האבולוציה של הפרקטיקה = Evolution of medical practice 9789657839164, 9789657839171

Citation preview

‫בנימין מוזס‬ ‫האבולוציה של הפרקטיקה הרפואית‬

‫‪03/07/2023 14:40:44‬‬

‫‪.indd 1‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫‪03/07/2023 14:40:44‬‬

‫‪.indd 2‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫בנימין מוזס‬

‫האבולוציה של‬ ‫הפרקטיקה הרפואית‬

‫הוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס‪ ,‬האוניברסיטה העברית‪ ,‬ירושלים‬

‫‪03/07/2023 14:40:44‬‬

‫‪.indd 3‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫‪Benjamin Mozes‬‬

‫‪The Evolution of Medical Practice‬‬

‫עריכה לשונית‪ :‬אילנה שמיר‬

‫ההפצה‪ :‬הוצאת מאגנס‬ ‫ת"ד ‪ ,39099‬ירושלים ‪ ,9139002‬טל' ‪ ,02-6586659‬פקס' ‪02-5660341‬‬ ‫‪www.magnespress.co.il‬‬

‫©‬ ‫כל הזכויות שמורות‬ ‫להוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס‬ ‫האוניברסיטה העברית‬ ‫ירושלים תשפ"ד‪2023/‬‬

‫אין לשכפל‪ ,‬להעתיק‪ ,‬לצלם‪ ,‬להקליט‪ ,‬לתרגם‪ ,‬לאחסן במאגר‬ ‫מידע‪ ,‬לשדר או לקלוט בכל דרך או בכל אמצעי אלקטרוני‪,‬‬ ‫אופטי‪ ,‬מכני או אחר כל חלק שהוא מהחומר שבספר זה‪ .‬שימוש‬ ‫מסחרי מכל סוג שהוא בחומר הכלול בספר זה אסור בהחלט אלא‬ ‫ברשות מפורשת מראש ובכתב מהמו"ל‪.‬‬ ‫עימוד‪ :‬גרינהויז — הרצליה‬

‫מסת"ב ‪ISBN 978-965-7839-16-4‬‬ ‫‪eBook ISBN 978-965-7839-17-1‬‬ ‫נדפס בישראל‬

‫‪03/07/2023 14:40:44‬‬

‫‪.indd 4‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫תוכן העניינים‬

‫פתח דבר ‬

‫‪1‬‬

‫חלק ראשון‪ :‬מבחן הזמ ן‬ ‫ראשון‪ :‬נקודת מטרה ‬ ‫שני‪ :‬הדלת האחורית ‬ ‫שלישי‪ :‬המאבק על הבכורה ‬ ‫רביעי‪ :‬ראיית הזהב ‬

‫‪5‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪15‬‬ ‫‪26‬‬ ‫‪38‬‬

‫חלק שני‪ :‬להתמודד עם המציאות ‬ ‫פרק חמישי‪ :‬הכר את מגבלותיך ‬ ‫פרק שישי‪ :‬להיאחז בחיים ‬ ‫פרק שביעי‪ :‬מחלה ללא חולים ‬ ‫פרק שמיני‪ :‬חרב פיפיות ‬

‫‪49‬‬ ‫‪51‬‬ ‫‪62‬‬ ‫‪70‬‬ ‫‪80‬‬

‫חלק שלישי‪ :‬שינוי כללי המשחק ‬ ‫פרק תשיעי‪ :‬המאגיה של הסרטן ‬ ‫פרק עשירי‪ :‬אות קלון ‬ ‫פרק אחד־עשר‪ :‬לשחזר את הנס ‬

‫‪89‬‬ ‫‪91‬‬ ‫‪104‬‬ ‫‪112‬‬

‫פרק‬ ‫פרק‬ ‫פרק‬ ‫פרק‬

‫‪03/07/2023 14:40:44‬‬

‫‪.indd 5‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫חלק רביעי‪ :‬פלישת הטכנולוגי ה‬ ‫שנים־עשר‪ :‬להסתפק במוע ‬ ‫ט‬ ‫שלושה־עשר‪ :‬הפעימה האחרונה ‬ ‫ארבעה־עשר‪ :‬הפוך על הפוך ‬ ‫חמישה־עשר‪ :‬חלון הזמן ‬

‫‪119‬‬ ‫‪121‬‬ ‫‪135‬‬ ‫‪144‬‬ ‫‪155‬‬

‫חלק חמישי‪ :‬הקומה העליונה ‬ ‫פרק שישה־עשר‪ :‬תשתית רעועה ‬ ‫פרק שבעה־עשר‪ :‬מראה עיניים ‬ ‫פרק שמונה־עשר‪ :‬הרגולציה של המיואשים ‬

‫‪167‬‬ ‫‪169‬‬ ‫‪190‬‬ ‫‪201‬‬

‫חלק שישי‪ :‬הלהב המתהפך ‬ ‫הטל צל ענק ‬ ‫פרק תשעה־עשר‪ֵ :‬‬ ‫פרק עשרים‪ :‬יצירתיות ומשמעת ‬ ‫פרק עשרים ואחד‪ :‬פנדמיה דוחה כירורגיה ‬ ‫פרק עשרים ושניים‪ :‬תבוסת האזמל ‬

‫‪215‬‬ ‫‪217‬‬ ‫‪233‬‬ ‫‪246‬‬ ‫‪256‬‬

‫אפילוג‪ :‬מאבולוציה לרבולוציה ‬

‫‪265‬‬

‫רשימת המקורות ‬

‫‪276‬‬

‫פרק‬ ‫פרק‬ ‫פרק‬ ‫פרק‬

‫‪03/07/2023 14:40:45‬‬

‫‪.indd 6‬סזומ ןימינב‪-‬םירעש‬

‫פתח דבר‬ ‫הפרקטיקה הרפואית נוכחת לאורך כל תולדות האנושות‪ .‬עד אמצע‬ ‫המאה עשרים‪ ,‬סל האמצעים שבידי הרופא התבסס על שיח שעיקרו‬ ‫ניסיון אישי‪ ,‬תצפית מתבוננת ורטוריקה של טיעונים‪ ,‬המבוססת‬ ‫על קשר בין תצפית ומסגרת תיאורטית מקיפה בדבר הפיזיולוגיה‬ ‫והפתולוגיה של הגוף האנושי‪ .‬עם זאת‪ ,‬במבט לאחור יש להודות‬ ‫כי רוב האמצעים שהיו ברשות המרפאים לא הטיבו עם המייחלים‬ ‫לעזרתם‪.‬‬ ‫באמצע המאה העשרים התחולל שינוי מהותי‪ :‬בסוף שנות‬ ‫הארבעים נערך ניסוי קליני ראשון שהתבסס על כללים קבועים‬ ‫מראש (ניסוי מבוקר‪ ,‬הקצאה אקראית‪ ,‬סמיות כפולה ומשמעות‬ ‫סטטיסטית)‪ ,‬ובתחילת שנות השישים הפך הניסוי הקליני לתקן‬ ‫מחייב של הרשויות המשמשות שומרי סף לכניסתן של תרופות‬ ‫וטכנולוגיות לפרקטיקה הרפואית‪ .‬בשנות התשעים הלכה והתרחבה‬ ‫מגמה בינלאומית של רפואה מבוססת ראיות (‪Evidence Based‬‬ ‫‪ ,)Medicine‬המעודדת ומסייעת לקיים פרקטיקה הבנויה על‬ ‫אמצעים שיעילותם ובטיחותם מעוגנים בראיות מדעיות‪ .‬נסללה‬ ‫הדרך לתהליך מוסדר מהמעבדה דרך הניסוי הקליני לפרקטיקה‪.‬‬ ‫הנתיב המוסדר הניב אמנם פירות רבים‪ ,‬אך במקרים‬ ‫רבים היה רצוף מהמורות שהובילו לעתים לדרכים עקלקלות‬ ‫ומסוכנות‪ .‬במסלול המוביל מהמעבדה לחולה מעורבים גורמים‬ ‫רבים‪ :‬מדענים הפועלים בסביבה תחרותית‪ ,‬רופאים הנאבקים על‬ ‫‪1‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 1‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  2‬פתח דבר‬

‫האוטונומיה המקצועית שלהם ועל הגדלת אוכלוסיית החולים‬ ‫הנזקקת לשירותיהם‪ ,‬חברות התרופות והטכנולוגיה שקיומן תלוי‬ ‫בשוּ רת הרווח‪ ,‬פוליטיקאים המושפעים משתדלנים המייצגים בעלי‬ ‫אינטרסים‪ ,‬אזרחים המתארגנים כדי להשיג יותר תקציבים עבור‬ ‫המחקר והמימון של סל התרופות הרלוונטי עבורם‪ ,‬וכן הרגולטורים‬ ‫המחויבים לעמוד בפני הלחצים ולהבטיח הליך תקין ומוסדר‪ .‬ובצדי‬ ‫הדרך‪ ,‬לכאורה מחוץ למשחק‪ ,‬צבא של מרפאים המשווקים במרץ‬ ‫ובהצלחה לא מבוטלת חלופות שלא עמדו במבחנים הסטנדרטיים‬ ‫המחייבים את הפרקטיקה הרפואית‪ .‬בקצה המסלול עומדים החולים‬ ‫עצמם‪ ,‬המוזנים במידע רב‪ ,‬חלקו לא אמין‪ ,‬חלקו מוטה‪ ,‬ולעתים‬ ‫קרובות דוחים תרופה שעברה את המסלול המוסדר ונמצאה יעילה‬ ‫ובטוחה מכל החלופות הקיימות‪ ,‬או מאמצים אמצעי תרפויטי שלא‬ ‫עבר מבחן מדעי ומשווק כתרופת פלא לגרועות שבמחלות‪.‬‬ ‫מסלול ההתקדמות מהמעבדה לחולה אינו סדיר‪ :‬לעתים‬ ‫המרווחים בין צעד לצעד גדולים‪ ,‬לעתים מתרחשות קפיצות‬ ‫נחשוניות אחרי תקופה ממושכת של האטה ואף עצירה‪ ,‬ולעתים‬ ‫ההתקדמות היא עקב בצד אגודל‪ .‬המחקר המדעי והקליני‪ ,‬גם אם‬ ‫נעשה כהלכתו‪ ,‬מציע רק במקרים בודדים תשובות חד־משמעיות‪.‬‬ ‫במקרים רבים מתקבלות במחקרים שונים הבודקים את אותה סוגיה‬ ‫תוצאות שונות‪ ,‬חלקן מנוגדות‪ .‬המאזן בין התועלת והסיכון אינו‬ ‫מסתיים בחישוב סטטיסטי; חלק לא מבוטל בשיקול הדעת של‬ ‫הגורמים הקובעים את השתנותה של הפרקטיקה הרפואית מבוסס‬ ‫על ערכים‪ ,‬השקפת עולם ואינטרסים‪ ,‬שמטבע הדברים מעוררים‬ ‫עימותים מרים‪.‬‬ ‫ספר זה מוקדש לחשיפת האבולוציה של הפרקטיקה הרפואית‪,‬‬ ‫לאיתור שינויים מהותיים בפרקטיקה ולתיאור הדרך הנפתלת בה הם‬ ‫התקבלו והוטמעו בגוף הידע הרפואי וביחסי הגומלין בין הרופא‬ ‫לחולה‪ .‬הפרספקטיבה שמעניקה חשיפה של תהליכים מאפשרת‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 2‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פתח דבר  ‪3  +‬‬

‫להבין את המרחק שעברה הפרקטיקה הרפואית בתחומים מסוימים‪,‬‬ ‫ומנגד להודות כי בתחומים לא מעטים אנחנו דורכים במקום‪.‬‬ ‫כדרכי‪ ,‬אני מבקש לפרק את התמונה הגדולה לחלקים כדי‬ ‫להדגיש את הפרטים הקטנים התורמים רבות להבנת המציאות‬ ‫המורכבת‪ .‬בד בבד אני שומר על המבנה הנרטיבי כדי להנגיש את‬ ‫הנושאים המורכבים לקהל הקוראים‪ .‬בחרתי אפוא ‪ 22‬מקרי מבחן‬ ‫מתחומים שונים‪ ,‬רפואת הלב‪ ,‬כירורגיה ורפואת הנפש‪ ,‬שכל אחד‬ ‫מהם חושף היבט אחר במערך הכוחות המעצבים את הפרקטיקה‬ ‫הרפואית הנמצאת בתהליך של שינוי מתמיד‪ .‬אני מניח שלמרות‬ ‫ריבוי הפרטים לא יהיה קשה להבחין בחוט המקשר המאפיין את‬ ‫הפרקטיקה הרפואית בת ימינו — השיח הניסויִ י (האקספרימנטלי)‪.‬‬ ‫אף שבמקרים רבים ניתן למצוא גם כיום עקבות של הניסיון‬ ‫הקליני של הרופא ושל עמיתים בעלי סמכות‪ ,‬שהיוו בסיס‬ ‫לפרקטיקה הרפואית ולשיח של הקהילייה הרפואית במשך אלפי‬ ‫שנים‪ ,‬משקלם בעיצוב הפרקטיקה הולך וקטן‪ ,‬שהרי כל שינוי‬ ‫מחייב ניסויים‪ .‬אך הפרשנות של תוצאותיהם משקפת את נקודת‬ ‫המבט של החוקרים‪ ,‬מובילי הדעה‪ ,‬הרופאים והחולים‪ ,‬וההכרעה‬ ‫על קבלתו או דחייתו של השינוי היא תוצאה של מאזן הכוח בין‬ ‫ה"שחקנים" במגרש שירותי הבריאות‪ .‬עם זאת‪ ,‬הכרעה אינה סוף‬ ‫פסוק‪ ,‬שהרי השיח הניסויי לעולם אינו מסתיים; תמיד ניתן לערוך‬ ‫ניסוי חדש ולבסס פרשנות שנדחתה בעבר‪.‬‬ ‫ואחרית דבר‪ ,‬וידוי אישי‪ ,‬לאחר למעלה משלושים וחמש‬ ‫שנים של עיסוק בפרקטיקה רפואית פעילה‪ .‬המרדף המתמיד אחר‬ ‫הרעיונות‪ ,‬התיאוריות‪ ,‬התצפית הקלינית‪ ,‬הניסויים במעבדה ובבני‬ ‫אדם‪ ,‬הפרשנות‪ ,‬העימותים בין האנשים שנתנו בידי את הכלים‬ ‫לסייע לחולים‪ ,‬היה עבורי מסע מרתק של גילויים רבים מספור‪,‬‬ ‫חלקם מטלטלים‪ .‬המסע היה ארוך ונפתל‪ ,‬ונדרש תהליך ארוך‬ ‫ומייגע של ניפוי וזיקוק כדי להגיע לתוצאה הפרושה לפניכם‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 3‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 4‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק ראשון‬

‫מבחן הזמן‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 5‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 6‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק ראשון‬

‫נקודת מטרה‬ ‫‪1‬‬ ‫בנג'מין ַראש (‪ )Benjamin Rush, 1746-1813‬היה רופא סמכותי‬ ‫המסור לחוליו‪ ,‬פילוסוף‪ ,‬סופר‪ ,‬מנהיג חברתי ופוליטיקאי‪ ,‬שנמנה‬ ‫עם החותמים על מגילת העצמאות של ארצות הברית‪ .‬הוא ניצל‬ ‫את השפעתו הרבה בקהילייה הרפואית ובציבור הרחב כדי להטביע‬ ‫חותם על הפרקטיקה הרפואית‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1789‬הודיע ַראש קבל עם ועולם כי גילה עיקרון חדש‬ ‫ברפואה‪ ,‬וקרא לו 'תיאוריית ההפחתה'‪ .‬לפי תיאוריה זו‪ ,‬יש רק‬ ‫'חום' (קדחת) מסוג אחד‪' .‬חום' הוא ישות אחת‪ ,‬הסביר‪ ,‬אף שיש‬ ‫לו מופעים רבים‪ ,‬ממש כמו אש ומים‪ .‬ב־‪ 1796‬הוא אף הקצין‬ ‫וחידד‪' :‬אמרתי בעבר שיש רק "חום" אחד‪ ,‬ומעתה אני אומר‪ :‬יש‬ ‫רק מחלה אחת בעולם‪ .‬רופא שמתייג כל סימפטום או כל פגיעה‬ ‫באיבר מסוים כמחלה נפרדת‪ ,‬דומה ל"פרא אדם" אפריקני או‬ ‫אינדיאני החושב שמים‪ ,‬קרח‪ ,‬כפור ושלג הן ישויות שונות'‪ .‬ל'חום'‬ ‫מכל סוג‪ ,‬לדברי בנג'מין ַראש‪ ,‬יש סיבה אחת‪ ,‬והיא התכווצויות‬ ‫בלתי סדירות של כלי הדם (‪ .)North, 2000‬וביקום שיש בו מחלה‬ ‫אחת ולה סיבה אחת‪ ,‬הטיפול פשוט ואחיד‪ :‬מטרתו לצנן את כלי‬ ‫הדם הרוגשים‪ .‬האמצעים לכך ידועים כבר מאות שנים‪ :‬הקזת דם‬ ‫וטיהור מרעלים‪ .‬השלב הבא בלוגיקה של ַראש התבקש מאליו‪ ,‬אף‬ ‫‪7‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 7‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  8‬פרק ראשון‬

‫שמעטים חשבו שיעז לפגוע ישירות בציבור שממנו שאב את כוחו‪.‬‬ ‫אך ַראש‪ ,‬מפסגת ההיבריס‪ ,‬הכריז ללא הסתייגות או היסוס‪' :‬יש‬ ‫להעביר את הפרקטיקה מהרופאים לחולים'‪ ,‬ולמעשה — יש לבטל‬ ‫את מקצוע הרפואה‪.‬‬ ‫ַראש הכין תכנית מפורטת‪ ,‬שבה עקרונות האנטומיה והפתולוגיה‬ ‫יילמדו כחלק מתכנית הלימודים בבתי‬ ‫והדרכים לשימור הבריאות ָ‬ ‫הספר‪ .‬הקניית היכולות האבחנתיות והטיפוליות הנדרשות על פי‬ ‫ַראש — מדידת דופק והקזת דם — קלה יותר מלימוד לוח הכפל או‬ ‫שרטוט צורות גיאומטריות על פי אוקלידס‪ַ .‬ראש הכיר בכך שנחוצים‬ ‫כמה בעלי מקצוע מיומנים לטפל בקורבנות אלימות ותאונות‪ ,‬או‬ ‫לאבחן מחלות נדירות‪ .‬להערכתו שניים‪-‬שלושה מומחים יספקו את‬ ‫הדרישות של עיר המונה ‪ 40‬אלף תושבים‪ .‬ברפובליקה החדשה‪,‬‬ ‫לפי ַראש‪ ,‬לא יהיו רופאים‪ ,‬והאזרחים יחיו יותר שנים באיכות‬ ‫גבוהה יותר (‪.)Clark, 2008‬‬ ‫בראשית המאה התשע־עשרה המוניטין של בנג'מין ַראש נסדק‬ ‫וכפועל יוצא הוא איבד את מעמדו הרם בקהילה הרפואית ובציבור‬ ‫הרחב‪ .‬עשור לאחר מכן חלה ירידה חדה בשימוש בהקזת דם‬ ‫כאמצעי טיפולי‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫בשנת ‪ 1828‬פרסם הרופא והוגה הדעות הצרפתי פייר צ'רלס‬ ‫אלכסנדר לואיס (‪)Pierre-Charles-Alexandre Louis, 1787-1872‬‬ ‫מאמר‪ ,‬שכעבור שבע שנים התפרסם כספר‪ ,‬וכותרתו 'מחקר על‬ ‫האפקטים של הקזת דם במחלות דלקתיות'‪ .‬מקובל להניח שלואיס‬ ‫היה הראשון שהטיל ספק מנומק בדבר ההשפעה של הקזת דם על‬ ‫חולים במחלות שונות‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 8‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫נקודת מטרה  ‪9  +‬‬

‫בפתיחת הפרק הראשון מספר לואיס‪ ,‬כי התוצאות שקיבל‬ ‫במחקריו (במושגים של היום היו אלה תצפיות) על ההשפעה‬ ‫של הקזת דם על חולים בדלקות היו דלות מאוד‪ ,‬לעומת הדעה‬ ‫הרווחת בדבר התועלת שבהקזה‪ .‬את התוצאות הוא פרסם רק לאחר‬ ‫שערך תצפיות נוספות וקיבל תוצאות דומות‪ .‬אף על פי כן הוא‬ ‫ראה לנכון להוסיף הסתייגות‪' :‬העובדות שאספתי אינן רבות ואינן‬ ‫מגוונות דיין‪ ,‬ולכן לא ניתן להפכן לחוקים‪ .‬מטרת הפרסום'‪ ,‬אמר‪,‬‬ ‫'אינה אלא להסב את תשומת ליבם של הקוראים והחוקרים ולעורר‬ ‫דיון וחשיבה מחודשת'‪.‬‬ ‫התצפיות של לואיס נערכו על ‪ 107‬בני אדם שחלו בדלקת‬ ‫ריאות‪ ,‬שהיו בריאים לפני שחלו‪ 32 .‬מהם נפטרו ולא נכללו‬ ‫בהערכת הטיפול בהקזת דם‪ .‬לאחר פרסום טבלאות נתונים שלוּ ו‬ ‫בהסברים מפורטים‪ ,‬קבע לואיס כי להקזת דם השפעה טובה על‬ ‫דלקת ריאות; הפעולה מקצרת את משך המחלה‪ .‬חולים שהוקזו‬ ‫בארבעת הימים הראשונים לאחר הופעת הסימפטומים החלימו ‪5-4‬‬ ‫ימים לפני אלה שלא טופלו בהקזת דם (‪.)Louis, 1836‬‬ ‫אם כך‪ ,‬מאמר זה‪ ,‬שבו המחבר עצמו הסתייג מהכללה של‬ ‫ממצאיו‪ ,‬לא העיד שהקזת דם מחמירה את מצבם של החולים‪.‬‬ ‫לכן לא ניתן לייחס ללואיס את היעלמותה ההדרגתית של הקזת‬ ‫הדם מהפרקטיקה הרפואית במאה השמונה־עשרה‪ .‬עם זאת‪ ,‬אחרי‬ ‫שנות החמישים של המאה התשע־עשרה קשה היה למצוא בחנויות‬ ‫ייעודיות להב מנתחים ששימש להקזת דם‪ ,‬כלי עזר שהיה אז‬ ‫ברשותו של כל רופא ושל אנשים אחרים שהוסמכו לכך‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫ג'ון בנט (‪ )John Hughes Bennett, 1812-1875‬היה אחד מנציגיו‬ ‫הבולטים של הדור הצעיר באסכולה הרפואית המפוארת של‬

‫‪03/07/2023 14:37:56‬‬

‫‪.indd 9‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  10‬פרק ראשון‬

‫אדינבורו בסקוטלנד‪ .‬לאחר שסיים את לימודי הרפואה הוא השתלם‬ ‫בפריז ובברלין‪ ,‬שם ספג רוח חדשה שהטיפה לשינויים רדיקלים‬ ‫בפרקטיקה הרפואית באמצעות מחקר אינטנסיבי שיקדם הבנה של‬ ‫התהליכים הביולוגיים בבריאות ובמחלה‪ .‬בנט חזר לעירו כשהוא‬ ‫מוכן לחולל מהפכה; הוא לא חשש להתעמת עם הממסד החזק‬ ‫והנוקשה של אדינבורו‪ ,‬שעשה כל מאמץ לשימור הקיים‪ .‬הרצאת‬ ‫מבוא שגרתית שנתן לסטודנטים לרפואה ב־‪ 6‬בנובמבר ‪1855‬‬ ‫עוררה הדים רבים‪ :‬התגליות האחרונות בפתולוגיה והטכניקות‬ ‫האבחנתיות החדשות הוכיחו כי הקזת דם היא חסרת ערך לחלוטין‪,‬‬ ‫קבע בנט בפסקנות‪ .‬אין כל אפשרות שהקזת דם מהזרוע תשפיע‬ ‫על הדם שהצטבר בכלי הדם הקטנים בריאות‪ ,‬כפי שקורה במצב‬ ‫דלקתי‪ ,‬הסביר‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬הוסיף‪ ,‬הקזת דם מפחיתה את הכוחות‬ ‫החיוניים של הפרט הנלחם במחלה‪.‬‬ ‫באותן שנים‪ ,‬הפופולריות של הקזת דם בחולי דלקת ריאות ירדה‪,‬‬ ‫וגם התמותה מהמחלה פחתה במידה ניכרת‪ .‬המסקנה שהתבקשה‬ ‫הייתה שהקזת הדם‪ ,‬שנחשבה עד תחילת המאה התשע־עשרה‬ ‫לפסגת ההישגים של הרפואה‪ ,‬גרמה למותם של חולים רבים‪ .‬בנט‬ ‫נעץ סכין ארוכה בלב הרפואה הממסדית‪ .‬זקני הקהילייה הרפואית‬ ‫וראשיה‪ ,‬שבצעירותם עוד הקיזו במרץ את דמם של חולים רבים‪,‬‬ ‫לא נותרו אדישים; הם סיפקו הסברים אחרים לדעיכת השימוש‬ ‫בפרוצדורה זו‪ :‬שינוי באופי המחלה‪ ,‬או שינוי בפיזיולוגיה של‬ ‫הגוף האנושי‪ .‬ובמילים אחרות — אנו‪ ,‬מועצת חכמי הרפואה‪ ,‬איננו‬ ‫שוגים‪ .‬אנו עושים תמיד את הדבר הנכון; אנו רואים בבהירות את‬ ‫האמת‪ .‬העולם שסביבנו עובר שינויים ואנו מתאימים את עצמנו‬ ‫אליו במהירות האפשרית (‪.)Warner, 1980‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 10‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫נקודת מטרה  ‪11  +‬‬

‫‪4‬‬ ‫האם נכריז פרידה נצחית בין הדם והלהב המשמש להקזתו‪ ,‬משום‬ ‫שהמגע האינטימי ביניהם התגלה כמסוכן? שואל מחבר מאמר‬ ‫המערכת של ‪ ,The British Medical Journal‬אחד מכתבי העת‬ ‫הבריטים החשובים (‪ .)Editorial, 1871‬ניסיון השנים האחרונות‬ ‫לימדנו כי חולים רבים‪ ,‬שמורינו האמינו שימותו ללא הקזת‬ ‫ָ‬ ‫אכן‬ ‫דם‪ ,‬יכולים להמשיך לחיות גם בלעדיה‪ .‬ועוד למדנו‪ ,‬שסימפטומים‬ ‫שהופיעו אצל חולים שדמם הוקז נגרמו בשל אובדן דם‪ .‬ערכן של‬ ‫תובנות אלה‪ ,‬קובע המחבר‪ ,‬עולה על כל מה שאנו יודעים על‬ ‫הקזת דם מניסיון שהצטבר במאתיים השנים האחרונות‪.‬‬ ‫אך כמו במקרים רבים אחרים‪ ,‬יש סכנה שיישומם של תובנות‬ ‫אלה יהיה שגוי‪ ,‬מוסיף המחבר‪ .‬תהיה זו‪ ,‬למשל‪ ,‬טעות קשה להקיש‬ ‫מכך שחולים אשר קובצו תחת שם משותף על סמך סימפטומים‬ ‫ותסמינים דומים‪ ,‬ומצבם הורע לאחר ההקזה — מצבם היה משתפר‬ ‫ללא ההקזה‪ .‬ותהיה זו טעות גדולה יותר לטעון‪ ,‬שהשיטה הטיפולית‬ ‫כולה נכשלה משום שדוּ וח על נזק במספר מועט של חולים‪ .‬לא‬ ‫ניתן לחדול מהקזת הדם בנימוק שהכלל המחייב כל רופא הוא‬ ‫'בראש וראשונה לא להזיק' (‪ .)Primum non Nocere‬הכלל הזה‪,‬‬ ‫קובע המחבר‪ ,‬משמש לעתים קרובות הצדקה לרופא פחדן‪ ,‬חסר‬ ‫תעוזה‪ ,‬שלא לנקוט בפעולה העשויה להציל את חייו של החולה‬ ‫במסווה של ציווי מוסרי‪ .‬שינוי הפרקטיקה מחייב לערוך ניסוי הוגן‬ ‫שיכריע למי‪ ,‬מתי ובאילו נסיבות יש להקיז דם‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫ד"ר ויליאם ווב (‪ )William Webb‬היה נשיא הסניף של מידלנד‬ ‫באיגוד הרופאים הבריטי‪ .‬בנאום הפתיחה שנשא בכנס השנתי‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 11‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  12‬פרק ראשון‬

‫של האיגוד בשנת ‪ ,1883‬החליט לשתף את מאזיניו בשינויים‬ ‫שחווה בפרקטיקה הרפואית בשנים הרבות שבהן שימש כרופא‬ ‫כפר‪' .‬כאשר הייתי עדיין חניך'‪ ,‬אמר‪' ,‬הקזת דם הייתה פרקטיקה‬ ‫מקובלת ביותר ונעשה בה שימוש במחלות רבות‪ .‬אך עיקר‬ ‫המוניטין של פרוצדורה זו נזקף לזכות הצלחת הטיפול בדלקות‬ ‫לסוגיהן‪ .‬ואילו כיום'‪ ,‬ציין הדובר בשמץ גאווה‪' ,‬כשאנו מכירים‬ ‫טוב יותר את הפתולוגיה של המחלות הדלקתיות‪ ,‬זנחנו את הקזת‬ ‫הדם ואנו מסוגלים להציע לחולינו טיפול רציונלי המבוסס על‬ ‫ידע וניסיון'‪ .‬אולם‪ ,‬לאלה משומעיו שהתרשמו מהגילוי המפתיע‬ ‫של ה'אמת' שחוותה הקהילייה הרפואית‪ ,‬ציפתה הפתעה‪' .‬יש‬ ‫להודות'‪ ,‬אמר ווב‪' ,‬כי גם היום‪ ,‬כאשר אנו מטפלים בבחור צעיר‬ ‫ובריא שלקה בדלקת ריאות חריפה‪ ,‬איננו מהססים להקיז את‬ ‫דמו‪ .‬והתוצאה בהחלט מרשימה‪ :‬קוצר הנשימה מוקל כמעט מיד‪,‬‬ ‫המצוקה פוחתת‪ ,‬ואחרי ימים אחדים הבחור מבריא'‪ .‬במקום הסבר‬ ‫הוסיף ווב הסתייגות‪' :‬כאשר מופיעים בקהילה מספר מקרים של‬ ‫דלקת ריאות‪ ,‬הקזת דם אינה קבילה‪ .‬במקרים אלה אנו נותנים‬ ‫לחולים תזונה בריאה וחומרי רפואה מעוררים כדוגמת תה בקר'‬ ‫(משקה המורכב מתמצית של בשר בקר מאודה‪ ,‬ברנדי‪ ,‬יין ואמוניה)‬ ‫(‪.)Webb, 1883‬‬

‫‪6‬‬ ‫סר ויליאם אוסלר (‪ )William Osler, 1849-1919‬כיהן במהלך‬ ‫חייו בכל המשרות הבכירות הנחשקות והמשפיעות בעולם הרפואה‬ ‫משני עברי האוקיינוס האטלנטי‪ .‬אחרי מותו התפרסמו עליו מאות‬ ‫מאמרים בעיתונות הרפואית‪ .‬כותביהם התחרו בסופרלטיבים שקשרו‬ ‫לו‪' :‬ויליאם אוסלר היה הדמות הרפואית הדומיננטית בזמנו ונחשב‬ ‫על ידי רבים כרופא הטוב ביותר בזמנים המודרנים'‪ ,‬כתב אחד‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 12‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫נקודת מטרה  ‪13  +‬‬

‫מהם‪' .‬סר ויליאם אוסלר הוא אחד מהרופאים הנערצים והמכובדים‬ ‫ביותר בהיסטוריה של הרפואה'‪ ,‬קבע אחר (‪ .)Golden, 1999‬מבין‬ ‫כל הכתבים שאוסלר הותיר אחריו‪ ,‬החשוב ביותר היה ספר לימוד‬ ‫(‪ ,)textbook‬העקרונות והפרקטיקה של הרפואה‪ ,‬אותו עדכן בעצמו‬ ‫עד המהדורה השביעית‪ .‬הספר נדפס ב־‪ 16‬מהדורות בחצי מיליון‬ ‫עותקים והיווה בסיס־ידע של סטודנטים לרפואה ורופאים במשך‬ ‫יותר מיובל שנים (‪.)Golden, 1992‬‬ ‫במהדורה הראשונה של ספרו שיצאה לאור בשנת ‪ 1892‬נאמר‪,‬‬ ‫כי במשך חמשת העשורים הראשונים של המאה הזאת רופאים‬ ‫הקיזו יותר מדי דם מחוליהם‪ ,‬אך בעשורים האחרונים הקיזו פחות‬ ‫מדי‪ .‬דלקת ריאות היא אחת המחלות שהקזת דם בזמן הנכון בכמות‬ ‫של חצי ליטר יכולה להציל חיים (‪ .)Osler, 1892‬במהדורות הבאות‬ ‫הוכנסו שינויים והסתייגויות‪ ,‬כגון המלצה להקיז בעיקר מאנשים‬ ‫בריאים וחסונים‪ ,‬או להסתפק בהקזה של כמויות קטנות‪ .‬אך‬ ‫ההמלצה הבסיסית — להקיז דם בדלקת ריאות — נשארה בעינה‬ ‫גם במהדורה שיצאה לאור ב־‪ ,1942‬כ־‪ 23‬שנים אחרי מותו של‬ ‫אוסלר (‪ .)Christian, 1942‬באותו זמן כבר היו בנמצא תרופות‬ ‫אנטיביוטיות ממשפחת הסולפונאמידים וכעבור שנים אחדות הוכנס‬ ‫הפניצילין לפרקטיקה‪ ,‬ואז אחרוני המאמינים בהקזת דם לריפוי‬ ‫דלקות חזרו בשאלה‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫הזמנים השתנו‪ .‬במאה ה־‪ 21‬ההתוויות להקזת דם הצטמצמו לחמש‬ ‫מחלות נדירות יחסית (‪ .)Kyung Hee, Ki Young, 2016‬אחת מהן‬ ‫היא פוליציטמיה ורה (‪ ,)Polycythemia vera‬תולדה של מוטציה‬ ‫נרכשת (‪ ,)JAK2‬המאופיינת בשגשוג של תא אב במח העצם הגורם‬ ‫להגדלת המסה של תאי דם אדומים‪ .‬הסיבוכים וסיבות המוות‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 13‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  14‬פרק ראשון‬

‫העיקריות של החולים במחלה זו הם היווצרות קרישי דם בכלי דם‬ ‫חיוניים‪ ,‬דימומים‪ ,‬או מעבר ללויקמיה חריפה או ללייפת (פיברוזיס)‬ ‫של מח העצם — תהליך שלא מאפשר למח העצם לייצר את התאים‬ ‫האדומים‪ ,‬הלבנים והטסיות‪ .‬בשנת ‪ 2013‬פורסמו תוצאות של מחקר‬ ‫קליני מבוקר שתוכנן ובוצע כדי לענות על השאלה שהעסיקה‬ ‫את הקלינאים‪ :‬מהו סף הנפח של הכדוריות האדומות שבא לידי‬ ‫ביטוי בהמטוקריט (שיעור הנפח של הכדוריות האדומות מסך נפח‬ ‫הדם באחוזים)‪ ,‬שמעבר לו יש להקיז דם (‪Marchioli, Finazzi,‬‬ ‫‪.)Specchia, et al., 2013‬‬ ‫בשנים ‪ 2012-2008‬גויסו למחקר ‪ 365‬חולים מ־‪ 26‬מרכזים‬ ‫רפואיים באיטליה‪ .‬לאחר ‪ 31‬חודשי מעקב‪ ,‬רק אצל ‪ 5‬מתוך ‪182‬‬ ‫החולים (‪ )2.7%‬שקיבלו טיפול אינטנסיבי (הקזות דם ותרופה‬ ‫ציטוטוקסית) כדי לשמר את ההמטוקריט מתחת ל־‪ ,45%‬התרחש‬ ‫אירוע של פטירה ממחלה של לב או כלי דם‪ ,‬או אירוע של קריש‬ ‫דם בכלי דם גדול‪ .‬זאת לעומת ‪ 18‬חולים מתוך ‪ 183‬חולים (‪)9.8%‬‬ ‫שקיבלו טיפול פחות אינטנסיבי כדי לשמר את המטוקריט בין ‪45%‬‬ ‫ל־‪ .50%‬ניתן היה אפוא לקבוע‪ ,‬כי טיפול בחולי פוליציטמיה מחייב‬ ‫הקזות דם וטיפול ציטוטקסי במידה שתשמר את ההמטוקריט מתחת‬ ‫ל־‪.45%‬‬ ‫השיח השתנה‪ .‬עיצוב פרקטיקה לפרטיה (סף התגובה) מחייב מחקר‬ ‫קליני מבוקר‪ .‬השימוש בהקזה נעשה בזהירות ובשיקול דעת גם‬ ‫באותם מקרים (מעטים) שבהם אין לו חלופה הולמת‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 14‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שני‬

‫הדלת האחורית‬ ‫‪1‬‬ ‫במחצית הראשונה של המאה העשרים סל התרופות נגד יתר לחץ‬ ‫דם שעמד לרשותו של הרופא היה ריק‪ ,‬למרות שהפוטנציאל היה‬ ‫ברור; שכן השיטה למדידת לחץ דם באמצעות מכשירים פשוטים‬ ‫ואמינים נכנסה לשימוש כבר בתחילת המאה‪ ,‬הנתונים שאספו‬ ‫חברות הביטוח הצביעו על קשר ברור בין לחץ דם ותמותה מוקדמת‪,‬‬ ‫ומדענים מובילים עשו צעדים ראשונים בחקר התופעה‪.‬‬ ‫רבים מייחסים את העיכוב בפיתוח התרופות לפרדיגמה‬ ‫המתנגדת לטיפול בלחץ דם שנתמכה על ידי מובילי דעה בקהילייה‬ ‫הרפואית‪ .‬ויליאם אוסלר‪ ,‬שהיה אחד הרופאים המשפיעים ביותר‬ ‫בעולם המערבי‪ ,‬כתב ב־‪' :1912‬אצל גברים מתחת לגיל ‪ 60‬עם‬ ‫טרשת עורקים ראשונית נרשמו לחצי דם גבוהים‪ ,‬לעתים קיצוניים‪.‬‬ ‫ברור לכולנו כי לחץ דם גבוה חיוני לבריאותם של גברים אלה‪,‬‬ ‫ממש כמו שלחץ גבוה נדרש למערכת השקיה גדולה עם צינורות‬ ‫המוצרים על ידי חלודה או אבנית‪ ,‬ותעלות ניקוז החסומות בחלקן‬ ‫על ידי עשבים שוטים‪' .‬התנתקו מהרעיון'‪ ,‬הפציר אוסלר בקוראיו‬ ‫ובשומעיו‪' ,‬שלחץ דם גבוה הוא הליקוי הראשוני‪ ,‬ובעיקר שהוא‬ ‫תסמין שיש לטפל בו' (‪.)Osler, 1912‬‬ ‫ג'ון היי (‪ ,)John Hay, 1873-1959‬הרופא האחראי על מחלקת‬ ‫‪15‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 15‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  16‬פרק שני‬

‫הלב בבית החולים המלכותי בליברפול‪ ,‬נשא בשנת ‪ 1931‬את‬ ‫ההרצאה השנתית בכנס של איגוד הרופאים הבריטי‪ .‬לאחר דיון‬ ‫(אטיולוגיה) והצפי הרפואי (פרוגנוזה)‬ ‫ממושך על מערך הסיבות ֶ‬ ‫של לחץ דם גבוה‪ ,‬הוא הגיע לדובדבן שבקצפת — הטיפול‪ .‬וכך‬ ‫פתח את הפרק הזה בדבריו‪' :‬אני מודע לכך שמה שבאמת מעניין‬ ‫אתכם כרופאים הוא לדעת איך לטפל ולהשגיח על חולה עם‬ ‫לחץ דם גבוה‪ ]...[ .‬הדבר הראשון והחשוב הוא בדיקה קפדנית‬ ‫ומפורטת‪ ]...[ .‬חיוני לנסות ולאתר את הגורם האחראי לעליית‬ ‫לחץ דם‪ :‬תורשה‪ ,‬אורח חיים‪ ,‬דיאטה‪ ,‬עומס בעבודה‪ ,‬מתח נפשי‪,‬‬ ‫דאגות‪ ,‬מבוכה‪ .‬עליכם לקבל את מלוא המידע האפשרי על החולה‬ ‫שלכם לפני שאתם מתמודדים עם מחלתו'‪ ,‬הדגיש‪' .‬מסוכן‪ ,‬לא רק‬ ‫בשביל השקט הנפשי של החולה‪ ,‬אלא גם בשביל הרופא‪ ,‬למקד‬ ‫את תשומת הלב בקריאות של המכשיר המודד לחץ דם‪ .‬שכן עבור‬ ‫חולים רבים עלייה בלחץ דם היא פיצוי‪ ]...[ .‬יש אמת מסוימת‬ ‫באמירה שהסכנה הגדולה ביותר לחולה היא מדידת לחץ דם‪ .‬כי‬ ‫אם וכאשר יתגלה לחץ דם גבוה‪ ,‬תמיד יימצא הטיפש שיהיה נחוש‬ ‫לנסות ולהוריד אותו' (‪.)Hay, 1931‬‬ ‫באחד מספרי הלימוד המובילים של התקופה נכתב במהדורה‬ ‫של ‪' :1946‬בהרבה מקרים החולים שתויגו כסובלים מיתר לחץ דם‬ ‫חיוני (‪( )Essential hypertension‬חיוני לפי המחבר‪ ,‬וראשוני‪ ,‬ללא‬ ‫סיבה משנית להתפתחותו‪ ,‬לפי התפיסה הרווחת מהמחצית השנייה‬ ‫של המאה העשרים)‪ ,‬לא רק שאינם צריכים טיפול; הם יהיו במצב‬ ‫הרבה יותר טוב ללא טיפול' (‪.)Scott, 1946‬‬

‫‪2‬‬ ‫המפנה התרחש בהדרגה‪ ,‬ובשני מישורים במקביל‪ .‬קבוצות של‬ ‫מדענים החלו לחשוף את המסלולים השונים המובילים לעליית‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 16‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הדלת האחורית  ‪17  +‬‬

‫לחץ דם‪ ,‬והנתונים שהגיעו מחברות הביטוח החלו לחלחל לקהילייה‬ ‫הרפואית‪ .‬כבר ב־‪ 1925‬התפרסם דוח המבוסס על נתונים שנאספו‬ ‫מ־‪ 20,000‬מבוטחים‪ ,‬אשר הצביעו על קשר בין לחץ דם גבוה‬ ‫ותמותה‪ .‬בסיכום הדוח נכתב‪ ,‬כי התמותה נמוכה מהממוצע כאשר‬ ‫לחץ הדם הסיסטולי או הדיאסטולי נמוכים מהממוצע; התמותה‬ ‫עולה בחדות כאשר לחץ הדם עולה מעל הממוצע (‪Society of‬‬ ‫‪ .)Actuaries, 1925‬נתונים אלה אושרו בדוחות נוספים שמסד‬ ‫הנתונים עליהם היו מבוססים היה גדול ומקיף יותר‪ .‬וכפי‬ ‫שקורה לעתים קרובות‪ ,‬עלייה ברמת הידע הקדם־קליני (מעבדתי‪,‬‬ ‫אפידמיולוגי) מביאה לפיתוח אמצעים רפואיים על ידי קבוצות‬ ‫חוקרים הפועלות באופן עצמאי במקביל‪.‬‬ ‫ואמנם‪ ,‬בשנות החמישים של המאה העשרים נוספו לסל התרופות‬ ‫המורידות לחץ דם לא פחות מ־‪ 6‬תרופות חדשות‪ .‬מאחר שהחקיקה‬ ‫בארצות הברית‪ ,‬שהגדירה את תפקיד הרשות הפדרלית לפיקוח‬ ‫על תרופות ומזון בארצות הברית — ה־‪ — FDA‬טרם הושלמה אז‪,‬‬ ‫המעבר מפיתוח התרופות לשיווק המוני היה מהיר וזול בהיעדר‬ ‫חסמים ביורוקרטים וצורך בניסויים קליניים יקרים‪.‬‬ ‫המחקר המבוקר הראשון שבדק את ההשפעה של תרופות‬ ‫להורדת לחץ דם התפרסם בשנת ‪ 143 .1967‬גברים עם לחץ‬ ‫דם דיאסטולי בין ‪ 129-115‬הוקצו אקראית לשתי קבוצות‪.‬‬ ‫קבוצת הטיפול קיבלה משלב של תרופות להורדת לחץ דם‪:‬‬ ‫הידרוכלורותיאזיד (‪ ,)hydrochlorothiazide‬רזרפין (‪)reserpine‬‬ ‫והידרלזין (‪ ,)Hydralazine‬וקבוצת הביקורת קיבלה ּפ ָל ֶצ ּבוֹ (תרופת‬ ‫ֶדמה)‪ .‬בזמן המעקב (שנה וחצי בממוצע) אירעו ‪ 27‬אירועים חמורים‬ ‫(אירועים מוחים‪ ,‬אוטם בשריר הלב‪ ,‬שינויים קשים ברשתית העין)‬ ‫בקבוצת הביקורת‪ ,‬לעומת ‪ 2‬אירועים בקבוצת הטיפול‪ 4 .‬מקרי‬ ‫מוות אירעו בקבוצת הביקורת‪ ,‬ואף לא מקרה מוות אחד בקבוצת‬ ‫הטיפול (‪Veterans Administration Cooperative Study Group,‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 17‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  18‬פרק שני‬

‫‪ .)1967‬הטיפול ביתר לחץ דם קיבל הכשר מלא‪ .‬השוק היה רווי‬ ‫לכאורה בתרופות יעילות עם פרופיל בטיחות סביר‪ ,‬מצב שבו‬ ‫חברות התרופות מפנות מאמץ לכיוונים אחרים‪ ,‬אבל המחקר בתחום‬ ‫הקרדיווַ סקולרי הלך והתרחב‪ ,‬פותחו תרופות חדשות למטרות‬ ‫שונות‪ ,‬ובין השאר נבדקה השפעתן על לחץ הדם‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫ג'יימס בלק (‪ )James Black, 1924-2010‬סיים את לימודי הרפואה‬ ‫באנגליה ב־‪ .1946‬הוא לא היה מרוצה מדרך הטיפול בחולים‬ ‫והחליט לוותר על קריירה של רופא‪ .‬ב־‪ 1950‬ייסד בלק מחלקה‬ ‫לפיזיולוגיה בבית הספר לווטרינריה של אוניברסיטת גלזגו‪ ,‬וכעבור‬ ‫שמונה שנים עבר לעבוד בתעשיית התרופות‪ ,‬שם קיבל יד חופשית‬ ‫ותקציבים גדולים (‪ .)Ganellin, Duncan, 2010‬בשנת ‪ 1988‬זכה‬ ‫בלק בפרס נובל לרפואה ולפיזיולוגיה‪ ,‬וכנהוג נשא בטקס הרצאה‬ ‫שבה תיאר בפרוטרוט את המסלול שהוביל לגילויים פורצי הדרך‬ ‫בגינם הוענק לו הפרס (‪Black, Nobel Lecture, December 8,‬‬ ‫‪ .)1988‬המטרה הראשונית‪ ,‬הודה בלק‪ ,‬הייתה לפתח תרופה כנגד‬ ‫תעוקת חזה (אנגינה פקטוריס)‪ .‬התסמין של כאבים בחזה במאמץ‪,‬‬ ‫האופייני לתעוקה‪ ,‬הוא תוצאה של 'רעב לחמצן'‪ ,‬הניח בלק‪ .‬קיים‬ ‫פער בין הדרישה לחמצן של שריר הלב ובין היכולת של מחזור‬ ‫הדם לספק את הדרישה הזאת‪ .‬כדי להתמודד עם הבעיה‪ ,‬הציע‬ ‫בלק לצמצם את הדרישה לחמצן על ידי הפחתה בקצב פעולת הלב‬ ‫(מספר הפעימות)‪.‬‬ ‫ריימונד אלקוויסט (‪ ,)Raymond Ahlquist, 1914-1983‬פרמקולוג‬ ‫מג'ורג'יה בארצות הברית‪ ,‬פרסם בשנת ‪ 1948‬מאמר רב־השפעה‬ ‫שזכה לאין־ספור ציטוטים‪ ,‬וצד גם את עינו של בלק‪ .‬באמצעות‬ ‫סדרת ניסויים הראה אלקוויסט‪ ,‬כי עירור קולטנים אדרנוטרופים‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 18‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הדלת האחורית  ‪19  +‬‬

‫מסוג ביתא ממריץ את מערכת העצבים הסימפטתית‪ ,‬המפרישה‬ ‫אדרנלין המאיץ את קצב פעולת הלב (‪ .)Ahlquist, 1948‬על סמך‬ ‫פרסום זה הסיק בלק‪ ,‬כי ניתן להשיג האטה של קצב הלב על ידי‬ ‫חומר החוסם את קולטני ביתא‪.‬‬ ‫לאחר כמה כישלונות הושגה המטרה — נמצא חומר‪ ,‬פרונטרול‬ ‫(תרכובת ‪ ,)38174‬שעיכב באופן ספציפי את קולטני ביתא‬ ‫האדרנוטרופים בתרביות רקמה‪ .‬בשלב הבא נוסה החומר במינים‬ ‫שונים של בעלי חיים (חתולים‪ ,‬ארנבות‪ ,‬חזירי ים)‪ .‬קצב הלב‬ ‫של בעל החיים הואץ על ידי איזופרנלין — המעורר את קולטני‬ ‫ביתא‪ ,‬והואט ב־‪ 60%‬לאחר תוספת פרונטרול החוסם את קולטני‬ ‫ביתא (‪ .)Black, Stephenson, 1962‬ניסויים בבני אדם שהתפרסמו‬ ‫במקביל אישרו את הממצאים שהתקבלו בניסויים בבעלי חיים‬ ‫(‪.)Dornhorst, Robinson, 1962‬‬

‫‪4‬‬ ‫באותה סדרת ניסויים נמצא גם כי פרונטרול מוריד את ערכי לחץ‬ ‫הדם של חתולים ב־‪ .20%‬ממצא זה לא זכה לתשומת ליבו של‬ ‫בלק‪ ,‬שהיה באותה עת בעיצומה של תכנית מחקר אחרת‪ ,‬אך לא‬ ‫נעלם מעיניהם של חוקרים אחרים‪ .‬ב־‪ 1964‬דיווחו חוקרים כי‬ ‫לאחר שלושה חודשים של טיפול בפרונטרול ב־‪ 15‬חולים ש־‪11‬‬ ‫מהם סובלים מיתר לחץ דם‪ ,‬נרשמה ירידה משמעותית בערכי‬ ‫לחץ הדם‪ .‬הירידה הממוצעת הייתה ‪( 33/23‬סיסטולי‪/‬דיאסטולי)‬ ‫בשכיבה‪ ,‬ו־‪ 27/16‬בעמידה‪ .‬תופעת הלוואי העיקרית של הטיפול‬ ‫הייתה עייפות‪ ,‬שהצליחו להתגבר עליה על ידי התאמה זהירה של‬ ‫המינון (‪.)Prichard, 1964‬‬ ‫צוות של כימאים עמל ומצא תרכובת פעילה ובטוחה יותר‬ ‫מהחומר שהשתמשו בו בניסויים (פרונטרול)‪ ,‬שנרשמה כפרופרנולול‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 19‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  20‬פרק שני‬

‫כך נפתח העידן הארוך והנפתל של חוסמי ביתא בפרקטיקה‬ ‫הרפואית בכלל ובטיפול ביתר לחץ דם בפרט‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫בשנות השמונים ובתחילת שנות התשעים היה סל התרופות לטיפול‬ ‫ביתר לחץ דם מגוון מאוד וכלל את כל קבוצות התרופות הקיימות‬ ‫כיום‪ .‬הפרקטיקה הרפואית התקשתה לתפקד עם מרחב בחירה גדול‬ ‫כל כך‪ .‬נדרשה הסדרה — אלגוריתם שינסה להתוות דרך פעולה‬ ‫בחולה הספציפי‪ ,‬יגדיר את תרופות הקו הראשון‪ ,‬ויציע פרוטוקול‬ ‫שיופיעו בו באופן מדורג התרופות הנוספות הנדרשות כדי להגיע‬ ‫לרמת לחץ הדם הרצויה על פי פרופיל הסיכון של החולה‪ .‬ואמנם‬ ‫לפני יותר מחמישה עשורים נוסדה במסגרת המכון הלאומי לבריאות‬ ‫בארצות הברית ועדה מתאמת לצורך הקמה ועדכון תכנית חינוכית‬ ‫לאומית להתמודדות עם יתר לחץ דם‪ .‬בוועדה מיוצגים ‪ 39‬ארגונים‬ ‫מקצועיים וציבוריים־התנדבותיים ו־‪ 7‬סוכנויות לאומיות‪ .‬מדי מספר‬ ‫שנים מפרסמת הוועדה הנחיות קליניות מעודכנות לאיבחון‪ ,‬מעקב‬ ‫וטיפול ביתר לחץ דם‪ ,‬שבכתיבתן משתתפים טובי המומחים בעולם‬ ‫והן ממלאות תפקיד חשוב בעיצוב הפרקטיקה הרפואית של החולים‬ ‫הרבים הסובלים מיתר לחץ דם‪.‬‬ ‫הדוח החמישי של הוועדה‪ ,‬שפורסם ב־‪ ,1993‬המליץ על‬ ‫אלגוריתם חדש לטיפול ביתר לחץ דם‪ ,‬המדגיש את השימוש‬ ‫בתרופות שבמחקרים מבוקרים עם הקצאה אקראית הראו הפחתה‬ ‫בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם‪ .‬תרופות הקו הראשון לפי‬ ‫קריטריון זה היו ְמשתנים וחוסמי ביתא (‪The Fifth Report of the‬‬ ‫‪.)Joint National Committee JNC V, 1993‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 20‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הדלת האחורית  ‪21  +‬‬

‫‪6‬‬ ‫במאמר שהתפרסם ב־‪Journal of American Medical( JAMA‬‬

‫‪ )Association‬ב־‪ 1998‬דיווחו חוקרים על תוצאות השוואה בין‬ ‫ְמשתנים וחוסמי ביתא כתרופות קו ראשון‪ .‬ההשוואה נעשתה על‬ ‫סמך תוצאות של ‪ 10‬מחקרים מבוקרים שהשתתפו בהם יותר מ־‪16‬‬ ‫אלף חולים מעל גיל ‪ .60‬החוקרים מצאו כי שני שליש מהחולים‬ ‫שקיבלו ְמשתנים כטיפול ראשון ביתר לחץ דם‪ ,‬ושליש מהחולים‬ ‫שקיבלו חוסמי ביתא כתרופה ראשונה‪ ,‬לא נזקקו לתרופה נוספת‬ ‫המשתנים הפחיתו את הסיכון לאירועים‬ ‫כדי להגיע לאיזון‪ְ .‬‬ ‫מוחיים‪ ,‬מחלת לב כלילית‪ ,‬תמותה קרדיווסקולרית ותמותה מכל‬ ‫סיבה‪ ,‬יותר מאשר חוסמי ביתא‪ .‬חוסמי ביתא הורידו את הסיכון‬ ‫לאירועים מוחיים באופן מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלצבו‪ ,‬אך‬ ‫לא לאוטמים בשריר הלב ולא לתמותה‪ .‬כהסתייגות חשוב לציין‪,‬‬ ‫כי ההשוואה לא נעשתה ראש בראש — דהיינו‪ ,‬לא היה בנמצא‬ ‫מחקר שבו החולים הוקצו אקראית לשתי קבוצות — אחת מהן‬ ‫קיבלה ְמשתנים והאחרת חוסמי ביתא; ההשוואה נעשתה על סמך‬ ‫תוצאות של מחקרים שנערכו בתנאים שונים‪ ,‬שבחלקם קיבלו‬ ‫החולים ְמשתנים כתרופה ראשונה ובחלקם חוסמי ביתא‪ .‬למרות‬ ‫זאת החוקרים הגיעו למסקנה ברורה‪ :‬תרופת הקו הראשון תהיה‬ ‫חומר משתן‪ .‬חוסמי ביתא‪ ,‬קבעו המומחים‪ ,‬אינם מומלצים כטיפול‬ ‫קו ראשון ביתר לחץ דם ללא סיבוכים בחולה המבוגר (‪Messerli,‬‬ ‫‪.)Grossman, Goldbourt, 1998‬‬

‫‪7‬‬ ‫באותה שנה הופיע בעיתון רפואי אחר מאמר תקיף ונוקב‪ ,‬שלא‬ ‫לומר תוקפני‪' .‬אין ספק כי תרופה הנמנית עם קבוצת חוסמי ביתא‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 21‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  22‬פרק שני‬

‫היא הפחות בטוחה מבין שאר התרופות המורידות את לחץ הדם'‪,‬‬ ‫כותב המחבר‪' .‬היא יכולה לגרום או להחמיר אי ספיקת לב בחולים‬ ‫עם נזק לשריר הלב‪ ,‬לעורר התקפים קשים בחולי אסתמה‪ ,‬ולגרום‬ ‫להחמרה במצבם של חולים עם מחלת כלי דם היקפיים עד לנמק‬ ‫של גפה‪ .‬ואם צלחתם את מסע ההפחדה ובכל זאת החלטתם לקחת‬ ‫תרופה מקבוצת חוסמי ביתא‪ ,‬תגרמו לעצמכם ירידה חדה באיכות‬ ‫החיים‪ :‬ירידה בסבילות למאמצים‪ ,‬הפרעות בשינה‪ ,‬ירידה ביכולת‬ ‫הריכוז‪ ,‬עייפות ותשישות ואין־אונות'‪ .‬ולאחר כל זאת מציע המחבר‬ ‫מבחן מכריע לרופאים המתלבטים‪ :‬לשאול קבוצה של רופאים אם‬ ‫הם עצמם יהיו מוכנים לקחת תרופה מקבוצת חוסמי ביתא נגד‬ ‫יתר לחץ דם‪ .‬רק מעטים ישיבו בחיוב‪ ,‬קובע המחבר‪ ,‬ושואל‪' :‬אם‬ ‫כך‪ ,‬למה לרשום לחולים מה שאתה עצמך לא מוכן לקחת? המלך‬ ‫הוא עירום'‪ ,‬מסכם המחבר‪ ,‬ומפציר בוועדות המנסחות הנחיות‬ ‫קליניות להציע את חוסמי ביתא כמוצא אחרון לחולים שלחץ הדם‬ ‫שלהם אינו יורד לרמה נאותה אחרי טיפול בכל התרופות הידועות‬ ‫האחרות (‪.)Beevers, 1998‬‬

‫‪8‬‬ ‫מסע ההפללה של חוסמי ביתא נמשך ואף התעצם‪ .‬מטא־אנליזה‬ ‫שפורסמה ב־‪ 2005‬נחרתה בזיכרון הקולקטיבי כקושרת בין חוסמי‬ ‫ביתא ואירועים מוחיים‪ .‬לאמיתו של דבר‪ ,‬דיווחו החוקרים על‬ ‫ירידה ניכרת בשיעור האירועים המוחיים‪ ,‬כאשר תרופה מקבוצת‬ ‫חוסמי ביתא הושוותה לפלצבו או לאי מתן טיפול‪ .‬אך החוקרים‬ ‫גם הראו‪ ,‬כי הירידה בשיעור האירועים נמוכה ב־‪ 16%‬מתרופות‬ ‫אחרות נגד יתר לחץ דם‪ .‬עם זאת חשוב לציין‪ ,‬כי הניסיון להסיק‬ ‫מסקנה גורפת מחיבור שיטתי של מספר מחקרים הוא תמיד בעייתי‪,‬‬ ‫ובמקרה זה הוא היה קשה במיוחד בשל ההטרוגניות של המחקרים‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 22‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הדלת האחורית  ‪23  +‬‬

‫שהוכללו באנליזה — שימוש בתרופות שונות מקבוצת חוסמי ביתא‪,‬‬ ‫ִמשלבים שונים של תרופות בנוסף לחוסמי ביתא והבדלים ניכרים‬ ‫בגודל הדגימה (‪.)Lindholm, Carlberg, Samuelsson, 2005‬‬ ‫כותבי ההנחיות הקליניות לקחו לתשומת ליבם את תוצאות‬ ‫המחקרים וגרמו לכך שאחיזתם של חוסמי ביתא בפרוטוקול‬ ‫הטיפולי ליתר לחץ דם הלכה והתרופפה‪ .‬למהדורה השביעית של‬ ‫דוח ועדת התכנית החינוכית האמריקנית משנת ‪ 2004‬נוספה פיסקה‬ ‫המסבירה מדוע ְמשתנים (תיאזידים) הם התרופה המועדפת כקו‬ ‫ראשון בטיפול ביתר לחץ דם (‪The Seventh Report of the Joint‬‬ ‫‪ .)National Committee, August 2004‬במהדורה השמינית חוסמי‬ ‫ביתא כלל אינם נכללים באלגוריתם של הטיפול הפרמקולוגי ביתר‬ ‫לחץ דם (‪ .)James, Oparil, Carter, et al., 2014‬בעדכון להנחיות‬ ‫הקליניות שפרסמו ארגון הבריאות העולמי והחברה הבינלאומית‬ ‫ליתר לחץ דם ב־‪ 2021‬נאמר במפורש‪ :‬אנו לא ממליצים על חוסמי‬ ‫ביתא כטיפול ביתר לחץ דם אלא אם יש התוויה למתן התרופה בשל‬ ‫מצבים רפואיים אחרים (לדוגמה‪ ,‬תעוקת חזה) (‪Buelt, Richards,‬‬ ‫‪.)Jones, et al., 2021‬‬

‫‪9‬‬ ‫בסוף שנות התשעים ותחילת שנות האלפיים זוכו התרופות מקבוצת‬ ‫חוסמי ביתא משני אישומים כבדים שהדירו אותן מקבוצות גדולות‬ ‫של חולים‪ ,‬שחלקם סובלים גם מיתר לחץ דם‪ .‬במאמר מערכת‬ ‫שפורסם ב־‪ Lancet‬בשנת ‪ 1999‬בעקבות שורה של מחקרים גדולים‬ ‫נכתב‪' :‬התועלת בחוסמי ביתא בחולים עם אי ספיקת לב היא עכשיו‬ ‫ודאית ומשמעותית ויש לשלבה בהנחיות הקליניות המודרניות'‬ ‫(‪ .)Norman, 1999‬במטא־אנליזה שהתפרסמה ב־‪ 2014‬נמצא כי‬ ‫חוסמי ביתא הניתנים לחולים עם מחלת ריאות כרונית מורידים‬

‫‪03/07/2023 14:37:57‬‬

‫‪.indd 23‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  24‬פרק שני‬

‫את התמותה ומפחיתים משמעותית את הסיכון להתלקחות מחלת‬ ‫הריאות (‪ .)Du, Sun, Ding, et al., 2014‬ממצאים אלה אושרו‬ ‫במחקרים רבים אחרים‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2002‬התפרסם מחקר קליני מבוקר רב־מרכזי שקבע כי‬ ‫במקרים של פרפור פרוזדורים אין יתרון לטיפול שנועד להיפוך‬ ‫ושימור קצב לב סדיר (סינוס) על פני האטת הפרפור (‪Wyse,‬‬ ‫‪ .)Waldo, DiMarco, et al., 2002‬המשמעות המיידית הייתה‪,‬‬ ‫שלקבוצה גדולה של חולים שקיבלה בעבר תרופות המסדירות‬ ‫ומשמרות את קצב הלב‪ ,‬יציעו הרופאים מעתה כקו ראשון תרופה‬ ‫מקבוצת חוסמי ביתא‪ .‬בנוסף‪ ,‬ההתוויה הראשונית לתרופות מקבוצה‬ ‫זו שהגה ותיקף ג'יימס בלק‪ ,‬מפתח התרופה — טיפול בחולים עם‬ ‫תעוקת חזה — עדיין שרירה וקיימת‪ .‬מאחר שחלק ניכר מהחולים‬ ‫המבוגרים הסובלים מיתר לחץ דם סובלים גם ממחלה נוספת‪ ,‬כגון‬ ‫אי ספיקת לב‪ ,‬פרפור פרוזדורים‪ ,‬מחלת ריאות כרונית או תעוקת‬ ‫חזה‪ ,‬נראה היה כי תרופות מקבוצת חוסמי ביתא שהושלכו מהדלת‬ ‫הראשית נכנסו לסל התרופות כנגד יתר לחץ דם דרך הדלתות‬ ‫הצדדיות והחלונות ובראש מורם — כתרופה מכובדת וראויה‪.‬‬

‫‪10‬‬ ‫אי אפשר להפריז בחשיבות ההסדרה של טיפול ביתר לחץ דם‬ ‫בפרקטיקה הרפואית‪ ,‬השימוש הנכון בסל התרופות הקיים‪ ,‬מעקב‬ ‫מתמיד אחר שינויים העלולים לחול בחולה והתייחסות מקפת‬ ‫למכלול בעיותיו‪ .‬לפי ההערכות ארגון הבריאות העולמי‪1.28 ,‬‬ ‫מיליארד מבני האדם בגילאים ‪ 79-30‬ברחבי העולם סובלים מיתר‬ ‫לחץ דם‪ 46% .‬מהמבוגרים הסובלים מיתר לחץ דם אינם מודעים‬ ‫לכך; כ־‪ 42%‬מהם מאובחנים ומטופלים ורק ‪ 21%‬מהאנשים עם‬ ‫יתר לחץ דם מאוזנים‪ .‬יתר לחץ דם הוא אחת מהסיבות העיקריות‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 24‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הדלת האחורית  ‪25  +‬‬

‫למוות מוקדם ולנכות קשה‪ .‬אחת מהמטרות הגלובליות כיום היא‬ ‫אפוא להפחית ִה ָ‬ ‫ימצאוּ ת (‪ )prevalence‬של יתר לחץ דם בשליש בין‬ ‫השנים ‪World Health Orgnization, Hyperteinsion,( 2030-2010‬‬ ‫‪.)25 August 2021‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 25‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שלישי‬

‫המאבק על הבכורה‬ ‫‪1‬‬ ‫לאחר שסיים את בית הספר לרפואה בלונדון החליט הרולד‬ ‫הימסוורס (‪ ,)Harold Himsworth, 1905-1993‬למורת רוחה של‬ ‫משפחתו‪ ,‬לוותר על העיסוק ברפואה ולהפוך לחוקר‪ .‬כך מספר‬ ‫בנו ריצ'רד בספר זיכרונות קצר שכתב על אביו (‪Himsworth,‬‬ ‫‪ .)2011‬הרולד הימסוורס בחר לחקור את המטבוליזם של פחמימות‬ ‫ולהתמקד במחלת הסוכרת‪ .‬באוניברסיטה היוקרתית שבה עבד אף‬ ‫חוקר לא התעניין בתחום זה‪ ,‬אך הימסוורס ראה את הנולד‪ .‬הוא‬ ‫הסביר למתעניינים כי סוכרת היא מחלה שכיחה‪ ,‬וגילוי האינסולין‬ ‫ושילובו בפרקטיקה היא נקודת התחלה מצוינת להעמקת ההבנה‬ ‫של המחלה ולפיתוח אמצעים תרפויטים‪.‬‬ ‫ארבע שנים עבד הרולד בשקידה כמעט ללא עזרה‪ .‬הוא ערך‬ ‫ניסויים בבעלי חיים ובמתנדבים חולי סוכרת; הוא נתן לנבדקים‬ ‫דיאטות שונות‪ ,‬הזריק אינסולין בריכוזים שונים‪ ,‬ומדד את ריכוז‬ ‫הסוכר בדם ובשתן‪ .‬התובנות שהגיע אליהן התפרסמו במאמר פורץ‬ ‫דרך בכתב העת ‪ Lancet‬בשנת ‪.1936‬‬ ‫במאמרו בישר הימסוורס על פיצול מחלת הסוכרת לשתי‬ ‫יישויות נפרדות‪' .‬בעבודות קודמות'‪ ,‬כתב‪' ,‬הראיתי כי היעילות שבה‬ ‫האינסולין פועל על הגוף נשלטת על ידי גורם לא ידוע שהופך את‬ ‫‪26‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 26‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪27  +‬‬

‫הגוף לרגיש לאינסולין‪ .‬כאשר גורם זה מוגבל‪ ,‬היעילות שבה כל‬ ‫יחידה של אינסולין מורידה את רמת הסוכר פוחתת‪ .‬כאשר הגורם‬ ‫ההופך את תאי הגוף לרגישים לאינסולין יורד מתחת לסף מסוים‪,‬‬ ‫לאינסולין המופרש מהלבלב לא תהיה השפעה על המטבוליזם‬ ‫של הפחמימות ויופיעו תסמינים וסימפטומים האופייניים למחלת‬ ‫הסוכרת‪ .‬המסקנה המתבקשת'‪ ,‬מסכם הימסוורס‪' ,‬היא שקיים סוג‬ ‫של סוכרת שהוא תוצאה של חסר בגורם ההופך את תאי הגוף‬ ‫לרגישים לאינסולין בלבד‪ ,‬ללא כל הפרעה ביכולת של הלבלב‬ ‫להפריש אינסולין' (‪.)Himsworth, 1936‬‬ ‫בהרצאה שנשא ב־‪ 1939‬השלים הימסוורס את האפיון של שני‬ ‫סוגי הסוכרת‪ :‬סוכרתיים שאינם מסוגלים להפריש אינסולין הם‬ ‫בדרך כלל צעירים יותר (רבים עדיין קוראים לסוכרת זו 'סוכרת‬ ‫נעורים')‪ ,‬לחץ הדם שלהם נורמלי והם אינם סובלים מטרשת‬ ‫עורקים‪ ,‬מחלתם פורצת באופן פתאומי‪ ,‬הסימפטומים קשים ורמות‬ ‫הסוכר גבוהות‪ .‬הסוכרתיים המסוגלים להפריש אינסולין אך אינם‬ ‫רגישים אליו מבוגרים יותר‪ ,‬סובלים מעודף משקל‪ ,‬ויש להם יתר‬ ‫לחץ דם וטרשת עורקים‪ .‬אצל חולים אלה המחלה מתחילה בצורה‬ ‫מתעתעת (סימפטומים קלים שבמקרים רבים לא זוכים לתשומת‬ ‫לב) (‪.)Himsworth, 1939‬‬ ‫עד שתובנה זו תורגמה לשינויים בפרקטיקה הרפואית עברו‬ ‫כמעט שני עשורים‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫הצמח גלגה (‪ ,)Galegus officinalis‬הידוע גם כ־‪( goat rue‬דרך‬ ‫העזים)‪ ,‬מתואר לראשונה כצמח מרפא בספרי הבוטניקה במאה‬ ‫השמונה־עשרה‪ .‬כיום הוא מתויג כעשב שוטה ורעיל ברוב מדינות‬ ‫ארצות הברית‪ .‬לפי האימרה הידועה של ּ ַפ ַר ֶצלסוּ ס (‪Paracelsus,‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 27‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  28‬פרק שלישי‬

‫‪ ,)1493-1541‬רופא ואסטרולוג שווייצרי‪ ,‬המינון הוא שמפריד בין‬ ‫רעל ותרופה שימושית (‪ .)Hadden, 2005‬באנליזה כימית של הצמח‪,‬‬ ‫שנעשתה עוד במאה התשע־עשרה‪ ,‬התברר כי הוא עשיר בגואנידין‪,‬‬ ‫שממנו סינתזו תרכובות כימיות שנקראו ביגואנידים (אחת מהן היא‬ ‫ֶמטפורמין המוכר היום)‪ .‬רופאים שונים ניסו לטפל במחלות שונות‬ ‫(שפעת‪ ,‬מלריה) הן בתמציות של הצמח והן בתרכובות שהופקו‬ ‫ממנו ללא הצלחה‪ .‬במהלך הניסיונות התפרסמו דיווחים חוזרים‬ ‫על יכולתן של התרכובות השונות להוריד את רמת הסוכר בדם‪,‬‬ ‫והם היו בשימוש בחולי סוכרת במשך תקופה קצרה לפני גילוי‬ ‫האינסולין‪.‬‬ ‫ג'ין סטרן (‪ ,)Jean Sterne, 1907-1997‬רופא שעבד במחקר‬ ‫בפריז‪ ,‬התבקש להעריך את הראיות שהצטברו בניסוי של מתן‬ ‫פלוממין (מטפורמין) כנגד שפעת על היכולות של החומר להוריד‬ ‫רמות סוכר בדם‪ .‬סטרן נענה לאתגר‪ ,‬ובמחקר שיטתי בבעלי‬ ‫חיים ובבני אדם הצליח להראות כי מטפורמין יכול להחליף את‬ ‫האינסולין כטיפול בחלק מהחולים עם סוכרת מסוג שני‪ ,‬ולגרום‬ ‫להפחתה בכמות האינסולין הנדרשת כדי להוריד את רמת הסוכר‬ ‫בחולים אחרים‪ .‬אך לא היה תחליף לאינסולין ב'סוכרת נעורים'‬ ‫מסוג ראשון‪ .‬את ממצאיו סיכם במאמר שנחשב כנבואי‪ ,‬שכן‬ ‫תמיכה ניסויית בחלק ממסקנותיו התקבלה שנים לא מעטות לאחר‬ ‫מכן‪ .‬סטרן כתב כי מטפורמין אינו גורם נזק גם לאחר נטילה‬ ‫במשך זמן רב‪ .‬במינונים נמוכים הוא מוריד את רמות הסוכר במתן‬ ‫דרך הפה בארנבת‪ ,‬תרנגולת‪ ,‬חולדה‪ ,‬שרקן‪ ,‬ארנבת סוכרתית ואדם‬ ‫סוכרתי‪ .‬אך כיאה למדען בעל מוניטין הוא סיים בהסתייגות‪ :‬מקומו‬ ‫של מטפורמין כחלק ממערך הטיפול בסוכרת דורש מחקר נוסף‬ ‫(‪.)Bailey, 2017‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 28‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪29  +‬‬

‫‪3‬‬ ‫אליוט ג'וסלין (‪ )Elliott Joslin, 1869-1962‬היה הרופא הראשון‬ ‫שהתמחה בסוכרת בארצות הברית‪ ,‬המייסד והרוח החיה של המרכז‬ ‫הגדול בעולם למחקר מחלת הסוכרת הנקרא על שמו‪ ,‬שהוקם‬ ‫ב־‪ .1952‬ג'וסלין ותלמידיו השליטו בקנאות את הדוקטרינה המחייבת‬ ‫שליטה קשוחה ברמות הסוכר בדם באמצעות דיאטה נוקשה ומשטר‬ ‫תרופתי קפדני‪ .‬גישה זו השתלבה היטב באסטרטגיית הנרמול‪ ,‬לפיה‬ ‫אם המספרים המבטאים ערכים המשקפים תהליכים ביוכימיים או‬ ‫פיזיולוגיים יהיו בתחום הנורמה (סוכר‪ ,‬כולסטרול‪ ,‬לחץ דם)‪ ,‬החולה‬ ‫יהיה 'בריא' והרופא הצליח במשימה‪ .‬לפי גישה זו‪ ,‬שזכתה לאהדה‬ ‫רבה בקהילייה הרפואית‪ ,‬אין צורך במחקרים שיבדקו את יכולת‬ ‫התרופה להאריך את תוחלת החיים או למנוע סיבוכים חמורים של‬ ‫מחלת הסוכרת (אירוע מוחי‪ ,‬אוטם בשריר הלב‪ ,‬פגיעה ברשתית‪,‬‬ ‫אי ספיקת כליות); יש להסתפק בהדגמת יכולתם להוריד את רמות‬ ‫הסוכר בדם‪.‬‬ ‫אחד מחברי בית הנבחרים של ארצות הברית‪ ,‬שבתו לקתה‬ ‫בסוכרת וטופלה בטולבוטמיד (תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה)‪,‬‬ ‫זימן ב־‪ 1961‬את ד"ר מקס מילר (‪)Max Miller, 1911-1978‬‬ ‫לשימוע בסוגיית ההשלכות של נטילת התרופה לאורך זמן ממושך‪.‬‬ ‫ד"ר מילר היה מומחה לסוכרת שנודע כאחד המתנגדים הבולטים‬ ‫לדוקטרינת הנרמול של ג'וסלין‪ .‬מילר אמר לחברי הקונגרס‪ ,‬כי‬ ‫אין כל מידע שמאפשר לענות על שאלתו של חבר הקונגרס‪ ,‬שכן‬ ‫מעולם לא נערך מחקר שבדק זאת‪ .‬בעידודו של מילר ובתמיכתם‬ ‫של חברי הקונגרס הקצה בית הנבחרים סכום נכבד למכון הבריאות‬ ‫הלאומי לחקר מחלת הסוכרת‪ .‬מילר כינס ועדת מומחים לדיון‬ ‫בדרך המיטבית לניצול התקציב‪ .‬הוא הציע לערוך מעקב שיימשך‬ ‫שנים רבות אחרי חולי סוכרת כדי לקבוע את הקשר בין נרמול‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 29‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  30‬פרק שלישי‬

‫רמות הסוכר בדם והתפתחות סיבוכי המחלה‪ .‬רוב חברי הוועדה‬ ‫סברו כי יש ללכת צעד אחד קדימה ולערוך מחקר מבוקר בהקצאה‬ ‫אקראית שיבדוק את השפעת התרופות הנמצאות בשימוש בחולי‬ ‫סוכרת מסוג שני על הסיבוכים בכלי דם גדולים וקטנים בטווח‬ ‫הארוך (‪.)Blackburn and Jacobs, 2017‬‬

‫‪4‬‬ ‫גיוס חולים למחקר שקיבל את השם ‪University Group Diabetes‬‬

‫)‪ Program (UGDP‬החל ב־‪ 1961‬ומועד הסיום נקבע ל־‪.1975‬‬ ‫חוקרים רבים השתתפו בגיוס החולים‪ ,‬בטיפול ובמעקב אחריהם על‬ ‫פי פרוטוקול משותף; צוות של סטטיסטיקאים בכירים היו אחראים‬ ‫על איסוף הנתונים‪ ,‬ריכוזם‪ ,‬תחזוקתם והאנליזה שלהם‪ .‬על פי‬ ‫הפרוטוקול המקורי‪ ,‬החולים חולקו לשלוש קבוצות‪ :‬האחת קיבלה‬ ‫דיאטה בלבד‪ ,‬השנייה טולבוטמיד (מקבוצת הסולפונילאוריאה)‬ ‫והשלישית אינסולין‪ .‬לאחר כחצי שנה צורפה קבוצה רביעית של‬ ‫חולים שקיבלו פנפורמין (מקבוצת הביגואנידים‪ ,‬אליה משתייך גם‬ ‫מטפורמין)‪ .‬ב־‪ 1969‬הופסק הטיפול בטולבוטמיד וב־‪ 1971‬הופסק‬ ‫הטיפול בפנפורמין‪ ,‬לאחר שהחוקרים השתכנעו כי תרופות אלה‬ ‫אינן אפקטיביות במניעת סיבוכי הסוכרת והמשך המעקב לא עשוי‬ ‫לשנות מסקנה זו‪ .‬הטיפול באינסולין נמשך עד נקודת הסיום‬ ‫המתוכננת‪ .‬אך גם בזרוע הזו של המחקר לא נמצא יתרון לאינסולין‬ ‫על פלצבו במניעת סיבוכים ותמותה מוקדמת‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫תוצאות מחקר ה־‪ UGDP‬היו בבחינת צונאמי; גלי ההדף הגבוהים‬ ‫התנפצו בלב קהיליית המחקר הקליני במשך כעשור‪ .‬תוצאות המחקר‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 30‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪31  +‬‬

‫שמטו את הקרקע מתחת לרגליהם של הקלינאים המטפלים בחולי‬ ‫סוכרת מסוג שני‪ .‬מהמחקר השתמע כי עשרות אלפי חולים קיבלו‬ ‫במשך כ־‪ 15‬שנה תרופות (פנפורמין‪ ,‬טולבוטמיד ואינסולין) שלא‬ ‫הועילו להם‪ .‬כותרות ראשיות בעיתונים הפופולריים היו מטבע‬ ‫הדברים יותר סנסציוניות‪' :‬תרופות נגד סוכרת גרמו למותם של‬ ‫אלפי אנשים'‪ .‬הקהילייה הרפואית חשה נבגדת על ידי המדענים‬ ‫שציידו אותה באמצעים רפואיים פסולים‪ ,‬והמדענים היכו על חטא‬ ‫על שלא בדקו את השפעתן של התרופות על תהליכים פיזיולוגיים‬ ‫אחרים בגוף מלבד המטבוליזם של הפחמימות‪ .‬אך בבסיס מורת‬ ‫הרוח והתסכול עמדה קריסת הפרדיגמה של ג'וסלין‪ ,‬שראתה‬ ‫בנרמול רמות הסוכר את חזות הכול‪ .‬האכזבה והתסכול תועלו‬ ‫להתקפה משולבת על מחקר ה־‪ :UGDP‬על המתודולוגיה‪ ,‬הניהול‬ ‫והביצוע‪ ,‬האנליזה של הנתונים‪ ,‬ונשמעו גם טענות בוטות על‬ ‫היושרה של החוקרים‪ .‬למתקפה גויסו רופאי סוכרת בעלי מוניטין‪,‬‬ ‫אפידמיולוגים וסטטיסטיקאים מהשורה הראשונה‪ .‬עם זאת‪ ,‬שתי‬ ‫ועדות חיצוניות שמונו על ידי המכון הלאומי לבריאות (‪)NIH‬‬ ‫והרשות הפדרלית לרגולציה של מזון ותרופות (‪ )FDA‬בארצות‬ ‫הברית‪ ,‬הגיעו למסקנה כי אף שהמחקר אינו נקי מפגמים אין כל‬ ‫סיבה להטיל ספק בתוצאות ובמסקנות‪.‬‬ ‫למרות העננה שריחפה ממעל‪ ,‬עולם כמנהגו נוהג‪ .‬הרופאים‬ ‫המשיכו לרשום וחולים המשיכו לקחת את התרופות נגד סוכרת‪,‬‬ ‫שעל פי המחקר נמצאו לא יעילות‪ .‬תוצאות המחקר לא גרמו‬ ‫לצעד רגולטורי המחייב את הפסקת השימוש בתרופות או את‬ ‫הגבלת השימוש בהן‪ .‬נטילת התרופות הביאה לירידה ברמות‬ ‫הסוכר בדם החולים‪ ,‬ולא נרשמו תופעות לוואי משמעותיות‪.‬‬ ‫יתרה מזאת‪ ,‬בטווח הקצר הסתמן יתרון ניכר לפנפורמין (שייצג‬ ‫את הביגואנידים) על התרופות האחרות שהיו בשימוש‪ .‬התרופות‬ ‫ממשפחת הסולפונילאוריאה (כדוגמת טולבוטמיד) גרמו לאירועים‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 31‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  32‬פרק שלישי‬

‫תכופים של סוכר נמוך בדם (היפוגליקמיה) שהיו טורדניים ומפחידים‬ ‫יותר מרמות סוכר גבוהות‪ ,‬והשימוש באינסולין היה מסורבל (חיטוי‬ ‫מחטים ומזרקים)‪ ,‬לא נעים (דקירות)‪ ,‬וגם הוא היה כרוך באירועים‬ ‫של סוכר נמוך ואף גרם להשמנה (‪.)Kolata, 1979a‬‬

‫‪6‬‬ ‫רשימת הגופים שנטלו חלק במאבק על המשך השיווק של‬ ‫פנפורמין‪ ,‬לאחר ששרד את הכישלון במחקר של ה־‪ ,UGDP‬הייתה‬ ‫ארוכה מאוד‪ .‬ביניהם‪ ,‬כאמור‪ ,‬ה־‪ ,FDA‬משרד הבריאות והרווחה‬ ‫של ממשלת ארצות הברית‪ ,‬העמותה להגנת הצרכן‪ ,‬איגוד הרופאים‬ ‫של אמריקה‪ ,‬וכן אישים בקהילייה הרפואית‪ ,‬המדעית והאקדמית‪.‬‬ ‫ראשיתו של המאבק במידע שהונח לפני קבוצת מחקר הבריאות‬ ‫בעמותה לזכויות הצרכן ב־‪ ,1977‬אשר הצביע על כך כי התרופה‬ ‫האנטי־סוכרתית פנפורמין עלולה להיות קטלנית‪ .‬מארבעה מקורות‬ ‫שונים הגיע דיווח כי בין ‪ 0.0125‬ל־‪ 2‬מתוך כל ‪ 1000‬חולים‬ ‫חמ ֶצת‪ ,‬בשל ייצור יתר של חומצה‬ ‫שנוטלים את התרופה מפתחים ֶ‬ ‫לקטית הגורמת בחצי מהמקרים למוות‪ .‬מאחר שבאותה תקופה‬ ‫נטלו את התרופה ‪ 300,000‬בני אדם‪ ,‬מספר הנפגעים לא היה זניח‪,‬‬ ‫גם אם מקבלים את האומדן הנמוך של היארעות התופעה‪.‬‬ ‫ברשות הרגולטורית נחלקו הדעות‪ .‬סגנית מנהל הרשות נטתה‬ ‫להסתפק בהטלת מגבלות על הפצת התרופה שתפחית במידה ניכרת‬ ‫את מספר הנחשפים אליה‪ .‬היא טענה שיש חולים העשויים להפיק‬ ‫תועלת מהתרופה‪ ,‬אם כי אין די נתונים המעידים על כך‪ .‬ראש‬ ‫קבוצת המחקר של הרשות להגנת הצרכן לא קיבל את עמדתה‪ .‬הוא‬ ‫פנה לשר הבריאות ג'וזף קליפנו (‪ ,)Joseph Califano‬שבצעד חסר‬ ‫תקדים פרסם צו האוסר לרשום ולשווק פנפורמין בטענה שהתרופה‬ ‫מהווה 'סיכון מיידי לבריאות הציבור'‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 32‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪33  +‬‬

‫בדיון המשפטי שנערך לבקשת קבוצה של כ־‪ 250‬רופאים וחולים‬ ‫שערערו על הצו של קליפנו‪ ,‬התייחס השופט לאמינות המקורות‬ ‫שהנחו את השר‪ .‬הוא דחה שלושה מהמקורות וביניהם את תוצאות‬ ‫מחקר ה־‪ ,UGDP‬וקבע‪ ,‬על סמך עדויות של אנשי אקדמיה בעלי‬ ‫מוניטין‪ ,‬כי אמינות הנתונים מוטלת בספק‪ .‬הוא קיבל כראיה את‬ ‫הנתונים על הניסיון שנצבר במשך שנתיים בבית חולים אחד בגודל‬ ‫בינוני (‪ 400‬מיטות)‪ ,‬ואישר את הצו של קליפנו‪ .‬הארצות היחידות‬ ‫שאסרו על השימוש בפנפורמין‪ ,‬מלבד ארצות הברית‪ ,‬היו קנדה‬ ‫ונורווגיה (‪.)Kolata, 1979b‬‬

‫‪7‬‬ ‫הרחקת הפנפורמין מסל התרופות הייתה המבוא לתחיית המטפורמין‪.‬‬ ‫בשנת ‪ ,1995‬כעשר שנים לאחר שאושר לשימוש באירופה‪ ,‬אישר‬ ‫גם ה־‪ FDA‬לשווק מטפורמין בארצות הברית‪ .‬האישור ניתן על‬ ‫סמך תוצאות של מחקר מבוקר שהתפצל לשתי זרועות‪ .‬למחקר‬ ‫גויסו חולי סוכרת מסוג שני בגילאים ‪ 70-40‬עם עודף משקל‬ ‫(‪ BMI‬ממוצע ‪ )29‬שהיו נתונים למעקב ‪ 29‬שבועות בממוצע‪ .‬בזרוע‬ ‫הראשונה השתתפו ‪ 289‬חולים שרמות הסוכר שלהם היו גבוהות‬ ‫למרות דיאטה קפדנית‪ ,‬שהוקצו אקראית לשתי קבוצות‪ .‬האחת‬ ‫קיבלה מטפורמין והשנייה פלצבו‪ .‬בזרוע השנייה השתתפו ‪632‬‬ ‫חולים שרמות הסוכר שלהם היו גבוהות למרות טיפול בגליבוריד‬ ‫(מקבוצת הסולפונילאוריאה)‪ .‬חולים אלה נחלקו לשלוש קבוצות‪.‬‬ ‫קבוצה אחת קיבלה מטפורמין‪ ,‬השנייה גליבוריד והשלישית‬ ‫גלוקומין‪+‬גליבוריד‪ .‬תוצאות מחקר זה הראו כי למטפורמין יתרון‬ ‫בולט ומשמעותי באיזון הסוכר בהשוואה לדיאטה בחולים שלא‬ ‫טופלו בתרופות לפני תחילת המחקר‪ .‬מאידך‪ ,‬בחולים שטופלו‬ ‫בגליבוריד‪ ,‬מטפורמין לבדו לא גרם לשינוי משמעותי באיזון הסוכר‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 33‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  34‬פרק שלישי‬

‫אך מטפורמין בשילוב עם גליבוריד הביא לירידה משמעותית ברמות‬ ‫הסוכר‪ .‬בטיפול המשולב דיווחו ‪ 18%‬מהחולים על תסמינים של‬ ‫היפוגליקמיה (סוכר נמוך בדם)‪ ,‬ואילו בחולים שקיבלו מטפורמין‬ ‫בלבד דיווחו רק ‪ 2%‬על תסמינים דומים (‪DeFronzo, Goodman,‬‬ ‫‪.)and the Multicenter Metformin Study Group, 1995‬‬ ‫המחברים הצדיקו את ההשוואה שהתבססה על רמות הסוכר‬ ‫בלבד‪ .‬הם הסתמכו על תוצאות מחקר ה־‪Diabetes( DCCT‬‬ ‫‪ ,)Control and Complications Trial‬שהראה כי בחולים הסובלים‬ ‫מסוכרת מסוג ראשון (סוכרת נעורים) חלה ירידה ניכרת בשיעור‬ ‫סיבוכי הסוכרת הקשורים לפגיעה בכלי דם קטנים (פגיעה בעין‪,‬‬ ‫בכליות ובמערכת העצבים הפריפרית) לאחר איזון אינטנסיבי של‬ ‫רמות הסוכר בדם באמצעות זריקות אינסולין (‪The Diabetes‬‬ ‫‪.)Control and Complications Trial Research Group, 1993‬‬ ‫זמן המעקב הממושך והקשיים בגיוס משאבים למחקר שיסיר את‬ ‫הספקות שריחפו מעל מחקר ה־‪ UGDP‬הותירו את הפרקטיקה‬ ‫הרפואית הנוגעת לטיפול בחולי סוכרת מסוג שני על בסיס‬ ‫רעוע‪.‬‬ ‫הרופאים הסתפקו לפיכך במחקר שהדגים את יכולתה של‬ ‫התרופה לאזן את רמות הסוכר‪ ,‬ובהיקש על הקשר בין איזון‬ ‫רמות הסוכר ומניעת סיבוכי הסוכרת ממחקר שנערך באוכלוסיית‬ ‫חולים שונה בתכלית — חולי סוכרת מסוג ראשון — כדי להמשיך‬ ‫ולקיימה‪.‬‬ ‫אך זה לא הספיק‪ ,‬שכן מאחר שהמטפורמין נמנה עם משפחת‬ ‫הביגואנידים לה ּשייך גם הפנפורמין שנאסר לשימוש עקב ריבוי‬ ‫חמצת‪ ,‬נדרשו החוקרים להוכיח כי המטפורמין אינו‬ ‫מקרים של ֶ‬ ‫גורם לחמצת בדומה לפנפורמין‪ .‬בסקירה של ‪ 347‬מחקרים‪ ,‬חלקם‬ ‫במתודולוגיה של השוואה מבוקרת וחלקם תצפיתיים‪ ,‬נמצא כי‬ ‫היארעות של חמצת לקטית היא ‪ 4.3‬מקרים ל־‪ 100,000‬שנות אדם‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 34‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪35  +‬‬

‫בחולים שנטלו מטפורמין‪ ,‬לעומת ‪ 5.4‬מקרים בחולי סוכרת שלא‬ ‫נטלו את תרופה‪ .‬אצל אלה שנטלו פנפורמין‪ ,‬היארעות של חמצת‬ ‫לקטית הייתה בין ‪ 64-40‬מקרים ל־‪ 100,000‬שנות אדם (‪Salpeter,‬‬ ‫‪.)Greyber, Pasternak, et al., 2010‬‬

‫‪8‬‬ ‫למרות הקשיים הארגוניים והתקציביים והצלקות שהותיר מחקר ה־‬ ‫‪ ,UGDP‬היה ברור כי לא ניתן לוותר על מחקר שיבדוק את השפעת‬ ‫התרופות על הפחתת הסיבוכים המאוחרים של הסוכרת‪.‬‬ ‫במחקר מבוקר עם הקצאה אקראית (‪UK Prospective Diabetes‬‬ ‫‪ )Study – UKPDS‬השתתפו ‪ 4075‬חולי סוכרת מסוג שני בגילאים‬ ‫‪ 65-25‬שגויסו ב־‪ 15‬מרכזים רפואיים בבריטניה‪ .‬זמן המעקב‬ ‫החציוני היה ‪ 10.7‬שנים‪ .‬המימון למחקר הגיע ממקורות רבים‪,‬‬ ‫וביניהם רשויות הבריאות באנגליה ובארצות הברית‪ ,‬קרנות מחקר‬ ‫וחברות התרופות‪.‬‬ ‫מתוך הקבוצה שסבלה מעודף משקל — בחולים שטופלו‬ ‫במטפורמין הייתה ירידה של ‪ 32%‬בסיכון לסיבוכי סוכרת‪ ,‬ירידה‬ ‫של ‪ 42%‬בסיכון לתמותה מסוכרת‪ ,‬וירידה של ‪ 36%‬בתמותה‬ ‫מכל סיבה שהיא‪ ,‬בהשוואה לחולים שטופלו על ידי דיאטה‬ ‫בלבד‪ .‬הירידה בסיכון לסיבוכי סוכרת‪ ,‬לתמותה מכל סיבה‬ ‫שהיא ולאירועים מוחיים בקרב נוטלי המטפורמין הייתה גדולה‬ ‫יותר מאשר בחולים שנטלו את אחת משתי התרופות מקבוצת‬ ‫הסולפונילאוריה (כלורפרובמיד וגליבקלמיד) או אינסולין‪ .‬המסקנה‬ ‫המתבקשת ממחקר זה היא‪ ,‬כי מאחר שטיפול במטפורמין מפחית‬ ‫את הסיכון לסיבוכי סוכרת באנשים עם עודף משקל‪ ,‬ומאחר שטיפול‬ ‫במטפורמין כרוך בפחות עלייה במשקל ופחות התקפים של ירידה‬ ‫חדה ברמות הסוכר מאשר בהזרקת אינסולין ונטילת סולפונילאוריאה‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 35‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  36‬פרק שלישי‬

‫— המטפורמין יכול להיות הקו הראשון של טיפול פרמקולוגי‬ ‫בחולים עם סוכרת מסוג שני (‪UK Prospective Diabetes Study‬‬ ‫‪.)Group, 1998‬‬

‫‪9‬‬ ‫בשני העשורים האחרונים צעד המדע כברת דרך ארוכה בהבנת‬ ‫המנגנונים הגורמים לסוכרת מסוג שני‪ .‬פירותיו של המחקר‬ ‫המעבדתי והקליני הביאו לאישור שלל תרופות חדשות‪ ,‬שניתן‬ ‫לסווגן לארבע קבוצות הפועלות במנגנונים שונים‪ .‬בשנת ‪2016‬‬ ‫התפרסמה השוואה בין כל הטיפולים המקובלים על סמך ‪179‬‬ ‫מחקרים מבוקרים ו־‪ 25‬מחקרים תצפיתיים‪ .‬כאשר נשקלו בקפידה‬ ‫כל הפרמטרים הרלוונטים‪ :‬הפחתה בסיכון לסיבוכי הסוכרת‪,‬‬ ‫מידת ההצלחה באיזון הסוכר‪ ,‬עלייה במשקל‪ ,‬אירוע היפוגליקמיה‬ ‫ותופעות לוואי קשות — הגיעו המחברים למסקנה כי מטפורמין הוא‬ ‫תרופת הקו הראשון המועדפת (‪Maruthur, Tseng, Hutfless, et‬‬ ‫‪ .)al., 2016‬בהתאם לכך‪ ,‬בהנחיות הקליניות של האיגוד האמריקני‬ ‫לסוכרת משנת ‪ 2020‬נאמר כי מטפורמין הוא התרופה הראשונה‬ ‫שיש לתת לחולה המאובחן כסובל מסוכרת מסוג שני‪ .‬הנחיה זו‬ ‫תויגה כמבוססת על ראיות שאיכותן גבוהה (‪Doyle-Delgado,‬‬ ‫‪.)Chamberlain, Shubrook, et al., 2020‬‬ ‫ואמנם בסקר שנערך לפני חמש שנים התברר כי הנטייה לרשום‬ ‫מטפורמין כתרופת הקו הראשון בסוכרת הולכת ומתחזקת‪ .‬בשנת‬ ‫‪ 2000‬נרשם מטפורמין ל־‪ 73%‬מהחולים בסוכרת מסוג שני כתרופה‬ ‫ראשונה‪ ,‬ובשנת ‪ 2017‬נרשמה התרופה ל־‪ 89%‬מהחולים‪ .‬נמצא כי‬ ‫השימוש בתרופות החדשות עולה באופן הדרגתי על רקע הצניחה‬ ‫בשימוש בסולפונילאוריאה כתרופה מתגברת למטפורמין‪ ,‬כאשר‬ ‫הוא לבדו אינו מספיק כדי להוריד את רמות הסוכר לתחום הרצוי‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 36‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאבק על הבכורה  ‪37  +‬‬

‫— מ־‪ 87%‬בשנת ‪ 2000‬ל־‪ 30%‬בשנת ‪Wilkinson, Douglas,( 2017‬‬

‫‪.)Stirnadel-Farrant, et al., 2018‬‬ ‫המחקרים הרבים המתפרסמים חדשות לבקרים אינם משאירים‬ ‫את העוסקים בתחום אדישים‪ .‬לאחר סקירה של המחקרים השונים‪,‬‬ ‫שפורסמה בשנת ‪ ,2021‬הגיעו מחבריה למסקנה כי שילוב של‬ ‫מטפורמין ותרופה מהקבוצה של ‪Sodium-Glucose co-transporter‬‬ ‫‪ )SGLT-2I( 2 inhibors‬עדיף על מטפורמין לבדו‪ .‬השילוב משיג‬ ‫איזון טוב יותר של הסוכרת למשך זמן ארוך יותר‪ ,‬ללא עלייה‬ ‫באירועים של היפוגליקמיה או תופעות לוואי אחרות‪ ,‬למעט זיהום‬ ‫גניטלי המופיע בשכיחות נמוכה יותר‪ ,‬מאשר בנטילת ‪ SGLT-2I‬ללא‬ ‫מטפורמין‪ .‬מניעה וטיפול במחלות קרדיווסקולריות וכלייתיות הוא‬ ‫יתרון נוסף של המישלב התרופתי על טיפול במטפורמין כתרופה‬ ‫יחידה (‪ .)Singh, Singh, Chakraborty, 2021‬נראה אפוא כי בשנים‬ ‫הקרובות מטפורמין לא יאבד את הבכורה אלא יצטרך להתחלק בה‬ ‫עם תרופה אחרת‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 37‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק רביעי‬

‫ראיית הזהב‬ ‫‪1‬‬ ‫החולה הראשונה של ויליאם קולי (‪,)William Coley, 1862-1936‬‬ ‫כירורג צעיר מניו יורק‪ ,‬השאירה עליו רושם עמוק‪ ,‬הכתיבה את‬ ‫המסלול המקצועי שלו ושל ילדיו‪ ,‬ורישומה ניכר עד ימינו אלה‪.‬‬ ‫במאמר הראשון שפרסם תיאר בפירוט רב את פרשת מחלתה‪:‬‬ ‫צעירה בת ‪ 18‬בריאה וחיונית מלידתה‪ .‬בתחילת יולי ‪1890‬‬ ‫קיבלה מכה קלה בגב כף יד ימין‪ ,‬ומיד הופיעה נפיחות מקומית‬ ‫וכאב שפחתו בהדרגה בימים הבאים‪ .‬כשבוע לאחר מכן הנפיחות‬ ‫שבה וגדלה והכאב החמיר‪ .‬ב־‪ 1‬באוקטובר הגיעה לניו יורק‬ ‫להתייעצות עם ד"ר קולי‪ .‬בבדיקה הוא מצא במרכז האצבע‬ ‫החמישית של יד ימין גוש שגודלו כחצי זית‪ ,‬רגיש מאוד ונוקשה‪.‬‬ ‫קולי חתך והוציא דגימה ממרכז הגוש ושלח לבדיקה מיקרוסקופית‪.‬‬ ‫לאחר שישה ימים הגיעה התשובה מהפתולוגיה — סרקומה של‬ ‫הפריאוסט (הרקמה החיבורית העוטפת את העצם)‪ .‬ב־‪ 8‬בנובמבר‬ ‫הוא קטע את ידה של החולה עד גובה חצי האמה‪ .‬הגדם לא הראה‬ ‫סימני דלקת ובבית השחי לא היו בלוטות לימפה נפוחות (ביטוי‬ ‫להתפשטות הגידול)‪ .‬ב־‪ 11‬בדצמבר הופיעו גושים בשדיים‪ ,‬ומיד‬ ‫אחרי כן בבלוטות בבית השחי ובקשריות‪ ,‬בעור החזה ובבטן‪ .‬ב־‪9‬‬ ‫בינואר ‪ 1891‬נמוש גוש קשה ברום הבטן שגדל במהירות עד גודל‬ ‫‪38‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:58‬‬

‫‪.indd 38‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫ראיית הזהב  ‪39  +‬‬

‫של ראש תינוק‪ .‬מצבה הכללי של החולה הידרדר במהירות‪ .‬היא‬ ‫סבלה מהקאות מרובות‪ ,‬חלקן דמיות‪ ,‬קוצר נשימה ודופק מהיר‪.‬‬ ‫ב־‪ 23‬בינואר החולה נפטרה‪.‬‬ ‫המהלך המהיר של המחלה וההתפשטות הנרחבת לאחר כריתת‬ ‫היד מעידים על האופי הממאיר האגרסיבי של הגידול‪ ,‬סיכם‬ ‫קולי את המקרה‪ .‬הוא הוסיף בנימה אישית‪' :‬מחלה שמתחילה‬ ‫מפציעה לא משמעותית‪ ,‬ויכולה לתקוף אדם בבריאות שלמה עם‬ ‫כל החיוניות של גיל ההתבגרות ובדרך מסתורית קוטלת אותו‬ ‫תוך מספר חודשים‪ ,‬בוודאי מספיק חשובה כדי שנקדיש לה את‬ ‫המחשבה ואת המחקר הטובים ביותר שאנו יכולים לגייס' (‪Coley,‬‬ ‫‪.)1891‬‬

‫‪2‬‬ ‫כצעד ראשון אסף קולי את הרשומות של מקרי הסרקומה שטופלו‬ ‫בבית החולים שבו עבד ב־‪ 15‬השנים האחרונות‪ .‬מתוך ‪ 90‬מקרים‬ ‫שמצא בארכיון‪ ,‬הצליח לדלות פרטים שיאפשרו לו ללמוד על‬ ‫מהלך מחלתם של ‪ 44‬חולים בלבד‪ .‬הוא נוכח לדעת‪ ,‬כי ביותר‬ ‫ממחצית המקרים הגידול שנכרת חוזר זמן קצר יחסית לאחר‬ ‫הניתוח‪ ,‬מתפשט במהירות לאיברים סמוכים והופך להיות קטלני‬ ‫(‪.)Coley, 1891‬‬ ‫מאחד המקרים שתוארו ברשומות של חולי הסרקומה שהגיעו‬ ‫לשולחנו של קולי בצבץ קצה חוט‪ .‬גבר בן ‪ 31‬מגרמניה אובחן‬ ‫כחולה בסרקומה של הצוואר‪ .‬תוך שלוש שנים עבר חמישה ניתוחים‪.‬‬ ‫בניתוח החמישי לא ניתן היה להרחיק את כל המסה הגידולית‬ ‫והרופאים הגדירו את מצבו כחסר תקווה‪ .‬אחרי הניתוח האחרון‬ ‫החולה לקה בשני התקפים של 'שושנה' (‪ )erysipelas‬בזה אחר‬ ‫זה‪ .‬על פני העור הופיעו כתמים אדומים מורמים וחמים מלווים‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 39‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  40‬פרק רביעי‬

‫בעלייה חדה של חום הגוף (עד ‪ 40‬מעלות צלסיוס)‪ .‬לאחר שבועיים‬ ‫החולה החלים‪ ,‬הכתמים חלפו‪ ,‬החום ירד‪ ,‬והרגשתו השתפרה‪ .‬יחד‬ ‫עם ה'שושנה' נעלם גם הגידול המפושט ללא הוֹ ֵתר שייר‪ .‬קולי‬ ‫ועמיתיו ביקשו מהפתולוגים לערוך בדיקה חוזרת של רקמת הגידול‬ ‫מחשש שטעו באבחנה‪ ,‬אך הפתולוגים שבו ואישרו כי החולה אכן‬ ‫סבל מסרקומה‪ .‬החולה שוחרר מבית החולים ולא חזר למעקב‪.‬‬ ‫קולי הקדיש זמן ומשאבים רבים כדי לאתר את החולה‪ ,‬ואז נוכח‬ ‫לדעת ששבע שנים לאחר ששוחרר מבית החולים מצב בריאותו‬ ‫מצוין ואין כל סימן לחזרה של המחלה‪ .‬ההתרחשות הייתה כה‬ ‫חריגה ודרמטית‪ ,‬שקולי ראה בה ראיית זהב המאפשרת לקבוע‬ ‫נחרצות‪ ,‬גם על סמך מקרה בודד‪ ,‬כי יש קשר סיבתי בין היעלמות‬ ‫הגידול והופעת ה'שושנה'; ה'שושנה' היא שגרמה להכחדת הגידול‬ ‫בשלמותו — לריפוי החולה ממחלה ממאירה‪ ,‬אלימה וקטלנית‬ ‫(‪.)Coley, 1893‬‬

‫‪3‬‬ ‫אם 'שושנה' הנגרמת על ידי אורגניזם ספציפי יכולה להביא לריפוי‬ ‫מסרטן אגרסיבי כאשר היא מופיעה במקרה‪ ,‬האם ניתן להשיג‬ ‫תוצאה דומה אם נגרום ל'שושנה' באופן מלאכותי? האם ניתן‬ ‫לגרום ל'שושנה' באופן מלאכותי? ואם כן‪ ,‬מה הסיכונים הכרוכים‬ ‫בפעולה כזו? שאלות אלה עלו מיד במחשבתו של כירורג שחונך‬ ‫ליישם בפרקטיקה כל תצפית חריגה‪.‬‬ ‫שמונה שנים קודם לכן פרסם פרידריך פילאייזן (‪Friedrich‬‬ ‫‪ )Fehlelisen, 1854-1924‬מאמר ובו דיווח כי אפשר לגרום ל'שושנה'‬ ‫בכלבים ובבני אדם על ידי הרכבת תרביות טהורות של חיידק‬ ‫סטרפטוקוקוס (‪ .)streptococcus erysipelatis‬פילאייזן הרכיב את‬ ‫תרביות החיידקים לשבעה חולים שאובחנו כסובלים מגידול ממאיר‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 40‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫ראיית הזהב  ‪41  +‬‬

‫שלא ניתן להרחיקו על ידי ניתוח (רק אחד מהם אובחן כסרקומה)‪.‬‬ ‫לפי הדיווח‪ ,‬נסיגת הגידולים לאחר ההרכבה הייתה חלקית‪ ,‬אך‬ ‫מהלך המחלה הזיהומית שבה הדביק את החולים — ה'שושנה' —‬ ‫היה שפיר‪ .‬כל החולים החלימו ללא סיבוכים לאחר מספר ימים‬ ‫(‪ .)Coley, 1891‬הייתה זו נקודת הזינוק בניסוי הקליני הגדול של‬ ‫ויליאם קולי‪ ,‬ניסוי בבני אדם‪ ,‬עם פרוטוקול טיפולי המשתנה לא‬ ‫רק מחולה לחולה אלא גם תוך כדי הטיפול בחולה עצמו‪ .‬זאת‬ ‫בניגוד מוחלט לכללים של ניסוי קליני מבוּ קר שהתגבשו כ־‪ 70‬שנה‬ ‫מאוחר יותר ונחשבים לסטנדרט של תעשיית התרופות‪ ,‬אך כפי‬ ‫שקורה לעתים קרובות בפרוצדורות כירורגיות גם בימינו (לדוגמה‪:‬‬ ‫ניתוחים כטיפול בעודף משקל)‪.‬‬ ‫החולה הראשון שגויס לניסוי היה איטלקי בן ‪ 35‬שסבל‬ ‫מסרקומה של הצוואר והשקד‪ .‬הוא נותח פעם ראשונה ברומא‬ ‫ואחרי כן בניו יורק‪ ,‬שם מצא עמיתו של קולי שלא ניתן לכרות את‬ ‫הגידול בשלמותו‪ .‬לפני ההרכבה הראשונה של תרביות החיידקים‬ ‫מצבו של החולה היה רע — הגידול בצווארו הלך והתפשט ובשקד‬ ‫הימני הגיע לגודל של ביצת תרנגולת וחסם כמעט לחלוטין את‬ ‫הלוע‪ .‬לא היה מעבר למזון מוצק וגם נוזלים חזרו דרך האף‪ .‬החולה‬ ‫הגיע לרזון קיצוני ולאפיסת כוחות‪ .‬קולי הזריק לתוך רקמת הגידול‬ ‫כמויות קטנות של תרביות חיידקים כמעט מדי יום במשך חודש‬ ‫וחצי‪.‬‬ ‫הגידולים בצוואר ועל השקד קטנו במידה ניכרת ומצבו הכללי‬ ‫של החולה השתפר‪ .‬אולם חודשיים לאחר הפסקת ההזרקות הגידול‬ ‫חזר לגדול ומצבו של החולה הידרדר שוב‪ .‬באותו זמן הגיעו לקולי‬ ‫תרביות חיידקים טריות ממעבדה בעלת מוניטין‪ .‬קולי הזריק כמות‬ ‫גדולה מהתרבית הטרייה לגידול עצמו‪ .‬תוך שעה החולה דיווח על‬ ‫כאב חזק באזור ההזרקה‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות וצמרמורות שנמשכו ‪40‬‬ ‫דקות‪ .‬החום עלה ל־‪ +40‬ותוך ‪ 12‬שעות הופיע כתם אופייני של‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 41‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  42‬פרק רביעי‬

‫'שושנה' בגודל כף יד על הצוואר והתפשט לפנים ולראש בצד‬ ‫הנגדי‪ .‬כעבור ‪ 10‬ימים הכתמים נסוגו והחום חזר להיות נורמלי‪.‬‬ ‫הגידול בצוואר החל להתפרק ולהפריש חומר גבינתי (כמו בשחפת)‬ ‫עד שנעלם כליל יחד עם כל הקשריות שסבבו אותו‪ .‬הגידול‬ ‫על השקד קטן אך לא נעלם‪ .‬מזון ונוזלים עברו דרך הלוע ללא‬ ‫קושי‪ ,‬התיאבון חזר‪ ,‬והחולה שב בהדרגה לתפקוד רגיל‪ .‬מצבו‬ ‫הכללי של החולה כשנתיים לאחר הטיפול היה מצוין (‪Coley,‬‬ ‫‪ .)1893‬זו הייתה ראיית הזהב המכרעת — קיימת היתכנות לחקות‬ ‫את הפתרון של הטבע כדי לעצור את הגידול לפני שיגרום למות‬ ‫החולה‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫במהלך הניסוי התגבשו עקרונות הטיפול שקיבל את השם 'הטוקסינים‬ ‫של קולי'‪ .‬התרכיב הכיל שתי בקטריות שהומתו בחום‪Spyogenes ,‬‬ ‫ו־‪ .Serratia marcescens‬הבקטריה הראשונה עושה סימולציה של‬ ‫זיהום ללא הסיכונים לזיהום אמיתי‪ ,‬והבקטריה השנייה מחזקת‬ ‫את השפעתה של הראשונה‪ .‬הצלחת הטיפול תלויה בהתפתחות‬ ‫מחלה סיסטמית חריפה המתבטאת בחום גבוה‪ .‬קולי מצא ששיעור‬ ‫ההצלחה בחולים שפיתחו חום מעל ‪ 38‬מעלות היה ‪ 60%‬ומתחת‬ ‫ל־‪ 38‬מעלות ‪ .)McCarthy, 2006( 20%‬כמויות הטוקסינים‪ ,‬דרך‬ ‫המתן שלהם‪ ,‬תדירות המתן ומיקום ההרכבה השתנו בהתאם‬ ‫לתגובת החולה‪ .‬שיעור החולים שהגיבו לטיפול השתנה מסדרת‬ ‫חולים אחת לשנייה‪ ,‬אך הגיע עד ‪ .40%‬קולי הכיר בכך שהתוצאות‬ ‫יכולות לשקף הערכת־יתר‪ ,‬שכן מקרים שלא הגיבו לטוקסינים לא‬ ‫תועדו באופן מפורט ולא נשמרו בארכיון‪ .‬אך מאידך הוא הזכיר‬ ‫שהטיפול ניתן לחולים הנמצאים במצב קיצוני — התפשטות גידול‬ ‫שלא ניתן להסירו באמצעים כירורגיים‪ .‬לפני הטיפול בטוקסינים‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 42‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫ראיית הזהב  ‪43  +‬‬

‫הרוב המכריע של החולים האלה נפטרו תוך זמן קצר‪ .‬לפיכך‬ ‫הטיפול הוא בגדר הצלת חיים ויש לו ערך רב גם אם רק מעטים‬ ‫מגיבים לו‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫קולי נקט את כל הצעדים הדרושים כדי להפוך את הטוקסינים‬ ‫שנקראו על שמו לחלק אינטגרלי בפרקטיקה של טיפול בסרטן‪,‬‬ ‫ובפרט בסרקומה בשלב מתקדם‪ .‬הניסוי היה גדול בהיקפו; במשך‬ ‫‪ 40‬שנות קריירה נתן קולי טיפול בטוקסינים לכ־‪ 1000‬חולים‬ ‫במגוון מחלות ממאירות‪ ,‬אך בעיקר לחולי סרקומה בשלב מתקדם‪,‬‬ ‫שם נרשמו ההצלחות הגדולות‪ .‬הוא פרסם כ־‪ 150‬מאמרים וערך‬ ‫דיונים וכנסים על היבטים שונים של עבודתו על מנת להטמיע‬ ‫את השיטה בקהילה הכירורגית המטפלת בסרטן‪ .‬כדי שקולו יזכה‬ ‫לתשומת הלב הראויה לו‪ ,‬הוא התמודד וזכה בעמדות השפעה‬ ‫מרכזיות‪ :‬הוא התמנה למנהל היחידה לסרקומה של העצם בבית‬ ‫החולים ממוריאל בניו יורק‪ ,‬בית החולים הראשון לחולי סרטן‬ ‫בארצות הברית; הוא נמנה עם מקימי הקרן למענקים למחקר‬ ‫בסרטן‪ ,‬שגם קבוצת המחקר שלו נהנתה ממנה; הוא ערך מסע‬ ‫שתדלנות בחברות התרופות‪ ,‬ובשנת ‪ 1899‬התחילה ‪Parke Davis‬‬ ‫‪ & Company‬להכין ולשווק את הטוקסינים לכירורגים ברחבי‬ ‫ארצות הברית‪ .‬אף על פי כן לא הצליח קולי למצב את הטיפול‬ ‫בזרם המרכזי של הפרקטיקה הכירורגית‪ .‬כירורגים לא מעטים דחו‬ ‫את השיטה על הסף‪ ,‬ולקראת העשור השלישי של המאה העשרים‬ ‫השימוש בה גם בקרב תומכיו של קולי דעך ופינה את מקומו‬ ‫לכימותרפיה ורדיותרפיה שהפכו לאבני היסוד של הפרקטיקה‬ ‫הרפואית בטיפול בחולי סרטן (‪.)McCarthy, 2006‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 43‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  44‬פרק רביעי‬

‫‪6‬‬ ‫מול ויליאם קולי התייצבה אופוזיציה חזקה‪ .‬היו שטענו כי הראיות‬ ‫שהציג אינן תקפות‪ ,‬שכן הטיפול לא היה סטנדרטי — נעשה שימוש‬ ‫ב־‪ 13‬תכשירים שונים של טוקסינים ואחדים היו יותר אפקטיביים‬ ‫מהאחרים; הטיפול ניתן בדרכים שונות (תוך־ורידי‪ ,‬לתוך הגידול);‬ ‫הדיווח במקרים רבים היה לקוי‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬חלק ניכר מהרופאים‬ ‫שהשתמשו בטוקסינים של קולי דיווחו על תוצאות הרבה פחות‬ ‫טובות מאלו שהופיעו בדיווחיו‪ .‬הקהילה הרפואית מדעית התייחסה‬ ‫בזלזול לתאוריה שלו על מנגנון הפעולה של הטוקסינים — קולי‬ ‫טען כי סרטן נגרם על ידי מיקרואורגניזם‪ ,‬והחיידקים הנכללים‬ ‫בטוקסינים שלו מתגברים עליהם‪ .‬והיו שכינו אותו שרלטן‪.‬‬ ‫ב־‪ 1894‬הופיע ב־‪ ,JAMA‬כתב העת רב המוניטין של האיגוד‬ ‫האמריקאי לרפואה‪ ,‬מאמר מערכת שקבע בפסקנות כי אין כל‬ ‫ספק שהטוקסינים של קולי נחלו כישלון חרוץ בטיפול בסרקומה‬ ‫ובגידולים ממאירים אחרים‪ .‬בששת החודשים האחרונים כירורגים‬ ‫רבים ניסו את השיטה‪ ,‬אבל עוד לא דווח אפילו על מקרה אחד‬ ‫של החלמה (‪ .)Editorial, 1894‬אך ההתנגדות הקשה ביותר הגיעה‬ ‫מלב הממסד הרפואי‪ ,‬ובראשה עמד ג'ימס יואינג (‪James Ewing,‬‬ ‫‪ ,)1866-1943‬הפתולוג הנחשב ביותר בארצות הברית בתחום הסרטן‬ ‫ובפרט בגידולי סרקומה‪ ,‬שאחד מסוגיו נקרא עד היום על שמו‪.‬‬ ‫יואינג שימש כנשיא המועצה הרפואית של בית החולים ממוריאל‬ ‫לטיפול בחולי סרטן שבו עבד גם ויליאם קולי (‪ .)Brand, 2012‬הוא‬ ‫התנגד לטיפול ביולוגי בחולי סרקומה ולא איפשר לקולי לטפל‬ ‫בטוקסינים בחולים שאושפזו בבית החולים‪.‬‬ ‫ארנסט קודמן (‪ ,)Erenst Codman, 1869-1940‬כירורג מבוסטון‬ ‫שהקים את מאגר חולי סרטן העצם בארצות הברית והיה אחראי‬ ‫עליו (‪ ,)McCarthy, 1995‬סירב להכניס את המקרים עליהם‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 44‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫ראיית הזהב  ‪45  +‬‬

‫דיווח קולי למאגר חולי הסרקומה‪ .‬הוא טען כי הטוקסינים אינם‬ ‫אפקטיביים בטיפול בסרקומה‪ ,‬ולכן החולים שלכאורה נרפאו לאחר‬ ‫מתן הטיפול משקפים טעות באבחנה‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫לאחר שנים רבות‪ ,‬כאשר הניסיון בטיפול בטוקסינים הלך והצטבר‪,‬‬ ‫היו מוכנים גם גדולי מתנגדיו של קולי להודות כי הטוקסינים אכן‬ ‫יעילים במקרים מסוימים‪ .‬בשנת ‪ 1934‬התפרסם ב־‪ JAMA‬מאמר‬ ‫מערכת שקבע‪ ,‬כי נראה שלטוקסינים של קולי יש תפקיד משמעותי‬ ‫במניעת חזרות של הגידול שנכרת ובעצירת ההתפשטות של גרורות‬ ‫בחולי סרקומה; לעתים‪ ,‬קבעו מחברי המאמר‪ ,‬הטוקסינים גורמים‬ ‫לריפוי בחולים עם גידולים בשלב מתקדם (‪.)Editorial, 1934‬‬ ‫חשובה במיוחד בעניין זה עמדתו של ארנסט קודמן‪ ,‬שהיה יו"ר‬ ‫כנס שנערך בבית החולים ממוריאל בניו יורק ב־‪ .1934‬קודמן סיכם‬ ‫את ההסכמות שהושגו בין משתתפי הכנס‪ .‬הוא ציין כי הדיווח‬ ‫של ד"ר קולי גרם נחת רבה לחבריו‪ ,‬שהעריצו במשך שנים את‬ ‫אומץ ליבו ואת מלחמתו העיקשת כדי להתגבר על הספקנות של‬ ‫עמיתיו‪' .‬ניתן לומר מעל לכל ספק'‪ ,‬כתב קודמן‪' ,‬כי לד"ר קולי יש‬ ‫ראיות משכנעות המראות שלטוקסינים (הנקראים על שמו) יש ערך‬ ‫בטיפול בסרקומה‪ ,‬ובמיוחד אלו שסווגו לפי המינוחים המקובלים‬ ‫כ"יואינג סרקומה" [יואינג היה גדול מתנגדיו של קולי]‪ .‬ששת‬ ‫המקרים המתועדים המראים ריפוי שלם אחרי חמש שנות מעקב‬ ‫מספיקים כדי לתמוך בטיעון שלו‪ .‬לא יהיה זה הוגן לסווג כחסרי‬ ‫ערך מקרים רבים שלא עמדו בכללים הנוקשים של מאגר חולי‬ ‫הסרקומה‪ ,‬שכן בחלק ניכר מהם תמכו באבחנה פתולוגים בעלי‬ ‫מוניטין'‪ .‬קודמן אף הרחיק לכת באומרו שהוא סבור כי במקרים‬ ‫שניתנו טוקסינים וקרינה כטיפול משולב‪ ,‬הגורם המכריע בריפוי היו‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 45‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  46‬פרק רביעי‬

‫דווקא הטוקסינים‪ .‬והוא מוסיף הערה חשובה לגבי העתיד‪' :‬כשם‬ ‫שאפשר להצדיק את ההחלטה של בית החולים ממוריאל במשך‬ ‫העשור האחרון לטפל רק בקרינה בחולי סרטן שלא ניתן לנתחם‬ ‫בשל התפשטות הגידול או בשל סירובם להינתח‪ ,‬נראה מוצדק אף‬ ‫יותר שקליניקה גדולה לחולי סרטן תנסה את הטיפול בטוקסינים‬ ‫בעשור הבא תוך הקפדה על הוגנות ותנאים אופטימליים‪ .‬במקרים‬ ‫של סרקומה ע"ש יואינג'‪ ,‬מדגיש קודמן‪' ,‬יהיה קשה מאוד להצדיק‬ ‫רופא שלא יטפל בטוקסינים' (‪ .)Codman, 1935‬ההכרה המרשימה‬ ‫בפועלו של ויליאם קולי הגיעה מאוחר מדי — שנה אחרי כן הוא‬ ‫נפטר‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫למרות הרוח שנשבה מהכנס לא חלה התעוררות משמעותית‬ ‫בפרקטיקה ואף לא במחקר הטוקסינים של קולי‪ .‬אך שני ילדיו לא‬ ‫הניחו למאמץ של אביהם לגווע‪ .‬בנו‪ ,‬ברדלי קולי (‪Bradley Coley,‬‬ ‫‪ ,)1892-1961‬מנתח אורתופד שהחליף את אביו כמנהל השירות‬ ‫לגידולי עצם בבית החולים ממוריאל‪ ,‬פרסם בינואר ‪ 1949‬ספר‬ ‫לימוד (‪ )textbook‬על גידולי העצם‪ ,‬שבו כלל המלצה מפורשת על‬ ‫ניתוח כטיפול הראשוני בסרקומה של העצם ובטוקסינים של קולי‬ ‫כטיפול משלים כדי למנוע מיקרו־גרורות (‪ .)Coley, 1949‬בעידן‬ ‫שלפני האינטרנט‪ ,‬להמלצות שנכללו בספר הלימוד הייתה השפעה‬ ‫גדולה על הפרקטיקה; עבור הרופאים הפעילים הוא שימש במקרים‬ ‫רבים פוסק אחרון‪.‬‬ ‫הגדילה לעשות בתו‪ ,‬הלן קולי נוטס (‪Helen Coley Nauts,‬‬ ‫‪ ,)1907-2001‬שגילתה במהלך כתיבת הביוגרפיה של אביה‪ ,‬כי‬ ‫הוא פיתח טיפול חדש ויעיל נגד סרטן שלא מומש בפרקטיקה‪.‬‬ ‫היא החליטה להקדיש את כל מרצה וזמנה לקידום מפעל חייו‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 46‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫ראיית הזהב  ‪47  +‬‬

‫של אביה‪ .‬במשך כמה שנים קראה בעיון כ־‪ 15,000‬כתבי יד שלו‪,‬‬ ‫ומתוכם אספה מידע על ‪ 1000‬חולי סרטן שטופלו על פי שיטתו‬ ‫(‪' .)Cancer Research Institute, 2021‬המחקר המעמיק שלי'‪,‬‬ ‫כותבת נוטס‪' ,‬מספק ראיות קליניות וניסיוניות מספיקות המצדיקות‬ ‫את המסקנה כי לטוקסינים של קולי יש ערך קליני‪ .‬עם זאת ברור‬ ‫כי נדרש מחקר נרחב כדי שניתן יהיה לייצר תכשירי טוקסין טובים‬ ‫יותר ולשפר את הטכניקה של מתן הטוקסינים' (‪Nauts, Swift,‬‬ ‫‪ .)Coley, 1946‬שנים רבות ניסתה לשווא לשכנע את מובילי הדעה‬ ‫בתחום להמשיך במחקר הטוקסינים‪ .‬היא פרסמה ‪ 18‬מונוגרפיות על‬ ‫היבטים שונים של הטיפול בטוקסינים‪ ,‬שאחד המדענים הבכירים‬ ‫בתחום האימונותרפיה הגדירם כאנציקלופדיה של ידע שלא תסולא‬ ‫בפז‪ .‬היא פיצחה את מנגנון הפעולה של הטוקסינים ובעקבות כך‬ ‫הציעה לראשונה ב־‪ ,1949‬שגירוי של מערכת החיסון יכול להיות‬ ‫דרך אפקטיבית לטפל בסרטן‪ .‬זה היה ‪ 10‬שנים לפני שהתפרסם‬ ‫המאמר החשוב‪ ,‬הנחשב לצעד הראשון באימונותרפיה של הסרטן‬ ‫בתקופה המודרנית (‪.)Old, Clarke, Benacerraf, 1959‬‬

‫‪9‬‬ ‫הקריאה של הלן קולי נוטס הייתה קול קורא במדבר‪ .‬הפרויקט‬ ‫של אביה‪ ,‬ויליאם קולי‪ ,‬הלך והתפוגג‪ .‬בשנת ‪ 1952‬הפסיקה חברת‬ ‫התרופות לייצר את הטוקסינים של קולי עקב חוסר דרישה‪ .‬ב־‪1963‬‬ ‫הכריז ה־‪ FDA‬על הטוקסינים כעל 'תרופה חדשה'‪ .‬משמעה של‬ ‫פסיקה זו הייתה‪ ,‬שכל מי שרוצה לחקור את הטוקסינים יצטרך‬ ‫לעבור סדרה ארוכה ויקרה של פרוטוקולים ניסויים‪ .‬באופן מעשי‬ ‫היה זה איסור גורף להשתמש בטוקסינים של קולי כטיפול בחולי‬ ‫סרטן‪ .‬לדעת רבים החלטה זו סתמה את הגולל על מפעל חייו‬ ‫(‪.)Hoption Cann, van Netten, van Netten, 2003‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 47‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  48‬פרק רביעי‬

‫אך כנראה שראיית הזהב שהציג קולי הותירה גחלים לוחשות‪.‬‬ ‫כ־‪ 75‬שנים אחרי מותו התקבל סימן ראשון כי המאמץ להחיות‬ ‫את הטוקסינים של קולי נמשך‪ .‬קבוצת חוקרים מגרמניה‪ ,‬שוודיה‬ ‫וממוריאל בניו יורק פרסמה מאמר שכותרתו‪' :‬ניסוי קליני‬ ‫פאזה ראשונה עם הטוקסינים של קולי בחולי סרטן — השפעות‬ ‫אימונולוגיות ופעילות קלינית' (‪Karbach, Neumann, Brand, et‬‬ ‫‪ .)al., 2012‬החוקרים דיווחו כי הצליחו להפיק בשיטות מתקדמות‬ ‫תכשירים לשימוש בבני אדם על פי המתכונת של קולי‪ .‬את‬ ‫התכשירים האלה הזריקו תת־עורית לחולים במינונים עולים פעמיים‬ ‫בשבוע‪ ,‬עד שטמפרטורת הגוף של החולה הגיעה לערכים שבין ‪380‬‬ ‫ל־‪ 10 .39.50‬מתוך ‪ 12‬החולים שגויסו למחקר הראו עלייה עקבית‬ ‫ברמות של ציטוקינים ושל פקטורים אחרים שיש להם תפקיד חשוב‬ ‫בוויסות מערכת החיסון של הגוף‪ ,‬ולפי הידע הקיים היום יכולים‬ ‫להיות מעורבים בנסיגה של גידולים ממאירים‪ .‬במקרה אחד מתוך‬ ‫‪ 12‬חולים נרשמה נסיגה משמעותית של הגידול וב־‪ 6‬חולים נרשמה‬ ‫עלייה במשך הישרדותם בחיים בהשוואה לזמן הישרדות ממוצע‬ ‫בחולים דומים‪.‬‬ ‫הטוקסינים של קולי אמנם קמו לתחייה‪ ,‬אך כדי להשלים את‬ ‫היקלטותם בפרקטיקה נדרש מחקר קליני שיאשר את יתרונו של‬ ‫הטיפול על פני זה הקיים כיום‪ ,‬כמקובל וכנדרש על ידי הרשות‬ ‫הרגולטורית‪ .‬ראיית הזהב העולה ומבצבצת בכל ניסוי קליני עם‬ ‫הטוקסינים אינה עומדת בסטנדרטים שעליהם מקפידים הרגולטורים‬ ‫של תעשיית התרופות‪ .‬אולם בעיני רבים נשאלת השאלה האם אין‬ ‫מקום לאשר חריגות במקרי קיצון בהם כל האמצעים האחרים‬ ‫כשלו‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 48‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק שני‬

‫להתמודד עם המציאות‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 49‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 50‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק חמישי‬

‫הכר את מגבלותיך‬ ‫‪1‬‬ ‫בשנת ‪ 2017‬העריכו מומחים כי ‪ 64.3‬מיליון בני אדם סובלים‬ ‫מאי ספיקת לב (‪ ,)GBD 2017‬עלייה של כ־‪ 12%‬בשני העשורים‬ ‫האחרונים‪ .‬אי ספיקת לב היא האבחנה השכיחה ביותר בקרב‬ ‫מאושפזים מעל גיל ‪ .65‬בחולים אלה יש שיעור גבוה של אשפוזים‬ ‫חוזרים; כמחצית החולים באי ספיקת לב מתאשפזים אחת לשנה‬ ‫אחרי האשפוז הראשון‪ ,‬וכרבע מהחולים מתאשפזים שוב כעבור‬ ‫חודש ימים‪ .‬שיעור השורדים אחרי איבחון אי ספיקת לב לאחר‬ ‫שנה‪ ,‬חמש שנים ו־‪ 10‬שנים הוא ‪ 57% ,87%‬ו־‪ 35%‬בהתאמה‪ .‬היקף‬ ‫התופעה‪ ,‬השלכותיה החמורות על תוחלת החיים ועל איכות החיים‪,‬‬ ‫והעומס הרב שהיא מטילה על מערכת האשפוז — מהווים תמריץ‬ ‫לקהילייה המדעית־רפואית לפתח וליישם אמצעים חדשים כדי‬ ‫להתמודד עם הבעיה‪ .‬ואכן‪ ,‬שורה של תגליות מעבדתיות ומחקרים‬ ‫קליניים שינו את פני התכנית הטיפולית באי ספיקת לב בעשורים‬ ‫האחרונים‪ .‬שיעור השורדים מבין החולים שאובחנו כסובלים מאי‬ ‫ספיקת לב עלה ב־‪ 20%‬בהשוואה לשנות השבעים של המאה‬ ‫העשרים (‪.)Groenewegen, Frans, Rutten, et al., 2020‬‬

‫‪51‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 51‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  52‬פרק חמישי‬

‫‪2‬‬ ‫ההטרוגניות של אוכלוסיית החולים באי ספיקת לב‪ ,‬ריבוי המחקרים‬ ‫המתפרסמים ותוצאות לא אחידות במחקרים השונים הניעו את‬ ‫האיגודים המקצועיים הרלוונטיים לפרסם הנחיות קליניות המנסות‬ ‫לתרגם את הראיות המדעיות לקווי פעולה מעשיים; ההנחיות‬ ‫קלות ליישום‪ ,‬ולמעמיקים מצורפות הנמקות המבוססות על ראיות‪.‬‬ ‫ההנחיות מסווגות על פי רמת ההמלצה (מומלץ‪ ,‬יש לשקול‪ ,‬לא‬ ‫מומלץ) ודרגת האמינות של הראיות ששכנעו את צוות המומחים‬ ‫לאמץ שיטה טיפולית מסוימת‪ ,‬כאשר מחקר קליני מבוקר גדול‬ ‫זוכה לדרגת אמינות גבוהה ודעת מומחים שאינה נתמכת במחקרים‬ ‫קליניים לרמת אמינות נמוכה‪ .‬הקבוצה שאחראית על ניסוח‬ ‫ההנחיות כוללת‪ ,‬בנוסף לאנשים שאמונים על הפרקטיקה של‬ ‫התחום הספציפי‪ ,‬גם אפידמיולוגים ואנשי מחקר‪ .‬להלן מודגמות‬ ‫ההנחיות של החברה האירופאית לקרדיולוגיה שהתפרסמו בשנת‬ ‫‪2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment( 2021‬‬ ‫‪.)of Acute and Chronic Heart Failure‬‬

‫‪3‬‬ ‫בפתיחה — הגדרה‪ :‬אי ספיקת לב (כישלון הלב)‪ ,‬על פי ההנחיות‬ ‫הקליניות של החברה האירופאית לקרדיולוגיה‪ ,‬היא לא אבחנה‬ ‫פתולוגית בודדת אלא סינדרום קליני המורכב מצירוף של מספר‬ ‫סימפטומים‪ ,‬כדוגמת קוצר נשימה‪ ,‬בצקות בקרסוליים ועייפות;‬ ‫ושל תסמינים‪ :‬לחץ מוגבר בוורידי הצוואר‪ ,‬פצפוצים בריאות‬ ‫ובצקת גומתית בשוקיים ובקרסוליים‪ .‬הסינדרום הוא תוצאה של‬ ‫אבנורמליות מבנית או תפקודית של הלב שגורמת לעלייה בלחצים‬ ‫בתוך הלב ו‪/‬או תפוקת לב שאינה תואמת את מידת המאמץ הגופני‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 52‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הכר את מגבלותיך  ‪53  +‬‬

‫(האטיולוגיה) לחוסר התפקוד של‬ ‫שמשקיע החולה‪ .‬זיהוי הסיבה ֶ‬ ‫הלב היא מרכיב הכרחי בתהליך האיבחון של אי ספיקת לב‪ ,‬מאחר‬ ‫שלאיתור התהליך הפתולוגי יש השפעה רבה על תכנית הטיפול‪.‬‬ ‫ברוב המקרים‪ ,‬אי ספיקת לב נובעת מירידה בתפקוד של שריר‬ ‫הלב — סיסטולי או דיאסטולי או שניהם‪ .‬אך פתולוגיה של‬ ‫המסתמים‪ ,‬דלקת בקרום הלב או בשריר הלב‪ ,‬אבנורמליות של קצב‬ ‫הלב והפרעות בהולכה יכולים לגרום או לתרום לאי ספיקת הלב‪.‬‬ ‫כתוספת לקריטריונים המפורטים פרסם האיגוד האירופי לאי‬ ‫ספיקת לב (חטיבת משנה באיגוד לקרדיולוגיה) נספח חשוב המצביע‬ ‫על מאפיינים של חולי אי ספיקה המחייבים סטייה מהתכנית‬ ‫הטיפולית של האיגוד הקרדיולוגי‪ .‬לדוגמה‪ ,‬חולים שסובלים‬ ‫מהפרעות בקצב הלב‪ ,‬מלחץ דם גבוה‪ ,‬מהפרעה בתפקודי הכליות‬ ‫ומחוסר איזון של משק המלחים בדם (‪Rosano, Moura, Metra,‬‬ ‫‪.)et al., 2021‬‬

‫‪4‬‬ ‫על חשיבות השימוש בהנחיות אפשר ללמוד ממחקר שנערך‬ ‫בצרפת ב־‪ 2012‬ובו השתתפו ‪ 2254‬חולים מ־‪ 21‬מרכזים רפואיים‪,‬‬ ‫שאושפזו או פיתחו במהלך האשפוז אי ספיקת לב חריפה‪ .‬החוקרים‬ ‫עקבו אחרי החולים במשך שלוש שנים‪ .‬הם מצאו כי כ־‪ 50%‬טופלו‬ ‫על פי ההנחיות הקליניות‪ 26% ,‬לא טופלו על פי ההנחיות במשך‬ ‫כל זמן המעקב‪ ,‬וכל השאר טופלו חלק מהזמן בהתאם להנחיות‪.‬‬ ‫נמצא כי בחולים שטופלו על פי ההנחיות הסיכון לתמותה בתקופת‬ ‫המעקב‪ ,‬לאחר התאמה למשתנים משפיעים אחרים‪ ,‬נמוך באופן‬ ‫משמעותי מהחולים שלא טופלו לפי ההנחיות (‪Bitar, Thilly,‬‬ ‫‪.)Agrinier, 2020‬‬ ‫במחקר תצפיתי בינלאומי שנכללו בו ‪ 6669‬חולים עם אי ספיקת‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 53‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  54‬פרק חמישי‬

‫לב‪ ,‬נמצא כי ‪ 23%‬טופלו בהתאם להנחיות‪ 55% ,‬מהחולים קיבלו‬ ‫רק חלק מהטיפול המומלץ‪ ,‬וב־‪ 22%‬הטיפול וההשגחה לא תאמו‬ ‫את ההנחיות‪ .‬לאחר מעקב של שישה חודשים נמצא‪ ,‬כי הסיכון‬ ‫לתמותה בחולים שלא טופלו לפי ההנחיות הקליניות היה גבוה‬ ‫באופן משמעותי מאלה שקיבלו טיפול בהתאם להנחיות (‪Komajda,‬‬ ‫‪.)Cowie, Tavazzi, et al., 2017‬‬ ‫הממצאים מורים אפוא‪ ,‬שניהול הפרקטיקה של חולי אי ספיקת‬ ‫לב בהתאם להנחיות קליניות‪ ,‬הנתמכים על ידי ראיות מוצקות‪,‬‬ ‫משפר משמעותית את תוחלת חייהם של החולים‪ .‬עם זאת התברר‪,‬‬ ‫כי מרבית החולים לא זוכים לטיפול כזה‪ .‬להמחשת הבעייתיות של‬ ‫הטיפול בחולי אי ספיקת לב‪ ,‬אתמקד בשתי תרופות ותיקות אך‬ ‫בעלות משקל בתכנית הטיפולית‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫מקורה של התרופה הנפוצה ביותר לטיפול באי ספיקת לב הוא‬ ‫בתצפית קלינית‪ .‬חולים שקיבלו את התרופה סולפנילאמיד כחומר‬ ‫נגד זיהום חיידקי דיווחו על עלייה משמעותית בהפרשת שתן‪.‬‬ ‫לאחר סדרת ניסויים עם וריאציות שונות של מולקולת הסולפה‪,‬‬ ‫נמצא ב־‪ 1962‬כי פוסיד (‪ )sulphamoyl benzoate‬היא התרכובת‬ ‫היעילה ביותר להגברת תפוקת השתן (‪ .)Lant, 1987‬הקלינאים‬ ‫הבחינו כבר מהחולה הראשון‪ ,‬כי בידיהם תרופה עוצמתית במיוחד‬ ‫לטיפול באי ספיקת לב חריפה‪ .‬כחצי שעה אחרי הזרקת התרופה‬ ‫לדמו של החולה החלה עלייה ניכרת בכמות השתן שנתן‪ ,‬שהגיעה‬ ‫לשיאה תוך שעה וחצי‪ .‬הירידה בעומס הנוזלים בגופו של החולה‬ ‫הביאה לירידה בלחצי המילוי של החדר השמאלי של הלב‪,‬‬ ‫שאפשרה זרימת דם טובה יותר ושיפור בחימצון האיברים החיונים‪,‬‬ ‫וכן פינוי הנוזלים שהציפו את הריאות‪ .‬כפועל יוצא‪ ,‬חלה הקלה‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 54‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הכר את מגבלותיך  ‪55  +‬‬

‫ניכרת בקוצר נשימה‪ ,‬ברעב לאוויר‪ ,‬בחרדה‪ ,‬באי השקט ובמצוקה‬ ‫הקשה‪.‬‬ ‫הנראות הדרמטית של ההצלחה הטיפולית בפוסיד אינה שכיחה‬ ‫בפרקטיקה השגרתית של רופאים‪ ,‬והיא משאירה חותם על הרופא‬ ‫המטפל‪ .‬ולראיה‪ ,‬כ־‪ 90%‬מהחולים הפונים לבית החולים עם אי‬ ‫ספיקת לב חריפה מקבלים טיפול בפוסיד לתוך הווריד (‪Emerman,‬‬ ‫‪ .)De Marco, Costanzo, et al., 2004‬קשה למצוא מקרים רבים‬ ‫שבהם קיימת אחידות כה גבוהה בפרקטיקה הרפואית לאורך שנים‬ ‫רבות‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫מרבית הרופאים מציעים פוסיד כטיפול אחזקה גם לחולים הסובלים‬ ‫מאי ספיקת לב כרונית‪ .‬החשיבה האינטואיטיבית מובילה אותם‬ ‫להניח‪ ,‬כי הפוסיד הניתן כטיפול קבוע ימנע את הצטברות הנוזלים‬ ‫בגוף שיביאו תוך פרק זמן קצר להתקף חריף‪ .‬נתונים המורים על‬ ‫תכיפות של אשפוזים חוזרים בחולים אלה תומכים בחשיבה זו‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬מחקרים בעכברים ותצפיות קליניות בבני אדם‬ ‫הצביעו על קשר בין טיפול ממושך בפוסיד ובין החמרה הדרגתית‬ ‫בתפקוד הלב בגלל שפעול מערכות נויורו־הורמונליות ועלייה‬ ‫בהתנגדות כלי הדם הפריפריים‪ ,‬על החמרה בתפקודי הכליה אצל‬ ‫חלק מהחולים‪ ,‬ועל הפרת האיזון במשק האלקטרוליטים (ירידה‬ ‫ברמת האשלגן‪ ,‬הנתרן והמגנזיום בדם) היכולים לגרום להפרעות‬ ‫קצב ולהגדיל סיכון למוות פתאומי‪ .‬כמה מחקרים תצפיתיים אף‬ ‫מצאו קשר בין מינון הפוסיד בטיפול אחזקה בחולי אי ספיקה‬ ‫כרוניים ובין עלייה בתמותה‪.‬‬ ‫למרות כל המניפולציות הסטטיסטיות‪ ,‬אי אפשר לבטל את‬ ‫ההטיה המובנית במחקרים אלה‪ ,‬שהרי מינון הפוסיד נקבע על‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 55‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  56‬פרק חמישי‬

‫פי חומרת מצבו של החולה‪ ,‬וככל שמצבו חמור יותר כך הסיכון‬ ‫לתמותה גבוה יותר (‪ .)Felker, O’Connor, Braunwald, 2009‬רק‬ ‫מחקר קליני מבוקר עם הקצאה אקראית יכול לתת תשובות אמינות‬ ‫בדבר המאזן תועלת‪/‬נזק של פוסיד באי ספיקת לב כרונית‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫למרות שחלפו שנים כה רבות מאז שפוסיד נכנס לפרקטיקה‬ ‫הרפואית‪ ,‬מחקר כזה לא נערך וכנראה לא ייערך‪ ,‬שכן אין כל‬ ‫אפשרות מעשית למנוע מקבוצת הביקורת טיפול שמדגים בבירור‬ ‫רב את המשמעות של הצלת חיים והקלה מיידית של מצוקה קשה‪.‬‬ ‫רוב הרופאים שטיפלו אי פעם בחולה עם אי ספיקת לב חריפה‬ ‫במשתנים‬ ‫יאמרו כי תוצאות המחקר ידועות מראש‪ .‬לפיכך‪ ,‬השימוש ְ‬ ‫באי ספיקת לב חריפה הוא מקרה נדיר שבו המומחים ממליצים‬ ‫עליו פה אחד‪ ,‬למרות שהראיות ליעילותה ולבטיחותה של התרופה‬ ‫מדורגת כ־‪( C‬הרמה הנמוכה ביותר של עוצמת הראיות‪ ,‬המבוססת‬ ‫על הסכמה בין מומחים ללא תמיכה ניסויית)‪.‬‬ ‫ללא מחקר מבוסס‪ ,‬כל השאלות הנוגעות לפרטי הטיפול (מינון‪,‬‬ ‫משך‪ ,‬דרך מתן) אינן עומדות למבחן וההחלטות המתקבלות ליד‬ ‫מיטת החולה מבוססות על ניסיון אישי‪ ,‬על סטנדרטים מקומיים‪,‬‬ ‫על עומק המעקב ורציפותו‪ ,‬ועוד‪ .‬בנסיבות אלה נדרש מעקב תכוף‬ ‫אחר החולה והתאמת הטיפול למצבו המשתנה לעתים קרובות‪,‬‬ ‫בהתאם למאמץ‪ ,‬להרכב האוכל ולגורמים רבים אחרים‪ .‬במרבית‬ ‫מדינות המערב מבנה שירותי הבריאות והעומס הרב המוטל על‬ ‫המערכת אינם מאפשרים זאת ומקטינים במידה ניכרת את השיפור‬ ‫שניתן להשיג בקבוצת חולים זו‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 56‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הכר את מגבלותיך  ‪57  +‬‬

‫‪8‬‬ ‫אלדוסטרון‪ ,‬הורמון המופרש מהקורטקס (המעטפת החיצונית)‬ ‫של בלוטת האדרנל‪ ,‬נמנה עם משפחת ההורמונים המינרלו־‬ ‫קורטיקואידים‪ .‬תפקידו העיקרי לשלוט באיזון המים והמלחים על‬ ‫ידי שימור סודיום והרחקת אשלגן מהגוף‪ .‬במחקרים מעבדתיים‬ ‫וקליניים התברר כבר בשנות השמונים של המאה הקודמת‪ ,‬כי‬ ‫לאלדוסטרון יש תפקיד חשוב בפתופיזיולוגיה של אי ספיקת לב‬ ‫(‪.)Swedberg, Eneroth, Kjekshus, et al., 1990‬‬ ‫אלדוסטרון מקדם אצירת מלחים‪ ,‬ובעקבות זאת אצירת נוזלים‪,‬‬ ‫לליֶ יפת (פיברוזיס — החלפת השריר ברקמת חיבור) של שריר‬ ‫גורם ַ‬ ‫הלב וכלי הדם (הקטנה ניכרת של יכולת הפעולה והגמישות)‪ ,‬ונזק‬ ‫ישיר לכלי הדם (‪ .)MacFadyen, Barr, Struthers, 1997‬רופאים‬ ‫רבים הניחו כי עיכוב המערכת הפיזיולוגית של רנין‪-‬אנגיוטנסין‪-‬‬ ‫אלדוסטרון על ידי חומרים כימיים המעכבים את האנזים המהפך‬ ‫אנגיוטנסין (– ‪Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor‬‬ ‫‪ ,)ACEI‬ידכא גם את יצירת האלדוסטרון על ידי האדרנל‪ .‬יתרה‬ ‫מזאת‪ ,‬חסימה של הקולטנים לאלדוסטרון ומניעת פעולתו בשילוב‬ ‫עם ‪ ACEI‬עלולה לגרום לעלייה של רמות האשלגן בגוף (רמות‬ ‫גבוהות של אשלגן עלולות לגרום להפרעות קצב מסכנות חיים)‪.‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬משהוכח כי ‪ ACEI‬מאריך את תוחלת החיים של חולי אי‬ ‫ספיקת לב‪ ,‬כמעט לא נעשה שימוש באלדקטון (חוסם הקולטנים‬ ‫של אלדוסטרון) בקבוצת חולים זו‪.‬‬ ‫אולם מעבדות המחקר סיפקו במרוצת השנים נתונים הסותרים‬ ‫הנחות אלה‪ .‬נמצא כי ‪ ACEI‬אמנם מדכא את יצירת האלדוסטרון‬ ‫אך לתקופה מוגבלת (‪,)Staessen, Lijnen, Fagard, et al., 1981‬‬ ‫ומשתנים מקבוצה‬ ‫וכי טיפול משולב הכולל אלדקטון‪ְ ACEI ,‬‬ ‫הפוסיד‪ ,‬יעילים פרמקולוגית — מורידים את רמת ה־‪atrial‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 57‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  58‬פרק חמישי‬

‫‪ — natriuretic peptide‬הסמן הביולוגי לחומרת אי ספיקת הלב‬ ‫— ואינם מובילים לעלייה מסוכנת ברמות האשלגן (‪The RALES‬‬ ‫‪ .)Investigators, 1996‬סינתזה של המחקר המדעי והקליני במשך‬ ‫כעשרים שנה הכשירה את הקרקע למבחן האולטימטיבי — מחקר‬ ‫קליני מבוקר לשם בדיקת יעילותו ובטיחותו של אלדקטון‪ ,‬חוסם‬ ‫הרצפטורים לאלדוסטרון‪ ,‬כטיפול בחולי אי ספיקת לב‪.‬‬

‫‪9‬‬ ‫למחקר ‪)Randomized ALdactone Evaluation Study( RALES‬‬ ‫גויסו ‪ 1663‬חולים עם אי ספיקת לב חמורה‪ ,‬שקיבלו את הטיפול‬ ‫הסטנדרטי המקובל‪ְ :‬משתנים (פוסיד) ומעכבי ‪ .ACE‬החולים חולקו‬ ‫באופן אקראי לשתי קבוצות‪ ,‬האחת קיבלה אלדקטון (חוסם קולטני‬ ‫האלדוסטרון) במינון של ‪ 25‬מ"ג ליום בנוסף לטיפול הסטנדרטי‪,‬‬ ‫והשנייה פלצבו‪.‬‬ ‫לאחר שנתיים של מעקב המחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן‪.‬‬ ‫באנליזת ביניים התברר כי יעילותו של האלדקטון הוכחה מעל לכל‬ ‫ספק‪ .‬לאחר שנתיים נפטרו ‪ 46%‬מהחולים שקיבלו פלצבו ו־‪35%‬‬ ‫מהחולים שקיבלו אלדקטון‪ .‬ירידה של ‪ 30%‬בסיכון לתמותה בחולים‬ ‫שנטלו אלדקטון יוחסה לסיכון נמוך יותר להחמרה באי ספיקת לב‪,‬‬ ‫אך גם לירידה בסיכון למוות פתאומי (בדרך כלל על רקע הפרעות‬ ‫קצב)‪ .‬תדירות האשפוז עקב החמרה באי ספיקת לב הייתה נמוכה‬ ‫ב־‪ 35%‬בקבוצת נוטלי האלדקטון בהשוואה לנוטלי הפלצבו‪ .‬החולים‬ ‫שקיבלו אלדקטון דיווחו על שיפור ניכר בסימפטומים האופיינים‬ ‫לאי ספיקת לב ובאיכות החיים‪ ,‬בהשוואה לנוטלי הפלצבו‪ .‬שיעור‬ ‫החולים שנמצאה אצלם עלייה ברמת האשלגן בקבוצת האלדקטון‬ ‫היה ‪ 1.4%‬לעומת ‪ 1%‬בקבוצת הפלצבו (‪Pitt, Zannad, Remme,‬‬ ‫‪ .)et al., 1999‬עם פרסום המחקר בשנת ‪ 1999‬בעיתון הרפואי רב‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 58‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הכר את מגבלותיך  ‪59  +‬‬

‫היוקרה 'ניו אינגלנד'‪ ,‬לא היה עוד ספק בכך שלאלדקטון שמור‬ ‫מקום של כבוד בתכנית הטיפולית של חולים עם אי ספיקת לב‪.‬‬

‫‪10‬‬ ‫חוקרים מקנדה ערכו אנליזה של מגמות באוכלוסייה לאורך ציר‬ ‫הזמן של מספר המרשמים לאלדקטון ושל מספר האשפוזים עקב‬ ‫היפרקלמיה (רמות אשלגן גבוהות)‪ ,‬לפני פרסום מחקר ה־‪RALES‬‬ ‫(‪ )1999‬ואחריו‪ .‬הם השתמשו במסד נתונים שכלל מרשמים וקבלות‬ ‫לבית חולים של ‪ 1.3‬מיליון מבוגרים בני ‪ 66‬ומעלה באונטריו‪,‬‬ ‫קנדה‪ ,‬מ־‪ 1994‬עד ‪ .2001‬בין החולים שטופלו ב־‪ ACEI‬שאושפזו‬ ‫עקב אי ספיקת לב‪ ,‬שיעור החולים שנרשם להם אלדקטון היה ‪34‬‬ ‫ל־‪ 1000‬ב־‪ ,1994‬ולאחר פרסום המחקר ב־‪ 2001‬הוא עלה ל־‪149‬‬ ‫לאלף‪ .‬מספר האשפוזים עקב היפרקלמיה עלה מ־‪ 2.4‬לאלף חולים‬ ‫ב־‪ 1994‬ל־‪ 11‬לאלף חולים ב־‪ ,2001‬והתמותה עלתה מ־‪ 0.3‬ל־‪2‬‬ ‫לאלף חולים‪.‬‬ ‫אמנם העלייה בסיכון האבסולוטי להיפרקלמיה היא קטנה‪ ,‬אך‬ ‫אם מתרגמים זאת למספר אירועים אפשר לומר‪ ,‬שב־‪ 2001‬היו‬ ‫כ־‪ 560‬אשפוזים ו־‪ 73‬מקרי מוות נוספים עקב היפרקלמיה בחולים‬ ‫שטופלו באלדקטון‪ ,‬בהשוואה לחולים עם אי ספיקת לב שטופלו‬ ‫במעכבי האנזים המהפך‪.‬‬ ‫החוקרים מנו כמה סיבות לפער הגדול בין שיעור המקרים של‬ ‫היפרקלמיה במחקר הקליני המבוקר (הבדל מינימלי בין מקבלי‬ ‫האלדקטון והפלצבו) ובין המצב במציאות‪ .‬החשובות שבהן היו‪:‬‬ ‫היעדר ניטור מתאים של רמות האשלגן בחולים שקיבלו אלדקטון‪,‬‬ ‫רישום מינונים גבוהים של התרופה ודיאטה רוויה במאכלים עשירים‬ ‫באשלגן‪ .‬למעשה‪ ,‬הבעיה הייתה טמונה בעיקר בניטור האשלגן‬ ‫המאפשר זיהוי מוקדם של עלייה ברמתו‪ ,‬ובהתאם לכך — שינוי‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 59‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  60‬פרק חמישי‬

‫המינון של האלדקטון ובהרכב הדיאטה של החולה‪ ,‬ובמקרה הצורך‬ ‫— תוספת של חומר הסופח אשלגן וגורם להפרשתו בשתן‪ .‬במסגרת‬ ‫הניסוי נבדק האשלגן בשבוע הראשון‪ ,‬בשבוע הרביעי והחמישי‪,‬‬ ‫בשבוע השמיני ובשבוע ה־‪ 12‬ואחרי כל שלושה חודשים במשך‬ ‫השנה הראשונה‪ ,‬וכל שישה חודשים בשנה השנייה (‪Juurlink,‬‬ ‫‪.)Mamdani, Lee, et al., 2004‬‬ ‫הערת אזהרה‪ :‬המחקר התצפיתי מבוסס על מסד נתונים הכולל‬ ‫אבחנות‪ ,‬נתונים דמוגרפים ושמות התרופות‪ ,‬ואינו כולל בדיקות‬ ‫מעבדה ומאפיינים קליניים‪ .‬לכן יש בנתונים אי דיוקים רבים‬ ‫המקשים על זיהוי הבדלים קטנים‪ ,‬אך נוכח השינוי החד במגמות‬ ‫של המשתנים הנבדקים קשה להטיל ספק בתוצאות‪.‬‬

‫‪11‬‬ ‫למדנו אפוא שמחקר ה־‪ RALES‬השפיע באופן משמעותי על‬ ‫הפרקטיקה הרפואית‪ .‬תוך פחות משנתיים עלה מספר המרשמים‬ ‫לאלדקטון פי ארבעה (אם כי נקודת ההתחלה הייתה נמוכה מאוד)‪.‬‬ ‫אך למרות התוצאות המרשימות של המחקר הקליני‪ ,‬בחרו מרבית‬ ‫הרופאים לא לכלול את האלדקטון בתכנית הטיפולית לחולי אי‬ ‫ספיקת לב‪.‬‬ ‫בסקרים שנערכו בארצות הברית‪ ,‬באירופה ובאוסטרליה התקבלו‬ ‫תוצאות דומות‪ .‬הרופאים רשמו אלדקטון ל־‪ 30%-15%‬מחולים‬ ‫באי ספיקת לב‪ ,‬לעומת ‪ ACEI 75%‬ו־‪ 70%‬חוסמי ביתא (‪Guglin,‬‬ ‫‪ .)Awad, Polavaram, et al., 2007‬התופעה נצפתה אצל רופאים‬ ‫מכל רמות ההכשרה וההתמחות‪ ,‬בתוך בית החולים ומחוצה לו‪.‬‬ ‫מחקרים אחדים הראו שהנטייה לטפל באלדקטון נמוכה במיוחד‬ ‫אצל קשישים‪ .‬לכאורה החמצה גדולה‪ ,‬שהרי על פי תוצאות המחקר‬ ‫ניתן היה להאריך את תוחלת החיים ולשפר את איכות החיים של‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 60‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הכר את מגבלותיך  ‪61  +‬‬

‫חולים רבים הסובלים מאי ספיקת לב‪ ,‬אם היו מוסיפים לתכנית‬ ‫הטיפולית שלהם אלדקטון‪.‬‬ ‫למעשה‪ ,‬למרות התוצאות המרשימות של המחקר הקליני‪,‬‬ ‫הרופאים הכירו במגבלותיהם‪ .‬התברר להם שמערכת בריאות‬ ‫מבוזרת‪ ,‬הסובלת מעומס גדול של חולים מורכבים‪ ,‬ושבה מטפלים‬ ‫בחולה רופאים שונים‪ ,‬אינה מאפשרת ניטור רציף וקפדני אחר‬ ‫רמות אשלגן אצל החולים הסובלים מאי ספיקת לב‪ .‬בהיעדר ניטור‪,‬‬ ‫עלול שכרו של הטיפול באלדקטון לצאת בהפסדו‪ .‬במציאות כזו‬ ‫ייתכן שההחלטה לא לטפל אינה מעידה על בורות או הזנחה אלא‬ ‫על ניהול נכון של סיכונים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 61‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שישי‬

‫להיאחז בחיים‬ ‫‪1‬‬ ‫באוקטובר ‪ 1845‬התפרסם בכתב עת רפואי חשוב המופיע באדינבורו‬ ‫מאמר שכותרתו 'מקרה של הגדלת טחול וכבד שהסתיים במות‬ ‫החולה עקב התמגלות הדם'‪ .‬לימים התברר כי היה זה התיאור‬ ‫המפורט הראשון של חולה עם לויקמיה מיאלואידית כרונית‬ ‫(‪ ,)Bennett, 1845( )Chronic Myeolid Leukemia‬מחלה נדירה‬ ‫יחסית המופיעה אצל אנשים מבוגרים‪ ,‬שתוך פרק זמן חציוני‬ ‫של ‪ 3‬שנים נעשית מחלה חריפה וקטלנית‪ .‬בשנת ‪ ,1996‬כ־‪150‬‬ ‫שנה מאוחר יותר‪ ,‬הבשילו התנאים לניסוי שערכו בריאן דרוקר‬ ‫(‪ ,)Brian Druker‬אונקולוג שעבר לעסוק במחקר‪ ,‬ועמיתיו באורגון‪,‬‬ ‫שהוכיח כי ניתן ליישם את המודל הקלאסי של הרפואה המדעית‬ ‫גם במחלת הסרטן‪.‬‬ ‫דרוקר זרע תאי דם ומח עצם שנלקחו מחולי ‪ CML‬במצעים חצי‬ ‫מוצקים המאפשרים לתאים להתחלק וליצור מושבות‪ .‬כאשר הוסיף‬ ‫למצע חומר כימי המעכב את האנזים טירוזין קינזה של חלבון‬ ‫ספציפי האופייני לתאים הסרטניים של חולי ‪ ,CML‬פחת מספר‬ ‫המושבות של תאים שסומנו כסרטניים ב־‪ ,95%‬ולא היה כל עיכוב‬ ‫ביצירת מושבות נורמליות (‪Druker, Tamura, Buchdungher, et‬‬ ‫‪.)al., 1996‬‬ ‫‪62‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 62‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להיאחז בחיים  ‪63  +‬‬

‫‪2‬‬ ‫קשה להימנע מהאנלוגיה של תוצאות הניסוי של דרוקר ועמיתיו‬ ‫לתוצאות הניסוי של הזרקת פניצילין לעכברים שזוהמו במזהמים‬ ‫קטלניים‪ ,‬שהצילה ממוות מיידי ‪ 95%‬מהם‪ ,‬אשר פתחה עידן‬ ‫חדש בהדברת המחלות הזיהומיות ובנסיקת תוחלת החיים של‬ ‫המין האנושי‪ .‬בניסוי של דרוקר ועמיתיו נעשה זיהוי מדויק של‬ ‫הפתולוגיה שמחוללת את המופעים של הלויקמיה המיאלואידית‬ ‫תוך שימוש בסמן ביולוגי‪ ,‬שאיפשר באמצעים לא־פולשניים לאבחן‬ ‫את המחלה ולהעריך את התגובה לטיפול‪ ,‬ובחומר כימי המעכב‬ ‫את התהליך הפתולוגי על ידי השמדה סלקטיבית של התאים‬ ‫הסרטניים‪.‬‬ ‫הניסוי המכריע של דרוקר היה תוצאה של עשרות רבות של‬ ‫תגליות ופריצות דרך‪ ,‬וביניהן חשוב לציין את שתי האחרונות כדי‬ ‫להבין את מלוא המשמעות של התגלית‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫בשנת ‪ 1960‬גילו פיטר נואל (‪ )Peter Nowell, 1928-2016‬ודויד‬ ‫הנגרפורד (‪ )David Hungerford, 1927-1993‬מאוניברסיטת‬ ‫פנסילבניה כרומוזום ייחודי שהופיע בכל התאים הסרטניים של‬ ‫שבעה חולים עם ‪( CML‬לימים הוא נקרא 'כרומוזום פילדלפיה'‬ ‫על שם המקום בו התגלה) (‪.)Nowell, Hungerford, 1960‬‬ ‫בשנות השבעים הדגימו חוקרים שהשתמשו בשיטות ציטוגנטיות‬ ‫משופרות‪ ,‬שכרומוזום פילדלפיה הוא תוצאת מעבר של גן ספציפי‬ ‫(‪ )ABL‬הממוקם על כרומוזום ‪ 9‬לאזור מסוים בכרומוזום ‪)BCR( 22‬‬ ‫(‪ .)Groffen, Stephenson, Heisterkamp, et al., 1984‬גן ההיתוך‬ ‫שנוצר כתוצאה מהמעבר ‪ BCR-ABL‬פועל כאונקוגן (מעודד שגשוג‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 63‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  64‬פרק שישי‬

‫של תאים) ונושא את הקוד לייצור אנזים מקבוצת הקינזות (טירוזין‬ ‫קינזה) — האחראי הישיר לשגשוגם של תאי דם לבנים ולהתפתחות‬ ‫‪ .)Lugo, Pendergast, Muller, et al., 1990( CML‬הבנת התהליך‬ ‫הפתולוגי של המחלה עד לרמה המולקולרית איפשרה פיתוח של‬ ‫סמן ביולוגי (תעתיקים של גן ההיתוך בדמו של החולה) וטיפול‬ ‫ספציפי מעכב של האנזים טירוזין קינזה‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫לאחר חזרות רבות על הניסוי של דרוקר במעבדה ובבעלי חיים‪,‬‬ ‫נותר השלב האחרון — ניסויים קליניים — כדי להכניס את הטיפול‬ ‫שאמור לפגוע במטרה — התאים הסרטניים — לפרקטיקה הרפואית‪.‬‬ ‫לניסוי מבוקר עם הקצאה אקראית‪ ,‬ללא סמיות‪ ,‬גויסו ‪ 1106‬חולים‬ ‫ב־‪ CML‬שהיו חיוביים לכרומוזום פילדלפיה (הסמן הביולוגי‬ ‫של המחלה)‪ .‬כמחציתם קיבלו מעכב טירוזין קינזה — אימטיניב‬ ‫(‪ ,)imatinib‬המוכר בשמו המסחרי גליבק (‪ ,)Gleevec‬ומחציתם‬ ‫קיבלו את הטיפול שהיה מקובל עד אז‪ :‬אינטרפרון אלפא ‪+‬‬ ‫ציטרבין‪ .‬זמן המעקב היה ‪ 19‬חודשים‪ .‬ב־‪ 75%‬מהחולים שקיבלו‬ ‫גליבק וב־‪ 14.5%‬מקבוצת האינרטפרון הושגה הפוגה מלאה (לא‬ ‫נמצאו תעתיקים של גן ההיתוך — ובלשון אחרת‪ ,‬לא נמצאו תאים‬ ‫סרטניים)‪ .‬רק ‪ 3.2%‬מהחולים שקיבלו גליבק עברו במהלך ‪19‬‬ ‫החודשים לשלב הסופני של המחלה‪ ,‬לעומת ‪ 8.5%‬בקבוצה שקיבלה‬ ‫אינטרפרון (‪.)Stephen, O’Brien, Guilhot, et al., 2003‬‬ ‫קשה להמעיט בחשיבותו של ההישג‪ .‬אך גם לאחר הצלחת‬ ‫הניסוי נותרו סימני שאלה לא מעטים‪ :‬מדוע רק ‪ 75%‬מהחולים‬ ‫שקיבלו מעכבי טירוזין קינזה נכנסו להפוגה? האם יש מנגנון נוסף‬ ‫להתפתחות המחלה? או שמא אצל חלק מהחולים התאים הסרטניים‬ ‫פיתחו אמצעי התגוננות כנגד המעכב של האנזים?‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 64‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להיאחז בחיים  ‪65  +‬‬

‫‪5‬‬ ‫מקור אחר לדאגה מתוצאות המחקר הקליני היה פרופיל הבטיחות‬ ‫של גליבק‪ .‬כ־‪ 50%-30%‬מהחולים שקיבלו גליבק במסגרת המחקר‬ ‫סבלו הפרעות טורדניות‪ ,‬כמו בצקות שטחיות‪ ,‬בחילות‪ ,‬כאבי‬ ‫שרירים וכאבי ראש בדרגות חומרה ‪ 1‬או ‪ .2‬על פי דירוג של מכון‬ ‫הסרטן הלאומי של ארצות הברית‪ ,‬דרגה ‪ 1‬מציינת סימפטומים‬ ‫שאינם מצריכים התערבות ואינם מפריעים לתפקוד‪ ,‬אך דרגה ‪2‬‬ ‫מציינת סימפטומים המפריעים לביצוע פעולות השגרה ההכרחיות‬ ‫לקיום חיים רגילים‪ :‬הכנת ארוחות‪ ,‬קניית מזון ובגדים וניהול כספים‬ ‫(‪.)U.S. Department of Health and Human Services, 2017‬‬ ‫התברר שהגליבק אכן מצילה חיים במרבית החולים בלויקמיה‬ ‫כרונית‪ ,‬אך גובה מחיר לא מבוטל‪ .‬כפועל יוצא‪ ,‬פותחו מעכבים‬ ‫נוספים של טירוזין קינזה‪ ,‬אך אף אחד מהם לא הביא לשינוי דרמטי‬ ‫הן במדדי התועלת והן במדדי הנזק של המעכבים הראשונים‪.‬‬ ‫השאלה הקריטית שעליה הניסויים הקליניים לא נתנו תשובה‬ ‫נותרה‪ ,‬אפוא‪ ,‬האם מעכבי טירוזין קינזה מרפאים ‪ CML‬או רק‬ ‫מדכאים את המחלה ומאפשרים לחיות בצילה? וברמה הפרקטית‪,‬‬ ‫האם ניתן להפסיק את הטיפול במעכבי האנזים אחרי זמן מסוים‬ ‫ולפטור את החולים מהשיבושים שמחוללים תופעות הלוואי של‬ ‫התרופה‪ ,‬מבלי שהלויקמיה תשוב ותרים ראש?‬

‫‪6‬‬ ‫כדי לבדוק שאלה זו נערכו שני ניסויים‪ ,‬ובשניהם התקבלו תוצאות‬ ‫דומות‪ .‬ב־‪ 47%-40%‬מהחולים ב־‪ CML‬שנטלו מעכבי טירוזין קינזה‬ ‫והיו בהפוגה מלאה לפחות כשנתיים‪ ,‬המחלה לא התחדשה‪ .‬תאי‬ ‫‪ CML‬סרטניים לא חזרו לשגשג כשנתיים לאחר הפסקת הטיפול‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 65‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  66‬פרק שישי‬

‫ב־‪ 60%‬האחרים שגשוג התאים הסרטניים התחדש בדרך כלל‬ ‫כארבעה חודשים אחרי הפסקת נטילת התרופה‪ ,‬אך דוכא מחדש‬ ‫מיד עם חידוש הטיפול (;‪Ross, Branford, Seymour, et al., 2013‬‬ ‫‪.)Mahon, Rea, Guilhot, et al., 2010‬‬ ‫חשוב לציין כי החזון של ריפוי הסרטן לא התממש גם בחולים‬ ‫שתמונת דמם והמטען הגנטי שלהם נראו תקינים והם תויגו כחולים‬ ‫בהפוגה מלאה‪ .‬בבדיקות מעמיקות שערכו החוקרים התברר כי‬ ‫גרעין קטן של תאים משגשגים נושאי גן ההיתוך נותר גם אצל‬ ‫חולים אלה‪ .‬התרופה לא הכחידה את הווירוס מחולל ה־‪ CML‬אלא‬ ‫שיבשה באופן בלתי הפיך את יכולת השכפול שלו‪.‬‬ ‫האתגר הבא היה לנסות לשפר את איכות חייהם של החולים‬ ‫שנאלצים לקחת מעכבי טירוזין קינזה לשארית חייהם‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫כדי למתן את השפעת תופעות הלוואי נבדקה האפשרות להמיר‬ ‫את הנטילה הקבועה של מעכבי האנזים בנטילה לסירוגין — חודש‬ ‫ליטול את התרופה וחודש לא (ובהמשך לנסות לעבור לחודש כן‬ ‫חודשיים לא)‪ .‬כדי לוודא ששיטה זו אכן אפקטיבית נערך מעקב‬ ‫אחרי קבוצה של ‪ 185‬חולים ב־‪ CML‬בהפוגה מלאה‪ .‬מתוך ‪166‬‬ ‫שהשלימו שנת מעקב‪ 80% ,‬נותרו בהפוגה מלאה‪ .‬לאחר שנת‬ ‫מעקב‪ ,‬נמצא כי החולים שסבלו מ־‪ CML‬דיווחו על איכות חיים‬ ‫גבוהה יותר מאנשים ללא לויקמיה באותה קבוצת גיל‪ .‬החולים‬ ‫שקיבלו את הטיפול במעכבי טירוזין קינזה לסירוגין חוו אמנם‬ ‫הפחתה בסימפטומים טורדניים כמו שלשולים ובחילות‪ ,‬אך ירדו‬ ‫בדירוג איכות החיים שלהם אחרי שישה חודשים של טיפול סירוגי‪,‬‬ ‫ביחס לתקופה בה קיבלו טיפול רציף‪ .‬לאחר שנה חזר דירוג איכות‬ ‫החיים שלהם לנקודה שבה היו לפני המעבר לטיפול סירוגי‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 66‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להיאחז בחיים  ‪67  +‬‬

‫עורכי המחקר הציעו השערות אחדות כדי להסביר את התוצאות‪.‬‬ ‫לפי השערה אחת‪ ,‬חולים שאובחנו כסובלים מ־‪ CML‬ונכנסו‬ ‫להפוגה מלאה לאחר טיפול במעכבי טירוזין קינזה חוו רגעים של‬ ‫התעלות — הם קיבלו את חייהם חזרה‪ .‬הם מגדירים עצמם כשורדי‬ ‫סרטן‪ ,‬ובתור שכאלה נוטים להתייחס בהפרזה לחוויות שגרתיות‬ ‫שהאדם הבריא אינו שם לב אליהם‪ ,‬ולהמעיט בחשיבותם של‬ ‫סימפטומים שעלולים להטריד מאוד אנשים בריאים (‪Malagola,‬‬ ‫‪.)Iurlo, Abruzzese, et al., 2021‬‬ ‫חוקרים אחרים מצאו כי חלק ניכר מהחולים לקה בחרדה לאחר‬ ‫הפסקת הטיפול‪ ,‬שהגיעה לשיאה לפני ביצוע מבחן ה־‪ PCR‬החודשי‬ ‫שעלול לבשר להם על חזרת המחלה (‪Sharf, Marin, Bradley,‬‬ ‫‪ .)2020‬לפי חוקרים אלה חרדה בעוצמה מתונה עד גבוהה‬ ‫יכולה למחוק את כל היתרונות הנובעים מהיעלמות סימפטומים‬ ‫מטרידים לתקופה מוגבלת כתוצאה מהפסקת התרופה‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫שישה החודשים הראשונים לאחר שינוי הפרקטיקה היו קשים‬ ‫עבורם‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫הממצאים האלה מעוררים ספקות גדולים בקרב אנשי מחקר‪ .‬היומרה‬ ‫שניתן להקיף את המושג של 'איכות חיים' במספר אחד נוגדת את‬ ‫ההיגיון הבסיסי‪ .‬עם זאת‪ ,‬אנו חיים בעולם שבו אלה שמזהים את‬ ‫הצורך ונותנים לו מענה הם הזוכים הגדולים‪ .‬תעשיית התרופות‬ ‫מייצרת תרופות שנועדו לשנות את איכות החיים והיא נדרשת‬ ‫להוכיח את יעילותן‪ .‬לפיכך יש למצוא דרך לשלב את התפיסה‬ ‫של איכות חיים בעולם המושגים של המחקר הקליני — השוואה‬ ‫בין ערכים כמותיים‪ .‬אלפי כלים נוצרו למדידת איכות חיים‪.‬‬ ‫כדי לעמוד על טיבם ומשמעותם נדגים את הכלי שבו השתמשו‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 67‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  68‬פרק שישי‬

‫החוקרים במחקר שבדק את האפשרות לעבור לטיפול במעכבי‬ ‫הטירוזין קינזה באופן לא רציף‪.‬‬ ‫להערכת איכות חייו התבקש כל משתתף במחקר לענות על‬ ‫שני שאלונים‪ .‬שאלון אחד‪ ,‬משותף לכל חולי הסרטן‪ ,‬הכיל ‪30‬‬ ‫פריטים (‪ ,)Aaronson, Ahmedzai, Bergman, et al., 1993‬ושאלון‬ ‫אחר שפותח ספציפית לחולי ‪ CML‬הכיל ‪ 24‬פריטים (‪Efficace,‬‬ ‫‪ .)Baccarani, Breccia, et al., 2014‬להלן כמה שאלות‪ :‬האם יש‬ ‫לך פה יבש? האם אתה מודאג משינויים במשקלך? האם היו לך‬ ‫כאבי ראש? האם סבלת מכאבים בשרירים ובעצמות? האם הופיעה‬ ‫נפיחות בחלקים מגופך (קרסולים‪ ,‬סביב לעיניים)? האם היו לך‬ ‫עליות וירידות מבחינה רגשית? האם אתה מודאג ממצב בריאותך‬ ‫בעתיד? האם אתה מודאג מזיהומים? עד כמה הטיפול שאתה‬ ‫מקבל מטיל עליך עומס? מדרג החומרה עבור כל פריט כלל ‪4‬‬ ‫דרגות‪ :‬בכלל לא (‪ ,)1‬מעט (‪ ,)2‬מתון (‪ ,)3‬הרבה מאוד (‪ .)4‬סיכום‬ ‫מדרגי החומרה בכל השאלות הוא הערך הכמותי של איכות החיים‬ ‫שקיבל החולה‪ ,‬והציון הסופי של מדרג איכות החיים בנקודת זמן‬ ‫שבו נתקבלה התגובה הוא ממוצע הניקוד בכל הפריטים‪.‬‬ ‫הייתכן? האם אפשר לתת משקל שווה לכל אחד מהפריטים?‬ ‫האם איכות החיים אכן מושפעת רק מהפריטים הכלולים בשאלון?‬ ‫האם אין ממד של הסתגלות עם הזמן לסימפטומים מסוימים‪,‬‬ ‫השונים מאוד מחולה לחולה? ומה המשמעות של הבדל בין ציון‬ ‫בנקודת זמן אחת לשנייה או בין קבוצה אחת לשנייה — האם הבדל‬ ‫של ‪ 2‬נקודות הוא משמעותי? אולי פחות‪ ,‬אולי יותר?‬

‫‪9‬‬ ‫המקרה שלפנינו הוא ייחודי‪ .‬הבחירות של החולה מתחילות אחרי‬ ‫התחלת הטיפול‪ .‬שהרי הנחת היסוד היא שהרוב המכריע של‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 68‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להיאחז בחיים  ‪69  +‬‬

‫החולים הפונים לעזרה הם תאבי חיים‪ ,‬ולאור תוצאות הניסויים‬ ‫הקליניים הרופא המטפל מציע להם טיפול עם פוטנציאל ניכר‬ ‫להפוך מחלה קטלנית למחלה כרונית‪ .‬הבחירה המהותית הראשונה‬ ‫העומדת בפני חלק ניכר מהחולים — אלה שנכנסו להפוגה מלאה‬ ‫לאחר שנתיים של טיפול — היא האם לנסות הפסקה מלאה של‬ ‫הטיפול‪ ,‬זאת נוכח ממצאי המחקר המורים כי יש סיכון של‬ ‫למעלה מ־‪ 50%‬שהמחלה תתחדש‪ ,‬אך מאידך ברוב המכריע של‬ ‫החולים חידוש הטיפול יביא להפוגה חדשה‪ .‬יש להניח כי יימצאו‬ ‫חולים שיגידו‪ :‬אני לא משחק פוקר על החיים עצמם‪ .‬יתרה מזאת‪,‬‬ ‫המעקב הקבוע מדי חודש בחודשו שנועד לבדוק (באמצעות הסמן‬ ‫הביולוגי) האם המחלה עדיין מקננת‪ ,‬עלול ליצור גלים חוזרים של‬ ‫חרדה המשבשת את אורח החיים‪ .‬ומאידך‪ ,‬עם הבצקות‪ ,‬הבחילות‬ ‫והשלשולים כבר למדתי לחיות‪ ,‬יאמרו משמרי הסטטוס קוו‪ .‬זאת‬ ‫לעומת אחרים שיגידו‪ :‬אקח כל סיכון רק כדי להשתחרר מהתרופה‬ ‫(מעכבי טירוזין קינזה) הנוראה הזו שמפילה אותי לקרשים כבר‬ ‫בשעה ‪ 12‬בצהריים כשהפעילות העסקית בשיאה‪ .‬אנשים הנוטים‬ ‫לפשרה עשויים לבחור בפתרון ביניים — טיפול לסירוגין‪ :‬לקחת‬ ‫את התרופה רק בחודשים זוגיים‪.‬‬ ‫אם כך‪ ,‬האם המידע שהתקבל ממחקר זה או אחר על איכות‬ ‫חיים עשוי לתרום לחולה המתמודד עם המחלה או הטיפול? ספק‬ ‫רב‪ .‬מאידך יש ערך גדול למחקר המראה כי הפסקת התרופה אינה‬ ‫הימור בלתי הפיך‪ ,‬ובמקרה של כישלון ניתן ברוב המכריע של‬ ‫המקרים לחזור למצב המוצא‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 69‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שביעי‬

‫מחלה ללא חולים‬ ‫‪1‬‬ ‫אסתמה היא אחת המחלות הכרוניות השכיחות בעולם‪ .‬לפי ארגון‬ ‫הבריאות העולמי‪ ,‬בשנת ‪ 2019‬אובחנו ‪ 262‬מיליון חולי אסתמה‪,‬‬ ‫וכ־‪ 461,000‬מקרי מוות נגרמו על ידי המחלה (‪GBD 2019‬‬ ‫‪ .)Diseases and Injuries Collaborators, 2020‬כדי להתמודד עם‬ ‫האתגר שמציבה המחלה‪ ,‬הוקם ב־‪ 1993‬ארגון בינלאומי‪GINA ,‬‬ ‫(‪ ,)Global Initiative for Asthma‬המאגד את טובי המומחים‬ ‫בעולם ומתוקצב על ידי ארגון הבריאות העולמי ומכון הבריאות‬ ‫הלאומי של ארצות הברית‪ .‬הארגון מפרסם דוחות מפורטים‬ ‫הכוללים עדכונים בכל הנושאים הרלוונטיים — איבחון‪ ,‬הערכה‬ ‫וטיפול‪.‬‬ ‫הגדרת הליבה של מחלת האסתמה שפרסם ‪ GINA‬בראש‬ ‫המהדורה המעודכנת של איבחון וטיפול באסתמה ב־‪ 2021‬מנוסחת‬ ‫כך‪ :‬אסתמה היא מחלה הטרוגנית המאופיינת על ידי דלקת כרונית‬ ‫בדרכי הנשימה; החולים סובלים מסימפטומים טיפוסיים‪ :‬צפצופים‪,‬‬ ‫קוצר נשימה‪ ,‬לחץ בחזה ושיעול‪ ,‬שאופיים ועוצמתם משתנים עם‬ ‫הזמן; ממצא טיפוסי מדיד — ירידה בזרימת האוויר בדרכי הנשימה‬ ‫בעת נשיפה המשתנה עם הזמן — מחמיר ומשתפר לאחר מכן‬ ‫(‪.)Global Initiative for Asthma, 2021‬‬ ‫‪70‬‬

‫‪03/07/2023 14:37:59‬‬

‫‪.indd 70‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מחלה ללא חולים  ‪71  +‬‬

‫למרות כברת הדרך הארוכה שעשו המדענים‪ ,‬ובעקבותיהם‬ ‫הרופאים המטפלים באסתמה‪ ,‬ההגדרה שלעיל דומה במידה מפתיעה‬ ‫לזו שנכללה בספרו של ג'ון פלויר (‪,)John Floyer, 1649-1734‬‬ ‫רופא משפחה אנגלי‪ ,‬יזם וממציא‪ .‬פלויר סבל מאסתמה מילדות‪,‬‬ ‫ובמשך חייו ניהל יומן יומי אישי שבו תיאר בפרוטרוט את תסמיני‬ ‫המחלה‪ .‬היומן היה בסיס לספר שפרסם ב־‪ ,1698‬שנחשב לחיבור‬ ‫המקיף הראשון על אסתמה באנגלית (‪ .)Sakula, 1984‬בספר נכללה‬ ‫הפסקה הבאה‪' :‬בהתקף אסתמטי‪ ,‬סיבי השריר של דרכי האוויר‬ ‫והבועיות של הריאות מתכווצים‪ ,‬צפצופים נשמעים בעיקר בעת‬ ‫נשיפה‪ .‬בחולים אסתמטיים הנשיפה ארוכה יותר מהשאיפה —‬ ‫‪ 10‬מחזורי דופק לעומת ‪ 3‬מחזורי דופק' (‪ .)Floyer, 1698‬המנגנון‬ ‫הבסיסי של ההתקף האסתמטי‪ ,‬כך טען‪ ,‬הוא היצרות דרכי‬ ‫הנשימה‪.‬‬ ‫פלויר פיתח את ה'שעון' הראשון למדידת דופק והשתמש‬ ‫במדד זה לתיאור תופעות פתולוגיות מסוגים שונים‪ .‬הסטטוסקופ‪,‬‬ ‫יש להזכיר‪ ,‬נכנס לשימוש כבר ב־‪ .1816‬עם זאת‪ ,‬לצורך איבחון‬ ‫התקף אסתמטי נדרש‪ ,‬כאז כן עתה‪ ,‬רופא מנוסה‪ ,‬בעל חושים‬ ‫חדים ותובנות המבוססות על ידע של הפיזיולוגיה של מערכת‬ ‫הנשימה‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫הנרי הייד סאלטר (‪ )Henry Hyde Salter, 1823-1871‬היה בן‬ ‫למשפחה אנגלית בעלת מסורת רפואית מפוארת — אביו‪ ,‬סבו‪,‬‬ ‫דודו ושלושת אחיו היו רופאים‪ .‬בצד עבודתו הקלינית‪ ,‬הוא היה‬ ‫מרצה פופולרי וזכה להערכה רבה בקרב עמיתיו‪ .‬את חותמו השאיר‬ ‫בסדרת מאמרים שפורסמו בעיתונות הרפואית ונכרכו בספר (‪372‬‬ ‫עמודים) שיצא לאור בשנת ‪ :1860‬אסתמה‪ ,‬פתולוגיה וטיפול‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 71‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  72‬פרק שביעי‬

‫הספר התבסס על ניסיון קליני מצטבר בהשגחה וטיפול של מאות‬ ‫חולי אסתמה‪ ,‬אך לא פחות מכך — על ניסיונו האישי של מחברו‪.‬‬ ‫כדי לדמיין התקף אסתמה בצורה אמינה יש להיות עד להתקף כזה‪,‬‬ ‫כתב סאלטר‪ ,‬אך כדי להעריך את מלוא העוצמה והמשמעות של‬ ‫ההתקף יש לחוות אותו‪.‬‬ ‫נוסף להתייחסות לפתולוגיה של המחלה ולשיטות הטיפול‬ ‫שהיו נהוגות אז‪ ,‬הביא סאלטר בספרו ‪ 12‬תיאורי מקרה של חולים‬ ‫אסתמטיים שכללו דיווחים מפורטים של מרבית מופעי המחלה‪.‬‬ ‫יודעי דבר מציינים‪ ,‬כי מקרה מספר ‪ 10‬הוא תיאור אותנטי של‬ ‫מחלתו שלו‪ .‬הספר זכה להצלחה והוא עצמו ערך מהדורה מורחבת‬ ‫ב־‪ 1868‬ומהדורות רבות יצאו לאור ברחבי העולם‪ .‬תפוצת הספר‬ ‫הפכה את סאלטר לבר־סמכא מהמעלה הראשונה ואלפי חולי‬ ‫אסתמה נהרו למרפאתו‪ .‬סאלטר נפטר ממורסה בריאה בגיל ‪48‬‬ ‫(‪.)Sakula, 1985‬‬ ‫אסתמה‪ ,‬כותב סאלטר בספרו‪ ,‬גורמת לאחד מסוגי הסבל‬ ‫החמורים ביותר; האימה מהתקף אסתמטי עולה בהרבה על כל‬ ‫כאב גופני; התחושה של חנק הממשמש ובא‪ ,‬המאבק המייסר על‬ ‫הנשימה החיונית לחיים‪ ,‬נוראים כל כך‪ ,‬שלא ניתן להעיד עליהם‬ ‫מבלי לחלוק עם הסובל את מצוקתו‪ .‬בעת התקף‪ ,‬הבעת הפנים‬ ‫מקרינה חרדה חמורה; החולה אינו יכול לזוז‪ ,‬לדבר ואפילו לעשות‬ ‫סימנים המעידים על מצוקתו; שרירי הנשימה קשיחים ומתוחים‬ ‫כמו חבל; החולה נאבק על כל נשימה‪ ,‬צבע עורו חיוור‪ ,‬לעתים‬ ‫כחול־אפור‪ ,‬קר ומזיע‪ .‬גם בזמני הפוגה מהתקפים‪ ,‬סבלו של‬ ‫האסתמטי לא נפסק; הוא נושא עמו את המחלה לכל אשר ילך‪.‬‬ ‫הוא מודע לכך שאין ערובה שיחלוף יום אחד ללא התקף‪ .‬כל‬ ‫התחייבות שהוא נותן היא על תנאי‪ ,‬וחלק גדול מהמקצועות אינם‬ ‫רלוונטיים עבורו‪ .‬החולה האסתמטי אינו מעז להשתתף בפעילויות‬ ‫שגורמות הנאה לאדם בריא; חייו פגומים‪ .‬האסתמטיים רואים‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 72‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מחלה ללא חולים  ‪73  +‬‬

‫עצמם כחולים לכל חייהם; הם יודעים כי במשך השנים מצבם יורע‬ ‫ושהטיפולים הקיימים יכולים להביא לכל היותר להקלה זמנית‬ ‫(‪.)Salter, 1860‬‬ ‫חלפו כמאה שנים עד שהחלו להופיע ניצני הגאולה‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫סוזי מייסון‪ ,‬ילדה בת ‪ 13‬שאובחנה כחולת אסתמה‪ ,‬סבלה‬ ‫מהתקפי קוצר נשימה קשים ותכופים‪ .‬באפריל ‪ ,1955‬כנראה לאחר‬ ‫ביקור במספרה‪ ,‬שאלה סוזי את אביה מדוע אי אפשר לשים את‬ ‫במכל התזה כמו שעושים במספרות‪ .‬היא‬ ‫התרופות נגד אסתמה ְ‬ ‫התכוונה למכל קטן ולא שביר שניתן לשאת בתיק או בכיס‪ .‬אביה‪,‬‬ ‫ד"ר ג'ורג' מייסון (‪ ,)George Maison‬שהיה נשיא מעבדות ריקר‪,‬‬ ‫חברה קטנה למחקר ופיתוח אמצעים תרפויטיים בארצות הברית‪,‬‬ ‫הבין מיד את הפוטנציאל הטמון ברעיון‪ .‬למחרת היום ביקש‬ ‫מהכימאי הראשי של החברה לפתח משאף על פי המודל שהציעה‬ ‫בתו בהקדם האפשרי‪ .‬כעבור כשלושה חודשים הדגם הראשון‪,‬‬ ‫שהורכב משסתום שהיה בשימוש בתרסיסים של בושם‪ ,‬בקבוקון‬ ‫עבור התרופה וזרבובית — היה מוכן‪ .‬כעבור זמן קצר הפכו הכימאים‬ ‫של החברה את מרחיבי דרכי הנשימה איזופרנלין ואפינפרין‪ ,‬שהיו‬ ‫בשימוש באותם ימים‪ ,‬לתמיסות המתאימות לדחיפה על ידי גזים‬ ‫דחוסים בעזרת מנגנון המצוי במכשיר המאפשר שאיפה של מנה‬ ‫קבועה בכל לחיצה עליו — משאף‪.‬‬ ‫ב־‪ 9‬במרץ ‪ 1956‬קיבלו מעבדות ריקר אישור מה־‪ FDA‬לשיווק‬ ‫המשאף והחלו מייד בהפצה המונית‪ .‬בדצמבר ‪ 1956‬פורסמה‬ ‫ההערכה הקלינית הראשונה על המשאף (‪Metered Dose Inhaler‬‬ ‫‪ :)– MDI‬מתוך ‪ 42‬חולי אסתמה שהשתתפו בניסוי‪ 30 ,‬דיווחו על‬ ‫הקלה ניכרת בסימפטומים ו־‪ 5‬על הקלה מתונה (‪.)Thiel, 1996‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 73‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  74‬פרק שביעי‬

‫‪4‬‬ ‫דיוויד ג'ק (‪ ,)David Jack, 1924-2011‬רוקח וכימאי סקוטי‪ ,‬היה‬ ‫שותף לגילוי ופיתוח חלק ניכר מסל התרופות המודרני לחולי‬ ‫אסתמה )‪ .)Barnes, 2012‬הוא הדגים בצורה שאין משכנעת ממנה‬ ‫את היכולת לפתח תרופה בהליך רציונלי‪ :‬הגדרת מטרה‪ ,‬אפיון‬ ‫תכונות‪ ,‬בדיקת חומרים ובדיקה מפורטת של החומר שנמצא‬ ‫כמתאים ביותר בבדיקה הראשונית‪ .‬על סמך ניסיון שנצבר עם‬ ‫איזופרנלין‪ ,‬מרחיב סימפונות שהיה בשימוש‪ְ ,‬משפעל לא סלקטיבי‬ ‫של רצפטורים ביתא (‪ ,)1+2‬ניסה ג'ק לאתר חומר המסוגל לשפעל‬ ‫באופן סלקטיבי את הרצפטורים לביתא‪ 2‬בלבד‪ .‬חומר כזה‪ ,‬הניח‪,‬‬ ‫יהיה בעל יכולת טובה יותר להרחיב את הסימפונות‪ .‬אך חשוב‬ ‫מכך‪ ,‬שאיפת החומר לא תהיה כרוכה בתופעות לוואי שמקורן‬ ‫בשפעול הרצפטורים המשפיעים על הלב (ביתא‪ — )1‬דופק מהיר‪,‬‬ ‫תחושה לא נוחה בחזה‪ ,‬ולעתים חרדה‪ .‬רבים מחולי האסתמה‬ ‫נמנעו מלהשתמש באיזופרנלין עקב תסמינים אלה; הם העדיפו לא‬ ‫להחליף סבל במצוקה (‪.)Freedman, 1956‬‬ ‫סאלבוטמול (‪ )salbutamol‬היה החומר הסלקטיבי ביותר לשפעול‬ ‫ביתא‪ 2‬מבין החומרים הרבים שנבדקו בסקירות נרחבות‪ .‬בשורה‬ ‫של בדיקות ספציפיות של סאלבוטמול בשריר חלק כמו זה המצוי‬ ‫בדרכי הנשימה בבעלי חיים‪ ,‬נמצא כי הרחבת דרכי הנשימה היא‬ ‫יעילה‪ ,‬מיידית וקצרה (עד שעתיים)‪ .‬לא נותר אפוא לצוותו של ג'ק‬ ‫אלא ליצור תמיסה שניתן לדחוס אותה לאדים רווים בסאלבוטמול‬ ‫(‪.)Valerie, Cullum, Farmer, et al., 1969‬‬ ‫המשאף 'ונטולין' הושק ב־‪ 1969‬ונמצא עד היום בראש רשימת‬ ‫המכירות של תרופות לאסתמה; המילה 'ונטולין' הפכה לחלק‬ ‫משפת הדיבור ברחבי העולם‪ .‬עבור רבים‪ ,‬חולי אסתמה וגם אחרים‬ ‫שנחשפו למופעי המחלה (ומי לא?)‪ ,‬המשאף הכחול הוא הסמל‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 74‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מחלה ללא חולים  ‪75  +‬‬

‫האולטימטיבי להקלה ממצוקה נשימתית (‪Charriot, Gaga, Suehs,‬‬

‫‪ .)et al., 2020‬זהו טיפול ההצלה המלווה את חולה האסתמה בכל‬ ‫אשר ילך‪ ,‬ומאפשר לו תגובה מהירה על התקף פתאומי של קוצר‬ ‫נשימה‪ .‬המשאף מוריד את מפלס החרדה ומאפשר לחולה לקיים‬ ‫סדר יום רגיל‪ .‬המשתמשים בלשון של הפרזה טבעו את השם‬ ‫'משאף ההצלה'‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫בסוף שנות הארבעים של המאה העשרים החל השימוש בסטרואידים‬ ‫סינתטים כתרופות אנטי־דלקתיות‪ ,‬ובתחילת שנות החמישים החלו‬ ‫להתפרסם תיאורים של חולי אסתמה שדיווחו על הטבה ניכרת‬ ‫במצבם לאחר טיפול בסטרואידים (‪ .)McCombs, 1952‬טיפול‬ ‫סיסטמי בסטרואידים (בכדורים או בזריקות) לאורך זמן היה כרוך‬ ‫בתופעות לוואי קשות‪ ,‬לכן השתדלו הרופאים להגביל את השימוש‬ ‫בתרופה למרות שנמצאה אפקטיבית בשליטה במחלה ובדיכוי‬ ‫התקפים קשים‪ .‬כדי להתגבר על הקושי ולממש את הפוטנציאל‬ ‫של החומר האנטי־דלקתי היעיל‪ ,‬פיתח — שוב דיוויד ג'ק —‬ ‫סטרואידים בשאיפה‪ ,‬בהנחה שיגיעו במינון מספיק לסימפונות ולא‬ ‫יגרמו לתופעות הלוואי הנובעות מהשפעת סטרואידים על איברים‬ ‫אחרים‪.‬‬ ‫הכנסת הסטרואידים בשאיפה לפרקטיקה הרפואית הייתה‬ ‫מדורגת ואיטית‪ .‬בשלב ראשון נערך ניסוי מבוקר שהשווה בין‬ ‫חולים שקיבלו סטרואידים (בקלומטזון) בשאיפה ובין כאלה שקיבלו‬ ‫סטרואידים דרך הפה‪ .‬בשתי הקבוצות הושגה שליטה דומה באסתמה‪,‬‬ ‫אך שיעור תופעות הלוואי בחולים שקיבלו סטרואידים בטבליות‬ ‫היה ‪ ,30%‬חלקן חמורות‪ ,‬לעומת ‪ 5%‬מאלה שקיבלו סטרואידים‬ ‫בשאיפה‪ .‬המסקנה מהניסוי הייתה שלסטרואידים בשאיפה יתרון על‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 75‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  76‬פרק שביעי‬

‫סטרואידים דרך הפה כטיפול אחזקה בחולים אסתמטיים‪ .‬וכאשר‬ ‫התופעות מחריפות‪ ,‬לרוב יהיה צורך להוסיף סטרואידים דרך הפה‬ ‫(‪.)[No Authors Listed], 1975‬‬ ‫למרות התוצאות המרשימות‪ ,‬הסטרואידופוביה הייתה בעיצומה‬ ‫בעיקר בקרב ילדים‪ ,‬כי אצלם הסטרואידים שניתנו דרך הפה גרמו‬ ‫לעיכוב בגדילה‪ .‬נדרשו כמעט ‪ 15‬שנים עד לניסוי המכריע שלא‬ ‫כלל ילדים‪ ,‬אשר הפך את הפרדיגמה השלטת ואמור היה גם לשנות‬ ‫את הפרקטיקה‪.‬‬ ‫במחקר השתתפו ‪ 103‬חולים בני ‪ 64-15‬שאובחנו כאסתמטים‬ ‫בשנה האחרונה‪ .‬החולים הוקצו אקראית לשתי קבוצות‪ :‬האחת‬ ‫קיבלה משפעלי רצפטורים ביתא‪( 2‬טרבוטלין) בשאיפה‪ ,‬והקבוצה‬ ‫השנייה קיבלה סטרואידים בשאיפה (בודזוניד)‪ .‬לאחר שנתיים של‬ ‫מעקב נמצא יתרון לחולים שקיבלו סטרואידים בשאיפה על אלה‬ ‫שקיבלו משפעלי ביתא בכל הפרמטרים שנמדדו‪ :‬פחות סימפטומים‬ ‫המשויכים לאסתמה‪ ,‬שימוש פחות תכוף ב'משאף הצלה' ושיפור‬ ‫בתפקודי הריאות‪ .‬תופעות הלוואי היו מעטות וקלות בשתי‬ ‫הקבוצות‪ .‬ולסיכום כותבים המחברים‪ :‬טיפול אנטי־דלקתי עם‬ ‫בודזוניד בשאיפה הוא טיפול קו ראשון אפקטיבי עבור חולים עם‬ ‫אסתמה קלה שאובחנה לאחרונה‪ ,‬והוא עדיף על טיפול בטרבוטלין‬ ‫למניעת התקפים (‪.)Haahtela, Järvinen, Kava, et al., 1991‬‬ ‫מאז נעשו בטיפול המניעה שיפורים רבים — ביכולת המשאפים‬ ‫לדחוף את התרופה; בנוחות התפעול של המשאף; בפיתוח תרכובות‬ ‫סטרואידליות בעלות השפעה מקומית יותר אפקטיבית; בפיתוח‬ ‫משאפים המשלבים סטרואידים ומשפעלי ביתא‪ 2‬שמשך פעולתם‬ ‫ארוך‪ .‬במקביל הורחבה אוכלוסיית היעד לטיפול במשאפים‬ ‫המכילים סטרואידים‪ :‬נוספו ילדים וחולים עם מחלת ריאות כרונית‪,‬‬ ‫ונערכו ניסויים קליניים רבים שהדגימו את יעילותו ובטיחותו של‬ ‫הטיפול בסטרואידים בשאיפה‪ .‬ממצאים אלה היו בסיס להחלפת‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 76‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מחלה ללא חולים  ‪77  +‬‬

‫האסטרטגיה של הטיפול בחולי אסתמה‪ :‬מהצלה למניעה‪ .‬משאף‬ ‫ההצלה אמנם נשאר חלק אינטגרלי וחשוב במשטר הטיפולי של‬ ‫חולי אסתמה‪ ,‬אך המטרה הייתה למנוע התקפים‪ ,‬ובעגה החדשה‪:‬‬ ‫להשיג שליטה במחלה‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫אולם למרבה ההפתעה התברר שהחולים עצמם דוחים את השינוי‬ ‫שאיחד סביבו את הקהילייה הרפואית‪ .‬במחקר שנועד לבדוק‬ ‫עמדות והתנהגות של חולי אסתמה‪ ,‬נערכו בתחילת שנות האלפיים‬ ‫ראיונות מובנים עם ‪ 3415‬חולים מעל גיל ‪ 16‬ב־‪ 11‬ארצות באירופה‬ ‫שנרשם להם טיפול אחזקה קבוע עם סטרואידים בשאיפה‪ ,‬או עם‬ ‫סטרואידים בשאיפה במשולב עם משפעלי ביתא‪ 2‬שמשך פעולתם‬ ‫ארוך‪ .‬מתוצאות המחקר התברר‪ ,‬כי בניגוד להמלצת הרופאים‪74% ,‬‬ ‫מהנשאלים נטלו משפעלי ביתא‪ 2‬עם טווח פעולה קצר — 'משאף‬ ‫הצלה' — מדי יום‪ ,‬ו־‪ 51%‬סווגו כחולי אסתמה ללא שליטה (ראו‬ ‫נספח בסוף הפרק)‪ .‬אפילו אנשים שסווגו כחולי אסתמה בשליטה‬ ‫טובה דיווחו על ‪ 6‬החרפות בשנה‪ .‬הזמן הממוצע מתחילת ההחמרה‬ ‫בסימפטומים עד שיא ההחרפה היה כ־‪ 5‬ימים‪ .‬למרות שרוב החולים‬ ‫זיהו סימנים מוקדמים להחרפה‪ ,‬התגובה השכיחה ביותר הייתה‬ ‫עלייה בתכיפות השימוש במשאפי הצלה‪ .‬רק מעטים העלו את‬ ‫מינון הסטרואידים בשאיפה כמומלץ‪ .‬כ־‪ 90%‬מהמשתתפים הביעו‬ ‫ביטחון ביכולתם לנהל את המחלה בכוחות עצמם‪ ,‬ללא עזרת הרופא‬ ‫שלהם‪ .‬כ־‪ 70%‬מהחולים אמרו שהם רוצים להתאים את טיפול‬ ‫האחזקה בסטרואידים בשאיפה למצב האסתמה ואינם מעוניינים‬ ‫בטיפול אחזקה קבוע הניתן גם כאשר אינם סובלים מהתקפי קוצר‬ ‫נשימה (‪.)Partridge, van der Molen, Myrseth, et al., 2006‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 77‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  78‬פרק שביעי‬

‫‪7‬‬ ‫התוצאה של דחיית אסטרטגיית המניעה על ידי החולים באה לידי‬ ‫ביטוי בסקר אחר שנערך בקרב ‪ 8000‬חולי אסתמה בגילאים ‪.50-18‬‬ ‫בסקר זה נמצא כי רמת השליטה באסתמה הייתה נמוכה‪ .‬אצל ‪45%‬‬ ‫מהמשיבים האסתמה סווגה 'ללא שליטה'‪ ,‬ורק אצל ‪ 20%‬האסתמה‬ ‫הייתה בשליטה מלאה‪ 44% .‬דיווחו שהשתמשו בסטרואידים פומיים‬ ‫(במתן דרך הפה) ונספגים במחזור הדם‪ ,‬כתוצאה מהחמרה ניכרת‬ ‫במצב בשנה האחרונה‪ 24% ,‬ביקרו בחדרי מיון‪ 12% ,‬אושפזו‪ .‬על‬ ‫פי הסקר‪ ,‬הסיבה העיקרית לסירוב החולים לשנות את הפרקטיקה‬ ‫היא הכחשה‪ .‬יותר מ־‪ 80%‬מהמשיבים‪ ,‬כולל אלה עם היסטוריה‬ ‫של החרפה‪ ,‬העריכו שהאסתמה שלהם נמצאת בשליטה‪ .‬מתוך אלה‬ ‫שחוו החרפה שטופלה בסטרואידים פומיים‪ 75% ,‬טענו שהאסתמה‬ ‫שלהם אינה חמורה‪ .‬כ־‪ 82%‬השיבו כי אינם מתייגים עצמם כחולים‬ ‫כלל‪ ,‬כ־‪ 70%‬השיבו כי מצב בריאותם טוב יותר או דומה לאנשים‬ ‫אחרים בגילם‪ ,‬כ־‪ 42%‬השיבו כי הם מתעלמים מהסימפטומים של‬ ‫מחלת האסתמה במטרה להרגיש ולשדר נורמליות למשפחתם‪,‬‬ ‫לחבריהם ולעמיתיהם‪ .‬אם כך‪ ,‬חולי האסתמה הולכים ונעלמים‬ ‫ונותרים אנשים שצריכים להשתמש במשאף הכחול (ונטולין) כחלק‬ ‫משגרת יומם (‪.)Price, Fletcher, van der Molen, 2014‬‬

‫‪8‬‬ ‫ממחקרים שהתפרסמו לאחרונה מתברר כי ההעדפה הרווחת של‬ ‫משאף ההצלה על פני טיפול המניעה היא מסוכנת‪ .‬חוקרים ריכזו‬ ‫מתוך מחקר שהתבסס על מסד נתוני הבריאות של מדינות רבות‬ ‫בעולם (‪ )SABINA Programme, 2020‬נתונים מקיפים על חולי‬ ‫אסתמה בני ‪ 45-12‬משבדיה‪ .‬החולים סווגו לקבוצות על פי מספר‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 78‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מחלה ללא חולים  ‪79  +‬‬

‫משאפי הצלה שצרכו בשנה (‪ 11 ,10-6 ,5-3‬ויותר)‪ .‬נבחן הקשר‬ ‫בין צריכת משאפי הצלה ובין החרפה במחלה (אשפוז או שימוש‬ ‫בסטרואידים פומיים) ותמותה‪ .‬באנליזה השתתפו ‪ 365,324‬חולים‬ ‫(גיל ממוצע ‪ )27.6‬והמעקב אחריהם נמשך כשבע שנים‪ 30% .‬צרכו‬ ‫יותר מ־‪ 2‬משאפים‪ ,‬ורק ‪ 2%‬צרכו ‪ 11‬משאפים או יותר בשנה‪.‬‬ ‫עלייה בצריכת המשאפים נקשרה לעלייה בסיכון להחרפה ולעלייה‬ ‫בסיכון לתמותה‪ .‬הסיכון לתמותה אצל המשתמשים הכבדים‬ ‫(‪ 11‬ויותר) היה גבוה פי שניים מהחולים שצרכו ‪ 2‬משאפים או‬ ‫פחות (‪.)Bright, Ekström, Hasvold, et al., 2020‬‬ ‫להכחשה‪ ,‬ובעיקר להימנעות מפעילות מניעה המבוססת על‬ ‫נקיטת פעולה רפואית (במקרה שלנו שאיפה קבועה של חומר) גם‬ ‫בעת הפוגה במחלה‪ ,‬יש מחיר‪ .‬ישנן דוגמאות רבות שבהן בני אדם‬ ‫מעדיפים בדעה צלולה לשלם את המחיר הכרוך בתיוגם כ'בריאים'‪,‬‬ ‫המשדרג את מעמדם בחברה‪ ,‬בשוק התעסוקה ואף במשפחתם‪.‬‬

‫נספח‪ :‬הערכת שליטה באסתמה (סימפטומים)‬ ‫בארבעת השבועות האחרונים‪:‬‬ ‫האם לחולה היו סימפטומים המאפיינים אסתמה במשך היום יותר‬ ‫מאשר פעמיים בשבוע?‬ ‫האם התעורר בלילה כתוצאה מסימפטומים של אסתמה?‬ ‫האם השתמש במשאף הצלה (הקלה) יותר מפעמיים בשבוע?‬ ‫האם חווה הגבלה כלשהי בפעילות כתוצאה מאסתמה?‬ ‫התשובות‪ :‬כן‪/‬לא‪.‬‬ ‫אם הנבדק ענה בשלילה על כל השאלות הוא מקבל סיווג — שליטה‬ ‫מלאה; אם השיב בחיוב על שאלה אחת או שתיים — שליטה חלקית; אם‬ ‫ענה בחיוב על ‪ 4-3‬שאלות הוא מקבל סיווג — ללא שליטה‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 79‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שמיני‬

‫חרב פיפיות‬ ‫‪1‬‬ ‫ליאונרד פוקס (‪ ,)Leonhard Fuchs, 1501-1566‬רופא גרמני‬ ‫ובוטנאי בעל מוניטין‪ ,‬היה זה שהניח את היסודות לקשר ההדוק‬ ‫בין הצמח דיגיטליס (באנגלית‪ )foxglove :‬והפרקטיקה הרפואית‪,‬‬ ‫קשר הנמשך עד היום הזה‪ .‬הוא תהה על כך שלמרות יופיו‬ ‫החריג הצמח אינו נכלל ברשימת צמחי המרפא‪ ,‬והחליט לתקן‬ ‫את המעוות‪ .‬פוקס העניק לצמח את השם 'דיגיטליס' ('אצבעון'‬ ‫בגרמנית) בשל צורת הפרח‪ ,‬וכלל אותו בספר בוטניקה מקיף ובו‬ ‫כ־‪ 500‬סוגים של צמחים‪ .‬בפרק שהוקדש לדיגיטליס הסב פוקס‬ ‫את תשומת ליבם של הרופאים להשפעותיו והמליץ לתת תמצית‬ ‫של הצמח בשתייה או בעירוי במקרים של בצקות בעור או נפיחות‬ ‫של איברים פנימיים‪ .‬הקהילה הרפואית הגיבה בחיוב ונתנה את‬ ‫מיצוי הדיגיטליס לחולים כמעורר הקאה ושלשולים‪ ,‬במטרה לפטור‬ ‫אותם מעודף נוזלים‪ .‬השימוש בדיגיטליס שרד בפרקטיקה הרפואית‬ ‫זמן קצר בלבד‪ ,‬ובמאות השש־עשרה והשבע־עשרה ניתן למצוא‬ ‫המלצות ספורדיות לשימוש בו במחלות שונות כמו אפילפסיה‪,‬‬ ‫גויטר ובצקות (‪.)Jacobs, 1936‬‬ ‫בהרצאה שנשא הרופא והנטורופט פרנסואה סלרנה (‪François‬‬ ‫‪ )Salerne, 1706-1760‬ב־‪ 1748‬בפני האקדמיה בפריז‪ ,‬הוא דיווח‬ ‫‪80‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 80‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חרב פיפיות  ‪81  +‬‬

‫כי לאחר שנתן עלים מהצמח דיגיטליס לתרנגולים‪ ,‬הם התנודדו‬ ‫כשיכורים‪ ,‬סבלו מהתכווצויות ומתו‪ .‬באוטופסיה שערך הוא מצא‬ ‫שכל האיברים הפנימיים התייבשו והתכווצו והמעיים היו ריקים‪.‬‬ ‫לתיאורים האלה הייתה השפעה רבה על הקהילה הרפואית‪ .‬האנגלים‬ ‫והצרפתים התירו להשתמש בדיגיטליס רק כמשחה (‪Wray, Eisner,‬‬ ‫‪.)Allen, 1985‬‬

‫‪2‬‬ ‫ויליאם וויזרינג (‪ )William Withering, 1741-1799‬היה רופא‬ ‫אנגלי בעל שם וגם מומחה בבוטניקה (יש צמחים שנקראו על שמו)‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1758‬הוא פרסם מונוגרפיה מקיפה שכותרתה 'דוח על צמח‬ ‫ה־‪( foxglove‬דיגיטליס) ועל כמה משימושיו הרפואיים'‪ .‬החיבור זכה‬ ‫לשבחים רבים ורופאים ידועי שם בני דורו כתבו שמדובר בעבודה‬ ‫מדעית יוצאת דופן המתאפיינת בתצפית זהירה‪ ,‬דיווח הוגן ופרשנות‬ ‫נכונה‪ .‬יש האומרים כי החיבור של וויזרינג הניח את היסודות‬ ‫למחקר התרופות המודרני‪ :‬הצבעה על הצורך בסטנדרטיזציה של‬ ‫המרפא (לדוגמה‪ ,‬עלי הצמח) לתרופה המשמשת‬ ‫הפיכת חומר ַ‬ ‫בקליניקה; איתור הבדלים בין חולים בתגובה לתרופה; זיהוי‬ ‫קשר בין מינון התרופה והתגובה הקלינית‪ ,‬ורישום קפדני של‬ ‫תופעות לוואי המופיעות לאחר מתן התרופה (‪Breckenridge,‬‬ ‫‪.)2006‬‬ ‫'בשנת ‪ ',1775‬מספר וויזרינג‪' ,‬פגשתי משפחה שביקשה את חוות‬ ‫דעתי על חומר ַמרפא שקיבלו מאישה זקנה‪ ,‬שסיפרה כי התרופה‬ ‫שברשותה סייעה לרפא חולים שסבלו מבצקות קשות לאחר שכל‬ ‫חומרי המרפא האחרים כשלו‪ .‬לאחר מתן תמצית הצמחים‪ ,‬הוסיפה‪,‬‬ ‫החולים הקיאו ושלשלו ובדרך זו נפטרו מעודפי הנוזלים‪ '.‬חומר‬ ‫המרפא היה מורכב מיותר מעשרים צמחי מרפא‪ ,‬אך לא היה קשה‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 81‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  82‬פרק שמיני‬

‫להבחין‪ ,‬קבע וויזרינג כמומחה לבוטניקה‪ ,‬כי הצמח הפעיל היה‬ ‫הדיגיטליס‪.‬‬ ‫נוכח חוסר האונים אל מול חולים רבים הסובלים מבצקות‪,‬‬ ‫וויזרינג ורבים מעמיתיו נאחזו בכל דיווח מעודד‪ .‬הוא החליט‬ ‫להכניס את הדיגיטליס לשגרת הטיפול באוכלוסיית החולים העניים‬ ‫שנהג לטפל בהם ללא תשלום שעה אחת בכל יום‪ .‬הוא נתן לחולים‬ ‫עלים מיובשים של צמח הדיגיטליס במינונים שונים ובדרכים שונות‬ ‫(עירוי‪ ,‬אבקה)‪ .‬בשל העומס‪ ,‬כתב‪ ,‬הוא לא שם לב לפרטים ולא‬ ‫ערך רישומים על תגובתם של החולים (‪.)Withering, 1785‬‬

‫‪3‬‬ ‫כאשר קיבל סימנים ראשונים כי לדיגיטליס עשוי להיות ערך‬ ‫תרפויטי‪ ,‬החל וויזרינג לערוך רישומים ברמות משתנות של פירוט‪.‬‬ ‫עיקר החיבור שלו‪ ,‬שנכנס לרשימת הספרות המדעית הקלאסית של‬ ‫המאה השמונה־עשרה‪ ,‬הוא תיאור של ‪ 163‬חולים בצקתיים שקיבלו‬ ‫דיגיטליס‪ .‬שני תיאורי מקרים שלהלן מאפשרים להעריך את איכות‬ ‫עבודתו המדעית־קלינית של וויזרינג‪:‬‬ ‫מקרה ‪ 11 :8‬לפברואר‪ .‬בן ‪ .61‬נוזלים בחזה‪ ,‬בבטן ובכל הגוף‪,‬‬ ‫תוצאה של שתייה מסיבית‪ .‬הוא נבדק וטופל על ידי רופא הגר‬ ‫בשכנות‪ ,‬אשר נתן לו את התרופות הרגילות שלא הביאו לכל‬ ‫הקלה במצבו‪ .‬כאשר פנה אלי לא היו ברשותי תרופות השונות‬ ‫מאלו שכבר קיבל מלבד דיגיטליס‪ .‬העלים היבשים של הצמח לא‬ ‫היו בנמצא; ולא היה כל ביטחון כי העלים הירוקים יכילו חומר‬ ‫מרפא פעיל בעוצמה גבוהה מספיק‪ .‬לפיכך הזמנתי ‪ 4‬אונקיות‬ ‫(‪ 113‬גרם) של השורשים מהולים בחצי ליטר מים והוריתי לתת‬ ‫לו ‪ 3‬כפיות כל ‪ 4‬שעות‪ ,‬עד שירגיש בחילות או יטיל שתן באופן‬ ‫חופשי; שתי התופעות התרחשו באותו זמן‪ .‬הוא נתן כמות גדולה‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 82‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חרב פיפיות  ‪83  +‬‬

‫של שתן‪ ,‬הנפיחות ירדה בצורה משמעותית והנשימה הוקלה‪8 .‬‬ ‫ימים אחרי כן קיבל תרופות שהיו בשימוש נגד מחלות כבד ומחלות‬ ‫דרכי העיכול‪ .‬הסימפטומים של הבצקת חזרו בהדרגה‪ .‬החולה היה‬ ‫רווי סבל ולא היה מוכן לניסיונות נוספים בדיגיטליס ואני גם לא‬ ‫הצעתי לו‪ .‬יכול להיות שהיינו יכולים להציל את החולה‪ ,‬אם הייתי‬ ‫מכיר היטב את דרך הטיפול ואת המינונים הנכונים של התרופה‬ ‫(דיגיטליס)‪ .‬ייתכן כי המינון של הדיגיטליס שקיבל היה גבוה מדי‬ ‫ונגרם לו סבל רב‪ .‬זאת למרות שהיינו זהירים והתכוננו להפסיק‬ ‫את הטיפול כאשר הופיעו סימפטומים ראשונים‪.‬‬ ‫ומיֶ ימת (הצטברות‬ ‫מקרה ‪ 10 :10‬לאפריל‪ ,‬גיל ‪ .70‬אסטמה ַ‬ ‫נוזלים)‪ .‬קיבל תרכיז של מיצוי עלים טריים של דיגיטליס‪ ,‬אשר‬ ‫גרמו להופעת סימפטומים קשים אך ללא פינוי מיידי של מים‬ ‫בשתן‪ .‬אחרי שהסימפטומים חלפו לחלוטין‪ ,‬החלה זרימה שופעת‬ ‫של שתן והוא הבריא לחלוטין‪.‬‬ ‫בעקבות תצפיות רבות רשם וויזרינג את המסקנות הבאות‪:‬‬ ‫דיגיטליס היא התרופה האפקטיבית ביותר לטיפול בבצקות;‬ ‫מנגנון הפעולה של התרופה הוא הגברה של תפוקת השתן‪ .‬כמו‬ ‫כן ניתן להשיג באמצעות דיגיטליס שליטה בקצב הלב‪ .‬מאידך‪,‬‬ ‫מתן התרופה במינון גבוה עלול לגרום לסימפטומים בדרגת חומרה‬ ‫גבוהה‪ :‬הקאות‪ ,‬שלשולים‪ ,‬הפרעות בראייה‪ ,‬עצמים המופיעים‬ ‫בצבעים ירוק צהוב; דופק איטי עד ‪ ,35‬הזעות קרות‪ ,‬התכווצויות‪,‬‬ ‫עילפון ומוות (‪.)Withering, 1785‬‬ ‫בפרספקטיבה של ימינו‪ ,‬וויזרינג לא הכיר את המנגנון של‬ ‫פעולת הדיגיטליס‪ ,‬ולא היו בידיו כלים לבודד את החומר הפעיל‬ ‫ולתת מנות סטנדרטיות‪ ,‬לא כל שכן לערוך ניסויים קליניים ראויים‬ ‫שהיו עשויים לתת תשובה הולמת על יעילות ובטיחות התרופה‪.‬‬ ‫למרות זאת‪ ,‬באמצעות תצפיות קליניות הצליח להבין את הבעיה‬ ‫העיקרית בשימוש בתרופה בפרקטיקה‪ :‬פער קטן בין מינון התרופה‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 83‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  84‬פרק שמיני‬

‫שיכול לגרום לריפוי ובין זה שיכול לגרום להרעלה‪ ,‬לעתים קטלנית‪.‬‬ ‫ובעגה המקצועית‪' :‬חלון תרפויטי' צר‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫השימוש בדיגיטליס במאה התשע־עשרה ידע עליות וירידות‪ ,‬כמו‬ ‫תרופות חדשות אחרות‪ .‬הפרקטיקה הרפואית הצטיינה בניהיליזם‬ ‫מוחלט המבוסס על שני עקרונות‪ :‬איש הישר בעיניו יעשה‪ ,‬ועוף‬ ‫השמים יוליך את הקול‪ .‬הבורות המוחלטת בכל הנוגע לפתולוגיה‬ ‫של המחלות ולמנגנון הפעולה של התרופות‪ ,‬והיעדר כלים להערכה‬ ‫שיטתית של חומרי מרפא חדשים (ניסויים קליניים)‪ ,‬לא אפשרו לייסד‬ ‫ולמסד מנגנון הסדרה לכניסת תרופות לשוק ופיקוח על השימוש בהן‪.‬‬ ‫על רקע זה עשו הקלינאים אנלוגיות מופרכות והסיקו מסקנות‬ ‫שגויות‪ .‬הם האמינו כי לבצקות ולמחלות מתישות כדוגמת שחפת‬ ‫פתולוגיה דומה‪ ,‬כי בשני המקרים החולים חווים ירידה ניכרת במשקל‬ ‫ה'יבש' — מסת השרירים והשומן‪ .‬לפיכך כישלון בטיפול בשחפת‬ ‫גרם להפסקת השימוש בדיגיטליס בטיפול בבצקות‪ .‬בהיעדר ספר‬ ‫תרופות מוסכם ומחייב (פרמקופיאה)‪ ,‬התעלמו הרופאים המטפלים‬ ‫מהאזהרות של וויזרינג ונתנו את התרופה במינונים גבוהים‪ .‬כפועל‬ ‫יוצא‪ ,‬הופיעו דיווחים תכופים על הרעלות שהרתיעו חלקים נרחבים‬ ‫מהקהילייה הרפואית משימוש בתרופה‪ ,‬אם כי מדי פעם הופיעו‬ ‫פרסומים של תצפיות קליניות על השפעת הדיגיטליס בחולים‬ ‫שונים ובצורות שונות‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫ג'ון פריאר (‪ ,)John Ferriar, 1761-1815‬רופא בריטי‪ ,‬פרסם בשנת‬ ‫‪ 1799‬מונוגרפיה ובה דיווח כי הדיגיטליס מוריד את מהירות הדופק‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 84‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חרב פיפיות  ‪85  +‬‬

‫מ־‪ 120‬ל־‪ 75‬פעימות בדקה ללא השפעות לוואי לא רצויות‪ .‬הוא‬ ‫המרפא‪ ,‬ולא‬ ‫סבר כי זו הפעולה העיקרית והחשובה של חומר ַ‬ ‫הגברת תפוקת השתן כמו שחשבו עד אז‪ .‬עם זאת הודה כי אין לו‬ ‫הסבר טוב באשר לקשת הרחבה של השפעות הדיגיטליס (‪Ferriar,‬‬ ‫‪.)1799‬‬ ‫שנים רבות אחר כך התברר כי פריאר היה הראשון שזיהה‬ ‫את הלב כאתר הפעולה של הדיגיטליס‪ .‬בשנת ‪ 1850‬דיווח לודויג‬ ‫טראובה (‪ )Ludwig Traube, 1818-1876‬כי לאחר מתן דיגיטליס‬ ‫אפשר להדגים עלייה ביעילות פעולתו של שריר הלב‪ ,‬בעיקר‬ ‫דרך התכווצות מוגברת של חדרי הלב‪ .‬בשלושת העשורים הבאים‬ ‫הופיעו מספר דיווחים דומים ובעקבותיהם החלה להתגבש בקרב‬ ‫קהיליית המחקר הסכמה כי השיתון המוגבר (כפי שנצפה בעת‬ ‫טיפול בבצקות) והאטת קצב הלב (כפי שנצפה במינון יתר של‬ ‫התרופה) הם השפעות משניות‪ .‬הפעולה הראשונית של דיגיטליס‬ ‫היא רגולציה של חוזק והתכווצות שריר הלב (‪Wray, Eisner,‬‬ ‫‪.)Allen, 1985‬‬ ‫בתחילת המאה העשרים הידע התיאורטי הבשיל וחלחל‬ ‫לפרקטיקה הרפואית‪ .‬הדיגיטליס הפכה לתרופה ההגמונית בטיפול‬ ‫באי ספיקת לב (כישלון בדרגות שונות של פעולת הלב כמשאבה)‪.‬‬ ‫הסינדרום נפוץ מאוד‪ ,‬והטיפול בדיגוקסין היה רציף לכל שארית‬ ‫חייהם של החולים אם לא הופיעו תופעות לוואי קשות‪ .‬התרופה‬ ‫דורגה לפיכך במקום הרביעי ברשימת התרופות שנצרכו בכמות‬ ‫הרבה ביותר בארצות הברית‪.‬‬ ‫ַ‬

‫‪6‬‬ ‫בשנות השבעים של המאה העשרים‪ ,‬הרוב המכריע של החולים‬ ‫עם אי ספיקת לב קיבלו דיגוקסין‪ ,‬החומר הפעיל המופק מעלי‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 85‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  86‬פרק שמיני‬

‫הצמח דיגיטליס‪ ,‬כתרופה יחידה במינונים גבוהים‪ .‬שיעור ההרעלות‬ ‫החמורות בעקבות נטילת התרופה היה גבוה — ‪Poole-( 20%‬‬ ‫‪ ,)Wilson, Robinson, 1989‬בדומה לשיעור של כ־‪ 18%‬עליהן‬ ‫דיווח וויזרינג בשנים ‪Wilkins, Kendall, Wade,( 1784-1780‬‬ ‫‪.)1985‬‬ ‫בשנות השבעים פיתחו חוקרים שיטות מתקדמות ומהימנות‬ ‫למדידת רמת התרופה בדם (‪.)Walsh, Crawford, Hawker, 1977‬‬ ‫מעקב אחר הרמות בדם ִאפשר לרופאים להפחית את מינון התרופה‬ ‫בטרם יופיעו סימפטומים או תסמינים של הרעלה‪ .‬ואכן‪ ,‬מספר‬ ‫ההרעלות ירד באופן דרמטי‪ ,‬אך במקביל התעוררו ספקות לגבי‬ ‫יעילות הטיפול בדיגוקסין באי ספיקת לב‪.‬‬ ‫בתחילת שנות התשעים התפרסם מחקר מבוקר קצר־טווח‬ ‫שהראה כי הפסקת דיגוקסין מחמירה את המצב התפקודי בחולים‬ ‫עם אי ספיקת לב‪ .‬מאחר שתקופת המעקב במחקר הייתה קצרה‬ ‫(‪ 12‬שבועות) ומספר המשתתפים היה קטן יחסית (‪ )178‬לא ניתן‬ ‫היה להפיג את החששות מהשפעות שליליות של התרופה בטיפול‬ ‫ממושך‪ ,‬כנדרש בחולים במחלה כרונית כמו אי ספיקת לב (‪Packer,‬‬ ‫‪.)Gheorghiade, Young, et al., 1993‬‬ ‫מחקר מבוקר של ‪ ,)Digitalis Investigation Group( DIG‬הכולל‬ ‫הקצאה אקראית לקבוצה טיפולית בסמיות כפולה (לא החולה ולא‬ ‫הרופא יודעים לאיזה קבוצה טיפולית שויך החולה)‪ ,‬יצא לדרך‬ ‫ב־‪ 3397 .1991‬חולים קיבלו דיגוקסין ו־‪ 3403‬חולים קיבלו פלצבו‪.‬‬ ‫זמן המעקב הממוצע היה ‪ 37‬חודשים‪ .‬לא נמצא הבדל משמעותי‬ ‫בסיכון לתמותה בין שתי קבוצות הטיפול (דיגוקסין ופלצבו)‪.‬‬ ‫שיעור האשפוזים בקבוצה שקיבלה דיגוקסין היה קטן יותר ב־‪6%‬‬ ‫מהקבוצה שקיבלה פלצבו (הבדל משמעותי סטטיסטית) (‪The‬‬ ‫‪.)Digital Investigation Group, 1997‬‬ ‫לכאורה ממצאים מאכזבים‪ ,‬אך מנקודת מבט המשקללת תועלת‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 86‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חרב פיפיות  ‪87  +‬‬

‫ועלות‪ ,‬הניסוי נחשב כהצלחה גדולה‪ .‬מחיר התרופה נמוך מאוד‪,‬‬ ‫וחסכון באשפוזים‪ ,‬גם אם בשיעורים קטנים במחלה כה נפוצה‪ ,‬יכול‬ ‫להביא לחיסכון גדול בעלויות‪ .‬יש לומר כי הערכה כזו חשובה‬ ‫מאוד למנהלנים קובעי מדיניות‪ ,‬אך זרה לקלינאים‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫במחקר ‪ DIG‬נוצר מסד נתונים גדול ומפורט ששימש כר פורה‬ ‫למחקרים רבים נוספים‪ .‬ניתוח הנתונים בשיטות סטטיסטיות‬ ‫מתקדמות הוכיח את מה שמצא וויזרינג על סמך תצפיות קליניות‬ ‫לא שיטתיות מאתיים שנה קודם לכן‪ :‬השימוש בדיגוקסין הוא חרב‬ ‫פיפיות‪ .‬החוקרים מצאו שברמות נמוכות של דיגוקסין בדם התרופה‬ ‫יעילה ומורידה את הסיכון לתמותה בצורה משמעותית בהשוואה‬ ‫לפלצבו‪ ,‬ואילו בריכוזים גבוהים התרופה מעלה את הסיכון לתמותה‬ ‫(‪Adams, Butler, Patterson, et al., 2016; Rathore, Curtis,‬‬ ‫‪.)Wang, et al., 2003‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬על הקלינאי המטפל בחולה אי ספיקה בדיגוקסין‬ ‫מוטלת אחריות כבדה‪ .‬עליו לנטר את רמות הדיגוקסין בדמו של‬ ‫החולה בקביעות ובתדירות גבוהה‪ ,‬במקביל לבדיקה סדירה של‬ ‫תפקודי הכליה ורמות האשלגן (המשפיעים על רעילות התרופה)‪.‬‬ ‫עליו להדריך את החולה כדי שידע לזהות תסמינים מוקדמים‬ ‫להרעלת דיגוקסין (בחילות‪ ,‬הפרעות בראייה)‪ .‬המשימה של שימור‬ ‫רמת הדיגוקסין בטווח צר מאוד היא מטלה לא פשוטה ובעיקר‬ ‫מייגעת‪ .‬לכן רופאים רבים ממהרים לוותר על השימוש בתרופה‪,‬‬ ‫בעיקר נוכח הופעת תרופות חדשות ויעילות בטיפול בחולים עם‬ ‫אי ספיקת לב‪.‬‬ ‫הנתונים אכן מאשרים זאת‪ .‬בתחילת שנות התשעים יותר משני‬ ‫שליש של החולים עם אי ספיקת לב שגויסו למחקרים קליניים‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 87‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  88‬פרק שמיני‬

‫קיבלו דיגוקסין‪ ,‬ובשנים האחרונות רק ‪ 20%‬מהחולים המאושפזים‬ ‫עם אי ספיקת לב מקבלים את התרופה‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬דיגוקסין ירד‬ ‫משמעותית בדירוג ההמלצות של האיגודים האמריקאים לקרדיולוגיה‬ ‫(דעת הממסד‪ ,‬מובילי הדעה) מדירוג ‪ — 1‬המלצה חזקה‪ ,‬הגבוהה‬ ‫ביותר האפשרית‪ ,‬ב־‪ ,2001‬ל־‪ ,2b‬המלצה חלשה‪ ,‬כתרופה משלימה‪,‬‬ ‫לאחר שארבע התרופות האחרות הנמצאות בשימוש אינן מביאות‬ ‫לתוצאה קלינית מספקת (‪Packer, 2018; Writing Committee‬‬ ‫‪.)Members, 2022‬‬

‫‪8‬‬ ‫טיפול אופטימלי באי ספיקת לב דורש תזמור בין שבעה סוגים של‬ ‫תרופות ולעתים אף מכשור מתקדם (קוצב לב)‪ .‬התאמת הטיפול‬ ‫המיטבי לחולה מחייבת מעקב תכוף אחר הסימפטומים והתסמינים‬ ‫שלו‪ ,‬בדיקות מעבדה‪ ,‬שימוש חוזר באמצעי אבחון (אקו־לב‪ ,‬אק"ג)‪,‬‬ ‫וכן איתור גורמים משפיעים שאינם קשורים ללב במקרה של‬ ‫הידרדרות (זיהום‪ ,‬אנמיה)‪ .‬לצורך כך נדרש מהרופא לקיים דיאלוג‬ ‫עם החולה‪ ,‬לקיים קשר רציף עם מסד הנתונים של החולה (בדיקות‬ ‫מעבדה וכדומה)‪ ,‬ולהגיב בזמן אמת לשינויים במצבו‪.‬‬ ‫מערכות הרפואה המודרניות‪ ,‬הציבוריות והפרטיות‪ ,‬מבוססות‬ ‫על מודל כלכלי תחרותי שמתגמל על פי הערך היחסי של יחידות‬ ‫שירות (צנתור‪ ,‬קולונוסקופיה)‪ .‬טיפול רציף ומורכב כמו זה הנדרש‬ ‫בחולי אי ספיקת לב אינו נכלל במודל זה‪ .‬התוצאה היא שהחולים‬ ‫מקבלים רק חלק מהתרופות הנמצאות בארסנל‪ ,‬ובדרך כלל לא‬ ‫במינונים הנכונים‪ ,‬וחיים בין חדרי מיון ואשפוזים בבתי חולים בשל‬ ‫החרפה במצבם לבין הפוגה יחסית‪ ,‬שבה הם שוהים בביתם בתפקוד‬ ‫ירוד ובחרדה מפני ההחרפה הבאה (‪.)Packer, 2017‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 88‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק שלישי‬

‫שינוי כללי המשחק‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 89‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 90‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק תשיעי‬

‫המאגיה של הסרטן‬ ‫‪1‬‬ ‫אלפרד ג'רוד (‪ ,)Alfred Garrod, 1817-1907‬רופא מבית חולים‬ ‫במערב לונדון‪ ,‬היה זה שטבע ב־‪ 1859‬את השם 'דלקת מפרקים‬ ‫שגרונית' (דמ"ש) (‪ .)rheumatoid arthritis‬כוונתו הייתה להדגיש‬ ‫את קיומה של דלקת במפרקים הדומה בכמה מאפיינים לדלקת‬ ‫המפרקים שהייתה נפוצה וידועה בשם ‪ rheumatic fever‬אך נבדלת‬ ‫בכמה מאפיינים אחרים (‪ .)Short, 1959‬שם התואר ‪rheumatoid‬‬ ‫המתלווה לארטריטיס (דלקת במפרק)‪ ,‬מהשורש ‪( Rheuma‬ביוונית‪:‬‬ ‫זורם)‪ ,‬בא לציין מחלה סיסטמית היכולה להתפשט למפרקים אחרים‬ ‫ואף לאיברים אחרים בגוף‪.‬‬ ‫דמ"ש‪ ,‬כפי שאנו מכירים אותה כיום‪ ,‬היא מחלה דלקתית‬ ‫כרונית שמאפייניה נפיחות ורגישות במפרקים הנגועים‪ ,‬ובשלבים‬ ‫המתקדמים שחיקה של הסחוס עד הרס המפרק‪ ,‬פגיעה ביכולת‬ ‫התנועה ונכות חמורה‪ .‬מאחר שאצל חלק ניכר מהחולים ניתן לאתר‬ ‫נוגדנים עצמיים היכולים להקדים את התסמינים הקליניים של‬ ‫המחלה בשנים רבות‪ ,‬דמ"ש נחשבת כמחלה אוטואימונית‪ .‬מהלך‬ ‫המחלה שונה מאוד מחולה לחולה מבחינת היקף הפגיעה‪ ,‬חומרתה‬ ‫ומידת הנזק המבני במפרקים‪ ,‬ובהתאם לכך — מידת ההגבלה‬ ‫בתנועה והנכות הנגזרת ממנה‪.‬‬ ‫‪91‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 91‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  92‬פרק תשיעי‬

‫‪2‬‬ ‫שלושה ניסיונות נעשו על מנת לאפיין קבוצה הומוגנית מתוך‬ ‫הקבוצה הגדולה הסובלת מפגיעה במפרקים‪ ,‬בהיעדר סמן ביולוגי‬ ‫או תסמין המייחד את הקבוצה (כדוגמת טרופונין באוטם בשריר‬ ‫הלב‪ ,‬או לחץ בחזה בעת מאמץ — בתעוקת חזה)‪ .‬בשנת ‪1958‬‬ ‫פרסמה ועדת מומחים מהאיגוד האמריקאי לריאומטיזם סדרה‬ ‫ראשונה של ‪ 11‬קריטריונים לאפיון המחלה; מספר הקריטריונים‬ ‫שהתאימו למחלתו של החולה קבעו את מידת הוודאות של‬ ‫האבחנה‪ 5 :‬קריטריונים — אבחנה ודאית‪ 3 ,‬קריטריונים — סבירה‪,‬‬ ‫‪ 2‬קריטריונים — אפשרית‪ .‬בהגדרת הקריטריונים שולב ממד הזמן‪:‬‬ ‫כדי לשייך חולה לקבוצה‪ ,‬נדרש שאחד או יותר מהסימפטומים‬ ‫והסימנים במפרקים הנגועים יהיה נוכח שישה שבועות או יותר‬ ‫בעת האיבחון‪ .‬ההגדרה כללה גם כ־‪ 20‬סימפטומים‪ ,‬סימנים וסמנים‬ ‫המציינים אבחנות אחרות‪ ,‬ונוכחותו של אחד מהם הספיקה כדי‬ ‫לשלול את האבחנה של דמ"ש (‪.)[No authors listed], 1959‬‬ ‫ב־‪ 1987‬פרסם האיגוד האמריקאי לריאומטיזם רביזיה של‬ ‫הקריטריונים‪ .‬בנוסח המעודכן הופיעו ‪ 7‬קריטריונים בלבד‪ ,‬לצורך‬ ‫אבחנה נדרשו ‪ 4‬קריטריונים לפחות‪ ,‬וממד הזמן נשאר על כנו —‬ ‫הסימנים והסימפטומים חייבים היו להיות נוכחים שישה שבועות‬ ‫בעת האיבחון‪ .‬הגדרה של דמ"ש הפכה לפשוטה יותר ודיכוטומית‪:‬‬ ‫יש או אין דמ"ש (‪.)Arnett, Edworthy, Daniel, et al., 1988‬‬ ‫משפותחו תרופות יעילות העשויות למנוע הרס של המפרקים‪,‬‬ ‫היה צורך לערוך שינויים שיאפשרו איתור מוקדם של החולים‪.‬‬ ‫בעדכון הקריטריונים‪ ,‬שנעשה במשותף על ידי האיגוד האמריקאי‬ ‫והאירופאי לריאומטיזם‪ ,‬שהתפרסם ב־‪ ,2010‬נופה ממד הזמן‪.‬‬ ‫דהיינו‪ ,‬ניתן לאבחן אדם כחולה בדמ"ש גם אם הסימפטומים‬ ‫והתסמינים הופיעו פחות משישה שבועות לפני האיבחון והתחזק‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 92‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪93  +‬‬

‫משקלם של הסמנים האובייקטיבים‪ .‬איבחון בדמ"ש מחייב קיום של‬ ‫סמני דלקת (שקיעת דם מוחשת או ‪ C-reactive protein‬מוגבר)‪ ,‬או‬ ‫בדיקה סרולוגית חיובית (‪ Rheumatoid factor‬או _‪ACPA_anti‬‬ ‫‪citrullinated protein antibody) (Aletaha, Neogi, Silman, et‬‬

‫)‪.al., 2010‬‬ ‫ההגדרה המעודכנת של המחלה הותירה כ־‪ 20%‬מהחולים‬ ‫הסובלים מדלקת רב־מפרקית‪ ,‬שאינם סובלים ממחלה מפרקית‬ ‫מוגדרת אחרת‪ ,‬מחוץ לקבוצת החולים בדמ"ש‪ ,‬משום שלא נמצא‬ ‫בדמם אחד משני הנוגדנים העצמיים האמורים‪.‬‬ ‫לאחרונה התגלה נוגדן עצמי שלישי‪ ,‬וההנחה היא שנוגדנים‬ ‫נוספים יתגלו במשך הזמן‪ .‬התפיסה הרווחת כיום היא‪ ,‬שקיומו של‬ ‫נוגדן עצמי מסוג מסוים מגדיר תת־קבוצה המתייחדת בפתולוגיה‬ ‫ספציפית ובתגובה ייחודית לטיפולים שונים‪ .‬לפיכך‪ ,‬חולים העונים‬ ‫לקריטריונים האחרים אך חסרים נוגדנים‪ ,‬משויכים לקבוצה הנקראת‬ ‫'דמ"ש סרו־נגטיבית'‪ ,‬שגם היא הטרוגנית‪ .‬לפיכך‪ ,‬למרות הניסיונות‬ ‫לא מצליחים לזהות טיפול ספציפי שיהיה יותר יעיל בחולים אלה‬ ‫(‪ .)Pratt, Isaacs, 2014‬הפרקטיקה ועולם המחקר כיום נותר אפוא‬ ‫עם הגדרה קלינית בסיסית‪ :‬תהליך דלקתי רב־מפרקי עם הרס‬ ‫מתקדם של המפרק הנגוע — ומנעד רחב מאוד של חולים הנבדלים‬ ‫זה מזה בפרמטרים רבים‪ ,‬וקרוב לוודאי שגם בתהליכים הפתולוגיים‬ ‫המהווים מקור למחלתם — מה שמקשה מאוד לאתר וליישם טיפול‬ ‫המותאם לחולה ספציפי‪ ,‬אלא בדרך של תהייה וטעייה‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫מטרת הטיפול בדמ"ש ברורה ומוגדרת היטב — לדכא את הדלקת‬ ‫ולמנוע את הרס המפרק‪ .‬אפשר לזהות את השגת המטרה ללא‬ ‫קושי‪ :‬היעלמות התסמינים (רגישות ונפיחות בפרקים)‪ ,‬ירידה בסמני‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 93‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  94‬פרק תשיעי‬

‫הדלקת‪ ,‬אם הם קיימים‪ ,‬ומניעה או עצירה של הרס המפרק על‬ ‫פי צילום רנטגן‪ .‬עם זאת‪ ,‬בחירה מושכלת של התרופה המתאימה‬ ‫ביותר להשגת מטרות אלו בחולה הספציפי אינה בהישג יד‪ ,‬בשל‬ ‫המגוון הרחב של תהליכים פתולוגים וגורמים משפיעים אחרים‪.‬‬ ‫התחליף לכאוס — איש הישר בעיניו יעשה — הן הנחיות קליניות‬ ‫שמפרסמים האיגודים המקצועיים‪ .‬ההנחיות הן סיכום התוצאות של‬ ‫המחקרים הקליניים והניסיון האישי של טובי המומחים בתחום; הן‬ ‫מאפשרות להתנהל בצורה מסודרת בבחירת האמצעים המצויים‬ ‫בסל התרופות‪.‬‬ ‫עיון בהגדרות של הקולג' האמריקני לריאומטולוגיה שהתפרסמו‬ ‫ב־‪ 2021‬לא מותיר מקום לספק שתרופת המפתח בטיפול בדמ"ש‬ ‫היא מטוטרקסט (‪ .)Methotrexate‬זאת הן כתרופת הקו הראשון‬ ‫בחולים עם דלקת מתונה עד קשה‪ ,‬והן כתרופת עוגן שאליה‬ ‫מוסיפים תרופות אחרות‪ ,‬בחולים שאינם מגיבים באופן מיטבי‬ ‫לתרופה אחרת‪ ,‬או למשלב של תרופות אחרות‪ .‬ההמלצות‬ ‫מפרטות ומציינות העדפה של מטוטרקסט כתרופת הקו הראשון‬ ‫על פני תרופות מהעידן הקודם של הטיפול בדמ"ש (מלחי‬ ‫זהב‪ ,‬פנצילאמין הידרוקסיכלורוקוין); על התרופות המודרניות‪:‬‬ ‫הביולוגיות (מעכבי ‪ TNF‬ומעכבי ‪ ,)JAK2‬ועל משלבים שונים של‬ ‫תרופות אלה (‪ .)Fraenkel, Bathon, England, et al., 2021‬אולם‬ ‫הדרך של מטוטרקסט לפסגה הייתה פתלתלה מאוד ולא מובנת‬ ‫מאליה‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫בניסויים שנערכו בשנות הארבעים של המאה שעברה בבית החולים‬ ‫הר סיני (‪ )Mount Sinai‬בניו יורק התקבלה תוצאה מפתיעה‬ ‫וחשובה‪ :‬גידולים בעכברים שקיבלו לתוך הווריד תמציות שהכילו‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 94‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪95  +‬‬

‫על פי השערת החוקרים‪ ,‬חומצה פולית — נסוגו‪ .‬למרות שממצא‬ ‫זה היה מנוגד לפרדיגמה השלטת‪ ,‬שלפיה לחומצה פולית תפקיד‬ ‫מרכזי בסינתזה של ‪ ,DNA‬ולפיכך תוספת של חומצה פולית‬ ‫תגרום לשגשוג של תאים — אימצו החוקרים את תוצאת הניסוי‪.‬‬ ‫באמצע שנות הארבעים סינתז ילהפרגדה סאבארו (‪Yellapragada‬‬ ‫‪ ,)Subbarow, 1895-1948‬ביוכימאי הודי שחי באמריקה‪ ,‬חומצה‬ ‫פולית‪.‬‬ ‫סידני פארבר (‪ ,)Sydney Farber, 1903-1973‬פתולוג בבית‬ ‫וה ָמטולוגים‬ ‫החולים לילדים בבוסטון שהתמחה בטיפול בלויקמיה‪ֵ ,‬‬ ‫אחרים מאזור בוסטון ששיוועו לטיפול יעיל לחוליהם‪ ,‬מיהרו ליישם‬ ‫את התגלית החדשה‪ .‬הם נתנו חומצה פולית שקיבלו מהמעבדה‬ ‫של סאבארו ל־‪ 90‬חולים עם סרטן סופני‪ ,‬ביניהם ‪ 11‬ילדים שלקו‬ ‫בלויקמיה חריפה‪ .‬את הטרגדיה הנוראה תיאר פארבר במילים‬ ‫הבאות‪ :‬במח העצם ובאיברים של הילדים שקיבלו חומצה פולית‬ ‫התרחשה תופעה שקראנו לה 'תופעת ההאצה' — שגשוג של התאים‬ ‫הסרטניים שהביא בסופו של דבר למוות מהיר‪ .‬פארבר דיווח על‬ ‫התוצאות הקשות של הטיפול בחומצה פולית‪ ,‬וחלק את התובנה‬ ‫המתבקשת מהן — הפחתת רמות חומצה פולית יכולה לדכא שגשוג‬ ‫של תאים ממאירים‪ .‬המעבדה של סאבארו נענתה לאתגר‪ .‬אנשיו‬ ‫סינתזו אנטגוניסטים לחומצה פולית (‪Spain, Kadan-Lottick,‬‬ ‫‪.)2012‬‬ ‫פארבר וצוותו שוב מיהרו ובדקו את ההשערה החלופית‪ .‬הם‬ ‫נתנו את אחד מהאנטגוניסטים לחומצה פולית — אמינופטרין‬ ‫— ל־‪ 16‬ילדים חולי לויקמיה‪ .‬אצל ‪ 5‬מהם הושגה הפוגה‪' .‬אני‬ ‫רוצה להדגיש‪ ',‬כתב פארבר‪' ,‬ההפוגה היא זמנית‪ ,‬החומר רעיל‪ ,‬יש‬ ‫להמשיך ולחקור‪ ,‬להמשיך ולנסות' (‪Farber, Diamond, Mercer,‬‬ ‫‪ .)et al., 1948‬מאחר שהאמינופטרין לא היה יציב מספיק מבחינה‬ ‫כימית‪ ,‬העדיפו החוקרים להשתמש באנלוג שלו — מטוטרקסט —‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 95‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  96‬פרק תשיעי‬

‫כטיפול לחולי סרטן‪ .‬מטוטרקסט וגז חרדל היו התרופות הראשונות‬ ‫בעידן הטיפול הכימותרפי בסרטן‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫בסדרת הניסויים של פארבר בחולי לויקמיה החוקרים שמו לב כי‬ ‫לאמינופטרין (אנטגוניסט של חומצה פולית שקדם למטוטרקסט)‬ ‫יש השפעה מעכבת גם על שגשוג של רקמת חיבור‪ .‬קבוצת חוקרים‬ ‫ממעבדות לדרלה (‪ )Lederle laboratories‬בניו יורק‪ ,‬בראשות‬ ‫ריצ'רד גובנר (‪ )Richard Gubner, 1914-1995‬ועמיתיו‪ ,‬הבינו את‬ ‫הפוטנציאל הקליני של הממצא הזה‪ .‬הם נתנו אמינופטרין ל־‪7‬‬ ‫חולים שסבלו מדמ"ש ופסוריאזיס‪ .‬אצל ‪ 6‬מתוך ‪ 7‬היה שיפור מהיר‬ ‫בסימנים ובסימפטומים‪ ,‬אך לאחר הפסקת התרופה הסימפטומים‬ ‫חזרו‪ .‬ב־‪ 1951‬דיווחו החוקרים על התוצאות המעודדות‪ ,‬אך‬ ‫הקהילייה הרפואית־מדעית התעלמה מהן לחלוטין (‪Gubner,‬‬ ‫‪.)August, Ginsberg, 1951‬‬ ‫היו אלה הימים שבהם העולם המדעי של הרפואה הריאומטולוגית‬ ‫היה שרוי באופוריה בשל כדור הפלא פרדניזון (שנקרא אז גם‬ ‫תרכובת ‪ .)E‬האפקט הדרמטי שהדגימו פיליפ הנץ (‪Philip Hench,‬‬ ‫‪ )1896-1965‬ועמיתיו בשימוש בפרדניזון בחולי דמ"ש ב־‪1949‬‬ ‫(‪ (Anand, 2016‬השאיר רושם עז על הקהילייה הרפואית והמדעית‪,‬‬ ‫שהעניקה להם פרס נובל‪ .‬לעומתם‪ ,‬התגובה למאמריו פורצי הדרך‬ ‫של גובנר על טיפול באמצעות אמינופטרין הייתה‪ :‬איך ניתן‬ ‫להשתמש בתרופה כה טוקסית הניתנת לחולי סרטן למחלה שפירה‬ ‫כמו דמ"ש‪ ,‬לא כל שכן כשקיימת תרופה כה יעילה כפרדניזון‪.‬‬ ‫כ־‪ 13‬שנה חלפו‪ .‬גובנר נשכח‪ ,‬אך היו מי שדאגו להותיר את‬ ‫הרעיון בחיים‪.‬‬ ‫ב־‪ 1964‬התפרסמו תוצאות של מחקר מבוקר כפול סמיות שבו‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 96‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪97  +‬‬

‫השתתפו ‪ 21‬חולים עם דלקת מפרקים ספחתית (פסוריאטית)‪.‬‬ ‫החוקרים השוו את התגובה לשלוש זריקות של מטוטרקסט‬ ‫(שהחליף את האמינופטרין כאנטגוניסט לחומצה פולית)‪ ,‬שניתנו‬ ‫בהפרש של ‪ 10‬ימים זו מזו‪ ,‬עם שלוש זריקות פלצבו שניתנו‬ ‫באותם מרווחי זמן‪ .‬המטוטרקסט היה אפקטיבי בדיכוי התופעות‬ ‫העוריות‪ ,‬בהפחתה של הרגישות והנפיחות בפרקים‪ ,‬בשיפור טווח‬ ‫התנועה של המפרקים ובירידה בסמני הדלקת (שקיעת דם)‪13 .‬‬ ‫חולים התלוננו על בחילות והקאות ו־‪ 10‬חולים על תחושת בערה‬ ‫בעור‪ .‬המסקנה של החוקרים הייתה מסויגת‪ :‬הטיפול במטוטרקסט‬ ‫יוצע לחולים עם דמ"ש חמורה ומגבילה שלא הגיבו לטיפולים‬ ‫המקובלים (‪.)Black, O'Brien, Van Scott, et al., 1964‬‬

‫‪6‬‬ ‫אחרי תקופה נוספת של קיפאון‪ ,‬רקס הופמייסטר (‪Rex Hoffmeiste,‬‬

‫‪ ,)1928-2020‬ריאומטולוג מוושינגטון‪ ,‬ניסה ב־‪ 1967‬לטפל בחולי‬ ‫דמ"ש במטוטרקסט הניתן בזריקה תוך־ורידית פעם בשבוע במינון‬ ‫של ‪ 15-10‬מ"ג‪ .‬החולים טופלו במשך למעלה משנתיים‪ 11 .‬מתוך‬ ‫‪ 29‬חולים דיווחו על שיפור ניכר בתסמינים ובסימפטומים ו־‪14‬‬ ‫על שיפור מתון בפעילות המחלה‪ .‬כאשר המינון הורד לפחות‬ ‫מ־‪ 10‬מ"ג לשבוע‪ ,‬או כאשר המטוטרקסט הופסק‪ ,‬דלקת המפרקים‬ ‫התפרצה ב־‪ 80%‬מהחולים‪.‬‬ ‫הופמייסטר דיווח על סדרת המקרים שלו לראשונה ב־‪1972‬‬ ‫כתקציר בכנס של האיגוד הלאומי האמריקאי לריאומטיזם‬ ‫(‪ ,)Hoffmeister, 1972‬והדגיש כי מינון המטוטרקסט שנתן לחולים‬ ‫שלו היה נמוך פי ‪ 100‬עד ‪ 200‬מהמינון שניתן לחולי סרטן‪ .‬כאשר‬ ‫נשאל מדוע לא פרסם את הסדרה כמאמר בעיתון מדעי‪ ,‬הוא‬ ‫השיב כי התגובה לתקציר בכנס הייתה כה שלילית‪ ,‬שהוא לא רצה‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 97‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  98‬פרק תשיעי‬

‫לבזבז את זמנו בהגשת המאמר לעיתון מדעי רק כדי לקבל דחייה‪.‬‬ ‫הריאומטולוגים שנכחו בכנס לא התרשמו מההבדל במינונים ולא‬ ‫השלימו עם הרעיון שניתן לעשות שימוש בתרופה לסרטן בחולים‬ ‫עם מחלה שפירה כמו דמ"ש‪.‬‬ ‫לבסוף אזר הופמייסטר עוז וב־‪ 1983‬פרסם את המאמר פורץ הדרך‬ ‫על ניסיונו בטיפול ב־‪ 76‬חולי דמ"ש קלאסי (רמת ודאות גבוהה‬ ‫לפי הקריטריונים של ‪ )1958‬שלא הגיבו לטיפול הקונבנציונלי‪.‬‬ ‫הוא וצוותו הזריקו לחולים פעם בשבוע מטוטרקסט במינון של‬ ‫עד ‪ 15‬מ"ג‪ 36% .‬מהחולים עברו למצב של הפוגה מלאה (ללא‬ ‫תסמינים של המחלה)‪ 20% ,‬דיווחו על שיפור ניכר‪ ,‬בדרך כלל תוך‬ ‫ארבעה שבועות‪ .‬לא נרשמו תופעות טוקסיות חמורות‪ ,‬לא נגרם נזק‬ ‫כבדי (כמחצית מהחולים עברו ביופסיה של הכבד)‪ ,‬ולא התפתחו‬ ‫גידולים סרטניים‪ .‬נראה‪ ,‬סיכם הופמייסטר‪ ,‬כי מטוטרקסט אפקטיבי‬ ‫כמו זריקות זהב ופנצילאמין שהיו מקובלות אז כטיפול הסטנדרטי‬ ‫בחולי דמ"ש‪ ,‬אך התגובה למטוטרקסט הייתה יותר מהירה ופחות‬ ‫רעילה (‪ .)Hoffmeister, 1983‬במקביל וזמן קצר לאחר הפרסום‪,‬‬ ‫החלו להופיע דיווחים ממרכזים רפואיים אחרים על הצלחת הטיפול‬ ‫במטוטרקסט בקבוצות קטנות של חולי דמ"ש‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫המחסום נפרץ; נפתחה הדרך למחקרים קליניים מבוקרים שיאפשרו‬ ‫למטוטרקסט לפלס דרך לטיפול בדמ"ש פעיל‪ .‬מיכאל ווינבלט‬ ‫(‪ ,)Michael Weinblatt‬ריאומטולוג מבוסטון‪ ,‬לא התמהמה‪ ,‬וב־‪1982‬‬ ‫הגיש למחלקת המחקר של חברת התרופות ֵלדרלה פרוטוקול למחקר‬ ‫קליני מבוקר המשווה מטוטרקסט כנגד פלצבו‪ .‬ההצעה נדחתה‬ ‫בטענה כי התרופה עברה את תקופת הפטנט‪ ,‬הפכה לגנרית ואין‬ ‫לחברה עניין בפתיחת שווקים חדשים‪ .‬אולם לאחר כשנה הוזמן‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 98‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪99  +‬‬

‫ווינבלט‪ ,‬יחד עם נציגים של שתי קבוצות מחקר אחרות‪ ,‬לפגישה‬ ‫עם ההנהלה הרפואית של החברה‪ .‬ווינבלט והקבוצה מיוטה הציעו‬ ‫מחקר מבוקר קליני לבדיקת יעילות ורעילות של מטוטרקסט בחולי‬ ‫דמ"ש‪ ,‬והקבוצה מאולבני הציעה מחקר פתוח לבדיקת השפעת‬ ‫מטוטרקסט על ההיסטולוגיה של הכבד (על בסיס דיווחים שעוררו‬ ‫חשש כי התרופה פוגעת בכבד)‪ .‬החברה העניקה מענק לכל שלוש‬ ‫הקבוצות (‪.)Gubner, August, Ginsberg, 1951‬‬ ‫למחקר הראשון גויסו ‪ 28‬חולים עם דמ"ש עמיד לטיפולים‬ ‫המקובלים בעת ההיא‪ .‬כל חולה קיבל מטוטרקסט פומי פעם‬ ‫בשבוע או פלצבו ב־‪ 12‬השבועות הראשונים‪ ,‬וב־‪ 12‬השבועות‬ ‫הבאים מטוטרקסט (אם קיבל פלצבו בשבועות הראשונים) ופלצבו‬ ‫(אם קיבל מטוטרקסט בשבועות הראשונים)‪ .‬המחקר נערך בסמיות‬ ‫כפולה — לא הרופאים ולא החולים ידעו איזו תרופה מקבל כל‬ ‫חולה בזמן נתון‪ .‬התוצאות היו מעודדות מאוד‪ :‬החולים שטופלו‬ ‫במטוטרקסט דיווחו על שיפור ניכר בסימפטומים ורופאיהם דיווחו‬ ‫על שיפור בתסמינים ועל תופעות לוואי מינוריות (שלשולים‬ ‫ובחילות)‪ .‬רק חולה אחד נאלץ להפסיק את הטיפול במטוטרקסט‬ ‫עקב תופעות לוואי‪ .‬המחקר של הקבוצה מבוסטון פורסם בכתב‬ ‫עת יוקרתי וזכה לתהודה רבה (‪Weinblatt, Coblyn, Fox, et al.,‬‬ ‫‪.)1985‬‬ ‫המחקר המבוקר מיוטה פורסם ארבעה חודשים מאוחר יותר‬ ‫בכתב עת שקהל הקוראים שלו מצומצם והשפעתו על הפרקטיקה‬ ‫דלה‪ ,‬אך נתן תמונה הרבה יותר מקיפה‪ .‬למחקר זה גויסו ‪ 189‬חולים‬ ‫שהוקצו אקראית לשתי קבוצות‪ ,‬האחת קיבלה מטוטרקסט פומי‬ ‫והשנייה פלצבו‪ .‬רק ‪ 110‬חולים השלימו ‪ 18‬שבועות של טיפול‪.‬‬ ‫הטיפול במטוטרקסט לא הביא להפוגה במחלה‪ ,‬אך אלה שהשלימו‬ ‫את הטיפול במטוטרקסט דיווחו על שיפור משמעותי ביחס לפלצבו‬ ‫ברגישות ובנפיחות במפרקים‪ ,‬בנסיגה של קשריות שהתפתחו על‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 99‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  100‬פרק תשיעי‬

‫רקע מחלת המפרקים‪ ,‬ברמת ההמוגלובין ובירידה ברמת הסמנים‬ ‫האובייקטיבים‪ :‬שקיעת דם וריאומטיק פקטור (‪Rheumatic‬‬ ‫‪ .)Factor‬שליש מהחולים שקיבלו מטוטרקסט הפסיקו את הטיפול‬ ‫עקב תופעות לוואי‪ ,‬שהנפוצה ביותר בהם הייתה הפרעה בתפקודי‬ ‫הכבד‪ .‬כל תופעות הלוואי חלפו אחרי הפסקת התרופה‪ .‬מסקנת‬ ‫המחברים‪ :‬מטוטרקסט במינון נמוך הוא טיפול אפקטיבי בחולי‬ ‫דמ"ש‪ ,‬אך נדרש מעקב צמוד אחרי הופעה של תופעות טוקסיות‬ ‫(‪ .)Williams, Willkens, Samuelson Jr., et al., 1985‬ב־‪1988‬‬ ‫אישר ה־‪ FDA‬את השימוש במטוטרקסט במינון נמוך בחולי דמ"ש‬ ‫על סמך המחקר מיוטה והמחקר התומך מבוסטון‪ .‬מטוטרקסט נכנס‬ ‫רשמית לסל התרופות נגד דמ"ש‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫כדי למקם את התרופה בהנחיות הטיפוליות נדרשו השוואות בין‬ ‫מטוטרקסט ובין התרופות האחרות לטיפול בחולי דמ"ש שהיו על‬ ‫המדפים‪ .‬כטיפול יחיד לא הייתה למטוטרקסט עדיפות משמעותית‬ ‫על התרופות שקדמו לו (זהב‪ ,‬פנצילאמין‪ ,‬סולפסלזין) וגם לא‬ ‫נחיתות משמעותית ביחס לתרופות מהדורות החדשים (מעכבי‬ ‫‪ TNF‬ו־‪ .)JAK2‬עם זאת התברר כי היה פחות טוקסי ביחס לרוב‬ ‫התרופות‪ .‬תופעות הלוואי שהתפתחו אצל חולים שנטלו מטוטרקסט‬ ‫היו קלות יחסית‪ .‬הסימפטומים היו קשורים בעיקר למערכת העיכול‬ ‫(בחילות‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬שלשולים) וניתן היה להתגבר עליהן על‬ ‫ידי תוספת חומצה פולית‪ .‬תופעות לוואי קשות (דיכוי מח עצם‬ ‫ופגיעה בכבד או בריאות) היו נדירות והפיכות אם התגלו בזמן‪.‬‬ ‫שילוב של מטוטרקסט עם מרבית התרופות האחרות היה עדיף על‬ ‫כל אחת מהן בנפרד (‪.)Alarcón, 2000; Benedek, 2010‬‬ ‫מדד למידת הסבילות שגילו החולים למטוטרקסט ניתן ללמוד‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 100‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪101  +‬‬

‫מבדיקה של משך הטיפול בכל אחת מהתרופות נגד דמ"ש‪ ,‬בהנחה‬ ‫שהפסקת הטיפול בתרופה היא תוצאה של תופעת לוואי קשה‪ ,‬או‬ ‫לחילופין של התלקחות המחלה‪ .‬נבדקו ‪ 1077‬מחזורי טיפול שניתנו‬ ‫ל־‪ 532‬חולי דמ"ש ב־‪ 7‬קליניקות שונות‪ 50% .‬מהחולים שקיבלו‬ ‫מטוטרקסט המשיכו לקבל את הטיפול יותר מ־‪ 5‬שנים‪ ,‬ואילו‬ ‫בשאר התרופות שהיו בסל בתחילת שנות התשעים‪ 50% ,‬מהחולים‬ ‫המשיכו את הטיפול לתקופה שבין ‪ 10‬חודשים עד שנתיים‪ ,‬ורק‬ ‫‪ 20%‬התמידו בנטילת התרופות האחרות יותר מ־‪ 5‬שנים (‪Pincus,‬‬ ‫‪ .)Marcum, Callahan, 1992‬הריאומטולוגים קלטו את יתרונותיה‬ ‫הגדולים של התרופה‪ ,‬ומאמצע שנות התשעים המטוטרקסט היה‬ ‫לתרופת הבחירה בטיפול בדמ"ש‪.‬‬ ‫ההנחיות הקליניות שעודכנו ב־‪ 2021‬אומרות כך‪ :‬מטוטרקסט‬ ‫מומלץ מאוד (‪ )strongly recommended‬בחולי דמ"ש כתרופת קו‬ ‫ראשון (חולים שלא קיבלו עדיין טיפול בתרופה אחרת הנמנית‬ ‫עם קבוצת התרופות המסוגלות לגרום להפוגה) עם מחלה בדרגת‬ ‫חומרה בינונית עד קשה‪ .‬התרופה עדיפה על תרופות מהעידן‬ ‫הקודם — הידרוקסיכלורוקווין וסולפסלזין — וכן על תרופות‬ ‫ביולוגיות מהעידן החדש כטיפול יחיד בקו הראשון‪ .‬נראה אפוא‬ ‫כי מעמדו של מטוטרקסט כתרופה מובילה בטיפול בחולי דמ"ש‬ ‫רק הולך ומתחזק‪.‬‬

‫‪9‬‬ ‫הגל הגואה של פיתוח ובחינה של תרופות ביולוגיות לטיפול‬ ‫בחולי דמ"ש החל ב־‪ .1998‬אין ספק שבמקרים של חולי דמ"ש‬ ‫שלא מגיבים או שמפתחים תופעות לוואי לטיפול במטוטרקסט‪,‬‬ ‫לתרופות הביולוגיות תרומה משמעותית בהקלת הסימפטומים‬ ‫והתסמינים ובעצירת המחלה אצל חלקם‪ .‬התרופות שאושרו על‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 101‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  102‬פרק תשיעי‬

‫ידי הרשות הרגולטורית לטיפול בדמ"ש בשני העשורים האחרונים‬ ‫הן רבות ומגוונות‪ ,‬ויש להן השפעה טובה בדרך כלל למשך זמן‬ ‫מוגבל‪ ,‬אך אף אחת מהן לא הראתה יתרון דרמטי על מטוטרקסט‪.‬‬ ‫אבל לאחרונה נראה כי נפל דבר‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2020‬התפרסם בכתב עת ריאומטולוגי חשוב מאמר‬ ‫שהשווה טיפול במטוטרקסט עם תרופה מהדור החדש השייכת‬ ‫למעכבי ‪( JAK2‬אנזים בשרשרת המובילה בין השאר להיווצרות‬ ‫תהליכים דלקתיים‪ ,‬חיסון‪ ,‬חלוקת תאים) — רינבוק‪ ,‬כתרופת קו‬ ‫ראשון בחולי דמ"ש שלא טופלו במטוטרקסט בעבר‪ ,‬או שנחשפו‬ ‫למטוטרקסט במידה מוגבלת‪ .‬למחקר גויסו ‪ 947‬חולים שחולקו‬ ‫אקראית לשלוש קבוצות‪ :‬האחת קיבלה מטוטרקסט והשתיים‬ ‫האחרות קיבלו רינבוק במינונים שונים‪ .‬היתרון של רינבוק היה‬ ‫דרמטי‪ :‬ב־‪ 56%‬מהחולים שקיבלו רינבוק הושגה ירידה חדה‬ ‫בפעילות המחלה כ־‪ 12‬שבועות אחרי התחלת הטיפול‪ ,‬לעומת‬ ‫‪ 28%‬שקיבלו מטוטרקסט‪ .‬ב־‪ 90%‬מהחולים שקיבלו רינבוק לא‬ ‫הייתה כל התקדמות רדיוגרפית בהרס המפרק‪ ,‬לעומת ‪ 78%‬בחולים‬ ‫שקיבלו מטוטרקסט‪ .‬לא היה הבדל בפרופיל תופעות הלוואי בין‬ ‫מטוטרקסט ורינבוק (‪van Vollenhoven, Takeuchi, Pangan, et‬‬ ‫‪.)al., 2020‬‬ ‫מחברי ההנחיות הקליניות של החברה הריאומטולוגית‬ ‫האמריקאית לא יכלו להתעלם ממחקר זה‪ .‬וכך כתבו‪' :‬המחקר‬ ‫המשווה בין רינבוק ומטוטרקסט לא הובא בחשבון על ידי הפאנל‬ ‫שהצביע על אישור ההנחיות המעודכנות לשנת ‪ ,2021‬מאחר שהוא‬ ‫פורסם לאחר עדכון הדוח שהוגש לוועדה‪ .‬אך למרות זאת'‪ ,‬מוסיפים‬ ‫המחברים‪' ,‬מטוטרקסט כטיפול קו ראשון עדיף בשל היעילות‬ ‫והבטיחות המוכחים שלו כתרופה המשפיעה על מהלך המחלה‬ ‫ובשל מחירה הנמוך של התרופה' (‪Fraenkel, Bathon, England, et‬‬ ‫‪ .)al., 2021‬במחקר שבדק את עלויות הטיפול בחולי דמ"ש לאורך‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 102‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫המאגיה של הסרטן  ‪103  +‬‬

‫זמן נמצא‪ ,‬כי העלות הכוללת של הטיפול במחלה (תרופות‪ ,‬ביקורי‬ ‫רופא‪ ,‬אשפוזים) היה גבוה פי ארבעה בחולים שמטופלים בתרופה‬ ‫ביולוגית בהשוואה לאלה שמטופלים במטוטרקסט פומי או בזריקה‬ ‫תת־עורית (‪ .)Lee, Pelkey, Gubitosa, et al., 2017‬על פי הערכה‬ ‫גסה‪ 1.5 ,‬מיליון אמריקאים סובלים מדמ"ש‪ .‬לפיכך המשמעות‬ ‫הכלכלית של מעבר לתרופה ביולוגית כתרופת קו ראשון אינה‬ ‫מאפשרת בעת הזאת את שינוי המדיניות הטיפולית‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 103‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק עשירי‬

‫אות קלון‬ ‫‪1‬‬ ‫התלידומיד פרץ לפרקטיקה בסוף שנות החמישים כפנציאה —‬ ‫תרופה לכל עת ולכל מצב‪ .‬רופאים רשמו את התרופה נגד אסתמה‪,‬‬ ‫יתר לחץ דם‪ ,‬מיגרנות‪ ,‬אך בעיקר כתרופת הרגעה מיישנת‪ .‬נשים‬ ‫בשליש הראשון להיריון הרבו להשתמש בתרופה נגד בחילות‬ ‫והקאות ששיבשו את מהלך חייהן‪ .‬במסע השיווק טענה החברה‬ ‫הגרמנית שהפיצה את התרופה‪ ,‬כי לתלידומיד פרופיל בטיחות‬ ‫גבוה‪ ,‬הוא מתאים לכל אוכלוסיות החולים‪ ,‬כולל נשים בהיריון‪.‬‬ ‫אנשי החברה טענו עוד‪ ,‬כי הניסויים שערכו מצביעים על כך‬ ‫שמינון יתר אינו גורם נזק ממשי — לכל היותר לשינה ממושכת‪.‬‬ ‫לפיכך אין כל מניעה לשווקה כתרופה שאינה דורשת מרשם‬ ‫רופא‪.‬‬ ‫תוך זמן קצר התרופה הופצה בכ־‪ 50‬מדינות והגיעה למקום‬ ‫השלישי בהיקף המכירות באירופה (‪.)Smithells, Newman, 1992‬‬ ‫בארצות הברית תכננה החברה שרכשה את הזכויות להפצת‬ ‫התלידומיד להמליץ על התרופה להתוויות רבות נוספות‪ ,‬כמו‬ ‫אלכוהוליזם‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬שפיכה מוקדמת‪ ,‬הישגים ירודים בלימודים‪,‬‬ ‫שחפת וסרטן‪.‬‬ ‫פקידה בכירה אחת ברשות הפדרלית לפיקוח על התרופות‬ ‫‪104‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 104‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫אות קלון  ‪105  +‬‬

‫שיבשה את תכניותיה‪ .‬היא מנעה את כניסת התרופה‪ ,‬למרות לחצים‬ ‫כבדים‪ ,‬כי לא הייתה מרוצה מהדוח על פרופיל הבטיחות שלה‪.‬‬ ‫היא מיקדה את התנגדותה בדיווחים על פגיעה בעצבים פריפרים‬ ‫שלא זכתה להתייחסות ראויה (‪.)Annas, Sherman, 1999‬‬

‫‪2‬‬ ‫ב־‪ 16‬בדצמבר ‪ 1961‬התפרסם ב־‪ Lancet‬מכתב קצר ששלח ויליאם‬ ‫מקברייד (‪ ,)William McBride, 1927-2018‬מיילד מאוסטרליה‪ ,‬וזו‬ ‫לשונו‪' :‬מומים מלידה שנוצרו בשלב העוברי ניתן למצוא ב־‪1.5%‬‬ ‫מהיילודים‪ .‬בחודשים האחרונים שמתי לב של־‪ 20%‬מהאימהות‬ ‫שנטלו תלידומיד בעת ההיריון נולדו תינוקות עם מומים רבים‬ ‫וחמורים‪ .‬המומים הופיעו בעיקר בעצמות‪ ,‬בשרירים ובמעיים‪.‬‬ ‫התפתחות העצמות נפגעה קשה‪ ,‬וכתוצאה מכך ליילודים היו‬ ‫אצבעות רבות מדי‪ ,‬או אצבעות צמודות המחוברות זו לזו‪ .‬אצל‬ ‫חלקם העצמות הארוכות (עצם השוק או עצם הזרוע) היו קצרות‬ ‫מדי‪ .‬האם חלק מהקוראים שלכם ראו מומים כאלה אצל אמהות‬ ‫שנטלו תלידומיד בהיריון?' מסיים הכותב בשאלה‪ .‬והעורך השיב‪:‬‬ ‫'לפני כשבועיים פרסמנו הודעה מחברת תרופות שמדווחת כי שני‬ ‫מקורות מעבר לים קשרו תלידומיד עם השפעה מזיקה לעובר‬ ‫בתחילת ההיריון‪ .‬עד שחקירת הטענות האלה תושלם‪ ,‬החליטה‬ ‫החברה להוריד מהמדפים ולהפסיק את החלוקה של כל התרופות‬ ‫המכילות תלידומיד' (‪.)McBride, 1961‬‬ ‫כשלושה שבועות אחרי כן התפרסם ב־‪ Lancet‬מכתב בחתימתו‬ ‫של וידוקינד לנץ (‪ ,)Widukind Lenz, 1919-1995‬רופא ילדים‬ ‫מגרמניה‪' :‬ראיתי ‪ 52‬תינוקות בעלי מום לאמהות שנטלו תלידומיד‬ ‫בתחילת ההיריון'‪ ,‬כתב לנץ‪' .‬לאחר שהעליתי את ההשערה בנוגע‬ ‫לקשר בין תלידומיד ומומים ביילודים בכנס שנערך לפני כחודש‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 105‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  106‬פרק עשירי‬

‫וחצי בגרמניה (‪ 18‬בנובמבר ‪ ,)1961‬קיבלתי מכתבים מערים רבות‬ ‫בגרמניה וכן מבלגיה‪ ,‬אנגליה ושוודיה‪ ,‬שדיווחו על ‪ 115‬מקרים של‬ ‫מומים אצל יילודים לאמהות שנטלו תלידומיד‪ .‬למרות שהמומים‬ ‫המופיעים אצל היילודים שונים זה מזה‪ ,‬יש להם מכנה משותף‪ .‬אם‬ ‫נשווה ל־‪ 300‬נשים שלא נטלו תלידומיד בין השבוע ה־‪ 4‬ל־‪ 8‬לאחר‬ ‫ההתעברות וילדו ילדים בריאים‪ ,‬ניתן לחשב כי הסיכון ללידת יילוד‬ ‫עם מומים בנשים שנטלו את התרופה גבוה מ־‪ .20%‬לפי תחשיב‬ ‫זה‪ ,‬מאז ‪ 1959‬נולדו בגרמניה המערבית ‪ 2000‬עד ‪ 3000‬תינוקות‬ ‫בעלי מום' (‪.)Lenz, 1962‬‬ ‫תוך חודשים אחדים נודע בעולם כי בשלוש השנים האחרונות‬ ‫התרחש אחד האסונות הגדולים בפרקטיקה הרפואית‪ .‬כאשר נאסר‬ ‫השימוש בתרופה בסוף ‪ ,1961‬נמנו יותר מ־‪ 10,000‬תינוקות עם‬ ‫מומים קשים על רקע נטילת תלידומיד בשלבים הראשונים של‬ ‫ההיריון‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫התפיסה השלטת עד מחצית המאה העשרים הייתה שהשלייה‬ ‫האנושית נותנת לעובר הגנה מושלמת ואינה עבירה לחומרים‬ ‫רעילים‪ .‬תפיסה זו‪ ,‬יש יגידו אמונה‪ ,‬לא התערערה למרות שפע‬ ‫של ראיות סותרות‪ .‬בסקירת ספרות נמצאו בתקופה שקדמה‬ ‫להופעת התלידומיד יותר מ־‪ 300‬מאמרים שקשרו בין תרופות‬ ‫שנטלה האם בהיריון לבין נזק לעובר‪ .‬גם לאחר למעלה מ־‪10,000‬‬ ‫עדויות חיות — ילדי התלידומיד — אפשר היה למצוא עדות למקום‬ ‫המיוחד השמור לאיברי הרבייה של האישה בקהילייה הרפואית‪.‬‬ ‫במאמר בסנדי טיימס מ־‪ 4‬בפברואר ‪)Ballantyne, 1990( 1990‬‬ ‫על כירורגיה בעובר נכתב‪' :‬הרחם היא חדר הניתוח המושלם ובית‬ ‫ההחלמה האידיאלי'‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 106‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫אות קלון  ‪107  +‬‬

‫התברר כי תרופות עלולות להיות רעילות‪ .‬דוחות הבטיחות‬ ‫שחברות התרופות התבקשו להציג אינן מבטיחות מניעה של‬ ‫אסונות גדולים‪ ,‬והיעדר מעקב מסודר לאחר שיווק התרופה עלול‬ ‫לגרום לכך שנורות האזהרה לא יהבהבו ולא ימנעו אסון (‪Dally,‬‬ ‫‪.)1998‬‬

‫‪4‬‬ ‫אסון התלידומיד שינה סדרי עולם‪ .‬לפני התלידומיד‪ ,‬החוק בבריטניה‬ ‫חייב פיקוח על איכות החומרים שמהם מורכבות התרופות בפסי‬ ‫הייצור והאספקה‪ .‬לא הייתה דרישה מיצרני התרופות לספק ראיות‬ ‫התומכות בטענות בדבר יעילות התרופה ובטיחותה‪ .‬בארצות‬ ‫הברית המצב היה מעט יותר מתקדם‪ .‬תקנה שנחקקה ב־‪1938‬‬ ‫עקב תמותה עודפת על רקע שימוש בסולפנילאמידים (תרופה‬ ‫אנטיביוטית)‪ ,‬חייבה את היצרנים — בנוסף לפיקוח על הרכב‬ ‫התרופה ודרך הכנתה — לספק ראיות על בטיחותה‪ .‬תקנה זו היא‬ ‫שמנעה את כניסת התלידומיד לארצות הברית ונולדו בה רק ‪17‬‬ ‫ילדים עם מומים (שיווק ישיר של חברת התרופות לרופאים)‪.‬‬ ‫אסון התלידומיד הביא לפיקוח הדוק יותר על תרופות‪ .‬הצעת חוק‬ ‫שחייבה את היצרנים לספק הוכחות על יעילות התרופות‪ ,‬בנוסף‬ ‫לדוח מפורט על בטיחותה‪ ,‬זכתה לאישור מהיר לאחר שקרטעה‬ ‫בוועדות הקונגרס במשך שנתיים‪ .‬ממשל קנדי הקצה משאבים‬ ‫רבים לפיקוח ובקרה על תרופות והפך את ה־‪Food and( FDA‬‬ ‫‪ )Drug Administration‬לאחד מגופי הרגולציה החזקים והקפדניים‬ ‫בעולם‪' .‬התלידומיד'‪ ,‬אמר אחד מראשי ה־‪' ,FDA‬הוא הסמל‪ ,‬בה"א‬ ‫הידיעה‪ ,‬עבורנו‪ .‬הוא מגדיר מי אנחנו ומה אנו עושים' (‪Emanuel,‬‬ ‫‪.)Rawlins, Duff, 2012‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:00‬‬

‫‪.indd 107‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  108‬פרק עשירי‬

‫‪5‬‬ ‫בתלידומיד הוטבע אות קלון‪ .‬ממדי האסון והנראוּ ת שלו הותירו‬ ‫את התרופה מחוץ למחנה‪ .‬אך הניסיון שהצטבר בתקופה הקצרה‬ ‫שבה התרופה הייתה בשימוש שכנע רופאים רבים כי לתרופה‬ ‫עשוי להיות ערך רב בטיפול בקבוצות חולים שונות‪ .‬נדרשו כ־‪35‬‬ ‫שנה ויוזמה של הרשות הרגולטורית (ה־‪ )FDA‬כדי 'להלבין' את‬ ‫התרופה‪ .‬ובאופן סמלי ואולי יותר מכך‪ ,‬התרופה נרשמה לראשונה‬ ‫בעידן החדש כטיפול בחולי צרעת‪ ,‬שמאז העת העתיקה הוצאו‬ ‫מחוץ למחנה‪.‬‬ ‫ב־‪ 1965‬דיווח רופא ממחלקת עור בהדסה ירושלים על ריפוי‬ ‫מלא ומהיר (תוך ‪ 48-24‬שעות) של תגובה דלקתית קשה‪ ,‬בעיקר‬ ‫בעור אך גם בעצבים בעיניים ובאשכים‪ ,‬ב־‪ 6‬חולי צרעת שקיבלו‬ ‫תלידומיד להרגעה (‪ .)Sheskin, 1965‬בין ‪ 1965‬ל־‪ 1971‬נערכו‬ ‫שישה מחקרים מבוקרים‪ ,‬שבהם השתתפו ‪ 201‬חולים‪ ,‬שהראו כי‬ ‫התלידומיד בטוח ואפקטיבי מאוד בטיפול בתסמונת זו‪ ,‬שנקראה‬ ‫‪Laarini, Tranquilino,( )Erythema Nodusum Leprosum) ENL‬‬ ‫‪.)Fajardo, et al., 2005‬‬ ‫מאחר שמספר חולי הצרעת שלקו ב־‪ ENL‬היה קטן‪ ,‬חברות‬ ‫התרופות לא נענו להפצרות ה־‪ FDA‬להגיש בקשה רשמית לייצור‬ ‫התרופה גם לאחר שהובטח להם תגמול פיננסי נאות (תקופה ארוכה‬ ‫של שיווק בלעדי ופטור ממסים)‪ .‬לבסוף הרימה את הכפפה חברה‬ ‫קטנה בשם ‪ Celgene‬מניו ג'רסי‪ ,‬שבהנחיית הרשות הגישה‪ ,‬בנוסף‬ ‫לבקשה הרגילה שכללה פירוט של המחקרים המוכיחים את יעילות‬ ‫התרופה ובטיחותה‪ ,‬גם תכנית מיוחדת להגנה על אוכלוסייה בסיכון‬ ‫— נשים בשליש הראשון להיריון‪.‬‬ ‫התכנית‪ ,‬שנקראה ‪System for Thalidomide Education and‬‬ ‫‪ ,Prescribing Safety‬חייבה את החולות לעמוד בכמה תנאים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 108‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫אות קלון  ‪109  +‬‬

‫הנשים צריכות להראות לרופא מבחן שלילי להיריון לפני קבלת‬ ‫המרשם הראשון לתלידומיד‪ ,‬ולאחר מכן עליהן להמציא הוכחה‬ ‫למבחן היריון שלילי כל שבוע בחודש הראשון‪ ,‬ולאחר מכן כל‬ ‫חודש‪ .‬כמו כן עליהן לספק הוכחה שהן משתמשות באמצעי מניעה‬ ‫מקובלים‪ .‬אשר לגברים — למרות שאין ודאות כי התלידומיד עובר‬ ‫לזרע של הגבר ומשפיע על התפתחות העובר‪ ,‬נקבע בתקנות כי על‬ ‫הרופא לייעץ לחולה המקבל את התרופה להשתמש בקונדום כאשר‬ ‫הוא מקיים יחסים עם אישה בגיל הפוריות‪ .‬הרופאים הרושמים את‬ ‫התרופה נדרשו לדווח על כך לחברת התרופות ולרשות הפדרלית‪,‬‬ ‫ולנהל מעקב רציף אחרי כל חולה — כל ‪ 4‬שבועות אצל נשים וכל‬ ‫‪ 3‬חודשים אצל גברים‪ .‬וכן הרופא וגם החולה חויבו לחתום על‬ ‫טופס המאשר כי הם יודעים על הסכנות הכרוכות בנטילת התרופה‬ ‫(‪.)Timmermans, Leiter, 2000‬‬ ‫ב־‪ 16‬ביולי ‪ 1998‬אישר ה־‪ FDA‬לחברת ‪ Celgene‬לשווק‬ ‫תלידומיד לחולי צרעת הסובלים מ־‪ .ENL‬באותה שנה נמנו בארצות‬ ‫הברית כ־‪ 7000‬חולי צרעת וכ־‪ 50‬מהם אובחנו כ־‪ .ENL‬האומנם‬ ‫נדרש מנגנון כה מסורבל עבור אוכלוסיית חולים כל כך קטנה?‬

‫‪6‬‬ ‫בשנות השמונים‪ ,‬עם התפשטות מגפת האיידס‪ ,‬נמצא כי אצל‬ ‫חלק ניכר מהחולים מופיעים כיבים בחלל הפה הגורמים לכאבים‬ ‫קשים ולהפרעות באכילה‪ ,‬עד רזון קיצוני‪ .‬כדי להתמודד עם הסבל‬ ‫הקשה של החולים נוסו תרופות ותכשירים שונים‪ ,‬אך לתלידומיד‬ ‫הייתה השפעה כמעט מאגית — בחצי מהחולים הושג ריפוי מלא‬ ‫וב־‪ 40%‬ריפוי חלקי‪ .‬בהיעדר אופציה אחרת‪ ,‬חולי איידס רבים‬ ‫רכשו תלידומיד שמקורו בברזיל בשוק השחור‪.‬‬ ‫מאחר שלא ניתן היה לאשר את התלידומיד בהתוויה לכיבים‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 109‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  110‬פרק עשירי‬

‫בחולי איידס משום שלא היו מחקרים מבוקרים שהוכיחו את‬ ‫יעילותו‪ ,‬הציעו אנשי ה־‪ FDA‬דרך עוקפת‪ .‬התרופה תירשם בסל‬ ‫להתוויה אחרת‪ ,‬והרופאים יפעילו את סמכותם החוקית לרשום‬ ‫תרופה מחוץ להתוויה (‪ )off label‬וירשמו אותה לחולי איידס‪.‬‬ ‫להקפדה על ההנחיות ולהידוק הפיקוח כדי להגן על נשים בהיריון‬ ‫ולמנוע לידה של ילדי תלידומיד הייתה חשיבות יתרה‪ .‬בדבריה‬ ‫של רנדי וורן (‪ ,)Randy Warren‬ילדה שנפגעה מהתרופה שלקחה‬ ‫אמה‪ ,‬ניתן לסכם את המהלך המורכב שעשה ה־‪ FDA‬לטשטוש‬ ‫אות הקלון שהוטבע בתלידומיד‪' :‬הלבבות שלנו מספרים לנו‬ ‫שהתלידומיד עשה לנו דברים איומים‪ ,‬אך הראש אומר לנו‪ :‬איך‬ ‫ניתן למנוע את התרופה מאנשים סובלים?'‬

‫‪7‬‬ ‫המחקר המכריע שהכניס את התלידומיד לסל התרופות דרך השער‬ ‫הראשי התפרסם בינואר ‪ 207 .2006‬חולי מיאלומה נפוצה שאובחנה‬ ‫לאחרונה‪ ,‬הוקצו אקראית לשתי קבוצות טיפול‪ 103 .‬חולים קיבלו‬ ‫טיפול בתלידומיד‪+‬דקסמטזון ו־‪ 104‬חולים קיבלו דקסמטזון בלבד‬ ‫(הטיפול המקובל להשריה של הפוגה בחולים אלה)‪ .‬שיעור המגיבים‬ ‫מבין החולים שקיבלו שילוב של תלידומיד ודקסמטזון היה גבוה‬ ‫משמעותית מאלה שקיבלו דקסמטזון בלבד (‪ 63%‬לעומת ‪ .)41%‬אך‬ ‫לעומת זאת שיעור תופעות הלוואי החמורות‪ ,‬כמו פקקת ורידים‬ ‫עמוקה ונוירופתיה‪ ,‬היו שכיחות יותר בקבוצה שקיבלה תלידומיד‬ ‫(‪ 45%‬לעומת ‪ .)21%‬שימוש בתלידומיד בחולי מיאלומה מחייב‬ ‫לשקול מצד אחד את הסיכוי המשופר לדכא את התקדמות המחלה‬ ‫לעומת הסיכון המוגבר לתופעות לוואי חמורות בחולים המקבלים‬ ‫טיפול זה — סיכמו החוקרים את הדיווח (‪Rajkumar, Blood,‬‬ ‫‪.)Vesole, et al., 2006‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 110‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫אות קלון  ‪111  +‬‬

‫ביוני ‪ 2006‬אישר ה־‪ FDA‬את השימוש בתלידומיד לחולי‬ ‫מיאלומה נפוצה‪ .‬המלצה זו נוגעת ל־‪ 50,000‬אנשים המאובחנים‬ ‫כחולים במחלה זו בארצות הברית בלבד‪ ,‬ואליהם מתווספים מדי‬ ‫שנה ‪ 14,000‬חולים חדשים‪ .‬הרשות הפדרלית מדגישה כי כל‬ ‫התקנות שהותקנו למניעת לידה של ילדים בעלי מום בחולים‬ ‫שנוטלים תלידומיד באישור שניתן ‪ 8‬שנים קודם לכן לשימוש‬ ‫בתלידומיד בחולי צרעת הסובלים מ־‪ ENL‬תקפים גם לגבי חולי‬ ‫מיאלומה‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 111‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק אחד־עשר‬

‫לשחזר את הנס‬ ‫‪1‬‬ ‫ֵהמופיליה היא מחלה תורשתית הנגרמת בגלל חסר באחד מגורמי‬ ‫הקרישה — ‪ )A( 8‬ו־‪ .)B( 9‬בעבר‪ ,‬תוחלת החיים של חולים עם‬ ‫מחלה חמורה שלא קיבלו טיפול מתאים הייתה ‪ 16‬שנים‪ .‬בשנות‬ ‫השבעים‪ ,‬עם התחלת הטיפול בתרכיזים של גורם הקרישה החסר‬ ‫לעצירת הדימומים‪ ,‬עלתה תוחלת החיים בצורה חדה‪ .‬אך עד מהרה‬ ‫התברר כי כ־‪ 30%‬מהחולים מפתחים מעכבים כנגד גורם הקרישה‬ ‫החסר (פקטור ‪ 8‬או פקטור ‪ ,)9‬ואז הטיפול בתרכיזי גורם הקרישה‬ ‫החסר חדל להיות אפקטיבי‪.‬‬ ‫באמצע שנות השמונים החלו להשתמש בטכנולוגיה מתקדמת‬ ‫של ‪( DNA‬רקומביננטים הומנים) כדי ליצור פקטור ‪ 7‬משופעל‬ ‫(מוכן לפעולה)‪ .‬ב־‪ 9‬במרץ ‪ 1988‬חולה ההמופיליה הראשון עם‬ ‫מעכבים לפקטור ‪ 8‬טופל בהצלחה בפקטור ‪ 7‬כדי למנוע דימום‬ ‫חריף במהלך ניתוח לכריתת מעטפת המפרק (סינובקטומיה)‪.‬‬ ‫חודשיים לאחר מכן רשם פקטור ‪ 7‬הצלחה נוספת‪ ,‬כאשר ניתן‬ ‫לחולה המופיליה עם מעכבים נגד פקטור ‪ 8‬שסבל מדימום מסכן‬ ‫חיים בקנה הנשימה‪.‬‬ ‫ב־‪ 25‬במרץ ‪ 1999‬אישר ה־‪ FDA‬מתן פקטור ‪ 7‬משופעל תוך־‬ ‫ורידי לחולי המופיליה‪ ,‬עם נוגדנים נגד פקטור ‪ 8‬או ‪ ,9‬כטיפול‬ ‫‪112‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 112‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫לשחזר את הנס  ‪113  +‬‬

‫בדימומים או במניעת דימומים‪ ,‬לאחר שיעילותו ובטיחותו הוכחה‬ ‫במחקר קליני מבוקר‪ .‬מאחר ומספר החולים הנזקקים לתרופה‬ ‫קטן מאוד‪ ,‬העניקה הרשות לפקטור ‪ 7‬משופעל מעמד של תרופה‬ ‫יתומה‪ ,‬המקנה ליצרן הטבות פיננסיות במטרה לעודד את חברות‬ ‫התרופות לייצר אמצעים תרפויטים לחולים במחלה נדירה (‪Hedner,‬‬ ‫‪.)2015‬‬

‫‪2‬‬ ‫כחצי שנה אחרי אישור ה־‪ ,FDA‬הופיע בכתב העת האנגלי היוקרתי‬ ‫‪ Lancet‬תיאור מקרה של חייל בן ‪ 19‬שהגיע לבית החולים לאחר‬ ‫שכדור רובה קרע את הווריד החלול התחתון שלו‪ .‬הוא היה במצב‬ ‫קריטי עקב דימום מסיבי‪ ,‬וסבל מהפרעה נרחבת בקרישת הדם‪.‬‬ ‫קשירת הווריד הקרוע בוצעה מייד‪ ,‬אך הניסיונות לעצור את הדימום‬ ‫כשלו‪ .‬החייל קיבל תמיכה מסיבית בדם ומוצריו‪ ,‬אך המשיך לדמם‬ ‫בקצב של ‪ 300‬מ"ל לדקה‪ .‬בניסיון נואש לשלוט בדימום‪ ,‬החליטו‬ ‫רופאיו לתת לו זריקה של פקטור ‪ 7‬משופעל לתוך הווריד‪ .‬כ־‪10‬‬ ‫דקות אחרי הזריקה קצב הדימום ירד ל־‪ 15-10‬מ"ל לדקה‪ ,‬אך‬ ‫זליגת דם מאזור הפצעים נמשכה‪ .‬לאחר שעה ניתנה מנה נוספת‬ ‫של פקטור ‪ ,7‬זליגת הדם נפסקה לחלוטין‪ ,‬תפקודי הקרישה חזרו‬ ‫לנורמה‪ ,‬והמנתחים השלימו קשירה של קרעים בכלי דם קטנים‬ ‫כדי למנוע את התחדשות הדימום‪ .‬מצב החולה התייצב ללא אובדן‬ ‫דם נוסף‪ .‬הזמן הקצר שחלף בין מתן פקטור ‪ 7‬והפסקת הדימום‬ ‫שכנע את רופאיו שפקטור ‪ 7‬הוא שגרם להפסקת הדימום והציל‬ ‫את חייו‪.‬‬ ‫ואולם התכשיר אושר למתן לחולי המופיליה עם נוגדנים‬ ‫לפקטור ‪ ,8‬ולהם בלבד‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬המפתחים הוסיפו הנחיה‬ ‫מפורשת האוסרת לתת פקטור ‪ 7‬לחולים שסובלים מהפרעה‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 113‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  114‬פרק אחד־עשר‬

‫בקרישה כדוגמת זו שממנה סבל החייל (‪Kenet, Walden, Eldad,‬‬

‫‪ .)et al., 1999‬אין לדעת מה היה היקף ההשפעה של תיאור המקרה‬ ‫הזה על הפרקטיקה הרפואית‪ ,‬אך קשה להניח שהקוראים נשארו‬ ‫אדישים‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫מ־‪ 2000‬עד ‪ 2008‬השימוש בפקטור ‪ 7‬בחולים שאינם המופילים עלה‬ ‫פי ‪ 140‬והיה כ־‪ 97%‬מכלל השימוש בו‪ ,‬ואילו השימוש בפקטור ‪7‬‬ ‫בחולים המופילים עם נוגדנים לפקטור ‪ 8‬עלה פי ‪ 5‬והיווה כ־‪2.7%‬‬ ‫מכלל השימוש בו‪ .‬כ־‪ 30%‬מהחולים הלא־המופילים שקיבלו את‬ ‫התכשיר עברו ניתוח קרדיווסקולרי‪ ,‬כ־‪ 30%‬עברו טראומה (בראש‬ ‫או בגוף) ו־‪ 11%‬סבלו מדימום תוך־מוחי (‪Logan, Yank, Stafford,‬‬ ‫‪.)2011‬‬ ‫בסקירה שיטתית של מחקרים מבוקרים ומחקרים תצפיתיים‬ ‫התברר כי פקטור ‪ 7‬שניתן לחולים שאינם המופילים לא הפחית את‬ ‫התמותה‪ ,‬ובמקרים מסוימים העלה את הסיכון להיווצרות קרישי‬ ‫דם ותסחיפים (‪.)Yank, Vaughan Tuohy, Logan, et al., 2011‬‬

‫‪4‬‬ ‫קשה לבוא בטענות לרופאים המסורים שטיפלו בחייל‪ .‬קשה לעמוד‬ ‫מנגד אל מול אדם צעיר שחייו הולכים ואוזלים‪ .‬במקרים אלה‬ ‫משתמשים בכל האמצעים הזמינים‪ ,‬גם אם חלקם נראים מופרכים‪.‬‬ ‫מנקודת מבט מוסרית‪ ,‬תרבותית ופסיכולוגית‪ ,‬רופאים חשים חובה‬ ‫לעשות כל שביכולתם כדי למנוע את המוות האורב בפינה‪ .‬יתרה‬ ‫מזאת‪ ,‬התגובה הפסיכולוגית לדימום פעיל היא מניע חזק לפעולת‬ ‫הצלה‪ .‬דם ניגר מעורר אצל רוב בני האדם רגשות קמאיים וציווי‬

‫‪11/07/2023 10:17:50‬‬

‫‪.indd 114‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫לשחזר את הנס  ‪115  +‬‬

‫חזק לפעולה מיידית המלווה בתחושה כמעט חייתית (‪Lipworth,‬‬

‫‪.)Kerridge, Little, et al., 2012‬‬ ‫המקרה של החייל‪ ,‬או כל מקרה אחר שבו חווה קלינאי סמיכות‬ ‫זמנים בין מתן פקטור ‪ 7‬והפסקת דימום — אם כחוויה אישית ואם‬ ‫כתיאור מקרה שמקבל תווית של אמינות מהקהילה הרפואית (פרסום‬ ‫ב־‪ — )Lancet‬משבש את השיפוט הביקורתי‪ .‬הקלינאי‪ ,‬שהכשרתו‬ ‫כוללת גם יכולת להפריד בין קשר נסיבתי לקשר סיבתי‪ ,‬מתקשה‬ ‫במצבים מסוימים לעשות זאת‪ .‬האם לא ייתכן שהדימום נעצר כי‬ ‫מערכת הקרישה של הגוף‪ ,‬בנוסף לפקטורים שכבר ניתנו‪ ,‬הגיעה‬ ‫לרוויה והחלה לפעול ממש לפני או בחפיפה למתן פקטור ‪?7‬‬

‫‪5‬‬ ‫היעד המרכזי של הרפואה המדעית הוא פרקטיקה רפואית המבוססת‬ ‫רובה ככולה על תיאוריות מדעיות ומחקר קליני בסטנדרטים‬ ‫גבוהים‪ .‬הנטייה המוטבעת אצל הקלינאים כבני אדם לסייע לאנשים‬ ‫סובלים הפונים אליהם‪ ,‬וכאנשי מקצוע להסתמך על ניסיונם האישי‬ ‫והקבוצתי‪ ,‬עלולה לעמוד לעתים קרובות בסתירה להישגי המחקר‪,‬‬ ‫ויותר מכך — לכישלונות המחקר המעבדתי והקליני‪ .‬כדי לגשר‬ ‫על הפערים הוקמו רשויות רגולטוריות (כדוגמת ה־‪ )FDA‬שיש‬ ‫להן סמכות בלעדית לקבוע אילו תרופות וטכנולוגיות יכללו בסל‬ ‫האמצעים העומדים לרשות הרופאים כדי לטפל בחוליהם‪ .‬בה בעת‬ ‫התיר המחוקק‪ ,‬הן בארצות הברית והן באירופה‪ ,‬לרופאים שיקול‬ ‫דעת וחופש פעולה החורגים מההתוויות של הרשות הרגולטורית‪.‬‬ ‫מחקר קליני העומד בבסיס ההחלטה לאשר שיווק תרופות מספק‬ ‫תשובות ספציפיות‪ .‬לדוגמה‪ ,‬תרופה ‪ A‬במינון ‪ X‬בקבוצת חולים ‪Y‬‬ ‫(המאופיינת על ידי קריטריונים מוגדרים) יעילה ובטיחותה גבוהה‪.‬‬ ‫אולם המחקר אינו נותן מידע על התועלת של תרופה ‪ A‬במינון‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 115‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  116‬פרק אחד־עשר‬

‫‪ X1‬או בקבוצת חולים ‪ .Z‬לפיכך‪ ,‬לאישור השיווק של התרופה‬ ‫מצמידה הרשות הרגולטורית התוויות המגדירות את אוכלוסיית‬ ‫היעד לשימוש בה ואת המינונים המומלצים‪ .‬למרות זאת‪ ,‬מתיר‬ ‫המחוקק לרופא לרשום תרופה שאושרה לשיווק גם להתוויות‬ ‫שאינן כלולות באלה שהגדירה הרשות עבור אוכלוסיית חולים‬ ‫שלא נכללה במחקר‪ ,‬ובמינונים אחרים‪.‬‬ ‫המחקר המקיף ביותר על התופעה של רישום מחוץ להתוויה‬ ‫(‪ )off label‬שנערך בארצות הברית מתייחס לשנת ‪ .2001‬מתוך‬ ‫מדגם של מרשמים — ‪ 21%‬היו מחוץ להתוויה של הרגולטור‪ .‬מתוך‬ ‫התרופות מחוץ להתוויה השכיחות ביותר היו תרופות למחלות לב‬ ‫(‪ )46%‬ותרופות כנגד פרכוסים (‪ .)46%‬לרוב התרופות שהיו מחוץ‬ ‫להתוויה הייתה תמיכה מדעית דלה או לא הייתה כלל (‪Radley,‬‬ ‫‪ .)Finkelstein, Staffor, 2006‬במחקר דומה שנערך בצרפת בשנת‬ ‫‪ 2016‬נמצא כי ‪ 18.5%‬מהמרשמים היו מחוץ להתוויה‪ .‬באף מקרה‬ ‫לא נכתב על המרשם ולא נאמר לחולה כי התרופה ניתנה לו מחוץ‬ ‫להתוויה‪ ,‬למרות שהחוק הצרפתי מחייב זאת (‪Drogou, Netboute,‬‬ ‫‪.)Giai, et al., 2019‬‬

‫‪6‬‬ ‫בצד מניעיו של הרופא לסייע לסובל ולשמר את האוטונומיה‬ ‫המקצועית שלו‪ ,‬אין להתעלם גם מההשפעה הניכרת של חברות‬ ‫התרופות לרישום מחוץ להתוויה‪ ,‬המעלה את רווחיהן מבלי‬ ‫שיצטרכו לשאת בעול הכלכלי של מחקרים קליניים בסטנדרטים‬ ‫גבוהים‪ .‬ידוע במיוחד המקרה של התרופה גבפנטין (ניאורונטין)‪,‬‬ ‫שאושרה ב־‪ 1993‬על ידי ה־‪ FDA‬כתרופת קו שני או שלישי כנגד‬ ‫פרכוסים‪ ,‬אך בפועל רק חלק קטן מהמרשמים ניתן בהתוויה זו‪.‬‬ ‫באופן נדיר חברת התרופות שהפיצה את התרופה הועמדה לדין‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 116‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫לשחזר את הנס  ‪117  +‬‬

‫הורשעה‪ ,‬והגיעה להסדר של תשלום קנס של ‪ 430‬מיליון דולר‬ ‫לרשויות האכיפה‪ .‬בהודעה לעיתונות של משרד המשפטים של‬ ‫ארצות הברית נאמר‪ ,‬כי החברה עשתה מאמץ נרחב ליישם תכנית‬ ‫שיווק 'מחוץ להתוויה'‪ .‬החברה ושליחיה טענו כי התרופה יעילה‬ ‫בטיפול בשורה ארוכה של מחלות‪ ,‬וביניהן הפרעות דו־קוטביות‪,‬‬ ‫‪ ,ALS‬מיגרנות‪ ,ADHD ,‬ובעיקר לכאבים לא ספציפיים (‪83%‬‬ ‫מהמרשמים)‪ .‬לאף אחת מטענות אלה לא הייתה תמיכה מדעית‬ ‫(‪.)Larkin, 2004‬‬

‫‪7‬‬ ‫השיעור הגבוה של מרשמים מחוץ להתוויה מסכן את יציבות‬ ‫הרפואה המדעית‪ .‬ההתמודדות עם התופעה מאתגרת למדי‪ .‬יש‬ ‫קושי ניכר לצמצם את האוטונומיה של הרופאים בעידן שרבים‬ ‫מהם מתלוננים על שחיקה ונאנקים תחת מגבלות ביורוקרטיות‬ ‫קשות על החופש המקצועי שלהם‪ .‬מאוד לא פשוט לבלום את‬ ‫ההשפעה של חברות התרופות הנסמכת במקרים רבים על מידע‬ ‫העובר מפה לאוזן באמצעות מובילי דעה העובדים בשירותן‪.‬‬ ‫למרות זאת‪ ,‬כמה מדינות באירופה נקטו יוזמות חקיקה כדי‬ ‫לשלוט בתופעה המתרחבת‪ .‬בצרפת הסמיך המחוקק את הרשות‬ ‫לבטיחות התרופות להוציא המלצה לשימוש זמני בתרופה להתוויה‬ ‫שאינה נכללת באישור הראשוני לשיווקה‪ .‬אישור חריג ניתן רק‬ ‫כאשר אנשי הרשות משתכנעים‪ ,‬לאחר עיון בחומר שמגישה חברת‬ ‫התרופות המשווקת את התרופה ובדיקה מקיפה‪ ,‬כי מתקיימים‬ ‫מספר תנאים‪ :‬אין טיפול חלופי אחר לחולים הנכללים בהתוויה‬ ‫החדשה; הידע המדעי הקיים‪ ,‬למרות שאינו בסטנדרט גבוה‪ ,‬תומך‬ ‫ביעילות התרופה; ובניסויים הקליניים נמצא כי לתרופה פרופיל‬ ‫בטיחות גבוה (‪.)Rusz, Ősz, Jîtcă, et al., 2010‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 117‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  118‬פרק אחד־עשר‬

‫הסיבה העיקרית לסטייה מהנורמות המדעיות המתבטאת ברישום‬ ‫שלא לפי ההתוויות היא 'החורים השחורים' הרבים בגוף הידע של‬ ‫הרפואה המדעית‪ .‬הדרישה והציפייה של החולים היא לקבל טיפול‬ ‫בכל מצב‪ ,‬והרצון של הרופאים הוא להיענות לדרישה זו‪ .‬אך זו‬ ‫אולי האופציה הפחות רעה מבין האחרות‪ ,‬הכוללות תוספי מזון‬ ‫ותכשירים אחרים שלא עברו כל מבחן של יעילות ובטיחות‪ .‬אשר‬ ‫לתרופה שנרשמה שלא בהתאם להתוויה אך אושרה לשימוש על‬ ‫סמך ניסויים קליניים — לא ניתן להסיק מניסויים אלה על מידת‬ ‫יעילותה בקבוצת חולים שלא נכללה בניסוי המקורי‪ ,‬אך ניתן‬ ‫להסתמך על הפרופיל הבטיחותי שלה שנחשף בניסויים שהוצגו‬ ‫לרשות הרגולטורית לפני אישורה‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 118‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק רביעי‬

‫פלישת הטכנולוגיה‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 119‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 120‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שנים־עשר‬

‫להסתפק במועט‬ ‫‪1‬‬ ‫בשנת ‪ 1906‬פרסמו ארתור קושני (‪)Arthur Cushny, 1866-1926‬‬ ‫וצ'רלס אדמונד (‪ ,)Charles Edmunds, 1873-1941‬פרמקולוגים‬ ‫ממישיגן‪ ,‬מאמר שכותרתו‪' :‬אי סדירות התקפית של הלב ופרפור‬ ‫האוזנית (אזור בעליית הלב)'‪ ,‬ובו תיארו ניסויים בבעלי חיים בעשור‬ ‫שקדם לפרסום‪ .‬מבין התוצאות שעליהן דיווחו בחרו הפרמקולוגים‬ ‫להפנות את תשומת הלב לכך שבכלבים מורדמים שהחזה שלהם‬ ‫פתוח‪ ,‬העליות נראות מורחבות וללא תנועה‪ ,‬אך לאחר מבט קפדני‬ ‫ורישום פעילות השרירים באמצעות מיוגרף התברר להם ששרירי‬ ‫העלייה פרפרו‪ ,‬בתנודות קלות‪ .‬קושני מצא הקבלה בין הנצפה‬ ‫בכלבים ובין רישום דופק (המשקף את התכווצות השריר ולא את‬ ‫הפעולה החשמלית) שהראה על אי סדירות אצל אישה בת ‪64‬‬ ‫שנותחה במישיגן כחמש שנים קודם לכן‪ .‬הוא הציע שפרפור עליות‬ ‫הוא תופעה שקיימת גם בבני אדם‪.‬‬ ‫בשנה שבה הופיע מאמרם של אדמונד וקושני פרסם רופא‬ ‫ופיזיולוג הולנדי‪ ,‬וילם איינטהובן (‪Willem Einthoven, 1860-‬‬ ‫‪ ,)1927‬את האטלס האלקטרו־קרדיוגרפי הראשון‪ .‬האטלס כלל‬ ‫רישומים חשמליים של הלב של כלבים מורדמים ושל אדם נורמלי‪,‬‬ ‫וסוגים שונים של הפרעות קצב בבני אדם‪ ,‬כולל פרפור פרוזדורים‬ ‫‪121‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 121‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  122‬פרק שנים־עשר‬

‫— ‪ .pulsus inaequalis et irregularis‬לרישומים לא צורפו הסברים‬ ‫על המנגנון או על המשמעות הקלינית של התבניות החריגות‪.‬‬ ‫נגישותם של החוקרים במערב למאמרים של איינטהובן הייתה‬ ‫מוגבלת כי הוא כתב בהולנדית‪ .‬האלקטרוקרדיוגרף (אק"ג) —‬ ‫מכשיר לרישום חשמלי של פעילות הלב שפיתוחו הושלם ארבע‬ ‫שנים קודם לכן על ידי איינטהובן — שוּ וַ ק מסחרית רק שנתיים‬ ‫אחרי הפרסום (‪.)Bruce, 2006‬‬ ‫תומס לואיס (‪ ,)Thomas Lewis, 1881-1945‬רופא מלונדון‪,‬‬ ‫פרסם ב־‪ 1909‬דיווח ראשוני על תצפיות אלקטרו־קרדיוגרפיות‬ ‫בחולים שהדופק שלהם לא היה סדיר‪ .‬על בסיס הממצאים הציע‬ ‫לואיס‪ ,‬כי הקצב הלא סדיר של החדרים מקורו בתנועות הלא‬ ‫סדירות של העליות (פרפור)‪ .‬כותרת מאמרו‪' :‬פרפור האוזנית‪:‬‬ ‫מצב קליני שכיח' (‪ (Lewis, 1909‬נועדה לעורר תשומת לב בקרב‬ ‫רופאים שבדרך כלל אינם מעוניינים לעסוק בתופעות אזוטריות‬ ‫ונדירות‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫במאה השנים שחלפו מאז למדנו רבות על המערכת החשמלית‬ ‫המורכבת‪ ,‬החיונית לפעולתו של הלב‪ .‬יעילות משאבת הלב‬ ‫מותנית בסינכרוניזציה מלאה בין התכווצות העליות והחדרים‪,‬‬ ‫ותזמון ההתכווצויות מונחה על ידי המערכת החשמלית של הלב‪.‬‬ ‫האימפולס מתחיל באזור שנקרא צומת הסינוס (‪)sinoatrial node‬‬ ‫הממוקם בעלייה הימנית‪ .‬באופן נורמלי‪ ,‬צומת הסינוס מתאים את‬ ‫קצב יריית האימפולסים החשמליים‪ ,‬וכפועל יוצא — את מהירות‬ ‫ההתכווצות של שריר הלב — לפעילות שמבצע האדם (מעלה את‬ ‫הקצב בעת ריצה ומוריד בעת שינה)‪ .‬בפרפור פרוזדורים‪ ,‬מחליפים‬ ‫את האימפולס הנוֹ רה באופן סדיר מצומת הסינוס אימפולסים‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 122‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪123  +‬‬

‫חשמליים רבים הנורים בבת אחת מאזורים שונים בעלייה‪ ,‬בדרך‬ ‫כלל בקצב מהיר וכאוטי (שיכול להגיע ל־‪ 600-300‬בדקה)‪.‬‬ ‫ולמרות שמערכת ההולכה מונעת מחלק מהאימפולסים החשמליים‬ ‫לעבור מהעליות לחדרי הלב‪ ,‬עוברים אליהם אימפולסים רבים‬ ‫במהירות ואי סדר‪ ,‬משאבת הלב אינה מתכווצת באופן סינכרוני‪,‬‬ ‫ויעילותה בהזרמת הדם מהעליות לחדרים ומשם לשאר הגוף‬ ‫פוחתת במידה ניכרת‪ .‬בנוסף‪ ,‬בעליות נקווה דם הנוטה ליצור‬ ‫קרישים שחלקם נסחפים למוח וגורמים לחסימת כלי דם ולאוטם‬ ‫מוחי‪.‬‬ ‫חולה החווה התקף של פרפור פרוזדורים מדווח בדרך כלל על‬ ‫'דפיקות לב'‪ ,‬חוסר נוחות בחזה‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬עייפות‪ ,‬אם כי אצל‬ ‫מרבית החולים חלק מאירועי הפרפור (עד ‪ )25%‬הם ללא תסמינים‪.‬‬ ‫בחלק מהמקרים ההתקפים חולפים וחוזרים על עצמם אחרי פרק‬ ‫זמן משתנה‪ .‬במקרים אחרים הפרפור נשאר קבוע‪ ,‬תפקוד הלב‬ ‫כושל‪ ,‬וכפועל יוצא — יש ירידה בהזרמת הדם לאיברי הגוף וירידה‬ ‫ביכולת של החולה לבצע מאמצים‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫מיזם מחקר הלב של פרמינגהם (‪)Framingham Heart Study‬‬ ‫שהחל ‪ 1948‬בארצות הברית ונמשך עד עצם היום הזה‪ ,‬נועד‬ ‫לזהות גורמים משותפים ומאפיינים הגורמים למחלות הלב וכלי‬ ‫הדם על ידי מעקב סדיר אחרי ‪ 14,000‬בני אדם משלושה דורות‬ ‫(הקבוצה הראשונית‪ ,‬בניהם ונכדיהם)‪ .‬על פי ניתוח הנתונים‬ ‫שפרסמו החוקרים‪ ,‬ההימצאות של פרפור פרוזדורים בעולם עלתה‬ ‫פי שלושה ב־‪ 50‬השנים האחרונות (‪Schnabel, Yin, Gona, et al.,‬‬ ‫‪ .)2015‬אנשי הפרויקט‪ ,‬שכימתו את עומסי המחלה‪ ,‬העריכו כי‬ ‫בשנת ‪ 2016‬יאובחנו ‪ 46.3‬מיליון בני אדם בעולם כסובלים מפרפור‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 123‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  124‬פרק שנים־עשר‬

‫פרוזדורים (‪ .)Benjamin, Muntner, Alonso, et al. , 2019‬הסיכון‬ ‫לפתח פרפור פרוזדורים במהלך החיים הוערך ב־‪ 2004‬כ־‪ 1‬מכל ‪4‬‬ ‫גברים ונשים לבנים מעל גיל ‪ .40‬עשור מאוחר יותר הסיכון הוערך‬ ‫כ־‪ 1‬ל־‪ 3‬אצל לבנים ו־‪ 1‬ל־‪ 5‬אצל אפרו־אמריקנים‪ 50% .‬מהחולים‬ ‫עם פרפור פרוזדורים סובלים מאי ספיקת לב‪ .‬הסיכון לאירוע‬ ‫מוחי בחולים אלה גבוה פי ‪ 5-4‬מאשר באנשים בני גילם שאינם‬ ‫סובלים מפרפור‪ .‬פרפור פרוזדורים קשור באופן הדוק לעלייה‬ ‫בתמותה‪ .‬החולים אינם מתים ישירות מהפרפור אלא מתוצאותיו —‬ ‫אי ספיקה ו‪/‬או אירוע מוחי (‪Kornej, Börschel, Benjamin, et‬‬ ‫‪ .)al., 2020‬היקף התופעה והשלכותיה הבריאותיות הביאו לכך‬ ‫שהרפואה המדעית התגייסה להחזרה ולשימור קצב סדיר לאחר‬ ‫שהפרפור התרחש ולמניעת הפרפור הבא‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫מקורו של הכינידין (‪ ,)quinidine‬התרופה האפקטיבית הראשונה‬ ‫כנגד פרפור פרוזדורים‪ ,‬מקליפה של עץ הצינכונה לדג'ריאנה‬ ‫(‪ ,)Cinchona ledgeriana‬שממנו ּבוּ דד גם הכינין שהובא לאירופה‬ ‫במאה השבע־עשרה מדרום אמריקה כטיפול במלריה‪ .‬על סגולותיו‬ ‫של הכינין כתב ב־‪ 1749‬ג'ין בפטיסט דה סנאק (‪Jean-Baptiste‬‬ ‫‪ )de Sénac, 1693-1770‬בספר הלימוד המפורסם שלו על הלב‪:‬‬ ‫'פלפיטציות ארוכות‪ ,‬עקשניות ועמידות (כנראה פרפור פרוזדורים)‬ ‫נשלטו על ידי התרופה להורדת חום'‪ .‬הכינידין בוּ דד כתרכובת‬ ‫נפרדת בשנת ‪ 1853‬על ידי לואי פסטר (‪Levy, Azoulay,‬‬ ‫‪.)1994‬‬ ‫במאה התשע־עשרה נחשב הכינידין כתרופה המועדפת לטיפול‬ ‫במחלות לב וכוּ נה 'האופיום של הלב'‪ .‬אך ייעודו הספציפי כתרופה‬ ‫להסדרת קצב הלב נמצא ב־‪ ,1912‬בעקבות תצפית של סוחר הולנדי‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 124‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪125  +‬‬

‫שסבל מהתקפים חוזרים של פרפור פרוזדורים‪ .‬באחד ההתקפים‬ ‫הוא פנה לפרופ' קרל וונקבך (‪)Karel Wenckebach, 1864-1940‬‬ ‫בבקשת עזרה‪ ,‬ולאחר שזה השיב את פניו ריקם הוא הבטיח לרופא‬ ‫כי למחרת בבוקר יחזור אליו עם קצב סדיר‪ .‬החולה עמד בדיבורו‪.‬‬ ‫הוא הסביר לוונקבך המשתומם כי כאשר לקח במקרה גרם של כינין‬ ‫בעת התקף דומה‪ ,‬הלב חזר לפעול בקצב סדיר לאחר ‪ 25‬דקות‪.‬‬ ‫ללא כינין‪ ,‬הוסיף החולה‪ ,‬ההתקף נמשך בין יומיים לשבועיים‬ ‫(‪.)Hollman, 1991‬‬ ‫וונקבך ניסה ליישם את ניסיונו של החולה; הוא נתן כינין‬ ‫לקבוצה של חולים שסבלו מהתקפים של פרפור‪ .‬למרבה האכזבה‪,‬‬ ‫רק במקרה אחד נקטע ההתקף‪ .‬וולטר פריי (‪Walter Frey, 1884-‬‬ ‫‪ ,)1972‬רופא שוויצרי‪ ,‬הניח כי התערובת הנקראת כינין אינה‬ ‫אחידה‪ ,‬וכי כל חולה קיבל למעשה חומר אחר‪ .‬לפיכך‪ ,‬הוא ניסה‬ ‫בנפרד את כל אחד מ־‪ 4‬האלקלואידים של עץ הצינכונה כתכשיר‬ ‫להסדרת קצב הלב‪ ,‬וב־‪ 1918‬דיווח כי ‪ 6‬מתוך ‪ 10‬חולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים שטופלו בכינידין חזרו לקצב סדיר (‪Levy, Azoulay,‬‬ ‫‪ .)1994‬למרות פיתוחן של תרופות חדשות שמר הכינידין על‬ ‫מקומו בסל התרופות שיועדו להיפוך פרפור פרוזדורים לקצב סדיר‬ ‫או לשימור קצב סדיר שמקורו בצומת הסינוס עד לתחילת שנות‬ ‫התשעים של המאה העשרים‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1990‬התפרסמה מטא־אנליזה שכללה שישה מחקרים‬ ‫מבוקרים ובה השוו את שיעור החולים שנשארו בקצב סדיר לאחר‬ ‫היפוך חשמלי וטיפול קבוע בכינידין לאלה שטופלו לאחר ההיפוך‬ ‫בפלצבו או לא טופלו כלל‪ .‬במחקרים אלה נכללו ‪ 808‬חולים‪.‬‬ ‫שיעור התמותה בקרב החולים שנטלו כינידין היה גבוה פי שלושה‬ ‫מאלה שלא נטלו את התרופה (‪Coplen, Antman, Berlin, et al.,‬‬ ‫‪ .)1990‬כעבור שנה התפרסמה מטא־אנליזה נוספת שכללה ארבעה‬ ‫מחקרים מבוקרים‪ ,‬שבכל אחד מהם השוו בין כינידין ובין אחת‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 125‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  126‬פרק שנים־עשר‬

‫מארבע תרופות אחרות להסדרת קצב הלב (אנטי־אריתמיות)‪ .‬בין‬ ‫נוטלי הכינידין (בכל המחקרים) נמנו ‪ 12‬מקרי מוות‪ ,‬ובין החולים‬ ‫שנטלו את התרופות האחרות ארבעה מקרי מוות בלבד‪ .‬ההבדל‬ ‫האבסולוטי בסיכון לתמותה היה ‪ ,1.6%‬הבדל מובהק סטטיסטית‬ ‫(‪.)Morganroth, Goin, 1991‬‬ ‫במדגם מייצג שכלל ‪ 1355‬ביקורים אמבולטורים של חולים עם‬ ‫פרפור פרוזדורים‪ ,‬נמצא כי בשנים ‪ 1992-1991‬ב־‪ 5%‬מהביקורים‬ ‫ניתן מרשם לכינידין ובשנת ‪ 2000‬המרשם לא ניתן באף ביקור‬ ‫(‪ .)Fang, Stafford, Ruskin, et al., 2004‬ב־‪ 2006‬הודיעה חברת‬ ‫התרופות אסטרזנקה (‪ )AstraZenica‬כי הפסיקה לייצר כינידין‬ ‫בהיעדר דרישה‪ .‬במדינות רבות לא ניתן היה להשיג את התרופה‬ ‫(‪.)Viskin, Antzelevitch, Márquez, et al., 2007‬‬ ‫תם ולא נשלם‪ .‬האומנם? בשני מחקרים מבוקרים שהתפרסמו‬ ‫ב־‪ 2004‬נמצא כי כינידין בשילוב עם ורפמיל הוא יעיל ובטוח‬ ‫(‪Fetsch, Bauer, Engberding, et al., 2004; Patten, Maas,‬‬ ‫‪ .)Bauer, et al., 2004‬מה קרה אם כן במטא־אנליזות שהדליקו‬ ‫נורות אדומות רבות כל כך? יש כאלה הסבורים שאת עודף‬ ‫התמותה שיוחס לכינידין ניתן להסביר על ידי השילוב שהיה נהוג‬ ‫בין כינידין לדיגוקסין‪ .‬זאת משום שכינידין גורם לעלייה ברמת‬ ‫הדיגוקסין בדם עד לריכוזים רעילים (‪Yang, Hanon, Lam, et‬‬ ‫‪ .)al., 2009‬השערה זו לא הספיקה כדי להחזיר את הכינידין לסל‬ ‫התרופות שנועדו לטפל בפרפור פרוזדורים‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫מוצאו של האמיודרון (‪ )Amiodarone‬מצמח מרפא שנמצא בשימוש‬ ‫למטרות קליניות לפחות כאלף שנים‪ .‬עד התקופה המודרנית‬ ‫הוא תפס מקום בין שורה של צמחי מרפא ששימשו מזור לכל‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 126‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪127  +‬‬

‫חולי‪ .‬הקהילייה הרפואית בעולם העתיק ובימי הביניים הציעה‬ ‫אותו לחולים עם אבנים בכליות‪ ,‬אסתמה‪ ,‬כאבים בחזה‪ ,‬הפרעות‬ ‫במחזור‪ ,‬והרשימה ארוכה (‪Tavolinejad, Soltani, Zargaran, et al.,‬‬ ‫‪ .)2019‬בעידן המודרני סונתז אמיודרון במעבדות ‪ LABAZ‬בבלגיה‪.‬‬ ‫במחקרים בבעלי חיים נמצא כי אמיודרון יעיל יותר מכל התרכובות‬ ‫הידועות ביכולתו להרחיב את כלי הדם הכלילים‪ ,‬ולכן עמד להיות‬ ‫משוּ וק כתרופה המסוגלת לסייע לחולים הסובלים מתעוקת חזה‬ ‫על מנת להגדיל את סבילותם למאמץ גופני‪ .‬למורת רוחם‪ ,‬התברר‬ ‫לחוקרים כי השפעת התרופה מתפתחת ונסוגה באופן הדרגתי‪ ,‬תכונה‬ ‫שאינה מתאימה לחולים הסובלים מתעוקה הזקוקים למענה מיידי‬ ‫לסימפטומים או לצורך לבצע מאמצים חריגים (‪Singh, Venkatesh,‬‬ ‫‪.)Nademanee, et al., 1989‬‬ ‫באמצע שנות השמונים חל מפנה דרמטי במעמדו של האמיודרון‬ ‫על מדף התרופות‪ .‬מאוריציו רוזנבאום (‪Mauricio Rosenbaum,‬‬ ‫‪ )1921-2003‬ועמיתיו דיווחו על תוצאות טיפול באמיודרון ב־‪252‬‬ ‫חולים עם הפרעות מגוונות בקצב הלב במעקב שנמשך שנה‪ .‬במינון‬ ‫נמוך של התרופה‪ ,‬כתבו החוקרים מארגנטינה‪ ,‬הוסדר הקצב ב־‪90%‬‬ ‫מכלל החולים שהשתתפו במחקר‪ 96% .‬מבין החולים שסבלו מפרפור‬ ‫פרוזדורים חזרו לקצב סדיר‪ ,‬וכל זאת ללא מקרה אחד של מוות‬ ‫פתאומי‪ .‬רוזנבאום ועמיתיו הדגישו כי החולים שקיבלו אמיודרון‬ ‫היו חולים קשים‪ ,‬לחלקם תפוקת לב נמוכה ולחלקם הפרעות‬ ‫הולכה‪ ,‬ושהתרופות הקיימות להסדרת קצב נכשלו‪ .‬רוזנבאום תיאר‬ ‫גם פרופיל בטיחות גבוה במיוחד של אמיודרון‪ .‬לפי רישומיו‪ ,‬פחות‬ ‫מ־‪ 2%‬מהחולים נאלצו להפסיק את התרופה עקב תופעות לוואי‪.‬‬ ‫לדבריו‪ ,‬גם הסיבוך המטריד של התרופה — פגיעה ריאתית — אינו‬ ‫שכיח‪ .‬איבחון מהיר של הפגיעה הריאתית וטיפול (בסטרואידים)‬ ‫מביאים להחלמה מלאה (‪Rosenbaum, Chiale, Kaski, et al.,‬‬ ‫‪ .)1984‬ההתלהבות של רוזנבאום באה לידי ביטוי בכותרת המאמר‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 127‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  128‬פרק שנים־עשר‬

‫שפורסם ב־‪' :1984‬האם אמיודרון הוא התרופה האידיאלית להסדרת‬ ‫קצב?'‪ .‬והתשובה בסוף המאמר‪' :‬כאשר מספר תרכובות דמויות‬ ‫אמיודרון יהיו זמינות‪ ,‬נהיה קרובים יותר לתרופה האידיאלית שאנו‬ ‫כה שואפים אליה'‪.‬‬ ‫במשך השנים המאזן החיובי של האמיודרון השתנה‪ .‬מחקרים‬ ‫נוספים הראו כי יתרונו בשימור קצב סדיר‪ ,‬יחסית לתרופות‬ ‫האחרות‪ ,‬קטן יותר ממה שתואר מלכתחילה‪ ,‬ופרופיל הבטיחות‬ ‫של האמיודרון מדאיג‪ .‬על פי דיווחים מאוחרים שיעור ההצלחה‬ ‫בשימור קצב סדיר נע בין ‪ 60%‬ל־‪ ;80%‬עד ‪ 18%‬מהחולים נאלצו‬ ‫להפסיק את נטילת התרופה תוך פחות משנה עקב תופעות לוואי‪,‬‬ ‫ושיעור החולים שסבלו מפגיעה ריאתית משנית לאמיודרון היה‬ ‫כ־‪ .)Zimetbaum, 2007( 3%‬אך הממצא המטריד ביותר היה זה‪:‬‬ ‫שיעור התמותה בקרב נוטלי אמיודרון במעקב ארוך שנים היה גבוה‬ ‫יותר ממקבלי תרופות האחרות להסדרת קצב‪ ,‬ודווקא מסיבות שלא‬ ‫קשורות ללב (‪.)Qin, Leef, Alam, et al., 2015‬‬ ‫ב־‪ 1985‬נתן ה־‪ FDA‬אישור לאמיודרון רק להתוויה של הפרעות‬ ‫קצב ממקור חדרי המסכנות חיים באופן מיידי ולא לפרפור‬ ‫פרוזדורים‪ .‬למרות זאת‪ ,‬בשנות התשעים חלה עלייה בשיעור‬ ‫המשתמשים באמיודרון בחולים עם פרפור פרוזדורים מ־‪0.2%‬‬ ‫ל־‪ ,)Bezabhe, Bereznicki, Radford, et al., 2021( 6.4%‬והוא‬ ‫שימש כתחליף לכינידין שהורחק מסל התרופות‪ .‬בשנים שאחרי כן‬ ‫השימוש הלך וירד אם כי לא נעלם‪ .‬בדיווח מאוסטרליה ב־‪2019‬‬ ‫נמסר שכ־‪ 4%‬מהחולים שאובחנו כסובלים מפרפור פרוזדורים‬ ‫מטופלים באמיודרון‪ ,‬אך מההנחיות הקליניות הוא נעלם כמעט‬ ‫לחלוטין‪ .‬בהנחיות של איגוד האמריקאי לקרדיולוגיה מ־‪2019‬‬ ‫ההמלצה רפה‪ ,‬ורק במקרים של חולים קשים במיוחד (‪January,‬‬ ‫‪.)Wann, Calkins, et al., 2019‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 128‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪129  +‬‬

‫‪6‬‬ ‫הכישלון היחסי של הטיפול התרופתי הוליד פתרון טכנולוגי‪.‬‬ ‫אבלציה היא צריבה‪ ,‬או הקפאה‪ ,‬היוצרת צלקות קטנות בעלייה‬ ‫שמנתקות את המקורות לאימפולסים החשמליים הגורמים לקצב‬ ‫לא סדיר‪ .‬הטכנולוגיה מבוססת על התפתחות במבנה הצנתרים‬ ‫המאפשרים חדירה קלה ופשוטה ללב‪ ,‬הגדלת ההבנה של‬ ‫המעגלים החשמליים הפועלים בלב ויכולת לתעד אותם בזמן‬ ‫אמת‪ .‬השימוש בטכנולוגיה זו החל בסוף שנות התשעים ותצפיות‬ ‫קליניות ראשוניות רמזו על הצלחה משמעותית‪ .‬התעשייה פרחה‬ ‫והפרוצדורה התפשטה במהירות‪ .‬אך נוכח היקף התופעה וההוצאה‬ ‫הגדולה הכרוכה בפרוצדורה‪ ,‬למקבלי ההחלטות היה ברור כי יש‬ ‫להעמיד את הפרוצדורה למבחן אל מול טיפול תרופתי המסדיר‬ ‫את קצב הלב‪.‬‬ ‫הגיוס למחקר שהשתתפו בו ‪ 2204‬חולים עם פרפור פרוזדורים‬ ‫מ־‪ 126‬מרכזים בעשר מדינות במימון משותף של הממשלה והתעשייה‬ ‫החל ב־‪ .2009‬המעקב הסתיים ב־‪ 2017‬וזמן המעקב הממוצע היה‬ ‫ארבע שנים‪ .‬התוצאה הייתה מאכזבת‪ :‬האבלציה לא הפחיתה במידה‬ ‫משמעותית את ההיארעות של אחד מהאירועים הבאים‪ :‬מוות‪ ,‬שבץ‬ ‫עם נכות‪ ,‬דימום חריף ודום לב‪ ,‬בהשוואה לטיפול התרופתי‪ .‬במעקב‬ ‫ממוצע של שלוש שנים‪ ,‬ב־‪ 50%‬מהחולים שעברו אבלציה הקצב‬ ‫חזר לפרפור פרוזדורים‪ ,‬לעומת ‪ 69%‬מהחולים שקיבלו תרופות‬ ‫לשימור קצב סדיר (‪ .)Packer, Mark, Robb, et al., 2019‬שיעור‬ ‫הסיבוכים לאחר אבלציה היה נמוך מאוד‪ ,‬אך קשה להסיק מכך‬ ‫ששיעור הסיבוכים בפרקטיקה השגרתית יהיה דומה לזה שבמחקר‬ ‫הקליני‪ ,‬שבו מבצעים את הפרוצדורה קרדיולוגים מנוסים‪.‬‬ ‫בסקר שנערך ב־‪ 2020‬נמצאה עלייה משמעותית בשימוש‬ ‫באבלציה כטיפול קו ראשון בחולים שאובחנו עם פרפור פרוזדורים‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 129‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  130‬פרק שנים־עשר‬

‫התקפי — מ־‪ 25%‬ב־‪ 2016‬ל־‪ 35%‬מהחולים ב־‪ .2020‬העלייה‬ ‫בשימוש בפרוצדורה כתחליף לתרופות היא התפתחות נפוצה‪ .‬עם‬ ‫חלוף הזמן איכות הטכנולוגיה עולה וכן המיומנות של המבצעים‪.‬‬ ‫בצד השני של המשוואה עומדים חולים המעדיפים צעד חד־פעמי‬ ‫שיפתור את הבעיה מאשר טיפול כרוני בתרופות‪ ,‬ובלבד שיהיו‬ ‫משוכנעים כי רמת הבטיחות של הפרוצדורה גבוהה (‪Zhang, Ming‬‬ ‫‪.)Boo, Coplan, 2022‬‬

‫‪7‬‬ ‫בסוף שנות התשעים הלכה והתגבשה הסכמה כי סל התרופות‬ ‫והטכנולוגיות המתקדמות שנועדו להסדרת קצב הלב אינו נותן‬ ‫מענה המתאים לפרפור פרוזדורים; היעילות בשימור קצב סדיר‬ ‫מוגבלת והסיכונים גבוהים‪ ,‬אולי גבוהים מדי‪ .‬בהיעדר פריצת דרך‬ ‫מדעית‪ ,‬היו לא מעטים שהיו מוכנים לפריצת דרך מחשבתית‪ .‬הם‬ ‫הניחו כי ייתכן ששימור קצב סדיר אינו האסטרטגיה הנכונה בעת‬ ‫הזאת‪ ,‬ויש להמירה באסטרטגיה המיועדת להשגת שליטה (האטה)‬ ‫בקצב החדרי‪.‬‬ ‫כדי לבדוק הנחה זו יצאו לדרך שני מחקרים מבוקרים רב־‬ ‫מרכזיים‪ ,‬אחד בצפון אמריקה (‪ 4060‬חולים‪ ,‬זמן מעקב ממוצע ‪3.5‬‬ ‫שנים עד מקסימום ‪ 6‬שנים) ואחר באירופה (‪ 522‬חולים‪ ,‬זמן מעקב‬ ‫מקסימלי ‪ 3‬שנים)‪ .‬הגיל הממוצע של החולים בשני המחקרים היה‬ ‫‪ .69‬תוצאות המחקרים פורסמו באותו גיליון של ה'ניו־אינגלנד'‬ ‫בדצמבר ‪ .2002‬בשני המחקרים לא נמצאו שיעורי תמותה‪ ,‬אי‬ ‫ספיקת לב ואירועים מוחיים נמוכים יותר בקרב החולים שקיבלו‬ ‫תרופות לשימור הקצב הסדיר‪ ,‬בהשוואה לאלה שקיבלו תרופות‬ ‫להאטת הקצב‪ .‬באחד מהמחקרים הסתמן יתרון להאטת הקצב‬ ‫(פחות תופעות לוואי‪ ,‬פחות אשפוזים)‪ .‬בשתי קבוצות הטיפול (זה‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 130‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪131  +‬‬

‫המשמר קצב סדיר וזה המאט פרפור) הטיפול בנוגדי קרישה היה‬ ‫חיוני למניעת אירועים מוחיים (‪The Atrial Fibrillation Follow‬‬ ‫‪up Investigation [AFFIRM] investigators, 2002; Van Gelder,‬‬

‫‪.)Hagens, Bosker, et al., 2002‬‬ ‫בפרשנות שנוספה לפרסום תוצאות המחקרים נכתב‪' :‬התפיסה‪,‬‬ ‫כי השבת קצב סינוס בחולים עם פרפור פרוזדורים היא תמיד‬ ‫מטרה חשובה‪ ,‬לא אותגרה במשך שנים רבות‪ .‬מתוצאות המחקרים‬ ‫שהתפרסמו ניתן להסיק כי תפיסה זו פגומה‪ .‬ההשלכה על‬ ‫הפרקטיקה'‪ ,‬ממשיך הפרשן‪' ,‬במבט ראשון היא ברורה — אבד‬ ‫הכלח על הטיפול להשבת קצב הלב מפרפור לקצב סדיר (היפוך‬ ‫חשמלי או תרופתי)'‪.‬‬ ‫'אך מאחר שכמעט כל החולים שהשתתפו במחקרים חוו בעברם‬ ‫אפיזודה של פרפור פרוזדורים‪ ,‬נותר ספק האם ניתן ליישם מסקנה‬ ‫זו גם לגבי אנשים שחווים פרפור לראשונה בחייהם‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫אסטרטגיה של ניסיון להיפוך (רצוי ללא תרופות‪ ,‬כדי להימנע‬ ‫מתופעות לוואי) לאחר האפיזודה הראשונה מתקבלת על הדעת‪ ,‬אם‬ ‫כי אינה הכרחית‪ .‬ועוד משפט הסתייגות‪ :‬חלק לא מבוטל מהחולים‬ ‫סובלים מסימפטומים עקב פרפור פרוזדורים למרות ניסיונות‬ ‫תרופתיים להאט את הקצב‪ .‬בדרך כלל אלה חולים צעירים עם‬ ‫לב נורמלי ופרפור התקפי‪ .‬עבורם שימור קצב סדיר היא המטרה‬ ‫המועדפת‪ ,‬והמשימה של הקהילייה המדעית היא לפתח תרופות‬ ‫טובות יותר וטכניקות בטוחות כדי להשיג מטרה זו' (‪.)Falk, 2002‬‬ ‫בדיעבד מתברר כי הפרשן המלומד חזה את פני העתיד‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫שינוי פרדיגמה כה קיצוני לא השאיר את הקהילה הרפואית אדישה‪.‬‬ ‫כבר ב־‪ 2017‬ניתן היה לעשות מטא־אנליזה של ‪ 25‬מחקרים‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 131‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  132‬פרק שנים־עשר‬

‫מבוקרים שבהם השתתפו ‪ 9354‬חולים‪ ,‬אשר השוו בין שימור קצב‬ ‫סדיר לשליטה בקצב על ידי האטה‪ .‬התוצאות היו דומות והמסקנה‬ ‫קיבלה משנה תוקף‪ :‬רוב החולים עם פרפור פרוזדורים יטופלו‬ ‫באסטרטגיה של שליטה בקצב (האטה)‪ ,‬אלא אם כן נוצרו נסיבות‬ ‫מיוחדות — חולים עם סימפטומים לא נסבלים או מצב ֵהמוֹ דינמי‬ ‫לא יציב עקב הפרפור (‪.)Sethi, Feinberg, Nielsen, et al., 2017‬‬ ‫החוקרים של המחקר מצפון אמריקה‪ ,‬שהתפרסם ב־‪ ,2002‬ניתחו‬ ‫את הנתונים של המחקר בדרך שונה מהמקובל והצליחו להפריד בין‬ ‫ההשפעה של שני משתנים קריטים‪ :‬קצב סדיר ושימוש בתרופות‬ ‫להסדרת קצב‪ .‬התוצאות לא היו מפתיעות‪ :‬בקבוצת החולים שבה‬ ‫נשמר קצב סדיר הייתה ירידה בתמותה‪ ,‬ואילו בקבוצה שהשתמשה‬ ‫בתרופות להסדרת קצב הייתה עלייה בתמותה (‪The AFFIRM‬‬ ‫‪ .)Investigators, 2004‬תוצאות אלה לא שינו את הפרקטיקה‬ ‫הרפואית‪ ,‬שהרי במציאות לא ניתן להפריד בין שני המשתנים‪ ,‬אך‬ ‫הן בהחלט משנות את התכנית המדעית‪ :‬פיתוח אמצעים חדשים‬ ‫כדי להשיג קצב סדיר (טכנולוגיים ותרופתיים) עם פחות סיכונים‬ ‫להפרעות קצב ולתופעות לוואי אחרות‪.‬‬

‫‪9‬‬ ‫בניתוח הסיבות לכישלון האסטרטגיה לשימור קצב סדיר עלתה‬ ‫השערה נוספת‪ .‬היו שהציעו כי סיכויי ההצלחה לשימור קצב סדיר‬ ‫הולכים וקטנים ככל שמשך הפרפור ארוך יותר‪ .‬פרפור פרוזדורים‬ ‫הוא מחלה פרוגרסיבית כחלק ממחלת כלי דם סיסטמית‪ ,‬הגורמת‬ ‫להחמרה של נזק לשריר הלב (קרדיומיופתיה) בעליות‪ ,‬אשר אינה‬ ‫מאפשרת שימור קצב סדיר‪ .‬לפיכך‪ ,‬יש לאתר את החולים בשלבים‬ ‫הראשונים של הפרפור ולתת טיפול המסדיר את הקצב (היפוך‬ ‫חשמלי‪ ,‬תרופות ואבלציה חשמלית) מוקדם ככל האפשר‪ .‬כדי‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 132‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫להסתפק במועט  ‪133  +‬‬

‫לבדוק הנחה זו יצא לדרך בשנת ‪ 2016‬מחקר מבוקר רב משתתפים‪.‬‬ ‫במחקר זה‪ ,‬שהשווה בין טיפול להפיכה ושימור קצב סדיר (תרופות‬ ‫להסדרת קצב‪ ,‬אבלציה) לטיפול הרגיל‪ ,‬המבוסס בעיקר על חוסמי‬ ‫ביתא כטיפול מאט‪ ,‬השתתפו ‪ 2789‬חולים מ־‪ 135‬מרכזים רפואיים‪,‬‬ ‫עם פרפור פרוזדורים 'חדש' (זמן חציוני מאיבחון עד כניסה למחקר‬ ‫‪ 36‬ימים)‪ ,‬וזמן מעקב חציוני כ־‪ 5‬שנים‪ .‬בקבוצה שקיבלה טיפול‬ ‫באבלציה או בטיפול מסדיר קצב נמצאו שיעורים נמוכים יותר‬ ‫של אחד מהאירועים הבאים‪ :‬תמותה ממחלת לב וכלי דם‪ ,‬אירוע‬ ‫מוחי או אשפוז עקב החמרה של אי ספיקת לב (‪Kirchhof, Camm,‬‬ ‫‪.)Goette, et al., 2020‬‬ ‫לאחר ‪ 20‬שנה של מחקרים מאתגרים ניתן לסכם‪ :‬הפרקטיקה‬ ‫של הטיפול בפרפור פרוזדורים השתנתה‪ .‬טיפול הבחירה הוא‬ ‫חוסמי ביתא כמאטי קצב‪ ,‬למעט אוכלוסייה קטנה יחסית של חולים‬ ‫שלמרות ההאטה נשארים סימפטומטיים או עם החמרה באי ספיקת‬ ‫לב‪ .‬כמו כן יש מקום לניסיון להיפוך חשמלי בחודשים הראשונים‬ ‫לאחר האיבחון הראשוני‪ ,‬אם אין גורמים המותירים סיכוי נמוך‬ ‫להצלחת ההיפוך (גיל מבוגר‪ ,‬העלייה השמאלית של הלב גדולה‬ ‫מהנורמלי)‪ .‬הטיפול בחוסמי ביתא והשליטה בקצב קל ונוח‬ ‫יחסית מחייב התאמת מינון בלבד בימים הראשונים‪ .‬ובנוסף‪ ,‬גם‬ ‫התכשירים נוגדי הקרישה‪ ,‬המהווים מרכיב מכריע בטיפול בחולים‬ ‫עם פרפור פרוזדורים‪ ,‬עברו שינוי מהותי מתכשירים נוגדי ויטמין ‪K‬‬ ‫(קומדין)‪ ,‬שחייבו מעקב רציף‪ ,‬הגבלות דיאטטיות ושינויי מינון‬ ‫תכופים‪ ,‬לנוגדי קרישה חדשים הניתנים במינון קבוע‪ ,‬המותאם‬ ‫לגיל‪ ,‬למשקל ולתפקודי הכליה‪.‬‬ ‫השינוי בפרקטיקה הרפואית בטיפול בתופעה כה שכיחה‬ ‫כמו פרפור פרוזדורים עבר פישוט רדיקלי‪ ,‬שהשלכותיו על‬ ‫הפרקטיקה הרפואית מרחיקות לכת‪ :‬העברת הטיפול מהקרדיולוג‬ ‫המומחה לרופא המשפחה‪ ,‬השגת יציבות המעניקה ביטחון‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 133‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  134‬פרק שנים־עשר‬

‫לחולה ולרופא וירידה ניכרת במאמץ ובזמן הנדרשים כדי לאזן‬ ‫את החולים הלוקים בפתולוגיה כה שכיחה ומסוכנת כמו פרפור‬ ‫פרוזדורים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 134‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שלושה־עשר‬

‫הפעימה האחרונה‬ ‫‪1‬‬ ‫דום לב פתאומי — הפסקה של פעילות הלב‪ ,‬הפסקת נשימה‪,‬‬ ‫זרימת דם נפסקת‪ ,‬אין תגובה לגירויים — ומוות תוך זמן קצר‪.‬‬ ‫דום לב פתאומי יכול להיות תוצאה של מחלות ותהליכים‬ ‫פתולוגיים רבים‪ ,‬שנהוג לחלקם לשתי קבוצות‪ :‬סיבה רפואית‬ ‫ב־‪ 90%‬מהמקרים (אוטם בשריר הלב‪ ,‬קרדיומיופתיה)‪ ,‬וסיבה‬ ‫חיצונית ב־‪ 10%‬מהמקרים (לרוב טראומה אך גם טביעה ומנת יתר‬ ‫של תרופות)‪ .‬יותר משני שליש מהמקרים של דום לב פתאומי‬ ‫מתרחשים מחוץ לבית החולים‪ :‬כ־‪ 74%‬בבית החולה‪ ,‬כ־‪15%‬‬ ‫במרחב הציבורי‪ ,‬וכ־‪ 10%‬בבתי אבות‪ .‬ב־‪ 37%‬היה ֵעד לא מקצועי‬ ‫לאירוע‪ ,‬פרמדיקים ב־‪ ,12%‬וביותר מ־‪ 50%‬מהמקרים לא היו כלל‬ ‫עדים‪ .‬לפי הערכות שונות מתים מדום לב בכל שנה כ־‪ 7‬מיליון‬ ‫בני אדם‪ .‬ניסיונות החייאה‪ ,‬גם אם נעשו בזמן אמת‪ ,‬ברובם המכריע‬ ‫לא צלחו (‪Nichol, Sayre, Guerra, et al., 2017; Tsao, Aday,‬‬ ‫‪ .)Almarzooq, et al., 2022; Abhilash, Namboodiri, 2014‬עד‬ ‫אמצע המאה העשרים הפרקטיקה הרפואית נותרה חסרת אונים אל‬ ‫מול ההזדמנות האחרונה להשיב את האדם לחיים‪ ,‬ובחלק מהמקרים‬ ‫לחיים מלאים ומספקים‪.‬‬

‫‪135‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 135‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  136‬פרק שלושה־עשר‬

‫‪2‬‬ ‫בשנת ‪ 1889‬פרסם ג'ון מקוויליאם (‪McWilliam, 1857-1937‬‬

‫‪ ,)John‬פיזיולוג מאוניברסיטת אברדין בסקוטלנד‪ ,‬שני מאמרים‬ ‫פורצי דרך‪ .‬במאמר שהתפרסם בינואר כתב‪' :‬לעתים קרובות אנו‬ ‫צופים בהפסקה פתאומית של פעולת הלב ללא התפתחות מוקדמת‬ ‫של נגע בכלי הדם של הלב או שינוי ברקמת הלב‪ .‬בכמה מהמקרים‬ ‫מתארים העדים שהחולה היה נינוח לחלוטין לפני האירוע הקטלני‪.‬‬ ‫לפי התיעוד הקיים ועדות הקרובים‪ ,‬לא הייתה בעברו כל עדות‬ ‫לקיומה של מחלה כמו ניוון שומני של הכלים הכליליים‪ ,‬שעלולה‬ ‫להביא לאירוע של הפסקת פעולת הלב ומוות פתאומי'‪.‬‬ ‫'סדרה ארוכה של ניסויים בבעלי חיים ממשפחת היונקים שכנעה‬ ‫אותי'‪ ,‬כותב מקוויליאם‪' ,‬שבעת כישלון משאבת הלב איננו צופים‬ ‫בדום לב אלא בתופעה הפוכה‪ :‬התכווצות מהירה של סיבי שריר‬ ‫הלב באופן לא סדיר ולא מתואם‪ ,‬שאינה מאפשרת למשאבה לפלוט‬ ‫את הדם מחדרי הלב אל כלי הדם הגדולים ומשם לשאר האיברים‪.‬‬ ‫נראה לי'‪ ,‬מסכם מקוויליאם‪' ,‬שאין כל סיבה להניח שתופעה דומה‬ ‫אינה מתרחשת בבני אדם‪ ,‬וכמו בבעלי חיים מסתיימת במותם'‬ ‫(‪.)McWilliam, 1889a‬‬ ‫במאמר השני‪ ,‬שהתפרסם בפברואר‪ ,‬הציע מקוויליאם כי במקרים‬ ‫רבים של דום לב ניתן להחזיר את הלב לפעילות סדירה על ידי‬ ‫זרם חשמלי ישר ולצלוח את הסכנה הזמנית והפתאומית‪ .‬עם‬ ‫החזרת הקצב הסדיר‪ ,‬ההתכווצות של שריר הלב נעשית מתואמת‬ ‫ואפקטיבית‪ ,‬והאדם יכול להמשיך בשגרת חייו‪.‬‬ ‫כ־‪ 15‬שנה לפני כניסת האק"ג (אלקטרוקרדיוגרמה — רשמת לב‬ ‫חשמלית) לפרקטיקה‪ ,‬ניסה מקוויליאם להפוך את הצעתו למעשית‪.‬‬ ‫'כדי שהגירוי החשמלי יהיה אפקטיבי'‪ ,‬הוא כותב‪' ,‬יש לדאוג שיגיע‬ ‫גם לעליות וגם לחדרים‪ .‬לשם כך יש לשים אלקטרודה אחת בחזה‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 136‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפעימה האחרונה  ‪137  +‬‬

‫מעל הלב ואת האלקטרודה השנייה בחלק האחורי של הלב‪ ,‬באזור‬ ‫החוליה הרביעית‪ ,‬ולהרטיב את האלקטרודות ואת העור בתמיסת‬ ‫מלח לחה' (‪.)McWilliam, 1889b‬‬ ‫המאמרים של מקוויליאם לא הותירו חותם‪ .‬לא הרופאים‪ ,‬לא‬ ‫המדענים ולא המהנדסים הטמיעו את התפיסה שאלפי אנשים מתים‬ ‫מדי יום עקב 'קצר חשמלי' הניתן לתיקון בקלות יחסית‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫לאחר כמעט שבעים שנה‪ ,‬פול זול (‪,)Paul Zoll, 1911-1999‬‬ ‫קרדיולוג מהרווארד שחקר הפרעות בהולכת הזרם החשמלי בלב‪,‬‬ ‫השתכנע בבטיחות של דפיברליציה (היפוך פרפור חדרים לקצב‬ ‫סדיר) על ידי שוק חשמלי חיצוני‪ .‬לבקשתו‪ ,‬בנתה חברה מסחרית‬ ‫טרנספורמטור שהפך זרם של ‪ 120‬וולט מהשקע בקיר ל־‪ 720‬וולט‪.‬‬ ‫ב־‪ 1956‬הוא דיווח על ארבעה חולים עם פרפור חדרים שהפכו‬ ‫לקצב סדיר לאחר שקיבלו ‪ 11‬שוקים חשמליים‪ .‬כל מכות החשמל‬ ‫הצליחו להפוך את הקצב מפרפור לסדיר‪ ,‬אם כי בחלק מהמקרים‬ ‫לזמן קצר בלבד‪ .‬רק אחד מהחולים שרד ועזב את בית החולים‪.‬‬ ‫'הצלחה' זו העניקה לזול את הקרדיט על הכנסת הדפיברילטור‬ ‫לפרקטיקה הרפואית (‪.)Zoll, Linenthal, Gibson, et al., 1956‬‬ ‫את מלאכתו של זול השלים ברנרד לוֹ ון (‪Bernard Lown, 1921-‬‬ ‫‪ ,)2021‬גם הוא קרדיולוג מהרווארד‪ .‬הוא הבחין שזרם החילופין‬ ‫שבו השתמש זול משרה ברבע מהמקרים פרפור חדרים חוזר לאחר‬ ‫ההיפוך‪ ,‬ואילו זרם ישר אפקטיבי ובטוח יותר (‪Lown, Neuman,‬‬ ‫‪ .)Amarasingham, et al., 1962‬באמצעות המהנדסים שעבדו‬ ‫איתו הוא מצא את צורת הגל החשמלי המאפשרת סינכרוניזציה‬ ‫עם הפעילות החשמלית של הלב ומקטינה את הסיכוי להשריית‬ ‫הפרעת קצב‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 137‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  138‬פרק שלושה־עשר‬

‫ההזדמנות הראשונה לנסות שוק חשמלי בזרם ישר עם‬ ‫סינכרוניזציה בבני אדם נקרתה בדרכו של לוֹ ון ב־‪ 1961‬בבית‬ ‫החולים בבוסטון שבו עבד‪ .‬אחד המתמחים איבחן באישה קשישה‪,‬‬ ‫שעברה אירוע של אוטם בשריר הלב‪ ,‬טכיקרדיה ממקור חדרי‬ ‫וירידה חדה בלחץ הדם‪ .‬למרות שהשעה הייתה ‪ 2‬לפנות בוקר‪,‬‬ ‫הוא פעל על פי ההנחיות והזעיק את לוון‪ ,‬שגייס רופא נוסף כדי‬ ‫להעביר את הדפיברילטור החדש (משקלו היה ‪ 20‬ק"ג) מבניין סמוך‬ ‫למיטת החולה‪ .‬לוון לא השתהה ונתן לאישה שוק חשמלי‪ .‬התוצאה‬ ‫הייתה מיידית ודרמטית‪ :‬לבה של החולה החל לפעום בקצב סדיר‬ ‫ולחץ הדם חזר לנורמה (‪ .)Eisenberg, 2006‬לוון דיווח על מקרה‬ ‫זה ועל מספר מקרים נוספים במאמר פורץ דרך שהתפרסם ב־‬ ‫‪Lown,( )Journal of American Medical Association) JAMA‬‬ ‫‪ .)Amarasingham, Neuman, 1962‬בקהילייה הרפואית הייתה‬ ‫תחושה שנפתח עידן חדש; יש אמצעי המסוגל להחזיר את הנוטים‬ ‫למות למעגל החיים‪.‬‬ ‫עם זאת היה ברור שכדי להכניס את הדפיברילטור לקליניקה‬ ‫יש להתגבר על הקשיים בהנגשת המכשיר לחולה בזמן אמת‪ ,‬שהרי‬ ‫מרבית האירועים מתרחשים מחוץ לבית החולים ואף מחוץ למרחב‬ ‫הציבורי‪ ,‬ובמחצית מהמקרים לא נוכחים בני אדם שיכולים להגיב‬ ‫בזמן אמת‪ .‬במישור הטכנולוגי הצליחו להקטין את ממדיו של‬ ‫המכשיר ולהפכו לנייד‪ ,‬לפשט את דרך הפעלתו‪ ,‬לפזר מכשירים‬ ‫במקומות ציבוריים‪ ,‬ולאחרונה אף להביאם לבית החולה באמצעות‬ ‫רחפן‪ .‬למרות כל זאת‪ ,‬שיעורי ההישרדות של אנשים שעברו אירוע‬ ‫של דום לב היו נמוכים‪ ,‬יש שיאמרו נמוכים מאוד (קיים שוני רב‬ ‫בין אזורים שונים ואוכלוסיות שונות)‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 138‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפעימה האחרונה  ‪139  +‬‬

‫‪4‬‬ ‫בראשית הקריירה הרפואית שלו‪ ,‬מישל מירובסקי (‪Michel‬‬

‫‪ ,)Mirowski, 1924-1990‬פליט שואה מפולין‪ ,‬קיבל משרה כרופא‬ ‫במחלקה הפנימית של בית החולים תל השומר בישראל‪ .‬את הרי‬ ‫הלר‪ ,‬מנהל המחלקה הפנימית שבה עבד‪ ,‬תיאר מירובסקי בהערצה‬ ‫כפנימאי הטוב ביותר שזכה לעבוד במחיצתו‪ ,‬פרופסור מהאסכולה‬ ‫הגרמנית‪ ,‬קשוח וקפדן‪ ,‬אך רווי בידע ובניסיון ומעורר השראה‬ ‫בקרב הרופאים הצעירים‪ .‬ב־‪ 1966‬אושפז הפרופסור הקשיש שוב‬ ‫ושוב עם התקפים של טכיקרדיה חדרית שסיכנו את חייו‪ .‬למרות‬ ‫הטיפול התרופתי שהיה ידוע אז‪ ,‬ההתקפים הלכו ותכפו‪ .‬כעבור‬ ‫שבועיים מת פרופ' הלר בביתו בעת ארוחה משפחתית‪.‬‬ ‫מותו של הלר שינה את המסלול המקצועי של מירובסקי‪ .‬הוא‬ ‫החל ללמוד על דום לב ועל האמצעים הטיפוליים שהיו נהוגים אז‬ ‫— ובראשם הדפיברילטור בזרם ישר עם סינכרוניזציה מבית מדרשו‬ ‫של ברנרד לוון‪ .‬הוא הבין מיד כי הסיכוי להצלת חולים עם דום‬ ‫לב מחוץ לבית החולים הוא נמוך מאוד עד אפסי‪ .‬הדרך היחידה‬ ‫האפשרית‪ ,‬הציע מירובסקי‪ ,‬היא לייצר דפיברילטור שניתן להשתלה‬ ‫בלב עצמו או בסמיכות אליו‪ ,‬אשר ינטר את קצב הלב‪ ,‬יזהה פרפור‬ ‫חדרים ואז יתן באופן אוטומטי שוק חשמלי לחולה ויחזירו לקצב‬ ‫סדיר‪ .‬כל המומחים שפנה אליהם שללו את האפשרות למזער את‬ ‫המכשיר לממדים הנדרשים להשתלה‪ ,‬והזהירו מפני הסכנה הכרוכה‬ ‫במתן שוק חשמלי באנרגיה גבוהה בסמיכות לשריר הלב‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫מירובסקי התעלם מהספקנים‪ ,‬אך הגיע למסקנה שכדי להגשים‬ ‫את הרעיון עליו להגר לארצות הברית — ארץ האפשרויות הבלתי‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 139‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  140‬פרק שלושה־עשר‬

‫מוגבלות‪ .‬תוך זמן קצר הוא מצא בית חם בבית החולים הקהילתי‬ ‫הר סיני בבלטימור‪ .‬הוא קיבל אישור להקדיש כמחצית זמנו‬ ‫למחקר‪ ,‬להשתמש במעבדת הכלבים של בית החולים‪ ,‬לקבל סיוע‬ ‫צמוד מהמחלקה ההנדסית ולגייס רופא צעיר כשותף פעיל לביצוע‬ ‫המשימה‪ .‬ההנחה הבסיסית של מירובסקי הייתה‪ ,‬כי מתן שוק ללב‬ ‫מדפיברילטור הממוקם סמוך מאוד לשריר הלב יאפשר הפחתה‬ ‫ניכרת של כמות האנרגיה הנדרשת כדי להפוך פרפור חדרים לקצב‬ ‫סדיר‪ ,‬וממילא גם למזער את גודל מחולל הזרם‪.‬‬ ‫הניסיונות הראשונים לתת שוק חשמלי באנרגיה נמוכה עם‬ ‫צנתרים שהוחדרו דרך כלי הדם לשריר הלב זכו לביקורת חריפה‬ ‫וגורפת‪ .‬בלט מבין כולם מאמר של ברנרד לוון‪ ,‬שנחשב ל'גורו'‬ ‫של הטיפול בדום לב‪ .‬לאחר שתיאר את הקשיים הטכניים הכרוכים‬ ‫בפרויקט של השתלת דפיברילטור בשריר הלב‪ ,‬הוא כתב‪' :‬החולה‬ ‫הנדיר שיש לו התקפים תכופים של פרפור חדרים יטופל בצורה‬ ‫המיטבית ביחידה לטיפול נמרץ לב באמצעות תרופות מתאימות או‬ ‫תיקון כירורגי של הזרימה בעורקים הכלילים' (‪Lown, Axelrod,‬‬ ‫‪.)1972‬‬ ‫בעקבות התגובות‪ ,‬ערכה החברה ההנדסית שמירובסקי עבד‬ ‫איתה סקר שוק‪ ,‬וגילתה להפתעתה כי רק רופאים מעטים מתעניינים‬ ‫בתופעה של דום לב‪ ,‬לא כל שכן במציאת פתרונות לבעיה‪.‬‬ ‫העולם הרפואי ראה במוות פתאומי אירוע מחוץ לטריטוריה של‬ ‫הפרקטיקה הרפואית‪ .‬בעקבות זאת החליטו ראשי החברה שאין כל‬ ‫סיכוי לממש את ההשקעה בפרויקט של מירובסקי וניתקו את הקשר‬ ‫עמו‪.‬‬ ‫מירובסקי לא הרים ידיים‪ ,‬ולמרות הקשיים הצליח לגייס‬ ‫חברה טכנולוגית אחרת למאמץ‪ .‬הניסויים בבעלי חיים הורחבו‪,‬‬ ‫ב־‪ 25‬כלבים השרו החוקרים פרפור חדרים כל שלושה חודשים‪,‬‬ ‫והדפיברילטור המושתל הגיב בשוק חשמלי שהחזיר אותם לקצב‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 140‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפעימה האחרונה  ‪141  +‬‬

‫סדיר‪ .‬רוב הכלבים שרדו שלוש שנים (‪Mirowski, Reid, Mower,‬‬

‫‪.)et al., 1980; Kastor, 1989‬‬ ‫ב־‪ 1980‬הושתל דפיברילטור בהצלחה לחולה הראשון בבית‬ ‫החולים האוניברסיטאי ג'ונס הופקינס‪ ,‬הסמוך לבית החולים שבו עבד‬ ‫מירובסקי‪ .‬לאחר שלוש שנים סיכמו מירובסקי ועמיתיו את ניסיונם‬ ‫ב־‪ 52‬החולים הראשונים שהושתל להם דפיברילטור אוטומטי‪.‬‬ ‫שיעור התמותה בשנה הראשונה לאחר ההשתלה היה ‪ ,22.9%‬לעומת‬ ‫‪ 48%‬כצפוי על פי השוואה היסטורית (חולים דומים שלא עברו‬ ‫השתלת דפיברילטור) (‪.)Mirowski, Reid, Winkle, et al., 1983‬‬ ‫למרות הקושי שבהשוואות מסוג זה‪ ,‬רבים ראו בכך ראשיתה‬ ‫של דרך חדשה‪ .‬לאחר שהדפיברילטור אושר לשימוש על ידי‬ ‫ה־‪ ,FDA‬המשיכו המהנדסים לשכללו ובעיקר למזערו‪ .‬היום יש‬ ‫דגמים שמשקלם ‪ 70‬גרם ונפחם כשל טלפון נייד‪ ,‬קיימים דגמים‬ ‫המושתלים מתחת לעור‪ ,‬ויש מכשירים שניתן ללבוש כחגורת‬ ‫הצלה‪ .‬לפי הערכות שונות‪ ,‬בארצות הברית בלבד מושתלים כיום‬ ‫כ־‪ 100,000‬דפיברילטורים בשנה‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫השוואה בין מאגרי נתונים שבהם נכללו חולים עם אי ספיקת‬ ‫לב הנמצאים בסיכון גבוה לדום לב מלמדת‪ ,‬כי שיעור המקרים‬ ‫של מוות פתאומי בשנת ‪ 2004-2003‬היה ‪ ,11.4%‬ואילו במאגר‬ ‫הנתונים בשנים ‪ 2011-2007‬היה שיעורם ‪ 6.8%‬בלבד‪ .‬החוקרים‬ ‫ייחסו את הירידה במקרים של מוות פתאומי לעלייה משמעותית‬ ‫בשימוש בתרופות מקבוצת חוסמי ביתא (מ־‪ 71%‬ל־‪ 85%‬מהחולים)‪,‬‬ ‫לאנטגוניסטים של מינרלרוקורטיקואידים (אלדוספירון) (מ־‪44%‬‬ ‫ל־‪ 64%‬מהחולים)‪ ,‬ולהשתלת דפיברילטורים (מ־‪ 2%‬ל־‪.)19%‬‬ ‫נוסף על כך נמצא במאגר הנתונים המאוחר‪ ,‬כי הייתה ירידה של‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 141‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  142‬פרק שלושה־עשר‬

‫סך התמותה מכל סיבה ב־‪ ,30%‬ובמוות פתאומי מסיבות לבביות‬ ‫הייתה ירידה של יותר מ־‪ ,50%‬אך לא הייתה ירידה בסיבות המוות‬ ‫האחרות‪ .‬מכאן ניתן להניח‪ ,‬כי עיקר הירידה בסך התמותה נובעת‬ ‫מהירידה במוות פתאומי‪ .‬התברר כי שיעור הירידה במוות פתאומי‬ ‫נותר בעינו גם אחרי שהוציאו מהאנליזה את החולים מושתלי‬ ‫הדפיברילטורים‪ .‬המסקנה‪ ,‬לפיכך‪ ,‬הייתה שההפחתה העיקרית‬ ‫בתמותה היא תוצאה של עלייה בשיעור המשתמשים בתרופות‬ ‫לאי ספיקת לב‪ ,‬וכי השפעתם של הדפיברילטורים המושתלים היא‬ ‫שולית (‪Fernandez-Vazquez, Ferrero-Gregori, Alvarez-Garcıa,‬‬ ‫‪.)et al., 2020‬‬ ‫למחקר מבוקר אקראי גויסו חולים עם אי ספיקת לב בדרגת‬ ‫חומרה בינונית עד קשה‪ ,‬בסיכון גבוה למוות פתאומי‪ .‬ל־‪556‬‬ ‫השתילו דפיברילטור למניעת מוות פתאומי‪ ,‬ואילו לקבוצת‬ ‫הביקורת שמנתה ‪ 560‬איש נתנו טיפול תרופתי משולב המקובל באי‬ ‫ספיקת לב‪ .‬זמן המעקב החציוני היה כ־‪ 5‬שנים‪ .‬בקבוצת החולים‬ ‫עם דפיברילטור נפטרו (מכל סיבה שהיא) ‪ 21.6%‬מהחולים‪ ,‬ואילו‬ ‫בקבוצת הביקורת נפטרו ‪ — 23.6%‬הבדל לא משמעותי מבחינה‬ ‫סטטיסטית‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בקבוצה שלה הושתל דפיברילטור אירע‬ ‫מוות פתאומי ב־‪ 4.3%‬מהחולים‪ ,‬ואילו בקבוצת הביקורת ב־‪— 8.2%‬‬ ‫הבדל מובהק סטטיסטית‪ .‬במחקר זה הצליח הדפיברילטור להוריד‬ ‫את מספר מקרי המוות הפתאומי אך לא את סך התמותה (‪Køber,‬‬ ‫‪.)Thune, Nielsen, et al., 2016‬‬ ‫המאמצים לשיפור הדפיברילטור אינם פוסקים‪ ,‬אך במקביל‬ ‫נכנסה לסל התרופות לטיפול בחולי אי ספיקת לב תרופה חדשה‬ ‫(נפריסילין)‪ ,‬שלפי המחקרים מקטינה משמעותית את הסיכון למוות‬ ‫פתאומי (‪.)Desai, McMurray, Packer, et al., 2015‬‬ ‫פיתוח תרופה חדשה משקף בדרך כלל הבנה יותר עמוקה‬ ‫של התהליך הפתולוגי המביא לכישלון פעולת הלב‪ ,‬ואילו פיתוח‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 142‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפעימה האחרונה  ‪143  +‬‬

‫הדפיברילטור משפר את היכולת להגיב על האירוע הסופי בשרשרת‬ ‫התהליכים המביאים למותו של החולה‪ ,‬ולכן יכולתו להאריך חיים‬ ‫באופן משמעותי מוגבלת‪ ,‬ותלך ותצטמצם בהשוואה לטיפולים‬ ‫התרופתיים שייכנסו לשימוש‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 143‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק ארבעה־עשר‬

‫הפוך על הפוך‬ ‫‪1‬‬ ‫מוות פתאומי ובלתי צפוי של תינוק שנראה בריא מערער תחושת‬ ‫יציבות וביטחון של ההורים לשארית ימיהם‪ ,‬מטיל אותם לסערה‬ ‫של רגשות אשמה שאינה פגה לעולם וגורם זעזוע עמוק בקרב‬ ‫הסובבים אותם‪' .‬מוות בעריסה' הוא תופעה המלווה את האדם‬ ‫ריפ ֶידס (‪ 406-480‬לפנה"ס‬ ‫משחר ההיסטוריה‪ .‬המחזאי היווני ֶאוּ ּ‬ ‫בקירוב) כתב‪' :‬האם יש כאב גדול יותר מזה שחווים בני אדם‬ ‫הרואים את ילדיהם מתים מול עיניהם?' (מצוטט אצל ‪Russell-‬‬ ‫‪.)Jones, 1985‬‬ ‫התדהמה וחוסר האונים הפכו במאה התשע־עשרה לכתב אשמה‪.‬‬ ‫צ'רלס דיקנס (‪ )1970-1812‬כתב‪' :‬מכל הדברים בחיים‪ ,‬אין משהו‬ ‫שהוא יותר לא־טבעי ובאותה מידה ניתן למניעה מהמוות של ילד‬ ‫קטן‪ .‬ולמרבה הצער‪ ,‬אנו כחברה עושים מעט מאוד כדי למנוע‬ ‫אירועים מסוג זה'‪ .‬מטבע הדברים‪ ,‬כאשר מניחים כי אירוע כה‬ ‫דרמטי ניתן למניעה‪ ,‬מעבירים את האחריות לרופאים‪ ,‬שאחד‬ ‫מתפקידיהם החשובים מאז ומעולם היה לדחות את המוות הבלתי‬ ‫נמנע‪ .‬והם הרימו את הכפפה ובשלב הראשון ניסו לספק הסברים‬ ‫למוות בעריסה‪.‬‬ ‫רופא בריטי כתב ב־‪ 1862‬בעיתון לנשים‪' :‬אסור לשכוח שאחת‬ ‫‪144‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 144‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפוך על הפוך  ‪145  +‬‬

‫הסיבות השכיחות לתמותת תינוקות היא חנק על ידי האם או‬ ‫האחות השיכורה הישנה איתו באותה מיטה‪ .‬נרשמו לא פחות‬ ‫מ־‪ 12‬מקרי מוות של ילדים מחנק במיטה שקרו לאחרונה בשבוע‬ ‫אחד'‪ .‬ב־‪ 1871‬הופיע מאמר בעיתון אחר המדווח כי ביותר מ־‪60%‬‬ ‫מהתינוקות שנפטרו בגלל חנק האירוע התרחש במיטת האם‪ ,‬בדרך‬ ‫כלל במוצאי שבת‪ .‬האם שתתה לשוכרה‪ ,‬הלכה לישון מאוחר‪,‬‬ ‫נרדמה תוך כדי הנקה ובבוקר מצאה את התינוק מת‪ .‬הילד‪ ,‬קרוב‬ ‫לוודאי‪ ,‬החליק מיד האישה‪ ,‬פניו שקעו מתחת לשד‪ ,‬והשמיכה‬ ‫כיסתה את ראשו‪ .‬סיבת המוות‪ ,‬סיכם הכותב‪ ,‬הייתה פחמן דו־‬ ‫חמצני שנפלט בנשיפה והצטבר לרמה רעילה בחלל הסגור שנוצר‬ ‫(‪.)Russell-Jones, 1985‬‬

‫‪2‬‬ ‫כאשר החברה התחילה להפנים שלא ניתן לפטור את הטרגדיה‬ ‫הנוראה של מוות בעריסה בהטלת אשמה על אימהות שיכורות‪,‬‬ ‫החלה הקהילייה הרפואית להתמודד עם התופעה הן על ידי הפניית‬ ‫תשומת הלב של הורים צעירים והן באמצעות המדיה‪ .‬הצעד‬ ‫הראשון היה הגדרת התופעה‪ ,‬בעיקר כדי לבדל אותה מתופעות‬ ‫אחרות שעלולות לגרום למות תינוקות‪.‬‬ ‫בשנות השבעים החלו להופיע הגדרות של 'מוות בעריסה'‬ ‫(‪ ,)Beckwith, 1973‬שעברו מאז שינויים במגמה לבודד את התופעה‬ ‫החידתית מתופעות דומות אחרות‪ .‬ההגדרה שהתפרסמה ב־‪,2004‬‬ ‫המקובלת עד היום למוות בעריסה‪ ,‬היא מוות פתאומי לא צפוי של‬ ‫תינוק בן פחות משנה; תחילתה של האפיזודה הקטלנית מתרחשת‬ ‫בעת שהתינוק ישן‪ ,‬לא ניתן להסביר את האפיזודה גם אחרי חקירה‬ ‫מעמיקה הכוללת ניתוח לאחר המוות של כל האיברים וסקירה של‬ ‫נסיבות המוות וההיסטוריה הקלינית של התינוק (‪Krous, Beckwith,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:01‬‬

‫‪.indd 145‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  146‬פרק ארבעה־עשר‬

‫‪ .)Byard, et al., 2004‬עם זאת היו שדרשו ללכת צעד אחד קדימה‬ ‫ולחייב בכל מקרה של מוות בעריסה גם בדיקת רקמות‪ ,‬כמו רקמת‬ ‫שריר הלב‪ .‬כנהוג בפרקטיקה‪ ,‬התופעה קיבלה שם‪Sudden Infants :‬‬ ‫)‪.Death Syndrome (SIDS‬‬ ‫מאחר שהמוות התרחש ללא אזהרה מוקדמת‪ ,‬קשה היה לבצע‬ ‫מחקר שיטתי‪ .‬לכן רופאים שונים ניסו להעלות השערות ולתרגמן‬ ‫לאמצעי התערבות שיצמצמו או אף יכחידו את התופעה‪ .‬בסקירת‬ ‫ספרות מקיפה נמצאו כ־‪ 73‬השערות לאירוע של מוות בעריסה‬ ‫(‪ .)Ottaviani, 2016‬רבים סברו כי מדובר בקשת רחבה של סיבות‬ ‫וכי יש לאבחן כל מקרה לגופו‪ .‬שתי השערות בלטו מבין האחרות‬ ‫והנחו את הפרקטיקה במשך תקופה ארוכה‪ :‬האחת מייחסת את‬ ‫התופעה להפסקת נשימה ממושכת (‪ )apnea‬של התינוק‪ ,‬והשנייה‬ ‫מייחסת את המוות הטרגי לתנוחת השינה של התינוק‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫באוקטובר ‪ 1972‬דיווח אלפרד שטיינשניידר (‪Alfred Steinschneider,‬‬

‫‪ ,)1929-2018‬רופא ילדים מסירקוז‪ ,‬ניו יורק‪ ,‬על חמישה תינוקות‬ ‫— שלושה שהופנו למרפאתו עקב אירועים של כיחלון והפסקת‬ ‫נשימה‪ ,‬ושניים אחרים קרובי משפחה של שלושת הראשונים‪ .‬שניים‬ ‫מהם נפטרו במשך המעקב לאחר אפיזודה של הכחלה‪ .‬בהסתמך על‬ ‫הממצאים והתצפיות שלו ושל חוקרים אחרים הגיע שטיינשניידר‬ ‫למסקנה כי הפסקת נשימה ממושכת היא הגורם למוות בעריסה‪ ,‬וכי‬ ‫אפשר לקטוע את האירוע עוד בראשיתו לפני שנגרם נזק‪ .‬כמו כן‬ ‫הוא הניח כי אצל התינוקות שמתו מ־‪ SIDS‬קדמו לאירוע הקטלני‬ ‫כמה אירועים של כיחלון והפסקת נשימה קצרים‪ .‬ניתן לזהות‪,‬‬ ‫לדבריו‪ ,‬אירועים אלה‪ ,‬ולהגדיר את התינוקות הללו כאוכלוסיית‬ ‫סיכון הדורשת מעקב מיוחד (‪.)Steinschneider, 1972‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 146‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפוך על הפוך  ‪147  +‬‬

‫התגובה המעשית המיידית הייתה לגייס טכנולוגיה של חיישנים‬ ‫— מוניטורים — שהייתה אז בחיתוליה‪ ,‬כדי לזהות הפסקת נשימה‬ ‫ולהפעיל מערכת התראה שתאפשר להורים להגיע במהירות למיטת‬ ‫התינוק ולנקוט בפעולות הנדרשות כדי להחזיר את הנשימה והדופק‬ ‫לסדרם ולמנוע מוות או התפתחות נזק מוחי‪ .‬המוניטורים הפכו‬ ‫מייד ללהיט; האם ניתן לחשוב על הורה שיחסוך במשאבים כדי‬ ‫להציל את פרי בטנו ממוות לא צפוי? אך האכזבה הייתה מרה‪.‬‬ ‫הגורמים המוסמכים — האגודה הבריטית לרפואת דרכי הנשימה‬ ‫בילדים — בחנה את הנושא והגיעה למסקנות הבאות‪ :‬אין כל ראיה‬ ‫התומכת בהשערה ששימשה בסיס לייצור והפצה של המוניטורים‪,‬‬ ‫כי לתינוקות יש תקופה של הפסקת נשימה לפני שמתפתח נזק‬ ‫מוחי בלתי הפיך; אף אחד מהמוניטורים הקיימים לא עונה על‬ ‫הדרישות לזיהוי מוקדם של הפסקת נשימה; הסיכון ש־‪ SIDS‬יחזור‬ ‫באותה משפחה הוא נמוך‪ ,‬ולכן לא ניתן להגדיר תינוקות בסיכון;‬ ‫וכן — יש מקום לניטור הפסקות נשימה רק במקרים נבחרים‬ ‫(‪.)[No Authors Listed], 1990‬‬ ‫אף על פי כן‪ ,‬הפיתוח של המוניטורים‪ ,‬שיווקם‪ ,‬ובמקביל‬ ‫גם הערכת תועלתם‪ ,‬לא פסקו‪ .‬במחקר שהתפרסם בשנת ‪2001‬‬ ‫נבדקו ‪ 1079‬תינוקות (חלקם בריאים וחלקם משתייכים לאחת‬ ‫מ־‪ 6‬הקבוצות שסווגו — על סמך הנחות שלא אומתו — כבעלי‬ ‫סיכון מוגבר ל־‪ .)SIDS‬מתוך ‪ 718,358‬שעות ניטור נמצאו ‪6993‬‬ ‫אירועים שחרגו מהסף המוגדר כנורמלי למשך הפסקת הנשימה‬ ‫ולקצב הלב אצל ‪ 445‬תינוקות (‪ ,)41%‬ו־‪ 653‬אירועים אצל ‪116‬‬ ‫תינוקות (‪ )10%‬היו קיצוניים (הפסקת נשימה של יותר מ־‪30‬‬ ‫שניות)‪ .‬התדירות של אירוע קיצוני הייתה דומה בכל הקבוצות‪,‬‬ ‫למעט תינוקות שנולדו לפני שבוע ‪ 34‬במשקל פחות מ־‪ 1750‬גרם‪.‬‬ ‫תינוקות אלה היו בסיכון גבוה יותר לאירוע קיצוני עד שבוע ‪43‬‬ ‫לאחר הלידה‪ .‬הממצא החשוב במחקר זה היה שהתזמון של‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 147‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  148‬פרק ארבעה־עשר‬

‫הופעת אירוע קיצוני לא התאים לתזמון השכיח להופעת אירועים‬ ‫של מוות בעריסה‪ .‬מכאן הסיקו החוקרים‪ ,‬שלא סביר שאירועים‬ ‫קיצוניים של הפסקת נשימה עלולים להוביל לאירוע שעלול‬ ‫להסתיים במות התינוק (‪Ramanathan, Corwin, Hunt, et al.,‬‬ ‫‪.)2001‬‬ ‫בסיכום מעודכן של האגודה הבריטית לרפואת דרכי הנשימה‬ ‫בילדים משנת ‪ 2022‬שותפים המחברים להסכמה‪ ,‬כי מוניטורים‬ ‫לזיהוי קצב לב חריג או הפסקות נשימה ארוכות אינם מתאימים‬ ‫למניעת מוות בעריסה‪ .‬עם זאת ייתכן שהם עשויים לסייע‬ ‫באיבחון תינוקות שעברו אירוע חמור המתבטא בהפסקת נשימה‪,‬‬ ‫בשינוי צבע (הכחלה או חיוורון) ובשינוי בטונוס השרירים‪ ,‬שלא‬ ‫אובחנו במסגרת האשפוז שאליו הובהלו‪ ,‬כמו למשל חזרה של‬ ‫חומצה מהקיבה (רפלוקס)‪ ,‬התקף אפילפטי והפרעות קצב (‪Sodini,‬‬ ‫‪.)Paglialonga, Antoniol, 2022‬‬

‫‪4‬‬ ‫למוניטור ביתי תועלת פסיכולוגית רבה‪ ,‬בעיקר למשפחות שנחשפו‬ ‫בעבר ל־‪ .SIDS‬הוא עשוי להפחית תחושות של אשמה וחרדה‪,‬‬ ‫ומשרה ביטחון על ההורים המבוהלים‪ ,‬לעתים ביטחון יתר הגורם‬ ‫להורים אחדים להפחית במידה לא סבירה את ההשגחה האישית‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬במכשירים מתקדמים קיימת שכיחות לא מבוטלת של‬ ‫אזעקות שווא שעלולה להגביר את החרדה של ההורים‪ .‬במקרים‬ ‫רבים ניטור ביתי גורם לתלות ההורים במכשיר‪ ,‬המדווחים על קושי‬ ‫ניכר לנתק את הילד מהחיישנים גם בגיל שלא נשקפת לו כל‬ ‫סכנה‪ .‬בשקלול כל הגורמים האלה‪ ,‬הגבילה האקדמיה האמריקנית‬ ‫לפדיאטריה את ההמלצה על שימוש במוניטורים לתינוקות‬ ‫שנולדו טרם זמנם ונמצאים בסיכון גבוה להפסקת נשימה‪ ,‬קצב‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 148‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפוך על הפוך  ‪149  +‬‬

‫לב איטי וריווי חמצן נמוך (על פי מהלך האשפוז בטרם שוחררו‬ ‫לביתם)‪.‬‬ ‫המומחים שחקרו את התחום ראו לנכון להדגיש את הסתייגותם‬ ‫מהדור המתקדם ביותר של המוניטורים‪ ,‬המבוססים על יישומון‬ ‫בטלפון החכם ועל חיישנים המפוזרים בגרביים‪ ,‬בכפתורים‪,‬‬ ‫בחיתולים‪ ,‬או בפיג'מות של התינוק‪ .‬המוניטורים האלה מציגים על‬ ‫הצג‪ ,‬על פי דרישה‪ ,‬את נשימות התינוק‪ ,‬קצב הלב וריווי חמצן‪,‬‬ ‫ומפעילים התראה כאשר יש הפסקת נשימה‪ ,‬קצב לב מהיר או איטי‬ ‫וירידה בריווי החמצן‪ .‬הם לא נחשבים למכשירים רפואיים ואינם‬ ‫נתונים לרגולציה של ה־‪ FDA‬או הרשות הרגולטורית של אירופה‪.‬‬ ‫הבטיחות‪ ,‬הדיוק והאפקטיביות שלהם לא עברו הערכה במחקרים‬ ‫מדעיים‪ ,‬והערכות ראשוניות מראות שיש להם רגישות נמוכה‬ ‫לירידה בריווי החמצן ולקצב לב נמוך (‪Sodini, Paglialonga,‬‬ ‫‪.)Antoniol, 2022‬‬ ‫באוקטובר ‪ 2019‬ה־‪ FDA‬הודיע רשמית באתר שלו כי לא אישר‬ ‫אף מכשיר לניטור ביתי לאף התוויה‪ .‬וזו לשון ההודעה‪' :‬הסוכנות‬ ‫אינה מודעת לאף מחקר מדעי המראה על קיום מכשיר רפואי‬ ‫שמונע או מפחית את הסיכון ל־‪ .SIDS‬יתרה מזאת‪ ,‬אנשי הרשות‬ ‫הרגולטורית מזהירים כי קיימים מוצרים לתינוקות שיצרניהן טוענים‬ ‫כי הם מפחיתים סיכון למוות בעריסה‪ ,‬אך בפועל הם מגבירים‬ ‫את הסיכון לחנק‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬הרשות מזהירה את ההורים ואת‬ ‫המטפלים לא לרכוש או להשתמש במוצרים ייעודים למניעת ‪SIDS‬‬ ‫הנמכרים ללא מרשם‪ ,‬כדוגמת מוניטורים‪ ,‬מזרונים‪ ,‬אוהלי עריסה‪,‬‬ ‫כרים וכיו"ב' (‪FDA, Baby Products with SIDS Prevention‬‬ ‫‪.)Claims 10/17/2019‬‬ ‫הנה כי כן‪ ,‬גם הרשויות המוסמכות וגם המומחים הגדולים‬ ‫ניגפים בפני מאמצי השיווק של יצרניות המוניטורים‪ ,‬הפונים‬ ‫לרגשות הקמאיים ביותר של האדם — החובה לשמור על פרי בטנו‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 149‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  150‬פרק ארבעה־עשר‬

‫ההערכה היא כי בשנת ‪ 2022‬יימכרו בארצות הברית מוניטורים‬ ‫לתינוקות בשווי ‪ 567‬מיליון דולר‪ ,‬והתחזית היא כי המכירות‬ ‫יוכפלו תוך ‪ 10‬שנים‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫תנוחת התינוק הצעיר במיטה ובעריסה העסיקה אימהות ורופאי‬ ‫ילדים מאז ומעולם‪ .‬ב־‪ 1961‬התפרסם מאמר מערכת בעיתון‬ ‫הבריטי היוקרתי ‪ British Medical Journal‬שכותרתו 'תנוחת‬ ‫בטן או תנוחת גב?' (‪ .)Editorial, 1961‬כותב המאמר מנה שורה‬ ‫ארוכה של נימוקים לכאן ולכאן‪ .‬לתנוחת בטן יש יתרונות לא‬ ‫מעטים‪ :‬תינוקות בוכים יותר כאשר ישנים בתנוחת גב‪ ,‬מפותחים‬ ‫יותר מוטורית כאשר נמצאים רוב הזמן בתנוחת בטן‪ ,‬נינוחים‬ ‫יותר בתנוחת בטן‪ ,‬ויש פחות סיכוי שישאבו לריאות תוכן של‬ ‫הקאה‪ .‬למרות שיש נטייה להעדיף תנוחת בטן‪ ,‬דרושות תצפיות‬ ‫שיטתיות כדי שניתן יהיה להגיע להמלצה המגובה על ידי הממסד‬ ‫הרפואי‪ ,‬מסכם העורך‪ .‬אך לאם החוששת מתנוחת בטן הוא כותב‬ ‫במפורש‪ :‬אין סיכון לחנק בתנוחת בטן‪ ,‬בתנאי כמובן שאין כר‬ ‫במיטת התינוק‪.‬‬ ‫דיונים בפורומים שונים ועדויות של אמהות רבות הביאו לבסוף‬ ‫להמלצה גורפת על תנוחת בטן‪ ,‬תחילה בארצות הברית ואחר כך‬ ‫גם באירופה‪ ,‬של כל מובילי הדעה‪ ,‬וביניהם ד"ר בנימין ספוק‬ ‫(‪ ,)Benjamin Spock, 1903-1998‬רופא ילדים מארצות הברית‬ ‫שנודע בזכות ספרו‪ ,‬הטיפול בתינוק ובילד‪ ,‬על השכל הישר‬ ‫בהשגחה‪ ,‬טיפוח ושמירת בריאותם של תינוקות וילדים‪ .‬המהדורה‬ ‫הראשונה של הספר יצאה לאור ב־‪ 1946‬והאחרונה ב־‪ ,2018‬עם‬ ‫תיקונים והשלמות בכל מהדורה‪ .‬המהדורה הראשונה בעברית יצאה‬ ‫לאור ב־‪ .1962‬עד סוף המאה שעברה נמכרו‪ ,‬לפי הערכות‪ ,‬כ־‪50‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 150‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפוך על הפוך  ‪151  +‬‬

‫מליון עותקים של הספר והוא תורגם ל־‪ 42‬שפות‪ .‬הספר היה‬ ‫'התנ"ך' של מרבית האמהות בעולם המערבי‪ ,‬וכל המלצה שלו —‬ ‫כולל זו על תנוחת בטן — הפכה לנוהג מקובל‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫במסלול מקביל לשכל הישר שהנחה את ד"ר ספוק‪ ,‬הסתכלות‬ ‫על נתונים אפידמיולוגים הביאה לתחושת אי־נוחות‪ .‬כבר בשנות‬ ‫השישים רופאי ילדים וחוקרים היו מוטרדים מהממצא החוזר‪,‬‬ ‫שלמרות שתמותת התינוקות יורדת באופן כללי‪ ,‬מספר המקרים‬ ‫של מוות פתאומי מסיבה לא ידועה אינו יורד ואולי אף עולה‪ .‬שני‬ ‫חוקרים מקיימברידג' ערכו מחקר בשיטת 'מקרה־ביקורת' (‪case-‬‬ ‫‪ )control study‬כדי לנסות ולאתר סיבות למוות בעריסה‪ .‬כ־‪170‬‬ ‫מקרים של מוות בעריסה הושוו ל־‪ 301‬ילדים בריאים מאותו גיל‬ ‫ומין שנבחרו באקראי‪ .‬המקרים שנפטרו ונכללו במחקר זה נמצאו‬ ‫בתנוחת בטן (עם הפנים למטה) בתדירות יותר גבוהה מזו של‬ ‫קבוצת הביקורת‪ .‬ההבדל היה משמעותי סטטיסטית‪ .‬החוקרים‬ ‫בחרו עם זאת לנסח את המסקנה שהסיקו מתוצאת המחקר על‬ ‫דרך השלילה‪' :‬מסתבר שתנוחת בטן אינה מונעת מוות בעריסה'‪,‬‬ ‫כתבו (‪.)Carpenter, Shaddick, 1965‬‬ ‫האזהרה לא נקלטה‪ ,‬ומספר המקרים של מוות בעריסה המשיך‬ ‫לעלות בצורה חדה בשנות השבעים והשמונים‪ .‬השיא נרשם בניו‬ ‫זילנד — ‪ 5‬מקרי ‪ SIDS‬לכל ‪ 1000‬לידות חי (‪.)Obladen, 2018‬‬ ‫מטבע הדברים התגייסה קהילת רופאי הילדים לערוך מחקר גדול‬ ‫ומקיף בשיטה דומה (מקרה־ביקורת)‪ ,‬השיטה האפשרית היחידה‬ ‫במקרים של מוות פתאומי מסיבה בלתי ידועה‪ ,‬ללא התערבות‬ ‫מניעתית מוכרת‪.‬‬ ‫מחקר שהתפרסם ב־‪ 1992‬ריכז נתונים על ‪ 485‬תינוקות‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 151‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  152‬פרק ארבעה־עשר‬

‫שנפטרו מ־‪ SIDS‬בשנים ‪ 1990-1987‬ו־‪ 1800‬תינוקות בקבוצת‬ ‫הביקורת‪ ,‬שהיו מדגם מייצג של כל הלידות בבית החולים באזור‬ ‫שבו בוצע המחקר‪ .‬באנליזה הראשונית אותרו גורמי סיכון רבים‬ ‫למוות בעריסה‪ ,‬ביניהם מצב סוציו־אקונומי נמוך‪ ,‬אם יחידנית‪,‬‬ ‫אם צעירה‪ ,‬אם שעזבה את בית הספר בגיל מוקדם‪ ,‬גיל צעיר של‬ ‫האם בהיריון הראשון‪ ,‬הופעה באיחור למרפאת מעקב‪ ,‬אי נוכחות‬ ‫בתדרוך לאמהות‪ ,‬האם היא בת לשבט המאורי‪ ,‬מספר גדול יותר של‬ ‫הריונות קודמים‪ ,‬חורף‪ ,‬משקל לידה נמוך‪ ,‬היריון קצר ותינוק זכר‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬החוקרים זיהו ארבעה גורמי סיכון נוספים הניתנים‬ ‫לתיקון‪ :‬נמצא קשר חזק במיוחד בין תנוחת בטן ומוות בעריסה‪.‬‬ ‫שלושת הגורמים האחרים שבהם נמצא קשר חלש יותר אך מובהק‬ ‫סטטיסטית היו‪ :‬שינה משותפת של האם והתינוק במיטה אחת; אם‬ ‫מעשנת (הסיכון גדול ככל שהאם מעשנת יותר); ואם לא מיניקה‪.‬‬ ‫כאשר נעשתה פעולה סטטיסטית שנועדה לקזז יחסי גומלין בין‬ ‫משתנים‪ ,‬הסיכון היחסי למוות בעריסה בתינוקות שישנו בתנוחת‬ ‫בטן התחזק ואילו הסיכון למוות בעריסה בנוכחות המשתנים‬ ‫האחרים נחלש (‪.)Mitchell, Taylor, Ford, et al., 1992‬‬ ‫בעיבודים סטטיסטיים של מחקרים תצפיתיים כדוגמת זה שתואר‬ ‫לעיל‪ ,‬קשר בעוצמה כה גבוהה כזה שנמצא בין תנוחת בטן ומוות‬ ‫בעריסה הוא נדיר יחסית ועשוי לרמוז‪ ,‬אם כי לא לאשר‪ ,‬על קשר‬ ‫סיבתי בין שני המשתנים‪ .‬תמיד ייתכנו גורמים מערפלים התורמים‬ ‫הן לנטייה ל־‪ SIDS‬והן לנטייה להשכיב את התינוק בתנוחת בטן‬ ‫שסותרים את ההנחה שקיים קשר סיבתי‪ ,‬יגידו הטהרנים‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫אבל מהתוצאות שתוארו קשה היה להתעלם‪ .‬פעולת התערבות‬ ‫מתועדת פשוטה יחסית הייתה מחויבת המציאות‪ .‬רק התערבות‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 152‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הפוך על הפוך  ‪153  +‬‬

‫שתשנה את תנוחת התינוק עשויה לבסס קשר סיבתי‪ ,‬ובהתאם‬ ‫לממצאים להוביל לשינוי התנהגות‪ ,‬גם כאשר היא מבוססת על‬ ‫השכל הישר וגם אם הציווי כתוב בספרו של ד"ר ספוק‪.‬‬ ‫לצורך ה'ניסוי' נבחר אזור בנורווגיה‪ .‬בתשאול מדגם של אמהות‬ ‫מאותו אזור בשנים ‪ 1989-1987‬נמצא כי ‪ 64%‬מהתינוקות ישנו‬ ‫בתנוחת בטן‪ .‬אחרי מסע הסברה שהתנהל בשנת ‪ ,1990‬נערך סקר‬ ‫נוסף בקרב מדגם של אמהות מאותו אזור‪ .‬בסקר התברר כי בין‬ ‫‪ 1992-1990‬רק ‪ 8%‬מהתינוקות ישנו בתנוחת בטן‪.‬‬ ‫מסע ההסברה כלל מכתב באורך עמוד אחד הממליץ על תנוחת‬ ‫גב במקום תנוחת הבטן המסורתית‪ ,‬מתאר לפרטים איך צריך להשכיב‬ ‫את התינוק‪ ,‬ומסביר מדוע יש צורך לשנות את תנוחת התינוק מבטן‬ ‫לגב‪ .‬המכתב חוּ לק בכל ארבעת בתי החולים ליולדות באזור‪ .‬לאחר‬ ‫השחרור מבית החולים‪ ,‬קיבלו האימהות תזכורות מסמכות מקצועית‬ ‫בעת הביקורת הקבועה שערכו בתחנה לאם ולילד‪.‬‬ ‫ההחלטה לשנות את תנוחת התינוק כוסתה בהרחבה באמצעי‬ ‫התקשורת‪ .‬שיעור התמותה מ־‪ SIDS‬ירד מ־‪ 3.5‬לכל ‪ 1000‬לידות‬ ‫חי באותו אזור לפני ההסברה ל־‪ 1.6‬לכל ‪ 1000‬לידות חי לאחר‬ ‫ההסברה‪ .‬חשוב לציין‪ ,‬כי בשל העובדה ששני שליש מהתינוקות‬ ‫ישנו בתנוחת בטן לפני ההסברה‪ ,‬במחקר 'מקרה־ביקורת' קודם‬ ‫תנוחת התינוק לא זוהתה כגורם סיכון מובהק סטטיסטית‪ ,‬אך‬ ‫לאחר שינוי התנוחה היוותה תנוחת התינוק גורם סיכון בעל עוצמה‬ ‫גבוהה מאוד (‪ ,)Markestad, Skadberg, Hordvik, et al., 1995‬מה‬ ‫שמעיד על אחד הכשלים של מתודה מחקרית זו‪.‬‬ ‫תוצאות דומות התקבלו בהתערבויות שנעשו בניו זילנד ובאנגליה‬ ‫(‪Stewart, Mitchell, Tipene-Leach, et al., 1993; Davidson-‬‬ ‫‪ )Rada, Caldis, Tonkin, 1995‬ובארצות רבות אחרות‪ .‬ההשפעה‬ ‫הדרמטית שיש למעבר מתנוחת בטן לתנוחת גב על ההיארעות של‬ ‫‪ SIDS‬מבססת את הטענה‪ ,‬כי הקשר בין תנוחת התינוק ובין מוות‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 153‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  154‬פרק ארבעה־עשר‬

‫בעריסה הוא קשר סיבתי‪ .‬למרות מחקר אינטנסיבי לא ניתן עדיין‬ ‫לשים את האצבע על הגורם הישיר ל־‪ SIDS‬הבא לידי ביטוי כל‬ ‫כך מובהק בתנוחת בטן‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫ההישג הדרמטי הבלתי צפוי‪ ,‬שהושג על ידי הנחיה פשוטה לאחר‬ ‫כישלון קולוסלי של הטכנולוגיה — הביא להפחתה של כ־‪75%‬‬ ‫ממקרי המוות בעריסה‪ .‬למרות זאת‪' ,‬מוות בעריסה' נותר הסיבה‬ ‫השכיחה ביותר למות תינוקות בתקופת החיים המוקדמת (‪Jullien,‬‬ ‫‪ )2021‬ולכן האתגר העומד בפני הרפואה המדעית הוא גדול וחשוב‪.‬‬ ‫כדי לשמר את ההישג מקפידים שירותי הבריאות לאם ולילד בארצות‬ ‫המפותחות לשים דגש על חינוך לשינה בטוחה של התינוק‪ :‬תנוחת‬ ‫גב‪ ,‬משטח קשה‪ ,‬ללא עצמים רכים וסדינים רפויים או שמיכה‬ ‫במיטת התינוק‪ ,‬ללא חימום יתר‪ ,‬חדר משותף עם ההורים אך‬ ‫ללא שיתוף במיטה‪ ,‬הנקה לפי הצורך ושימוש במוצצים‪ .‬כמו כן‬ ‫מדגישים אנשי המקצוע את הנזק הרב של עישון וצריכת אלכוהול‬ ‫וסמים בקרב אמהות גם אחרי הלידה (‪.)Wilson, 2008‬‬ ‫החשיבות של גורמים אלה לבריאותו והתפתחותו של התינוק‬ ‫וגם לעצם הישרדותו מבליטה שוב את הפער המעמדי‪ .‬אם בעבר‬ ‫מוות בעריסה היה שכיח בכל שכבות החברה‪ ,‬עתה מרבית המקרים‬ ‫מופיעים בשכבות הנחשלות יותר‪ ,‬שבהם תמותה מזיהומים‪ ,‬תאונות‬ ‫ומומים מולדים היו תמיד יותר גבוהים (‪ .)Jullien, 2021‬אי אפשר‬ ‫להפריז בחשיבות של הנגשת השירותים לשמירת בריאות הילד‬ ‫להורים מהמעמד הסוציו־אקונומי הנמוך‪ ,‬ובכך מתמצה עיקר‬ ‫תפקידה של הפרקטיקה של רופאים האחראים על בריאותם של‬ ‫ילדים בשנה הראשונה לחייהם‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 154‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק חמישה־עשר‬

‫חלון הזמן‬ ‫‪1‬‬ ‫'עד היום שבץ מוחי היה מחלה שאינה ניתנת לטיפול'‪ ,‬אמר ד"ר‬ ‫ג'יימס גרוטה (‪ ,)James Grotta‬ראש המכון לחקר שבץ מוחי‬ ‫באוניברסיטת יוסטון בטקסס‪ ,‬בריאיון לניו יורק טיימס ב־‪14‬‬ ‫בדצמבר ‪ ,1995‬היום שבו פורסם המחקר הקליני שחולל מהפכה‬ ‫בפרקטיקה של הרפואה הנוירולוגית (‪.)Kolata, 1995‬‬ ‫המחקר המבוקר‪ ,‬כפול סמיות‪ ,‬נערך בחסות ובפיקוח המכון‬ ‫הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי (‪National Institute‬‬ ‫‪ )of Neurologial Disorders and Stroke — NINDS‬בבטסדה‪,‬‬ ‫מרילנד‪ ,‬בארצות הברית‪ .‬למחקר גויסו בין השנים ‪ 1991‬ל־‪1994‬‬ ‫‪ 624‬חולים מתשעה מרכזים רפואיים שעברו שבץ מוחי איסכמי —‬ ‫שבץ שנגרם על רקע הפרעה באספקת הדם לאזור מסוים במוח‪.‬‬ ‫החולים שהוקצו לקבוצת הניסוי קיבלו לתוך הווריד חומר ממיס‬ ‫קרישים‪— recombinant tissue plasminogen activator (tPA) ,‬‬ ‫והחולים בקבוצת הביקורת קיבלו פלצבו‪ .‬השתתפו בניסוי חולים‬ ‫שניתן היה לתת להם את הטיפול לא יאוחר מ־‪ 3‬שעות אחרי‬ ‫הופעת תסמיני השבץ‪ .‬על פי תוצאות הניסוי‪ ,‬הסיכוי של חולים‬ ‫שקיבלו ‪ tPA‬להיוותר ללא נכות‪ ,‬או עם נכות מינימלית ‪ 3‬חודשים‬ ‫לאחר מתן הטיפול‪ ,‬היה גבוה ב־‪ 30%‬בהשוואה לאלה שקיבלו‬ ‫‪155‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 155‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  156‬פרק חמישה־עשר‬

‫פלצבו‪ .‬מאידך‪ ,‬ב־‪ 6.4%‬מהחולים שקיבלו ‪ tPA‬הופיע דימום תוך־‬ ‫מוחי עם נזק נוירולוגי תוך ‪ 36‬שעות מהזרקת החומר‪ ,‬וב־‪2.9%‬‬ ‫מהם הדימום היה קטלני‪ .‬בחולים שקיבלו פלצבו הופיע דימום‬ ‫תוך־מוחי רק ב־‪ 0.6%‬מהחולים‪ .‬לאחר שלושה חודשי מעקב לא‬ ‫היה הבדל משמעותי בשיעור התמותה בין אילו שקיבלו ‪ tPA‬ובין‬ ‫אלה שקיבלו פלצבו‪ 17% ,‬ו־‪ 21%‬בהתאמה (‪National Institute of‬‬ ‫‪Neurological Disorders and Stroke tPA Stroke Study Group,‬‬

‫‪.)1995‬‬

‫‪2‬‬ ‫התגובות על תוצאות המחקר היו מעורבות‪ .‬היו שחשבו שמדובר‬ ‫בפריצת דרך‪ .‬אחרים הכירו בכך שהבטיחות אינה גבוהה דיה (שיעור‬ ‫גבוה של דימומים תוך־מוחיים)‪ ,‬אך ניסו להאיר את המשמעות‬ ‫המיוחדת של ההצלחה‪ .‬ד"ר ג'ון מרלר (‪ ,)John Marler‬נוירולוג‬ ‫מטקסס שעמד בראש צוות המחקר‪ ,‬אמר‪' :‬עבור רבים מאיתנו‬ ‫להיות משותק עם הפרעה בדיבור במחלקה סיעודית בבית אבות‬ ‫היא תוצאה הגרועה ממוות‪ .‬הטיפול ב־‪ tPA‬מציע לחלק מהחולים‬ ‫חיים ללא נכות או אם עם נכות קלה‪ ,‬המאפשרת להם להיות‬ ‫עצמאיים ולחיות חיים מלאים'‪ .‬לעומתו טענה ד"ר קאתי סילה‬ ‫(‪ )Cathy Sila‬מהמרכז הקרדיווסקולרי בקליבלנד‪ ,‬שהצלת ‪11%‬‬ ‫מהחולים שלקו בשבץ מוחי אינה תוצאה מספיק טובה‪ .‬החלק הארי‬ ‫של החולים שיקבלו את התרופה יסבלו ממוראות השבץ ובחלקם‬ ‫המצב אף יוחמר‪ .‬בנושא אחד הייתה הסכמה‪ :‬היחס עלות‪/‬תועלת‬ ‫של הטיפול ב־‪ tPA‬יהיה נמוך מטיפולים רבים אחרים‪ .‬אמנם העלות‬ ‫של התרופה הייתה כ־‪ 2000$‬לחולה אחד‪ ,‬אך החיסכון בימי אשפוז‬ ‫סיעודי עולה בהרבה על הוצאות הטיפול (‪.)Kolata, 1995‬‬ ‫בהיעדר כל טיפול אחר‪ ,‬המחלוקת הוכרעה על ידי הרשות‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 156‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלון הזמן  ‪157  +‬‬

‫הרגולטורית‪ .‬ביוני ‪ 1996‬אישרה הרשות לתת ‪ tPA‬במתן תוך־ורידי‬ ‫לחולים שלקו באירוע מוחי איסכמי בתוך חלון זמן של ‪ 3‬שעות‬ ‫מהופעת תסמיני השבץ‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫היוזמה למחקר הקליני של ‪ NINDS‬הייתה תוצאה של מפגש‪ ,‬יש‬ ‫שיאמרו מקרי‪ ,‬בין שני מסלולי מחקר מקבילים‪ .‬קשה להאמין‪,‬‬ ‫כותב גרוטה‪' ,‬שרק באמצע שנות השבעים התגבשה ההסכמה כי‬ ‫הסיבה העיקרית לשבץ מוחי היא תהליך שתחילתו בטרשת עורקים‬ ‫ואחריתו בקריש החוסם כלי דם במוח‪ '.‬על רקע הבנה זו‪ ,‬השקיעו‬ ‫חוקרים רבים מאמץ רב בהקמת שני קווי הגנה‪ .‬הקו הראשון נועד‬ ‫לעכב ולהאט היווצרות והתקדמות של טרשת עורקים‪ ,‬והקו השני‬ ‫חתר למנוע את הופעת הקריש בטרם חסם כלי דם במוח וגרם‬ ‫לנזק נוירולוגי‪ .‬הגישה המניעתית הניבה הצלחות חלקיות אך‬ ‫משמעותיות‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1945‬נרשמו הישגים ראשונים ביכולת למדוד את זרימת‬ ‫הדם במוח‪ ,‬שאיפשרו להבין את התוצאות של הפרעה באספקת הדם‬ ‫בעת אירוע של שבץ מוחי‪ .‬החוקרים הדגימו‪ ,‬בסדרה של ניסויים‬ ‫בבעלי חיים‪ ,‬כי זרימת הדם מהאזור במוח המקבל אספקה ישירה‬ ‫מכלי הדם החסום (אזור הליבה) לאזור הסובב אותו (פנומברה)‪,‬‬ ‫הולכת ופוחתת בהדרגה‪ .‬ב־‪ 3‬השעות הראשונות לאחר האירוע‬ ‫עדיין ניתן למצות חמצן מאזור הפנומברה‪ ,‬עדות לכך כי הרקמה‬ ‫עדיין חיה‪ ,‬וניתן להצילה אם מחזירים את זרימת הדם לאזור‪.‬‬ ‫כפועל יוצא הוקדש עיקר המאמץ התרפויטי לאחר האירוע של‬ ‫שבץ מוחי לפיתוח אמצעים ושיטות להגברת זרימת הדם לאזור‬ ‫הפגוע‪ .‬חלק מהטיפולים שהוצעו — תרופות המרחיבות כלי דם‪,‬‬ ‫תרופות המעלות לחץ דם — נכשלו עוד בניסויי המעבדה‪ .‬טיפולים‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 157‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  158‬פרק חמישה־עשר‬

‫בשיטות שונות לדילול הדם — הקזת דם ועירוי של נוזל עם חומר‬ ‫המרחיב את נפח הדם — עברו לשלב של ניסויים קליניים‪ ,‬אך גם‬ ‫הם נכשלו כישלון חרוץ‪ .‬ההנחה כי הורדת צמיגות הדם תגדיל את‬ ‫הזרימה לאזורים שונים במוח התבררה כשגויה‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫'לאחר סדרת כישלונות‪ ,‬כאשר עמדנו בפני שוקת שבורה'‪ ,‬מספר‬ ‫גרוטה‪' ,‬שאל אותי עמיתי ג'ון מארלר מה אני חושב על ‪tPA‬‬ ‫כאופציה לטיפול בשבץ חריף‪ .‬ותגובתי הייתה‪ :‬מה זה ‪'?tPA‬‬ ‫הפתרון האינטואיטיבי להחזרת זרימת הדם לאזור שנפגע‪ ,‬פתיחת‬ ‫הסתימה‪ ,‬המסת הקריש — נעלם מעיניהם של גרוטה וחלק מחבריו‪.‬‬ ‫ההתמקדות במכניקה של זרימת הדם למוח מנעה מהם לחשוב על‬ ‫פתרונות אפקטיביים שהיו בהישג יד (‪.)Grotta, 2021‬‬ ‫הבנת המערכת הפיזיולוגית המורכבת המביאה ליצירת קריש‬ ‫דם (מיועדת לעצירת זרימת הדם מכלי דם שנפגע) ולהתמוססותו‬ ‫לאחר שכלי הדם ִהבריא‪ ,‬מבוססת על צירוף של תצפיות ותגליות‬ ‫רבות שהחלו עוד במאה השמונה־עשרה‪ ,‬כאשר חוקרים שמו לב‬ ‫שהדם אינו נקרש מיד לאחר המוות‪ .‬באמצע המאה התשע־עשרה‬ ‫דיווחו חוקרים שדם שנלקח מאדם חי למבחנה נקרש ואחרי כן‬ ‫מתמוסס תוך ‪ 24-12‬שעות (‪ .)Kwaan, 2014‬תהליך היווצרות‬ ‫הקריש‪ ,‬כפי שאנו מכירים אותו היום‪ ,‬מורכב מסדרה ארוכה‬ ‫של תהליכים אנזימתיים שבסיומה הופך חומר הנקרא פיברינוגן‬ ‫לפיברין לא מסיס הגורם לעצירת זרימת הדם‪ .‬כאשר כלי הדם‬ ‫שנפגע נרפא‪ ,‬הקריש מתמוסס על ידי פעולה של חומר הנקרא‬ ‫פלסמין‪ ,‬המשופעל מפלסמינוגן על שטח הקריש או פני התא על‬ ‫ידי ‪ tPA‬או על ידי חומרים אחרים (‪.)Chapin, Hajjar, 2015‬‬ ‫המעבר מהבנת מערכת הקרישה לפרקטיקה של מימוש היכולת‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 158‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלון הזמן  ‪159  +‬‬

‫של ‪ tPA‬להמס קרישים פתולוגיים שחסמו את המעבר לכלי דם‬ ‫חיוניים כמו הלב והמוח‪ ,‬היה כרוך בסדרה של הישגים שהתבססו‬ ‫על טכנולוגיות מתקדמות‪ :‬טיהור של ‪ tPA‬הומני מתרבית נוזלית‬ ‫של תאי מלנומה; זיהוי המבנה המולקולרי של ‪ ;tPA‬פיתוח מודל‬ ‫והמסתם בבני‬ ‫ַ‬ ‫בבעלי חיים המאפשר לדמות יצירת קרישי דם‬ ‫אדם; טיפול בחולה (מושתל כליה) אחד ב־‪ ,tPA‬ואחרי כן בכמה‬ ‫חולים בשלב החריף של אוטם שריר הלב‪ .‬אחרי הצלחת הניסויים‬ ‫לש ֵּבט וליצור‬ ‫הקליניים הראשונים‪ ,‬חזרו המדענים למעבדה כדי ָ‬ ‫‪ tPA‬בכמות המספיקה לניסויים קליניים גדולים‪ ,‬תחילה בחולי‬ ‫אוטם בשריר הלב ולאחר מכן בחולי שבץ מוחי (‪Collen, Lijnen,‬‬ ‫‪.)2009‬‬

‫‪5‬‬ ‫מיד לאחר קבלת אישור ה־‪ FDA‬עברה הקבוצה שהובילה את‬ ‫המחקר של ‪ NINDS‬למסגרת של מחקר תצפיתי פרוספקטיבי פתוח‬ ‫(ללא קבוצת ביקורת)‪ .‬החולים גויסו מבית החולים האוניברסיטאי‬ ‫ומשני בתי חולים קהילתיים ביוסטון‪ ,‬טקסס‪ ,‬והיו נתונים למעקב‬ ‫שוטף‪ .‬במשך שנה טופלו במרכזים רפואיים אלה ‪ 30‬חולים בגילאים‬ ‫‪ 90-32‬ב־‪ tPA‬כ־‪ 3‬שעות או פחות אחרי התפתחות התסמינים של‬ ‫שבץ מוחי‪ .‬הטיפול ניתן ל־‪ 6%‬מהחולים שאושפזו עם שבץ איסכמי‬ ‫(על רקע חסימת כלי דם במוח) בבית החולים האוניברסיטאי‬ ‫ול־‪ 1.1%‬מאלה שאושפזו בבתי החולים הקהילתיים (‪Chiu, Krieger,‬‬ ‫‪.)Villar-Cordova, et al., 1998‬‬ ‫התוצאות היו דומות מאוד למחקר הקליני‪ .‬שיעור הדימומים‬ ‫שגרמו לנזק נוירולוגי היה ‪ ,7%‬ב־‪ 3%‬הדימום היה קטלני‪ ,‬ו־‪37%‬‬ ‫מהחולים החלימו וחזרו לתפקוד מלא‪ .‬הדיווח מהפרקטיקה אמנם‬ ‫אישש את תוצאות המחקר הקליני‪ ,‬אך הבהיר כי ההיתכנות של‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 159‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  160‬פרק חמישה־עשר‬

‫עמידה בלוח הזמנים הנדרש‪ ,‬כ־‪ 3‬שעות‪ ,‬כדי להשיג את התוצאה‬ ‫הרצויה‪ ,‬היא נמוכה‪.‬‬ ‫במטא־אנליזה שנערכה בשנת ‪ 2003‬סוכמו תוצאות של ‪2639‬‬ ‫חולים שקיבלו ‪ tPA‬בשלב החריף של שבץ מוחי איסכמי‪ ,‬שהתקבלו‬ ‫מ־‪ 15‬מרכזים רפואיים‪ .‬אצל ‪ 20%‬מהחולים נרשמה הפרה של‬ ‫הפרוטוקול הטיפולי כפי שנקבע על ידי המועצה הלאומית‬ ‫לנוירולוגיה‪ .‬נמצא כי שיעורי התמותה במרכזים השונים היה‬ ‫במתאם גבוה לשיעורי הפרת הפרוטוקול הטיפולי (‪.)Graham, 2003‬‬ ‫ב־‪ 29‬בתי החולים באזור קליבלנד התקבלו בשנים ‪1998-1997‬‬ ‫‪ 3948‬חולים עם אבחנה של שבץ איסכמי‪ 72 .‬חולים (‪ )1.8%‬קיבלו‬ ‫‪ .tPA‬אצל ‪ 11‬חולים (‪ )15.7%‬התפתח דימום תוך־מוחי עם נזק‬ ‫נוירולוגי בשעות הראשונות לאחר הטיפול‪ 6 .‬מהם נפטרו‪ .‬ב־‪50%‬‬ ‫מהחולים נרשמה סטייה מהפרוטוקול הטיפולי‪ .‬ההפרה הבולטת‬ ‫בחולים שפיתחו דימום‪ ,‬בהשוואה לאלה שלא פיתחו דימום‪ ,‬הייתה‬ ‫(מעבר לחלון של ‪ 3‬שעות)‪ .‬על רקע זה‪ ,‬שיעור‬ ‫מתן טיפול מאוחר ֵ‬ ‫התמותה בבית החולים בקרב החולים עם שבץ מוחי שקיבלו ‪tPA‬‬ ‫היה גבוה משמעותית מחולים שלא קיבלו את התרופה — ‪15.7%‬‬ ‫לעומת ‪.)Katzan, Furlan, Lloyd, 2000( 5.1%‬‬ ‫יוזמה לשיפור איכות הטיפול ב־‪ 9‬בתי חולים בקליבלנד בשנים‬ ‫‪ 2000-1999‬הניבה פרי‪ .‬שיעור הפרות הפרוטוקול לטיפול ב־‪ tPA‬ירד‬ ‫מ־‪ 50%‬ל־‪ ,19.1%‬ושיעור הדימומים התוך־מוחיים לאחר מתן ‪tPA‬‬ ‫ירד מ־‪ 15.7%‬ל־‪.)Katzan, Hammer, Furlanet, et al., 2003( 6.4%‬‬

‫‪6‬‬ ‫בתחשיב שנעשה על סמך נתונים שהצטברו מבדיקות ‪ MRI‬בחולים‬ ‫עם שבץ מוחי איסכמי עלה‪ ,‬כי בכל דקה של עיכוב בטיפול ב־‪tPA‬‬ ‫אובדים ‪ 1.9‬מיליון נוירונים‪ 14 ,‬מיליארד סינפסות ו־‪ 12‬ק"מ של‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 160‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלון הזמן  ‪161  +‬‬

‫סיבים עטופים במיאלין (‪ .)Saver, 2006‬במחקר אחר‪ ,‬שבו נעשה‬ ‫מעקב אחר ‪ 2258‬חולים ממרכזים בפינלנד ואוסטרליה‪ ,‬נמצא כי‬ ‫הקדמת הטיפול ב־‪ tPA‬ב־‪ 15‬דקות מקנה לחולים חודש עד חודש‬ ‫וחצי נוספים של חיים ללא נכות‪ ,‬בהשוואה לאלה שלא קיבלו את‬ ‫הטיפול (‪ .)Meretoja, Keshtkaran, Saver, et al., 2014‬נתונים אלה‬ ‫מחזקים את הנתונים מהמחקרים הקליניים ומבססים את הטענה‬ ‫כי השינוי בפרקטיקה של טיפול בחולים עם שבץ מוחי איסכמי‬ ‫חייב לכלול שינוי חינוכי וארגוני‪ ,‬שיאפשר מתן טיפול קרוב ככל‬ ‫האפשר לזמן האירוע‪.‬‬ ‫במטרה לקדם את מודעות הציבור לתסמינים של שבץ מוחי‬ ‫ולצורך להגיע לבית החולים מהר ככל האפשר‪ ,‬יזמו גופים שונים‬ ‫תכניות חינוך והסברה בקהילה‪ ,‬ברשתות חברתיות ובערוצי‬ ‫התקשורת השונים‪ .‬בסקירה של ‪ 27‬מחקרי הערכה נמצא‪ ,‬כי‬ ‫למסעות ההסברה‪ ,‬הקמפיינים‪ ,‬הייתה ברוב המקרים הצלחה חלקית‬ ‫בלבד‪ .‬מסקנת הסוקרים הייתה כי להתערבות חינוכית והסברתית‬ ‫יש פוטנציאל להעלות באופן משמעותי את מספר החולים בשבץ‬ ‫חריף שיקבלו טיפול ב־‪ tPA‬תחת האילוצים של חלון הזמן‪ ,‬אך‬ ‫נדרש מאמץ נוסף‪ ,‬ובעיקר מיקוד באוכלוסיית היעד‪ ,‬חולים בסיכון‬ ‫גבוה לפתח שבץ מוחי‪ ,‬ושימוש באמצעים התואמים את יכולותיה‬ ‫והרגליה (‪.)Rasuraa, Baldereschib, Di Carlo, et al., 2014‬‬ ‫האיגוד האמריקאי לרפואת הלב החל גם הוא בשנת ‪ 2014‬ביוזמה‬ ‫מקפת לקיצור הזמן מדלת החולה לקבלת ה־‪Door to Needle( tPA‬‬ ‫‪ .)Time‬במיזם השתתפו כ־‪ 1024‬בתי חולים‪ .‬בשלב הראשון הצליחו‬ ‫לקצר את הזמן בין הדלת למחט (המחוברת לעירוי של ‪ )tPA‬ב־‪15‬‬ ‫דקות‪ .‬בשלב השני איתרו החוקרים ‪ 16‬אסטרטגיות‪ ,‬שבמשולב‬ ‫יכולות לקצר את הזמן עד התחלת הטיפול ב־‪ tPA‬ב־‪ 20‬דקות‬ ‫נוספות‪ .‬בין האסטרטגיות שנמצאו יעילות בקיצור הזמן מהדלת‬ ‫למחט ניתן למנות הודעה מוקדמת מהאמבולנס לבית החולים על‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 161‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  162‬פרק חמישה־עשר‬

‫הגעת חולה שבץ; מיון מהיר בחדר מיון וקריאה לצוות השבץ;‬ ‫הצמדת שעון עצר לגיליון החולה מרגע שאותר חולה שבץ; פענוח‬ ‫מיידי של ההדמיה ‪ CT‬על ידי חבר בצוות שבץ; התחלת טיפול‬ ‫ב־‪ tPA‬בחדר ההדמיה (‪ .)Xian, Xu, Lytle, et al., 2017‬במקביל‬ ‫הושקעו משאבים רבים בפיתוח יחידות ניידות — אמבולנסים‬ ‫שאנשי הצוות שלהם יהיו מסוגלים לתת טיפול ב־‪ tPA‬עוד לפני‬ ‫הגעת החולה לבית החולים‪.‬‬ ‫קבוצה מברלין דיווחה על תוצאות הטיפול בחולי שבץ מוחי‬ ‫חריף באמבולנס המצויד ב־‪ ,CT‬מעבדה‪ ,‬מערכת תקשורת מתקדמת‬ ‫לבית החולים הקרוב‪ ,‬אלגוריתם לזיהוי שבץ‪ ,‬וצוות מיומן‪ .‬מתן‬ ‫‪ tPA‬החל מייד לאחר שהאבחנה של שבץ איסכמי אושרה‪ ,‬עוד‬ ‫לפני ההגעה לבית החולים‪ .‬על פי הדיווח‪ ,‬השימוש באמבולנס‬ ‫קיצר את הזמן מהקריאה מבית החולה ועד התחלת הטיפול ב־‪25‬‬ ‫דקות‪ ,‬והטיפול באמבולנס לא העלה את הסיכון לדימום תוך־מוחי‬ ‫(‪.)Ebinger, Winter, Wendt, et al., 2014‬‬

‫‪7‬‬ ‫המניעים העיקריים להתפתחות הטיפול ישירות לכלי הדם החסומים‬ ‫(אנדו־וסקולר) בשבץ מוחי‪ ,‬היו השאיפה להרחיב את חלון הזמן‬ ‫מעבר ל־‪ 3‬שעות והשיעור הנמוך של פתיחה מלאה או כמעט‬ ‫מלאה של חסימת עורקים גדולים בטיפול תוך־ורידי ב־‪.tPA‬‬ ‫למרות שהמחקר שבו הוזרק אורוקינזה (חומר אחר הממיס קרישים)‬ ‫ישירות לעורק גדול חסום (‪ ,)Middle Cerebral Artery‬הסתיים‬ ‫בהצלחה חלקית ולא מספקת‪ ,‬החלו מרכזים רבים בעולם להציע‬ ‫טיפול בממיסי קרישים ישירות לתוך העורק הפגוע‪ .‬עם זאת עדיין‬ ‫נותרו ספקות רבים באשר להצלחת השיטה ולבטיחותה‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2013‬התפרסמו תוצאות של שלושה מחקרים מבוקרים‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 162‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלון הזמן  ‪163  +‬‬

‫שנדמה היה כי הנחיתו מהלומה כבדה על התיאוריה שטיפול‬ ‫ישיר בעורק החסום‪ ,‬אם על ידי תרופה ממיסת קרישים או‬ ‫באמצעים מכניים‪ ,‬יכול לשפר את התוצאות הקליניות או להרחיב‬ ‫את חלון הזמן לתחילת הטיפול בהשוואה לטיפול תוך־ורידי‬ ‫ב־‪ .tPA‬במחצית הראשונה של שנת ‪ 2015‬חל מהפך‪ .‬תוצאות‬ ‫של חמישה מחקרים מבוקרים רב־מרכזיים‪ ,‬שבהם השתתפו‬ ‫חולים עם שבץ איסכמי חריף‪ ,‬הראו יתרון בולט וחד־משמעי‬ ‫להתערבות ישירה בכלי החסום בהשוואה לטיפול תוך־ורידי ב־‪tPA‬‬ ‫(‪.)Furlan, 2015‬‬ ‫במחקר שנערך בארצות הברית‪ ,‬שבו השתתפו ‪ 196‬חולים‬ ‫מ־‪ 39‬מרכזים‪ ,‬נמצא כי חולי שבץ עם חסימה בכלי דם גדול‬ ‫שעברו טיפול תוך־ורידי ב־‪ ,tPA‬ואחרי כן הרחקה של קריש הדם‬ ‫באמצעות צינור מרושת הלוכד את הקריש ושולף אותו מכלי הדם‬ ‫(‪ ,)stent-retriever‬הושגו תוצאות טובות משמעותית מאשר בחולים‬ ‫שטופלו ב־‪ tPA‬תוך־ורידי בלבד‪ :‬עצמאות תפקודית מלאה לאחר‬ ‫שלושה חודשים — ‪ 60%‬לעומת ‪ ,35%‬דימום סימפטומטי לתוך‬ ‫המוח — ‪ 0%‬לעומת ‪.)Saver, Goyal, Bonafe, et al., 2015( 3%‬‬ ‫במחקר שנערך בספרד‪ ,‬שגייס ‪ 206‬חולי שבץ עם חסימה בכלי דם‬ ‫גדול‪ ,‬הורחב חלון הזמן לתחילת הטיפול ל־‪ 8‬שעות‪ .‬במחקר זה‬ ‫נמצא כי ‪ 44%‬מהחולים שעברו הרחקה של קריש הדם על ידי ‪stent‬‬ ‫‪ retriever‬היו עצמאיים לאחר שלושה חודשים‪ ,‬בהשוואה ל־‪28%‬‬ ‫שקיבלו טיפול תרופתי בלבד‪ ,‬ואילו שיעור החולים שעברו דימום‬ ‫לתוך המוח היה זהה בשתי הקבוצות‪Jovin, Chamorro,( 1.9% :‬‬ ‫‪.)Cobo, et al., 2015‬‬ ‫אפשר לציין שתי סיבות עיקריות להצלחות ב־‪ :2015‬שיפור‬ ‫ניכר בטכנולוגיה שהביא לפתיחה מהירה ומלאה של הכלי החסום;‬ ‫התקדמות ביכולת של הדמיית כלי הדם במוח לאתר במדויק‬ ‫חסימה בכלי דם גדולים במהירות מירבית‪ .‬הדיוק איפשר להימנע‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 163‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  164‬פרק חמישה־עשר‬

‫מניסיונות מיותרים להמסה או לשליית קריש הדם והקטין את‬ ‫הסיכון לדימום במוח‪.‬‬ ‫למרות ההצלחות הגדולות‪ ,‬סוגיות חשובות עדיין לא מצאו את‬ ‫פתרונן‪ .‬לא ברור עדיין מה שיטת ההדמיה העדיפה‪ ,‬לא הוגדרו‬ ‫קריטריונים מדויקים לבחירת החולים המתאימים לכל אחד מסוגי‬ ‫הטיפול‪ ,‬ולא נקבע האם ובכמה ניתן להגדיל את חלון הזמן עד‬ ‫לביצוע הפעולה (‪ .)Furlan, 2015‬שוב נדרשת המערכת להתאים‬ ‫את עצמה לשינוי המתחייב בפרקטיקה עקב הצלחתם של סדרת‬ ‫הניסויים ב־‪ .2015‬נדרשת הצטיידות והכשרת כוח אדם מתאים‪.‬‬ ‫ומאחר שברור שלא ניתן יהיה לתת את השירות בכל בית חולים‪,‬‬ ‫יש לערוך שינויים בלוגיסטיקה של העברת החולים מביתם לבית‬ ‫החולים המתאים‪.‬‬

‫‪8‬‬ ‫שבץ מוחי הוא עדיין אחד מחלומות הבלהה של האדם המזדקן‪.‬‬ ‫מוראות השבץ — איבוד העצמאות התפקודית‪ ,‬פגיעה בתקשורת‬ ‫הבין־אישית‪ ,‬בידוד והרחקה חברתית והפתאומיות של האירוע‪,‬‬ ‫הטילו אימה על בני אדם רבים‪ .‬במקרים לא מעטים נפגעת גם‬ ‫סביבתו של החולה‪ .‬הטיפול בחולה שבץ כרוך במעמסה אישית‪,‬‬ ‫כלכלית ורגשית‪ .‬ההתפתחויות הטכנולוגיות והפרמקולוגיות שהחלו‬ ‫בסוף המאה העשרים ונמצאות בתהליך נמרץ של שיפור‪ ,‬נותנים‬ ‫בידי הרופאים אמצעים יעילים לטפל בשבץ מוחי חריף ולמנוע‬ ‫בחלק מהחולים את ההידרדרות הנוירולוגית‪ .‬אך בפני היישום של‬ ‫הקידמה המדעית הוצב מכשול רציני — חלון הזמן‪ ,‬הצורך לתת‬ ‫את הטיפול מוקדם ככל האפשר כדי להציל חלק גדול יותר מרקמת‬ ‫המוח‪.‬‬ ‫ההתמודדות עם חלון הזמן נעשית בשלושה מישורים‪ :‬מודעות‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 164‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלון הזמן  ‪165  +‬‬

‫החולים‪ ,‬אמבולנסים מצויידים בכל אמצעי האיבחון והטיפול‪,‬‬ ‫ושינוי התרבות הארגונית של בתי החולים‪ .‬נרשמו אמנם הצלחות‬ ‫בכל המישורים‪ ,‬אך יישום נרחב ומוצלח מחייב השקעות גדולות‬ ‫של משאבים בתפעול ובהכשרת כוח אדם‪ .‬המפתח להצלחה הוא‬ ‫אפוא בידי אנשי מערכת הבריאות המקצים את המשאבים לצרכים‬ ‫השונים‪.‬‬ ‫הממד של חלון הזמן יצר מסלול חדש בפרקטיקה הנוירולוגית‪,‬‬ ‫המדגישה בדיקה פיזיקלית קפדנית וטיפול ומעקב סבלניים אחרי‬ ‫חולים כרוניים‪ .‬בעידן המודרני של טיפול בשבץ חריף‪ ,‬נדרשים‬ ‫חלק מהרופאים הנוירולוגים לעבוד במתכונת של רפואת חירום‬ ‫המחייבת זמינות גבוהה וקבלת החלטות מהירה‪ .‬חלקם חייבים‬ ‫לעבור הכשרה כדי לפתח מיומנות טכנית הנדרשת לסילוק קריש‬ ‫הדם מכלי הדם הפגוע במוח‪.‬‬ ‫הטיפול בחולי שבץ הוא דינמי‪ ,‬מאתגר‪ ,‬ונותן למטפל תמורה‬ ‫מיידית — לראות בעין חידוש של זרימת הדם לאזור חיוני ברקמת‬ ‫המוח והשבת היכולת התפקודית של החולה שנפגעה‪ .‬ויש לכך‬ ‫גם משמעות ארוכת טווח — הידיעה כי כרופא מטפל היית שותף‬ ‫לפעולה שאיפשרה לקבוצה הולכת וגדלה של אנשים לשמור על‬ ‫עצמאותם התפקודית למשך תקופה ארוכה‪ ,‬למרות התרחשות‬ ‫אירוע שעד לפני שני עשורים היה גורם לנכות ולסבל רב‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 165‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 166‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק חמישי‬

‫הקומה העליונה‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 167‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 168‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שישה־עשר‬

‫תשתית רעועה‬ ‫‪1‬‬ ‫לפי ארגון הבריאות העולמי‪ ,‬כ־‪ 320‬מליון מתושבי כדור הארץ‬ ‫סובלים מדיכאון‪ .‬בשני העשורים האחרונים מספרם עלה בכ־‪20%‬‬ ‫(‪ .)World Health Organization, 2017‬הרפואה המדעית לא‬ ‫השלימה עם העובדה ש'מחלה' כל כך נפוצה תישאר בידיהם של‬ ‫הפסיכולוגים והפסיכותרפיסטים‪.‬‬ ‫שלושה מהלכים פורצי דרך נדרשו כדי להטמיע את הדיכאון‬ ‫בפרקטיקה של הרפואה המדעית‪ :‬פיתוח תשתית תיאורטית לביולוגיה‬ ‫של הדיכאון שתאפשר פיתוח תרופות לשימוש בפרקטיקה; יצירת‬ ‫כלי לסיווג ותיוג החולים הסובלים מדיכאון‪ ,‬בבחינת תעודת זכאות‬ ‫להשתתף בניסויים קליניים שיבדקו את השפעת התרופות האנטי־‬ ‫דיכאוניות שיפותחו על ידי המדענים; וכימות חומרת הדיכאון כדי‬ ‫שניתן יהיה להעריך את השפעת התרופה הספציפית בהשוואה‬ ‫לפלצבו או לתרופות אחרות במסגרת ניסויים קליניים‪ .‬שלושת‬ ‫הצעדים האלה נעשו באמצע המאה העשרים על ידי אנשים‬ ‫שונים במקומות שונים תוך תקופה של כשלושה עשורים‪ .‬כפועל‬ ‫יוצא‪ ,‬המדענים בתמיכת חברות התרופות פיתחו מספר רב של‬ ‫תכשירים נוגדי דיכאון‪ ,‬והפרקטיקה של הדיכאון גלשה במהירות‬ ‫מהפסיכיאטריה לרפואה הכללית והפכה לשוק של מוכרים וקונים‪,‬‬ ‫‪169‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 169‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  170‬פרק שישה־עשר‬

‫שערכו נאמד כיום ב־‪ 16‬מיליארד דולר בשנה בארצות הברית‬ ‫בלבד‪ ,‬ועשוי להגיע בשנת ‪ 2027‬ל־‪ 20‬מיליארד דולר (‪Research‬‬ ‫‪.)and Markets, 2000‬‬ ‫בד בבד הלך וגדל מספר המומחים המעלים שאלות נוקבות‬ ‫ומעמידים בספק את הצלחת המהלך ההיסטורי‪ .‬האומנם הפרקטיקה‬ ‫של הדיכאון עונה על הסטנדרטים של הרפואה המדעית? וחמור‬ ‫מכך — האם תרופות חדשות המופיעות בסל שבידי הרופא חדשות‬ ‫לבקרים אכן משפרות את מצב הרוח ואת יכולת התפקוד של בני‬ ‫האדם?‬

‫‪2‬‬ ‫ג'וסף שילדקראוט (‪ ,)Joseph Schildkraut, 1934-2006‬פסיכיאטר‬ ‫מהרווארד‪ ,‬ניסח את הבסיס הביולוגי להתפתחותם של תסמינים‬ ‫דיכאוניים בצורה המלאה והמקיפה ביותר‪' :‬בעשור האחרון‬ ‫הצטברו בהדרגה ראיות המצביעות על קשר אפשרי בין הפרעות‬ ‫אפקטיביות (דיכאון‪ ,‬רוממות רוח) ובין שינויים בקטכולאמינים‬ ‫במערכת העצבים המרכזית‪ .‬מקורן של רוב הראיות הללו במחקרים‬ ‫פרמקולוגים‪ ,‬המראים באופן עקבי קשר בין תרופות המשפיעות על‬ ‫קטכולאמינים‪ ,‬בעיקר נוראפינפרין‪ ,‬ובין מצבים רגשיים והתנהגותיים‪.‬‬ ‫תרופות הגורמות להפחתה או לאיון נוראפינפרין במערכת העצבים‬ ‫המרכזית גורמות לדיכאון או להרגעה‪ ,‬ותרופות המעלות את רמות‬ ‫הנוראפינפרין במוח הן אנטי־דיכאוניות ומשפרות את מצב הרוח'‪,‬‬ ‫כתב שילדקראוט במאמר רב־השפעה (‪/.)Schildkraut, 1965‬מלבד‬ ‫נוראפינפרין‪ ,‬יוחסה גם למונואמינים אחרים כמו דופמין וסרוטונין‬ ‫השפעה על הדיכאון‪.‬‬ ‫המסד התיאורטי המתגבש הניע מדענים להעמיק את המחקר‪,‬‬ ‫כימאים העובדים בשירות חברות התרופות לסנתז חומרים נוגדי‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 170‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪171  +‬‬

‫דיכאון‪ ,‬ואת המכונים הלאומיים לבריאות וחברות התרופות להעניק‬ ‫את התקציבים הדרושים למחקרים המדעיים והקליניים‪ .‬הרגולטורים‬ ‫אישרו לשיווק תרופות אנטי־דיכאוניות על סמך הנתונים שהוגשו‬ ‫להם על היעילות והנזק הכרוך בנטילתם‪ ,‬והפרקטיקה הרפואית‬ ‫שינתה את פניה‪.‬‬ ‫שתי תרופות שיועדו למטרות אחרות הניעו את הרעיון‬ ‫והמחקר שהולידו את התיאוריה על תפקידם של הקטכולאמינים‬ ‫במוח‪ :‬רזרפין (‪ ,)Reserpine‬שפותחה ושימשה להורדת לחץ דם‬ ‫גבוה‪ ,‬ואיפרוניאזיד (‪ ,)Iproniazid‬שפותחה ונוסתה כטיפול למחלת‬ ‫השחפת‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫השיח סרפנטינה (‪ ,)Rauwolfia Serpentina Benth‬צמח מרפא‬ ‫נפוץ שהיה בשימוש הרפואה ההודית במשך מאות שנים‪ ,‬שימש‬ ‫את המרפאים בארצות המזרח לטיפול בהכשות של נחשים‪ ,‬הרגעת‬ ‫תינוקות וחולי נפש‪ ,‬להקלת הייסורים של חולים במחלות פרקים‪,‬‬ ‫ומשנות השלושים הופיעו דיווחים ספורדים על שימוש בצמח‬ ‫להורדת לחץ דם (‪.)Monachino, 1954‬‬ ‫רוסטום ואקיל (‪ ,)Rustom Jal Vakil‬מהמחלקה הקרדיולוגית‬ ‫בבומביי‪ ,‬דיווח ב־‪ 1949‬על קבוצה של ‪ 50‬חולים עם יתר לחץ‬ ‫דם ראשוני שקיבלו טיפול יומי בטבליות של השורש המיובש של‬ ‫הסרפנטינה‪ .‬לאחר ארבעה שבועות נמדדה ירידה ממוצעת של לחץ‬ ‫דם סיסטולי ב־‪ 20‬מ"מ כספית אצל ‪ 85%‬מהחולים‪ .‬לפי הדיווח‪,‬‬ ‫שורש הסרפנטינה התגלה כתרופה בטוחה ביותר‪ ,‬ללא תופעות‬ ‫טוקסיות משמעותיות‪ .‬תופעת הלוואי הבולטת ביותר שהופיעה‬ ‫אצל ‪ 20%‬מהחולים הייתה עייפות (‪.)Vakil, 1949‬‬ ‫בשנת ‪ 1952‬הפיקו הכימאים של מעבדות ציבא גייגי‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 171‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  172‬פרק שישה־עשר‬

‫(‪ )Ciba-Geigy‬אלקלואיד פעיל משורש הסרפנטינה — הרזרפין‬ ‫(‪ ,)reserpine‬שנוסה בבעלי חיים ואחרי כן בחולים עם יתר לחץ‬ ‫דם‪ ,‬והשיג תוצאות דומות מאוד לאלה שדווחו אצל החולים‬ ‫שקיבלו את התרופה הצמחית (‪Wilkins, Stone, Judson, et al.,‬‬ ‫‪.)1954‬‬ ‫באמצע שנות החמישים‪ ,‬דיווחים מהודו על סגולותיו המרגיעות‬ ‫של הרזרפין הניעו את החוקרים במערב לנסותו כתרופה נגד‬ ‫מחלות נפש כמו סכיזופרניה‪ .‬במחקר שהשתתפו בו כ־‪ 700‬חולים‬ ‫עם סכיזופרניה כרונית‪ ,‬התקבל רושם כי הרזרפין לא משנה את‬ ‫התהליך הסכיזופרני אך גורם להרגעה‪ .‬כפועל יוצא‪ ,‬החל מחקר‬ ‫אינטנסיבי שביקש לבדוק את דרך פעולתו של הרזרפין על מערכת‬ ‫העצבים המרכזית‪ .‬החוקרים גילו שהחומר גורם לדלדול ממושך של‬ ‫סרוטונין מהמוח בתזמון המתאים להשפעתו המרגיעה (במודל בעלי‬ ‫חיים)‪ .‬קבוצה אחרת של חוקרים הראתה שרזרפין גורם גם לדלדול‬ ‫של הנוראדרנלין (קטכולאמינים)‪ .‬את הדיכוי המוטורי שמתרחש‬ ‫לאחר מתן רזרפין לבעלי חיים ייחסו החוקרים בעיקר להשפעתו‬ ‫על נוראדרנלין ופחות לשינויים ברמת הסרוטונין‪ .‬במקביל הלך‬ ‫והתחזק הרושם הקליני כי רזרפין גורם לדיכאון‪ .‬אך בחינה‬ ‫מדוקדקת של הראיות שעמדו בבסיס הרושם הקליני עוררה ספקות‬ ‫רבים‪.‬‬ ‫סימוכין לקשר בין רזרפין לדיכאון מצויים בתיאורי מקרים‪,‬‬ ‫בסדרות של חולים ובמחקרים מבוקרים משנות החמישים‬ ‫והשישים‪ .‬רובם ככולם כללו חולים שטופלו כנגד יתר לחץ דם‪,‬‬ ‫ואפשר למצוא דיווחים על התפתחות תסמינים של דיכאון לאחר‬ ‫התחלת טיפול ברזרפין‪ ,‬ושיפור בתסמינים עם הפסקתו‪ .‬אך‬ ‫ניתוח קפדני של התצפיות והמחקרים מעלה ספקות לגבי אמינות‬ ‫הדיווח ברמות שונות‪ :‬האבחנה של דיכאון; המידה והמשמעות של‬ ‫השיפור בתסמינים הדיכאוניים; הקשר בין הטיפול ברזרפין והופעת‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 172‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪173  +‬‬

‫הדיכאון‪ ,‬בהינתן שחלק ניכר מהחולים שדיווחו על דיכאון עם‬ ‫נטילת התרופה סבלו מאפיזודות של דיכאון לפני התחלת הטיפול‬ ‫ברזרפין; השיפור בתסמינים הדיכאוניים אחרי הפסקת התרופה‪,‬‬ ‫בהינתן שחלק מהחולים שמצבם השתפר קיבלו במקביל גם טיפול‬ ‫אנטי־דכאוני (נזעי חשמל)‪.‬‬ ‫אך אחרי כל ההסתייגויות ובניפוי דיווחים לא אמינים בעליל‪,‬‬ ‫אפשר להצביע על כך שכ־‪ 10%‬מנוטלי הרזרפין אכן סבלו‬ ‫מדיכאון‪ ,‬אך זהו גם שיעור ההימצאות של דיכאון באוכלוסייה‬ ‫הכללית‪ .‬אולם מאחר שהרוב המכריע של נוטלי רזרפין סובלים‬ ‫ממחלות כרוניות (המתלוות ליתר לחץ דם) והנפיצות של דיכאון‬ ‫באוכלוסיית החולים הכרוניים גבוהה בהרבה מאשר באוכלוסייה‬ ‫הכללית (יש האומדים את שיעורם בכ־‪ ,)50%‬ניתן אפוא להפוך את‬ ‫הקערה על פיה ולטעון שהרזרפין היא תרופה נוגדת דיכאון ולא‬ ‫משרה דיכאון‪ .‬לחיזוק השערה זאת אותרו בסקירת ספרות ארבעה‬ ‫מחקרים מבוקרים שבדקו את השפעת הרזרפין על דיכאון‪ .‬בשניים‬ ‫מהם נמצא כי רזרפין שיפר את התסמינים הדיכאוניים ובשניים‬ ‫האחרים לא נמצאה כל השפעה (‪Baumeister, Mike, Hawkins,‬‬ ‫‪.)et al., 2003‬‬ ‫אות קין שהוטבע על רזרפין כמשרה דיכאון דהה אך לא הוסר‪.‬‬ ‫תוך שנים מעטות כבר היו בשוק תרופות יעילות ובטוחות לטיפול‬ ‫ביתר לחץ דם‪ ,‬הרזרפין הלך ונעלם‪ ,‬וכיום נדיר מאוד למצוא‬ ‫מרשם לרזרפין‪ ,‬למרות שלא הוסר רשמית מהמדפים‪ .‬אחד מעמודי‬ ‫התווך של התיאוריה הקושרת בין דלדול של קטכולאמינים במוח‬ ‫ובין דיכאון קרס‪ .‬התברר כי רזרפין‪ ,‬אחת משתי תרופות המודל‬ ‫שעל בסיסן פותחה התיאוריה‪ ,‬אכן גורם לדלדול קטכולאמינים‪ ,‬אך‬ ‫מחקרים ותצפיות קליניות רבות הראו כי לא קיים קשר בין רזרפין‬ ‫והתפתחות דיכאון‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 173‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  174‬פרק שישה־עשר‬

‫‪4‬‬ ‫עמוד התווך השני של התיאוריה נשען על התרופה איפרוניאזיד‪,‬‬ ‫שפותחה והייתה בשימוש כתרופה אנטי־שחפתית אך תוך זמן קצר‬ ‫עוררה עניין רב בשל תופעות לוואי נוירופסיכיאטריות שהופיעו‬ ‫תוך כדי הטיפול בשחפת‪ .‬התסמינים הנוירולוגיים‪ ,‬שכללו בין‬ ‫השאר סיחרור‪ ,‬רדימות‪ ,‬רפלקסים ערים‪ ,‬ניאורופתיה פריפרית‬ ‫ואצירת שתן‪ ,‬הצביעו על השפעה נרחבת של התרופה על מערכת‬ ‫העצבים (‪ .)Fisher, Mammlok, Tendlau, et al., 1952‬כפועל יוצא‬ ‫החלו להופיע פרסומים מפורטים יותר על תופעות הלוואי בקבוצות‬ ‫חולים ייחודיות‪ .‬מרשימים במיוחד היו השינויים הפסיכולוגיים‬ ‫בחולי שחפת כרונית רתוקים למיטה; אחרי מספר ימים של טיפול‬ ‫באיפרוניאזיד הם נהיו אנרגטיים‪ ,‬במצב רוח טוב‪ ,‬וגילו עירנות יתר‬ ‫ורעב מוגבר‪ .‬בסדרה של ‪ 20‬חולים דיכאוניים שטופלו באיפרוניאזיד‬ ‫— ‪ 12‬דיווחו על שיפור משמעותי בתסמינים הדיכאוניים‪ ,‬ובלטה‬ ‫במיוחד עלייה ניכרת במשקל — כ־‪ 10‬ק"ג בממוצע במהלך הטיפול‬ ‫(‪.)Robitzed, Selikoff, 1952‬‬ ‫אך המחקר שהיטה את הכף פורסם ב־‪ .1957‬נתן קליין‬ ‫(‪ )Nathan Kline, 1916-1983‬ועמיתיו עקבו אחרי ‪ 17‬חולים‬ ‫כרוניים מאושפזים שמצבם הלך והידרדר‪ .‬ב־‪ 70%‬מהם הסתמנה‬ ‫מגמת שיפור בתסמינים הדיכאוניים לאחר שקיבלו מנה יומית של‬ ‫איפרוניאזיד בין ‪ 5‬שבועות ל־‪ 4‬חודשים (‪Loomer, Saunders,‬‬ ‫‪ .)Kline, 1957‬הדיווח התפשט בקהילייה הרפואית כאש בשדה‬ ‫קוצים‪ ,‬ובהיעדר מחסומים רגולטורים נרשמו בשנים ‪1958-1957‬‬ ‫כ־‪ 380,000‬מרשמים של איפרוניאזיד לחולים שאובחנו כדיכאוניים‬ ‫(‪ .)Floody, Dixon, Mattia, 1958‬בשנת ‪ 1961‬הורדה התרופה‬ ‫מהמדפים עקב חשד לקשר בין נטילתה לבין התפתחות צהבת‪.‬‬ ‫מספרם המועט של החולים שהשתתפו בניסויים הפתוחים‪ ,‬היעדר‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 174‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪175  +‬‬

‫קבוצת ביקורת והיעדר סמיות‪ ,‬בנוסף לבעיות מתודולוגיות אחרות‪,‬‬ ‫העלו ספקות רבים באשר לאמינות של הדיווחים על התכונות‬ ‫האנטי־דיכאוניות של האיפרוניאזיד‪.‬‬ ‫במעבדה מצב העניינים היה יותר מבטיח‪ .‬ב־‪ 1952‬ארנסט זלר‬ ‫(‪ ,)Ernst Albert Zeller, 1907-1987‬ביוכימאי משיקגו‪ ,‬ועמיתיו‬ ‫דיווחו שאיפרוניאזיד הוא מעכב פוטנטי של האנזים מונואמין‬ ‫אוקסידזה המאיין את הנוראדרנלין‪ ,‬וגורם לעליית רמת הנוראדרנלין‪,‬‬ ‫שעל פי התיאוריה אמור לגרום להיעלמות התסמינים הדיכאוניים‬ ‫(‪ .)Zeller, Barsky, Fouts, et al., 1952‬קבוצת חוקרים אחרת‬ ‫הראתה כי מתן איפרוניאזיד לחיות מעבדה גרמה לעלייה מהירה‬ ‫של עד פי ‪ 3-2‬ברמות הסרוטונין האנדוגני במוח (‪Udenfriend,‬‬ ‫‪ ,)Weissbach, Bogdanski, 1957‬ולכן יש לו פוטנציאל לשמש‬ ‫כתרופה אנטי־דיכאונית‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫למרות שמהר מאוד התברר שאין תמיכה אמפירית הולמת להנחה‬ ‫שרזרפין משרה דיכאון ואיפרוניאזיד מפיג דיכאון בבני אדם‪,‬‬ ‫הקהילייה הרפואית־מדעית דבקה בהנחות אלה בעיקשות רבה‪.‬‬ ‫שאם לא כן‪ ,‬הייתה נשמטת הקרקע מתחת להיפותיזה המונואמינית‬ ‫(קטכולאמינית) הקושרת בין דיכאון ובין רמת הקטכולאמינים‬ ‫והסרוטונין בסינפסות במוח‪.‬‬ ‫הפסיכיאטריה בעידן המודרני לא הייתה מוכנה לשלם את מחיר‬ ‫הפרצה הראשונה‬ ‫אובדן ההיפותיזה הזו‪ .‬שכן התיאוריה הזו הייתה ּ ִ‬ ‫שאיפשרה לה להיכנס לרפואה המדעית כחברה מן המניין ולחולל‬ ‫את המהפכה הפסיכו־פרמקולוגית בשנות החמישים והשישים‪.‬‬ ‫עד אז נחשבה הפסיכיאטריה לטריטוריה זרה לרפואה המדעית‪,‬‬ ‫שהייתה מבוססת על הסברים פסיכואנליטיים (ללא בסיס ביולוגי)‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 175‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  176‬פרק שישה־עשר‬

‫בצד טיפולים ברבריים‪ ,‬ורובם לא אפקטיביים (למשל סטימולציה‬ ‫חשמלית של המוח)‪ .‬התיאוריות הביוכימיות של הפרעות נפשיות‬ ‫ופיתוח תרופות ייעודיות לתיקון הפגמים ברמת הסינפסה במוח‬ ‫סייעו לקדם את מעמדה ואת יוקרתה של הפסיכיאטריה בקהילייה‬ ‫הרפואית ובעיקר בציבור הרחב‪.‬‬ ‫התיאוריה הביולוגית הכשירה את הקרקע לפרויקטים מחקריים‬ ‫שקידמו את הבנת המנגנונים במוח הקשורים למחלות הנפש‪,‬‬ ‫ואיפשרה פיתוח של תרופות חדשות בקצב מהיר‪ .‬חברות התרופות‬ ‫משקיעות מאמצים והון רב בשיווק התרופות; הן מעדיפות אסטרטגיה‬ ‫שיווקית המבוססת על הטיעון שהתרופות הפסיכיאטריות מתקנות‬ ‫חוסר איזון ביוכימי על פני הסטיגמה הכרוכה במחלות נפש‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫הצעד השני בדרך אל הטמעת הטיפול בדיכאון במסגרת הפרקטיקה‬ ‫של הרפואה המדעית היה שינוי רדיקלי בשיטת הסיווג של החולים‬ ‫במחלת נפש‪ .‬התשתית למהפכה היו קריטריונים לאבחנה של ‪15‬‬ ‫הפרעות נפשיות שנוסחו על ידי ג'ון פיינר (‪John Feighner, 1937-‬‬ ‫‪ ,)2006‬מתמחה בפסיכיאטריה מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס‪.‬‬ ‫המטרה שעמדה לנגד אלי רובינס (‪ ,)Eli Robins, 1884-1921‬ראש‬ ‫המחלקה שבה עבד‪ ,‬כאשר הקצה את פיינר לפרויקט של פיתוח‬ ‫הקריטריונים‪ ,‬הייתה לשפר באופן מהותי את מידת ההדירות‬ ‫(מהימנות) של הבדיקה הפסיכיאטרית‪ ,‬והחזרתיות (רפליקציה) של‬ ‫המחקרים בפסיכיאטריה‪ .‬הוא ראה בשינוי הזה תנאי הכרחי‪ ,‬אך‬ ‫לא מספיק‪ ,‬הנדרש כדי להפוך את הפסיכיאטריה לדיסציפלינה‬ ‫מדעית‪ .‬המאמר שבו הופיעו הקריטריונים היה המאמר המצוטט‬ ‫ביותר בהיסטוריה של הפסיכיאטריה (‪Feighner, Robins, Guze,‬‬ ‫‪.)et al., 1972‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 176‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪177  +‬‬

‫בשלב הבא הצטרפו למאמץ רוברט שפיצר (‪Robert Spitzer,‬‬

‫‪ ,)1932-2015‬פרופסור לפסיכיאטריה מאוניברסיטת קולומביה‪,‬‬ ‫וחוקרים אחרים‪ ,‬בתמיכת המכון הלאומי לבריאות הנפש‪ .‬הצוות‬ ‫המורחב עבד בקדחתנות כדי לשנות‪ ,‬להרחיב‪ ,‬ללטש‪ ,‬לאגד ולמסד‬ ‫את הקריטריונים האבחנתיים של פיינר‪ .‬תוצר עבודתם‪' ,‬קריטריונים‬ ‫אבחנתיים למחקר'‪ ,‬אכן הביא לעלייה ניכרת בהדירות הסיווג‬ ‫האבחנתי של חולים שגויסו למחקרים שבדקו אמצעים טיפוליים‬ ‫בחולים פסיכיאטריים‪.‬‬ ‫המעבר מהמחקר לקליניקה היה בלתי נמנע‪ ,‬והמועמד הטבעי‬ ‫ליצירת מערכת קריטריונים מוסכמת כבסיס לאיבחון קליני היה‬ ‫רוברט שפיצר‪ ,‬ולא רק בגלל הניסיון שצבר בעיצוב הקריטריונים‬ ‫למחקר‪ ,‬אלא בעיקר בשל כישוריו הפוליטיים ויכולתו המוכחת‬ ‫לפעול כמגשר בין מגוון דעות ולהגיע להסכמה רחבה ככל‬ ‫האפשר‪.‬‬ ‫המהפכה הושלמה בשנת ‪ ,1980‬עם צאתה לאור של המהדורה‬ ‫השלישית של ספר האבחנות הפסיכיאטריות (‪Diagnostic and‬‬ ‫‪ .)Statistical Manual of Mental Disorders — DSM‬על גודל‬ ‫השינוי ניתן ללמוד מההספד שהתפרסם בכתב העת ‪ Lancet‬עם‬ ‫מותו של שפיצר‪' :‬בוב שפיצר‪ ,‬הפסיכיאטר המשפיע ביותר בדורו‪,‬‬ ‫עיצב את הפסיכיאטריה יותר מכל אחד אחר בחמישים השנים‬ ‫האחרונות‪ .‬לעתים נדירות רבים כל כך חייבים כה הרבה לאדם‬ ‫אחד' (‪.)Frances, 2016‬‬

‫‪7‬‬ ‫הגדרה של אבחנות חדשות וניסוח כללים מדויקים להכללה וניפוי‬ ‫לכל אבחנה המבוססים על הסימפטומים של החולה היא הדרך‬ ‫היחידה‪ ,‬כך סברו שפיצר ושולחיו‪ ,‬להגדיל את מהימנות הסיווג‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 177‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  178‬פרק שישה־עשר‬

‫של מחלות הנפש‪ ,‬להשתחרר מהמצב הכאוטי שבו הייתה שרויה‬ ‫הפסיכיאטריה ולהביא לכך ששלושה פסיכיאטרים הבודקים אדם‬ ‫אחד יגיעו למסקנות דומות‪ ,‬הן לגבי השאלה אם הוא נורמלי או‬ ‫סובל מהפרעה נפשית‪ ,‬והן לגבי סוג ההפרעה הנפשית שהוא לוקה‬ ‫בה‪ .‬בראש מעייניהם עמדה המהימנות של תהליך האיבחון‪.‬‬ ‫בשלב הראשון כינס שפיצר חבורה של פסיכיאטרים בעלי‬ ‫מוניטין לדיונים מרתוניים על פי נושאים מוגדרים ב־‪ 25‬ועדות‬ ‫שונות‪ .‬על סמך הדיונים הוא ניסח בקפידה את הקריטריונים להכללת‬ ‫חולה בכל קטגוריה אבחנתית‪ .‬בניסוחיו המוקפדים עשה שפיצר‬ ‫מאמץ ניכר כדי לצמצם עד למינימום את היכולת של הפסיכיאטר‬ ‫המשתמש בספר האבחנות לפרשנות אישית‪ .‬היה זה תנאי הכרחי‬ ‫להגדלת ההדירות של תהליך האיבחון הפסיכיאטרי‪ .‬אך נוכח גוף‬ ‫הידע הנקוב ככברה‪ ,‬נדרש שפיצר לחפות על הפרצות בקביעות‬ ‫שרירותיות רבות‪ .‬המחבר העיקרי — ויש שיאמרו היחיד — של ספר‬ ‫האבחנות הפסיכיאטריות היה אפוא שפיצר‪ .‬המשתתפים המכובדים‬ ‫האחרים היו אמצעי להעניק לספר הכרה בקהילייה המקצועית‬ ‫ובציבור הרחב‪.‬‬ ‫השלב הבא היה מחקר שדה מקיף‪ ,‬שבו נדרשו ‪ 500‬פסיכיאטרים‬ ‫לאבחן ‪ 12,000‬נבדקים על סמך ספר האבחנות של שפיצר‪,‬‬ ‫כדי לבדוק את רמת המהימנות של האבחנות‪ .‬למרות הביקורת‬ ‫על המתודולוגיה של המחקר וחילוקי דעות לגבי הפרשנות של‬ ‫התוצאות‪ ,‬הניסוי הוכרז כהצלחה‪.‬‬ ‫השלב השלישי היה מסע שיווק אגרסיבי הן בקהילייה של‬ ‫הפסיכיאטרים והן מחוצה לה‪ .‬המהדורה השלישית של ספר‬ ‫האבחנות של מחלות הנפש נמכרה ביותר ממיליון עותקים‪ ,‬והוא‬ ‫הפך לספר חובה בבתי הספר לרפואה ובהתמחות הפסיכיאטרית‬ ‫בארצות הברית ובארצות רבות אחרות (‪.)Mayes, Horwitz, 2005‬‬ ‫מאז יצאו שתי מהדורות נוספות של הספר (הרביעית ב־‪1994‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 178‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪179  +‬‬

‫והחמישית ב־‪ )2013‬שגובשו על ידי צוותי משימה בראשותם של‬ ‫אנשי מפתח בקהילייה הפסיכיאטרית‪.‬‬ ‫כדי להדגים את התוצר של מהפכת האיבחון‪ ,‬להלן הקריטריונים‬ ‫לאבחנה של דיכאון על פי המהדורה החמישית של ספר האבחנות‬ ‫למחלות נפש‪:‬‬ ‫אבחנה של דיכאון 'גדול' (‪Major Depressive — MDD‬‬ ‫‪ )Disorder‬מחייבת לפחות אפיזודה דיכאונית 'גדולה' (‪Major‬‬ ‫‪ )Depresive Episode — MDE‬אחת‪ ,‬שאינה חלק מהפרעה פסיכוטית‬ ‫או מהפרעה מאנית‪ .‬אפיזודה 'גדולה' מחייבת קיומם של חמישה‬ ‫או יותר מהסימפטומים הבאים במשך תקופה של לפחות שבועיים‪,‬‬ ‫המייצגים שינוי מהמצב הקודם; לפחות אחד מהסימפטומים הוא‪:‬‬ ‫מצב רוח דיכאוני או אובדן עניין והנאה‪ .‬להלן הסימפטומים‪ :‬מצב‬ ‫רוח דיכאוני רוב היום‪ ,‬כמעט בכל יום; ירידה ניכרת בעניין והנאה‬ ‫מכל או כמעט מכל הפעילויות רוב היום כמעט בכל יום; אובדן‬ ‫משקל משמעותי (ללא דיאטה מכוונת)‪ ,‬או תוספת משקל (שינוי‬ ‫של יותר מ־‪ 5%‬ממשקל הגוף בחודש)‪ ,‬או ירידה או עלייה בתיאבון‬ ‫כמעט בכל יום; חוסר שינה או שינת יתר כמעט בכל יום; סערת רוח‬ ‫או דיכוי פסיכומוטורי כמעט בכל יום; עייפות ואובדן מרץ כמעט‬ ‫בכל יום; תחושה של חוסר ערך או אשמה מוגזמת או לא מתאימה‬ ‫לנסיבות כמעט בכל יום; ירידה ביכולת להתרכז ולחשוב‪ ,‬חוסר‬ ‫החלטיות כמעט בכל יום; מחשבות חוזרות על המוות‪ ,‬מחשבות‬ ‫אובדניות חוזרות ללא תכנית ספציפית‪ ,‬או ניסיון התאבדות או‬ ‫תכנית ספציפית להתאבדות (‪Diagnostic and Statistical Manual‬‬ ‫‪.)of Mental Disorders, 5th ed., 2013‬‬ ‫טביעות האצבע של שפיצר ניכרות היטב‪ :‬קווי חיתוך ברורים‬ ‫וחדים אך שרירותיים (חמישה או יותר סימפטומים במשך לפחות‬ ‫שבועיים)‪ .‬ועדיין נותרו מונחים ('ניכרת'‪' ,‬מוגזמת' או 'לא מתאימה')‬ ‫המחייבים שיפוט של הבודק‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 179‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  180‬פרק שישה־עשר‬

‫‪8‬‬ ‫האם הצעד הפוליטי המזהיר של שפיצר הצליח לקרב בין‬ ‫הפסיכיאטריה לרפואה המדעית? במחקר שדה שנערך בארצות‬ ‫הברית ובקנדה התברר כי המשימה המוגדרת של הגדלת המהימנות‬ ‫של האבחנה הפסיכיאטרית הושגה רק בחלקה‪ .‬ב־‪ 11‬מרכזים עברו‬ ‫חולים בדיקה לצורך איבחון אצל שני פסיכיאטרים בלתי תלויים‪,‬‬ ‫והמהימנות נקבעה על פי מידת ההסכמה בין שניהם וסווגה לכמה‬ ‫קטגוריות‪ :‬טובה מאוד‪ ,‬טובה‪ ,‬בספק‪ ,‬נמוכה מאוד‪ .‬אמנם בחלק‬ ‫מהקטגוריות האבחנתיות מידת ההסכמה הייתה טובה מאוד או טובה‪,‬‬ ‫אך בהפרעה הדיכאונית ההסכמה הייתה בינונית עד נמוכה (‪Regier,‬‬ ‫‪ .)Narrow, Clarke, et al., 2013‬ממצא זה‪ ,‬לדעת המחברים‪ ,‬מאשר‬ ‫סוד גלוי בין הפסיכיאטרים‪ :‬מהימנותם של הקריטריונים לאיבחון‬ ‫הפרעה דיכאונית 'גדולה'‪ ,‬כפי שנוסחו בספר האבחנות‪ ,‬היא נמוכה‪,‬‬ ‫בעיקר כי הם מתעלמים מחוויות בסיסיות שהאדם חווה במהלך‬ ‫האפיזודה הדיכאונית (‪.)Nussbaum, 2020‬‬ ‫סימני השאלה לגבי תקפות הקטגוריות האבחנתיות הכלולות‬ ‫בספר האבחנות הם בעיה חמורה לא פחות‪ .‬האם מערכת הסיווג‬ ‫הפסיכיאטרית המודרנית אכן הצליחה ליצור קבוצות הומוגניות‬ ‫של 'חולים' המובחנות מחולים אחרים ומ'בריאים'? הספקות‬ ‫מבוססים על שלושה טיעונים‪ :‬היעדר בסיס ידע המקשר את‬ ‫מקבצי הסימפטומים לנקודת ייחוס ביולוגיות; התהליך השרירותי‬ ‫של קביעת קווי החיתוך בזמן או בחומרה; התעלמות מההקשר‬ ‫של התפתחות ההפרעה הנפשית או ממידתיות התגובה למאורעות‬ ‫ולהתרחשויות בחיי היום יום (‪ .)Hyman, 2021‬לא מעטים חולקים‬ ‫על אחד מהעקרונות המנחים את ניסוח הקריטריונים בספר האבחנות‬ ‫הפסיכיאטריות — האומנם ניתן להתעלם מההקשר שבו התרחשה‬ ‫ההפרעה הדיכאונית? שואלים האפיקורסים‪ .‬וכדוגמה‪ :‬האם ניתן‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 180‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪181  +‬‬

‫להתייחס לדיכאון על רקע ֵא ֶבל על מות אדם קרוב כמו לדיכאון‬ ‫על רקע פיטורין‪ ,‬או ללא רקע נראה לעין?‬ ‫כתשע שנים אחרי צאת המהדורה החמישית‪ ,‬במרץ ‪ ,2022‬לאחר‬ ‫אין ספור דיונים‪ ,‬נוספה לספר האבחנות אבחנה חדשה‪ :‬הפרעת יגון‬ ‫מתמשכת — ‪Boelen, Eisma, Smid,( Prolonged Grief Disorder‬‬ ‫‪ ,)et al., 2020; Mulder, 2008‬המציינת ֵא ֶבל ממושך וקשה‪ ,‬בדרך‬ ‫כלל לאחר מותו של אדם קרוב‪ ,‬ומחריגה אותה מאבחנת הדיכאון‬ ‫ה'גדול'‪ .‬ניתן לומר כי זהו ניסיון נוסף לאכול מן העוגה ולהשאיר‬ ‫אותה שלמה‪ .‬לא משנים את השיטה — מגדירים אפיזודה כדיכאון‬ ‫ללא התייחסות להקשר שבו התפתחה‪ ,‬ומגדירים קטגוריה חדשה‬ ‫לאירוע דיכאוני חריג‪.‬‬ ‫כל הטכניקות הסטטיסטיות (ובכללן השיטות הטקסומטריות‪,‬‬ ‫הנחשבות לאמינות ביותר) שבחנו את המבנה הסמוי של סימפטומים‬ ‫דיכאוניים‪ ,‬הראו כי ההבדלים בין תנודות במצב רוח של אוכלוסייה‬ ‫המוגדרת כנורמלית ושל אוכלוסייה המסוּ וגת כסובלת מדיכאון‬ ‫'גדול' הם בדרגת הדיכאון ולא בעצם קיומו‪ .‬לשון אחרת‪ ,‬לא ניתן‬ ‫לחלק באופן קטגורי את הסימפטומים הדיכאוניים וליצור מקבץ‬ ‫של סימפטומים שיאפשרו להבחין בין 'חולים' ובריאים‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫מתעורר החשש כי הקטגוריות האבחנתיות שיצרו שפיצר וחבריו‬ ‫מייצגות פנוטיפ הטרוגני המעכב ומפריע לביצוע מחקר הולם‬ ‫על מערך הסיבות להפרעה נפשית ספציפית‪ ,‬וכפועל יוצא — על‬ ‫מידת השפעתן של תרופות שאמורות לתקן את הפגמים הביולוגיים‬ ‫(‪.)Mulder, 2008‬‬

‫‪9‬‬ ‫כיום‪ ,‬יותר מארבעים שנה אחרי פרסום המהדורה השלישית של‬ ‫ספר האבחנות של ההפרעות הנפשיות‪ ,‬קיימת הסכמה רחבה כי‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 181‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  182‬פרק שישה־עשר‬

‫למהלך הנועז של שפיצר יש לפחות שלוש תוצאות בעייתיות‪,‬‬ ‫בלשון המעטה‪( :‬א) איבחון יתר מסיבי — חולים רבים מתויגים‬ ‫כחולים בהפרעה נפשית למרות שאינם לוקים בה; (ב) ל'מגפות'‬ ‫של העשורים האחרונים — דיכאון‪ ,‬חרדה והפרעות קשב וריכוז‬ ‫— תורמים במידה רבה ניסוח מרחיב של הקריטריונים להכללה‬ ‫על פי הכללים של ספר האבחנות‪ .‬עצב הופך מיד לדיכאון ופחד‬ ‫לחרדה (‪( ;)Dyer, 2021‬ג) חולים עם סימפטומים נפשיים דומים‬ ‫אך בדרגות חומרה שונות נכללים באותה קטגוריה אבחנתית וזוכים‬ ‫לטיפול דומה‪ ,‬למרות שמהלך המחלה‪ ,‬מידת השפעתה על איכות‬ ‫החיים והתגובה לטיפול שונים לחלוטין‪ .‬מחקרים שונים מורים כי‬ ‫התרופות האנטי־דיכאוניות מיטיבות רק עם החולים הקשים‪ ,‬בעוד‬ ‫שהרוב המכריע של המטופלים בתרופות אלה סובלים מדיכאון‬ ‫קל‪.‬‬ ‫איבחון מהיר על פי רשימות של סימפטומים שממנו נגזרת‬ ‫המלצה לטיפול תרופתי תורם במידה ניכרת לתהליך הדפרסונליזציה‬ ‫של החולה‪ .‬רופאים רבים השתכנעו שהכרת החולה כפרט —‬ ‫הכרת הסביבה והנסיבות שבהם התפתחו הסימפטומים הנפשיים‬ ‫— אינה תורמת לתהליך הטיפולי ולכן היא מיותרת‪ .‬הניסיון‬ ‫מלמד אותנו כי גם בעולם רווי תרופות יש חשיבות רבה להכרת‬ ‫החולה ולהעצמתו כפרט ייחודי‪ ,‬ולגילוי אמפתיה עמוקה לסבלו‬ ‫ומצוקותיו‪.‬‬ ‫המהלך הפוליטי המזהיר של שפיצר לא קידם את ההבנה‬ ‫הביולוגית של ההתנהגות האנושית‪ ,‬ולעומת זאת העמיק את הניכור‬ ‫ואת חוסר האמון בין האדם הסובל ממצוקות נפש ובין רופאיו‪.‬‬ ‫התוצאה הבלתי נמנעת היא משבר עמוק בעידן של חוסר יציבות‬ ‫מאי־פעם‪.‬‬ ‫ובדידות‪ ,‬כאשר הסיוע הנפשי נחוץ יותר ֵ‬

‫‪03/07/2023 14:38:02‬‬

‫‪.indd 182‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪183  +‬‬

‫‪10‬‬ ‫הצעד השלישי החותם את המהפכה המדעית בהפרעות נפש הוא‬ ‫הטמעה של תפיסת 'האדם הממוצע' לשם יצירת מדד כמותי‬ ‫להערכת חומרה של הפרעה נפשית‪.‬‬ ‫התפיסה של ה'אדם הממוצע' היא מרכיב מכריע במבנה‬ ‫התיאורטי של חקירה השוואתית‪ ,‬אבן היסוד של הניסוי הקליני‬ ‫המבוקר והבסיס להערכת התרופות‪ ,‬שיצרו מדענים ככלים‬ ‫להתמודד עם תהליכים פתולוגיים — חולי ומחלה‪ .‬על פי תפיסה‬ ‫זו‪ ,‬כאשר אנו מתמקדים בתכונה אחת או במאפיין אחד של האדם‪,‬‬ ‫אנו מסוגלים להפיק מתוך קבוצה של אנשים ערך אחד (כמותי)‬ ‫של תכונה זו שיהיה מאפיין אמיתי של הקבוצה כולה‪ .‬לקבוצות‬ ‫שונות יהיה אפוא 'אדם הממוצע' שונה‪ ,‬והשוואה בין קבוצות היא‬ ‫למעשה השוואה בין ה'אדם ממוצע' המייצג את כל אחת מהקבוצות‬ ‫(‪ .)Tafreshi, 2022‬כימות (הפיכה לערך כמותי) של תכונות או‬ ‫מאפיינים משמעו פירוקם ליחידות שאפשר למנותן על פי כללים‬ ‫וחוקים מוגדרים‪ .‬ישנן תכונות שניתן למדוד ולכמת ישירות (גובה‪,‬‬ ‫משקל‪ ,‬לחץ דם‪ ,‬רמות סוכר)‪ ,‬אך יש מאפיינים שערכם חבוי ולכן‬ ‫הם מחייבים מדידה בלתי ישירה (סימפטומים‪ ,‬יכולת תפקודית‪,‬‬ ‫איכות חיים)‪ ,‬בדרך כלל באמצעות סולמות דירוג‪.‬‬ ‫לכאורה‪ ,‬ניתן לכמת תכונה או מאפיין על ידי דירוג של פריט‬ ‫אחד המכיל את עולם התוכן של המאפיין‪ .‬לדוגמה‪' :‬דרג את מידת‬ ‫הדיכאון שאתה שרוי בו בשבועיים האחרונים (במדרג מ־‪ 0‬עד ‪,5‬‬ ‫כאשר ‪ 0‬ללא דיכאון ו־‪ — 5‬הדיכאון החמור שחווית)'‪ .‬תיאורטית‬ ‫ואמפירית ערכה המדעי של מדידה זו הוא נמוך ותקפותה ירודה‪,‬‬ ‫שכן קשה לייצג מבנים מורכבים בפריט אחד; רגישותם לשינוי‬ ‫נמוכה משום שכל רמת דירוג מייצגת רצועה רחבה על פני‬ ‫הרצף של עצב ודיכאון‪ .‬גם הדירותם נמוכה‪ ,‬שכן קיימים פערים‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 183‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  184‬פרק שישה־עשר‬

‫גדולים בין הערכות שונות (‪Sloan, Aaronson, Cappelleri, et al.,‬‬

‫‪.)2022‬‬ ‫שיפור ניכר בערכה המדעי של תכונה חבויה כדוגמת דיכאון‬ ‫ניתן להשיג על ידי סולמות דירוג רב־פריטיים‪ .‬כל פריט מדרג‬ ‫מרכיב אחד מתפיסת המשתנה הנבדק (לדוגמה‪ ,‬דיכאון)‪ ,‬והציון‬ ‫הסופי (הערך הכמותי) הוא בדרך כלל סיכום הדירוג של כל‬ ‫הפריטים שהוא מכיל‪.‬‬ ‫בבסיס הסולמות הרב־פריטיים עומדות ההנחות הבאות‪ :‬חולי‬ ‫הוא סכום הסימפטומים המוכלים בו; הסימפטומים מיוצגים על‬ ‫ידי מספרים הקשורים בהתנהגות ספציפית; פעולות סטטיסטיות‬ ‫על מספרים אלה משקפות שינוי אקטואלי במציאות הקלינית;‬ ‫היחס בין המספרים מיוצג על ידי אפקט אדיטיבי פשוט‪ ,‬מבלי‬ ‫להתחשב ביחסי גומלין בין הסימפטומים השונים‪ .‬לכל ההנחות‬ ‫האלה לא נמצא תיקוף‪ ,‬ולגבי חלק מהן התקבלו ראיות שיש בהן‬ ‫כדי להפריכן‪.‬‬ ‫על פי פרשנים רבים‪ ,‬השוואה תקפה באמצעות אנליזה סטטיסטית‬ ‫כנדרש במחקרים קליניים מבוקרים מחייבת יחידת מדידה קבועה‪,‬‬ ‫כאשר לשינוי או להבדל בנקודה אחת אותה משמעות לאורך כל‬ ‫הרצף‪ .‬מאחר ובסולמות הדירוג הרב־פריטיים יחידת המדידה אינה‬ ‫קבועה‪ ,‬השוואות על סמך מדידות אלו אינן לגיטימיות‪ .‬עם זאת‬ ‫יש הטוענים כי מדרגים עם פריטים רבים ועם סולמות דירוג רחבים‬ ‫לכל פריט מהווים קירוב טוב למדידה של משתנים עם יחידת‬ ‫מדידה קבועה‪.‬‬

‫‪11‬‬ ‫מקס המילטון (‪ )Max Hamilton, 1912-1988‬התחיל את ההתמחות‬ ‫בפסיכיאטריה ב־‪ 1945‬בבית חולים בלונדון שאליו מסונף מכון‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 184‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪185  +‬‬

‫פסיכיאטרי למחקר‪ .‬כבר מראשית דרכו התמחה בפסיכומטריקה‬ ‫— כימות של תכונות וסימפטומים‪ ,‬אך את מרבית זמנו הקדיש‬ ‫לקליניקה ולהוראה‪ .‬ב־‪ 1953‬עבר לאוניברסיטת לידס ולאחר‬ ‫ארבע שנים עזב את משרתו והקדיש את כל זמנו ומרצו לבניית‬ ‫מדרג להערכת החומרה של דיכאון וחרדה שישמש כמדד לקביעת‬ ‫ההשפעה של תרופה במחקרים קליניים (‪ .)Bech, 2009‬המסקנה‬ ‫הראשונה שאליה הגיע בראשית הדרך הייתה‪ ,‬שהתרשמות כללית‬ ‫ושיקול דעת כוללני אינם קבילים‪ ,‬כי הם אינם מסוגלים להכיל את‬ ‫עולם התוכן העשיר של תופעות כמו דיכאון וחרדה‪ .‬לפיכך ניגש‬ ‫לבנות מדרג המורכב מפריטים רבים‪.‬‬ ‫המדרג הקרוי על שמו של המילטון (‪HRSD — Hamilton Rating‬‬ ‫‪ )Scale Depression‬מבוסס על ריאיון אישי עם חולים שאובחנו‬ ‫כסובלים מדיכאון‪ .‬המדרג מכיל ‪ 17‬פריטים‪ ,‬לכל פריט ‪5-3‬‬ ‫דרגות‪ .‬הדירוג הסופי הוא סכום הדירוגים שנתנו שני הפסיכיאטרים‬ ‫המדרגים באופן בלתי תלוי‪ .‬לדוגמה‪ :‬מצב רוח דכאוני (עצב‪,‬‬ ‫חוסר תקוה‪ ,‬חוסר ישע‪ ,‬חסר ערך)‪ :‬לא קיים — ‪ ;0‬הנבדק מציין‬ ‫תחושות אלה רק בתגובה לשאלות — ‪ ;1‬הנבדק מציין תחושות‬ ‫אלה ספונטנית באמצעות מילים — ‪ ;2‬הנבדק משדר תחושות אלה‬ ‫לא באמצעות מילים אלא באמצעות הבעות פנים‪ ,‬תנוחת גוף‪ ,‬קול‪,‬‬ ‫נטייה לבכי — ‪ ;3‬הנבדק מדווח רק על תחושות אלה בכל דרך‬ ‫(באמצעות מילים ושלא באמצעות מילים) ובאופן ספונטני — ‪.4‬‬ ‫לעומת המדרג המפורט הזה ניתן למצוא בפריטים אחרים מדרג‬ ‫הכולל שלוש דרגות בלבד‪ :‬חסר‪ ,‬קל‪ ,‬חמור‪ .‬ובין שני הקצוות מנעד‬ ‫גדול של דירוגים השונים זה מזה במידה רבה‪.‬‬ ‫הפריטים האחרים עוסקים במגוון רב של תחומים‪ :‬עבודה‬ ‫ופעילויות; יחסי גומלין חברתיים; מין; משקל; תיאבון; שינה;‬ ‫עייפות; רגשות אשמה; מחשבות וניסיונות התאבדות; חרדה;‬ ‫תובנות (הכחשה)‪ ,‬ועוד‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 185‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  186‬פרק שישה־עשר‬

‫‪12‬‬ ‫המאמר המתאר את המדרג של המילטון הופיע ב־‪ 1960‬בעיתון‬ ‫אזוטרי‪ ,‬העיתון היחיד שהסכים לקבלו לפרסום (‪.)Hamilton, 1960‬‬ ‫בראיון שנתן ב־‪ 1982‬סיפר המילטון כי לאחר שפרסם את המדרג‬ ‫הוא הציג אותו בפורומים שונים והתגובות נעו בין אדישות לבוז‬ ‫מוחלט (‪ .)Roth, 1990‬אך כעבור שנים ספורות הלך השימוש‬ ‫במדרג והתפשט עד שהפך למדד ההערכה התקני במחקרים קליניים‬ ‫הבודקים השפעת תרופות על דיכאון‪ .‬גורלה של תרופה חדשה‬ ‫נקבע על פי הירידה במדרג המילטון בתקופת המעקב‪ ,‬בהשוואה‬ ‫לתרופות שכבר נמצאות בשימוש או פלצבו‪.‬‬ ‫ההוכחה לעלייה הדרגתית בשימוש במדרג של המילטון הוא‬ ‫מספר הציטוטים בספרוּ ת‪ :‬המדרג פורסם כאמור ב־‪ ,1960‬ב־‪1980‬‬ ‫כבר צוטט ב־‪ 174‬מאמרים וכיום ביותר מ־‪ .13,000‬חוקרים‬ ‫ואפידמיולוגים ניסו להסביר את הדומיננטיות המוחלטת של‬ ‫המדרג של המילטון במחקרים הקליניים הבודקים תרופות בחולים‬ ‫דיכאוניים‪ ,‬אך ללא הצלחה יתרה‪ .‬הטענה כי לאישיות של המילטון‬ ‫היה חלק מכריע בתפוצת המדרג נבדקה והופרכה‪ .‬בניגוד למה‬ ‫שנטען‪ ,‬לא הייתה לו זכות ראשונים על מדרגי חומרה לדיכאון‬ ‫ולא היו לו קשרים עם חברות התרופות‪ .‬הוא אמנם היה דמות‬ ‫דומיננטית‪ ,‬אך בכיוון ההפוך מהרצוי — מנתץ אלילים‪ .‬הוא היה‬ ‫סוציאליסט ומגן נלהב של ביטוח בריאות ממלכתי בימיה של‬ ‫ראשת ממשלת בריטניה‪ ,‬מרגרט תאצ'ר‪ .‬גם במדרג עצמו אין הסבר‬ ‫מניח את הדעת‪ .‬המדרג של המילטון אינו קל ופשוט עבור החולים‪,‬‬ ‫כפי שניסו רבים לטעון‪ ,‬וגם אינו חסכוני עבור מנהלי המחקרים‬ ‫הקליניים‪ ,‬מה גם ששני פסיכיאטרים האמורים לראיין כל חולה‬ ‫מגדילים את ההוצאות במידה ניכרת‪.‬‬ ‫מדרג המילטון הפך לתקן הזהב של מדדי הדיכאון משני טעמים‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 186‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪187  +‬‬

‫עיקריים‪ :‬הראשון‪ ,‬המדרג נערך באופן שהוביל את הפסיכיאטרים‬ ‫לתפוס דיכאון כאפיזודה הניתנת לטיפול ולא כמצב מתמשך‪.‬‬ ‫תפיסה זו התאימה לאינטרסים שלהם בעידן החדש של טיפול‬ ‫תרופתי אמבולטורי‪ .‬הטעם השני — חומרת הדיכאון כפי שנמדדה‬ ‫על פי מדרג המילטון הייתה דומה להערכה הכוללנית של חומרת‬ ‫הדיכאון על סמך התרשמות קלינית‪ .‬אבל איפכא מסתברא‪,‬‬ ‫שהרי מדרג המילטון נוצר כמדד רב־פריטי כדי להתגבר על‬ ‫המהימנות הנמוכה של ההערכה הכוללנית של דיכאון‪ ,‬אך תוּ קף‬ ‫על ידי אותה הערכה כוללנית שממנה ביקש להימנע (‪Worboys,‬‬ ‫‪.)2013‬‬ ‫ההסכמה הרחבה בין הפסיכיאטרים על ערכו של המדרג הביאה‬ ‫לכך שהמוסדות הרגולטורים אימצו את מדרג המילטון כמדד‬ ‫ההערכה המחייב במחקרים הקליניים שעל פי תוצאותיהם מתקבלת‬ ‫ההחלטה להתיר או לאסור את השימוש בתרופה בפרקטיקה‬ ‫הרפואית‪.‬‬

‫‪13‬‬ ‫בעשורים האחרונים מוטחת במדרג הקשיש (בן יותר מ־‪ )60‬ביקורת‬ ‫נוקבת‪ .‬קבוצה של מחברים פרסמה מאמר ובו הם טוענים כי המדרג‬ ‫של המילטון שגוי הן פסיכומטרית והן קונספטואלית‪ .‬הם הצביעו‬ ‫על כך שרבים מהפריטים במדרג תורמים אך מעט למדידה של‬ ‫חומרת הדיכאון‪ ,‬וכי מהימנות הניקוד של חלק מהפריטים נמוכה‬ ‫ואף נמוכה מאוד‪ ,‬ובפריטים רבים הפורמט של האופציות לתגובה‬ ‫קשה להבנה (‪ .)Bagby, Ryder, Schuller, et al., 2004‬עוד התברר‬ ‫בבדיקה קפדנית‪ ,‬כי המדרג שבו משתמשים החוקרים תחת שמו‬ ‫של המילטון אינו אחיד; במחקרים שונים היו חמש גרסאות שונות‪,‬‬ ‫כאשר מספר הפריטים נע בין ‪ 17‬ל־‪ .31‬במשאל שנערך בין חוקרים‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 187‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  188‬פרק שישה־עשר‬

‫נמצא כי רק ארבעה מתוך ‪ 51‬משיבים השתמשו בגרסה המקורית‬ ‫(‪.)Williams, 2001‬‬ ‫במחקר שהעריך את הפעילות האנטי־דיכאונית של תרופה‬ ‫(פרוקסטין) בהשוואה לפלצבו‪ ,‬נמצא כי רק שישה פריטים (מצב‬ ‫רוח דיכאוני‪ ,‬אשמה‪ ,‬עבודה ועניין‪ ,‬האטה פסיכומוטורית‪ ,‬חרדה‬ ‫פסיכולוגית וסימפטומים סומטיים כלליים — כאב ראש‪ ,‬כאב‬ ‫גב‪ ,‬תשישות) מכמתים את ההשפעה האנטי־דיכאונית ה'טהורה'‪,‬‬ ‫פריטים סומטיים אחרים מכמתים את תופעות הלוואי של התרופה‪,‬‬ ‫ואילו פריטים כמו חוסר תובנה ואובדנות הם אינדיקטורים לדיכאון‬ ‫פסיכוטי‪ ,‬המשמש בדרך כלל קריטריון לאי הכללה במחקרים‬ ‫קליניים של תרופות אנטי־דיכאוניות‪ .‬מנגד‪ ,‬ניתן לטעון כי‬ ‫הדירוג המצומצם‪ ,‬המכיל רק את ששת הפריטים המכמתים את‬ ‫האפקט הדיכאוני‪ ,‬אינו ספציפי להפרעה דיכאונית 'גדולה'‪ ,‬משום‬ ‫שקטגוריות רבות בספר האבחנות מכילות מרכיב דיכאוני (‪Santen,‬‬ ‫‪ .)Gomeni, Danhof, et al., 2008; Bech, 2009‬קונספטואלית‪,‬‬ ‫המדרג של המילטון‪ ,‬המודד תפיסה של דיכאון‪ ,‬תואם רק באופן‬ ‫חלקי את התפיסה שהנחתה את מחברי המהדורה החמישית של‬ ‫ספר האבחנות‪ .‬לפיכך יש רבים המציעים להמיר את המדרג הוותיק‬ ‫במדרג חדש המבוסס על הידע העדכני בבריאות הנפש ומיישם את‬ ‫ההתקדמות שחלה בתחום הפסיכומטרי והסטטיסטי‪.‬‬

‫‪14‬‬ ‫נקודה קריטית בניסוי קליני‪ ,‬שרבים בוחרים להתעלם ממנה‪ ,‬היא‬ ‫הערכת המשמעות הקלינית של הפער הכמותי בין הממוצע של‬ ‫מדדי החומרה (לדוגמה‪ ,‬מדרג המילטון בחולים דיכאוניים) בקבוצות‬ ‫הטיפול השונות‪ .‬לצורך הערכה זו יש לקבוע מהו ההפרש המינימלי‬ ‫בין קבוצות הטיפול המהווה שיפור משמעותי מבחינה קלינית‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 188‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תשתית רעועה  ‪189  +‬‬

‫כדי לנסות ולאמוד את המשמעות הקלינית של הפרשי הניקוד‬ ‫במדרג המילטון‪ ,‬חוקרים השוו את הניקוד שהושג בריאיון עם חולים‬ ‫במדרג שנקרא ‪Clinical Global‬‬ ‫ָ‬ ‫במדרג המילטון לניקוד שהושג‬ ‫המדרג שיפור ברמת הדיכאון‬ ‫ֵ‬ ‫‪)CGII( Impression Improvement‬‬ ‫על פי הערכה גלובלית של רופאים‪ .‬במדרג זה ‪ 7‬קטגוריות‪ ,‬מ־‪— 1‬‬ ‫שיפור ניכר מאוד‪ — 4 ,‬ללא שיפור‪ ,‬עד ‪ — 7‬הרבה יותר גרוע‪.‬‬ ‫החוקרים השתמשו בנתונים של ‪ 43‬מחקרים מבוקרים שבהם‬ ‫השתתפו כ־‪ 7000‬חולים שאובחנו כסובלים מדיכאון‪ ,‬אשר השוו‬ ‫בין תרופה אנטי־דיכאונית (מירטזפין) ופלצבו‪ .‬חומרת הדיכאון‬ ‫דורגה פעמיים אצל כל החולים בשני כלי מדידה — המדרג של‬ ‫המילטון והמדרג הגלובלי ‪ — CGII‬לפני התחלת המחקר ושבועיים‬ ‫עד ארבעה שבועות לאחר מכן‪ .‬נמצא כי שינוי של ‪ 3‬נקודות‬ ‫במדרג המילטון היה שווה לדרגה ‪( 4‬ללא שיפור) במדרג הגלובלי‪,‬‬ ‫ושינוי של ‪ 7‬נקודות במדרג המילטון היה שווה לדרגה ‪( 3‬שיפור‬ ‫מינימלי)‪ .‬במילים אחרות‪ ,‬הרופאים אינם יכולים להבחין בשינוי‬ ‫ברמת הדיכאון כאשר מדרג המילטון מראה הפרש של ‪ 3‬נקודות‪,‬‬ ‫ומציינים שינוי מזערי כאשר ההפרש הוא ‪ 7‬נקודות (‪Moncrieff,‬‬ ‫‪.)Kirsch, 2015‬‬ ‫במחקרים הקליניים הרבים שהשוו תרופות נוגדות דיכאון‬ ‫מסוגים שונים לפלצבו נמצאו הבדלים של ‪ 2.56-1.8‬נקודות על פי‬ ‫מדרג המילטון בין החולים שקיבלו נוגדי דיכאון ובין אלה שקיבלו‬ ‫פלצבו‪ .‬האם ייתכן ש'תעשיית הדיכאון' כולה אינה אלא אשליה‪,‬‬ ‫או שמא כלי המדידה שלנו מוטים‪ ,‬לא רגישים‪' ,‬מקולקלים'?‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 189‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שבעה־עשר‬

‫מראה עיניים‬ ‫‪1‬‬ ‫ג'יימס פרקינסון (‪ ,)James Parkinson, 1755-1824‬רופא מלונדון‪,‬‬ ‫שלח ידו בכול‪ .‬בצד היותו רופא משפחה מוערך היה גם רופא‬ ‫מסור בבית חולים לחולי רוח‪ ,‬מדען לעת מצוא‪ ,‬כימאי חובב‪,‬‬ ‫פלאונטולוג (חוקר מינרלים ומאובנים)‪ ,‬כותב פופולרי בענייני רפואה‬ ‫ופעיל פוליטי נמרץ‪ .‬ספר ובו רישומים של מאובנים ומינרלים פרי‬ ‫תצפיותיו‪ ,‬שיצא לאור בשלושה כרכים‪ ,‬הפך לספר לימוד והיה‬ ‫המקור העיקרי לתהילה שזכה לה בחייו‪ .‬אך היה זה ספרון שהכיל‬ ‫‪ 66‬עמודים שראה אור ב־‪ ,1817‬אשר הקנה לו מקום של כבוד‬ ‫בהיכל התהילה של הרפואה (‪.)Parent, 2018‬‬ ‫התובנות שבספר הן תוצאה של תצפיות ומעקב ממושך אחר‬ ‫חולים שהגיעו למרפאתו‪ ,‬שעל חלקם הוא מדווח בשורה של‬ ‫תיאורי מקרה‪ .‬על פי פרקינסון‪ ,‬הסימפטומים הכלולים במחלה‪,‬‬ ‫אותה כינה 'רעד משתק' (‪ ,)shaking palsy‬הם רעד לא רצוני‪,‬‬ ‫נטייה להטות את הגוף קדימה‪ ,‬ומעבר תכוף מהליכה לריצה‪.‬‬ ‫הסימפטומים הראשוניים קלים‪ ,‬לעתים לא מובחנים‪ ,‬והם מחריפים‬ ‫עם הזמן בדרך כלל בגפה שבה התחילו‪ ,‬ואחרי כן עוברים לגפה‬ ‫אחרת‪ .‬בשלבים המאוחרים הדיבור קטוע‪ ,‬המילים אינן מובנות‬ ‫והחולה מרייר‪ .‬בשלבים האחרונים של המחלה אין שליטה על‬ ‫‪190‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 190‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מראה עיניים  ‪191  +‬‬

‫סוגרים והחולה ישן רוב שעות היום‪ ,‬ולעתים מופיעות הזיות‪  .‬‬ ‫הסימפטומים מופיעים בהדרגה במשך תקופה ממושכת‪ ,‬ולכן‬ ‫גם לרופאים וגם לחולים קשה לקשר בין הסימפטומים שקורים‬ ‫בשלבים המאוחרים ובין אלה שהופיעו בתחילת המחלה‪ .‬בפרקטיקה‬ ‫הרפואית אין כלים להתמודד עם המחלה או להקל על הסימפטומים‪.‬‬ ‫'בהיעדר ידע פתולוגי על התהליכים הגורמים למחלה'‪ ,‬מבהיר‬ ‫פרקינסון‪' ,‬איני מציע פתרון ולו חלקי להקל על סבלם של חולים'‪.‬‬ ‫המטרה העיקרית בכתיבת הספר היא אפוא‪ ,‬לדבריו‪ ,‬לעודד ולכוון‬ ‫מחקר אינטנסיבי שבסופו יביא מזור לסובלים (‪Parkinson, 1817‬‬ ‫]‪.)[Reprint 2004‬‬

‫‪2‬‬ ‫ז'אן מרטין שאקו (‪ )Jean Martin Charcot, 1825-1893‬מצרפת היה‬ ‫לדעת רבים בכיר הנוירולוגים של המאה התשע־עשרה‪ .‬בהרצאות‬ ‫ובהצגת המקרים שערך שאקו בפריז נכח קהל רב של רופאים‬ ‫וסטודנטים מארצות רבות‪ ,‬ומשם נפוצה תורתו באירופה וגם מעבר‬ ‫לים‪ .‬בהרצאה שנתן ב־‪ 12‬ביוני ‪ 1888‬המליץ בפני קהל שומעיו על‬ ‫ספרו של פרקינסון‪' ,‬רעד משתק'‪ ,‬והבטיח שהתיאורים הקליניים‬ ‫שבספר נעשו על ידי צופה זהיר והגון‪.‬‬ ‫שאקו הרחיב מאוד את המנעד של המחלה שתיאר פרקינסון‪.‬‬ ‫הוא זיהה בּ ֶָר ִד ִיקינֶ זָ יה (תנועתיות איטית) ונוקשות כסימני מפתח של‬ ‫המחלה‪ .‬הוא הכיר בכך שרעד הוא טיפוסי אך לא מאפיין הכרחי‬ ‫לאבחנה — יש חולים שלא מופיע אצלם רעד בכל מהלך המחלה‪.‬‬ ‫שאקו הציע למחוק את התיאורים של שיתוק שהציע פרקינסון‪,‬‬ ‫משום שלדבריו החולים אינם חלשים כלל ועיקר‪ .‬בהגינות יוצאת‬ ‫דופן הציע לקרוא למחלה על שם הרופא שתיאר אותה לראשונה‬ ‫— 'מחלת פרקינסון'‪ .‬נוכח מעמדו הרם ועיסוקו השוטף בתיאור‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 191‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  192‬פרק שבעה־עשר‬

‫המחלה על גרסאותיה השונות‪ ,‬הצעתו התקבלה בקהילייה הרפואית‬ ‫ובעקבותיה בציבור הרחב ונשמרה עד היום (‪Obeso, Stamelou,‬‬ ‫‪.)Goetz, et al., 2017‬‬ ‫סביר להניח שאם ג'יימס פרקינסון היה נוכח באחד מהקונגרסים‬ ‫על מחלת פרקינסון בימינו הוא היה מופתע לשמוע ששמו נישא‬ ‫בפי כול‪ .‬יתר על כן — הוא היה מאוד מאוכזב לגלות עד כמה‬ ‫אנו דבקים בתיאורי המקרה שלו וכמה מעט למדנו במאתיים‬ ‫השנים האחרונות על הפתופיזיולוגיה של המחלה שתיאר (‪Jost,‬‬ ‫‪.)Reichmann, 2017‬‬ ‫ואכן‪ ,‬קריטריונים לאבחנה של מחלת פרקינסון שהחלו‬ ‫להתפרסם על ידי ארגונים שונים בארצות שונות בסוף שנות‬ ‫השמונים של המאה העשרים‪ ,‬ובראשם החברה להפרעות בתנועה‪,‬‬ ‫כוללים את המאפיינים הבאים‪ :‬ברדיקינזיה (הפחתה פרוגרסיבית‬ ‫במהירות של תנועות חוזרות)‪ ,‬נוקשות‪ ,‬רעד במנוחה‪ ,‬חוסר יציבות‪.‬‬ ‫כל קבוצת מומחים בוחרת להדגיש מקבץ אחר של סימפטומים‪.‬‬ ‫בגרסאות החדשות להגדרת המחלה יש‪ ,‬בנוסף לתיאור המדויק של‬ ‫ההפרעות המוטוריות‪ ,‬גם התייחסות להפרעות לא־מוטוריות כפי‬ ‫שתיאר פרקינסון ואשר הושמטו במשך זמן רב מתיאור המחלה‬ ‫(‪.)Marsili, Rizzo, Colosimo, 2018‬‬ ‫המחקר הענֵ ף שהביא לגילוי מרכזיותה של המערכת הדופמינרגית‬ ‫במוח בהתפתחות המחלה‪ ,‬ושיטות ההדמיה המתקדמות‪ ,‬לא הגיעו‬ ‫לכדי בשלות שתצדיק הכנסת ממצאים הדמייתים או ביוכימיים‬ ‫לקריטריונים לאבחנת המחלה‪ .‬עם זאת‪ ,‬שורה של תגליות ביובל‬ ‫השנים האחרונות הניחו את הבסיס הנוירופתולוגי למחלת פרקינסון‬ ‫— אובדן של נוירונים דופמינרגים (מייצרי דופמין) באזור ספציפי‬ ‫במוח הנקרא סובסטנציה ניאגרה (‪ .)substantia niagra‬זה היה‬ ‫הקדימון ההכרחי לפיתוח תרופות שיקלו את חומרת הסימפטומים‬ ‫של החולים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 192‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מראה עיניים  ‪193  +‬‬

‫‪3‬‬ ‫לבודופה (‪ּ )Levodopa‬בוּ דד לראשונה ב־‪ 1911-1910‬מזרע של‬ ‫‪ ,vicia faba‬וב־‪ 1913‬הכימאי השווייצרי מרקוס גוגנהיים (‪Markus‬‬ ‫‪ )Guggenheim, 1884-1967‬פיענח את המבנה הכימי שלו‪ 25 .‬שנה‬ ‫מאוחר יותר‪ ,‬ב־‪ ,1938‬גילה פיטר הולץ (‪)Peter Holtz, 1902-1970‬‬ ‫את האנזים ‪ ,L dopa carboxylase‬שהופך את הלבודופה לדופמין‬ ‫פעיל ביולוגית (‪.)Armstrong, Okun, 2020‬‬ ‫במלחמת העולם השנייה תחומים מדעיים רבים נכנסו‬ ‫לקיפאון עמוק‪ .‬פריצת הדרך במחקר שהוביל לגילוי התרופה‬ ‫למחלת פרקינסון התרחשה באוגוסט ‪ ,1957‬כאשר קתרין מונטגו‬ ‫(‪ ,)Katharine Montagu‬חוקרת מאנגליה‪ ,‬דיווחה כי המוח של‬ ‫יונקים ובכללם בני האדם עשיר בדופמין (‪ .)Montagu, 1957‬בסוף‬ ‫אותה שנה ובשנת ‪ 1958‬השלימו קבוצות שונות של חוקרים את‬ ‫החלקים החסרים‪ .‬הם מצאו שלבודופה סותר את ההשפעה של‬ ‫רזרפין (‪ — )Reserpine‬תרופה שהייתה בשימוש נגד יתר לחץ דם‪,‬‬ ‫שגרמה בחולים מסוימים להפחתה ניכרת בתנועתיות‪ ,‬לעתים עד‬ ‫כדי קטפלקסיה (‪( )cataplexy‬חוסר יכולת לזוז)‪ ,‬ולסינדרום דמוי‬ ‫פרקינסון‪ .‬במקביל נמצא כי רזרפין גורם לדלדול המאגרים במוח‬ ‫של כל שלושת הקטכולאמינים — אדרנלין‪ ,‬נוראדרנלין ודופמין‪,‬‬ ‫וכי לבודופה מעלה רק את רמות הדופמין במוח (;‪Ludin, 2018‬‬ ‫‪.)Hornykiewicz, 2010‬‬ ‫סדרה נוספת של ניסויים במעבדות שונות במקביל ובטור‬ ‫— האחת בעקבות השנייה — הגיעו לאבן הדרך הבאה‪ .‬אולה‬ ‫אורניקיביץ (‪ ,)Oleh Hornykiewicz, 1926-2020‬ביוכימאי מווינה‪,‬‬ ‫מדד רמות של נוראדרנלין ודופמין ממוחות שנלקחו בניתוח שלאחר‬ ‫המוות של ‪ 17‬אנשים ללא מחלה מוחית‪ ,‬ושל ‪ 6‬חולים שאובחנו‬ ‫בחייהם כחולים בפרקינסון‪ .‬הוא מצא כי אצל חולי הפרקינסון יש‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 193‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  194‬פרק שבעה־עשר‬

‫אובדן של חלק ניכר מהדופמין בגרעינים הבסלים (‪)basal ganglia‬‬ ‫במוח (‪ .)Hornykiewicz, 2002‬רצף של ממצאים דומים ועוקבים‬ ‫בפרק זמן קצר במעבדות שונות העיד על מידת הבשלות של המדע‬ ‫בתחום הספציפי‪ ,‬ויותר מכך — על מידת העניין שהיה לרפואה‬ ‫הקלינית בחולי פרקינסון‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫היישום הקליני של התגליות במעבדה היה כמעט מיידי‪ .‬קבוצות‬ ‫שונות של חוקרים נתנו לחולי פרקינסון לבודופה‪ ,‬פרקורסור של‬ ‫דופמין‪ ,‬בדרכים שונות (לתוך הווריד ודרך הפה)‪ ,‬במינונים שונים‬ ‫ולפרקי זמן שונים‪ .‬ההצלחות היו חלקיות וזמניות‪ ,‬אך חולים דיווחו‬ ‫על תופעות לוואי משמעותיות (‪.)Fahn, 2015‬‬ ‫במאמר על הטיפול בפרקינסון שפרסם רוג'ר דיבויזין (‪Roger‬‬ ‫‪ )Duvoisin‬מאוניברסיטת קולומביה הוא כתב‪ ,‬כי למרות ההתלהבות‬ ‫הראשונית‪ ,‬עדיין לא הוצגה כל ראיה כי האפקט של לבודופה‬ ‫הוא ספציפי‪ .‬תוצאות דומות בחולי פרקינסון הושגו תוך שימוש‬ ‫באמפטמינים‪ .‬בכל מקרה התגובה הקרדיווסקולריות ללבודופה‪,‬‬ ‫והצורך במתן של החומר לתוך הווריד‪ ,‬הופכת את הטיפול הזה‬ ‫ללא פרקטי (‪ .)Duvoisin, 1965‬בכנס שנערך באותה שנה‪ ,‬אפילו‬ ‫אורניקיביץ‪ ,‬אחד השושבינים העיקריים של גילוי הקשר בין דופמין‬ ‫למחלת פרקינסון‪ ,‬נאלץ להודות שהטיפול במתכונתו הנוכחית אינו‬ ‫אפקטיבי‪ .‬הפרקטיקה הרפואית הלכה ונטשה את התרופה‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫ג'ורג קוציאס (‪ ,)George Cotzias, 1918-1977‬רופא ממוצא יווני שחי‬ ‫ופעל בארצות הברית‪ ,‬חולל את המפנה הגדול בטיפול בפרקינסון‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 194‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מראה עיניים  ‪195  +‬‬

‫בדרך מוזרה ונפתלת‪ .‬הנחת הבסיס שלו הייתה שהסיבה למחלת‬ ‫פרקינסון היא אובדן של מלנין מאזור במוח הנקרא סובסטנציה‬ ‫ניאגרה‪ ,‬וכפועל יוצא ניתן לרפא את המחלה על ידי תוספת מלנין‪.‬‬ ‫לאחר שני ניסיונות כושלים למלא את מאגרי המלנין במוח‪ ,‬הוא‬ ‫ניסה לבודופה במינונים גבוהים מאוד‪ ,‬יחסית לאלה שהשתמשו‬ ‫בהם קודמיו‪ .‬כדי להגיע לסבילות למינון הגבוה הוא העלה את‬ ‫המינון באופן הדרגתי תוך השגחה צמודה‪ .‬הוא גייס למחקר ‪16‬‬ ‫חולי פרקינסון שהסכימו להתאשפז לכמה חודשים בבית חולים‬ ‫בלונג איילנד‪ .‬המינון המירבי של לבודופה שקיבלו החולים נע‬ ‫בין ‪ 3‬ל־‪ 16‬גרם‪ .‬אצל ‪ 7‬מתוך ‪ 8‬החולים שקיבלו ‪ 12‬גרם ויותר נצפה‬ ‫שיפור ניכר בתסמינים‪ .‬בצד השיפור המוטורי נמצאה ב־‪ 4‬חולים‬ ‫ירידה ניכרת בכדוריות הלבנות העלולה לחשוף אותם לזיהומים‬ ‫קשים‪ ,‬וב־‪ 4‬אחרים נמצאו שינויים מורפולוגיים במח העצם‬ ‫שמשמעותם לא הייתה ברורה‪ .‬בנוסף דיווחו החולים על בחילות‪,‬‬ ‫הקאות ותחושות עילפון‪ .‬המאמר שבו דיווח קוציאס על ממצאיו‬ ‫נדחה על ידי כמה כתבי עת מקצועיים ופורסם לבסוף בפברואר‬ ‫‪ 1967‬בניו אינגלנד (‪.)Cotzias, Van Woert, Schiffer, 1967‬‬ ‫כשנתיים לאחר מכן דיווח קוציאס באותה אכסניה על ניסיונו‬ ‫המעודכן‪ ,‬שכלל שינויים בפרוטוקול וחולים נוספים‪ .‬מתוך ‪28‬‬ ‫חולים עם פרקינסוניזם הושג שיפור תפקודי מתון ב־‪ 8‬חולים‪,‬‬ ‫שיפור ניכר ב־‪ 10‬חולים ושיפור דרמטי ב־‪ 10‬חולים‪ .‬השיפור‬ ‫שהושג נשמר למשך שנתיים‪ .‬תופעות הלוואי בדיווח המעודכן היו‬ ‫עוררוּ ת מנטלית‪ ,‬שיפור בזיכרון והפרעות בשינה‪ .‬בחילות והקאות‬ ‫— התופעות המטרידות ביותר המופיעות תוך שימוש בתרופה —‬ ‫נמנעו על ידי העלאה איטית יותר במינון של לבודופה‪ ,‬או שימוש‬ ‫במעכב של האנזים דופה־דקרבוכסילזה‪ ,‬שאיפשר להגיע לריכוזים‬ ‫גבוהים בדם במינון נמוך יותר (‪Cotzias, Papavasiliou, Gellene,‬‬ ‫‪.)1969‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 195‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  196‬פרק שבעה־עשר‬

‫‪6‬‬ ‫מלווין יאר (‪ ,)Melvin D. Yahr, 1917-2004‬נוירולוג מאוניברסיטת‬ ‫קולומביה‪ ,‬ועמיתיו לא התרשמו מהפרסום הראשון של קוציאס‪.‬‬ ‫במאמר שפרסמו הם כתבו‪ ,‬בהתייחסות ישירה למאמר של קוציאס‬ ‫מ־‪ ,1967‬כי אין ספק שללבודופה במינונים גבוהים יש השפעה‬ ‫מתמשכת על מערכת העצבים‪ ,‬אך נוכח תופעות הלוואי הרבות‬ ‫והלא־קלות בחלקן‪ ,‬התפקיד של לבודופה בטיפול בפרקינסוניזם‬ ‫עדיין רחוק מלהיות ברור (‪.)Yahr, Duvoisin, 1968‬‬ ‫כחצי שנה לאחר פרסום המאמר הציג קוציאס את תוצאות‬ ‫הטיפול בלבודופה בחולי פרקינסון בכנס במונטריאול‪ .‬הפעם בחר‬ ‫לוותר על טקסט וטבלאות והציג סרט וידיאו שהראה את החולים‬ ‫לפני הטיפול ואחריו‪ .‬הסרט הותיר רושם עז על הרופאים הרבים‬ ‫שנכחו בכנס‪ .‬גם גדולי מבקריו של קוציאס‪ ,‬ובכללם הספקנים‬ ‫מאוניברסיטת קולומביה ועורכי העיתונים שדחו את מאמרו‪ ,‬הפכו‬ ‫את התנגדותם להמלצה חמה להשתמש בתרופה‪ .‬בעקבות קוציאס‪,‬‬ ‫הופיעו פרסומים רבים שדיווחו על הצלחת הטיפול במינון גבוה‬ ‫של לבודופה בחולי פרקינסון רבים‪ .‬התרופה אושרה לשימוש על‬ ‫ידי ה־‪ FDA‬ורשויות רגולטוריות אחרות על סמך המחקרים של‬ ‫קוציאס ואלה שבאו בעקבותיו‪ ,‬תוך ויתור על הדרישה הסטנדרטית‬ ‫במחקרים קליניים מבוקרים‪.‬‬ ‫במאמר הוקרה לקוציאס כתב אחד מתלמידיו‪ ,‬ברנארד פאטן‬ ‫(‪ )Bernard Patten‬ב־‪ :1983‬גורג' היה חלק מתקופה שהסתיימה —‬ ‫התקופה שלפני בקרת עמיתים וועדות המאשרות פרוטוקולים; הזמן‬ ‫שלפני הכימות בביולוגיה‪ ,‬שבו תחושת בטן‪ ,‬אינטואיציה‪ ,‬תובנות‬ ‫ודמיון היו חשובים לתהליך התגלית לפחות כמו חומרים ושיטות‪.‬‬ ‫בסופו של דבר הוא הוכיח כי מחקר אמיתי‪ ,‬לא התחליף המזויף‬ ‫שכה שכיח בימינו שבו אנשים מתכננים ניסויים שתוצאתם ידועה‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 196‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מראה עיניים  ‪197  +‬‬

‫מראש כדי לקבל ניקוד גבוה בוועדות המחליטות על מתן מענקים‪,‬‬ ‫מניב חידושים משמעותיים מכיוונים לא צפויים‪' .‬מחקר אמיתי'‪,‬‬ ‫כתב התלמיד‪ ,‬שלא לומר המעריץ‪' ,‬הוא יצירתי כמו כל עבודת‬ ‫אמנות‪ ,‬וגורג' היה אמן' (‪ .)Patten, 1983‬ואכן רק אמן יכול להפוך‬ ‫רעיון מופרך (פרקינסון הוא תוצאה של חסר במלנין) לזהב טהור‬ ‫(לבודופה כטיפול בחולי פרקינסון)‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫במרוצת הזמן ההתלהבות מהתגלית של קוציאס הלכה וגברה‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1999‬פרסמו שני חוקרים מהמחלקה להפרעות בתנועה‬ ‫בשיקגו מאמר שכותרתו‪' :‬הנס [לא פחות!] הראשון במחלות ניוון‬ ‫עצבי (‪ :)neurodegenerative‬הגילוי של לבודופה במתן פומי'‪ .‬הנס‬ ‫של לבודופה של קוציאס‪ ,‬כתבו‪ ,‬לא צריך להיחשב כאירוע היסטורי‬ ‫חד פעמי‪ ,‬אלא כאירוע מתמשך המתחדש כל פעם מחדש על בסיס‬ ‫יום יומי‪ .‬שערו בנפשכם חולה מגיע למרפאה נתמך על ידי בני‬ ‫משפחתו‪ ,‬הליכתו איטית‪ ,‬הוא נוטה ליפול‪ ,‬רעד בלתי נשלט‪,‬‬ ‫נוקשות‪ ,‬חוסר ביטחון וייאוש‪ .‬הרופא רושם לו לבודופה ואחרי‬ ‫ארבעה שבועות מופיע במרפאה אדם אחר‪ ,‬ההליכה יציבה יותר‪,‬‬ ‫הרעד כמעט פסק‪ ,‬הנוקשות פחתה מאוד‪ ,‬ועם דעיכת הסימפטומים‬ ‫גבר הביטחון העצמי‪ .‬בדרך זו הנס מוסיף להתקיים יום יום באלפי‬ ‫מרפאות לעיניהם המשתאות של החולה עצמו‪ ,‬בני משפחתו ואורחים‬ ‫בקליניקה — סטודנטים ומדענים (‪.)Kordower, Goetz, 1999‬‬ ‫ביולי ‪ 2021‬התפרסם בכתב העת של החברה להפרעות בתנועה‬ ‫מאמר שכותרתו‪' :‬מהו המאמר החשוב והמשפיע ביותר המתיחס‬ ‫לטיפול בהפרעות בתנועה במאה העשרים?' על התשובה חתום‬ ‫סטנלי פאהן (‪ ,)Stanley Fahn‬נוירולוג וחוקר בעל מוניטין‪ ,‬שכיהן‬ ‫בעבר כראש המחלקה להפרעות בתנועה באוניברסיטת קולומביה‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 197‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  198‬פרק שבעה־עשר‬

‫'ללא כל היסוס‪ ',‬כתב‪' ,‬אני מצביע על המאמר שפרסמו ג'ורג קוציאס‬ ‫ועמיתיו ב־‪ 16‬בפברואר ‪ ,1967‬ובו דיווח על ההשפעה של טיפול‬ ‫בלבודופה במינון גבוה דרך הפה על התסמינים של מחלת פרקינסון‬ ‫וצורות אחרות של פרקינסוניזם‪ .‬השפעת מאמרו של קוציאס הייתה‬ ‫הרבה מעבר לעזרה שהגיש לאנשים עם פרקינסוניזם‪ .‬אחרי ‪50‬‬ ‫שנה לבודופה הוא עדיין 'תקן הזהב' לטיפול במאפיינים המוטורים‬ ‫של מחלת פרקינסון; הכנסת לבודופה לסל התרופות בלמה את‬ ‫העלייה בתמותה ממחלת פרקינסון‪ .‬ההצלחה של לבודופה משכה‬ ‫חוקרים וקלינאים לחקור את תפקיד הדופמין במערכת העצבים‪,‬‬ ‫ובעקבות זאת להבנה יותר שלמה של הפיזיולוגיה והתפקוד של‬ ‫המוח‪ ,‬ולחשיפת התפקיד של דופמין במצבים פסיכיאטרים ובמצבי‬ ‫התמכרות' (‪.)Fahn, 2021‬‬

‫‪8‬‬ ‫האומנם? האם לבודופה הוא ה'פניצילין' של חולי פרקינסון? כנראה‬ ‫שלא בדיוק‪ .‬בשנות התשעים של המאה העשרים החלו להופיע‬ ‫פרסומים המעלים חשש כי לבודופה עלול להיות רעיל לתאי העצב‬ ‫משחררי הדופמין במוח‪ ,‬וכפועל יוצא‪ ,‬לגרום לאחר טיפול ממושך‬ ‫להידרדרות במצבם של החולים‪ .‬ניסיון ראשון לאשש או להפריך‬ ‫את הספקות נעשה במחקר קליני מבוקר שתוצאותיו התפרסמו‬ ‫ב־‪.2004‬‬ ‫במחקר השתתפו ‪ 361‬חולים בשלב מוקדם של מחלת פרקינסון‪,‬‬ ‫שהוקצו באופן אקראי לקבלת טיפול במינונים שונים של לבודופה‬ ‫ובפלצבו למשך ‪ 40‬שבועות‪ .‬אחרי סיום המחקר נעשתה הפסקה‬ ‫של שבועיים בטיפול התרופתי לכל החולים ואז נעשתה הערכה‬ ‫קלינית‪ .‬ב־‪ 142‬מהחולים נעשו בדיקות הדמיה מוחית לבדיקת‬ ‫צפיפות הדופמין לפני התחלת הטיפול ובתום ‪ 40‬השבועות‪ .‬הנתונים‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 198‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מראה עיניים  ‪199  +‬‬

‫הקליניים הראו שלבודופה מאט את התקדמות מחלת הפרקינסון‪,‬‬ ‫או שיש לו השפעה ממושכת על הסימפטומים של המחלה‪ .‬נתוני‬ ‫ההדמיה‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬הצביעו על כך שלבודופה מאיץ את אובדן‬ ‫הדופמין בסינפסות במוח‪ ,‬או שהוא גורם לשינוי במוביל הדופמין‬ ‫(‪ )Dopamin transporter‬שעלול לאיין את השפעתו‪ .‬לסיכום‪,‬‬ ‫כותבים המחברים‪ ,‬ההשפעות ארוכות הטווח של לבודופה על‬ ‫מחלת פרקינסון אינן ברורות (‪Fahn, Oakes, Shoulson, et al.,‬‬ ‫‪.)2004‬‬ ‫במחקר מבוקר אחר‪ ,‬שתוצאותיו התפרסמו ‪ 15‬שנים אחרי‬ ‫המחקר הקודם‪ ,‬הוקצו ‪ 445‬חולים באופן אקראי לשתי קבוצות‪.‬‬ ‫האחת קיבלה לבודופה במשך ‪ 80‬שבועות‪ ,‬והשנייה קיבלה ב־‪40‬‬ ‫השבועות הראשונים פלצבו וב־‪ 40‬השבועות האחרונים לבודופה‪.‬‬ ‫בתום ‪ 80‬שבועות נעשתה הערכה קלינית ולא נמצא הבדל בין שתי‬ ‫הקבוצות‪ .‬וכך מסכמים המחברים את תוצאות המחקר‪' :‬אנו מסיקים‬ ‫כי טיפול בלבודופה במינון מקובל אינו משנה את מהלך מחלת‬ ‫פרקינסון לטובה או לרעה בשלבים התחלתיים של המחלה ובמהלך‬ ‫‪ 80‬שבועות‪ .‬יש לבדוק אם מינונים גבוהים יותר של לבודופה‪,‬‬ ‫מתן ממושך יותר‪ ,‬או התחלת הטיפול בשלבים מאוחרים יותר של‬ ‫המחלה‪ ,‬יכולים לשנות את מהלכה' (‪Verschuur, Suwijn, Boel,‬‬ ‫‪.)et al., 2019‬‬

‫‪9‬‬ ‫ובכן‪ ,‬מה קורה בפרקטיקה של טיפול בחולים כאשר בסל יש‬ ‫תרופה אחת? לכאורה עולם ללא דילמות‪ ,‬למעשה לגמרי לא‪.‬‬ ‫הלבודופה מקל על הסימפטומים הקשים אך תלויה מעליו עננה‬ ‫— האצת התהליך הניווני ואובדן תאי עצב מכילי דופמין בקצב‬ ‫מואץ‪ .‬מסתבר אפוא שהתחלת הטיפול בלבודופה בחולי פרקינסון‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 199‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  200‬פרק שבעה־עשר‬

‫והמינון של התרופה‪ ,‬אינם מובנים מאליהם‪ .‬על הרופא לערוך דיון‬ ‫מקיף עם החולה על אופיו‪ ,‬הדימוי העצמי שלו‪ ,‬שאיפותיו‪ ,‬אורח‬ ‫חייו ומערכת התמיכה שלו‪ .‬החולים שלא משלימים עם נכותם‪,‬‬ ‫עם הבידוד החברתי הכרוך בתסמינים ועם צמצום הפעילות מחוץ‬ ‫לביתם — עדיין יראו בלבודופה נס גדול‪ ,‬גם אם יש לו מחיר‬ ‫ותאריך תפוגה‪ .‬האחרים אשר למדו לחיות עם נכותם ומגבלותיהם‪,‬‬ ‫יחשבו פעמיים מתי להצטרף לחוג מעריציו של קוציאס‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 200‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק שמונה־עשר‬

‫הרגולציה של המיואשים‬ ‫‪1‬‬ ‫בשנת ‪ 1907‬פרסם אלואס אלצהיימר (‪Alois Alzheimer, 1864-‬‬

‫‪ ,)1915‬פסיכיאטר ונוירופתולוג מגרמניה‪ ,‬מאמר שכותרתו‪' :‬על‬ ‫מחלה לא רגילה של קליפת המוח'‪ .‬בצד תיאור מפורט של המהלך‬ ‫הקליני של אשה בת ‪ 51‬שסבלה ממקבץ של שינויים קוגניטיביים‬ ‫והתנהגותיים‪ ,‬הופיע דיווח על תוצאות הנתיחה שלאחר המוות‪.‬‬ ‫אלצהיימר דיווח כי שליש עד רבע מתאי העצב במוח של החולה‬ ‫עברו תהליך של ניוון ופירוק‪ ,‬ותאי עצב רבים‪ ,‬בעיקר בקליפה‬ ‫החיצונית של המוח‪ ,‬נעלמו לחלוטין‪ .‬כמו כן נמצאו בכל קליפת‬ ‫המוח מוקדים קטנים שנוצרו על ידי שקיעה של חומר מיוחד‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬כותב אלצהיימר‪' :‬אחרי ששקלנו את כל הנתונים‪ ,‬נראה‬ ‫כי אנו עוסקים כאן במחלה מיוחדת'‪ .‬מכלול התסמינים אינו שכיח‬ ‫אך אינו ייחודי — כמה תיאורים דומים הופיעו בשנים האחרונות‪.‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬מציע אלצהיימר‪ ,‬במקום לסווג מקרים לא־טיפוסיים‬ ‫לקטגוריות מוכרות‪ ,‬כפי שנוהגים לעשות בדרך כלל‪ ,‬יש לעשות‬ ‫בדיקה של הרקמות שנפגעו אשר תאפשר להגדיר מחלות חדשות‬ ‫(‪Alzheimer, translated by Stelzmann, Schnitzlein, Murtagh,‬‬ ‫‪ .)1995‬הגדרה של תהליכי מחלה ספציפיים היא שלב הכרחי‪ ,‬אם‬ ‫כי לא מספיק‪ ,‬בדרך למציאת אמצעי תרפויטי מכוּ ון ויעיל‪.‬‬ ‫‪201‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 201‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  202‬פרק שמונה־עשר‬

‫במהדורה השמינית של ספר הלימוד המשפיע ביותר בפסיכיאטריה‪,‬‬ ‫שהופיעה ב־‪ ,1910‬כתב אמיל קרפלין (‪Emil Kraepelin, 1856-‬‬ ‫‪ ,)1926‬פסיכיאטר גרמני שזכה לכינוי 'אבי הפסיכיאטריה המדעית'‪:‬‬ ‫'קבוצה ייחודית של מקרים עם שינויים קשים במיוחד בתאי המוח‬ ‫תוארו על ידי אלצהיימר‪ .‬הפרשנות הקלינית של מחלת אלצהיימר‬ ‫לא ברורה עדיין‪ ,‬אך הממצאים האנטומיים מצביעים על כך שאנו‬ ‫עוסקים בצורה חמורה של שיטיון הזיקנה (‪.)senile dementia‬‬ ‫אלצהיימר האיר את עינינו כי המחלה מתחילה לעתים בסוף שנות‬ ‫ה־‪ — 40‬גיל מוקדם יחסית' (‪.)Maurer, Volk, Gerbaldo, 1997‬‬ ‫הייתה זו הפעם הראשונה שהצירוף 'מחלת אלצהיימר' הופיע‬ ‫בכתובים‪ .‬כך נולדת מחלה חדשה — תיאור קליני ופתולוגי חריג‪,‬‬ ‫הפניית תשומת הלב לשוני ולייחודיות‪ ,‬קביעת שם — עדיף על‬ ‫שם מישהו שהיה לו חלק בתיאור המחלה‪ ,‬והפצה באמצעות שילוב‬ ‫התיאור בצמוד לשמו בספר לימוד מוביל בתחום‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫במשך שנים לא זכתה מחלת אלצהיימר לתשומת הלב של הקהילייה‬ ‫הרפואית המדעית ושל הציבור הרחב‪ .‬את התיאור הקליני ואת‬ ‫השינויים הפתולוגיים שתיאר אלצהיימר הצמידו גם לגיל המוקדם‬ ‫של הופעת המחלה‪ ,‬והיא נקראה גם 'שיטיון טרום־זקנה' (‪pre-‬‬ ‫‪ .)senile dementia‬המחלה בגיל המוקדם הייתה נדירה מאוד; רוב‬ ‫הנוירולוגים לא ראו ולו מקרה אחד שלה במשך הקריירה שלהם‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬הופעת שינויים דומים בגיל המבוגר היו שכיחים מאוד‬ ‫ונחשבו לחלק אינטגרלי של תהליך ההזדקנות‪.‬‬ ‫בשנות השבעים של המאה העשרים חל שינוי דרסטי בתפיסת‬ ‫המחלה‪ ,‬שזכה לביטוי נאמן במאמרו של רוברט קצמן (‪Robert‬‬ ‫‪ ,)Katzman, 1925-2008‬רופא וחוקר בתחום מדעי המוח‪ ,‬מייסד‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 202‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪203  +‬‬

‫המרכז לאלצהיימר בקליפורניה‪ .‬כותרת המאמר שעורר הדים רבים‬ ‫הייתה‪' :‬ההימצאות והממאירות של מחלת אלצהיימר'‪ .‬בתחילת‬ ‫המאמר דוחה קצמן מכל וכל את ההפרדה בין שיטיון הזקנה‬ ‫ושיטיון טרום־זקנה‪ ,‬וטוען בתוקף כי אין הבדל במהלך הקליני‬ ‫ובממצאים הרקמתיים הפתולוגיים בין שתי קבוצות החולים‪.‬‬ ‫לפיכך הוא מציע להתייחס לכל צורות השיטיון‪ ,‬ללא קשר לגיל‬ ‫הופעת התסמינים ולחומרתם‪ ,‬כמחלה אחת — 'מחלת אלצהיימר'‪.‬‬ ‫הממאירות של המחלה נקבעת‪ ,‬על פי קצמן‪ ,‬לפי ההבדל בתוחלת‬ ‫החיים בין החולים בה ובין האוכלוסייה הכללית באותה קבוצת‬ ‫גיל‪ .‬ממחקרים במקומות שונים התברר כי יש ירידה של כ־‪ 5‬שנים‬ ‫בתוחלת החיים בקרב חולי אלצהיימר מעל גיל ‪ 65‬ושל כ־‪15‬‬ ‫שנה בחולים שהמחלה מופיעה אצלם בגיל צעיר‪ .‬קצמן מסכם את‬ ‫משנתו בסוף המאמר‪ :‬מטרתנו אינה למצוא דרך להאריך את חייהם‬ ‫של אנשים עם שיטיון קשה‪ ,‬אלא לעורר תשומת לב ולשכנע כי‬ ‫כל סוגי השיטיון הינם מחלה אחת‪ ,‬ולהתריע על הדחיפות שבה על‬ ‫הרפואה המדעית לפעול‪ ,‬לקבוע את הגורם למחלה‪ ,‬לגלות אמצעים‬ ‫לקטוע את התקדמות התהליך הפתולוגי‪ ,‬והחשוב מכול — לנסות‬ ‫למנוע את הופעתה (‪.)Katzman, 2008‬‬ ‫קצמן שיגר קריאת השכמה לקהילייה הרפואית‪ ,‬לפוליטיקאים‪,‬‬ ‫ובעיקר לציבור הרחב‪ .‬המכון הלאומי לחקר הזקנה‪ ,‬שהוקם במימון‬ ‫ממשלת ארצות הברית‪ ,‬שימש ראש חץ בחקר מחלת האלצהיימר‪.‬‬ ‫במקביל הוקמו עמותות על ידי החולים‪ ,‬בני משפחותיהם ואנשי‬ ‫מדעי הזקנה‪ ,‬שפעלו כדי להביא להגברת המודעות הציבורית‬ ‫למחלה ולהשלכותיה‪ .‬המאמצים נשאו פרי; נרשמה הצלחה ניכרת‬ ‫בהטיית משאבים לחקר המחלה‪ ,‬שאיפשרו להרחיב את הקהילייה‬ ‫המדעית שהקדישה את עיקר ִמרצה לפענוח התהליכים הפתולוגיים‬ ‫במוח החולה ולפתח אסטרטגיה טיפולית‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 203‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  204‬פרק שמונה־עשר‬

‫‪3‬‬ ‫ממצאים אמפיריים העידו על כך שבמוחם של קשישים‪ ,‬ובמיוחד‬ ‫בחולים הסובלים משיטיון‪ ,‬ניתן למצוא הפרעות משמעותיות‬ ‫בפעילות תאי העצב המפרישים אצטילכולין‪ .‬להפרעות אלה‪,‬‬ ‫שיערו החוקרים‪ ,‬תפקיד חשוב באובדן הזיכרון ובירידה בתפקודים‬ ‫קוגניטיביים אחרים‪ .‬המסקנה המתבקשת הייתה כי הגברה או‬ ‫שיקום פעילותם של תאי העצב הפגועים יכולה להפחית באופן‬ ‫משמעותי את חומרת הירידה הקוגניטיבית‪ .‬התיאוריה‪ ,‬שקיבלה את‬ ‫השם 'ההיפותזה הכולינרגית של חוסר תפקודי הזיכרון בחולים‬ ‫גריאטרים'‪ ,‬מתייחסת לסימפטומים בלבד ובעיקר לירידה בזיכרון;‬ ‫היא אינה מתיימרת להסביר תופעות אחרות הקשורות לזקנה‬ ‫ולשיטיון‪.‬‬ ‫הפתרון התרפויטי למנגנון שהציעה ההיפותזה הכולינרגית‬ ‫היה בהישג יד‪ .‬המדענים‪ ,‬בסיוע חברות התרופות‪ ,‬הצליחו לפתח‬ ‫חומרים המעכבים כולין אסטרזה — אנזים שמפרק את האצטילכולין‪,‬‬ ‫בהנחה שכך יעלו את רמתו במוח וישקמו את פעילות תאי העצב‬ ‫החיוניים לשימור הזיכרון‪ .‬בתחילת שנות האלפיים‪ ,‬לאחר מחקרים‬ ‫קליניים רבים יחסית‪ ,‬קיבלו שלושה מעכבים של כולין אסטרזה‬ ‫את אישורה של הרשות הרגולטורית ונכנסו לפרקטיקה הרפואית‬ ‫(‪.)Bartus, Dean, Pontecorvo, et al., 1985‬‬ ‫השאיפות היו צנועות וכך גם ההצלחות‪ .‬בסקירה של ‪ 22‬מחקרים‬ ‫קליניים שבדקו את יעילותן של התרופות החדשות ממשפחת מעכבי‬ ‫הכולין אסטרזה‪ ,‬מצאו החוקרים שגיאות מתודולוגיות קשות‪ :‬ניפוי‬ ‫חולים אחרי ההקצאה האקראית‪ ,‬השוואות מרובות ללא התיקון‬ ‫הנדרש ושיעור גבוה של נתונים חסרים‪ .‬החוקרים גם התרשמו‪,‬‬ ‫כי ההבדל במדרגים המכמתים את חומרת מחלת האלצהיימר ואת‬ ‫חומרת ההפרעות בזיכרון בין קבוצת החולים שקיבלו את אחת‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 204‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪205  +‬‬

‫מהתרופות החדשות לבין אלה שקיבלו פלצבו‪ ,‬הוא קטן מכדי להיות‬ ‫משמעותי קלינית‪ .‬וכך כתבו בסוף המאמר‪' :‬בשל שיטות המחקר‬ ‫הלקויות והתועלת הקלינית המעטה‪ ,‬הבסיס המדעי להמלצה על‬ ‫שימוש במעכבי כולין אסטרזה בטיפול בחולי אלצהיימר מוטל‬ ‫בספק' (‪KADUszkiewicz, Zimmermann, Beck-Bornholdt, et‬‬ ‫‪.)al., 2005‬‬

‫‪4‬‬ ‫ההיפותזה שהובילה את המחקר בעשורים האחרונים הניחה כי‬ ‫הטוקסיות הנגרמת על ידי עמילואיד‪ ,‬פפטיד השוקע כרבדים במוח‪,‬‬ ‫הוא הסיבה הראשונית לחוסר התפקוד של הסינפסות של תאי‬ ‫העצב במוח‪ ,‬ובהמשך — לניוון תאי העצב המובילים לתסמינים‬ ‫האופיינים למחלת אלצהיימר‪ .‬ראיות גנטיות ונוירופתולוגיות‬ ‫ש'תקיפה' ישירה של משקעי העמילואיד ברקמת המוח‬ ‫ְ‬ ‫מציעות‬ ‫יכולה לסייע לחולים באלצהיימר‪ .‬מחקרים מהעשור האחרון‬ ‫מצביעים על כך שהעמילואיד אינו גורם באופן ישיר לאובדן תאי‬ ‫עצב‪ ,‬אלא על ידי הפעלה של חלבון בשם טאו (‪.)tau protein‬‬ ‫לפיכך לא די בכך שאמצעי טיפולי יסלק עמילואיד מהמוח; חשוב‬ ‫שיסלק מספיק עמילואיד ובמהירות מספקת‪ ,‬כדי שרמתו במוח תרד‬ ‫ותישאר מתחת לסף המעורר את חלבון הטאו ובהמשך את הרס‬ ‫תאי העצב‪.‬‬ ‫בעשורים האחרונים המדענים וחברות התרופות יצרו אמצעים‬ ‫תרפויטים מסוגים אחדים כדי להתמודד עם האתגר של הרחקת‬ ‫עמילואיד מהמוח‪ ,‬וביניהם עיכוב אנזימים המעורבים בייצור‬ ‫העמילואיד או נוגדנים חד־שבטיים נגד העמילואיד‪ 15 .‬תרופות‬ ‫הגיעו לשלב הסופי‪ ,‬לפני האישור לשימוש בפרקטיקה — ניסוי‬ ‫מבוקר אקראי — לאחר שהצליחו להפחית במידה ניכרת את‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 205‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  206‬פרק שמונה־עשר‬

‫העמילואיד בתרבית הרקמה ובמוחם של בעלי חיים‪ ,‬והראו רמת‬ ‫בטיחות סבירה בניסויים ראשוניים בבני אדם‪ .‬ב־‪ 13‬מהם לא הצליחו‬ ‫החוקרים להראות השפעה חיובית על מצבם של חולי אלצהיימר‪.‬‬ ‫מרבית החוקרים לא קיבלו את התוצאות המאכזבות כמערערות‬ ‫את ההשערה בדבר תפקידו של העמילואיד בהתקדמות מחלת‬ ‫אלצהיימר‪ ,‬או את האסטרטגיה של תקיפה ישירה של פפטיד‬ ‫העמילואיד‪ .‬הם ניסו לתרץ את הכישלון בדרכים שונות‪ .‬אחדים‬ ‫טענו כי הטיפול ניתן בשלב מאוחר מדי של המחלה‪ ,‬אחרים אמרו‬ ‫כי המינון של התרופה לא היה מספיק גבוה כדי להרחיק רבדים‬ ‫רבים של עמילואיד בפרקי זמן קצרים‪ ,‬ויש שטענו כי הנוגדנים לא‬ ‫הצליחו ליצור צימוד מתאים כדי להרחיק את הפפטיד (‪Karran,‬‬ ‫‪ .)De Strooper, 2022‬לפיכך המאמץ נמשך‪ .‬תרופה אחת נמצאת‬ ‫בתחילת הגיוס של החולים למחקר הקליני המבוקר שאמור להסתיים‬ ‫ב־‪ ,2028‬ותרופה אחת נמצאת בעין הסערה‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫קבוצת חוקרים מאוניברסיטת ציריך‪ ,‬בשיתוף עם חברת התרופות‬ ‫הגדולה ביוגן (‪ ,)Biogen‬פיתחה נוגדן חד־שבטי הומני שמתכוונן‬ ‫סלקטיבית למקבצים של עמילואיד‪ .‬במודל של עכברים טרנסגנים‬ ‫של אלצהיימר‪ ,‬הראו החוקרים שהנוגדן — ‪)ADU( ADUcanumab‬‬ ‫— נכנס למוח‪ ,‬קושר עמילואיד בפרנכימה של המוח‪ ,‬ומפחית את‬ ‫רמת העמילואיד המסיס והבלתי מסיס בהתאם לגובה המנה של‬ ‫הנוגדן המוזרק‪ .‬בניסויים הקליניים הראשונים התקבלה תוצאה‬ ‫דומה‪ .‬לאחר שנה של הזרקה חד־חודשית של ‪ ADU‬לחולים עם‬ ‫אלצהיימר בדרגת חומרה נמוכה‪ ,‬ניתן היה להדגים בבדיקות הדמיה‬ ‫כי כמות העמילואיד במוח פחתה‪.‬‬ ‫באותה סדרת ניסויים הראו החוקרים כי ה־‪ ADU‬מונע היווצרות‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 206‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪207  +‬‬

‫משקעים חדשים של עמילואיד‪ ,‬וכתוצאה מכך‪ ,‬על פי השערת‬ ‫החוקרים‪ ,‬חלה האטה בקצב הירידה הקוגניטיבית והנפשית‪ .‬רמת‬ ‫הבטיחות של הנוגדן‪ ,‬לדעת החוקרים‪ ,‬הייתה סבירה‪ .‬בהדמיית‬ ‫המוח הופיעו ביותר מ־‪ 40%‬מהחולים שקיבלו את המינון הגבוה של‬ ‫‪ ADU‬ממצאים חריגים‪ ,‬אך התסמינים הקליניים שהתלוו לשינויים‬ ‫אלה היו קלים‪ :‬כאבי ראש‪ ,‬דלקת בדרכי הנשימה העליונות ובדרכי‬ ‫השתן (‪ .)Sevigny, Chiao, Bussière, et al., 2016‬לאור זאת קיבלו‬ ‫החוקרים אישור מה־‪ FDA‬לעבור לשלב המכריע בבדיקת התרופה‬ ‫— ניסוי קליני מבוקר עם הקצאה אקראית כפולת סמיות של ‪ADU‬‬ ‫כנגד פלצבו‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫תוצאות הניסויים הקליניים הוגשו ל־‪ FDA‬ב־‪ ,2019‬אך הדיווח‬ ‫של החוקרים התפרסם בעיתונות המדעית ב־‪ .2022‬שני המחקרים‬ ‫נערכו ב־‪ 348‬מרכזים רפואיים ב־‪ 20‬ארצות‪ .‬למחקר הראשון גויסו‬ ‫‪ 1638‬חולים ולשני ‪ 1647‬חולים בגילאים ‪ 85-50‬עם ריכוזים‬ ‫גבוהים של רבדי עמילואיד בהדמיית המוח (‪Positron Emission‬‬ ‫‪,)Tomography and Computed Tomography [PET-CT] Scans‬‬ ‫שעמדו בקריטריונים הקליניים של מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה‬ ‫קלה‪ .‬רק ‪ 55%‬מהחולים השלימו את המחקר‪ .‬החולים הוקצו‬ ‫אקראית לשלוש קבוצות‪ :‬קבוצה אחת קיבלה ‪ ADU‬במינון נמוך‪,‬‬ ‫השנייה ‪ ADU‬במינון גבוה והשלישית פלצבו‪ ,‬בעירוי‪ ,‬כל ‪ 4‬שבועות‬ ‫במשך ‪ 76‬שבועות‪.‬‬ ‫שני המחקרים הופסקו כי החוקרים הגיעו למסקנה‪ ,‬אחרי‬ ‫אנליזה שנערכה כמוסכם לאחר גיוס כ־‪ 50%‬מהחולים‪ ,‬שהתרופה‬ ‫חסרת תועלת קלינית; אנליזת ביניים המיועדת לחסוך במשאבים‬ ‫היא נוהל מקובל בניסויים קליניים יקרים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 207‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  208‬פרק שמונה־עשר‬

‫התוצאות הראו עדיפות קלה אך משמעותית סטטיסטית‬ ‫במדרגים הכמותיים להערכת חומרת מחלת האלצהיימר בקבוצה‬ ‫שקיבלה ‪ ADU‬במינון הגבוה‪ ,‬לעומת הקבוצה שקיבלה פלצבו‬ ‫במחקר הראשון‪ .‬אך במחקר השני לא הייתה כל עדיפות ל־‪ADU‬‬ ‫על פלצבו‪ .‬בתת־מחקר שבו השתתפו רק חלק מהחולים‪ ,‬נמצא‬ ‫כי ה־‪ ADU‬אכן מוריד את רמת משקעי העמילואיד שהודגמו‬ ‫בבדיקות הדמיה מיוחדות (‪Haeberlein, Aisen, Barkhof, et al.,‬‬ ‫‪ .)2022‬במרץ ‪ 2019‬פרסמה חברת ביוגן הודעה לעיתונות כי הניסוי‬ ‫הקליני נכשל‪.‬‬

‫‪7‬‬ ‫בצעד חסר תקדים הוציאה חברת ביוגן באוקטובר ‪ 2019‬הודעה‬ ‫אחרת לעיתונות שזו לשונה‪' :‬אחרי התייעצות עם מומחים מהרשות‬ ‫הפדרלית לתרופות בארצות הברית (‪ ,)FDA‬ביוגן מתכננת לבקש‬ ‫מחדש אישור לשווק את הנוגדן ‪ ADU‬לחולי אלצהיימר בשלב‬ ‫מוקדם של המחלה‪ .‬המחקר הראשון הוכתר בהצלחה‪ ,‬וביוגן מאמינה‬ ‫שהתוצאות שהתקבלו מתת־אוכלוסייה של קבוצת החולים במחקר‬ ‫השני — שנכשל על פי הפרסומים הקודמים — שקיבלו חשיפה‬ ‫למנה גבוהה של ‪ ,ADU‬תומכים בממצאים מהמחקר הראשון'‪.‬‬ ‫הייתה זו הנמקה קצרה לשינוי הדרמטי בהערכת התוצאות‪ .‬אחרי‬ ‫כן בא פרק ארוך‪ ,‬שלא ניתן לכנותו אלא תעמולה‪.‬‬ ‫'לחולים שקיבלו ‪ ,'ADU‬לשון ההודעה‪' ,‬היה יתרון ניכר‬ ‫במדדים של קוגניציה ותפקוד‪ ,‬כמו זיכרון‪ ,‬התמצאות במרחב‪,‬‬ ‫שפה‪ ,‬התנהלות פיננסית‪ ,‬ביצוע עבודות בית כמו ניקיון‪ ,‬קניות‪,‬‬ ‫כביסה‪ ,‬ויציאה עצמאית מהבית‪ .‬אם ‪ ADU‬יאושר‪ ,‬הוא יהיה הטיפול‬ ‫הראשון המעכב את ההידרדרות הקוגניטיבית של חולי אלצהיימר‪.‬‬ ‫הנתונים שהבאנו'‪ ,‬הוסיפו אנשי ביוגן‪' ,‬מוכיחים בפעם הראשונה כי‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 208‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪209  +‬‬

‫הרחקת משקעי העמילואיד מהמוח מעכבת הידרדרות קוגניטיבית'‬ ‫(‪.)Knopman, Jones, Greicius, 2021‬‬

‫‪8‬‬ ‫כחלק מתהליך האישור של הבקשה מחדש‪ ,‬הוועדה המייעצת ל־‪FDA‬‬

‫התכנסה בתחילת נובמבר ‪ .2020‬לפני הוועדה הונח תקציר שהכינו‬ ‫הסטטיסטיקאים של הרשות שלא היו שותפים להתייעצויות בדבר‬ ‫ההגשה החוזרת של הבקשה לאישור‪ .‬מסקנתם הייתה כי הנתונים‬ ‫אינם מספקים ראיות התומכות ביעילות הקלינית של התרופה‪ .‬הם‬ ‫הדגישו כי התעלמות מהתוצאות השליליות של המחקר השני אינה‬ ‫תקפה‪ .‬המניפולציה שאיפשרה אנליזה לנתונים של קבוצות חולים‬ ‫אשר קיבלו מינון גבוה של ‪ ADU‬שגויסו לשני מחקרים שונים‪,‬‬ ‫בניגוד לתכנית המקורית של המחקר‪ ,‬אינה לגיטימית‪.‬‬ ‫הסטטיסטיקאים של ה־‪ FDA‬התנגדו בתקיפות להנחה המגולמת‬ ‫באנליזה החדשה‪ ,‬שהמחקר אשר הראה תוצאה חיובית הוא הנכון‬ ‫ואילו זה שהראה תוצאה שלילית הוא שגוי‪ ,‬על בסיס אנליזה‬ ‫פוסט־הוק (לאחר שהחוקרים ראו את הנתונים) של תת־קבוצה‬ ‫סלקטיבית‪ ,‬שבמהלכה נערכו השוואות בין קבוצות שנוצרו באופן‬ ‫מלאכותי‪ ,‬ללא הקצאה אקראית כנדרש‪ .‬אנשי ביוגן לא הביאו‬ ‫בחשבון שהמחקר השגוי יכול להיות דווקא זה שהראה הצלחה‬ ‫בטיפול ב־‪ ADU‬בשל ירידה קוגניטיבית גדולה יותר של קבוצת‬ ‫הפלצבו‪ ,‬או בשל ייצוג יתר של חולים עם מחלה המתקדמת לאט‬ ‫בקבוצת הטיפול‪ ,‬קבעו אנשי ה־‪ .FDA‬נוסף לכך הם מצאו חוסר‬ ‫עקביות בנתונים בכמה נושאים חשובים שעלולים להעיד על בעיות‬ ‫קשות באיסוף הנתונים ובעיבודם‪ .‬הדוח הזה לא הותיר אפוא ברירה‬ ‫לחברי הוועדה המייעצת‪ ,‬והם הצביעו כמעט פה אחד (אחד הצביע‬ ‫'לא בטוח') לדחות את הבקשה לאישור התרופה‪ .‬לדבריהם‪ ,‬לא‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 209‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  210‬פרק שמונה־עשר‬

‫הוצגו ראיות מבוססות באשר ליעילותה הקלינית (‪Liu, Howard,‬‬

‫‪.)2021‬‬

‫‪9‬‬ ‫למרות זאת‪ ,‬ב־‪ 7‬ביוני ‪ 2021‬הודיעה מנהלת המרכז להערכת‬ ‫תרופות‪ ,‬ד"ר פטריציה קבזוני (‪ )Patrizia Cavazzoni‬בצעד חריג‪,‬‬ ‫כי ה־‪ FDA‬אישר לשיווק את ה־‪ — ADU‬ובשמו המסחרי ‪ADUhelm‬‬ ‫— לטיפול בחולים עם מחלת אלצהיימר‪ ,‬תוך שימוש במסלול‬ ‫של אישור מואץ שלפיו ה־‪ FDA‬מאשר תרופה למחלה חמורה או‬ ‫מסכנת חיים בהיעדר טיפול יעיל אחר (‪.)Cavazzoni, 2021‬‬ ‫האישור במסלול המואץ מבוסס על תוצאות ביניים‪ ,‬כגון סמנים‬ ‫ביולוגיים הנמדדים בבדיקות מעבדה‪ ,‬או הדמיה‪ ,‬או אמצעים‬ ‫אחרים שמנבאים בסבירות גבוהה תועלת קלינית (תוחלת חיים‪,‬‬ ‫יכולת תפקודית)‪ .‬במקרה הנוכחי‪ ,‬הסמן הביולוגי היה הרבדים של‬ ‫עמילואיד במוח כפי שהם נראים ומכומתים בהדמיה ספציפית של‬ ‫המוח‪ .‬המסלול המואץ מבוסס על ההנחה שניסוי שתוצאתו נקבעת‬ ‫על פי סמן ביולוגי דורש מעקב קצר יותר וגיוס מספר קטן יותר‬ ‫של חולים‪ ,‬ומקצר לפיכך את הזמן הנדרש לקבלת אישור לשיווק‬ ‫התרופה ומגדיל את הסיכוי שחולים קשים יוכלו להפיק תועלת‬ ‫מהטיפול‪ .‬האישור במסלול המואץ הוא זמני‪ ,‬עד השלמת הניסוי‬ ‫הקליני המלא שבו זמן המעקב מספיק ארוך ומדדי ההערכה הם‬ ‫קליניים (הישרדות‪ ,‬יכולת תפקודית)‪ .‬אם הניסוי הקליני מצליח‪,‬‬ ‫האישור הופך קבוע; אם הניסוי נכשל‪ ,‬בידי הרשות סמכות להרחיק‬ ‫את התרופה מהפרקטיקה הרפואית‪.‬‬ ‫במקרה של ‪ ADU‬הרשות החליטה להפוך את הסדר‪ :‬מלכתחילה‬ ‫היא התנתה את אישור התרופה בניסוי קליני מלא‪ .‬על פי התכנית‬ ‫גויסו למחקר חולי אלצהיימר בחומרה קלה שאינם עונים על התנאי‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 210‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪211  +‬‬

‫הבסיסי לאישור המואץ — מחלה קשה ומסכנת חיים‪ .‬אך לאחר‬ ‫שהחוקרים לא הצליחו להראות כי לתרופה יש תועלת על פי מדדי‬ ‫ההערכה הקליניים‪ ,‬התירה הרשות לחזור לשלב המקדים — המסלול‬ ‫המואץ — ולאשר את התרופה על סמך הממצאים המצביעים על‬ ‫הפחתה בכמות הסמן הביולוגי (עמילואיד) במוח‪ .‬יתרה מזאת‪,‬‬ ‫הצעד הזה ננקט למרות הכישלונות הרבים להדגים תועלת קלינית‬ ‫עם תרופות המרחיקות משקעי עמילואיד‪ ,‬המערערים את תקפותה‬ ‫של התיאוריה הקושרת בין משקעי עמילואיד והתפתחות מחלת‬ ‫אלצהיימר‪ .‬הרשות הקציבה לביוגן כ־‪ 10‬שנים להשלמת ניסוי‬ ‫קליני מבוקר חדש‪ ,‬בהנחה שילמדו משגיאות העבר וידגימו את‬ ‫התועלת הקלינית של התרופה‪.‬‬

‫‪10‬‬ ‫החלטה זו התקבלה בתדהמה ועוררה מחאה נמרצת מצד רבים‬ ‫בקהילייה הרפואית־מדעית‪ .‬ב־‪ 15‬בדצמבר ‪ 2021‬התכנסה קבוצה‬ ‫בינלאומית של קלינאים‪ ,‬מדענים‪ ,‬חוקרים בתחום הפסיכולוגיה‬ ‫ומדעי החברה‪ ,‬אנשים שחוו שיטיון אצל בן משפחה‪ ,‬ושדולות‬ ‫בתחום בריאות הציבור‪ ,‬כדי לדון באישור שנתן ה־‪ FDA‬ביוני‬ ‫‪ 2021‬לשיווק ‪ ADU‬לחולי אלצהיימר‪ .‬המשתתפים הצביעו פה‬ ‫אחד בעד ההצעה להמליץ ל־‪ FDA‬לבטל את האישור‪ .‬המשתתפים‬ ‫הביעו דאגה באשר להמשך המחקר והפיתוח בתחום השיטיון‪ ,‬וכן‬ ‫באשר לתקינות תהליך אישור התרופות על ידי הרשות הרגולטורית‬ ‫(‪.)Whitehouse, Gandy, Saini, et al., 2022‬‬ ‫ב־‪ 7‬באפריל ‪ 2022‬הנהלת מדיקר (‪ )Medicare‬בארצות הברית‪,‬‬ ‫ביטוח בריאות ממלכתי לאנשים מעל גיל ‪ ,65‬החליטה לממן את‬ ‫התרופה רק במסגרת מחקר קליני (‪CMS. Gov. Press Release,‬‬ ‫‪ .)2022‬ב־‪ 3‬למאי הודיעה ביוגן כי החליטה לאיין את הוצאותיה על‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 211‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  212‬פרק שמונה־עשר‬

‫התרופה‪ ,‬ובמילים אחרות — להפסיק את שיווק ‪ ,ADU‬ועל פיטורי‬ ‫המנכ"ל (‪Biogen’s C.E.O. Will Step Down after Disastrous‬‬ ‫‪.)Launch of Alzheimer’s Drug. May 3, 2022‬‬

‫‪11‬‬ ‫מה קרה בין ה־‪ 6‬בנובמבר ‪ ,2020‬המועד שבו המליצה ועדת‬ ‫המומחים כמעט פה אחד לא לאשר את ‪ ADU‬לשיווק‪ ,‬ובין ה־‪7‬‬ ‫ביוני ‪ ,1921‬היום שבו המנהלת בפועל של ה־‪ FDA‬אישרה את‬ ‫שיווק התרופה?‬ ‫רמז לכוחות שפעלו מאחורי הקלעים אפשר למצוא בהודעות‬ ‫ובתשובות לשאלות של פקידים בכירים ברשות‪ ,‬שנועדו להצדיק‬ ‫את ההחלטה‪ .‬פקידי הרשות טענו כי חולי אלצהיימר רבים ובני‬ ‫משפחותיהם הודיעו להם בהחלטיות שהם מוכנים לקבל את הספק‬ ‫באשר ליעילות התרופה בתמורה לנגישות מוקדמת ככל האפשר‬ ‫לתרופה אפקטיבית פוטנציאלית‪ .‬ראשי ה־‪ FDA‬נדרשו אפוא לנתב‬ ‫את דרכם בין פטרנליזם קיצוני לבין כיבוד מלא של האוטונומיה של‬ ‫החולה; הכללים המקובלים להערכת תוצאות הניסוי הקליני הכתיבו‬ ‫להחליט על פסילת התרופה — חולים ובני משפחה מיואשים דרשו‬ ‫לא להותיר אותם ללא תקווה‪.‬‬ ‫בדרך כלל קולם של המדענים חרישי ומסתתר בדוחות מפורטים‬ ‫גדושים בטבלאות ומספרים‪ ,‬ואילו לקולם של החולים הד גדול‬ ‫באמצעי התקשורת באמצעות עמותות חזקות כמו העמותה למען‬ ‫חולי אלצהיימר‪ ,‬ובעזרת חברות התרופות התורמות לאגודות‪ .‬אנשי‬ ‫ה־‪ FDA‬קיבלו הפעם את עמדת המיואשים‪ .‬אנשי מדע ואתיקה לא‬ ‫השלימו עם ההחלטה‪ ,‬השמיעו קול‪ ,‬והזהירו כי בסופו של דבר‬ ‫אישור של תרופות לא יעילות יהפוך את המיואשים למיואשים‬ ‫יותר (‪.)Largent, Peterson, Fernandez Lynch, 2021‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 212‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הרגולציה של המיואשים  ‪213  +‬‬

‫‪12‬‬ ‫האם אפשר למצוא דרכים אחרות להתמודד עם מחלת אלצהיימר‬ ‫מחוץ לפרקטיקה הרפואית? במאמר שהופיע במדור הדעות של‬ ‫הניו יורק טיימס במאי ‪ 2022‬כתבה סוזן פינמור (‪Suzanne‬‬ ‫‪' :)Finnamore‬שיטיון הוא הארץ שבה גרה אמי‪ .‬זה לא מי שהיא‪.‬‬ ‫אני חושבת על שיטיון כמקום אקטואלי‪ ,‬כמו אקרופוליס או יונקרס‪.‬‬ ‫מקום שבו מתגוררים מלכות ומלכים עתיקים ואהובים שפרשו‪ ,‬שבו‬ ‫אין זמן ליניארי וחוקי החברה הונחו בצד‪ .‬כאשר אני מתכוננת‬ ‫לנסוע להורי‪ ,‬אני מטיילת לשיטיון‪ .‬אמא שלי'‪ ,‬מספרת המחברת‪,‬‬ ‫'לקחה איתה לארץ השיטיון את כל הדברים החיוניים‪ .‬העיניים‬ ‫הם שלה וכך גם השערות הלבנות והמבריקות‪ .‬ברוחה היא עדיין‬ ‫אלגנטית ומנומסת‪ .‬עמוק בפנים נמצאת הליבה הקדושה‪ ,‬לא נגעו‬ ‫בה‪ ,‬שומרים עליה זקיפים של אור‪ .‬המגורים בארץ השיטיון אינם‬ ‫הפרק המכריע המגדיר של חייה‪ .‬פני הקרקע אמנם נוטים כלפי‬ ‫מטה אך היא נותרה עליזה‪ ,‬היא עצמה‪ .‬יש כבוד בשיטיון אם אנו‬ ‫אומרים שיש כבוד‪ .‬יש חכמה והומור הקורנים מהשיטיון רק אם‬ ‫אנחנו יכולים לראות אותם' (‪.)Finnamore, 2022‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 213‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 214‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫חלק שישי‬

‫הלהב המתהפך‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 215‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 216‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק תשעה־עשר‬

‫הטל צל ענק‬ ‫ֵ‬ ‫‪1‬‬ ‫ויליאם סטיוארט הלסטד (‪)William Stewart Halsted, 1852-1922‬‬ ‫התחיל את הקריירה המקצועית שלו בשנת ‪ 1880‬בעיר ניו יורק‪,‬‬ ‫ומיד התבלט ככירורג נועז‪ ,‬מהיר ומבריק‪ ,‬בעל מיומנויות ידניות‬ ‫יוצאות דופן‪ ,‬כריזמטי‪ ,‬ומודל לחיקוי לסטודנטים ולעמיתים‪.‬‬ ‫בסוף ‪ ,1884‬כאשר המוניטין שלו הרקיע שחקים‪ ,‬התמכר הולסטד‬ ‫לקוקאין ובהמשך גם למורפין‪ ,‬ולא נגמל מסמים קשים עד יומו‬ ‫האחרון‪ .‬הנימוק הרשמי לשימוש בסמים היה ניסוי עצמי של שימוש‬ ‫בקוקאין לחסימת עצבים פריפרים כאמצעי להרדמה מקומית‪ .‬כאשר‬ ‫ניסיונות הגמילה לא עלו יפה‪ ,‬הוא עזב את ניו יורק (‪Wright,‬‬ ‫‪ ,)Schachar, 2020‬עבר לבלטימור ופתח דף חדש‪.‬‬ ‫הלסטד הצטרף לבית החולים ולפקולטה לרפואה של ג'ונס‬ ‫הופקינס (‪ )Johns Hopkins‬שזה עתה נוסדו‪ ,‬ומוּ נה לכל המשרות‬ ‫הבכירות (כירורג ראשי‪ ,‬פרופסור לכירורגיה‪ ,‬אחראי על תכנית‬ ‫ההתמחות)‪ .‬התנהגותו לא תאמה את מעמדו הרם ואת האחריות‬ ‫שהוטלה עליו‪ .‬יום העבודה שלו היה קצר וכלל הפסקת צהריים‬ ‫ממושכת‪ ,‬הוא יצא לחופשות ארוכות‪ ,‬הפחית במידה ניכרת את‬ ‫מספר הניתוחים שביצע‪ ,‬והעביר חלק גדול מהעומס הכירורגי‬ ‫לעוזריו‪ .‬למרות חולשותיו הבולטות‪ ,‬ואולי בגללן‪ ,‬גילה הולסטד‬ ‫‪217‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 217‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  218‬פרק תשעה־עשר‬

‫נוקשות וקשיחות כלפי הכפופים לו‪ ,‬דרש משמעת וציות קפדניים‪,‬‬ ‫ויצר סביבה תחרותית מאוד‪ .‬בהליכותיו החברתיות היה ביישן‬ ‫לכאורה והתרחק מהבריות‪ ,‬אך חי חיי פאר מוחצנים על חשבון‬ ‫כספים שקיבל מאביו‪ ,‬שהתעשר עקב תרמית פיננסית (‪Osborne,‬‬ ‫‪.)2007‬‬ ‫בנאום שנשא בפני החברה הכירורגית של ניו אינגלנד ב־‪1997‬‬ ‫אמר פול פרידמן (‪ ,)Paul Friedmann‬יושב ראש החברה‪" :‬אם‬ ‫הלסטד היה מנתח בימים אלה‪ ,‬הוא היה מפוטר מייד ממשרתו‬ ‫ומאבד את רשיונו לעסוק ברפואה‪ .‬הישגיו יוצאי הדופן‪ ,‬בתנאים‬ ‫שבהם רוב בני האדם מצליחים בקושי רב לשרוד‪ ,‬הם דוגמה ומופת‬ ‫ליכולתו של האדם לארגן את המשאבים העומדים לרשותו גם בעת‬ ‫מצוקה קשה ולהגיע לפסגה שרק מעטים יכולים לכבשה‪ .‬וזו אולי‬ ‫המורשת הגדולה ביותר שלו" (‪.)Friedmann, 1998‬‬ ‫הלסטד יזם ועיצב תכנית הכשרה לכירורגים שחברי הסגל‬ ‫חשבוה למבריקה וחדשנית‪ ,‬ומשכה אליה את טובי המתמחים‪.‬‬ ‫תכנית זו שימשה מודל לתכניות ההתמחות בבתי ספר לרפואה‬ ‫רבים בעולם שנים רבות אחרי מותו‪ .‬המתמחים שלו‪ ,‬עוזריו ואף‬ ‫עמיתיו העבירו את מורשתו לכל קצווי ארץ‪ .‬רבים מהם ראו בו‬ ‫מורה לחיים‪ ,‬מודל לחיקוי‪ .‬אחד מהם כתב כי התכונה הדומיננטית‬ ‫בסביבתו של הלסטד הייתה קנאות לאמת‪ .‬כבעל מקצוע‪ ,‬השליטה‬ ‫בפרטים הקטנים הפכה את עבודתו לאמנות‪ .‬אחר כתב‪ ,‬כי הוא לא‬ ‫יפרסם לעולם דוח קליני או מחקר מבלי שיהיה בטוח שהעובדות‬ ‫הבסיסיות הן נכונות‪ .‬יסודיוּ ת‪ ,‬יושרה מדעית‪ ,‬דיוק וחדות התצפית‬ ‫היו תכונות הכרחיות לכל מי שעבד בסביבתו — עמיתים‪ ,‬עוזרים‬ ‫וחוקרים‪ .‬הוא הקים מעבדה לפתולוגיה כירורגית שמטרתה העיקרית‬ ‫לפתח ולשכלל שיטות כירורגיות באמצעות ניסיונות בבעלי חיים‬ ‫גדולים‪ .‬הוא הנחה את עוזריו לערוך מעקב לאורך זמן (שלוש שנים‬ ‫ויותר) אחרי החולים שנותחו במחלקתו‪ ,‬לתעד את הנתונים ולדווח‬

‫‪03/07/2023 14:38:03‬‬

‫‪.indd 218‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪219  +‬‬ ‫ֵ‬

‫באופן מדויק על תוצאות הניתוחים — סיבוכים‪ ,‬חזרה מקומית‬ ‫של הגידול‪ ,‬גרורות מרוחקות‪ ,‬תמותה‪ .‬מעטים הכירורגים הניחנים‬ ‫ביושרה ובאומץ לב הנדרשים כדי לבצע בקרה עצמית כה קפדנית‬ ‫(‪.)Osborne, 2007‬‬ ‫כלל ופיתח שורה ארוכה של ניתוחים‪ :‬כריתת‬ ‫בפרקטיקה הוא ִש ֵ‬ ‫טירואיד‪ ,‬השקת לולאות מעי‪ ,‬תיקון בקע מפשעתי‪ ,‬קשירת מפרצת‬ ‫בכלי דם‪ ,‬הוצאת אבנים מכיס מרה ומדרכי המרה‪ ,‬וכריתת שד‬ ‫בסרטן השד‪ .‬הוא הטמיע טכניקות ששינו את פני הכירורגיה‪ :‬שדה‬ ‫ניתוח אספטי‪ ,‬שימוש בכפפות‪ ,‬תפרי כסף‪ ,‬תחבושות‪ ,‬המוסטזיס‬ ‫קפדני (קשירת או צריבת כלי דם למניעת דימומים)‪ ,‬ניתוח זהיר‬ ‫וקפדני ולא מהיר‪ ,‬נועז ומלהיב כפי שעשה בראשית דרכו (‪H.C.,‬‬ ‫‪.)1922‬‬

‫‪2‬‬ ‫למי זכות הראשונים על הניתוח הנקרא על שמו של הלסטד? יותר‬ ‫ממאה שנים לפני שהלסטד ביצע את הניתוחים הראשונים של‬ ‫כריתת שד‪ ,‬הנרי פרנסיס לה דראן (‪Henry Francis Le Dran,‬‬ ‫‪ ,)1685-1772‬מנתח מפריז‪ ,‬הניח את היסודות לתפיסה שסרטן‬ ‫השד הוא מחלה מקומית‪ ,‬בניגוד גמור לתיאוריה הרווחת מבית‬ ‫מדרשו של גאלן (‪ 216-129‬לספירה)‪ ,‬רופא‪ ,‬מנתח ופילוסוף נודע‬ ‫באימפריה הרומית‪ ,‬שראה בסרטן מחלה רב־מערכתית‪ ,‬ובמושגי‬ ‫הימים ההם — הצפת הרקמות במרה שחורה‪ .‬לה דראן תרגם את‬ ‫התיאוריה לפרקטיקה והציע גישה כירורגית שונה‪ :‬אם מצאנו גידול‬ ‫קשה בשד שניתן להזזה עם רקמת שומן‪ ,‬לא צמוד לשריר החזה‬ ‫הגדול (‪ — )pectoralis major‬שריר גדול ועבה המונח בקדמת‬ ‫בית החזה מתחת לרקמת השד — אנו יכולים להיות בטוחים שאין‬ ‫בלוטות נגועות ברקמות השומן השכנות‪ .‬במקרה זה עלינו להסיר‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 219‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  220‬פרק תשעה־עשר‬

‫רק את הבלוטה הקשה הנגועה‪ .‬אם הרקמה הזרה מתפשטת לרקמות‬ ‫אחרות‪ ,‬עלינו להסיר את כל השד‪ .‬אם מצאנו בלוטה נגועה בבית‬ ‫השחי — יש להסירה כי היא יכולה להיות מקור לסרטן שיתפשט‬ ‫לרקמות אחרות (‪.)Freeman, Gopman, Salzberg, 2018‬‬ ‫ז'אן לואי פטיט (‪ ,)Jean-Louis Petit, 1674-1750‬מנתח מפריז‪,‬‬ ‫היה הראשון שיישם את התיאוריה של לה דראן לשפת המעשה‪.‬‬ ‫הניתוח שביצע היה דומה מאוד לכריתת השד הרדיקלית שהציע‬ ‫הלסטד (‪ .)Halsted, Benson, Jatoi, 2014‬בהיעדר אמצעים‬ ‫מתאימים לעיקור שדה הניתוח מחיידקים ולמנוע אובדן דם‪,‬‬ ‫הניתוחים הבודדים שנעשו הסתיימו בכישלון עקב סיבוכים קשים‪.‬‬ ‫רודולף וירקו (‪ )Rudolph Virchow, 1821-1902‬מברלין‪ ,‬מייסד‬ ‫ה'פתולוגיה התאית'‪ ,‬שטח את התיאוריה שלו בסדרה של הרצאות‬ ‫שנתן‪ ,‬ולאחר מכן פרסם אותן בשנת ‪( 1858‬בגרמנית)‪ .‬הוא טען‬ ‫כי בלוטות הלימפה משמשות כמסנן‪ ,‬מחסום‪ ,‬בין הגידול הראשוני‬ ‫ובין שאר הגוף‪ ,‬וכאשר הן מגיעות לרוויה של חומר ממאיר או‬ ‫דלקתי‪ ,‬מתחילה התפשטות לשאר הגוף‪ .‬ובמקרה של סרטן השד —‬ ‫הגידול מתפתח ִמתאים בתוך רקמת השד כמחלה מקומית‪ ,‬ומשם‬ ‫מתפשט לרקמות הסמוכות‪ ,‬לבלוטות הלימפה ולשאר חלקי הגוף‬ ‫(‪.)Wright, 2018‬‬ ‫צ'רלס מור (‪ ,)Charles Hewitt Moore, 1821-1870‬מנתח‬ ‫מאנגליה‪ ,‬הוסיף שני נדבכים לשיטה הכירורגית‪ .‬במאמר שהתפרסם‬ ‫ב־‪ 1867‬הוא כתב כי כריתה רחבה סביב לגוש הסרטני חיונית‪,‬‬ ‫משום שהתקדמות הסרטן נגרמת על ידי פיזור מהגידול הראשוני‬ ‫שלא ניתן להבחין בו‪ .‬כמו כן הוסיף‪ ,‬כי אין לחשוף את הגידול‬ ‫בעת הניתוח אלא יש להסירו כגוש אחד כשהוא עטוף ברקמות‬ ‫נורמליות‪ .‬חיתוך דרך הגידול 'מזהם' את שדה הניתוח בתאים‬ ‫סרטנים ועלול לגרום לחזרה מקומית של הגידול (‪.)Moore, 1867‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 220‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪221  +‬‬ ‫ֵ‬

‫‪3‬‬ ‫הלסטד יישם בהדרגה את ההמלצות של קודמיו‪ ,‬ניצל את‬ ‫השיפור הרב בטכניקות הכירורגיות (עיקור שדה הניתוח ממזהמים‬ ‫ושליטה בדימומים)‪ ,‬ומיסד את הפרוצדורה הכירורגית של כריתת‬ ‫שד רדיקלית (ובלשונו‪' :‬השיטה השלמה') כפרדיגמה המובילה‬ ‫בכירורגיה של השד‪ .‬הניתוח שנקרא על שמו של הלסטד כלל‬ ‫את הפרוצדורות הבאות‪ :‬הסרת השד הנגוע‪ ,‬שריר החזה הגדול‬ ‫ובלוטות לימפה אזוריות בבלוק אחד‪ ,‬ובדיקה של הבלוטות בבית‬ ‫השחי והרחקתן במידת הצורך‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1894‬יצאה מבלטימור תרועת ניצחון‪ .‬ויליאם הלסטד‬ ‫(כמחבר יחיד) פרסם מאמר שכותרתו‪' :‬התוצאה של ניתוחים לריפוי‬ ‫סרטן השד שבוצעו בבית החולים בג'ונס הופקינס מיוני ‪ 1889‬עד‬ ‫ינואר ‪ .'1894‬ומתחת לכותרת‪' :‬ב־‪ 50‬מקרים שנותחו לפי ה"שיטה‬ ‫השלמה" זיהינו רק שלושה מקרים (‪ )6%‬של חזרה מקומית של‬ ‫הגידול הסרטני לאחר מעקב של כשנתיים'‪' .‬אמנם'‪ ,‬הודה הולסטד‪,‬‬ ‫'היו שמונה מקרים של חזרה אזורית — גרורות בעור במרחק גדול‬ ‫או קטן מהצלקת‪ ,‬וארבע חולות נפטרו‪ ,‬אך על החזרות'‪ ,‬הסביר‬ ‫הלסטד‪' ,‬אין לנו‪ ,‬כמנתחים‪ ,‬אחריות‪ ,‬כי איננו יכולים לגלות‬ ‫גרורות החבויות מתחת לעור'‪ .‬הלסטד הדגיש בדיווח כי ‪ 27‬מתוך‬ ‫‪ 50‬החולות הוגדרו כחסרות תקווה לפני הניתוח‪ ,‬ובכל ‪ 50‬המקרים‬ ‫נמצאו בלוטות נגועות בסרטן בבית השחי‪ .‬הסטטיסטיקה הזו היא‬ ‫כה טובה‪ ,‬כתב הלסטד בהתלהבות‪ ,‬שאנו רשאים לחזות לניתוחי‬ ‫סרטן השד עתיד מזהיר‪.‬‬ ‫הלסטד טרח לעדכן את הקוראים בתוצאות של עמיתיו; ‪9‬‬ ‫מנתחים בכירים ממרכזים אחרים דיווחו על שיעור חזרות מקומיות‬ ‫הנע בין ‪ 60%‬ל־‪ .65%‬כל אחד מעמיתיו הבכירים‪ ,‬ציין הולסטד‪,‬‬ ‫זוכר עד כמה התוצאות של הניתוחים בסרטן השד היו גרועות לפני‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 221‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  222‬פרק תשעה־עשר‬

‫שהכירו בכך כי בית השחי הוא חלק מהניתוח‪ .‬רוב המנתחים שמעו‬ ‫כי מוריהם בכירורגיה מודים כי הם מעולם לא ריפאו ולו מקרה‬ ‫אחד של סרטן השד (‪.)Halsted, 1894‬‬ ‫כארבע שנים אחרי כן פרסם הלסטד סקירה משלימה של תוצאות‬ ‫של ניתוחי סרטן השד מהשנים ‪ .1898-1889‬בסקירה זו שיעור‬ ‫החזרות המקומיות היה ‪ ,9%‬ו־‪ 52%‬מהחולות שנותחו נותרו בחיים‬ ‫שלוש שנים אחרי הניתוח (ריפוי מלא לפי הסטנדרטים המקובלים‬ ‫בסוף המאה התשע־עשרה)‪ ,‬ללא חזרה מקומית או חזרה אזורית‬ ‫(‪ .)Halsted, 1898‬עמיתיו דיווחו על שיעור היוותרות בחיים בין‬ ‫‪ 4%‬ל־‪.)Halsted, 1894( 30%‬‬ ‫ב־‪ 1907‬הופיע הדיווח האחרון שכתב הלסטד‪ .‬בדיווח זה נכללו‬ ‫‪ 232‬חולות שעברו כריתת שד רדיקלית‪ .‬במאמר המפורט סיווג‬ ‫את החולות לפי המורפולוגיה ומידת ההתפשטות של הגידול לפני‬ ‫הניתוח‪ .‬מתוך סך החולות שנכללו בסקירה נרפאו ‪ .40%‬בנשים‬ ‫שהסרטן היה מוגבל לרקמת השד בלבד‪ ,‬הגיע שיעור הריפוי‬ ‫ל־‪ ,75%‬ואילו בנשים שלפני הניתוח היה הגידול נוקשה‪ ,‬גדול‬ ‫ופולשני‪ ,‬הגיע שיעור הריפוי ל־‪ 20%‬בלבד‪ .‬במקרים שבהם הייתה‬ ‫מעורבות של בלוטות בבית השחי לפני הניתוח‪ ,‬שיעור הריפוי היה‬ ‫‪.)Halsted, 1907( 22%‬‬

‫‪4‬‬ ‫הלסטד ומרבית עמיתיו היו קנאים לשיטה‪ ,‬ובשלב מסוים הם ניסחו‬ ‫את חוק הלינץ' — יש להשמיד כל מילימטר של רקמה שעלול‬ ‫להתעורר חשד כי היא סרטנית — וניסו במקרים רבים להרחיב‬ ‫את שדה הניתוח לבלוטות מעל עצם הבריח‪ ,‬לצוואר ולמיצר‬ ‫(מדיאסטינום)‪ .‬הם התכחשו תקופה ארוכה לקשר בין תופעות לוואי‬ ‫קשות (כמו נפיחות בבלוטות הלימפה) לניתוח‪ .‬הם שאפו לשלמות‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 222‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪223  +‬‬ ‫ֵ‬

‫ביצועית וייחסו משקל רב לתוצאות הישירות (היעדר חזרות‬ ‫מקומיות)‪ .‬תוצאות לא מספקות‪ ,‬כמו חזרות אזוריות או תמותה‬ ‫גבוהה‪ ,‬הם נטו לייחס לכריתת רקמות מוגבלת‪ ,‬לא רחבה מספיק‪,‬‬ ‫או לגורמים שלא תלויים במנתח‪ .‬הם בחרו להתעלם מממצאים‬ ‫שערערו את התיאוריה שעמדה בבסיס השיטה של הלסטד‪.‬‬ ‫כאשר התפתח התחום של פתולוגיה כירורגית שבו נבדקו‬ ‫דגימות של רקמה של חולות סרטן השד שהוסרו בשלב מוקדם‬ ‫של המחלה‪ ,‬התברר כי בין הגידול בשד ובלוטות הלימפה הנגועות‬ ‫היו רקמות נורמליות‪ .‬עובדה זו מצביעה בעליל כי המחלה אינה‬ ‫מקומית וההתפשטות אינה על פי דוקטרינת החלחול מרקמה‬ ‫לרקמה שכנה (‪.)Wright, 2018‬‬ ‫הכירורגים של המחצית הראשונה של המאה העשרים‪ ,‬רובם‬ ‫ככולם זכרי אלפא שבמרכז מעייניהם הצטיינות מקצועית כמפתח‬ ‫לכל עמדות הכוח‪ ,‬הרגישו נוח עם השיטה הניתוחית שהציע‬ ‫הלסטד‪ ,‬אשר דרשה מיומנות גבוהה עם סמני הצלחה נראים לעין‬ ‫(חזרות מקומיות)‪ .‬גברים אלה‪ ,‬למותר לציין‪ ,‬היו פחות רגישים‬ ‫לעיוות הצורני שגרם הניתוח ולהשלכותיו על הדימוי העצמי ועל‬ ‫המיניות של האישה‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫היציאה מעידן הלסטד הייתה הדרגתית ואיטית‪ .‬אחת השיטות‬ ‫לצמצום היקף הניתוח‪ ,‬שנכנסה לשימוש בכל המחלקות הכירורגיות‪,‬‬ ‫הייתה בדיקה פתולוגית בעת הניתוח (‪Intraoperative Frozen‬‬ ‫‪ .)Section — IFS‬הבדיקה הפתולוגית נועדה להעריך את מידת‬ ‫החדירה של הסרטן לרקמות השכנות בעת הניתוח‪ ,‬ולפי התוצאה‬ ‫להנחות את המשך הניתוח (‪ .)Wright, 1985‬במקרה הספציפי של‬ ‫סרטן השד‪ ,‬השיטה מאפשרת להימנע מכריתה של שריר החזה‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 223‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  224‬פרק תשעה־עשר‬

‫הגדול שגרם לעיקר העיוות הצורני‪ .‬כירורג טוב‪ ,‬טען הלסטד‪ ,‬לא‬ ‫צריך מיקרוסקופ‪ .‬הוא יודע להבחין בעיניו ובידיו בין רקמה בריאה‬ ‫ורקמה סרטנית‪.‬‬ ‫אחד מתלמידיו הבכירים של הלסטד‪ ,‬ג'וזף בלאדגוד (‪Joseph‬‬ ‫‪ ,)Colt Bloodgood, 1867-1935‬שהיה מנהל המעבדה הכירורגית‬ ‫הפתולוגית בג'ונס הופקינס‪ ,‬הכיר היטב את השיטה ואת יתרונותיה‪.‬‬ ‫למרות זאת היה בין המתנגדים הפעילים להכנסת השיטה לחדר‬ ‫הניתוח‪ .‬הוא לא היה מוכן לשלם את המחיר של אי־ציות להלסטד‪.‬‬ ‫כשנה אחרי פטירתו של הלסטד ב־‪ 1923‬הפך בלאדגוד (שכונה‬ ‫גם ‪ )bloody‬לתומך נלהב של הבדיקה הפתולוגית בעת הניתוח‪,‬‬ ‫ה־‪.)Wright, 2018( IFS‬‬

‫‪6‬‬ ‫אחרי מחקר אנטומי מקיף קבעו פתולוגים מלונדון ב־‪1939‬‬ ‫שבמעטפת של שריר החזה הגדול אין ברוב המקרים תעלות לימפה‬ ‫(‪ .)Gray, 1939‬דיוויד פאטי (‪ ,)David Patey, 1899-1977‬מנתח‬ ‫מלונדון‪ ,‬יישם את הגילוי האנטומי ותרגם אותו לשינוי בניתוח של‬ ‫הלסטד — הוא ויתר מראש על כריתת שריר החזה הגדול‪ ,‬שגרמה‬ ‫לעיקר הנזק הצורני‪ .‬פאטי ועמיתיו עקבו אחרי ‪ 118‬נשים שנותחו‬ ‫בשנים ‪ 1943-1930‬על פי שיטתם‪ ,‬שכונתה ‪MRM – modified‬‬ ‫‪ ,radical mastectomy‬במשך ‪ 17-3‬שנים‪ .‬הם מצאו כי שיעור‬ ‫החזרות המקומיות ושיעור ההישרדות אחר שלוש שנים אצל הנשים‬ ‫שנותחו על פי שיטתם היה דומה לשיעורים שנרשמו בבתי חולים‬ ‫אחרים שבהם נותחו הנשים בשיטה הרדיקלית ע"ש הלסטד (‪Patey,‬‬ ‫‪.)Dyson, 1948‬‬ ‫ב־‪ 1953‬התקבל אישור נוסף לממצאים של פאטי ועמיתיו‪.‬‬ ‫קבוצת מנתחים מבית החולים סנט ברטולמיאו בלונדון דיווחו על‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 224‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪225  +‬‬ ‫ֵ‬

‫תוצאות מעקב אחרי ‪ 1044‬נשים חולות בשנים ‪ ,1939-1930‬ומצאו‬ ‫ששיעור ההישרדות בכל דרגות המחלה (בעת האיבחון) לאחר‬ ‫‪ 10‬שנים בנשים שעברו ניתוח רדיקלי‪ ,‬דומה מאוד לאלה שעברו‬ ‫‪ .)Williams, Murley, Curwen, 1953( MRM‬במקביל‪ ,‬הציע רוברט‬ ‫מקווירטר (‪ ,)Robert McWhirter, 1904-1994‬מומחה לרדיותרפיה‬ ‫מאדינבורו‪ ,‬להסתפק בכריתה שלמה של השד ולהשלים את הטיפול‬ ‫הכירורגי בהקרנה של קיר בית החזה והבלוטות האזוריות‪ .‬מתוך‬ ‫‪ 1345‬נשים שהופנו לבית החולים סנט ברטולומיאו‪ ,‬שיעור השורדות‬ ‫לאחר חמש שנים בקרב הנשים שטופלו בשיטה זו היה ‪— 44%‬‬ ‫דומה לשיעור הנשים השורדות שעברו ניתוח רדיקלי (‪McWhirter,‬‬ ‫‪ .)1948‬לגישה הזו היו תומכים לא מעטים בקהילה הכירורגית אך‬ ‫גם לא מעט מתנגדים‪ .‬יש מנתחים שראו בשיטה של מקווירטר‬ ‫פלישה לטריטוריה שלהם; הקרנה כתחליף לאיזמל נראתה להם‬ ‫חלופה גרועה עד בלתי אפשרית (‪.)Sakorafas, Safioleas, 2010‬‬ ‫הניתוח הרדיקלי הלך ועבר מן העולם‪ ,‬תחילה באירופה (בשנות‬ ‫החמישים) ומעט יותר מאוחר בארצות הברית‪ .‬על פי מסד הנתונים‬ ‫של חולי הסרטן בארצות הברית‪ ,‬בעשור הראשון של שנות האלפיים‪,‬‬ ‫מבין הנשים שעברו כריתת שד‪ ,‬כ־‪ 45%‬עברו כריתת שד שלמה‪,‬‬ ‫כ־‪ 34.7%‬מודיפיקציה של כריתת שד רדיקלית (‪19.5% ,)MRM‬‬ ‫כריתת שד דו־צדדית‪ ,‬ורק ‪ 0.8%‬כריתת שד רדיקלית לפי הלסטד‬ ‫(‪.)Kummerow, Du, Penson, et al., 2015‬‬

‫‪7‬‬ ‫ד"ר ברנרד פישר (‪ ,)Bernard Fisher, 1918-2019‬רופא בהכשרתו‪,‬‬ ‫חקר במעבדתו במשך כ־‪ 15‬שנה נושאים שונים ומגוונים כמו‬ ‫רגנרציה של כבד‪ ,‬היפותרמיה וביולוגיה של השתלות‪ .‬בסתיו ‪1957‬‬ ‫קיבל שיחת טלפון מד"ר איזידור רבדין (‪Isidor Ravdin, 1894-‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 225‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  226‬פרק תשעה־עשר‬

‫‪ ,)1972‬שהיה המנטור שלו באוניברסיטת פנסילבניה‪ ,‬ששינתה את‬ ‫מסלול חייו‪ .‬רבדין‪ ,‬שמוּ נה זה לא מכבר ליו"ר פאנל של מחקרים‬ ‫קליניים העוסקים בהערכה של כימותרפיה לסרטן במכון הבריאות‬ ‫הלאומי‪ ,‬הזמין את פישר יחד עם ‪ 22‬כירורגים אחרים לפגישה‬ ‫שבה ייסד באופן רשמי את הפרויקט ‪National Surgical Adjuvant‬‬ ‫‪ ,Breast and Bowel Project — NSABP‬שמטרתו לבצע ניסויים‬ ‫קליניים כדי להשיג ראיות אמינות על יעילות וסיכונים הכרוכים‬ ‫בפרוצדורות כירורגיות וכימותרפיה בטיפול בסוגים שונים של סרטן‪.‬‬ ‫פישר העדיף את המחקר במעבדה‪ ,‬אך נכנע ללא תנאי‪ .‬בלשונו‪,‬‬ ‫'כאשר אדם כמו רבדין (גנרל ‪ 2‬כוכבים)‪ ,‬שהיה תחת פיקודו של‬ ‫הנשיא אייזנהאואר‪ ,‬נותן לך פקודה — אתה מציית'‪ .‬בפגישה זו‬ ‫נחשף פישר לראשונה למחקרים קליניים (המחקר הקליני המבוקר‬ ‫הראשון נערך ב־‪ )1948‬וכאיש מעבדה ראה בשיטה הכרח בל יגונה‬ ‫כדי לתרגם את ההישגים במעבדה לפרקטיקה הרפואית‪.‬‬ ‫במקביל לארגון המחקרים הקליניים החל לחקור את שאלת‬ ‫המפתח שעדיין לא קיבלה מענה ברור לטעמו — דרך ההתפשטות‬ ‫של סרטן השד‪ .‬המחקר של פישר על התפשטות גרורתית של סרטן‬ ‫סיפק את הבסיס להרבה מההשערות שנבחנו במחקרים הקליניים‬ ‫שבוצעו במסגרת הפרויקט שבהנהלת רבדין‪' .‬התשוקה שלי לייחס‬ ‫מדע לרפואה קלינית שינתה את חיי'‪ ,‬הודה לבסוף פישר (‪Travis,‬‬ ‫‪.)Fisher, 2005‬‬

‫‪8‬‬ ‫לאחר כמאה שנות הלסטד על גלגוליו השונים‪ ,‬החזיר ברנרד פישר‬ ‫את הגלגל לאחור‪ ,‬לקונצפט הישן של גאלן‪ ,‬שראה בסרטן השד‬ ‫מחלה רב־מערכתית (סיסטמית)‪ .‬לאחר מחקרי מעבדה שנמשכו‬ ‫כעשר שנים‪ ,‬הגיע פישר למסקנה כי המחלה מתפשטת על ידי‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 226‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪227  +‬‬ ‫ֵ‬

‫תאים שעברו התמרה סרטנית החודרים לזרם הדם בשלב מוקדם‬ ‫של התפתחות הגידול‪ .‬ההתפשטות למחזור הדם אינה מותנית‬ ‫במעורבות בלוטות הלימפה והן אינן נקודת המוצא להתפשטות‬ ‫מרוחקת‪ ,‬אלא מוקד למיקרו־גרורות‪ .‬לפי המודל של פישר‪,‬‬ ‫תאי גידול עשויים להיות רדומים זמן רב‪ ,‬ובתנאים מסוימים הם‬ ‫מתפתחים ומתפשטים לאיברים השונים‪ .‬הפרוגנוזה של החולה‬ ‫בסרטן השד נקבעת אפוא על ידי נוכחות מיקרו־גרורות בעת‬ ‫האבחנה ונטייתן של אלה להתפשט ולגרום להתפתחות גרורות‬ ‫באיברים מרוחקים‪ .‬המסד התיאורטי של פישר מייתר את כריתת‬ ‫השד לגרסאותיה השונות‪ ,‬שהרי להיקף הכריתה המקומית אין כל‬ ‫השפעה על התפשטות המחלה‪.‬‬ ‫ואכן‪ ,‬מחקרים ראשוניים הראו שבחולות שעברו פרוצדורה‬ ‫המשמרת שד — כריתת המקטע של השד מסביב לגוש (למפקטומיה)‬ ‫— יש אמנם שיעור גבוה יותר של חזרות מקומיות‪ ,‬אך תוחלת‬ ‫החיים שלהן אינה שונה מאלה שעברו ניתוח רדיקלי‪ .‬ברנרד‬ ‫פישר הבין‪ ,‬כחבריו‪ ,‬שהפרקטיקה והתיאוריה של הלסטד היו כה‬ ‫מושרשות הן בקרב המנתחים והן בציבור הרחב‪ ,‬שטענה שתשמוט‬ ‫את הבסיס מפרקטיקה זו — גם אם תהיה מבוססת על תיאוריה עם‬ ‫תימוכין חזקים בניסויי מעבדה — לא תביא להיפוך מגמה‪ .‬שינוי‬ ‫יכול לחול רק כאשר שתי הגישות יעמדו למבחן ראש בראש‪ ,‬וזירת‬ ‫ההתגוששות האולטימטיבית היא הניסוי הקליני המבוקר‪.‬‬ ‫הפרויקט שפישר עמד בראשו סיפק את המסגרת‪ ,‬המשאבים‬ ‫וכוח האדם הנדרשים כדי לקיים את העימות באופן הנכון והאמין‬ ‫ביותר‪ .‬אך למרות זאת‪ ,‬הצעד המתבקש — הניסוי המבוקר — היה‬ ‫קשה להתנעה‪ .‬כירורגים רבים סירבו לשלוח חולים לניסוי בטענה‬ ‫שההנחה שכריתת הגוש הסרטני אינה נחותה מניתוח רדיקלי היא‬ ‫מוטעית והניסוי עלול לסכן נשים רבות‪ .‬קשה עוד יותר היה לשכנע‬ ‫נשים לקבל טיפול כנגד מחלה סרטנית‪ ,‬המסכנת את חייהן‪ ,‬על‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 227‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  228‬פרק תשעה־עשר‬

‫פי הגרלה אקראית ולא על פי בחירה מושכלת (‪Travis, Fisher,‬‬

‫‪.)2005‬‬

‫‪9‬‬ ‫ב־‪ 8‬באפריל ‪ 1976‬התחיל גיוס הנשים למחקר הגדול של ברנרד‪,‬‬ ‫שהסתיים ב־‪ 27‬בינואר ‪ .1984‬גויסו ‪ 2163‬נשים‪ ,‬אך בפועל‬ ‫השתתפו בניסוי ‪ 1843‬נשים (חלקן התחרטו‪ ,‬חלקן לא עמדו בתנאי‬ ‫הפרוטוקול)‪ .‬הנשים שגויסו אובחנו כחולות בסרטן השד דרגה‬ ‫ראשונה או שנייה‪ ,‬קוטר הגוש הסרטני קטן מ־‪ 4‬ס"מ‪ ,‬הגידול מוגבל‬ ‫לשד בלבד או לשד ולבלוטות הלימפה בבית השחי‪ ,‬ולא דבוק‬ ‫לרקמות שמסביב‪ .‬הנשים חולקו לשלוש קבוצות‪ .‬הנשים שהוקצו‬ ‫לקבוצה הראשונה עברו כריתת שד שלמה‪ ,‬לקבוצה השנייה —‬ ‫כריתת הגוש הסרטני ללא קרינה‪ ,‬והנשים בקבוצה השלישית עברו‬ ‫כריתת הגוש הסרטני עם תוספת קרינה‪ .‬חולות עם בלוטות נגועות‬ ‫בבית השחי קיבלו כימותרפיה‪.‬‬ ‫שיעור השורדות לאחר כריתת הגוש עם או בלי קרינה היה‬ ‫גבוה יותר מאשר כריתה מלאה של השד‪ .‬קרינה הייתה יעילה מאוד‬ ‫במניעת חזרה מקומית גם בחולות עם בלוטות נגועות‪ .‬המסקנה‬ ‫הייתה‪ ,‬כי כריתת הגוש הסרטני עם הקרנה‪ ,‬וכימותרפיה במקרה‬ ‫של בלוטות נגועות בבית השחי‪ ,‬הוא הטיפול המועדף בנשים שחלו‬ ‫בסרטן השד בשלב מוקדם ובתנאי שהגידול קטן מ־‪ 4‬ס"מ‪ ,‬ושולי‬ ‫הגוש שנכרת יהיו חופשיים מגידול (‪Fisher, Bauer, Margolese,‬‬ ‫‪ .)et al., 1985‬הממצאים לאחר שמונה שנים (‪Fisher, Redmond,‬‬ ‫‪ )Poisson, et al., 1989‬ולאחר עשרים שנות מעקב (‪Fisher,‬‬ ‫‪ )Anderson, Bryant, et al., 2002‬תאמו לחלוטין לממצאים לאחר‬ ‫חמש שנות מעקב‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 228‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪229  +‬‬ ‫ֵ‬

‫‪10‬‬ ‫כמה שנים לאחר פרסום התוצאות הראשוניות‪ ,‬מצא מתאם‬ ‫במרכז המחקר שבהנהגת פישר אי־התאמות בנתונים של מספר‬ ‫חולות‪ .‬הנהלת המחקר הגיבה מייד בחקירה יסודית ומסועפת‬ ‫ודיווחה לרשויות‪ ,‬שכל אחת מהן פתחה בחקירה משל עצמה‪,‬‬ ‫כולל ועדה בבית הנבחרים‪ .‬החקירות נמשכו כשלוש שנים‪ ,‬אך‬ ‫העובדות שעליהן לא הייתה מחלוקת התבררו הרבה קודם לכן‪.‬‬ ‫למחקר הרב־מרכזי גויסו ‪ 2163‬נשים‪ 354 ,‬מהן על ידי ד"ר רוג'ר‬ ‫פואסון (‪ )Roger Poisson, 1931-2013‬מבית החולים סנט לוק‬ ‫במונטריאול‪ .‬בשישה מקרים זייף פואסון את תאריך הניתוח ואת‬ ‫תאריך הביופסיה כדי שהחולות יעמדו בתנאי פרוטוקול המחקר‪ .‬לפי‬ ‫עדותו‪ ,‬העריך פואסון שהחולות שלו יקבלו במסגרת המחקר טיפול‬ ‫והשגחה טובים יותר מאשר במסגרת הרפואה הציבורית בקנדה‪,‬‬ ‫וכן שלתאריך הגיוס למחקר אין כל השפעה על תוצאותיו‪ .‬ממצאי‬ ‫החקירה דלפו לעיתונות‪ ,‬והניו יורק טיימס והשיקגו טריביון יצאו‬ ‫בכותרות גדולות ועוררו חרדה גדולה בקרב נשים רבות‪ .‬הנהלת‬ ‫המחקר עשתה אנליזות חוזרות ללא שש החולות שנתוניהן שובשו‬ ‫וללא כל החולות שגייס פואסון (שהרי דבק בו רבב)‪ ,‬והראתה‬ ‫שלתרמית לא הייתה כל השפעה על תוצאות המחקר‪.‬‬ ‫הרשויות הגיבו בחומרה רבה כנגד האחראים‪ .‬ברנרד פישר‬ ‫נאלץ להתפטר מראשות הפרויקט וד"ר פואסון הודח מהמחקר‬ ‫ומתפקידו באוניברסיטה‪ .‬עם זאת‪ ,‬אין להפריז בחשיבות המחקר‬ ‫עבור מיליוני נשים בכל העולם‪ .‬הבירור המקיף והיסודי לא היה‬ ‫לשווא‪ .‬הקהילה הרפואית־מדעית קיבלה את תוצאות המחקרים של‬ ‫פישר כאמת לאמיתה (;‪Editorial, 1994; Fisher, Redmond, 1994‬‬ ‫‪.)Angell, Kassirer, 1994‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 229‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  230‬פרק תשעה־עשר‬

‫‪11‬‬ ‫כדי לאשש את התוצאות של המחקרים של פישר ולעדן את‬ ‫ההשלכות הפרקטיות שלהן‪ ,‬ערכו חוקרים סיכום של מחקרים‬ ‫תצפיתיים‪ ,‬שבהם נכללו ‪ 9710‬חולות בנות פחות מ־‪ 70‬שעברו‬ ‫ניתוח משמר שד (כריתת הגוש הסרטני בלבד) עם קרינה לכל השד‪,‬‬ ‫או כריתת שד מלאה‪ ,‬בשנים ‪ 2008-2000‬עם מעקב חציוני של‬ ‫‪ 8.4‬שנים‪ .‬התוצאות הראו כי היארעות מצטברת של חזרת הסרטן‬ ‫בבלוטות בבית השחי בצד של השד הנגוע הייתה נמוכה משמעותית‬ ‫בניתוח משמר לעומת כריתה מלאה של השד‪ ,‬אך היארעות של‬ ‫סרטן בשד השני הייתה גבוהה יותר בחולות שעברו ניתוח משמר‪.‬‬ ‫במסגרת מחקרים אלה אופיינה תת־קבוצה של כ־‪ 20%‬מכלל‬ ‫החולות שהיו חיוביות ל־‪ ,HER2‬חלבון המקדם את שגשוג התאים‬ ‫הסרטניים‪ .‬בקבוצה זו‪ ,‬הסיכון לחזרת סרטן בשד הנגוע היה גבוה‬ ‫פי ‪ 5‬בנשים שעברו ניתוח משמר בהשוואה לאלה שעברו כריתת‬ ‫שד מלאה‪ .‬אך למרות זאת‪ ,‬שיעור השורדות לאחר הניתוח לא‬ ‫היה שונה בין הנשים עם ‪ HER2‬חיובי ובין אלו עם ‪ HER2‬שלילי‪.‬‬ ‫הזיהוי של הקבוצה הייחודית ְמ ַ ּז ֵמן כניסה לעידן חדש שבו סרטן‬ ‫השד יהווה אבחנת גג המאגדת קבוצה של מחלות הניתנות לזיהוי‬ ‫ולהפרדה‪ ,‬ומאפשרת לבחור את הפרקטיקה הכירורגית המיטבית‬ ‫עבור כל קבוצה ואת הכימותרפיה המשלימה (‪Magnoni, Corso,‬‬ ‫‪.)Maisonneuve, et al., 2022‬‬

‫‪12‬‬ ‫מחקר שבדק את התגובה הפסיכולוגית לניתוחים השונים הראה‪,‬‬ ‫כמצופה‪ ,‬שלנשים שעברו כריתת גוש סרטני (למפקטומיה) בלבד‬ ‫היה דימוי גוף שלם יותר ותחושה של משיכה מינית חזקה יותר‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 230‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫הטל צל ענק  ‪231  +‬‬ ‫ֵ‬

‫משל נשים שעברו כריתת שד שלמה‪ .‬אך לא היה הבדל בין שתי‬ ‫הקבוצות בתדירות יחסי המין ובסימפטומים רגשיים כמו חרדה‬ ‫ודיכאון (‪ .)Wellisch, Dimatieo, Silverstein, et al., 1989‬במחקר‬ ‫אחר לא נמצא הבדל בין נשים שעברו כריתת שד לאלו שעברו‬ ‫ניתוח משמר בתחלואה פסיכיאטרית במעקב של ‪ 12‬חודשים אחרי‬ ‫הניתוח (‪ .)Fallowfield, Hall, Maguire, et al., 1990‬במחקר‬ ‫שלישי התברר כי בטווח הקצר — שלושה חודשים אחרי הניתוח‪,‬‬ ‫נשים שעברו למפקטומיה היו פחות נמרצות והרגישו פחות תמיכה‬ ‫רגשית מאשר חולות שעברו כריתת שד‪ ,‬אך לאחר שנה לא נמצא‬ ‫הבדל בין שתי הקבוצות (‪.)Levy, Haynes, Herberman, 1992‬‬ ‫בניגוד לכל הציפיות‪ ,‬התמיכה המדעית שקיבלו נשים שחלו‬ ‫בסרטן השד — שאיפה להישאר בריאות ולשמור על הנשיות‪ ,‬דימוי‬ ‫הגוף והמיניות — לא הביאה לשינוי רדיקלי במצב הנפשי של‬ ‫הנשים ששרדו את המחלה‪.‬‬

‫‪13‬‬ ‫בניסיון להעריך את המגמות של ביצוע כריתת שד בשלבים‬ ‫מוקדמים של המחלה נערכה אנליזה של מסד הנתונים הלאומי של‬ ‫ארצות הברית לסרטן‪ ,‬שכלל ‪ 1.2‬מיליון נשים שנותחו במרכזים‬ ‫רפואיים המוכרים על ידי החברה האמריקאית לסרטן‪ ,‬מ־‪ 1‬בינואר‬ ‫‪ 1998‬עד ‪ 31‬בדצמבר ‪ .2011‬כ־‪ 35.5%‬מהנשים שנכללו במחקר‬ ‫עברו כריתת שד ו־‪ 64.5%‬ניתוח משמר שד‪.‬‬ ‫למרבה ההפתעה‪ ,‬באמצע העשור הראשון של שנות האלפיים‬ ‫החלה להסתמן מגמה של עלייה משמעותית בניתוחי כריתת שד‪,‬‬ ‫יחסית לניתוח משמר שד‪ .‬העלייה בלטה דווקא בנשים צעירות עם‬ ‫סרטן ברמת התפשטות נמוכה (ללא בלוטות נגועות בבית השחי)‪.‬‬ ‫כמו כן בלטה במיוחד העלייה בשיעור הנשים שעברו כריתה של‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 231‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  232‬פרק תשעה־עשר‬

‫שני השדיים — מ־‪ 5.4%‬מסך הכריתות בשנת ‪ 1998‬ל־‪29.7%‬‬ ‫ב־‪ .2011‬במקביל נרשמה עלייה חדה בשיעור הניתוחים לשחזור‬ ‫השד מ־‪ 11.6%‬בשנת ‪ 1998‬ל־‪ 36.4%‬ב־‪Kummerow, Du,( 2011‬‬ ‫‪.)Penson, et al., 2015‬‬ ‫נתונים אלה‪ ,‬שנבדקו ואוששו במסדי נתונים אחרים‪ ,‬מעוררים‬ ‫סקרנות רבה‪ .‬התשובה האינטואיטיבית לשינוי המגמה מכוונת‬ ‫למפלס חרדה גבוה ומוגזם אצל נשים שחלו בסרטן‪ .‬ואכן‪ ,‬במחקר‬ ‫אחד נמצא‪ ,‬כי הערכת הסיכון לחזרת הסרטן בשד השני של נשים‬ ‫שחלו בסרטן השד בעשור שלאחר הגילוי הראשון היא ‪ ,31%‬בעוד‬ ‫שבפועל הסיכון הוא ‪Abbott, Rueth, Pappas-Varco, et al.,( 3%‬‬ ‫‪ .)2011‬במחקר לא בדקו את השאלה המתבקשת‪ :‬האם כאשר ניידע‬ ‫את הנשים על הסיכון לחזרה של הסרטן‪ ,‬עדיין ימצאו נשים שירצו‬ ‫לעבור כריתה של שני השדיים‪.‬‬ ‫במקביל לעלייה בשיעור הנשים שבוחרות בכריתת שד דו־צדדית‬ ‫על פני ניתוח משמר‪ ,‬חלה עלייה חדה בשיעור הנשים שעוברות‬ ‫ניתוחי שחזור השד‪ .‬ניתוחי השחזור נעשו זמינים יותר בעשורים‬ ‫האחרונים‪ ,‬ומרבית חברות הביטוח בארצות הברית מממנות ניתוחים‬ ‫אלה‪ .‬ניתוחי השחזור גם מוצלחים יותר מבחינה אסתטית ושיעור‬ ‫הסיבוכים בהם קטן מאוד‪ .‬לפיכך‪ ,‬סביר להניח כי בעידן של ביקוש‬ ‫רב לניתוחים קוסמטיים בשדיים של נשים בריאות‪ ,‬מנסות גם נשים‬ ‫חולות בסרטן שד להפוך את הטרגדיה להזדמנות לשיפור אסתטי‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 232‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק עשרים‬

‫יצירתיות ומשמעת‬ ‫‪1‬‬ ‫לפי הנתונים המעודכנים של המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית‪,‬‬ ‫הימצאות (‪ )prevalence‬השמנה בקרב אוכלוסיית המבוגרים עלתה‬ ‫משנת ‪ 2000‬עד ‪ 2020‬מ־‪ 30.5%‬ל־‪ ,41.9%‬והימצאות השמנה חמורה‬ ‫עלתה מ־‪ 4.7%‬ל־‪ .9.2%‬מצבים המצויים במתאם גבוה להשמנה —‬ ‫מחלות לב‪ ,‬אירועים מוחיים‪ ,‬סוכרת מסוג שני וסוגים מסוימים‬ ‫של סרטן — נמנים עם הסיבות השכיחות ביותר לתמותה מוקדמת‬ ‫הניתנת למניעה‪ .‬בארצות הברית‪ ,‬ההוצאה השנתית לשירותים‬ ‫רפואיים הקשורים באופן ישיר או עקיף להשמנה היא כ־‪173‬‬ ‫מיליארד דולר (בערכים של ‪ .)2019‬בממוצע ההוצאות לבריאות של‬ ‫מבוגר הסובל מהשמנה גבוהות ב־‪ $1861‬לשנה מההוצאות לאדם‬ ‫במשקל תקין (‪ .)CDC, 2022‬מגמות דומות ניתן לזהות בכל העולם‬ ‫המערבי‪.‬‬ ‫המגפה העולמית של השמנה נובעת משילוב של מטען גנטי‪,‬‬ ‫זמינות גבוהה של מזון עשיר בקלוריות וירידה בדרישה לפעילות‬ ‫גופנית בחברה המודרנית‪ .‬השמנה איננה עוד בעיה קוסמטית‪ ,‬אלא‬ ‫תופעה המאיימת על המשך העלייה בתוחלת החיים ועל איכות‬ ‫החיים של חלקים הולכים וגדלים של המין האנושי (‪Kopelman,‬‬ ‫‪ .)2000‬מערכות הבריאות לא נותרו אדישות לתופעה‪.‬‬ ‫‪233‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 233‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  234‬פרק עשרים‬

‫‪2‬‬ ‫תכניות רבות לשינוי המאזן האנרגטי של הפרט‪ ,‬המבוססות על‬ ‫שינוי בכמות המזון ובהרכבו‪ ,‬פעילות גופנית סדירה וטיפול‬ ‫התנהגותי שמטרתו להטמיע שינוי באורח החיים — פותחו ונוסו‪.‬‬ ‫סקירה שיטתית של ‪ 17‬מחקרים מבוקרים‪ ,‬שבהם השתתפו ‪6185‬‬ ‫בני אדם הסובלים מהשמנה על פי הקריטריונים המקובלים‪ ,‬העלתה‬ ‫כי חולים שהשתתפו באחת מהתכניות לשינוי אורח חיים הפחיתו‬ ‫ממשקלם לאחר השנה הראשונה כ־‪ 4‬ק"ג יותר מאלה שלא השתתפו‬ ‫(‪ .)de Lannoy, Cowan, Fernandez, et al., 2021‬זהו הישג צנוע‬ ‫למדי‪ ,‬שברוב המקרים לא שורד לאחר הפסקת ההתערבות‪ .‬למרות‬ ‫כישלונות חוזרים‪ ,‬תעשיית הפחתת המשקל הולכת וגדלה‪ .‬כל‬ ‫כישלון מעודד התמודדות נוספת‪ ,‬ניסיון נוסף של דיאטה חדשה‪,‬‬ ‫הצטרפות לחדר כושר מאובזר היטב‪ ,‬וטיפול פסיכולוגי היורד‬ ‫לשורש הבעיה‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫הקהילייה הרפואית לא עמדה מהצד נוכח ציבור גדל והולך המשווע‬ ‫לשירותיה‪ .‬במהלך המאה העשרים שווקו תרופות רבות להורדת‬ ‫משקל ללא רגולציה וללא פיקוח‪ .‬חלק לא מבוטל מהן הורד‬ ‫מהמדפים בשל דיווחים על תופעות לוואי קשות‪ ,‬ביניהן‪ :‬הפרעות‬ ‫בקצב הלב‪ ,‬לעתים קטלניות‪ ,‬בעקבות נטילת תרופה שמקורה במיצוי‬ ‫של הורמון בלוטת התריס מכבשים; התמכרות קשה לתרופה ותלות‬ ‫בה כתופעת לוואי שכיחה של נטילת אמפטמינים‪ ,‬הגורמים בין‬ ‫היתר לדיכוי התיאבון; התייבשות ופגיעה כלייתית על רקע שימוש‬ ‫קבוע במשתנים; והפרעות בריכוז המלחים בדם‪ ,‬לעתים מסכנות‬ ‫חיים‪ ,‬כתוצאה מצריכת כמות גדולה של משלשלים‪ .‬התוצאות‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 234‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪235  +‬‬

‫הקשות אילצו את הרשות הפדרלית להפעיל רגולציה קשיחה על‬ ‫תרופות להפחתת משקל‪.‬‬ ‫מ־‪ 1997‬אישר ה־‪ FDA‬מספר תרופות להפחתת משקל‪ .‬תופעות‬ ‫הלוואי שנרשמו בין נוטלי התרופות שאושרו היו בדרך כלל‬ ‫מינוריות אבל טורדניות למדי (פה יבש‪ ,‬בחילות)‪ ,‬אך סך הירידה‬ ‫במשקל שהושגה הייתה צנועה למדי — ‪ 9-6‬ק"ג (‪Homayoun,‬‬ ‫‪ .)Daneschvar, Aronson, et al., 2016‬תרופה אחת — ‪sibutramine‬‬ ‫— שאושרה ב־‪ ,1997‬הורדה מהמדפים ב־‪ 2010‬עקב דיווחים על‬ ‫ריבוי אירועים מוחיים בקרב נוטלי התרופה (‪FDA Drug Safety‬‬ ‫‪ .)Communication, 10/8/2010‬סמגלוטיד (‪ ,)semaglutide‬תרופה‬ ‫שאושרה במרץ ‪ ,2022‬לטיפול בהשמנת יתר גם בחולים לא‬ ‫סוכרתיים‪ ,‬הפיחה תקוות רבות אצל הסובלים מהשמנה‪ .‬תופעות‬ ‫הלוואי של תרופה זו היו אמנם מעטות‪ ,‬והירידה הממוצעת‬ ‫במשקל הייתה גבוהה מקודמותיה — כ־‪ 12.5‬ק"ג בממוצע‬ ‫בהשוואה לקבוצת הביקורת (‪Wilding, Batterham, Calanna, et‬‬ ‫‪ — )al., 2021‬אך גם היא עדיין רחוקה מהמינימום הנדרש כדי‬ ‫למזער את הנזקים הבריאותיים הכרוכים בהשמנה‪ ,‬ועל אחת כמה‬ ‫וכמה בהשמנה חולנית (‪Webb, Abrahamsson, Sundbom, et al.,‬‬ ‫‪.)2017‬‬

‫‪4‬‬ ‫הווארד פיין (‪ ,)Howard Payne, 1916-1983‬כירורג מאוניברסיטת‬ ‫דרום קליפורניה‪ ,‬נשא בכנס השנתי של הכירורגים בשנת ‪1963‬‬ ‫הרצאה שנחשבת אבן דרך בתולדות הכירורגיה המודרנית (‪Payne,‬‬ ‫‪ .)DeWind, Commons, 1963‬פיין ציין שרוב הכירורגים נתקלו‬ ‫במשך הקריירה שלהם בחולים שעברו כריתה של חלקים גדולים‬ ‫מהמעי הדק עקב סיבות שונות‪ ,‬וביניהן חסימה בעורק המספק דם‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 235‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  236‬פרק עשרים‬

‫למעיים‪ ,‬גידול ועוד‪ .‬לפיכך הצטברו עדויות רבות לכך שאדם יכול‬ ‫להמשיך את חייו גם כאשר הוא נותר עם חלק קטן מהמעי הדק‪.‬‬ ‫ב־‪ 1954‬דיווחו חוקרים על מחקר בכלבים שממנו למדו כי כריתה‬ ‫של כ־‪ 50%‬מהמעי הדק גורמת להפרעה קשה בספיגת שומנים‬ ‫ולירידה במשקל‪ ,‬סיפר פיין‪ ,‬ובתגובה לדיווח זה העיר רופא שוודי‬ ‫שנכח בדיון‪ ,‬שזו עשויה להיות שיטה לשליטה בהשמנה‪ ,‬אך דרושה‬ ‫לכך תמיכה ניסויית‪ ,‬ואף ציין שרופא שוודי אחר כרת חלק ניכר‬ ‫מהמעי של חולה בשל השמנה חולנית והיא ירדה במשקל‪ ,‬אך‬ ‫פיתחה בעיות קשות המלוות מחלות של תת תזונה‪.‬‬ ‫הראיות האלה היו בידי פיין לפני שהתחיל את הניסוי הנועז‬ ‫שלו בבני אדם‪ .‬הוא לא קיבל אישורים מגוף רפואי או ממלכתי‬ ‫וכנראה לא נועץ בעמיתים‪ .‬הוא גם לא ראה לנכון לתכנן את‬ ‫הניסוי באופן שיאפשר לקבוע אם הניתוח השיג את מטרתו‪ ,‬או אם‬ ‫המחיר של השגת המטרה היה כבד מדי‪.‬‬ ‫פיין ושניים מעמיתיו בחרו ‪ 10‬חולים עם עודף משקל של כ־‪60‬‬ ‫ק"ג ויותר מעבר לממוצע (ערך שרירותי של השמנה קיצונית שפיין‬ ‫עצמו קבע)‪ ,‬שהיו בסכנה מוחשית לאי ספיקת לב וריאות על פי‬ ‫תסמינים שלא טרח לתאר‪ .‬החולים שנבחרו כבר ניסו כל אמצעי‬ ‫מוכר לירידה במשקל ונכשלו‪ .‬פיין הציע להם ניתוח רדיקלי‪,‬‬ ‫קיבל את הסכמתם‪ ,‬והתרשם שהם הבינו את הסיכונים הכרוכים‬ ‫בפעולה‪.‬‬ ‫תכנית הניתוח‪ ,‬לפי תיאורו של פיין‪ ,‬הייתה השקה (חיבור)‬ ‫בין המעי הדק הריק (‪ )jejunum‬למעי הגס תוך מעקף של חלק‬ ‫מהמעי הדק הריק‪ ,‬כל המעי הדק העקום (‪ )ileum‬והמעי הגס‬ ‫הימני‪ .‬כך הרחיק פיין חלק ניכר מהמעי הדק (לפי תחשיב גס‬ ‫כ־‪ 3‬מתוך ‪ 4‬מטר) ממעגל ספיגת המזון‪ .‬פיין התכוון לבצע ניתוח‬ ‫שחזור ולהחזיר את המצב לקדמותו לאחר שהחולה יגיע למשקל‬ ‫אידיאלי‪ .‬במהלך הניתוחים תכנן פיין לקחת מהחולים ביופסיות‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 236‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪237  +‬‬

‫מהכבד‪ ,‬מהכליה ומהמעי‪ ,‬כדי לוודא שהניתוח לא גורם לשינויים‬ ‫רקמתיים פתולוגיים‪.‬‬ ‫פיין דיווח על כל אחד מ־‪ 10‬המקרים בנפרד‪ .‬לדוגמה‪ :‬חולה‬ ‫מספר ‪ — 10‬אישה לבנה בת ‪ ,31‬גובהה ‪ 157‬ס"מ‪ ,‬משקלה ‪121‬‬ ‫ק"ג‪ ,‬לחץ דם ‪ .150/250‬לאחר ניתוח מעקף המעי החלימה ללא כל‬ ‫סיבוכים ושוחררה לביתה לאחר שבעה ימים‪ .‬לאחר כשנה הגיעה‬ ‫למשקל ‪ 54‬ק"ג‪ ,‬לחץ הדם היה ‪ ,70/118‬והיא עברה ניתוח שחזור‬ ‫חלקי (המנתח הותיר מעקף של חלק קטן מהמעי הדק)‪ .‬שלושה‬ ‫חודשים לאחר הניתוח השני משקלה היה ‪ 55‬ק"ג והיא הרגישה‬ ‫טוב‪ .‬לסיכום הדיווח‪ ,‬קבע פיין‪ ,‬השיטה הניתוחית הצליחה להביא‬ ‫לירידה ניכרת במשקל והסיבוכים היו מעטים מאוד‪ .‬הוא לא שכח‬ ‫לציין שברוב המקרים ניתוח השחזור הביא לעלייה מהירה במשקל‬ ‫וחזרה למשקל המוצא‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫מנתחים רבים ניסו לחזור על הניתוח של פיין‪ ,‬ורבים מהם מצאו‬ ‫לנכון להכניס שינויים בהצעה המקורית תוך כדי מהלך הניתוח‪.‬‬ ‫חלקם הקטינו את אורך המעי שנעקף‪ ,‬חלקם שינו את מיקום ההשקה‬ ‫בין חלקי המעי‪ ,‬ועוד‪ .‬בספרות הכירורגית הופיעו פרסומים רבים‬ ‫על סדרות של חולים שעברו וריאציות שונות של ניתוח מעקף מעי‬ ‫שדיווחו על ירידה ניכרת במשקל אך גם על סיבוכים לא מעטים‪.‬‬ ‫לאחר ששמע על הסיבוכים בניתוחי השקת המעי‪ ,‬הציע אדוארד‬ ‫מייסון (‪ )Edward Mason, 1920-2020‬מאיוֹ וָ ה ניתוח להפחתת‬ ‫משקל בתפיסה שונה ובטכניקה שונה (‪— )Mason, Ito, 1969‬‬ ‫במקום לקצר את מעגל הספיגה‪ ,‬הוא הגביל בצורה קיצונית את‬ ‫מסלול הכניסה של המזון למעיים‪ ,‬וכפועל יוצא — את כמות‬ ‫האוכל שניתן לבלוע‪ .‬בבסיס תכנית הניתוח עמד ניתוק של ‪90%‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 237‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  238‬פרק עשרים‬

‫מהקיבה והשקת שייר קטן (‪ )10%‬למעי הדק‪ .‬כמה מנתחים נענו‬ ‫לאתגר — הם ביצעו את ניתוח השקת הקיבה והכניסו בו שינויים‬ ‫לפי ראות עיניהם ותחושות הבטן שלהם‪.‬‬ ‫לאחר ששתי הגישות — מעקף מעי ומעקף קיבה — הגיעו‬ ‫לבשלות‪ ,‬נערך עימות ביניהן‪ .‬חולים שסבלו מהשמנה הוקצו באופן‬ ‫אקראי לאחת משתי שיטות הניתוח‪ 32 .‬חולים עברו מעקף קיבה‬ ‫ו־‪ 27‬חולים מעקף מעי דק‪ .‬שתי הקבוצות היו דומות בגיל‪ ,‬במשקל‬ ‫ובגובה‪ .‬אובדן המשקל הממוצע בקבוצת החולים שעברו מעקף קיבה‬ ‫היה ‪ 51‬ק"ג ואילו באלה שעברו מעקף מעי היה ‪ 57‬ק"ג‪ .‬לא נרשמו‬ ‫מקרי מוות לאחר הניתוח‪ .‬בחולים שעברו מעקף קיבה היו יותר‬ ‫סיבוכים בימים הראשונים לאחר הניתוח‪ ,‬והכירורגים ייחסו זאת‬ ‫למורכבות הטכנית של הניתוח‪ .‬אך בניתוח מעקף המעי נרשמו יותר‬ ‫סיבוכים מאוחרים‪ ,‬וביניהם אבני כליה ואבני כיס מרה‪ ,‬ובמצבו של‬ ‫הכבד השומני חלה החמרה‪ .‬לסיכום כותבים המחברים‪ :‬נדרש זמן רב‬ ‫ונסיון מצטבר כדי להכשיר מנתח לבצע ניתוח מעקף קיבה הגובה‬ ‫מחיר גבוה מחולים שעוברים ניתוח בתקופת הלמידה‪ .‬על המנתחים‬ ‫ללמוד למצוא את הגודל הנכון של כיס הקיבה ואת הקוטר הנכון‬ ‫של ההשקה בין הקיבה למעי הדק‪ .‬עליהם לצבור ניסיון לא מבוטל‬ ‫כדי להימנע מטעויות טכניות המתרחשות בניתוחים מורכבים‪ .‬אך‬ ‫כאשר הטכניקה נלמדת ומבוצעת בשלמותה היא עדיפה על מעקף‬ ‫המעי הדק‪ ,‬שכן שתי הפרוצדורות משיגות הפחתת משקל דומה‪,‬‬ ‫אך במעקף קיבה יש פחות תופעות לוואי לטווח ארוך‪ ,‬ללא כל‬ ‫עדות לנזק כבדי (‪.)Griffen, Young, Stevenson, 1977‬‬

‫‪6‬‬ ‫במשך יותר מעשור נחשב ניתוח מעקף המעי לניתוח המועדף‪.‬‬ ‫דיווחים על תופעות לוואי‪ ,‬לעתים חמורות‪ ,‬היו מבוססים על‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 238‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪239  +‬‬

‫סדרות קטנות של חולים שנותחו במרכזים שונים על ידי מנתחים‬ ‫שונים‪ .‬נוכח החופש שניתן לכל כירורג להכניס שינויים בפרטי‬ ‫הפרוצדורה‪ ,‬הניתוחים שנכללו בקטגוריה של מעקף המעי הדק היו‬ ‫שונים זה מזה‪ ,‬והיה קשה להכליל על פי התוצאות שהתקבלו לגבי‬ ‫היעילות ובעיקר לגבי הסיכונים של הניתוח‪.‬‬ ‫במרוצת השנים‪ ,‬כאשר הראיות הלכו והצטברו‪ ,‬התברר כי‬ ‫השיטה להפחתת משקל המבוססת על הקטנת שטח הספיגה‬ ‫גבתה מחיר כבד מהחולים שהביעו הסכמה להינתח על סמך‬ ‫נתונים חלקיים שבחלקם לא היו מבוססים‪ .‬שיעור החולים שסבלו‬ ‫מסיבוכי הניתוח הגיע ל־‪ .50%‬חלק מהסיבוכים היו חמורים‪ :‬אי‬ ‫ספיקת (כשל) כבד‪ ,‬פגיעה בכליות‪ ,‬דלקת במפרקים‪ ,‬זיהומים רב־‬ ‫מערכתיים‪ .‬חלק מהסיבוכים היו קטלניים‪ .‬סך התמותה הפוסט־‬ ‫ניתוחית הגיע ל־‪ .10%‬בתחילת שנות השמונים הטילה הקהילייה‬ ‫הכירורגית איסור זמני על ביצוע ניתוחים בשיטת מעקף המעי הדק‪,‬‬ ‫ולאחר תקופה קצרה זנחה אותם לחלוטין (‪Griffen, Bivins, Bell,‬‬ ‫‪.)1983‬‬

‫‪7‬‬ ‫מערכת שנותנת חופש לניסויים בבני אדם מאפשרת לפתח ולהפיץ‬ ‫פרוצדורות חדשות שתועלתן גדולה‪ ,‬אך גם פרוצדורות הגורמות‬ ‫לנזקים‪ ,‬חמורים לעתים‪ ,‬הסמויים מן העין‪ ,‬לפחות בשלבים‬ ‫הראשונים‪ .‬כירורגים שניסו לעשות את ניתוח מעקף הקיבה בשני‬ ‫שלבים נוכחו לדעת כי השלב הראשון של ניתוק הקיבה ממסלול‬ ‫מעבר המזון עשוי להספיק‪ .‬הפרוצדורה שנולדה הייתה כריתת‬ ‫קיבה בצורת שרוול (‪ ,)sleeve gastrectomy‬שבה כורת הכירורג‬ ‫‪ 80%‬מנפח הקיבה ללא השקה (‪ .)Han, Kim, Oh, 2005‬הסדרות‬ ‫הראשונות של חולים שעברו את הניתוח הראו תוצאות דומות‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 239‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  240‬פרק עשרים‬

‫לניתוח מעקף הקיבה שהפך לתקן הזהב הן מבחינת הירידה במשקל‬ ‫והן מבחינת הסיבוכים (‪Felberbauer, Langer, Shakeri-Manesch,‬‬ ‫‪.)et al., 2008; Benaiges, Más-Lorenzo, Goday, et al., 2015‬‬ ‫לניתוח השרוול היה יתרון ברור ויש שיאמרו מכריע — הוא‬ ‫פשוט לביצוע ולפיכך המנתחים החדשים מגיעים לרמת מיומנות‬ ‫גבוהה תוך זמן קצר‪ .‬היתרון הזה העלה במהירות את הפופולריות‬ ‫של ניתוח השרוול‪ .‬לפי פרסומי האגודה האמריקאית לניתוחים‬ ‫להפחתת משקל‪ ,‬מ־‪ 2011‬עד ‪ 2019‬עלה מספר הניתוחים להפחתת‬ ‫משקל בארצות הברית מ־‪ 158,000‬ל־‪ ,256,000‬השיעור היחסי‬ ‫של ניתוחי השרוול עלה מ־‪ 17%‬ל־‪ ,60%‬ואילו שיעור ניתוחי‬ ‫מעקף הקיבה מסך הניתוחים ירד מ־‪ 36.7%‬ל־‪ASMBS,( 17.8%‬‬ ‫‪ .)Estimate of Bariatric Surgery Numbers, 2011-2019‬מגמה‬ ‫דומה מסתמנת באירופה (‪Welbourn, Hollyman, Kinsman, et al.,‬‬ ‫‪.)2019‬‬

‫‪8‬‬ ‫מכשור מתקדם שפותח בהדרגה במשך המאה העשרים שינה את‬ ‫פני הכירורגיה‪ .‬מניתוחים פתוחים עברו הכירורגים לניתוחים‬ ‫זעיר־פולשניים (לפרוסקופיה)‪ ,‬הממזערים את הטראומה לרקמות‪.‬‬ ‫בתחילת שנות התשעים הגיעה המהפכה גם לניתוחים להפחתת‬ ‫משקל‪.‬‬ ‫לשיטה הלפרוסקופית היה יתרון ניכר על השיטה הפתוחה‬ ‫בניתוחי מעקף קיבה‪ :‬פחות דימומים בעת הניתוח‪ ,‬אשפוזים קצרים‬ ‫יותר לאחר הניתוח‪ ,‬חזרה מהירה לחיי שגרה ובעיקר שיעורי‬ ‫תמותה נמוכים מאוד‪ .‬לא היה הבדל באובדן המשקל בין שתי‬ ‫השיטות‪ .‬תוצאות אלה איפשרו ליישם את השיטה הלפרוסקופית‬ ‫כבר בניתוחי השרוול הראשונים (‪Batchelder, Williams, Sutton,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 240‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪241  +‬‬

‫‪ .)et al., 2013‬במקביל פותחו מהדקים חדשים שאיפשרו חיבור‬ ‫יעיל ובטוח יותר בין רקמות‪ .‬המהדקים החדשים הביאו לשיפור‬ ‫ניכר בתוצאות של ניתוחים שונים‪ ,‬אך בעיקר בניתוחי מעקף‬ ‫קיבה‪ .‬המהדקים החדשים הורידו את שיעור הסיבוכים באזור‬ ‫ההשקה במחצית — מ־‪ 18.7%‬ל־‪ .9.5%‬שיעור הסיבוכים הקשים —‬ ‫כיבים באזור ההשקה‪ ,‬היצרויות — ירד ביותר מ־‪Ramirez,( 50%‬‬ ‫‪.)Rodriguez, Varghese, et al., 2010‬‬

‫‪9‬‬ ‫במהלך השנים שחלפו מאז הניתוח הראשון להפחתת משקל‪ ,‬ביצעו‬ ‫כירורגים רבים במיליוני חולים שישה סוגים של ניתוחים ב־‪51‬‬ ‫וריאציות שונות (‪ .)Buchwald, 2014‬במקרים מעטים בלבד ביקשו‬ ‫המנתחים מראש אישור של ועדת הלסינקי‪ ,‬או אישור חתום של‬ ‫הסכמה במודע מהחולים עצמם‪ .‬הניתוחים ה'חדשים' נעשו על‬ ‫פי תפיסתו של הכירורג‪ ,‬אימפרוביזציות בעת הניתוח ובאמצעות‬ ‫כישוריו הידניים והוויזואליים‪ .‬הערכת הפרוצדורה החדשה נעשתה‬ ‫בדרך כלל על פי התרשמותו של המנתח במהלך הניתוח‪ ,‬ולעתים‬ ‫על פי מעקב על סדרות קטנות של חולים לתקופת זמן קצרה‪.‬‬ ‫כך נראה עולם ללא רגולציה‪ ,‬כשאין גוף חיצוני המעריך מראש‬ ‫את סיכוי ההיתכנות של הניתוח להשיג את מטרתו ואת הסיכונים‬ ‫הכרוכים בו על פי תוצאות של ניסויים קליניים הנעשים בסטנדרט‬ ‫גבוה‪.‬‬ ‫בסקירה שנעשתה בשנת ‪ ,2006‬שכללה דיווחים על ‪ 101‬מחקרים‬ ‫שהתפרסמו בכתבי עת כירורגיים מובילים‪ ,‬נמצא כי רק ‪ 8%‬מהם‬ ‫היו מחקרים קליניים מבוקרים — הסטנדרט של הרפואה המדעית‪.‬‬ ‫השאר היו השוואות המבוססות על תוצאות הניתוחים בסדרות של‬ ‫חולים בדרגות שונות של אמינות (‪Chang, Matsen, Simpkins,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 241‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  242‬פרק עשרים‬

‫‪ .)2006‬האם זו גזרת גורל? האם יש מניעה לבצע מחקר באיכות‬ ‫גבוהה? האם תהליך הפיקוח הנהוג על ידי ה־‪ FDA‬בכל הנוגע‬ ‫לתרופות ולמכשור אינו אפשרי בכירורגיה?‬ ‫כירורגים לא מעטים טוענים שהמתודולוגיה של הניסוי המבוקר‬ ‫אינה מתאימה לכירורגיה‪ ,‬ומונים סיבות כמו חוסר הסכמה של‬ ‫חולים להשתתף בניסוי ושל רופאים לשלוח חולים לניסוי על רקע‬ ‫העדפה מראש של אחת האפשרויות‪ ,‬קושי לגייס מספיק חולים‬ ‫במצבים רפואיים לא־שכיחים וקושי להגיע לסמיות של החולים‪.‬‬ ‫למרות זאת‪ ,‬קיימת הסכמה רחבה כי לפחות ב־‪ 40%‬מהמקרים‬ ‫ניתן לבצע ניסוי מבוקר בסטנדרטים גבוהים ללא קושי‪ ,‬ובמקרים‬ ‫האחרים ניתן להסכים על מתודולוגיה אחרת שתספק מידע חשוב‬ ‫אשר יאפשר לכירורגים לבסס את הפרוצדורה או להמשיך לפתחה‬ ‫ולחולה לקבל החלטה מושכלת (‪.)Solomon, McLeod, 1995‬‬ ‫הניתוחים להפחתת משקל אינם שונים‪ .‬קיימים מעט מחקרים‬ ‫מבוקרים‪ ,‬אך אלה שהופיעו הראו עלייה בתוחלת החיים (‪Sjöström,‬‬ ‫‪ )Narbro, Sjöström, et al., 2007‬ואיזון מצוין של מחלת הסוכרת‬ ‫(‪ )Mingrone, Panunzi, De Gaetano, et al., 2012‬בהשוואה‬ ‫לטיפולים קונבנציונליים‪ .‬התחום הזה‪ ,‬שנמצא בשלב מתמיד של‬ ‫פיתוח‪ ,‬דורש יותר מכל תחום אחר הליך רגולטורי מחייב כדי‬ ‫להימנע מסבל ותמותה עודפת‪.‬‬

‫‪10‬‬ ‫ברפואה פנימית מבוסס השירות הרפואי על תרופות שעברו תהליך‬ ‫ארוך ומוסדר של ניסויים קליניים שהוכיחו כי הן יעילות ובטוחות‪.‬‬ ‫בכירורגיה השירות מבוסס על שיטת הניתוח‪ ,‬אך לא פחות מכך‬ ‫על כישורי המנתח‪ .‬רוב הכירורגים מסכימים כי ניתן ללמד את מי‬ ‫שיש לו מיומנות ידנית סבירה לנתח‪ .‬אך כדי להיות מנתח טוב‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 242‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪243  +‬‬

‫נדרשת התבוננות חדה ומקיפה על שדה הניתוח ויכולת לראות‬ ‫אנטומיה בשלושה ממדים‪ .‬כישרון ואימון ממושך משכללים את‬ ‫הכישרון הטכני הבסיסי ואת חדות החושים הרלוונטיים‪ .‬מנתח טוב‬ ‫מוכרח להיות מסוגל לראות עם אצבעותיו ולפתח דימוי מדויק ככל‬ ‫האפשר של האנטומיה והפתולוגיה בעיקר באמצעות חוש הראייה‪,‬‬ ‫ובניתוחים פתוחים גם באמצעות מגע (‪.)Najarian, 1989‬‬ ‫קבוצה של מנתחים ממישיגן בדקה את השפעת כישורי המנתח‬ ‫על תוצאות ניתוחים להפחתת משקל‪ 20 .‬כירורגים בעלי וותק‬ ‫ממוצע של ‪ 11‬שנים בתחום הניתוחים להפחתת משקל תיעדו‬ ‫בסרטון את אחד מהניתוחים האחרונים שביצעו (מהסרטון נמחקו‬ ‫פרטי הזיהוי של המנתח והמנותח)‪ .‬כל סרטון נבחן לפחות על ידי‬ ‫‪ 10‬כירורגים מיומנים‪ ,‬שדירגו את כישורי המנתח המבצע במדרג‬ ‫של ‪ .5-1‬הציונים שקיבלו המנתחים נעו בין ‪( 2.6‬הגרוע ביותר)‬ ‫ל־‪( 4.8‬הטוב ביותר)‪ .‬החוקרים בחנו את תוצאות הניתוח להפחתת‬ ‫משקל ב־‪ 3631‬חולים שנותחו על ידי הכירורגים שכישוריהם‬ ‫דורגו‪ .‬לא נמצא הבדל משמעותי בין הרבעון העליון של המנתחים‬ ‫(הטובים ביותר) ובין הרבעון התחתון (הגרועים ביותר) במידת אובדן‬ ‫המשקל של המנותחים לאחר שנה‪ ,‬בהיעלמות הפסקות נשימה‬ ‫בשינה‪ ,‬בירידה בלחץ דם ובשומנים בדם‪ .‬אצל החולים שנותחו על‬ ‫ידי המנתחים הגרועים נצפה שיעור גבוה יותר של שליטה ברמת‬ ‫הסוכר ללא תרופות בחולים סוכרתיים מאשר בחולים שנותחו על‬ ‫ידי הטובים ביותר (‪ .)Scally, Varban, Carlin, et al., 2016‬מאידך‪,‬‬ ‫שיעור הסיבוכים אצל החולים שנותחו על ידי המנתחים הגרועים‬ ‫היה גבוה פי ‪ 3‬מאלה שנותחו אצל הטובים ביותר‪ .‬אצל החולים‬ ‫שנותחו על ידי המנתחים הלא־מיומנים משך הניתוח היה ארוך‬ ‫יותר וכן הצורך בניתוחים חוזרים ובאשפוזים חוזרים (‪Birkmeyer,‬‬ ‫‪.)Finks, O’Reilly, et al., 2013‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 243‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  244‬פרק עשרים‬

‫‪11‬‬ ‫החשיבות של כישורי המנתח מבהירה כי אין די בבקרה הדוקה לפני‬ ‫ובעת פיתוח הפרוצדורה הכירורגית‪ .‬נדרש מעקב אחרי תוצאות‬ ‫הניתוח של כל מנתח או מרכז רפואי גם לאחר שהפרוצדורה הפכה‬ ‫לחלק אינטגרלי של הפרקטיקה הכירורגית‪.‬‬ ‫הכנסת רגולציה לפרקטיקה הכירורגית היא חובתן של הרשויות‬ ‫כלפי האזרח‪ ,‬אך גם תמריץ לכירורגים לשפר את ביצועיהם‪.‬‬ ‫ניסיונות לייצר בקרה של תוצאות הניתוחים של כל כירורג‪ ,‬שהחלו‬ ‫כבר לפני מאה שנה‪ ,‬לא זכו לאהדה בקרב המנתחים‪ .‬ארנסט קודמן‬ ‫(‪ )Ernest Codman, 1869-1940‬היה הראשון שהקים מערכת מעקב‬ ‫אמינה אחר תוצאות הפעילות של מנתחים‪ .‬הכירורגים‪ ,‬כרוב בני‬ ‫האדם‪ ,‬אינם מוותרים על החופש לנתח באופן יצירתי‪ ,‬גם אם הוא‬ ‫כרוך בטעויות המשפיעות במישרין על בריאותם של בני אדם‪.‬‬ ‫כתמורה למאמציו‪ ,‬קודמן הודח מכל תפקידיו ונודה מהקהילייה‬ ‫הכירורגית‪ .‬המבט ההיסטורי עשה עמו חסד וגם כ־‪ 100‬שנה לאחר‬ ‫מותו עדיין מתפרסמים מאמרים המעריכים ומשבחים את מפעל‬ ‫חייו (‪ .)Brand, 2009‬אמנם ניתן היה למצוא מערכות בריאות‬ ‫שפיתחו מנגנונים לבקרה ומעקב אחר עבודתם של הכירורגים‪ ,‬אך‬ ‫גם אלה לא שרדו נוכח התנגדות הכירורגים ועוצמתם הפוליטית‬ ‫הגדולה‪.‬‬

‫‪12‬‬ ‫החברה המערבית הכירה בחומרה של תופעת ההשמנה ובהשלכותיה‬ ‫הבריאותיות‪ .‬הטיפול הכירורגי בהשמנה הגיע להישגים מרשימים‬ ‫מוכחים‪ :‬ירידת משקל של עד ‪ 60%‬מעודף המשקל‪ ,‬שימור המשקל‬ ‫האידיאלי לאורך שנים ושיעור סיבוכים נמוך; וכפועל יוצא — מניעה‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 244‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫יצירתיות ומשמעת  ‪245  +‬‬

‫של תחלואה קשה וירידה משמעותית בתמותה‪ .‬הטיפולים להפחתת‬ ‫משקל (שינוי אורח חיים ותרופות) הן בבחינת כישלון חרוץ‪ ,‬או‬ ‫הצלחה מתונה ולא מספקת‪ .‬למרות זאת רק ‪ 2%-1%‬מהמועמדים‬ ‫הפוטנציאליים פונים לאופציה הכירורגית‪ .‬אפשר להניח שהתפיסה‬ ‫של כריתת רקמות בריאות קשה לעיכול לרוב בני האדם ולרבים‬ ‫מהרופאים‪ .‬חלק ניכר מהאנשים הסובלים מהשמנה אינם מוכנים‬ ‫לשינוי בלתי הפיך באורח החיים המוכתב על ידי הניתוח‪ ,‬למרות‬ ‫היתרונות הרבים שבשינוי‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 245‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק עשרים ואחד‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה‬ ‫‪1‬‬ ‫הפגישה הראשונה של איגוד הרופאים האמריקאים‪ ,‬שהשתתפו בה‬ ‫הרופאים והפתולוגים המובילים בארצות הברית‪ ,‬נערכה ביוני ‪.1886‬‬ ‫ד"ר רג'ילנד פיץ (‪ ,)Reginald Fitz, 1843-1913‬פרופסור לאנטומיה‬ ‫פתולוגית בהרווארד‪ ,‬קרא בו מאמר שכותרתו‪' :‬התנקבות של דלקת‬ ‫בתוספתן' (‪ .)Fitz, 1886‬פיץ הסביר לשומעיו כי על פי הממצאים‬ ‫שברשותו‪ ,‬רוב המחלות הדלקתיות של הרביע הימני התחתון של‬ ‫הבטן מתחילות בתוספתן‪ .‬הוא תיאר את התסמינים האופייניים‬ ‫לדלקת חריפה בתוספתן — דח"ת (‪ — )appendicitis‬והמליץ על‬ ‫כריתת התוספתן מוקדם ככל האפשר‪ .‬החשיבות הגדולה של‬ ‫מאמרו‪ ,‬שהיה לאבן דרך בטיפול בדח"ת‪ ,‬אינה נובעת מתצפיות‬ ‫חדשות‪ ,‬אלא מכך שהמסר על הטיפול הכירורגי נמסר לקהל הנכון‬ ‫(‪ .)Williams, 1983‬בעידן שבו העברת מידע רפואי התבססה על‬ ‫תרבות "מפה לאוזן"‪ ,‬הייתה חשיבות גדולה לנוכחותם של מובילי‬ ‫הדעה בעת הקראת מאמרים פורצי דרך‪ .‬לאחר שהעולם החל להכיר‬ ‫בהדרגה בפוטנציאל של הטיפול הכירורגי (‪ ,)Rutkow, 2022‬לאחר‬ ‫התחלת השימוש בהרדמה אפקטיבית (‪ )Bigelow, 1846‬ויישום‬ ‫שיטות יעילות לעיקור שדה הניתוח מחיידקים (‪— )Lister, 1867‬‬ ‫הצעתו של פיץ לשינוי הפרקטיקה הפכה להיות ישימה‪.‬‬ ‫‪246‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 246‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה  ‪247  +‬‬

‫הפרקטיקה אכן השתנתה כהרף עין‪ .‬בסוף המאה התשע־עשרה‬ ‫ותחילת המאה העשרים התפרסמו דיווחים של מנתחים על ניסיונם‬ ‫בכריתת התוספתן באלפי חולים‪ .‬בתחילת הדרך היו הבדלים רבים‬ ‫בין מנתחים במיקום החתך‪ ,‬בצורתו ובדרך בה טיפלו בגדם של‬ ‫התוספתן‪ .‬מאחר ודח"ת היה אירוע שכיח‪ ,‬תוך זמן קצר הצטבר‬ ‫ניסיון רב ותוצאות הניתוח הלכו והשתפרו‪ .‬בשנים הראשונות הגיע‬ ‫שיעור התמותה לאחר ניתוח כריתת התוספתן ל־‪ ,50%‬אך כבר‬ ‫בתחילת המאה העשרים ירד שיעור התמותה לכ־‪ ,2%‬וגם שיעור‬ ‫הסיבוכים היה נמוך מאוד והצטמצם לאוכלוסייה של קשישים‬ ‫ומדוכאי חיסון (‪.)Williams, 1983‬‬ ‫בתחילת המאה העשרים הפרקטיקה הרפואית עברה‬ ‫סטנדרטיזציה; בהיעדר אמצעי הדמיה‪ ,‬הופעת רגישות בבטן ימנית‬ ‫תחתונה ועליית חום הייתה שולחת את החולה לחדר ניתוח עוד‬ ‫באותו יום‪ .‬ההנחיה הטיפולית הפכה במהירות ל־‪There Is( TINA‬‬ ‫‪ — )No other Alternative‬אין חלופה אחרת‪ .‬הטמעת המודרניזציה‬ ‫בכירורגיה — ניתוחים לפרסקופים — הביאה לשיפור נוסף בתוצאות‬ ‫הניתוח להרחקת התוספתן ולירידה ניכרת בהוצאות הטיפול בשל‬ ‫אשפוזים קצרים‪ .‬הקהילה הרפואית הייתה מרוצה; הכירורגים‬ ‫הצעירים הנמצאים בתהליכי למידה יכלו לצבור ניסיון ומיומנות‬ ‫תוך זמן קצר‪ ,‬וכפועל יוצא — מעורבותם של הכירורגים הבכירים‬ ‫בניתוחים להרחקת התוספתן הלכה והצטמצמה לשביעות רצונם‬ ‫המלאה‪ .‬שכן על פי הפרקטיקה המקובלת אלה ניתוחים דחופים‬ ‫ולפיכך אינם מהווים מקור הכנסה לכירורג הבכיר‪ .‬לאמצעים‬ ‫טיפוליים בקטגוריה של ‪ ,TINA‬כדוגמת כריתת תוספתן‪ ,‬תוחלת‬ ‫חיים ארוכה‪ ,‬ולכן המניע לפתח טכנולוגיה חדשה או תרופה יעילה‬ ‫יותר נמוך מאוד‪ ,‬כי הסיכוי שהקהילה הרפואית תאמץ אותם במצב‬ ‫בו כל הגורמים הפעילים בשירותי הבריאות מרוצים מהמצב הקיים‬ ‫הוא קטן‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 247‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  248‬פרק עשרים ואחד‬

‫‪2‬‬ ‫החלופה הפוטנציאלית לכירורגיה — האנטיביוטיקה — שהוכחה‬ ‫כאפקטיבית בזיהומים באיברים שונים‪ ,‬זולה וללא מגבלות של‬ ‫פטנטים‪ ,‬נכנסה לשימוש שוטף בפרקטיקה הרפואית בתחילת שנות‬ ‫הארבעים של המאה העשרים ונמצאת בשימוש ברחבי העולם‪ .‬אך‬ ‫בכל הנוגע לשימוש באנטיביוטיקה במקרים של דח"ת‪ ,‬הקהילייה‬ ‫הרפואית הייתה שרוויה בליקוי מאורות מלא שנמשך כעשרים‬ ‫שנה‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1956‬התפרסם ב־‪ British Medical Journal‬מאמר‬ ‫שנראה משמים למדי על פי כותרתו‪' :‬הטיפול בדלקת חריפה‬ ‫של התוספתן' (‪ ,)Coldrey, 1956‬אך למעשה היה בבחינת ניסיון‬ ‫לסדוק את קיר הבטון של הפרקטיקה הרפואית‪ .‬אריק קולדרי (‪Eric‬‬ ‫‪ )Coldrey, 1901-1985‬התוודה כי במהלך שלושים שנות עבודתו‬ ‫כמנתח‪ ,‬שחלק גדול ממנה הוקדש לטיפול במצבי חירום‪ ,‬עבר באופן‬ ‫הדרגתי מטיפול כירורגי במקרים של דח"ת לטיפול שמרני‪ .‬בשלב‬ ‫הראשון נקט במדיניות קלינית שהפנתה חולים עם אבצס בתוספתן‬ ‫לטיפול שמרני‪ .‬בשלב השני הוא כלל בקבוצת החולים שלא נותחו‬ ‫גם חולים עם דלקת תת־חריפה של התוספתן שהגיעו לבית החולים‬ ‫לאחר שחלפו יותר מ־‪ 24‬שעות מאז תחילת התסמינים‪ .‬הטיפול‬ ‫השמרני כלל מנוחה במיטה בכל תנוחה שהחולה מוצא כמתאימה‪,‬‬ ‫צום מלא למעט מים שניתנו באופן חופשי‪ ,‬ואנטיביוטיקה במשלבים‬ ‫שונים‪ ,‬כשהנפוץ ביותר היה שילוב של פניצילין וסטרפטומיצין‪.‬‬ ‫קולדרי נתן לחוליו פטידין או מורפין כמשככי כאבים ב־‪ 24‬השעות‬ ‫הראשונות לאחר הופעת התסמינים‪ .‬עם חלוף תסמיני הדלקת‪ ,‬הורה‬ ‫קולדרי לחוליו לחזור בהדרגה לדיאטה שהיו רגילים לה‪.‬‬ ‫בשנים ‪ 1955-1953‬טיפלו קולדרי ועמיתיו בבית החולים‬ ‫רוטרדם בהולנד ב־‪ 609‬חולים בכריתה של התוספתן‪ 395 .‬מהם‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 248‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה  ‪249  +‬‬

‫תויגו כסובלים מדח"ת‪ ,‬מהם ‪ 100‬מקרים התבררו כדלקת כרונית‬ ‫בתוספתן‪ ,‬ב־‪ 23‬מקרים לא נמצאה פתולוגיה בתוספתן וב־‪91‬‬ ‫מקרים מקור התסמינים היו באיבר אחר‪ :‬כיב בתריסריון‪ ,‬אבני מרה‬ ‫ועוד‪ .‬בחמישה מקרים המנתחים ניקזו אבצס‪ 137 .‬חולים עם דלקת‬ ‫תת־חריפה לא נותחו וקיבלו טיפול שמרני על פי הפרוטוקול של‬ ‫קולדרי‪ .‬בקבוצה שנותחה לא היו מקרי מוות‪ ,‬בקבוצה שקיבלה‬ ‫טיפול שמרני היה מקרה מוות אחד‪.‬‬ ‫לאחר דיון ארוך המנמק את יתרונותיו של הטיפול השמרני על‬ ‫פני הכירורגי‪ ,‬חשף קולדרי את הג'וקר שכולם יודעים על קיומו אך‬ ‫נמנעים מלדבר עליו‪' .‬ניתוחי חירום'‪ ,‬הוא כותב‪' ,‬נעשים בתנאים‬ ‫קשים‪ ,‬באמצע הלילה בדרך כלל‪ ,‬על ידי מנתחים לא מנוסים יחסית‬ ‫המקבלים סיוע לא מיומן של צוות מזדמן בחדר ניתוח (תורנים)‪,‬‬ ‫ללא מרדים בכיר‪ .‬הצוות הרפואי רובו ככולו סובל מעייפות קשה‬ ‫לאחר שעות רבות של עבודה מפרכת‪ .‬נסיבות כאלה'‪ ,‬טוען קולדרי‪,‬‬ ‫יימנעו בהשגחה ובטיפול‬ ‫'יכולות להביא לטעויות שקרוב לוודאי ָ‬ ‫שמרניים'‪.‬‬ ‫בסיום המאמר מציב קולדרי את היעד הבא‪ :‬האם לא נכון לתת‬ ‫לרוב המכריע של החולים בדח"ת טיפול שמרני ולנתח רק מקרים‬ ‫של דלקת חוזרת בתוספתן‪ ,‬תוספתן עם אפנדקוליט (משקע מסויד‬ ‫בתוך חלל התוספתן) ותוספתן עם לולאות והידבקויות? קולדרי‬ ‫דיווח לקוראיו שטיפל באנטיביוטיקה גם בחולים עם דח"ת והתרשם‬ ‫כי תגובתם אינה שונה מזו של חולים עם דלקת תת־חריפה‪ .‬את‬ ‫הניסיון הקליני הזה הוא לא כלל בדוח אלא הוסיף כהערת שוליים‪.‬‬ ‫לאור זאת‪ ,‬קובע קולדרי‪ ,‬כי על פי תחושתו (ללא סימוכין עובדתי)‬ ‫הכירורגים בעתיד הלא רחוק יהיו יותר שמרנים ויסתכלו על דור‬ ‫הכירורגים הנוכחי כעל מי שעשו יותר מדי ניתוחים של כריתת‬ ‫תוספתן‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 249‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  250‬פרק עשרים ואחד‬

‫‪3‬‬ ‫כעבור שנה התפרסמו שתי תגובות למאמרו של קולדרי שחשפו‬ ‫את המתח המובנה בין הרופאים הכלליים (‪)General Practitioners‬‬ ‫לרופאי בתי החולים ולכירורגים בפרט‪.‬‬ ‫'קראתי בעניין את מאמרו של קולדרי על דח"ת'‪ ,‬כותב המגיב‬ ‫הראשון‪' ,‬אך אני מטיל ספק בהערתו "אדם תוהה לפעמים האם לא‬ ‫יהיה נכון לטפל בכל המקרים של דח"ת באופן שמרני"‪ .‬בפרקטיקה‬ ‫של רופא כללי רואים מזמן לזמן מקרים חשודים לדח"ת שנסוגה‬ ‫תוך טיפול שמרני בבית חולים‪ ,‬אך אצל רוב החולים הסימפטומים‬ ‫חוזרים תוך חודשיים‪-‬שלושה לאחר עזיבתם את בית החולים‪ ,‬ואז‬ ‫יש לאשפזם מחדש לניתוח חירום‪ .‬התוצאה היא יותר ימי אשפוז‪,‬‬ ‫היעדרות ממושכת של החולה מעבודה או מבית הספר‪ ,‬ויותר‬ ‫עבודה לרופא הכללי החייב להגיב ולטפל בשני מקרים של דלקת‬ ‫בטן חריפה במקום באחד‪ .‬כאשר רופא כללי שולח את החולה שוב‬ ‫לבית חולים‪ ,‬לעתים קרובות החולה אומר‪' :‬בפעם הקודמת שלחת‬ ‫אותי ואמרת כי יוציאו את התוספתן‪ ,‬האם אתה בטוח שהפעם‬ ‫זה יקרה?' 'אני מודע למגבלותי'‪ ,‬מוסיף הרופא הכללי‪ ,‬ומתוודה‪:‬‬ ‫'שלחתי לחדר מיון חולים בחשד לדח"ת שאובחנו כסובלים מדלקת‬ ‫בכליות‪ ,‬נפיחות בלוטות הלימפה בבטן ועוד‪ .‬אך למרות זאת אני‬ ‫מרגיש שמנקודת מבטם של כל המעורבים — חולים‪ ,‬בני משפחתם‪,‬‬ ‫רופאים ומנתחים — דח"ת תטופל בצורה הטובה ביותר על ידי‬ ‫הרחקת התוספתן סמוך ככל האפשר להגעת החולה לבית החולים'‬ ‫(‪.)Louttit, 1957‬‬ ‫התגובה השנייה הייתה תוקפנית יותר‪' .‬אנו‪ ,‬הרופאים הכלליים'‪,‬‬ ‫כותבים המגיבים‪' ,‬התעייפנו מלקרוא מאמרים על דח"ת שנכתבים‬ ‫על ידי מומחים המתלוננים על כך שהמקרה לא מגיע לבית חולים‬ ‫ב־‪ 24‬שעות הראשונות אחרי התחלת הכאב‪ .‬קולדרי היה האחרון‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 250‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה  ‪251  +‬‬

‫מתוך קבוצה גדולה של כירורגים‪ .‬האם המומחים האלה עבדו‬ ‫פעם בקליניקה כללית ומכירים את הקשיים בתפעולה?' מתריסים‬ ‫הכותבים‪' .‬לרוב החולה מגיע להתייעצות עם הרופא שעות אחדות‬ ‫לאחר שחש בכאב; בשלבים הראשונים קשה מאוד לאבחן את‬ ‫כאב הבטן‪ ,‬בעיקר בילדים; בכמה מהילדים מתחילים סימפטומים‬ ‫המזכירים דלקת בדרכי העיכול (גסטרואנטריטיס)‪ ,‬והתסמין האופייני‬ ‫— מיקום נקודת שיא הרגישות ברביע ימני תחתון של הבטן —‬ ‫מופיע רק לאחר יום־יומיים‪ ,‬והמומחה בבית חולים מקבל מקרה קל‬ ‫לאבחנה‪ .‬ומלבד זאת‪ ,‬מדוע המומחים אינם זמינים להתייעצות עם‬ ‫רופאים כלליים ומתחבאים מאחורי מערכת הזימונים שלהם? אם‬ ‫רוצים חוות דעת של מומחה יש לחכות לפחות שבוע'‪ ,‬מתלוננים‬ ‫המגיבים‪' .‬כאשר מתקשרים לבית חולים התשובה השכיחה היא‬ ‫כי המומחה ישמח לראות את החולה אך אין מיטה פנויה ולכן‬ ‫כדאי לפנות למקום אחר‪ .‬וכאשר הרופא הכללי אבחן דח"ת ושלח‬ ‫את החולה לחדר המיון‪ ,‬החולה נאלץ לעתים להמתין זמן רב עד‬ ‫לניתוח' (‪ .)Wagstaff, Wagstaff, 1957‬כמעט ‪ 70‬שנה חלפו מאז‪,‬‬ ‫ובכל זאת — נשמע מוכר?‬

‫‪4‬‬ ‫רק כעבור כ־‪ 40‬שנה הסתמנה היענות ראשונה לאתגר של קולדרי‪.‬‬ ‫סם אריקסון (‪ )Sam Eriksson‬וחבריו‪ ,‬כירורגים משוודיה‪ ,‬דיווחו על‬ ‫תוצאות של מחקר קליני מבוקר בו השתתפו ‪ 40‬חולים עם דח"ת‪.‬‬ ‫‪ 20‬חולים עברו כריתת תוספתן ו־‪ 20‬חולים קיבלו אנטיביוטיקה‬ ‫לתוך הווריד‪ .‬תוצאות המחקר היו ברורות‪ :‬טיפול אנטיביוטי היה‬ ‫אפקטיבי באותה מידה כמו ניתוח‪ .‬כהערות שוליים הוסיפו כמה‬ ‫הסתייגויות‪ :‬החולים שקיבלו אנטיביוטיקה צרכו פחות משככי‬ ‫כאבים בתקופת ההחלמה‪ ,‬אך ‪ 35%‬מהחולים שקיבלו אנטיביוטיקה‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 251‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  252‬פרק עשרים ואחד‬

‫חזרו לאשפוז עקב דח"ת בשנה הראשונה אחרי האירוע‪ .‬כדי‬ ‫להפיס את דעת המבקרים‪ ,‬הסכימו הכירורגים משוודיה להודות כי‬ ‫המחקר שלהם אינו סוף פסוק‪ ,‬ונדרש מחקר עם מספר רב יותר של‬ ‫משתתפים כדי לאשש את הטענה שאנטיביוטיקה עדיפה על ניתוח‬ ‫(‪ .)Eriksson, Granstrom, 1995‬‬ ‫התגובה שהגיעה מאדינבורו הייתה חריפה ויש שיאמרו קטלנית‬ ‫(‪' .)Greig, Nixon, 1995‬ניסיוננו מראה כי כריתת תוספתן באמצעות‬ ‫לפרוסקופ היא הדרך המועדפת לטיפול בדח"ת — ללא תחלואה‬ ‫ותמותה‪ ,‬ללא חזרות‪ ,‬ומשך אשפוז ממוצע הוא יומיים‪ .‬אריקסון‬ ‫וחבריו משבדיה טוענים שניתן לטפל בדלקת בתוספתן ללא ניתוח‪,‬‬ ‫אך אנחנו לא מסכימים עם המסקנה העיקרית שלהם‪ ,‬שצריך יותר‬ ‫חולים כדי להוכיח את עדיפות הטיפול באנטיביוטיקה על פני‬ ‫ניתוח‪ .‬מלכתחילה'‪ ,‬טוענים הכירורגים הסקוטים‪' ,‬אין כל היגיון‬ ‫בהצעה לטפל בחולים אלה באופן שמרני‪ .‬גם בניסוי של השוודים‬ ‫משך האשפוז הממוצע של חולים הסובלים מדח"ת המקבלים‬ ‫אנטיביוטיקה הוא ‪ 3.1‬ימים‪ ,‬ויש לפחות ‪ 35%‬סיכון לדח"ת חוזרת‪.‬‬ ‫יתרה מזאת‪ ,‬הרופאים משוודיה לא התייחסו כלל לסיכונים הכרוכים‬ ‫בטיפול ממושך באנטיביוטיקה‪ .‬לפיכך הנתונים של מחקרם בהחלט‬ ‫מספיקים כדי לדבוק בפרקטיקה הקיימת — טיפול כירורגי'‪.‬‬

‫‪5‬‬ ‫למרות הביקורת הנוקבת‪ ,‬רופאים וחוקרים המשיכו לבדוק את‬ ‫האפשרות להחליף את הטיפול הכירורגי בדח"ת בטיפול אנטיביוטי‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2011‬ערך מרכז הידע על שם קוכראן (‪Wilms, de Hoog, de‬‬ ‫‪ )Visser, et al., 2011‬אנליזה שיטתית (מטא־אנליזה) של מחקרים‬ ‫שהתפרסמו בעשור הראשון של ה־‪ 21‬במטרה לבדוק האם טיפול‬ ‫באנטיביוטיקה אפקטיבי כמו כריתת התוספתן‪ .‬בסיכום הדוח ציינו‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 252‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה  ‪253  +‬‬

‫מחבריו‪ ,‬שלא יכלו לקבוע האם טיפול אנטיביוטי הוא פחות או‬ ‫יותר טוב מהטיפול הכירורגי‪ ,‬בעיקר בגלל האיכות הנמוכה של‬ ‫המחקרים שנכללו בסקירה‪ .‬לפיכך‪ ,‬אמרו‪ ,‬אנו ממליצים שכריתת‬ ‫התוספתן תישאר טיפול הבחירה בדח"ת‪ .‬מחקרים מבוקרים נוספים‬ ‫שנערכו בשנים שלאחר פרסום הדוח לא שינו את ההנחיה (‪Ehlers,‬‬ ‫‪.)Talan, Moran, 2016‬‬ ‫במחקר שנעשה בגרמניה נמצא‪ ,‬כי בין ‪ 2010‬ל־‪ 2017‬חלה ירידה‬ ‫של כ־‪ 10%‬במספר ניתוחי כריתת התוספתן‪ ,‬שאת רובה ככולה‬ ‫ניתן לזקוף להעדפה של טיפול שמרני (אנטיביוטיקה) על טיפול‬ ‫כירורגי בקבוצות נבחרות של חולים (‪Stöß, Nitsche, Neumann,‬‬ ‫‪ .)2021‬ניתן אפוא לומר‪ ,‬כי הפרקטיקה של כירורגים מסוימים‬ ‫עברה שינוי קל אך משמעותי — בחולים מסוימים הם היו מוכנים‬ ‫לשקול טיפול לא כירורגי בדח"ת‪ .‬אך קהילת המחקר הקליני לא‬ ‫שקטה על שמריה והחליטה להכריע בסוגיה באמצעות מחקר קליני‬ ‫מבוקר רב משתתפים‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫הגיוס למחקר המכריע שהחל ב־‪ 2016‬הסתיים בפברואר ‪( 2020‬עם‬ ‫הופעת המקרים הראשונים של ‪ )Covid-19‬והתפרסם בנובמבר‬ ‫‪ 2020‬בעיצומה של הפנדמיה‪ .‬החולים גויסו מ־‪ 25‬מרכזים רפואיים‬ ‫בארצות הברית‪ 1552 .‬חולים עם דח"ת עברו הקצאה אקראית‪776 :‬‬ ‫הוקצו לטיפול אנטיביוטי (‪ 47%‬מהם קיבלו את הטיפול בקהילה)‬ ‫ו־‪ 776‬עברו כריתת תוספתן (‪ 96%‬לפרוסקופית)‪ .‬הממצא העיקרי‬ ‫שהתקבל ממחקר זה היה‪ ,‬ש־‪ 30%‬מהחולים שקיבלו אנטיביוטיקה‬ ‫כטיפול ראשוני עברו כריתת תוספתן כירורגית תוך ‪ 90‬יום‪.‬‬ ‫בקבוצת חולים זו נרשמו יותר ביקורים בחדרי מיון ויותר אשפוזים‬ ‫בבתי חולים מאשר בקבוצת החולים שעברו ניתוח כטיפול ראשוני‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:04‬‬

‫‪.indd 253‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  254‬פרק עשרים ואחד‬

‫מרבית החולים שנזקקו לניתוח מבין אלה שקיבלו אנטיביוטיקה‬ ‫היו אלה שבהדמיה נמצא אצלם אפנדיקוליט (משקע סידן בחלל‬ ‫התוספתן) (‪.)The CODA Collaborative, 2020‬‬ ‫במחקר משלים נמצא כי ניתן לתת טיפול אנטיביוטי לחולי‬ ‫דח"ת גם במסגרת הקהילה‪ ,‬ובלבד שהיום הראשון לטיפול יינתן‬ ‫בחדר מיון לתוך הווריד‪ ,‬ללא עלייה בסיכון לסיבוכים או חזרות‬ ‫בהשוואה לחולים שקיבלו את כל הטיפול האנטיביוטי בבית חולים‬ ‫(‪.)Writing Group for the CODA Collaborative, 2022‬‬

‫‪7‬‬ ‫לכאורה‪ ,‬הכרעה! מחד ‪ 30%‬כישלון של הטיפול האנטיביוטי לרפא‬ ‫דח"ת‪ ,‬ומאידך החלמה מהירה ושיעור מזערי של סיבוכים בניתוח‬ ‫לכריתת התוספתן (בשיטה הלפרוסקופית)‪ .‬אין מקום לספקות‪ ,‬מה‬ ‫שהיה הוא שיהיה — יש לנתח כל חולה עם דח"ת! האומנם?‬ ‫בפרספקטיבה חלופית ניתן לפרש את תוצאות המחקר בדרך‬ ‫שונה לחלוטין‪ 70% .‬מהחולים בדח"ת יבריאו ללא ניתוח‪ .‬לאחר‬ ‫יום אחד של אנטיביוטיקה לתוך הווריד הם יוכלו לחזור לביתם‬ ‫ולהשלים את הטיפול האנטיביוטי‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬ניתן לזהות חלק‬ ‫ניכר מהחולים שיזדקקו לניתוח לאחר בדיקת ההדמיה בחדר מיון‪,‬‬ ‫לנתחם מייד ולמנוע את הכישלון הטיפולי באנטיביוטיקה‪.‬‬ ‫אפשר לתרגם פרשנות זו לאסטרטגיה טיפולית חלופית‪ :‬אדם‬ ‫שהגיע לחדר מיון עם כאבי בטן ואובחן כסובל מדח"ת ללא סיבוכים‬ ‫(התנקבות‪ ,‬דימום)‪ ,‬ובבדיקת ההדמיה לא נמצא אפנדקוליט —‬ ‫יקבל אנטיביוטיקה לתוך הווריד וישוחרר לביתו עם הנחיה ליטול‬ ‫אנטיביוטיקה למשך ‪ 10‬ימים‪ ,‬ולחזור לחדר מיון אם יש החמרה‬ ‫בכאבים‪ ,‬עליית חום‪ ,‬או כל סימן אחר לכך שהדלקת לא דועכת‪.‬‬ ‫מחברי המאמר (‪ )The CODA Collaborative, 2020‬ראו לנכון‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 254‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פנדמיה דוחה כירורגיה  ‪255  +‬‬

‫להדגיש כי אסטרטגיה כזו רלוונטית במיוחד בתקופה שבה החולים‬ ‫והרופאים שוקלים מחדש סיכונים ותועלות של כל פעולה רפואית‬ ‫תוך התחשבות במאפיינים האינדיבידואליים‪ ,‬בהעדפות ובנסיבות‪.‬‬ ‫מה גם שבעיצומה של מגפה בית החולים משמש מדגרה להדבקה‬ ‫וקטליזטור להתפשטותה‪ ,‬ובתקופות מסוימות עלול להיווצר מחסור‬ ‫במיטות אשפוז‪ .‬תוצאות המחקר התפרסמו בעיצומה של מגפה‬ ‫שאת התרחשותה איש לא חזה כאשר החל גיוס החולים‪ .‬ללא‬ ‫‪ ,Covid-19‬ששינה את חיינו בהרבה מאוד מובנים‪ ,‬האם מישהו‬ ‫היה מעלה בדעתו לגבש אסטרטגיה טיפולית תחת הכותרת 'דלקת‬ ‫חריפה של התוספתן ללא ניתוח'?‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 255‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫פרק עשרים ושניים‬

‫תבוסת האזמל‬ ‫‪1‬‬ ‫היצרות ַמ ְסתם הוַ ותין (‪)Aortic Stenosis‬‬ ‫ָ‬ ‫התיאור הראשון של‬ ‫הופיע בספרו של לזרוס ריוורוס (‪)Lazarus Riverus, 1589-1655‬‬ ‫מאוניברסיטת מונטפלייה בצרפת בשנת ‪ ,1659‬במהדורה שהופיעה‬ ‫לאחר מותו (‪ .)Vaslef, Roberts, 1993‬קיימות‪ ,‬עם זאת‪ ,‬עדויות כי‬ ‫המין האנושי סבל משחר ההיסטוריה מהסתיידויות במערכת הלב‬ ‫וכלי הדם‪ ,‬ובכללם במסתם הוותין‪.‬‬ ‫משקעי סיד על ֵע ִלי מסתם הוותין‪ ,‬שדרכו עובר הדם מהלב דרך‬ ‫הוותין (אבי העורקים) לאיברים אחרים‪ ,‬מובילים בהדרגה להיצרות‬ ‫הולכת וגדלה של המסתם ולעיבוי שריר הלב‪ ,‬שנדרש לעבודת יתר‬ ‫כפיצוי על ההפרעה באספקת הדם‪ .‬לאחר שנים אחדות היצרות‬ ‫המסתם גורמת לכישלון פעולת הלב‪ ,‬שניכר בסימפטומים כגון‬ ‫קוצר נשימה במאמץ‪ ,‬תעוקת חזה ואיבודי הכרה קצרים (סינקופה)‪.‬‬ ‫תוחלת החיים לאחר הופעת הסימפטומים קצרה — שנתיים עד‬ ‫חמש שנים (‪.)Ross, Braunwald, 1968‬‬ ‫במחקרים שנערכו בארצות הברית בשנות התשעים של המאה‬ ‫העשרים ובתחילת שנות האלפיים נמצא כי שיעור התושבים‬ ‫שהתגלתה אצלם היצרות בינונית עד חמורה במסתם הוותין הוא‬ ‫‪ .6%-5%‬השיעור עולה בצורה חדה עם הגיל מ־‪ 0.1%‬בגילאים‬ ‫‪256‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 256‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תבוסת האזמל  ‪257  +‬‬

‫‪ 44-18‬עד ‪ 4.5%‬אצל תושבים מעל גיל ‪Nkomo, Gardin,( 75‬‬

‫‪ .)Skelton, et al., 2006‬כיום‪ ,‬עם העלייה בתוחלת החיים‪,‬‬ ‫הסימפטומים המשבשים את תפקודו של החולה ומבשרים סיכון‬ ‫מוגבר לתמותה מופיעים בעשורים השמיני והתשיעי לחיים‪ ,‬ולא‬ ‫בעשור השישי כפי שהיה לפני ‪ 50‬שנה (‪.)Roberts, Ko, 2005‬‬ ‫בהתאם לכך עלה גם העומס על שירותי הבריאות הנדרשים לתת‬ ‫מענה למספר רב של חולים קשישים הסובלים מהיצרות מסתם הוותין‪.‬‬

‫‪2‬‬ ‫בהיעדר תרופה למניעה או להמסה של הסתיידויות‪ ,‬הפרקטיקה‬ ‫הכירורגית קיבלה אחריות בלעדית על הטיפול בהיצרות מסתם‬ ‫הוותין‪ .‬עד תחילת שנות החמישים של המאה העשרים‪ ,‬לפני‬ ‫העידן של ניתוחי לב פתוח‪ ,‬הכירורג הרחיב את ההיצרות בפעולה‬ ‫מהירה שכללה פתיחה של בית החזה‪ ,‬חתך בחדר השמאלי של‬ ‫הלב‪ ,‬והרחבת המסתם המוצר באמצעות מכשירים ייעודים‪ ,‬מבלי‬ ‫שהמנתח ראה את פעולת המכשיר‪ .‬לאחר כניסתה לשימוש של‬ ‫מכונת לב ריאות בשנת ‪ 1953‬התאפשר שיתוק של הלב והזרמת‬ ‫דם לאיברים דרך המכונה‪ .‬כפועל יוצא‪ ,‬הלב הפך לשדה ניתוחי‬ ‫"שקט" (לא פועם) שאיפשר ביצוע פרוצדורות מורכבות‪ .‬ניתוחי‬ ‫מסתם הוותין המוצר החלו בפעולות כירורגיות לעיצוב המסתם‬ ‫(‪ ,)valvuloplasty‬ולאחר שני עשורים עברו להשתלה של מסתמים‬ ‫מלאכותיים מכניים וביולוגיים (רקמתיים) שהחליפו את המסתם‬ ‫החולה‪ .‬תהליך הפיתוח והשכלול של המסתמים המלאכותיים נמשך‬ ‫עד היום (‪ .)Braunwald, 2018‬בשנים האחרונות התחום של ניתוחי‬ ‫הלב עבר לשיטה הזעיר־פולשניות (פתיחה מזערית של בית החזה)‬ ‫שהאיצו את תהליך ההתאוששות של החולים (‪Di Bacco, Miceli,‬‬ ‫‪.)Glauber, 2021‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 257‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  258‬פרק עשרים ושניים‬

‫במקביל הלך והתפתח דימות על־שמעי (גלי קול שתדירותם‬ ‫מעל לטווח הנשמע) של הלב (‪ — echocardiography‬אקו־לב)‪,‬‬ ‫שמאז שנות השמונים של המאה הקודמת מאפשר לאבחן באופן‬ ‫מדויק את מידת ההיצרות של המסתם ולתזמן את עיתוי הניתוח‬ ‫למועד המתאים (‪ .)Miller, 2018‬לעיתוי נודעת חשיבות מיוחדת‪,‬‬ ‫שכן ניתוח מוקדם מדי אינו רצוי בשל הטיפול הנדרש לתחזוקת‬ ‫המסתם המכני ואורך החיים המוגבל של המסתם הביולוגי‪,‬‬ ‫ודחיית הניתוח עלולה לסכן את חיי החולה‪ .‬בסוף המאה העשרים‬ ‫הטכנולוגיה והשיטות לתיקון ההיצרות של מסתם הוותין השתכללו‬ ‫מאוד‪ ,‬והתוצאות בהתאם‪ :‬שיעור התמותה לאחר הניתוח ירד‬ ‫ל־‪ ,2.5%‬משך אשפוז ל־‪ 7‬ימים והסיבוכים מעטים (‪.)Clark, 2022‬‬ ‫לפיכך לא נראה באופק איום על ההגמוניה הכירורגית בפרקטיקה‬ ‫של הטיפול בהיצרות מסתם הוותין‪ ,‬והביקוש (מספר החולים)‬ ‫להתערבות כירורגית הלך וגדל‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫בפברואר ‪ 1989‬נכח הנינג אנדרסן (‪ ,)Henning Andersen‬קרדיולוג‬ ‫מאוניברסיטת ארטוס בדנמרק‪ ,‬בהרצאה של ג'וליו פלמאז (‪Julio‬‬ ‫‪ )Palmaz‬על הדרך שבה פיתח והשתיל תומכנים (‪ )stents‬מתרחבים‬ ‫באמצעות בלון בעורקים הכליליים של בעלי חיים כדי לשמר את‬ ‫העורקים פתוחים לאחר הרחבת ִהיצרות‪ .‬תוך כדי ההרצאה עלתה‬ ‫בדעתו של אנדרסן האפשרות ליישם את הטכנולוגיה הזו‪ ,‬עם‬ ‫שינויים מתבקשים‪ ,‬להשתלת מסתמים בלב באמצעות צנתר‪ ,‬ללא‬ ‫פתיחת החזה או הלב וללא צורך במכונת לב ריאות‪ .‬הרעיון ריגש‬ ‫את אנדרסן והוא היה חדור מוטיבציה להגשימו מהר ככל האפשר‬ ‫ולקבל עליו זכות ראשונים המקנה מעמד‪ ,‬כבוד וממון רב‪ .‬לפיכך‬ ‫ויתר מראש על גיוס משאבים או פניה למהנדסים האמונים על‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 258‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תבוסת האזמל  ‪259  +‬‬

‫הטכנולוגיה של תומכנים ומסתמים‪ ,‬והחליט לבנות את התומכן‬ ‫שיחזיק את המסתם המיועד לוותין במו ידיו מחומרים שרכש‬ ‫בחנות לחומרי בניין ומציוד שנטל מבית החולים‪ .‬את המסתם‬ ‫שהורכב על התומכן ואת הצנתר להובלת המסתם לאבי העורקים‬ ‫קנה מכספו‪ .‬כעבור חודשיים וחצי השתיל אנדרסן בהצלחה את‬ ‫המסתם בוותין של חזיר שמשקלו ‪ 80‬ק"ג‪ ,‬וכעבור שנה הציג בפני‬ ‫החברה הקרדיולוגית בדנמרק את ניסיונו בהשתלת מסתם הוותין‬ ‫דרך צנתר (‪.)TAVI — Transcatheter Aortic Valve Implantation‬‬

‫‪4‬‬ ‫המאמר שתיאר את ההשתלה הראשונה נדחה על ידי שני כתבי‬ ‫העת החשובים בקרדיולוגיה‪ .‬חלק מהעמיתים‪ ,‬שקרוב לוודאי היו‬ ‫כירורגים‪ ,‬נימקו את הדחייה במעקב קצר מדי המותיר שאלות‬ ‫חשובות ללא מענה‪ ,‬וביניהן‪ :‬האם המסתם נותר שלם ומתפקד?‬ ‫מה הסיכון לניתוק המסתם? מה הסיכון להיווצרות קרישי דם על‬ ‫המסתם הנסחפים לעורקים פריפריים או לעורקים הכליליים או‬ ‫למוח? מה הסיכון להרחבת הוותין והיווצרות נמק באזור ההשתלה?‬ ‫אולם חוות דעתו של מומחה בקרדיולוגיה פולשנית הייתה שונה‪:‬‬ ‫'זהו אחד המאמרים החריגים שקראתי‪ ,‬משקף חשיבה יצירתית‬ ‫וחדשנית‪ ,‬כתוב היטב ונראה כי הנתונים נאספו בקפדנות‪ .‬מאחר‬ ‫ואני צופה התנגדות של מנתחי הלב‪ ,‬אני חושב שיש חשיבות רבה‬ ‫לפרסם את המאמר בעיתון קרדיולוגי מהשורה הראשונה‪ ,‬הן בשל‬ ‫איכות המחקר והן בשל ההשלכות לטווח ארוך'‪ .‬העורך הכריע‬ ‫לטובת המתנגדים לפרסום‪.‬‬ ‫והיו גם כירורגים שהגיבו על החידוש של אנדרסן בגסות רוח‪:‬‬ ‫לשיטה אין כל ערך יישומי בבני אדם‪ ,‬השיטה אינה אלא גימיק‪,‬‬ ‫מדובר במדע ירוד הנותן מסר שגוי‪ .‬לאחר כשנה‪ ,‬בלית ברירה‪,‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 259‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  260‬פרק עשרים ושניים‬

‫שלח אנדרסן את המאמר לכתב עת שקיבל אותו לפרסום‪ .‬אבל‬ ‫למאמר וגם למאמר נוסף שתיאר השתלות מוצלחות של מסתם‬ ‫הוותין בבעלי חיים לפי השיטה החדשה‪ ,‬לא הייתה כל השפעה על‬ ‫הפרקטיקה‪ .‬גם חברות הטכנולוגיה שאנדרסן פנה אליהן בבקשה‬ ‫לשיתוף פעולה בפיתוח מסחרי של מערכת ה־‪ TAVI‬הנחילו לו‬ ‫אכזבה‪ .‬החברות הקטנות דחו את ההצעה על הסף בטענה שעלויות‬ ‫הפיתוח גבוהות והסיכון לכישלון גדול‪ .‬החברות הגדולות הזמינו‬ ‫חוות דעת של מנתחי לב שהגיבו בחריפות‪ :‬הפרויקט הטיפשי ביותר‬ ‫ששמעתי עליו‪ ,‬זה לעולם לא יעבוד; לקרדיולוגים אין כל מושג‬ ‫בגישה להיצרות מסתם הוותין; אנו יכולים לנתח את כל החולים‬ ‫עם היצרות המסתם והתוצאות שלנו מעולות (‪.)Andersen, 2021‬‬

‫‪5‬‬ ‫אלאן קריבייר (‪ ,)Alain Cribier‬מומחה לקרדיולוגיה פולשנית‬ ‫מאוניברסיטת רואן (‪ )Rouen‬שבצרפת‪ ,‬היה זה שהצליח לנפץ את‬ ‫קיר הברזל שבנו הכירורגים סביב הפרקטיקה של היצרות מסתם‬ ‫הוותין‪ .‬נקודת המוצא שלו הייתה שונה מזו של אנדרסן‪ .‬ב־‪1985‬‬ ‫הכניס קריבייר לפרקטיקה במהירות שיא שיטה להרחבת מסתם וותין‬ ‫מסויד באמצעות צנתר עם בלון (‪)Balloon Aortic Valvuloplasty‬‬ ‫בחולים שלא היו מועמדים לניתוח עקב רמת סיכון גבוהה על‬ ‫רקע גיל או תחלואה נלווית‪ .‬אלא שתוך מספר שנים נאלץ לגנוז‬ ‫את הפרוצדורה הזו כאשר המחקרים הראו שההיצרות חוזרת שנה‬ ‫לאחר ההרחבה אצל כ־‪ 80%‬מהחולים‪ ,‬ואין ירידה בשיעור התמותה‬ ‫בקרב החולים שעברו את הפרוצדורה בהשוואה לאלו שלא עברו‪.‬‬ ‫קריבייר הבין שהפתרון שהציע אנדרסן — השתלה בתוך‬ ‫המסתם החולה של תומכן גדול שעליו מורכב מסתם מלאכותי‬ ‫(‪ — )stented valve‬הוא הפתרון האופטימלי‪ ,‬ועלה מייד על דרך‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 260‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תבוסת האזמל  ‪261  +‬‬

‫הייסורים שהייתה מנת חלקו של אנדרסן‪ .‬במשך ארבע שנים הוא‬ ‫חיפש חברה ביו־רפואית שתסכים לממש את הרעיון ולבצע סדרה‬ ‫ראשונה של ניסויים בבעלי חיים‪ .‬בכל מפגש עם אנשי התעשייה‬ ‫הטכנולוגית עלתה רשימה ארוכה של בעיות הנדסיות וסיבוכים‬ ‫אפשריים‪ ,‬ונציגים אחדים אף חרגו מהתקינות הפוליטית ואמרו‬ ‫לקריבייר כי זהו המיזם ההזוי ביותר שראו מימיהם‪.‬‬ ‫אולם אחד המפגשים שנראה פחות חשוב הביא לפריצת הדרך‬ ‫אותה השיגו שני מהנדסים מישראל שעבדו בחברת הזנק קטנה‪,‬‬ ‫‪ ,Percutaneous Valve Technologies‬בניו ג'רסי‪ .‬הם יצרו מודל‬ ‫ראשוני של מסתם מלאכותי מפוליאוריתן עם שלושה עלים המועבר‬ ‫למסתם הוותין באמצעות צנתר עם בלון מתנפח המורכב על תומכן‪.‬‬ ‫בספטמבר ‪ 2000‬החלו ניסויים בבעלי חיים‪ .‬בוצעו כ־‪ 100‬השתלות‪,‬‬ ‫ומהשתלה להשתלה הוכנסו שיפורים במסתם‪ ,‬במערכת ההובלה‬ ‫ובטכניקה של ההשתלה‪ .‬המהנדסים הצליחו להדגים בבדיקות‬ ‫פתולוגיות שהמסתם שומר על שלמותו לאחר חמישה חודשים‪,‬‬ ‫ובדיקות אקו־לב הוכיחו כי גם תפקודו נשמר‪.‬‬

‫‪6‬‬ ‫ב־‪ 16‬באפריל ‪ 2002‬בוצעה ההשתלה הראשונה בבן אדם‪ .‬חולה‬ ‫בן ‪ 57‬עם היצרות חמורה של מסתם הוותין הגיע לבית החולים‬ ‫במצב של הלם קרדיוגני — תפוקת החדר השמאלי של הלב הייתה‬ ‫מזערית‪ .‬לאחר כישלון ניסיון הרחבה של המסתם המוצר‪ ,‬השתלת‬ ‫מסתם באמצעות צנתר הייתה המוצא האחרון‪ .‬הפרוצדורה הייתה‬ ‫מאתגרת במיוחד‪ ,‬כי עורקי הירך שדרכם תכננו להכניס את הצנתר‬ ‫היו חסומים‪ .‬לפיכך‪ ,‬הכניסו את הצנתר בגישה קדמית‪ ,‬דרך מחיצת‬ ‫הלב‪ ,‬גישה שנוסתה עד אז רק פעמים בודדות‪ .‬למרות הקשיים‪,‬‬ ‫הפרוצדורה הושלמה ללא סיבוכים ומצבו של החולה השתפר מייד‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 261‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  262‬פרק עשרים ושניים‬

‫בתום ההשתלה‪ .‬בבדיקת אקו־לב נמצא כי המסתם מתפקד היטב‪.‬‬ ‫קריבייר תיאר תחושת התעלות — תחיית המתים‪ .‬החולה נפטר‬ ‫כעבור ארבעה חודשים מסיבוכים עקב אספקת דם ירודה לרגל‪.‬‬ ‫למרות ההצלחה שהיכתה חלק מהקהילה הכירורגית והקרדיולוגית‬ ‫בתדהמה‪ ,‬הספקנות וההתנגדות בקרב חלקים גדולים ממנתחי הלב‬ ‫לא פחתה‪ .‬קריבייר המשיך להתקדם בתכנית הפיתוח בשיטתיות‬ ‫ובזהירות מרבית‪ .‬במחקרי היתכנות ראשוניים שיעור ההצלחה היה‬ ‫גבוה‪ ,‬אך ניסיונות במרכזים אחרים באירופה ובארצות הברית הראו‬ ‫כי המערכת מחייבת שיפורים טכניים‪ ,‬גישות כירורגיות נוחות יותר‬ ‫ומסתמים גדולים יותר‪.‬‬ ‫בעקבות ההצלחה הראשונית נמכרה החברה הקטנה שיצרה‬ ‫את המסתם בינואר ‪ 2004‬לחברה גדולה עתירת משאבים וידע —‬ ‫‪ .Edwards Lifesciences‬מהנדסי החברה הכניסו שיפורים רבים‬ ‫במסתם ובמערכת ההובלה (‪.)Cribier, 2012‬‬ ‫מחקרים מבוקרים רבים שנערכו בשני העשורים האחרונים‬ ‫בחולים עם היצרות מסתם הוותין בכל רמות הסיכון הניתוחי —‬ ‫נמוכה‪ ,‬מתונה וחמורה — הראו כי התוצאות של השתלת מסתם‬ ‫דרך צנתר (תמותה‪ ,‬סיבוכים‪ ,‬משך אשפוז) לאחר מעקב של שנה‬ ‫אחת אינן נופלות מהחלפה כירורגית של המסתם ולעתים אף עולות‬ ‫עליו (‪Mack, Leon, Thourani, et al., 2019; The UK TAVI Trial‬‬ ‫‪ .)Investigators, 2022‬במחקר אחד הראו כי גם לאחר חמש שנים‬ ‫שתי שיטות ההתערבות להחלפת מסתם הוותין נותנות תוצאות‬ ‫דומות (‪.)Makkar, Thourani, Mack, et al., 2020‬‬ ‫המלאכה עדיין לא הושלמה‪ .‬הטכנולוגיה מנסה להתמודד‪,‬‬ ‫ובהצלחה יחסית‪ ,‬עם שתי נקודות החולשה העיקריות של הפרוצדורה‬ ‫להשתלת מסתם דרך צנתר‪ :‬ריבוי יחסי של אירועים מוחיים‪,‬‬ ‫וכישלון תפקודי של המסתם הביולוגי שהושתל לאחר מספר שנים‪.‬‬ ‫חוקרים מסינגפור פיתחו וניסו בהצלחה ב־‪ 40‬חולים מערכת להגנת‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 262‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫תבוסת האזמל  ‪263  +‬‬

‫המוח המורכבת משני פילטרים המושתלים בעורקים שדרכם עובר‬ ‫הדם למוח ועוצרים את התסחיפים שנוצרים עם השתלת מסתם‬ ‫הוותין (‪ .)Chiam, Chan, Lim, et al., 2022‬ניסיונות להשתיל‬ ‫דרך צנתר מסתם נוסף על מסתם שהושתל בעבר דרך צנתר וכשל‬ ‫הראו שיעורי הצלחה גבוהים (‪Edelman, Khan, Rogers, et al.,‬‬ ‫‪.)2019‬‬

‫‪7‬‬ ‫במאמר מערכת לחוברת שהוקדשה לציון עשור להשתלה הראשונה‬ ‫של מסתם דרך צנתר‪ ,‬כתב מרטין ליאון מאוניברסיטת קולומביה‪:‬‬ ‫'אנדרי גידה (‪ )André Gide, 1869-1951‬אמר כי אדם לא מגלה‬ ‫ארצות חדשות בלי להיות מוכן לאבד את הקשר עם החוף לזמן‬ ‫ממושך‪ .‬ברגעים אלה כל הקהילה הרפואית תסכים שאלאן קריבייר‬ ‫גילה ארצות חדשות עם נחישות שלא ניתנת לערעור ומבט הרחק‬ ‫מעבר לאוקיאנוסים‪ ,‬בשאיפה ובמרץ הבלתי נלאה שלו לסיפוק‬ ‫תשוקתו לעזור לבני אדם' (‪ .)Leon, 2012‬יתכן שהשבחים מוגזמים;‬ ‫אולי היה ראוי לתת קרדיט גם לאנדרסן שפרץ את הדרך למרות‬ ‫שלא הגיע לחוף מבטחים‪ ,‬אך אין ספק שהבעלות על הטריטוריה‬ ‫של היצרות מסתם הוותין הולכת ומתחלפת‪ .‬‬ ‫בסקר שנערך בארצות הברית על בסיס המאגר הלאומי‬ ‫לאשפוזים ואיסוף נתונים בקהילה נמצא כי בשנים ‪2018-2011‬‬ ‫הייתה עלייה של כ־‪ 40%‬בסך הפרוצדורות (ניתוח ודרך צנתר)‬ ‫להחלפת מסתם הוותין‪ .‬מספר ההשתלות דרך צנתר עלה פי‬ ‫תשעה ומספר הניתוחים ירד ב־‪ .6%‬מגמות אלה משקפות עלייה‬ ‫מהירה בתפוצת הפרוצדורה של השתלת המסתם דרך צנתר‪ ,‬בעיקר‬ ‫בחולים שלפני כן לא זכו להחלפת מסתם כי היו בסיכון גבוה‬ ‫מדי לניתוח‪ .‬בחמש השנים שחלפו מאז‪ ,‬בעקבות תוצאות המחקרים‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 263‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  264‬פרק עשרים ושניים‬

‫המבוקרים‪ ,‬נוספו לאוכלוסיית החולים שעברו השתלת מסתם דרך‬ ‫צנתר גם חלק ניכר מאלה שבעבר עברו החלפת מסתם כירורגית‪.‬‬ ‫עם הניסיון ההולך וגדל השתפרו התוצאות של השתלת מסתם דרך‬ ‫צנתר במידה ניכרת‪ .‬בתקופת הסקר התמותה בבית החולים ירדה‬ ‫מ־‪ 4.5%‬ל־‪ ,1.4%‬ומשך האשפוז ירד מ־‪ 6‬ימים ליומיים‪ .‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬התמותה לאחר ניתוחי החלפת מסתם ירדה מ־‪ 2.7%‬ל־‪2.2%‬‬ ‫אך משך האשפוז לא השתנה בעשור האחרון ונשאר ‪ 7‬ימים (‪Clark,‬‬ ‫‪.)Chouairi, Kay, et al., 2022‬‬ ‫הדמיון של אנדרסן הדני‪ ,‬שאיפשר לו להתאים את הטכנולוגיה‬ ‫של תמכנים בעורקים הכליליים להשתלת מסתם הוותין דרך‬ ‫צנתר‪ ,‬הפך למציאות והביא לצמצום נוסף בשטח המחייה של‬ ‫הכירורגים‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 264‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫אפילוג‬

‫מאבולוציה לרבולוציה‬ ‫‪1‬‬ ‫העלייה בתחלואה ובתמותה מפצעים מזוהמים‪ ,‬שהחלה להיוודע‬ ‫במאה השמונה־עשרה‪ ,‬הגיעה לשיאה ברבע השלישי של המאה‬ ‫התשע־עשרה‪ .‬בעת הזו הוקמו בתי חולים במרכזים עירוניים‬ ‫שאוכלסו על ידי חולים ופצועים בצפיפות רבה ותרמו באופן ישיר‬ ‫לעלייה החדה בשיעור הפצעים המזוהמים‪ .‬אך את עיקר העלייה‬ ‫בשיעור הזיהומים באוכלוסייה ניתן ליחס להידרדרות המצב‬ ‫הכלכלי באירופה‪ ,‬וכפועל יוצא — לרמת סניטציה ירודה ולעלייה‬ ‫ניכרת בצפיפות דיור‪ ,‬וכן למלחמות ולשימוש בכלי נשק חדשים‬ ‫(רובים שירו כדורי נחושת וצורות ראשוניות של טילים) שגרמו‬ ‫להרס רקמתי נרחב באזור הפגיעה (‪ .)Churchill, 1965‬בשנת ‪1841‬‬ ‫דיווחו מנתחים צרפתים על שיעור תמותה של כ־‪ 60%‬בניתוחים‬ ‫לכריתת גפיים‪ .‬בתגובה לנתונים הקשים אמר המנתח הבריטי‬ ‫הידוע ג'יימס סימפסון (‪ ,)James Simpson, 1811-1870‬כי לחולה‬ ‫ששוכב על שולחן הניתוחים סיכון גבוה יותר למות מאשר לחייל‬ ‫הנלחם בשדה הקרב בווטרלו (‪Sabbatani, Catena, Ansaloni,‬‬ ‫‪ .)et al., 2016‬חדרי הניתוח היו ריקים; נותחו רק חולים בסכנת‬ ‫חיים מיידית — כריתת איברים נמקיים (אמפוטציות) ופתיחת דרכי‬ ‫האוויר (טרכיאוסטומיה) לחולי דיפתריה‪.‬‬ ‫‪265‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 265‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  266‬אפילוג‬

‫‪2‬‬ ‫תומס אנדרסון (‪ ,)Thomas Anderson, 1819-1874‬כימאי בעל‬ ‫מוניטין מאוניברסיטת גלזגו‪ ,‬היה זה שהפנה את תשומת ליבו‬ ‫של ג'וזף ליסטר (‪ ,)Joseph Lister, 1827-1912‬כירורג בכיר‬ ‫בבית החולים המלכותי בגלזגו‪ ,‬לתגליות של לואי פסטר (‪Louis‬‬ ‫‪ )Pasteur, 1822-1895‬מצרפת‪ .‬פסטר פרסם ב־‪ 1858‬מאמר ובו‬ ‫דיווח על קיומם של מיקרואורגניזמים באוויר המסוגלים להחמיץ‬ ‫חלב ולהתסיס יין‪ .‬הוא גם מצא לנכון לספר לליסטר‪ ,‬כי בפרויקט‬ ‫הסניטציה של גלזגו שבו עבד משתמשים בהצלחה בחומצה‬ ‫קרבולית שהופקה מפחם כדי לנטרל את הסירחון העולה מהביוב‪.‬‬ ‫וכצופה פני העתיד‪ ,‬אנדרסון ראה לנכון לציין‪ ,‬כי אם מדללים‬ ‫במידה מספקת את החומצה הקרבולית היא לא גורמת לגירוי או‬ ‫לנזק אחר לפרות הרועות בשדות שבהם מפזרים ביוב עם חומצה‬ ‫קרבולית לטיוב הקרקע (‪ .)Rodwell, 2004‬כל מה שנדרש מג'וזף‬ ‫ליסטר כדי להפוך את המידע הזה לשיטה טיפולית היה אנלוגיה‬ ‫פשוטה בין הריח של הביוב והריח העולה מהרקב (הנמק) של פצעי‬ ‫החולים במחלקות הכירורגיות‪ .‬כיום איש אינו זוכר את שמו של‬ ‫אנדרסון‪.‬‬

‫‪3‬‬ ‫ב־‪ 12‬באוגוסט ‪ 1865‬הגיע לבית החולים בגלזגו ילד בן ‪ 11‬שסבל‬ ‫משבר פתוח של עצם השוקה (‪ )tibia‬לאחר שנדרס על ידי כרכרה‪.‬‬ ‫ליסטר הנחה את החובש שעבד איתו לטבול את התחבושת בתמיסה‬ ‫של חומצה קרבולית ולהניח אותה על השבר הפתוח‪ .‬לאחר שהבחין‬ ‫כי התמיסה גורמת לדלקת בשולי הפצע‪ ,‬הוא הורה לשנות את‬ ‫החומר הממיס של החומצה ממים לשמן זית‪ .‬הילד החלים‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 266‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מאבולוציה לרבולוציה  ‪267  +‬‬

‫בהדרגה‪ .‬הפצע נסגר והשבר אוחה ללא כל סימן לזיהום מקומי‬ ‫או סיסטמי (חיידקים שעברו לדם)‪ .‬ב־‪ 20‬החודשים הבאים טיפל‬ ‫ליסטר באותו אופן ב־‪ 11‬חולים עם שבר פתוח בגפיים התחתונות‪.‬‬ ‫תשעה מהם החלימו באופן מלא‪ ,‬אחד פיתח זיהום מתקדם עד נמק‬ ‫ובעקבותיו עבר כריתת הרגל‪ ,‬ואחד מת כתוצאה מדימום מהפצע‪.‬‬ ‫על ההצלחה המרעישה דיווח ליסטר במרץ ‪ 1867‬בעיתון המדעי‬ ‫החשוב ‪ Lancet‬במאמר ארוך שבו תיאר בפרוטרוט את התסמינים‪,‬‬ ‫הטיפול‪ ,‬המהלך והתוצאות של כל אחד מהחולים (‪Lister,‬‬ ‫‪.)1867a‬‬ ‫'לפני הטיפול האנטיספטי‪ ,‬שתי המחלקות הגדולות שבהן טופלו‬ ‫רוב החולים שבאחריותי היו בין המחלקות עם התחלואה הגבוהה‬ ‫ביותר בכל האגף הכירורגי בבית החולים המלכותי בגלזגו'‪ ,‬כתב‬ ‫ליסטר שישה חודשים מאוחר יותר במאמר בעיתון רפואי חשוב לא‬ ‫פחות‪' .British Medical Journal ,‬התביישתי לדווח על התוצאות‬ ‫של הפרקטיקה שלי בכל הנוגע לנמק והתמגלות של פצעים‪ .‬היה‬ ‫כה קשה לראות את הפצעים הנמקיים בכל מיטה במחלקה‪ ,‬עד‬ ‫שהחלטתי לדלל את מספרם והוריתי לאשפז במחלקה חולים עם‬ ‫שברים פשוטים‪ ,‬למרות שלא היה בהם כל עניין לי או לסטודנטים‪.‬‬ ‫כך השגתי שיפור בשיעורי התמותה בדוחות שהצגתי להנהלת בית‬ ‫החולים‪ .‬אך מאז שהטיפול האנטיספטי נכנס לשגרת הפעילות‬ ‫במחלקה‪ ,‬נעלמו הפצעים והאבצסים שהרעילו את האוויר עם‬ ‫חומרי רקב‪ .‬במשך תשעה החודשים האחרונים'‪ ,‬מדווח ליסטר‪' ,‬לא‬ ‫היה אף מקרה של נמק או התמגלות של פצעים במחלקות אלה‪,‬‬ ‫למרות שבכל המובנים האחרים‪ ,‬מלבד חבישה עם חומצה קרבולית‬ ‫(אנטיספטית)‪ ,‬לא נעשה כל שינוי'‪ .‬וליסטר מסכם‪' :‬אין כל ספק‬ ‫באשר לסיבה לשינוי הדרמטי; אין שיעור לחשיבות שיש לייחס‬ ‫להצלחת הטיפול האנטיספטי' (‪ .)Lister, 1867b‬פסקנות וביטחון‬ ‫אינם אופייניים למדענים‪ ,‬ובפרט לאליטות הבריטיות המקפידות‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 267‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  268‬אפילוג‬

‫להתבטא בלשון המעטה‪ .‬אולם ליסטר הבין בחושיו הבריאים‬ ‫שספקנים לא מחוללים מהפכות‪.‬‬

‫‪4‬‬ ‫ויליאם סבורי (‪ )William Savory, 1826-1895‬מבית החולים‬ ‫‪ St. Bartholomew‬בלונדון התכבד לשאת את ההרצאה המרכזית‬ ‫בחלק הכירורגי של ועידת איגוד הרופאים הבריטי שנערכה ב־‪.1879‬‬ ‫'יהיו רבים שיחשבו'‪ ,‬נכתב בסיכום הוועידה‪' ,‬כי הרצאתו של סבורי‬ ‫הייתה מתקפה חריפה נגד שיטתו של ליסטר — אנטיספסיס‪ ,‬אך‬ ‫אלה חוטאים לאמת‪ .‬סבורי רצה לומר‪ ,‬כי בכירורגיה בבית חולים‬ ‫ניתן להשיג את התוצאות הטובות ביותר באמצעים הפשוטים‬ ‫ביותר‪ .‬לפיכך‪ ,‬לאנטיספסיס יכול להיות ערך רב כאשר נאלצים‬ ‫לנתח בתנאים של סניטציה ירודה‪ .‬הפוך על הפוך‪ ,‬אם נוהגים לפי‬ ‫השיטות של סבורי‪ ,‬דהיינו שמירה קפדנית על ניקיון‪ ,‬אין צורך‬ ‫בטיפול אנטיספטי‪ .‬והעובדות מדברות בעד עצמן‪ :‬מתוך ‪1235‬‬ ‫ניתוחים "גדולים" שביצע סבורי ללא שימוש באנטיספסיס‪ ,‬נמנו‬ ‫רק ‪ 18‬מקרי מוות — ‪ 1.44%‬בלבד‪ ,‬תוצאות לא מושלמות אך‬ ‫מעוררות קנאה'‪.‬‬ ‫בסיכום הדיווח מהוועידה התחלפה הלשון הרכה בדרישה‬ ‫תקיפה‪ :‬אם לליסטר ומאמיניו‪ ,‬העובדים לפי שיטתו (הם כונו‬ ‫'ליסטריאנים')‪ ,‬יש תוצאות טובות יותר‪ ,‬עליהם להציגן‪ .‬אחרת הם‬ ‫עושים אי צדק לעצמם ולמקצוע הכירורגיה בכלל (‪O’Connor,‬‬ ‫‪ .)1879‬שימוש בתיאוריה מדעית מבוססת ושינויים תכופים בשיטה‬ ‫על פי הניסיון המצטבר הם בהחלט שיטה לגיטימית ואולי אף‬ ‫מועדפת לקדם את הכירורגיה הנמצאת בראשיתה‪ .‬אך בסופו של‬ ‫דבר יישפט הכירורג והשיטה שהוא נוקט בה על פי התוצאות‬ ‫הממשיות — שיעור החולים שפיתחו נמק‪ ,‬אלח דם‪ ,‬או נפטרו‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 268‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מאבולוציה לרבולוציה  ‪269  +‬‬

‫‪5‬‬ ‫גדול מתנגדיו של ליסטר היה לאוסון טייט (‪Lawson Tait, 1845-‬‬

‫‪ ,)1899‬כירורג בריטי שנודע כחלוץ ופורץ דרך בכירורגיה של‬ ‫הבטן והאגן‪ .‬במאמר תוקפני עד קטלני הסיר טייט את הכפפות‬ ‫וחבט בליסטר בכל מטבע לשון אפשרי‪ .‬נימוסים‪ ,‬כבוד ויישוב‬ ‫הדעת לא ניתן למצוא שם‪.‬‬ ‫טייט פתח בהצהרה גורפת‪' :‬מעולם לא הכרתי תיאוריה מדעית‬ ‫שהביאה תועלת כלשהי לכירורגיה‪ .‬אתחיל להקשיב לתיאוריות‬ ‫מדעיות ולפעול על פיהן כאשר יציג אותה מדען בשיעור קומתו‬ ‫של דרווין‪ ,‬לא פחות‪ .‬אך כאשר כירורגים צנועים כמוני מביעים‬ ‫מחאה‪ ,‬ולו חרישית‪ ,‬אל מול סמכות מדעית‪ ,‬אנחנו סופגים בוז‬ ‫ולעג‪ .‬כבר ‪ 12‬שנים אנחנו מביאים לליסטר ולאנשיו עובדות‬ ‫הסותרות את התיאוריה שלו‪ ,‬והוא פשוט מתעלם מאיתנו וממשיך‬ ‫בדרכו‪ .‬הוא מכניס שינויים בשיטה עד שהחולה הבא‪ ,‬או זה שבא‬ ‫אחריו‪ ,‬מחלים ללא זיהום‪ .‬באופן כזה ליסטר תמיד מנצח על פי‬ ‫הבדיחה הידועה‪ :‬כאשר המטבע נופל על "עץ" (‪ )head‬אני מנצח‬ ‫וכאשר נופל על "פלי" (‪ )tail‬אתה מפסיד'‪.‬‬ ‫'אני‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬כלל לא זלזלתי בהצעה של ליסטר'‪ ,‬אומר‬ ‫טייט‪' .‬התעלמתי מהתיאוריה והתרשמתי מהתוצאות‪ .‬וכדרכם של‬ ‫כירורגים טובים ִשכללתי תחילה את המכשיר להתזת חומצה‬ ‫קרבולית כדי לתת לשיטתו הזדמנות מיטבית להוכיח את עצמה‪.‬‬ ‫אחרי כן השוויתי את שיטתו לשיטתי‪ .‬מתוך ‪ 100‬נשים שעברו‬ ‫כריתה חלקית של השחלות‪ ,‬אצל ‪ 50‬יישמנו במלואה את שיטת‬ ‫ליסטר ו־‪ 50‬נשים נותחו לפי שיטתי‪ .‬הראינו'‪ ,‬מדגיש טייט‪' ,‬שלא‬ ‫רק שהתמותה בקרב הנשים שנותחו בשיטת ליסטר הייתה גבוהה‬ ‫יותר‪ ,‬אלא גם שההחלמה של הנשים שנותחו לפי שיטתי הייתה‬ ‫טובה יותר‪ .‬ליסטר שוב בחר להתעלם מהתוצאות שלי‪ ,‬אך אני‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 269‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  270‬אפילוג‬

‫המשכתי לפרסם תוצאות הולכות ומשתפרות והאצתי בליסטר‬ ‫לפרסם את תוצאותיו‪ .‬הוא לא התרצה'‪.‬‬ ‫כתשובה לטענותיו של ליסטר‪ ,‬שטייט מיישם את שיטתו‬ ‫בדרכים אחרות משלו‪ ,‬השיב טייט‪' :‬אני רוצה לחזור ולהדגיש‬ ‫שאיני מאמץ אף אחד מאמצעי הזהירות האנטיספטיים משום‬ ‫שאינני מפחד מחיידקים ואף פעם לא פחדתי‪ .‬ליסטר מבקר את‬ ‫האמצעים שאני נוקט בהם כדי לחטא את שדה הניתוח‪ ,‬אך הוא‬ ‫אינו מציין כי הם מכוונים כנגד רקמות מתות (שהם המקור לאלח‬ ‫דם) ולא נגד חיידקים‪ .‬אני מצפה שג'וזף ליסטר יפרסם מסמך‬ ‫המפרט את הניתוחים שעשה מבלי להשמיט אף ניתוח‪ ,‬עם תיאור‬ ‫ודיווח מדויק על התוצאות‪ .‬עד היום לא ראיתי פרסום כזה‪.‬‬ ‫יש להטיל ספק באמינותו של בית חולים שלא מפרסם באופן‬ ‫קבוע את תוצאות הניתוחים שנערכים בו'‪ ,‬קובע טייט (‪Tait,‬‬ ‫‪.)1890‬‬

‫‪6‬‬ ‫ליסטר דחה את הדרישות להשוואות סטטיסטיות של תוצאות‬ ‫הניתוחים שלו עם מנתחים אחרים‪ .‬התנגדותו העקבית‪ ,‬שבימינו לא‬ ‫הייתה אפשרית‪ ,‬התבססה על גוף הידע שרווח בסוף המאה התשע־‬ ‫עשרה‪ .‬על פי הזרם המרכזי ברפואה באותם ימים‪ ,‬ההיררכיה של‬ ‫הראיות הייתה שונה מזו של ימינו‪ .‬בראש פירמידת הידע היו ניסויי‬ ‫מעבדה‪ ,‬אחריהם היו תיאורי מקרה קליניים ורק בתחתית הפירמידה‬ ‫היו השוואות סטטיסטיות‪ .‬ליסטר טען גם כי במקרה של כירורגיה‪,‬‬ ‫הערכה של שיטות על פי השוואה בין סדרות ניתוחים שנעשות‬ ‫בשיטות שונות אינה הוגנת מיסודה ולכן אינה אמינה‪ ,‬מאחר שהיא‬ ‫אינה מביאה בחשבון את הכישורים והמיומנות של המנתח‪ .‬מקרים‬ ‫של זיהומים בפצעים המתפתחים למרות תחבושות ותרסיסים של‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 270‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מאבולוציה לרבולוציה  ‪271  +‬‬

‫חומצה קרבולית‪ ,‬טוען ליסטר‪ ,‬אינם מצביעים על כישלון השיטה‬ ‫אלא על כישלון המבצע (המנתח האחראי)‪.‬‬ ‫חשוב לציין כי שיטת ליסטר‪ ,‬שהתגבשה לאחר ניסיונות רבים‪,‬‬ ‫הייתה רב־שלבית ומורכבת‪ ,‬ולכל פרט בה הייתה חשיבות‪ .‬בין‬ ‫השאר כללה הפרקטיקה טיפול מיוחד בתחבושות‪ ,‬מינון קבוע‬ ‫של חומצה קרבולית‪ ,‬והחלפת התחבושות והחומרים שהוספגו בהן‬ ‫בפרקי זמן קבועים‪ .‬מכל מקום‪ ,‬ליסטר דחה על הסף כל הצעה‬ ‫ליישום שיטתו כמשלימה לשיטות שהציעו הכירורגים האחרים‪.‬‬ ‫הוא הסביר כי קטילת החיידקים היא פעולה ממוקדת ופשוטה‬ ‫שאינה מצריכה שינויים רדיקלים בהתנהגות הצוות הרפואי (החלפת‬ ‫חלוקים‪ ,‬לבישת כפפות)‪ ,‬ושינויים בארכיטקטורה של מוסדות‬ ‫האשפוז — שינויים המחייבים חינוך‪ ,‬אכיפה ותקציבים גדולים‬ ‫(‪ .)Schlich, 2020‬הוא נהג להופיע בחדר ניתוח בחלוקים שעשה‬ ‫בהם שימוש בניתוחים קודמים בלי שעברו חיטוי‪ ,‬ולא הקטין את‬ ‫הצפיפות בחדרי האשפוז‪.‬‬ ‫אימוץ השיטה של ליסטר היה חלקי‪ .‬בגרמניה אימצו אותה‬ ‫מרבית הכירורגים‪ ,‬ואלו בווינה ההתנגדות אליה הייתה נמרצת‪.‬‬ ‫בארצות הברית החלו לבחון את השיטה לאחר שליסטר הופיע‬ ‫בקונגרס בינלאומי‪ ,‬אך התוצאות של הכירורגים הראשונים שאימצוה‬ ‫היו מאכזבות והפצתה נעצרה (‪.)Sabbatani, 2020‬‬

‫‪7‬‬ ‫רוברט קוך (‪ )Robert Koch, 1843-1910‬היה רופא ומיקרוביולוג‬ ‫גרמני שנחשב לאחד האבות המייסדים של הבקטריולוגיה המודרנית‪.‬‬ ‫לאחר שהגיע להישגים בזיהוי המיקרובים הגורמים לאנטרקס‪,‬‬ ‫כולירה ושחפת‪ ,‬הפנה את המאמץ המחקרי בסוף שנות השבעים של‬ ‫המאה התשע־עשרה לחקר זיהומים של פצעים כירורגיים‪ .‬ב־‪1878‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 271‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  272‬אפילוג‬

‫הוא השתמש בכללים הנקראים על שמו (‪ )Koch postulates‬כדי‬ ‫להוכיח קשר סיבתי בין מיקרוב ובין מחלה‪ .‬הוא הזריק לארנבות‬ ‫ועכברים מיקרואורגניזמים ויצר זיהומים פולשניים ברקמה רכה‬ ‫(עור‪ ,‬שרירים) ואלח דם‪ .‬הוא בודד מהנגעים אורגניזמים אותם‬ ‫גידל בתרבית רקמה‪ ,‬ואחרי כן הזריק אותם לבעלי חיים לא נגועים‬ ‫שפיתחו פצעים מזוהמים ואלח דם (‪ .)Koch, 1880‬קוך אימת את‬ ‫ההיפותזה שעל פיה פעל ליסטר‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1881‬יישם קוך את ארגז הכלים הבקטריולוגי בבדיקת‬ ‫חומרים אנטיספטיים‪ .‬הוא מצא כי חומצה קרבולית‪ ,‬החומר‬ ‫האנטיספטי שהליסטריאנים עשו בו שימוש‪ ,‬היה כמעט חסר‬ ‫ערך בקטילת חיידקים‪ ,‬וזו הסיבה לכך שלעתים קרובות מצאו‬ ‫חיידקים מתחת לתחבושות של ליסטר שהיו ספוגות בחומצה‬ ‫קרבולית‪ .‬גם חומרים אחרים שנבדקו נמצאו לא יעילים‪ ,‬מלבד‬ ‫חומרים קורוסיבים (מעכלי רקמה) שלא ניתן היה להשתמש בהם‬ ‫בטיפול בחולים‪ .‬חוקרים אחרים שהשתמשו בכלי המחקר של קוך‬ ‫מצאו שאדי מים חמים יעילים מאוד לעיקור עצמים‪ ,‬כלים ובגדים‬ ‫שנוכחים בזירת הניתוח כדי למנוע זיהום בחיידקים לא רצויים‬ ‫(‪ .)Schilich, 2012‬בסקירה שיטתית של מחקרים שבדקו יעילות‬ ‫ניתוחי עם סיכון גבוה לזיהום (פצע‬ ‫ִ‬ ‫של קוטלי חיידקים בפצע‬ ‫פתוח) שפורסמה ב־‪ ,2016‬לא נמצאה עדות ליעילותם של חומרים‬ ‫אנטיספטיים מסוגים שונים בהתפתחות זיהומים ובהתפשטותם‬ ‫(‪.)Norman, Dumville, Mohapatra, et al., 2016‬‬ ‫קוך הוכיח אפוא בצורה משכנעת‪ ,‬כי שני בעלי הפלוגתא‬ ‫העיקריים במחלוקת על הפרקטיקה של המלחמה בפצעים המזוהמים‬ ‫טעו‪ :‬ליסטר אימץ את התיאוריה הנכונה להיווצרות הפצעים אך‬ ‫השתמש נגדם באמצעים הלא־נכונים‪ ,‬ואילו טייט השתמש באמצעים‬ ‫נכונים על אף תיאוריה שגויה (הרס רקמות) תוך שלילה אגרסיבית‬ ‫של תיאורית החיידקים מבית מדרשם של פסטר וקוך‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 272‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מאבולוציה לרבולוציה  ‪273  +‬‬

‫‪8‬‬ ‫עקב בצד אגודל‪ ,‬תוך שימוש בטכנולוגיה המתפתחת וליווי צמוד‬ ‫של מדע הבקטריולוגיה‪ ,‬גובשו האמצעים למניעת כניסת חיידקים‬ ‫לאזור הניתוח או לאזור הפציעה‪ .‬העיקור והחיטוי נעשו באמצעות‬ ‫אוטוקלב — מכשיר שעושה שימוש באדים תחת לחץ כדי לקטול‬ ‫חיידקים‪ ,‬וירוסים ופטריות‪ .‬עוקרו מכשירים וכל ציוד אחר‬ ‫שהמנתחים השתמשו בו במהלך הניתוח‪ .‬המנתחים לבשו חלוקים‪,‬‬ ‫כפפות ומסכות שעברו עיקור‪ ,‬רחצו ידיים בקפדנות תוך שימוש‬ ‫בחומרים אנטיספטיים כדי למנוע מעבר של חיידקים מהמנתח‬ ‫לחולה‪ ,‬וחיטאו גם את שדה הניתוח בחומרים אנטיספטיים‪ .‬השיטה‪,‬‬ ‫שנקראה 'א־ספסיס'‪ ,‬הפכה במהירות לחלק מהפרקטיקה הכירורגית‪.‬‬ ‫בשנות השלושים של המאה העשרים כ־‪ 90%‬מהמנתחים אימצו את‬ ‫כל קשת האמצעים הכלולים בא־ספסיס (‪.)Nakayama, 2018‬‬ ‫למרות השיפור הניכר שחל מאז ימיה השחורים של הכירורגיה‬ ‫בסוף המאה התשע־עשרה — שיעור הפצעים הכירורגיים המזוהמים‬ ‫ירד במידה ניכרת ונע בסקרים שונים בין ‪ 1%‬ל־‪ 10%‬ושיעור‬ ‫התמותה בין ‪ 0.5%‬ל־‪ — 3%‬קיימת שונוּ ת גדולה בין שיעורי‬ ‫הזיהומים על פי בית החולים (ציבורי או פרטי)‪ ,‬משך הניתוח‪,‬‬ ‫מיומנות ודייקנות המנתח ועוד גורמים רבים‪ .‬הנתונים מראים יותר‬ ‫מכל‪ ,‬כי הא־ספסיס אינו תרופת פלא אלא מאמץ מתמשך עם‬ ‫עליות וירידות לפי התנאים המשתנים והמאמץ של הצוות הרפואי‬ ‫‪(Gillespie, Harbeck, Rattray, et al., 2021; European Centre‬‬ ‫‪for Disease Prevention and Control, 2017).‬‬

‫‪9‬‬ ‫ג'וזף ליסטר הוסלל לגדולה מרגע לידתו‪ .‬אביו‪ ,‬הפיזיקאי ג'וזף‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 273‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫‪  +  274‬אפילוג‬

‫ג'קסון ליסטר (‪ ,)Joseph Jackson Lister, 1786-1869‬נבחר לחברה‬ ‫המלכותית הבריטית כהוקרה על הישגיו בבניית עדשות אכרומטיות‬ ‫שיושמו במיקרוסקופ כדי לאבחן מחלות באיברים שונים‪ .‬ג'וזף‬ ‫ליסטר הצעיר היה תלמיד מצטיין בבית הספר לרפואה שהתמחה‬ ‫בכירורגיה בבית החולים באדינבורו‪ .‬במהלך ההתמחות התחתן עם‬ ‫בתו של מנהל המחלקה בה עבד והעסיק אותה כעוזרת המחקר‬ ‫שלו‪ .‬את מרבית הניסויים בחומרים אנטיספטיים עשה הזוג בביתו‬ ‫הפרטי‪ .‬בהמשך הקריירה מונה ליסטר למנהל המחלקה הכירורגית‬ ‫בבית החולים המלכותי בגלזגו‪ ,‬ואחרי שחותנו נפטר עבר לנהל‬ ‫את המחלקה באדינבורו‪ .‬הוא היה מנתח טוב‪ ,‬חוקר מוכשר‪ ,‬מורה‬ ‫מעולה‪ ,‬עם שאיפות לחולל שינוי מהותי לטובת המין האנושי‪.‬‬ ‫ליסטר היה הראשון שהתמודד עם פצעים מזוהמים שקטלו מיליוני‬ ‫אנשים בהתאם להנחיותיו של הכימאי תומס אנדרסון‪ ,‬ועל כך זכה‬ ‫להוקרה רבה‪ .‬הוא קיבל פרסים רבים בבריטניה ומחוצה לה‪ ,‬נבחר‬ ‫להיות נשיא החברה המלכותית הבריטית לרפואה‪ ,‬ובערוב ימיו זכה‬ ‫לתואר של ברון ונבחר לבית הלורדים (‪.)Brand, 2010‬‬ ‫אך גם לאחר שהקהילה הרפואית דחתה את שיטתו (אנטיספסיס)‬ ‫והעדיפה את הא־ספסיס‪ ,‬והיו רבים שהגדירוה כתאונה ואחרים‬ ‫שראו בה אסון‪ ,‬מעמדו לא התערער אלא אף התחזק‪ .‬מיתוסים לא‬ ‫שוברים‪ ,‬ובעיקר לא באימפריה הבריטית‪ .‬ב־‪ ,1965‬כמאה שנה אחרי‬ ‫האירוע המכונן שבו חשף את הטיפול בפצע של ילד בן ‪ 11‬בחומצה‬ ‫קרבולית‪ ,‬יצא באנגליה בול עם דמותו (‪ .)Halperin, 2021‬ב־‪,2012‬‬ ‫במלאת מאה שנה למותו של ליסטר‪ ,‬הופיע בעיתון הבריטי רב‬ ‫המוניטין ‪ Lancet‬מאמר עליו‪ ,‬ובו נאמר כי ליסטר נשאר רלוונטי‬ ‫למרות שלא ברור כמה תרם בפועל לשיפור הבטיחות ולאפקטיביות‬ ‫של הפרוצדורות הכירורגיות‪ .‬כמה מהשיטות שלו לא רק שלא‬ ‫הועילו אלא אף הזיקו‪ :‬שימוש בחומצה קרבולית גרם לעתים שיעול‪,‬‬ ‫הפרעות בראייה ונזק לרקמות סביב הפצע‪ .‬וחשוב מכל‪ ,‬תלמידיו‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 274‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫מאבולוציה לרבולוציה  ‪275  +‬‬

‫של ליסטר למדו כי קיימים מיקרואורגניזמים והם עלולים להיות‬ ‫מסוכנים‪ ,‬אך ניתן להתגבר על הסכנה וזה תפקידו של הכירורג‪.‬‬ ‫ליסטר העניק לחבריו הכירורגים ביטחון שאיפשר להם להרחיב את‬ ‫שטחי הפעולה של הכירורגיה לחלקים בגוף שבעבר נחשבו ללא‬ ‫ניתנים לניתוח (‪ .)Hurwitz, Dupree, 2012‬ועלה על כולם הכירורג‬ ‫וההיסטוריון אירה רוטקוב‪ ,‬שפרסם בשנת ‪ 2022‬ספר ובו כתב כי‬ ‫עבודתו של ליסטר הייתה פריצת הדרך הגדולה ביותר בהיסטוריה‬ ‫של הכירורגיה — האנטיספסיס (‪' :)antisepsis‬הדרך שבה הגאון ליסטר‬ ‫הצליח לשלב בין הישגיו של פסטר לתובנות שלו ככירורג‪ ,‬ולהתגבר‬ ‫על החששות של קבוצה גדולה של כירורגים ספקנים‪ ,‬היא אחד‬ ‫הסיפורים המונומנטליים של הכירורגיה ששינו את מהלך ההיסטוריה‬ ‫האנושית'‪ ,‬כתב (‪ .)Rutkow, 2022‬לא פחות‪.‬‬

‫‪10‬‬ ‫חלק מההיסטוריונים אוהבים מהפכות‪' ,‬זבנג וגמרנו'‪ .‬קל לכתוב‪,‬‬ ‫מלהיב לקרוא‪ ,‬ובעיקר קל לזכור ולהנציח‪ .‬למהפכה דרושים שני‬ ‫מרכיבים‪ :‬גיבור ואירוע מכונן‪ .‬אבולוציה מורכבת מתהליכים‬ ‫רבים‪ ,‬יחסי גומלין בין חוקרים‪ ,‬מחלוקות מתמשכות ללא מנצחים‪,‬‬ ‫תיאורים ארכניים עם ריבוי מקורות‪ .‬ובעיקר סובלת האבולוציה‬ ‫מהיעדר סיפור טוב‪ .‬הקהל של ימינו רואה בקיצור וביצירת ריגוש‬ ‫תנאי הכרחי לעיכול מהלכים מורכבים כמו שינויים בפרקטיקה‬ ‫הרפואית‪ ,‬ולכן יעדיף תמיד רבולוציה על אבולוציה‪ .‬מטבע הדברים‪,‬‬ ‫הטרנספורמציה מאבולוציה לרבולוציה הולכת ומתבססת עם חלוף‬ ‫השנים‪ ,‬כאשר הנפשות שפעלו בזמן אמת כבר אינן בין החיים‪,‬‬ ‫וקולם של הדייקנים והקפדנים הולך ונעשה מעומעם וחלש יותר‬ ‫אל מול השאיפה לעורר עניין ולמשוך תשומת לב‪.‬‬

‫‪03/07/2023 14:38:05‬‬

‫‪.indd 275‬תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‪-‬סזומ ןימינב‬

‫רשימת המקורות‬ ‫ נקודת מטרה‬:‫פרק ראשון‬ Christian, H.A., 1942. Osler’s Principles and Practice of Medicine. 14th ed. London & New York: Appleton & Co. p. 61. Clark, R.B., 2008. Bleedings, Purges, and Vomits: Dr. Benjamin Rush’s Republican Medicine, the Bilious Remitting YellowFever Epidemic of 1793, and the Non-Origin of the Law of Informed Consent. Journal of Contemporary Health Law and Policy 24: 209. Editorial. 1871. Blood-Letting. The British Medical Journal 1, 533 (Mar. 18, 1871): 283-284. Golden, R.L., 1992. Osler’s Legacy; The Centennial of The Principles and Practice of Medicine. Annals of Internal Medicine 116: 255-260. Golden, R.L., 1999. William Osler at 150: An Overview of a Life. Journal of American Medical Association 282: 22522258. Kyung Hee, K., Ki Young, O., 2016. Clinical Applications of Therapeutic Phlebotomy. Journal of Blood Medicine 7: 139-144.

276

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 276

03/07/2023 14:38:05

277  +  ‫רשימת המקורות‬

Louis, P.C.A., 1836. Researches on the Effects of Bloodletting in Some Inflammatory Diseases. Boston: Hilliard Gray. Marchioli, R., Finazzi, G., Specchia G., et al., 2013. For the CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera. New England Journal of Medicine 368: 22-33. North, R.L., 2000. Benjamin Rush, MD: Assassin or Beloved Healer? Baylor University Medical Center Proceedings 2000, 13: 45-49. Osler, W., 1892. Principles and Practice of Medicine. 1st ed. London & New York: Appleton & Co., p. 530. Warner, J.H., 1980. Therapeutic Explanation and the Edinburgh Bloodletting Controversy: Two Perspectives on the Medical Meaning of Science in the Mid-Nineteenth Century. Medical History 24: 241-258. Webb, W., 1883. An address on: Change in Medical Practice. The British Medical Journal 2 (July 14, 1883): 51-53.

‫ הדלת האחורית‬:‫פרק שני‬ Ahlquist, R.P., 1948. A Study of Adrenotropic Receptors. American Journal of Physiology 153: 586-600. Beevers, D.G., 1998. Beta-blockers for Hypertension: Time to Call a Halt. Journal of Human Hypertension 12: 807-810. Black, J., Nobel Lecture, December 8, 1988. Drugs from Emasculated Hhormones: The Principles of Syntopic Antagonism. American Journal of Physiology 153: 586600.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 277

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  278

Black, J.W., Stephenson, J.S., 1962. Adrenergic Beta-receptor Blocking Compound. The Lancet 2: 311-314. Buelt, A., Richards, A., Jones, A.L., et al., 2021. Practice Guidelines: Hypertension: New Guidelines from the International Society of Hypertension. American Family Physician 103: 763-765. Dornhorst, A.C., Robinson, B.F., 1962. Clinical Pharmacology of a Beta-Adrenergic-Blocking Agent (Nethalide). The Lancet 2: 314-316. Du, Q., Sun, Y., Ding, N., et al., 2014. Beta-Blockers Reduced the Risk of Mortality and Exacerbation in Patients with COPD: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS (Public Library of Science) ONE 9(11). e113048. doi:10.1371/journal.pone.0113048. Ganellin, R., Duncan, W., 2010. James Black (1924-2010). Nature 464: 1292. Hay, J., 1931. A British Medical Association Lecture on the Significance of a Raised Blood Pressure. The British Medical Journal 2: 43-47. James, P.A., Oparil, S., Carter, B.L, et al., 2014. Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in ADUlts: Report from the Panel Members Appointed to

the Eighth Joint National Committee (JNC 8). Journal of American Medical Association 311(5): 507-520. Lindholm, L.H., Carlberg, B., Samuelsson, O., 2005. Should Beta-blockers Remain First Choice in the Treatment of Primary Hypertension? A Meta-analysis. The Lancet 366: 1545-1553.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 278

03/07/2023 14:38:05

279  +  ‫רשימת המקורות‬

Messerli, F.H., Grossman, E., Goldbourt, U., 1998. Are Betablockers Efficacious as First Line Therapy for Hypertension in the Elderly? A Systematic Review. Journal of American Medical Association 279: 1903-1907. Osler, W., 1912. High Blood Pressure: its Associations, Advantages, and Disadvantages. The British Medical Journal 2: 1173-1177. Prichard, B.N.C., 1964. Hypotensive Action of Pronethalol. The British Medical Journal 1: 1227-1228. Scott, R.W., 1946. Clinical Blood Pressure. in: Tice, F., Practice of Medicine. Hagerstown, MD: W.F. Prior Co,/Harper & Row, pp. 93-114. Sharpe, N., 1999. Benefit of (Beta)-blockers for Heart Failure: Proven in 1999. The Lancet, 353: 1988. Society of Actuaries. 1925. Blood Pressure: Report of the Joint Committee on Mortality of the Association of Life Insurance Medical Directors and the Actuarial Society of America. New York, NY. The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Archives of Internal Medicine 1993, 153: 154-183. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Institute of Health Publications No. 04-5230. August 2004. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. 1967. Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension: Results in Patients with Diastolic

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 279

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  280

Blood Pressure Averaging 115 through 129 mmHg. Journal of American Medical Association 202: 1028-1034. World Health Organization (WHO). Hypertension. 25 Aug., 2021. https://www.who.int/news-room/fact- Sheets/detail/ hypertension. Wyse, D.G., Waldo, A.L., DiMarco, J.P., et al., 2002. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 347: 1825-1833.

‫ המאבק על הבכורה‬:‫פרק שלישי‬ Bailey,

C.J.,

2017.

Metformin:

Historical

Overview.

Diabetologia 60: 1566-1576. Blackburn, H., Jacobs, D.R., 2017. The University Group Diabetes Program 1961-1978: Pioneering Randomized Controlled Trial. International Journal of Epidemiology 46: 1354-1364. DeFronzo, R.A., Goodman, A.M., and the Multicenter Metformin Study Group, 1995. Efficacy of Metformin in Patients with Non-insulin Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine 333: 541-549. Doyle-Delgado, K., Chamberlain, J.J., Shubrook, J.H., et al., 2020. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2020 American Diabetes Association’s Standards of Medical Care in Diabetes Clinical Guideline. Annals of Internal Medicine 173: 813821.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 280

03/07/2023 14:38:05

281  +  ‫רשימת המקורות‬

Hadden, D.R., 2005. Goat’s Rue – French Lilac – Italian Fitch – Spanish Sainfoin: Gallega Officinalis and Metformin: The Edinburgh Connection. Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 35: 258-260. Himsworth, H.P., 1936. Diabetes Mellitus: Its Differentiation into Insulin-Sensitive and Insulin-Insensitive Type. The Lancet 1: 127-130. Himsworth, H.P., 1939. The Mechanism of Diabetes Mellitus. The Lancet 2: 171-176. Himsworth, R., 2011. Sir Harold Himsworth. Diabetes Medicine 28: 1438-1439. Kolata, GB. 1979a. Controversy over Study of Diabetes Drugs Continues for Nearly a Decade. Science 203: 986-990. Kolata, G.B., 1979b. The Phenformin Ban: is the Drug an Imminent Hazard? Science 203: 1094-1096. Maruthur, N.M., Tseng, E., Hutfless, S., et al., 2016. Diabetes Medications

as

Monotherapy

or

Metformin-Based

Combination Therapy for Type 2 Diabetes a Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine 164: 740-751. Salpeter, S.R., Greyber, E., Pasternak, G.A., et al., 2010. Risk of Fatal and Non-fatal Lactic Acidosis with Metformin Use in Diabetes Mellitus (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 4. Art. No. CD002967. Singh, A.K., Singh, R., Chakraborty, P.P., 2021. Diabetes Monotherapies versus Metformin-Based Combination Therapy for the Treatment of Type 2 Diabetes. International Journal of General Medicine 14: 3833-3848.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 281

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  282

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-term Complications in Insulin-dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine 329: 977-986. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998. Effect of Intensive Blood-glucose Control with Metformin on Complications in Overweight Patients with Type 2 Diabetes (UKPDS 34), The Lancet 352: 854-865. Wilkinson, S., Douglas, I., Stirnadel-Farrant, H., et al., 2018. Changing Use of Antidiabetic Drugs in the UK: Trends in Prescribing 2000-2017. British Medicial Journal Open 8: e022768. doi:10.1136

‫ ראיית הזהב‬:‫פרק רביעי‬ Brand, R.A., 2012. Biographical Sketch: James Stephen Ewing, MD (1844-1943). Clinical Orthopedic and Related Research 470: 639-641. Cancer Research Institute, 2021. Helen Coley Nauts: The Woman Who Resurrected Cancer Immunotherapy. https:// cancerhistoryproject.com/people/helen-coley-nauts-thewoman-who-resurrected-cancer-immunotherapy/ Codman, E.A., 1935. Symposium on the Treatment of Primary Malignant Bone Tumors: The Memorial Hospital Conference on the Treatment of Bone Sarcoma. American Journal of Surgery 27: 3-6.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 282

03/07/2023 14:38:05

283  +  ‫רשימת המקורות‬

Coley, B.L., 1949. Neoplasm of Bone and Related Conditions. Paul B. Hoeber, New York. Coley, W.B., 1891. Contribution to the Knowledge of Sarcoma. Annals of Surgery 14: 199-220. Coley, W.B., 1893. The Treatment of Malignant Tumors by Repeated Inoculations of Erysipelas: With a Report of Ten Original Cases. American Journal of Medical Science 105: 487-511. Editorial., 1894. The Failure of the Erysipelas Toxins. Journal of American Medical Association 24: 919. Editorial., 1934. Erysipelas and Prodigiosus Toxins (Col­ey). Journal of American Medical Association 103: 1067-1069. Hoption Cann, S.A., van Netten, J.P., van Netten, C., 2003. Dr William Coley and Tumour Regression: A Place in History or in the Future. Postgraduate Medical Journal 79: 672680. Karbach, J., Neumann, A., Brand, K., et al., 2012. Phase I Clinical Trial of Mixed Bacterial Vaccine (Coley’s Toxins) in Patients with NY-ESO-1 Expressing Cancers: Immunological Effects and Clinical Activity. Clinical Cancer Research 18: 5449-5459. McCarthy, E.F., 1995. The Registry of Bone Sarcoma: A His­ tory. Iowa Orthopedic Journal 15: 74-78. McCarthy, E.F., 2006. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-tissue Sarcomas. Iowa Orthopedic Journal 26: 154-158. Nauts, H.C., Swift, W.E., Coley, B.L., 1946. The Treatment of Malignant Tumors by Bacterial Toxins as Developed by

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 283

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  284

the Late William B. Coley, M.D., Reviewed in the Light of Modern Research. Cancer Research 6: 205-216. Old, L.J., Clarke, D.A., Benacerraf, B., 1959. Effect of Bacillus Calmette-Guerin Infection on Transplanted Tumours in the Mouse. Nature 184 (Suppl. 5): 291-292.

‫ הכר את מגבלותיך‬:‫פרק חמישי‬ Bitar, S., Thilly N., Agrinier, N., 2020. Sustained Adherence to ESC Guideline-Recommended Medications is Associated with Lower Long-term Mortality in Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Insights from the EPICAL2 Cohort. Clinical Pharmacy Therapeutics Journal 45: 793803. Felker, G.M., O’Connor, C.M., Braunwald, E., 2009. For the Heart Failure Clinical Research Network Investigators. Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure: Necessary? Evil? A Necessary Evil? Circulation Heart Failure 2: 56-62. Emerman, C.L., De Marco, T., Costanzo, M.R., et al., 2004. Impact of Intravenous Diuretics on the Outcomes of Patients Hospitalized with Acute Decompensated Heart Failure: Insights from the ADHERE® Registry. Journal of Cardiac Failure 10 (Suppl. 4): S116-S117 (318). GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, Regional, and National Incidence, Prevalence, and Years Lived with Disability for 354 Diseases and Injuries for 195 Countries and Territories, 1990-2017:

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 284

03/07/2023 14:38:05

285  +  ‫רשימת המקורות‬

A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet 392: 1789-1858. Rosano, G.M.C., Moura, B., Metra, M., et al., 2021. Patient Profiling in Heart Failure for Tailoring Medical Therapy: A Consensus Document of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure 23: 872-881. Groenewegen, A., Frans, H., Rutten, F.H., et al., 2020. Epidemiology of Heart Failure. European Journal of Heart Failure 22: 1342-1356. Guglin, M., Awad, K.A., Polavaram, L., et al., 2007. Aldosterone Antagonists: The Most Underutilized Class of Heart Failure Medications. American Journal of Cardiovascular Drugs 7: 75-79. Juurlink, D.M., Mamdani, M.M., Lee, D.S., et al., 2004. Rates of Hyperkalemia after Publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. New England Journal of Medicine 351: 543-551. Komajda, M., Cowie, M.R., Tavazzi, L., et al., 2017. On Behalf of the QUALIFY Investigators. Physicians. Guideline Adherence is Associated with Better Prognosis in OutPAtients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The QUALIFY International Registry. European Journal of Heart Failure 19: 1414-1423. Lant, A.F., 1987. Evolution of Diuretics and ACE Inhibitors, Their Renal and Antihypertensive Actions-parallels and Contrasts. British Journal of Clinical Pharmacology 23: 27S-41S.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 285

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  286

MacFadyen, R.J., Barr, C.S., Struthers, A.D., 1997. Aldosterone Blockade Reduces Vascular Collagen Turnover, Improves Heart Rate Variability and Reduces Early Morning Rise in Heart Rate in Heart Failure Patients. Cardiovascular Research 35: 30-34. Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.R., et al., 1999. For the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators: The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. New England Journal of Medicine 341: 709-717. Staessen, J., Lijnen, P., Fagard, R., et al., 1981. Rise in Plasma Concentration of Aldosterone During Long=term Angiotensin II Suppression. Journal of Endocrinology 91: 457-465. Swedberg, K., Eneroth, P., Kjekshus, J., et al., 1990. For the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones Regulating Cardiovascular Function in Patients with Severe Congestive Heart Failure and Their Relation to Mortality. Circulation 82: 1730-1736. RALES Investigators, 1996. Effectiveness of Spironolactone Added to an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and a Loop Diuretic for Severe Chronic Congestive Heart Failure (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). American Journal of Cardiology 78: 902-907. 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. 2021. Developed by the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 286

03/07/2023 14:38:05

287  +  ‫רשימת המקורות‬

Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) with the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal 42: 3599-3726.

‫ להיאחז בחיים‬:‫פרק שישי‬ Aaronson, N.K., Ahmedzai, S., Bergman, B., et al., 1993. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A Quality-of-life Instrument for use in International clinical Trials in Oncology. Journal of National Cancer Institute 85(5): 365-376. Bennett, J.H., 1845. Case of Hypertrophy of the Spleen and Liver in which Death Took Place from the Suppuration of the Blood. Edinburgh Medical and Surgical Journal 64: 413-423. Druker, B., Tamura, S., Buchdungher, E., et al., 1996. Effects of a Selective Inhibitor of the Abl Tyrosine Kinase on the Growth of Bcr-Abl Positive Cells. Nature Medicine 2: 561566. Efficace, F., Baccarani, M., Breccia, M., et al., 2014. International Development of an EORTC Questionnaire for Assessing Health-related Quality of Life in Chronic Myeloid Leukemia Patients: The EORTC QLQ-CML24. Quality of Life Research 23(3): 825-836. Groffen, J., Stephenson, J.R., Heisterkamp, N., et al., 1984. Philadelphia Chromosomal Breakpoints are Clustered

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 287

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  288



within a Limited Region, bcr, on Chromosome 22. Cell 36: 93-99.

Lugo, T.G., Pendergast, A.M., Muller, A.J., et al., 1990. Tyrosine Kinase Activity and Transformation Potency of bcr-abl Oncogene Products. Science 247: 1079-1082. Mahon, F.X., Rea, D., Guilhot, J., et al., 2010. Discontinuation of Imatinib in Patients with Chronic Myeloid Leukaemia who have Maintained Complete Molecular Remission for at least 2 Years: The Prospective, Multicentre Stop Imatinib (STIM) Trial. Lancet Oncology 11: 10291035. Malagola, M., Iurlo, A., Abruzzese, E., et al., 2021. Molecular Response and Quality of Life in Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated with Intermittent TKIs: First Interim Analysis of OPTkIMA Study. Cancer Medicine 10: 17261737. Nowell, P., and Hungerford, D., 1960. A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia [abstract]. Science 132: 1497. Ross, D.M., Branford, S., Seymour, J.F., et al., 2013. Safety and Efficacy of Imatinib Cessation for CML Patients with Stable Undetectable Minimal Residual Disease: Results from the TWISTER Study. Blood 122: 515-522. Sharf, G., Marin, C., Bradley, J.A., 2020. Treatment-free Remission in Chronic Myeloid Leukemia: The Patient Perspective and Areas of Unmet Needs. Leukemia 34: 2102-2112.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 288

03/07/2023 14:38:05

289  +  ‫רשימת המקורות‬

Stephen, G., O’Brien, G., Guilhot, R., et al. 2003. For the IRIS investigators. Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed ChronicPhase Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 348: 994-1004. U.S. Department of Health and Human Services, 2017. National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Published: November 27, 2017.

‫ מחלה ללא חולים‬:‫פרק שביעי‬ Barnes, P.J., Breckenridge, A., 2012. David Jack (1924-2011) Who Revolutionised the Treatment of Asthma. Thorax 67: 266e267. doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201522. Bright, I.N., Ekström, M., Hasvold, P., et al., 2020. Overuse of Short-Acting β2-Agonists in Asthma is associated with Increased Risk of Exacerbation and Mortality: A Nationwide Cohort Study of the Global SABINA Programme. European Respiratory Journal 55: 1901872. https://doi. org/10.1183/13993003.01872-2019. Charriot, J., Gaga, M., Suehs, C., et al., 2020. Asthma Rescue Treatments, Time to Reboot. European Respiratory Journal 55:

2000542.

https://doi.org/10.1183/13993003.00542-

2020. Floyer, J., 1698. A Treatise of the Asthma. London: R Wilkin. Further editions in 1710, 1717, 1726 published by R. Wilkin and W. Innys.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 289

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  290

Freedman, T., 1956. Medihaler Therapy for Bronchial Asthma; A New Type of Aerosol Therapy. postgraduate Medicine 20: 667-673. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators, 2020. Global Burden of 369 Diseases and Injuries in 204 Countries and Territories, 1990-2019: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet 396: 1204-1222. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Calgary, AB, CA. 2021 updated, p. 20. Haahtela, T., Järvinen, M., Kava, T., et al., 1991. Comparison of a Beta 2-agonist, Terbutaline, with an Inhaled Corticosteroid, Budesonide, in Newly Detected Asthma. New England Journal of Medicine 8, 325(6): 388-392. [No Authors Listed], 1975. Inhaled Corticosteroids Compared with Oral Prednisone in Patients Starting Long-term Corticosteroid Therapy for Asthma: A Controlled Trial by the British Thoracic and Tuberculosis Association. The Lancet 2(7933): 469-473. McCombs, R.P., 1952. Serial Courses of Corticotrophin or Cortisone in Chronic Bronchial Asthma. New England Journal of Medicine 247: 1-6. Partridge, M.R., van der Molen, T., Myrseth, S.E., et al., 2006. Attitudes and Actions of Asthma Patients on Regular Maintenance Therapy: The INSPIRE Study. BMC (Biomedical Central) Pulmonary Medicine 6: 13. doi:10.1186/1471-2466-6-13.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 290

03/07/2023 14:38:05

291  +  ‫רשימת המקורות‬

Price, D., Fletcher, M., van der Molen, T., 2014. Asthma Control and Management in 8,000 European Patients: The REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) Survey. Primary Care Respiratory Medicine 24: 14009. doi:10.1038/npjpcrm.2014.9. Sakula, A., 1984. Sir John Floyer’s a Treatise of the Asthma (1698). Thorax 39: 248-254. Sakula, A., 1985. Henry Hyde Salter (1823-71): A Biographical Sketch. Thorax 40: 887-888. Salter, H., 1860. On Asthma: Its Pathology and Treatment. London: John Churchill. Telg, C.J., 2020. Overuse of Short-Acting β2-agonists in Asthma is Associated with Increased Risk of Exacerbation and Mortality: A Nationwide Cohort Study of the Global SABINA Programme. European Respiratory Journal 55: 1901872. https://doi.org/10.1183/13993003.01872-2019. Thiel, C.G., 1996. From Susie’s Question to CFC Free: An Inventor’s Perspective on Forty Years of MDI Development and Regulation. in: Dalby, R.N., Byron, P.R., Farr, S.J., (eds.), Respiratory Drug Delivery V, 1: 115-123. Valerie, A., Cullum, J.B., Farmer, D., et al., 1969. Salbutamol: A New, Selective 3-Adrenoceptive Receptor Stimulant. British Journal of Pharmacology 35: 141-151.

‫ חרב פיפיות‬:‫פרק שמיני‬ Adams, K.F., Butler, J., Patterson, J.H., et al., 2016. Dose

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 291

03/07/2023 14:38:05

‫  רשימת המקורות‬+  292

Response Characterization of the Association of Serum Digoxin Concentration with Mortality Outcomes in the Digitalis Investigation Group Trial. European Journal of Heart Failure 18: 1072-1081. Breckenridge, A., 2006. William Withering’s Legacy – For the Good of the Patient. Clinical Medicine Journal 6: 393397. Ferriar, J., 1799. An Essay on the Medical Properties of the Digitalis Purpurea or Foxglove. Manchester, p. 4. Jacobs, M.S., 1936. The History of Digitalis Therapy. Annals of Medical History 8: 492-499. Packer, M., Gheorghiade, M., Young, J.B., et al., 1993. Withdrawal of Digoxin from Patients with Chronic Heart Failure

Treated

with Angiotensin-converting-enzyme

Inhibitors. RADIANCE Study. New England Journal of Medicine 329: 1-7. Packer, M., 2017. How Have Millions of People with Heart Failure Benefited from Our Research Over the Last 10-15 Years? The Sounds of Dead Silence. European Journal of Heart Failure 19: 1353-1354. Packer, M., 2018. Why is the Use of Digitalis Withering? Another Reason that We Need Medical Heart Failure Specialists. European Journal of Heart Failure 20: 851852. Poole-Wilson, P.A., Robinson, K., 1989. Digoxin – a redundant Drug in Congestive Cardiac Failure. Cardiovascular Drugs and Therapy 2: 733-741.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 292

03/07/2023 14:38:06

293  +  ‫רשימת המקורות‬

Rathore, S.S., Curtis, J.P., Wang, Y., et al., 2003. Association of Serum Digoxin Concentration and Outcomes in Patients with Heart Failure. Journal of American Medical Association 289: 871-878. The Digital Investigation Group, 1997. The Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure. New England Journal of Medicine 336: 525-533. Walsh, P.R., Crawford, J.F., Hawker, C.D., 1977. Measurement of Digoxin by Radioimmunoassay. Annals of Clinical and Laboratory Science 7: 79-87. Wilkins, M.R., Kendall, M., Wade, L., 1985. William Withering and Digitalis, 1785 to 1985. British Medical Journal 290: 7-8. Withering, W., 1785. An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses; With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases. M. Swinney, for G.G.J. and J. Robinson, Paternoster-Row, London. Wray, S., Eisner, D.A., Allen, D.G., 1985. Two Hundred Years of the Foxglove. Medical History Supplement 5: 132-150. Writing Committee Members, 2022. AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 145: e895-e1032.

‫ המאגיה של הסרטן‬:‫פרק תשיעי‬ Alarcón, G.S., 2000. Methotrexate Use in Rheumatoid Arthritis:

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 293

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  294

A Clinician’s Perspective. Immunopharmacology 47: 259271. Aletaha, D., Neogi, T., Silman, A.J., et al., 2010. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism

Collaborative

Initiative.

Arthritis

&

Rheumatism 62: 2569-2581. Anand, N., 2016. MalaviyaL and Mark Papers on the Discovery of Methotrexate for the Treatment of Rheumatoid Arthritis and other Systemic Inflammatory Rheumatic Diseases: A Fascinating Story. International Journal of Rheumatic Diseases 19: 844-851. Arnett, F.C., Edworthy, S.M., Daniel A., et al., 1988. The American Rheumatism Association 1987 Revised Criteria for the Classification of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism 31: 315-324. Benedek, T.G., 2010. Methotrexate: From its Introduction to Non-oncologic Therapeutics to Anti-TNF-α. Clinical Experimental Rheumatology 28 (Suppl. 61): S3-S8. Black, R.L., O’Brien, W.M., Van Scott, E.J., et al., 1964. Methotrexate Therapy in Psoriatic Arthritis: DoubleBlind Study on 21 Patients. Journal of American Medical Association 189: 743-747. Farber, S., Diamond, L.K., Mercer, R.D., et al., 1948. Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic Acid (aminopterin). New England Journal of Medicine 238: 787793.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 294

03/07/2023 14:38:06

295  +  ‫רשימת המקורות‬

Fraenkel, L., Bathon, J.M., England, B.R., et al., 2021. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research 73: 924-939. Gubner, R., August, S., Ginsberg, V., 1951. Therapeutic Suppression of Tissue Reactivity, II: Effect of Aminopterin in Rheumatoid Arthritis and Psoriasis. American Journal Medical Science 22: 176-182. Hoffmeister, R.T., 1972. Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism 15 (abstract): 114. Hoffmeister, R.T., 1983. Methotrexate Therapy in Rheumatoid Arthritis: 15 Years Experience. American Journal Medicine 75: 69-73. Lee, J., Pelkey, R., Gubitosa, J., et al., 2017. Comparing Healthcare Costs Associated with Oral and Subcutaneous Methotrexate or Biologic Therapy for Rheumatoid Arthritis in the United States. American Health & Drug Benefits 10: 42-49. [No authors listed] 1959. 1958 REVISION of Diagnostic Criteria for Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism 2: 16-20. Pincus, T., Marcum, S.B., Callahan, L.F., 1992. Longterm Drug Therapy for Rheumatoid Arthritis in Seven Rheumatology Private Practices, II: Second Line Drugs and Prednisone. Journal of Rheumatology 19: 1885-1894. Pratt, A.G., Isaacs, J.D., 2014. Seronegative Rheumatoid Arthritis: Pathogenetic and Therapeutic Aspects. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 28: 651-659.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 295

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  296

Short, C.L., 1959. Rheumatoid Arthritis: Historical Aspects. Journal of Chronic Disease 10: 367-387. Spain, P.D., Kadan-Lottick, N., 2012. Observations of Unprecedented Remissions Following Novel Treatment for Acute Leukemia in Children in 1948. Journal of Royal Society of Medicine 105: 177-181. Van Vollenhoven, R., Takeuchi, T., Pangan, A.L., et al., 2020. Efficacy and Safety of Upadacitinib Monotherapy in Methotrexate-Naive Patients with Moderately-toSeverely Active Rheumatoid Arthritis (SELECT-EARLY): A Multicenter, Multi-Country, Randomized, DoubleBlind, Active Comparator–Controlled Trial. Arthritis & Rheumatism 72: 1607-1620. Williams, H.J., Willkens, R.F., Samuelson Jr., C.O., et al., 1985. Comparison of Low-dose Oral Pulse Methotrexate and Placebo in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Controlled Clinical Trial. Arthritis & Rheumatism 28: 721730. Weinblatt, M.E., Coblyn, J.S., Fox D.A., et al., 1985. Efficacy of Low Dose Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine 312: 818-822.

‫ אות קלון‬:‫פרק עשירי‬ Annas, G.J., Sherman, E., 1999. Thalidomide and the Titanic: Reconstructing the Technology Tragedies of the Twentieth Century. American Journal of Public Health 89: 98-101.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 296

03/07/2023 14:38:06

297  +  ‫רשימת המקורות‬

Ballantyne, A., 1990. Fight for Life. Sunday Times, Feb. 4., 1990. Dally, A., 1998. Thalidomide: Was the Tragedy Preventable? The Lancet 351: 1197-1199. Emanuel, M., Rawlins, M., Duff, G., et al., 2012. Thalidomide and its Sequelae. The Lancet 380: 781-783. Laarini, G.V., Tranquilino, T., Fajardo, J.R., et al., 2005. A Randomized, Double-Blind, Double- Dummy, Controlled Dose Comparison of Thalidomide for Treatment of Erythema Nodosum Leprosum. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 72: 518-526. Lenz, W., 1962. Thalidomide and Congenital Abnormalities. The Lancet 2: 45. McBride,

W.G.,

1961.

Thalidomide

and

Congenital

Abnormalities. The Lancet 2: 1358. Rajkumar, V., Blood, E., Vesole, D., et al., 2006. Phase III Clinical Trial of Thalidomide Plus Dexamethasone Compared with Dexamethasone Alone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Journal of Clinical Oncology 24: 431-436. Sheskin, J., 1965. Thalidomide in the Treatment of Lepra Reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics 6: 303-306. Smithells, R.W., Newman, C.G.H., 1992. Recognition of Thalidomide Defects. Medical Genetics 29: 716723. Timmermans, S., Leiter, V., 2000. The Redemption of

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 297

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  298

Thalidomide: Standardizing the Risk Birth Defect. Social Studies of Science 30(2): 41-71.

‫ לשחזר את הנס‬:‫פרק אחד־עשר‬ Drogou, F., Netboute, A., Giai, J., et al., 2019. Off-label Drug Prescriptions in French General Practice: A Crosssectional Study. British Medical Journal Open 9: e026076. doi:10.1136/bmjopen-2018-026076. Hedner, U., 2015. Recombinant Activated Factor VII: 30 Years of Research and Innovation. Blood Reviews 29 (Suppl.1): S4-S8. Larkin, M., 2004. Warner-Lambert Found Guilty of Promoting Neurontin off Label. Lancet Neurology 3: 387. Lipworth, W., Kerridge, I., Little, M., et al., 2012. Evidence and Desperation in off-label Prescribing: Recombinant Factor VIIa. British Medical Journal 343: d7926. doi:10.1136/ bmj.d7926. Logan, A.C., Yank, V., Stafford. R.S., 2011. Off-Label Use of Recombinant Factor VIIa in U.S. Hospitals: Analysis of Hospital Records. Annals of Internal Medicine 154: 516522. Kenet, G., Walden, R., Eldad, A., et al., 1999. Treatment of Traumatic Bleeding with Recombinant Factor VIIa. The Lancet 354: 1879. Radley, D.C., Finkelstein, S.M., Staffor, R.S., 2006. Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians. Archives of Internal Medicine 166: 1021-1026.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 298

03/07/2023 14:38:06

299  +  ‫רשימת המקורות‬

Rusz, C.M., Ősz, B.E., Jîtcă, G. et al., 2010. Off-Label Medication: From a Simple Concept to Complex Practical Aspects. International Journal of Environmental Research & Public Health 18: 10447. https://doi.org/10.3390/ ijerph181910447. Yank, V., Vaughan Tuohy, C., Logan, A.C., et al., 2011. Systematic Review: Benefits and Harms of in-Hospital Use of Recombinant Factor VIIa for Off-Label Indications. Annals of Internal Medicine 154: 529-540.

‫ להסתפק במועט‬:‫פרק שנים־עשר‬ Benjamin, E.J., Muntner, P., Alonso, A., et al., 2019. Heart Disease and Stroke Statistics – 2019 Update. A Report from the American Heart Association. Circulation 139: e56e528. Bezabhe, W.M., Bereznicki, L.R., Radford, J., et al., 2021. Ten-year Trends in Prescribing of Antiarrhythmic Drugs in Australian Primary Care Patients with Atrial Fibrillation. Internal Medicine Journal 51: 1732-1735. Bruce, W.F., 2006. Tracing Atrial Fibrillation – 100 Years. New England Journal of Medicine 355 (14): 1412-1414. Coplen, S.E., Antman, E.M., Berlin, J.A., et al., 1990. Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion: A Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Circulation 82: 11061116. Falk, R.H., 2002. Management of Atrial Fibrillation: Radical

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 299

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  300

Reform of Modest Modification? New England Journal of Medicine 347: 1883-1884. Fang, M.C., Stafford, R.S., Ruskin, J.N., et al., 2004. National Trends in Antiarrhythmic and Antithrombotic Medication Use in Atrial Fibrillation. Archives of Internal Medicine 164: 55-60. Fetsch, T., Bauer, P., Engberding, R., et al., 2004. Prevention of Atrial Fibrillation after Cardioversion: Results of the PAFAC Trial. European Heart Journal 25: 1385-1394. Hollman, A., 1991. Plants in Cardiology: Quinine and Quinidine. British Heart Journal 66: 301. January, C.T., Wann, L.S., Calkins, H., et al., 2019. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/ HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society, Developed in Collaboration with the Society of Thoracic Surgeons. Journal of the American College of Cardiology 74: 104-132. Kirchhof, P., Camm, A.J., Goette, A., et al., 2020. For the EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal Medicine 383: 1305-1316. Kornej, J., Börschel, C., Benjamin, E.J., et al., 2020. Epidemiology of Atrial Fibrillation in the 21st Century.: Novel Methods and New Insights. Circulation Research 127: 4-20.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 300

03/07/2023 14:38:06

301  +  ‫רשימת המקורות‬

Levy, S., Azoulay, S., 1994. Stories about the Origin of Quinquina and Quinidine. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5: 635-636. Lewis, T., 1909. Auricular Fibrillation: A Common Clinical Condition. British Medical Journal 2: 1528. Morganroth, J., Goin, J.E., 1991. Quinidine-Related Mortality in the Short-to-Medium-Term Treatment of Ventricular Arrhythmias: A Meta-Analysis. Circulation 84: 19771983. Packer, D.L., Mark, D.B., Robb, R.A., et al., 2019. Effect of Catheter Ablation vs Antiarrhythmic Drug Therapy on Mortality, Stroke, Bleeding, and Cardiac Arrest among Patients with Atrial Fibrillation: The CABANA Randomized Clinical Trial. Journal of American Medical Association 321: 1261-1274. Patten, M., Maas, R., Bauer, P., et al., 2004. For the SOPAT Investigators. Suppression of Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias: Results of the SOPAT Trial. European Heart Journal 25: 1395-1404. Qin, D., Leef, G., Alam, M.B., et al. 2015. Mortality Risk of Long-term Amiodarone Therapy for Atrial Fibrillation Patients without Structural Heart Disease. Cardiology Journal 22: 622-629. Rosenbaum, M.B., Chiale, P.A., Kaski, J.C., et al., 1984. Is Amiodarone an Ideal Antiarrhythmic Drug? Pace 7: 272275. Schnabel, R.B., Yin, X., Gona, P., et al., 2015. 50 Years Trends in Atrial Fibrillation Prevalence, Incidence, Risk Factors,

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 301

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  302

and Mortality in the Framingham Heart Study: A Cohort Study. The Lancet 386: 154-162. Sethi, N.J., Feinberg, J., Nielsen, E.E., et al., 2017. The Effects of Rhythm Control Strategies versus Rate Control Strategies for Atrial Fibrillation and Atrial Flutter: A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Public Library of Science ONE 12: e0186856. Singh, B.N., Venkatesh, N., Nademanee, K., et al., 1989. The Historical Development, Cellular Electrophysiology and Pharmacology of Amiodarone. Progress in Cardiovascular Diseases 31: 249-280. Tavolinejad, H., Soltani, D., Zargaran, A., et al., 2019. The Story of Amiodarone. European Heart Journal 40: 27582759. The AFFIRM Investigators, 2004. Relationships between Sinus Rhythm, Treatment, and Survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up

Investigation

of

Rhythm

Management

(AFFIRM) Study. Circulation 109: 1509-1513. The Atrial Fibrillation Follow up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators, 2002. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 347: 18251833. Van Gelder, E.C., Hagens, V.E; Bosker, H.A., et al., 2002. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Recurrent Persistent Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 347: 1834-1840.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 302

03/07/2023 14:38:06

303  +  ‫רשימת המקורות‬

Viskin, S., Antzelevitch, C., Márquez, M.F., et al., 2007. Quinidine: A Valuable Medication Joins the List of ‘Endangered Species’. Europace 9: 1105-1106. Yang, F., Hanon, S., Lam, P., et al., 2009. Quinidine Revisited. The American Journal of Medicine 122: 317-321. Zhang, S., Ming Boo, L., Coplan, P., 2022. Temporal Trends in Using Catheter Ablation as First Line Therapy in Patients Diagnosed with Paroxysmal Atrial Fibrillation in the United States. Heart Rhythm 19 (Suppl. 5): S482-S483. Zimetbaum, P., 2007. Amiodarone for Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 356: 935-941.

‫ הפעימה האחרונה‬:‫פרק שלושה־עשר‬ Abhilash, S.P., Namboodiri, N., 2014. Sudden Cardiac Death: Historical Perspectives. Indian Heart Journal 66: S4-S9. Desai, A.S., McMurray, J.J.V., Packer, M., et al., 2015. Effect of the Angiotensin-Teceptor Neprilysin Inhibitor LCZ696 Compared with Enalapril on Mode of Death in Heart Failure Patients. European Heart Journal 36: 1990-1997. Eisenberg, M., 2006. Bernard Lown and Defibrillation. Resuscitation 69: 171-173. Fernandez-Vazquez, D., Ferrero-Gregori, A., Alvarez-Garcıa, J., et al., 2020. Changes in Causes of Death and Influence of Therapeutic Improvement over Time in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Revista Española de Cardiología (English edition) 3: 561-568. Kastor, J.A., 1989. Michel Mirowski and the Automatic

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 303

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  304

Implantable Defibrillator. The American Journal of Cardiology 63: 977-982,1121-1126. Køber, L., Thune, J.J., Nielsen, J.C., et al., 2016. For the Danish Investigators. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine 375: 1221-1230. Lown, B., Amarasingham, R., Neuman, J., 1962. New Method for Terminating Cardiac Arrhythmias: Use of Synchronized Capacitor Discharge. Journal of American Medical Association 182: 548-555. Lown, B., Neuman, J., Amarasingham, B., et al., 1962. Comparison of Alternating Current with Direct Current Electroshock across the Closed Chest. American Journal of Cardiology 10: 223-233. Lown, B., Axelrod, P., 1972. Implanted Standby Defibrillators. Circulation 46: 637-639. McWilliam, J.A., 1889a. Cardiac Failure and Sudden Death. British Medical Journal 1: 6-8. McWilliam, J.A., 1889b. Electrical Stimulation of the Heart in Man. British Medical Journal 1: 348-350. Mirowski, M., Reid, P.R., Mower, M.M., et al., 1980. Termination of Malignant Ventricular Arrhythmias with an Implanted Automatic Defibrillator in Human Beings. New England Journal of Medicine 303: 322-324. Mirowski, M., Reid, P.R., Winkle, R.A., et al., 1983. Mortality in Patients with Implanted Automatic Defibrillators. Annals of Internal Medicine 98: 585-588. Nichol, G., Sayre, M.R., Guerra, F., et al., 2017. Defibrillation

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 304

03/07/2023 14:38:06

305  +  ‫רשימת המקורות‬

for Ventricular Fibrillation: A Shocking Update. Journal of American College of Cardiology 12:1496-1509. Tsao, C.W., Aday, A.W., Almarzooq, Z.I., et al., 2022. On behalf of the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics – 2022 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation 145: e153-e639. Chapter 19L: Sudden Cardiac Arrest, Ventricular Arrhythmias, and Inherited Channelopathies. E489-E516. Zoll, P.M., Linenthal, A.J., Gibson, W., et al., 1956. Termination of Ventricular Fibrillation in Man by Externally Applied Electric Countershocks. New England Journal of Medicine 254: 727-732.

‫ הפוך על הפוך‬:‫פרק ארבעה־עשר‬ Beckwith, J.B., 1973. The Sudden Infant Death Syndrome. Currrent Problems in Pediatrics 3: 3-36. Carpenter, R.G., Shaddick, CW. 1965. Role of Infection, Suffocation, and Bottle-feeding in Cot Death: An Analysis of Some Factors in the Histories of 110 Cases and their Controls. British Journal of Preventive & Social Medicine 19: 1-7. Davidson-Rada, J., Caldis, S., Tonkin, S.L., 1995. NewZealand’s SIDS Prevention Program and Reduction in Infant Mortality. Health Education Quarterly 22: 162-171.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 305

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  306

Editorial, 1961. Prone or Supine?. British Medical Journal 1: 1304. FDA. Baby Products with SIDS Prevention Claims. Content Current 10/17/2019. https://www.fda.gov/medical-devices/ products-and-medical-procedures/baby-products- SIDSprevention-claims. Jullien, S., 2021. Sudden Infant Death Syndrome Prevention. Bio Med Central Pediatrics 21 (Suppl. 1): 320. Krous, H.F., Beckwith, J.B., Byard, R.W., et al., 2004. Sudden Infant Death Syndrome and Unclassified Sudden Infant Deaths: A Definitional and Diagnostic Approach. Pediatrics 114: 234-238. Markestad, T., Skadberg, B., Hordvik, E., et al., 1995. Sleeping Position and Sudden Infant Death Syndrome (SIDS): Effect of an Intervention Programme to Avoid Prone Sleeping. Acta Paediatrica 84: 375-378. Mitchell, W.A., Taylor, J., Ford, R.P.K., et al., 1992. Four Modifiable and Other Major Risk Factors for Cot Death: The New Zealand Study. Journal of Paediatric and Child Health 28 (Suppl. 1): S3-8. [No Authors Listed], 1990. Monitoring and Sudden Infant Death Syndrome: An Update: Report from the Foundation for the Study of Infant Deaths and the British Paediatric Respiratory Group. Archives of Disease of Childhood 65: 238-240. Obladen, M., 2018. Cot Death: History of an Iatrogenic Disaster. Neonatology 113: 162-169. Ottaviani, G., 2016. Defining Sudden Infant Death and Sudden

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 306

03/07/2023 14:38:06

307  +  ‫רשימת המקורות‬

Intrauterine Unexpected Death Syndromes with Regard to Anatomo-Pathological Examination. Frontier in Pediatrics 4: 103. doi:10.3389/fped.2016.00103. Ramanathan, R., Corwin, M.J., Hunt, C.E., et al., 2001. For The Collaborative Home Infant Monitoring Evaluation (CHIME) Study Group. Cardiorespiratory Events Recorded on Home Monitors: Comparison of Healthy Infants with those at Increased Risk for SIDS. Journal of American Medical Association 285: 2199-2207. Russell-Jones, D.L., 1985. Sudden Infant Death in History and Literature. Archives of Disease of Childhood 60: 278-281. Sodini, C., Paglialonga, L., Antoniol, G., 2022. Home Cardiorespiratory Monitoring in Infants at Risk for Sudden Infant Death Syndrome (SIDS), Apparent LifeThreatening Event (ALTE) or Brief Resolved Unexplained Event (BRUE). Life 12: 883. https://doi.org/10.3390/ life12060883. Stewart, A., Mitchell, E.A., Tipene-Leach, D., et al., 1993. Lessons from the New Zealand and UK Cot Death Campaigns. Acta Pediatrica Supplement 389: 119-123. Wilson, R., 2008. Cot Death Update 2007. Pediatrics and Child Health 18: 90-96.

‫ חלון הזמן‬:‫פרק חמישה־עשר‬ Chapin, J.C., Hajjar, K.A., 2015. Fibrinolysis and the Control of Blood Coagulation. Blood Reviews 29: 17-24. Chiu, D., Krieger, D., Villar-Cordova, C., et al., 1998.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 307

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  308

Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke Feasibility, Safety, and Efficacy in the First Year of Clinical Practice. Stroke 29: 18-22. Collen, D., Lijnen, H.R., 2009. The Tissue-Type Plasminogen Activator Story. Arteriosclerotic Thrombosis Vascular Biology 29: 1151-1155. Graham, G.D., 2003. Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke in Clinical Practice: A Meta-Analysis of Safety Data. Stroke 34: 2847-2850. Ebinger, M., Winter, B., Wendt, M., et al., 2014. Effect of the Use of Ambulance-based Thrombolysis on Time to Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial. Journal of American Medical Association 311: 1622-1631. Furlan, A.J., 2015. Endovascular Therapy for Stroke – It’s about Time. New England Journal of Medicine 372: 23472348. Grotta, J.C., 2021. Fifty Years of Acute Ischemic Stroke Treatment: A Personal History. Cerebrovascular Diseases 50: 666-680. Jovin, T.G., Chamorro, A., Cobo, E., et al., 2015. For the REVASCAT Trial Investigators. Thrombectomy within 8 Hours after Symptom Onset in Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine 372: 2296-2306. Katzan, I.L., Furlan, A.J., Lloyd, L.E., 2000. Use of TissueType Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke: The Cleveland Area Experience. Journal of American Medical Association 283: 1151-1158.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 308

03/07/2023 14:38:06

309  +  ‫רשימת המקורות‬

Katzan, I.L., Hammer, M.D., Furlan, A.J., et al., 2003. Quality Improvement and Tissue-Type Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke: A Cleveland Update. Stroke 34: 799-800. Kolata, G., 1995. New Study Finds Treatment Helps Stroke Patients. New York Times, Dec. 14, 1995. Kwaan, H.C., 2014. From Fibrinolysis to the Plasminogen – Plasmin System and Beyond: A Remarkable Growth of Knowledge, with Personal Observations on the History of Fibrinolysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 40: 585-591. Meretoja, A., Keshtkaran, M., Saver, J.L., et al., 2014. Stroke Thrombolysis: Saves a Minute, Save a Day. Stroke 45: 1053-1058. National Institute of Neurological Disorders and Stroke tPA Stroke Study Group, 1995. Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine 333: 1581-1587. Rasuraa, M., Baldereschib, M., Di Carlo, A., et al., 2014. Effectiveness of Public Stroke Educational Interventions: A Review. European Journal of Neurology 21: 11-20. Saver, J.L., 2006. Time Is Brain – Quantified. Stroke 37: 263266. Saver, J.L., Goyal, M., Bonafe, A., et al., 2015. For the SWIFT PRIME Investigators. Stent-Retriever Thrombectomy after Intravenous tPA vs. tPA Alone in Stroke. New England Journal of Medicine 372: 2285-2295. Xian, Y., Xu, H., Lytle, B., et al., 2017. Use of Strategies

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 309

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  310

to Improve Door-to-Needle Times with Tissue-type Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke in Clinical Practice Findings from Target: Stroke. Circulation Cardiovascular Quality & Outcomes 10: e003227.

‫ תשתית רעועה‬:‫פרק שישה־עשר‬ Bagby, R.M., Ryder, A.G., Schuller, D.R., et al., 2004. The Hamilton Depression Rating Scale: Has the Gold Standard Become a Lead Weight? American Journal of Psychiatry 161: 2163-2177. Baumeister, A.A., Mike, F., Hawkins, M.F., et al., 2003. The Myth of Reserpine-Induced Depression: Role in the Historical Development of the Monoamine Hypothesis. Journal of the History of the Neurosciences 12(2): 207-220. doi:10.1076/jhin.12.2.207.15535. Boelen, P.A., Eisma, M.C., Smid, G.E., et al., 2020. Prolonged Grief Disorder in Section II of DSM-5: A Commentary. European Journal of Psychotraumatology 11: 1-4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 2013. 5th ed., Arlington, VA: American Psychiatric Association. Dyer, A.R., 2021. When Is Sadness a Sickness? Perspectives in Biology and Medicine 64: 587-591. Feighner, J.P., Robins, E., Guze, S.B., et al., 1972. Diagnostic Criteria for Use in Psychiatric Research. Archives of General Psychiatry 26: 57-63. Fisher, M.M., Mammlok, E.R., Tendlau, A., et al. 1952. Isonicotinic Acid Hydrazide and its Derivatives in

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 310

03/07/2023 14:38:06

311  +  ‫רשימת המקורות‬

Tuberculosis: An Evaluation of the Side-effects in Relation to Peripheral Circulation; Preliminary Report. New York State Journal of Medicine 52: 1519-1527. Floody, R.J., Dixon, R.E., Mattia, V.D., 1958. Marsilid Toxicity. Disease of the Nervous System 19: 541-544. Frances, A. 2016. Robert Spitzer: The Most Influential Psychiatrist of his Time [Obituary]. Lancet Psychiatry 3: 111. Hamilton, M.J., 1960. Rating Scale for Depression. Neurosurgery Psychiatry 23: 56-62. Hyman, S.E., 2021. Psychiatric Disorders: Grounded in Human Biology but Not Natural Kinds. Perspectives in Biology and Medicine 64: 6-28. Loomer, H.P., Saunders, J.C., Kline, N.S., 1957. A Clinical and Pharmacodynamic Evaluation of Iproniazid as a Psychic Energizer. Psychiatry Research Reports 8: 129-141. Mayes, R., Horwitz, A.H., 2005. DSM-III and the Revolution in the Classification of Mental Illness. Journal of the History of the Behavioral Sciences 41: 249-267. Monachino, J., 1954. Rauvolfia serpentina: Its History, Botany and Medical Use Economic. Botany 8: 349-365. Moncrieff, J., Kirsch, I., 2015. Empirically Derived Criteria Cast Doubt on the Clinical Significance of AntidepressantPlacebo Differences. Contemporary Clinical Trials 43: 6062. Mulder, R.T., 2008. An Epidemic of Depression or the Medicalization of Distress? Perspectives in Biology and Medicine 51: 238-250.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 311

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  312

Nussbaum, A.M., 2020. Questionable Agreement: The Experience of Depression and DSM-5 Major Depressive Disorder Criteria. The Journal of Medicine and Philosophy 45: 623-643. Regier, D.A., Narrow, W.E., Clarke, D.E., et al., 2013. DSM-5 Field Trials in the United States and Canada, Part II: TestRetest Reliability of Selected Categorical Diagnoses. American Journal of Psychiatry 170: 59-70. Research and Markets. 2020. Global Antidepressants Market (2020 to 2030): Covid-19 Implications and Growth, Apr. 21, 2020. https://www.globenewswire.com/newsrelease/2020/04/21/2019282/0/en/Global-AntidepressantsMarket-2020-to-2030-COVID-19-Implications-andGrowth.html. Robitzed, H., Selikoff, I.J., 1952. Hydrazine Derivatives of Isonicotinic Acid (rimifon marsilid) in the Treatment of Active Progressive Caseous-pneumonic Tuberculosis; a Preliminary Report. American Review of Tuberculosis 65: 402-428. Roth, M., 1990. Max Hamilton: A Life Devoted to Psychiatric Science. Psychopharmacology Series 9: 1-9. Santen, G., Gomeni, R., Danhof, M., et al.., 2008. Sensitivity of the Individual Items of the Hamilton depression Rating Scale to Response and its Consequences for the Assessment of Efficacy. Journal of Psychiatric Research 42: 10001009. Schildkraut, J.J., 1965. The Catecholamine Hypothesis of Affective Disorders: A Review of Supporting Evidence.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 312

03/07/2023 14:38:06

313  +  ‫רשימת המקורות‬

American Journal of Psychiatry 122: 509-522. Sloan, J.A., Aaronson, N., Cappelleri, J.C., et al., 2022. Assessing the Clinical Significance of Single Items Relative to Summated Scores. Mayo Clinic Proceedings 77: 479487. Tafreshi, D., 2022. Adolphe Quetelet and the Legacy of the “Average Man” in Psychology. History of Psychology 25: 34-55. Vakil, R.J., 1949. A Clinical Trial of Rauwolfia serpentina in Essential Hypertension. British Heart Journal 11: 350355. Udenfriend, S., Weissbach, H., Bogdanski, D.F., 1957. Effect of Iproniazid on Serotonin Metabolism in vivo. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics 120: 255-260. Williams, J.B.W., 2001. Standardizing the Hamilton Depression Rating Scale: Past, Present, and Future. European Archives Psychiatry and Clinical Neuroscience 251: Suppl. 2, II/6II/12. Wilkins, R.W., Stone, R.A., Judson, W.E., et al., 1954. Reserpine in the Treatment of Hypertension – A Note on the Relative Dosage and Effects. New England Journal of Medicine 250: 477-478. Worboys, M., 2013. The Hamilton Rating Scale for Depression: The Making of a “gold standard” and the Unmaking of a Chronic Illness, 1960-1980. Chronic Illness 9: 202-219. World Health Organization, 2017. Depression and other Common Mental Disorders: Global Health Estimates. https://apps.who.int/iris/handle/10665/254610.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 313

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  314

Zeller, E.A., Barsky, J., Fouts, J.R., et al., 1952. Influence of Isonicotinic Acid Hydrazide (INH) and 1-isonicotinic-2isopropyl-hydrazide (IIH) on Bacterial and Mammalian Enzymes. Experientia 8: 349-350.

‫ מראה עיניים‬:‫פרק שבעה־עשר‬ Armstrong, M.J., Okun, M.S., 2020. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. Journal of American Medical Association 323(6): 548-560. Cotzias, G.C., Van Woert, M.H., Schiffer, L.M., 1967. Aromatic Amino Acids and Modification of Parkinsonism. New England Journal of Medicine 276: 374-379. Cotzias, G.C., Papavasiliou, P.S., Gellene, R., 1969. Modification of Parkinsonism-Chronic Treatment with L-dopa. New England Journal of Medicine 280: 337-345. Duvoisin, R.C., 1965. A Review of Drug Therapy in Parkinsonism. Bulletin of the New York Academy of Medicine 41: 898-910. Fahn, S., 2015. The Medical Treatment of Parkinson Disease from James Parkinson to George Cotzias. Movement Disorders 30: 4-18 Fahn, S., 2021. What Is the Most Important and Impactful Paper Related to Movement Disorder Therapy Published in the 20th Century? Movement Disorders Clinical Practice 8: 993-996. Fahn, S., Oakes, D., Shoulson. I., et al., 2004. The Parkinson Study Group. Levodopa and the Progression of Parkinson’s

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 314

03/07/2023 14:38:06

315  +  ‫רשימת המקורות‬

Disease. New England Journal of Medicine 351: 24982508. Hornykiewicz, O., 2002. L-DOPA: From a Biologically Inactive Amino Acid to a C=Successful Therapeutic Agent: Historical Review Article. Amino Acids 23: 65-70. Hornykiewicz, O. 2010. A Brief History of Levodopa. Journal of Neurology 257 (Suppl. 2): S249-S252. Ludin, H.P., 2018. The L-dopa Story: Translational Neuroscience Ante Verbum. Clinical & Translational Neuroscience 2: 1-5. https://doi.org/10.1177/2514183X18765401. Jost, W.H, Reichmann H., 2017. “An Essay on the Shaking Palsy” 200 Years Old. Journal of Neural Transmission 124: 899-900. Kordower, J.H., Goetz, C.G., 1999. The First Miracle in Neurodegenerative Disease: The Discovery of Oral Levodopa. Brain Research Bulletin 50: 377-378. Marsili, L., Rizzo, G., Colosimo, C., 2018. Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease: From James Parkinson to the Concept of Prodromal Disease. Frontier in Neurology 9: 156. doi:10.3389/fneur.2018.00156. Montagu, K.A., 1957. Catechol Compounds in Rat Tissues and in Brains of Different Animals. Nature 180: 244-245. Obeso, J.A., Stamelou, A., Goetz, C.G., et al., 2017. Past, Present, and Future of Parkinson’s Disease: A Special Essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Movement Disorders 32: 1264-1310. Parent, A., 2018. A Tribute to James Parkinson. Canadian Journal of Neurological Science 45: 83-89.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 315

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  316

Parkinson, J., 1817 [Reprint 2004]. An Essay on the Shaking Palsy. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience 14: 224-236. Reprint. Originally published as a monograph by Sherwood, Neely, and Jones (London, 1817). Patten, B.M., 1983. A Personal Tribute to Dr. George C. Cotzias, Clinician and Scientist. Perspectives in Biology and Medicine 27: 156-161. Verschuur, C.V.M., Suwijn, S.R., Boel, J.A., et al., 2019. For the LEAP Study Group. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. New England Journal of Medicine 380: 315-324. Yahr, M.D., Duvoisin, R.C., 1968. Drug Therapy of the Extrapyramidal Disorders. in: Vinken, P.J., Bruyn, G.W. (eds.). Diseases of the Basal Ganglia: Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North-Holland Publishing Co.: 826-843.

‫ הרגולציה של המיואשים‬:‫פרק שמונה־עשר‬ Alzheimer, A., translated by Stelzmann, R.A., Schnitzlein, H.N, Murtagh, F.R., 1995. An English Translation of Alzheimer’s 1907 Paper, “Über eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde”. Clinical Anatomy 8: 429-431. Bartus, R.T., Dean, R.L., Pontecorvo, M., et al., 1985. The Cholinergic Hypothesis: A Historical Overview, Current Perspective, and Future Directions. Annals of New York Academy of Sciences 444: 332-358. Biogen’s C.E.O. Will Step Down after Disastrous Launch of

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 316

03/07/2023 14:38:06

317  +  ‫רשימת המקורות‬

Alzheimer’s Drug. May 3, 2022. https://www.nytimes. com/2022/05/03/business/biogen- ADU helm-michelvounatsos.html?searchResultPosition=1. Cavazzoni, P., 2021. FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. https://www.fda.gov/ drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approvenew-treatment-alzheimers-disease. CMS. Gov. Press Release., 2022. CMS Finalizes Medicare Coverage Policy for Monoclonal Antibodies Directed against Amyloid for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Apr. 07, 2022. https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/ cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonalantibodies-directed-against-amyloid-treatment. Finnamore, S., 2022. Dementia Is a Place Where My Mother Lives; It Is Not Who She Is. New York Times, May 8, 2022. https://www.nytimes.com/2022/05/08/opinion/dementiaelder-care.html?searchResultPosition=1. Haeberlein, S.B., Aisen, P.S., Barkhof, F., et al., 2022. Two Randomized Phase 3 Studies of ADUcanumab in Early Alzheimer’s Disease. Journal of Prevention Alzheimer’s Disease 9: 197-210. Kaduszkiewicz, H., Zimmermann, T., Beck-Bornholdt, H.P., et al., 2005. Cholinesterase Inhibitors for Patients with Alzheimer’s Disease: Systematic Review of Randomised Clinical Trials. British Medical Journal 6, 331: 321-327. Karran, E., De Strooper, B., 2022. The Amyloid Hypothesis in Alzheimer Disease: New Insights from New Therapeutics. Nature Review Drug Discovery 21: 306-318.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 317

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  318

Katzman, R., 2008. The Prevalence and Malignancy of Alzheimer Disease: A Major Killer. Alzheimer’s & Dementia 4: 378-380. Knopman, D.S., Jones, D.T., Greicius, M.D., 2021. Failure to Demonstrate Efficacy of ADUcanumab: An Analysis of the EMERGE and ENGAGE Trials as Reported by Biogen, December 2019. Alzheimer’s & Dementia 17: 696701. Largent, E.A., Peterson, A., Fernandez Lynch, H., 2021. FDA Drug Approval and the Ethics of Desperation. Journal of American Medical Association Internal Medicine 181: 1555-1556. Liu, K.Y., Howard, R., 2021. Can We Learn Lessons from the FDA’s Approval of ADUcanumab? Nature Review Neurology 17: 715-722. Maurer, K., Volk, S., Gerbaldo, H., 1997. Auguste D and Alzheimer’s Disease. The Lancet 349: 1546-1549. Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T., et al., 2016. The Antibody ADUcanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer’s Disease.

Nature 537: 50-56. Whitehouse, P., Gandy, S., Saini, V., et al., 2022. Making the Case for Accelerated Withdrawal of ADUcanumab. Journal of Alzheimer’s Disease, 87(3): 1003-1007. doi:10.3233/ JAD-220262.

‫הטל צל ענק‬ ֵ :‫פרק תשעה־עשר‬ Abbott, A., Rueth, N., Pappas-Varco, S., et al., 2011. Perceptions

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 318

03/07/2023 14:38:06

319  +  ‫רשימת המקורות‬

of Contralateral Breast Cancer: An Overestimation of Risk. Annals of Surgical Oncology 18: 3129-3136. Angell, M., Kassirer, J.P., 1994. Setting the Record Straight in the Breast-Cancer Trials. New England Journal of Medicine 330: 1448-1450. Editorial. 1994. What is Truth? The lancet 343: 1443-1444. Fallowfield, L.J., Hall, A., Maguire, G.M., et al., 1990. Psychological Outcomes of Different Treatment Policies in Women with Early Breast Cancer outside a Clinical Trial. British Medical Journal 301: 575-580. Fisher, B., Anderson, S., Bryant, J., et al., 2002. Twentyyear Follow-up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. New England Journal of Medicine 347: 1233-1241. Fisher, B., Bauer, M., Margolese, R., et al., 1985. Five-year Results of a Randomized Clinical Trial Comparing Total Mastectomy and Segmental Mastectomy with or without Radiation in the Treatment of Breast Cancer. New England Journal of Medicine 312: 665-673. Fisher, B., Redmond, C.K., 1994. Fraud in Breast-Cancer Trials. New England Journal of Medicine 330: 1458-1460. Fisher, B., Redmond, C., Poisson, R., et al., 1989. Eight-year Results of a Randomized Clinical Trial Comparing Total Mastectomy and Lumpectomy with or without Irradiation in the Treatment of Breast Cancer. New England Journal of Medicine 320: 822-828. Freeman, M.D., Gopman, J.M., Salzberg, A.C., 2018. The

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 319

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  320

Evolution of Mastectomy Surgical Technique: From Mutilation to Medicine. Gland Surgery 7: 308-315. Friedmann, P., 1998. The Arduousness of Excellence. Archives of Surgery 133: 354-360. Gray, J.H., 1939. The Relation of Lymphatic Vessels to the Spread of Cancer. British Journal of Surgery 26: 462-495. Halsted, C.P., Benson, J.R., Jatoi, I., 2014. A Historical Account of Breast Cancer Surgery: Beware of Local Recurrence but be not Radical. Future Oncology 10(9): 1649-1657. Halsted, W.S., 1894. The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889 to January, 1894. Annals of Surgery 20: 497-555. Halsted, W.S., 1898. A Clinical and Histological Study of Certain Adenocarcinomata of the Breast: and a Brief Consideration of the Supraclavicular Operation and of the Results of Operations for Cancer of the Breast from 1889 to 1898 at the Johns Hopkins Hospital. Annals of Surgery 28: 557-576. Halsted. W.S., 1907. The Results of Radical Operations for the Cure of Carcinoma of the Breast. Annals of Surgery 46: 1-19. H.C., 1922. William Stewart Halsted, 1852-1922. Science 56: 461-464. Kummerow, K.L., Du, L., Penson, D.F., et al., 2015. Nationwide Trends in Mastectomy for Early-Stage Breast Cancer. JAMA Surgery 150: 9-16. Levy, S.M., Haynes, L.T., Herberman, R.B., et al., 1992.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 320

03/07/2023 14:38:06

321  +  ‫רשימת המקורות‬

Mastectomy versus Breast Conservation Surgery: Mental Health Effects at Long-Term Follow-up. Health Psychology 11: 349-354. Magnoni, F., Corso, G., Maisonneuve, P., et al., 2022. A Propensity Score-Matched Analysis of Breast‑Conserving Surgery plus Whole‑Breast Irradiation versus Mastectomy in Breast Cancer. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

149:

1085-1093.

doi:10.1007/s00432-022-

03973-8. McWhirter, R., 1948. The Value of Simple Mastectomy and Radiotherapy in the Treatment of Cancer of the Breast. British Journal of Radiology 21: 599-610. Moore, C.H., 1867. On the Influence of Inadequate Operations on the Theory of Cancer. Medico Chirurgical Transactions 50: 245-280. Osborne, M.P., 2007. William Stewart Halsted: His Life and Contributions to Surgery. Lancet Oncology 8: 256-265. Patey, D.H., Dyson, W.H., 1948. The Prognosis of Carcinoma of the Breast in Relation to the Type of Operation Performed. British Journal of Cancer 2: 7-13. Sakorafas, G.H., Safioleas, M., 2010. Breast Cancer Surgery: an Historical Narrative, Part III: From the Sunset of the 19th to the Dawn of the 21st Century. European Journal of Cancer Care 19: 145-166. Travis, K., Fisher, B. 2005. Reflects on a Half-Century’s Worth of Breast Cancer Research. Journal of the National Cancer Institute 97: 1636-1637. Wellisch, D.K., Dimatieo, R., Silverstein, M., et al., 1989.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 321

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  322

Psychosocial Outcomes of Breast Cancer Therapies: Lumpectomy versus Mastectomy. Psychosomatics 30: 365373. Williams, I.G., Murley, R.S., Curwen, M.P., 1953. Carcinoma of the Female Breast: Conservative and Radical Surgery. British Medical Journal 10: 787-796. Wright, Jr., J.R., 1985. The Development of the Frozen Section Technique, the Evolution of Surgical Biopsy, and the Origins of Surgical Pathology. Bulletin of the History of Medicine 59: 295-326. Wright, Jr., J.R., 2018. The Radicalization of Breast Cancer Surgery: Joseph Colt Bloodgood’s Role in William Stewart Halsted’s Legacy. Bulletin of the History of Medicine 92: 141-171. Wright, Jr., J.R., Schachar, N.S., 2020. Necessity is the Mother of Invention: William Stewart Halsted’s Addiction and its Influence on the Development of Residency Training in North America. Canadian Journal of Surgery 63: E13E19.

‫ יצירתיות ומשמעת‬:‫פרק עשרים‬ ASMBS. Estimate of Bariatric Surgery Numbers, 2011-2019. https://asmbs.org/resources/estimate-of-bariatric-surgerynumbers. Batchelder, A.J., Williams, R., Sutton, C., et al., 2013. The Evolution of Minimally Invasive Bariatric Surgery. Journal of Surgical Research 183: 559-566.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 322

03/07/2023 14:38:06

323  +  ‫רשימת המקורות‬

Benaiges, D., Más-Lorenzo, A., Goday, A., et al., 2015. Laparoscopic

Sleeve

Gastrectomy:

More

than

a

Restrictive Bariatric Surgery Procedure? World Journal of Gastroenterology 21: 11804-11814. Birkmeyer, J.D., Finks, J.F., O’Reilly, A., et al., 2013. For the Michigan Bariatric Surgery Collaborative Surgical Skill and Complication Rates after Bariatric Surgery. New England Journal of Medicine 369: 1434-1442. Brand, R.A., 2009. Ernest Amory Codman, MD, 1869-1940. Clinical Orthopedics & Related Research 467: 2763-2765. Buchwald, H., 2014. The Evolution of Metabolic/Bariatric Surgery. Obesity Surgery 24: 1126-1135. CDC. Obesity is a Common, Serious, and Costly Disease. May 17, 2022. https://www.cdc.gov/obesity/data/ADUlt. html#:~:text=The%20US%20obesity%20prevalence%20 was,from%204.7%25%20to%209.2%25. Chang, D.C., Matsen, S.L., Simpkins, C.E., 2006. Why Should Surgeons Care about Clinical Research Methodology? Journal of America College Surgery 203: 827-830. de Lannoy, L., Cowan, T., Fernandez, A., et al., 2021. Physical Activity, Diet, and Weight Loss in Patients Recruited from Primary Care Settings: An Update on Obesity Management Interventions. Obesity Science & Practice 7: 619-628. FDA Drug Safety Communication: FDA Recommends against the Continued Use of Meridia (sibutramine), Aug., 10, 2010. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/ fda-drug-safety-communication-fda-recommends-againstcontinued-use-meridia-sibutramine.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 323

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  324

Felberbauer, F.X., Langer, F., Shakeri-Manesch, S., et al., 2008. Laparoscopic Sleeve Gastrectomy as an Isolated Bariatric Procedure: Intermediate-Term Results from a Large Series in Three Austrian Centers. Obesity Surgery 18: 814-818. Griffen, W.O., Young, V.L., Stevenson, C.C., 1977. A Prospective Comparison of Gastric and Jejunoileal Bypass Procedures for Morbid Obesity. Annals of Surgery 186: 500-507. Griffen, W.O., Bivins, B.A., Bell, R.M., 1983. The Decline and Fall of the Jejunoileal Bypass. Surgery Gynecology & Obstetrics 157: 301-308. Han, S.M., Kim, W.W., Oh, J.H., 2005. Results of Laparoscopic Sleeve Gastrectomy (LSG) at 1 Year in Morbidly Obese Korean Patients. Obesity Surgery 15: 1469-1475. Homayoun, L., Daneschvar, M.D., Aronson, G., et al., 2016. FDA-Approved Anti-Obesity Drugs in the United States. The American Journal of Medicine 129: 879.e1-879.e6.5. Kopelman, P.G., 2000. Obesity as a Medical Problem. Nature 404: 635-643. Mason, E.M., Ito, C., 1969. Gastric Bypass. Annals of Surgery 170: 329-336. Mingrone, G., Panunzi, S., De Gaetano, A., et al., 2012. Bariatric Surgery versus Conventional Medical Therapy for Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 366: 1577-1585. Najarian, J.S., 1989. Presidential Address: The Skill, Science, and Soul of the Surgeon. Annals of Surgery 210: 257-267.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 324

03/07/2023 14:38:06

325  +  ‫רשימת המקורות‬

Payne, H.J., DeWind LT., Commons, R.R., 1963. Metabolic Observations in Patients with Jejunocolic Shunts. American Journal of Surgery 106: 273-289. Ramirez, M.C., Rodriguez, J., Varghese, F., et al., 2010. Reinforced Circular Stapler in Bariatric Surgery. Journal of the Society of Laparoscopic & Robotic Surgeons 14: 358363. Scally, C.P., Varban, O.A., Carlin, A.M., et al., 2016. Video Ratings of Surgical Skill and Late Outcomes of Bariatric Surgery. Journal of American Medical Association Surgery 151(6): e160428. doi:10.1001/jamasurg.2016.0428. Sjöström, L., Narbro, K., Sjöström, C.D., et al., 2007. For the Swedish Obese Subjects Study. Effects of Bariatric Surgery on Mortality in Swedish Obese Subjects. New England Journal of Medicine 357: 741-752. Solomon, M.J., McLeod, R.S., 1995. Should we be Performing More Randomized Controlled Trials Evaluating Surgical Operations? Surgery 118: 459-467. Webb, D.L., Abrahamsson, N., Sundbom, M., et al., 2017. Bariatric Surgery – Time to Replace with GLP-1? Scandinavian Journal of Gastroenterology 52: 6-7, 635640. doi:10.1080/00365521.2017.1293154. Welbourn, R., Hollyman, M., Kinsman, R., et al., 2019. Bariatric Surgery Worldwide: Baseline Demographic Description and One-Year Outcomes from the Fourth IFSO Global: Registry Report 2018. Obesity Surgery 29: 782795.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 325

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  326

Wilding, J.P.H., Batterham, R.L., Calanna, S., et al., 2021. For the STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in ADUlts with Overweight or Obesity. New England Journal

of Medicine 384: 989-1002.

‫ פנדמיה דוחה כירורגיה‬:‫פרק עשרים ואחד‬ Bigelow, H.J., 1846. Insensibility during Surgical Operations Produced by Inhalation. Boston Medical and Surgical Journal 35: 309-317. Coldrey, E., 1956. Treatment of Acute Appendicitis. British Medical Journal 2: 1458-1461. Ehlers, A.P., Talan, D.A., Moran, G.J., et al., 2016. Evidence for an Antibiotics-First Strategy for Uncomplicated Appendicitis in ADUlts: A Systematic Review and Gap Analysis. Journal of the American College of Surgeons 222: 309-314. Eriksson, S., Granstrom, L., 1995. Randomized Controlled Trial of Appendectomy versus Antibiotic Therapy for Acute Appendicitis. British Journal of Surgery 82: 166-169. Fitz, R.H., 1886. Perforating Inflammation of the Vermiform Appendix; with Special Reference to its Early Diagnosis and Treatment. American Journal of Medical Science 92: 321-346. Greig, J.D., Nixon, S.J., 1995. Randomized Controlled Trial of Appendectomy versus Antibiotic Therapy for Acute appendicitis. British Journal of Surgery 82: 1000. Lister, J., 1867. On a New Method of Treating Compound

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 326

03/07/2023 14:38:06

327  +  ‫רשימת המקורות‬

Fracture, Abscess, etc., with Observations on the Conditions of Suppuration. Lancet 89: 326-329, 357-359, 507-509; 90: 95-96. Louttit, R.T.S., 1957. Treatment of Acute Appendicitis. British Medical Journal 1: 883. Rutkow, I.M., 2022. Empire of the Scalpel: The History of Surgery. Scribner Kindle Edition. Stöß, C., Nitsche, U., Neumann, P.A. et al., 2021. Acute Appendicitis: Trends in Surgical Treatment – a Populationbased Study of over 800000 patients. Deutsches Arzteblatt International 118: 244-249. The CODA Collaborative. 2020. A Randomized Trial Comparing Antibiotics with Appendectomy for Appendicitis. New England Journal of Medicine 383: 1907-1919. Wagstaff, J., Wagstaff, H., 1957. Treatment of Acute Appendicitis. British Medical Journal 1: 104. Williams, G.R., 1983. Presidential Address: A History of Appendicitis, with Anecdotes Illustrating its Importance. Annals of Surgery 197: 495-506. Wilms, I.M.H.A., de Hoog., D.E.N.M., de Visser, D.C., et al., 2011. Appendectomy versus Antibiotic Treatment for Acute Appendicitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 9: CD008359. doi:10.1002/14651858.CD008359.pub2. Writing Group for the CODA Collaborative 2022. Analysis of Outcomes Associated with OutPAtient Management of Nonoperatively Treated Patients with Appendicitis. Journal of American Medical Association Network Open 5(7): e2220039. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.20039.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 327

03/07/2023 14:38:06

‫  רשימת המקורות‬+  328

‫ תבוסת האזמל‬:‫פרק עשרים ושתיים‬ Andersen, H.R., 2021. How Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) Was Born: The Struggle for a New Invention. Frontiers Cardiovascular Medicine 8: 722693. Braunwald, E., 2018. Aortic Stenosis: Then and Now. Circulation 137: 2099-2100. Chiam, P.T.L., Chan, N.S., Lim, Y.T., et al., 2022. Clinical and Neurocognitive Outcomes after Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) with Cerebral Protection: Initial Experience with a Novel Dual-filter Device in Southeast Asia. Singapore Medical Journal 63: 268-273. Clark, K.A., Chouairi, F., Kay, B., et al., 2022. Trends in Transcatheter and Surgical Aortic Valve Replacement in the United States, 2008-2018. American Heart Journal 243: 87-91. Cribier, A., 2012. Development of Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI): A 20-year Odyssey. Archives of Cardiovascular Disease 105: 146-152. Di Bacco, L., Miceli, A., Glauber, M., 2021. Minimally Invasive Aortic Valve Surgery. Journal of Thoracic Disease 13: 1945-1959. Edelman, J.J., Khan, J.M., Rogers, T., et al., 2019. Valve-inValve TAVR: State-of-the-Art Review. Innovations 14: 299-310. Leon, M.B., 2012. Transcatheter Aortic Valve Replacement: A Breakthrough Medical Therapy! The 20-year Odyssey, and Now, a 10-year Anniversary. Archives of Cardiovascular

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 328

03/07/2023 14:38:06

329  +  ‫רשימת המקורות‬

Disease 105: 129-131. Mack, M.J., Leon, M.B., Thourani, V.H., et al., 2019. For the PARTNER 3 Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Balloon-Expandable Valve in LowRisk Patients. New England Journal of Medicine 380: 1695-1705. Makkar, R.R., Thourani, V.H., Mack, M.J., et al., 2020. For the PARTNER 2 Investigators. Five-Year Outcomes of Transcatheter or Surgical Aortic-Valve Replacement. New England Journal of Medicine 382: 799-809. Miller, F.A., 2018. The Integration of Doppler Ultrasound with Two-Dimensional Echocardiography and the Noninvasive Cardiac Hemodynamic Revolution of the 1980s. Journal of the American Society of Echocardiography 31: 1353-1365. Nkomo, V.T., Gardin, J.M., Skelton, T.N., et al., 2006. Burden of Valvular Heart Diseases: A Population-based Study. Lancet 368: 1005-1011. Roberts, W.C., Ko, J.M., 2005. Frequency by Decades of Unicuspid, Bicuspid, and Tricuspid Aortic Valves in ADUlts Having Isolated Aortic Valve Replacement for Aortic Stenosis, with or without Associated Aortic Regurgitation. Circulation 111: 920-925. Ross, J., Braunwald, E., 1968. Aortic Stenosis. Circulation 38 (Suppl. 5): V-61–V-67. The UK TAVI Trial Investigators, 2022. Effect of Transcatheter Aortic Valve Implantation vs Surgical Aortic Valve Replacement on All-Cause Mortality in Patients with Aortic Stenosis: A Randomized Clinical Trial. Journal of

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 329

03/07/2023 14:38:07

‫  רשימת המקורות‬+  330

the American Medical Association 327: 1875-1887. Vaslef, S.N., Roberts, W.C., 1993. Early Descriptions of Aortic Valve Stenosis. American Heart Journal 125: 1465-1474.

‫ מאבולוציה לרבולוציה‬:‫אפילוג‬ Brand, R.A., 2010. Biographical Sketch: Baron Joseph Lister, FRCS, 1827-1912. Clinical Orthopaedics and Related Research 468: 2009-2011. Churchill, E.D., 1965. The Pandemic of Wound Infection in Hospitals: Studies in the History of Wound Healing. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences 20: 390-404. European Centre for Disease Prevention and Control, Healthcare-associated infections: Surgical Site Infections – Annual Epidemiological Report for 2017, Surveillance report. Publication series: Annual Epidemiological Report on Communicable Diseases in Europe. Time period covered: Jan. 1, 2017-Dec. 31, 2017. Gillespie, B.M., Harbeck, E., Rattray, M., et al., 2021. Worldwide Incidence of Surgical Site Infections in General Surgical Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of 488,594 Patients. International Journal of Surgery 95: 106-136. Halperin, E.C., 2021. The History of Medicine on Postage Stamps Joseph Lister, 1st Baron Lister. The American Journal of the Medical Sciences 362: 3-4. Hurwitz, B., Dupree, M., 2012. Why Celebrate Joseph Lister?

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 330

03/07/2023 14:38:07

331  +  ‫רשימת המקורות‬

Lancet 379: e39-e40. Koch, R., 1880. Investigations into the Etiology of Traumatic Infective Diseases. translated by Cheyne W.W., London: The New Syndenham Society. Lister, J., 1867a. On a New Method of Treating Compound Fracture, Abscess, etc., with Observations on the Conditions of Suppuration. Lancet 89: 326-329. Lister, J., 1867b. On the Antiseptic Principle in the Practice of Surgery. British Medical Journal 2: 246-248. Nakayama, D.K., 2018. Antisepsis and Asepsis and How they Shaped Modern Surgery. The American Surgeon 84: 766771. Norman, G., Dumville, J.C., Mohapatra, D.P., et al., 2016. Antibiotics and Antiseptics for Surgical Wounds Healing by Secondary Intention. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3: CD011712. doi:10.1002/14651858.CD011712. pub2. O’Connor, D.C., 1879. Forty-Seventh Annual Meeting of the British Medical Association, Held in Cork, August 1879. British Medical Journal 2: 201-203. Rodwell, G.F., 2004. Revised by Anderson, T.B. Anderson, Thomas (1819-1874). Oxford Dictionary of National Biography, http://www.oxforddnb.com/view/article/500. Rutkow, I. M., 2022. Empire of the Scalpel: The History of Surgery. Scribner Kindle Edition, p. 141. Sabbatani, S., Catena, F., Ansaloni, L., et al., 2016. The Long and Dramatic History of Surgical Infections. Archives of Medicine 8: 1-9.

‫סזומ ןימינב‬-‫תיאופרה הקיטקרפה לש היצולובאה‬.indd 331

03/07/2023 14:38:07