Genética : cómo puede cambiar nuestras vidas

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Genética Cómo puede cambiar nuestras vidas

Índice de contenido

Portadilla Legales Introducción Parte 1. Las bases, orígenes y el estudio de tu genoma 1. ¿Qué es el ADN? 2. ¿Qué es un gen?, ¿y el genoma humano? 3. ¿Cuántos cromosomas tenemos? 4. ¿Qué es la epigenética? 5. Los gemelos son clones 6. ¿Cuál es tu origen étnico? 7. ¿Puedo estudiar mi genoma? La medicina del presente y del futuro Parte 2. Datos curiosos 8. SIRT1: el gen de la “longevidad” 9. ¿Por qué tengo más arrugas que mis amigas? 10. Me gusta tomar sol y tengo facilidad para broncearme 11. Tengo el cabello rubio y lacio, ¿y por qué no negro y con rulos? 12. Mis glándulas mamarias son grandes, ¿tengo riesgo? 13. Tus genes determinan el inicio de tu menstruación y la menopausia Parte 3. Comportamiento humano 14. El gen de la felicidad 15. La infidelidad es genética 16. Usain Bolt es el más rápido del mundo y los kenianos dominan el maratón 17. Mis genes influyen en el consumo de café 18. Agresión y delincuencia en las calles y en las canchas de fútbol 19. La meditación influye en la expresión de nuestros genes Parte 4. Medicamentos 20. ¿Qué significa ser un metabolizador lento?, ¿y rápido? 21. Trastornos de la coagulación y los anticonceptivos orales 22. Abacavir, un medicamento para el HIV que puede ser mortal 23. El gen SLCO1B1 aumenta el riesgo de miopatía con el uso de simvastatina (tratamiento del colesterol) 24. La vitamina A se usa para el tratamiento de la leucemia aguda (M3) 25. Hay que tener cuidado con el tratamiento con tamoxifeno Parte 5. Dieta y trastornos de la alimentación 26. La dieta mediterránea disminuye el riesgo genético de ACV 27. Obesidad 28. Anorexia y bulimia, enfermedades frecuentes durante la escuela secundaria 29. Alimentos transgénicos y animales clonados: los riesgos de nuestra dieta actual Parte 6. Enfermedades comunes 30. ¿Por qué tengo tantas caries en los dientes? 31. Algunas personas tienen múltiples apariciones del herpes labial 32. Cáncer de mama, el más frecuente en las mujeres 33. Cáncer de colon, un tumor maligno común en ambos sexos 34. Cáncer de próstata, el cáncer más frecuente en los hombres 35. Acné, lesiones cutáneas que a los adolescentes los afecta emocionalmente 36. Celiaquía, una enfermedad cada vez más común que afecta la dieta

37. Migraña, el dolor de cabeza muy molesto y reiterado 38. Ataque de pánico, ¿hay más casos o está de moda? 39. Psoriasis, una enfermedad autoinmune Parte 7. Adicciones 40. James Bond: alcohólico y adicto al tabaco 41. Adicción a los medicamentos: escapismo farmacológico 42. Adicción al juego: el casino y el hipódromo siempre ganan 43. Adicción a las drogas ilegales: cocaína, paco, marihuana, éxtasis y cristal Parte 8. Enfermedades psiquiátricas 44. Alzheimer 45. La depresión y un mayor riesgo de suicidio 46. Esquizofrenia, la enfermedad que tiene John Nash, el Premio Nobel de Economía (1994) Parte 9. Enfermedades genéticas 47. Angelina Jolie y el gen BRCA1: síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario 48. Retinitis pigmentaria, la enfermedad que tuvo Jorge Luis Borges 49. Acondroplasia, un problema en el cartílago 50. Fibrosis quística Bibliografía en Internet

Genética Cómo puede cambiar nuestras vidas

Jorge Dotto

Dotto, Jorge Genética : cómo puede cambiar nuestras vidas . - 1a ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Paidós, 2014. E-Book. ISBN 978-950-12-0186-4 1. Genética. I. Título CDD 576.5

Diseño de cubierta: Departamento de Arte de Grupo Editorial Planeta S.A.I.C.

© 2014 Jorge Dotto © 2014, de todas las ediciones: Editorial Paidós SAICF Publicado bajo su sello PAIDÓS® Independencia 1682/1686, Buenos Aires – Argentina E-mail: [email protected] www.paidosargentina.com.ar

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Primera edición en formato digital: diciembre de 2014 Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del “Copyright”, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, incluidos la reprografía y el tratamiento informático.

ISBN edición digital (ePub): 978-987-288-898-5

Digitalización: Proyecto451

Introducción La genética siempre parece como algo de ciencia ficción y lejano a la gente. Algunas veces genera miedo por ser responsable de causar enfermedades. Pero, ciertamente, la genética está presente en las acciones de todos los días. Los genes son fragmentos de ADN (ácido desoxirribonucleico) que están en los cromosomas. Tienen la información para la síntesis de proteínas, las encargadas de realizar las funciones en el cuerpo. Los genes se estudiaron para identificar alteraciones en su secuencia, a estas alteraciones se las llama mutaciones. Las mutaciones son cambios en la estructura de los genes; algunas se transmiten hereditariamente. Conociendo algunas mutaciones podemos descubrir la predisposición a tener un mayor riesgo para desarrollar algún tipo de enfermedad, lo que nos da la posibilidad de practicar una nueva forma de prevención médica: la prevención genética. Se estima que entre 20.000 y 25.000 genes conforman el genoma humano, y la composición genética es muy similar entre los seres humanos y otras especies, como el mono, el ratón y la vaca. En realidad, el genoma es un 99% igual entre dos personas; un dato sorprendente si tenemos en cuenta las características físicas, espirituales y culturales que tenemos los seres humanos. Estas secuencias de ADN –los genes– son responsables, en parte, de algunos comportamientos o acciones como la felicidad, la infidelidad, el consumo de café, y el motivo por el cual el jamaiquino Usain Bolt es el hombre más veloz del mundo. En las páginas de este libro trataremos temas apasionantes como el origen del hombre en África, las migraciones a nivel mundial de los seres humanos hace miles de años, la transmisión hereditaria a partir de ancestros comunes del “Adán cromosómico Y” y la “Eva mitocondrial” o por qué una mujer tiene el pelo lacio y negro naturalmente y no rubio y con rulos como ella quisiera, o la medicación personalizada” que se proyecta como parte de la práctica de la medicina personalizada. Además, veremos por qué una persona tiene más caries o más apariciones de herpes labial que otra, qué es la acondroplasia, la enfermedad que afecta los cartílagos, y descubriremos que la marihuana no es una droga “blanda” sino que puede causar psicosis y ser un factor de riesgo causando esquizofrenia. Conocer la composición genética de cada uno tiene un gran beneficio: nos permite conocernos internamente a nivel molecular para tomar decisiones en nuestras vidas, con el objetivo de vivir mejor. En la actualidad, en algunos países del mundo como los Estados Unidos, Europa o India, una persona puede tener una fracción de su genoma analizado a partir de una muestra de saliva. Estos estudios genéticos que se realizan de manera comercial identifican algunas mutaciones (alteraciones) frecuentes, llamadas “polimorfismos” (SNPs), que se han asociado a la posibilidad de tener un mayor riesgo para desarrollar alguna enfermedad. Tener la información de que una persona cuenta con una variante (SNP) en un gen, que se asocia a tener un mayor riesgo para desarrollar una enfermedad cardíaca, le va a permitir llevar una dieta saludable, realizar ejercicio físico y tomar una copa de vino tinto para reducir el riesgo. Estas acciones en la alimentación que podemos realizar teniendo cierta información genética personal con los tests de saliva tienen una influencia positiva en la expresión de nuestros genes. A esto se le llama epigenética, es decir, cómo las personas pueden realizar prácticas positivas que modifican la expresión de genes y producen un impacto beneficioso en su salud, como es el caso de la dieta mediterránea, que reduce el riesgo del accidente cerebrovascular (ACV) y de la mortalidad en general. Otro ejemplo demostrado de la epigenética es el vino tinto, que actúa a nivel del gen SIRT1, denominado “el gen de la longevidad”. Esta es la medicina del presente y del futuro. Tus genes no te definen. Hay factores ambientales que influyen, como el amor, la felicidad, la alimentación, hacer ejercicio, no fumar, el desarrollo de la espiritualidad y la meditación, entre tantos otros, que tienen un gran impacto para que cada persona sea única, especial, y pueda gozar de una vida

Parte 1 LAS BASES, ORÍGENES Y EL ESTUDIO DE TU GENOMA

1. ¿Qué es el ADN? Rosalind Franklin fue clave en el descubrimiento de la conformación molecular de la doble hélice del ADN. Injustamente no recibió el Premio Nobel de Medicina en 1962 porque falleció a los 37 años víctima de un cáncer de ovario, y este reconocimiento solo se otorga a personas que están vivas. Se estima que hay 100 trillones de células en el cuerpo humano y que cada célula, excepto los glóbulos rojos, tiene un núcleo. En el núcleo de cada célula están los cromosomas. Los cromosomas son cadenas compactas de ADN. Pero ¿qué es el ADN? El ácido desoxirribonucleico (ADN) está compuesto por dos cadenas que se envuelven en sí mismas. Una manera de tener una representación gráfica es imaginar una escalera con escalones. La mitad de la escalera, incluyendo la mitad de un escalón, representaría a una de las dos cadenas, que se une a la otra. El ADN es una macromolécula compuesta por átomos de carbón, nitrógeno, oxígeno, fósforo e hidrógeno. Cada cadena está conformada por unidades llamadas “nucleótidos”, que están compuestos por azúcar, fosfato y nitrógeno. Hay solamente 4 nucleótidos: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G). La unión de una cadena con la otra se hace a través de múltiples nucleótidos enfrentados que conforman lo que se llama “pares de bases complementarias”. ¿Qué significa esto? Las bases complementarias son siempre A con T (A-T) y C con G (C-G), es decir que enfrente de una A tiene que ir siempre una T, y enfrente de una C siempre va una G. La representación de una doble cadena de ADN sería así: A-T C-G G-C T-A T-A G-C Curiosamente, en la Facultad de Medicina de la UBA (Universidad de Buenos Aires) se enseña la siguiente regla nemotécnica relacionada con el “ADN de nuestro país”, el tango, para siempre tener presente esta combinación: AT sería “Aníbal Troilo” y CG sería “Carlos Gardel”. La secuencia de ADN es un fragmento de este ácido, de modo que sería la sumatoria de nucleótidos con una ubicación específica, como por ejemplo: ATTCGCCA. La secuencia constituye una composición genética que tiene la información para crear un organismo con sus características particulares, entendido desde una visión general. Pero, si realizamos un análisis más molecular, la secuencia de ADN es la que tiene la información para la síntesis de una proteína y la encargada de realizar posteriormente una función específica en nuestro cuerpo. Si hay un cambio en esa secuencia, significa que hay una alteración. Por ejemplo, tomando la secuencia original en la posición número 7, la citosina (C) es reemplazada por guanina (G): ATTCGCGA. La ocurrencia de un cambio en la secuencia de ADN se denomina “mutación”. El término “biología molecular” fue introducido en la literatura por James Watson, uno de los que descubrió la conformación del ADN, pero esa es una historia que merece un comentario aparte.

Se estima que hay 1,8 metros de ADN “comprimido” en cada célula con un tamaño de 0,0001 cm, eso equivale al tamaño de la cabeza de un alfiler. Si todo el ADN que está presente en las 100 trillones de células del cuerpo humano se ubicara en forma consecutiva, la sumatoria de todo ese ADN sería equivalente a realizar 600 viajes ida y vuelta entre la Tierra y el Sol. Según las conclusiones del Proyecto del Genoma Humano, se estima que el genoma humano está compuesto por 3 billones (3.000.000.000) de pares de nucleótidos (A, T, C y G). Para entender la composición del genoma, el rol que cumplen los nucleótidos, y su magnitud, podemos decir que tenemos 46 cromosomas en cada célula, las mujeres 46 XX y los hombres 46 XY. Los cromosomas tienen diferentes tamaños, el más grande, el cromosoma 1, está compuesto por 250 millones de pares de bases (nucleótidos), y el cromosoma más pequeño, el 21, está compuesto por 50 millones de pares de bases. En varias especies, un pequeño segmento de la secuencia del genoma tiene la información para la síntesis de proteínas. En el genoma humano se estima que 1,5% del genoma tiene la información para la síntesis proteica y que el 50% del ADN tiene secuencias repetidas. Hace un tiempo, algunos científicos introdujeron el término “ADN basura” para estas secuencias repetidas, aunque algunas de estas regiones participan de una función tan importante como es la regulación de la expresión de genes. Las funciones biológicas del ADN son almacenar la información en los genes y la codificación de la síntesis de proteínas a través de los procesos moleculares denominados “transcripción” y “traducción”. En estos procesos el ADN se convierte en ARN (ácido ribonucleico) para luego convertirse en aminoácidos, y eventualmente en proteínas. A su vez, los nucleótidos son los responsables de conformar lo que se denomina el “código genético”. El código genético se compone de secuencias de nucleótidos que corresponden a secuencias de aminoácidos, para luego poder formar con varios aminoácidos las proteínas. Es un código compuesto por tripletes, es decir, cada “palabra” (codón) consiste en una secuencia de tres nucleótidos que corresponde a un aminoácido específico, por ejemplo, el conjunto de nucleótidos CGC corresponde al aminoácido arginina. De esta manera, contiene toda la información de las secuencias de aminoácidos para la síntesis de todas las proteínas. Generalmente existe una confusión y se piensa que el ADN fue descubierto por Watson y Crick, pero en realidad este fue descubierto en 1869 por Friedrich Miescher. La historia es interesante, Miescher aisló glóbulos blancos de unas vendas con pus que habían sido utilizadas en una cirugía. Y, después, usando elementos químicos y realizando un análisis sobre la composición del extracto, identificó una sustancia que estaba compuesta por 14% de nitrógeno y 2,5% de fósforo. Esta sustancia era diferente a todas las que habían sido descriptas hasta el momento, y la llamó “nucleína”. Es evidente y hasta una obviedad decir que el descubrimiento de la estructura de ADN ha revolucionado a la medicina, la agronomía, la veterinaria, la farmacología, y tantas otras áreas, y es la base fundamental de la genética moderna. Pero a veces no somos tan conscientes de lo que ha significado no solamente el descubrimiento sino también las aplicaciones que han surgido durante las décadas pasadas. Hay dos conceptos fundamentales que demuestran la importancia de haber descubierto la conformación de la doble hélice por Watson, Crick, Wilkins y Franklin: la posibilidad de almacenar información genética con un patrón lineal que puede ser leído (interpretado), como por ejemplo: ATTCGCCA, y la replicación de la información genética que nos asegura una verdadera transmisión de una generación a la próxima. En el año 1962, el Premio Nobel de Medicina fue otorgado a James Watson, Francis Crick y Maurice Wilkins por el descubrimiento de la doble hélice del ADN y de su estructura molecular. La descripción textual que define la justificación de este premio es la siguiente: “Por sus descubrimientos sobre la estructura molecular de los ácidos nucleicos y su importancia para la transferencia de información en la materia viva”.

Además de saber lo que significa el ADN –una molécula clave para la vida de los seres humanos– es importante reconocer a una mujer excepcional como Rosalind Franklin (1920-1958). En la revista Nature del año 1953, los estudios científicos publicados son los de Watson y Crick, Wilkins y colaboradores y el de Franklin con Rowling, su estudiante de doctorado. El hallazgo de Franklin de las imágenes con rayos X fue clave para descubrir la estructura molecular de la doble hélice del ADN. En 2001, cuando era estudiante de medicina, mientras hacía parte del internado anual rotatorio en la Universidad de Harvard, escuché una historia que circulaba en los pasillos de la facultad, hospitales y laboratorios de investigación sobre cómo esta mujer había sido aislada del reconocimiento mundial de tan importante descubrimiento. Un artículo publicado en la revista Nature del año 2003 por Maddux B confirma esos rumores y comentarios que había escuchado años antes y que decían que la muerte prematura de Franklin, asociada a un tratamiento misógino por parte de la comunidad científica “machista” de ese momento hicieron que no fuera reconocida por su contribución a la ciencia y a la humanidad. Esta acción política discriminatoria, sumada a que el Premio Nobel no reconoce a personas que no están vivas, permite que cualquier oportunidad sea buena para dar a conocer esta verdad y para que una persona tan valiosa que con solo 37 años contribuyó a revolucionar la sociedad entera mundial a favor del bien común sea reconocida. Una persona que merece mi respeto y admiración.

Bibliografía Franklin, R. E. y Gosling, R. G. (1953): “Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate”, Nature, 171(4356): 740-741, 25 de abril. Venter, J. C. et al. (2001): “The Sequence of the Human Genome”, Science, 291(5507): 1304-1351, 16 de febrero. Watson, J. D. y Crick, F. H. (1953): “Molecular Structure of Nucleic Acids; a Structure for Deoxyribose Nucleic Acid”, Nature, 171(4356): 737-738, 25 de abril. Wilkins, G. (2013): “DNA: Twin Strands Solved the Structure”, Nature, 496(7446): 434, 25 de abril. Wilkins M. H.; Stokes, A. R. y Wilson, H. R. (1953): “Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids”, Nature, 171(4356): 738-740, 25 de abril .

2. ¿Qué es un gen?, ¿y el genoma humano? La composición del ADN es casi idéntica entre los seres humanos. Entre una persona y otra, la constitución genética (genoma) es casi 99% igual. La única verdad es que los seres vivos tenemos genes responsables de que podamos vivir. Por supuesto que el corazón, los pulmones y el cerebro son órganos vitales pero, para que ellos funcionen, siempre hay un gen que tiene la información necesaria para la síntesis de una proteína que ejecuta la función o hay un gen que se expresa de alguna manera para que un mecanismo clave se active. Un gen es una unidad molecular compuesta por un fragmento de ADN, localizado en un cromosoma de una manera lineal, y cada ubicación específica se denomina locus que en latín significa “lugar”. Esta unidad molecular se hereda, y tiene la información para la síntesis de una proteína. El lugar del gen que tiene esta información se llama exón, es la sección que codifica mientras que el área que no codifica se llama intrón. Esto significa que los genes tienen la información para determinar ciertas características de nuestro cuerpo: tener un mayor riesgo de padecer una enfermedad o afectar la función que realiza un medicamento cuando ingresa a nuestro cuerpo. Son responsables de funciones vitales como el control del ciclo celular, la reparación del ADN y el desarrollo embrionario. Genes similares o idénticos presentes en diferentes organismos se considera que se han conservado a través de la evolución. El motivo por el cual avanza la medicina y se descubren nuevos mecanismos biológicos, enfermedades y la aplicación de nuevos medicamentos es porque podemos estudiar animales. Y la razón por la que estudiamos animales es que la composición genética del genoma humano tiene similitudes con diferentes tipos de animales. Por ejemplo, los monos tienen un 98% de similitud con el genoma humano. Los gatos presentan un 90% de similitud en sus genes con los genes humanos, 82% con los perros, 80% con las vacas, 79% con los monos y 69% con las ratas. Los pollos tienen 60% de sus genes similares a los humanos, mientras que la misma proporción es la que representa la mosca con el genoma en los seres humanos. En cuanto a los ratones, la equivalencia en los genes llega al 90%, y lo sorprendente es que el 99% de los genes en los ratones se han identificado análogos en los humanos. Por respeto a los animales, y por cuestiones de comodidad para el estudio, costo económico y similitud genética, las investigaciones médicas o biológicas se realizan con ratones. Se estima que solo se necesitan de 250 a 400 genes para que un organismo pueda vivir. Este es el caso de una célula procariota, la que no tiene núcleo, el ejemplo clásico es una bacteria. Hace varios años se pensaba que los seres humanos teníamos 100.000 genes, pero se demostró que nuestra totalidad de genes, lo que se denomina “genoma”, ronda entre los 20.000-25.000 genes. El gen más grande del genoma humano es DMD, localizado en el brazo largo (q) del cromosoma X (Xp21), responsable de causar una enfermedad genética grave que causa parálisis muscular llamada “distrofia muscular de Duchenne”. La secuencia de ADN de varios organismos fue largamente analizada y podemos decir que la cantidad de genes no es tan diferente, ya que una bacteria tiene alrededor de 5000 genes, una levadura 6000 genes, una mosca 13.600, un parásito 19.000 y un ratón 20.000. En el ejemplo de la levadura, un tipo de hongo que tiene 6000 genes es el Saccharomyces cerevisiae. Este microorganismo se utiliza para hacer el pan, el vino y la cerveza. El hongo necesita muy pocos genes para vivir, es clave en nuestra alimentación y ayuda a disfrutar de bebidas. ¡Es un genoma con valor agregado! En un principio los genes se estudiaron para identificar alteraciones en su secuencia, las llamadas “mutaciones” que producen una función defectuosa. Los genes se ubican en los cromosomas y tenemos 2 copias de cada gen, una copia se hereda por parte de la madre y la otra copia proviene del padre. Los cromosomas son cadenas compactas de ADN

y los seres humanos tenemos 46 cromosomas dispuestos en pares, uno de esos cromosomas que conforman cada par se hereda de la madre y otro del padre. Las mujeres tienen 22 pares de cromosomas autosómicos del 1 al 22, y dos cromosomas sexuales femeninos X, lo que se escribe como 46, XX y representa un cariotipo femenino normal. El hombre tiene 22 pares de cromosomas autosómicos del 1 al 22, y un cromosoma masculino Y y un cromosoma X que se escribe como 46, XY, y representa un cariotipo masculino normal. Aunque sea sorprendente, la composición del ADN es casi idéntica entre los seres humanos. Entre una persona y otra, la constitución genética es casi 99% igual. Algunos expertos sostienen que solo hay un 0,5% de diferencia en nuestros genes, entre personas, mientras que otros estiman que sería un 0,1%. Los valores de cualquiera de estas cifras son realmente increíbles ya que demuestran la poca diferencia que existe a nivel molecular entre los seres humanos. En esta mínima diferencia es donde entra en juego la llamada “huella genética” (genetic fingerprinting), una técnica que ayuda a identificar personas de acuerdo con su perfil genético. Esta técnica identifica secuencias de ADN que se repiten en el genoma de una persona y son un “marcador molecular” pero, a su vez, presentan una gran variabilidad entre individuos. Estas mínimas diferencias en el genoma de cada individuo hacen que seamos diferentes físicamente, entre otras características. Las áreas únicas en las personas que representan los marcadores moleculares son las utilizadas para identificar a las personas en los casos forenses o de filiación. En 1906, el biólogo inglés William Bateson (1861-1926) propuso el término “genética” para un nuevo campo de la biología dedicado a la investigación de las reglas que determinaban la herencia y las variaciones en los organismos. El término “gen” deriva de las palabras griegas genos, que significa “origen” o genesis, que significa “nacimiento”, y fue utilizado por primera vez por el biólogo, botánico y genetista danés Wilhelm Johannsen (1857-1927) en 1909. También fue responsable de introducir los términos “genotipo” y “fenotipo”. El genotipo es la colección de genes de una persona, este se expresa cuando la información que tiene el gen resulta en la síntesis de una proteína. La expresión del genotipo es responsable por ejemplo de la apariencia de una persona, lo que se denomina “fenotipo”. El fenotipo son las características que tiene una persona, como por ejemplo el tipo de grupo sanguíneo, color de pelo, color de ojos y la altura. Gregor Mendel (1822-1884) es famoso en el campo de la genética porque describió lo que hoy llamamos las “leyes de Mendel”. Este monje de la orden de los agustinos llevó a cabo experimentos cruzando diferentes arvejas en el jardín de su monasterio en la ciudad de Brno, en la actualidad la República Checa, y en ese momento, parte del Imperio Austro-Húngaro. Mendel reconoció que la herencia está basada en factores individuales que son independientes de cada uno. Estos factores se transmiten de la generación de una planta a la próxima con un patrón predecible, y cada factor es responsable de una característica observable. La característica observable es el fenotipo, mientras que la información genética subyacente es el genotipo. Pasaron los años y en 1901 se empezaron a estudiar las formas de herencia siguiendo los estudios de Mendel, en plantas, en animales y en humanos. En ese momento, se comenzaron a describir enfermedades que tenían una causa genética. En 1902 se determinó que una malformación genética que causa dedos cortos en las manos y pies llamada “braquidactilia” (tipo A1 o tipo Farabee) se transmitía de manera hereditaria. Fue la primera vez que se consideraba que una enfermedad humana se transmitía a través de los genes de manera hereditaria a la próxima generación. El Proyecto del Genoma Humano fue una organización internacional que representa a varios países liderada por centros de investigación en los Estados Unidos y el Reino Unido. El objetivo principal fue determinar la secuencia de 3 billones (3.000.000.000) de pares de nucleótidos en el ADN del genoma humano, y de esa manera, identificar todos los genes que lo conforman. Los nucleótidos son las cuatro letras que conforman el ADN (A: adenina, T: timina, G: guanina y C: citosina), el orden o secuencia de estas letras tiene significado. La combinación de 3 letras corresponde a un aminoácido, por lo tanto, múltiples combinaciones de las 4 letras son necesarias para formar los 20 aminoácidos. Diferentes combinaciones de aminoácidos son los componentes de las diferentes proteínas como, por ejemplo, el

colágeno en la piel, la queratina del pelo, los receptores donde actúan los medicamentos y las proteínas que participan en las contracciones musculares. El Proyecto del Genoma Humano comenzó en el año 1990. Si “desenrolláramos” la totalidad de los 3 billones de nucleótidos y cada nucleótido lo ubicáramos con una separación de 1 mm entre uno y otro, el tamaño del genoma sería equivalente a 3000 kilómetros, o sea, a un viaje en avión entre Buenos Aires, Argentina, y Lima, Perú (3140 km) con una duración promedio de 4 horas y 10 minutos. A su vez, se estima que si alguien quisiera leer o recitar la totalidad del genoma, llevaría un siglo hacerlo, leyendo una letra (nucleótido) por segundo durante las 24 horas de cada día. La investigación tuvo un costo de 3 billones de dólares, lo que representa un dólar por cada nucleótido descubierto. Este dinero resultó para el período 1990-2003 (se había planeado que el proyecto se lograra en 15 años, pero la tecnología y el trabajo de los investigadores hicieron que pudiera finalizarse en el año 2003). El estudio de los equipos científicos no solo pudo llegar a descubrir el genoma humano sino también la totalidad de genes presentes en la bacteria intestinal (Escherichia coli o E. coli), la mosca y los ratones de “laboratorio”. La secuencia identificada del genoma humano no representa la totalidad del genoma de una sola persona. Los investigadores analizaron muestras de sangre de mujeres y espermatozoides de un gran número de donantes. Gracias al análisis del genoma humano, se han podido identificar los genes y las características que manifiestan. Como ejemplo, el gen EDAR es responsable de que las personas de poblaciones del sudeste asiático tengan el pelo grueso y lacio. El TCHH es causante de que las personas que descienden de los europeos del norte tengan el cabello lacio, similar al gen EDAR pero en la población europea. El gen ANKFN1 está asociado al hecho de que las personas tengan mayor riesgo para desarrollar adicción a la marihuana. Las personas que tienen alteraciones en el gen HLA-B*5701 y a su vez reciben el medicamento abacavir para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) tienen riesgo para desarrollar una reacción alérgica potencialmente letal. Y, por último, es destacable el gen BRCA1, que se hizo mundialmente conocido porque es responsable de provocar el síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario que tiene la actriz Angelina Jolie. Cuando una persona tiene una alteración en este gen tiene un alto riesgo para desarrollar cáncer en estos u otros órganos, y en ambos sexos.

Bibliografía Goffeau, A. et al. (1996): “Life with 6000 Genes”, Science, 274(5287): 546 y 563-567, 25 de octubre. International Human Genome Sequencing Consortium (2004): “Finishing the Euchromatic Sequence of the Human Genome, Nature, 431(7011): 931-945, 21 de octubre. Liang, F. et al. (2000): “Gene Index Analysis of the Human Genome Estimates Approximately 120.000 Genes”, Nat. Genet., 25(2): 239-240, 25 de junio.

3. ¿Cuántos cromosomas tenemos? El gen SRY, localizado en el cromosoma Y, es responsable de que el feto se desarrolle en forma masculina. Los cromosomas son cadenas compactas de ADN que están ubicados en los núcleos de todas las células, excepto los glóbulos rojos que no tienen núcleo. Con excepción de las células denominadas “germinales”, óvulos y espermatozoides, el resto de las células que están en nuestro cuerpo y conforman los tejidos se conocen con el nombre de “células somáticas”. La palabra soma significa cuerpo. Los 46 cromosomas de las células somáticas están dispuestos en 23 pares. Los 3 billones de pares de bases del genoma humano están organizados en 24 unidades separadas con un aspecto físico microscópico y único denominadas “cromosomas”. Los genes están alineados a lo largo de la superficie de los cromosomas. El núcleo de las células somáticas contiene 2 juegos de cromosomas, uno heredado por parte de la madre, y el otro juego heredado por parte del padre. De los 23 pares de cada núcleo, 22 pares de cromosomas tanto en mujeres como en hombres se denominan “cromosomas autosómicos”, y son ordenados numéricamente en orden decreciente por tamaño desde el más grande, el cromosoma 1, hasta los más pequeños, los cromosomas 21 y 22. Los pares de cromosomas iguales son homólogos ya que tienen la misma información genética, es decir, tienen los mismos genes e igual ubicación, una misma secuencia. Aunque en la ubicación (locus), puede tener el mismo gen o una variante muy similar de ese gen llamada alelo. Habitualmente, estos cromosomas homólogos son microscópicamente indistinguibles; cuando se los mira en el microscopio óptico de luz no se puede diferenciar, por ejemplo, el cromosoma 1 “femenino” del cromosoma 1 “masculino”. El par restante de cromosomas son los cromosomas sexuales, las mujeres tienen 2 cromosomas X (XX) y los hombres un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). En las mujeres los cromosomas X son indistinguibles. En los hombres, los cromosomas sexuales tienen una apariencia distinta: el X es igual al de las mujeres y el cromosoma Y es más pequeño. En los hombres, el cromosoma X es heredado de la madre y transmitido a sus hijas, mientras que el cromosoma Y es heredado del padre y transmitido a sus hijos. La manera de escribir la cantidad de cromosomas que tiene una mujer es 46 XX, y un hombre es 46 XY. Existen dos formas de división celular: la mitosis y la meiosis. La mitosis es la forma de división celular que ocurre en las células somáticas que produce la generación de dos células “hijas”, cada una con los cromosomas y genes idénticos a la célula “madre” (originaria). Con esta forma de división celular el cuerpo crece, las células se diferencian y los tejidos se reparan. Por otro lado, la meiosis ocurre solo en las células germinales y redunda en la formación de las células reproductivas (gametos: óvulos y espermatozoides), cada una tiene 23 cromosomas: 22 autosómicos y un cromosoma X o Y. Por lo tanto, las células somáticas tienen 46 cromosomas en total, un par de cada cromosoma, y se denominan “células diploides” (doble). En cuanto a los gametos, son células haploides (singular), y tienen 23 cromosomas en total. En las mujeres, los errores en la meiosis en los óvulos pueden generar la apariencia de un cromosoma 21 de más, es decir que, en lugar de haber dos copias, hay tres copias del 21, lo que da como resultado en la descendencia una hija o hijo con síndrome de Down. Esta es la causa más frecuente del síndrome, y es responsable en más del 95% de los casos. El riesgo de este error en la división celular en las mujeres aumenta con la edad, y más significativamente después de los 40 años, sería como un envejecimiento de los óvulos que “cometen errores” en la división celular.

¿Cómo se visualizan los cromosomas? El cariotipo humano Cuando Tijo y Levan, y Ford y Hamerton independientemente determinaron en 1956 que los seres humanos tenemos 46 cromosomas, varios de los pares de cromosomas no se podían distinguir. Diferentes especies tienen distintas cantidades de cromosomas: el mosquito, 6; la levadura (Saccharomyces cerivisiae), 32; la marihuana, 20; el caballo, 64; el perro, 78, y 38 cromosomas tienen el león, el tigre, el cerdo y el gato. El set completo de los cromosomas en los seres humanos u otras especies se denomina “cariotipo”, término introducido por Levitsky en 1924. Los cromosomas se pueden distinguir no solo por su longitud sino también por el centrómero, una constricción que se reconoce durante el estudio del cariotipo. El centrómero divide a los cromosomas en dos brazos, uno corto denominado “p” por la palabra francesa petit, y otro largo denominado con la letra “q” porque por convención decidieron usarla ya que en el abecedario es la letra que sigue a la “p”. El brazo “p” es la porción de arriba del cromosoma, y el brazo “q” la porción de abajo. Por ello, cuando hablamos de la localización de un gen en un determinado cromosoma, lo escribimos de la siguiente manera: el gen SRY está localizado en el brazo corto (p) del cromosoma Y (Yp11.3). Para visualizar los cromosomas y analizar el cariotipo se utilizan tinciones especiales, como la tinción de Giemsa, y se realiza la técnica de “bandeo”. Eso significa que se analizan las bandas en los cromosomas que son las áreas donde están presentes los genes. Las muestras más frecuentemente utilizadas para poder analizar son sangre, líquido amniótico o vellosidades coriónicas.

El cromosoma Y determina el sexo masculino La presencia del cromosoma Y es el que determina el sexo masculino. El embriólogo francés Alfred Jost, en la década de 1940, observó que la extirpación de los testículos en un conejo fetal antes que se produjera la diferenciación sexual externa masculina derivó en el desarrollo femenino. Por lo tanto, determinó que tanto el cromosoma Y como los testículos son necesarios para inducir la diferenciación masculina. Para ser más precisos, podemos afirmar que solo una pequeña porción en el cromosoma Y (Yp11.3) es requerida para la determinación del sexo masculino. Esta región contiene al gen SRY, que tiene la información de una proteína que es la responsable de causar que el feto se desarrolle en forma masculina. A su vez, un estudio publicado en 2013 concluyó que el gen GADD45G, localizado en el cromosoma 9 (9q), estaría presente en este mecanismo para determinar el sexo masculino participando en conjunto con el gen SRY. Según esta publicación el gen GADD45G jugaría un rol esencial en la determinación del sexo, la fertilidad masculina y el desarrollo de los testículos.

Inactivación del cromosoma X Todos los genes de uno de los dos cromosomas X en las mujeres se inactivan en cada una de las células. Este es un mecanismo que ocurre en todos los mamíferos, y es conocido como hipótesis de Lyon, desarrollada por la genetista especializada en ratones Mary Lyon en 1961. En las mujeres, uno de los cromosomas X se inactiva al azar alrededor del día 16 del desarrollo embrionario.

Trisomías La trisomía es la condición en la cual en lugar de haber dos copias hay tres copias de un cromosoma. Las trisomías ocurren durante la división de las células germinales llamada “meiosis”, en la que hay un “error” y los cromosomas no se separan adecuadamente, ocasionando que haya un cromosoma extra. Los efectos fenotípicos (apariencia física que resulta del evento molecular originario) de las trisomías fueron descubiertos en las plantas por Blakeslee AF en 1922. Analizó y describió las características físicas que ocurrían con el desarrollo de una trisomía en cada uno de los 12 cromosomas presentes en la planta Datura stramonium. Observando las malformaciones físicas de esta planta pudo predecir qué cromosoma anormal tenía la trisomía. Las mismas observaciones se vieron en ratones cincuenta años después, en la década de 1970. En cuanto a los seres humanos, las trisomías más frecuentes ocurren en el cromosoma 21 (con una incidencia de 1 cada 600 nacimientos), en el cromosoma 18 (1 cada 5000), y en el cromosoma 13 (1 cada 8000). Cada una de estas trisomías tiene características físicas –efectos fenotípicos– propias llamadas “malformaciones”. La trisomía del cromosoma 21, más conocida como síndrome de Down, se caracteriza por retraso mental entre otras manifestaciones. Las trisomías 18 (Edwards) y 13 (Patau) se revelan en una falta completa del desarrollo mental. Solo la trisomía 21 es compatible con la vida y llega a la adultez.

Abortos espontáneos Los abortos espontáneos se definen como la pérdida de un embarazo antes de la semana 20 de la gestación. La mayoría de los casos de abortos espontáneos son causados por alteraciones cromosómicas que ocurren en el feto durante su desarrollo. Estas alteraciones no son causadas por alteraciones genéticas presentes en la madre o el padre. Se estima que el 20% de todos los embarazos terminan en un aborto espontáneo, que es la complicación más frecuente en la primera etapa del embarazo. Muchas mujeres piensan que tienen una “pérdida” mayor de sangre en una posible menstruación y, en realidad, pueden tener un aborto espontáneo en curso, sin saber que estaban embarazadas. Diferentes estadísticas demuestran que las tres cuartas partes de los casos de este tipo de abortos ocurren en el primer trimestre del embarazo. Estos son los motivos por los cuales se recomienda no comunicar el embarazo antes de concluir los primeros tres meses de embarazo.

Bibliografía Blakeslee, A. F. (1922): “Variations in Datura Due to Changes in Chromosome Number”, Am. Naturalist, 56, pp. 16-31. Ford, C. E. et al. (1956): “The Chromosomes of Man”, Nature, 178(4541): 1020-1023, 10 de noviembre. Johnen, H. et al. (2013): “Gadd45g is Essential for Primary Sex Determination, Male Fertility and Testis Development”, PLoS One, 8(3): e58751. MacLaughlin, D. T. et al. (2004): “Sex Determination and Differentiation”, N. Engl. J. Med., 350(4):

367-378, 22 de enero.

4. ¿Qué es la epigenética? La soja, el brócoli y el ajo son agentes anticancerígenos, y estas propiedades beneficiosas serían dadas por las acciones que tendrían a nivel epigenético. Existe la idea de que nuestros genes nos determinan, aunque en realidad esto no es tan así. Los seres humanos también somos responsables y podemos modificar nuestros genes. Los factores externos tienen un efecto sobre el genoma humano, lo que se conoce como epigenética. Esto significa que factores ambientales como la alimentación, el estrés y productos tóxicos como el tabaco afectan la expresión de nuestros genes pero sin producir una mutación, sin alterar el genoma. El término epigenética fue inventado e introducido en la literatura en 1939 por el biólogo escocés Conrad H. Waddington (1905-1975). Pero hace relativamente poco tiempo que incorporamos este concepto para mejorar nuestra calidad de vida. Es una noción novedosa porque demuestra que no solo estamos predispuestos genéticamente por los genes que heredamos de nuestra madre y padre, y de la carga genética familiar de nuestros ancestros, sino que el medio ambiente permite que algunos genes se expresen mientras que otros se vuelvan “silenciosos”. Los dos protagonistas principales que actúan en el mecanismo de la epigenética son las histonas y los grupos metilos. Hay ciertas “etiquetas” proteicas llamadas “histonas” que están adheridas a nuestro genoma y hacen que nuestro ADN modifique su conformación haciendo que se relaje o se comprima. La idea sería que si el ADN se relaja o se “desenrolla” los genes se activan o se expresan, mientras que si la conformación de la doble cadena se comprime, hace que no haya expresión genética. Es decir, existen ciertas “etiquetas”, como si fueran las etiquetas de una camisa que está a la venta, que hacen que se activen algunos genes, mientras que otras hacen que se apaguen. Estos cambios de expresión de genes son causados por la alimentación, el estrés o algunos productos sumamente tóxicos como el cigarrillo. Estos factores ambientales actuarían como en un botón de la luz, prendiéndola o apagándola de acuerdo con su efecto. Es importante saber que no hay una modificación de la secuencia del ADN (genoma) con estas acciones externas que ejerce el ambiente, no ocurren mutaciones. Sería como un mismo párrafo escrito, solo con algunos cambios en los espacios o en los signos de exclamación o de pregunta; el mismo contenido, pero con otro impacto y mensaje al ser leído. Otros jugadores claves que participan en este proceso molecular son los grupos metilos, moléculas químicas pequeñas compuestas por carbono e hidrógeno. Estos se unen también al genoma y “silencian” algunos genes, esos genes no se expresan. El proceso por el cual se produce una acción de estas moléculas químicas en el genoma se denomina “metilación del ADN”. Este proceso químico ocurre en los nucleótidos citosina (C) que preceden a la guanina (G) en la secuencia de ADN del genoma, por lo que se denominan “islas CpG”. Se estima que el 10% de las citosinas presentes en el ser humano están metiladas, y ese proceso no ocurre en lugares al azar. Se ha demostrado que el proceso de metilación del ADN participa en fallas en el desarrollo, y en enfermedades, como en el caso del cáncer (uno de los casos más descriptos es en el colon). Las modificaciones epigenéticas llevadas a cabo por las histonas y los grupos metilos están siendo extensamente estudiadas, lo que también incluye el desarrollo de medicamentos para una nueva forma terapéutica denominada “tratamiento epigenético”. Hay un estudio relevante que demostró este fenómeno de la epigenética con resultados realmente valiosos. En Suecia un grupo de investigadores estudió el impacto que tenía la alimentación con la longevidad. Lo pudieron hacer estimando cuánto acceso tenía una persona a la comida, analizando los

precios de los alimentos y los registros de las cosechas anuales en Suecia durante tres generaciones comenzando en 1890. El grupo de científicos demostró que los hijos de un padre que no había tenido suficiente comida disponible antes de su pubertad, un período del crecimiento crítico para el desarrollo de una persona, tenían menor riesgo de morir por una enfermedad cardiovascular. Por otro lado, la causa de muerte relacionada con la diabetes mellitus aumentaba de manera considerable, si el abuelo paterno había tenido disponible una cantidad excesiva de comida durante el mismo período que mencionamos. Pero el riesgo disminuía para esos hijos cuando el exceso de comida estaba disponible para su padre. Este descubrimiento sugiere que la dieta produce cambios en la expresión de nuestros genes que son transmitidos de manera hereditaria en una familia, y que en este caso, esos cambios afectan la predisposición a desarrollar o tener menor riesgo de padecer cierta enfermedad. No solo heredamos los genes, sino también las modificaciones epigenéticas. Por ende, las acciones que tomemos en el presente positivamente van a tener un impacto positivo en nuestros hijos, ¡y afectará hasta nuestros nietos! Un ejemplo contundente para demostrar la influencia que tiene la epigenética en el genoma es el caso de los gemelos. Se estima que 1 de cada 250 nacimientos corresponde a gemelos monocigóticos, o sea que desde la concepción formada por un óvulo y un espermatozoide se producen dos embriones. Es un embrión que se divide y como resultado se producen dos embriones genéticamente idénticos. Se podría decir que los gemelos serían equivalentes a clones. Aunque en los primeros años de vida no pareciera haber diferencias entre los gemelos idénticos, con el paso de los años estas se hacen más evidentes debido a la epigenética. Es una manera de demostrar cómo nosotros estamos influenciados por el mundo exterior, y cómo podemos ayudar a influenciar positivamente o afectar negativamente nuestro mundo interior, y en este caso, nuestro mundo molecular a través de la metilación del ADN o modificaciones en las histonas. Las diferencias que ocurren en individuos genéticamente idénticos se pueden explicar por la influencia que ejercen ambos factores internos y externos. La adicción al cigarrillo, la alimentación y la actividad física, entre otros factores tienen efectos en nosotros a largo plazo. También a nivel celular es posible que pequeños errores en la transmisión de la información epigenética a lo largo de sucesivas divisiones celulares sean acumulativos, y se consideren un cambio epigenético asociado al proceso de envejecimiento. Se demostró que estas diferencias epigenéticas están distribuidas en todo el genoma, y que tienen un gran impacto en la expresión genética. También se confirmó que las diferencias epigenéticas son más marcadas en gemelos de mayor edad, que tienen estilos de vida diferentes y que pasaron menor cantidad de tiempo juntos, lo que demuestra la importancia de los factores ambientales en las diferencias del fenotipo, en la expresión de genes. Cuando se estudió el desarrollo de la esquizofrenia en gemelos, enfermedad psiquiátrica del grupo de las psicosis, se demostró que el 50% de los gemelos desarrollaba la enfermedad, mientras que solo el 10-15% de los mellizos estudiados lo hacía. La diferencia de la afectación por la enfermedad demuestra que el factor genético es importante en el desarrollo de esa patología. Pero, asimismo, se reveló que hay otros factores externos que propician activamente esta enfermedad; de lo contrario, si solo se debiera al factor genético, el 100% de los gemelos debería desarrollarla. Científicamente se conocen dos factores externos que tienen un efecto positivo sobre nuestros genes, y en este caso están asociados a una mayor longevidad. Las dietas restrictivas, bajas en calorías, y el vino tinto se han asociado a tener una mayor expectativa de vida. Cuando hay restricción calórica – no hay ingesta de comida– lo primero que utiliza el cuerpo como fuente de energía es la reserva de tejido adiposo. De hecho, la actividad del gen SIRT1 aumenta en las células de grasa, causando que estas células pasen al torrente sanguíneo para lograr la conversión a energía en otros tejidos. Este efecto sobre la grasa y las señales que envía como parte de un mecanismo de defensa demuestra que este gen es un regulador clave de la longevidad conferida por la restricción calórica en los mamíferos. A su vez, el vino tinto contiene el resveratrol, un compuesto químico que activa el gen SIRT1.

Por supuesto que hay que disfrutar de los placeres de la vida; pero comer muy poco y tomar una copa de vino tinto son acciones concretas que tienen un efecto muy favorable en nuestra salud. A veces leemos artículos en las revistas o escuchamos en los medios de comunicación que la soja, el brócoli y el ajo son buenos agentes anticancerígenos, y estas propiedades beneficiosas estarían dadas por las acciones que tienen en las histonas o grupos metilos. Este proceso biológico de la metilación del ADN también es importante durante el embarazo, ya que la dieta de la madre tiene efectos a largo plazo que podrán ser evidentes en la niñez y en la etapa adulta de ese bebé. Por lo tanto, es muy útil conocer la carga genética de cada uno, porque el control de los factores ambientales tendrá un impacto muy positivo sobre la salud (véase más adelante el capítulo 7). Un ejemplo claro es la dieta mediterránea que reduce el riesgo genético del ACV, y a su vez, disminuye la mortalidad en general. Comer vegetales, frutas, aceite de oliva extra virgen, nueces y tomar una copa de vino tinto no solo nos mantiene delgados sino que también tiene un impacto muy positivo en nuestra salud en general. Estos efectos relevantes que tienen los alimentos sobre nuestro genoma han definido a una nueva rama denominada nutrigenómica, la cual estudia el impacto de la comida en la expresión de nuestros genes. En el futuro se podrá estudiar específicamente esta relación y los nutricionistas podrán realizar una dieta balanceada absolutamente personalizada teniendo en cuenta la composición genética de cada individuo. Para sintetizar, uno de los ejemplos más gráficos de la epigenética es, como dice el dicho popular: somos lo que comemos.

Bibliografía Ballestar, E. (2010): “Epigenetics Lessons from Twins: Prospects for Autoimmune Disease”, Clin. Rev. Allergy Immunol., 39(1): 30-41, agosto. Herman, J. G. et al. (2003): “Gene Silencing in Cancer in Association with Promoter Hypermethylation”, N. Engl. J. Med., 349, pp. 2042-2054. Holliday, R. (1987): “The Inheritance of Epigenetic Defects”, Science, 238, pp. 163-170. Machin, G. A. (1996): “Review Some Causes of Genotypic and Phenotypic Discordance in Monozygotic Twin Pairs”, Am. J. Med. Genet., 61(3): 216-228, 22 de enero. Waddington, C. H. (1939): “Preliminary Notes on the Development of the Wings in Normal and Mutant Strains of Drosophila”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 25(7): 299-307, julio.

5. Los gemelos son clones Los clones tienen un envejecimiento prematuro, ocurrió con la oveja Dolly que sufrió de artritis y una enfermedad pulmonar, afecciones que aparecen en una edad mayor. Los clones son dos organismos que tienen la misma composición genética, para decirlo de otra manera, tienen el mismo genoma. El ejemplo más claro en los seres humanos son los gemelos. Es un poco fuerte pensarlo, pero los gemelos son clones, ya que son el resultado de la división de un mismo producto de la concepción. Los gemelos se originan en la división de un embrión producido en la unión de un óvulo y un espermatozoide. Aunque nazcan y durante la vida tengan la misma composición de su ADN, está claro que, de acuerdo con las acciones que lleven a cabo con su alimentación y hábitos personales, tendrán expresiones distintas en sus genomas y, por ende, serán distintos. Estos cambios son los que produce la epigenética, en la cual una persona no está determinada y destinada por sus genes, sino que depende de cómo vive su vida cada una y del impacto que esas acciones tendrán en su expresión interna a nivel molecular. Un ejemplo es llevar una dieta balanceada y restrictiva, efecto que se ha visto que está asociado a tener una mayor longevidad. Por supuesto que, a su vez, los gemelos serán distintos por las diferentes experiencias vividas, la combinación de emociones que incorporen y por otros factores a nivel espiritual que también influyen en la composición interna de una persona. Hay que diferenciar a los gemelos de los mellizos. Los mellizos son el resultado de una fecundación por separado de dos óvulos con dos espermatozoides, en la cual se generan dos embriones de manera independiente. Hasta hace poco se consideraba que Nigeria era el país con mayor cantidad de mellizos en el mundo con una tasa mayor de 18 cada 1000 nacimientos, ahora se ha determinado que esta tasa es también alta en otros países de África Central. Los científicos establecieron que Nigeria era el país con mayor cantidad de mellizos en el mundo porque las mujeres consumen mandioca, que actuaría como un “fitoestrógeno”, una hormona similar al estrógeno que estimularía los ovarios generando mayor ovulación, y de esa manera, mayores chances de que nazcan mellizos cuando en la Trompa de Falopio se encuentran millones de espermatozoides con más de un óvulo. La tasa estándar de mellizos es de 6-9 cada 1000 nacimientos, la que prevalece en América Latina y Asia. Cuando se piensa en la clonación, la asociación más frecuente es con la oveja Dolly, el primer mamífero que fue clonado a partir de una célula adulta. ¿Cómo se realiza una clonación artificial? La clonación no nació con la aparición de esta oveja el 5 de julio de 1996 en Escocia, aunque Dolly permitió demostrar la efectividad de una nueva técnica, la transferencia nuclear. La transferencia nuclear consiste en la extracción del núcleo, lugar donde está el ADN, de una célula adulta, en este caso, de una oveja. Luego, este núcleo se transfiere a un óvulo al cual se le ha sacado su propio núcleo, que sería un óvulo “vacío”. La transferencia se realiza mediante un pulso de electricidad. Este “nuevo” óvulo con su nuevo núcleo se comporta como un óvulo recientemente fertilizado, y se desarrolla en un embrión. El embrión se implanta en el útero de otra oveja para lograr que se desarrolle el embarazo y se produzca el nacimiento. Este sería un ejemplo de maternidad subrogada. Este fue el caso de Dolly, el primer mamífero que fue clonado a partir de una célula adulta. Dolly murió a los 6 años de edad por una enfermedad pulmonar progresiva, cuando en promedio las ovejas viven entre 11 y 12 años, y esta afección en los pulmones ocurre en las ovejas a una edad avanzada. Otro hallazgo relacionado con la edad fue que Dolly desarrolló artritis (inflamación y rigidez de las articulaciones). Estas enfermedades estimularon las teorías y estudios para determinar que los clones tienen un envejecimiento prematuro. Se han clonado varios animales de diferentes especies, como cerdos, ciervos, ranas, ratones,

corderos, monos y conejos. La Argentina se convirtió en el noveno país en clonar vacunos, en el 2002 una empresa clonó una ternera de la especie Jersey a partir de una célula embrionaria. La primera fue clonada en 1996 en los Estados Unidos. En la Argentina, el primer caballo clonado en el país nació en 2010 y es de raza criolla. En diciembre de 2013 también en la Argentina nació la primera yegua de polo clonada en Latinoamérica. Existen mitos que involucran la clonación de animales, uno es que el clon será exactamente idéntico en todo nivel a su ser originario, implica que tendrá la misma personalidad, carácter y comportamiento, entre otras cualidades. Este es el motivo por el cual se clonan yeguas de polo o animales domésticos. Hay empresas que se dedican a clonar gatos o perros, y muchas personas acuden a este servicio para “inmortalizar” a ese animal que forma parte de la familia. Pero la realidad es que ese animal será expuesto a factores ambientales que tendrán un impacto en su expresión de genes –epigenética–, en su personalidad y comportamiento. Es una fantasía asumir que dos clones serán idénticos en todo. No ocurre con los gemelos en los seres humanos por los efectos que produce la epigenética, entonces, ¿por qué pensaríamos que la yegua de polo será igual de talentosa que la yegua originaria o el perro será igual de cariñoso que su originario? Los seres humanos y los animales somos mucho más que una gran secuencia de ADN que se expresa. Lo espiritual y lo emocional juegan un rol clave en la esencia y por eso somos únicos, independientemente de nuestro genoma. Surgen, además, complicaciones propias de la clonación de animales: por ejemplo, solo el 4% de los clones se desarrolla en fetos vivos, y existe un alto porcentaje de muertes fetales y neonatales. Muchos clones mueren a las 24 horas de su nacimiento por alteraciones pulmonares, cardiovasculares o aumento del peso. También pueden desarrollar anomalías en el sistema inmune, en el cerebro, en el aparato gastrointestinal o infecciones en el cordón umbilical. Y, si logran sobrevivir a estas complicaciones, permanece el riesgo de un envejecimiento prematuro como ocurrió con Dolly. Un área de investigación que avanza a diario es la clonación terapéutica. Este campo tiene un gran potencial, ya que podría ser la solución y curación de enfermedades como el Parkinson, diabetes mellitus y la distrofia muscular de Duchenne. Pero también tiene sus limitaciones, como los errores a nivel celular que podrían originar tumores malignos u otros efectos a nivel del genoma. Esta práctica está siendo cuestionada por lo que implica el estatus ético y moral con respecto a la utilización de los embriones. En abril de 2014, un grupo de investigadores lograron clonar las primeras células madre embrionarias a partir de una célula de la piel de un adulto hombre. Las células madre embrionarias son las que dan origen a los diferentes tejidos del cuerpo humano, es el caso del corazón, el hígado, el riñón y los nervios, lo que hace que potencialmente sean útiles para tratar cualquier tipo de enfermedad. En el futuro algunos investigadores intentarán buscar células adultas en miles de personas para identificar el tipo de composición que sea compatible con la mayoría de los donantes. Algo similar a lo que se hace actualmente en la búsqueda de compatibilidad entre personas antes de un trasplante de órgano. El tema controversial es la clonación de seres humanos. Técnicamente es posible realizar la clonación de humanos tal como se ha realizado en otros mamíferos con el método de la transferencia nuclear. Pero la posibilidad de desarrollar malformaciones en el embrión o en el feto, y los serios planteos éticos que genera son argumentos de peso en contra de intentar semejante manipulación genética. Aunque se necesita seguir trabajando más en este campo, es importante destacar este último descubrimiento que involucra el desarrollo de células madre a partir de la célula de la piel de un adulto, ya que podría tener una gran aplicación en el campo terapéutico. Si bien la medicina y la ciencia avanzan, existen límites. Jugar a ser Dios puede llegar a ser arriesgado.

Bibliografía

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6. ¿Cuál es tu origen étnico? Todos somos africanos El nombre de Cro-Magnon o Cromañón hace referencia a los ancestros de los europeos modernos, lo que se conoce con el nombre de Homo sapiens sapiens. El origen del hombre en la Tierra es un tema apasionante y ha sido estudiado de manera constante por años. Cuando analizamos este tema nos remontamos al origen, Adán y Eva, una de las creaciones de Dios que según los escritos del Génesis, en la Biblia, fue el sexto día en el Jardín del Edén. Los primeros hijos que tuvo la primera pareja que habitó el mundo fueron Caín, Abel y Set. Esta creencia es compartida por el catolicismo, judaísmo e islamismo, entre otras religiones. Se trataría del nacimiento de los seres humanos en la Tierra. Así, todos tenemos un origen étnico, un lugar de donde provenimos. Históricamente los seres humanos hemos sido clasificados en diferentes razas que nos definen por nuestras características físicas y también por nuestras actividades culturales. Pero la diferencia en cuanto a la composición genética entre dos personas es solo del 1%. Algo que todavía sigue siendo realmente sorprendente es cómo esa cantidad de genes tan pequeña produce características tan distintas entre las personas. Por supuesto que no estamos exclusivamente determinados por nuestros genes, y los factores ambientales también influyen en nuestra expresión de genes, lo que se llama “epigenética”. Este es uno de los conceptos más importantes y más relevantes, donde se ponen en juego las decisiones que tomamos todos los días, por ejemplo, qué alimentos comemos, incluso si consumimos tóxicos en exceso como el cigarrillo, el alcohol o drogas, y si realizamos actividad física. Este conjunto de factores genéticos, ambientales y emocionales hacen que seamos personas únicas, y muy distintas. Si tenemos en cuenta el origen de los seres humanos según las múltiples investigaciones científicas, estas han demostrado que todos seríamos provenientes de África. De manera que, tanto el primer hombre, Adán, como la primera mujer, Eva, serían africanos. He aquí, entonces, el origen de todos nosotros y, por este motivo, los científicos han definido las líneas originarias del hombre como el “Adán cromosómico Y”, y la de la mujer como la “Eva mitocondrial”. ¿Qué significa esto? El “Adán cromosómico Y” representa la línea paterna, es decir, la información genética que se transmite a través de las generaciones y que contiene la información de nuestros ancestros masculinos. La letra “Y” se refiere al cromosoma sexual masculino. Es un nombre hipotético que hace referencia al personaje bíblico Adán, que se ha dado al ancestro común más reciente, desde el cual todas las personas descenderían a través de la línea paterna. Aunque, según los científicos, no correspondería a un solo individuo como afirma la Biblia. También hay varias publicaciones que ponen en duda si el “Adán cromosómico Y” habría convivido con su aparente pareja, la “Eva mitocondrial”. A nivel molecular, el “Adán cromosómico Y” corresponde a un halogrupo, o sea, un grupo de genes que tienen un mismo origen ancestral y que tienen un mismo “SNP” (polimorfismo de nucleótido simple), una mutación que compromete un solo nucleótido en la secuencia de ADN y que está presente al menos en el 1% de la población que lo caracteriza. Este halogrupo representa una secuencia estable de ADN que se mantiene a lo largo del tiempo, y por eso es posible su análisis para determinar el origen étnico de una persona. En realidad, el cromosoma Y contiene la secuencia de ADN estable más grande del genoma humano. El llamado “Consorcio del Cromosoma Y”, un grupo de investigadores que estudian este tema, clasificaron los halogrupos con la letra mayúscula “A” hasta la “T”, con algunas subclases utilizando letras minúsculas y números. Algunos ejemplos para entender esta denominación son el halogrupo R1b1a2 (M269), el halogrupo más frecuente en las poblaciones europeas modernas, especialmente en Europa occidental; el halogrupo R1a (M17), que demuestra el origen de personas de Europa (norte,

central y este) y Asia (central y sur); el halogrupo R1b (M343), que se encuentra en personas de Europa (oeste), Asia (central y oeste) y el norte de África; y el halogrupo R2 (M124), que se encuentra en Europa del Este y Asia (central y sur). Por lo tanto, si una persona se somete a un análisis genético de su sangre o de saliva, y si tiene un resultado con el halogrupo R1b1a2 sabrá que sus orígenes son europeos de la región occidental. El halogrupo I-M170 es responsable de la línea paterna en el 18% de la población europea, está prácticamente ausente en otros lugares, y muy probablemente surgió antes de la Era Glacial. El halogrupo I1a está presente en el norte de Europa, con la incidencia más alta en las poblaciones de Escandinavia, que representan el 88-100% de las poblaciones en Suecia, Noruega y el pueblo sami o lapón, una comunidad indígena que habita la región del Ártico, que se extiende a Noruega, Suecia, Finlandia y la península rusa de Kola. Esta sería la región denominada Laponia. La “Eva mitocondrial” es una denominación que utilizan los científicos haciendo referencia al personaje bíblico para referirse al ancestro común más reciente, desde el cual todos las personas descenderían a través de la línea materna. Representa la transferencia de información genética desde la madre al hijo o hija a través de las mitocondrias, que son organelas ubicadas en el citoplasma de las células, y son las encargadas de convertir la energía que está en los alimentos que consumimos, en una forma de energía que utilizan las células para funcionar. A su vez, las mitocondrias contienen ADN (en inglés se abrevia mtDNA) que no se recombina, se mantiene estable a través de la transmisión de generación en generación. Los científicos sostienen que esta mujer no sería la única que habitó la Tierra hace miles de años como un origen ancestral único, y todavía en la actualidad, algunos sostienen que no habría convivido con el “Adán cromosómico Y”. Los halogrupos en el ADN mitocondrial se denominan con una letra mayúscula desde la “A” a la “Z”, en el orden que se descubrieron. El halogrupo L0 sería una de las ramas que “nacen” (surgen) de la denominada “Eva mitocondrial”, el ancestro común más reciente de la línea materna que se encuentra más frecuentemente en África subsahariana y tiene una alta prevalencia en Botsuana, Sudáfrica y Namibia. Un tema curioso relacionado con el origen étnico es el fenómeno de las migraciones humanas. Según el sitio web de la revista National Geographic, los fósiles en Etiopía, en el valle del río Omo, al sur del país, que han sido encontrados en 1967 son de aproximadamente 200.000 años. Estos fósiles corresponden a la era moderna de los hombres, el llamado Homo sapiens. El hombre moderno, Homo sapiens, y los Neanderthals convivieron hace 30.000-40.000 años, pero de acuerdo con estudios genéticos no se cruzaron a nivel reproductivo. Los estudios del ADN mitocondrial y secuencias del cromosoma Y en ambas especies descartaron esta posibilidad. De acuerdo con investigaciones antropológicas y genéticas se determinó que los hombres dejaron el continente africano hace 60.000-70.000 años. En este sentido, algunos historiadores, científicos y pensadores sugieren que la migración de la población humana ocurrió en ese momento por severos fenómenos climáticos que pusieron en riesgo la supervivencia humana. Aunque es una teoría muy debatida, se ha propuesto que la responsable de este fenómeno natural que tuvo un impacto en los seres humanos fue la catástrofe de Toba, en la cual en el lago de Toba, localizado en la isla de Sumatra, Indonesia, ocurrió la erupción de un gran volcán con una fuerza tan potente que produjo el descenso dramático de la temperatura a nivel global causando lo que conocemos como la “Era del Hielo”. Según estas teorías, un grupo de personas dejó África y se trasladó hacia el Este para poblar Asia logrando llegar hasta Australia. Luego desde el centro de Asia habrían migrado hacia América, mientras que otras comunidades viajaron hacia el Norte para poblar Europa. Este fenómeno climático no solo puso en riesgo la extinción de la raza humana que según estiman se redujo a 10.000 personas, sino que también habría sido el responsable de los movimientos que realizaron los hombres para descubrir y poblar nuevos continentes. Es importante conocer las migraciones que realizaron los seres humanos a lo largo de nuestra historia. La aparición de la agricultura hace aproximadamente 10.000 años hizo que la población se

multiplicara exponencialmente alrededor del mundo. Como ejemplo se pueden mencionar tres corrientes migratorias (publicadas en el sitio web de la revista National Geographic): Desde el origen en África hacia Medio Oriente, que está determinada por los halogrupos maternos y paternos L4, L5, L6, E, DE y F. Este grupo de personas en sus orígenes fueron nómades y después se convirtieron en granjeros. El desarrollo de la agricultura tuvo un gran impacto cultural asociado al desarrollo de la religión, el arte y la actividad textil. Desde Medio Oriente hacia Europa, que está determinada por los halogrupos maternos y paternos H, J, K, N, T, W, G, J y E. Esta comunidad llevó a Europa el conocimiento de la agricultura, y las granjas, revolucionando la manera de vivir, transformándose en una comunidad estable que le permitió entre tantas cosas, el desarrollo de la escultura y la fabricación de herramientas y armas. Desde Asia Central hacia América, que está determinada por los halogrupos maternos y paternos A, B2, X y Q. Esta comunidad viajó hasta Asia, y muchos eligieron asentarse ahí. Mientras que otros continuaron y cruzaron el puente de tierra temporario que habría conectado Asia con Alaska durante la “Era de Hielo” para poblar América. Los descendientes de este linaje incluyen las poblaciones precolombinas de América del Norte y América del Sur. La revista National Geographic ha lanzado un proyecto denominado Genographic (geografía genética), que incluye la participación de más de 670.000 personas en 140 países, y utiliza la tecnología genética más avanzada que analiza 150.000 marcadores genéticos de los halogrupos para determinar con mayor exactitud los orígenes de los seres humanos y sus dinámicas migratorias a través de la historia de la humanidad. En la actualidad hay servicios comerciales (empresas privadas) que estudian el ADN de una persona para averiguar su origen étnico. Se puede estudiar y analizar a una familia para construir un árbol genealógico que vaya descubriendo los orígenes y la esencia de un grupo familiar. Con solo una gota de saliva, y el análisis genético de estos marcadores que comentamos, una persona tendrá información valiosa y podrá dilucidar de donde provienen sus antepasados, así como también saber el recorrido que ellos realizaron hace miles de años cuando el mundo se comenzaba a poblar de una manera masiva, como hoy lo conocemos.

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7. ¿Puedo estudiar mi genoma? La medicina del presente y del futuro Con una muestra de saliva se puede conocer el origen étnico, y estudiando algunos componentes del genoma se puede saber si hay riesgo para desarrollar una enfermedad. Estamos viviendo un momento histórico muy particular a nivel mundial. La “medicina personalizada” forma parte de esta revolución y está cada día más cerca. El enfoque moderno de la medicina es la prevención, evitar que una enfermedad se desarrolle. Estamos en condiciones de afirmar que empezamos la era de la “prevención genética”. Solo con una muestra de un tejido o líquido corporal podemos tener información muy precisa de lo que ocurre a nivel molecular, del estado de nuestra composición genética: el genoma. Aún es muy costoso estudiar los 20.000-25.000 genes que conforman el genoma de una persona, pero vamos por ese camino. El objetivo es que en el futuro cada persona pueda acceder a tener la secuenciación completa de su genoma con un costo menor a 1000 dólares. Es sencillo, con una muestra de saliva se puede averiguar la información genética de una persona, se extrae el ADN (ácido desoxirribonucleico) y luego se utiliza un chip o array, una plaqueta pequeña similar a la de una computadora, donde se detectan las variantes genéticas llamadas “polimorfismos” o SNP (polimorfismo de nucleótido simple, que es nombrado por su sigla en inglés single-nucleotide polymorphism), y los resultados se analizan e interpretan en el monitor de una computadora. ¿Qué es un polimorfismo o SNP? Es una variante o mutación en un gen que está presente como mínimo en el 1% de una población. Es una mutación de un solo nucleótido adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G) en la secuencia de ADN, y es la alteración más frecuente que ocurre en los seres humanos. Se han descripto millones de polimorfismos (SNPs), ya que son distintos de acuerdo con las diferentes poblaciones y, a su vez, se han conservado a través de la evolución del ser humano. Un polimorfismo estará presente en un grupo étnico o una ubicación geográfica determinada y estará ausente en otro. Un ejemplo sería comparar la secuencia de un individuo con otro: el individuo “1” tiene la siguiente secuencia de ADN: TTGCGATAATC, y el individuo “2” esta: TTGCGCTAATC. La diferencia está en la posición 6 donde un individuo tiene adenina (A) mientras que el otro tiene citosina (C). Estas alteraciones particulares, los polimorfismos, ocurren en todo el genoma humano con una prevalencia de 1 cada 300 nucleótidos, lo que significa que hay 10 millones de SNPs en los 3 billones de nucleótidos que conforman el genoma humano. Los SNPs no son sinónimo de enfermedad, la mayoría no tienen un efecto en la salud o en el desarrollo de una persona. Los polimorfismos también pueden estar asociados a otras condiciones o comportamientos humanos, como por ejemplo el consumo de café. Y se pueden observar en diferentes niveles de una persona: a nivel macro, en su apariencia (fenotipo), y a nivel molecular, un ejemplo clásico serían los diferentes grupos sanguíneos. En la naturaleza, una manera de identificar el efecto que tiene un polimorfismo en una misma especie es ver las alas de las “vaquitas de San Antonio” (Harmonia axyridis). La presentación clásica y más frecuente son rojas con puntos negros, pero si uno presta atención, hay diferentes variantes de alas del mismo insecto, como alas naranja sin puntos o con puntos negros, alas amarillas con puntos negros o alas negras con puntos rojos. Estas diferencias en las alas son el resultado de diferentes polimorfismos que se expresan con diferentes patrones de colores. Las alas de las mariposas son otro ejemplo de esta ocurrencia genética. A veces, los polimorfismos se generan como consecuencia de una adaptación al medio ambiente. La

planta Achillea millefolium está presente en el hemisferio norte en Europa, los Estados Unidos y Asia. Se ha demostrado que la altura de esta planta en las montañas de Sierra Nevada en California, Estados Unidos, es menor a medida que aumenta el nivel de altitud. En la actualidad, el desafío de los grupos de investigación es identificar SNPs que se correlacionen con un efecto determinado en una persona. De esa manera, se puede predecir si una persona tendrá un mayor riesgo para desarrollar una enfermedad, identificar la efectividad de un fármaco o la probabilidad de causar efectos adversos. Todo esto es parte del presente, lo estamos viviendo, no es lo que se viene. En Europa y los Estados Unidos ya se practica la medicina estudiando los polimorfismos de una persona para decidir cuál será el mejor medicamento o identificar su dosis para lograr el mejor efecto terapéutico y evitar toxicidad cuando se indique de por vida o a largo plazo, como es el caso de los antipsicóticos. La Food and Drug Administration (FDA), el ente estatal que regula los alimentos y medicamentos en Estados Unidos, tiene un listado de más de 135 medicamentos que en sus etiquetas tienen la información genética de esa droga y en algunos casos hasta se recomienda realizar un test genético antes de indicarla. El nuevo campo de la genética que se dedica al estudio de los polimorfismos se denomina “estudio de asociación del genoma completo” (genome-wide association study o GWAS). Se focaliza en la epidemiología genética, y las publicaciones más significativas se incluyen en el sitio web www.genome.gov/gwastudies. Algunos ejemplos de polimorfismos (SNPs) donde está demostrada una asociación estadísticamente significativa de tener mayor riesgo para desarrollar una determinada condición, aunque no signifique que la persona va a desarrollar la enfermedad, son los siguientes: Gen APOE: la persona que tiene este SNP tiene mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. Gen PITX2: la persona que tiene este SNP tiene mayor riesgo para desarrollar fibrilación auricular, una enfermedad en el corazón. Genes ORMDL3 e IL1RL1: la persona que tiene estos SNPs tiene mayor riesgo para desarrollar asma. Genes BCAT1 y PPARGC1A: la persona que tiene estos SNPs tiene mayor riesgo para desarrollar hipertensión arterial (presión arterial alta). Genes FTO, MC4R, PCSK1 e INSIG2: la persona que tiene estos SNPs tiene mayor riesgo para desarrollar obesidad. Genes HLA, IL23R y TNFAIP3: la persona que tiene estos SNPs tiene mayor riesgo para desarrollar psoriasis. ¿Qué hacemos con esta información del genoma personal? Es importante poder analizar nuestro propio genoma, ya que la información que se obtiene es en beneficio propio. Esto nos permite tomar medidas preventivas con respecto a nuestra dieta y hábitos diarios aplicando la epigenética. Gracias a ello, hoy en la medicina podemos hacer una “prevención genética”, algo que hasta hace poco parecía una experiencia de ciencia ficción relatada en un libro. Aunque es fundamental que esa información genética que se puede obtener de manera comercial con una muestra de saliva vaya acompañada del asesoramiento apropiado por un médico especialista en genética. Caso contrario, las interpretaciones pueden ser erróneas. No es suficiente leer un informe de manera personal ni recibir “consejos informales” por parte de un amigo biólogo molecular. Y este no es un consejo menor; pasa lo mismo con la interpretación de un análisis de sangre ordinario u orina, donde el médico analiza a la persona como una totalidad y tiene en cuenta esta información en el contexto general de esa persona, es una herramienta para tomar decisiones que afectarán la salud. Recientemente se han publicado dos aplicaciones sumamente útiles de la secuenciación del ADN, el análisis a través de tests genéticos en el laboratorio. Por ahora, son descubrimientos novedosos y no están masivamente disponibles para ser implementados en los centros médicos alrededor del mundo,

aunque visiblemente están marcando el camino hacia donde va la práctica médica en los próximos años. Por ejemplo, se demostró que la secuenciación de ADN en la mujer embarazada es más efectiva para la detección de las trisomías 21 (síndrome de Down) y 18 (síndrome de Edwards) comparada con el diagnóstico prenatal estándar. El diagnóstico prenatal estándar incluye el análisis de ciertos marcadores en sangre, y una ecografía para determinar la presencia de translucencia nucal, un indicador del síndrome de Down. Otro avance genético reciente se dio en el campo de la infectología, más precisamente en la tuberculosis, enfermedad pulmonar producida por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Esta bacteria también denominada “bacilo de Koch” fue descubierta por Robert Koch, quien en 1905 fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina por sus investigaciones y descubrimientos en relación con la tuberculosis. El M. tuberculosis es difícil de cultivar y este proceso puede durar hasta 1 o 2 meses en los mejores centros médicos del mundo. A su vez la bacteria, a través del paso del tiempo, ha desarrollado resistencia a múltiples antibióticos, lo que hace más complejo su tratamiento. En algunos centros médicos se utilizan métodos rápidos de cultivo en tres días que ayudan al diagnóstico y tratamiento. Por otro lado, el genoma de esta bacteria ya fue descifrado, por lo que es posible tener un diagnóstico genético que determina con precisión la composición de dicho microorganismo. La posibilidad que surgió recientemente es que además del diagnóstico de certeza que identifica la bacteria también se puede determinar la presencia de genes que confieren la resistencia a algunos antibióticos. De esta manera, se puede averiguar qué medicamentos serán convenientes indicar en el tratamiento de la tuberculosis. Es la medicina del presente y del futuro, en la cual el médico, además de analizar la sangre y orina, también solicitará un panel genético de manera estándar. Con una muestra de saliva o de sangre podrá identificar ciertas variantes moleculares (SNPs) que le ayudarán a tomar ciertas decisiones junto a la persona para poder prevenir enfermedades o tratar las que se estén desarrollando de manera temprana. Es recomendable, por supuesto, hacerse el test de saliva para estudiar el genoma personal que está disponible, pero también es necesario hacer una consulta con un especialista en genética para tener un asesoramiento responsable y confiable.

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Parte 2 DATOS CURIOSOS

8. SIRT1: el gen de la “longevidad” El vino tinto contiene polifenoles que activan el gen SIRT1, denominado el gen de la “longevidad”. En general, los seres humanos buscamos la posibilidad de enlentecer el envejecimiento. En cuanto al campo estético, la medicina ha realizado grandes avances y una persona adulta hoy, sin tratamientos invasivos ni medicamentos, tiene un aspecto mucho más joven que hace una década atrás. Estudios científicos sobre la dieta mediterránea y la ingesta de nueces han demostrado que son claves para reducir la mortalidad, pero igualmente, el reloj biológico interno avanza día a día. Según la selección natural de la evolución, algunos científicos consideran que la lógica sería que una persona no tiene ninguna razón para “seguir estando activa” o yendo al extremo, no tendría un propósito de seguir viviendo, una vez que ha superado su edad reproductiva, ya que se ha cumplido el período individual para lograr mantener la especie. Sin embargo, recientemente se han descubierto algunos genes implicados en la capacidad que tiene un organismo para soportar un ambiente estresante, un estado de crisis, como puede ser la exposición a temperaturas extremas o la escasez de alimentos y agua. Estas situaciones límites estarían relacionadas con un mecanismo biológico para sobrevivir y, por ende, lograr conseguir una mayor longevidad. Al optimizar el funcionamiento del cuerpo para la supervivencia, estos genes pueden incrementar al máximo las posibilidades que tiene un individuo para superar una crisis. Si los genes que participan en este mecanismo permanecen activos el tiempo suficiente, estos también pueden mejorar drásticamente la salud del organismo y extender la vida. Se han encontrado dos genes, SIRT1, denominado el gen de la “longevidad”, y mTOR, que al reducir su expresión aumentaría la expectativa de vida humana un promedio de 16 años, lo que significa que pasaría de 79 a 95 años de edad en los Estados Unidos, una contribución realmente significativa. Según un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2011, la expectativa de vida global de ambos sexos es de 70 años de edad. Los países con mayor expectativa de vida son Japón, Suiza y San Marino, con 83 años de edad, mientras que Sierra Leona, África, con 47 años de edad es el país con menor expectativa de vida en el mundo. Para la Argentina es de 76 años; Australia, 82 años; Bolivia, 67 años; Brasil, 74 años; Chile, 79 años; China, 76 años; Colombia, 78 años; Ecuador, 76 años; España, 82 años; India, 65 años; Italia, 82 años, y Uruguay, 77 años. También hay ciertos factores que influyen en lograr tener una mejor expectativa de vida, como una dieta baja en calorías, y la ingesta de ciertos alimentos ricos en polifenoles, como frutas, verduras, vino, café, té, yerba mate, nueces, chocolate, aceite de oliva extra virgen, cerveza, maní y cereales.

La dieta prolonga nuestra vida Cuando ocurren ciertas situaciones estresantes, el cuerpo es capaz de responder y activar los genes que son responsables de la reparación y protección celular; este es el mecanismo normal de respuesta ante una agresión. De modo que nuestro modelo de envejecimiento pareciera estar dictado esencialmente por la salud celular. Una vez que nuestras células se dañan por cualquier razón, necesitan ser reparadas con componentes sanos para que puedan seguir funcionando adecuadamente o, si no, tomarán un camino destructivo que puede ser el cáncer, otra enfermedad o la muerte celular. Los mecanismos de supervivencia son activados por la restricción calórica, como por ejemplo el

ayuno. El cuerpo interpreta esta situación que se caracteriza por la falta de alimento como un momento de crisis y activa una respuesta primitiva que aumenta las defensas a nivel celular contra toxinas, radicales libres y otros elementos destructivos. Al mismo tiempo aumenta la reparación celular y afecta positivamente la producción de energía, que podría conducir a un mejor desempeño. También tiene el potencial para detener el daño progresivo a nivel celular como ocurre con enfermedades como el cáncer, la diabetes y algunas enfermedades neurológicas. Varias proteínas específicas sintetizadas por el gen SIRT1, localizado en el cromosoma 10 (10q), controlan procesos críticos, incluyendo la apoptosis (también conocida como “muerte celular programada”, una forma que tiene la célula de autodestruirse cuando está dañada y no puede repararse adecuadamente), las defensas celulares, la reparación celular y cambios en el metabolismo. Cuando hay restricción calórica, no hay ingesta de comida, lo primero que utiliza el cuerpo como fuente de energía es la reserva de grasa. De hecho, la actividad del gen SIRT1 aumenta en las células de grasa, y causa que estas células pasen al torrente sanguíneo para lograr la conversión a energía en otros tejidos. Este efecto sobre la grasa y las señales que envía como parte de un mecanismo de defensa demuestra que este gen es un regulador clave de la longevidad conferida por la restricción calórica en los mamíferos. Otro proceso fundamental modificado por el gen SIRT1 es la inflamación, que participa en una serie de enfermedades incluyendo el cáncer, la artritis (inflamación de las articulaciones), el asma, enfermedades cardíacas y la neurodegeneración. El gen SIRT1 inhibe el NF-B, un complejo de proteínas que promueve la respuesta inflamatoria. Este gen controla la inflamación, que es un factor clave que participa en el desarrollo de muchas enfermedades, y también en el proceso de envejecimiento.

Resveratrol en el vino tinto Siempre escuchamos que el vino tinto es beneficioso para nuestra salud. El motivo de este efecto positivo es el resveratrol, un compuesto activador del gen SIRT1 que causa las acciones anteriormente comentadas. Resveratrol es un polifenol, un compuesto químico que está presente en la uva y en sus productos derivados, como el vino y el mosto (jugo que se produce cuando se comienza la elaboración del vino que contiene la cáscara de la uva y semillas). El vino tinto contiene entre 0,9 y 25,4 micromol/L de resveratrol, dependiendo de la variedad de uva, mientras que el vino blanco tiene menor cantidad, ya que el vino tinto se fermenta con la cáscara que contiene resveratrol, en tanto que el vino blanco se fermenta después que la piel de la uva se ha eliminado. Este compuesto también está presente en el chocolate y el maní.

Los polifenoles nos ayudan a ser más longevos Es la primera vez que un estudio científico asocia la alta ingesta de polifenoles con una reducción del 30% en la mortalidad en los adultos mayores. La investigación es la primera en evaluar la ingesta total de polifenoles en la dieta mediante el uso de un biomarcador nutricional, y no solamente con un cuestionario sobre la frecuencia en la ingesta de alimentos como lo habían hecho estudios anteriores. Los polifenoles son compuestos naturales que se encuentran principalmente en frutas, verduras, vino, café, té, yerba mate, nueces, chocolate, aceite de oliva, cerveza, maní y cereales. Más de 8000 compuestos fenólicos diferentes se han identificado en plantas. Los polifenoles tienen efectos

antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos. Los resultados del trabajo mostraron que la mortalidad global se redujo en un 30% en las personas que realizan dietas ricas en polifenoles (más de 650 mg/día), en comparación con personas que tienen una ingesta baja de polifenoles (menos de 500 mg/día). Las conclusiones dan luz sobre la evidencia científica de que las personas que consumen dietas ricas en frutas y verduras tienen menos riesgo para desarrollar varias enfermedades crónicas y, a su vez, tienen un efecto en la reducción de la mortalidad general.

El gen mTOR aumentaría la expectativa de vida Recientemente, en 2013, salió publicado un estudio científico en la revista Cell Rep. que indica que una disminución de la expresión en el gen mTOR, localizado en el cromosoma 1, aumenta la vida del ratón un 20%. Este aumento de la vida del ratón equivaldría según los investigadores a un aumento en la expectativa de vida humana de un promedio de 16 años, de 79 a 95 años de edad. El gen mTOR está implicado en el metabolismo y el balance de energía, y causaría un aumento de la expectativa de vida también asociada con la restricción calórica, como el gen SIRT1. Uno de los grandes placeres de la vida es la comida, puede ser un bife de chorizo con papas fritas, un asado con ensalada, una buena pasta o pizza. Por ello, no es justo pensar que hay que limitarse en el disfrute de esos momentos gloriosos que aportan una gran comida con una pareja, con amigos o en familia, pero sí está demostrado que la longevidad y el aumento de la expectativa de vida están asociados a comer poco. Lo bueno de todo esto es que el vino tinto que se consume con moderación ayuda, y ese no es un dato menor.

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9. ¿Por qué tengo más arrugas que mis amigas? La herencia genética hace que los integrantes de algunas familias tengan más arrugas que otros. Las arrugas son parte natural del envejecimiento, son uno de los signos más visibles junto con las canas en el cabello, del envejecimiento en general. La cantidad y el momento de la aparición de las arrugas están influenciados por el tipo de piel que tiene cada persona. La melanina es un término que define los pigmentos naturales de nuestro cuerpo. Es responsable de determinar el color de la piel, los ojos y el pelo. También está presente en la retina, un órgano clave en la visión y ubicado en la parte posterior del globo ocular. Los melanocitos son células cutáneas que producen este pigmento en sus dos tipos. Las personas que producen eumelanina tienen piel oscura que se broncea fácilmente, y cabello negro o marrón. Este tipo de melanina protege la piel del daño producido por los rayos ultravioletas (UV) del sol. En cuanto a las personas que tienen feomelanina, tienden a tener una piel clara que tiene dificultad para broncearse, no protege el efecto de los rayos UV y, por ende, tiene mayor riesgo para desarrollar quemaduras, arrugas y cáncer de piel. Estas personas tienen el pelo rubio o rojo. En 1975, el dermatólogo Thomas Fitzpatrick desarrolló y publicó la clasificación de los tipos de piel como una manera de identificar la respuesta que tenían las diferentes clases al efecto de los rayos UV. El tipo I es la piel clara que no se broncea, y fácilmente desarrolla quemaduras, acompañada de cabello rubio o rojo, pecas y ojos azules. Mientras que el tipo VI es la piel oscura que se broncea fácilmente. Las personas que tienen mayor cantidad de melanina pueden retrasar la apariencia del envejecimiento cutáneo, pero lamentablemente se hace evidente en algún momento. Eso significa que en los tipos IV (asiáticos) a VI el envejecimiento en la piel está retrasado, y esas personas tienen menos arrugas a los 5060 años. Mientras que las personas con piel tipo I tienen mayor facilidad para desarrollar arrugas. La mayoría de las personas con piel clara o pelo rojo tienen variantes en el gen MC1R, mientras que los descendientes de Europa del Norte tienen mutaciones en el gen SLC45A2. En cuanto a las personas que provienen del Este de Asia su color de piel estaría determinado por mutaciones en el gen KITLG. Estas variantes hacen que la persona produzca más cantidad de feomelanina. Los efectos que producen estos genes en el color de piel fueron inicialmente identificados en peces, el gen SLC45A2 en el pez cebra (Danio rerio) y el gen KITLG en los peces espinosos (Gasterosteidae). Una mutación del gen SLC45A2 llamada A111T está presente en pieles de color claro con origen europeo. Se demostró que esta variación genética es nueva en la evolución humana, y se estima que el color de piel claro se expandió a través de Europa hace 6000-12.000 años. Según algunos expertos, anteriormente los ancestros europeos tuvieron piel de color marrón. Esta variante genética es tan importante que es una de las que se analiza para investigar si una persona tiene origen en Europa, África o Asia. Otras mutaciones del gen SLC45A2 se han asociado a la piel oscura en africanos. Lo sorprendente es que diferentes versiones del mismo gen tengan un efecto opuesto, y a su vez, esté presente en dos orígenes étnicos aparentemente distintos. Las arrugas son parte natural del paso de los años, uno de los signos más visibles del envejecimiento en general. Son líneas y pliegues en la piel que aparecen sobre todo en la frente, el cuello, las manos, alrededor de los ojos y en la boca. Son más prominentes en la piel expuesta al sol, el principal contribuyente de su desarrollo, ya que los rayos ultravioleta aceleran el proceso natural del envejecimiento, aunque también colaboran factores ambientales como el calor, el viento, el polvo, el cigarrillo y factores genéticos. A medida que la persona envejece, la piel se vuelve menos elástica y más frágil, lo que favorece la

aparición de pliegues y, por ende, de arrugas. Se han identificado dos genes que están asociados al desarrollo de las arrugas, STXBP5L y FBXO40, ambos localizados en el cromosoma 3 (3q). La herencia, la transmisión de genes, hace que algunas familias tengan más arrugas que otras. Este hallazgo genético reciente pone en evidencia que nuestros genes juegan un rol en su desarrollo, y que algunas personas tienen mayor riesgo de tenerlas. El estudio analizó a 502 mujeres de edad media en Francia y determinó la asociación de estos dos genes. Aunque sus funciones no son del todo conocidas, los autores establecieron que estos genes son buenos candidatos para investigar en profundidad en los mecanismos del envejecimiento de la piel. Otro estudio publicado en noviembre de 2013, donde se investigaron 79 parejas de gemelos en el estado de Ohio, Estados Unidos, durante el período 2007-2010, reveló que el cigarrillo afecta la piel de la cara y favorece de manera dramática la aparición de las arrugas. En realidad, el cigarrillo también acelera el proceso normal de envejecimiento de la piel. Esto debido a las sustancias tóxicas que contiene y a la alteración en el suministro vascular que también provoca. Las mujeres tienden a desarrollar más arrugas alrededor de la boca. Esta región tiene menor cantidad de glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas y vasos sanguíneos, lo que disminuye la capacidad de lubricación de las capas superficiales (epidermis) y profundas de la piel (dermis), y genera una mayor fragilidad. Las expresiones faciales, como entrecerrar los ojos, subir las cejas, fruncir el ceño, sonreír o llorar, “exigen” repetidamente la piel y se consideran factores de riesgo evidentes para el desarrollo de arrugas. Los retinoides tópicos derivados de la vitamina A, como tretinoína, son capaces de reducir las arrugas. Este tipo de cremas son de las más vendidas en el mercado, ya que esta vitamina tiene un efecto protector y reparador en estas células. La toxina botulínica tipo A, llamada “Botox® Cosmético” (onabotulinumtoxinA), es un tratamiento muy utilizado en la actualidad, y en muchos casos las personas prefieren hacer una sesión de inyecciones cada seis meses, en lugar de someterse a una cirugía estética. Cuando se inyecta en pequeñas dosis en los músculos específicos, produce una parálisis muscular. De esa manera, la piel se alisa, es más suave y la arruga desaparece en unos días. Una forma de saber que una persona usa Botox®es observar cuando sube las cejas porque no se producen los pliegues cutáneos en su frente. Según algunos expertos, se recomienda hacer un enfoque preventivo de las arrugas, y empezar a utilizar esta toxina en la etapa de adulto joven, antes de que sean más pronunciadas las líneas de expresión. Una localización que es difícil de tratar y que demuestra el paso del tiempo en una persona son las manos. La cirugía plástica también llamada por su nombre en inglés lifting (acción de levantar) se realiza para lograr el levantamiento de cejas, quitar el exceso de piel y grasa en la parte inferior del rostro y el cuello, y apretar los músculos subyacentes. Si la cirugía no está técnicamente bien lograda, la persona parece “estirada”. Los resultados suelen durar hasta 10 años. ¿Las arrugas son hereditarias? No está comprobado, aunque se ha visto que algunas familias tienen más arrugas que otras, y que esto se atribuye al factor genético, a la herencia familiar. Está claro que no tener arrugas o tener poca cantidad es uno de los objetivos de sentirnos más jóvenes, y eso no es solo una cuestión estética, porque muchas veces es el reflejo de un sentimiento interior. Hay varios factores de riesgo que podemos evitar, como el sol y el cigarrillo, para disminuir la posibilidad de desarrollar arrugas, pero también hay genes que contribuyen a que estas aparezcan. El tratamiento en la actualidad es muy sencillo. El Botox® ha sido uno de los tratamientos que ha revolucionado el mercado mundial en los últimos años, con un impacto similar al del sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Bibliografía

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10. Me gusta tomar sol y tengo facilidad para broncearme El gen CXCL5 participa en el mecanismo del dolor que aparece por las quemaduras del sol. Además de la cuestión estética, el sol tiene algunos efectos beneficiosos muy relevantes, como el de participar en el mecanismo de síntesis de la vitamina D, que interviene en el metabolismo del calcio, ambos elementos claves para el desarrollo y mantenimiento de los huesos. Estudios muy recientes publicados en junio de 2014, han demostrado que los bajos niveles de la vitamina D en sangre están asociados a un mayor riesgo para desarrollar hipertensión arterial, así como también a la muerte prematura. La fuente natural de rayos ultravioleta (UV), como el sol, o la fuente artificial, como una cama solar, son responsables de causar que la piel se oscurezca tomando un color marrón, es decir, generan el bronceado de la piel, pero también tienen otros efectos nocivos. Cuando la cantidad de sol es acorde con lo que la piel puede “recibir”, la piel permanece bronceada, pero cuando los rayos UV dañan la piel se produce una quemadura que se manifiesta por enrojecimiento y dolor leve. En este caso, se daña la capa exterior de la piel, llamada “epidermis”, pero cuando afecta en mayor profundidad aparecen lesiones más graves como hinchazón y ampollas. Estas quemaduras son más dolorosas, más difíciles de tratar, y cuando aparecen es recomendable consultar a un médico. Lo interesante es que hay varios genes que se asocian a tener una mayor facilidad para broncearse, pero también a desarrollar quemaduras por el sol, como TYR, localizado en el cromosoma 11 (11q), MC1R, localizado en el cromosoma 16 (16q) y IRF4, localizado en el cromosoma 6 (6p). El gen TYR tiene la información para la síntesis de una proteína especial, la enzima tirosinasa, la cual es producida por los melanocitos, las células que producen la melanina, el pigmento que le da el color a la piel, los ojos y el cabello. Esta enzima es la encargada del primer paso celular en la síntesis de melanina. Por este motivo, este gen se asocia con tener una mayor facilidad para broncearse. Se han descripto cientos de mutaciones del gen TYR que afectan la síntesis de la melanina y causan la enfermedad llamada “albinismo”, que se caracteriza por una disminución del color de la piel, cabello y ojos, y el desarrollo de problemas visuales. El gen MC1R tiene la información para la síntesis de la proteína llamada “receptor melanocortina 1”, la cual tiene un rol importante en el proceso de pigmentación normal. Alteraciones frecuentes del gen en una población (polimorfismos) en el gen MC1R prevalecen en personas con piel clara, cabello rojo y mayor facilidad para broncearse. También hay mutaciones en el gen MATP (nombre oficial del gen SLC45A2), localizado en el cromosoma 5 (5p), que se asocian a tener mayor facilidad para broncearse y desarrollar quemaduras por el sol. Este gen tiene la información para sintetizar una proteína que se encuentra en los melanocitos, y aunque su función es desconocida, se piensa que participaría en la producción de melanina. Algunos científicos sugieren que ciertos polimorfismos en este gen están asociados con diferencias normales en la piel, el pelo y la coloración del ojo. El gen OCA2, localizado en el cromosoma 15 (15q), tiene la información para la síntesis de la proteína P. Esta proteína se encuentra en los melanocitos. Aunque la función exacta de esta proteína es desconocida, sería esencial para la pigmentación normal y probablemente participe en la producción de melanina. Algunas variantes del gen OCA2 están asociadas a los ojos azules, mientras que otras se asocian al color marrón. Este gen, además de estar asociado a una mayor facilidad para broncearse, también se ha definido como un factor de riesgo independiente para desarrollar melanoma, el cáncer de

piel más agresivo y el de peor pronóstico. Otro hallazgo muy interesante expresa que el dolor de las quemaduras causadas por la exposición solar está mediado por la acción del gen CXCL5, localizado en el cromosoma 4 (4q). Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína que participa del mecanismo de inflamación. El sol también es un factor de riesgo que causa arrugas en la piel. Por ello, aunque en algún momento quieran verse bronceados, especialmente las mujeres, tienen que tener cuidado con la exposición al sol. En un futuro, esa acumulación de exposición solar podrá evidenciarse en forma de arrugas, y algunas podrán arrepentirse de haber estado tantas horas en la playa o en la pileta al sol. El daño que producen los rayos UV del sol o de una cama solar es acumulativo. Y dicha exposición de manera intensa y constante además de broncear la piel y causar quemaduras da lugar también a un mayor riesgo de tener manchas en la piel por la edad, entre tantas otras lesiones cutáneas, y cáncer de piel. Alteraciones de estos genes se asocian a que una persona tenga mayor facilidad para broncearse. El bronceado de la piel se asocia con un estado más saludable, pero atención, estos mismos genes también presentan una asociación en la cual la persona tiene un mayor riesgo para desarrollar quemaduras en la piel. Estas lesiones causadas por el sol también muestran que los genes están asociados a tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel. El cáncer de piel, crecimiento anormal y maligno de células de la piel, se desarrolla con mayor frecuencia en la piel expuesta a los rayos UV. Hay tres tipos más importantes y más frecuentes de cáncer de piel: carcinoma basocelular, que se origina en las células basales; carcinoma escamoso, que se origina en las células escamosas, y el melanoma, que se origina en los melanocitos. El carcinoma basocelular es el cáncer más frecuente de la piel, el de mejor pronóstico de estos tres tipos de tumores malignos cutáneos, y además, el cáncer más frecuente en general en los seres humanos. El carcinoma escamoso es de comportamiento intermedio, y el de peor pronóstico es el melanoma, que puede tener un desarrollo muy agresivo, e incluso causar la muerte. Es bueno broncearse durante el verano tomando ciertos cuidados, como utilizar una crema con un factor de protección solar (FPS) mayor a 15 o 20, y evitar tomar sol en el horario más crítico, entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde, cuando los rayos del sol son más fuertes. Hay que remarcar además que ciertas personas que tienen las variaciones genéticas que mencionamos, una apariencia física característica con la piel, cabello y ojos claros tienen mayor riesgo para presentar quemaduras, y la complicación más grave, el cáncer de piel.

Bibliografía Dawes, J. M. et al. (2011): “CXCL5 Mediates UVB Irradiation-induced Pain”, Sci. Transl. Med., 3(90): 90ra60, 6 de julio. Gudbjartsson, D. F. et al. (2008): “ASIP and TYR Pigmentation Variants Associate with Cutaneous Melanoma and Basal Cell Carcinoma”, Nat. Genet., 40(7): 886-891, julio. Nan, H. et al. (2009): “Genome-wide Association Study of Tanning Phenotype in a Population of European Ancestry”, J. Invest. Dermatol., 129(9): 2250-2257, septiembre. Sulem, P. et al. (2008): “Two Newly Identified Genetic Determinants of Pigmentation in Europeans”, Nat. Genet., 40(7): 835-837, julio. Zhang, M. et al. (2013): “Genome-wide Association Studies Identify Several New Loci Associated with Pigmentation Traits and Skin Cancer Risk in European Americans”, Hum. Mol. Genet., 22(14): 2948-2959, 15 de julio.

11. Tengo el cabello rubio y lacio, ¿y por qué no negro y con rulos? La mayoría de las personas en el mundo tiene pelo de color negro. Los genes que heredamos determinan la forma y color de nuestro cabello. Los genes son responsables de que una mujer tenga que usar la planchita y teñir su cabello cuando está buscando un cambio de look, ya que ellos determinan las características que tenemos desde que nacemos. La mayoría de las mujeres de vez en cuando cambia su apariencia física, y el cabello es clave en esta transformación. La idea a veces surge porque sencillamente se cansan de verse siempre iguales, o porque empiezan a salir con una nueva pareja, o se separan, viven una crisis o, a veces, para disimular que se hicieron recientemente una cirugía estética. La mayoría de las personas en el mundo tienen color de pelo negro. El cabello rubio, marrón y rojo se encuentra en Europa y en las poblaciones de origen o descendencia europea. El color del cabello está determinado por la cantidad de dos tipos de melanina, los pigmentos eumelanina marrón-negro, que predomina en el pelo negro y marrón, y la feomelanina rojo-amarillo, en el pelo rojo. Mientras que el cabello rubio contiene niveles bajos de ambos pigmentos.

¿Cómo se determina el color del cabello? Similar a la piel, el color del cabello está determinado por la cantidad y tipo de melanina que contiene. Hay una serie de genes que ayudan a determinar el color del cabello mediante la regulación de la producción de melanina. Los genes de los colores oscuros (dominantes) predominan en su expresión sobre los genes del color rubio o rojo (recesivos). El pelo rojo se presenta en una amplia gama de tonos. Es más común en Irlanda, Escocia y otros lugares donde la gente tiene una proporción significativa de origen celta. La palabra “celta” se utiliza para definir un grupo de poblaciones que hablaban el mismo lenguaje, el celta. Estas poblaciones habitaban grandes extensiones del continente europeo, pero actualmente prevalecen en las islas británicas. Variaciones (mutaciones) en el gen MC1R, localizado en el cromosoma 16 (16q), son responsables de muchos casos de tener el pelo de color rojo. El gen MC1R tiene la información para sintetizar una proteína que participa de la producción de melanina. Este gen se asocia también al desarrollo de las pecas, la piel clara y a un mayor riesgo para desarrollar cáncer de piel. También se ha demostrado que personas que tienen una variante del gen MC1R presentan tres veces mayor riesgo para desarrollar melanoma. Se han descripto varias mutaciones características en el gen MC1R con asociaciones realmente relevantes, por ejemplo la variante llamada Arg160Trp se asocia al cabello rojo en una población irlandesa, la mutación Asp294His se asocia a personas con pelo rojo y poca facilidad para broncearse, y la mutación Arg151Cys se asocia también a este color de cabello. Lo importante también en el hallazgo es que las mujeres con la variante Arg151Cys tienen una mayor respuesta a algunos analgésicos indicados para el dolor moderado a severo, como pentazocina, butorfanol y nalbufina, utilizados en cirugías, en los consultorios odontológicos y para el trabajo de

parto, entre otras tantas indicaciones. El color de pelo rubio natural es extremadamente raro en los humanos, y es más frecuente su presencia en Europa y Oceanía. El gen TYRP1, localizado en el cromosoma 9 (9p), tiene la información para la síntesis de la proteína llamada “tirosinasa”, una enzima presente en los melanocitos, por lo que está claro que participa del proceso de la síntesis de la melanina. En una región de Oceanía que incluye a varias islas como por ejemplo, Nueva Guinea, Fiji, Nueva Caledonia, Salomón y Santa Cruz se identificaron mutaciones en el gen TYRP1 que son responsables de causar la presencia de cabello rubio en esta población. En las islas Salomón el 26% de la población es “portadora” (carrier) de este gen, el cual no está presente fuera de Oceanía. Otro gen que está asociado a la presencia del cabello rubio es KITLG, localizado en el cromosoma 12 (12q), que tiene la información para la síntesis de una proteína que actúa en la regulación de la supervivencia y proliferación celular, en la síntesis de melanina, y en el mantenimiento de las células madre, entre otras tantas funciones. En Islandia y Países Bajos (Holanda) se demostró que las personas que poseen una variante en este gen tienen dos veces más probabilidades de tener el pelo de color rubio. Una señal evidente que demuestra el envejecimiento de una persona es la presencia de canas, el cabello se vuelve blanco o gris por falta de melanina. El desarrollo de las canas es causado por la deficiencia de las células madre de los melanocitos. Este proceso se acelera cuando se encuentra alterado el gen BCL2, localizado en el cromosoma 18 (18q), lo que provoca la muerte celular programada llamada “apoptosis” de las células madre de melanocitos y causa la deficiencia de melanina, y por lo tanto, la aparición de canas.

¿De qué depende que mi pelo sea lacio u ondulado? La forma que tiene nuestro pelo la heredamos de la combinación de genes de nuestra madre y padre. Se estima que algunos genes que se heredan son responsables de la forma del pelo en el 95% de los casos. Este alto porcentaje demuestra que los genes controlan la forma que tiene el cabello, aunque también juegan un rol significativamente menor los factores ambientales, como el agua que usamos para bañarnos y la humedad ambiental. Hay múltiples genes que participan en el desarrollo de la forma del pelo, pero los dos más importantes en la actualidad son EDAR y TCHH. El mayor diámetro del cabello se observa en los japoneses, y la mayor ondulación y curvatura prevalece en los africanos. Variaciones en el gen EDAR, localizado en el cromosoma 2 (2q), se asocian significativamente a personas que tienen su origen en China y Japón con una frecuencia de 87,6%. Estas variaciones genéticas no están presentes en personas de Europa y África. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína que tiene un rol clave en las interacciones entre dos estructuras claves del desarrollo fetal como son el ectodermo y mesodermo. Las interacciones entre estas dos capas durante el desarrollo de los seres humanos son las que dan origen a la piel, dientes, uñas, cabello y las glándulas sudoríparas, o sea, varias estructuras externas de nuestro cuerpo. Estudios realizados recientemente demostraron la asociación de mutaciones en el gen EDAR con ciertas características distintivas, las cuales son responsables de que las personas de poblaciones del sudeste asiático tengan el pelo grueso y lacio. La morfología, la forma del cabello, es uno de los rasgos más distintivos de los humanos. Se estima que el 45% de las personas de origen europeo tiene el pelo lacio, el 40% ondulado y el 15% con rulos. El gen TCHH, localizado en el cromosoma 1 (1q), presenta algunas mutaciones que se encuentran en personas que descienden de los europeos del norte. Este gen se asocia al pelo lacio, que sería similar al gen EDAR, pero en la población europea. El gen TCHH tiene la información para la síntesis de una proteína que confiere rigidez a la parte interna del folículo piloso y otras estructuras como el paladar duro, y la lengua.

Por otro lado, otras variaciones en el gen TCHH son responsables del pelo con rulos en el 6% de los casos de australianos con origen europeo. Mutaciones del gen TCHHL1, también localizado en el cromosoma 1 (1q), se asocian con rulos en el cabello. Algunos estudios científicos que se realizaron en gemelos de origen europeo hallaron que el 85-95% de los casos del pelo con rulos es hereditario.

Utilidad del cabello para el diagnóstico genético El cabello también es una fuente para obtener el ácido desoxirribonucleico (ADN). El análisis forense de muestras de pelo con el fin de extraer el ADN es un método comúnmente utilizado en investigaciones criminales, así como también para determinar la paternidad en las pruebas de filiación. En estos casos, para poder lograr extraer ADN de calidad y cantidad adecuada, requiere ser extraído de la raíz del pelo. Por lo tanto, es importante destacar que la punta de un cabello no tiene el material genético adecuado para identificar a una persona.

Bibliografía Fujimoto, A. et al. (2008): “A Scan for Genetic Determinants of Human Hair Morphology: EDAR is Associated with Asian Hair Thickness”, Hum. Mol. Genet., 17(6): 835-843, 15 de marzo. Kenny, E. E. et al. (2012): “Melanesian Blond Hair is Caused by an Amino Acid Change in TYRP1”, Science, 336(6081): 554, 4 de mayo. Nishimura, E. K. et al. (2005): “Mechanism of Hair Graying: Incomplete Melanocyte Stem Cell Maintenance in the Niche”, Science, 307(5710): 720-724, 4 de febrero. Sulem, P. et al. (2007): “Genetic Determinants of Hair, Eye and Skin Pigmentation in Europeans”, Nat. Genet., 39(12): 1443-1452, diciembre. Zhang, M. et al. (2013): “Genome-wide Association Studies Identify Several New Loci Associated with Pigmentation Traits and Skin Cancer Risk in European Americans”, Hum. Mol. Genet., 22(14): 2948-2959, 15 de julio.

12. Mis glándulas mamarias son grandes, ¿tengo riesgo? Los genes ESR1, PTHLH y ZNF365, además de estar asociados con un mayor tamaño de las glándulas mamarias, se asocian también a tener mayor riesgo de cáncer de mama. La mama es una glándula que está localizada en la región anterior y superior en ambos lados del tórax de una persona. La glándula mamaria es más prominente en las mujeres. Cuando una mujer está embarazada las glándulas mamarias segregan leche para alimentar a su hijo, y esa es su función más importante. Los senos contienen 15-20 lóbulos llenos de cavidades huecas llamadas “alvéolos”, donde se produce la leche. Estos lobulillos se conectan mediante conductos que llevan la leche al pezón. Grasa, ligamentos y tejido conectivo mantienen toda esta maquinaria productora de leche en su lugar. Tanto hombres como mujeres desarrollan senos de los mismos tejidos embriológicos. Sin embargo, en la pubertad, las hormonas sexuales femeninas, principalmente los estrógenos, promueven el desarrollo de los senos que no ocurre en los hombres debido a la mayor cantidad de testosterona circulante. Como resultado, las mamas de las mujeres se vuelven mucho más prominentes. Además de cumplir una función biológica sumamente relevante, las mamas en las mujeres cumplen un rol importante estéticamente, y desde hace décadas que los implantes mamarios son muy buscados por las mujeres. Algunas deciden aumentar su tamaño, mientras que otras optan por una reducción quirúrgica, también con un fin estético. Las cirugías estéticas mamarias son unas de las intervenciones quirúrgicas que más se realizan en la actualidad. El objetivo es verse mejor y, por ende, sentirse mejor emocionalmente. Cuando se analiza el tamaño de las glándulas mamarias a nivel mundial, podemos encontrar algunas diferencias regionales según el mapa diseñado por . En este mapa, los tamaños mamarios se estandarizaron de acuerdo con el tamaño de los corpiños: el mayor valor sería el 5 (tamaño de corpiño mayor al D) y el menor tamaño sería el 1 (tamaño de corpiño A). Las mujeres con mayores senos estarían en Rusia y parte de la península escandinava (Suecia, Noruega y Finlandia), mientras que en la Argentina, Uruguay, Chile, Brasil y la mayoría del continente europeo tendrían un valor intermedio (tamaño 3). Las mujeres con el tamaño más chico de glándulas mamarias estarían en Asia y África (tamaño 1). Estas variaciones geográficas también estarían determinadas por diferencias en los orígenes étnicos que, por supuesto, tienen un componente genético distintivo. La conformación o morfología de la mama también juega un rol en el riesgo para desarrollar cáncer de mama. La asimetría de las glándulas parecería estar asociada a un mayor riesgo de cáncer mamario. El peso corporal de una persona que está relacionado con el tamaño de las glándulas mamarias también influye. Por ejemplo, el aumento de peso en la postmenopausia incrementa el riesgo de este tipo de cáncer. Un mayor tamaño de glándula mamaria está asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama. Se demostró que las mujeres con un peso normal (índice de masa corporal menor a 25), pero con un tamaño de corpiño D o mayor (equivaldría a un 4 y 5 según los valores antes mencionados) tienen 1,8 veces más riesgo para desarrollar cáncer de mama comparado con las mujeres que tienen un tamaño 1. Los factores genéticos también son un factor de riesgo para desarrollar cáncer en esta glándula. En gemelos se comprobó que el tamaño de la glándula mamaria se hereda en el 56% de los casos, pero solo un tercio de los casos también está asociado a la herencia de genes que aumentan el riesgo de desarrollar obesidad. Lo que demuestra la diferencia genética en estas condiciones. Recientemente se identificaron polimorfismos (alteraciones genéticas comunes) de los genes ZNF703, INHBB, ESR1, PTHLH y AREG que están asociados significativamente con un aumento del

tamaño de las glándulas mamarias. El gen ESR1, localizado en el cromosoma 6 (6q), tiene la información para la síntesis de los receptores de estrógenos. Esta hormona sexual femenina y sus receptores juegan un rol clave en el desarrollo sexual, la función reproductiva y el metabolismo del hueso. Los receptores de estrógenos participan en algunas enfermedades, como el cáncer de mama, cáncer de endometrio (útero) y osteoporosis. El gen PTHLH, localizado en el cromosoma 12 (12p), tiene la información para sintetizar la proteína miembro de la familia de la hormona paratiroidea que participa en el metabolismo del calcio. Esta hormona, a través de su receptor, PTHR1, regula el desarrollo del hueso endocondral y las interacciones epitelio-mesenquimales durante la formación de las glándulas mamarias y los dientes. El gen AREG, localizado en el cromosoma 4 (4q), tiene la información para la síntesis de los receptores de andrógenos. Ellos se expresan en la médula ósea, la glándula mamaria, la próstata, los testítulos y los tejidos musculares. El gen ZNF365, localizado en el cromosoma 10 (10q), tiene la información para la síntesis de una proteína que regula la adhesión, migración y proliferación celular. Alteraciones en este gen también se han asociado a imágenes de mayor densidad de la glándula mamaria en los estudios mamográficos. Los genes ESR1, PTHLH y ZNF365, además de estar asociados con un mayor tamaño de las glándulas mamarias, se asocian también a tener mayor riesgo para desarrollar cáncer de mama. Y, a su vez, los genes ZNF703, INHBB y AREG tienen fuertes vínculos con el cáncer mamario, la regulación de los estrógenos, y el desarrollo de los senos.

La historia del corpiño Desde hace siglos las mujeres han sostenido sus senos con bandas de tela y, a su vez, destacado su apariencia con corsés. Pero los precursores de los corpiños (sujetadores o soutien) modernos comenzaron a aparecer a finales del 1800 y principios del 1900. Según la revista Women’s Health, la famosa revista de moda Vogue utilizó por primera vez el término brassiere en 1907, y cuatro años más tarde apareció como término en el diccionario en inglés Oxford. En 1914, la estadounidense Mary Phelps-Jacobs patentó el primer diseño del corpiño, que consistía en dos pañuelos cosidos con cintas usadas como correas. Al poco tiempo vendió la patente de su invento a una empresa llamada Warner Brothers Corset Company (podrían ser los mismos dueños que los de la compañía de cine). En 2014 el corpiño cumplió 100 años. El primer corpiño llamado push up (en inglés significa empujar hacia arriba) para darle mejor forma a los senos apareció en 1948, y fue introducido por Frederick Mellinger, un importante empresario norteamericano. En el año 1977, se introdujo en el mercado el primer corpiño deportivo, y también Roy Raymond fundó la famosa marca de ropa interior (lingerie) Victoria’s Secret en San Francisco, California, Estados Unidos. Según dicen, lo que motivó a Raymond a crear esta tienda exclusivamente de ropa interior fue que le incomodaba comprar estas prendas en las tiendas generales. Según la revista Redbook, la mujer tiene aproximadamente 9 corpiños en su casa, pero realmente solo usa 6. Se estima que se gastan 16 billones de dólares por año en la compra de corpiños, un negocio realmente multimillonario.

Bibliografía

Eliassen, A. H. et al. (2006): “Adult Weight Change and Risk of Postmenopausal Breast Cancer”, JAMA, 296(2): 193-201, 12 de julio. Eriksson, N. et al. (2012): “Genetic Variants Associated with Breast Size also Influence Breast Cancer Risk”, BMC Med. Genet., 13, 30 de junio, p. 53. Kusano, A. S. et al. (2006): “A Prospective Study of Breast Size and Premenopausal Breast Cancer Incidence”, Int. J. Cancer, 118(8): 2031-2034, 15 de abril. Long, J. et al. (2013): “Evaluating Genome-wide Association Study-identified Breast Cancer Risk Variants in African-American Women”, PLoS One, 8(4): e58350, 8 de abril.

13. Tus genes determinan el inicio de tu menstruación y la menopausia El gen LIN28B está involucrado en el mecanismo que desencadena la menstruación. Mientras que los genes MCM8 y TMEM150B tienen el mismo efecto en el comienzo de la menopausia. En general, las mujeres desde los 11-14 años hasta los 51 años tienen su menstruación, que dura entre 3 y 5 días cada mes. Para la mujer, el ciclo menstrual es más que un período que tiene una duración promedio de 28 días, es el momento en el que el cuerpo se prepara para ser madre. El típico ciclo menstrual tiene una duración estimativa de 28 días, y se compone de la siguiente manera: los primeros 3-5 días es el período de menstruación en el cual se elimina sangre fresca y coagulada acompañada de fragmentos de tejido endometrial, la parte interna y superficial del útero. Después hasta el día 14 está presente la etapa donde predominan los estrógenos y el endometrio comienza a crecer, hasta llegar al día 14 cuando ocurre la ovulación (esta etapa puede ocurrir 48-72 horas antes o después del teórico día 14). Y luego comienza la segunda etapa, denominada “secretoria”, donde predomina la hormona progesterona. Durante este momento, el útero está preparado para recibir al embrión, producto de la concepción, que se implanta en el endometrio. Si hay fecundación e implantación comienza el embarazo, pero si eso no ocurre, comienza nuevamente la menstruación con la característica pérdida sanguínea.

La primera menstruación: menarca La palabra “menstruación” está relacionada con la luna. El término “menstruación” deriva del latín mensis, que significa “mes”, y se relaciona con la palabra griega mene, que quiere decir “luna”. Por lo que se ha relacionado a la menstruación con las fases lunares, y hasta con el calendario lunar. Se han identificado múltiples genes que participan del mecanismo que desencadena la primera menstruación, la menarca, que en promedio ocurre a los 13 años de edad y, generalmente, dos años después del comienzo de la pubertad, período donde ocurren los cambios físicos en el cual el cuerpo de una niña comienza a madurar sexualmente. Se ha demostrado la importancia del factor genético, ya que en el 50% de los casos, la edad en que se produce la menarca se hereda. Pero hasta hace muy poco tiempo se desconocían los genes que hacían este complejo mecanismo posible. Uno de los genes que más se ha estudiado, que se suele asociar con esta característica, es LIN28B, localizado en el cromosoma 6 (6q). Este gen se expresa predominantemente en el testículo, el hígado fetal, la placenta y en algunos tumores. A su vez, suprime la acción de los microARN, una cadena de ácido ribonucleico (ARN) compuesta por 20-25 nucleótidos que tiene la capacidad de regular la expresión de otros genes. El momento en el que ocurre la pubertad es muy variable y también depende del estado nutricional. Pero recientemente se ha identificado que el gen LIN28B participa en este proceso. Mutaciones de este gen se asociaron a una menarca 0,12 años más temprana, un desarrollo más temprano de las glándulas mamarias, el cambio de la voz antes que el promedio de la población general, un mayor crecimiento del cabello púbico en varones, un crecimiento en altura más rápido en ambos sexos pero menor altura en la

adultez para mujeres y hombres. Como hemos visto, el gen LIN28B es un regulador de microARN, y es el primer marcador genético que regula el momento en que comienza el crecimiento y desarrollo puberal. Un fenómeno que es importante y que está relacionado con el inicio de la menarca es el peso corporal. Se ha demostrado que las niñas que tienen la menarca a una edad más temprana tienden a tener un índice de masa corporal (IMC) más elevado y mayor adiposidad que las niñas que tienen su primera menstruación más tarde. Una reducción en la edad de comienzo de la menarca se comenzó a observar en Europa en el siglo XIX y comienzos del siglo XX, y se ha atribuido a una mejor alimentación y estado de salud. Esta tendencia ha continuado a través del paso de los años, y sería una de las consecuencias de la epidemia de obesidad a nivel mundial Dos genes se asocian con variaciones en el IMC y con la edad de la menarca: FTO, localizado en el cromosoma 16 (16q), y TMEM18, localizado en el cromosoma 2 (2p). A su vez, estos genes son dos de los más importantes asociados a tener un mayor riesgo de desarrollar obesidad. Esto demuestra que hay variantes genéticas comunes que influyen normalmente en el momento de la maduración sexual femenina. E indica la base genética que tiene el comienzo de la menarca y su asociación a tener mayor riesgo de obesidad. Otro gen que tiene un rol significativo en el mecanismo de la menstruación y la edad en que se produce la menarca es SPOCK, localizado en el cromosoma 5 (5q). Este gen inhibe la activación de una enzima que promueve la ruptura del endometrio en la menstruación, y el comienzo del sangrado menstrual. Además de sus consecuencias socioculturales, la edad de la menarca tiene implicancias que impactan en la salud de la mujer. Una pubertad temprana se ha asociado a tener un mayor riesgo a largo plazo de padecer obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o adulta, cáncer (mama y endometrio), enfermedades cardiovasculares y menor altura.

La última menstruación: menopausia La menopausia es el momento donde la mujer deja de tener ciclos menstruales, y en promedio ocurre después de los 45 años de edad. En realidad, se estima que sucede entre los 45 y 51 años. Es el momento en el cual los ovarios dejan de producir las hormonas sexuales femeninas, estrógeno y progesterona. Durante ese período la mujer experimenta varios síntomas, como “calores” (sofocos), alteraciones del sueño y del humor y sequedad vaginal, entre otros. La mujer que tiene una menopausia temprana, además de tener más riesgos de padecer enfermedad cardíaca, osteoporosis, cáncer de mama, tiene un efecto negativo sobre su fertilidad. Se estima que la fertilidad disminuye diez años antes del comienzo de la menopausia, alrededor de los 41 años de edad. Por lo tanto, las mujeres que deciden postergar su maternidad pero que a su vez desarrollan una menopausia temprana tienen mayor riesgo de tener problemas de fertilidad. La menopausia antes de los 40 años de edad ocurre en el 1% de la población, mientras que la menopausia antes de los 45 años de edad ocurre en el 5% de la población, y la mayoría de las mujeres tiene su menopausia a los 51 años de edad. Este período comienza con una disminución del número de óvulos en el ovario, por debajo de 1000, aunque la pérdida de estas células reproductivas se va produciendo durante toda la vida de la mujer. Su número máximo es antes del nacimiento, a los 6 meses de la gestación, con 6 millones de óvulos, y llega aproximadamente a los 400.000 en la pubertad. Se estima que la edad en la cual una mujer tiene su menopausia se hereda en el 44-65% de los casos, según varios estudios científicos realizados en familias y gemelas. Lo que demuestra la importancia del factor genético en este proceso fisiológico. Los cromosomas 13, 19 y 20 son importantes en el mecanismo que desencadena la menopausia de

manera natural, es decir, en los rangos de edad más frecuentes. Pero, a su vez, se ha demostrado que variantes (mutaciones) de estos mismos genes son responsables de desarrollar una menopausia temprana. Hay genes que están asociados a presentar una menopausia más temprana o más tardía, como por ejemplo BRSK1, localizado en el cromosoma 19 (19q), que se asocia a una edad de menopausia 25 semanas antes que la edad promedio; UIMC1, localizado en el cromosoma 5 (5q), que se asocia a una edad de menopausia 20 semanas más tarde que la edad promedio; SYCP2L, localizado en el cromosoma 6 (6p), que se asocia a una edad de menopausia 15 semanas más tarde que la edad promedio. Pero los dos genes más relevantes y hasta el momento los más destacados en el proceso de la aparición de la menopausia a una edad promedio, e incluso a una edad más temprana, son MCM8 y TMEM150B. Las mujeres comienzan a tener alteraciones en su ciclo menstrual, que demuestra cambios en sus niveles hormonales, aproximadamente 10 años antes de entrar en la etapa de la menopausia. En la sociedad actual, y es una tendencia a nivel mundial, las mujeres por cuestiones personales y laborales deciden tener hijos después de los 30 años de edad. Este retraso temporal en el objetivo de formar una familia trae como consecuencia el hecho de que un número significativo de mujeres tenga problemas de fertilidad. Sin duda, el estudio de genes sobre “marcadores” de casos de menopausia temprana ayudará en un futuro a predecir el momento estimativo o el riesgo que tiene esa mujer con respecto a cuándo comenzará su menopausia. De esta manera, tendrá un dato personal esencial para poder tomar decisiones respecto de su deseo reproductivo y la posibilidad de formar una familia.

Bibliografía Carty, C. L. et al. (2013): “Replication of Genetic Loci for Ages at Menarche and Menopause in the Multi-ethnic Population Architecture Using Genomics and Epidemiology (PAGE) Study”, Hum. Reprod., 28(6): 1695-1706, junio. Elks, C. E. et al. (2010): “Thirty New Loci for Age at Menarche Identified by a Meta-analysis of Genome-wide Association Studies”, Nat. Genet., 42(12): 1077-1085, diciembre. Murabito, J. M. et al. (2005): “Heritability of Age at Natural Menopause in the Framingham Heart Study”, J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(6), 3427-3430. Perry, J. R. et al. (2013): “A Genome-wide Association Study of Early Menopause and the Combined Impact of Identified Variants”, Hum. Mol. Genet., 22(7): 1465-1472, 1º de abril.

Parte 3 COMPORTAMIENTO HUMANO

14. El gen de la felicidad Hay dos genes denominados genes de la felicidad, uno de ellos pareciera ser exclusivamente femenino.

¿Nuestro ADN puede explicar el sentimiento de felicidad? Aunque pueda resultar sorprendente, el ADN se relaciona con la felicidad. Todo empieza con un gen que es el responsable de un comportamiento o una acción en nuestras vidas. Pero, aunque los genes que venimos comentando influyan, lograr el sentimiento de felicidad es un objetivo mucho más complejo, una búsqueda permanente que realiza el ser humano. Las personas buscan el amor, a la pareja de su vida, poder pasar tiempo con amigos y la familia, trabajar de aquello que les gusta, viajar, escuchar música, hacer deportes, meditación, yoga, comer una rica comida, entre tantas cosas, para sentir la mayor cantidad de tiempo este sentimiento tan preciado. Según el Diccionario de la Real Academia Española la felicidad es “el estado del ánimo que se complace en la posesión de un bien”. Y también lo define como “satisfacción, gusto, contento”. Lo que también demuestra que es difícil de definir hasta para los expertos que incluyen estas definiciones en el diccionario más prestigioso de la lengua española. Un gen de la serotonina llamado SLC6A4 (también conocido con el nombre alternativo 5-HTTLPR), localizado en el cromosoma 17 (17q), tiene la información para la síntesis de una proteína que transporta la serotonina de una neurona a otra (forma parte de la comunicación entre neuronas: la sinapsis). La serotonina es una sustancia química que deriva del aminoácido triptófano y es un neurotransmisor que lleva la información entre neuronas. La serotonina se encuentra en el cerebro, en el sistema nervioso central y las plaquetas. Esta sustancia química puede afectar los comportamientos sociales, afectivos y cognitivos, como las emociones y la satisfacción que tiene una pareja en su matrimonio o convivencia. Algunas variantes de este gen se asocian a tener un mayor riesgo para desarrollar el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), aunque otros estudios científicos refutan esta asociación. Los medicamentos antidepresivos denominados “inhibidores de la recaptación de la serotonina”, como fluoxetina o paroxetina, actúan a nivel de la comunicación neuronal en el cerebro, permitiendo que aumenten los niveles de este neurotransmisor, y de esa manera mejora el estado de ánimo de las personas con depresión cuando se combinan con la terapia psicoanalítica o psicológica. A su vez, se han identificado mutaciones del gen SLC6A4 presentes en algunas personas que están asociadas a tener una mejor respuesta a estos fármacos antidepresivos. Lo más importante como efecto es que la serotonina es una sustancia química en el cerebro que puede inducir sentimientos de felicidad.

¿Qué rol juega el gen SLC6A4 en las relaciones de pareja? La mayoría de las personas dice que la felicidad es su objetivo en la vida y muchos de ellos, a su vez, piensan que lo lograrán cuando sean ricos. Por supuesto que el dinero no es todo. Las emociones, como el amor, hacer lo que a uno le gusta laboralmente y disfrutar los pequeños momentos de la vida juegan un rol fundamental en esta sensación.

Este tema es tan importante para la gente que hasta las Naciones Unidas (ONU) han publicado un ranking mundial de la felicidad de acuerdo con una encuesta realizada en 156 países. Este segundo informe publicado en el 2013 identifica que los cinco primeros puestos con los mayores niveles de felicidad son: 1. Dinamarca, 2. Noruega, 3. Suiza, 4. Países Bajos y 5. Suecia. En la encuesta realizada por la consultora Gallup en el período 2010-2012 se utilizó una escala que va de 0 a 10 para las personas que participaron a nivel mundial. El promedio a nivel mundial fue de 5,1. Seis variables claves explican las tres cuartas partes de la variación en las puntuaciones medias nacionales anuales a lo largo del tiempo y entre países. Estos seis factores incluyen: el PIB (producto interno bruto) real per cápita, la esperanza de vida saludable, tener alguien con quien contar, libertad para tomar decisiones en la vida, la libertad frente a la corrupción y la generosidad. Es difícil saber si esta encuesta es realmente representativa de la realidad, pero igualmente es buena señal que se comiencen a realizar este tipo de investigaciones a nivel mundial. A su vez, en julio de 2014 investigadores británicos descubrieron que cuanto más cercana es la composición genética de los habitantes de una nación a la de los daneses, ese país tendría un mayor nivel de felicidad. Existe una asociación entre las relaciones felices de las parejas y una variante genética (llamada “alelo”) del gen SLC6A4. Todos los seres humanos heredamos dos copias de cada gen, una copia de esta variante del gen por parte de la madre y la otra copia del padre. Un grupo de investigadores estudió a más de 150 parejas por más de 13 años. Cada pareja fue entrevistada cada 5 años para averiguar y analizar su estado de satisfacción entre ellos, y a cada persona también se le analizó su ADN para identificar si existían asociaciones genéticas con comportamientos emocionales positivos y negativos. El estudio demostró que quienes poseían las dos copias (“alelos”) cortas del gen SLC6A4 en un contexto con altos niveles negativos y bajos niveles positivos emocionales de comportamiento tuvieron matrimonios menos satisfactorios a lo largo del tiempo, inclusive controlando problemas de depresión y otros factores. Para simplificarlo, podría decirse que estos eran matrimonios más tristes. Mientras que en aquellos que tienen una o las dos copias más largas de este gen, el comportamiento emocional no tuvo un impacto significativo sobre su matrimonio. Por otro lado, las parejas que tuvieron un matrimonio más feliz en el contexto de un comportamiento emocional donde prevalecían altos niveles positivos o bajos niveles emocionales negativos fueron aquellos que también tenían las dos copias (“alelos”) cortas del gen SLC6A4. Está demostrada la asociación que existe entre ambas copias cortas del gen SLC6A4 y las emociones positivas y negativas. El hallazgo permite determinar cómo un factor genético modera la asociación entre las emociones y la satisfacción de un matrimonio a largo plazo, algo realmente novedoso y extraordinario.

¿El gen MAOA predispone a las mujeres a la felicidad? Los psicólogos e investigadores están cada vez más interesados en la comprensión de los factores que se asocian con la felicidad humana. Aunque los estudios en gemelos estiman que los factores genéticos representan el 35-50% en la composición del sentimiento de la felicidad humana, el conocimiento de genes específicos hasta hace poco tiempo era limitado. Por supuesto que aunque la genética es importante como componente en este sentimiento, hay varios factores ambientales que ejercen un rol clave. El gen MAOA está localizado en el cromosoma X (Xp) y tiene la información para la síntesis de enzimas que participan en el metabolismo de los neurotransmisores serotonina, norepinefrina y dopamina. Mutaciones (alteraciones) en este gen se han asociado al desarrollo de fobia social y personalidad antisocial. El gen MAOA que fue denominado en los hombres como el gen guerrero, en las mujeres podría denominarse como el gen de la felicidad femenina.

En las mujeres, la baja expresión del gen MAOA se relacionó de manera significativa con una mayor felicidad. Por el contrario, dicha asociación no se observó en los hombres. El equipo de investigadores que demostró está asociación entre el gen MAOA y la felicidad analizó una población con un seguimiento realmente significativo de 3 décadas, demostrando que las mujeres con baja expresión del gen MAOA se asociaban a un mayor sentimiento de felicidad cuando se ajustaban otros factores analizados como la edad, el estado civil, la valoración de la autoestima, la educación, el ingreso económico, el estado laboral, el estado físico-mental, la calidad de las relaciones interpersonales, la religiosidad, la historia de abusos y eventos negativos recientes de la vida de la persona. Es evidente que no hay una fórmula para encontrar la felicidad ni un medicamento para inducir un efecto farmacológico que nos ayude a lograr ese sentimiento tan deseado por el ser humano. Lo que se puede afirmar en la actualidad es que la felicidad se logra por la asociación de factores ambientales y genéticos que colaboran en la composición de este sentimiento. En cada persona la felicidad es distinta; es una sensación única y subjetiva. La mayoría está de acuerdo en que no es un sentimiento permanente, sino que se presenta por “momentos” como una sensación inmensa de plenitud. Entonces, ¡a buscar y disfrutar esos momentos!

Bibliografía Chen, H. et al. (2013): “The MAOA Gene Predicts Happiness in Women”, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry., 40: 122-125, 10 de enero. De Neve, J. E. (2011): “Functional Polymorphism (5-HTTLPR) in the Serotonin Transporter Gene is Associated with Subjective Well-being: Evidence from a US Nationally Representative Sample”, J. Hum. Genet., 56(6): 456-459, junio. Haase, C. M. et al. (2013): “The 5-HTTLPR Polymorphism in the Serotonin Transporter Gene Moderates the Association between Emotional Behavior and Changes in Marital Satisfaction over Time”, Emotion, 13(6): 1068-1079, diciembre. Rietveld, C. A. et al. (2013): “Molecular Genetics and Subjective Well-being”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(24): 9692-9697, 11 de junio.

15. La infidelidad es genética Genéticamente se han asociado alteraciones en el gen DRD4 a la infidelidad.

¿Que es la infidelidad? Según el Diccionario de la Real Academia Española, la infidelidad es la “falta de fidelidad (lealtad, observancia de la fe que alguien debe a otra persona)”. La infidelidad es “una violación a un contrato supuesto o declarado de la pareja con respecto a la exclusividad emocional y/o sexual”. Tanto los hombres como las mujeres pueden ser infieles. Sin embargo, el comportamiento después del engaño es distinto. Quizá las mujeres pueden disimularlo de una manera que a veces resulta sorprendente, mientras que los hombres deben hacer un gran esfuerzo para no poner en evidencia su error. La promiscuidad y la infidelidad podrían ser rasgos genéticos en algunos seres humanos, es decir, las personas que son infieles a su pareja pueden estar predispuestas genéticamente. La asociación demostrada es con el gen DRD4. Es fácil imaginarse que más de una mujer o un hombre en un futuro harán uso de la portación de esta variante genética como excusa. Pero la realidad es que hay otros factores que influyen aunque haya una predisposición genética; una persona ante una determinada situación decidirá no cometer un acto infiel, ya sea por el amor que siente por la otra persona, el respeto o la voluntad que se accione en ese momento. Las relaciones sexuales son uno de los actos más primitivos de los mamíferos, el objetivo principal es preservar y lograr la permanencia de la especie a través del acto reproductivo. ¿Podría decirse que el ser humano es naturalmente monógamo? ¿La monogamia es una imposición social para mantener un orden en la sociedad? ¿O el ser humano intentaría relacionarse con varias personas para diversificar la especie y transmitir su herencia genética? Este planteo difícilmente pueda ser aclarado por estudios científicos, ya que existe una impronta cultural que hace que la persona reprima el deseo animal o primitivo cuando se siente atraído por otra persona, o si se encuentra en una situación censurada socialmente. Uno de los mecanismos psicológicos que se manifiesta es el desarrollo del sentimiento de culpa que puede presentarse previo al acto sexual o en los minutos o días posteriores, o algunos sentimientos o comportamientos muy positivos como el amor y el respeto por la otra persona que evitan que se consume el hecho.

Nacemos tramposos. La infidelidad podría estar en nuestros genes Las personas que son infieles a su pareja pueden estar predispuestas genéticamente. Ciertos genes se han asociado con personalidades que toman riesgos. Un cierto tipo de gen del receptor de la dopamina llamado DRD4, localizado en el cromosoma 11 (11p), participa en un sistema de señales neuronales que regulan las emociones y el comportamiento. Este receptor es el objetivo de algunos fármacos indicados para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Alteraciones en este gen se asocian con la infidelidad y relaciones sexuales de una sola noche. El comportamiento sexual humano varía considerablemente, no solo entre las distintas poblaciones

sino también dentro de los integrantes de una misma comunidad. Las diferencias están determinadas por las costumbres y la educación en las diferentes sociedades, de acuerdo con la cultura de cada lugar. A pesar de que la teoría evolutiva está arraigada en el comportamiento sexual y las características relacionadas con el sexo, los científicos, hasta hacía muy poco tiempo, no sabían lo suficiente acerca de cómo los genes influyen en las diferencias individuales en el comportamiento sexual. En un estudio se entrevistó a 181 jóvenes adultos para investigar los posibles mecanismos del comportamiento que llevan a la compulsión a la infidelidad o a la promiscuidad. Además de preguntarles por su vida sexual y sus relaciones personales, se estudió el ADN de los participantes. Los resultados demostraron que las variaciones genéticas podrían influenciar el comportamiento sexual de una persona. El gen DRD4 tiene un impacto en la motivación o compulsión para realizar algunos comportamientos sexuales, como la infidelidad y la promiscuidad. Los jóvenes que tenían la variación de este gen, denominado 7R+, tuvieron mayor riesgo de ser infieles o promiscuos. Los estudios encontraron que el 50% las personas con la variación genética 7R+ había sido infiel a su pareja, comparado con el 22 % de estos que no presentaban dicha mutación genética. El impacto de la variante 7R+ en la infidelidad y/o la promiscuidad en las mujeres y hombres fue similar, ya que el 23% de las mujeres y el 26% de los hombres tenían esta alteración genética. Se identificó que los individuos con esta variante genética son más propensos a tener una historia sexual sin compromiso, incluyendo encuentros de una sola noche y actos de infidelidad, comparado con los jóvenes que eran 7R-. El receptor de la dopamina, en este caso el DRD4, participa del mecanismo de la sensación de placer a nivel mental. La motivación surge de un mecanismo de placer y recompensa, que es donde la liberación de dopamina entra en juego en los casos de sexo sin compromiso, y recompensas sustanciales. La misma variación genética que se ha relacionado con la adicción al juego, el alcoholismo, otras sustancias y el gusto por las películas de terror.

¿Qué significa tomar riesgos? Algunas personas son más propensas a tomar riesgos, ya sea en la vida personal, en el ámbito laboral o simplemente practicando un deporte como saltar de un avión con un paracaídas o de un puente atándose con una cuerda (bungee dumping o “puentismo”). Tomar riesgos es una característica natural del comportamiento humano que se produce en condiciones de incertidumbre y supone una ecuación entre un beneficio contra un resultado perjudicial, lo que comúnmente se conoce como una evaluación de “costo-beneficio”. En algunas oportunidades, las personas no son conscientes o no miden las consecuencias de una decisión riesgosa. Igualmente, en definitiva todas las decisiones tienen algún costo. La investigación evolutiva demostró que la propensión a tomar un riesgo es más frecuente durante la adolescencia en comparación con la niñez y la edad adulta. Se ha sugerido que esto se debe a la inmadurez relativa de los circuitos cerebrales que intervienen en la regulación del comportamiento y en el proceso mental de la toma de decisiones. Tomar riesgos en la adolescencia está asociado con el abuso de sustancias ilegales, la agresión, la violencia, la delincuencia, el juego patológico, causar accidentes de tránsito y tener sexo sin protección. El gen DRD4 se asocia a personalidades que toman riesgos.

¿Qué nos enseñan las aves? ¿Las mujeres son infieles porque heredaron esos genes de sus padres?

Un grupo de investigadores examinó una especie de aves llamada “pinzones cebra” (diamante mandarín) originaria de Australia. Los investigadores consideran que las hembras engañan a sus compañeros debido a variantes presentes en su ADN. Y, además comentan que esas alteraciones genéticas habrían sido heredadas de sus antepasados masculinos. En este estudio observaron el comportamiento de más de 1500 pinzones cebra en cautiverio a lo largo de cinco generaciones consecutivas. La mayoría de estas aves son monógamas y permanecen en pareja durante toda la vida, aunque algunas copulan con terceros de vez en cuando. Según este análisis, una gran parte de la descendencia se habría engendrado por machos promiscuos. Los resultados sugieren que variantes genéticas encontradas en el comportamiento promiscuo en los machos pueden promover de manera similar la promiscuidad en las hembras. Las preguntas a responder respecto de los seres humanos son: ¿las mujeres son infieles porque heredaron esos genes de sus padres? Y, por ende, ¿los hombres también? Por supuesto que la infidelidad no es puramente genética, el resto de los comportamientos humanos están en juego así como los factores ambientales. En este contexto, también entran en juego factores claves como el amor, el respeto, y la aplicación de la voluntad; una acción que va más allá de lo biológico y que algunos estudiosos la asocian con la presencia de un componente tan importante como es el alma.

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16. Usain Bolt es el más rápido del mundo y los kenianos dominan el maratón Las tres cuartas partes de los campeones corredores de larga distancia de Kenia provienen de una minoría étnica de 4,4 millones de personas (0,06% de la población mundial) que vive en el Valle del Rift. Uno de los eventos más esperados por la gente en todo el mundo, además del mundial de fútbol, son los juegos olímpicos. El evento más atractivo para ver durante la competencia son los 100 metros. Es el momento donde se define quién es el hombre más rápido del mundo, y realmente tiene un simbolismo que casi podría compararse con un superhéroe. El jamaiquino Usain Bolt llegó a ser récord mundial en Berlín en el año 2009, con 9,58 segundos, y el récord olímpico de 9,63 segundos lo conquistó en Londres en el 2012. Bolt también domina otra carrera de corta distancia como son los 200 metros, ya que también tiene el récord mundial (2009) y el récord olímpico (2008) de 19,19 segundos y 19,30 segundos, respectivamente. Correr es una acción muy natural para el hombre. En situaciones de peligro, el organismo se prepara para huir, y uno de los cambios fisiológicos y físicos es preparar los músculos para correr. Para correr no se requiere ningún equipo especial ni accesorio, cualquier persona en buena forma física y un par de zapatillas puede hacerlo. La mayoría de los científicos coinciden en que la genética juega un cierto papel en la distinción de los velocistas de élite. Aunque muchos genes han sido implicados en el rendimiento deportivo, el gen mejor estudiado por su papel en el funcionamiento se llama ACTN3, localizado en el cromosoma 11 (11q). El gen ACTN3 se expresa en las fibras musculares denominadas “glucolíticas” de tipo II, son las fibras musculares que se asocian a poderosas contracciones rápidas, característica necesaria para ser un velocista profesional. Hay dos variantes del gen ACTN3, llamadas R577R y R577X. Se ha sugerido que los atletas de élite en deportes de potencia como las carreras de velocidad son más propensos a tener la variante R577R, mientras que los atletas de resistencia de élite son más propensos a tener la forma R577X. Sin embargo, los resultados han sido variables. El fenómeno de los sprinters jamaicanos, corredores de velocidad de 100 y 200 metros, es el ejemplo donde la naturaleza y la crianza actúan juntas. Hay factores genéticos que contribuyen a que los jamaiquinos sean los mejores corredores de corta distancia en el mundo. Generalmente, tienen largas extremidades y caderas estrechas, y tendrían la variante del gen ACTN3 que se ha denominado gen del sprint o gen de la velocidad. Usain Bolt quería jugar al fútbol, pero se crio en un lugar donde el atletismo es culturalmente importante como deporte. Aquí se demuestra que los factores ambientales son también claves, ya que si Bolt nacía y se criaba en cualquier otro país del mundo, es menos probable que hubiera sido un velocista profesional de élite y el más rápido de todos los tiempos. Aunque el gen ACTN3 pareciera tener un rol importante en el rendimiento de estos deportistas de élite, como Usain Bolt, y aunque algunas personas pongan en duda esta clase de asociaciones genéticas, está claro que los genes son responsables de tener mejores aptitudes deportivas. Variaciones denominadas CC del gen AGT, localizado en el cromosoma 1 (1q), son dos o tres veces más frecuentes en atletas de élite de potencia, en comparación con personas no atletas o deportistas de resistencia, incluso de élite. En Polonia, se analizaron muestras de ADN de dos grupos de atletas de élite polacos: 100 atletas de potencia que participan en el levantamiento de pesas, los corredores de distancias cortas (100 y 200

metros) y los saltadores en largo; y 123 atletas de resistencia, como los corredores de larga distancia, los nadadores y remeros. Todos los atletas compitieron en el plano internacional, por ejemplo, en Campeonatos del Mundo y Europa, Copas del Mundo o Juegos Olímpicos. Un grupo de 344 personas no deportistas fueron estudiadas como grupos de control. Hay varias maneras posibles en las que el genotipo CC del gen AGT podría predisponer a una mayor capacidad de tener más energía y fuerza, incluyendo el aumento de la producción de angiotensina II, que es crucial para el rendimiento muscular.

El origen étnico es importante en el deporte Hay dos ejemplos que describen esta característica natural, uno son los corredores de maratón con origen en Kenia, y otro es el seleccionado de rugby de Nueva Zelanda, conocido como los All Blacks. Si uno elige cualquier carrera de larga distancia en atletismo, es sorprendente encontrar que hasta un 70-80% de sus ganadores desde finales de 1980, han sido de Kenia. Desde 1988, por ejemplo, 20 de los 25 primeros puestos en la categoría de hombres en el maratón de Boston, Estados Unidos, han nacido en este país africano de tamaño mediano con una población de 41 millones. Aunque actualmente el récord mundial de la carrera de 3000 metros con obstáculos lo hizo un atleta de Qatar en el 2004, los principales poseedores de récords masculinos son de Kenia, inclusive los mejores 5 del ranking 2014 también pertenecen a ese país africano. Durante el período 2003-2014, 9 de los últimos 12 maratones (42,195 km) de Londres fueron ganados por los kenianos, y la excepción de los otros tres ganadores proviene de Etiopía, país limítrofe al norte de Kenia. No todos los kenianos son buenos corredores de fondo, lo que se define como mediana y larga distancia. Descendientes de los Kalenjin, una tribu en el Valle del Rift de Kenia, constituyen el 12% de la población del país, pero representan la gran mayoría de los corredores de larga distancia del país. El valle de Rift sería el lugar de nacimiento del Homo sapiens, se encuentra a más de 2100 metros de altura y las personas que nacen ahí tienen piernas largas, extremidades livianas, y pulmones más grandes. Todas estas características físicas, sumadas a los resultados exitosos demuestran que hay un factor genético que predomina en esta población, aunque todavía no se haya encontrado el gen o grupos de genes responsables de esta asociación. El otro ejemplo que demuestra un grupo de deportistas de élite es el seleccionado de rugby de Nueva Zelanda, los All Blacks. En una isla de solo 4 millones de habitantes nacen los mejores jugadores del mundo, y la transmisión genética durante varias generaciones (67% de origen europeo, 15% maorí, 10% asiático, 7% pacífico y 1% de Medio Oriente, África y América Latina) tiene que determinar el contexto físico, la velocidad y la habilidad para jugar este juego. Una variante del gen MAOA, denominado el “gen guerrero”, prevalece en el 61% de los habitantes de las islas del Pacífico, el 56% de los maoríes y el 34% de los hombres de origen caucásico. Por lo tanto, se podría sugerir que la fuerza, garra, entrega y contundencia que desarrollan en el juego los “hombre de negro” podría estar asociada a la presencia de la variante de este gen de acuerdo con su composición étnica. A su vez, estos jugadores se consideran luchadores, ya que antes de cada partido realizan “el haka”, una danza guerrera maorí que las tribus en el pasado realizaban antes de cada batalla. Hasta el momento, no se ha identificado el gen o conjunto de genes responsables de estas características, pero como en otras condiciones, los factores ambientales como la educación y la pasión por este deporte influyen también en el desarrollo de estos grandes jugadores.

Bibliografía

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17. Mis genes influyen en el consumo de café El consumo de café se asoció a tener una mejor memoria a largo plazo. Algunas personas se preguntan si es bueno consumir cafeína. Podríamos preguntarnos también si nuestros genes influyen en la cantidad de café que tomamos. La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo y todos los continentes participan en esta estadística. Al ser una sustancia psicoactiva, el efecto principal que tiene la cafeína en el cerebro es hacer sentir a la persona más alerta, y más despierta por un tiempo, pero también puede causar algunos efectos adversos como aumento de la frecuencia cardíaca, temblores, alteraciones del sueño, dolores de cabeza, ansiedad, nerviosismo y aumento de la presión arterial. La aparición de los efectos que produce la cafeína en una persona es muy variable. Hay quienes con solo consumir una pequeña cantidad pueden experimentar múltiples efectos fisiológicos, mientras que otros pueden tomar muchísimo y no desarrollan manifestaciones significativas. Por el mismo motivo es que muchas personas no pueden tomar un café a la noche porque no pueden dormir, mientras que otras con la misma dosis no ven afectado su sueño. Estas diferencias interpersonales están determinadas por el metabolismo, el procesamiento de esta sustancia en el cuerpo, que varía de acuerdo con los diferentes genes que participan en este proceso. El mito de que el café o la cafeína colaboran para que una persona borracha pueda rápidamente volver a la sobriedad y hacer desaparecer los efectos adversos que presenta el alcohol es solo eso, un mito. Es probable que sea útil pensarlo en ese momento, para dejar de tomar alcohol. La cafeína alivia los dolores de cabeza de forma aguda y se utiliza médicamente para este propósito, generalmente en combinación con un analgésico no esteroideo (AINE) como el ibuprofeno, paracetamol o ácido acetilsalicílico (conocido comúnmente por el nombre comercial aspirina®). Sin embargo, tanto el uso crónico de cafeína como dejar de consumirla pueden causar cefaleas. Alrededor del 90% de los adultos en el mundo consume productos que contienen cafeína como el café, té, bebidas energizantes, algunas gaseosas y algunos alimentos como el chocolate. El consumo de café se ha asociado con la disminución del riesgo de la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la diabetes mellitus tipo 2 o adulta. Asimismo se relaciona con una mayor incidencia de algunos tipos de cáncer, hipertensión arterial e infarto cardíaco. La cafeína mejora la memoria a largo plazo, un efecto cerebral novedoso que cambia el consenso que la comunidad científica tenía hasta este momento. Según los datos de la Organización Internacional del Café (ICO, por sus siglas en inglés), el consumo promedio anual mundial de café es 1,3 kg por persona por año. En Europa el promedio anual es de 5 kg por persona por año, pero varía desde 10 kg por persona por año en los países Nórdicos (Dinamarca, Suecia, Noruega, Finlandia e Islandia) a 3 kg en Europa del Este y el Reino Unido. Mientras que en los Estados Unidos el promedio es de 4 kg por persona por año, en Brasil, que es el mayor productor de café del mundo, supera los 5 kg. Las estadísticas demuestran que en la Argentina el consumo promedio anual de café es 1 kg por persona por año. Este parecería ser un número bastante bajo teniendo en cuenta que nuestro país tiene una gran cantidad de bares y confiterías, y está asociado a una cultura de consumir esta bebida de una manera habitual. El café es una bebida preparada a partir de las semillas tostadas de varias especies de un arbusto del género Coffea. Cuando las “cerezas” de café maduran, se recogen y se secan para obtener las semillas que se encuentran en su interior. Las semillas se tuestan en diversos grados, dependiendo del sabor deseado. Los tostados más leves tienen una percepción de sabor más fuerte a partir de aceites aromáticos y ácidos. A su vez, cuando el café se tuesta no se altera la cantidad de cafeína en el grano. El

café es una bebida ácida y, por este motivo, tomarlo en exceso ocasiona una sensación de acidez estomacal. Las dos fuentes más comunes de granos de café son Coffea arabica y Coffea canephora, esta última variedad tiene un sabor más amargo. La variante arabica es la que más se vende y consume en el mundo. Las plantas de café se cultivan en más de 70 países. Los 5 principales productores a nivel mundial son Brasil, Vietnam, Indonesia, Colombia y Etiopía. Aunque la cultura de tomar café es muy característica en Italia y las marcas más prestigiosas de café son italianas, este país no es productor de café. Se cree que se habría originado en Etiopía, África, y que fue introducido como bebida en el siglo XV. Aunque la mayoría de las veces se toma caliente, en los últimos tiempos también se ha empezado a consumir frío y con diferentes aditivos, algo que lo aleja de la tradicional manera de tomarlo. Según los expertos en esta bebida, la mejor forma de saborearla es sin azúcar ni edulcorante. Así se aprecia mejor el sabor natural del grano de café que ha sido tostado y molido para ser servido en su temperatura ideal. Un verdadero placer.

¿Los genes influyen en el consumo de café? Los factores demográficos y sociales influyen en el consumo de cafeína habitual de una persona, ya que en un ambiente en el cual hay una abundante oferta y fácil acceso, esa condición estimula al consumo. Por ejemplo, si en la casa de alguien, durante su niñez, su familia toma café y le enseñan a tomarlo, es muy probable que lo adopte para el desayuno y lo consuma con frecuencia. Esto se debe a que la mayoría de nuestros gustos y hábitos se originan durante la niñez. El patrón de consumo de café se hereda entre un 43-58%, es decir que los genes que recibimos de nuestra madre y padre son responsables de que tomemos café. Eso significa que los genes afectan la posibilidad que tiene una persona de consumir café de manera habitual, y también podrían ser responsables de la adicción a esta bebida. Las sustancias que ingresan a nuestro cuerpo como las drogas ilegales, medicamentos o el café realizan su metabolismo (procesamiento) y eliminación (excreción) del cuerpo mediante una familia de enzimas llamada “sistema citocromo P450”, un grupo proteínas especializadas que realizan estas funciones. El café, o mejor dicho la cafeína, se metaboliza mediante una subvariante del citocromo P450 llamada 1A2 o CYP1A2, el gen que tiene la información para la síntesis de este citocromo está localizado en el cromosoma 15 (15q). Algunas personas tienen una variante de este gen llamada CYP1A2*1A que causa un metabolismo rápido, mientras que la variante CYP1A2*1F del mismo gen es responsable de causar un metabolismo lento. Los metabolizadores rápidos son personas que por tener una mutación en un gen eliminan una sustancia del cuerpo más rápido, por lo que su eficacia disminuye y produce un efecto menor. Mientras que los metabolizadores lentos son personas que por tener una mutación en un gen eliminan las sustancias del cuerpo más lentamente, provocando mayor toxicidad. Como tantos estudios que se realizan del genoma humano donde se identifica la asociación de genes con el comportamiento o enfermedades, el caso del consumo de café también se ha estudiado. Hay varios genes que se han identificado que participan y hacen que una persona consuma café como un hábito: AHR, CYP1A1, CYP1A2 y NRCAM. La cafeína aumenta la presión arterial, pero hay un fenómeno interesante que causa una variación en la presentación de este efecto de acuerdo con la composición genética de cada persona. Las personas que tienen la variante CYP1A2*1F, considerados metabolizadores lentos, tendrían un mayor riesgo para

desarrollar hipertensión arterial y deberían abstenerse de tomar café, una situación opuesta a los metabolizadores rápidos, que tienen la variante CYP1A2*1A, quienes pueden tomarlo sin problemas. En cuanto al infarto cardíaco no mortal, a los metabolizadores lentos les cabe la misma recomendación de abstenerse del café, ya que se asocia un mayor riesgo de sufrir ese episodio cardíaco con la ingesta de grandes cantidades de café (más de cuatro tazas por día). Además del factor genético que participa en el metabolismo de la cafeína, también juegan un rol otras variables importantes como el estilo de vida, el hábito de fumar o el uso de anticonceptivos orales. El gen que más “fuertemente” se ha asociado con el consumo de café es AHR, localizado en el cromosoma 7 (7p); este gen tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en el citocromo P450. Otro gen en el que también se ha identificado esta asociación es NRCAM, localizado en el cromosoma 7 (7q). Sus variaciones se han correlacionado con el mecanismo de adicción a una sustancia, motivo por el cual sería lógico que se vinculara con un mayor consumo de café. En conclusión, podemos afirmar que los genes influyen en nuestro consumo de café y en los efectos que produce en nuestro cuerpo, y, también, que hay ciertos genes que participan en el desarrollo de la dependencia a esta sustancia. Pero, como en todos nuestros comportamientos, somos nosotros quienes tomamos las decisiones y llevamos adelante nuestra vida; en este caso, los que elegimos cuántas tazas de café tomar por día.

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18. Agresión y delincuencia en las calles y en las canchas de fútbol El gen MAOA se ha denominado el gen guerrero, ya que se lo ha asociado a la violencia, la agresión, la delincuencia y al uso de armas de fuego. Vivimos en tiempos donde la inseguridad es un tema que preocupa a toda la sociedad. Tenemos miedo, y cuando lamentablemente alguien es víctima de un asalto, lo que se agradece es seguir con vida. La agresión, violencia y delincuencia no solo están presenten en las calles. También aparecen en otros ámbitos de nuestra sociedad. Un ejemplo muy presente es el de las llamadas “barras bravas” en el fútbol. Por supuesto que el contexto cultural, social y económico, y la falta de cumplimiento de las leyes son factores que favorecen la delincuencia y situaciones de violencia. Pero, además, se sabe que algunas personas poseen personalidades agresivas y en los últimos años se han descripto algunas asociaciones genéticas con estas características del comportamiento. Se identificaron tres genes, MAOA, DAT1, DRD2, que representarían un papel esencial en el desarrollo de un joven adulto con tendencia a la delincuencia violenta, teniendo en cuenta los factores ambientales como la falta de una familia, la presencia de conflictos en el hogar, problemas en el colegio o el hecho de haber nacido en un barrio con una cultura “fuerte” o violenta. El gen MAOA, localizado en el cromosoma X (Xp), tiene la información para la síntesis de una enzima, proteína especial, que participa en el metabolismo de ciertos neurotransmisores como dopamina, norepinefrina y serotonina que juegan un rol importante en procesos neurológicos como la cognición, la emoción y la agresión. Una variante del gen MAOA se han asociado a un comportamiento antisocial y se la ha denominado gen guerrero. Lo insólito es que otras alteraciones del gen MAOA se han asociado al sentimiento de felicidad, pero solo en mujeres. El gen DAT1 (el nombre oficial del gen es SLC6A3), localizado en el cromosoma 5 (5p), tiene la información para la síntesis de una proteína cuya función es transportar el neurotransmisor dopamina. Algunas mutaciones de este gen también se vinculan con la epilepsia, la dependencia al alcohol y a la cocaína, la susceptibilidad para desarrollar la enfermedad de Parkinson y la “protección” para generar dependencia a la nicotina. El gen DRD2 está localizado en el cromosoma 11 (11q) y tiene la información para la síntesis del subtipo D2 del receptor del neurotransmisor dopamina. Mutaciones en este gen se han asociado a tener un mayor riesgo para desarrollar esquizofrenia, alcoholismo y dependencia a la nicotina. Entrevistaron a 1100 adolescentes y, a su vez, se les analizó su ADN para identificar las alteraciones genéticas. Los investigadores concluyeron que el comportamiento delictivo y la violencia eran más frecuentes en los jóvenes que tenían algunas variantes en dichos genes, pero que incluso estaban en un ambiente con influencias negativas o que propiciaba la expresión del comportamiento en cuestión. Un hallazgo interesante se identificó en mutaciones del gen DRD2 que se asociaron al desarrollo de violencia y delincuencia en jóvenes que no compartían comidas, como el almuerzo o la cena, con sus padres. Otros con las mismas características genéticas no tenían riesgo, ya que compartían las comidas con sus progenitores, un momento de interacción entre padres e hijos que sería beneficioso y “protector”. Lo que demuestra cómo un factor ambiental como la relación padre-hijo tiene un efecto “protector” en personas que tienen una cierta predisposición genética. El gen MAOA se asocia con la violencia y delincuencia. Para demostrar dicha asociación se utilizó el “paradigma de la salsa picante” empleado en el campo de la investigación psicológica para evaluar este

comportamiento. En este ejercicio, las personas tienen la oportunidad de administrar salsa muy picante en la comida de una persona que conocen y saben que no le desagrada ese gusto particular. La cantidad de salsa picante que administran en la comida de la otra persona constituye una manera de medir su agresión personal. Se estudiaron los comportamientos interpersonales de los 78 hombres que participaron de este estudio y fueron divididos en dos grupos, los que tenían una baja actividad del gen MAOA, denominados MAOA-L (la “L” representa en inglés “low”), y aquellos que tenían una alta actividad denominados MAOA-H (la “H” representa en inglés “high”). Los resultados demostraron que la agresión se dio con más frecuencia e intensidad en aquellos hombres que sufrieron una provocación, especialmente en los que tenían el patrón genético MAOA-L. Este hallazgo es importante ya que reveló el factor genético de un comportamiento habitual en el hombre, el cual reacciona ante una provocación, en algunos casos, mediante una agresión. Asimismo, esta misma variante del gen MAOA se ha asociado a que hombres jóvenes tengan mayor riesgo de pertenecer a una banda de delincuentes, y si esto ocurre, también tendrían un mayor riesgo de utilizar armas de fuego en una pelea. Estas conclusiones corresponden a un trabajo de investigación publicado en el año 2010, en el cual estudiaron a 1155 mujeres y 1041 hombres, pero las asociaciones genéticas fueron exclusivamente masculinas. La variante MAOA-L también es un factor de riesgo genético para desarrollar un comportamiento agresivo en la adultez cuando la persona sufrió situaciones traumáticas y violentas durante su niñez. Esto demuestra que existe una fuerte relación entre el gen MAOA y el comportamiento violento. Otro hallazgo en las personas que son “portadoras” de la variante MAOA-L es que toman mejores decisiones financieras de riesgo, característica que no se considera un comportamiento impulsivo. La prevalencia de las variantes del gen MAOA es distinta de acuerdo con su distribución geográfica, está presente en el 77% de los hombres chinos, el 61% de habitantes de ambos sexos de las islas del Pacífico, el 59% de africanos, el 56% de los maoríes de Nueva Zelanda, el 34% de hombres de origen caucásico, y el 29% de mujeres y hombres hispanos. Por supuesto, esto no significa que cada una de estas personas tenga un comportamiento violento o agresivo pero sí indica la presencia de esta variante en diferentes poblaciones. Otros genes que jugarían un rol en la presentación de un comportamiento agresivo durante la niñez serían OXT y OXTR. El gen OXT está localizado en el cromosoma 20 (20p) y tiene la información para la síntesis de una proteína que luego se procesa para producir la hormona llamada “oxitocina”. Esta hormona es producida por la parte posterior de la hipófisis, una glándula del cerebro ubicada en la base del cráneo. La oxitocina actúa sobre el músculo liso del útero ejerciendo un rol clave en las contracciones del parto, y en la glándula mamaria, su acción es fundamental para la lactancia. Esta hormona también participa en procesos cognitivos, en la relación madre-hijo/a, en la tolerancia y en la adaptación, entre otras funciones. Mientras que el gen OXTR, localizado en el cromosoma 3 (3p), tiene la información para la síntesis del receptor de oxitocina que participa en las acciones que ejerce esta hormona. Estos receptores además están presentes en el sistema nervioso central y participan de la respuesta a la ansiedad, estrés y la memoria social (reconocimiento). Recientemente se arribó a la conclusión de que la agresión física que presentan los niños en la primera infancia (2-4 años) está determinada predominantemente por factores genéticos, y en menor medida por factores ambientales. Este equipo científico analizó a 667 parejas de Montreal, Canadá, que tuvieron gemelos monocigóticos (son gemelos idénticos, o sea, se originan del mismo embrión) y dicigóticos (son dos embriones separados). Las madres comentaron sobre el nivel de agresión física de sus hijos, que presentaron comportamientos como golpear, morder, patear y pelearse a las edades de 20 meses, 32 meses y 50 meses. Otros estudios científicos sobre la agresión física demuestran que niños, adolescentes y adultos eventualmente aprenden a controlar este tipo de comportamiento. Algo fundamental es que la respuesta de los padres a esta situación en sus hijos debe tratarse con sumo cuidado para evitar lo que se

denominó un “ciclo vicioso” de la agresión. Aunque demostramos que los genes influyen en este comportamiento que tiene un impacto negativo en nuestra sociedad, obviamente los factores ambientales también tienen un rol clave para que se genere una retroalimentación de la violencia que afecta a todos los ciudadanos.

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19. La meditación influye en la expresión de nuestros genes La meditación intensiva produce una disminución de la expresión (down regulation) de genes que participan en el proceso de la inflamación, como RIPK2 y COX2. El Diccionario de la Real Academia Española entiende por meditación la “acción y efecto de meditar” (aplicar con profunda atención el pensamiento a la consideración de algo, o discurrir sobre los medios de conocerlo o conseguirlo). El término representa una variedad de técnicas de relajación, concentración y respiración profunda que tienen como objetivo estimular la energía o “paz” espiritual interior. Hay varias religiones que incluyen la meditación como una práctica diaria, un ejemplo es el budismo, tanto tibetano como japonés. Otras religiones también la utilizan, como el hinduismo e islamismo. A su vez, cada día se organizan más grupos de meditación que no forman parte de religiones, pero que toman ciertos valores e ideales como un estilo de vida diferente, más introspectivo y espiritual.

La meditación induce cambios en la expresión de genes Con la creciente evidencia de que la meditación puede tener efectos beneficiosos para la salud, durante los últimos años los científicos han intentado entender cómo estas prácticas afectan nuestro cuerpo. Se demostró que la meditación genera cambios estructurales en el cerebro. Las personas que meditan durante varios años desarrollan mayor sustancia gris, lugar donde se ubican las neuronas en el cerebro, en comparación a otras personas que no realizan esta práctica. El área que presenta los cambios estructurales es el tronco cerebral, el lugar donde se localiza el centro cardiorrespiratorio. Por lo tanto, habría una asociación entre los ejercicios respiratorios realizados en esta práctica y los cambios anatómicos en dicho centro. La meditación intensa con una concentración plena puede ayudar a los adultos en el tratamiento del dolor crónico de espalda, y también ejerce un efecto positivo en personas que padecen cáncer. Algunos estudios demuestran que esta práctica también disminuye el riesgo de ataques cardíacos y tiene un efecto beneficioso a nivel psicológico emocional en personas que han sufrido un accidente cerebrovascular. En febrero de 2014 se descubre la primera evidencia de cambios moleculares específicos en el cuerpo después de un período de meditación intenso. Es un hallazgo novedoso y sorprendente que muestra cómo una acción mental de estas características afecta positivamente la expresión genética a nivel molecular. En realidad, estos hallazgos siguen comprobando una observación difundida hace muchos años, que establecía que la mente era fundamental en el bienestar psíquico y físico de una persona. Se estudiaron los efectos de la práctica de meditación intensiva en un grupo de expertos en el tema, en comparación con un grupo de sujetos que se dedicaron a realizar actividades tranquilas y de placer, pero que no sabían meditar. Después de 8 horas de práctica, los meditadores mostraron una gama de diferencias genéticas y moleculares, incluyendo la reducción de los niveles de genes que participan en el

mecanismo de la inflamación, como RIPK2 y PTGS2 (también conocido como COX2), y a su vez, se correlacionaron con una recuperación física más rápida después de vivir una situación estresante. Estos hallazgos proporcionan un posible mecanismo biológico para lograr efectos terapéuticos en un futuro cercano. El gen RIPK2 juega un rol clave en la modulación de la respuesta del sistema inflamatorio, mientras que el gen PTGS2 tiene la información para la síntesis de una enzima llamada “ciclooxigenasa” que participa de la síntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas son moléculas que ejecutan varias funciones fisiológicas importantes, como mediar la respuesta inflamatoria, participar en el sistema circulatorio, en la aparición de la fiebre y en la cascada de coagulación de la sangre. El efecto de la meditación también produjo una baja en su expresión de varios genes de la histona deacetilasa (HDAC), una enzima que regula la expresión genética, es decir que transforma la información del gen en proteínas, que son las encargadas de realizar las funciones en el cuerpo. Como vemos, las histonas juegan un rol fundamental en la regulación de la transcripción genética, y en el ciclo celular. Los genes de este grupo que se ven afectados son el HDAC2, HDAC3 y HDAC9, localizados en los cromosomas 6, 5 y 7, respectivamente. Asimismo estos genes participan de otras condiciones. Mutaciones en el gen HDAC3 podrían predecir la recurrencia del cáncer de hígado y sería entonces un factor predictivo de mal pronóstico. A su vez, este mismo gen se ha relacionado con el aumento del riesgo para desarrollar esquizofrenia en poblaciones coreanas. El efecto positivo que tiene la meditación en nuestros genes es un ejemplo de epigenética. Esta práctica podría permitir el desarrollo de estrategias de meditación orientadas al tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Será un gran avance finalmente en la ciencia moderna poder combinar la parte espiritual con la medicina, especialmente en el campo de la genética. Nuestros genes tienen un comportamiento muy dinámico, y estos resultados sugieren que la tranquilidad de nuestra mente puede ejercer una influencia realmente positiva en su expresión.

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Parte 4 MEDICAMENTOS

20. ¿Qué significa ser un metabolizador lento?, ¿y rápido? La prevalencia de los metabolizadores lentos causada por mutaciones en el gen CYP2D6 es frecuente y afecta al 6-10% de la población. A veces, tomamos un medicamento y tenemos mayores efectos adversos en comparación con un amigo o persona conocida que también lo usó. Esto nos sorprende y no entendemos qué está pasando. En otras oportunidades, puede pasar que un medicamento no nos resulta efectivo y consultamos con el médico que lo indicó. La respuesta a por qué sucede eso está en nuestros genes, porque ellos son los responsables de estas diferencias. Estas variaciones entre las personas definen la farmacogenómica y, como señala la FDA, la administración estatal que regula los alimentos y medicamentos en los Estados Unidos, esta especialidad juega un rol clave en la identificación de personas que responden adecuadamente o de una manera defectuosa a los medicamentos, la toxicidad que puede ocurrir, y es necesaria para encontrar la dosis óptima de acuerdo con la interacción entre los medicamentos y los genes. La FDA exige a los laboratorios que comercializan sus medicamentos en los Estados Unidos que en la etiqueta del producto incluyan la información de los genes que se han demostrado que tienen una indicación específica, que generan un efecto adverso característico o que influyen en su metabolismo. En el sitio de Internet de la FDA hay más de 135 medicamentos genéricos de todas las categorías terapéuticas que deben proveer dicha información en la etiqueta del producto. Cuando un fármaco ingresa a nuestro organismo interacciona con un grupo de proteínas especiales llamadas “enzimas” que están presentes en la mayoría de los tejidos, aunque su mayor función la ejercen en el hígado, el laboratorio del cuerpo. Estas enzimas participan en el metabolismo (procesamiento) y eliminación (excreción) de los medicamentos del cuerpo. Se han identificado más de 50 genes que participan en esta familia llamada “citocromo P450” que tiene la información para sintetizar dichas enzimas que son las encargadas de ejercer las funciones mencionadas. El citocromo P450 es responsable del metabolismo del 70-80% de los medicamentos. El nombre de los genes se denomina usando la sigla en inglés CYP, que significa la abreviación de citocromo, y luego el número y la letra representan a la subfamilia. Comentaremos solo tres genes que han sido extensamente estudiados: CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9, y algunos medicamentos que están influenciados por las variaciones que presentan dichos genes.

Gen CYP2D6 El gen CYP2D6, localizado en el cromosoma 22 (22q), tiene la información para sintetizar la enzima que lleva el mismo nombre y es un miembro del sistema citocromo P450 que participa en el metabolismo y eliminación de los medicamentos del cuerpo. La enzima CYP2D6 es responsable del metabolismo de aproximadamente el 25% de los medicamentos. Los fármacos que más frecuentemente procesa esta enzima son antidepresivos, antipsicóticos, opioides, antieméticos, beta bloqueantes y antiarrítmicos.

De acuerdo con variaciones genéticas que ocurren en el gen CYP2D6, hay personas que son clasificadas como metabolizadores rápidos, lentos o intermedios. Como ya vimos, los metabolizadores rápidos son personas que, por tener una mutación en este gen, eliminan los medicamentos del cuerpo más rápidamente, por lo que su eficacia disminuye. En estos casos se recomienda aumentar la dosis del medicamento. Los metabolizadores lentos, por el contrario, son personas que por tener una mutación en este gen eliminan los medicamentos del cuerpo más lentamente, lo cual provoca mayor toxicidad. La prevalencia de los metabolizadores lentos causada por mutaciones en el gen CYP2D6 afecta a un 6-10% de la población. Cuando se identifica que una persona es metabolizadora rápida o lenta, la dosis de un medicamento tiene que ser ajustada de acuerdo con la velocidad del metabolismo. En los metabolizadores lentos se debe disminuir la dosis máxima diaria del medicamento para efectos adversos. Algunos medicamentos en los cuales la influencia de las mutaciones del gen CYP2D6 tiene una relevancia clínica importante son los siguientes:

1. Tamoxifeno El tamoxifeno es un medicamento que se clasifica como un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM), se une a ellos y genera una acción específica de acuerdo con el tejido sobre el que actúa. En el caso del cáncer de mama que posee receptores de estrógenos, el tamoxifeno bloquea la función de este tipo de hormonas femeninas, y así causa que las células cancerígenas dejen de multiplicarse y pare su crecimiento. Este medicamento se indica para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. Si la persona tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo lento o intermedio, aunque reciba tratamiento con tamoxifeno se ha demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama. En estos casos, se recomienda utilizar un medicamento alternativo.

2. Codeína La codeína es un analgésico opioide o también conocido con el nombre de “narcótico” u “opiáceo”. La morfina y el tramadol también integran esta familia. La codeína se utiliza para tratar el dolor leve a moderadamente grave. Se estima que la codeína a la dosis estándar no es efectiva en el 10% de la población de origen caucásico que tiene mutaciones en las dos copias del gen CYP2D6.

3. Antidepresivos Los antidepresivos denominados “tricíclicos” fueron los primeros medicamentos desarrollados para el tratamiento de la depresión; algunos fármacos que pertenecen a esta familia son amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y nortriptilina. Si la persona tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo intermedio, se recomienda una disminución del 25% de la dosis del antidepresivo tricíclico o se recomienda utilizar un fármaco alternativo. En la caso de otro antidepresivo llamado “venlafaxina” se ha demostrado que las personas que tiene mutaciones en dicho gen tienen mayores efectos adversos en comparación con personas que no tienen

la variación genética. En estos casos, se recomienda indicar otro medicamento.

4. Metoprolol El metoprolol es un medicamento beta-bloqueante que actúa en el corazón y la circulación sanguínea. Se utiliza para tratar la angina (dolor de pecho, conocido comúnmente como preinfarto) y la hipertensión arterial, pero también se utiliza para tratar o prevenir un infarto cardíaco. Si la persona tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo lento, se recomienda disminuir la dosis de metoprolol o usar un medicamento alternativo. Se ha demostrado que las personas que tienen mutaciones en ambas copias del gen CYP2D6, pero en particular la variante CYP2D6*4, tienen cuatro veces más riesgo para desarrollar bradicardia (latidos cardíacos lentos), un efecto adverso causado por el metoprolol.

Gen CYP2C19 El gen CYP2C19, localizado en el cromosoma 10 (10q), también es miembro del sistema citocromo P450, y se aplica el mismo concepto de metabolizadores lentos, rápidos e intermedios. Esta subfamilia del citocromo P450 llamada CYP2C19 es responsable del metabolismo de varios medicamentos como clopidogrel (anti-plaquetario), omeprazol (inhibidor de la bomba de protones), amitriptilina y clomipramina (antidepresivos tricíclicos), y diazepam (benzodiacepina). Se estima que el 3-5% de la población caucásica y el 15-20% de asiáticos son metabolizadores lentos como consecuencia de mutaciones en el gen CYP2C19. El clopidogrel es un medicamento antiplaquetario que evita que las plaquetas en la sangre se acumulen para evitar la formación de coágulos después de un reciente infarto cardíaco o accidente cerebrovascular, entre otras indicaciones. Si la persona tiene una mutación del gen CYP2C19 que causa un metabolismo lento o intermedio, se recomienda utilizar un medicamento alternativo antiplaquetario como prasugrel o ticagrelor. Las personas que toman clopidogrel y presentan la mutación CYP2C19*2 tienen 3-4 veces más riesgo para desarrollar un infarto cardíaco u otras complicaciones cardiovasculares.

Gen CYP2C9 El mismo concepto de metabolizadores se aplica para el gen CYP2C9, localizado en el cromosoma 10 (10q), que también es miembro del sistema citocromo P450. Se estima que 1-3% de la población caucásica es considerada como metabolizadora lenta por mutaciones en este gen. Un ejemplo de esta asociación genética es la warfarina, un anticoagulante (diluye la sangre) que está indicado para prevenir infartos cardíacos y accidentes cerebrovasculares, entre otras indicaciones. La warfarina tiene dos asociaciones genéticas, una con el gen VKORC1, localizado en el cromosoma 16 (16p), y la otra con el gen CYP2C9. Si la persona tiene una mutación del gen CYP2C9 que causa un metabolismo lento, se recomienda administrar warfarina con precaución y disminuir la dosis. La identificación de estas variantes sensibles de warfarina de los genes VKORC1 y CYP2C9

mediante tests genéticos podría permitir un tratamiento más individualizado y un menor riesgo de complicaciones hemorrágicas. El gen VKORC1 podría explicar un 30% de la variabilidad en la respuesta farmacológica entre las personas, y los cambios en el gen CYP2C9 podrían explicar un 10% de las diferencias de dosis. Los tests genéticos podrían ayudar en este caso, como en otros, a determinar la dosis adecuada o “personalizada” para una persona. Estas recomendaciones enunciadas en este caso en particular están bajo revisión después de la publicación de algunos estudios científicos en diciembre de 2013, que demostraron que decidir la dosis de warfarina de acuerdo con las variaciones genéticas que tiene una persona no mejoró la anticoagulación durante las primeras 4 semanas de tratamiento.

Medicina personalizada En el otoño de 2004, en Europa, después de su aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos (conocida como EMA por sus siglas en inglés) se lanzó al mercado el llamado AmpliChip CYP450, un test genético que utiliza la tecnología de microarrays, unos chips similares a los de una computadora que determinan la expresión de genes. Estos chips permiten determinar de manera automática si las personas presentan algunas de las mutaciones mencionadas en los genes CYP2D6 y CYP2C19. En diciembre de ese mismo año, la FDA aprobó la utilización médica en los Estados Unidos. Existen varios medicamentos que se metabolizan por el citocromo CYP2D6, como antidepresivos y antipsicóticos, la utilización del AmpliChip CYP450 es frecuente en algunos centros médicos de Europa y los Estados Unidos en personas que van a recibir un tratamiento psiquiátrico, el cual puede ser prolongado o de por vida. En este sentido, no hay ninguna duda de que vamos en dirección hacia la práctica de una “medicina personalizada”. ¿Qué significa esto? Cada día estudiamos más a la persona en su contexto general. Los tratamientos con medicamentos, e inclusive la decisión de una dosis personalizada o del uso de un medicamento alternativo, están regidos por nuestros genes.

Bibliografía Kimmel, S. E. et al. (2013): “A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing”, N. Engl. J. Med., 369(24): 2283-2293, 12 de diciembre. Pirmohamed, M. et al. (2013): “A Randomized Trial of Genotype-guided Dosing of Warfarin”, N. Engl. J. Med., 369(24): 2294-2303, 12 de diciembre. Wang, L. et al. (2011): “Genomics and Drug Response”, N. Engl. J. Med., 364(12): 1144-1153, 24 de marzo. Walko, C. M. et al. (2012): “Use of CYP2D6 Genotyping in Practice: Tamoxifen Dose Adjustment”, Pharmacogenomics, 13(6): 691-697, abril. Zineh, I. et al. (2013): “Pharmacogenetics and Coumarin Dosing-recalibrating Expectations”, N. Engl. J. Med., 369(24): 2273-2275, 12 diciembre.

21. Trastornos de la coagulación y los anticonceptivos orales El uso de anticonceptivos orales está contraindicado en personas que padecen un trastorno de la coagulación. Las dos enfermedades genéticas más frecuentes que causan trombofilia son mutaciones en los genes F5 y F2. Unos de los métodos anticonceptivos más utilizados por las mujeres en el mundo son los anticonceptivos orales. La presentación más frecuente es la combinación de las dos hormonas femeninas más importantes: estrógeno y progestina, una progesterona sintética que tiene los mismos efectos. El mecanismo de acción de este medicamento previene que la mujer ovule y, a su vez, modifica el moco cervical alterando la movilidad de los espermatozoides, lo que evita la fecundación. Las primeras presentaciones de anticonceptivos orales que se vendieron en el mercado, en 19601961, tenían entre 2 y 5 veces más cantidad de estrógenos y entre 5 y 10 veces más cantidad de progestina que los productos actuales. Según los datos estadísticos de la OMS en un estudio mundial de planificación familiar del 2008, más de 100 millones de mujeres en el mundo toman anticonceptivos orales. Según múltiples publicaciones científicas esta combinación hormonal previene el embarazo en el 99% de los casos. Sin embargo, varios embarazos ocurren mientras la mujer está tomando esta pastilla. Aunque los anticonceptivos orales son muy efectivos, 5 de cada 100 usuarias típicas y menos de 1 de cada 100 mujeres que toman la pastilla de manera perfecta quedan embarazadas cada año. Las usuarias típicas son las mujeres que cumplen muy bien la toma diaria aunque a veces olvidan alguna que otra dosis. Por supuesto que los anticonceptivos orales no son una barrera de protección, y no previenen el contagio de enfermedades infectocontagiosas como el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B, hepatitis C, y otras enfermedades de transmisión sexual como sífilis, gonorrea y clamidia. En este sentido, el uso del preservativo es fundamental. Los anticonceptivos orales, además de su indicación principal, poseen otros beneficios para las mujeres que tienen alteraciones en los ciclos menstruales, ya que ayudan a su regulación. Al reducir la cantidad de volumen menstrual, disminuye la cantidad de pérdida sanguínea y esto tiene un efecto beneficioso en las que padecen anemia (bajo número de glóbulos rojos). También se ha demostrado que este medicamento mejora el acné debido a que disminuye la concentración de la testosterona libre. Siempre hay que tener presente que todos los medicamentos que tomamos pueden causar efectos adversos, toxicidad. En este sentido, los anticonceptivos orales causan varios efectos adversos. Desde su introducción en el mercado, en la década de 1960, se ha descripto que pueden producir trombosis venosa, embolismo pulmonar (coágulo sanguíneo en el pulmón), y cáncer de mama, entre otros. Cuando las mujeres tienen más de 35 años de edad, fuman 15 o más cigarrillos por día y toman anticonceptivos orales, tienen mayor riesgo de desarrollar infarto cardíaco, accidente cerebrovascular (ACV) y también trombosis venosa. Por lo tanto, es peligroso fumar para las mujeres que toman anticonceptivos orales. Por otro lado, antes de prescribir anticonceptivos orales sería conveniente investigar si la madre, tía o hermana han tenido eventos de trombosis venosa antes de los 50 años de edad. La historia familiar es una manera efectiva de tener información genética y sospechar, de esa manera, si la mujer puede tener algún trastorno de la coagulación. Se estima que el 5% de la población tiene algún trastorno de la coagulación, enfermedades que en su

conjunto se denominan “trombofilias”. Las trombofilias se caracterizan por causar trombosis venosa (coágulos sanguíneos que obstruyen la circulación en las venas), su incidencia aumenta con la edad y varía en diferentes grupos étnicos. La incidencia es baja en descendientes de África, y alta en caucásicos (Europa y Asia). Las dos enfermedades genéticas más frecuentes que causan trombofilia son las mutaciones en algunos participantes del sistema de la coagulación, como el factor V de Leiden (gen F5), y la protrombina (gen F2). Estas enfermedades pueden ser diagnosticadas con la historia familiar, antecedentes personales, exámenes de sangre y tests genéticos. Alrededor del 3-8% de personas con ancestros europeos son portadores de una copia mutada del gen F5, localizado en el cromosoma 1 (1q), y aproximadamente 1 de cada 5000 personas tiene las dos copias mutadas de este gen. En cuanto a la trombofilia causada por mutaciones en el gen F2, localizado en el cromosoma 11 (11p), se estima que afecta a aproximadamente 1 de cada 50 personas de la población con origen caucásico. Las personas que padecen un trastorno de la coagulación presentan un mayor riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo, llamado “trombosis venosa profunda”. Este ocurre más frecuentemente en las venas profundas de las piernas, en la región de los gemelos, pero también puede ocurrir en el cerebro, hígado, riñones y ojos. Cuando se forman los coágulos sanguíneos existe un mayor riesgo de que estos se desprendan del lugar donde se forman y migren por el torrente sanguíneo hacia otros lugares del cuerpo, como los pulmones, causando un tromboembolismo pulmonar, condición que puede provocar la muerte. La trombofilia del factor V de Leiden se diagnostica mediante estudios de ADN que identifican la mutación denominada G1691A en el gen F5. Cuando se analizan los casos de trombosis venosa, el factor V de Leiden es responsable del 12-21% de los casos. Las mujeres que son portadoras de una copia mutada del gen F5 tienen 8 veces mayor riesgo de desarrollar trombosis venosa, mientras que el riesgo aumenta a 80-100 veces cuando tienen ambas copias mutadas de este gen. Cuando las mujeres portadoras de una sola copia mutada toman anticonceptivos orales, el riesgo de esta enfermedad aumenta 30 veces, aunque solo el 2,4% desarrollará esta patología cuando llegue a los 65 años de edad. En el caso de trombofilia por protrombina, la mutación más frecuente del gen F2 es G20120A, la cual también se diagnostica mediante un análisis genético. Esta mutación aumenta 2-3 veces el riesgo de desarrollar trombosis venosa, pero cuando las mujeres toman anticonceptivos orales el riesgo de desarrollar trombosis venosa o tromboembolismo pulmonar aumenta 16 veces, y 150 veces el de desarrollar esta patología en venas cerebrales. Los trastornos de la coagulación son frecuentes en la población y aumentan significativamente el riesgo de trombosis venosa y sus severas complicaciones. Por lo tanto, el uso de anticonceptivos orales está contraindicado en personas que padecen un trastorno de la coagulación.

Bibliografía De Stefano, V. et al. (1999): “The Risk of Recurrent Deep Venous Thrombosis among Heterozygous Carriers of Both Factor V Leiden and the G20210A Prothrombin Mutation”, N. Engl. J. Med., 341(11): 801-806, 9 de septiembre. Germain, M. et al. (2011): “Genetics of Venous Thrombosis: Insights from a New Genome Wide Association Study”, PLoS One, 6(9), e25581. Simioni, P. et al. (1997): “The Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with an Arg506 Gln Mutation in the Gene for Factor V (factor V Leiden)”, N. Engl. J. Med., 336, pp. 399-403. Vandenbroucke, J. P. et al. (2001): “Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thrombosis”, N.

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22. Abacavir, un medicamento para el HIV que puede ser mortal La persona que está por ser medicada con abacavir para el tratamiento del HIV debe realizarse un test genético antes de tomarlo. El virus de inmunodeficiencia humana, conocido por sus siglas en inglés como HIV, es el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Este virus destruye los linfocitos, glóbulos blancos que forman parte del sistema inmune. De esta manera lo debilita y disminuye la capacidad de una persona para combatir las infecciones. La infección puede producirse a través de relaciones sexuales sin preservativo, compartiendo agujas en el consumo de drogas ilegales, durante el embarazo o la lactancia. En el pasado el contagio también podía ocurrir por transfusiones de sangre, pero en la actualidad eso no es común, ya que la sangre se inspecciona rigurosamente. Desde su descubrimiento en 1983, el SIDA ha causado cerca de 30 millones de muertes en el mundo, según estadísticas del año 2009. Se estima que a partir del 2010 aproximadamente 34 millones de personas viven infectadas con HIV en el mundo. El SIDA se considera una pandemia, es decir, el brote de una enfermedad que está presente en una superficie grande y que se extiende activamente. El 1 de diciembre se celebra el día mundial del HIV/SIDA, el cual se festeja de manera anual desde 1988. El virólogo francés Luc Montagnier (1932) y Françoise Barré-Sinoussi (1947) descubrieron el HIV en 1983, motivo por el cual fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 2008. Investigaciones genéticas indican que el HIV se originó en África en la región central-oeste a principios del siglo XX. Los científicos creen que un virus similar al HIV llamado “virus de inmunodeficiencia en simios” (SIV) afectó por primera vez a algunas poblaciones de monos en África, donde son cazados. Se cree que el contacto de la sangre del mono infectado en la carnicería o la cocina de las casas permitió que los humanos se infecten y el virus se convierta en HIV. Hay tres etapas principales de la infección por HIV: Infección aguda: es la etapa que dura de 2 a 6 semanas después del contacto e infección con el HIV. Los síntomas son similares a la gripe, y duran 1-2 semanas. Latencia clínica: esta es la etapa donde no hay signos ni síntomas, es asintomática, y suele durar hasta 10 años. SIDA: si la persona no recibe tratamiento con medicamentos para la infección en aproximadamente 10 años desarrolla la etapa más grave, y potencialmente mortal, el SIDA. En estos casos, el sistema inmune está destruido, no puede cumplir su función normal de proteger al cuerpo contra infecciones por bacterias, virus, hongos o parásitos. La infección con HIV progresa a SIDA cuando el recuento de glóbulos blancos linfocitos T CD4 cae por debajo de 200 células/mm3 o se experimenta una complicación característica del SIDA, como las siguientes infecciones llamadas “oportunistas”: neumonía por el hongo Pneumocystis jiroveci (antiguamente conocido como P. carinii, que causa infección pulmonar), citomegalovirus, tuberculosis (infección pulmonar), toxoplasmosis y criptosporidiosis. Este tipo de infecciones comienzan a afectar a la persona cuando el nivel de linfocitos T CD4 cae por debajo de 350 células/mm3. Podemos citar filmografía que muestra muy bien esta enfermedad, como Philadelphia (1993) y Dallas Buyers Club (titulada en América Latina como El club de los desahuciados, 2013). Estas películas muestran lo que vivieron millones de personas con esta enfermedad hace décadas: el

sufrimiento, la lucha por la vida y la discriminación. El HIV se diagnostica mediante un análisis de sangre o saliva para detectar la presencia de anticuerpos contra el virus. Estos tests diagnósticos no son inmediatos, hay que esperar aproximadamente 12 semanas, o sea, el tiempo en el cual el sistema inmune desarrolla los anticuerpos, tipos de proteínas especiales, para combatir el HIV. Después de ese período de tiempo se puede obtener una prueba positiva de HIV mediante la prueba de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA). Existe un tipo de test diagnóstico más reciente que detecta un antígeno del HIV (p24), una proteína producida por el virus inmediatamente después de la infección. El diagnóstico se puede hacer mediante el test genético llamado PCR (reacción en cadena de la polimerasa), que puede determinar la presencia de HIV-ARN, entre otros métodos diagnósticos que se realizan en la actualidad, y son más rápidos que el test ELISA. La PCR es una técnica utilizada para todos los tests genéticos que amplifica una secuencia de ADN mediante la elevación de la temperatura a casi 100°C. A partir de una pequeña secuencia, la amplificación logra obtener múltiples copias, lo que permite tener mayor cantidad de material representativo para poder hacer los estudios diagnósticos. Podríamos decir que la PCR es un pequeño horno que “fotocopia ADN”. Hoy las personas con HIV tienen una sobrevida mayor. Antes era una enfermedad fatal, pero con el tiempo se convirtió en una enfermedad crónica; lo que muestra un gran avance de la ciencia. Las personas gozan de una mayor calidad de vida gracias a los tratamientos efectivos actuales, los cocktails de droga, pero a menudo estos fármacos pueden ser tóxicos para el cuerpo, y la generación de resistencia a los medicamentos puede llegar a ser un problema con el uso a largo plazo. Varios grupos de investigadores están actualmente trabajando en el desarrollo de una vacuna para esta enfermedad, pero todavía sin un resultado positivo contundente. El HIV no se cura. Sin embargo, los medicamentos efectivos, llamados “antirretrovirales”, que se utilizan combinados han logrado disminuir de manera dramática la mortalidad. Generalmente, para el tratamiento se combinan al menos 3 medicamentos de 2 tipos diferentes. El tratamiento habitualmente comienza con la utilización de un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (NNRTI por sus siglas en inglés) y 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (NRTIs por sus siglas en inglés). Las combinaciones de agentes que incluyen los fármacos denominados “inhibidores de la proteasa” (PI) se utilizan si el régimen inicial no es lo suficientemente eficaz. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (NRTI) fueron la primera clase de antirretrovirales desarrollados. Los NRTI son versiones defectuosas de bloques de construcción (nucleósido) que necesita el HIV para multiplicarse. Estos medicamentos incluyen a abacavir (ABC), emtricitabina (FTC), estavudina (d4T), tenofovir (TDF), lamivudina (3TC), zalcitabina (ddc) y zidovudina (AZT). Zidovudina (AZT) fue el primer medicamento aprobado para el tratamiento del SIDA en el año 1987. Este fármaco fue sintetizado en 1964 para el tratamiento del cáncer, pero no se utilizó en seres humanos en ese momento por la grave toxicidad que causaba en ratones.

¿Qué asociación genética tiene el abacavir? El abacavir se asocia con un riesgo significativo, 5-8% de los casos, de causar una reacción de hipersensibilidad, esto es, una reacción alérgica severa que se presenta en las primeras 6 semanas de tratamiento que se caracteriza por erupción cutánea, fiebre, malestar, náuseas y disnea (respiración anormal y falta de aire). Los síntomas que potencialmente pueden ser mortales se producen con menos frecuencia, y pueden incluir anafilaxis (reacción alérgica severa) y falla respiratoria, hepática o renal. Cuando se presentan estos síntomas se debe consultar a un médico inmediatamente y discontinuar el uso de abacavir.

Se ha identificado que una variante del gen HLA-B, localizado en el cromosoma 6 (6p), llamada HLA-B*5701 está asociada a tener mayor riesgo para desarrollar hipersensibilidad por este medicamento. Dada la gravedad de esta potencial reacción que pone en riesgo la vida de la persona, en la actualidad se recomienda realizar un test genético para detectar esta mutación en personas que no hayan sido tratadas previamente con este medicamento. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con abacavir y antes del reinicio de su uso se recomienda realizar este test genético. La presencia de HLA-B*5701, lo que determina un test positivo, indica que la persona tiene alto riesgo para desarrollar una reacción de hipersensibilidad por abacavir, y por lo tanto, el médico no debe prescribir este medicamento. Esta variante HLA-B*5701 del gen HLA-B y otros genes pertenecen a la familia de genes llamada “complejo HLA” (antígenos leucocitarios humanos), también conocido como complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El complejo HLA ayuda al sistema inmune a diferenciar las proteínas “propias”, o sea, las que pertenecen al cuerpo, de las proteínas “externas” como los virus o bacterias. Este complejo está presente en la superficie de las células del sistema inmune y se une a proteínas afuera de las células. Si el sistema inmune reconoce a proteínas como “extrañas o externas” como los virus o bacterias, desencadena un ataque a esas bacterias o virus. Este medicamento también puede producir otros efectos adversos menos severos, como diarrea, dolor de cabeza, falta de energía, cansancio, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, dificultad para dormir y soñar pesadillas. Para entender la importancia de la gravedad de esta situación, la FDA ha obligado a los laboratorios que comercializan el abacavir a incluir en la etiqueta del producto una advertencia comentando los efectos adversos que causa este medicamento y su asociación genética con la variante genética HLAB*5701.

Bibliografía Brandt, A. M. (2013): “How AIDS Invented Global Health”, N. Engl. J. Med., 368(23): 2149-2152, 6 de junio. Ma, J. D. et al. (2010): “HLA-B*5701 Testing to Predict Abacavir Hypersensitivity”, PLoS Curr., 2, 7 de diciembre, p. RRN1203. Mallal, S. et al. (2008): “HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir”, N. Engl. J. Med., 358(6): 568-579, 7 de febrero.

23. El gen SLCO1B1 aumenta el riesgo de miopatía con el uso de simvastatina (tratamiento del colesterol) Las personas que están medicadas con simvastatina no pueden comer pomelo, tomar jugo o consumir productos elaborados con esa fruta, ya que aumenta su toxicidad. La simvastatina pertenece al grupo de medicamentos llamados “inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa”, más frecuentemente conocidos con el nombre de “estatinas”. Es un fármaco que actúa disminuyendo la producción de colesterol. Las estatinas son unos de los medicamentos más vendidos en el mundo, y las ganancias son multimillonarias. Además de simvastatina, los fármacos que pertenecen a esta clase son atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina. La enzima HMG-CoA reductasa, localizada en el hígado, es la encargada de sintetizar la mayoría del colesterol de nuestro organismo, se estima que es responsable de más del 70% de su producción. El colesterol, cuando está elevado en la sangre, es un factor de riesgo para la formación de placas de ateroma (acumulación de lípidos y calcio) que obstruyen los vasos sanguíneos, pero también tiene un rol clave siendo el precursor de las hormonas esteroides, como las sexuales, estrógenos, progesterona y andrógenos; los glucocorticoides, que regulan el metabolismo de la glucosa, y mineralocorticoides, que participan en el control de los niveles de agua y sal en el cuerpo. La simvastatina es un medicamento que deriva sintéticamente del producto de la fermentación del hongo Aspergillus terreus. Este hongo en su fase natural como microorganismo puede causar una infección oportunista en personas que tienen una deficiencia del sistema inmune, como por ejemplo HIV/SIDA. La función de simvastatina es disminuir los niveles de lípidos en la sangre. Más específicamente, reduce los niveles del llamado colesterol malo que corresponde a las lipoproteínas de baja densidad o LDL, y también a los triglicéridos, otro tipo de grasa en la sangre. Este fármaco a su vez, aumenta el colesterol bueno, tiene un efecto positivo sobre las lipoproteínas de alta densidad o HDL. Una dieta balanceada confeccionada por un especialista, realizar ejercicio aeróbico en forma rutinaria y tomar simvastatina componen el tratamiento cuyo objetivo es reducir el riesgo principalmente del infarto cardíaco y el accidente cerebrovascular (ACV), entre otras complicaciones cardiovasculares. Este fármaco es uno de los más indicados en la actualidad para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Pero lo notable es que no todas las personas reaccionan de la misma manera cuando toman esta estatina. Se han identificado algunas variaciones del gen SLCO1B1, localizado en el cromosoma 12 (12p), que afectan su toxicidad. Las personas que tienen una variante de este gen, llamada SLCO1B1*5, tienen mayor riesgo de desarrollar lo que se conoce como miopatía inducida por estatinas. Esta miopatía es una afección muscular que se caracteriza por presentar fatiga, debilidad, calambres y dolor. Esta alteración genética es muy frecuente, ya que puede estar presente hasta en un 15% de la población. El gen SLCO1B1 tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en el transporte de las estatinas desde la sangre hacia el interior del hígado. Cuando se produce la mutación, una variante de este gen, la proteína que se sintetiza posee una menor capacidad para transportar este medicamento hacia el hígado, lo que provoca, así, un aumento de la concentración de simvastatina en la sangre, y provoca, así, mayor toxicidad, especialmente en los músculos. Este descubrimiento tiene una relevancia clínica importante, ya que las personas que tienen la variante del gen SLCO1B1 no pueden recibir una dosis máxima diaria de 80 mg de simvastatina. Algunas

de estas personas presentan incluso un riesgo moderado para desarrollar miopatía con una dosis máxima diaria de 40 mg. En estos casos particulares, donde no se puede conseguir una eficacia terapéutica adecuada con una dosis más baja que la dosis estándar, se recomienda que el médico tratante utilice un fármaco alternativo. Además de causar la miopatía, la simvastatina puede causar otros efectos adversos, como alteraciones en la orina (dolor o ardor), pérdida del apetito, confusión, alteración de la memoria, cefaleas, constipación, insomnio, dolor en las articulaciones, náuseas y erupción en la piel.

El pomelo perjudica Está demostrado científicamente que la persona que está siendo tratada con simvastatina no puede consumir pomelo en ninguna de sus presentaciones, ya sea la fruta, el jugo o productos elaborados con ella, ya que aumenta su toxicidad, o sea, la persona tiene más efectos adversos. Este cítrico contiene sustancias que inhiben el sistema llamado “citocromo P450”, una familia de proteínas especiales que se encargan de la metabolización de medicamentos. Las sustancias del pomelo, al inhibir o disminuir la función del citocromo, hacen que la metabolización de la simvastatina sea más lenta, y de esta manera aumentan los niveles del medicamento en sangre por un mayor período de tiempo y el resultado es que aumenta su toxicidad.

Bibliografía Lilja, J. J. et al. (1998): “Grapefruit Juice-simvastatin Interaction: Effect on Serum Concentrations of Simvastatin, Simvastatin Acid, and HMG-CoA Reductase Inhibitors”, Clin. Pharmacol. Ther., 64(5): 477-483, noviembre. — (2004): “Effects of Regular Consumption of Grapefruit Juice on the Pharmacokinetics of Simvastatin”, Br. J. Clin. Pharmacol., 58(1): 56-60, julio. Oshiro, C. et al. (2010): “PharmGKB Very Important Pharmacogene: SLCO1B1”, Pharmacogenet Genomics, 20(3): 211-216, marzo. SEARCH Collaborative Group et al. (2008): “SLCO1B1 Variants and Statin-induced Myopathy - A Genomewide Study”, N. Engl. J. Med., 359(8): 789-799, 21 de agosto.

24. La vitamina A se usa para el tratamiento de la leucemia aguda (M3) La vitamina A hace que las células inmaduras malignas de la leucemia aguda M3 puedan diferenciarse hacia glóbulos blancos maduros benignos. Incorporar vitamina A en nuestra dieta (aunque no lo sabemos, la ingerimos todos los días) es muy bueno para nuestro organismo. Se estima que el 97-98% de las personas sanas ingieren la cantidad suficiente de vitamina A todos los días con los alimentos de su dieta. El ejemplo clásico de un alimento que contiene esta vitamina es la zanahoria. Aunque es muy frecuente que la gente sepa esto, lo que tal vez desconozca es que los expertos en nutrición afirman que cuanto más intenso sea el color de la fruta o la verdura, mayor contenido de vitamina A posee. Es conveniente tener en cuenta otras fuentes de vitamina A para incorporar en nuestra dieta, como la batata, el zapallo, el melón, la leche, el queso, los huevos y la carne, y verduras verdes, como la espinaca y el brócoli. La vitamina A cumple un rol esencial en el funcionamiento de nuestro cuerpo, ya que participa en el crecimiento y reproducción celular, en el sistema inmune y en la visión. Con respecto a esta última, es un componente de la síntesis de la proteína rodopsina, un pigmento localizado en los fotorreceptores de la retina, el órgano de la visión, ubicado en la parte posterior del ojo. Asimismo es fundamental en el proceso de crecimiento y desarrollo celular, en la formación y desarrollo de órganos durante el período fetal. Por este motivo, la vitamina A y sus derivados, como la tretinoína e isotretinoína, están contraindicados durante el embarazo porque causan malformaciones en el feto. En la actualidad, la vitamina A es un medicamento muy importante en el tratamiento de algunas enfermedades, como la leucemia promielocítica aguda M3 y también para el acné.

Leucemia promielocítica aguda (M3) La tretinoína es una forma ácida de la vitamina A, también conocida como ácido transretinoico o ATRA, y es considerada un medicamento antineoplásico, es decir, para el tratamiento del cáncer, en este caso de la sangre, llamado “leucemia”. La tretinoína no se indica para todos los tipos de leucemia sino para tratar la leucemia promielocítica aguda, un tipo de leucemia mieloide aguda. Se trata de un cáncer de la sangre y la médula ósea, el tejido esponjoso dentro de los huesos donde se producen las células sanguíneas (conocida comúnmente como caracú, que se utiliza en el puchero). Esta enfermedad altera la producción normal de las células y causa infecciones por la falta de glóbulos blancos, anemia por el bajo número de glóbulos rojos, y hemorragias y hematomas por la disminución de plaquetas. El sangrado puede ser la forma de presentación; y la hemorragia temprana fatal ocurre en 8-47% de los casos. Es una enfermedad grave que progresa rápidamente si la persona no recibe tratamiento. La leucemia promielocítica aguda denominada M3 se presenta en adultos generalmente a los 40 años

de edad, y representa el 10% de los casos de las leucemias mieloblásticas agudas en adultos. La mutación (alteración) que causa la leucemia promielocítica aguda M3 involucra dos genes, el gen PML, localizado en el cromosoma 15 (15q), y el gen RARA, localizado en el cromosoma 17 (17q). Un reordenamiento del material genético llamado “translocación” ocurre entre los cromosomas 15 y 17. Eso significa que hay un intercambio de información entre estos 2 cromosomas. En este caso, no es un evento normal, y a su vez, es responsable de esta patología. Esta translocación se escribe por convención como t (15;17), y ocasiona la fusión de los genes PML y RARA. Esta mutación en estos genes se denomina “somática”, lo que significa que ocurre en solo algunas células, se adquiere durante la vida de una persona, y lo más importante es que no se transmite a la próxima generación. La fusión de los genes PML-RARA ocurre en el 99% de los casos de leucemia promielocítica aguda M3, y genera que las células sanguíneas se queden en una etapa inmadura de su crecimiento llamada “premielocitos”, bloquea su maduración. Un gran descubrimiento es que la tretinoína actúa sobre PML-RARA para desactivar este bloqueo y hace que los promielocitos inmaduros puedan diferenciarse en las células sanguíneas maduras normales, como los glóbulos blancos, disminuyendo así la cantidad de promielocitos. De esta manera, estimula la maduración de los glóbulos blancos. La tretinoína logra la remisión y la curación se da en más del 80% de las personas con este tipo de leucemia. Este medicamento afecta la diferenciación y el crecimiento celular, por lo que puede causar malformaciones en el bebé durante el embarazo, causar un aborto involuntario, un parto prematuro o la muerte del bebé intra-útero. No se debe utilizar la tretinoína si la mujer está embarazada. Algunos efectos adversos que también produce esta forma de vitamina A son la caída del cabello, sequedad de la piel, la boca o la nariz, manchas blancas o llagas dentro de la boca o en los labios, dolor repentino y severo detrás de los ojos, y problemas de la visión.

Acné Las personas con acné grave que no se mejoran con la terapia oral y tópica combinada, son candidatos para el tratamiento con isotretinoína oral, una forma de vitamina A. Hay que tener cuidado, ya que esta forma de vitamina también es teratogénica y produce los mismos efectos adversos que la tretinoína (véase el capítulo 35). En conclusión, podemos ver cómo una vitamina tan común como la A, que ingerimos diariamente en una dieta balanceada, es un medicamento efectivo que actúa a nivel molecular, curando una enfermedad tan grave como es este tipo de leucemia.

Bibliografía Lo-Coco, F. et al. (2013): “Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia”, N. Engl. J. Med., 369(2): 111-121, 11 de julio. Mattei, M. G. et al. (1988): “Mapping of the Human Retinoic Acid Receptor to the q21 Band of Chromosome 17”, Hum. Genet., 80, pp. 186-188. Rowley, J. D. et al. (1977): “15/17 Translocation: A Consistent Chromosomal Change in Acute Promyelocytic Leukaemia”, Lancet, 1(8010), 5 de marzo, pp. 549-550. Warrell, R. P. (Jr.) et al. (1993): “Acute Promyelocytic Leukemia”, N. Engl. J. Med., 329(3): 177-189, 15 de julio.

25. Hay que tener cuidado con el tratamiento con tamoxifeno Si la mujer tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo lento o intermedio, aunque reciba tratamiento con tamoxifeno se ha demostrado un mayor riesgo para desarrollar cáncer de mama. Los genes ayudan a los médicos a tomar decisiones terapéuticas en algunos casos de cáncer mamario. Las mujeres que tienen cáncer de mama, luego de operarse van a ver al oncólogo para conversar sobre la posibilidad de recibir un tratamiento farmacológico como es la quimioterapia y la terapia hormonal. Como todos los tratamientos con medicamentos, estos tienen efectos adversos, y esa toxicidad puede ser bastante pronunciada. El médico debe evaluar cada decisión de acuerdo con la evidencia científica, es decir, con la forma de practicar la medicina en el siglo XXI y tomar decisiones según la persona. Pero, como en todas las situaciones de la vida, hay grises y, en estos casos, la expresión de genes nos ayuda a tomar una decisión. El tamoxifeno es un medicamento que se clasifica como un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM), se une a estos y genera una acción específica de acuerdo con el tejido donde actúa. En el caso del cáncer de mama que posee receptores de estrógenos, el tamoxifeno bloquea la función de estas hormonas femeninas, lo que causa que las células cancerígenas dejen de multiplicarse y se detenga su crecimiento. Otros medicamentos que pertenecen a la familia de los SERM son raloxifeno y toremifeno. Las hormonas femeninas estrógeno y progesterona son producidas por los ovarios en las mujeres premenopáusicas, y los estrógenos por el tejido adiposo durante la postmenopausia. El estrógeno promueve el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales femeninas y también el crecimiento de los huesos largos. La progesterona juega su rol principal en el ciclo menstrual, más específicamente después de la ovulación en el día 14 del ciclo, y durante el embarazo. Ciertos tipos de cáncer de mama necesitan estrógenos y progesterona para crecer, estas hormonas promueven el crecimiento del cáncer. Alrededor del 85% de los casos de cáncer de mama son receptores hormonales positivos (contienen receptores para las hormonas estrógeno –denominados “cáncer ER-positivo”– y/o progesterona –llamado “cáncer PR-positivo”–). Generalmente este tipo de cáncer es positivo para ambas hormonas, ER y PR positivo. El tamoxifeno se usa para tratar estos tipos de cáncer de mama con receptores hormonales positivos en hombres y mujeres. Este fármaco también se utiliza con un fin preventivo para reducir la probabilidad de desarrollar cáncer de mama si la persona tiene alto riesgo como en los casos con antecedentes familiares de este cáncer o diagnóstico previo de cáncer de mama ductal in situ (no invasivo). Hay varias asociaciones genéticas que tiene este medicamento que realmente tienen implicancia clínica, como los genes ESR1, PGR, F5, F2, PROC y CYP2D6.

Los genes ESR1 y PGR y el cáncer de mama

Los genes ESR1, gen de estrógeno, localizado en el cromosoma 6 (6q), y PGR, gen de progesterona, localizado en el cromosoma 11 (11q), tienen la información para sintetizar sus receptores hormonales, y están presenten en 85% de los casos de cáncer de mama. El tamoxifeno bloquea los receptores de estrógenos en el cáncer de mama e impide su crecimiento. La respuesta del tamoxifeno es del 80% cuando los receptores son positivos para ambos estrógenos y progesterona, 40% cuando solo es positivo uno de los receptores hormonales, y menos del 10% de respuesta cuando ambos receptores son negativos. En los casos en que el cáncer de mama no es invasivo, el DCIS es un medicamento que reduce el riesgo para desarrollar un cáncer de mama invasivo. Otro efecto que logra es detener el crecimiento y disminuir el tamaño en los casos de cáncer mamario metastásico, en los cuales este tumor maligno se ha diseminado e invadido ganglios linfáticos u otros órganos, como por ejemplo los huesos y el cerebro.

Trombosis, una contraindicación del tamoxifeno, y los genes F5, F2 y PROC La trombofilia se caracteriza por causar trombosis venosa, es el desarrollo de coágulos sanguíneos que obstruyen la circulación en las venas. Su incidencia aumenta con la edad y varía en diferentes grupos étnicos. El riesgo es alto en el grupo étnico caucásico. Las tres enfermedades genéticas más frecuentes que causan trombofilia son el factor V de Leiden (gen F5, localizado en el cromosoma 1 [1q]), protrombina (gen F2, localizado en el cromosoma 11 [11p]), y la deficiencia de la proteína C (gen PROC, localizado en el cromosoma 2 [2q]). Los factores que aumentan el riesgo para desarrollar coágulos sanguíneos son la edad, la obesidad, las cirugías, el cigarrillo, el embarazo, los anticonceptivos orales, la terapia hormonal de reemplazo (estrógenos y progesterona en la menopausia) y el tamoxifeno. Por lo tanto, no se debe suministrar este medicamento a las personas que tienen antecedentes de trombosis venosa ni a las que tienen trombofilia causada por alguno de estos genes. No es infrecuente que algunas mujeres tengan alguna de estas enfermedades genéticas, las cuales no son diagnosticadas.

El gen CYP2D6 y la precaución del uso de tamoxifeno Si la persona tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo lento o intermedio, aunque reciba tratamiento con tamoxifeno, se ha demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama. En estos casos, en mujeres postmenopáusicas, se recomienda utilizar un medicamento alternativo, como un inhibidor de la aromatasa, que bloquea la producción de estrógenos producidos por esta enzima a nivel periférico en el tejido adiposo, como anastrozol, letrozol y exemestano.

Efectos adversos: puede causar cáncer de endometrio Por otro lado, hay que tener cuidado con el uso de tamoxifeno porque en otros órganos, como el endometrio, la parte interna del útero, actúa como un estrógeno débil, favoreciendo el crecimiento y desarrollo celular, por lo que se ha demostrado que aumenta el riesgo para desarrollar cáncer de

endometrio. La apariencia de un sangrado vaginal anormal puede ser un una señal de advertencia, podría ser causado por este tipo de cáncer y hay que estar muy atento a tales situaciones. Algunos expertos consideran que es beneficioso el control del endometrio durante el tratamiento con este fármaco realizando de manera periódica una endoscopia uterina y ambulatoria llamada “histeroscopía”. Los efectos adversos más frecuentes son sofocos, conocidos más comúnmente como calores, y el cansancio. Un efecto adverso que puede desarrollarse independientemente de la condición genética que comentamos es la trombosis venosa que causa dolor en los gemelos en las piernas. Las complicaciones más graves pueden ser un tromboembolismo pulmonar y hasta un accidente cerebrovascular (ACV), donde el coágulo migra hacia los pulmones o cerebro, respectivamente. Por todos estos efectos adversos que puede causar el tamoxifeno, algunos de los cuales están influenciados por la composición genética de la persona, es necesario tomar ciertas precauciones antes de iniciar un tratamiento con este fármaco.

Bibliografía Damodaran, S. E. et al. (2012): “Genetic Polymorphisms of CYP2D6 Increase the Risk for Recurrence of Breast Cancer in Patients Receiving Tamoxifen as an Adjuvant Therapy”, Cancer Chemother Pharmacol., 70(1): 75-81, julio. Grzesiak, M. et al. (2002): “The Relevance of Genetically Determined Polymorphism CYP2D6 in Psychopharmacology; the Relationship between Genotype and Phenotype”, Psychiatr. Pol., 36(6): 869-883, noviembre-diciembre. Margolin, S. et al. (2013): “CYP2D6 and Adjuvant Tamoxifen: Possible Differences of Outcome in Preand Post-menopausal Patients”, Pharmacogenomics, 14(6): 613-622, abril. Paik, S. et al. (2004): “A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-treated, Node-negative Breast Cancer”, N. Engl. J. Med., 351(27): 2817-2826, 30 de diciembre.

Parte 5 DIETA Y TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN

26. La dieta mediterránea disminuye el riesgo genético de ACV Las personas que consumen nueces 7 o más veces a la semana tienen una disminución de la mortalidad de un 20%. Desde hace varios años, las personas tienden a cuidarse e intentan comer más sano. Este cambio de hábito no solamente persigue un objetivo estético sino también uno saludable, ya que está comprobado que comer sano hace bien, es decir, mejora la salud. Recientemente se ha demostrado que la dieta mediterránea no solo reduce los niveles de glucosa (azúcar) y de lípidos en sangre, sino también el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). La dieta mediterránea tiene sus orígenes en Italia, especialmente en el sur del país, en España y en Grecia. Esta dieta está compuesta principalmente por verduras, frutas, nueces, pollo, pescados, mariscos y aceite de oliva extra-virgen. También se considera parte de esta dieta una baja cantidad de carne roja, y el consumo moderado de vino, preferentemente el tinto. Según la definición del glosario del Consejo Oleícola Internacional (COI), el aceite de oliva extravirgen es el aceite de oliva apto para el consumo en la forma en que se obtiene, cuya acidez libre expresada en ácido oleico es como máximo de 0,8 gramos por 100 gramos y cuyas demás características corresponden a las fijadas para esta categoría en la Norma del COI (COI/T.15/NC nº 3). Este es el aceite de oliva que se obtiene directamente de las aceitunas y el de mejor calidad. La UNESCO (Organización de las Naciones Unidas para la Educación, Ciencia y Cultura) incluyó en el 2013 a la dieta mediterránea en la Lista Representativa del Patrimonio Cultural Inmaterial de la Humanidad, y de esta manera la reconoció como un elemento central de la cultura en Chipre, Croacia, España, Grecia, Italia, Marruecos y Portugal. Los científicos han descubierto que esta dieta puede prevenir el riesgo genético de ACV, ya que interactúa con una variante genética particular que hasta este momento estaba solo asociada con el riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2. La diabetes mellitus tipo 2, también llamada “adulta”, es una enfermedad metabólica en la cual la glucosa está aumentada en la sangre por una resistencia a la insulina. ¿Qué significa eso? La insulina es una hormona secretada por el páncreas, y su función es ayudar a la glucosa, una fuente de energía, a ingresar a las células. En algunos casos las células no responden a la acción que ejerce esta hormona, lo que se denomina “resistencia a la insulina”. En consecuencia, la glucosa no puede entrar a las células y permanece en la sangre en una cantidad más elevada de lo normal. La glucosa elevada en sangre, llamada “hiperglucemia”, por un prolongado período de tiempo, causa daño en los vasos sanguíneos y aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares como el infarto de corazón, ACV, fallo renal, daño en los nervios con pérdida de la sensibilidad, y alteración ocular con eventual pérdida de la visión. Un ACV ocurre cuando se interrumpe el flujo de sangre a una parte del cerebro por una obstrucción en un vaso sanguíneo o se reduce drásticamente el volumen de sangre por la ruptura de uno o más vasos sanguíneos. Esta situación hace que el cerebro tenga disminuida la cantidad de sangre oxigenada. En el caso de la diabetes mellitus tipo 2, con el paso del tiempo, el daño que produce en los vasos sanguíneos favorece la producción de una placa ateromatosa que obstruye la circulación sanguínea. Luego, cuando en algún momento se produce una obstrucción del flujo de sangre, en cuestión de minutos las células cerebrales comienzan a morir, y se produce un infarto. El gen TCF7L2, localizado en el cromosoma 10 (10q), tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en el control de la glucosa en sangre. Algunas variantes de este gen se han asociado al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 o adulta.

Esto significa que las personas que tienen una variante de este gen manifiestan una predisposición genética para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 con todas las complicaciones comentadas, inclusive el desarrollo del ACV. Un estudio novedoso demostró que la dieta mediterránea disminuye los niveles de glucosa en sangre, los lípidos en sangre y el riesgo de ACV en personas que tienen una variante del gen TCF7L2. Los hallazgos no pueden pasar desapercibidos, ya que las personas que tienen una variante genética se ven positivamente beneficiadas, solamente por adoptar una comida en particular por un determinado período de tiempo. En el caso de este análisis el seguimiento fue de 4,8 años. Las personas que tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular y consumen una dieta mediterránea con aceite de oliva extra-virgen o nueces logran disminuir su riesgo de eventos cardiovasculares. A su vez, las personas que consumen nueces (cada porción de 28 gramos) 7 o más veces a la semana tienen una disminución de la mortalidad de un 20%, un número realmente significativo. Es probable que estos grupos de investigadores continúen con el seguimiento de estas personas para intentar arribar a otras conclusiones, pero igualmente estos descubrimientos son importantes y significativos. Es verdaderamente notable cómo la dieta influye en nuestros genes y es esencial reconocer, además, la participación tan importante que tienen los genes, y cómo un pequeño cambio de hábito alimentario genera un gran impacto en nuestra vida. Si queremos vivir bien y por mucho tiempo, no hay ninguna duda de que alimentarse sanamente tiene grandes beneficios.

Bibliografía Bao, Y. et al. (2013): “Association of Nut Consumption with Total and Cause-specific Mortality”, N. Engl. J. Med., 369(21): 2001-2011, 21 de noviembre. Corella, D. et al. (2013): “Mediterranean Diet Reduces the Adverse Effect of the TCF7L2-rs7903146 Polymorphism on Cardiovascular Risk Factors and Stroke Incidence: a Randomized Controlled Trial in a High-cardiovascular-risk Population”, Diabetes Care, 36(11): 3803-3811, noviembre. Estruch, R. et al. (2013): “Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet”, N. Engl. J. Med., 368(14): 1279-1290, 4 de abril.

27. Obesidad Las gaseosas aumentan el riesgo genético de desarrollar obesidad. Se identificaron 32 genes que participan en esta asociación. La obesidad es más que una cuestión estética; es un problema de salud grave a nivel mundial que en algunos países afecta hasta al 36% de la población. No solamente existen casos en adultos sino que lo más preocupante es que está afectando a los niños. Hasta hace unos años, esta acumulación excesiva de tejido adiposo no era considerada una enfermedad. La obesidad aumenta el riesgo para desarrollar varias enfermedades, como las cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 o adulta, presión arterial alta, accidentes cerebrovasculares (ACV), artrosis (más frecuentemente en la rodilla), apnea del sueño y algunos tipos de cáncer, como endometrial (útero), mamario y colónico. Un parámetro importante en el examen físico es medir la circunferencia de la cintura. Las mujeres con una cintura de más de 89 cm, y los hombres con más de 101-106 cm pueden tener mayores riesgos de salud. La causa exacta de la obesidad es desconocida, y se considera que es multifactorial, significa que varios factores tales como los ambientales, biológicos y genéticos participan en su desarrollo. Cuando la persona come mayor cantidad de alimentos de lo que es necesario, el cuerpo almacena estas calorías en exceso en forma de grasa. Diferentes factores contribuyen al desarrollo de la obesidad, como alteraciones en la dieta, falta de ejercicio, embarazo, ansiedad, dormir pocas horas, medicamentos como corticoesteroides, antipsicóticos, antidepresivos, y algunas enfermedades como la tiroiditis de Hashimoto (la causa más frecuente de hipotiroidismo), los síndromes genéticos Prader-Willi, Cohen y Bardet-Biedl, y el síndrome de ovario poliquístico. La genética juega un rol clave en el desarrollo de la obesidad. El análisis ha sido tan exhaustivo que podemos clasificar la asociación de los genes con diferentes aspectos de esta enfermedad. Muchísimos genes se han asociado con el desarrollo de la obesidad en general, algunos son el FTO, localizado en el cromosoma 16 (16q); SDC3, localizado en el cromosoma 1 (1p); GHRL, localizado en el cromosoma 3 (3p) y UCP1, localizado en el cromosoma 4 (4q). Es importante destacar que el problema cada vez más preocupante es la obesidad infantil. Se han identificado varios genes asociados con el desarrollo de la obesidad en la niñez como POMC, localizado en el cromosoma 2 (2p); MC4R, localizado en el cromosoma 18 (18q), y FTO. Mientras que el gen UCP3, localizado en el cromosoma 11 (11q), se asocia al desarrollo de obesidad severa y diabetes mellitus tipo 2 o del adulto, enfermedades que prevalecen de manera frecuente en los adultos. Hasta el momento, no se ha demostrado que la mayoría de los casos de obesidad sean hereditarios. Pero en algunas familias esta enfermedad prevalece, y sumado al importante número de genes que se asocian con el desarrollo de la obesidad, seguramente en el futuro se podrá determinar el patrón de transmisión hereditario de estos casos. El único gen del que se ha identificado su transmisión hereditaria es MC4R, el cual también se asocia con el desarrollo de la obesidad en la niñez. Este se transmite de manera autosómica dominante, lo que significa que la persona puede desarrollar la enfermedad con solo heredar ese gen alterado de uno de sus padres; una copia de un gen se hereda de la madre, y la otra copia del gen, del padre. Se ha comprobado que las gaseosas causan obesidad, y lo novedoso es que recientemente se describieron 32 genes que participan en este mecanismo. De los cuales también participan los genes FTO y MC4R que podríamos afirmar que, hasta el momento, son unos de los más importantes como factores genéticos en el desarrollo de la obesidad.

La obesidad se diagnostica cuando el índice de masa corporal de un individuo (IMC) es 30 o superior. El índice de masa corporal se calcula dividiendo el peso en kilogramos (kg) por la altura en metros al cuadrado (m2).

IMC (índice de masa corporal)

Estado

Menos de 18,5

Bajo peso

18,5-24,9

Normal

25,0-29,9

Sobrepeso

30,0 y superior

Obesidad

40,0 y superior

Obesidad extrema

Dado que el IMC no mide directamente la grasa del cuerpo, algunas personas, como los atletas musculosos, pueden tener un índice de masa corporal en la categoría de obesidad a pesar de que no tienen exceso de grasa corporal. Por lo tanto, es fundamental el examen físico de la persona. El diagnóstico de obesidad es clínico, el cual incluye el examen físico, el IMC y análisis de laboratorio. Los análisis de laboratorio de sangre son importantes para evaluar el nivel de colesterol, glucosa en ayunas por el riesgo para desarrollar diabetes mellitus, hormonas tiroideas para descartar el hipotiroidismo, y la función hepática para evaluar si está afectada por la obesidad. También se puede recomendar analizar el corazón, realizando un electrocardiograma, ya que la obesidad es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. El tratamiento de la obesidad es muy complejo e incluye una dieta balanceada con cambio de hábitos alimentarios, ejercicio y la necesidad de realizar una terapia psicológica. Algunas personas pueden requerir medicación y otros tienen indicación de cirugía, como el by-pass gástrico. Hasta no hace mucho tiempo la sociedad veía a la persona como alguien que comía demasiado. Pero se produjo una evolución y en la actualidad, entendemos que esto es más que un problema estético. Las personas que tienen obesidad sufren y se sienten discriminadas cuando caminan por la calle o hasta cuando van a comprar ropa, y no encuentran un talle apropiado. Algunos expertos consideran que la obesidad podría considerarse como un tipo de adicción. Otros consideran que los factores ambientales, como la educación, los hábitos alimentarios y la falta de actividad física, son claves. Existen también grupos de investigación que ponen mayor énfasis en los factores genéticos. Es probable que la causa sea un conjunto de todos estos factores que son fundamentales para el desarrollo de esta enfermedad. Una persona que puede tener problemas personales o laborales no resueltos, con malos hábitos alimentarios y acompañado de un mayor riesgo por tener una mutación en algunos de los genes que comentamos, será más susceptible a desarrollar obesidad. Está claro que la genética nos permite entender mejor esta enfermedad. Identificar un gen como MC4R es muy importante, nos abre el camino hacia algunos casos de obesidad familiar, una característica que no solamente nos ayuda a diagnosticar y tratar a una persona, sino a toda una familia.

Bibliografía Hinney, A. et al. (2007): “Genome Wide Association (GWA) Study for Early Onset Extreme Obesity Supports the Role of Fat Mass and Obesity Associated Gene (FTO) Variants”, PLoS One, 2(12): e1361, 26 de diciembre. Paternoster, L. et al. (2011): “Genome-wide Population-based Association Study of Extremely Overweight Young Adults-the GOYA Study”, PLoS One, 6(9), e24303. Qi, Q. et al. (2012): “Sugar-sweetened Beverages and Genetic Risk of Obesity”, N. Engl. J. Med., 367(15): 1387-1396, 11 de octubre. Wang, K. et al. (2011): “A Genome-wide Association Study on Obesity and Obesity-related Traits”, PLoS One, 6(4): e18939, 28 de abril. Wheeler, E. et al. (2013): “Genome-wide SNP and CNV Analysis Identifies Common and Lowfrequency Variants Associated with Severe Early-onset Obesity”, Nat. Genet., 45(5): 513-517, mayo.

28. Anorexia y bulimia, enfermedades frecuentes durante la escuela secundaria Los hombres también pueden desarrollar anorexia nerviosa, pero el riesgo es 10 veces menor que en las mujeres.

Anorexia nerviosa La anorexia nerviosa es un trastorno de la alimentación que se caracteriza por una disminución del 15% del peso y de la contextura física esperados para esa edad. Muy frecuentemente se la llama solo “anorexia”, que significa “falta de apetito”. La anorexia nerviosa afecta más frecuentemente a mujeres que a hombres y se presenta generalmente durante la adolescencia. Se estima que 0,3-1% de las mujeres tienen riesgo para desarrollar esta enfermedad en algún momento de su vida. Los hombres también pueden padecerla, pero el riesgo es 10 veces menor que en las mujeres. Se caracteriza por la realización de dietas estrictas, una falta en la ingesta apropiada de alimentos y la realización de ejercicios compulsivos. Algunas mujeres pueden tener atracones, que son más característicos de la bulimia. El resultado de una obsesión por el peso y limitar la ingesta de comida causa una marcada pérdida de peso. Es una enfermedad multifactorial de la que participan componentes psicológicos, ambientales y genéticos. Existe a su vez una fuerte presión social hacia la delgadez, evidenciada tanto en la publicidad de productos como en los talles de la ropa, que a veces resultan demasiado chicos. La anorexia nerviosa es una enfermedad frecuente en la profesión de modelo y en personas que realizan otras actividades donde un determinado peso es necesario para desarrollar dicha actividad, como por ejemplo, las bailarinas. Por lo tanto, es frecuente que padezcan esta seria enfermedad. Se ha demostrado la asociación de varios genes con el desarrollo de la anorexia nerviosa: CLEC5A, TSHZ1, SYTL5, HTR1D, OPRD1, EPHX2 y MBOAT4. La modelo francesa Isabelle Caro padecía anorexia nerviosa desde los 12 años y en el año 2010, a los 28 años de edad, falleció por esta enfermedad. En 2007 realizó la campaña “No Anorexia”, en la que fue fotografiada desnuda por Oliviero Toscani, el famoso fotógrafo italiano nacido en Milán. El controvertido afiche, aunque fue prohibido en Italia, ayudó a concientizar sobre la gravedad de este padecimiento al mundo entero. Toscani durante toda su carrera se ha destacado por su inteligencia y talento para escandalizar. Desde 1982 hasta 2000 creó y desarrolló la imagen de United Colors of Benetton. Además, fue el arquitecto de la estrategia de comunicación que logró posicionar esta empresa italiana como una de las marcas más reconocidas a nivel mundial a través de campañas sumamente controversiales. Las mujeres jóvenes que tienen una personalidad con rasgos obsesivo-compulsivos o perfeccionistas tienen mayor riesgo de padecer anorexia nerviosa. También puede coexistir con depresión, cosa que sucede en el 50-75% de los casos; ansiedad, en más del 60%; trastorno obsesivocompulsivo (TOC), en aproximadamente el 40%, y el abuso de sustancias o alcohol, en 12-27%. Algunos expertos consideran que esta enfermedad es una expresión de una mala relación entre la madre y la hija. La madre representa el símbolo de la alimentación orgánica y afectiva, desde que comienza el embarazo, nace la persona, se amamanta y luego crece. La cultura y la sociedad promueven estar delgado, en algunas situaciones pareciera que el mensaje

fuera un sinónimo de “bienestar y éxito”. Constantemente se difunden imágenes de modelos y actrices delgadas. Por otro lado, las adolescentes suelen verse afectadas por la presión interpersonal que ejerce el grupo de pertenencia, lo que a menudo estimula el deseo y la necesidad de ser delgada. Es común que cuando una adolescente del grupo padezca esta enfermedad alguna otra chica lamentablemente también se enferme. Y, probablemente, las integrantes de ese grupo también tengan las manos de color naranja o verde por la ingesta casi exclusiva de zanahorias y manzanas, respectivamente. Aunque anteriormente no se identificaba a la genética como un factor que contribuye a la causa de esta enfermedad, estudios recientes han demostrado la asociación de varios genes con el desarrollo de la anorexia nerviosa como el gen CLEC5A, localizado en el cromosoma 7 (7q); TSHZ1, localizado en el cromosoma 18 (18q); SYTL5, localizado en el cromosoma X (Xp); HTR1D y OPRD1, ambos localizados en cromosoma 1 (1p), y EPHX2 y MBOAT4, ambos localizados en el cromosoma 8 (8p). Existe un 7% de aumento del riesgo de padecer anorexia nerviosa en las familiares de primer grado como una hija o hermana que tienen una mutación en un área localizada del cromosoma 1 (1p), donde el gen podría ser OPRD1. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína, el receptor de opioides delta 1. Su función es participar de diferentes mecanismos, como la analgesia, la motilidad gastrointestinal, el olfato, la respiración, las funciones cognitivas y el estado de humor. Este gen se ha asociado a la adicción a las drogas, en particular la dependencia a la morfina. El gen MBOAT4 se ha asociado a enfermedades gastrointestinales como el íleo (parálisis del tránsito gastrointestinal) y la gastroparesis (parálisis del estómago). Es interesante que este gen participe a nivel gástrico, lugar de la digestión, y el ingreso de alimentos al cuerpo. El gen HTR1D tiene la información para la síntesis de un receptor del neurotransmisor serotonina. Este estaría involucrado en algunas enfermedades psiquiátricas como la depresión y la ansiedad. Las mujeres que padecen anorexia nerviosa generalmente niegan tener un problema. Están convencidas de que gozan de salud y les molesta cuando alguien hace alguna referencia a su delgadez. Generalmente son los familiares o las amigas quienes piden ayuda para que se realice el diagnóstico y tratamiento. Algunos de los síntomas que aparecen son pérdida de peso, que puede causar desnutrición, delgadez extrema, distorsión de la imagen corporal, depresión, ausencia de menstruación, constipación, obsesión por la comida, cansancio, alteración del sueño, anemia, mareos y desmayos, el pelo se afina y se cae fácilmente, piel seca, intolerancia al frío, disminución de la libido, y aislamiento social. También pueden abusar de laxantes y diuréticos, ya que ambas medicaciones tienen como objetivo disminuir el peso. Esta situación puede tornarse muy peligrosa y poner en riesgo la vida de esa adolescente. El diagnóstico de la anorexia nerviosa es clínico, y es clave la historia clínica teniendo información de la familia, amigos e incluso de profesores del colegio. El examen psicológico o psiquiátrico es esencial en esta enfermedad. Cuando el profesional le pregunta a la mujer afectada por sus hábitos de alimentación, ella niega tener un problema. Es muy frecuente que demuestre una distorsión de su realidad psicológica y clínica. El médico también realiza un cálculo del índice de masa corporal (IMC). En la anorexia nerviosa, el peso se mantiene al menos 15% por debajo de lo esperado o con un IMC menor a 17,5 kg/m2. El tratamiento psicológico o psiquiátrico incluye la terapia individual, eventualmente terapia familiar y grupal. Esta enfermedad puede estar asociada a otras patologías psiquiátricas.

Bulimia nerviosa La bulimia nerviosa o bulimia es un trastorno de la alimentación que se caracteriza por episodios recurrentes de comer en exceso y un comportamiento compensatorio que puede presentarse con

vómitos, purga, ayuno, ejercicio excesivo o una combinación de todas estas acciones. La palabra “bulimia” deriva de los términos griegos bous que significa “buey”, y limos, que significa “hambre”. Lo que se traduciría como “tener hambre en exceso”. Esta enfermedad suele aparecer durante la adolescencia, y tiene un pico máximo de presentación alrededor de los 18 años de edad. Es muy frecuente y se estima que hay un 1-3% de prevalencia durante la vida de desarrollar la enfermedad. Es 10 a 20 veces más común en mujeres que en hombres. La mayoría de las mujeres que tienen bulimia padecen otra enfermedad psiquiátrica coexistente, como trastorno de ansiedad o depresión. También existe una asociación con el abuso de drogas o la promiscuidad. Los atracones de comida, la acción de llenar el estómago de alimentos o bebida hasta no poder más, se acompañan de una sensación subjetiva de pérdida de control sobre la comida. Una situación descriptiva de este comportamiento es “vaciar la heladera” a la noche, comer una gran cantidad de comida en poco tiempo y a escondidas. Estas mujeres también pueden recurrir al vómito autoinducido, así como el abuso de laxantes, diuréticos, la hormona tiroidea tiroxina, anfetaminas u otros medicamentos, con el objetivo de bajar de peso. El signo de Russell es la presencia de callos, cicatrices y abrasiones en los nudillos de las manos. Estas lesiones en la piel son causadas por la gran cantidad de vómitos inducidos. Es muy importante tener en cuenta que una mujer con bulimia puede tener bajo peso, peso normal o sobrepeso, y a su vez, el 60% tiene una historia de haber padecido previamente anorexia nerviosa. Se ha identificado la asociación de varios genes con el desarrollo de la bulimia, como NT5C1B, PRM1, PRM2, PRM3, SOCS1, TNP2, SMTN y COMT. Otro gen que sería importante en el desarrollo de esta enfermedad es FTO, localizado en el cromosoma 16 (16q), el cual se ha asociado al desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2 o adulta. Algunos medicamentos llamados “homeópatas” contienen una combinación de algunos fármacos mencionados anteriormente que son usados para bajar el peso. Esto no quiere decir que los medicamentos homeópatas sean nocivos, pero algunos analizados químicamente contienen estos compuestos, y su utilización es realmente peligrosa. La bulimia, al igual que la anorexia, es considerada una enfermedad multifactorial en la que inciden factores psicológicos, genéticos y ambientales. Una mujer tiene más riesgo para desarrollar esta enfermedad cuando otro familiar padece un trastorno de la alimentación u obesidad, o posee un trabajo que le exige ser delgada, tiene una personalidad que tiende al perfeccionismo o está viviendo un momento de estrés o crisis (como una mudanza, cambio de colegio o la pérdida de un ser querido). Aproximadamente el 50% de las personas con bulimia presentan algunos síntomas después de 6 años de seguimiento. Algunos trastornos de la personalidad, como borderline, narcisismo, ser antisocial o depresivo, están asociados a tener un peor pronóstico. No hay una sola prueba que pueda diagnosticar la bulimia o cualquier otro trastorno de la alimentación. Sin embargo, estas enfermedades pueden tener un efecto visible en los hábitos de alimentación y de salud de quienes las padecen. En la bulimia el índice de masa corporal se mantiene por encima de 17,5 kg/m2, valor que determina un diagnóstico de anorexia nerviosa. El asesoramiento psicológico o psiquiátrico también es clave en el tratamiento de esta enfermedad. El tratamiento incluye asesoría nutricional para cambiar ciertos comportamientos y combatir la preocupación por el peso y a fin de entender los factores de riesgo que desencadenan los atracones y otros factores emocionales/psicológicos que afectan a la persona. Para el tratamiento de la bulimia se puede indicar un proceso farmacológico que mejora los síntomas. Los antidepresivos pueden ayudar a disminuir los síntomas de esta enfermedad cuando se utilizan asociados a la psicoterapia. El único antidepresivo aprobado para el tratamiento de la bulimia es la fluoxetina, un tipo de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), que puede mejorar los síntomas incluso cuando la persona no tiene depresión, trastorno para el cual se lo indica clásicamente.

Bibliografía Mehler, P. S. (2003): “Clinical Practice. Bulimia Nervosa”, N. Engl. J. Med., 349(9): 875-881, 28 de agosto. Wade, T. D. et al. (2013): “Genetic Variants Associated with Disordered Eating”, Int. J. Eat Disord., 46(6): 594-608, septiembre. Wang, K. et al. (2011): “A Genome-wide Association Study on Common SNPs and Rare CNVs in Anorexia Nervosa”, Mol. Psychiatry, 16(9): 949-959, septiembre. Yager, J. et al. (2005): “Clinical Practice. Anorexia Nervosa”, N. Engl. J. Med., 353(14): 1481-1488, 6 de octubre.

29. Alimentos transgénicos y animales clonados: los riesgos de nuestra dieta actual El 70% de los productos procesados contienen por lo menos un ingrediente genéticamente modificado, y en la mayoría de los casos es soja transgénica. Todos los días comemos, pero el domingo comer forma parte de un evento familiar y, otras veces, es pura rutina. Hay países en los que comer representa una parte esencial de su cultura, es un momento que se comparte y se disfruta con la pareja, familia o amigos. En otras oportunidades, las personas están tan apuradas que ni siquiera sienten los sabores y en vez de alimentarse, parecen tragar automáticamente. ¿Sabemos qué estamos comiendo? Una dieta balanceada y a su vez con pocas calorías es beneficiosa para la salud. Incluso, recientemente se comprobó que una buena dieta prolonga la vida, como es el caso de la dieta mediterránea. ¿Qué es un alimento genéticamente modificado o transgénico? Es un alimento que contiene en su genoma (ADN) un gen que proviene de otra planta, animal u organismo. Es un alimento que no es natural o como se lo llama ahora: “orgánico”. Tomates, soja, papas, maíz, zapallo, y múltiples ingredientes de alimentos se modifican genéticamente todos los días alrededor del mundo, llegan a las cadenas de distribución, y el ciclo termina con el consumo. China fue el primer país en comercializar productos transgénicos en la década de 1990, primero fue el tabaco, y luego una variedad de tomate, ambos resistentes a un virus. En los Estados Unidos, una variante de tomate transgénico fue el primer alimento modificado genéticamente que fue aprobado para ser vendido en el mercado, y por ende, poder ser consumido. La soja (Glycine max) se utiliza como alimento y para fabricar aceite, y se cultiva en China desde hace 5000 años. Este país era su máximo exportador hasta 1996. A partir de ese momento, la producción de la soja transgénica aumentó en los Estados Unidos, Brasil y la Argentina. Al mismo tiempo, China progresivamente dejó de producirla en forma masiva y se convirtió en el principal importador de soja a nivel mundial ya que aumentó su calidad y el precio fue conveniente para su comercialización. Durante la década pasada, la soja transgénica se convirtió en el cultivo genéticamente modificado más cultivado a nivel mundial representando el 47% de los cultivos biotecnológicos en el mundo con 75,4 millones de hectáreas en 2011. La soja que se siembra en la Argentina y en el resto del mundo, modificada genéticamente, es la llamada “soja RR” o Roundup Ready, la cual es resistente al herbicida glifosato. La resistencia que tiene la soja a este herbicida es gracias a la inserción de un gen proveniente de la bacteria Agrobacterium. El glifosato mata a las plantas al interferir en la síntesis de los aminoácidos esenciales fenilalanina, tirosina y triptófano. Estos aminoácidos son necesarios para el proceso de fotosíntesis, por lo tanto el glifosato, al no permitir este proceso, provoca que las plantas crezcan menos y, eventualmente, mueran. Cuando la soja es resistente a este herbicida, al aplicarlo sobre las superficies sembradas, el glifosato interrumpe el crecimiento de malezas, que se secan y mueren, sin afectar el crecimiento de la soja. Los pesticidas durante décadas han revolucionado la agricultura y, junto con los avances tecnológicos que posibilitaron el desarrollo de productos transgénicos, incrementaron de manera exponencial la producción de alimentos a nivel mundial. Pero también están provocando un problema dramático en el ecosistema al causar la desaparición de abejas, ya que además del calentamiento global, las alteraciones en el hábitat y los parásitos son uno de los factores que intervienen en este proceso. Las abejas no solo producen miel; también son responsables de la polinización cruzada (transporte del polen

de una planta a otra) del 30% de los cultivos mundiales, que incluyen, entre otros, almendras, brócoli, cebolla, cítricos (limón, lima, naranja), palta y zanahoria. Aunque parezca una exageración, es un problema serio, y ya en algunos países, como los Estados Unidos, se está trabajando para solucionarlo en el corto y mediano plazo. Independientemente de la recesión económica del año 2009, se informó un récord en los cultivos de los cuatro principales elementos biotecnológicos. Por primera vez, más de las tres cuartas partes (el 77%) de las más de 90 millones de hectáreas de soja a nivel mundial, casi la mitad (49%) de las 33 millones de hectáreas de algodón, un cuarto (26%) de las 158 millones de hectáreas de maíz a nivel mundial, y, finalmente, el 21% de las 31 millones de hectáreas de canola (aceite vegetal) correspondían a las variantes transgénicas de estos cultivos. Más de una docena de países, entre los que se incluyen la Argentina, Canadá, Brasil, China, los Estados Unidos y Australia, han desarrollado la tecnología para modificar los cultivos y, por ende, los alimentos. Los que fomentan el consumo de estos alimentos, como algunas compañías de biotecnología o productoras multinacionales de semillas, promueven el mensaje de que en el futuro se podrán introducir de manera artificial componentes que mejorarán el contenido nutricional de los alimentos, así como se logrará que no se desarrollen efectos alérgicos. Los intereses económicos que promueven la producción y consumo de estos alimentos también argumentan que no será posible alimentar a 11 billones de habitantes en el mundo para el año 2050 sin la utilización de la biotecnología. Sin embargo, existen otras voces que se oponen fuertemente a la prevalencia de estos productos. Los alimentos genéticamente modificados causan alergia y toxicidad en algunas personas. A su vez, se ha descripto que pueden producir efectos adversos en varios órganos, como el hígado, riñón, páncreas, y en el sistema reproductor. Estos alimentos también pueden producir alteraciones en la sangre, a nivel bioquímico e inmunológico, lo que causa reacciones alérgicas. El sistema inmune reconoce marcadores en las frutas o vegetales que son extraños, generando una reacción en el cuerpo para “atacarlos y destruirlos”. Algunos desarrollos científicos en este campo debieron suspenderse, como es el caso de arvejas modificadas para ser resistentes a los gorgojos (insecto) que causaban alergia pulmonar en ratones, y un tipo de soja modificada genéticamente para expresar una proteína de una nuez porque también causaba alergia. Los experimentos que causan toxicidad aguda no se continúan, y se descartan. Pero ¿cuál será el impacto de estos alimentos genéticamente modificados en nuestra salud a largo plazo? ¿Tendrán un efecto a nivel de la epigenética, su ingesta afectará la expresión de genes negativamente en la totalidad de nuestro genoma como lo hacen otros alimentos? Es difícil predecir los efectos que tendrán estos alimentos a largo plazo si no se ha realizado de manera paralela al desarrollo, el estudio de sus efectos en ratones y personas. Estos estudios son costosos, requieren un control estricto, y a veces son difíciles de cuantificar los efectos de los alimentos. La epigenética, en la cual los factores ambientales como la alimentación tienen un efecto positivo o negativo en la expresión de nuestros genes, también podría jugar un rol con los alimentos cuyos genes fueron manipulados en el laboratorio. Si llegaran a producir cambios epigenéticos negativos, estas alteraciones también podrían tener un impacto en las generaciones subsiguientes, ya que se ha demostrado que se heredan las modificaciones epigenéticas. Una preocupación que genera la ingesta de estos alimentos es que los genes (ADN) que están insertados en los vegetales son absorbidos por las células intestinales durante la digestión e incorporados en la composición genética de los consumidores. Otro punto que desconocemos sobre estos alimentos es si producen mutaciones en algunas células de nuestro cuerpo. Este es un aspecto que no puede pasarse por alto y que deberá ser monitoreado para asegurar la calidad y seguridad de los productos y el efecto que causan en nuestro organismo. ¿Estos

alimentos podrán ser un factor de riesgo para el cáncer, el autismo u otras enfermedades? Estemos o no de acuerdo con ingerir estos alimentos, es difícil no consumirlos, primero, porque desconocemos cuáles pertenecen a esta categoría y, segundo, porque la mayoría tiene un ingrediente modificado. Básicamente, estamos obligados de alguna manera a consumirlos. Por otro lado, los alimentos genéticamente modificados podrían utilizarse para producir papel o nafta biodiesel. Ciertos expertos también proponen generar granjas con cultivos para la producción de proteínas utilizadas para la síntesis de medicamentos. Algunos grupos de investigación han comenzado a realizar estudios para sintetizar la vacuna de la hepatitis B en papas y lechugas, vacunas para la toxina producida por la bacteria E. coli y el virus Norwalk, la insulina humana, y varios anticuerpos monoclonales. Se estima que solo 100 hectáreas de papas genéticamente modificadas serían necesarias para producir la demanda anual de la vacuna de la hepatitis B para la región del Sudeste de Asia. Cuando un productor comienza a sembrar variedades de cereales, frutas o verduras genéticamente modificadas, deja de sembrar variedades puras, sin ser manipuladas previamente en un laboratorio. El motivo es evitar que se produzcan cruces entre las variedades nuevas y las viejas, y que eso tenga un impacto negativo en el futuro, perdiendo las características de ser resistentes a un pesticida o algún insecto que las daña. La afirmación de que en la Argentina, en otros países de América Latina o en el mundo no consumimos soja es totalmente falsa, excepto en Asia. La mayoría de los productos alimenticios procesados que comemos a diario contienen soja genéticamente modificada, por ejemplo, las milanesas de calabaza. Se estima que el 70% de los productos procesados en los Estados Unidos contienen por lo menos un ingrediente genéticamente modificado, y en la mayoría de los casos es soja transgénica. En realidad, consumimos más soja en nuestro país de lo que realmente somos conscientes, a través del uso masivo comercial de la lecitina de soja. La lecitina de soja es un ingrediente o coadyuvante de múltiples productos que comemos todos los días, como galletitas, panificados, bebidas, chocolate, golosinas, queso, yogurt y crema chantilly, entre tantos otros. En Australia y Japón existen leyes que obligan a las compañías de alimentos a incluir en las etiquetas la información cuando el producto contiene ingredientes genéticamente modificados. Eso no ocurre en la Argentina ni en otros países como los Estados Unidos. En ese país hay una excepción: desde 2005 el estado de Alaska obliga a los productores a informar en sus etiquetas cuando el salmón ha sido modificado genéticamente, ya que la FDA continúa evaluando su seguridad para los consumidores. De acuerdo con una encuesta publicada en 2014 en el diario The New York Times, el 93% de las personas quieren que las etiquetas de los alimentos contengan estos datos. Sería necesaria una ley con estas características, ya que esta es información clave que tiene un impacto en la salud de la gente. Por otro lado, la carne y leche de vacas, cerdos y cabras clonados no serían riesgosas para el consumo. El clon es la copia genética de un animal, es similar a los gemelos pero en un momento diferente. Este es otro tipo de alimento que también consumimos en la actualidad, y como consumidores no estamos informados, lo que también genera incertidumbre y un riesgo que asumimos con total ignorancia. La toxicidad que puede producir este tipo de alimentos es impredecible. Este es el mundo en que vivimos. No quiero plantear un panorama dramático ni hiperecologista y, mucho menos, extremista. Mi objetivo es informar sobre el estado de situación y presentar un nuevo tema que merece un debate extenso para encontrar la mejor solución en beneficio del bien común. En general, no tenemos conocimiento sobre lo que consumimos, y no hay ninguna seguridad del impacto que estas creaciones de laboratorio tienen en nuestro cuerpo, una máquina perfecta que funciona eficientemente y de una manera segura con combustible natural.

Bibliografía

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Parte 6 ENFERMEDADES COMUNES

30. ¿Por qué tengo tantas caries en los dientes? Se identificó una asociación genética significativa entre las caries dentales y los genes LYZL2, que codifica un agente que destruye bacterias, y AJAP1, posiblemente involucrado en el desarrollo de los dientes. Las caries son áreas dañadas de forma permanente en la superficie de los dientes que se desarrollan como pequeños orificios. Se visualizan como puntos u orificios de color negro y son causadas por una combinación de factores, entre ellos las bacterias de la boca (se estima que hay más de 700 especies), la falta de una limpieza adecuada de los dientes, el consumo frecuente de snacks (papas fritas, entre otros productos) y las gaseosas. La caries dental es la enfermedad crónica más común en los niños y un importante problema de salud pública debido a su creciente incidencia. Esta enfermedad es una muestra de las disparidades sociodemográficas que prevalecen en la sociedad, ya que es más frecuente en personas con mayores necesidades. En cuanto a su prevalencia, las caries dentales son la segunda enfermedad más frecuente después del resfrío común. Aunque se ha avanzado mucho en los últimos 150 años en el estudio de las caries dentales, todavía es un serio problema de salud a nivel mundial. Pese a que son más frecuentes en la niñez, y es la causa más común de la pérdida de una pieza dentaria, pueden presentarse a cualquier edad. Se estima que las caries dentales afectan al 60-90% de las personas de edad adulta en el mundo, y aproximadamente el 42% de los niños menores de 11 años padecen esta enfermedad. Las caries son causadas por la acción de las bacterias Streptococcus mutans y Lactobacillus que se encuentran en la boca sobre la superficie dura, el esmalte de los dientes, un proceso que ocurre sin que la persona sienta molestias o dolor. En realidad es el resultado de complejas interacciones entre estos microorganismos, la dieta, la saliva, la acidez bucal y diversos factores genéticos. Algunas bacterias de flora bacteriana de la boca se alimentan de bebidas y alimentos que contienen hidratos de carbono. Cuando estos azúcares permanecen en la superficie dental porque no se limpian efectivamente con el cepillo o hilo dental, las bacterias se nutren de ellos y generan la producción de ácidos. La acción conjunta que producen las bacterias, ácidos, partículas de comida y la saliva dañan el diente y, como resultado final, se forman las caries. Cuando el médico u odontólogo encuentra una caries dental durante la inspección bucal debe tener en cuenta que hay ciertas enfermedades que son factores de riesgo para causar dicha patología, como el reflujo gastroesofágico (el ácido del estómago fluye hasta la boca) y los trastornos de la alimentación, como la anorexia nerviosa y la bulimia. En estos casos, la caries dental es un factor etiológico de otra enfermedad. La importancia de los factores genéticos en la formación de las caries dentales ha sido reconocida durante décadas, con varios estudios científicos que demuestran que la herencia de genes es responsable de causar entre el 30 y el 60% de los casos, aunque todavía no se ha determinado el mecanismo de transmisión hereditaria. Sin embargo, los genes específicos que influyen en la enfermedad eran hasta hace muy poco tiempo desconocidos. En el año 2013 se identificó una asociación genética significativa entre las caries dentales de los dientes mandibulares anteriores y el gen LYZL2. Este gen está localizado en el cromosoma 10 (10p) y tiene la información para la síntesis de un agente bacteriolítico (destruye las bacterias) que participa en la defensa del huésped. Este agente no solo está presente en los seres humanos, sino que tiene una amplia distribución en el reino animal. A su vez se identificó una asociación genética

significativa entre el desarrollo de caries y el gen AJAP1, localizado en el cromosoma 1 (1p). Este gen está posiblemente involucrado en el desarrollo de los dientes y tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en la adhesión y migración celular. Cuando una cavidad comienza a formarse, lo más probable es que no cause ningún síntoma pero, con el tiempo, el diente afectado cambia de color blanco al negro y esta es una demostración cualitativa de su destrucción. Si las caries no son tratadas, aumentan de tamaño y comienzan a afectar las capas más profundas de los dientes. Cuando crecen en profundidad y la lesión llega al nervio pueden producir un dolor intenso y una infección, evidenciada por la presencia de pus alrededor de un diente, que puede llevar a la pérdida de la pieza dentaria. Si la lesión es significativa se puede desarrollar una colección de pus en la encía denominada “absceso” o “flemón dental”. Cuando una persona tiene la cara hinchada, especialmente en la zona de la mejilla, hay que pensar en la presencia de un flemón causado por una caries dental. En estos casos se recomienda evacuar el absceso y recetar antibióticos. Las visitas al dentista en forma regular, junto con los buenos hábitos de cepillado y el uso del hilo dental ayudan a la prevención de las caries dentales. Su diagnóstico es fácil y lo realiza el odontólogo al examinar la boca y los dientes. En algunas oportunidades se puede realizar una radiografía dental para analizar el tamaño de la caries y la extensión hacia el nervio o partes blandas adyacentes. La forma de curar las caries depende de su gravedad. Existen tratamientos con flúor, un mineral que ayuda a los dientes en la etapa más temprana de los daños, ya que es capaz de restaurar el esmalte, y también sirve para prevenirlas. Algunas pastas de dientes contienen este mineral. Otros tratamientos consisten en el relleno de la caries, la extracción de la pieza dentaria o el implante. De cualquier manera, algunas personas, independientemente de otros factores de riesgo, tienen mayor predisposición genética para padecer esta enfermedad. En el futuro, saber que uno tiene alguno de estos genes alterados que generan un mayor riesgo para desarrollar caries será una información muy útil para estar atentos y tomar medidas preventivas antes de llegar a estadios severos, o necesitar un implante.

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31. Algunas personas tienen múltiples apariciones del herpes labial Se identificó que el gen IL28B sería responsable del comportamiento recurrente que sufren algunas personas con herpes labial. El herpes labial es una lesión causada por el virus herpes simple también llamado “virus herpes simplex tipo 1” o HSV 1. Estas pequeñas lesiones se caracterizan por estar llenas de líquido transparente y se visualizan en forma de ampollas. Aparecen generalmente afuera de la boca, más frecuentemente en los labios, pero también pueden desarrollarse en las mejillas, alrededor de los orificios nasales y en el mentón. Cuando ocurren adentro de la boca se presentan en el paladar o las encías. Cuando estas ampollas se rompen, se forma una costra sobre la herida resultante. El herpes labial no se cura y generalmente “desaparece” en 7-14 días; en realidad, permanece latente (“durmiendo”) en el cuerpo y es muy molesto para la persona que sufre estas apariciones recurrentes. Quienes padecen esta enfermedad, cuando están pasando momentos difíciles en su ámbito personal o laboral se ponen más tensos porque saben que el herpes labial puede aparecer en cualquier momento. No es agradable la aparición de esta ampolla y puede ser el reflejo de un conflicto interno que se expresa con la aparición de esta lesión en la piel. Hay personas que somatizan un problema emocional con el desarrollo de una alergia como la congestión ocular y nasal, mientras que otras tienen la aparición de un sarpullido o acné. Algunos expertos proponen la hipótesis de que las expresiones de conflictos emocionales en la piel se darían por la participación de este órgano y el cerebro, ya que ambos derivan de la capa del ectodermo, una de las que compone el embrión cuando comienza a desarrollarse y crecer. El herpes labial es muy frecuente entonces pero, hasta ahora, nadie estaba seguro del motivo por el que algunas personas tenían mayor riesgo para desarrollar esta lesión reiteradamente. Además de esta afectación de la piel, este virus puede causar lesiones genitales, inflamación de las meninges en el cerebro, llamada “meningitis”, y otras enfermedades especialmente en personas que tienen su sistema inmune comprometido. Recientemente se identificó que el gen IL28B sería responsable del comportamiento recurrente que sufren algunas personas con herpes labial. Se estima que el 90% de la población mundial está infectada con el virus, pero aproximadamente el 25%, solo 1 de cada 4 personas infectadas, tienen apariciones habituales de esta lesión. La frecuencia de las recurrencias es muy variable entre las personas que tienen esta infección, el herpes labial puede aparecer cada 5-10 años, mensualmente o de manera más asidua en un número menor de personas. Los afectados por el herpes labial tienen una mutación en el gen IL28B (su nombre oficial es IFNL3), localizado en el cromosoma 19 (19q). Esta alteración genética causa que el cuerpo no sea capaz de activar una respuesta inmune adecuada al virus y, como resultado, no puede impedir el desarrollo del herpes labial. Alteraciones de este gen se han demostrado previamente asociadas al desarrollo de la hepatitis C y la respuesta al tratamiento. Otro gen que está asociado a tener mayor recurrencias de esta lesión es C21orf91, localizado en el cromosoma 21 (21q). La mayoría de las personas que se infectan con el virus herpes simple nunca desarrollan síntomas. Sin embargo, la persona infectada puede contagiar a otras cuando tiene contacto a través de un beso, compartiendo un vaso o practicando sexo oral. El contagio se realiza aunque las lesiones no estén presentes, y es más contagioso cuando están supurando líquido. El herpes labial es causado por el virus HSV-1, estrechamente relacionado con el que causa el

herpes genital HSV-2. Ambos virus del herpes tipo 1 y tipo 2 pueden afectar la boca o los genitales. Los síntomas causados por este virus pueden estar presentes por 7-14 días. A los 4 días aproximadamente se forma la costra en la zona donde previamente estaban las ampollas, y la cicatrización completa de la lesión ocurre a los 8-10 días. Esta lesión puede desarrollarse incluso veinte días después de la exposición al virus. Una vez que este entra en el cuerpo, puede aparecer cerca del sitio original de entrada, es decir, del lugar de contagio. Alrededor de dos días antes de un ataque, la persona puede experimentar picazón, sensibilidad o una molestia en el sitio. La aparición de la lesión puede ser provocada por diversos factores, como estrés, ciertos alimentos, fiebre, resfrío y alergias. Aunque el herpes labial no es una enfermedad grave, la infección puede ser grave para personas que tienen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o cuyo sistema inmune está deprimido por otras enfermedades o medicamentos, como los inmunosupresores que se utilizan en los casos de trasplante de órganos para evitar el rechazo. El médico generalmente puede diagnosticar el herpes labial con solo mirarlo en el examen físico. En caso de duda, también puede tomar una muestra de la lesión, una biopsia, para ser analizada por el patólogo y realizar el diagnóstico de certeza. Si bien el herpes labial no se cura, se puede aliviar el dolor que causa al evitar la ingesta de alimentos picantes o ácidos, con la aplicación de hielo, y el uso de medicamentos. Los medicamentos indicados incluyen: aciclovir, famciclovir, penciclovir y valaciclovir. Algunos de estos productos están en presentaciones de pastillas que se ingieren, mientras que otros son cremas que se aplican en la superficie de las ampollas. El herpes generalmente desaparece sin tratamiento en dos semanas. El virus desaparece como lesión pero sigue estando en el cuerpo y, por ese motivo, la persona puede tener recurrencias. Hoy sabemos que el responsable de esas múltiples apariciones dolorosas es el gen IL28B.

Bibliografía Griffiths, S. J. et al. (2013): “A Systematic Analysis of Host Factors Reveals a Med23-interferon-λ Regulatory Axis against Herpes Simplex Virus Type 1 Replication”, PLoS Pathog., 9(8): e1003514. Lafferty, W. E. et al. (1987): “Recurrences after Oral and Genital Herpes Simplex Virus Infection. Influence of Site of Infection and Viral Type”, N. Engl. J. Med., 316(23): 1444-1449, 4 de junio. Stegen, C. et al. (2013): “Analysis of Virion-incorporated Host Proteins Required for Herpes Simplex Virus Type 1 Infection through a RNA Interference Screen”, PLoS One, 8(1): e53276.

32. Cáncer de mama, el más frecuente en las mujeres El 5-10% de los casos de cáncer de mama son hereditarios, es decir, están relacionados con mutaciones genéticas que pasan a través de las generaciones de una familia. El cáncer de mama es una enfermedad en la que ciertas células normales y sanas de la mama se vuelven anormales y se multiplican sin control ni orden para formar un tumor maligno. En la actualidad desconocemos el mecanismo por el cual una célula sana se maligniza. La forma más frecuente de cáncer de mama, denominado “cáncer ductal”, se origina en las células que recubren los conductos que llevan la leche desde la glándula hasta el pezón. Otra forma de cáncer mamario, llamado “cáncer lobulillar”, se origina en las glándulas que producen la leche. También existen otros tipos de tumores benignos y malignos que se originan en otras partes de esta glándula. Las células pueden diseminarse a los ganglios linfáticos –ubicados en la axila– y a otras partes del cuerpo, como los huesos, los pulmones, el hígado y el cerebro. La diseminación del cáncer a distancia se denomina “metástasis”. El cáncer mamario es una enfermedad frecuente. Se estima que 1 de cada 9 mujeres desarrollará este tipo de cáncer durante su vida. Después del cáncer basocelular de piel, es el más frecuentemente diagnosticado en las mujeres. También puede ocurrir en hombres, pero es muy raro. El 95% de los casos de cáncer de mama son esporádicos, no se transmiten en la familia. El cáncer de mama hereditario causado por la mutación de un gen y transmitido de padres o madres a hijos o hijas es poco frecuente. Las estimaciones de la incidencia del cáncer de mama hereditario son 5-10% de todos los casos, con un máximo de 27% en algunos grupos étnicos. Ciertos grupos étnicos, como las personas de herencia judía askenazi (Europa Central y del Este), noruega, islandesa o de ascendencia holandesa (Países Bajos) tienen ciertas alteraciones genéticas más frecuentes que hacen que prevalezca la repetición del cáncer de mama hereditario o familiar.

Para tener en cuenta: diversos factores de riesgo Hay algunos factores que juegan un rol en su desarrollo, como los genéticos y ambientales. El riesgo de este cáncer aumenta con la edad, es raro que ocurra antes de los 40 años, y se ha demostrado que tiene una presentación bimodal, el primer pico ocurre a los 50 años de edad y el segundo alrededor de los 70. Los antecedentes familiares son importantes y es la manera en que participan los genes que están presentes en una familia. Si una familiar de primer grado –la madre, hermana o hija– fue diagnosticada con cáncer de mama, especialmente antes de los 40-45 años de edad, el riesgo de tener este cáncer aumenta. Si la persona ha tenido cáncer en una de las glándulas mamarias, tiene un mayor riesgo de desarrollarlo en la mama contralateral, otra situación que parecería estar relacionada a expresiones genéticas. Hay varios genes cuyas alteraciones aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos síndromes de cáncer hereditario que presentan este tipo de malignidad son Peutz-Jeghers, Li-Fraumeni y Cowden, causados por mutaciones en los genes STK11, TP53 y PTEN, respectivamente. Los genes más frecuentes y responsables del 70-80% de los casos de cáncer de mama familiar son BRCA1 y BRCA2, los cuales también aumentan el riesgo para desarrollar cáncer de ovario. Estos genes

son responsables de causar el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario. La mutación en el gen BRCA1 es el caso de la actriz Angelina Jolie. En agosto de 2014, se publicó la participación del gen PALB2 (también conocido como FANCN) como un nuevo factor de riesgo genético responsable de causar esta malignidad en familias. Se estima que esta mutación está presente en personas de varios países y en 0,6-3,9% de las familias con una historia de cáncer de mama dependiendo de la población afectada. Este gen está localizado en el cromosoma 16 (16p12.2) y su función es interactuar con los genes BRCA1 y BRCA2. Otro factor de riesgo relevante es la exposición a estrógenos en varias situaciones distintas, debido a que el exceso de esta hormona femenina estimula el crecimiento del cáncer. Por otro lado, la obesidad aumenta el riesgo de cáncer de mama por la producción excesiva de estrógenos a partir del tejido adiposo y por la participación de la enzima aromatasa. Que la mujer haya tenido su primera menstruación antes de los 12 años de edad y que la menopausia comience a una edad avanzada son factores que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Por el mismo motivo, la terapia hormonal de reemplazo, combinación de estrógenos y progesterona, también incrementa el riesgo. Algunos factores ambientales como el consumo de alcohol, tabaco o de productos naturales que contienen estrógenos, y la exposición a los pesticidas aumentan el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer.

Hay pocos síntomas, ¿lo mejor es la prevención? El cáncer de mama precoz o temprano generalmente no causa dolor y no presenta síntomas evidentes. Por este motivo, se recomienda la realización de mamografías, radiografías de la mama, para identificar lesiones pequeñas sospechosas o malignas que no son palpables. En la actualidad esta práctica está siendo cuestionada. A medida que progresa, los signos y síntomas pueden incluir un bulto o engrosamiento en la mama, un cambio en su tamaño o forma y secreción por el pezón. Estas modificaciones pueden ocurrir como parte de muchas condiciones diferentes. Por lo tanto, tener uno o más de estos síntomas no significa que una mujer efectivamente tenga esta malignidad.

Diagnóstico: la genética guía el tipo de cáncer y el tratamiento La entrevista médico-paciente y la historia familiar para averiguar los antecedentes de cáncer de mama u otro tipo de cáncer es fundamental para hacer el diagnóstico o realizar estudios complementarios. La conversación entre el médico y la mujer es sumamente valiosa, necesaria y debe ser con detalle para analizar el árbol genealógico (pedigree) de esa persona. Otro método importante para el diagnóstico de este cáncer es recomendar a la mujer realizar un autoexamen mamario mensual a partir de los 18 años de edad. En varias oportunidades, es la propia mujer la que encuentra el bulto y pide una consulta con su médico. El médico examina las mamas realizando un examen mamario durante el examen físico buscando las anormalidades comentadas anteriormente. Se recomienda generalmente realizar una mamografía a partir de los 40-50 años de edad en forma anual. Las mamografías se usan comúnmente para la detección de este cáncer como un método de prevención con el objetivo de reducir la mortalidad. A principios del año 2014, se publicó un estudio científico realizado en Canadá que analizó durante

25 años a casi 90.000 mujeres de 40-59 años en 6 provincias de este país (Nova Scotia, Quebec, Ontario, Manitoba, Alberta y British Columbia). El estudio cuestiona la realización de esta radiografía especial, ya que demostró que no disminuye la mortalidad por este tipo de cáncer. Y, por ende, este no sería un método efectivo de prevención. A su vez, la Asociación Médica de Suiza ha confirmado recientemente que abandonaría su práctica como screening (“tamizaje”). En otros países de Europa y en los Estados Unidos están analizando los estudios científicos para publicar una recomendación a la brevedad. Por otro lado, se utiliza la ecografía, que puede ayudar a distinguir la consistencia de una masa. La masa sólida más frecuente es el fibroadenoma, un tumor benigno que generalmente se presenta en mujeres jóvenes. Si se identifican quistes, estos pueden representar los cambios llamados “fibroquísticos”, que tampoco son malignos. En cualquiera de estas situaciones, al encontrar una imagen y especialmente un tumor se recomienda su evaluación para confirmar su diagnóstico. En algunos centros médicos también se utiliza la resonancia magnética. Ante una imagen sospechosa o la palpación de una masa, el médico realiza una biopsia, la extracción de tejido mamario con una aguja. La biopsia se envía a un laboratorio para su análisis, donde el médico patólogo diagnostica utilizando un microscopio si la muestra tiene cáncer, el tipo de cáncer como ductal, lobulillar u otro, si es invasivo (lo que significa que sale de los conductos o lobulillos e invade el tejido adyacente), o no-invasivo, llamado “carcinoma in situ”. También en la biopsia se analiza la presencia de receptores de estrógenos, progesterona y HER2/neu en el cáncer. Esto se realiza mediante la técnica de inmunohistoquímica, una marcación con tinciones especiales para evaluar la presencia de estas proteínas en un fragmento de cáncer de mama. La evaluación se realiza con un microscopio común de luz. La presencia o ausencia de estos marcadores está relacionada con el comportamiento y pronóstico.

Tratamientos más complejos Hay varios tratamientos que se utilizan en este tipo de cáncer y cada uno puede ser utilizado de manera complementaria: cirugía, terapia hormonal, quimioterapia, radioterapia y anticuerpos monoclonales. En cualquier caso, será indicado por el médico de acuerdo con cada persona. La cirugía es una parte clave en el tratamiento del cáncer, la cual consiste en extirpar el cáncer asociado al tejido mamario benigno que lo rodea, eso es lo que se denomina “sacar el cáncer con margen”. La extracción de tejido mamario benigno circundante es para asegurarse que no quede cáncer en el cuerpo. A su vez se analizan los ganglios linfáticos (forman parte del sistema inmune) en la axila del lado donde está localizado el cáncer. Se realiza con la técnica llamada “ganglio centinela”, donde antes de la cirugía se inyecta una tinción que marca el primer ganglio linfático de ese grupo en la axila. Este es el primer lugar donde el cáncer hace metástasis (diseminación a distancia). Si en la cirugía este ganglio linfático es positivo, es decir, si presenta metástasis, se realiza el vaciamiento axilar, procedimiento por el cual se extraen todos los ganglios linfáticos para ser analizados por el patólogo con el microscopio. Los casos con ganglios linfáticos positivos tienen un peor pronóstico. En los casos hereditarios, la cirugía profiláctica está indicada, y no es un tratamiento excesivo. Un ejemplo de esta situación son los genes BRCA1 y BRCA2. El medicamento de elección en la terapia hormonal es el tamoxifeno. Los genes ESR1, gen de estrógeno, y PGR, gen de progesterona, tienen la información para sintetizar sus receptores hormonales y están presentes en el 85% de los casos de cáncer de mama. El tamoxifeno bloquea los receptores de estrógenos en el cáncer de mama e impide su crecimiento. Si una mujer tiene una mutación del gen CYP2D6, que es la que causa un metabolismo lento o intermedio, se recomienda utilizar un medicamento alternativo. La quimioterapia se utiliza para los casos de cáncer de mama avanzados y es particularmente

beneficiosa en casos con receptores de estrógenos negativos (ER-). Los medicamentos quimioterapéuticos se administran en combinaciones, generalmente por períodos de 3-6 meses. Uno de los tratamientos más frecuentes incluye la ciclofosfamida con doxorrubicina, en algunos casos, se añade el fármaco docetaxel. Otra combinación terapéutica utilizada es ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo. La mayoría de los medicamentos de quimioterapia funcionan al destruir las células cancerosas que tienen un crecimiento rápido. Sin embargo, estos medicamentos también dañan células normales de rápido crecimiento, como las células de la sangre, intestino y cabello, entre otras, ocasionando efectos adversos graves como alteraciones en la sangre, diarrea y caída del cabello. Las personas que tienen mutaciones en el gen DPYD poseen una deficiencia en el metabolismo (procesamiento) del fluorouracilo, lo que genera que este medicamento se acumule por mayor tiempo en la sangre causando mayor toxicidad: náuseas, vómitos, diarrea, alteración de la médula ósea y caída del cabello, entre otros. Esta es una situación que hasta hace poco tiempo no era conocida. Una mutación en el gen FGFR4, localizado en el cromosoma 5 (5q), se ha asociado a la resistencia a la quimioterapia. Se desconoce la función de este gen, pero se sugiere que participa en el desarrollo de tumores ginecológicos como el cáncer de mama y el cáncer de ovario. La mutación denominada Gly388Arg presente en el cáncer mamario es responsable de que la quimioterapia no sea efectiva. Otros estudios deberán confirmar este hallazgo, pero es importante tener en cuenta esta nueva observación para analizar si una persona no está respondiendo al tratamiento quimioterapéutico convencional.

Test genético: decidir si se indica quimioterapia Es probable que si una mujer en la actualidad es diagnosticada con un cáncer de mama de bajo grado que tiene expresión de receptores de estrógenos (ER+) y ausencia de metástasis de ganglios linfáticos, su médico le explique que hay un test de laboratorio para ayudar a decidir si le va a indicar quimioterapia. La genética está muy presente en la etapa del tratamiento del cáncer de mama. En el año 2004, se introdujo en el mercado norteamericano un servicio que analiza un panel de 21 genes que están presentes en el tejido canceroso para predecir la posibilidad de recurrencia. Este test genético ayuda a predecir si el cáncer de mama tiene mayor riesgo de “volver” en el futuro, y de esta manera, la expresión de genes ayuda al médico a tener otro dato para decidir si va a indicar quimioterapia a esa mujer. Este es un test diagnóstico que cuantifica la posibilidad que tiene de recurrir un caso de cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (ER+) con ganglios linfáticos axilares sin evidencia de metástasis. El test analiza un panel de 21 genes en el cáncer para determinar un valor de recurrencia que tiene un rango de valores desde el 0 al 100 que corresponde a la probabilidad de recurrencia durante 10 años. A su vez, ese rango de valores se subclasifica en tres grupos: de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo. El panel está compuesto por genes que están asociados a procesos que participan en el comportamiento biológico molecular de este tipo de cáncer. Por lo tanto, el análisis incluye genes que participan en la proliferación celular, invasión tumoral, y relacionados con los estrógenos. De manera que si la persona tiene un cáncer con un valor alto en este test que corresponde el grupo de alto riesgo, el médico tendrá un dato informativo más que le ayudará a indicar quimioterapia. En los casos de bajo riesgo, el médico generalmente no recomendará quimioterapia. El problema surge en la zona gris del grupo de los casos que pertenecen a riesgo intermedio; allí, el médico deberá decidir si indica quimioterapia de acuerdo con las características del tumor y con los factores de riesgo clínicos que presenta esa mujer. Este costoso test en la mayoría de los países no está cubierto por las obras sociales ni empresas de medicina prepagas.

Anticuerpos monoclonales gracias a César Milstein Otro de los medicamentos que se utiliza en el tratamiento es el trastuzumab. Es un fármaco para el tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa el gen ERBB2, también llamado HER o HER2/neu, con ganglios linfáticos positivos o ganglios linfáticos negativos, el cáncer de mama metastásico y el cáncer gástrico metastásico. La amplificación del gen HER2/neu, localizado en el cromosoma 17 (17q), es una duplicación del gen, lo cual ocurre en aproximadamente el 25% de los casos de cáncer de mama. Por lo tanto, el trastuzumab se indica en casos de cáncer de mama que tenga amplificación de este gen. Este puede ser utilizado en combinación con otros medicamentos cuando se realiza el tratamiento con quimioterapia. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal semejante a los que produce el organismo por los linfocitos de forma natural para protegerse de las infecciones por virus y bacterias. Este fármaco pudo desarrollarse de manera sintética y comercial gracias a César Milstein (1927-2002), un químico argentino que ganó el Premio Nobel de Medicina en 1984 por descubrir los anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que se unen a otras proteínas del organismo llamadas “antígenos” a través de receptores localizados en las células. El trastuzumab se une selectivamente al receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico llamado HER2. El HER2 se sobreexpresa en la superficie de algunas células cancerosas y estimula la multiplicación abundante de estas células. Cuando el trastuzumab se une al HER2 inhibe la replicación de estas células.

Algunas conclusiones El cáncer de mama, por ser uno de los más frecuentes en la población, es también uno de los más estudiados. Tiene una gran participación de la genética en cuestiones trascendentales del comportamiento biológico, diagnóstico y tratamiento. La terapia hormonal con tamoxifeno se indica en los casos de expresión de los genes de estrógenos y progesterona que tienen mejor pronóstico. A su vez, este medicamento posee contraindicaciones si la mujer tiene enfermedades genéticas de la coagulación como alteraciones en los genes F5, F2 y PROC, que causan trombosis venosa. Asimismo, hay que tener en cuenta la posible participación del gen CYP2D6. Si la mujer presenta una mutación y es considerada una metabolizadora lenta no puede utilizar este fármaco, ya que se ha demostrado un mayor riesgo para desarrollar cáncer de mama, y por lo tanto, no tendría su efecto protector. El 25% de los casos de cáncer de mama sobreexpresan el gen HER2neu, y en estos casos está indicado el uso de trastuzumab. Los tratamientos con la quimioterapia convencional también están influenciados por la genética ya que las mujeres que tienen mutaciones en el gen DPYD tienen mayores efectos adversos causados por el fluorouracilo. Como hemos señalado, el estudio del panel de genes en el cáncer también ayuda a predecir la recurrencia, y por ende, a tomar una decisión en cuanto a la indicación de la quimioterapia cuando el cáncer es de bajo grado con receptores hormonales positivos. Otro hallazgo novedoso es la mutación en el cáncer del gen FGFR4 asociada a una resistencia a la quimioterapia, la cual es un motivo a tener presente cuando una mujer no presenta mejorías con este tratamiento. Finalmente, aunque no menos importante, reiteramos que el cáncer de mama puede estar presente en las familias, lo que sucede en el 5% de todos los casos. Otra demostración de la presencia de la genética

en esta patología.

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33. Cáncer de colon, un tumor maligno común en ambos sexos 5 de cada 100 personas con cáncer de colon tienen una forma hereditaria, la enfermedad está presente en la familia y se transmite a través de las generaciones. El cáncer de colon es el cáncer del intestino grueso, y es frecuente tanto en mujeres como en hombres. Es el cáncer gastrointestinal más común y el responsable de causar cada año aproximadamente 600.000 muertes en todo el mundo. Es el tercer cáncer en frecuencia después del cáncer de mama y pulmón en mujeres, y también el tercero en incidencia después del cáncer de próstata y pulmón en los hombres. La mayoría de los casos de cáncer de colon comienzan como pequeños crecimientos de tejido colónico benigno con forma de “hongo” llamados “pólipos adenomatosos”, aunque algunos pólipos también pueden ser planos. Se ha comprobado que con el paso del tiempo, algunos de estos pólipos se convierten en cáncer de colon. Por lo tanto, estos pólipos adenomatosos son considerados lesiones premalignas y se recomienda hacer tests diagnósticos de screening, como la colonoscopía (endoscopía del colon), a partir de los 50 años de edad, para detectarlos antes de que se conviertan en cáncer y así disminuir la mortalidad. Este tipo de cáncer aunque sea tan frecuente, si se detecta tempranamente con las medidas preventivas, es curable. Estudios han demostrado el impacto que tiene la dieta en el desarrollo de este tipo de cáncer intestinal. Las personas cuyas dietas son ricas en grasa o padecen obesidad tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon o recto. Es por eso que se recomienda el consumo de alimentos ricos en fibras, como las verduras, frutas y cereales; otra demostración de la influencia de la epigenética. El cáncer de colon, que también incluye la zona del recto, a veces denominado cáncer “colorrectal”, tiene varios aspectos genéticos interesantes para comentar con profundidad. Se desconoce la causa de este tipo de tumor maligno, como también se desconoce la causa del cáncer en general. Como ya dijimos, la mayoría de los casos de cáncer de colon comienzan en los pólipos adenomatosos. Se han identificado varias mutaciones genéticas que ocurren en el tejido colónico sano, el pólipo y cáncer que participan en este proceso de malignización. En principio, ocurre una mutación (alteración) del gen APC, localizado en el cromosoma 5 (5q). Las personas pueden nacer con una copia de este gen mutado, lo que ocasiona que tengan un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon. Este sería el primer hit (“golpe” en inglés) de la hipótesis de Knudson. El segundo hit se da cuando ocurre la mutación de la otra copia normal del gen APC. Tenemos dos copias de cada gen (una la heredamos de nuestra madre y la otra de nuestro padre) y, para ocasionar un efecto, las dos copias deben alterarse. El paso de este tejido colónico alterado hacia la formación de un pólipo ocurriría con la mutación del gen KRAS, localizado en el cromosoma 12 (12p). Luego, ocurren mutaciones de los genes TP53 (p53), localizado en el cromosoma 17 (17p), y los genes SMAD2 y SMAD4, localizados en el cromosoma 18 (18q), que causan la aparición del cáncer de colon. El gen APC tiene la información para la síntesis de una proteína supresora de tumores, cuya función es proteger a la célula de transformarse en cáncer. Participa de los procesos de migración y adhesión celular, activación de la transcripción y apoptosis (muerte celular programada). Algunas mutaciones en el gen APC que se heredan son responsables de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). Una mutación en el gen KRAS produce una activación que genera una proteína que está presente en varios tipos de cáncer de pulmón, páncreas y colorrectal. El gen TP53 también sintetiza una proteína supresora de tumores que

responde a cierto estrés celular regulando la expresión del ciclo celular a través de su detención, activando la apoptosis y reparación del ADN. Mutaciones en el gen TP53 están presentes en varios tipos de cáncer, incluyendo casos de cáncer hereditario como el síndrome de Li-Fraumeni. Mutaciones en varios genes se asocian a que la persona tenga mayor riesgo para desarrollar cáncer colorrectal esporádico, como por ejemplo el gen SMAD7, localizado en el cromosoma 18 (18q). Los casos denominados “esporádicos” son la mayoría, y no son hereditarios. Es frecuente que algunos casos de cáncer de colon ocurran con mayor frecuencia en ciertas familias ya que el 5% de ellos tienen una forma hereditaria. Los dos tipos de cáncer de colon hereditarios más frecuentes son: el síndrome de Lynch, ahora más comúnmente llamado “cáncer de colon hereditario no polipósico” (HNPCC) y la PAF. Este tipo de cáncer hereditario suele ocurrir a una edad más temprana que los casos esporádicos. El riesgo de heredar estos genes mutados de un padre/madre afectado es del 50% para los hijos o hijas, lo que se denomina un “mecanismo de transmisión hereditario autosómico dominante”. Los tests de ADN pueden identificar a los individuos que tienen las mutaciones genéticas más frecuentes que causan PAF o HNPCC. La prueba genética para diagnosticar estas mutaciones implica el examen del ADN en glóbulos blancos de la sangre. Otros tests genéticos también se pueden realizar en el cáncer de colon. El síndrome de Lynch anteriormente mencionado es una enfermedad hereditaria que aumenta el riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente el de colon y recto. Las personas con HNPCC tienden a desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años de edad y las mutaciones de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM aumentan el riesgo para desarrollar este síndrome. Estos genes participan normalmente en los procesos de reparación del ADN. Estas personas también tienen mayor riesgo para desarrollar cáncer de estómago, intestino delgado, hígado, vía biliar, tracto urinario, cerebro y piel. En las mujeres hay que tener presente que pueden desarrollar cáncer de endometrio (útero) y ovarios. El cáncer de endometrio es el segundo en frecuencia. En estos casos donde las mujeres pueden llegar a tener un cáncer de endometrio y a su vez, cáncer de colon, dos tipos de tumores malignos frecuentes, el médico debe considerar la posibilidad de un síndrome de Lynch. Por otro lado, la PAF se caracteriza por la presencia de cientos hasta miles de pólipos en el colon y el recto. Las personas con PAF tienen un mayor riesgo para desarrollar cáncer de colon antes de los 40 años de edad. Este síndrome tiene una incidencia de 2-3 cada 100.000 personas y representa menos del 1% de los casos de cáncer de colon. La mutación del gen APC produce una proteína disfuncional. Ambas copias del gen APC deben inactivarse para que se desarrollen los pólipos. El 80% de los casos de cáncer de colon esporádicos también presentan mutaciones en el gen APC. Si una persona tiene historia familiar de cáncer de colon y los familiares tuvieron esta enfermedad antes de los 50 años de edad, se recomienda solicitar una consulta para recibir asesoramiento genético. Aproximadamente el 50% de las personas a la edad de 70 años van a desarrollar un pólipo colorrectal, y el 10% de estas personas va a desarrollar cáncer. Muchas personas con cáncer de colon no tienen síntomas en las primeras etapas de la enfermedad. Cuando aparecen, dependen del tamaño y la ubicación del cáncer en el intestino grueso. La mayoría (55%) ocurre en la porción sigmoides, la parte final del colon, y el recto, es decir, en el lado izquierdo. Los signos y síntomas de este cáncer incluyen el cambio en el hábito intestinal, ya sea diarrea o constipación, materia fecal delgada similar al aspecto de un lápiz, malestar abdominal persistente con dolor, gases, sensación de que el intestino no se vacía completamente, debilidad y fatiga, pérdida de peso inexplicable, sangrado rectal o sangre en las heces. La mayoría de las muertes por cáncer de colon son causadas por el desarrollo de metástasis. El gen MACC1, localizado en el cromosoma 7 (7p), participa en el desarrollo de esta diseminación a distancia de este tipo de cáncer. Este gen regula el factor de crecimiento hepático (sus siglas en inglés: HGF) y su receptor HGFR, que participa en el crecimiento celular, angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), transición epitelial-mesenquimática, movilidad celular, invasión y metástasis. La expresión

de este gen en los especímenes de cáncer de colon es un factor pronóstico independiente para el desarrollo de metástasis y sobrevida. El diagnóstico se sospecha mediante los síntomas o con un examen de sangre que presenta una anemia (bajo número de glóbulos rojos) con glóbulos rojos pequeños y de menor intensidad, denominada “microcítica e hipocrómica”. Luego se realiza una colonoscopía para examinar el interior del colon. Si el médico encuentra cualquier área sospechosa, puede tomar muestras de tejido, biopsias, que el patólogo analizará para realizar un diagnóstico de certeza y determinar si es benigno, como un pólipo, o maligno, como el cáncer. Uno de los aspectos que se ha debatido en los últimos años es el uso de la aspirina® como fármaco preventivo. Algunos expertos sostenían que no era efectiva, pero estudios recientes demostraron que el uso regular de aspirina después del diagnóstico se asoció con una mayor sobrevida entre las personas con cáncer colorrectal. Las personas que se beneficiaron presentaban una mutación del gen PIK3CA, localizado en el cromosoma 3 (3q). Por lo tanto, el uso de la aspirina® estaría indicado solamente para las personas que presentan dicha mutación detectada en el cáncer de colon. El tratamiento para el cáncer de colon es la cirugía. Dependiendo de la localización y el tamaño del cáncer, el cirujano decide el procedimiento de elección. En el caso de que el cáncer se disemine a los ganglios linfáticos, el uso de los agentes de quimioterapia fluorouracilo o capecitabina aumenta la sobrevida. Dependiendo del estadio y tamaño del cáncer en algunos casos se puede indicar quimioterapia para reducir el tamaño tumoral. Si los ganglios linfáticos no contienen el cáncer, el beneficio de la quimioterapia es controversial. Cuando el cáncer es ampliamente metastásico o irresecable, se utiliza una combinación de medicamentos, que incluyen capecitabina, fluorouracilo, irinotecan, leucovorina y oxaliplatino, para realizar una quimioterapia combinada. Otro tipo de medicamento que se utiliza a veces en casos avanzados son los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico, como panitumumab o cetuximab. Muchos de estos medicamentos se vinculan con la genética y forman parte de la medicina personalizada. En el caso del cáncer de colon avanzado, es muy útil saber si la persona que va a recibir quimioterapia presenta mutaciones en algunos genes que afectan la toxicidad de los siguientes medicamentos: 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecan. Por ejemplo, el gen DPYD está localizado en el cromosoma 1 (1p), también conocido por el nombre DPD, que tiene la información para la enzima llamada DPD. Las personas que tienen mutaciones en el gen DPYD poseen una deficiencia en el metabolismo del fluorouracilo (5-FU) porque tienen una deficiencia parcial o completa de la enzima DPD, lo que genera que este medicamento se acumule por mayor tiempo en la sangre y cause mayor toxicidad. En estos casos, se recomienda utilizar un medicamento alternativo cuando la deficiencia de la enzima es total, o reducir la dosis de 5-FU un 50% en el caso de una actividad intermedia de DPD. La capecitabina es un profármaco que se transforma en otro principio activo para ejercer la acción: se convierte enzimáticamente en 5-fluorouracilo en el tumor, es decir, la acción contra el cáncer la realiza 5-FU, por lo que tiene sus mismas recomendaciones. En cuanto a cetuximab, su función la ejerce bloqueando la unión del factor de crecimiento epidérmico (EGF) a sus receptores (EGFR). El EGFR tiene un rol importante en el crecimiento de las células normales y cancerosas. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal y pertenece a la categoría de los antagonistas del EGFR. La expresión del gen EGFR ocurre en aproximadamente 60-80% de los casos de cáncer de colon/recto. Para que cetuximab sea efectivo en el tratamiento de cáncer de colon y recto, el tumor deber ser EGFR positivo y KRAS negativo, esto es, que no presente esa mutación. La ausencia de una mutación del gen KRAS también mejora la supervivencia de la persona que está siendo tratada. Dicho de otra manera, la presencia de una mutación del gen KRAS está asociada con una alta probabilidad de resistencia a las terapias dirigidas al EGFR en más del 93%. En este caso el estudio genético, análisis de la mutación del gen KRAS, se realiza en el cáncer y no

en la sangre de la persona. El 30-50% de los casos de cáncer de colorrectal tienen mutaciones de este gen. El cáncer de colon nos enseña la teoría de los “dos hits de Knudson” que ocurre en las mutaciones de genes en el modelo de secuencia de pólipo-cáncer, así como también que el 5% de los casos son familiares, hereditarios. Esto obliga a ciertas familias a informarse y realizar las medidas preventivas adecuadas para garantizar un diagnóstico temprano y salvar sus vidas. Vemos cómo algunos genes también están asociados a un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad y otro ejemplo de cómo los genes influyen en los medicamentos que se utilizan en los tratamientos en la actualidad. El cáncer de colon es un modelo del impacto de la genética en la práctica de la medicina moderna, teniendo en cuenta la medicina personalizada.

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34. Cáncer de próstata, el cáncer más frecuente en los hombres Se estima que 5 a 10% de los casos de cáncer de próstata son causados por mutaciones genéticas heredadas. La próstata es una pequeña glándula con forma redondeada de tamaño intermedio entre una pelota de golf y una de tenis, que se encuentra en el centro del cuerpo de un hombre dentro de la pelvis. La próstata produce un líquido lechoso que transporta los espermatozoides durante la eyaculación. Esta glándula está localizada alrededor del tubo que lleva la orina desde la vejiga afuera del cuerpo, llamado “uretra”. Se encuentra justo debajo de la vejiga. El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en los hombres, sin tener en cuenta el cáncer de piel, que es el más frecuente en general. Se estima que 1 de cada 6 hombres desarrollará cáncer de próstata durante su vida. Sin embargo, hay muchos hombres que tienen este cáncer que no presentan síntomas y que nunca son diagnosticados. En estudios de autopsias se identificó que el 29% de los hombres de 30-40 años tenía un cáncer de próstata, mientras que este cáncer estaba presente en 64% de los hombres de 60-70 años. Este cáncer se presenta generalmente en los hombres mayores de 65 años de edad. Es una enfermedad compleja y sus causas incluyen un fuerte componente genético. Se estima que alrededor del 42% de los casos son debido a la herencia o variaciones genéticas presentes en el nacimiento. Se estima que 5 a 10% de los casos de cáncer de próstata son causados por mutaciones genéticas heredadas. Si bien se desconoce la causa, se han identificado algunos factores que aumentan el riesgo de desarrollarlo, como la edad, la obesidad, la testosterona y la genética. El factor genético incluye la historia familiar. La mayoría de los casos de cáncer de próstata no se heredan. Están asociados con cambios genéticos que se producen solo en las células del cáncer de próstata, denominadas “mutaciones somáticas”, y se generan durante la vida de una persona. Este tipo de alteraciones participan en el desarrollo de la mayoría de los casos de cáncer de próstata. Las mutaciones somáticas en algunos genes aumentan el riesgo para desarrollar este tipo de cáncer, como el gen AR, localizado en el cromosoma X (Xq); GSTP1, localizado en el cromosoma 11 (11q); NKX3.1, localizado en el cromosoma 8 (8p); CDKN1B, localizado en el cromosoma 12 (12p), y PTEN, localizado en el cromosoma 10 (10q), el mismo gen que causa el síndrome de Cowden. El gen AR tiene la información para la síntesis del receptor de andrógeno. La testosterona, un andrógeno, es la hormona masculina más importante para el desarrollo sexual y estos receptores le permiten ejercer su función. Se han identificado más de 80 mutaciones somáticas que se asocian al cáncer de próstata y, en consecuencia, es un factor de riesgo para su desarrollo. Por otro lado, se han identificado alteraciones en el gen RNASEL, localizado en el cromosoma 1 (1q), en casos de cáncer de próstata familiares, especialmente en Finlandia y poblaciones de judíos askenazíes. Se identificó que los hombres que tienen una mutación en el gen BTNL2, localizado en el cromosoma 6 (6p), tienen 2,5 a 2,7 más riesgo para desarrollar cáncer de próstata. La mutación en este gen está asociada al desarrollo del cáncer tanto esporádico como hereditario. Mutaciones en el gen BRCA2, localizado en el cromosoma 13 (13q), causan el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario. Este gen tiene la función de estabilizar el genoma. Los hombres que tienen

este síndrome también tienen riesgo para desarrollar cáncer de próstata. Ser portador de una mutación de este gen confiere un riesgo hasta 20 veces mayor para desarrollar esta enfermedad. El cáncer de próstata causado por una mutación de este gen es agresivo, lo que sugiere la necesidad de mejorar la detección de los portadores. Por otro lado, mutaciones del gen MSR1, localizado en el cromosoma 8 (8p), se han relacionado con el cáncer de próstata en algunas familias. Una mutación de este gen también se ha identificado en aproximadamente el 3% de los casos esporádicos. Los genes AR y CYP17, localizados en el cromosoma 10 (10q), y SRD5A2, localizado en el cromosoma 2 (2p), presentan mutaciones que también están asociadas al desarrollo del cáncer de próstata hereditario. El cáncer de próstata a veces es sospechado por un análisis de sangre llamado “test PSA” o por tacto rectal. Algunos síntomas urinarios, como la dificultad para orinar, sentir ganas de hacerlo pero no poder o tener una menor fuerza en la micción, son más frecuentes en la hipertrofia prostática benigna, un agrandamiento de la próstata. Igualmente pueden estar presentes en el cáncer de próstata, el cual puede ser más avanzado. Este puede causar signos y síntomas, tales como sangre en la orina, sangre en el semen o dolor en los huesos causado por metástasis óseas. Una variante del gen DAB2IP se ha asociado a tener un mayor riesgo para desarrollar cáncer de próstata más agresivo. Este gen está localizado en el cromosoma 9 (9q) y tiene la información para la síntesis de una proteína denominada “supresora de tumores”, cuyo rol es evitar el paso de la célula normal hacia el cáncer. Por ende, la mutación de este gen sería uno de los pasos a nivel molecular para desarrollar el cáncer, y en este caso, un tipo más agresivo. Algunas mutaciones genéticas también participan en la biología del tumor y su comportamiento. El screening para el cáncer de próstata está siendo debatido de manera constante. Algunas sociedades médicas recomiendan comenzar a realizarlo a partir de los 50 años de edad. La presencia de este cáncer puede sospecharse a través del tacto rectal y del antígeno prostático específico (PSA). El PSA se examina en un análisis de sangre. Dado que se trata de una sustancia que la glándula prostática produce naturalmente, es normal que una pequeña cantidad esté presente en la sangre. El gen KLK3, localizado en el cromosoma 19 (19q), tiene la información para la síntesis del PSA. Sin embargo, si el test de PSA tiene un valor de 4 a 10 ng/ml es sospechoso de cáncer de próstata. Hay que tener en cuenta que las elevaciones del PSA pueden ser causadas por infección (prostatitis), inflamación (prostatitis) o agrandamiento de la glándula prostática (hipertrofia prostática benigna). De todos modos, un valor alto de PSA no es sinónimo de cáncer. Un valor de PSA mayor a 10 ng/ml es altamente sospechoso de cáncer. En caso de que el médico sospeche la presencia de cáncer, puede indicar la realización de biopsias de próstata. Generalmente se realizan múltiples biopsias de varias regiones de la próstata para tener un muestreo representativo del órgano, y esto permitirá saber con certeza si la persona tiene o no cáncer. Además de diagnosticarlo, el patólogo puede indicar de qué tipo de cáncer se trata y su extensión, por ejemplo, si invadió tejidos adyacentes o nervios intra-prostáticos, llamada “invasión perineural”, entre otros parámetros que ayudan a determinar el pronóstico. La cirugía es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos del cáncer de próstata. El cirujano extirpa la totalidad de la glándula prostática mediante el procedimiento quirúrgico llamado “prostatectomía radical” acompañada de algunos ganglios linfáticos próximos a este órgano. Esta cirugía conlleva un riesgo de incontinencia urinaria y disfunción eréctil, pero se ha demostrado que reduce la mortalidad. En algunos centros médicos de Alemania, España, Francia, Italia y Estados Unidos realizan esta intervención quirúrgica mediante una laparoscopía robótica llamada “Da Vinci”®. No es un robot el que realiza la cirugía sino que el cirujano maneja este dispositivo con una visión HD (alta definición) en 3D y puede hacerse de manera remota. Algunos estudios demuestran que al ser una cirugía mínimamente invasiva con pequeñas incisiones, la persona tiene una mejor recuperación y permanece menos tiempo internada. Pero su costo, más de 2 millones de dólares, es un gran limitante para su uso.

Otras opciones de tratamiento de acuerdo con la agresividad del cáncer incluyen la terapia hormonal, la quimioterapia y la radioterapia. La quimioterapia puede ser una opción de tratamiento para los casos de cáncer de próstata avanzado. La radioterapia utiliza rayos de alta potencia de energía, como los rayos X de una radiografía. Los efectos adversos de la radioterapia pueden incluir síntomas rectales, como dolor al defecar o diarrea, y alteraciones con la micción que incluyen dolor, micción frecuente y urgencia para orinar. Se han identificado algunas alteraciones genéticas en los genes LIG4, ERCC2 y CYP2D6 como marcadores del riesgo de las complicaciones que ocurren con la radioterapia. De modo que el cáncer de próstata tiene un alto componente genético como factor de riesgo en casos esporádicos y familiares. No se comunica en forma masiva que este cáncer puede ser más frecuente en algunas familias y es fundamental para entender la biología y las medidas preventivas que los hombres deben realizar. A su vez, es muy interesante y útil la identificación de genes que se asocian a los efectos de la radioterapia, la prevalencia en algunos grupos étnicos o la predicción de que el tumor puede ser más agresivo.

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35. Acné, lesiones cutáneas que a los adolescentes los afecta emocionalmente Una variante del gen MYC se ha asociado al desarrollo de acné severo en adolescentes. El acné es una enfermedad de la piel que se produce cuando los folículos pilosos se tapan con la producción de sebo excesivo y células cutáneas muertas. El acné aparece más frecuentemente en la cara, el cuello, el pecho, la espalda y los hombros. Afecta a más del 85% de los adolescentes, pero con frecuencia sigue afectando a las personas hasta la edad adulta. Aunque el grupo de edad de 15 a 19 años es el más perjudicado, aproximadamente un 10% de las visitas a los consultorios médicos son de personas que están entre los 35-44 años de edad. Si su presentación es severa, el impacto emocional es tan fuerte que puede causar depresión, aislamiento social, ansiedad e inclusive afectar la autoestima de la persona. La adolescencia es una etapa crítica de la vida debido a los marcados cambios emocionales y físicos que ocurren, por lo que la aparición de estas lesiones cutáneas puede afectar emocionalmente. Si están “brotados”, momento de una gran inflamación, pueden llegar a sentir vergüenza o no verse bien y, en algunas ocasiones, podrán suspender salidas o faltar al colegio o a la facultad para evitar ser vistos por los demás. Algunos mitos y realidades que ocurren con esta enfermedad, los cuales están bien descriptos en , son los siguientes: Mito #1: comer chocolate o comidas fritas causa acné: no hay evidencia científica que demuestre que estos alimentos causan acné. Aunque en algunas personas consumir estos productos puede estimular la aparición de lesiones, generalmente aisladas. Mito #2: el estrés causa acné: el estrés de todos los días que puede llegar a tener una persona no causa acné, pero si se está bajo mucho estrés por una causa personal, laboral o familiar, este afectará los niveles hormonales y habrá una mayor predisposición a desarrollarlo. Mito #3: la masturbación o el sexo causa acné: esta creencia tendría su origen en el siglo XVII para disuadir a los jóvenes de no tener relaciones sexuales antes del matrimonio, pero por supuesto, no se basa en estudios científicos. Mito #4: el sol te ayuda a deshacerte del acné: diez o veinte minutos diarios de exposición al sol para las personas con piel más clara y veinte o treinta minutos para las personas con piel más oscura resultan beneficiosos. La bacteria llamada Propionibacterium acnes coloniza el conducto folicular (origen del cabello), se multiplica y crece en los adolescentes con acné. Este microorganismo probablemente contribuye al desarrollo de la inflamación, en la cual participan los glóbulos blancos que son parte del sistema inmune. La reacción inflamatoria que se produce hace que se formen las lesiones en la piel: pústulas (“granito” típico), nódulos y comedones (“puntos negros”) que luego cicatrizan. Hay varios factores de riesgo que aumentan las probabilidades para que una persona desarrolle esta enfermedad. Su causa es multifactorial e incluye factores ambientales y genéticos. Los cambios hormonales, comunes en adolescentes, mujeres y niñas y mujeres embarazadas, y los generados por el uso de ciertos medicamentos, como corticosteroides, andrógenos o litio, pueden provocar o agravar el acné. Los andrógenos, hormonas masculinas, son los responsables de activar las glándulas sebáceas. Otros factores de riesgo incluyen el contacto directo de la piel con sustancias grasosas o productos

cosméticos. Por este motivo las mujeres generalmente a la noche antes de ir a dormir se sacan el maquillaje para evitar que los poros de la piel queden tapados, lo que favorece la aparición de “granitos”. En cuanto a los factores genéticos, el antecedente familiar de acné es importante ya que si la madre y/o el padre tuvieron es muy probable que sus hijas/os desarrollen esta enfermedad. Se ha determinado que las alteraciones de algunos genes, entre ellos, el gen MMP-1, localizado en el cromosoma 11 (11q); el gen TNF, localizado en el cromosoma 6 (6p); el gen IL1A, localizado en el cromosoma 2 (2q); el gen CYP1A1, localizado en el cromosoma 15 (15q), y el gen NF2, localizado en el cromosoma 22 (22q), están asociadas a un mayor riesgo de desarrollar acné. Otro gen que también podría incrementar el riesgo de desarrollar la apariencia de “granitos” es TIMP-2, localizado en el cromosoma 17 (17q). El gen TNF tiene la información para la síntesis de una proteína llamada “citoquina” que pertenece al factor de necrosis tumoral. Esta proteína es secretada por los macrófagos (células que se encargan de la “limpieza celular”, es decir, serían como unos camiones recolectores de residuos) y participa de procesos como la proliferación celular, diferenciación celular, metabolismo de los lípidos, coagulación y apoptosis, también llamada “muerte celular programada”, podríamos decir que es un “suicidio celular programado”. El gen IL1A tiene la información para la síntesis de una proteína miembro de la familia de interleuquina 1, la cual participa en varios procesos inflamatorios y respuestas del sistema inmune. Esta proteína también es producida por los macrófagos y se sintetizaría en respuesta a un daño celular. De esa manera induciría el proceso de la apoptosis. Un estudio publicado en 2014 demostró que una variante del gen MYC se asocia a que adolescentes norteamericanos de origen europeo tengan mayor riesgo para desarrollar acné severo. El gen MYC está en el cromosoma 8 y tiene la información para la síntesis de una proteína que cumple múltiples funciones, como participar en el ciclo celular y la apoptosis. Mutaciones y sobreexpresión de este gen se han asociado al desarrollo de ciertos tipos de cáncer en la sangre (leucemia) y ganglios linfáticos (linfoma de Burkitt). Algunos de estos genes que se han asociado al desarrollo del acné participan en la activación de la apoptosis que podría ser el mecanismo de la muerte de algunas células cutáneas, asociado al ciclo celular biológico de 28 días, donde las células van madurando desde la capa basal de la piel hasta la capa superficial de la epidermis, donde están muertas. Otros genes, a su vez, participan del desarrollo del mecanismo de inflamación también presente en esta enfermedad. El diagnóstico de acné se hace por lo general fácilmente y el tratamiento se puede realizar con medicamentos en cremas, lociones o por vía oral. Los medicamentos tópicos tienen actividad solo en el lugar en el que se aplican y su acción principal es la prevención de nuevas lesiones. Por lo tanto, deben ser utilizados a diario en todas las áreas de la piel que son propensas al acné. Se necesita una terapia de mantenimiento por un tiempo prolongado para prevenir la recurrencia. El principal efecto adverso de los productos tópicos es la irritación. Los antibióticos tópicos son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del acné. El peróxido de benzoilo es un bactericida (destruye las bacterias) y es un excelente medicamento de primera línea. La respuesta a este agente es rápida, la mejoría de las lesiones se observa en tan solo cinco días después de haber comenzado el tratamiento, pero la irritación es un efecto adverso común. Los antibióticos orales están indicados para la enfermedad moderada a grave, para el tratamiento del acné en quienes las combinaciones tópicas han fracasado o no son toleradas. Cuando se requiere el uso de la terapia oral, la minociclina es barata y suele ser eficaz en los casos no tratados previamente. Tiene una tasa de mejoría del 50-60% en las lesiones inflamatorias. Los personas con acné grave que no se mejoran con la terapia oral son candidatos para el tratamiento con isotretinoína (vitamina A) oral. Este medicamento debe ser utilizado con mucho cuidado ya que genera importantes efectos adversos. La isotretinoína puede causar hipertrigliceridemia (aumento de un tipo de grasa en la sangre llamada

“triglicéridos”) y, en menor medida, puede afectar los niveles de colesterol. También puede secar la mucosa nasal y bucal, producir sangrado nasal, alteración hepática (elevaciones de las enzimas llamadas “transaminasas”, que demuestran daño hepático), dolores musculares (mialgias), dolores articulares (artralgias), cefaleas y depresión. Un estudio publicado en el año 2013 analizó las variaciones genéticas del gen RARA, localizado en el cromosoma 17, el cual tiene la información para la síntesis de una proteína, el receptor del ácido retinoico alfa (RARA), uno de los lugares donde actúa la isotretinoína. De esta manera este equipo de investigadores demostró por qué algunos efectos adversos ocurren solo en algunas personas. Hicieron un análisis de ADN de este gen a 300 personas con acné y encontraron conclusiones interesantes. Las mutaciones en el gen RARA denominadas CTG y TTG se asociaron significativamente al desarrollo de artralgias, mialgias, sangrado nasal y cefaleas en personas que estaban bajo tratamiento con isotretinoína. Las personas que tenían la variante TCG de este gen presentaban sangrado nasal y cefaleas, mientras que la variante TTT se asoció con dolores articulares y musculares. A su vez, los niveles de las enzimas hepáticas transaminasas aumentaron de nivel después de 1 mes de tratamiento con este medicamento en personas portadores de la variante TC. Finalmente, la variante T se asoció a tener un efecto “protector” para desarrollar depresión en estas personas que recibían isotretinoína. Este descubrimiento demuestra la asociación de las variantes del gen RARA con algunos de los efectos adversos más frecuentes que produce la toma oral de este medicamento. También pone en evidencia cómo los genes influyen en este caso en el desarrollo de la toxicidad de un medicamento, y cómo cada persona reacciona de una manera distinta a un fármaco, lo cual está determinado por su composición genética. La isotretinoína es teratogénica, cuando la toma una mujer embarazada causa malformaciones en el bebé, defectos en el oído combinados con cualquiera de los defectos del sistema nervioso central, defectos cardiovasculares o ambos. Se ha informado que estos efectos pueden ser causados después de una sola dosis de este medicamento.

Bibliografía Alzoubi, K. H. et al. (2013): “The Effect of Genetic Polymorphisms of RARA Gene on the Adverse Effects Profile of Isotretinoin-treated Acne Patients”, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 51(8): 631-640, agosto. Trivedi, N. R. et al. (2006): “Gene Array Expression Profiling in Acne Lesions Reveals Marked Upregulation of Genes Involved in Inflammation and Matrix Remodeling”, Journal of Investigative Dermatology, 126, pp. 1071-1079. Yaykasli, K. O. et al. (2013): “Polymorphisms in the Promoters of MMP-2 and TIMP-2 Genes in Patients with Acne Vulgaris”, Int. J. Clin. Exp. Med., 6(10): 967-972, 25 de octubre. Zhang, M. et al. (2014): “A Genome-wide Association Study of Severe Teenage Acne in European Americans”, Hum. Genet., 133(3): 259-264, marzo.

36. Celiaquía, una enfermedad cada vez más común que afecta la dieta Se estima que el diagnóstico de la enfermedad celíaca se hace luego de 10 años de la aparición del primer síntoma. Es más frecuente en mujeres. La enfermedad celíaca es más frecuente de lo que se piensa, se estima que afecta al 3% de la población. Se desarrolla debido a que el sistema inmune es sensible al gluten, una proteína que se encuentra en el trigo, la avena, la cebada y el centeno, conocido con las siglas TACC. Estos cereales se encuentran en muchos de los alimentos que consumimos todos los días, y eso hace que sea una molestia para millones de personas en todo el mundo. La enfermedad celíaca es una enfermedad autoinmune. Los trastornos autoinmunes ocurren cuando el sistema inmune funciona de manera anormal. Los glóbulos blancos atacan a los tejidos y órganos del cuerpo produciendo inflamación, daño y alteración de las funciones normales. La prevalencia es 1,5 a 2 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Hay mayor riesgo para desarrollar esta enfermedad en familiares de primer grado y personas con otras enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1 o juvenil, tiroiditis de Hashimoto (hipotiroidismo), y artritis reumatoidea, entre otras. Sin realizar una dieta estricta y sin gluten, la inflamación causada por una sobreactividad del sistema inmune provoca una gran variedad de signos y síntomas en varias partes del cuerpo. La celiaquía muchas veces no es diagnosticada porque los signos y síntomas no son específicos, lo que significa que estas mismas manifestaciones están presentes en muchas otras enfermedades. Por este motivo, se estima que el diagnóstico se hace luego de 10 años de la aparición del primer síntoma. Los síntomas que prevalecen son diarrea, pérdida de peso por la pobre absorción de nutrientes, flatulencias, dolor abdominal con distensión, intolerancia a los alimentos, debilidad y cansancio. Las alteraciones que produce el sistema inmune en el intestino delgado causan anemia por la deficiencia de hierro que no se absorbe apropiadamente por las vellosidades intestinales del duodeno, déficit de vitaminas, osteoporosis, erupción dolorosa en la piel llamada “dermatitis herpetiforme” que afecta la cabeza, el cuello, las extremidades, el tronco y los glúteos, y alteraciones hormonales que causan amenorrea, infertilidad y abortos espontáneos recurrentes. Hay personas que presentan algunos síntomas neurológicos, como debilidad muscular, alteración de la sensibilidad o convulsiones recurrentes (epilepsia) sin desarrollar los síntomas gastrointestinales anteriormente descriptos. A esta variante se la denomina enfermedad celíaca “no-clásica”. En la actualidad, algunos expertos consideran que esta variante podría ser más habitual que la forma “clásica”. La genética juega un rol clave en el desarrollo de esta enfermedad. Una persona tiene mayor riesgo para desarrollar enfermedad celíaca cuando presenta alteraciones en los genes HLA-DQA1 y HLADQB1, ambos localizados en el cromosoma 6 (6p). Estos genes tienen la información necesaria para sintetizar las proteínas que juegan un rol importante en el sistema inmune y pertenecen a la familia de genes llamada “complejo HLA” (antígenos leucocitarios humanos), también conocido como complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El complejo HLA ayuda al sistema inmune a identificar las proteínas “propias”, que pertenecen al cuerpo, de las proteínas “externas” como por ejemplo, los virus o las acterias. Las proteínas producidas por los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 se unen para formar una proteína funcional llamada “complejo DQαβ”. Este complejo está presente en la superficie de las células del sistema inmune y se une a proteínas en las superficies de otras células. Si el sistema inmune reconoce

proteínas propias como “extrañas o externas”, desencadena un “ataque” erróneo a esas células, y en este caso daña a las células del intestino. La enfermedad celíaca está asociada a una respuesta inapropiada del sistema inmune a un segmento de la proteína gluten llamada “gliadina”. Esta activación exagerada causa inflamación y daña tejidos y órganos del cuerpo, especialmente el intestino delgado. La mayoría de las personas afectadas tienen variantes específicas de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 que aumentan el riesgo de que el sistema inmune “ataque” a la gliadina presente en el trigo, la avena, la cebada y el centeno. La variante HLA-DQ2 formada por ambos genes HLA-DQA1/HLA-DQB1 se expresa en la mayoría de las personas con esta enfermedad, aproximadamente en el 90% de los casos. Aunque el 30% de las personas de la población general también tiene esta variante HLA-DQ2, solo el 3% desarrolla esta patología. Por lo tanto, habría otros factores ambientales y mutaciones en otros genes que influyen en su desarrollo. La celiaquía tiende a ser recurrente dentro de las familias y, por lo tanto, se piensa que podría ser hereditaria, aunque todavía no se ha determinado la manera de transmisión genética. Un elemento fundamental en la actualidad es tener una completa historia familiar, que es una fuente de información genética per se y, en algunos casos, es un componente clave para el diagnóstico de ciertas enfermedades. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se basa en las características histológicas, evaluación y diagnóstico del patólogo con el microscopio, presentes en una biopsia de intestino delgado que se toma durante una evaluación endoscópica, en los estudios de laboratorio en sangre y en la mejoría de los síntomas con una dieta libre de gluten. La mayoría de las personas tiene aumentado algunos anticuerpos en la sangre. Los anticuerpos son proteínas que forman parte del sistema inmune y “atacan” normalmente a las bacterias, también son llamados “inmunoglobulinas”. Estos anticuerpos son la demostración de que el sistema inmune reaccionó contra el gluten, y por eso son útiles como método diagnóstico complementario para la enfermedad celíaca. Se han descripto pocas personas que no mejoran sus síntomas con una dieta libre de gluten y su enfermedad progresa. Esta variante se llama enfermedad celíaca “refractaria” y se caracteriza por la inflamación crónica del aparato gastrointestinal con pobre absorción de nutrientes y un mayor riesgo de desarrollar cáncer de las células inmunes (linfocitos, un tipo de glóbulo blanco de la sangre), llamado “linfoma de las células T”. El tratamiento de la enfermedad está centrado principalmente en que la persona afectada debe hacer una dieta libre de gluten, es decir, no puede consumir alimentos que tengan gluten, como el trigo, la avena, la cebada y el centeno (TACC) de por vida. Hay un aspecto que es importante destacar y advertir: esta dieta, además de evitar los síntomas, que son incómodos, también permitirá reducir el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer en el esófago, intestino delgado y linfocitos. Las personas que padecen esta enfermedad siempre tienen que asegurarse de leer con precaución la etiqueta nutricional de los productos para informarse de los ingredientes y aditivos que contengan gluten. Hay que tener en cuenta que los ingredientes en los productos alimenticios, así como también las etiquetas, cambian frecuentemente. Los alimentos que se pueden consumir tienen el símbolo con la leyenda “libre de TACC”. Existen muchos aditivos e ingredientes que tienen como base trigo, avena, centeno o cebada, por ejemplo pasta, helado, pan, galletitas, muffins, cereales, galletas integrales, cerveza, salsas, caldos en sopas y cubitos de sopa concentrados, pan rallado, croutons (cuadrados de pan tostados que están en la ensalada “cesar” o “caesar”), alimentos fritos, la mayoría de las papas fritas, panchos, caramelos, salsa de soja y arroz.

Bibliografía

Fasano, A. et al. (2012): “Clinical Practice. Celiac Disease”, N. Engl. J. Med., 367(25): 2419-2426, 20 de diciembre. Hunt, K. A. et al. (2008): “Newly Identified Genetic Risk Variants for Celiac Disease Related to the Immune Response”, Nat. Genet., 40(4): 395-402, abril. Ludvigsson, J. F. et al. (2012): “Increased Risk of Epilepsy in Biopsy-verified Celiac Disease: A Population-based Cohort Study”, Neurology, 78(18): 1401-1407, 1º de mayo. Rosen, A. et al. (2014): “Usefulness of Symptoms to Screen for Celiac Disease”, Pediatrics, 133(2): 211-218, febrero.

37. Migraña, el dolor de cabeza muy molesto y reiterado Algunos expertos estiman que el 15% de la población sufrirá de migrañas en algún momento de su vida. La OMS estima que hay 324 millones de personas que sufren migrañas a nivel mundial. Las migrañas son dolores de cabeza generalmente unilaterales muy fuertes (son más dolorosas y molestas que una cefalea común). Habitualmente están acompañadas por náuseas, vómitos, sensibilidad a la luz y algunas veces al sonido. La cefalea causa un latido intenso en un área de la cabeza y puede generar la sensación de que la cabeza está por “explotar”. El dolor empeora con actividad física como caminar u otros movimientos corporales. La migraña es el tipo más frecuente de cefalea episódica y crónica. Cada migraña puede durar desde 4 horas a 3 días o más. Suelen comenzar en la infancia, la adolescencia o la adultez temprana. Esta enfermedad es más común en mujeres: tres cuartas partes de las que la padecen sufren alrededor de 3 o más ataques al mes, 35% experimentan 1 a 4 ataques severos al mes y el 40%, 1. Hay migrañas que son precedidas o acompañadas de señales llamadas “auras”, síntomas visuales positivos, como destellos de luz, o negativos, como puntos ciegos en la visión. Las alteraciones visuales son las más frecuentes, pero también se puede presentar sensación de hormigueo en el brazo o pierna. Aunque las causas exactas son desconocidas, en la actualidad se considera que el factor genético es fundamental para su desarrollo. Aunque el mecanismo es desconocido, se produce una dilatación de los vasos sanguíneos del cerebro y posee un “centro del dolor” o generador de la migraña. Comienza cuando algunas células nerviosas hiperactivas mandan impulsos a los vasos sanguíneos haciendo que se contraigan, seguido de su dilatación con la liberación de prostaglandinas, serotonina (los niveles de este neurotransmisor bajan durante los ataques de migraña), y otras sustancias químicas inflamatorias que causan que las pulsaciones sean dolorosas. Las personas que sufren migraña pueden heredar la tendencia a verse afectadas por ciertos factores desencadenantes como el cansancio, la exposición a luces brillantes, los cambios de clima, el estrés, la ingesta de algunos alimentos, el consumo de edulcorante aspartamo, el conservante glutamato monosódico, la toma de anticonceptivos orales y los cambios en el patrón del sueño-vigilia (no tener sueño o dormir demasiado). El jet lag es un desfase de horario, una descompensación horaria que ocurre cuando el reloj biológico interno de sueño-vigilia no concuerda con el nuevo horario local; se produce en viajes de larga distancia y puede ser un factor para desarrollar este tipo de cefaleas. En cuanto a los factores genéticos que son considerados un componente importante en su desarrollo, se han identificado varios genes que están asociados con un mayor riesgo para desarrollar migrañas sin aura que representan 70-80% de los casos: son TRPM8, MEF2D, TGFBR2, PHACTR1, LRP1 y ASTN2, entre otros. El gen TRPM8, localizado en el cromosoma 2 (2q), participa del proceso de la detección de la sensación del frío, se activa por debajo de los 25 grados y, algo que parece curioso, también forma parte del mecanismo de la detección del gusto a mentol. Los otros genes mencionados participan a nivel del cerebro en procesos de diferenciación neuronal, migración neuronal o proliferación celular en general. Una variante del gen EDNRA, localizado en el cromosoma 4 (4q), podría conferir resistencia a la migraña, o sea, sería un gen “protector” para que no se produzca esta enfermedad. Por otro lado, otros estudios han asociado este gen con el riesgo para desarrollar migrañas con aura y sin aura. Los síntomas que indican la aparición de una migraña se utilizan para describir dos tipos: la que

tiene aura, que es la migraña “clásica”, y la que se presenta sin aura, que es la migraña “común”. El “aura” es la señal de alerta fisiológica de que una migraña está por comenzar. Las migrañas con aura se producen en aproximadamente 20-30% de las personas que sufren esta enfermedad. Un aura puede ocurrir una hora antes del ataque de dolor y durar de 5 a 60 minutos. Estos síntomas siempre duran menos de una hora. Las auras visuales incluyen: puntos intermitentes o luces brillantes, puntos ciegos, visión distorsionada, pérdida temporal de la visión y líneas onduladas o irregulares. Existen también auras que pueden afectar a los otros sentidos. Estas se pueden describir simplemente como tener una “sensación extraña”, o la persona puede no ser capaz de describirla. Otras auras pueden incluir el zumbido en los oídos, sentir olores extraños o alteraciones en el gusto o el tacto. Hay condiciones médicas que son más frecuentemente asociadas con las migrañas, tales como asma, síndrome de fatiga crónica, hipertensión arterial, trastornos del sueño y ACV. Los antecedentes familiares de esta enfermedad, la descripción de los síntomas y el examen físico son claves para el diagnóstico clínico. Hay neurólogos que son especialistas en esta enfermedad. A su vez, se puede indicar la realización de imágenes en el cerebro, como la tomografía computada o resonancia magnética nuclear, para descartar la presencia de una infección, tumores o ACV. Si el médico sospecha una infección también puede realizar una punción lumbar para analizar el líquido cefalorraquídeo. La aspirina® o ibuprofeno pueden ayudar a aliviar las migrañas leves. Muchas personas con ataques de migraña usan los medicamentos llamados “triptanos” o “triptanes” para tratar esta enfermedad. Los triptanos producen constricción de los vasos sanguíneos cerebrales. Estos medicamentos alivian eficazmente el dolor y otros síntomas que se asocian con las migrañas. Los medicamentos incluyen sumatriptan, almotriptan, eletriptan, rizatriptan, zolmitriptan, entre otros. Algunos triptanos están disponibles en forma de pulverizaciones nasales e inyecciones subcutáneas, además de comprimidos. Los efectos secundarios de los triptanos son náuseas, mareos, somnolencia, rubor facial, debilidad muscular, rigidez transitoria en el cuello y sensación de presión en el pecho. El gen GNB3, localizado en el cromosoma 12 (12p), tiene la información para la síntesis de proteínas que participan en la integración de señales celulares y receptores. Las personas que presentan mutaciones en este gen y padecen migrañas se ha visto que tienen 3 veces más facilidad de responder al tratamiento con triptanos. A su vez, variantes en este gen se han asociado a tener mayor riesgo para desarrollar hipertensión arterial y obesidad. Un nuevo tratamiento efectivo son las inyecciones subcutáneas con Botox® (onabotulinumtoxina), el mismo que se utiliza para las arrugas. En general, no se la considera una enfermedad hereditaria, aunque hay un componente genético importante en su desarrollo y además está presente en algunas familias. Hay un tipo de migraña con aura llamada “migraña hemipléjica familiar” (MHF) que causa una parálisis de un lado del cuerpo (hemiplejía) como aura, acompañada de otros síntomas, y tiene un patrón de transmisión autosómico dominante. Cada hijo/a de una persona con MHF tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación. Se desconoce la prevalencia de esta rara enfermedad a nivel mundial. Se estima que en Dinamarca 1 de cada 10.000 personas tienen una migraña hemipléjica, y esta condición ocurre en los casos familiares o individuales. La prevalencia en este país de la península escandinava nos lleva a pensar en el “efecto fundador”, una situación en la cual una mutación genética ocurre con una alta frecuencia en un grupo de personas o poblaciones y el lugar donde se originó (véase el capítulo 48). Debido a que el diagnóstico de la migraña hemipléjica familiar requiere al menos un familiar de primer grado afectado, la mayoría de los individuos diagnosticados con MHF tienen un padre/madre afectado. No hay datos acerca de la proporción de casos causados por mutaciones de genes de novo, es decir, nuevas y no heredadas. Tres genes son conocidos por estar asociados con el desarrollo de la migraña hemipléjica familiar: CACNA1A, localizado en el cromosoma 19 (19p); ATP1A2, localizado en el cromosoma 1 (1q), y SCN1A, localizado en el cromosoma 2 (2q).

Bibliografía Anttila, V. et al. (2013): “Genome-wide Meta-analysis Identifies New Susceptibility Loci for Migraine”, Nat. Genet., 45(8): 912-917, agosto. De Vries, B. et al. (2009): “Molecular Genetics of Migraine”, Hum. Genet., 126(1): 115-132, julio. Freilinger, T. et al. (2012): “Genome-wide Association Analysis Identifies Susceptibility Loci for Migraine without Aura”, Nat. Genet., 44(7): 777-782, 10 de junio. Lafrenière, R. G. et al. (2012): “Identification of Novel Genes Involved in Migraine”, Headache, 52, supl. 2, octubre, pp. 107-110. Pelzer, N. et al. (2013): “Familial and Sporadic Hemiplegic Migraine: Diagnosis and Treatment”, Curr. Treat. Options Neurol., 15(1): 13-27, febrero.

38. Ataque de pánico, ¿hay más casos o está de moda? Se estima que el 80% de las personas que desarrollan un trastorno de pánico han sufrido un episodio traumático durante los últimos 12 meses. Personas que tienen una historia de abuso sexual o físico en la niñez tienen mayor riesgo de tener un trastorno de pánico cuando son adultos. Algunos expertos consideran que cuando una persona tiene un determinado tipo de miedo y lo oculta durante un período de tiempo, sin tratarlo, en algún momento en particular se genera una explosión repentina y surge un ataque de pánico. Es un episodio de miedo intenso en ausencia de un peligro real. La persona tiene la sensación de muerte inminente (por ejemplo, siente que está teniendo un infarto cardíaco) y tiene “miedo de perder el control”. Un ataque de pánico suele durar entre 5 y 20 minutos, pero puede extenderse hasta un par de horas. La persona experimenta la mayor sensación de ansiedad aproximadamente a los 10 minutos después que el ataque comienza. Puede presentar síntomas, como dificultad para respirar, palpitaciones, sudoración, temblores, escalofríos, náuseas, cefaleas, mareos, debilidad, dificultad para tragar, hiperventilación o dolor abdominal. ¿Hay más casos de ataques de pánico o esta patología está de moda? Vivimos en tiempos de altos niveles de estrés y exigencia en nuestro ámbito personal y laboral, lo que conlleva mayores niveles de ansiedad. Las personas tienen mayor libertad y comodidad para comunicar lo que sienten y, por fortuna, hay menos prejuicios frente a las enfermedades físicas o psicológicas. Por ese motivo, escuchamos cada vez a más personalidades en el ámbito público contar a nivel masivo el episodio que vivieron y eso ayuda a muchos otros que están pasando por la misma situación, ya que automáticamente se sienten identificados. Muchas personas tienen solo 1 o 2 ataques de pánico en toda su vida y el problema desaparece cuando se supera la situación de estrés extremo o el miedo que lo causó. Para que eso sea posible, y se logre confirmar que una persona tuvo este tipo de ataque, es necesario recurrir a la ayuda de un profesional, cosa que suele hacerse por iniciativa propia, ya que el intenso miedo que vive esa persona en esos minutos la moviliza a buscar una salida para no volver a vivirlo. Si una persona presenta múltiples ataques de pánico que son inesperados y recurrentes, y además tiene una sensación constante de miedo a tener otro ataque, es posible que tenga un trastorno de pánico. El trastorno de pánico es un trastorno de ansiedad con repetidos ataques de pánico. Es frecuente, ya que se estima que ocurre en 1-3% de la población y representa un 3-8% de las consultas médicas en los centros de atención primaria. Esta enfermedad es más común en mujeres y posee una distribución bimodal: el primer pico ocurre en la adolescencia y el segundo a los 30 años. Las personas que tienen trastorno de pánico en la adolescencia con frecuencia tienen episodios depresivos o depresión coexistente, y ansiedad en la edad adulta temprana. Se desconoce la causa exacta de los ataques de pánico o trastorno de pánico, pero un estado de estrés intenso y factores ambientales y genéticos pueden jugar un papel clave en el desarrollo de esta enfermedad. El consumo de cafeína (café, yerba mate, té, chocolate, algunos analgésicos, bebidas energizantes y algunas gaseosas), cocaína, anfetaminas, éxtasis (MDMA) o marihuana puede desencadenar un ataque de pánico. Excepto el Cannabis, esas sustancias son estimulantes del cerebro. Por lo tanto, si una persona está sufriendo el miedo intenso y la ansiedad que provocan estos ataques y decide consumir marihuana para “bajar” y relajarse, en algunos casos podría provocar el efecto opuesto al deseado y activar, sin saberlo, la condición desagradable que está viviendo.

En cuanto a los factores genéticos, se ha demostrado la importancia de los genes en su desarrollo y en su transmisión hereditaria, ya que se estima que si un gemelo (originado de un mismo embrión que se divide en dos) padece un trastorno de pánico, el otro gemelo idéntico también presentará esta enfermedad en el 30-40% de los casos. Durante un ataque de pánico existe una fuerte influencia de los acontecimientos que ocurren en el ambiente, es decir, los factores ambientales como factores de riesgo en el desarrollo de este episodio repentino. Los sentimientos de miedo y ansiedad son parte de los síntomas. El gen NTRK3, localizado en el cromosoma 15 (15q), tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en la diferenciación celular, y juega un rol en el desarrollo de neuronas que son sensibles a la posición del cuerpo, lo que se conoce como propiocepción. Este gen aparentemente aumentaría la percepción del miedo y, a su vez, haría que la persona tenga una reacción exagerada con ansiedad. Las mutaciones del gen NTRK3 estarían asociadas a producir una alteración en el mecanismo de la memoria al miedo, uno de los componentes claves, haciendo que estas mutaciones sean factores de riesgo genético para desarrollar un ataque de pánico. Mutaciones en el gen TPH2, localizado en el cromosoma 12 (12q), se asocian a un mayor riesgo para desarrollar un trastorno de pánico. El gen se expresa casi exclusivamente en el cerebro y tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en el proceso más importante de la síntesis del neurotransmisor serotonina. La serotonina participa con otros neurotransmisores en los mecanismos del estado de humor, ansiedad y miedo, entre otros comportamientos humanos. Se piensa que la disfunción del sistema serotoninérgico, más específicamente, el proceso de síntesis de la serotonina, podría jugar un rol importante en el desarrollo de los trastornos de pánico. Mutaciones en el gen TPH2 se asocian con el desarrollo de la depresión y el trastorno bipolar. Los estudios científicos demuestran que hay una variante de este gen que se asocia a que las mujeres tengan mayor riesgo para desarrollar un trastorno de pánico. Este efecto no se observó en hombres, lo que sugiere que es un efecto género o sexo específico, y también podría explicar que esta enfermedad es más frecuente en mujeres. El diagnóstico es clínico y la mayoría de las personas que sufre un ataque de pánico llama a una ambulancia, va a la guardia de un hospital o clínica ya que sienten un miedo intenso, piensan que “se están muriendo” o están sufriendo un infarto cardíaco. En esos casos, el médico también descarta la posibilidad de una adicción a sustancias u otras enfermedades que pueden simular un ataque de pánico, como el hipertiroidismo o el infarto cardíaco. Aproximadamente el 90% de las personas con un trastorno de pánico tienen otra enfermedad psiquiátrica durante algún momento de su vida, como depresión, trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia (miedo a los espacios abiertos), estrés postraumático, trastorno bipolar o abuso de alcohol. Además, se ha identificado que estas asociaciones de enfermedades psiquiátricas son más frecuentes en algunas familias, lo que demuestra la influencia de los genes y la transmisión hereditaria. Por otro lado, casi un 30% de las personas con trastorno de pánico tiene antecedentes de abuso de drogas. Las principales opciones de tratamiento son la psicoterapia y medicamentos. Cuando la persona se presenta con el ataque en la guardia de un hospital, generalmente se le inyectará una benzodiacepina para calmarla. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) generalmente son los más eficaces, ya que este neurotransmisor forma parte del mecanismo de estos ataques. Son los mismos medicamentos que se utilizan para el tratamiento de la depresión que incluyen la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina. A su vez, estos fármacos tienen implicancias con variaciones genéticas que afectan su efectividad, lo que forma parte del concepto de farmacogenética. La fluoxetina es metabolizada por la enzima CYP2D6, que forma parte de la familia de proteínas que metabolizan los medicamentos llamada “citocromo P450”. Pero a su vez, es un potente inhibidor de esta enzima, o sea disminuye su función. Cuando la fluoxetina inhibe la actividad de CYP2D6, puede hacer que los individuos con actividad metabólica del CYP2D6 normal se asemejan a un metabolizador lento. Así, la droga se encuentra mayor cantidad de tiempo en la sangre y, por lo tanto, genera que los efectos

adversos sean más severos. La administración concomitante de fluoxetina con otros medicamentos que son metabolizados por CYP2D6, incluyendo ciertos antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos), antipsicóticos (por ejemplo, fenotiazinas y la mayoría de los atípicos) y antiarrítmicos (por ejemplo, propafenona, flecainida y otros), debe abordarse con precaución. Cuando se inicia la terapia con medicamentos que son metabolizados principalmente por el sistema CYP2D6, se recomienda iniciar la dosis más baja posible de ese medicamento si una persona va a recibir también fluoxetina. Se trata de recomendaciones que ya se indican en estas personas. En cuanto a la sertralina, si la persona tiene una mutación del gen CYP2C19 que causa un metabolismo lento, se recomienda disminuir la dosis máxima de sertralina en un 50%. También hay que estar muy atento a los efectos adversos en personas que tienen una mutación de este gen que causa un metabolismo intermedio. Si la persona toma paroxetina y tiene una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo rápido, se recomienda usar un medicamento alternativo. Esta es otra condición donde se evidencia la participación de la genética, como el gen NTRK3, que participa en el mecanismo de la memoria al miedo, mutaciones del gen TPH2 que están asociadas al desarrollo del trastorno de pánico en las mujeres y la influencia genética en medicamentos indicados frecuentemente, como los antidepresivos denominados “inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina”.

Bibliografía Kim, B. et al. (2013): “The Effects of the Catechol-O-methyltransferase val158met Polymorphism on White Matter Connectivity in Patients with Panic Disorder”, J. Affect. Disord., 147(1-3): 64-71, mayo. Kim, Y. K. et al. (2009): “A Tryptophan Hydroxylase 2 Gene Polymorphism is Associated with Panic Disorder”, Behav. Genet., 39(2): 170-175, marzo. Otowa, T. et al. (2012): “Meta-analysis of Genome-wide Association Studies for Panic Disorder in the Japanese Population”, Transl. Psychiatry, 2, 13 de noviembre, p. e186. Santos, M. et al. (2013): “Hippocampal Hyperexcitability Underlies Enhanced Fear Memories in TgNTRK3, a Panic Disorder Mouse Model”, J. Neurosci., 33(38): 15259-15271, 18 de septiembre.

39. Psoriasis, una enfermedad autoinmune Las lesiones de esta enfermedad que afecta al 2-3% de la población no son contagiosas. El gen HLA-Cw6 está asociado a su desarrollo. La psoriasis es una enfermedad crónica que afecta el ciclo de vida de las células de la piel. Normalmente, las células de la piel crecen de manera gradual y su proceso de renovación hace que se desprendan de la superficie cada 4-5 semanas. Las nuevas células crecen para reemplazar la capa externa, llamada “epidermis”, que se va desprendiendo. En la psoriasis este ciclo se acelera y ocurre en cuatro días en lugar de en 28. Esas células que crecen demasiado rápido se acumulan en la superficie de la piel formando lesiones gruesas secas de color plateado, rojo o blanco que pueden afectar a la persona por una cuestión estética, y a veces pueden resultar molestas por la picazón y el dolor que pueden causar. Las lesiones no son contagiosas y se localizan con mayor frecuencia en codos, rodillas, cuero cabelludo, ombligo, manos, pies y espalda, especialmente en el área lumbar. En algunos casos también puede afectar las uñas, un hallazgo corriente en la artritis psoriásica que puede estar presente en cualquiera de las variantes de esta enfermedad. La psoriasis puede generar una gran incomodidad desde el punto de vista emocional y, como acabamos de decir, estético. Algunas personas que la padecen evitan ponerse una bikini, usar pantalones cortos, jugar al futbol, ir a la playa o la pileta. Es una enfermedad frecuente que afecta al 2-3% de la población. Se presenta generalmente en la adolescencia o adultos jóvenes. Los historiadores creen que la enfermedad tzaraat mencionada en la Biblia es muy probable que sea la psoriasis. La primera mención de la enfermedad se atribuye a Hipócrates (médico griego, 460-377 a. C.), pero ninguna documentación fue formal hasta el siglo I, cuando Cornelio Celso, autor romano, la describió como una condición causada por la bacteria Staphylococcus pyogenes que se caracteriza por parches de color rojo con ampollas llenas de agua en la piel. La psoriasis se incluyó por primera vez en la literatura médica cuando Jacob Plenck de Viena en 1776 la describió como una enfermedad que producía escamas. Luego, Robert Willan (1757-1812), un dermatólogo inglés, junto con Thomas Bateman (1778-1821) la reconocieron como una nueva enfermedad independiente. Otros afirman que fue Ferdinand von Hebra (1816-1880) en 1841 quien la identificó como una nueva entidad médica. Los factores ambientales –el estrés, la ansiedad, el frío, algunos medicamentos, el cigarrillo, el alcohol, las infecciones y lesiones en la piel– y genéticos pueden desencadenar la psoriasis, hacer que empeore o recurra. Estudios científicos en diferentes poblaciones indican claramente que la incidencia de la psoriasis es mayor en los familiares de primer grado y segundo grado. Lo que demuestra que el factor genético juega un rol importante en el desarrollo de esta enfermedad. Cuando la madre y el padre están afectados con psoriasis, sus hijas/os tienen el 50% de riesgo de desarrollar la enfermedad. Pero la prevalencia en los hijos/as cae al 16% si solo la madre o el padre está afectado y al 8% si ninguno de los dos padece la enfermedad. En conclusión, el 71% de los niños que tienen psoriasis tienen una historia familiar positiva. El gen HLA-Cw6 pertenece a la familia de genes llamada “complejo HLA” (antígenos leucocitarios humanos), también conocido como complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El complejo HLA ayuda al sistema inmune a diferenciar las proteínas “propias”, o sea, las que pertenecen al cuerpo, de las proteínas “externas”, como los virus o bacterias. El gen HLA-Cw6, localizado en el cromosoma 6 (6p), sería el mejor candidato a nivel genético para causar esta enfermedad. Su función es la presentación de antígenos (proteínas “externas”) y la

regulación de los linfocitos NK o natural killer, cuya función es destruir células infectadas o cancerígenas. Las personas que tienen la expresión de este gen tienen 2,5 veces mayor riesgo para desarrollar esta enfermedad, pero solo el 10% de esas personas realmente desarrollan psoriasis. Esto demuestra que hay otros genes que interactúan con el gen HLA-Cw6 para finalmente desarrollar la enfermedad. Otro gen asociado al desarrollo de psoriasis es IL23R, localizado en el cromosoma 1 (1p). Este gen también se relaciona con el desarrollo de la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria autoinmune del colon, y la espondilitis anquilosante, enfermedad autoinmune crónica que produce endurecimiento paulatino de las articulaciones y dolor. El desarrollo de la artritis psoriásica, una variante de esta enfermedad que afecta las articulaciones y ocurre en 5-10% de las personas con psoriasis, está asociado con los genes: IL23R y CARD14, localizados en el cromosoma 17; IL12B e IL13, localizados en el cromosoma 5, y los genes HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 y TRAF3IP2, localizados en el cromosoma 6. Los genes HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 también pertenecen al complejo HLA, mientras que los IL12B, IL13 e IL23R tienen la información para sintetizar las interleucinas y sus receptores que son proteínas “mensajeras” que participan del sistema inmune. Todos estos genes forman parte del sistema inmune, por lo tanto, es entendible que alteraciones en dichos genes ayuden a causar una enfermedad autoinmune como es la psoriasis. No hay un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero la terapéutica está orientada a mejorar los síntomas. Hay tres tipos de tratamiento. Uno de ellos es la fototerapia, que incluye los rayos ultravioleta del sol o artificiales, como la cama solar. La medicación tópica es otra opción que incluye cremas, como corticosteroides, calcipotrieno, que es un análogo de la vitamina D, y ácido salicílico. La tercera posibilidad es la medicación sistémica, que incluye metotrexato, ciclosporina e inmunomoduladores, medicamentos que afectan el funcionamiento del sistema inmune y, de esta manera, ayudan a mejorar los síntomas.

Bibliografía Genetic Analysis of Psoriasis Consortium & the Wellcome Trust Case Control Consortium 2 et al. (2010): “A Genome-wide Association Study Identifies New Psoriasis Susceptibility Loci and an Interaction between HLA-C and ERAP1”, Nat. Genet., 42(11): 985-990, noviembre. Rigby, M. R. et al. (2013): “Targeting of Memory T Cells with Alefacept in New-onset Type 1 Diabetes (T1DAL Study): 12 Month Results of a Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Trial”, The Lancet Diabetes & Endocrinology, 1(4): 284-294, diciembre. Schön, M. P. et al. (2005): “Psoriasis”, N. Engl. J. Med., 352(18): 1899-1912, 5 de mayo. Stuart, P. E. et al. (2010): “Genome-wide Association Analysis Identifies Three Psoriasis Susceptibility Loci”, Nat. Genet., 42(11): 1000-1004, noviembre.

Parte 7 ADICCIONES

40. James Bond: alcohólico y adicto al tabaco El alcohol es responsable de causar 2,5 millones de muertes cada año a nivel mundial, según estadísticas de la OMS, y son varios los genes asociados al desarrollo de la adicción a esa sustancia. La adicción es una dependencia a una sustancia que puede ser una droga ilegal, un medicamento, alcohol o tabaco. Las personas abusan de sustancias por diferentes motivos, pero es evidente que nuestra sociedad paga un costo significativo. El número de víctimas que causa esta conducta se puede ver en nuestras calles y hospitales por los daños directos e indirectos a la salud que provoca. El alcohol y el tabaco causan daños severos, que pueden llevar inclusive a la muerte. Muchos intentan dejar de fumar o de tomar alcohol, pero la mayoría descubre que no pueden hacerlo solos. La adicción es una enfermedad multifactorial. Los factores principales que participan en el desarrollo de la dependencia hacia una sustancia son ambientales, orgánicos y genéticos. Los primeros corresponden a problemas personales o laborales. Por ejemplo, durante la adolescencia, la exposición a un grupo de amigos o compañeros que consume sustancias o alcohol puede ser un elemento clave en su desarrollo. En ese contexto, es muy difícil a veces para los adolescentes decir que no quieren consumir. Por ese motivo, una de las medidas que se toma en el tratamiento de rehabilitación es separar a la persona que sufre una adicción de las influencias o compañías negativas. En cuanto a los factores orgánicos, la adicción física ocurre cuando el uso y abuso de una sustancia altera la forma en que el cerebro siente placer, en este mecanismo participa el neurotransmisor dopamina. Una vez que la persona comienza a utilizar una sustancia, el desarrollo de la adicción pareciera estar influenciado por los genes heredados. Mutaciones del gen DRD2, receptor de dopamina, localizado en el cromosoma 11 (11q), están presentes en personas que padecen adicción al alcohol, cocaína o nicotina. La dopamina es un neurotransmisor que participa en el cerebro en el mecanismo de la sensación de placer y recompensa, por este motivo está implicado el gen DRD2 en el proceso del desarrollo de las adicciones. Se dice que el famoso agente secreto 007, James Bond, personaje creado por el escritor Ian Fleming a principios de la década de 1950, sería alcohólico. En un original estudio publicado en diciembre de 2013 en la revista British Medical Journal, G. Johnson y sus colaboradores analizaron los catorce libros de este personaje, no las películas, para tener datos más representativos sobre la posibilidad de que el agente padeciera alcoholismo. Durante el análisis, dos libros fueron descartados por no tener suficiente información. Este grupo de médicos determinó que el consumo semanal de alcohol de James Bond es 4 veces mayor al consumo máximo aconsejable para un adulto. Los autores de este estudio determinaron que en promedio el agente 007 bebió 92 unidades de alcohol por semana y consumió alguna bebida alcohólica en 75 de los 87,5 días estudiados. Se estima que durante este tiempo tomó 1150,15 unidades de alcohol o 9201,2 gramos de alcohol (cada unidad de alcohol equivale a 8 gramos o 10 ml de etanol puro) y su bebida preferida está representada por su frase clásica: “Vodka Martini, agitado, no revuelto”. Para entender la cantidad de alcohol que tomaba el agente secreto, en el estudio emplearon la escala que utiliza el servicio de salud pública del Reino Unido que determina entre varias cuantificaciones que su trago preferido, el vodka Martini, equivale a 3 unidades de alcohol; una botella de vino, a 9; un vaso de sake (180 ml), a 3,6 unidades, y una cerveza (473-569 ml), a 3. Se recomienda que un adulto no consuma más de 21 unidades de alcohol por semana o más de 4 unidades por día; además, se aconseja no ingerir alcohol como mínimo dos días a la semana. La aventura en la que Bond más alcohol consumió en total, y en la que el promedio semanal es más

grande, es Solo se vive dos veces (225,8 unidades en total y 132 unidades por semana). Este libro fue publicado en 1964 y describe doce días de la vida de James Bond. Allí se muestra que el agente británico presenta un alto riesgo de desarrollar las complicaciones que padecen las personas que sufren esta afección, como la enfermedad hepática alcohólica, cirrosis (estadio terminal de la afectación hepática que se caracteriza por fibrosis y disminución de la funcionalidad del órgano), pancreatitis (inflamación del páncreas), enfermedad cardiovascular (se agranda y se dilata el corazón causando insuficiencia cardíaca), cáncer de hígado, alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, demencia, psicosis) y disfunción sexual. Por otro lado, se conoce que el creador de Bond, Ian Fleming, fumaba más de 60-70 cigarrillos por día y por ese motivo, se piensa que el agente secreto también fuma en exceso. Como fumar era antes sinónimo de elegancia, el cigarrillo y su gestualidad son parte de este personaje sumamente atractivo, en especial para el público femenino. Con el tiempo esta percepción ha cambiado, ya que se conocen los graves efectos adversos que produce el cigarrillo. El estudio sobre su enfermedad alcohólica y la dependencia que también tendría al tabaco, aunque no fue parte del análisis, explica cómo, además de los factores ambientales, hay ciertos genes que participan en algunas personas que tienen un riesgo aumentado para desarrollar una codependencia al alcohol y al cigarrillo. Es frecuente que en un mismo individuo se dé una dependencia al alcohol y al tabaco. Alteraciones de algunos genes que se asocian a una posible adicción conjunta son IPO11 y HTR1A, ambos localizados en el cromosoma 5 (5q), y SH3BP5 y NR2C2, ambos localizados en el cromosoma 3 (3p). Independientemente de que la mayoría de las personas no son adictas, muchas expresan que cuando salen a la noche con un grupo de amigos y toman alcohol sienten deseo de fumar y, por ende, lo terminan haciendo. Esto demuestra el mecanismo de placer y la activación de circuitos neuronales y genéticos que predisponen al consumo simultáneo de estas sustancias, y en algunas personas, el eventual desarrollo de la codependencia. La identificación de estas asociaciones genéticas es reciente y nos ayuda a empezar a entender el mecanismo de las adicciones, en especial en los casos de codependencia de estas sustancias que afectan a tantas personas en nuestra sociedad y en el resto del mundo. El estudio sobre el agente 007 es una manera de llamar la atención y comunicar de una manera más amigable un problema de salud muy serio como es el alcoholismo. Esta dependencia o adicción, sumada a otras sustancias, como el tabaco, medicamentos y drogas ilegales, es grave y perjudicial. Se trata de una problemática que lamentablemente avanza y que necesita una solución integral a nivel de la salud pública local y mundial.

Bibliografía Bierut, L. J. et al. (2010): “A Genome-wide Association Study of Alcohol Dependence”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(11): 5082-5087, 16 de marzo. Johnson, G. et al. (2013): “Were James Bond’s Drinks Shaken Because of Alcohol Induced Tremor?”, BMJ, 347, 12 de diciembre, p. f7255. Zuo, L. et al. (2011): “A Novel, Functional and Replicable Risk Gene Region for Alcohol Dependence Identified by Genome-wide Association Study”, PLoS One, 6(11): e26726. Zuo, L. et al. (2012): “Genome-wide Search for Replicable Risk Gene Regions in Alcohol and Nicotine Co-dependence”, Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 159B(4): 437-444, junio.

41. Adicción a los medicamentos: escapismo farmacológico Mutaciones en el gen BAIAP3 se han asociado a tener mayor riesgo para desarrollar adicción a las benzodiacepinas en los hombres. El abuso de los medicamentos legales, de drogas que son prescriptas por el médico, es un problema cada vez más frecuente a nivel mundial. Se denomina “abuso de medicamentos” a la utilización de un fármaco que no fue indicado por un médico o que fue recetado para otra indicación. La persona que tiene este comportamiento por un período prolongado de tiempo finalmente desarrolla una adicción. Cuando se le pregunta a una persona si toma un medicamento todos los días, la respuesta generalmente es que no. Pero, si se realiza nuevamente la pregunta, la respuesta es positiva en la mayoría de los casos. En la época tan dinámica en que vivimos, con una gran falta de tiempo, estrés, presiones sociales y laborales, tomar un ibuprofeno para el dolor de cabeza es normal y eso no está mal. La preocupación se centra en el hábito de tomar todas las noches sin supervisión médica una benzodiacepina para poder dormir mejor o tomar esta pastilla durante el día para estar más tranquilo y controlar la ansiedad. El desarrollo de la dependencia a estos medicamentos es bastante común, pero además tiene un gran riesgo, e incluso puede ser mortal. Algunas personas que tienen un trastorno adictivo desarrollan dependencia a múltiples sustancias, como puede ser el alcohol, el tabaco, la marihuana, la cocaína, las anfetaminas, las benzodiacepinas y los opioides. Estas últimas, también llamadas “opiáceos” o “narcóticos”, no solo se consumen de manera inyectable como la morfina, sino que también están presentes en forma de comprimidos y forman parte del tratamiento del dolor. El dolor crónico afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. Según un informe publicado en 2011, las prescripciones de opioides aumentaron más de 10 veces desde el año 1990. Durante el mismo período de tiempo, el riesgo de muerte por sobredosis por drogas se triplicó. Esta tendencia a la adicción a fármacos también ocurre en el resto del mundo. Las drogas comúnmente abusadas son los opioides, benzodiacepinas y anfetaminas. En enero de 2008, el actor norteamericano Heath Ledger fue encontrado muerto en su departamento de Nueva York, Estados Unidos. Según la policía y el informe del departamento forense, Ledger murió a los 28 años por una intoxicación medicamentosa accidental. Según el análisis de la autopsia, se encontraron los siguientes medicamentos en la sangre del actor: oxicodona: opioide, indicado para el tratamiento del dolor; hidrocodona: opioide, indicado para el tratamiento del dolor; diazepam: benzodiacepina, indicado para el tratamiento de la ansiedad; alprazolam: benzodiacepina, indicado para el tratamiento de la ansiedad; temazepam: benzodiacepina, indicado para el tratamiento del insomnio, y doxilamina: antihistamínico, indicado para el tratamiento del insomnio. La causa de muerte del actor fue la combinación de medicamentos para el tratamiento del dolor, ansiolíticos y pastillas para dormir que ponen a dormir el cerebro, lo deprimen causando finalmente un paro respiratorio. En febrero de 2012, la famosa cantante norteamericana Whitney Houston murió a los 48 años de edad y, según la información con la que se cuenta, la causa fue un ahogo accidental en la bañadera asociada al uso de cocaína y a una enfermedad cardiovascular. Según el informe de la autopsia, se

sugirió que la popular cantante habría sufrido una convulsión causada por el uso de cocaína y posiblemente abstinencia al alcohol y a un medicamento sedante. En el cuarto del hotel en Beverly Hills, California, Estados Unidos, donde fue hallada sin vida, se encontró una botella vacía de alprazolam, una benzodiacepina, que es indicada para el trastorno de ansiedad y los ataques de pánico. Los análisis de esta droga en sangre fueron bajos según el informe forense. Botellas de cerveza vacías estaban en el suelo de la habitación aunque tampoco se identificó alcohol en los análisis de sangre. Dos años más tarde, en febrero de 2014, fue encontrado muerto el actor norteamericano Philip Seymour Hoffman, a los 46 años en el baño de su departamento de Nueva York, Estados Unidos. El actor tenía una jeringa en su brazo izquierdo y según el informe forense, la causa de muerte fue una intoxicación aguda farmacológica que incluía heroína, cocaína, benzodiacepinas y anfetaminas. Al tomar múltiples drogas, generalmente estas personas no sienten el efecto de los opioides, como en este caso la heroína, que causa depresión del centro respiratorio, y por consiguiente la muerte. La combinación de múltiples drogas que son depresoras del sistema nervioso central, esto es, que bajan su actividad, como el alcohol, las benzodiacepinas y los opiáceos, puede producir un paro cardiorrespiratorio, o solamente respiratorio, y en consecuencia la muerte. Por ello, una persona debe ser cuidadosa y consultar a su médico en caso de que le indiquen un opiáceo para el tratamiento del dolor si, a su vez, consume alcohol en exceso y toma diariamente por las noches una benzodiacepina para dormir. Esta situación es más frecuente de lo que uno imagina y no es exagerado decir que puede ser mortal. Las benzodiacepinas son muy frecuentemente utilizadas por la población general, y muchas veces sin ser indicadas por el médico. Las personas las toman para poder dormir o para dormir mejor y como tranquilizantes para controlar la ansiedad. Estos medicamentos son alprazolam, clonazepam, clordiazepóxido, diazepam y lorazepam, y son una causa de adicción. Los síntomas del uso y la dependencia pueden incluir: cansancio, dificultad para hablar, falta de coordinación, enlentecimiento en el pensamiento y la realización de movimientos, confusión, mareos, mala memoria, depresión, respiración lenta y disminución de la presión arterial. Las benzodiacepinas causan adicción con un mecanismo similar a la marihuana, los opioides y la droga GHB (ácido gamma-hidroxibutírico) que se consume en las discotecas. La GHB causa rápida pérdida de la conciencia y es la droga que estaría involucrada en las violaciones. La sensación de placer como en otras drogas adictivas ocurre cuando los niveles del neurotransmisor dopamina son realmente elevados. Este comportamiento puede demostrarse a nivel molecular con la asociación que existe entre la sensación de “placer o recompensa” que realizan las benzodiacepinas a nivel del receptor alfa-1 GABAA en el cerebro. Los niveles de dopamina que se elevan en los casos de la sensación de “placer o recompensa” son transitorios, pero el mecanismo de la adicción involucra interacciones que producen cambios que perduran a largo plazo. Se ha identificado una asociación con el gen BAIAP3, localizado en el cromosoma 16 (16p), el cual participa del mecanismo de la sinapsis, la comunicación entre neuronas. Mutaciones en este gen se han asociado a tener mayor riesgo de desarrollar ansiedad, en mujeres, y adicción a las benzodiacepinas, en los hombres. Las alteraciones y sus efectos serían sexo específico y nos ayudarán a entender mejor el mecanismo de acción de estas dos condiciones que están íntimamente relacionadas, ya que estos medicamentos se indican para el tratamiento de la ansiedad. La morfina, la heroína, la codeína, la oxicodona y la metadona son medicamentos analgésicos opioides producidos naturalmente o sintéticamente del opio. Los mayores productores a nivel global de esta planta son Afganistán, Birmania (Myanmar), Tailandia, Laos, Vietnam, México y Colombia. Los síntomas del uso y la dependencia pueden incluir: disminución en la sensación del dolor, sedación, depresión, confusión, constipación, dificultad para respirar que puede provocar un paro respiratorio, y marcas de agujas si se inyectan. El gen NCK2, localizado en el cromosoma 2 (2q), se asoció significativamente con la adicción a los opiáceos como la morfina, codeína, heroína. También el gen DRD2, un factor de riesgo genético para desarrollar adicciones, suele estar asociado a la adicción a los opiáceos.

Por otro lado, hay resultados controvertidos con respecto al rol que juega el gen OPRM1 en el desarrollo de la adicción a los opiáceos. Este gen tiene la información para la síntesis de uno de los tres receptores de opioides, el receptor llamado mu es el objetivo principal de los opioides endógenos y exógenos como la morfina. La mutación del gen OPRM1 denominada c.118A>G se asociaría con tener un mayor riesgo de desarrollar la adicción a estas sustancias, mientras que otros estudios científicos han llegado a resultados opuestos y han descartado dicha asociación. La mayoría de las personas adictas a los opiáceos en los Estados Unidos prefieren la oxicodona. De acuerdo con una encuesta realizada a más de 3500 personas en 160 programas para el tratamiento de adicción a drogas, la mayoría contestó que prefieren la oxicodona (45%), y la hidrocodona fue la droga preferida por el 30%. Esta última droga es un derivado de la codeína, ambos pertenecientes a la familia de opiáceos. El abuso y la adicción a medicamentos es un síntoma que pone en evidencia un problema interno o emocional no resuelto. Una persona puede tener miedo, ansiedad o sentirse muy triste por alguna situación que está viviendo en ese momento o por algo que viene acarreando hace muchos años. La solución no es evadir la realidad o un escapismo farmacológico a través de la automedicación. Es evidente que a veces es difícil ser consciente de un problema y pedir ayuda a un médico o un psicólogo, pero en muchos casos puede ser la única manera de salvar una vida.

Bibliografía Clarke, T. K. et al. (2014): “The Dopamine Receptor D2 (DRD2) SNP rs1076560 is Associated with Opioid Addiction”, Ann. Hum. Genet., 78(1): 33-39, enero. Cicero, T. J. et al. (2013): “Factors Influencing the Selection of Hydrocodone and Oxycodone as Primary Opioids in Substance Abusers Seeking Treatment in the United States”, Pain, 154(12): 2639-2648, diciembre. Madadi, P. et al. (2010): “Fatal Hydrocodone Overdose in a Child: Pharmacogenetics and Drug Interactions”, Pediatrics, 126(4): e986-9, octubre. Wolf, B. C. et al. (2005): “Alprazolam-related Deaths in Palm Beach County”, Am. J. Forensic. Med. Pathol., 26(1): 24-27, marzo.

42. Adicción al juego: el casino y el hipódromo siempre ganan Algunas personas que padecen enfermedad de Parkinson y están bajo tratamiento con levodopa (L-DOPA) desarrollan adicción al juego. Si una persona juega por diversión en un casino, hipódromo o en cualquier otro ámbito legal, esa actividad puede ser un simple hobby. Sin embargo, cuando el juego no es controlado y genera un daño emocional o económico, la situación se vuelve preocupante. El peor momento para el adicto al juego es cuando no tiene dinero para jugar. Entra en una desesperación total, llega a mentir, se aísla del mundo y si el grado de su patología es tan severo hasta puede suicidarse. El jugador juega todo lo que tiene independientemente de su situación económica y apuesta en cualquier tipo de juego porque es una enfermedad. A nivel cerebral, al igual que en otro tipo de adicciones, se activa el circuito de la “recompensa” del que participa el neurotransmisor dopamina y los genes DRD3 y DRD4. La sensación de placer que se siente se retroalimenta porque se estimula con la posibilidad de poder seguir ganando: esto se convierte en un círculo vicioso que siempre tiene un final destructivo para esa persona y para sus seres queridos. El negocio del juego representa miles de millones de dólares en el mundo. Hay millones de personas que todos los días en algún rincón del planeta juegan al resultado de un deporte, como una carrera de caballos, un partido de fútbol o en la mesa de un casino. Uno de los íconos del juego a nivel mundial es la ciudad de Las Vegas, Nevada, Estados Unidos, donde hay una gran concentración de casinos en el medio del desierto. De todos modos, ya no hace falta ir hasta Mar del Plata, Punta del Este o Macao, China, el lugar del mundo donde más dinero se apuesta, puesto que hoy es posible hacerlo en una casa de juego, donde en general se venden billetes de lotería, o por Internet desde la computadora de casa, con una tableta o con el teléfono celular. Según un estudio de la consultora Deloitte, se estima que en todo el mundo 200 millones de personas van a las carreras de caballos y aproximadamente se apuestan 100 billones de dólares cada año. Otra consultora, Pricewaterhouse Coopers, analizó el negocio de los casinos que representa una ganancia anual de 1000 millones de dólares, siendo los mercados norteamericano y asiático donde más dinero se “mueve”. El comportamiento adictivo que merece ser tenido en cuenta, porque es una enfermedad corriente que se estima que afecta a 1-3% de la población, es la adicción al juego, también llamada “juego patológico”. La adicción al juego se define como un fracaso crónico y progresivo en el intento de resistir los impulsos de jugar, acompañado de una conducta de juego que compromete y causa daños personales, familiares y/o profesionales. Esta adicción está presente en las familias, por lo que el factor genético es importante en el desarrollo de esta enfermedad. El 8% de las personas afectadas por este problema del comportamiento tienen una historia familiar con un pariente de primer grado afectado. A su vez, se estima que más del 50% de las personas que están bajo tratamiento de esta adicción son mujeres, aunque la enfermedad es más frecuente en los hombres. Los genes asociados con la adicción al juego son DPPA2P4 y NUP93, localizados en el cromosoma 16 (16q); SMARCA2 y VLDLR, localizados en el cromosoma 9 (9p); y ATXN1, localizado en el cromosoma 6 (6p). No se conoce la función específica de algunos de estos genes ni tampoco existe una demostración específica del mecanismo de esta asociación. Algunas personas que padecen enfermedad de Parkinson y están bajo tratamiento con levodopa (L-

DOPA) desarrollan adicción al juego. El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. Se caracteriza por temblor en reposo “cuenta monedas” (la acción del temblor es similar a contar monedas), rigidez e inestabilidad postural y lentitud en los movimientos. La enfermedad se presenta generalmente después de los 65 años de edad, tiene una prevalencia de 0,5-1% a los 65-69 años y aumenta a 1-3% después de los 80. El tratamiento no es curativo, pero se indican los medicamentos levodopa y carbidopa. La levodopa ejerce su función cuando se convierte en dopamina, mientras que la carbidopa previene que no se afecte el efecto de la levodopa permitiendo utilizar dosis menores y de esta manera evitar náuseas y vómitos, sus efectos adversos más frecuentes. Se postula que el tratamiento de reemplazo de la dopamina estimula algunas variantes de los genes DAT, DRD3 y DRD4 que inducirían el comportamiento patológico del juego. El gen DRD4, localizado en el cromosoma 11 (11p), tiene la información para la síntesis del subtipo D4 del receptor del neurotransmisor dopamina. Este receptor es en el que actúan drogas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Mutaciones en este gen se han asociado a varias alteraciones del comportamiento. El gen DRD3, localizado en el cromosoma 3 (3q), tiene la información para la síntesis del subtipo D3 del receptor de la dopamina que participa de las emociones y funciones cognitivas. El gen SLC6A3 (también conocido como DAT), localizado en el cromosoma 5 (5p), tiene la información para la síntesis de un transportador de dopamina. Hay evidencia de que este gen participa en el desarrollo de depresión, alcoholismo, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y adicción a la cocaína. Las personas adictas al juego no pueden controlar ese comportamiento, como ocurre con la adicción a diferentes sustancias legales e ilegales. Por supuesto que, como en el caso de otras adicciones, hay además otros factores que participan en este mecanismo. La edad y el tipo de personalidad tendrían diferencias en cuanto al tipo de riesgo para desarrollar una dependencia al juego patológico. Por ejemplo, las personas jóvenes, de entre 17 y 35 años de edad, tienen un comportamiento más impulsivo y buscan sensaciones nuevas, ambos factores de riesgo para desarrollar una adicción al juego. Mientras que las personas mayores, de entre 55 a 86 años de edad, en general son menos impulsivas y su riesgo estaría determinado por otros factores, como la ansiedad o preocupaciones excesivas y constantes. En un estudio se dividió a apostadores patológicos en jugadores “puros” de póker y jugadores “puros” de carreras de caballos. En ambos grupos se identificó que el objetivo principal de apostar era ganar dinero, que tenían niveles moderados de depresión y, en algunos casos, ansiedad. Estos estudios científicos demuestran que el juego patológico está influenciado por factores genéticos. Sin embargo, nos damos cuenta de que en algunos casos es un mecanismo para canalizar la ansiedad o la depresión. En estos casos, pareciera ser que hay un mecanismo mixto que está expresado en esas personas que buscan también sentir una “adrenalina” muy fuerte y especial, como cuando los caballos pura sangre están a 25 metros del disco de llegada y es una carrera muy pareja, o cuando falta ese último segundo para saber si la bolilla cae en el número que se apostó en la ruleta, o si se consigue esa última carta que le va a dar la posibilidad de llevarse el pozo de dinero en esa mano de póker. Miles de personas han apostado un departamento o la fortuna familiar en un casino o en el hipódromo. Quienes padecen la enfermedad y tienen la sensación de que en la próxima oportunidad van a poder recuperar todo lo perdido y ganar más dinero necesitan un tratamiento interdisciplinario, del que participe un psiquiatra o psicólogo y, en algunos casos, deberán acudir también a una terapéutica farmacológica. Por supuesto que habrá que entender que el casino y el hipódromo siempre ganan.

Bibliografía

Calandrella, D. et al. (2011): “Pathological Gambling in Parkinson’s Disease: Disease Related or Drug Related?”, Expert Rev. Neurother., 11, pp. 809-814. Lobo, D. S. et al. (2009): “Genetic Aspects of Pathological Gambling: a Complex Disorder with Shared Genetic Vulnerabilities”, Addiction, 104, pp. 1454-1465. PricewaterhouseCoopers (2010): “Playing to Win”, PWC, disponible en . Slutske, W. S. et al. (2014): “A Closer Look at the Evidence for Sex Differences in the Genetic and Environmental Influences on Gambling in the National Longitudinal Study of Adolescent Health: From Disordered to Ordered Gambling”, Addiction, 109(1): 120-127, enero.

43. Adicción a las drogas ilegales: cocaína, paco, marihuana, éxtasis y cristal La marihuana no es una droga cool, su consumo habitual es peligroso ya que puede causar psicosis. Si fumás un porro, no manejes; podés matar a alguien. La adicción a las drogas es una enfermedad crónica en la cual el consumo y conducta buscadora compulsiva de la droga persisten independientemente de los efectos negativos que estas sustancias generan. La conducta buscadora es una situación en la cual la persona se desespera por consumir. Esta búsqueda puede ser tan violenta e intensa, como sucede en el caso del “paco”, pero también puede presentarse en personas que consumen marihuana y sienten la necesidad de hacerlo todos los días. Los motivos para consumir varían pero los dos principales son sentir placer y evadir la realidad para “tapar” momentáneamente un conflicto personal o laboral. El uso continuado de una sustancia genera cambios a nivel molecular, en el sistema nervioso central, que forman parte del mecanismo de desarrollo de la tolerancia, dependencia y múltiples recaídas. Cuanto más tiempo se consume mayor es la cantidad de sustancia que se necesita para poder lograr el efecto de placer buscado. Claramente la tolerancia demuestra cambios en el umbral del placer a nivel cerebral. La OMS prefiere utilizar el término “dependencia de una sustancia”, en lugar de “adicción a una droga o drogadicción” para referirse a esta enfermedad. Hay varios factores que influyen en el desarrollo de una adicción, por ejemplo, los ambientales, que incluyen problemas familiares, las amistades o influencias negativas, el estrés laboral, vivir en ámbitos violentos y tener que enfrentar situaciones de violencia física y verbal. Estas son circunstancias que se dan en todos los sectores sociales. Una vez que la persona comienza a consumir una sustancia, el desarrollo de la dependencia puede estar influido por los rasgos hereditarios. El riesgo para desarrollar adicción a las drogas en general está asociado al gen FAAH, localizado en el cromosoma 1 (1p). Mutaciones del gen DRD2 receptor de dopamina, localizado en el cromosoma 11 (11q), están presentes en personas que padecen adicción al alcohol, cocaína o tabaco. El gen DRD2 es un receptor de dopamina importante en la sensación de “recompensa” a nivel cerebral que genera sensación de placer y bienestar, que obviamente propicia un mayor consumo y, a largo plazo, la adicción.

Cocaína/paco La cocaína es un estimulante del cerebro que aumenta la actividad del sistema nervioso central. En el corto plazo causa un incremento de la energía y alerta mental, y disminución del apetito. Es altamente adictiva y causa alteraciones del ritmo cardíaco, falla respiratoria, náuseas, convulsiones y accidentes cerebrovasculares. Los efectos del paco o el crack se producen casi instantáneamente, mientras que la cocaína inhalada puede requerir entre 5 y 10 minutos para comenzar a actuar. Los síntomas del uso y la dependencia pueden incluir euforia, excitación, disminución del apetito,

hablar rápidamente, irritabilidad, comportamiento agresivo, inquietud, depresión (cuando se va perdiendo el efecto de la droga, lo que se conoce como el “bajón”), congestión nasal y daño a la membrana mucosa de la nariz en los usuarios que inhalan, afectación del esmalte de los dientes, insomnio, pérdida de peso, y aumento de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y de la temperatura. La cocaína, además, puede causar síntomas psiquiátricos, como paranoia y alucinaciones auditivas, visuales y táctiles. Con respecto a la paranoia, debemos señalar que es el síntoma psiquiátrico más frecuente que ocurre en las personas que consumen y son adictos a la cocaína. La paranoia ocurre en el 68-84% de las personas que tienen una adicción a esta sustancia. El comportamiento violento que causa el uso de cocaína está presente en 55% de las personas que desarrollan síntomas psiquiátricos. El uso de esta droga se ha asociado al 31% de los homicidios y al 18-22% de los casos de suicidio. Muchas personas que son adictas a la cocaína también padecen una enfermedad psiquiátrica asociada. Aunque los síntomas de abstinencia –período en el que no se consume– pueden ser leves con el desarrollo de depresión, falta de energía e insomnio, la “conducta buscadora”, el acto de desesperación por encontrar la droga y consumirla, es muy intensa. Este comportamiento descontrolado en la búsqueda de la droga permite que el 46% de los usuarios cometan delitos o inclusive homicidios. En un estudio científico sobre el consumo de crack, observaciones que se pueden aplicar también al paco, el 26% de los entrevistados admitió estar bajo la influencia de esta droga en el momento de cometer el delito y el 95% de estos crímenes fueron violentos. Se ha demostrado que el consumo de crack o paco produce mayor agresión y violencia que el de cocaína más pura. El uso diario de crack o paco se ha asociado a que esas personas cometan más actos delictivos. La cocaína es una droga que a nivel de las neuronas bloquea la recaptación de las catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y la serotonina, otro neurotransmisor. Sus propiedades adictivas se piensa que son el resultado de su acción inhibitoria de los receptores y transportadores de dopamina, que hace que este neurotransmisor se acumule en el espacio sináptico, espacio entre dos neuronas, causando los síntomas característicos de esta droga. A su vez, el paco, también conocido como “pasta base”, es una forma de cocaína barata. Serían los residuos o sobrantes de la cocaína más costosa a la cual se le agrega carbonato de potasio, éter, cloroformo, fragmentos de vidrio y algunas otras sustancias tóxicas que varían frecuentemente de acuerdo con quien la produce. Es un producto similar al crack, el cual también es la mezcla de residuos de cocaína con bicarbonato de sodio. El crack es de uso frecuente en los Estados Unidos, mientras que el consumo de paco prevalece en países de América Latina, como la Argentina, Brasil, Chile, Uruguay, Colombia, Venezuela, Ecuador y Perú. El paco y el crack producen los mismos síntomas que la cocaína que es más pura. Estas drogas son altamente adictivas. Alteraciones en los genes SLC6A3 y FAAH también se han asociado a la adicción de esta droga ilegal. Mutaciones en el gen COMT, localizado en el cromosoma 22 (22q), se han asociado a tener mayor riesgo para desarrollar adicción a la cocaína. Este gen tiene la información para la síntesis de una enzima que participa en el metabolismo y degradación de las catecolaminas. La mutación del gen COMT produciría un defecto en el rol de dicha enzima, que disminuiría su actividad. Esta alteración tendría influencia en los receptores de dopamina que participan en el mecanismo de sensación de placer, bienestar y “recompensa”. A su vez, este gen se ha asociado al trastorno de pánico y a la esquizofrenia paranoide. La paranoia es una alteración a nivel mental en la cual la persona siente una gran desconfianza hacia los demás, y a su vez, a veces tiene sensación de sentirse “perseguido”. Mutaciones en el gen COMT se han asociado al desarrollo de la paranoia inducida por cocaína.

Marihuana (Cannabis) La marihuana es la droga ilegal de mayor consumo en el mundo. La OMS estima que 147 millones de personas, lo que corresponde al 2,5% de la población mundial, la utilizan. La marihuana inicialmente causa una sensación de relajación o euforia, seguida de una fase que tiene un efecto depresivo y, a veces, de somnolencia. Es posible desarrollar una adicción a los componentes del Cannabis, como el tetrahidrocannabinol (THC) que se encuentra en la marihuana. La gente que tiene una adicción a la marihuana usa la droga todos los días. Sienten la necesidad de usarla regularmente y algunos manifiestan que les da placer y relajación. Los síntomas del uso y la dependencia pueden incluir: aumento en la percepción visual, auditiva y gustativa, mala memoria, aumento de la presión arterial y el ritmo cardíaco, ojos rojos, disminución de la coordinación y el balance corporal, dificultad para concentrarse, aumento del apetito, pensamiento paranoide y enlentecimiento en las reacciones. Al producir estos síntomas también es responsable de causar accidentes automovilísticos, como ocurre con el alcohol y otras sustancias. La marihuana es la droga ilegal más involucrada en accidentes de tránsito mortales y es la segunda causa de accidentes detrás del alcohol. Por lo tanto, si una persona decide fumar un porro (cigarrillo de marihuana), no debería manejar, ya que puede matar a alguien. El uso de la marihuana se ha asociado a la presentación de la esquizofrenia a una edad más temprana. Es fundamental mencionar que hay suficiente evidencia para advertir a los jóvenes que se drogan con marihuana que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad psicótica en el futuro. Se han identificado ciertas asociaciones genéticas que producen un mayor riesgo para desarrollar psicosis o esquizofrenia por su consumo. Los genes que se han asociado son COMT, que, como vimos, participa en el riesgo de adicción a la cocaína, y algunas mutaciones en este gen a su vez se han asociado al desarrollo de la esquizofrenia paranoide. Mutaciones en el gen AKT1, localizado en el cromosoma 14 (14q), también se han vinculado con una mayor incidencia de crisis psicóticas en general, y psicosis en particular, al estar relacionadas con el consumo de Cannabis. Se ha demostrado que las personas que consumen diariamente esta droga y tienen una mutación particular del gen AKT1 tienen 7 veces más riesgo de desarrollar psicosis. Es necesario aclarar que la marihuana puede contener otros componentes tóxicos asociados, ya que la persona no sabe lo que contiene cuando la compra en la calle o a un vendedor (dealer). Un caso que demuestra lo peligroso que puede llegar a ser este hábito es la intoxicación por plomo que ocurrió en Leipzig, Alemania. Durante un período de 3-4 meses, 29 personas fueron internadas con síntomas de intoxicación por plomo (náuseas, vómitos, anemia, fatiga, encefalopatía con alucinaciones, neuropatía periférica) y con niveles tóxicos de plomo y otros hallazgos en el examen de sangre. Cuando la policía estudió el contenido de la marihuana que se vendía, encontró que el 10% del peso correspondía a plomo, lo que significó una ganancia para el dealer de 1000 euros (1500 dólares) por kilo de marihuana. Cuando una persona fuma un cigarrillo de marihuana, la temperatura puede llegar a 1200°C, lo que hace que el plomo se absorba efectivamente por el tracto respiratorio y cause los síntomas que describimos. Es importante destacar que se han identificado genes que se asocian al inicio del consumo y al desarrollo de la adicción a la marihuana. Si bien el inicio del consumo de Cannabis es aproximadamente un 40% por causa hereditaria, no se sabía mucho acerca de la etiología genética subyacente, hasta que en el año 2013 un estudio demostró la asociación con varios genes: GNG5P5, localizado en el cromosoma 13 (13q); NELL1, localizado en el cromosoma 11 (11p); MGAT5B, localizado en el cromosoma 17 (17q), y SYNJ2, localizado en el cromosoma 6 (6q). En cuanto a la dependencia, a pesar de que estudios científicos en gemelos demuestran que en el 5070% de los casos la dependencia se debe a influencias hereditarias, hasta hace poco no se sabía de los genotipos específicos que influyen en la vulnerabilidad a desarrollar dicha adicción. En el año 2011 se demostró que el gen ANKFN1, localizado en el cromosoma 17 (17q), es el más importante en esta

asociación con la adicción a la marihuana. Otros genes que también se asocian son UCHL5, CBLB, FCF1P3, PIM3 y CHST11. De acuerdo con los estudios científicos recientemente publicados, el cromosoma 17 es un cromosoma importante en el inicio del consumo y la adicción al Cannabis, por la asociación con los genes MGAT5B y ANKFN1, respectivamente. Muchos consumidores no usan solamente Cannabis, sino que abusan de esta sustancia asociada al uso de otras drogas como puede ser la cocaína, el alcohol, el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina, llamada “éxtasis”) o la heroína.

Éxtasis y cristal En la familia de las anfetaminas, potentes agentes sintéticos que estimulan el sistema nervioso central, podemos mencionar al MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina) y a la metanfetamina. Estas dos drogas se consumen frecuentemente en los boliches, fiestas masivas y recitales. Estas sustancias ilegales generalmente se conocen con otros nombres. El MDMA tiene varios sinónimos: “éxtasis”, su nombre más popular, “pastilla o droga del amor”, “rola”, “pasti” o “pastela”. Mientras que la metanfetamina se conoce con los siguientes nombres: “anfeta”, “meta”, “tiza”, “hielo”, o “cristal”, la forma que ahora se puso de moda para nombrarla ya que tiene el aspecto de una pequeña roca de cristal que brilla. Cuando se empezó a escuchar este nombre en los medios de comunicación, algunas personas pensaban que se refería al champagne francés que tiene el mismo nombre que cuesta 350-800 dólares la botella. El MDMA es un estimulante del sistema nervioso central que causa alucinaciones y se toma por vía oral. Tiene efectos energizantes y causa distorsiones en la percepción y el tiempo. Las pastillas de éxtasis además de MDMA contienen metanfetamina, cafeína, dextrometorfano (supresor de la tos, presente en jarabes y en medicamentos para los resfríos) y efedrina (utilizada como supresor del apetito en algunos casos de obesidad). Esta droga causa disminución de las capacidades mentales, temblores, dientes apretados, dolores musculares y calambres. La sobredosis puede causar ataques de pánico, pérdida de la consciencia y hasta convulsiones. El consumo de esta sustancia puede provocar deshidratación e hipertermia. Es por eso que la gente consume tanta agua mineral en las fiestas masivas o en discotecas (a veces se asocia solo con las fiestas electrónicas, pero en realidad ocurre en cualquier ámbito). Otros riesgos graves que puede causar son la falla cardíaca y la renal. La metanfetamina o cristal también es una droga estimulante que hasta con pocas cantidades tiene un potente efecto en el cerebro. Se puede fumar generalmente usando una pequeña pipa de vidrio, inhalar, inyectar o tomar por vía oral. Causa un aumento de alerta y energía a corto plazo, pero después causa efectos tóxicos severos a nivel cerebral. El cristal también puede causar hipertermia, que puede llegar a ser mortal, y convulsiones. Es una droga muy adictiva que causa un comportamiento violento, ansiedad, miedo, paranoia, delirios, insomnio, dependencia psicológica de la droga, daña los dientes y seca la boca. Cuando una persona joven tiene los dientes dañados con un aspecto “comido” y se sospecha el consumo de sustancias ilegales, las dos drogas que hay que pensar son cocaína y cristal. Se han hecho estudios a nivel molecular de varios genes asociados a los efectos que causa la metanfetamina en el cerebro y, así, se han identificado los genes asociados con el abuso (COMT, DRD4 y GABRA1), la dependencia (ARRB2, BDNF, CYP2D6, GLYT1, GSTM1, GSTP1, PDYN, PICK1 y SLC22A3), el abuso/dependencia (AKT1 y GABRG2) y el desarrollo de psicosis (DTNBP1, OPRM1, SNCA y SOD2). Como vemos, el gen AKT1 asociado con el abuso/dependencia de las anfetaminas, a su vez,

participa del desarrollo de las psicosis de la marihuana. El gen DRD4, localizado en el cromosoma 11 (11p), tiene la información para la síntesis del subtipo D4 del receptor de dopamina, el neurotransmisor que participa en el mecanismo de la adicción. Un estudio científico analizó el comportamiento de hombres que consumieron cristal y éxtasis en un bar. Se demostró que el primero se utilizaba para poder permanecer más tiempo despierto y aumentar la energía, mientras que el segundo se usaba para producir sensación de euforia y lograr una mayor “conexión” interpersonal a nivel grupal. Pero las personas que consumieron cristal, a diferencia del grupo que consumió éxtasis, tuvieron relaciones sexuales sin protección, que están asociadas a un comportamiento más adictivo y problemático. Definitivamente, todas estas drogas son adictivas y tienen efectos adversos graves. Por supuesto que, si se las compara, el consumo de marihuana no genera un riesgo de vida en una sobredosis, pero igualmente puede causar psicosis, aumenta el riesgo de desarrollar esquizofrenia e inclusive puede causar un accidente automovilístico mortal. Por lo tanto, tampoco se la podría clasificar como una droga “blanda”, tal como proponen algunos sectores para instalar el mensaje de que no es tan dañina para nuestro organismo. En cuanto a la cocaína, el paco y las anfetaminas, son sustancias altamente adictivas que destruyen física y emocionalmente a la persona. A su vez, tienen un efecto destructivo en la sociedad, ya que se han asociado a delitos graves, inclusive a homicidios.

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Parte 8 ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS

44. Alzheimer En el año 2006, 26,6 millones de personas a nivel mundial tenían enfermedad de Alzheimer. Se estima que para el año 2050, la prevalencia se cuadruplicará y afectará a 1 de cada 85 personas en el mundo. A principios del 1900 un médico psiquiatra y neurólogo alemán, Alois Alzheimer, trató a una persona que presentaba un deterioro severo con demencia. Después de que esa persona falleciera, Alzheimer realizó una autopsia de su cerebro y describió los hallazgos que hoy caracterizan la enfermedad que lleva su nombre. Aproximadamente el 10% de las personas que tienen más de 70 años desarrollan demencia. Al aumentar la expectativa de vida a nivel global, en el futuro habrá más casos de esta enfermedad. Podríamos decir que el cerebro es como una computadora que con el paso del tiempo va perdiendo su capacidad operativa y se va “desconectando o fallando” progresivamente. Esos problemas del funcionamiento cerebral se hacen cada vez más evidentes en las demencias. La demencia es una pérdida progresiva de funciones cognitivas, como la memoria, la concentración, la orientación, la atención y el lenguaje. La mitad o más de las personas que desarrollan demencia tienen enfermedad de Alzheimer. Es la causa más frecuente de demencia senil y, por ese motivo, algunas veces se la conoce con ese nombre. Característicamente la enfermedad comienza con la pérdida de la memoria reciente. Algunas personas notan este déficit, lo cual les produce ansiedad y preocupación, mientras que otros no son conscientes. Para los familiares que viven con la persona afectada es difícil identificar la progresión de estos cambios. Pero generalmente suele haber un evento marcado, como la desorientación que sufren tanto en un lugar ajeno como en su propia casa, que hace que la pareja o los familiares cercanos se sorprendan y sospechen que algo raro está pasando. También pueden presentarse en fases tardías de la enfermedad alteraciones en la marcha, sensibilidad y convulsiones. Eventualmente pierden su autonomía y necesitan supervisión. La mayoría de las personas desarrollan rigidez e incontinencia urinaria. Otros síntomas son la agitación, el aislamiento social y las alucinaciones. La causa de muerte en estas personas son problemas de nutrición, enfermedad cardíaca o infecciones, como neumonía. Es una enfermedad heterogénea, ya que el 5% de las personas afectadas posee una presentación de comienzo temprano y de origen familiar y el 15-25% tiene una presentación de comienzo tardío y también de tipo hereditaria. En el 10% de los casos familiares de Alzheimer aparece una herencia autosómica dominante, mientras que el resto son multifactoriales. La mayoría de los casos, el 75%, tienen un tipo de enfermedad esporádica, lo que significa que no es hereditaria. Comienza generalmente cuando la persona tiene más de 65 años de edad. La causa de la enfermedad de Alzheimer es desconocida. Se caracteriza por la pérdida de neuronas que produce atrofia cerebral (disminución del tamaño y funcionalidad) y agrandamiento de los ventrículos cerebrales (cavidades que contienen líquido cefalorraquídeo). En los casos de Alzheimer de comienzo temprano, el 20-70% de las personas afectadas presentan alteraciones genéticas en el gen PSEN1, localizado en el cromosoma 14 (14q); el 10-15% presentan mutaciones en el gen APP, localizado en el cromosoma 21 (21q); y menos del 5% presentan mutaciones en el gen PSEN2, ubicado en el cromosoma 1 (1q). Los casos de comienzo tardío de tipo familiar o los casos más frecuentes que son los esporádicos están asociados con el gen APOE. Este gen está localizado en el cromosoma 19 (19q) y tiene la información para la síntesis de una proteína llamada “apolipoproteína E”, que participa del metabolismo

y transporte del colesterol. Hay 3 variantes: los alelos e2, e3 y e4. La mutación denominada “e3” está presente en más del 50% de la población. La variante del gen APOE, denominada APOEe4, es la responsable de causar un aumento del riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío esporádico, que es la forma más frecuente. Quienes han heredado una copia de la variante APOEe4 tienen mayor posibilidad de desarrollarla, mientras que los que heredan las dos copias (una de la madre y la otra del padre) tienen un riesgo aún mayor aunque esto no significa que “hereden” la enfermedad. No todas las personas con la variante APOEe4 van a desarrollarla ni todas las personas con Alzheimer tienen esta variante. A su vez, se ha mostrado que este alelo APOEe4 podría producir la aparición más temprana de la pérdida de la memoria, el síntoma que caracteriza el comienzo de esta enfermedad. Todavía se desconoce el mecanismo exacto por el cual este gen está asociado a esta enfermedad. Algunas investigaciones generaron la hipótesis de que los genes, como EIF2AK2 y PKR, que participan en el mecanismo de infección del virus herpes simple tipo 1 (HSV-1), el mismo que causa el herpes labial, aumentarían el riesgo para padecer enfermedad de Alzheimer en aquellas personas que tienen la variante APOEe4. Estos científicos estarían intentando demostrar la asociación de esta infección viral como uno de los mecanismos biológicos que podrían ser parte de la causa de esta enfermedad. Se estima que el 90% de la población mundial está infectada con este virus. No es posible distinguir clínicamente las dos formas de presentación: temprana y tardía. Las mutaciones en el gen PSEN1 causan una enfermedad rápidamente progresiva con una presentación a los 45 años de edad como promedio, mientras que las mutaciones en el gen APP se relacionan con una presentación a los 40-60 años en promedio. Las mutaciones en el gen PSEN2 hacen que la presentación ocurra entre los 40 y 75 años de edad. Por otro lado, la presentación tardía ocurre después de los 65 años de edad con una duración promedio de 8 a 10 años. En los casos de presentación tardía de la enfermedad y los casos asociados con las mutaciones del gen APP, el número de copias del gen APOE es inversamente proporcional a la edad de comienzo de la enfermedad. Uno de los genes más importantes como factor de riesgo en la presentación tardía es APOE. Excepto por las personas que tienen Alzheimer que se transmite genéticamente en la familia, el diagnóstico definitivo se realiza mediante una autopsia de cerebro realizada por el patólogo en la que evalúa los rasgos característicos a nivel macroscópico y microscópico. Igualmente, el diagnóstico clínico se realiza en el 80-90% de los casos. Si la persona tiene alteraciones en el gen APOE, el diagnóstico clínico es del 97% certero. El diagnóstico de los genes APP, PSEN1 y PSEN2 debería realizarse solo en el contexto del asesoramiento genético. No hay un tratamiento específico ni se cura la enfermedad de Alzheimer. Aunque se han desarrollado varios estudios científicos de medicamentos, como solanezumab y bapineuzumab, todavía no se ha encontrado un fármaco que produzca mejoras en los síntomas. Altos niveles de cafeína tendrían un efecto “protector” para desarrollar esta enfermedad, lo que sin ninguna duda sería un buen motivo para tomar 4-5 tazas de café por día. Este efecto se descubrió en 2009 en ratones con problemas de memoria que, al consumir grandes cantidades de café, revirtieron esta alteración. Un estudio publicado en 2012 hecho a personas de 65 a 88 años que viven en Miami y Tampa, Florida, Estados Unidos lo corroboró. Independientemente de esta enfermedad, se ha verificado que el café mejora la memoria a largo plazo. La edad, la historia familiar, el género femenino y el síndrome de Down son factores de riesgo importantes para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El riesgo que tiene una persona en vida para desarrollar esta enfermedad es del 5%. Si la persona tiene un familiar de primer grado que desarrolló la enfermedad de Alzheimer después de los 65 años, tiene un incremento de 3 a 6 veces de riesgo relativo de padecer la enfermedad. Si tiene un hermano que

desarrolló esta enfermedad antes de los 70 años y un padre también afectado, tiene un incremento de 7 a 9 veces de riesgo relativo de padecer la enfermedad. Las personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, debido a alteraciones del gen APP, localizado en el cromosoma 21. Después de los 40 años de edad, las personas con síndrome de Down presentan los cambios neuropatológicos característicos del Alzheimer, y aproximadamente el 50% muestra una pérdida progresiva de las funciones cognitivas, aunque no todas las personas desarrollan este tipo de demencia. En las familias que desarrollan la enfermedad de Alzheimer con transmisión hereditaria autosómica dominante, cada persona tiene un riesgo del 50% de heredar una mutación. Esta es una enfermedad que va deteriorando a la persona y hace que cada día se “desconecte” más de la realidad. A su vez, la pérdida de memoria y la falta de orientación temporo-espacial hacen que las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer dejen de reconocer a su pareja, familiares y amigos. Es un padecimiento doloroso desde lo emocional e injusto porque la persona se va “apagando” y se convierte en otra que no conocemos.

Bibliografía Brookmeyer, R. et al. (2007): “Forecasting the Global Burden of Alzheimer’s Disease”, Alzheimers Dement, 3(3): 186-191, julio, disponible en . Bertram, L. et al. (2008): “Genome-wide Association Analysis Reveals Putative Alzheimer’s Disease Susceptibility Loci in Addition to APOE”, Am. J. Hum. Genet., 83(5): 623-632, noviembre. Cummings, J. L. (2004): “Alzheimer’s Disease”, N. Engl. J. Med., 351(1): 56-67, 1º de julio. Reiman, E. M. et al. (2007): “GAB2 Alleles Modify Alzheimer’s Risk in APOE epsilon4 Carriers”, Neuron., 54(5): 713-720, 7 de junio. Seshadri, S. et al. (2010): “Genome-wide Analysis of Genetic Loci Associated with Alzheimer Disease”, JAMA, 303(18): 1832-1840, 12 de mayo.

45. La depresión y un mayor riesgo de suicidio Variantes del gen FKBP5 se asocian a una rápida respuesta al tratamiento farmacológico con antidepresivos. La depresión es una enfermedad que causa una sensación persistente de tristeza, sentimiento de culpa y pérdida de interés. Esta enfermedad psiquiátrica también puede causar síntomas físicos y es grave, por lo que hay que buscar ayuda médica de inmediato. La depresión es la enfermedad psiquiátrica más frecuente. Algunos expertos la definen como la expresión máxima de la tristeza. A quienes están cerca de alguien que tiene depresión a veces les cuesta entender lo que esa persona está viviendo. No alcanza con las palabras de aliento ni con decirle “quedate tranquilo que todo va a estar bien”. A menudo los que observan a una persona que tiene un alto poder adquisitivo, un buen trabajo y una linda familia no pueden comprender por qué está tan mal, tan triste. Además, en varias ocasiones el sufrimiento está tan bien disimulado para el “afuera” (para la sociedad) que causa gran sorpresa cuando esas personas llegan al suicidio. Sin embargo, el infierno interno es tan intenso que lleva a quien lo padece a esos segundos en los que la “mente está descontrolada”, como en una crisis de shock, que culminan con ese acto tan temible y triste. En la actualidad, es posible sospechar que una persona está mal o está por cometer un suicidio por los mensajes que escribe en las redes sociales como Twitter o Facebook. En esos casos los familiares deberán estar atentos y, ante la duda, es recomendable monitorear el uso que sus seres queridos hacen de estos medios de comunicación. Eventualmente se le puede acercar a un psiquiatra algunos mensajes representativos para que evalúe el posible riesgo. Las personas suelen tener ideas suicidas cuando consideran que no tienen ninguna proyección en el tiempo, sienten que no hay futuro o no ven ninguna salida. En general no suelen comunicar abiertamente este sentimiento, por eso es una situación muy delicada. ¿Por qué el domingo a la tarde es el momento más triste de la semana? ¿Por qué durante esas horas se comete la mayor cantidad de suicidios? Porque es entonces cuando las personas se enfrentan con la realidad cotidiana que las atormenta: faltan pocas horas para que sea lunes y empiece otra semana. La depresión afecta al 2-4% de la población, y según algunos estudios científicos, el 6-8% de las personas que acuden a un centro de atención primaria sufre esta enfermedad. Para el año 2020, se estima que la depresión será la segunda enfermedad más frecuente en el mundo, después de las enfermedades cardiovasculares. Esta afección puede conducir a una variedad de problemas emocionales y físicos. El tratamiento que se indica en estas personas es combinado e incluye la terapia psicológica/psiquiátrica y medicamentos llamados “antidepresivos”. El riesgo de suicidio en las personas con depresión conforma la tasa más alta respecto de cualquier enfermedad psiquiátrica. Para las personas entre los 10-24 años de edad, el suicidio es la tercera causa de muerte. Se han asociado algunos genes con esta delicada situación, como ACP1, BDNF y FKBP5. Desafortunadamente, la mayoría de los que la padecen no pide ayuda al médico y, por ende, no recibe tratamiento. Si no se diagnostica y no se trata, puede empeorar, durar años y terminar en suicidio. Al igual que con otras enfermedades psiquiátricas, se desconocen sus causa pero, como ocurre en general, hay factores ambientales, biológicos y genéticos que inciden en su desarrollo. Un neurotransmisor fundamental que participa como factor de aparición es la serotonina. Los neurotransmisores son sustancias químicas del cerebro que participan normalmente para transmitir mensajes entre las neuronas y, en este caso, están vinculadas con el estado de ánimo. Otro neurotransmisor que participa es norepinefrina. Por este motivo, los medicamentos antidepresivos están

dirigidos a la serotonina y la norepinefrina. Los factores ambientales, como la pérdida de un familiar, problemas laborales o eventos traumáticos durante la niñez, también son factores de riesgo. En cuanto a los factores genéticos, la depresión es más frecuente en personas cuyos familiares biológicos también tienen esta enfermedad. Se han identificado varios genes que están asociados al desarrollo de la depresión. El SLC6A4, localizado en el cromosoma 17 (17q), también está asociado al desarrollo de ansiedad y a la codependencia de alcohol y tabaco. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína de membrana que participa en el transporte de serotonina y es el objetivo de psicoestimulantes como la cocaína y las anfetaminas. Mutaciones en este gen causan un defecto en la recaptación de la serotonina en la neurona, el mecanismo de acción de algunos medicamentos antidepresivos. Estas alteraciones también se asocian a un comportamiento más agresivo en la enfermedad de Alzheimer y la depresión. El gen HTR2A, localizado en el cromosoma 13 (13q), también está asociado al desarrollo de la dependencia al alcohol. Este gen tiene la información para la síntesis de uno de los receptores de serotonina. Algunas alteraciones en ese gen se han asociado a tener mayor riesgo para desarrollar esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y a una mejor respuesta terapéutica del medicamento antidepresivo citalopram. Estudios epidemiológicos demuestran que existe una asociación entre los trastornos del ánimo, como la depresión y el trastorno bipolar, y los intentos de suicidio. Algunos estudios científicos han demostrado que estas personas tienen 20 veces mayor riesgo de muerte causada por un suicidio en comparación con la población general. Otros estudios realizados en familias y en gemelos sugieren la posibilidad de que este riesgo podría transmitirse de manera hereditaria. A su vez, se han descripto regiones en los cromosomas 2 y 6 asociadas con un mayor riesgo de cometer un suicidio. Otra área del cromosoma 2 (2p), que contiene al gen ACP1, se ha asociado a personas con trastorno bipolar que se han suicidado, y es la que tiene la información para la síntesis de la proteína ACP1, que participa en una cascada de señales regulada por el litio, el tratamiento de elección del trastorno bipolar. Mutaciones en el gen BDNF, localizado en el cromosoma 11 (11p), se han asociado a fantasear con suicidarse, particularmente en poblaciones coreanas. Este gen, que tiene la información para sintetizar proteínas que son necesarias para la supervivencia de neuronas cerebrales y es miembro de la familia del factor de crecimiento nervioso (NGF), jugaría un rol en la regulación del estrés y la biología de los trastornos del ánimo. Otro gen de interés que aumentaría el riesgo de intentar el suicidio es FKBP5, localizado en el cromosoma 6 (6p). Alteraciones en este gen están asociadas a conferir un mayor riesgo de intentar suicidarse a personas que han sufrido un trauma durante la niñez. A su vez, el trauma infantil es un factor de riesgo independiente para tener un comportamiento suicida. Haber sufrido un evento traumático en la infancia es algo más frecuente de lo que imaginamos. Según las encuestas hechas a la población general en dos estudios científicos (MacMillan et al., 1997; Holmes et al.,1998), el 31% de los hombres y el 23% de las mujeres comentaron que habían sufrido abuso físico durante su infancia, mientras que la historia de abuso sexual fue reportada por el 13% de las mujeres y el 4% de los hombres. Un estudio científico realizado en una población japonesa demostró la asociación de algunas mutaciones del gen FKBP5 con personas que se habían suicidado, así como también otro trabajo identificó esta asociación en adolescentes de origen europeo. Un efecto opuesto del mismo gen demuestra lo diversas y significativas que son las alteraciones genéticas. Las personas que tienen algunos polimorfismos (mutaciones frecuentes en una determinada población) del gen FKBP5 tienen una rápida respuesta a los medicamentos antidepresivos. Estos estudios demuestran que la participación de este gen es importante en el mecanismo de desarrollo y evolución de la depresión. La idea de suicidarse es un síntoma que puede presentarse en personas que están con tratamiento

con medicamentos antidepresivos. Es importante entender el mecanismo biológico y molecular de esta expresión potencialmente fatal. Recientemente se han identificado mutaciones en algunos genes que están asociados a presentar este síntoma en personas que están recibiendo el medicamento antidepresivo citalopram, como por ejemplo GRIK2, localizado en el cromosoma 6 (6q); GRIA3, localizado en el cromosoma X (Xq); PAPLN, localizado en el cromosoma 14 (14q), e IFNLR1, localizado en el cromosoma 1 (1p). El tratamiento más eficaz para la depresión es una combinación de psicoterapia y medicamentos. Hay diferentes tipos de medicamentos antidepresivos y generalmente se clasifican por la forma que afectan a los neurotransmisores que participan en los cambios del estado de ánimo. Los medicamentos denominados “inhibidores selectivos de la receptación de serotonina” (ISRS) incluyen al citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. En la actualidad, la mayoría de los médicos comienza el tratamiento con uno de estos medicamentos. Los efectos adversos que pueden presentar son disminución del deseo sexual, problemas digestivos, nerviosismo, inquietud, dolores de cabeza e insomnio, que suelen desaparecer a medida que el cuerpo se adapta al medicamento. Los ISRS también tienen asociaciones genéticas que afectan su efectividad o la presencia de efectos adversos. Son situaciones más frecuentes de lo que una persona imagina. En cuanto al citalopram, si la persona tiene una mutación del gen CYP2C19 que causa un metabolismo rápido, se recomienda administrarlo con precaución, supervisar la concentración del medicamento en sangre y aumentar la dosis un 150% para lograr una efectividad adecuada. En estos casos, además, se debe evaluar la aparición de efectos adversos, y la posibilidad de utilizar un medicamento alternativo. El otro ISRS que merece mención en cuanto a sus asociaciones genéticas es fluoxetina, una droga que es metabolizada por la enzima CYP2D6, pero a su vez, es un potente inhibidor de dicha enzima. La fluoxetina altera este proceso y puede hacer que personas con actividad metabólica del CYP2D6 normal se asemejen a un metabolizador lento. Como se vio en el capítulo 38, la administración concomitante de fluoxetina con otros medicamentos debe abordarse con precaución. Estas situaciones demuestran que en algunos casos es necesario realizar un examen genético de la persona que va a someterse a un tratamiento farmacológico a largo plazo y, ante la presencia de algunas de las mutaciones mencionadas, indicar un medicamento alternativo o modificar la dosis. En el mercado ya existen algunos tests genéticos para la evaluación de mutaciones genéticas de los citocromos CYP2D6 y CYP2C19, mecanismo por el cual se metabolizan la mayoría de los medicamentos. El ente estatal que regula el control de alimentos y medicamentos en los Estados Unidos, la FDA, aprobó su utilización clínica el 23 de diciembre de 2004. Hay un tema que no está asociado con la depresión pero sí con un mayor riesgo de suicidio y merece una mención. Hace décadas que se pone énfasis en los efectos que tiene la maternidad avanzada, después de los 35-40 años, y se ha demostrado su incidencia en que el bebé padezca algunas enfermedades, por ejemplo, síndrome de Down. Pero un hallazgo reciente demuestra que la edad paterna avanzada estaría asociada a un mayor riesgo de padecer algunas condiciones severas. Un grupo de investigadores estudió a todas las personas que nacieron en Suecia durante el período 1973-2001, lo que corresponde a 2.615.081 habitantes, para predecir la morbilidad de niños y adolescentes. Este equipo demostró que los hijos/as nacidos de padres mayores de 45 años tuvieron un mayor riesgo para desarrollar intentos de suicidio, autismo, adicción a las drogas, psicosis y trastorno bipolar. Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis de que las mutaciones que ocurren durante el desarrollo de los espermatozoides son responsables de causar morbilidad en la progenie. Este novedoso descubrimiento es un llamado de atención para que los hombres reconsideren retardar la paternidad, algo que las mujeres ya han incorporado puesto que saben que el reloj biológico de sus ovarios avanza día a día disminuyendo su fertilidad y aumentando el riesgo de algunas complicaciones durante el embarazo.

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46. Esquizofrenia, la enfermedad que tiene John Nash, el Premio Nobel de Economía (1994) La esquizofrenia y el trastorno bipolar podrían tener el mismo origen genético. Se han descubierto algunas alteraciones en el gen NDST3 que están presentes en ambas enfermedades psiquiátricas. El matemático estadounidense John Nash ganó el Premio Nobel de Economía en 1994 por su teoría de juegos y procesos de negociación. John Nash tiene esquizofrenia y su vida fue encarnada por el actor Russell Crowe en la película Beautiful Mind (Una mente brillante, 2001). Esta es una gran película que muestra la vida de este talentoso matemático, y pone en evidencia los síntomas y el desarrollo natural de esta enfermedad. La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica crónica y severa. Es una psicosis, un tipo de enfermedad mental en la que una persona no puede diferenciar lo que es real de lo que ella imagina, en forma de alucinaciones auditivas y visuales que crea su mente. Se estima que afecta al 1% de la población, con escasa variación entre países, por lo que se la considera una enfermedad frecuente. Los síntomas por lo general comienzan en la adolescencia o hacia los 20-30 años edad, tanto en mujeres como en hombres. Los más frecuentes son los delirios, creencias que no están basadas en la realidad y, por lo general, implican una mala interpretación de una percepción o alguna experiencia vivida. Las alucinaciones (ver o escuchar cosas que no existen) son también frecuentes en estas personas, “escuchar voces” es la alucinación más común. Estas manifestaciones se conocen como síntomas “positivos”. Los investigadores consideran que, al igual que muchas otras enfermedades, la esquizofrenia se produce por una combinación de factores genéticos y ambientales, es decir que es una enfermedad multifactorial. Según algunos estudios científicos en familias y gemelos, la esquizofrenia tiene hasta un 80% de chances de ser hereditaria. Se han propuesto varios factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, entre otros, la desnutrición durante el embarazo, la edad paterna avanzada y otros factores ambientales, por ejemplo, fumar marihuana, como vimos en el capítulo 43. Además, en junio de 2014 se publicó un estudio que demuestra que los genes que generan un mayor riesgo para desarrollar esta enfermedad son los mismos que aumentan también el riesgo de que una persona consuma Cannabis. Los neurotransmisores dopamina y glutamato también pueden contribuir a su desarrollo. En cuanto a los factores genéticos, se han realizado recientemente varios estudios científicos que demostraron asociaciones de genes con esta enfermedad. Hasta el momento, los genes más destacados parecieran pertenecer al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 6 (6p). El CMH o también llamado HLA (antígenos leucocitarios humanos) ayuda al sistema inmune a distinguir a las proteínas propias, las que pertenecen al cuerpo, de las proteínas externas como virus y bacterias que invaden el cuerpo. Estos genes poseen un rol clave en el sistema inmune. Un gen que pertenece a esta familia y está asociado al desarrollo de esta enfermedad es HLA-DQA1. El brazo corto del cromosoma 6 (6p) pareciera jugar un rol importante en el desarrollo de la esquizofrenia, ya que varios genes asociados con esta enfermedad están localizados en este cromosoma. La esquizofrenia y el trastorno bipolar, este último también conocido como enfermedad maníacodepresiva, se encuentran entre las enfermedades psiquiátricas más severas. Se estima que tienen una prevalencia combinada de 1-4% en la población general. Estas enfermedades son responsables de causar 4-5% de los casos de discapacidad en el mundo y se asocian a un mayor riesgo para cometer un

suicidio. La esquizofrenia y el trastorno bipolar podrían tener el mismo origen genético. Se han descubierto algunas alteraciones en el gen NDST3 que están presentes en ambas enfermedades psiquiátricas. Este gen está localizado en el cromosoma 4 (4q) y tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en el metabolismo del heparán sulfato, un tipo de azúcar especial presente en todos los tejidos humanos que juega un rol clave en la formación de los axones en las neuronas y el proceso sináptico (comunicación en los circuitos cerebrales). Mutaciones en este gen afectarían estos procesos. La genética también juega un rol en la expresión de los síntomas denominados “negativos”, los cuales alteran las emociones y el comportamiento. Estos síntomas se pueden confundir con una depresión e incluyen la pérdida de interés por las actividades diarias, dificultad para conversar, aislamiento social y falta de higiene. Recientemente se ha publicado un estudio científico que demuestra la asociación de los genes BCL9 y C9orf5 con la presencia de los síntomas “negativos”. El gen BCL9 está localizado en el cromosoma 1 (1q) y está asociado a la leucemia linfoblástica aguda B. Aunque la función de este gen es desconocida, su sobreexpresión pareciera jugar un rol en el desarrollo de enfermedades malignas de los linfocitos B como leucemias y linfomas, es decir, cáncer en la sangre y ganglios linfáticos, respectivamente. En cuanto al gen C9orf5, su nombre oficial es TMEM245, también se desconoce su función y está localizado en el cromosoma 9 (9q). Las asociaciones genéticas también son importantes en algunos medicamentos que se indican en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es uno de los más utilizados, y pertenece a la categoría de los antipsicóticos atípicos. Este tipo de medicamento es más novedoso y posee menos efectos adversos que otros fármacos, que incluyen aumento de peso, diabetes y colesterol alto. Algunas mutaciones del gen APOE, localizado en el cromosoma 19 (19q), se han asociado al desarrollo de un efecto adverso característico de la olanzapina, el aumento de peso. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína llamada “apolipoproteína E” que participa en el metabolismo de lípidos. Mutaciones en este gen afectarían parte del metabolismo de lípidos, y ese efecto estaría asociado al aumento de peso, y eventualmente el desarrollo de obesidad. Estas personas deben realizar un tratamiento nutricional balanceado y, si es necesario, tomar algún medicamento para evitar el aumento de lípidos en la sangre. Este es el mismo gen que participa en la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, algunas mutaciones (alteraciones) del gen DRD3, localizado en el cromosoma 3 (3q), se han asociado a una mayor remisión de los síntomas “positivos” cuando se utiliza olanzapina como tratamiento farmacológico. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína, el subtipo 3 del receptor del neurotransmisor dopamina, el cual cuando presenta un funcionamiento anormal se considera que forma parte de los factores de riesgo para desarrollar esquizofrenia. En cuanto al otro antipsicótico atípico, llamado “aripiprazol”, cuando se identifica en una persona una mutación del gen CYP2D6 que causa un metabolismo lento, se recomienda disminuir la dosis máxima de aripiprazol a 10 mg/día, el 67% de la dosis diaria máxima recomendada para evitar el desarrollo de efectos adversos. En conclusión, los estudios nos enseñan que algunas enfermedades psiquiátricas podrían tener un mismo origen genético, como es el caso del trastorno bipolar y la esquizofrenia. Asimismo demuestran que la herencia es un factor importante y de qué modo diferentes mutaciones afectan la presencia de síntomas o el tratamiento farmacológico.

Bibliografía Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium et al. (2013): “Genetic Relationship Between Five Psychiatric Disorders Estimated from Genome-wide SNPs”, Nat. Genet., 45(9): 984-

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Parte 9 ENFERMEDADES GENÉTICAS

47. Angelina Jolie y el gen BRCA1: síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario Ciertos grupos étnicos, como las poblaciones de judíos askenazíes, los originarios de Noruega, Países Bajos e Islandia, tienen una alta prevalencia de mutaciones genéticas en los genes BRCA1 y BRCA2. La actriz norteamericana de 38 años volvió a dar una lección de vida a millones de personas en el mundo. Primero, en el año 2013 tuvo la valentía de compartir públicamente que tiene una mutación del gen BRCA1 y que se sometería a una cirugía profiláctica mamaria. En el año 2014, su salud fue noticia una vez más, ya que anunció que volvería a entrar al quirófano para que le realizaran una ablación profiláctica de los ovarios. En realidad, el mensaje más fuerte es que salvará su vida gracias a conocer su historia familiar. Desde hace años la medicina viene poniendo el énfasis en esta información. Tener datos clave, como los antecedentes de su madre, que falleció en 2007, a los 56 años, por un cáncer de ovario, y de su tía, que murió en mayo de 2013 por un cáncer de mama a los 61 años, fueron fundamentales para que Jolie tomara una decisión tan personal e invasiva como remover los órganos más importantes que tienen una mujer. “My Medical Choice” (“Mi decisión médica”), una columna que fue publicada el 14 de mayo de 2013 en el diario The New York Times, fue la manera que usó para contar lo que ella sentía y vivía en ese momento tan difícil. Cuando la actriz realizó este importante anuncio, algunos colegas expresaban que era un procedimiento excesivo. El riesgo para una mujer que tiene este síndrome de desarrollar cáncer de mama es de hasta un 87%, y de hasta un 63% de padecer cáncer de ovario. Por lo tanto, al ser el riesgo muy alto y tratarse de enfermedades potencialmente fatales, no hay ninguna duda de que está bien indicada la cirugía profiláctica de mama y de ovarios. Se estima que solo el 5-10% de los casos de cáncer de mama son hereditarios, con una incidencia de 1 cada 300-800 casos. Hay otros genes que son responsables de otros síndromes menos frecuentes que tienen mayor riesgo para desarrollar cáncer mamario, por ejemplo, el gen STK11, que causa el síndrome de Peutz-Jeghers; el gen TP53, responsable del síndrome de Li-Fraumeni; el gen PTEN, que provoca el síndrome de Cowden, y el gen ATM, responsable del síndrome de ataxia-telangiectasia. Asimismo, las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 son responsables del 70-80% de los casos de cáncer de mama familiar. Como vimos en el capítulo 32, recientemente se identificó la participación del gen PALB2 en algunas familias. Como dijimos, Angelina Jolie padece el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario causado por el gen BRCA1, localizado en el cromosoma 17 (17q), aunque también puede ser causado por el gen BRCA2, localizado en el cromosoma 13 (13q). Estos genes tienen la información para la síntesis de proteínas que tienen como función mantener estable el genoma, regular la reparación del ADN, y a su vez, prevenir el crecimiento celular y que las células se multipliquen de manera descontrolada. Las mujeres que desarrollan cáncer de ovario por una mutación de los genes BRCA1 o BRCA2 tienen mal pronóstico, similar a las mujeres en la población general que desarrollan este tipo de cáncer sin esta alteración genética. A su vez, las mujeres que desarrollan cáncer de mama por una mutación de estos genes presentan tumores de alto grado y con receptores de estrógenos y progesterona negativos, lo que significa que tienen una menor respuesta al tratamiento hormonal con tamoxifeno. El síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario debe sospecharse en una familia con una destacada historia familiar por presentar cáncer de mama en tres parientes de primer o segundo grado.

Hay tests diagnósticos de ADN para determinar si una persona con una destacada historia familiar tiene la mutación genética del BRCA1 o BRCA2. Cuando a una persona integrante de una familia con este síndrome se le encuentra una alteración en alguno de estos genes, se define que esa familia ya tiene una “mutación conocida”. Un test positivo, hallazgo de la mutación del BRCA1 o BRCA2, significa que esa persona tiene riesgo para desarrollar cáncer de mama y ovario, pero el test no puede predecir si esa persona realmente va a desarrollar cáncer o cuándo eso va a ocurrir. Por lo tanto, no es posible la determinación de una fecha o lapso de tiempo. Mujeres y hombres que han heredado una mutación en alguno de estos genes, pero que no han desarrollado cáncer, igualmente pasarán esta alteración genética a sus hijos. Una persona con una destacada historia familiar que hace sospechar que tiene este síndrome y tiene un test negativo, es importante resaltar que puede tener la predisposición y riesgo de desarrollar cáncer, aunque la mutación del BRCA1 o BRCA2 no se haya encontrado en los tests diagnósticos, ya que todavía no han llegado a diagnosticar el 100% de los casos. Por otro lado, hay que tener en cuenta que existen otros síndromes genéticos que causan cáncer de mama hereditario, como mencionamos anteriormente. Se han identificado más de 1600 mutaciones del gen BRCA1, aunque algunas se han encontrado en forma repetida en familias que no están relacionadas. Aproximadamente entre el 10 y el 15% de las personas que se realizan un test genético molecular del gen BRCA1 o BRCA2 tienen un resultado de “variante de significado clínico incierto”. En el futuro, se probará que algunas son variantes normales sin significado clínico, mientras que en otros casos, con el mismo resultado, se demostrará que son variantes patológicas y estarán asociadas a presentar un riesgo aumentado para desarrollar cáncer. Este síndrome puede ocurrir en cualquier persona, pero tiene mayor prevalencia en algunos grupos étnicos. En la población de judíos askenazíes se dan tres mutaciones específicas –BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC y BRCA2 6174delT– que son responsables del 90% de los casos, a diferencia de lo que ocurre con la población general, en la que solo se han hallado unos cientos de mutaciones únicas de estos genes. Aunque exista una alta prevalencia de mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en la población de judíos askenazíes, solo el 7% de los casos de cáncer de mama son causados por estos genes. Hay otros grupos étnicos que tienen una alta prevalencia de “portadores” de estas alteraciones genéticas, como los originarios de Noruega, Países Bajos (Holanda) e Islandia. En Islandia, la mutación denominada BRCA2 999del5 tiene una prevalencia del 0,6% en la población y es responsable de 7-8% de los casos de cáncer de mama en mujeres y 40% de los casos de cáncer mamario en hombres. Que una persona tenga clara su información familiar es muy importante para saber si va a tener mayor riesgo para desarrollar alguna enfermedad, inclusive alguna mucho más frecuente que este síndrome, como puede ser diabetes mellitus, enfermedad celíaca, hipertensión arterial, obesidad o alguna alteración en el metabolismo de medicamentos, entre tantas otras condiciones. No todos los mecanismos de transmisión hereditaria se han descripto para los genes que participan en estas patologías, pero se sabe que estas y otras enfermedades tienen mayor prevalencia en algunas familias. Esto nos lleva a la conclusión de que deberíamos hablar en nuestras familias sobre nuestros orígenes, dado que tienen también un valor genético relevante, y de los eventos médicos que han ocurrido. El conocimiento de cierta información no debería generar incomodidad, ansiedad o miedo ya que, justamente, conocer la historia familiar es una manera práctica, fácil y efectiva de prevenir ciertas enfermedades. En el caso de Angelina Jolie, no solamente le va permitir salvar su vida sino algo igual de trascendental: salvar la de sus hijos y tomar las medidas necesarias de prevención en el futuro.

Bibliografía

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48. Retinitis pigmentaria, la enfermedad que tuvo Jorge Luis Borges El síndrome de Usher, que se caracteriza por sordera y ceguera causada por retinitis pigmentaria, es responsable del 3-6% de los casos de sordera en niños, y del 50% de los casos de sordera-ceguera en adultos. Muchas personas se preguntan por qué Jorge Luis Borges (1899-1986), uno de los escritores argentinos más famosos a nivel mundial, quedó ciego. Estadísticamente, las causas más frecuentes son una catarata, en la cual se oscurece el cristalino; glaucoma, que indica un aumento de la presión intraocular, o diabetes mellitus adulta o tipo 2, enfermedad que, cuando no está bien tratada, puede causar ceguera a largo plazo por el aumento de la glucemia (“azúcar en sangre”) que daña los vasos sanguíneos. Pero ninguno de estos fue el caso de Borges, quien tuvo retinitis pigmentaria. En 1969, publicó un poema sobre la ceguera llamado “Elogio de la sombra” en el cual describe lo que sentía a medida que progresaba su enfermedad; un fragmento: Esta penumbra es lenta y no duele; fluye por un manso declive y se parece a la eternidad. Mis amigos no tienen cara, las mujeres son lo que fueron hace ya tantos años, las esquinas pueden ser otras, no hay letras en las páginas de los libros. Borges tuvo retinitis pigmentaria, una dolencia que pertenece a un grupo de enfermedades hereditarias oculares que provoca una pérdida progresiva de la visión. Afecta la retina, un órgano clave en el mecanismo de la visión, ubicado en la parte posterior del ojo. La pérdida de la visión se manifiesta inicialmente como ceguera nocturna, seguida por una afectación periférica, para finalizar con ceguera central, que se utiliza para la lectura o el reconocimiento de un rostro, entre otras tantas acciones relevantes. El término “retinitis pigmentaria” fue introducido en la literatura por el doctor Donders, un oftalmólogo holandés, hace más de 150 años. Es una de las más frecuentes enfermedades hereditarias de la retina, llamadas “retinopatías”. Se estima que afecta a 1 de cada 3500 personas. Se han identificado mutaciones en más de 100 genes que causan retinitis pigmentaria no sindrómica, es decir, los casos que no forman parte de un síndrome. Más de 20 genes que causan esta enfermedad se transmiten a la próxima generación de una forma autosómica dominante, uno de los mecanismos de transferencia hereditaria. Cuando una enfermedad es autosómica dominante significa que la persona solo requiere heredar un gen alterado de la madre o el padre para tener la enfermedad. En la mayoría de los casos, la madre o el padre también la padecen. Las mutaciones en el gen RHO, localizado en el cromosoma 3 (3q), son la causa más frecuente de la retinitis pigmentaria autosómica dominante, responsable del 25% de los casos. Este gen tiene la información para la síntesis de la proteína rodopsina, necesaria para la visión en condiciones de baja luz. La rodopsina se encuentra en unos sensores de luz, los fotorreceptores (llamados “bastones”) que están localizados en la retina. Los bastones son los encargados de la visión en blanco y negro. Los otros sensores de luz localizados en la retina son los conos responsables de la visión brillante y en colores.

La rodopsina se une a una molécula de vitamina A para poder ejercer su función, y de esta manera la luz se interpreta como señales eléctricas en el cerebro, para poder lograr que se visualice una imagen. Por este motivo, se utiliza esta vitamina como parte del tratamiento, y se ha asociado el consumo de zanahorias que contienen betacaroteno como una forma natural para mejorar la visión en general. Las mutaciones de alrededor de 35 genes causan esta enfermedad con transmisión autosómica recesiva. Esta es otra manera de transmisión hereditaria, en la cual la persona necesita heredar ambas copias del gen alteradas. El gen más frecuentemente afectado en esta forma de enfermedad es el USH2A, localizado en el cromosoma 1 (1q), que es responsable del 10-15% de los casos. Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína llamada “usherina”, localizada en el oído medio y en la retina. Aunque su función es desconocida, los expertos consideran que su rol es importante en el desarrollo de la retina y el oído medio. Alteraciones en 6 genes son responsables de la retinitis pigmentaria con transmisión ligada al cromosoma X: los genes RPGR y RP2 son los más frecuentes y se transmiten a la próxima generación a través del cromosoma sexual X. El gen RPGR, localizado en el cromosoma X (Xp), tiene la información para la síntesis de una proteína que participa de la visión normal, a través de formar parte de unas estructuras moleculares llamadas “cilias”. Se trata de proyecciones similares a “cabellos” que sobresalen de la superficie de muchas células y participan en el movimiento celular, su función es clave en la visión, audición y olfato. Las cilias en el aparato respiratorio son responsables de expulsar el moco y partículas de suciedad afuera de los pulmones. Otra de sus funciones clave es en las trompas de Falopio, ya que ayudan al óvulo a movilizarse desde el ovario hacia su implantación en el endometrio, la capa superficial interna del útero. También están presentes en los receptores de la visión y del olfato. La afectación de la visión nocturna generalmente se presenta en la infancia, alrededor de los 10 años de edad. La mayoría de los personas son “legalmente ciegos” a los 40 años y muchas presentan pérdida de la visión central a los 50-80 años. El síndrome más frecuente con retinitis pigmentaria es el llamado “síndrome de Usher”, caracterizado por sordera y pérdida de la visión. Es responsable del 3-6% de los casos de sordera en niños y 50% de los de sordera-ceguera en adultos. Este síndrome es causado por mutaciones en varios genes y lleva el nombre del cirujano británico que lo describió en 1914. La sordera es bilateral y la retinitis pigmentaria provoca la ceguera. Esta es la causa más frecuente de sordera asociada a ceguera con una prevalencia de 1 de cada 16.000-50.000 personas. Hay varias enfermedades de origen genético puro que prevalecen en la población de judíos askenazíes originarios de Europa del Este. Dichas mutaciones se denominan “mutaciones fundadoras” o “efecto fundador”. Esta situación característica también puede ocurrir en otras poblaciones, como los canadienses franceses de Quebec y los menonitas, también conocidos como amish. El “efecto fundador” es una situación en la cual una mutación genética ocurre con una alta frecuencia en un grupo de personas o poblaciones, en la que uno o más ancestros eran “portadores” de esa mutación genética. Esta sería la población donde se originó esa alteración y se transmite predominantemente en ese grupo étnico. Esto ocurre porque estas comunidades en algunos casos se aíslan o practican la endogamia, es decir que se relacionan y reproducen dentro de un mismo grupo étnico. Un ejemplo de una “mutación fundadora” es 167delT del gen GJB2 que causa sordera y está presente en el 4% de la población de judíos askenazíes. En el caso del síndrome de Usher, se identificó como “mutación fundadora” a R245X en el gen PCDH15, localizado en el cromosoma 10 (10q). Este gen tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en la adhesión celular y juega un rol importante en el mantenimiento normal de la retina. El diagnóstico de la retinitis pigmentaria se basa en la identificación de la pérdida progresiva de la función del fotorreceptor mediante la evaluación oftalmológica.

Se estima que en un 50% de los casos de retinitis pigmentaria las personas no tienen antecedentes familiares y son causados por mutaciones nuevas (de novo) en una familia. Hasta el momento, no hay un tratamiento curativo, pero se recomienda que estas personas usen anteojos de sol. La terapia con vitamina A puede lograr que se haga más lenta la degeneración en la retina, pero no se recomienda utilizarla en menores de 18 años. Las mujeres que reciben como tratamiento esta vitamina deben tener un control estricto por parte del médico, ya que causa malformaciones fetales durante el embarazo. En febrero de 2013, la FDA aprobó la utilización del primer trasplante de retina, un dispositivo que mejora la visión y gracias a la cual, como dice el informe de la FDA, “los participantes pudieron realizar de una mejor manera actividades básicas”. Esta enfermedad nos enseña los diferentes tipos de transmisión hereditaria y demuestra lo importante que es tener una buena historia familiar. Los grandes avances en el campo de la medicina que combinan la física, la química y la biología, y por ende la tecnología, habilitaron el implante de retina. Aunque los resultados son preliminares y recién estamos en el comienzo de una nueva etapa, en el futuro podremos tener un tratamiento efectivo para esta y otras enfermedades que causan pérdida severa de la visión.

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49. Acondroplasia, un problema en el cartílago En el 80-90% de los casos, la madre y el padre de las personas afectadas tienen una estatura normal. La acondroplasia es una enfermedad genética que produce baja estatura. En algunos textos de medicina la consideran como la causa más frecuente de enanismo. Lamentablemente, algunas de estas personas, en la antigüedad y a lo largo de la historia, han sido utilizadas como una “cosa rara” y ejercieron las funciones de bufón en las cortes o de “enano de circo”. Por suerte, la humanidad ha evolucionado y hoy se considera que las personas que padecen acondroplasia simplemente tienen menor estatura, esto es, un tamaño distinto al de la mayoría de la gente. En la Argentina hay dos ejemplos de personas que se animaron a compartir con la sociedad lo que ellos vivieron: Noelia Pompa y Tomás Pasman. Noelia fue una de las figuras de uno de los programas de televisión de mayor rating y, desde su lugar, demostró su talento independientemente de su altura. Un gran mensaje. A su vez, Tomás escribió un libro y fue la primera persona a la que se escuchó hablar e informar al público sobre acondroplasia en la televisión. Los dos son referentes del esfuerzo, la energía y la voluntad que tuvieron a lo largo de su vida, y representan dos verdaderos ejemplos de vida. Tomás contó cómo la operación lo ayudó a tener mayor longitud en sus brazos y piernas y, sin ninguna duda, debe haber alentado a varios padres para que sometan a esa compleja cirugía a sus hijos con acondroplasia. La película Corazón de León también es un ejemplo de una persona que tiene esta enfermedad. León Godoy, el protagonista encarnado por Guillermo Francella, mediría 1,36 metros. León se relaciona con Ivana Cornejo, personaje a cargo de Julieta Díaz, que tiene que superar sus prejuicios para poder concretar una relación de pareja. León Godoy es un buen ejemplo, ya que tiene la altura promedio de las personas que tienen acondroplasia. La altura promedio en los hombres en la edad adulta es 130±5,6 cm, mientras que en las mujeres es 124±5,9 cm. La palabra “acondroplasia” significa “falta de formación de cartílago” y fue utilizada por primera vez en 1878 por la médica francesa Joseph Marie Jules Parrot (1829-1883). El problema no es la formación del cartílago sino la falla en la conversión del cartílago en hueso en el proceso llamado “osificación”. La acondroplasia forma parte de un grupo de enfermedades denominadas “displasias esqueléticas”. Es una enfermedad genética que se caracteriza por baja altura, extremidades cortas y cabeza grande con la región frontal prominente. Se estima que afecta a 1 de cada 15.000-40.000 recién nacidos. Cuando uno ve a una persona con esta enfermedad, podría asumir que en la mayoría de los casos tanto la madre como el padre tienen baja estatura, pero esto no es así. En el 80-90% de los casos, la madre y el padre de las personas afectadas poseen una estatura normal, algo que pareciera ser extraño ya que se trata de una enfermedad genética. Esto ocurre porque las mutaciones del gen que causa esta enfermedad, FGFR3, son mutaciones de novo (nuevas). Por este motivo, no es sorprendente que tanto la madre como el padre de estas personas afectadas por acondroplasia tengan una estatura normal. Las mutaciones de novo del gen FGFR3 ocurren exclusivamente en las células germinales del padre, los espermatozoides, y se incrementa su frecuencia en los casos de edad paterna avanzada, es decir, en personas mayores de 35 años. Por lo tanto, este sería uno de los casos en los cuales la edad paterna avanzada tendría un efecto en el producto de la concepción. Los hijos e hijas de hombres con edad paterna avanzada también tienen mayor riesgo de desarrollar autismo, entre otras enfermedades. El gen FGFR3 está localizado en el cromosoma 4 (4p) y tiene la información para la síntesis de una proteína que participa en una cascada de eventos en los cuales el cartílago del embrión se transforma en

hueso. Las mutaciones en este gen afectan la multiplicación de los condrocitos, las células que forman el cartílago. Al interrumpirse dicho proceso se produce el acortamiento de huesos largos, especialmente de los brazos y piernas. La consecuencia de este proceso anormal es que los huesos no crecen de manera apropiada, y esa es la causa de la baja estatura. Los bebés se presentan en el nacimiento con acortamiento de los brazos y piernas, con un tronco relativamente largo y angosto, y con la cabeza más grande, en relación con el cuerpo, de menor tamaño en el sector medio de la cara y una frente prominente. En general estas personas tienen una estatura un poco menor en comparación con la normal y, ocasionalmente, se ubican en el límite inferior de la normalidad. La alteración en la estatura se pone en evidencia a medida que la persona va creciendo. Las personas tienen una expectativa de vida e inteligencia normal. Suelen nacer con debilidad muscular, la mayoría presenta retraso en el desarrollo motor y dificultades para empezar a caminar. Otros problemas de salud incluyen obesidad e infecciones de oídos. Los adultos pueden presentar una curvatura permanente en la región lumbar llamada “lordosis” que puede causar dolores y dificultad para caminar. La alteración en la columna afecta al 33-50% de las personas. El diagnóstico de acondroplasia se hace con los hallazgos clínicos y radiológicos característicos en la mayoría de los casos. El estudio molecular para identificar las mutaciones del gen FGFR3 es útil solo en los casos que no presentan los síntomas típicos. No hay un tratamiento curativo para la acondroplasia, pero algunas cirugías pueden dar excelentes resultados a largo plazo: en algunas personas se ha logrado hasta un crecimiento de 10-30 centímetros. De todos modos, estas son cirugías complejas y múltiples que pueden tener un impacto no solamente físico sino también emocional. En estos casos es fundamental incluir una terapia psicológica que ayude a sobrellevar este proceso traumático. Una droga que se utiliza para tratarla es la hormona de crecimiento, que, según algunos estudios, ha tenido efectos beneficiosos, mientras que otras publicaciones indican que los resultados no son tan alentadores, por lo que continúa siendo un tema de debate. Además, se indican estudios por imágenes, como la resonancia magnética nuclear o una tomografía computada, para evaluar alteraciones en la columna vertebral, ya que en algunos casos puede causar compresiones en la médula espinal, lo cual provoca dolor o trastornos sensitivos o motores. Cuando hay problemas en la columna se utilizan antiinflamatorios para el tratamiento del dolor. Aunque esta es una enfermedad puramente genética, causada por la mutación del gen FGFR3, la mayoría de los casos no son hereditarios. Es una enfermedad que puede ser difícil para el que la tiene, por los prejuicios presentes en la sociedad, aunque se han logrado grandes avances para que disminuya la discriminación, y existen algunas personas que han sido muy importantes para que esto sea posible. Afortunadamente, la medicina ha permitido que estas personas puedan crecer más centímetros con procedimientos quirúrgicos complejos pero exitosos, lo que se considera un gran logro. A su vez, se han realizado grandes avances en estudios en ratones, ya que los científicos desarrollaron un modelo de acondroplasia, el cual tiene un gran potencial para el desarrollo de nuevos medicamentos o terapias genéticas.

Bibliografía García, S. et al. (2013): “Postnatal Soluble FGFR3 Therapy Rescues Achondroplasia Symptoms and Restores Bone Growth in Mice”, Sci. Transl. Med., 5(203): 203ra124, 18 de septiembre. Kanazawa, H. et al. (2003): “Efficacy of Growth Hormone Therapy for Patients with Skeletal Dysplasia”, J. Bone Miner. Metab., 21, pp. 307-310. Parrot, J. M. (1878): “Les malformations achondrodysplasiques”, Bulletins de la Société

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50. Fibrosis quística Irlanda tiene la incidencia más alta del mundo de esta enfermedad, se da en 1 de cada 1353 recién nacidos. Es muy probable que cuando una pareja vaya con su hijo al pediatra escuche que hay un test para diagnosticar la fibrosis quística. Pero ¿qué es esta enfermedad? ¿Es muy frecuente? La fibrosis quística es una enfermedad causada por una alteración genética del gen CFTR que produce acumulación de moco en los pulmones, páncreas, intestino e hígado, y provoca severas complicaciones, inclusive en el aparato reproductivo, lo que causa infertilidad. Desde su descubrimiento se han identificado casi 2000 mutaciones. La mutación más frecuente en el gen CFTR es la llamada ΔF508. Este gen está localizado en el cromosoma 7 (7q). La enfermedad predomina en descendientes de Europa del Norte, con una incidencia de 1 cada 2500-3000 recién nacidos, y es considerada la enfermedad genética fatal más frecuente. En el año 1949, C. U. Lowe y sus colaboradores sugirieron que la fibrosis quística era causada por la mutación de un solo gen. Y aunque en ese momento es muy probable que hayan sido criticados, la demostración ocurrió décadas más tarde, tenían razón. En las células normales, la proteína CFTR actúa como un canal que permite a las células sacar el cloro y otros iones. Pero en las personas que tienen fibrosis quística causada por la mutación del gen CFTR, esta proteína defectuosa no les permite a las células liberar el cloro. El resultado es un desequilibrio de sal en las células que produce un moco grueso y pegajoso. La deficiencia de esta proteína también altera la producción de sudor y jugos gástricos. Como señalamos antes, esta enfermedad produce un moco grueso y pegajoso que obstruye los pulmones, que luego se infectan. La reiteración de infecciones y el daño pulmonar afectan a largo plazo la funcionalidad respiratoria y pueden causar la falla del órgano. Los conductos del páncreas también se obstruyen y las enzimas digestivas no pueden llegar al intestino para la digestión de los alimentos. Así, la acumulación de enzimas digestivas en el páncreas causa daño y eventualmente fibrosis del órgano. La disfunción de la proteína CFTR afecta a varios órganos que secretan moco, como el aparato respiratorio, el páncreas, el sistema biliar, las glándulas sudoríparas, el intestino y el aparato genital masculino. Esta proteína regula el pasaje de sodio y cloro en el sudor desde los conductos de las glándulas sudoríparas. Con el defecto de esta proteína, el sudor tiene un alto contenido de cloruro de sodio, por lo que para diagnosticar esta enfermedad se usa el test del sudor, el cual mide la concentración de cloro en la transpiración. Solo el 1-2% de las personas con fibrosis quística tienen un test del sudor normal. Clásicamente la enfermedad se presenta en la niñez temprana, aunque alrededor del 4% de los casos se diagnostica en adultos. Cerca del 10-20% de las personas que tienen esta enfermedad se presentan al nacer con íleo meconial, es decir, una obstrucción del intestino delgado. El resto de los recién nacidos presenta problemas respiratorios como rinitis, sinusitis y obstrucción de las vías respiratorias por infecciones bacterianas, retardo del crecimiento o ambos síntomas que se manifiestan más tarde en la vida. La progresión de la afectación pulmonar es la principal causa de la morbilidad y la mortalidad en estas personas, la mayoría muere de insuficiencia respiratoria entre los 30 y 40 años de edad. Más del 95% de los hombres afectados padece infertilidad como consecuencia de azoospermia, disminución del número de espermatozoides, por la obliteración de los conductos testiculares. El diagnóstico de fibrosis quística está basado en el examen clínico y el test del sudor. Esta enfermedad tiene varios síntomas, incluyendo la piel con el sudor con “gusto” a sal, tos persistente y aumento del apetito pero bajo peso.

Está disponible el diagnóstico prenatal de la fibrosis quística con el análisis de las mutaciones del gen CFTR en líquido amniótico mediante una amniocentesis en la semana 16 de la gestación o una biopsia de las vellosidades coriónicas de la placenta en la semana 11 de la gestación. Para identificar a posibles fetos afectados, generalmente se requiere conocer la mutación responsable que está presente en esa familia. En poblaciones que tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad por su origen étnico se realizan tests diagnósticos moleculares de las mutaciones del gen CFTR como parte de programas de screening. La mutación ΔF508, la cual significa falta del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la proteína, es la más frecuente y es responsable del 70% de las mutaciones del gen CFTR. Según las recomendaciones de la American College of Medical Genetics (ACMG; Colegio Americano de Genética Médica) y la American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG; Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos) el test de screening detecta 23 mutaciones. Según los grupos étnicos, alguna de estas 23 mutaciones del gen CFTR se encontrará en el 94% de los judíos askenazíes y en el 88% de los descendientes de Europa del Norte. En algunas instituciones privadas de Italia realizan un panel de 56 mutaciones de acuerdo con la composición étnica de ese país que detecta más del 95% de los casos. Cuando no se detecta una mutación que está presente en alguno de los paneles de screening, se puede analizar la secuencia completa del gen mediante la técnica de ADN llamada “secuenciación”. Actualmente no hay tratamientos curativos, pero se deben tratar los síntomas de la enfermedad con antibióticos, broncodilatadores, anti-inflamatorios y enzimas pancreáticas para colaborar con la digestión de alimentos en el aparato gastrointestinal. Ivacaftor es un medicamento que se utiliza para tratar la fibrosis quística en adultos y niños mayores de 6 años de edad. Este fármaco es un potenciador del CFTR que mejora el transporte de cloro a través del canal de iones. Según estudios publicados, ivacaftor aumenta la función pulmonar un 10%, aumenta el peso, reduce la tos y la producción de moco. Este medicamento no es eficaz en personas que tienen la mutación más frecuente, llamada ΔF508 (F508del). Este fármaco está indicado en personas con fibrosis quística que tienen la mutación G511D en el gen CFTR. La mutación G551D (reemplazo del aminoácido glicina por el aminoácido ácido aspártico en la posición 551 de la proteína) es responsable del 5% de todos los casos de esta enfermedad. En febrero de 2014, la FDA aprobó la indicación de ivacaftor para 8 nuevas mutaciones del gen CFTR: G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P y G1349D. Antes de indicar este medicamento, el médico debe analizar qué tipo de mutación tiene esa persona. No se debe utilizar si alguna vez ha tenido una reacción alérgica al ivacaftor. Además puede causar los siguientes efectos adversos: dolores de cabeza, congestión nasal, dolor de garganta, dolor abdominal, náuseas, diarrea y sarpullido leve. Por otro lado, antes de tomar este medicamento es importante que el médico sepa si la persona presenta enfermedad del riñón o del hígado. Este fármaco puede producir daño hepático, lo que causa la elevación de las enzimas transaminasas llamadas ALT o AST, por lo que se debe realizar un control de las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y luego anualmente. La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que se transmite a la próxima generación de manera autosómica recesiva. El riesgo de una pareja de tener un hijo con fibrosis quística depende de la incidencia según su origen étnico. Una pareja que no tiene historia familiar de esta enfermedad y tiene como origen ancestral Europa del Norte tendrá un riesgo empírico para cada uno de ellos de ser portador del gen CFTR alterado de 1 en 25, y el riesgo de esta pareja de tener un hijo con fibrosis quística sería de 1 en 2500. La fibrosis quística es un paradigma de la medicina moderna y de la evolución de la práctica que inició Galeno en la Grecia antigua. Esta enfermedad genética es causada por mutación del gen CFTR y a partir de ese descubrimiento, durante los últimos años los investigadores estudiaron la posibilidad de desarrollar un fármaco específico para dicha alteración, como es ivacaftor.

El análisis de la fibrosis quística muestra el ciclo completo desde el descubrimiento de un gen, la asociación genética con una enfermedad, un método diagnóstico que identifica las mutaciones de dicho gen hasta el desarrollo de un medicamento. Este ciclo es al que apunta la evolución médica en todas las enfermedades que afectan al ser humano. Lamentablemente aunque se ha mejorado exponencialmente en el tratamiento de esta enfermedad, la ciencia debe seguir realizando esfuerzos mayores para evitar la mortalidad a una edad tan temprana.

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Bibliografía en Internet