c t a s ia : d iffe re n t c o n d itio n s w it h d iff e re n t a e t io lo g ie s . B r J S u r g 1 9 9 6 ;8 3 (6 ):8 2 0 -2 . 70. L a n n in D R . T w e n ty - tw o y e a r e x p e r ie n c e w ith r e c u r r in g s u b a r e o la r a b s c e s s a n d la c tife r o u s d u c t f is t u la tr e a t e d b y a s in g le b r e a s t s u r g e o n . A JS

R a d io lo g y

19 9 8 ;2 0 6 (l):2 6 1 -9 . 55.

65.

U c h id a K F u k u s h im a H , 'I o r iu m i Y , K a w a s e K T a b e i I, Y a m a s h it a A , et a l. M a m m a r y d u c to s c o p y : c u rr e n t is s u e s a n d p e r s p e c t iv e s . B r e a s t C a n c e r 2 0 0 9 ;1 6 (2 ):9 3 6. 65. V a r g a s H I , V a r g a s M P , E ld r a g e e ly K , G o n z á le z K D , K h a lk h a li I. O u tc o m e s o f c lin ic a l a n d s u r g ic a l a s s e s s m e n t o f w o m e n w it h p a t h o lo g ic a l n ip p le d is c h a r g e . A m S u r g 2 0 0 6 ;7 2 (2 ): 124-8. 66. W e n X , C h e n g W . N o n m a lig n a n t b r e a s t p a p illa r y le s io n s a t c o r e - n e e d le b io p s y : a m e t a - a n a ly s is o f u n d e r e s t im a t io n a n d in f lu e n c in g f a c to r s . A n n S u r g O n c o l 2 0 1 3 ;2 0 (1 ):9 4 -1 0 1 . 67. A li- F e h m i R , C a r o lin K , W a llis T , V is s c h e r D W . C lin ic o p a th o lo g ic a n a ly s is o f b r e a s t le s io n s a s ­ s o c ia t e d w it h m u ltip le p a p illo m a s . H u m P a th o l

64.

G e o r g ia n -S m ith D , M o o r e

R H , R a ffe r ty E A , H a lp e r n E F , e t al. A n a ly s is o f th e

53.

77.

C M , T w a rd J D , C h a p p e l C D ,

M a lig n a n t

597

62.

th e breast. H is to p a th o lo g y 2 0 0 7 ;5 1 (3 ):3 3 6 -4 4 . 47.

b e n ig n a d e l a m a m a

C , v a n de

V e n S, S tro b b e L .

o f n ip p le

d is c h a rg e

p a tie n ts .

Eur

J

S u rg

c y to lo g y O ncol

E id lit z - M a r k u s T , M u k a m e l M , H a im i- C o h e n Y , A m ir J , Z e h a r ia A . B r e a s t a s y m m e t r y d u r in g a d o le s c e n c e : p h y s io lo g ic a n d n o n - p h y s io lo g ic c a u s e s . I s r M e d A s s o c J 2 0 1 0 ;1 2 (4 ):2 0 3 -6 . 77. H o p p e I C , P a t e l P P , S in g e r - G r a n ic k C J , G r a n ic k M S . V ir g in a l m a m m a r y h y p e r t r o p h y : a m e t a - a n a ly s is a n d tr e a tm e n t a lg o r it h m . P la s t R e c o n s t r S u r g 76.

2 011; 1 2 7 (6 ):2 2 2 4 -3 1 .

26 P a t o lo g ía b e n ig n a d e l a m am a

597.e1

AUTOEVALUACION

CAPÍTULO 26: PATOLOGÍA BENIGNA DE LA MAMA 1. ¿Cuáles so n las células encargadas de la e y e c c ió n de la le che d u ra n te la lactan cia? a.

Las células e p ite lia le s c u b o id a le s .

b.

Las células m io e p ite lia le s .

c.

Las células estro m ales.

d.

Las células lin fo id e s .

e.

Las n e u ro n a s sensitivas d e l p e z ó n .

C o rre c ta : b. L o s d u c to s m a m a rio s están re c u b ie rto s de u n e p ite lio c u b o id e o de d o b le

capa en lo s c o n d u c to s

de m ás g r o s o r y en m o n o c a p a en los c o n d u c to s m ás fin o s . P o r d e b a jo m io e p ite lia le s , sencia

de

con

de este e p ite lio , e x is te n las células c a p a c id a d

m io fib r illa s ,

c o n tr á c til

encargadas

por

de

la

p re ­

e x p r im ir

los

c o n d u c to s p a ra la e y e c c ió n de la leche. 2.

¿Q ué c a ra cte riza la tra n s fo r m a c ió n de la m a m a in ­ m a d u ra

d . P ip e r a c ilin a / t a z o b a c t a m . e . I m ip e n e m . C o r r e c ta : c. E l m ic r o o r g a n is m o q u e m á s f r e c u e n ­ t e m e n te s e id e n t if ic a c o m o e t io lo g ía d e la s m a s t it is p u e r p e r a le s e s e l S tap hylococcus aureus; d e a h í q u e i n ic ia r e l tr a t a m ie n t o e m p ír ic o c o n c lo x a c ilin a o ra l s e a c o r re c to . 5. ¿ C u á l s e p ie n s a q u e e s l a c a u s a q u e in i c i a l a m a s t itis g r a n u lo m a to s a id io p á t ic a ? a . C r is t a le s d e c o le s te ro l. b . I n f e c c ió n p o r h o n g o s . c. I n f e c c ió n p o r m ic r o o r g a n is m o s r e s is t e n t e s a la m e t ic ilin a . d . A u to in m u n e . e . N e o p lá s ic a . C o r r e c ta : d. L a c a u s a d e la m a s t it is g r a n u lo m a to s a es d e s c o n o c id a ; n o s e c o n s ig u e a is la r n in g ú n m ic r o o r ­ g a n is m o e n lo s m ú lt ip le s c u ltiv o s . S e p ie n s a q u e e s d e o r ig e n a u to in m u n e .

(sin ca p a c id a d la c tó g e n a ) a la m a m a m a d u ra

(c o n ca p a cid a d la ctóg ena)? a.

L a g ra n p r o life r a c ió n d e l e s tro m a que e n v u e lv e a

b.

L a g ra n d ila ta c ió n de lo s g a la c tó fo ro s .

c.

U n a d is m in u c ió n p e rifé ric a de la v a s c u la riz a c ió n .

lo s c o n d u c to s .

d.

U n a d is m in u c ió n de la in e rv a c ió n sensitiva.

e.

E l p r e d o m in io de las u n id a d e s tu b u lo a lv e o la re s te rm in a le s en lu g a r d e l p r e d o m in io de lo s d u c to s .

C o rre c ta : e. Las m am a s s u fre n u n a g ra n tra n s fo r m a c ió n

6. ¿ C u á l e s la e d a d d e a p a r ic ió n t íp ic a d e lo s fib r o a d e n o m a s ? a . L a s e g u n d a d é c a d a d e l a v id a . b . L a t e r c e r a d é c a d a d e la v id a . c. L a c u a r t a d é c a d a d e l a v id a . d . L a q u in t a d é c a d a d e la v id a . e . N o e x is t e u n a e d a d t íp ic a d e a p a r ic ió n . C o r r e c ta : b. E l fib r o a d e n o m a e s l a tu m o r a c ió n b e n ig ­ n a m á s f r e c u e n te e n l a m a m a . A p a r e c e , s o b re to d o , e n l a t e r c e r a d é c a d a d e l a v id a .

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

d u ra n te el e m b a ra z o , p o r e fe c to de las h o rm o n a s , p a ­ sand o de u n a g lá n d u la en la que p r e d o m in a n las u n id a ­ des te rm in a le s tu b u lo a lv e o la re s , que p r o life r a n m u c h o . 3. ¿Q ué m e d id a h ig ié n ic a y de h á b ito de v id a se ha m o s ­ tra d o

c la ra m e n te

e fic a z

p a ra

c o n tr o la r

la m a s to p a tía

cíclica? a.

S u je ta d o r d e p o rtiv o .

b.

In g e s ta a b u n d a n te de agua.

c.

B a ndas frías en la m am a .

d.

B o lsas de agua c a lie n te en la m a m a .

e.

In g e s ta de altas do s is de v ita m in a B ^ .

C o rre c ta :

a. L a m a s to p a tía c íc lic a m e jo ra en m u c h a

m u je re s c o n algunas n o rm a s de e s tilo de v id a : se d is ­ c u te si lim it a r la in g e s ta de grasa o de c a fe ín a m e jo ra el d o lo r , p e ro lo que sí parece re a lm e n te e fic a z es la su je c ió n

c o rre c ta , c o n

e fe c to

c o m p re s iv o

fir m e

p e ro

suave, tip o s u je ta d o r d e p o rtiv o . 4. D a d o s lo s m ic ro o rg a n is m o s que suelen in ic ia r la m a s ­ titis

p u e rp e ra l, ¿cuál de estos a n tib ió tic o s p arece m ás

a de cuado p a ra in ic ia r el tra ta m ie n to e m p íric o ? a.

G e n ta m ic in a .

b.

C ip r o flo x a c in o .

© c. C lo x a c ilin a .

7. ¿ E n q u é s e d if e r e n c ia e l tu m o r f ilo d e s b e n ig n o d e l f ib r o a d e n o m a ? a . E n u n a m a y o r p r o lif e r a c ió n d e l a p a r te e s tr o m a l y m a y o r t e n d e n c ia a l a r e c id iv a . b . E n u n a m e n o r p r o lif e r a c ió n d e la p o rc ió n e s tr o m a l y m e n o r t e n d e n c ia a l a r e c id iv a . c. E n u n a p r o lif e r a c ió n ú n ic a d e l c o m p o n e n te e p it e lia l. d . E n u n a p r o lif e r a c ió n ú n ic a d e l c o m p o n e n te e s ­ tr o m a l. e . E n u n a p r o lif e r a c ió n a n ó m a la d e lo s v a s o s n u ­ t r ic io s . C o r r e c ta : a. S e p ie n s a q u e e l tu m o r f ilo d e s e s u n a d e g e n e r a c ió n d e u n fib r o a d e n o m a , p o r s u s im ilit u d e n la s a lte r a c io n e s g e n é t ic a s e h is to ló g ic a s : e n a m b o s e x is t e u n a p r o lif e r a c ió n m ix t a e p it e lia l y e s tr o m a l, a u n q u e e n e l f ilo d e s l a p r o lif e r a c ió n e s tr o m a l e s m a ­ y o r y h a y m á s t e n d e n c ia a l a r e c id iv a . 8. ¿ C u á l e s la r e la c ió n e n tr e s e c r e c ió n p o r e l p e z ó n , co m o s ín to m a a is la d o , y l a e x is t e n c ia d e u n c á n c e r s u b y a c e n t e ? a . S i la s e c r e c ió n p o r e l p e z ó n e s e l ú n ic o s ín to m a , la a s o c ia c ió n c o n c á n c e r s e a c e r c a a l 90% . b . S i e x is t e s e c r e c ió n p o r p e z ó n c o m o ú n ic o s ín to m a , n u n c a e x is t e a s o c ia d o u n c a r c in o m a .

597.e2 c. d.

G in e c o lo g ía

S o lo se asocia la se c re c ió n p o r p e z ó n al c a rc in o m a

d.

R e s e c c ió n de la fís tu la .

si esta es b ila te ra l.

e.

R e s e c c ió n a m p lia d e l c u a d ra n te .

L a s e c re c ió n p o r el p e z ó n

se asocia a c a rc in o m a

en el 5 0 % de lo s casos si h a y d o lo r . e.

L a a s o c ia c ió n e n tre s e c re c ió n p o r el p e z ó n c o m o ú n ic o s ín to m a se asocia a c á n c e r de fo rm a gen e ra l

C o rre c ta :

d. E n la m a s titis p e rid u c ta l, en la fase de

fís tu la , h a y que y

e n fr ia r el p ro c e s o

con

después p ro c e d e r a la re s e c c ió n de

a n tib io te ra p ia la fís tu la para

e v ita r la c r o n ific a c ió n d e l p ro c e s o .

en el 1 % de lo s casos. C o rre c ta :

e. Si u n a p a c ie n te re fie re s e c re c ió n p o r el

11. ¿Q ué es c ie rto de la a d e n o m a to s is e ro s iv a d e l p e z ó n ?

p e z ó n ú n ic a m e n te y n o existe nad a a s o c ia d o a la e x ­

a.

Se tra ta de

una

p lo ra c ió n , la a s o c ia c ió n a c a rc in o m a es d e l 1 % de los

b.

Se tra ta de

u n p a p ilo m a in tr a d u c ta l en el g a la c tó ­

fo r o te rm in a l.

casos. E s ta a s o c ia c ió n es m ás fre c u e n te si la s e c re c ió n

9.

e n fe rm e d a d p re n e o p lá s ic a .

es u n ila te ra l, en u n a p a c ie n te de m ás de 40 años y si

c.

Se tra ta de

una

e n fe rm e d a d neo plásica.

e n la m is m a m a m a se d e te c ta u n a m asa.

d.

Se tra ta de

una

e n fe rm e d a d in fe c c io s a .

e.

Se tra ta de u n a e n fe rm e d a d a u to in m u n e .

A n te el d ia g n ó s tic o de u n p a p ilo m a en el c u rs o de u n

C o rre c ta :

e s tu d io p o r te lo rre a , ¿cuál es la a c titu d co rre c ta ?

una

b. L a

e n fe rm e d a d

a.

V ig ila n c ia .

un

b.

Irra d ia c ió n .

c re c im ie n to ,

c.

E xé re sis d e l p a p ilo m a .

d.

E xé re sis d e l cu a d ra n te d o n d e

en

p r o d u c id a

e ro s iv a

por

el g a la c tó fo ro

d e s e s tru c tu ra

y

el

del

pezón

c r e c im ie n to

te rm in a l e ro s io n a

que , el

en

su

c o m p le jo

a ré o la -p e z ó n . 12. ¿C uál se c o n s id e ra la causa m ás p ro b a b le de la h ip e r ­

T ra ta m ie n to c o n a n tib ió tic o s .

c. A u n q u e e xiste u n a c ie rta p o lé m ic a , d a d o

t r o f ia ju v e n il o v irg in a l? a.

U n a h ip e rs e n s ib ilid a d a lo s es tró g e n o s .

q ue en alg u n o s m e ta a n á lis is la a s o c ia c ió n e n tre p a p i­

b.

U n a m a lfo r m a c ió n c o n g é n ita .

lo m a de m a m a y c á n ce r era d e l 1 5 % , se re c o m ie n d a

c.

U n a tu m o ra c ió n e s tro m a l.

su exéresis, so b re to d o si es s in to m á tic o .

d.

L a o b e s id a d en adolescentes.

e.

E l a u m e n to fis io ló g ic o de las m am a s que se p r o ­

C o rre c ta :

es de

se asienta el p a p i­

lo m a . e.

p a p ilo m a

a d e n o m a to s is

du ce en to d a s las adolescentes.

10. E n la m a s titis p e rid u c ta l, en la fase de fís tu la , ¿cuál es e l tra ta m ie n to c o rre c to ?

C o rre c ta :

a.

C o n d u c ta exp e cta n te .

llo

b.

A n tib io te r a p ia c o m b in a d a .

ce n c ia

c.

A n tib io te r a p ia m ín im o d u ra n te 2 meses.

es tró g e n o s .

a. L a

exag era do que

de

h ip e r tr o fia

v ir g in a l

es

la g lá n d u la m a m a ria

se a trib u y e

a una

un

d e s a rro ­

en la a d o le s ­

h ip e rs e n s ib ilid a d

a los

C A P Í T U L O 27

Cá n c e r

de mama

M. M. Vernet Tomás • M. D. Sabadell Mercadal • R. Carreras Collado

INTRODUCCION

En la glándula mamaria se pueden desarrollar, fundamentalmente, dos tipos de tumores malig­ nos, tal como se refleja en la clasificación anatomopatológica de la OMS (1), en función del tipo de célula que presente la degeneración neoplásica: tumores epiteliales y tumores mesenquimales. Los tumores epiteliales malignos (carcinomas) son, con mucha diferencia, los más frecuentes. En este capítulo, por tanto, desarrollaremos el carcinoma de mama con detalle: tal y como decíamos en el capítulo anterior, constituye un auténtico problema de salud pública. Daremos solamente una pincelada sobre el sarcoma de ma­ ma, mucho menos frecuente. Antes de entrar de lleno en el carcinoma inva­ sivo de mama, explicaremos qué lesiones anato­ mopatológicas suponen un mayor riesgo para que la paciente acabe desarrollando un carcinoma, así como las lesiones propiamente preneoplásicas (carcinoma ductal in situ [CDIS], fundamental­ mente) que se han descrito. LESIONES PRENEOPLÁSICAS Y DE RIESGO: CARCINOMA

IN SITU

de cada individuo. Su detección se ha incrementado mucho por los programas de cribado mamográfico. Son lesiones preinvasivas, no sobrepasan la membrana basal, no hay invasión vascular y, por lo tanto, no tienen capacidad de diseminación. Como lesiones premalignas de la mama debe­ mos considerar las neoplasias intraepiteliales (2) DIN y LIN (tabla 27-1); las lesiones papilares atípicas (que se clasificarán como DIN tipo papilar) y la enfermedad de Paget del pezón. Excepto la enfermedad de Paget y los papilomas, que dan clínica (se discute en otros apartados de es­ te capítulo y en el capítulo de patología benigna), la mayoría de las lesiones preinvasivas se diagnostican en una biopsia tras una mamografía de cribado, y la imagen más frecuentemente hallada en esta son las microcalcificaciones (fig. 27-1) (3). El tratamiento quirúrgico más efectivo en cada caso se basará en la clínica, la extensión por métodos de imagen y el diagnóstico citopatológico obtenido por BAG, citología de la secreción o punch del pezón. Hiperplasia ductal y lobulillar sin atipias

Es debida a un incremento de las células epiteliales en los ácinos o ductos, con una doble diferencia­ ción mioepitelial y luminal. No es preciso realizar cirugía, pero sí seguimiento, valorando en cada caso factores de riesgo individuales.

Las lesiones precursoras del cáncer de mama son cambios epiteliales en el tejido mamario que im­ plican un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Estos Papiloma atípico cambios pueden estar influenciados por una predis­ posición genética, afectando a ambas mamas, aunque El componente epitelial de un papiloma benigno no hay que despreciar factores externos y los propios puede mostrar cambios que incluyen la hiperplasia

598

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

2 7 Cán cer

TABLA 27-1

599

Clasificación de las neoplasias intraepiteliales de la mama, establecida por Tavassoli H iperpla sia lobulillar

LIN 1

de m am a

H iperpla sia lo bulillar atípica

DIN la

H iperplasia intraductal A tip ia de epite lio plano

DIN Ib

H iperplasia intraductal atípica

DIN 1c

C arcinom a ductal in situ de grado 1

LIN 2

C arcinom a lo bulillar in situ clásico

DIN 2

C arcinom a ductal in situ de grado II

LIN 3

C arcinom a lo bulillar in situ de alto

DIN 3

C arcinom a ductal in situ de grado III

grado, pleom órfico

LMLO

)Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 27-1 ■ Extensas microcalcificaciones en la mamografía que corres­ ponden a un carcinoma in situ.

atípica o DIN de bajo grado, calificando la lesión como papilar atípica (4). Suelen ser únicos y se presentan, generalmente, con una secreción, sanguinolenta o no, de manera uniorificial por pezón, cuya citología puede orien­ tar en el diagnóstico. Su tratamiento es la exéresis. Atipia de epitelio plano (AEP)

La OMS, en 2003, propuso esta denominación para la atipia de las células columnares. Suele aso­ ciarse a otras lesiones atípicas, hasta un 38% con CDIS y un 11 % con lesiones infiltrantes (5), por lo que se recomienda la extirpación quirúrgica (6).

que se debe considerar la extirpación quirúrgica. Cuando la HLA es pura, para algunos autores plantea quimioprevención y seguimiento (8). Hiperplasia ductal atípica (HDA)

Es una proliferación atípica que afecta a uno solo o a varios conductos, pero inferior a 2 mm, sin distender el ácino, y parece ser la precursora de un cáncer de bajo grado. Su diferenciación del CDIS de bajo grado es dificultosa (2), y tiene gran variabilidad entre patólogos, por lo que precisa extirpación quirúrgica cuando el diagnóstico se ha realizado por una BAG. El riesgo relativo de desarrollar un carcinoma es de 3,7 (9).

Hiperplasia lobulillar atípica (HLA)

Es una proliferación de células atípicas en una o dos unidades lobulillares, con afectación de más del 50% del lóbulo. Si el diagnóstico se ha realizado por BAG, el riesgo de encontrar en la pieza qui­ © rúrgica una lesión infiltrante es del 13 % (7), por lo

Carcinom a lobulillar

in situ

(CUS) UN 2 y 3

Es una proliferación de células atípicas que llenan y distienden el ácino. Se considera un marcador de riesgo para el cáncer de mama, debe manejar­ se con precaución y hay que considerar factores

600

G in e c o lo g ía

de riesgo individuales. El diagnóstico por BAG muchas veces se debe a su asociación con otras lesiones sospechosas por imagen. Es una lesión tributaria de extirpación quirúrgica tanto si es pu­ ra como si se asocia a otras lesiones no atípicas, ya que en la cirugía puede encontrarse un 9-16% de lesión infiltrante (10). Los márgenes quirúrgicos deben ser negativos, pero, si son positivos, debe valorarse en cada caso la reescisión. El CLIS pleomórfico (LIN3), para algunos autores, debe tratarse como un CDIS, obteniendo forzosamente márgenes negativos y, en el caso de que no lo fueran, considerar una radioterapia adyuvante (2,11). Carcinom a ductal

in situ

(CDIS) D IN Ic , 2y 3

El CDIS es una enfermedad heterogénea. Su diagnóstico debe ser lo más preciso posible, ya que de su clasificación dependerá el tratamien­ to que se aplicará. En la clasificación de las lesio­ nes intraepiteliales, el CDIS se ha clasificado en DINlc de bajo grado o grado I, DIN2 o grado II (que representa al carcinoma ductal in situ con diferenciación intermedia) y DIN3 (de alto grado o grado III). Puede presentarse de manera bilateral en un 2,4-13% de los casos (12). Su forma de presenta­ ción en la mamografía suele ser de un grupo de microcalcificaciones de distintas formas y tamaños (v. fig. 27-1), siendo tributarias de realizar una BAG, aunque hay autores que se inclinan por rea­ lizar directamente una extirpación quirúrgica de la zona de sospecha. El índice de recurrencia depende del estado de los márgenes quirúrgicos, de las características moleculares y del tratamiento que se ha aplicado. El tratamiento actual del CDIS es quirúrgico y, en algunos casos, radioterapia y/o tratamiento hormonal adyuvante, según el estado de los re­ ceptores hormonales (13). El tratamiento adyu­ vante con tamoxifeno en los casos de receptores hormonales positivos reduce hasta en un 42% el riesgo de recidiva local in situ o infiltrante, y el cáncer de mama contralateral a los 10 años de seguimiento (14). Se investiga si tratamientos neoadyuvantes (pre­ vios a la cirugía) con hormonoterapia o dianas te­ rapéuticas en algunas de estas lesiones pueden au­ mentar el número de tratamientos conservadores

y consiguen identificar lesiones que no precisen tratamiento quirúrgico. Quizás actualmente algu­ nas de estas lesiones se están sobretratando, pero no hay datos suficientes para cambiar la conducta actual. Enfermedad de Paget del pezón

Es poco frecuente (un 2% de los cánceres de mama), y suele aparecer en pacientes de más de 50 años. Es una lesión neoplásica del epitelio escamoso del pezón y aréola (fig. 27-2). Presenta unas células características, con citoplasma am­ plio y claro, que se sitúan en la epidermis, a lo largo de la membrana basal (células de Paget). Puede asociarse a una lesión infiltrante o in situ de la glándula mamaria en más del 87% de los casos. Sin otra patología en la mama, se trata de un carcinoma in situ y el tratamiento es la extirpación del complejo aréola-pezón con tejido retroareolar (15). Solo se indicará realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) si se realiza mastectomía (15). En caso de tratamiento conservador, deberá asociarse una radioterapia posterior. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER DE MAMA: CÁLCULO DEL RIESGO

El cáncer, globalmente, es uno de los mayores problemas sanitarios en el mundo, y no solamen­ te en el más desarrollado económicamente (16): en España es, en términos absolutos, la primera

F IG U R A 2 7 -2 ■ E n fe rm e d a d d e P a g e t d e l p e z ó n .

2 7 Cán cer

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

causa de muerte. En nuestro país, los tumores más frecuentes en la mujer son (excluyendo los cutáneos no melanomas), en este orden, mama, colon y recto (17). El cáncer de mama, a nivel mundial, constituye la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres, el 23% de todos los cánceres y el 14% de las muertes por cáncer; se es­ tima que en el año 2008 se diagnosticaron en todo el mundo 1.383.500 nuevos casos de cáncer (18). Igualmente, el cáncer de m am a es el más incidente (excluyendo tumores de piel no melanomas) y la primera causa de mortalidad por cáncer en las mujeres europeas (19). En los años ochenta, España era uno de los paí­ ses europeos con la incidencia más baja de cáncer de mama: a partir de entonces se inició un rápido ascenso de los casos diagnosticados anualmen­ te, pasando de una incidencia de 54,7 casos por 100.000 mujeres/año en el período 1980-1984 a 83,8 en el período 2000-2004 (20). Este aumento se debe, sin duda, a la progresiva generalización de las campañas de cribado del cáncer de mama con mamografía, pero también a los cambios de hábitos de vida, que aumentan el riesgo de desa­ rrollar un cáncer de mama (pocos hijos en edad tardía, aumento del consumo de alcohol, etc.). A partir de 2001, se produjo un descenso del cáncer de mama entre los 45 y 65 años, por un cierto efecto de saturación de las campañas de cribado mamográfico (20), ya instauradas en todo el país en aquel año; también por un m enor uso del tra­ tamiento hormonal sustitutivo en la menopausia, aunque este efecto en nuestro país fue m enor que en otros, dado que su uso ha sido minoritario (21). En mujeres de más de 65 años, se ha mantenido estable la incidencia en España desde 1995 (proba­ blemente porque se ha adelantado el diagnóstico a la franja de edad anterior). Lo más preocupante es que entre los 25 y los 45 años, la incidencia va aumentando desde el 2001, atribuyéndose más a los cambios de estilo de vida y del patrón repro­ ductivo que al cribado oportunístico con mamografía que se pueda estar realizando (22). La mortalidad por cáncer de mama en países desarrollados aumentó desde la década de los cincuenta hasta los años ochenta, para descender a partir de los noventa, atribuyéndose el descenso al diagnóstico precoz por el cribado y a la mayor eficacia de los tratamientos sistémicos (23). Una ® estimación de la mortalidad por cáncer de mama

de m am a

601

en España en el año 2012 la sitúa en una tasa ajustada por edad por 100.000 habitantes de 17, inferior a la media de la Unión Europea, que es de 22 (19). Las regiones con una mayor mortalidad son las islas Canarias y las Baleares (20). Respecto a la supervivencia, esta es superior en España (un 83% a los 5 años) respecto a la media europea (79%), e inferior a la de EE. UU. (90%) (18,19,24). Factores de riesgo del cáncer de mama

No se sabe cuál es la causa de que una mujer desarrolle un cáncer de mama, de manera que no podemos hablar en absoluto de etiología del cáncer de mama; sí se conocen, sin embargo, algu­ nos factores de riesgo que pueden hacer que una m ujer tenga una mayor probabilidad de padecer la enfermedad durante su vida. Muchos de estos factores de riesgo suponen una sobreexposición a hormonas esteroideas e incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de m am a dependiente de las hormonas. Distinguiremos los factores de riesgo que son propios de la m ujer (y, por tanto, nada o difícilmente modificables) de aquellos que son factores externos o ambientales (y, por lo tanto, potencialmente modificables).

F a c to r e s p r o p io s d e la m u jer • Edad: el riesgo aumenta con la edad, con una incidencia máxima entre los 55 y 65 años (18). • Género: el cáncer de m am a es 100 veces más frecuente en la mujer que en el hombre (18). • Raza: es un tema m uy debatido en EE. UU. Parece que la incidencia es mayor en ameri­ canas blancas que en afroamericanas, aunque estas diferencias podrían ser genéticas o por diferentes estilos de vida. En afroamericanas, las neoplasias suelen diagnosticarse en estadios más avanzados, y tienen un mayor porcentaje de neoplasias por debajo de los 40 años y de neoplasias con fenotipo agresivo (25). • Antecedentes familiares de cáncer de mama: las mujeres que tienen un familiar de primer grado con cáncer de m am a tienen el doble de riesgo que las mujeres sin antecedentes. Es­ te riesgo se modula en función del número de familiares de primer grado que han presen­ tado cáncer de mama y de la edad a la que lo han hecho. Menos de un 10% de los cánceres

G in e c o l o g ía

de mama son claramente hereditarios: entre las mutaciones que se han implicado en el cáncer de mama heredofamiliar cabe destacar las de los genes BRCA-1, BRCA-2, p53, ATM y PTEN (26). Peso: el sobrepeso a partir de la menopausia (índice de masa corporal superior a 30) se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, lo que se atribuye a altos niveles de estrógenos periféricos y altos ni­ veles de insulina (27). En la premenopausia, al contrario, el sobrepeso parece disminuir el riesgo, aunque no hay una explicación clara para ello (28). Estatura: algunos estudios han relacionado la talla alta con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, sin que exista una explica­ ción para ello (29). Lesiones mamarias benignas: se asocian a mayor riesgo de cáncer de mama aquellas que tienen proliferación con atipia. Este punto se discute en el apartado «Lesiones preneoplásicas y de riesgo: carcinoma in situ». Antecedente personal de cáncer de mama: un 4% de las mujeres diagnosticadas de un cáncer de mama (in situ o invasivo) desarro­ llarán un cáncer de mama contralateral en los 7 años siguientes (30). Densidad mamaria: aquellas mujeres que presentan una mama mayoritariamente densa en la mamografía tienen 5 veces más riesgo de desarrollar un cáncer que las mujeres que las tiene mayoritariamente grasas. Este es un rasgo que fundamental­ mente se hereda, aunque se incrementa si se administran hormonas, por ejemplo, en el tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia (31). Densidad ósea: mujeres con una alta densidad ósea parecen tener un riesgo aumentado de cáncer de mama. Se presume que la densidad ósea es un marcador de la exposición a es­ trógenos durante la vida, endógenos u exógenos, que, como veremos a continuación, aumentan el riesgo de cáncer de mama (32). Niveles altos de estrógenos: las mujeres que presentan unos niveles séricos más altos tienen más riesgo de desarrollar cáncer de mama, tanto en la pre- como en la posmeno­ pausia (33).

• Niveles altos de andrógenos: si bien se ha relacionado con aumento de riesgo en la pre- y la posmenopausia, los datos son con­ tradictorios (34). • Niveles altos de insulina e factor de creci­ miento de la insulina 1 (IGF-1): se han re­ lacionado con un mayor riesgo de neoplasia de mama en mujeres posmenopáusicas no diabéticas. Niveles altos de IGF-1 se asocian a alto riesgo en mujeres pre- y posmenopáu­ sicas (35). • Exposición intraútero a dietilestilbestrol: se administró a embarazadas antes de 1971 y las niñas que estuvieron expuestas intraútero a este fármaco han presentado múltiples pa­ tologías. No queda claro si en ellas también está aumentado el riesgo de cáncer de mama (36). • Factores reproductivos: en general, todas aquellas características de la mujer que hayan supuesto una mayor exposición a estróge­ nos conllevan un mayor riesgo de cáncer de mama. Esto incluye una menarquia precoz y una menopausia tardía. La nuliparidad aumenta el riesgo, en parte por la continua exposición a los cambios de proliferación in­ ducidos por el ciclo menstrual y por la falta de maduración definitiva de la glándula ma­ maria, que se produce durante el embarazo y la lactancia. La primiparidad más allá de ios 3 5 años aumenta también el riesgo, por la proliferación y maduración tardía de una glándula que ya tendrá acumulada una alta tasa de mutaciones por factores extrínsecos. La lactancia materna es un factor protector, por la maduración definitiva que induce en la glándula mamaria y la anovulación que con frecuencia se produce durante esta (37). F a c to r e s e x te r n o s o a m b ien ta le s • Administración exógena de hormonas: el tratamiento hormonal sustitutivo en la me­ nopausia se ha relacionado claramente con un aumento en la incidencia de cáncer de mama (38). La administración de hormonas con otros fines (anticoncepción, reproduc­ ción asistida) no se ha relacionado con el cáncer de mama en múltiples estudios re­ trospectivos (39).

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2 7 Cán cer

• La actividad física parece ejercer un efecto protector, no solo controlando el peso, sino también regulando los niveles de estrógenos e insulina (40). • Alcohol: el incremento de riesgo de cáncer de mama es dependiente de la dosis y empieza ya con la toma de tres bebidas alcohólicas a la semana (41). • Tabaco: la relación del cáncer de mama con el tabaco ha sido muy controvertida, dado que existen muchos factores de confusión (ingesta concomitante de alcohol, interfe­ rencia con hormonas esteroideas), pero pa­ rece que el inicio en edades jóvenes, durante mucho tiempo y más de 20 cigarrillos al día podría incrementar el riesgo de cáncer de mama (42). • Dieta: la ingesta de abundantes frutas y ver­ duras parece tener un efecto protector. La in­ gesta de grasas saturadas aumenta débilmente el riesgo. No hay evidencia de que la inges­ ta de carne roja incremente el riesgo (43). Se ha relacionado la gran ingesta de soja en mujeres japonesas con la baja incidencia de cáncer que presentan; los estudios en mujeres occidentales no han demostrado efecto protector de los suplementos de soja en la dieta, aunque tal vez las cantidades sean insuficientes y su introducción en la dieta demasiado tardía (44). • Trabajo nocturno: la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer reconoce el trabajo nocturno como un probable carcinó­ geno. Ello parecería estar relacionado con los bajos niveles de melatonina y sus metabolitos que se producen en estas circunstancias (45). • Radiación ionizante: la radiación terapéutica sobre el tórax aumenta claramente el riesgo de desarrollar un cáncer de mama, con una máxima susceptibilidad entre los 10 y 14 años, aunque el efecto existe en mujeres irradiadas hasta los 45 años (46). También tienen riesgo aumentado las mujeres sometidas a la radia­ ción de una bomba atómica o de un accidente nuclear. El posible riesgo del diagnóstico por la imagen con radiaciones ionizantes es con­ trovertido, aunque sí está claro en mujeres con mutaciones de BRCA1 y BRCA2, que, como hemos comentado, desarrollan cánce­ res de mama heredofamiliares (47).

de m am a

603

• Medicaciones y suplementos vitamínicos pro­ tectores: dejando aparte los fármacos que han demostrado su efecto preventivo en el desa­ rrollo de cáncer de mama y que se discutirán en el apartado de tratamiento (v. más adelante), existen algunas vitaminas y fármacos a los que se atribuye algún efecto protector. Así, se han relacionado bajos niveles de vitamina D con el cáncer de mama, aunque los estudios son con­ tradictorios y se está evaluando su efecto en un ensayo aleatorizado (48). No hay ninguna evidencia de que las vitaminas A, B, C o betacarotenos disminuyan el riesgo. Los antiin­ flamatorios no esteroideos se han relacionado con una disminución en el riesgo en estudios observacionales, pero un ensayo aleatorizado no lo confirmó (49). Los bifosfonatos, utili­ zados en el tratamiento de la osteoporosis, se han relacionado con una disminución del riesgo, aunque otros factores de confusión (las mujeres tratadas tienen baja densidad ósea y probablemente bajo nivel de estrógenos) pueden influir en estas observaciones (50). Cálculo del riesgo de desarrollar un cáncer de mama

Dada la alta incidencia de cáncer de mama y la posibilidad de realizar tanto prevención pri­ maria (quimioprevención) como prevención se­ cundaria (diagnóstico precoz mediante cribado mamográfico), se han intentado desarrollar fór­ mulas matemáticas que calcularían el riesgo de desarrollar cáncer de mama en los siguientes años o durante toda la vida. Con ello se individualizaría tanto la prevención primaria como la prevención secundaria en cada caso. También se han desarro­ llado fórmulas para calcular el riesgo de presen­ tar el riesgo de mutación de BRCA1 y BRCA2 en familias con múltiples antecedentes neoplásicos. El problema de este tipo de fórmulas es que tienen mucha mejor calibración (capacidad de calcular cuántas mujeres en un grupo o población presentarán la enfermedad) que discriminación (riesgo individual en una mujer concreta). Ello se debe a que los factores de riesgo para desarrollar cáncer de mama son muy frecuentes en la po­ blación y el riesgo relativo que suponen bajo (51). De los múltiples modelos que existen, el más utilizado en EE. UU. es el Breast Cancer Risk

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Assessment Tool o Gail Model, desarrollado por Gail en los años ochenta y posteriormente mo­ dificado. Aunque, como hemos dicho, tiene poca capacidad de discriminación, en EE. UU. se utiliza para indicar quimioprofilaxis en caso de que el riesgo de cáncer de mama sea superior al 1,66% en los siguientes 5 años (52). Su validez fuera de EE. UU., y concretamente en España, es más que dudosa, por las diferencias poblacionales y en la incidencia de cáncer de mama (53). Entre los modelos que valoran la historia fa­ miliar para calcular el riesgo de cáncer de mama y el de tener una mutación de BRCA1 y BRCA2, los más utilizados son el BRCA-PRO, el modelo de Claus y el modelo de Tyrer-Cruzick. Tampoco su discriminación es muy buena, con altas tasas de falsos negativos y positivos (54).

En el apartado «Diagnóstico del cáncer de mama mediante cribado mamográfico», discutiremos el valor de la autoexploración y del cribado mediante exploración física por parte de un es­ pecialista. En función del tiempo de evolución y de la agresividad del tumor, el tamaño del nodulo va­ riará. Con frecuencia se trata de un nodulo irre­ gular al tacto, adherido al parénquima circun­ dante, incluso adherido en ocasiones a músculo pectoral, pared torácica y/o piel, según el tiempo de evolución o la proximidad del tumor a estas estructuras. Alteraciones de la piel y el complejo aréola-pezón (CAP)

Como decíamos en el apartado anterior, en fun­ ción de la proximidad del tumor a la piel o al CAP, CLÍNICA DEL CÁNCER DE MAMA INVASIVO o bien del tiempo de evolución que lleve, el tumor puede retraer o infiltrar estas estructuras. La piel Un porcentaje importante de cánceres de mama infiltrada puede presentar una masa exofítica, aun­ en nuestro medio se diagnostican siendo asintoque lo más frecuente es que adopte un aspecto máticos, gracias a las campañas de cribado mamoulcerado (fig. 27-3). gráfico que se realizan. Este aspecto se discute en En cuanto al CAP, puede estar también retraído el siguiente apartado. A pesar de la importancia y característicamente esta retracción no se puede de la mamografía en el diagnóstico del cáncer de rectificar; habitualmente, la retracción evoluciona mama, no hay que olvidar que hasta un 15 % de las de forma más rápida que la que producen las en­ neoplasias se diagnostican por una masa palpable fermedades inflamatorias benignas (57). También sin ninguna expresión mamográfica, y hasta un puede estar infiltrado, perdiendo en ocasiones 30% por la aparición de una masa en el intervalo totalmente su morfología o presentando un as­ entre dos mamografías de cribado (neoplasia de pecto totalmente ulcerado. intervalo) (55). Además, el 50% de las neoplasias se diagnostican en edades fuera de las que se reali­ za cribado mamográfico poblacional, y la mayoría de ellas presentan un síntoma de sospecha que iniciará el estudio. A continuación, discutimos los síntomas que deben hacer sospechar la existencia de una neo­ plasia de mama. Masa palpable

Es el síntoma más frecuente que refiere la pacien­ te en más del 50% de neoplasias de mama (56). Normalmente es una masa indolora, y la paciente puede haberse notado ella el nodulo porque se autoexplora con regularidad o por casualidad en su higiene diaria. En ocasiones, la masa la ha pal­ pado un médico que ha realizado una exploración mamaria (p. ej., en una revisión ginecológica).

F IG U R A in f i lt r a

2 7 -3 y



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2 7 Cán cer

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Prurito y lesión eccem atosa del pezón (enfermedad de Paget)

En ocasiones, el único síntoma de la neoplasia es un prurito persistente unilateral del pezón, más raramente bilateral (58), que se acompaña de una lesión eccematosa más o menos aparente, es decir, eritema y descamación (v. fig. 27-2). Si se deja evo­ lucionar, el pezón adquiere un aspecto ulcerativo, pudiéndose producir una secreción serosanguinolenta que puede extenderse a la aréola. Esta es la llamada enfermedad de Paget del pezón, que traduce una diseminación intraductal de células neoplásicas en los galactóforos terminales, a partir de una neo­ plasia subyacente, ya sea intraductal o invasiva. En nuestra experiencia, y en la de otros au­ tores (59), el retraso diagnóstico de este tipo de neoplasia es frecuente por lo poco conocida y su confusión con un eccema, explicando la paciente con frecuencia que durante meses otro profesional médico ha tratado el cuadro con corticoides tópicos; el hecho de que el prurito del Paget puede ceder parcialmente con este tratamiento, añade confusión a su diagnóstico. Síntomas inflam atorios: carcinom a

Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

inflam atorio

La paciente puede presentarse con eritema y edema difusos en la piel, asociados o no a dolor, que no suelen ser tan intensos como el de una mastitis. Si es to afecta a más de un tercio de la piel de la mama, se define como carcinoma inflamatorio (60) (fig. 27-4). Los signos inflamatorios se deben a émbolos tumorales en los linfáticos dérmicos, no a infil­ tración directa de la piel por el tumor. Se trata de un tipo de tumor muy agresivo que requiere una rápida intervención terapéutica. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con otras entidades que provocan síntomas inflamato­ rios en la mama (mastitis). Aveces es difícil dife­ renciar el carcinoma inflamatorio del carcinoma localmente avanzado; veremos en el apartado «Estadiaje del cáncer de mama», que se consi­ deran separadamente. De media, el carcinoma inflamatorio se produce en edades más tempranas que el localmente avanzado (61). Dolor como síntom a aislado

Si bien la mayoría de los tumores en la mama no

® provocan dolor, no hay que olvidar que, en algunas

FIGURA 27-4 ■ Carcinoma inflamatorio de la mama. La anatomía patológica en este caso correspondía a un carcinoma metaplásico de rápido crecimien­ to, que resultó refractario a cualquier tratamiento quimioterápico y radioterápico.

series, hasta en el 15% de neoplasias diagnos­ ticadas el único síntoma que inició el estudio fue el dolor (62,63). Por tanto, ante un dolor localizado, no cíclico, habrá que realizar todos los estudios necesarios para descartar la existencia de una neo­ plasia. Secreción por el pezón

Aunque la asociación de cáncer a secreción ma­ maria como síntoma único es poco frecuente, hay que recordar que la probabilidad de hallar una neoplasia, normalmente intraductal, aumenta si la secreción es unilateral, hemática, asociada a masa mamaria y en una paciente de más de 40 años (64,65). Masa axilar

Ocasionalmente, el único síntoma del cáncer de mama es una adenopatía palpable en la axila. Aun­ que la mayoría de las adenopatías palpables en la axila son benignas (reactivas a procesos inflama­ torios), en ocasiones, la causa es un carcinoma de mama oculto; suponen de un 0,1 a un 0,8% de los cánceres de mama diagnosticados (66). Aunque lo más frecuente es que la adenopatía axilar neoplásica se deba a un cáncer de mama oculto, otras neoplasias pueden ser el origen de una adenopatía neoplásica axilar: linfomas, melanomas, otras neoplasias de piel, tiroides, pulmón,

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etc. En un 30% de los casos no se llega a descubrir el tumor primario (67,68).

DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE MAMA MEDIANTE CRIBADO MAMOGRÁFICO

El cribado de una patología supone una preven­ ción secundaria de esta y, por ende, un diagnóstico precoz de la enfermedad que permite su control, la reducción de la mortalidad que produce y un aumento de los años de vida ganados (69). Para que una determinada patología se pueda cribar, esta debe tener una incidencia significativa, debe ser potencialmente curable si se diagnostica de forma temprana, y debe poderse diagnosticar m e­ diante pruebas relativamente sencillas, asequibles y poco invasivas. El cáncer de mama cumple sin problemas todas las premisas, y la prueba poco in­ vasiva es, por excelencia, la mamografía; no existe evidencia de que otra prueba la pueda sustituir en el cribado de la población general. Varios estudios aleatorizados en el siglo pasado parecieron demos­ trar la gran eficacia del cribado mamográfico re­ duciendo la mortalidad por cáncer de mama (70). Se ha planteado la posibilidad de realizar cri­ bado de otras maneras, como la exploración física (71), la ecografía (69) o la resonancia magnética nuclear (RMN) (72), pero problemas de sensibi­ lidad, especificidad y coste han hecho que no esté justificado el cribado del cáncer de mama con otra prueba que la mamografía en la población general. En pacientes con alta carga familiar de cáncer de mama y, sobre todo, si tienen una mutación que les confiera un alto riesgo de desarrollar esta pa­ tología, sí está justificado realizar semestralmente pruebas de imagen, alternando mamografía y eco­ grafía con resonancia magnética de mama (72). Este tipo de pacientes deben ser controladas en unidades especializadas. En el resto de mujeres, como decíamos, el cri­ bado se limitará a la mamografía y solo se reali­ zarán pruebas adicionales si esta está alterada. Se sobreentiende que el cribado se dirige a mujeres totalmente asintomáticas, dado que cualquier tipo de síntoma requiere una secuencia diagnóstica determinada y no solo la mamografía. Existen múltiples discusiones sobre cuál es la m ejor edad para realizar la mamografía de cribado y cuál es la mejor periodicidad. Por ello, distintas

sociedades científicas recomiendan distintas edades de inicio (35,40,45 o 50) (73), y en distintos países la periodicidad puede cambiar (cada 2 o 3 años, cada año en determinadas condiciones) (74). La franja de edad más aceptada es la de los 50 a los 70 años (71). Las reticencias a indicar la prueba por debajo los 50 años se deben a la m enor incidencia de cán­ cer de mama en este grupo de mujeres y a la mu­ cho m enor sensibilidad de la prueba por la mayor densidad m amaria (69). Las dudas en prolongar el cribado mamográfico por encima de los 70 años se deben a que, a partir de esta edad, la patología asociada que presenta la mayoría de la población relega la mortalidad por cáncer de mama a un segundo plano (siendo la primera causa de mortalidad la patología cardio­ vascular), por lo que la eficacia de la mamografía reduciendo la mortalidad en este grupo de mujeres sería escasa (74). En los distintos países, el cribado mamográfico se ha difundido de m uy distintas maneras: mien­ tras que en los países europeos son los gobiernos los que, con financiación pública, invitan a todas las mujeres del país que están en una franja de edad a realizarse la mamografía (cribado poblacional), en EE. UU. este planteamiento es prácticamente anecdótico, realizándose las mujeres el cribado m a­ mográfico según se le haya indicado en una visita médica (cribado oportunístico o individualizado). En los últimos años han surgido, desde varios grupos vinculados a la medicina basada en la evi­ dencia, severas críticas al cribado mamográfico del cáncer de mama, especialmente al cribado pobla­ cional. Los que defienden el cribado le atribuyen una disminución de la mortalidad por cáncer de mama de hasta el 48% (75); los críticos rebajan esta reducción al 15 % y hacen hincapié en que el cribado produce un sobrediagnóstico de hasta el 52% (mujeres a las que se les diagnosticará una neoplasia que nunca hubiera amenazado en realidad su vida, sin embargo, serán sometidas a terapéuticas agresivas) y un 21 -49% de falsos positivos (mujeres a las que se les informa de que su mamografía es anormal, con el estrés que ello supone y la realiza­ ción de nuevas pruebas, en ocasiones agresivas, que concluirán que no existía ninguna neoplasia) (76). Esta polémica ha llevado a iniciar nuevos ensa­ yos clínicos en el contexto del cribado poblacional, en los que se estratificaría la población en grupos

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de riesgo para desarrollar cáncer de mama (en función de antecedentes e historia personal), bus­ cando la mejor estrategia de cribado para cada uno de ellos (edad de inicio, periodicidad, pruebas a incluir, etc.) (77). PRUEBAS CO M PLEMENTARIAS ANTE LA SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE CÁNCER DE MAMA

Ante una clínica que incluya en su diagnóstico diferencial el cáncer de mama, hay que iniciar una serie de exploraciones hasta llegar a un diagnós­ tico definitivo. La secuencia diagnóstica variará en función del tipo de síntoma que guíe la sospecha y de la edad de la paciente. Mamografía

Es la prueba princeps en patología mamaria. Se solicitará mamografía siempre cuando la paciente tenga más de 35 años, independientemente de que tenga o no factores de riesgo para desarrollar un cáncer de mama: ello se debe a que no solo nos permitirá valorar la zona donde la paciente foca­ liza la sintomatología, sino que valorará global­ mente ambas mamas, a una edad en que empieza a aumentar de forma significativa la incidencia de cáncer de mama, pudiendo realizar un cribado oportunístico con la visita (si el motivo de consulta no traduce finalmente una neoplasia). Por debajo de los 35 años sin antecedentes familiares considerables, solemos preferir una ecografía inicial y, solo si esta es inconcluyente o sospechosa, solicitamos entonces la mamografía (por la baja incidencia de neoplasia por debajo esta edad y en aras de ahorrar irradiación a la paciente). Hay que recordar que de un 10 a un 15% de las neoplasias no son visibles por mamografía, por lo que, si esta no nos da ninguna pista sobre el síntoma que refiere la paciente, será inexcusable no realizar nuevas pruebas (78). Para clasificar el resultado que se obtiene en la mamografía se ha generalizado el uso de las categorías BIRADS (por Breast Imaging Reporting and Data System) del Colegio Americano de Radiología. Estas categorías son: 0 (se requieren nuevas pruebas, sin datos concluyentes), 1 (mamografía normal), 2 (hallazgo claramente benigno), 3 (hallazgo probablemente benigno), 4 (hallazgo

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sospechoso de malignidad; 4a si la probabilidad es del 2 al 9%, 4b si es del 10 al 49%, 4c si es del 50 al 94%), 5 (hallazgo altamente sospechoso de malignidad, probabilidad del 95% o superior) y 6 (malignidad probada en una biopsia previa). Las imágenes que hacen sospechar un carcino­ ma en la mamografía serán: • Las masas (especialmente si son espiculadas y producen retracción del tejido circundante, aunque en ocasiones son lobuladas; fig. 27-5). • Las distorsiones arquitecturales del parénquima sin masa evidente (79). • Las microcalcificaciones, de 0,1 a 1 mm, es­ pecialmente si son polimorfas e irregulares y agrupadas (cinco o más). A veces, las microcalcificaciones pueden ser arboriformes, sobre todo en los carcinomas tipo comedo (80). La mamografía nos permitirá no solo sospechar la malignidad, sino determinar la extensión de esta: tamaño total de la neoplasia, posible multifocalidad (múltiples focos en un mismo cua­ drante), multicentricidad (existencia de varios focos en distintos cuadrantes) y bilateralidad PERFIL DRET

FIGURA27-5 ■ Imagen mamográfica de una neoplasia de mama derecha.

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(focos adicionales en la mama que no presenta sintomatología). Incluso permitirá, en ocasiones, la visualización de adenopatías sospechosas intramamarias y axilares. Cuando la lesión solo sea visible por mamografía, se deberá realizar la biopsia guiada por esta prueba de imagen: se utilizan para ello sistemas de estereotaxia, en los que un ordenador acoplado al mamógrafo posicionará la aguja de biopsia en función de los tres ejes del espacio, obtenidas las medidas por mamografía. Ecografía mamaria

Es la primera prueba que hay que realizar en el caso de sintomatología sospechosa en mujeres por debajo de los 3 5 años, y se solicitará conjun­ tamente con la mamografía en mujeres de más de 35. Se dirige a la zona problemática de la mama fundamentalmente, aunque posteriormente el radiólogo realizará un barrido de ambas mamas y axila buscando otras imágenes patológicas. En mujeres jóvenes no se contempla la mamografía de entrada en la mayoría de los protocolos, debido al escaso rendimiento de la prueba en mujeres jóvenes y a la baja incidencia de cáncer de m a­ m a en estas edades en la población general. Si, una vez realizada la ecografía, existen imágenes sospechosas de malignidad, entonces sí será obli­ gada la realización de una mamografía, que nos podrá aportar datos fundamentales (microcalcificaciones, distorsiones arquitecturales, etc.). En mujeres de más de 35 años en las que la clínica nos hace sospechar un cáncer de mama,

FIGURA27-6 ■ Imagen ecográfica de una neoplasia de mama. Hay que destacar los bordes mal definidos, la sombra posterior y el diámetro anteroposterior superior al transverso.

la realización de una ecografía m amaria será obligada, igual que la mamografía (también en pacientes asintomáticas en las que la mamografía de cribado da signos de sospecha). Ello se debe a que la ecografía mamaria tiene una alta sensibili­ dad y valor predictivo negativo (81), ayudándonos a caracterizar la imagen mamográfica de sospecha o aportando imágenes de sospecha en aquellas ocasiones en que la mamografía no consigue de­ tectar el carcinoma (82). La ecografía mamaria caracterizará la masa co­ mo sólida o líquida (quística), diferencia que no se puede observar por mamografía; si es quística, podrá distinguir entre quistes simples de quistes con crecimiento papilar, que pueden corresponder a una neoplasia. Si es una masa sólida, distinguirá entre las pro­ bablemente benignas (bordes bien definidos, sin sombra acústica posterior, diámetro transverso superior al anteroposterior) de las sospechosas de malignidad (bordes mal definidos infiltrando te­ jidos circundantes, con sombra acústica posterior, diámetro transverso inferior al anteroposterior; fig. 27-6). Conjuntamente con el Doppler, el estudio ecográfico nos permitirá caracterizar la vascula­ rización de aquella masa (abundante, de calibre variable y de baja resistencia en tumoraciones malignas). Además de las masas, la ecografía permitirá ver ectasias ductales, papilomas intraductales y, si el radiólogo es experimentado, podrá, en ocasiones, localizar las microcalcificaciones observadas en la mamografía.

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Es la prueba preferida para dirigir la biopsia a la zona problemática, por su simplicidad a la hora de realizarla, y permite aproximar el tamaño de la neoplasia (aunque tiende a infravalorarlo), insertar clips para facilitar la localización de la lesión y seguir la evolución de esta si se decide tratamiento sistémico de inicio (neoadyuvante). Asimismo, permite la valoración de los ganglios axilares y su punción para estudio si son sospechosos (82). Él principal problema de la ecografía mamaria es que es m uy dependiente del explorador, por lo que se recomienda que la realice un radiólogo con amplia experiencia en la valoración de la patología m amaria (83).

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Es cierto que detecta focos adicionales en la mama afecta en un 16% de los casos y neoplasias contralaterales en un 4% de los casos, no visibles por otras pruebas de imagen; ni estudios retros­ pectivos ni los pocos prospectivos que existen han conseguido demostrar beneficios en términos de recidiva local o supervivencia, tal vez porque estos focos subclínicos se controlan con la radiotera­ pia y los tratamientos sistémicos administrados. Además, en muchas ocasiones se indican mastectomías basándose en los hallazgos de la RMN, sin confirmarlos con biopsia posteriormente (ecoguiada o resoguiada), con lo que se sobretrata in­ necesariamente a algunas pacientes al realizar esta prueba (86,87). En resumen, el coste de la RMN, junto con la falta de estudios que confirmen sus Resonancia m agnética nuclear (RMN) beneficios, ha inducido la polémica sobre su uso Uno de los temas más controvertidos en cáncer en el escenario del cáncer de mama. de mama es si debe realizarse rutinariamente una A falta de nuevos datos de los estudios aleato­ RMN de mamas, no solo si se sospecha el tumor rizados en marcha, las indicaciones más aceptadas maligno, sino incluso una vez que se ha confirmado son las que siguen: este (fig. 27-7). Ello se debe a que, si bien es cierto • En pacientes con una sospecha no confirmada que la RMN de mamas tiene una altísima sensibi­ de cáncer de mama, si existe una carga fami­ lidad para detectar tumores malignos (entre el 88­ liar significativa o una mutación demostrada 100%) (84), la especificidad es baja, alrededor de en la familia, está justificada la RMN (72). un 70%, por lo que su realización llevará a realizar • En pacientes con una sospecha no confirmada nuevas biopsias, con frecuencia negativas, que lo de cáncer de mama en las que existe una diso­ único que conseguirán son más pruebas invasivas ciación entre la exploración física y las demás y retrasos en el inicio del tratamiento (85). pruebas de imagen, siendo una de las dos de alta sospecha, y en las que la biopsia no ha resultado concluyente (88). • En pacientes con neoplasia de m am a confir­ mada, algunos centros realizan RMN prácti­ camente de forma sistemática, mientras que otros limitan las indicaciones a las siguientes (87,89): • Pacientes en las que clínicamente se sos­ pecha una extensión mayor de lo que se observa por mamografía (hecho frecuente en mamas densas y en el carcinoma lobuli­ llar infiltrante). • En tumores posteriores si existen dudas ''-31,3 mm (2D) de la afectación del pectoral y/o pared torácica. • En pacientes con adenopatías neoplásicas sin evidencia de neoplasia de mama por otras pruebas. • En pacientes con enfermedad de Paget sin evidencia de neoplasia subyacente en otras FIGURA 27-7 ■ Imagen por resonancia magnética nuclear (RMN) de una neoplasia de mama. pruebas.

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• En mujeres en las que se va a realizar tra­ tamiento neoadyuvante previo a la cirugía, para controlar la respuesta al tratamiento. • En pacientes con alta carga familiar o mu­ tación demostrada en la familia, por tener mayor probabilidad de focos neoplásicos subclínicos ipso- o contralaterales. • En pacientes en las que se planea realizar una cirugía de simetrización contralateral al mismo tiempo que tratamos el cáncer, para asegurar que intervenimos una mama sana.

En los últimos 10 años, estos subtipos his­ tológicos clásicos han sido, si no apartados, sí parcialmente desplazados por una nueva clasifi­ cación basada en qué genes están sobreexpresados y cuáles silenciados en las tumoraciones. Esto ha sido posible gracias al avance de técnicas de microarrays, capaces de leer miles de genes al mismo tiempo. Los nuevos subtipos de cáncer de mama se denominan subtipos moleculares o, también, sub­ tipos intrínsecos del cáncer mama. A continuación detallaremos un poco más am­ bas clasificaciones. Subtipos histológicos del cáncer de mama

SUBTIPOS HISTOLÓGICOS Y SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE MAMA

Estos son los que se describen a partir del estudio mediante microscopía óptica de rutina, tiñendo las preparaciones con hematoxilina-eosina y apoyados con técnicas de inmunohistoquímica para valorar sobreexpresión de determinadas proteínas. Los subtipos están resumidos en el cuadro 26-1. Des­ cribimos brevemente los más frecuentes.

Un vez realizada la biopsia de la lesión sos­ pechosa, se identificará mediante estudio anatomopatológico en el microscopio si se trata de una lesión maligna o no. La gran mayoría de las lesiones malignas de mama son carcinomas, el tema que estamos desarrollando aquí; son, por C arcin om a d u cta l in filtran te o ca rcin o m a tanto, una degeneración maligna del epitelio. in filtran te d e tip o n o e s p e c i a l Si bien con frecuencia hablamos del cáncer de El más frecuente, sin ninguna duda, constituyendo mama como una entidad única, la verdad es que entre el 70 y el 80% de todos los carcinomas. Mi­ se trata de múltiples enfermedades que tienen un croscópicamente está formado por cordones o comportamiento muy diferente, y, por ende, nidos de células neoplásicas que inducen una re­ un tratamiento y un pronóstico distintos. acción fibrosa importante (fig. 27-8), causante de La clasificación anatomopatológica clásica ha sus características a la exploración y de su imagen intentado, desde hace tiempo, identificar al mi­ mamográfica. Se subclasifican en grados histoló­ croscopio las características diferenciales de los gicos en función de su diferenciación, siendo peor distintos subtipos de carcinoma de mama, correla­ cionándolos con su comportamiento y pronóstico. el pronóstico cuanto más alto es el grado (90): A esta identificación han contribuido el estudio de la expresión de receptores hormonales en la célula tumoral, la sobreexpresión de determina­ dos receptores, como el Her-2 (de la familia de los receptores del factor de crecimiento epitelial), de determinadas proteínas, como la p53 (inductora de apoptosis en el ciclo celular, que cuando se halla mutada y, por tanto, no funcional, se sobreexpresa), o de indicadores de proliferación, como Ki67. Normalmente, estas proteínas se determi­ nan realizando técnicas de inmunohistoquímica a las preparaciones anatomopatológicas y, como decíamos, aportan información crucial sobre el comportamiento de las células tumorales y su po­ sible respuesta a distintos tratamientos (v. apartado FIGURA 27-8 i Imagen microscópica del carcinoma ductal infiltrante o carcinoma no específico. de tratamiento más adelante).

2 7 Cán cer

• Grado I, bien diferenciado, infiltra el estroma en forma de nidos glandulares, los núcleos son uniformes y las mitosis escasas. • Grado II, diferenciación moderada, infil­ tración con nidos sólidos de células y alguna estructura glandular, cierto pleomorfismo nuclear y moderadas mitosis. • Grado III, mal diferenciados, células poco diferenciadas que forman nidos sólidos sin estructura glandular, alto pleomorfismo nu­ clear y abundantes mitosis. Se asocian, con frecuencia, a presencia de car­ cinoma ductal in situ, siendo el riesgo de recidiva local mayor cuanto más extenso es este.

Es el segundo en frecuencia, constituyendo entre el 5 y el 10% de los carcinomas (91). Más habitual en pacientes de mayor edad, su incidencia parece haber aumentado por el tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia (92). Es muy carac­ terístico del carcinoma lobuiillar infiltrante que, por la forma que tiene de crecer, el tamaño ma­ croscópico sea inferior al microscópico, dado que forma masa tumoral con más dificultad; se trata de un tumor de células pequeñas que insidiosa­ mente van infiltrando los tejidos circundantes, individualmente o en forma de filas, produciendo escasa reacción fibrosa (fig. 27-9). En dos tercios de los casos existe carcinoma lobuiillar in situ

C arcin om a tu bu lar Poco habitual, aunque su frecuencia aumenta a un 10-20% si consideramos solo carcinomas asintomáticos diagnosticados en el cribado. Se trata de un carcinoma muy bien diferenciado, que forma túbulos y estructuras glandulares, de excelente pronóstico (97). C arcin om a m u c in o s o Constituye entre el 1 -2 % de los carcinomas y se caracteriza por células tumorales que producen

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asociado (a veces también ductal in situ) y son, con más frecuencia que los ductales, multicéntricos y bilaterales (93). Para diagnosticar un carcinoma lobuiillar infiltrante hay que demostrar negativización en la membrana celular de la cadherina E, una molécula de adhesión intercelular, con inmunohistoquímica. De hecho, el carcinoma lobuiillar infiltrante está asociado a mutaciones del gen de la cadherina (CDH-1) y se asocia al carcinoma gástrico difuso en familias afectas de esta mutación (94). En general, el carcinoma lobuiillar infiltrante tiene mejor pronóstico que el carcinoma ductal, excepto en algunas variantes (lobuiillar pleomórfico) (95). Suele metastatizar de forma tardía y en ubicaciones atípicas (peritoneo, meninges y tracto intestinal) (96).

C arcin om a lob u iilla r in filtran te

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de m am a

FIGURA 27-9 i Imagen microscópica del carcinoma lobuiillar infiltrante.

6 1 2 G in e c o l o g ía

moco; es típico normalmente de pacientes ancianas, bien diferenciado y de excelente pronóstico (98). C arcin om a m ed u la r Muy poco habitual si se es estricto en su definición, característico de pacientes jóvenes y relativamente frecuente en pacientes afectas de una mutación BRCA-1 (aunque no es la neoplasia que presentan con más frecuencia). Está constituido por células indiferenciadas con un infiltrado linfocitario. Tie­ ne un pronóstico mejor de lo que aparentemente la agresividad celular sugeriría (99). Subtipos m oleculares del cáncer de mama

También llamados subtipos intrínsecos del cáncer de mama, se han definido a partir de la caracteriza­ ción de la expresión génica de los tumores, obte­ nida, sobre todo, con la técnica de los microarrays. Los subtipos identificados difieren en pronóstico y en las dianas terapéuticas para tratarlos. Se trata de una clasificación todavía en desarro­ llo, iniciada por Charles Perou en el año 2000 (100) y que todavía debe acabar de definirse bien (101). Dado que en la cínica diaria no disponemos de microarrays para estudiar las tumoraciones, en la actualidad se intenta encontrar equivalentes inmunohistoquímicos de los subtipos intrínsecos, en función de qué moléculas se detectan en el estudio histoquímico: receptores hormonales, Her-2-Neu, Ki67, etc. Hay que saber que estos equivalentes son muy imperfectos, pero hoy por hoy son la única aproximación de los subtipos moleculares que podemos tener en la mayoría de los centros. Se describen brevemente los subtipos intrínse­ cos que se han reportado y sus principales carac­ terísticas (101). S u b tip o s lu m ln a les Se llaman así por tener una expresión génica si­ milar a las células luminales del tejido mamario normal (citoqueratinas 8 y 18). Expresan genes en relación con los receptores de estrógeno y proges­ terona y con su activación. Existen dos tipos con distinto pronóstico: • Luminal A: el 40% de los cánceres de mama, tienen alta expresión de genes relacionados con receptores hormonales y baja expresión

de genes relacionados con Her-2-Neu y de proliferación. Tienen buen pronóstico, aunque este parece variar con la raza de la paciente (102). • Luminal B: el 20% de los tumores de mama, tienen expresión de genes relacionados con receptores hormonales, aunque menos que en los luminal A, expresión variable de los genes relacionados con Her-2-Neu y expre­ sión alta de los genes de proliferación; peor pronóstico que los luminal A. S u b tip o s Her-2 e n r iq u e c id o s Son un 10-15% de todos los tumores mamarios. Se caracterizan por alta expresión de genes re­ lacionados con Her-2-Neu y baja expresión de genes luminales y basales. No corresponden exac­ tamente con tumores que expresen Her-2-Neu por inmunohistoquímica: la mitad de los que lo expresan son Her-2 enriquecidos y el 30% de los Her-2 enriquecidos son Her-2 negativos en la inmunohistoquímica. Peor pronóstico que los luminal A y luminal B. N ega tiv o s p ara r e c e p t o r e s h o r m o n a le s y Her-2 (triple n e g a t iv o s ) Incluyen varios subtipos que se caracterizan por tener muy baja expresión de los genes relaciona­ dos con receptores hormonales y con Her-2. Son: • Basal-üke: del 15-20% de los tumores de mama, expresan genes de forma similar a las células basales del epitelio de la mama nor­ mal, con baja expresión de genes luminales y Her-2. Se conocen como «triples negativos» porque por inmunohistoquímica no expresan receptor de estrógeno, de progesterona ni Her-2. Hay que tener en cuenta que hay dis­ cordancia en un 30% de los casos. Tienen una alta expresión de genes de proliferación (son, pues, de alto grado) e inestabilidad genómica. Se asocian a pacientes con muta­ ciones BRCA-1 y a mujeres jóvenes de raza afroamericana (25). Son de mal pronóstico, pero sensibles a la quimioterapia. • Claudin-low: se caracterizan por baja ex­ presión de genes de adhesión celular, tie­ nen marcadores específicos luminales de superficie, aumento de marcadores de tran­ sición mesenquimales-epiteliales, genes de

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respuesta inmune y características de stemcell. Crecen más lentamente que los basal-like y se corresponden bastante a los subtipos histológicos metaplásico y medular (103). • Rico en interferón: es una carcinoma triple negativo de buen pronóstico en el que se ex­ presan genes relacionados con la respuesta inmune (104). • Dirigido por receptor de andrógenos: carci­ noma triple negativo en el que los genes de expresión del receptor de andrógeno están activos y esto se confirma por inmunohis­ toquímica. Se están ensayando antiandrógenos para su tratamiento. • Normal-like: este tipo está en discusión. Presentaría una expresión génica similar a la célula mamaria normal, se discute si es un subtipo realmente o contaminación del tumor por células glandulares sanas en el momento del estudio (105). EXTENSIÓN DEL CÁNCER DE MAMA: CLASIFICACIÓN TNM Y ESTADIAJE

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La clasificación TNM

El TNM es una clasificación creada por Pierre Denoix en 1943, publicada en 1952, para intentar clasificar las neoplasias en función de su exten­ sión. Desde la primera versión han aparecido pos­ teriormente otras, en función de los avances en el diagnóstico y tratamiento que se suceden. La última edición, la séptima, es del 2009 (106,107). La intención de esta clasificación es ayudar al clínico a planificar el tratamiento local y sistémico, informar del probable pronóstico y facilitar el intercambio de información entre los distintos especialistas implicados en el diagnóstico y trata­ miento del cáncer de mama. La clasificación TNM puede ser clínica, basada en la exploración clínica y las pruebas de imagen (mamografía, ecografía y resonancia magnética), y patológica, basada en el estudio morfológico de la lesión, usando el índice pronóstico de Nottingham. Tiene tres parámetros de valoración: • T: tamaño de la lesión primaria. Valoración por clínica y métodos de imagen. • N: valoración del estado de los ganglios lin­ fáticos regionales.

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• M: ausencia o presencia de metástasis a dis­ tancia. Hay unos prefijos modificadores, que sirven para expresar en qué se basa la clasificación: • «c»: TNM clínico. Tamaño de la lesión pri­ maria. • «p»: TNM patológico según el estudio de la pieza quirúrgica. • «y»: TNM patológico después de un trata­ miento neoadyuvante. • «r»: en recidivas locales o recurrencias. • En el caso de lesiones multifocales o multicéntricas, se especificará con el subíndice «m» o el número de lesiones entre paréntesis. • En los casos de biopsia selectiva de ganglio centinela, el N se indicará con «sn». En el anexo 27-1 hemos incluido la clasificación TNM correspondiente al cáncer de mama con la que se trabaja actualmente, así como la corres­ pondencia entre los distintos TNM y los estadios. Estadiaje del cáncer de mama

Para determinar en cada caso el mejor tratamiento del cáncer de mama, es preciso saber cuál es su extensión no solo en la propia mama, sino también la posible existencia de una diseminación. La estrategia del diagnóstico de enfermedad fuera de la mama vendrá dada por la extensión locorregional de la enfermedad. La European Society for Medical Oncology (ESMO) (11) recomienda para el estadiaje del cáncer de mama en estadios iniciales aplicar la clasificación TNM (v. anexo 27-1), con analíti­ ca que incluya pruebas hepáticas, renales y de coagulación. En el caso de una lesión avanzada tributaria de tratamiento neoadyuvante, deberá realizarse, además, radiografía de tórax, ecografía o tomografía computarizada (TC) de abdomen y gammagrafía ósea. Las recomendaciones para estadiaje de la Na­ tional Comprehensive Cancer Network (NCCN) (15) son: • En las lesiones iniciales, estadios IA, IB, IIA, IIB y IIIA (T3 NI M0) de la clasificación TNM (v. anexo 27-1), debe solicitarse: • Analítica completa con función hepática que comprenda la valoración de fosfatasas alcalinas y pruebas de coagulación. • Radiografía de tórax.

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• Solo si hay signos o síntomas debe consi­ Dentro de estas terapéuticas preventivas, en la derarse: actualidad podemos disponer de dos tipos: • Gammagrafía ósea en caso de dolor loca­ • Tratamiento médico antiestrogénico: hemos lizado o aumento de fosfatasas alcalinas. visto que entre los factores de riesgo para desarrollar un cáncer de mama destacaban • Ecografía, TC o RM de abdomen en caso de elevación de fosfatasas alcali­ aquellos aspectos que significaban una expo­ nas, alteración de la biología hepática o sición alta a estrógenos, ya fueran endóge­ sintomatología. nos o exógenos. Esta evidencia, junto con la observación en mujeres tratadas por cáncer • TC torácica en caso de sintomatología pulmonar. de mama de que los antiestrógenos no solo • En el estadio IIIA, considerar solicitud de disminuían el riesgo de recidiva ipsolateral, PET/TC. sino que además disminuían el riesgo de una • En estadios avanzados, IIIA, IIIB y IIIC: neoplasia contralateral, llevó al planteamien­ analítica completa y estudio sistemático con to de estudios aleatorizados en los que se TC de tórax y abdomen y gammagrafía ósea. probó que, en mujeres de alto riesgo, los A pesar de la valoración de los marcadores antiestrógenos disminuyen la incidencia de tumorales CEA y CA 15.3 que se realiza habi­ neoplasia de mama (109). El efecto se pro­ tualmente y siempre bajo los criterios de cada duce reduciendo solo las neoplasias de mama institución, la American Society of Clinical On­ positivas para receptores hormonales (en to­ cology (ASCO) (108), en la actualización de 2007, do caso, las más frecuentes). Los ensayos que no recomienda su control para el estadiaje en el hasta ahora han demostrado este efecto se momento del diagnóstico, sobre todo en casos han hecho con tamoxifeno (110), raloxifeno iniciales. (111) y exemestano (112). El hecho de que la reducción del riesgo en términos absolu­ TRATAMIENTO M ULTIDISCIPLINAR tos es poca (7-9 por 1.000 mujeres tratadas, DEL CÁNCER DE MAMA INVASIVO con 5 años de uso), los efectos secundarios de las medicaciones no despreciables y el En este apartado desarrollaremos qué tratamien­ cálculo de riesgo de desarrollar un cáncer tos preventivos se pueden realizar para evitar el de mama difícil, ha provocado que el uso de inicio del cáncer de mama y cómo se realiza estas medicaciones no se haya difundido (113) el tratamiento una vez el cáncer de mama se ha De hecho, en Europa no se ha aceptado desarrollado. oficialmente esta indicación, y en EE. UU., a pesar de haber sido aceptada por la Food Tratam iento preventivo del cáncer and Drug Administration (FDA), se pres­ de mama: reducción del riesgo criben poco. Hemos visto en apartados previos los factores • Tratamiento quirúrgico preventivo: nos de riesgo para desarrollar un cáncer de mama y referimos con ello a la mastectomía pro­ cómo se han intentado hallar fórmulas para cal­ filáctica y a la ooforectomía profiláctica. cular el riesgo individual de padecer un cáncer de Estas medidas tan agresivas solo se con­ mama. Asimismo, hemos descrito la existencia templan en situaciones de alto riesgo de de mutaciones hereditarias que confieren un alto desarrollar un carcinoma de mama, esto riesgo de tener un carcinoma de mama a lo largo es: o bien mujeres afectas de una mutación de la vida. hereditaria que supone un riesgo de desa­ Este cálculo de riesgo y la búsqueda de una mu­ rrollar un cáncer de mama a lo largo de su vida superior al 50% (BRCA1, BRCA2), tación de riesgo (si los antecedentes familiares son significativos) tienen que servirnos para dos cosas: o bien mujeres con una lesión de riesgo por un lado, establecer el protocolo de cribado extensa y de difícil control (CLIS, hiper­ plasia con atipias). más adecuado en aquella mujer, y, por otro, indicar tratamientos o maniobras terapéuticas que puedan Diversos estudios retrospectivos y prospectivos prevenir el cáncer de mama. han demostrado una reducción del riesgo del 90%

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de la diseminación (y cierto efecto también de con la mastectomía (114), y está en discusión si la mastectomía debe ser total o ahorradora de piel control locorregional). y del complejo aréola-pezón: la segunda tendría La sensibilidad de los distintos subtipos in­ mejor resultado estético en la reconstrucción, pero trínsecos a cada uno de estos tres pilares será un teórico riesgo mayor de recidiva al dejar más variable: por ende, el peso específico de cada una glándula residual. de estas tres ramas en la curación del cáncer de Respecto a la ooforectomía profiláctica, se re­ mama dependerá de qué cáncer de mama estemos serva para pacientes con mutaciones de los genes tratando. BRCA1 y BCRA2, en las que está aumentado el Por lo tanto, ante un cáncer de mama, el trata­ riesgo de carcinoma de mama y ovario si en la fa­ miento lo individualizaremos en función del es­ milia hay casos de este último: el efecto protector tadio de la neoplasia, del tipo de neoplasia que es sobre la neoplasia de ovario, pero también sobre estemos tratando (en la mayoría de los centros esta la de mama, al reducir la exposición de esta a los información la obtendremos por el estudio anatoestrógenos (114). mopatológico tradicional y los datos inmunohistoquímicos), por las condiciones de la paciente (edad, patología concomitante) y, obviamente, por Tratam iento del cáncer de mama las preferencias de esta al discutir las posibilidades no m etastásico terapéuticas. Vamos a desarrollar, a continuación, estas tres Una vez diagnosticado y estadiado el carcinoma de mama, si no está en estadio IV (metastásico), ramas del tratamiento y sus indicaciones. realizaremos un tratamiento con intención cura­ tiva. El tratamiento de la paciente metastásica de C irugía d e l c á n c e r d e m am a inicio, que es excepcional en un país que, como el La función de la cirugía será reducir al máximo nuestro, tiene cribado mamográfico poblacional, se discute más adelante. la carga tumoral locorregional. En principio será El tratamiento del cáncer de mama sufrió un el tratamiento de entrada en el cáncer de mama en estadio temprano (estadios I y II); en los es­ cambio radical a lo largo del siglo XX: de reali­ zarse un tratamiento únicamente quirúrgico a tadios localmente avanzados (estadio III), se pre­ principios de siglo, al profundizar con el devenir ferirá iniciar el tratamiento sistémico primero (tratamiento neoadyuvante), para reducir la tu­ del tiempo en el conocimiento de la biología moración y facilitar la cirugía. celular y tumoral, se llegó a la conclusión de que La cirugía del cáncer de mama tiene dos áreas el cáncer de mama era un enfermedad sistémica prácticamente desde su inicio (115). A principios de intervención distinta: la mama y la axila. de este siglo se demostró en diferentes ensayos En la mama, debe extirparse el tumor, asegu­ rándonos unos márgenes adecuados. En los años clínicos que el control locorregional era funda­ ochenta del siglo pasado, ensayos aleatorizados mental para la supervivencia de la paciente (116), demostraron que la supervivencia del cáncer de y los tratamientos locorregionales recuperaron protagonismo. Todo esto, junto con la definición mama era equiparable si en lugar de una mastec­ de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama tomía se realizaba una cirugía conservadora (ex­ tirpando el tumor o el cuadrante donde asentaba (100), nos llevó al concepto que ya se intuía con el tumor), siempre y cuando se administrara pos­ los subtipos histológicos: el cáncer de mama no teriormente radioterapia sobre la mama (117). La es una única entidad, sino varias enfermedades, cirugía conservadora permite a la mujer mantener algunas de ellas con mucho componente loco­ rregional y diseminación tardía, otras con rápida su mama, mejorando muy significativamente su calidad de vida si los resultados estéticos son bue­ diseminación a distancia desde el inicio del pro­ nos (118). Evidentemente, los resultados estéticos blema en la mama. serán más satisfactorios cuanto más pequeño sea Así pues, el tratamiento del cáncer de mama el tumor y de mayor volumen sea la mama. En se basa en tres pilares fundamentales: cirugía y radioterapia para un control locorregional óptimo, este sentido, en los últimos 10 años se ha desa­ ® junto con tratamientos sistémicos para el control rrollado el concepto de cirugía oncoplástica, en

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la que el cirujano de mama aplica técnicas de mayor complejidad (mamoplastias), inspiradas en ¡as intervenciones realizadas por los cirujanos plásticos en la cirugía estética, con la finalidad de obtener resultados óptimos en la paciente afecta de cáncer de mama (119). La cirugía oncoplástica ha permitido también extender las indicaciones de la cirugía conservadora, en tanto que permite obtener resultados estéticos buenos en casos en que la simple tumorectomía daría deformidades inaceptables del contorno (120). Si el tamaño tumoral sigue siendo un problema para realizar una cirugía conservadora, aun considerando las técnicas oncoplásticas, se puede plantear realizar tratamiento sistémico inicial (neoadyuvante) para reducir el tamaño y poder conservar la mama. A pesar de todo ello, la m astectomía mantiene una serie de indicaciones (121): • Tumoraciones multicéntricas (dos tumores o más en diferentes cuadrantes de la mama). • Microcalcificaciones asociadas a malignidad difusas en la mama. • M ama previamente irradiada, si la nueva do­ sis que se debería administrar tras la cirugía conservadora supone una dosis inaceptable­ mente alta sobre la pared torácica. • Gestación, dado que la radioterapia está con­ traindicada durante esta, si la radioterapia no se puede posponer a después del parto. • Márgenes persistentemente positivos después de múltiples intentos de retumorectomía. • Tamaño del tumor demasiado grande en rela­ ción con el tamaño de la mama, aun después de haber realizado tratamiento neoadyuvante o bien si se ha decido no realizarlo por tratar­ se de un subtipo con escasa respuesta a este. • Pacientes afectas de una conectivopatía, en las que la radioterapia se toleraría peor: esto afectaría, sobre todo, a las pacientes con lupus eritematoso sistémico y esclerodermia (122). Después de la mastectomía, puede realizarse ciru­ gía reconstructiva, en la misma intervención (recons­ trucción inmediata) o en una intervención posterior (reconstrucción diferida). En general, si hay que realizar radioterapia sobre pared torácica después de la mastectomía, se prefiere diferir la reconstrucción a después de esta, por los efectos indeseables que la radiación produce en la cirugía (123). La cirugía axilar tiene como función conocer el estado de los ganglios linfáticos (si no se sabe

que son positivos mediante las pruebas diagnós­ ticas) y reducir la carga tumoral que hay en ellos. Se debate intensamente sobre el valor real de la linfadenectomía reduciendo la carga tumoral, y si su papel puede ser sustituido por la irradiación de las áreas axilares (tal vez sin tantos efectos secun­ darios como la cirugía) (124). A falta de evidencia, por el momento, sobre estos puntos, la cirugía que se realiza sobre la axila incluye: • Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC): se trata de localizar el primer (o primeros) ganglios en los que podrían encon­ trarse células tumorales en el caso de que estas hubieran iniciado su diseminación. Esto se consigue inyectando una contraste radioisotópico en la zona de la tumoración (que se detectará con una sonda de radiocontaje), un colorante (normalmente azul de metileno) o ambos. El contraste seguirá el drenaje linfático hacia el primer ganglio de drenaje de la mama. Después de múltiples estudios de validación, podemos afirmar que el estado del ganglio centinela predice el es­ tado del resto de la axila en más del 90% de los casos y de que no existen diferencias en recidiva local ni supervivencia si se estadía la axila con ganglio centinela o linfadenec­ tomía axilar (125). Se asume, pues, que exis­ te entre un 5 y un 10% de falsos negativos (axilas infiltradas en que el ganglio centinela no lo está). Por eso, si en el estudio inicial la axila es negativa, el estadiaje definitivo de la axila se hará con ganglio centinela y no con linfadenectomía, dada la alta capacidad predictiva y la mucho m enor incidencia de complicaciones en comparación con esta. Con mayor o m enor evidencia, la BSGC se puede realizar en prácticamente todas las neoplasias de m am a y solo se considera con­ traindicada en neoplasias que afectan a la piel (T4b) y el carcinoma inflamatorio (126). Si está indicado realizarla y la paciente va a ser tratada con tratamiento neoadyuvante, la ma­ yoría de los centros prefieren hacerlo antes de este, aunque se debate si es igualmente válido hacerlo después (126). En caso de que el ganglio centinela sea negativo, obviamente la linfadenectomía no es necesaria, y en caso de que sea positivo, está indicado proceder a linfadenectomía. Es motivo de discusión si

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realmente es necesario proceder a linfade­ nectomía en caso de ganglio centinela positi­ vo, dado que en más del 50% de los casos este será el único ganglio afecto en toda la axila y la función de reducir carga tumoral se habrá realizado ya con esta intervención. Es posi­ ble que, en los casos en que existan ganglios afectos, los tratamientos complementarios (radioterapia, tratamientos sistémicos) con­ trolen la enfermedad residual. Un estudio en pacientes de buen pronóstico concluía que no existían diferencias en recidiva local ni supervivencia entre el grupo al que se rea­ lizaba linfadenectomía cuando el GC era positivo y el grupo que no se realizaba (127). • Linfadenectomía axilar: en los casos en que se demuestran adenopatías infiltradas en el estudio inicial de la neoplasia, se procederá a linfadenectomía axilar en el momento de la intervención de la mama. Se extirpa toda la grasa axilar con los ganglios que contiene, divida en tres niveles (por fuera del pectoral m enor o nivel I, posterior al pectoral menor o nivel II, medial al pectoral m enor o nivel III). La linfadenectomía axilar conlleva una alta morbilidad (linfoedema, disestesias, limi­ tación de la movilidad del hombro y el brazo, dolor, etc.), que afecta a un porcentaje varia­ ble de pacientes (en la literatura se reporta entre un 10 y un 70%, según las series) (128). La radioterapia sobre las áreas ganglionares empeora la morbilidad de la linfadenectomía considerablemente (129). Esta morbilidad, junto con la falta de estudios bien diseñados que demuestren su valor terapéutico, es el motivo de que se cuestione continuamente el valor real de la linfadenectomía axilar.

R a d iotera p ia e n e l c á n c e r d e m am a Para obtener un control locorregional óptimo y disminuir el riesgo de recaída a distancia, la cirugía sola no es suficiente en un número importante de los casos: se realizará radioterapia sobre la m a­ m a después de un tratamiento conservador, en algunos casos sobre la pared torácica después de mastectomía y, en ocasiones, sobre las áreas gan­ glionares después de la linfadenectomía. • Irradiación de la mama: después de una ci­ rugía conservadora, queda una cantidad sig­

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nificativa de células tumorales en la mama, a más de 2 cm de la tumoración resecada y en forma de focos subclínicos (130). De ahí el beneficio de la radioterapia actuando sobre estos restos tumorales, disminuyendo la reci­ diva local (entre el 15 y el 20% de reducción absoluta) y mejorando la supervivencia global (entre el 3 y 8% de incremento absoluto). Los beneficios son mayores en pacientes con ganglios positivos (131). El hecho de que la radioterapia no esté exenta de efectos secun­ darios (fibrosis en la mama, toxicidad cutánea, cardíaca o respiratoria) ha llevado a diseñar es­ quemas de irradiación parcial de la mama que todavía se están evaluando (132). También se discute si existiría algún subgrupo de pacien­ tes en el que se podría obviar la irradiación (p. ej., neoplasias de m uy buen pronóstico en estadios iniciales, en mujeres ancianas y con tratamiento sistémico adyuvante), pero los estudios demuestran siempre alguna ventaja para el grupo al que se irradia (133). • Irradiación de pared torácica: después de una mastectomía, aun en manos exper­ tas, una cierta cantidad de tejido mamario residual es inevitable. Las localizaciones en que se puede producir una recidiva después de una mastectomía son la pared torácica, la fosa supra- e infraclavicular y, con menos evidencia, la mamaria interna (134). Las indi­ caciones actuales de irradiación de estas zonas después de mastectomía son: ganglios axilares positivos (universalmente aceptados si existen cuatro o más ganglios afectos, más discutidos si están afectos de uno a tres) (135), pacientes con el margen profundo afecto (especialmente si tienen de uno a tres ganglios afectos) (136) y neoplasias localmente avanzadas (T3 y T4) (137). • Irradiación de las áreas ganglionares: en aquellas pacientes que presentan cuatro o más ganglios afectos en la linfadenectomía, existe un beneficio claro en la irradiación de la fosa supraclavicular y m amaria interna en cuanto a recidiva local y supervivencia (136). En un estudio reciente, los resultados preliminares apuntan a que el beneficio exis­ te también para pacientes con afectación de uno a tres ganglios y en pacientes con gan­ glios negativos de alto riesgo (por agresi-

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vidad o tamaño tumoral) (138). Se discute si vale la pena realizar la irradiación directa de la axila en determinados casos (más de 10 ganglios afectos, infiltración de la grasa periganglionar) por la altísima morbilidad que asocia (sobre todo, linfoedema y altera­ ciones funcionales del brazo), sin que quede claro su beneficio (139). T ratam iento s i s t é m i c o d e l c á n c e r d e m am a En múltiples estudios se ha demostrado que el uso de tratamiento sistémico (sea este tratamiento hormonal, quimioterapia o terapias biológicas), complementario al tratamiento locorregional, es beneficioso en la mayoría de las pacientes afectas por cáncer de mama en términos de aumento de la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (115). El tratamiento sistémico se puede adminis­ trar antes del tratamiento quirúrgico (se llama entonces tratamiento neoadyuvante) o después del tratamiento quirúrgico (se llama entonces trata­ miento adyuvante). El tratamiento neoadyuvante resulta útil (si la respuesta es suficiente) para con­ vertir en operables neoplasias que de entrada no lo son o lo son difícilmente (neoplasias localmente avanzadas), o bien para poder realizar una cirugía conservadora con un resultado estético bueno en neoplasias en las que, de entrada, se indicaría una mastectomía por la relación entre el tamaño de la mama y el tamaño del tumor. El realizar el tratamiento sistémico antes o después de la cirugía no modifica las posibilidades de supervivencia de la paciente (140). Los esquemas de tratamiento sistémico adyu­ vante y neoadyuvante son muy similares y ambos dependerán del estado de la paciente y de las ca­ racterísticas del tumor. La patología de base de la paciente nos condicionará el tratamiento, dado que los tratamientos sistémicos no están exentos de efectos secundarios y toxicidad. Asimismo, las características del tumor (el subtipo, hablando en términos de biología molecular) nos condicionará el tratamiento que podamos realizar. De hecho, las técnicas para estudiar la expresión génica no solo son útiles para intentar esclarecer los subtipos de cáncer de mama que existen, sino que, además, han permitido desarrollar plataformas que predi­

cen la respuesta al tratamiento de un determinado tumor en función de los genes que expresa. Los tratamientos sistémicos complementarios al tratamiento locorregional de los que disponemos en la actualidad son la hormonoterapia, la qui­ mioterapia y los tratamientos biológicos (también llamados tratamientos diana). • Tratamiento hormonal: solo se ha demostra­ do beneficio en administrar hormonoterapia a aquellas pacientes con tumores que expre­ san receptores hormonales en las células neoplásicas (alrededor del 60% de los cánceres de mama). El estímulo de estos receptores inicia la proliferación de la célula neoplásica, por lo que la hormonoterapia busca evitar al máximo el estímulo hormonal sobre la célula tumoral. Los fármacos habitualmente utili­ zados son el tamoxifeno, tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas (que bloquea el receptor estrogénico a nivel mamario, aunque lo estimula a nivel endo­ metrial), los inhibidores de la aromatasa en pacientes posmenopáusicas (que disminuyen la síntesis periférica de estrona y dentro de los cuales se incluye el exemestano, el le­ trozol y el anastrozol), y los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas en premenopáusicas (análogos de la GnRH, por gonadotrophin releasing hormone en inglés, que inhiben el eje hipotálamo-hipófisis-ovario y, por tanto, la producción de estrógenos del ovario). Cualquier neoplasia maligna de mama que exprese receptores hormonales se beneficia del tratamiento hormonal en términos de recidiva locorregional (un 12% de beneficio absoluto), supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (un 9% de beneficio absoluto) (141). El tratamiento se suele administrar durante 5 años, aunque un estudio reciente sugiere que sería benefi­ cioso administrarlos durante 10 años (142), dado lo tardías que pueden ser las recaídas en el cáncer de mama que expresa receptores hormonales. • Quimioterapia: la quimioterapia es especial­ mente beneficiosa en tumores con receptores hormonales negativos (sobreexpresen o no Her-2-Neu), en tanto que suelen presentar índices de proliferación elevados, caracterís­ tica que les confiere especial sensibilidad

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a este tratamiento. Así pues, en neoplasias que no expresan receptores hormonales ni Her-2-Neu (los llamados «triple negativos»), se suele considerar beneficiosa la adminis­ tración de quimioterapia a partir de 0,5 cm de tamaño tumoral. En pacientes cuyos tu­ mores no expresan receptores hormonales, pero sí Her-2-Neu, dado que tienen trata­ miento diana específico (que comentaremos en el siguiente párrafo), la quimioterapia se suele administrar a tumores de más de 1 cm (143). Mucho más controvertido es si las neoplasias que expresan receptores hor­ monales deben recibir quimioterapia o no, en tanto esta es menos beneficiosa en estos tumores, que tienen, además, la hormonoterapia como tratamiento específico y efectivo. Se han establecido criterios de alto riesgo de recidiva para administrar quimioterapia en este grupo de pacientes: alto grado his­ tológico, invasión linfovascular, tamaño superior a 2 cm y ganglios axilares afectos. Existe un programa informático disponible en la red, ADJUVANT! Online, que integra esos parámetros para calcular objetivamente los beneficios del tratamiento adyuvante y ayudar a la decisión (144). Las plataformas génicas comerciales que se han desarrollado (Oncotype®, Mammaprint®, PAM50®) (145,146) se utilizan específicamente en es­ tas pacientes: valoran la expresión de genes de proliferación y establecen grupos de alto riesgo, riesgo intermedio o bajo ries­ go de recidiva para individualizar el uso de la quimioterapia (nada exenta de efectos secundarios) en cada paciente. Si se decide realizar quimioterapia en una paciente cuya tumoración expresa receptores hormonales, esta se seguirá de la hormonoterapia des­ crita anteriormente. Otro factor que con­ diciona el beneficio de la quimioterapia es la edad: el beneficio absoluto en cuanto a supervivencia global por encima de 50 años es de un 3% y, por debajo, de un 10%. A pesar de estos datos, la decisión quedará condicionada por la patología de base de la paciente y las características del tumor, tal y como se ha reiterado a lo largo de este apartado. Los regímenes de quimioterapia utilizados en la actualidad contienen en su

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mayoría antraciclinas y taxanos, que tienen una discreta pero significativa ventaja sobre otros quimioterápicos (147). • Tratamientos biológicos o diana: la inves­ tigación del tratamiento del cáncer de mama se ha centrado en buscar terapéuticas que actúen específicamente sobre moléculas expresadas en la tumoración y que tengan una función definida en la proliferación y diseminación tumoral. El mayor triunfo en este aspecto en los últimos 10 años ha sido el descubrimiento del trastuzumab (nombre comercial: Herceptin®), anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor Her-2-Neu, que, como ya hemos dicho, forma parte de la familia de los Human Epidermal Growth Factor Receptors. Un 15% de los carcinomas de mama sobreexpresan Her-2 y tienen mal pronóstico a no ser que se traten específica­ mente con trastuzumab. La mejoría relativa de la supervivencia global con el tratamiento es de un 33% (148). Con esta misma filosofía (tratamiento diana) se están investigando muchos otros fármacos (lapatinib, everolimús, etc.) en ensayos clínicos, por lo que se espera que en los próximos años se pro­ duzca una auténtica eclosión de este tipo de moléculas, indicadas según qué receptores exprese la tumoración.

PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE MAMA INVASIVO: FACTORES PRONÓSTICOS

Al principio del capítulo mencionábamos que la supervivencia del cáncer de mama en España es del 83% de las pacientes a los 5 años del diagnóstico. Esto es, obviamente, una cifra global: la superviven­ cia de una mujer determinada a la que se diagnostica un cáncer de mama dependerá del estadio en que se le diagnostique, el tipo de cáncer de mama, la patología de base de la paciente (que condicionará el tratamiento que se le pueda aplicar) y el acceso de la paciente a todos los tratamientos disponibles. Los factores pronósticos son aquellas característi­ cas del tumor o de la paciente que intentarán predecir la probabilidad de supervivencia en un caso concre­ to. Hay que distinguirlos de los factores predictivos, que son aquellas características que establecerán la probabilidad de respuesta a un tratamiento. Así, por

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G in e c o lo g ía

ejemplo, la expresión de receptores hormonales en metastásica, y su elevada expresión indica mal el cáncer de mama es un factor predictivo, en tanto pronóstico. Hasta hace poco no se ha conse­ que establece una alta probabilidad de respuesta a los guido un determinación lo suficientemente tratamientos hormonales, pero se discute todavía si, fiable por inmunohistoquímica que permita su generalización (153). p e r se, son un factor pronóstico. A pesar de los avances en la caracterización del • La mutación dep53, determinada por inmuno­ cáncer de mama en función de la expresión génica, histoquímica (sobreexpresión de la proteína el estudio anatomopatológico clásico sigue siendo mutada) o estudiando directamente la muta­ hoy por hoy lo que más peso tiene a la hora de ción en el gen, se asocia a un peor pronóstico establecer el pronóstico en el cáncer de mama. de la neoplasia (154). Los factores pronósticos identificados en el • Células tumorales circulantes: ya en estadios cáncer de mama son: precoces se pueden detectar en algunas • Características anatomopatológicas: como he­ pacientes células tumorales circulantes y en mos dicho, son los factores pronósticos de médula ósea. Ello les confiere peor pronós­ mayor peso, e incluyen estado de los ganglios tico y se está evaluando si, en función de esta determinación, se pueden tomar decisiones linfáticos axilares, tamaño tumoral, grado histológico, tipo histológico e invasión linterapéuticas de algún tipo (155). fovascular (149). • Expresión génica de los tumores: como ya se ha • Expresión de receptores hormonales: se deter­ comentado en otro apartado de este capítulo, minan en la actualidad, sobre todo, por inla expresión génica de los tumores ha servido tanto para clasificar los tumores en subtipos munohistoquímica. Si bien las tumoraciones que expresan receptores hormonales tienen intrínsecos (101), cada uno con un pronóstico menos tasas de recaídas que las tumoraciones distinto, como para diseñar plataformas co­ que no las expresan en absoluto, después de merciales que intentan establecer el pronós­ los 5 años esta tendencia tiende a igualarse, tico de un tumor concreto y decidir con ello de ahí que su papel como factor pronóstico qué tratamientos realizar. Esta nueva manera sea controvertido (150). de enfocar el cáncer de mama está todavía • Marcadores de proliferación: la alta expresión de en sus inicios y no ha desbancado hoy por proteínas que indican proliferación, tal como hoy todos los parámetros que hemos descrito Ki67 y MIB1, que se determinan en la tumoantes para valorar el pronóstico del cáncer de ración con técnicas de inmunohistoquímica, mama y decidir su tratamiento (156,157). se correlacionan con una peor supervivencia (151). En algunos centros no se determinan, SEGUIMIENTO DE LA PACIENTE TRATADA porque, de hecho, el grado histológico ya POR CÁNCER DE MAMA INVASIVO incluye información sobre la proliferación del tumor. Una vez que se ha finalizado el tratamiento, se • Sobreexpresión de Her-2: se determina o bien realizará un seguimiento de la paciente, cuyo por inmunohistoquímica o por técnicas que objetivo fundamental será diagnosticar de forma miden la amplificación del ADN. Es un claro temprana la recaída locorregional o a distancia del factor pronóstico (son tumoraciones de mal cáncer de mama. Mientras que el diagnóstico pre­ pronóstico, aunque este ha mejorado mucho coz de la recaída locorregional sí puede m ejorar la con el tratamiento diana) y un factor predic­ supervivencia de la paciente, el diagnóstico precoz tivo, en tanto selecciona a las pacientes que de la recaída sistémica, cuando esta es asintomáti­ pueden beneficiarse del tratamiento con trasca, no parece tener beneficios significativos. tuzumab (152). Aparte de detectar las recaídas, el seguimiento • Activador de la urocinasa del plasm inógeno e inhi­ tiene como función el detectar una segunda neoplasia bidor del activador delplasminógeno: conocidos primaria de mama, la detección de otras neopla­ como UPA (urokinase plasminogen activator) sias, así como la detección y tratamiento de los y PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), se efectos indeseables de las terapéuticas realizadas. trata de enzimas implicadas en la invasión También es m uy importante evaluar el impacto

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2 7 Cán cer

psicológico que el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad ha tenido sobre la paciente, dado que ello condicionará todas las esferas de su vida (sentimental, sexual, laboral, etc.). El seguimiento lo iniciaremos abordando a una paciente en principio libre de enfermedad, que tendrá la más alta probabilidad de recidiva los 5 primeros años después del tratamiento, aunque existe probabilidad de recaída toda la vida, es­ pecialmente en las neoplasias que expresan recep­ tores hormonales. En realidad, existe m uy poca evidencia en la literatura de cuál es el seguimiento idóneo o el que realmente aporta el mayor beneficio en términos de curación y calidad de vida para la paciente (158), por lo que cada centro o sociedad científica propone el esquema de seguimiento que se adapta m ejor a sus circunstancias. Incluso algunos autores proponen que el seguimiento rutinario lo realice el médico de cabecera, remitiendo a la paciente a un centro especializado solo si aparecen dudas o se requiere la opinión del especialista sobre un cambio de tratamiento (159). En general, se propone un seguimiento más intensivo los 2 primeros años (cada 3 o 6 meses), para pasar a un seguimiento cada 6-12 meses hasta los 5 años y a un seguimiento anual hasta los 10 años. En muchos centros, el alta se da al paciente a los 10 años, con la recomendación de realizar una mamografía anual y controles perió­ dicos con el médico de cabecera (11,159,160). Los exámenes que se recomienda realizar en las citas de seguimiento son: • Anamnesis detallada: preguntar por estado ge­ neral, astenia, pérdida de peso, dolores óseos, síntomas respiratorios (tos, disnea), síntomas neurológicos (cefalea con o sin vómitos, ines­ tabilidad, síndrome confusional), síntomas gas­ trointestinales (dolor en el hipocondrio derecho, alteraciones del ritmo deposicional), sintoma­ tología ginecológica (metrorragia, sequedad vaginal, cambios en el flujo, relaciones sexua­ les), síntomas psicológicos (insomnio, labilidad emocional, relación con el entorno familiar y social) y sintomatología local (molestias en las cicatrices, alteraciones en el brazo o las mamas). • Exploración física general.: cambios de peso, co­ loración mucocutánea, examen neurológico, auscultación cardiorrespiratoria y palpación abdominal.

de m am a

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• Exploración de las mamas y áreas gangliona­ res: inspección y palpación cuidadosa de las cicatrices y de la m am a (en caso de cirugía conservadora) o pared torácica (en caso de mastectomía); palpación de axilas, área infraclavicular y fosa supraclavicular. • Mamografía: es la única prueba de la que existe una cierta evidencia de que reduce la mortalidad por cáncer de mama en pacientes tratadas, al detectar precozmente recidivas y neoplasia de mama contralaterales (161). Las mamografías nunca se realizarán antes de los 6 meses de haber finalizado la radioterapia por la dificultad de lectura que suponen los cambios que esta induce en la mama. Se rea­ lizan generalmente cada año, adelantándose solo a los 6 meses si se requiere seguimiento de algún cambio mamográfico probablemen­ te benigno (BIRADS 2 o 3). La mamografía anual es beneficiosa en términos de supervi­ vencia incluso en las pacientes de mayor edad (162). La RMN y la ecografía se reservarán para aclarar dudas planteadas en la mamografía o en la exploración, dado que no hay evidencia de que modifiquen el pronóstico en ningún estudio (72,163). • Otras pruebas de imagen: aunque en muchos centros se realizan rutinariamente analíticas, incluyendo marcadores tumorales, radiogra­ fías de tórax y otras pruebas de imagen, los ensayos aleatorizados que existen al respecto demuestran que, en la mayoría de los pacien­ tes, una vigilancia intensiva para detectar precozmente metástasis no modifica el pro­ nóstico frente a una vigilancia básica basada en los tres puntos anteriores (164). Dado que existe un subgrupo de pacientes, minoritario, con enfermedad metastásica limitada, que sí se beneficiaría de una intervención precoz, los esfuerzos de investigación deberían centrarse en tratar de identificar qué pacientes suelen presentar este patrón de recaída. Por todo ello, la mayoría de las guías de seguimiento se manifiestan contrarias a realizar analíticas de rutina con o sin marcadores, radiografías de tórax, gammagrafías óseas, pruebas de imagen abdominopélvicas (fuera de las que se indi­ quen en la revisión ginecológica de rutina) o tomografías por emisión de positrones (PET) (11,159,160).

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G in e c o lo g ía

Con este esquema de control, se detectarán las recidivas y las neoplasias de mama contralaterales. Cuando se detecten alteraciones específicas (gi­ necológicas, psicológicas, linfoedema del brazo u otras) se revisará el tratamiento si es el causante de alguna de las alteraciones, y se requerirá la in­ tervención del especialista correspondiente (gi­ necólogo de cabecera de la mujer, psicooncólogo, rehabilitador u otros). En las pacientes tratadas con tamoxifeno, si bien todas las guías recomiendan realizar control ginecológico por el aumento en el riesgo de cáncer de endometrio, no especifican en qué debería con­ sistir este. En general, se considera fundamental descartar patología endometrial antes de iniciar el tratamiento con tamoxifeno (ecografía, histeros­ copia si procede), pero, una vez realizado esto, lo más coste-efectivo parece ser iniciar estudios del endometrio si la paciente presenta metrorragia, igual que en cualquier otra mujer que no tomara tamoxifeno (165).

PACIENTE M ETASTÁSICA Y TERMINAL

Un pequeño porcentaje de pacientes (1 %) se pre­ sentarán en estadio IV en el momento del diag­ nóstico: otras presentarán una recaída en forma de metástasis un tiempo después de tratar un cáncer de mama aparentemente localizado. En la actualidad, ninguna paciente en estadio IV puede curarse de su cáncer de mama diseminado, aunque la supervivencia es muy variable. La media se sitúa en 18 meses desde el momento del diag­ nóstico de estas, pero puede oscilar entre unos pocos meses a varios años (166). En esta situación, por tanto, los tratamientos, actualmente impotentes para curar la enferme­ dad, tratan de cronificar su curso. Los objetivos fundamentales serían prolongar la supervivencia, aliviar la sintomatología secundaria a las metás­ tasis y mantener una buena calidad de vida en este tiempo, vigilando muy de cerca la toxicidad de los tratamientos empleados. Los factores pronósticos que determinan la posibilidad de prolongar la supervivencia son: intervalo entre la finalización del tratamiento y la recaída (menos de 2 años significa mal pronós­ tico), número de metástasis en el diagnóstico (peor cuanta más carga tumoral), presencia de metás­

tasis viscerales (indican un peor pronóstico que las metástasis óseas y linfáticas) y marcadores bio­ lógicos del tumor (si los receptores hormonales son positivos suelen presentar una supervivencia más prolongada que si son negativos; los tumores Her-2 positivos suelen tener supervivencia más corta que los negativos). Las pacientes que presentan la llamada crisis vis­ ceral presentan un pronóstico muy malo: son aque­ llas pacientes a las que se diagnostica meningitis carcinomatosa, linfangitis carcinomatosa pulmo­ nar, invasión masiva de médula ósea o invasión hepática masiva (167). Deberá establecerse la extensión de la enferme­ dad y el estado de la paciente para ver qué trata­ mientos podrá tolerar; es conveniente biopsiar las metástasis y volver a determinar la expresión de receptores hormonales y Her-2, dado que existen discordancias con el tumor primario entre un 5 y un 28% (168). El tratamiento será fundamentalmente sistémico, con armas terapéuticas prácticamente idénticas a los tratamientos adyuvantes, limitando el uso de cirugía y radioterapia a determinadas situaciones, como veremos a continuación. La respuesta al tratamiento se controlará con la historia clínica (control de síntomas y calidad de vida), exploración física (disminución o aumento de las masas tumorales palpables), marcadores tumorales como CEA y CA 15.3 (en los casos en que estén elevados) (108) y pruebas de imagen (sobre todo si la carga metastásica no es detectable por exploración y no hay expresión de marcadores tumorales) (169). Se está evaluando si la detección de células tumorales circulantes presenta alguna ventaja a la hora de tomar decisiones terapéuticas en estas pacientes (170). Lo ideal sería que todas las pacientes afectas de cáncer de mama metastásico estuvieran incluidas en ensayos controlados, dado que se trata hoy en día de una enfermedad incurable para la que hay que concentrar esfuerzos de investigación, en bus­ ca de una solución.

Tratam iento sistém ico en la paciente metastásica

Se tratará de dar el tratamiento más efectivo con la mínima toxicidad posible. En función del tipo

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de tumor, se aplicará tratamiento hormonal, tra­ tamiento quimioterápico y tratamientos diana anti-Her-2 (trastuzumab, aunque en la paciente metastásica también están autorizados lapatinib, pertuzumab y otros). En el caso de la quimioterapia, los regímenes combinados tienen una respuesta más rápida y una muy discreta m ejoría en cuanto a supervivencia en comparación con la monoquimioterapia, aunque a costa de una mayor toxicidad, así que muchas veces se prefiere un tratamiento con monoquimioterapia secuencial (un solo quimioterápico cambiando a otro cuando se presentan resistencias) (171). De forma m uy esquemática, el tratamiento se aplicará de la siguiente forma: • Pacientes con receptores hormonales po­ sitivos y Her-2 negativo: la quimioterapia suele obtener una respuesta más rápida que el tratamiento hormonal, de manera que se iniciará quimioterapia en pacientes que pro­ gresan rápidamente, enfermedad sintomática o enfermedad visceral (especialmente si está alterada la función del órgano); también si existe resistencia a los tratamientos hormo­ nales. Para el resto de casos, dada su menor toxicidad y mejor tolerancia, se prefieren tratamientos hormonales (172). • Pacientes con receptores hormonales positivos y Her-2 positivo: estas pacientes se tratarán con las tres líneas: tratamiento anti-Her-2, quimioterápico y hormonal. En función de las características del estado de base de la pa­ ciente y de la progresión de su enfermedad, se decidirán las distintas combinaciones (173). • Pacientes con receptores hormonales nega­ tivos y Her-2 negativo: la opción única será la quimioterapia. La decisión de realizarla única o en combinación dependerá, muchas veces, de lo rápidamente evolutiva que sea la enfermedad. • Pacientes con receptores negativos y Her-2 positivo: los mejores resultados se obtendrán combinando el tratamiento anti-Her-2 con la quimioterapia (173). Tratam iento locorregional de la paciente m etastásica

La función de la cirugía en la paciente m etas­ ® tásica es fundamentalmente paliativa, para evitar

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623

sintomatología y ganar en calidad de vida. Existe un pequeño porcentaje de pacientes (menos del 5% de pacientes metastásicas) con una enfer­ medad de curso indolente y escasa carga metas­ tásica para las cuales nos podemos plantear un tratamiento local que tal vez no solo controle los síntomas, sino que incluso prolongue la supervi­ vencia (174). El tratamiento radioterápico tendrá también para estas pacientes una función paliativa y de control sintomático. A la hora de plantear cualquier cirugía en una paciente metastásica, hay que equilibrar m uy bien el estado general de la paciente con las complica­ ciones y efectos secundarios que el procedimiento quirúrgico planteado pueda suponer. • Cirugía y radioterapia locorregionales: se rea­ lizarán en pacientes metastásicas en aquellos casos en que sea necesario controlar la sinto­ matología, tal y como hemos dicho; normal­ mente se planteará el tratamiento quirúrgico de entrada, y el tratamiento radioterápico se reservará si quirúrgicamente el tumor es irresecable. Existen, sin embargo, estudios retrospectivos que sugieren un aumento de la supervivencia en pacientes metastásicas dis­ minuyendo la carga tumoral en la mama. Los sesgos de estos estudios pueden ser múltiples (selección de pacientes en buen estado ge­ neral con escasa carga tumoral, entre otros) (174). A falta de estudio prospectivos aleato­ rizados que aclaren este punto, se reservará la cirugía de la mama para pacientes metas­ tásicas no sintomáticas con m uy buena res­ puesta sistémica al tratamiento médico inicial y respuesta parcial a nivel locorregional, dado que, en los estudios retrospectivos, son las pacientes que parecen obtener el mayor be­ neficio de la cirugía (175). La cirugía debe conseguir la resección total del tumor. • Cirugía y radioterapia de las metástasis: la resección o tratamiento radioterápico de las metástasis se realiza, en la mayoría de los casos, para controlar los síntomas. Tal como ocurre en la cirugía de la mama en estas pa­ cientes, algunos estudios con pocas pacientes sugieren que la resección de las metástasis, si estas son asequibles y escasas, prolonga la supervivencia, siempre que la resección sea completa (176).

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G in e c o lo g ía

SARCOMA DE MAMA

Hasta ahora hemos hablado del carcinoma de m a­ ma, la neoplasia maligna más frecuente en la mama con diferencia. Describiremos, a continuación, el sarcoma de mama, mucho menos frecuente. Se trata de la degeneración maligna del tejido conec­ tivo mamario (1).

la poliposis adenomatosa y la neurofibromatosis tipo I (181). • Factores ambientales: se ha relacionado con el desarrollo de sarcomas el arsénico, el clo­ ruro de vinilo, herbicidas, inmunosupresores, el virus del VIH y el herpes simple tipo 8. Los datos que relacionaban la quimioterapia con la aparición de sarcomas no son con­ cluyentes (177).

Epidem iología y factores de riesgo

Constituyen menos del 1 % de los tumores m alig­ nos de la mama y menos del 5 % de los sarcomas de partes blandas (177). La edad típica de presen­ tación es de 45 a 50 años, con un intervalo de 17 a 89 años. Habitualmente se presenta en mujeres, aunque un 1,5% de los sarcomas de mama se pre­ sentan en hombres (178). En la mayoría de los casos de sarcoma no se identifica ningún factor de riesgo para su desa­ rrollo, pero existen situaciones que aumentan claramente su riesgo: • Radiación ionizante: la irradiación es un claro factor de riesgo. El sarcoma suele aparecer después de más de 4 años de la irradiación, el riesgo es dependiente de la dosis y es mayor si la irradiación se produce durante la infan­ cia que durante la edad adulta. La irradiación en la zona del tórax por cualquier neoplasia puede incrementar el riesgo, aunque el an­ tecedente más frecuente porcentualmente es la irradiación previa por un cáncer de mama (179). En mujeres irradiadas por cáncer de mama, el riesgo está incrementado para desarrollar angiosarcoma (unas 59 veces), pero el incremento del riesgo absoluto es bajo (por lo extremadamente infrecuente que es el angiosarcoma), y los beneficios de la irradiación superan claramente los riesgos (18°). • Linfoedema: el linfoedema crónico del brazo y de la mama después del tratamiento del cáncer de mama también incrementan el ries­ go de angiosarcoma. Este parece aumentar si después de la linfadenectomía se ha realizado radioterapia axilar (180). Se conoce como el síndrome de Stewart-Treves. • Síndromes hereditarios: se asocian a mayor riesgo de desarrollar sarcomas (entre otras neoplasias) los síndromes de Li-Fraumeni,

Tipos histológicos

Los tipos histológicos más frecuentes son: fibrosarcomas (24%), angiosarcomas (24%), sarcoma pleomórfico (24%), mixofibrosarcoma (12%), leiomiosarcoma (8%), hemangiopericitoma (4%) y leiomiosarcoma (4%) (182). El que tiene peor pronóstico es el angiosar­ coma, en el que el grado de diferenciación no tiene relevancia de cara a este. Para el resto de sarcomas, el grado de diferenciación establecerá el pronóstico (peor cuanto m enor diferenciación), y se medirá contabilizando la extensión de las áreas de diferenciación, el número de mitosis, la celularidad y el pleomorfismo celular (182). Clínica y diagnóstico

Se presentan como una masa unilateral (raramen­ te bilateral), que crece rápidamente (fig. 27-10), con frecuencia más grande que un carcinoma (entre 5 y 6 cm de media); solo el angiosarco­ m a afecta rápidamente la piel y el complejo aréola-pezón, siendo esto más tardío en el resto de subtipos. Debe solicitarse mamografía y ecografía, aunque estas serán inespecíficas al plasmar una masa en la mama cuyos bordes raramente son espiculados y que no presenta calcificaciones. La ecografía puede detectar áreas de necrosis en la masa si el crecimiento es rápido. La RMN de mamas nos ayudará a establecer la extensión de la enfermedad y descartar infiltración de estructu­ ras adyacentes, sobre todo de la pared torácica. El diagnóstico se realizará mediante biopsia de la masa, ecodirigida o no. Se procederá a continuación al estadiaje, al que ayudarán la ecografía axilar y la RMN: las adenopatías axilares son raras, excepto para el an­ giosarcoma (183). Las metástasis más frecuentes

2 7 Cán cer

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F IG U R A 2 7 -1 0 ■ S a r c o m a d e m a m a d e r á p id o c r e c im ie n to .

son las pulmonares, por lo que deberá realizarse una TAC torácica para descartarlas. El angiosarcoma metastatiza con frecuencia en el hueso y el sistema nervioso central, lo cual deberá tenerse en cuenta para el estudio inicial en el momento del diagnóstico. Está en discusión el papel de la PET en el estadiaje inicial (183). Tratam iento

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Dado lo infrecuente que es el sarcoma de la mama, no existen estudios prospectivos aleatorizados que demuestren cuál es el mejor esquema terapéutico, y el tratamiento actual se basa estudios retrospectivos de series cortas. El tratamiento quirúrgico es el único tratamiento curativo en el sarcoma de la mama. Más importante que la extensión de la cirugía es que los márgenes sean adecuados (1 cm o más): la decisión, pues, de realizar mastectomía o cirugía conservadora dependerá del resultado estético que se pueda obtener con una tumoración grande y márgenes suficientes (178). Dada la frecuente afectación cutánea del angiosarcoma y su tendencia a la recidiva, se han propuesto márgenes de 3 cm en estos casos. La diseminación linfática es rara si no hay metástasis (un 5 % globalmente, un 13% en los angiosarcomas), de manera que, si hay adenopatías sospechosas, hay que biopsiarlas para demostrar su afectación.

Solo se realizará linfadenectomía si se demuestra que son positivas (178). En cuanto al beneficio de la radioterapia des­ pués de la cirugía, si bien no existen estudios aleatorizados, por la experiencia en sarcomas de otras ubicaciones, esta parecería beneficiosa en tumores de más de 5 cm, alto grado y márgenes insatisfactorios (178). El beneficio de la quimioterapia tampoco está probado en ningún estudio aleatorizado; los escasos ensayos controlados que existen no demuestran ningún beneficio (184). Las decisiones se tomarán individualmente. Se suele preferir la administración neoadyuvante para intentar con­ seguir resecabilidad en tumoraciones localmente avanzadas, aunque la radioterapia neoadyuvante es, tal vez, una m ejor opción, dada la baja tasa de respuestas a la quimioterapia (184). Pronóstico

La supervivencia global de los sarcomas oscila entre el 49 y 67% a los 5 años (185), dependien­ do, en gran medida, del grado histológico de diferenciación y del tamaño en el momento del tratamiento. Los angiosarcomas tienen un mal pronóstico, independientemente del grado his­ tológico, describiéndose una supervivencia global a los 3 años del 23% (186). Unos márgenes insuficientes en la resección incrementan el riesgo de recidiva y muerte, no

6 2 6 G in e c o l o g ía

compensándolos la radioterapia posterior. Es ne­ cesario reintervenir siempre si los márgenes han sido insuficientes.

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subty p e s , a n d s u rv iv a l in th e C a ro lin a B re a s t C a n c e r

(E S -

S tudy. J A M A 2 0 0 6 ;2 9 5 (2 1 ):2 4 9 2 -5 0 2 .

b re a s t

cance r: E S M O C lin ic a l P ra c tic e G u id e lin e s f o r d ia g ­

26.

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th e

concept

of

d u c ta l

in tr a e p ith e lia l

neo plasia.

27.

G o ld h ir s c h

A,

G lic k J H ,

T h u r lim a n n

B,

S enn

H J , e t al.

e x p e rt

c o nse nsus

th e ra p y

of

e a rly

2 0 0 5 ;1 6 :1 5 6 9 -8 3 .

b re a s t

e t al.

G e n e t ic / fa m ilia l

h ig h - ris k

AhnJ,

S c h a tz k in A

L a c e y J V , A lb a n e s

D,

B a lla rd -

B a rb a s h R , A d a m s K F , e t al. A d ip o s ity , a d u lt w e ig h t

M o d P a th o l 1 9 9 8 ;ll(2 ):1 4 0 -5 4 .

in te r n a tio n a l

S,

N e tw 2 0 1 0 ;8 :5 6 2 -9 4 .

T a v a s s o li F A . D u c ta l c a rc in o m a in situ: in tr o d u c t io n of

13.

M a th e rs

b u rd e n

S, C o e b e rg h J W W , C o m b e r H , e t al. C a n ­

lo b u la r c a rc in o m a in s itu a n d a ty p ic a l lo b u la r h y p e r­

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12.

F,

b re a s t c a n c e r in c id e n c e

lo b u la r c a rc in o m a in s itu ) d ia g n o s e d o n c o re needle

11.

O n c o lo g y .

F o rm a n

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10.

B ra y

D.

lig n a n c y f o r 271 cases o f fla t e p ith e lia l a ty p ia (F E A )

th e

F,

B , S h in H .

M , M a rto s

of

in

o f w o rld w id e

G LO BO C AN

n e b re tie re J M , C h e re l P. R ates o f u p g ra d e to m a -

D e p e ri

a

201 3 ;4 9 (6 ): 13 7 4 -4 0 3 .

T r e a t 2 01 2; 13 3 (2 ):6 5 9 -6 6 .

8.

B ra y

M , E d w a rd s

E s tim a te s

P a to lo g ía

2 0 0 6 ;3 6 :8 1 -5 .

7.

E s tim a te s

F e rla y J,

C.

la

H -R ,

DM. 2 00 8:

Jem al A ,

R o sso

L e s io n e s

G u id e lin e s

F iv e C o n tin e n ts . L y o n :

A r a n d a L ó p e z F , P e iró C a b re ra G , A le n d a G o n z á le z de

situ:

J o u r n a l f o r C lin ic ia n s 2 0 1 1 ;6 1 (2 ):6 9 -9 0 . 19.

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S h in

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A r c h 2 0 1 2 ;4 6 1 (4 ):4 1 9 -2 3 .

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w o rk

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pact

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MM,

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P ijp e

le vels a n d risks o f e s tro g e n re c e p to r-n e g a tiv e and

C a rd is

fro m

th e

W o m e n ’ s H e a lth

In itia tiv e .

C ancer

A,

I

C ancer

A,

N e g lia fo r

chest

b re a s t

a d u lt

A n d r ie u

N,

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et

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o f B R C A 1 /2

r is k

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(G E N E -R A D -R IS K ).

S ystem atic

cance r.

in

Ann

DF,

M ed

K e s m in ie n e to

re tro s p e c tiv e

BM J

ado-

I n te r n

A,

d ia g n o s tic

o f b re a s t c a n c e r a m o n g

m u ta tio n s :

wom en

c h ild h o o d ,

C , e t al. E x p o s u re

2 0 1 1 ;1 0 3 (7 ):5 6 2 -7 0 .

S, H u d s o n

al.

cancer

fo r

E a s to n

2 0 1 2 ;4 8 (1 1 ):

B h a tia

JP,

ra d ia tio n

young

and

Eur

A m s te rd a m

M eadow s

b re a s t c a n ce r r is k in d e p e n d e n tly o f G a il score: re ­

ca rrie rs

c o h o rt

s tu d y

201 2;3 4 5 :e 5 6 6 0 .

P ro s p e c tiv e c a s e -c o n tro l s tu d y o f p re m e n o p a u s a l 48.

C h u n g M , Lee J , T e ra s a w a T , L a u J, T r ik a lin o s T A ,

se ru m e s tra d io l a n d te s to s te ro n e le vels a n d b re a s t

V ita m in D

c a n ce r ris k . B re a s t C a n c e r Res 2 0 1 0 ;1 2 (6 ):R 9 8 .

f o r p r e v e n tio n

H o rm o n e s

G ro u p .

and

B re a s t

I n s u lin - lik e

C ancer

g ro w th

C o lla b o ­

fa c to r

1

49.

(IG F 1 ),

w ith o r w it h o u t c a lc iu m fo r

F o rc e .

Ann

I n te r n

Zhang

X,

th e

U .S. P re v e n tiv e M ed

W ille t t

W C,

ris k : p o o le d in d iv id u a l da ta analysis o f 17 p ro s p e c ­

o th e r

tiv e studie s. L a n c e t O n c o l 2 0 1 0 ;ll(6 ):5 3 0 -4 2 .

a c e ta m in o p h e n

H o o v e r R N , H y e r M , P f e iff e r R M , A d a m E , B o n d

in c id e n c e .

B , C h e v ille A L , e t al. A d v e rs e h e a lth o u tc o m e s in 50.

R e n n e rt

w o m e n e x p o s e d in u te r o to d ie th y ls tilb e s tro l.

p h o s p h o n a te s

J

C o llin s SE.

U se

a n ti- in fla m m a to r y

and C lin

G,

SA ,

H a n k in s o n

n o n s te ro id a l

S ervices T a s k

2 0 1 1 ;1 5 5 (1 2 ):8 2 7 -3 8 .

S m ith -W a rn e r

B,

s u p p le m e n ta tio n

o f ca n c e r a n d fra c tu re s : an u p d a te d

m e ta -a n a ly s is

I G F b in d in g p r o te in 3 (IG F B P 3 ), a n d b re a s t ca n ce r

p o s tm e n o p a u s a l O ncol

P in c h e v M , and

R osner

of

a s p irin ,

d ru g s , b re a s t

and c ance r

2 0 1 2 ;3 0 (2 8 ):3 4 6 8 -7 7 .

R e n n e rt

r is k

LC ,

of

HS.

U se

of

p o s tm e n o p a u s a l

b is -

b re a s t

N E n g l J M e d 2011 ;3 6 5 (1 4 ): 130 4-1 4.

cance r. J C lin O n c o l 2 0 1 0 ;2 8 (2 2 ):3 5 7 7 -8 1 .

R o s n e r B , C o ld itz G A , W ille t t W C . R e p ro d u c tiv e 51.

A m ir E , F re e d m a n O C , Seruga B , E v a n s D G . A sses-

ris k fa c to rs in a p ro s p e c tiv e s tu d y o f b re a s t c a n ­

s in g w o m e n a t h ig h r is k o f b re a s t cancer: a re v ie w o f

cer: th e N u rs e s ’ H e a lth S tudy. A m J E p id e m io l

ris k 52.

assessm ent m o d e ls . J N C I

2 0 1 0 ;1 0 2 (1 0 ):6 8 0 -9 1 .

R o c k h ill B , S p ie g e lm a n D , B y rn e C , H u n te r D J , C o l­

C h le b o w s k i R T , A n d e r s o n G L , Gass M , L a n e

d itz G A . V a lid a tio n o f th e G a il e t al. m o d e l o f b re a s t

D S , A ra g a k i A K , K u lle r L H , e t al. E s tro g e n p lu s

c a n c e r r is k

p ro g e s tin a n d b re a s t ca n c e r in c id e n c e a n d m o r t a lit y

p r e v e n tio n . J B u ro n

168 4-9 2.

41.

b re a s t

LS , W o o d s id e J V . D ie ta r y p a tte rn s a n d b re a s t c a n ­

in p o s tm e n o p a u s a l w o m e n . J A M A 2 0 1 0 ;3 0 4 (1 5 ): 53.

40.

and

and

c a n ce r ris k . L a n c e t O n c o l 2 0 1 1 ;1 2 (8 ):7 8 5 -9 4 . N ic h o ls H B , B e rr in g to n de G o n z a le z A , L a c e y J V ¡

1994; 1 3 9 (8 ):8 1 9 -3 5.

39.

g e n o ty p e s ,

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s m o k in g ,

d e m io l

ra tiv e

38.

S, Y a n g J, Y a o C ig a re tte

B re n n a n

dogenous

37.

2

J.

th e M illio n W o m e n S tudy: p r o s p e c tiv e c o h o rt, and

3 5. K e y T J, A p p le b y P N , Reeves G K R o d d a m A W . E n -

36.

C h a n g -C la u d e

m e ta -a n a lysis o f p ro s p e c tiv e studies o f h e ig h t a n d to ta l 43.

J M , H ilk e r C A , S m a lle y R L , e t al. S tro n g e v id e n c e 45.

33.

K ro p p

PG,

31. V a c h o n C M , Sellers T A , C a rls o n E E , C u n n in g h a m

32.

CB,

63 5 -4 8 .

627

de m am a

p r e d ic tio n N a tl

a n d im p lic a tio n s

C ancer

In s t

A , V e rn e t M , R o m a n

fo r

chem o-

2 0 0 1 ;9 3 (5 ):3 5 8 -6 6 .

M , C h e c a M A , P é rez

J M , Sala M , e t al. C a n th e G a il m o d e l increase th e

V e ssey M , P a in te r R , O r a l c o n tra c e p tiv e use cance r.

p r e d ic tiv e v a lu e o f a p o s itiv e m a m m o g ra m in a E u ­

F in d in g s

ro p e a n

in

a

la rge

c o h o rt

s tu d y ,

1 9 6 8 -2 0 0 4 .

B rJ

p o p u la tio n

s c re e n in g

setting?

R e sults

fr o m

C a n c e r 2 0 0 6 ;9 5 (3 ):3 85-9.

a S p anish c o h o rt.

L y n c h B M , N e ils o n H K , F rie d e n re ic h C M . P h y s i- 54.

P a rm ig ia n i

G,

cal a c tiv ity a n d b re a s t c a n c e r p r e v e n tio n . R e c e n t

F in k e ls te in

D M , A n to n - C u lv e r H , e t al. V a lid it y

R e su lts C a n c e r Res 2 0 1 1 ;1 8 6 :1 3 -4 2 .

m o d e ls

C h e n W Y , R o s n e r B , H a n k in s o n SE, C o ld itz G A , W ille t t

W C.

M o d e ra te

a lc o h o l

c o n s u m p tio n

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tio n s . d u r in g

5

5.

B re a s t 201 3

Chen

f o r p r e d ic tin g Ann

E s s e rm a n

I n te r n LJ,

S h ieh

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S,

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BRCA1

M ed Y,

;2 2 (1 ):8 3 -8 . ES,

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F rie b e l

BRCA2

TM , of

m u ta ­

2 0 0 7 ;1 4 7 (7 ):4 4 1 -5 0 . R u tg e rs

E JT,

Knauer

M,

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h ic s c re e n in g o n th e d e te c tio n o f g o o d a n d p o o r

628

G in e c o lo g ía

p ro g n o s is

b re a s t

cancers.

B re a s t

C ancer

Res

w it h

T re a t

a

2011; 1 3 0 (3 ):7 2 5-34. 56.

H in d le

W H.

B re a s t m ass

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C lin

w om en

O b s te t

G y n e c o l 2 0 0 2 ;4 5 (3 ):7 5 0 -7 . 57.

Da

C o s ta

D,

T ad d e se

P o p p it i

R,

E s s e rm a n

diseases

o f th e

F ra n c e s c h in i

LE.

C u re

M L,

G e rs o n

Com m on

and

n ip p le -a re o la r c o m p le x .

F , D ’A lb a

G,

M a s e tti

P, M u lé

A,

D,

73.

unusual

R,

D ’U go

e t al.

D,

P a lu m b o

S y n c h ro n o u s

74.

Edge

SB,

C o m p to n

CC.

The

A m e r ic a n

service

A b d s a le h

S,

B jo r -

e t al. E ffe c tiv e n e s s

s c re e n in g

g ra p h y

fo r w o m e n

o f th e

S w e d is h M a m m o g r a p h y

ages 40 to

w it h

of

m am m o­

49 years: e v a lu a tio n S c re e n in g in

Young

M a n d e lb la tt JS, C r o n in K A , B a ile y S, B e rr y D A , de s c re e n in g u n d e r d iff e r e n t s c re e n in g s ched u-

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disch a rg e .

M.

K e rlik o w s k e

P e rs o n a liz in g

a n d o th e r r is k fa c to rs

B re a s t

a

N ie ls e n

m a m m o g ra p h y .

Schousboe J T , SR.

h e a lth

E lm o re

PC,

w it h

S yst R e v 2011; 1: C D 0 0 1 8 7 7 .

b re a s t 77.

F itz p a tr ic k

G o tz s c h e cancer

B a rlo w W E , L e h m a n C D , Z h e n g Y , B a lla rd -B a rb a s h R , Y a n k a s k a s B C , C u tte r G R , e t al. P e rfo rm a n c e o f d ia g n o s tic

Am

m a m m o g ra p h y

fo r

wom en

w ith

signs

o r s y m p to m s o f b re a s t cance r. J N a tl C a n c e r In s t 2 0 0 2 ;9 4 (1 5 ): 1151-9.

C h e n L , Z h o u W B , Z h a o Y , L iu X A , D in g Q , Z h a

79.

A r m s tr o n g K , H a n d o r f E A , C h e n J, B r is to l D e m e -

X M , e t al. B lo o d y n ip p le d is c h a rg e is a p r e d ic to r o f

te r M N . B re a s t ca n c e r r is k p r e d ic tio n a n d m a m m o ­

b re a s t

g ra p h y b io p s y d e c is io n s : a m o d e l-b a s e d

c a n ce r

ris k :

a

m e ta -a n a ly s is .

B re a s t

C ancer

Res T r e a t 2012; 1 32 (1):9-1 4. W,

Yu

T -K ,

e t al.

P o p u la tio n -b a s e d

o f o c c u lt p r im a r y b re a s t c a n c e r w ith

80.

analysis

S, L a llu

M un

HS,

S h in

H J,

K im

HH,

S c re e n in g -d e te c te d c a lc ifie d

a x illa ry ly m p h

Cha J H ,

K im

a n d n o n -c a lc ifie d

H.

d u c ta l

c a rc in o m a in situ: d iffe re n c e s in th e im a g in g a n d h is -

n o d e m eta stasis. C a n c e r 2 0 1 0 ;1 1 6 (1 7 ):4 0 0 0 -6 . G u p ta R K , N a ra n

stu d y. A m J

P re v M e d 201 3 ;4 4 (1 ): 15-22.

W a lk e r G V , S m ith G L , P e rk in s G H , O h J L , W o o d w a rd

to p a th o lo g ic a l fea tu re s. C lin R a d io l 2 0 1 3 ;6 8 (l):e 2 7 -3 5 .

S, F a u c k R. D ia g n o s tic

81.

H a rv e y J A , N ic h o ls o n B T , L o ru s s o A P , C o h e n M A ,

v a lu e o f nee d le a s p ira tio n c y to lo g y in th e assessm ent

B o v b je r g

o f p a lp a b le

b re a s t le s io n s w it h b e n ig n im a g in g fea tu re s: e v a lu a ­

a x illa ry

ly m p h

no d e s.

A

s tu d y o f 336

cases. A c ta C y to l 2 0 0 3 ;4 7 (4 ):5 5 0 -4 . de A n d ra d e J M ,

M a ra ñ a H R ,

E.

C lin ic a l

p ra c tic e .

82.

B re a s t-c a n c e r

scree­

n in g . N E n g l J M e d 2011 ;3 6 5 (1 1 ): 102 5-32. 83.

177 8-8 6. K , N a ik A , B o u g a ts o s C , C h a n U .S .

P re v e n tiv e

S ervices

Task

F o rc e . A n n I n te r n M e d 2009; 1 5 1 (1 0 ):7 2 7 -3 7. B e rg W A , ED,

B a rr

Zhang RG,

et

Z, al.

L e h re r D , J o n g R A , D e te c tio n

of

b re a s t

AM,

a d d itio n a l

d ia g n o s tic

d ia g n o s is

B e rg W A ,

MR

B K , H u m p h r e y L , e t al. S c re e n in g f o r b re a s t cance r: th e

Bosch PJ,

of

fo r

K,

K e ssels

M e y e n fe ld t of

of

AGH,

von

v a lu e

b re a s t

G u tié r re z

B h a rg a v a n M , L e w is

n in g : an in d e p e n d e n t re v ie w . L a n c e t 2 0 1 2 ;3 80 (9 8 5 5):

u p d a te

fo llo w - u p

p a lp a b le

of

M F,

Beets et

G L,

al.

The

u ltra s o n o g ra p h y

cancer.

in

A rc h

I n te r n

M ed

M S,

C a rte r

W B,

2 0 0 3 ;1 6 3 (1 0 ):1 1 9 4 -9 .

In d e p e n d e n t, U K . , P a n e l o n B re a s t C a n c e r S creen­

an

F lo b b e N e le m a n s th e

in g. T h e b e n e fits a n d h a rm s o f b re a s t c a n c e r scree­

N e ls o n H D , T y n e

S h o rt-te rm

2 0 0 9 ;1 9 3 (6 ): 1723-30.

F ilh o J M ,

n o sis o f a x illa ry m asses. T u m o r i 1 9 9 6 ;8 2 (6 ):5 9 6 -9 . W a rn e r

VE.

t io n o f 3 7 5 le s io n s in 3 2 0 w o m e n . A m J R o e n tg e n o l

S a rm e n tó

M u r ta E F , V e llu d o M A , B ig h e tti S. D iff e r e n t ia l d ia g ­

72.

SW ,

C o m m itte e o n C a n ce r: th e 7 th e d itio n o f th e A J C C

S u rg 19 9 6 ;6 2 (2 ): 119-22.

71.

D u ffy

P, T a b a r L ,

A n n I n te r n M e d 200 9; 1 5 1 (1 0 ):7 3 8 -4 7 . 75.

a n d o u tc o m e . A n n I n te r n M e d 1 9 9 9 ;1 3 0 (8 ):6 5 1 -7 .

70.

BN,

B o rd a s

o f th e e v id e n c e o f b re a s t c a n c e r service s c re e n in g o u tc o ­

s y m p to m s

69.

H e llq u is t

J o in t

m a in te n a n c e

68.

JA M A

les: m o d e l estim ates o f p o te n tia l b e n e fits a n d h a rm s .

2 0 0 4 ;7 9 (3 ):3 5 3 -7 2 .

67.

ris k .

g ra p h y

and

66.

in

ca n c e r

M a rs h a ll J K , G r i f f it h K A , H a f f iy B G , S o lin LJ, V ic in i

c a n ce r (IB C ). B re a s t D is 2 0 0 5 ;2 2 :9 -2 3 .

65.

or

F A , M c C o r m ic k B , e t al. C o n s e rv a tiv e m a n a g e m e n t

L e v in e

64.

b re a s t

u ltr a s o u n d

m a m m o g ra p h y

K o n in g H J , D ra is m a G , e t al. E ffe c ts o f m a m m o ­

S u rg O n c o l 201 0; 17(6): 1 4 7 1 -4.

63.

to

r a l b re a s t c a rc in o m a . B re a s t J 2005; 11 (5):3 55-6.

c a n ce r s ta g in g m a n u a l a n d th e fu tu re o f T N M . A n n

62.

s c re e n in g

MRI

W o m e n (S C R Y ) c o h o rt. C a n c e r 2 0 1 1 ;1 1 7 (4 ):7 1 4 -2 2 .

b ila te ra l

a n d 1 5-year resu lts. C a n c e r 2 0 0 3 ;9 7 (9 ):2 1 4 2 -9 .

61.

annual

e le v a te d

p o p u la tio n -b a s e d

o f P a g e t disease o f th e b re a s t w it h ra d io th e ra p y : 1060.

w it h

n e ld L ,

R a d io g ra p -

P a g e fs disease o f th e n ip p le associated w it h b ila te ­ 59.

of

s c re e n in g

2 0 1 2 ;3 0 7 (1 3 ): 13 9 4 -4 0 4 . A,

h ics 2 0 0 7 ;2 7 (S u p p l l):S 65-77. 58.

a d d itio n

sin gle

m a m m o g ra p h y , im a g in g

in

L ,N e s s A iv e r

RS, e t al. D ia g n o s tic c lin ic a l

p re o p e ra tiv e

e x a m in a tio n , assessm ent

a ccu ra cy US, of

and b re a s t

cance r. R a d io lo g y 2 0 0 4 ;2 3 3 (3 ):8 3 0 -4 9 . 84.

P e ters N H G M , B o re l R in k e s I H M , Z u i t h o f f N P A , M a li W P T M ,

M oons

KGM,

P eeters

P isano

analysis

ca n ce r

le sions. R a d io lo g y 2 0 0 8 ;2 4 6 (1 ): 116-24.

of MR

im a g in g in

th e

PHM.

d ia g n o s is

M e ta -

o f b re a s t

2 7 Cán cer

85.

B le ic h e r RJ, C io c c a R M , E g le s to n B L , Sesa L , E v e rs

re v ie w w ith lo n g te rm

tre a tm e n t m a g n e tic

p u re m u c in o